TWI461419B - 作為γ－分泌酶調節劑之新穎經取代的吲唑及氮雜－吲唑衍生物類 - Google Patents

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Description

作為γ-分泌酶調節劑之新穎經取代的吲唑及氮雜-吲唑衍生物類
本發明係關於可以作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的吲唑及氮雜-吲唑衍生物類。本發明還關於製備此新穎化合物之方法、包含該化合物作為有效成份之醫藥組成物以及該化合物作為藥劑之用途。
阿爾茲海默氏症(AD)是一種特徵是喪失記憶、辨識及行為穩定性之進行性神經退化疾病。AD折磨6-10%超過65歲的人口且超過85歲達到50%。這是老年癡呆症的主要原因和第三大死亡原因，僅次於心血管疾病及癌症。目前對於AD無有效的治療。在美國關於AD之總淨成本每年超過一千億美元。
AD沒有一個簡單的病因，但是，其與某些風險因子相關包括(1)年齡、(2)家族史及(3)頭部創傷；其他因子包括環境毒素及低教育程度。在邊緣和大腦皮質之特定神經病理病變包括τ蛋白磷酸化組成的細胞內神經原纖維纏結及澱粉樣β肽纖維聚集之細胞外沈積(澱粉樣蛋白斑)。澱粉樣蛋白斑之主要成份是不同長度之澱粉樣β(A-β、Abeta或Aβ)肽。其一種變體之Aβ1-42-肽(Abeta-42)，咸信是澱粉樣蛋白形成的主要病原體。另一種變體是Aβ1-40-肽(Abeta-40)。澱粉樣β蛋白是前驅蛋白之蛋白分解產物，β澱粉樣前驅蛋白(β-APP或APP)。
AD之家族、早發性常染色體顯性遺傳形式在β-澱粉樣前驅蛋白(β-APP或APP)及在早老蛋白1及2中與錯義突變相關。在部份專利中，遲發性形式之AD與載脂蛋白E(ApoE)基因之特定對偶基因相關，最近，在α2-巨球蛋白中突變之發現，可能與至少30%的AD人口相關。儘管此異質性，全部形式之AD展現類似的病理結果。遺傳分析提供邏輯性治療AD之最佳線索。迄今發現的全部突變，影響生產稱為Abeta-肽(Aβ)特別是αβ42的澱粉樣蛋白肽之數量或質量，並提供AD的「澱粉樣蛋白級聯假設」之強烈證明(Tanzi and Bertram,2005,Cell 120,545)。Aβ肽產生及AD病理之間的可能關連，強調需要更加了解Aβ生產之機制並強力保證在調節Aβ程度之醫療方法。
Aβ肽之釋放是經由至少兩種蛋白水解活性調節，分別稱為在Aβ肽的N -端(Met-Asp鍵)及C-端(殘基37-42)之γ-分泌酶裂解。在分泌途徑中，有證據證明β-分泌酶先裂解，導致s-APPβ(sβ)之分泌及11 kDa膜結合的羧基端片段(CFT)之保留。後者咸信在γ-分泌酶裂解後會得到Aβ肽。較長的異構物形式Aβ42之量，在特定蛋白(早老蛋白)中帶有某些突變的病人中選擇性地增加，而且這些突變是與早發性家族阿爾茲海默氏症相關。因此，許多研究者咸信Aβ42是阿爾茲海默氏症的發病機制之主要罪魁禍首。
現經釐清γ-分泌酶活性不能歸因於單一蛋白質，事實上是與不同的蛋白質組合相關。
伽瑪(γ)-分泌酶活性係位於含有至少四種成份之多重蛋白質複合物中：早老蛋白(PS)雜二聚體、尼卡林(nicastrin)、aph-1及pen-2。PS雜二聚體含有前驅蛋白質經由內切蛋白的酶解產生的胺基-及羧基端PS片段。觸媒位置之兩個天冬胺酸酯是在此雜二聚體之界面。尼卡林最近經建議作為γ-分泌酶-基質受體。γ-分泌酶其他成員之功能未知，但是其全都是活性所需(Steiner,2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181)。
據此，雖然第二個裂解步驟之分子機制迄今仍是難以捉摸，在尋找用於治療阿爾茲海默氏症之化合物中，γ-分泌酶-複合物變成首要標的之一。
針對阿爾茲海默氏症之γ-分泌酶，已經提出多種策略，包括直接針對催化位置、研發基質專一性的抑制劑及γ-分泌酶活性之調節劑(Marjaux et al.,2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies,Volume 1,1-6)。據此，揭示多種化合物其以分泌酶作為標靶(Larner,2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents 2000－2004. Expert Opin. Ther. Patents 14,1403-1420)。
事實上，此發現經由生化研究證實，其中證明某些非類固醇抗發炎藥劑(NSAIDs)對於γ-分泌酶之效應(US 2002/0128319；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。使用NSAIDs預防或治療AD之潛在限制是其環氧合酶(COX)之抑制活性，其可導致不要的副作用，及其低CNS穿透(Peretto et al.,2005,J. Med. Chem. 48,5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)，一種缺乏Cox-抑制活性及相關胃毒性之對掌異構物，在大的第三階段試驗中失敗，因為與接受安慰劑的病人比較，該藥劑無法明顯改善病人的思考能力及進行日常活動之能力。
WO-2009/032277是關於作為γ分泌酶調節劑用途之雜環狀化合物。
US 2008/0280948 A1是關於胺基苯基衍生物其為澱粉樣蛋白β之調節劑。
WO-2009/005729是關於雜環狀化合物及其作為γ分泌酶調節劑之用途。
對於可調節γ-分泌酶活性因而開啟新的途徑用於治療阿爾茲海默氏症之新穎化合物有強烈的需求。本發明之目的是克服或改善至少一個先前技藝的缺點，或提供有用的替代。據此本發明之目的是提供此新穎化合物。
 發明概述
經發現本發明化合物可作為伽瑪分泌酶調節劑使用。根據本發明之化合物及其藥學上可接受的組成物，可以用於治療或預防阿爾茲海默氏症。
本發明係關於式(I)之新穎化合物：
及其立體異構物形式，其中R1 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、C3-7 環烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃及苯基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基或苯基；其中各苯基獨立隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、氰基、隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基之取代基取代；R2 是氫、氰基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷氧基、鹵基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；X1 是CH或N；X2 是CR5 或N；R5 是氫、鹵基、氰基、C1-4 烷氧基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；X3 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基、氰基、C1-4 烷氧基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；其中各R3 獨立地是氫、C1-4 烷基或C1-4 醯基；其中各R4 獨立地是氫、C1-4 烷基或C1-4 醯基；先決條件是不超過兩個X1 、X2 及X3 是N；A1 是CR7 或N；其中R7 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Het1 是式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之5-員芳族雜環
R8 是氫或C1-4 烷基；R9 是氫或C1-4 烷基；R10 是氫或C1-4 烷基；R11 是氫或C1-4 烷基；R12 是C1-4 烷基；G1 是O或S；G2 是CH或N；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
本發明也關於式I化合物及含此化合物的醫藥組成物之製備方法。
令人驚訝地發現本發明化合物可在試管內及活體內調節γ-分泌酶活性，且因此可用於治療或預防阿爾茲海默氏症(AD)、創傷性腦部受傷(TBI)、輕度辨識損傷(MCI)、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-澱粉樣蛋白相關的癡呆，較宜是AD及與β-澱粉樣蛋白病理相關的其他疾病(例如青光眼)。
鑑於式(I)化合物之上述藥理，顯示其合適作為藥劑使用。
更確定地說，該化合物合適於治療或預防阿爾茲海默氏症、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆或唐氏徵候群。
本發明還關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於調節γ-分泌酶活性。
現將進一步說明本發明。在下面的段落中，更詳細地定義本發明之不同方面。如此定義的各方面，可以與任何其他方面或方面群結合，除非明確地表示相反。具體地說，舉出作為較佳或有利的任何特色可以與舉出作為較佳或有利的任何特色或特色群組合。
詳細說明
當描述本發明化合物時，使用的名詞是根據下面的定義解釋，除非上下文另外表示。
當在本發明中使用「取代」一詞時，除非另外指出或從上下文很清楚，係指在使用「取代」表達所指的原子或基團上之一或多個氫，特別是從1至4個氫，較宜從1至3個氫，更宜是1個氫，被選自舉出的基團取代，先決條件是不超過正常的價數，而且取代作用導致一個化學安定的化合物，也就是化合物有足夠的安定性可從反應混合物分離至有用的純度並調製成醫療藥劑。
「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」一詞作為一個基團或基團的一部份時，是泛指氟、氯、溴、碘，除非另外舉出。
「C1-6 烷基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n是從1至6的數字。C1-6 烷基含有從1至6個碳原子，較宜從1至4個碳原子，更宜從1至3個碳原子，再更宜1至2個碳原子。烷基可以是直鏈或支鏈且可以如本文所述經取代。當在本文的碳原子後面使用一個下標時，該下標係指所稱基團可以含有的碳原子數目。據此，例如C1-6 烷基包括含有1及6個碳原子之間的全部直鏈或支鏈烷基，且因此包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物等。
「C1-4 烷基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n是從1至4的數字。C1-4 烷基含有從1至4個碳原子，較宜從1至3個碳原子，更宜1至2個碳原子。烷基可以是直鏈或支鏈且可以如本文所述經取代。據此，例如C1-4 烷基包括含有1及4個碳原子之間的全部直鏈或支鏈烷基，且因此包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)等。
「C1-4 醯基」一詞單獨或組合時係指含有從1至4個碳原子其中羰基是連接至氫或含有從1至3個碳原子之直鏈或支鏈烴基。合適的C1-4 醯基之非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基及異丁醯基。
「C1-4 烷氧基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係指式-ORc 之基團其中Rc 是C1-4 烷基。合適的烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
「C3-7 環烷基」一詞單獨或組合時，係指含有從3至7個碳原子之環狀飽和烴基。合適的C3-7 環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
本發明化合物之化學命名是根據the Chemical Abstracts Service同意的命名規則所產生。
在互變異構物形式中，應該清楚其他沒有描述的互變異構物形式也包括在本發明範圍內。
當任何變數在任何成份中出現一次以上時，各定義是獨立。
可以了解部份式(I)化合物及其藥學上可接受的加成鹽及立體異構物形式可以含有一或多個對掌中心並存在為立體異構物形式。
「立體異構物形式」一詞在上文使用時是定義式(I)化合物具有的全部可能異構物形式。除非另外提到或指出，化合物之化學命名代表全部可能的立體化學異構物形式之混合物。更確定地說，立體中心可以有R-或S-組態；在二價環狀(部份)飽和基團上的取代基可以有順-或反-組態。含有雙鍵的化合物在該雙鍵可以有E-或Z-立體化學。式(I)化合物之立體異構物形式式包含在本發明之範圍內。
當指出一個特定立體異構物形式時，此係指該形式是實質上沒有，也就是低於50%，較宜低於20%，更宜低於10%，再更宜低於5%，又再更宜低於2%，且最宜低於1%的其他異構物。
醫療使用時，式(I)化合物之鹽類是彼等其中抗衡離子是藥學上可接受。但是，非藥學上可接受的酸及鹼的鹽類也可以找到用途，例如在藥學上可接受的化合物之製備或純化。全部鹽類，不論是否為藥學上可接受，都包含在本發明之範圍內。
上文或下文中提到之藥學上可接受的酸或鹼加成鹽係指式(I)化合物可以形成的醫療活性無毒的酸及鹼加成鹽形式。藥學上可接受的酸加成鹽可以方便地得自使用合適的酸處理鹼形式。合適的酸包括例如無機酸例如氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。相反地，該鹽形式可以經由使用合適的鹼處理成自由態鹼形式。
含有酸性質子的式(I)化合物經由使用合適的有機及無機鹼處理，也可以轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式。合適的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼例如一級、二級及三級脂族及芳族胺類例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎福啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環、吡啶、喹諾啉及異喹諾啉之鹽類；乙二苄胺、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽、及與胺基酸例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。相反地，該鹽形式可以經由使用酸處理而轉化成自由態酸形式。
溶劑化物一詞包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶劑加成形式，以及其鹽類。此種形式之實例是例如水合物、醇鹽等。
在下面揭示的方法中製備的式(I)化合物可以合成為對掌異構物的外消旋混合物形式，其可以根據此項技藝中已知的解離方法將其彼此分離。一種分離式(I)化合物的對掌異構性形式之方法包括使用對掌性層之液體層析法。該純的立體化學異構物形式也可以衍生自合適的起始物質之對應純立體化學異構物形式，先決條件是反應是以立體專一性發生。較宜如果需要一種特定的立體異構物時，該化合物是經由立體專一性製備方法合成。這些方法將有利於使用對掌異構性純的起始物質。
在此申請案之架構中，根據本發明之化合物本質上是要包括其化學元素之全部同位素組合。在此申請案之架構中，一種化學元素，特別是當在根據式(I)之化合物中提到時，包括此元素之全部同位素及同位素混合物。例如，當提到氫時，可以理解係指1 H、2 H、3 H及其混合物。
根據本發明之化合物因此本質上包括含有一或多個元素的一或多個同位素之化合物，及其混合物，包括放射活性化合物，也稱為放射標示的化合物，其中一或多個非放射活性的原子經其中一種其放射活性同位素取代。「放射標示的化合物」一詞係指根據式(I)之任何化合物或其藥學上可接受的鹽，其含有至少一個放射活性的原子。例如，化合物可以用正子或伽瑪放射的放射活性同位素標示。用於放射配體結合技術，3 H-原子或125 I-原子是被取代的原子之選擇。用於成像時，最常使用的正子放射(PET)放射活性同位素是11 C、18 F、15 O及13 N，其全都是加速器產生且半衰期分別是20、100、2及10分鐘。因為這些放射活性同位素的半衰期很短，唯一可行的是具備加速器可以當場用於其生產的機構，因此限制其使用。最廣泛使用的是18 F、99m Tc、201 Tl及123 I。從事此項技藝者已知這些放射活性同位素的操作、其生產、分離及在分子中的摻混。
具體地說，放射活性原子是選自包括氫、碳、氮、硫、氧及鹵素。具體地說，放射活性同位素是選自包括3 H、11 C、18 F、122 I、123 I、125 I、131 I、75 Br、76 Br、77 Br及82 Br。
在說明書及附錄的申請專利範圍中使用時，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」也包括複數指稱物，除非上下文另有明確表示。例如「一種化合物」係指一種化合物或一種以上的化合物。
上述名詞及在說明書中使用的其他名詞是從事此項技藝者所熟知。
現在陳述本發明化合物之較佳特色。
本發明特別係關於式(I)之新穎化合物：
及其立體異構物形式，其中R1 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、C3-7 環烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃及苯基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基或苯基；其中各苯基獨立隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、氰基、隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基之取代基取代；R2 是氫、氰基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷氧基、鹵基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；X1 是CH或N；X2 是CR5 或N；R5 是氫、鹵基、氰基、C1-4 烷氧基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；X3 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基、氰基、C1-4 烷氧基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；其中各R3 獨立地是氫、C1-4 烷基或C1-4 醯基；其中各R4 獨立地是氫、C1-4 烷基或C1-4 醯基；先決條件是不超過兩個X1 、X2 及X3 是N；A1 是CR7 或N；其中R7 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Het1 是式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之5-員芳族雜環
R8 是氫或C1-4 烷基；R9 是氫或C1-4 烷基；R10 是氫或C1-4 烷基；R11 是氫或C1-4 烷基；R12 是C1-4 烷基；G1 是O或S；G2 是CH或N；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物
及其立體異構物形式，其中R1 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、C3-7 環烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃及苯基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基或苯基；其中各苯基獨立隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、氰基、隨意地經一或多個各獨立地選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷基、及隨意地經一或多個各獨立地選自鹵基之取代基取代之C1-4 烷氧基之取代基取代；R2 是氫、氰基、隨意地經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷氧基、鹵基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；X1 是CH或N；X2 是CR5 或N；R5 是氫、鹵基、氰基、C1-4 烷氧基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；X3 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基、氰基、C1-4 烷氧基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；其中各R3 獨立地是氫、C1-4 烷基或C1-4 醯基；其中各R4 獨立地是氫、C1-4 烷基或C1-4 醯基；先決條件是不超過兩個X1 、X2 及X3 是N；A1 是CR7 或N；其中R7 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Het1 是式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之5-員芳族雜環
R8 是氫或C1-4 烷基；R9 是氫或C1-4 烷基；R10 是氫或C1-4 烷基；R11 是氫或C1-4 烷基；R12 是C1-4 烷基；G1 是O或S；G2 是CH或N；及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。
本發明之另一個具體實施例係關於在任何其他具體實施例中提到的彼等式(I)化合物或任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a) R1 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、C3-7 環烷基及苯基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基、四氫吡喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基或苯基；其中各苯基獨立地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代；
(b) R2 是氫、氰基或隨意地經一或多個NH2 取代基取代之C1-4 烷基；
(c) X2 是CR5 或N；特別X2 是CR5 ；
(d) R5 是氫、鹵基、氰基或隨意地經一或多個NH2 取代基取代之C1-4 烷基；
(e) X3 是CH或N；
(f) A2 是CH或N且A3 及A4 是CH；特別A2 、A3 及A4 是CH；
(g) Het1 是式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之5-員芳族雜環，特別Het1 是式(a-1)、(a-2)或(a-3)之5-員芳族雜環；
(h) R10 是C1-4 烷基；
(i) R11 是氫；
(j) R8 是氫；
(k) R12 是C1-4 烷基。
本發明之另一個具體實施例係關於在任何其他具體實施例中提到的彼等式(I)化合物或任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a) R1 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括氟、甲氧基、環丙基及苯基之取代基取代之C1-4 烷基；環丁基、四氫吡喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基或苯基；其中各苯基獨立地經一或多個各獨立地選自包括甲氧基、乙氧基、C1-4 烷基及氟之取代基取代；
(b) R2 是氫、氰基、隨意地經一個NH2 取代基取代之甲基；
(c) X2 是CR5 或N；特別X2 是CR5 ；
(d) R5 是氫、氟、氰基、隨意地經一個NH2 取代基取代之甲基；
(e) X3 是CH或N；
(f) R7 是氫、氟或甲氧基；
(g) A2 是CH或N且A3 及A4 是CH；特別A2 、A3 及A4 是CH；
(h) Het1 是式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之5-員芳族雜環，特別是式(a-1)、(a-2)或(a-3)；
(i) R10 是甲基；
(j) R11 是氫；
(k) R8 是氫；
(l) R12 是甲基。
本發明之另一個具體實施例係關於在任何其他具體實施例中提到的彼等式(I)化合物或任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a) R1 是經一個C1-4 烷氧基取代基取代之苯基；或R1 是經一或多個鹵基取代基取代之C1-6 烷基；
(b) R2 是氫；
(c) X1 、X2 及X3 是CH；
(d) A1 是CR7 ；其中R7 是C1-4 烷氧基；
(e) A2 、A3 及A4 是CH；
(f) Het1 是式(a-1)或(a-2)；
(g) G1 是O；
(h) G2 是CH；
(i) R8 是C1-4 烷基；
(j) R10 是C1-4 烷基；
(k) R9 是氫。
本發明之另一個具體實施例係關於在任何其他具體實施例中提到的彼等式(I)化合物或任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a) R1 是經一個C1-4 烷氧基取代基取代之苯基；
(b) R2 是氫；
(c) X1 、X2 及X3 是CH；
(d) A1 是CR7 ；其中R7 是C1-4 烷氧基；
(e) A2 、A3 及A4 是CH；
(f) Het1 是式(a-2)；
(g) G2 是CH；
(h) R10 是C1-4 烷基；
(i) R9 是氫。
本發明之另一個具體實施例係關於在任何其他具體實施例中提到的彼等式(I)化合物或任何亞群組，其中適用一或多個，較宜是全部下面的限制：
(a) R1 是經一或多個鹵基取代基取代之C1-6 烷基；特別R1 是經3個鹵基取代基取代之C1-6 烷基；
(b) R2 是氫；
(c) X1 、X2 及X3 是CH；
(d) A1 是CR7 ；其中R7 是C1-4 烷氧基；
(e) A2 、A3 及A4 是CH；
(f) Het1 是式(a-1)；
(g) G1 是O；
(h) R8 是C1-4 烷基；
(i) R9 是氫。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基之取代基取代之苯基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代之苯基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-6 烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是隨意地經一或多個氟取代基取代之C1-6 烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R1 是2,2,2-三氟乙基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X1 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X1 是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X2 是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X2 是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X3 是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中X3 是CR6 。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中R6 是氫。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A1 是CR7 。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A1 是N。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中A2 、A3 及A4 各獨立地是CH。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 是式(a-3)。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中Het1 是式(a-4)。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中G1 是S。
在另一個具體實施例中，本發明係關於根據任何其他具體實施例之化合物，其中G2 是N。
本發明之另一個具體實施例係關於在任何其他具體實施例中提到的彼等式(I)化合物或任何亞群組，其中1,3-苯並二氧雜環戊烯基是限制為1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基。
在一個具體實施例中，式(I)化合物是選自包括：N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-7-胺，2-[(4-氟苯基)甲基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-7-胺，2-丁基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-丁基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.2HCl，2-丁基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-丁基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2H-吲唑-7-胺.2HCl，2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2H-吲唑-7-胺，2-(4-氟苯基)-3-甲基-N-[6-(4-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2H-吲唑-7-胺，N-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-3-甲基-2-(4,4,4-三氟丁基)-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-(4-氟苯基)-3-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(4-氟苯基)-3-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.1.5HCl,2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-3-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-[4-乙氧基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基]-N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-(2,4-二氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺.1.9 HCl,N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺.1.9HCl,N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-2-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吡唑並[3,4-c]吡啶-7-胺，2-(環丙基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(環丙基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.2HCl,N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，N-[4-[2-(1-甲基乙基)-5-唑基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基)苯基]-2-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-丁基-7-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-2H-吲唑-5-腈，2-丁基-7-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-2H-吲唑-5-腈.2HCl,2-環丁基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-環丁基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.1.2HCl,2-(4-氟苯基)-7-[[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-2H-吲唑-3-腈，2-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(2-甲氧基乙基)-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.1.5HCl.1.25H2 O,2-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(2-甲氧基乙基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.1.5HCl.0.18H2 O,2-(環丙基甲基)-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(環丙基甲基)-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.2HCl,2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(環丙基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(環丙基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.2HCl，2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吡唑並[3,4-c]吡啶-7-胺，N-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，2-(環丙基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(環丙基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.HCl，2-(4-氟苯基)-7-[[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]胺基]-2H-吲唑-3-甲胺，2-丁基-7-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-2H-吲唑-5-甲胺，2-丁基-7-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]胺基]-2H-吲唑-5-甲胺.4HCl，2-(環丙基甲基)-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基l]-2H-吲唑-7-胺，2-(環丙基甲基)-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基l]-2H-吲唑-7-胺.2HCl，N-[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-7-胺,N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑並[3,4-c]吡啶-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑並[3,4-c]吡啶-7-胺，2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2H-吲唑-7-胺，5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-N-[6-(2-甲基-5-唑基)-3-吡啶基]-2H-吲唑-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-胺，N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2H-吲唑-7-胺，2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2H-吲唑-7-胺.2HCl.0.5H2 O,N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，N-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑並[3,4-c]吡啶-7-胺，N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-5-(1-甲基乙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-胺，N-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-(1-甲基乙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑並[4,3-b]吡啶-7-胺，包括其任何立體化學異構物形式，及其藥學上可接受的加成鹽類及溶劑化物。
在一個具體實施例中，式(1)化合物是選自包括：N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-7-胺，及N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H-吲唑-7-胺，包括其任何立體化學異構物形式，及其藥學上可接受的加成鹽類及溶劑化物。
上面舉出的有價值具體實施例之全部可能組合，都視為包含在本發明之範圍內。
本發明也包括式(1)化合物及其亞群組之製備方法。在揭示之反應中，可能需要保護反應性官能基，例如羥基、胺基或羧基，這些官能基是最終產物所需要，以避免其不必要地參與反應。根據標準實務可以使用傳統的保護基，例如見T.W. Greene and P.G.M. Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1999。
式(I)化合物及其亞群組可以經由下問敘述的一系列步驟製備。其通常是從商業化供應或經由從事此項技藝者熟知的標準方法製備之起始物質製備。本發明之化合物也可以使用從事有機化學技藝者經常使用的標準合成方法製備。
下面列出部份典型實例之一般性製備。除非另外說明，全部的變數是根據先前之定義。L是定義為釋離基，例如Cl、Br、I、甲苯磺醯酯基、甲磺醯酯基或三氟甲基磺醯酯基，特別是Cl、Br或I,除非另外說明。
實驗方法1
通常式(I)化合物可以根據下面圖式1之陳述製備，其中全部的變數是根據先前之定義：
式(I)化合物可以經由式(II)及(III)中間物之間的偶合反應製備，如圖式1所示，其中全部的變數是根據先前之定義。此反應可以在合適的鹼例如Cs2 CO3 或第三丁醇鈉存在下進行。此反應可以在反應惰性溶劑例如甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、第三丁醇或二烷中進行。此反應通常是在觸媒系統存在下進行，包括合適的觸媒例如醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )或參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )及配體例如(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙[二苯基膦](Xantphos)、[1,1’-聯萘]-2,2’-二基雙[二苯基膦](BINAP)或二環己基[2’,4’,6’-參(1-甲基乙基)[1,1’-聯苯基]-2-基]-膦(X-phos)。較宜此反應是在惰性氣壓例如N2 或Ar氣壓下進行。經由微波輔助加熱可以增加反應速率及產量。
實驗方法2
其中R2 限制為C1-4 烷基之式(III)中間物，以下稱為式(IV)中間物，可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由式(V)中間物之烷基化反應而製備。該烷基化反應較宜在合適的鹼例如二異丙基氨化鋰或雙(三甲矽烷基)氨化鋰及烷基化劑例如C1-4 烷基-Y其中Y是反應性基例如Cl、Br或I存在下進行。全部其他的變數是根據上述的定義。此反應可以在非質子溶劑例如DMF或四氫呋喃(THF)中進行。
實驗方法3
其中R2 限制為-CH2 NH2 之式(III)中間物，以下稱為式(VI)中間物，可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由式(VII)中間物之還原化而製備。此反應是在合適的還原劑例如Raney Nickel存在下進行。此反應可以在質子溶劑例如在氨存在的甲醇(MeOH)中進行。
圖式3
在式(VI)中間物中的NH2 基可以進一步烷基化及/或醯基化而得到其他式(III)中間物。
實驗方法4
式(V)中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由還原式(VIII)中間物而製備。此還原可以在合適的還原劑例如SnCl2 .H2 O存在下進行。此反應可以在質子溶劑例如在乙醇(EtOH)中，在升溫通常在40及50℃之間進行。
在其中X1 是定義為N且X2 及X3 是定義為CH之式(V)中間物的特定情形下，以下稱為式(V-a)中間物，可以進行水解或乙醇分解反應用-OH或乙氧基取代’L’基。如此所得的中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法再度轉化成式(V-a)中間物。
實驗方法6
如圖式6所示，式(IX)中間物可以經由氧化式(X)中間物而製備。此反應是在合適的氧化劑例如過碘酸鈉(NaIO4 )存在下進行。此反應可以在溶劑混合物中進行，例如水/DMF或水/THF。
實驗方法7
如圖式7所示，式(X)中間物可以經由二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(DMF-DMA)與式(XI)中間物之縮合而製備。中間物(XI)可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。攪拌及/或升溫(例如介於70-110℃)可以增加反應速率。
實驗方法8
或者是，式(IX)中間物也可以根據圖式8製備，經由氧化式(XII)中間物其可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。此反應是在合適的氧化劑例如二氧化錳(MnO2 )或氯鉻酸吡啶(PCC)存在下進行。此反應可以在溶劑例如二氯甲烷(DCM)或氯仿(CHCl3 )中進行，通常在分子篩存在下乾燥。
實驗方法9
或者是，式(V)中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由烷基化式(XIII)中間物而製備。此烷基化通常可以在無或有合適的鹼例如碳酸銫或三級胺例如N,N-二環己基-N-甲基胺及烷基化劑例如R1-Y(其中Y是定義為Cl、Br或I)、R1 -O-SO2 -R(其中R可以選自從事此項技藝者熟知的多種基團；R之典型但非限制性的實例是C1-6 烷基、全氟C1-6 烷基或隨意經取代之苯基；R之更特定實例是甲基或對-甲基苯基)或R1 -O-SO2 -R1 存在下進行。這些烷基化劑可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。此反應可以在反應惰性溶劑例如甲苯或DMF中進行。攪拌及/或升溫(例如介於70-110℃)可以增加反應速率。
實驗方法10
式(XIII)中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由去質子化式(XIV)中間物而製備。此反應通常是在合適的鹼例如第三丁醇鉀(KOtBu)存在下，在溶劑例如二甲亞碸(DMSO)中進行。
實驗方法11
式(XIV)中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由重氮化式(XV)中間物而製備。此反應可以在水性酸溶液例如氫氯酸溶液中在亞硝酸鈉(NaNO2 )存在下進行。此反應通常是在低溫(<5℃)進行。然後在質子溶劑例如EtOH中，在低溫(<5℃)用第三丁基硫醇將重氮物種淬滅。
實驗方法12
或者是，式(XIII)中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法在單一步驟中經由重氮化式(XV)中間物而製備。此反應通常是在酸性溶液例如冰醋酸中在亞硝酸鈉(NaNO2 )水溶液存在下進行。
圖式12
合成式(XIII)中間物其中X2 代表N，以下稱為式(XIII-a)中間物，需要初步保護式(XV)中間物其中X2 是N之胺基，如WO 2005/016892之揭示。
實驗方法13
式(VII)中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由還原式(XVI)中間物而製備。此還原通常是在合適的還原劑例如三氯化磷(PCl3 )或三苯基膦存在下進行。此反應通常可以在反應惰性溶劑例如CHCl3 中，在升溫(50及75℃之間)進行。
實驗方法14
式(XVI)中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由式(IX)中間物與一級胺R1 -NH2 之間形成Schiff鹼而製備。用氰化鈉或氰化三甲矽烷處理，將Schiff鹼轉化成其α-胺基腈衍生物其隨後進行鹼性環化。該環化步驟是在合適的鹼例如碳酸鈉水溶液存在下進行。
圖式14
實驗方法15
如圖式15所示，式(II)中間物可以經由還原式(XVII)中間物而製備，其中全部的變數是根據上面的定義。
(XVII)還原成(II)可以經由傳統方法進行，例如使用金屬或金屬鹽及酸之還原性氫化或還原[例如金屬例如鐵或金屬鹽例如SnCl2 及酸例如無機酸(氫氯酸、硫酸等)或有機酸(醋酸等)]，或用於將硝基轉化成對應的胺之其他熟知方法。
實驗方法16
根據圖式16，式(XVII)中間物，其中Het1 是限制為圖式16所示之(a-2)，以下稱為式(XVIII)中間物，可以經由中間物(XIX)與式(XX)之隨意經取代的咪唑或***之親核性芳族取代反應而製備，其中La 是定義為F、Cl或Br且其中全部其他變數是根據上述的定義。該反應可以在保護氣壓例如N2 氣壓下進行。攪拌、升溫(例如70-170℃之間)及/或加壓可以增加反應速率。該反應通常在有機溶劑例如DMSO、DMF或N-甲基吡咯啶酮(NMP)中，在鹼例如K2 CO3 、Cs2 CO3 或Et3 N存在下進行。
式(XIX)與式(XX)中間物可以得自商業化供應或可以經由從事此項技藝者輕易地製備。
實驗方法17
式(XVII)中間物，其中Het1 是限制為圖式17所示之在2-位置經R8a (C1-4 烷基)取代之唑，以下稱為式(XXI)中間物，可以經由式(XXII)中間物(XIX)與式(XXIII)中間物之縮合而製備，其可以在三氟甲磺酸存在下用二乙醯基亞碘苯活化。攪拌及/或升溫(例如70-100℃之間)可以增加反應速率。在圖式17中，R8a 是定義為C1-4 烷基且全部其他變數是根據上述的定義。
實驗方法18
根據圖式18之說明，式(XXVII)中間物，其中Het1 是限制為在4-位置經R9 取代之唑，以下稱為式(XXIV)中間物，可以經由式(XXV)中間物(XIX)與式(XXVI)中間物之縮合而製備。中間物(XXVI)可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。此縮合反應通常可以在合適的鹼例如K2 CO3 或乙醇鈉(NaOEt)存在下進行。此反應可以在質子溶劑例如MeOH或EtOH中進行。攪拌及/或升溫(例如70-110℃之間)可以增加反應速率。在圖式18中，全部其他變數是根據上述的定義。
或者是，在圖式18中揭示的反應也可以用式(XXVI)中間物之苯甲醛衍生物進行，其中NO2 是經Cl、Br或I取代。
實驗方法19
根據圖式19，式(II)中間物也可以根據熟知的反應方法製備，經由將式(XXVII)中間物的L-取代基轉化成胺基或遮蔽或保護的胺基官能基，其可以隨後轉化成胺基。在圖式19中，Lx 是定義為Cl、Br或I且全部其他變數是根據上述的定義。
實驗方法20
根據圖式20，式(XVII)中間物也可以經由式(XVIII)中間物與式(XXIX)中間物之間的偶合反應而製備，其中Ly 是定義為Cl、Br或I且全部其他變數是根據上述的定義。
在圖式20中，式(XXIX)中間物可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。該偶合反應通常可以在合適的鹼例如Cs2 CO3 、Na2 CO3 或CsF存在下進行。該反應可以在反應惰性溶劑例如甲苯、DMF或二烷中進行。該反應通常可以在觸媒例如肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )或1,1-雙(二苯膦基亞鐵二氯鈀II)(Pd(dppf)Cl2 )存在下進行。攪拌、升溫(例如70-140℃之間)及/或加壓可以增加反應速率。此反應較宜在惰性氣壓例如氮氣或氬氣壓下進行。
或者是，式(XXIX)之硼酸頻那醇酯衍生物可以用對應的硼酸衍生物代替。
實驗方法21
根據圖式21，式(XVII)中間物，其中Het1 是限制為圖式21所示，以下稱為式(XXX)中間物，可以經由式(XXXI)中間物與式(XXXII)中間物之偶合反應而製備，其中Lb 是定義為I或Br且其中全部其他變數是根據上述的定義。在圖式21中，式(XXXI)及(XXXII)中間物可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。該偶合反應可以在合適的鹼例如Cs2 CO3 或Ag2 CO3 存在下進行。該反應可以在反應惰性溶劑例如H2 O、CH3 CN或DMF中進行。該反應通常是在含有合適的觸媒例如醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )或1,1-雙(二苯膦基亞鐵二氯鈀II)(Pd(dppf)Cl2 )之觸媒系統及配體例如三苯基膦存在下進行。攪拌、升溫(例如60及140℃之間)可以增加反應速率。
實驗方法22
根據圖式22，式(XXVII)中間物，其中Het1 是限制為圖式22所示，以下稱為式(XXXIII)中間物，可以經由式(XXXIV)化合物之脫羧基化而製備，其中LX 是定義為Br、I或Cl且其中全部其他變數是根據上述的定義。該反應可以在反應惰性溶劑例如在氧化銅(II)(CuO)存在下的喹啉或DMF中，或在兩者都沒有CuO之DMF/EtOH混合物或異丙醇中進行。此反應可以在微波輔助條件下進行。此反應通常需要高溫(達到150℃)。
實驗方法23
根據圖式23，式(XXXIV)中間物可以經由式(XXXV)化合物的羧酸酯官能基之水解而製備，其中Lx 是定義為Br、I或Cl且其中全部其他變數是根據上述的定義。此反應可以在酸性條件或鹼性條件下進行。較宜在鹼例如NaOH或LiOH存在的鹼性條件下，在室溫的二烷及水之混合物中進行。
實驗方法24
根據圖式24，式(XXXV)中間物可以經由式(XXXVI)中間物與式(XXXVII)中間物之間的偶合反應而製備，其中Lx 是定義為Br、I或Cl，其中Lc 是定義為Br或I，且其中全部其他變數是根據上述的定義。式(XXXVI)及(XXXVII)中間物可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。該偶合反應是在合適的鹼例如Cs2 CO3 或Ag2 CO3 存在下進行。該反應可以在反應惰性溶劑例如CH3 CN、甲苯或DMF中進行。該反應通常是在含有合適的觸媒例如醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )或1,1-雙(二苯膦基亞鐵二氯鈀II)(Pd(dppf)Cl2 )之觸媒系統及配體例如三苯基膦或三-鄰-甲苯基膦存在下進行。攪拌、升溫(例如60及140℃之間)可以增加反應速率。
實驗方法25
其中X2 限制為CR5 且R5 是-CH2 NH2 之式(III)中間物，以下稱為式(XXXVIII)中間物，可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由式(XXXIX)中間物之還原化而製備。此反應是在合適的還原劑例如Raney Nickel存在下進行。此反應可以在質子溶劑例如在氨存在的甲醇(MeOH)中進行。
一級胺基可以進一步烷基化及/或醯基化而提供其他式(III)中間物其中X2 限制為CR5 且R5 是-CH2 NR3 R4 。
實驗方法26
根據圖式26，其中X2 限制為CR5 且R5 是-CN之式(XV)中間物，以下稱為式(XL)中間物，可以經由其中X2 限制為CR5 且R5 是Ld (其中Ld 是I或Br)之式(XV)中間物，以下稱為式(XLI)中間物，之金屬居間影響的氰基化而製備。式(XLI)中間物可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。此氰基化反應通常是在合適的試劑例如氰化鋅(Zn(CN)2 )存在下進行。該反應通常可以在觸媒例如肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )存在下，在溶劑例如DMF中進行。攪拌及/或升溫(例如50-100℃之間)可以增加反應速率。
實驗方法27
或者是，式(IX)中間物也可以根據圖式27經由還原其中R是定義為C1-4 烷基之式(XLII)中間物而製備，其可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。此反應可以在合適的還原劑例如二異丁基氫化鋁(DIBAL)存在下進行。此反應可以在溶劑例如DCM中，在低溫(例如-78℃)進行。
實驗方法28
式(XLII)中間物其中R是定義為C1-4 烷基可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由式(XLIII)中間物之烷基化反應而製備。根據圖式28之說明，該烷基化反應是在合適的鹼例如Cs2 CO3 或K2 CO3 及烷基化劑例如C1-4 烷基-Y其中Y是定義為Cl、Br或I存在下進行。全部其他的變數是根據上面的定義。此反應可以在非質子溶劑例如DMF中進行。
實驗方法29
式(XLIII)中間物可以經由式(XLIV)中間物之氧化而製備，其可以得自商業化供應或可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法製備。該氧化是在合適的氧化系統例如在三氟醋酸酐(TFAA)中的過氧化氫(H2 O2 )存在下，在溶劑例如DCM或CH3 CN中進行。
實驗方法30
根據圖式30所示，式(XIII)中間物，其中
- X1 是限制為CH；
- X2 是限制為CR5a 其中R5a 是隨意地經各獨立地選自包括C1-4 烷氧基、氟、氯及NR3 R4 之一或多個取代基取代之C1-4 烷氧基或C1-4 烷基；
- X3 是限制為N；
- L是定義為Br、I或Cl；
以下稱為式(XLV)中間物，可以根據此項技藝中一般已
知的傳統反應方法經由式(XLVI)中間物之鹵化而製備。此
反應通常是在鹵化試劑例如***存在下，在溶劑例如
CH3 CN中進行。攪拌及/或升溫(例如50-100℃之間)可以增
加反應速率。
實驗方法31
式(XLVI)中間物其中R5a 是根據在圖式30中的定義，可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由式(XLVII)中間物之環化而製備。此反應通常可以在高溫(高於220℃)在Dowtherm A(聯苯-二苯醚混合物)中進行。
實驗方法32
式(XLVII)中間物可以根據此項技藝中一般已知的傳統反應方法經由式(XLVIII)中間物與式(XLIX)之β-酮基酯之縮合而製備，其中R5a 是根據在圖式30中的定義。此反應通常是在觸媒量的對甲苯磺酸存在下，在溶劑例如苯或甲苯中進行。
實驗方法33
式(XLVIII)中間物可以經由傳統方法製備，例如中間物(L)之還原性氫化。
實驗方法34
式(L)中間物可以經由傳統方法製備，例如式(LI)中間物(L)在硫酸及硝酸混合物中的硝基化。
實驗方法35
根據圖式35，式(II)中間物，其中Het1 是限制為圖式35所示之(a-2)，以下稱為式(LII)中間物，也可以經由式(LIII)中間物與式(XX)之(未經)取代的咪唑或***之銅催化的反應而製備，其中鹵基是定義為Br或I且其中全部其他變數是根據上述的定義。此反應可以在保護氣壓例如N2 下進行。攪拌、升溫(例如70-200℃之間)及/或加壓可以增加反應速率。此反應通常是在有機溶劑例如DMSO或DMF中進行。隨意地，此反應可以在鹼例如K2 CO3 、Cs2 CO3 或Et3 N及/或配體例如N,N’-二甲基乙二胺或1,10-菲繞啉存在下進行。至於銅觸媒，可以使用觸媒或化學計量的銅鹽例如Cu2 O、CuI或CuBr。根據標準的實務經由使用合適的胺基保護基，在式(LIII)中間物的胺基可以在反應前保護，且可以在反應後去除保護，例如參見T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons,1999。
實驗方法36
式(XXVII)中間物，其中Het1 是限制為(a-2)且其中G2是特定為CH，如圖式36所示，以下稱為式(LIV)中間物，可以經由中間物(LVIII)之醯基化得到中間物(LVII)而製備。根據圖式36，此醯基化反應可以在反應惰性溶劑例如THF中，且隨意地在合適的鹼例如Et3 N中或在酸性條件例如醋酸酐與甲酸之混合物中進行。隨後，式(LV)中間物可以經由式(LVII)中間物與式(LVI)中間物之醯基化而製備。此反應可以在反應惰性溶劑例如DMF及合適的鹼例如Cs2 CO3 或K2 CO3 中，且隨意地在觸媒量的碘鹽例如KI或NaI存在下進行。隨後，中間物(LV)與氨源例如醋酸銨(NH4OAc)之縮合反應得到式(LIV)化合物。在圖式36中，鹵基是定義為Cl或Br，且全部的其他變數是根據上述之定義。
對於建構式(LIV)中間物中的咪唑環，加入R10 及R11 之順序可以相反。此種反應是揭示在US2006/0004013用於1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑。
在需要或必要時，可以在任何順序下進行一或多個下面的步驟：式(I)化合物，其任何亞群組、加成鹽、溶劑化物、及立體化學異構物形式，可以使用此項技藝中已知的方法轉化成根據本發明之其他中間物及化合物。
從事此項技藝者將理解在上述方法中，中間化合物之官能基可能需要經由保護基遮蔽。在中間化合物之官能基經由保護基遮蔽之情形下，其可以在反應步驟結束後去除保護。
藥理
經發現本發明化合物可以調節γ-分泌酶活性。根據本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽類因此可以用於治療或預防AD、TBI、MCI、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-澱粉樣蛋白相關的癡呆，較宜是AD。
在本文使用時，「調節γ-分泌酶活性」一詞係指經由伽瑪-分泌酶-複合物對於處理APP之效應。較宜其係指其中處理APP之整體速率實質上保持為沒有施以該化合物時之效應，但是其中處理的產物之相對量改變，更宜是減少產生的Aβ42-肽。例如可以產生不同的Aβ物種(例如較短胺基酸序列之Aβ-38或其他Aβ肽代替Aβ-42)或產物之相對量不同(例如Aβ-40對Aβ-42之比例改變，較宜增加)。
先前證明γ-分泌酶複合物也涉及處理Notch-蛋白質。Notch是一種傳訊蛋白質其在發育過程扮演關鍵的角色(例如文獻回顧於Schweisguth F(2004)Curr. Biol. 14,R129)。關於伽瑪-分泌酶調節劑在醫療中的用途，其似乎特別有利於不干擾γ-分泌酶活性之Notch-處理活性，以避免假定的不必要副作用。雖然γ-分泌酶抑制劑因為伴隨著抑制Notch處理而顯現副作用，γ-分泌酶調節劑可能具有之優點是選擇性降低生產高度聚集且神經毒性形式之Aβ也就是Aβ42，沒有降低生產較小、較不聚集的形式之Aβ也就是Aβ38，且不會伴隨著抑制Notch-處理。據此，較佳的化合物是對於γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性不會顯現效應。
在本文使用時，「治療」一詞係指全部的過程，其中其可以是減緩、打斷、阻止或停止疾病的進展，但不需要表明完全消除全部的症狀。
本發明係關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物作為藥劑使用。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於調節γ-分泌酶。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療或預防選自AD、TBI、MCI、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆或唐氏徵候群之疾病或情形。
在一個聚體實施例中，該疾病或情形較宜是阿爾茲海默氏症。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療該疾病。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物在治療該疾病中使用。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療或預防，特別是預防γ-分泌酶居間影響的疾病或情形。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑之用途。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑供調節γ-分泌酶活性之用途。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑供治療或預防任何一種上述疾病情形之用途。
本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產藥劑供治療任何一種上述疾病情形之用途。
在本發明中，特別較佳的式(I)化合物或其任何亞群組是用於抑制生產Aβ42-肽之IC50 值小於1000毫微莫耳濃度，較宜小於100毫微莫耳濃度，更宜小於50毫微莫耳濃度，再更宜小於20毫微莫耳濃度，根據合適的測試法測定，例如在下面實例中使用的測試法。
本發明化合物可以投藥至哺乳動物，較宜是人類，用於治療或預防任何一種上述疾病。
鑑於式(I)化合物之用途，提供一種治療溫血動物包括人類罹患任何一種上述疾病之方法或預防溫血動物包括人類罹患任何一種上述疾病之方法。
該方法包括投藥，也就是全身或局部投藥，較宜是口服投藥有效量的式(I)之化合物、其立體異構物形式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物至溫血動物包括人類。
本發明也關於式(I)之化合物用於調節γ-分泌酶活性導致降低產生的Aβ42-肽相對量之用途。
本發明化合物或一部份的化合物之優點是其增強CNS-穿透。
有技能治療此疾病者從下文提出的結果，可以決定有效醫療每日量。有效醫療每日量可以從約0.005毫克/公斤至50毫克/公斤，特別是0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，更特別是從0.01毫克/公斤至25毫克/公斤體重，較宜從約0.01毫克/公斤至約15毫克/公斤，更宜從約0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤，再更宜從約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤，最宜從約0.05毫克/公斤至約1毫克/公斤體重。根據本發明之化合物的量，在此也稱為活性成份，其係達到醫療效應所需的量，當然將隨著逐案的基礎而改變，例如特定的化合物、投藥途徑、接受者之年齡及情形、及被治療的特定障礙或疾病。
治療方法也包括在每天一及四次攝入量之間的方案下投藥活性成份。在這些治療方法中，根據本發明之化合物較宜在投藥之前調製。根據本文下面所述，合適的醫藥調製物是經由已知方法使用熟知且容易獲得的成份製備。
合適至離或預防阿爾茲海默氏症或其症狀的本發明化合物，可以單獨投藥或與一或多種其他醫療劑結合投藥。組合醫療包括投藥單一醫療劑量調製物其含有式(I)化合物及一或多種其他醫療劑，以及在其各自分離的醫療劑量調製物下投藥式(I)化合物及各其他醫療劑。例如，式(I)化合物及醫療劑可以在單一口服劑量組成物例如片劑或膠囊劑中一起投藥至病人，或各藥劑可以在分離的口服劑量調製物中投藥。
雖然活性成份可以單獨投藥，其較宜作為醫藥組成物存在。
據此，本發明也提供一種醫藥組成物，其含有藥學上可接受的載劑及作為活性成份之醫療有效量根據式(I)之化合物。
載劑或稀釋劑必須是「可接受」係指可以與組成物之其他成份相容且不會傷害其接受者。
為了容易投藥，本發明化合物可以調製成不同的醫藥形式用於投藥目的。根據本發明之化合物，特別是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構物形式、或其任何亞群組或組合，可以調製成不同的醫藥形式用於投藥目的。合適的組成物可以引用通常用於全身性投藥藥劑之全部組成物。
為了製備本發明之醫藥組成物，將作為活性成份的有效量特定化合物，隨意地在加成鹽形式，與藥學上可接受的載劑密切混合，取決於所要投藥的製劑之形式，該載劑可以有多種不同的形式。這些醫藥組成物需要在單元給藥的形式，合適特別用於口服、直腸、皮下、不經腸道注射或吸入投藥。例如，在製備口服給藥形式之組成物時，在口服液體製劑例如懸浮液、漿劑、酏劑、乳液及溶液之情形下，可以使用任何常用的醫藥介質，例如水、二醇、油、醇類等；在粉劑、丸劑、膠囊劑及片劑之情形下，可以使用固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。因為其容易投藥，片劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥形式，在此情形下明顯是使用固體醫藥載劑。對於不經腸道的組成物，載劑通常包括無菌的水，至少在大部分，雖然可以包括其他成份例如用於幫助溶解度。例如可以注射的溶液，可以製備成其中該載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。含有式(I)化合物之可以注射的溶液，可以在油中調製以延長作用。用於此目的之合適的油，是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸之合成甘油酯類及這些與其他油類之混合物。也可以製備可以注射的懸浮液，在此情形中可以使用合適的液體載劑、懸浮劑等。也包括固體形式製劑，其係在剛要使用前轉化成液體形式製劑。在合適於皮下投藥之組成物中，載劑隨意地含有穿透增強劑及/或合適的溼化劑，隨意地與少量任何本質的合適添加劑結合，該添加劑在皮膚上不會引起明顯的破壞效應。該添加劑可以加速投藥至皮膚及/或有助於製備所要的組成物。這些組成物可以在多種方式投藥，例如作為經皮貼劑、作為點劑、作為軟膏。式(I)化合物之酸或鹼加成鹽因為其增加的水溶解度超越對應的鹼或酸形式，更合適於製備水性組成物。
特別有利於將上述醫藥組成物調製成單元給藥形式供容易投藥及劑量之均一性。單元給藥形式在本文使用時係指合適作為單元劑量之物理上分開的單元，各單位含有計算以產生所要的醫療效應之預先決定量的活性成份以及所需的醫藥載劑。此單元給藥形式之實例是片劑(包括刻線或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包、糯米劑、栓劑、可注射的溶液或懸浮液等，及其隔離的多數。
因為根據本發明之化合物是有效可以口服投藥的化合物，口服投藥之含有該化合物之醫藥組成物特別有利。
為了增加醫藥組成物中的式(I)化合物之溶解度及/或安定性，有利於使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是羥基烷基取代的環糊精，例如2-羥基丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。輔助溶劑例如醇類也可以改善醫藥組成物中根據本發明的化合物之溶解度及/或安定性。
取決於投藥模式，該醫藥組成物較宜含有從0.05至99重量%，更宜從0.1至70重量%，再更宜從0.1至50重量%的式(I)化合物，及從1至99.95重量%，更宜從30至99.9重量%，再更宜從50至99.9重量%藥學上可接受的載劑，全部的百分比是以組成物之總重量為基準。
下面的實例說明本發明。
 實例
以下，“DCM”係指二氯甲烷；“MeOH”係指甲醇；“HPLC”係指高效能液相層析法；“sat.”係指飽和；“aq.”係指水溶液；“r.t.”係指室溫；“AcOH”係指醋酸；“RP”係指逆相；“min”係指分鐘(s)；“h”係指小時(s)；“I.D.”係指內部直徑；“EtOAc”係指醋酸乙酯；“NaOAc”係指醋酸鈉；“KOtBu”係指第三丁醇鉀；“Et3 N”係指三乙胺；“EtOH”係指乙醇；“eq”係指當量；“r.m.”係指反應混合物(s)；“DIPE”係指二異丙醚；“THF”係指四氫呋喃；“DME”係指二甲氧基乙烷；“DMSO”係指二甲亞碸；“BINAP”係指[1,1'-聯萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦](外消旋性)；“NH4 OAc”係指醋酸銨；“DMF”係指N ,N -二甲基甲醯胺；“X-Phos”係指二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦；且“Pd2 (dba)3 ”係指參[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮]]二鈀。
A.製備中間物 實例A1 a)製備中間物1
將1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(50克，0.26莫耳)、4-甲基-1H -咪唑(43.77克，0.53莫耳)及K2 CO3 (36.84克，0.26莫耳)在DMSO(500毫升)中的混合物在N2 氣壓下的壓熱器內在150℃反應6小時。此反應各與50克的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯重複兩次。隨後，將3個反應混合物(總計150克的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯)一起處理。將混合物倒入6升冰-水中。將固體過濾並用H2 O清洗。將固體溶解在DCM中並將此溶液用H2 O清洗。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在玻璃過濾器上經由矽膠純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至97/3)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並在烤爐中乾燥。產量：48.54克的中間物1 (26%)。
b)製備中間物2a及中間物2
將中間物1(13.2克，56.6毫莫耳)溶解在MeOH(250毫升)中。將Pd/C(0.5克)添加至溶液中並將所得的懸浮液在50℃及H2 (大氣壓力)下攪拌過夜。消耗H2 (1當量)後，將觸媒過濾。將有機層蒸發，得到中間物2a (自由態鹼)。將中間物2a溶解在HCl/EtOH的溶液中並攪拌30分鐘。在真空將溶劑移除。將殘留物從含少量石油醚的EtOH中結晶後得到所要的產物。產量：4.7克的中間物2 (41.0%；.HCl)。
實例A2 a)製備中間物3及中間物4(配向異構物)
將1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821毫克，4.8毫莫耳)、5-甲基-1H -1,2,4-***(800毫克，9.63毫莫耳)、K2 CO3 (4.8毫莫耳)及DMSO(8毫升)之混合物在120℃攪拌1小時。冷卻後，將反應混合物倒入冰水中。將固體過濾，用水清洗並在50℃的真空中乾燥。產量：0.554克的中間物3 (49%)。將水層用NaCl飽和化，用DCM萃取並將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：DCM)。將所要的部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.147克的中間物4 (13%)。
b)製備中間物5
將MeOH(50毫升)添加至在N2 氣壓下的Pd/C 10%(150毫克)中。隨後，加入在DIPE(1毫升)中的0.4%噻吩溶液及中間物3(550毫克，2.348毫莫耳)。將反應混合物在25℃的N2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發並將殘留物懸浮在DIPE中，過濾並在真空中乾燥。產量：0.350克的中間物5 (73.0%)。
實例A3 a)製備中間物6
將K2 CO3 (9.6克，69.5毫莫耳)及1-甲基-1-甲苯磺醯基甲基異腈(8克，38.2毫莫耳)添加至2-甲醯基-5-硝基茴香醚(6.29克，34.7毫莫耳)在MeOH(150毫升)的溶液中並將反應混合物迴流4小時。在減壓下將反應混合物濃縮，將殘留物溶解在DCM中並將有機層用H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由快速層析法通過矽膠純化(洗提液：正庚烷/EtOAc從100/0至50/50)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：6.24克的中間物6 (77%)。
b)製備中間物7
將MeOH(150毫升)添加至在N2 氣壓下的Pd/C 10%(1克)中。隨後，加入在DIPE中的0.4%噻吩溶液(1毫升)及中間物6(6.24克，26.6毫莫耳)。將反應混合物在25℃的H2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。產量：5.4克的中間物7 (99%)。
實例A4 a)製備中間物8
將碘苯二乙酸(2.47克，7.68毫莫耳)及三氟甲磺酸(1.35毫升，15.3毫莫耳)在CH3 CN(40毫升)中在室溫及N2 氣壓下攪拌1小時。隨後，將混合物加熱至迴流溫度。一次將2’-甲氧基-4’-硝基-乙醯苯(1.0克，5.12毫莫耳)添加至溶液中並將反應混合物迴流2小時，然後冷卻至室溫，並將溶劑蒸發。將殘留物分配在飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及EtOAc(200毫升)之間。將有機層分離並用鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發後得到棕色固體。將產物經由快速層析法通過矽膠純化(洗提液：DCM/MeOH 從100/0至99/1)。將產物部份收集並將溶劑蒸發(減壓)。產量：0.42克的中間物8 (35%)。
b)製備中間物9
將MeOH(50毫升)添加至在N2 氣壓下的Pd/C 10%(0.250克)中。隨後，加入在DIPE中的0.4%噻吩溶液(2毫升)及中間物8(0.946克，4.04毫莫耳)。將反應混合物在25℃的H2 氣壓下攪拌至3當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。將產物在DIPE中研製，過濾並在真空乾燥。產量：0.66克的中間物9 (80%)。
實例A5 a)製備中間物10
首先將K2 CO3 (36克，262毫莫耳)且隨後將1-甲基-1-甲苯磺醯基甲基異腈(35克，167毫莫耳)添加至5-硝基吡啶-2-醛(20克，131毫莫耳)在MeOH(500毫升)的溶液中並將反應混合物迴流4小時。在減壓下將反應混合物濃縮，將殘留物溶解在DCM中並將有機層用H2 O清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由快速層析法通過矽膠純化(洗提液：石油醚/EtOAc4/1)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：15克的中間物10 (56%)。
b)製備中間物11
將中間物10(10克，48.7毫莫耳)在THF(300毫升)中的溶液添加至NH4 Cl(2.6克，48.7毫莫耳)在H2 O(100毫升)的溶液中。加入鐵(16.3克，292毫莫耳)並將反應混合物迴流4小時。經由過濾將沈澱物移除並將過濾液在真空蒸發。將殘留物溶解在EtOAc中並將有機層用H2 O清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空將溶劑蒸發。將殘留物溶解在2N HCl溶液中並將水層用DCM清洗，經由加入2N NaOH使成為鹼性並將產物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空將溶劑蒸發，產量：6克的中間物11 (71%)。
實例A6 a)製備中間物12
將2-碘-5-溴吡啶(13.7克，48.2毫莫耳)、2-甲基-4-唑羧酸甲酯(3.4克，24.1毫莫耳)、醋酸鈀(II)(0.54克，2.41毫莫耳)、三-鄰-甲苯基膦(1.47克，4.81毫莫耳)及Cs2 CO3 (15.7克，48.2毫莫耳)在甲苯(75毫升)中的溶液用N2 沖提，密封並在110℃攪拌過夜。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。將粗產物通過矽膠經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：5.64克的中間物12 (64%)。
b)製備中間物13
將中間物12(5.64克，15.4毫莫耳)及LiOH(0.91克，38毫莫耳)溶解在二烷(40毫升)及H2 O(10毫升)中。將反應混合物在室溫攪拌5小時後用1M HCl溶液處理至pH 2。將沈澱物過濾並在真空乾燥。將過濾液用CHCl3 萃取並將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑移除後得到固體。將兩個固體部份合併。產量：4.75克的中間物 13 (97%)。
c)製備中間物14
將中間物13(3.3克，11.65毫莫耳)在DMF(75毫升)及EtOH(30毫升)混合物中的溶液在150℃的微波條件下加熱4小時。冷卻後，將溶劑蒸發後得到中間物 14 (3.1克，89%)。此部份不再純化而用在下一個步驟。
d)製備中間物15
將[(R)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基]二第三丁基膦(Josi-Phos,0.492克，0.89毫莫耳)及Pd(OAc)2 在DME(2毫升)中預先混合後添加至中間物14(4.25克，17.8毫莫耳)及第三丁醇鈉(2.39克，6.69毫莫耳)在DME(18毫升)的溶液中。最後，加入N-苄基胺(2.28克，21.33毫莫耳)並將反應混合物在100℃攪拌9小時。冷卻後，將反應混合物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：3.23克的中間物15 (67%)。
e)製備中間物16
將MeOH(50毫升)添加至在N2 氣壓下的Pd/C 10%(0.05克)中。加入中間物15(0.15克，0565毫莫耳)，並將反應混合物在50℃的H2 氣壓下攪拌至1當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發。產量：0.105克的中間物16 (95%)。
實例A7 a)製備中間物17
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊-2-烷基)吡唑(2.83克，13.63毫莫耳)、CsF(3.11克，20.45毫莫耳)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.99克，13.64毫莫耳)添加至4-溴-3-氟硝基苯(3.0克，4.81毫莫耳)在DMF(60毫升)的溶液中。將反應混合物用N2 沖提，密封並在100℃攪拌8小時。冷卻後，將溶劑蒸發。將殘留物溶解在DCM中並將有機層用H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並將過濾液在減壓下濃縮後得到中間物17 。此部份不再純化而用在下一個步驟。
b)製備中間物18
將中間物17(3.0克，13.56毫莫耳)及鐵(3.78克，67.8毫莫耳)在AcOH(24毫升)中搖動1.5小時。將溶劑蒸發。將殘留物溶解在DCM中並將有機層用飽和的Na2 CO3 溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在DIPE中研製並將所得的沈澱物過濾。產量：0.72克的中間物18 (28%)。
實例A8 a)製備中間物19
將3-溴-2-甲苯(10.0克，42.29毫莫耳)、二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(15.55克，139毫莫耳)及吡咯啶(3.29克，46.29毫莫耳)在115℃攪拌22小時。將溶液冷卻至室溫並如此用在下一個步驟。
b)製備中間物20
將從先前反應步驟含有中間物19之粗溶液在0℃逐滴添加至過碘酸鈉(29.7克，139毫莫耳)在DMF(75毫升)及H2 O(100毫升)的攪拌溶液中。然後使反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。將懸浮液經由矽藻土過濾其用EtOAc充分清洗。將過濾液用H2 O清洗並將有機層在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由層析法純化(洗提液：正庚烷/DCM從50/50至0/100)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：2.72克的中間物20 (20%產量歷經2個反應步驟)。
c)製備中間物21
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.38克，6.5毫莫耳)逐滴添加至中間物20(1.0克，4.34毫莫耳)、3-甲氧基苯胺(0.53克，4.34毫莫耳)及醋酸(1.3克，21.7毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(16毫升)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫攪拌4小時，用K2 CO3 水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑移除。將殘留物通過矽膠經由快速層析法純化(洗提液：正庚烷/DCM等量50/50)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.65克的中間物21 (41%)。
d)製備中間物22
將中間物21(5.68克，16.8毫莫耳)及氯化錫(II)二水合物(7.6克，33.7毫莫耳)在EtOH(100毫升)中的混合物在40℃攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘留物懸浮在H2 O中，並將產物用DCM充分萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑移除(減壓)。將殘留物通過矽膠經由層析法純化(洗提液：正庚烷/DCM從40/60至0/100)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：3.63克的中間物22 (71%)。
e)製備中間物23
將二異丙基氨化鋰在THF中的2M溶液逐滴添加至中間物22(3.0克，9.9毫莫耳)在THF中的-78℃溶液中。使反應混合物溫熱至0-5℃並攪拌15分鐘。將混合物再度冷卻至-78℃並加入CH3 I(2.1克，14.8毫莫耳)。使反應混合物之溫度緩慢上升至室溫並攪拌16小時。加入H2 O並將產物用***萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑移除。將殘留物通過矽膠經由層析法純化(洗提液：正庚烷/DCM從50/50至0/100)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：3.63克的中間物23 (71%)。
實例A9 a)製備中間物24
將2-溴-6-甲基苯胺(1.18克，6.34毫莫耳)在6N HCl水溶液中在60℃攪拌30分鐘後將反應混合物冷卻至0℃。逐滴加入NaNO2 (0.481克，6.98毫莫耳)在H2 O(1.5毫升)中的溶液並將反應混合物在0℃再攪拌1小時。經由加入NaOAc飽和水溶液將反應混合物緩衝化(pH再4及5之間)，且隨後將混合物一次整份添加至第三丁基硫醇0.63克，6.98毫莫耳)在EtOH(25毫升)的冰***液中。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將反應混合物分配再EtOAc(100毫升)及H2 O(100毫升)之間。將水層用EtOAc萃取並將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑移除。產量：1.7克的中間物24 (70%)。
b)製備中間物25
將中間物24(1.7克，4.44毫莫耳)在DMSO(20毫升)中的溶液逐滴添加至KOtBu(6.64克，59毫莫耳)在DMSO(50毫升)的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2小時後倒在含有1N HCl水溶液(300毫升)的冰(300克)上。將混合物用***萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑移除。將殘留物通過矽膠經由層析法純化(洗提液：DCM)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.55克的中間物25 (63%)。
c)製備中間物26
將中間物25(0.54克，2.74毫莫耳)及硫酸二丁酯(0.493克，2.77毫莫耳)在甲苯(7毫升)中的混合物在110℃攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫並用NaHCO3 飽和水溶液清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將粗油通過矽膠經由層析法純化(洗提液：正庚烷/DCM從90/10至70/30)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.335克的中間物26 (43%)。
實例A12 製備中間物27
將中間物25(2克，10.1毫莫耳)、全氟丁基硫酸2,2,2-三氟乙酯(4.9克，12.84毫莫耳)及Cs2 CO3 (9.92克，30.45毫莫耳)之溶液在室溫攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並用H2 O清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將所得的黃色油通過矽膠經由層析法純化(洗提液：正庚烷/DCM從80/20至0/100)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：1.08克的中間物27 (38%)。
實例A13 a)製備中間物28
將氯鉻酸吡啶(67克，310毫莫耳)添加至3-氯-2-硝基苄基醇(25克，129毫莫耳)、分子篩(40克)及矽藻土(40克)在DCM(500毫升)的懸浮液中。將反應混合物在室溫攪拌2小時後經由矽膠過濾(洗提液：DCM)。將產物部份收集並將在減壓下將溶劑移除。將殘留物通過矽膠經由層析法純化(洗提液：DCM)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：22.5克的中間物28 (94%)。
b)製備中間物29
將4-氟苯胺(1.83克，16.1毫莫耳)逐滴添加至中間物28(3克，16.1毫莫耳)在AcOH(50毫升)的溶液中歷時10分鐘。逐滴加入三甲基氰矽烷(4.3毫升，32.3毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑蒸發並將殘留物分配在H2 O及DCM之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑移除。在溫和加熱下將殘留物溶解在EtOH(100毫升)中並加入0.5M Na2 CO3 溶液(15毫升，0.75毫莫耳)。鮮黃色吲唑氧化物幾乎立即開始結晶。使混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾並從EtOH/AcOH再結晶。產量：1.9克的中間物29 (40%)。
c)製備中間物30
將三氯化磷(4.72克，34.3毫莫耳)添加至中間物29(1.6克，5.56毫莫耳)於CHCl3 (25毫升)的懸浮液中並將反應混合物迴流1小時。冷卻後，將反應混合物倒入冰-水中。將水層鹼化(NaOH)並將產物用DCM萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑移除。將殘留物從CH3 CN結晶，過濾並在真空乾燥。產量：0.92克的中間物30 (61%)。
實例A14 a)製備中間物31
將甲酸(12.8毫升，340毫莫耳)及醋酸酐(8.54毫升，91毫莫耳)之混合物在室溫攪拌40分鐘。隨後，將3-胺基-6-溴-2-甲氧基-吡啶(5克，24.6毫莫耳)在THF(30毫升)中的溶液逐滴添加至混合物中。將所得的反應混合物在60℃攪拌過夜，然後冷卻並倒入冰-水中，產生固體沈澱。將固體過濾，用水清洗，並乾燥。產量：5.2克的中間物31 (76%)。
b)製備中間物32
將1-氯-丙-2-酮(4.34克，46.9毫莫耳)逐滴添加至中間物31(5.2克，18.8毫莫耳)、KI(0.343克，2.06毫莫耳)及Cs2 CO3 (21.4克，65.9毫莫耳)在DMF(50毫升)之混合物中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。隨後，將反應混合物倒入冰-水中並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空濃縮。將殘留物懸浮在DIPE中並將所得的固體過濾，用DIPE清洗並乾燥。產量：443克的中間物32 (82%)。
c)製備中間物33
將中間物32(4.4克，15.3毫莫耳)添加至NH4 OAc(5.41克，70.2毫莫耳)在AcOH(10毫升)的混合物中。將反應混合物迴流1小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰-水及EtOAc之混合物中。用50%重量/體積NaOH水溶液將混合物鹼化至pH9。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空濃縮。將所得的固體產物如此用在下一個步驟。產量：3.78克的中間物33 。
d)製備中間物34
將2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.717克，7.46毫莫耳)、BINAP(464毫克，0.746毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (342毫克，0.373毫莫耳)、中間物33(1.0克，3.73毫莫耳)及二苯甲酮亞胺(0.845克，4.66毫莫耳)在甲苯(20毫升；預先脫氧化)中的混合物在100℃的微波條件下攪拌並加熱2小時。將混合物冷卻，並在真空將溶劑移除。將THF(50毫升)及1N HCl水溶液(50毫升)添加至殘留物中，並將混合物在室溫攪拌1小時。用10% Na2 CO3 水溶液將有機層鹼化並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中將溶劑蒸發。將產物通過矽膠經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH 從100/0至95/5)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.6克的中間物34 (52%歷經2個反應步驟)。
實例A15 a)製備中間物35
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.17克，5.5毫莫耳)逐滴添加至中間物20(0.8克，3.69毫莫耳)、4-氟苄基胺(0.46克，3.69毫莫耳)及AcOH(1.1克，18.48毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(12毫升)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫攪拌4小時，用K2 CO3 水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下將溶劑移除。將殘留物通過矽膠經由快速層析法純化(洗提液：正庚烷/DCM從30/70至0/100)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.70克的中間物35 (41%)。
b)製備中間物36
將中間物35(0.6克，1.77毫莫耳)及氯化錫(II)二水合物(0.80克，3.59毫莫耳)在EtOH(15毫升)中的混合物在40℃攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘留物懸浮在H2 O中，並將產物用DCM充分萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑移除(減壓)。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液)/MeOH/CH3 CN]。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.094克的中間物36 (17%)。
B.製備化合物 實例B1 製備化合物1
將中間物22(0.28克，0.92毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.084克，0.092毫莫耳)、X-Phos(0.097克，0.203毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.90克，2.77毫莫耳)添加至中間物2a(0.187克，0.92毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)的溶液中。將反應混合物在110℃加熱20小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[RP Shandon HyperprepC18 BDS(8微米，250克，I.D. 5公分)；移動相：梯度之(在水中的0.25% NH4 HCO3 溶液),CH3 CN]。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.156克的化合物1 (40%)。
實例B2 製備化合物2
將中間物23(0.152克，0.48毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.044克，0.048毫莫耳)、X-Phos(0.050克，0.105毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.47克，1.43毫莫耳)添加至中間物2a(0.097克，0.48毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)的溶液中。將反應混合物在110℃加熱20小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至95/5)，將產物部份收集並處理。將殘留物從DIPE結晶，過濾並在60℃的真空乾燥。產量：0.131克的化合物2 (62%)。
實例B3 製備化合物3
將中間物26(0.10克，0.39毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.036克，0.039毫莫耳)、X-Phos(0.041克，0.087毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.38克，1.18毫莫耳)添加至中間物2a(0.080克，0.39毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(7毫升)的溶液中。將反應混合物在110℃加熱20小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至96/4)，將產物部份收集並處理後得到粗化合物3a(化合物3之自由態鹼)。將產物溶解在DIPE中並經由加入1毫升在2-丙醇中的6N HCl溶液轉化成其HCl-鹽，過濾並在60℃的真空乾燥。產量：0.070克的化合物3 (39%；.2HCl)。
實例B4 製備化合物4
將中間物23(0.317克，1毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.091克，0.1毫莫耳)、X-Phos(0.095克，0.2毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.98克，3毫莫耳)添加至中間物11(0.175克，1毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)的溶液中，並將反應混合物在110℃加熱14小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。將過濾液用H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.198克的化合物4 (48%)。
實例B5 製備化合物5
將中間物23(0.348克，1.1毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.091克，0.1毫莫耳)、X-Phos(0.105克，0.22毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.98克，3毫莫耳)添加至中間物5(0.204克，1毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(12毫升)的溶液中，並將反應混合物在110℃加熱20小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至95/5)。將產物部份收集並處理後得到粗化合物5a(化合物5之自由態鹼)。將產物溶解在DIPE中並經由加入1毫升在2-丙醇中的6N HCl溶液轉化成其HCl-鹽，過濾並在60℃的真空乾燥。產量：0.344克的化合物5 (67%；1.9 HCl)。
實例B6 製備化合物6
將中間物27(0.204克，0.73毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.064克，0.07毫莫耳)、X-Phos(0.073克，0.15毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.68克，2.1毫莫耳)添加至中間物9(0.142克，0.7毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)的溶液中，並將反應混合物在60℃加熱16小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。將過濾液用H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至99/1)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.081克的化合物6 (29%)。
實例B7 製備化合物7
將中間物23(0.222克，0.7毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.064克，0.07毫莫耳)、X-Phos(0.073克，0.15毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.684克，2.1毫莫耳)添加至中間物18(0.175克，1毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(12毫升)的溶液中，並將反應混合物在100℃加熱20小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。將過濾液用H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.054克的化合物7 (18%)。
實例B8 a)製備化合物32
將中間物30(0.198克，0.73毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.066克，0.073毫莫耳)、X-Phos(0.076克，0.16毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.714克，2.2毫莫耳)添加至4-(2-甲基-1,3-唑-5-基)苯胺(0.127克，0.73毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(12毫升)的溶液中，並將反應混合物在110℃加熱20小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至98/2)。將產物部份收集並處理。將產物從CH3 CN結晶，過濾並乾燥(在真空；60℃)。產量：0.098克的化合物32 (33%)。
製備化合物8
將MeOH/NH3 (40毫升)添加至在N2 氣壓下的Raney Nickel(0.05克)中。隨後，加入化合物32(0.042克，0.10毫莫耳)。將反應混合物在14℃的H2氣壓下攪拌至2當量的H2 被吸收。將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發。將殘留物通過矽膠經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )95/5)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.010克的化合物8 (23%)。
實例B9 製備化合物9
將中間物27(0.278克，0.99毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.083克，0.09毫莫耳)、X-Phos(0.095克，0.2毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.885克，2.72毫莫耳)添加至中間物34(0.185克，0.91毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(10毫升)的溶液中，並將反應混合物在70℃加熱16小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM稀釋並經由矽藻土過濾。將過濾液用H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.092克的化合物9 (25%)。
實例B10 製備化合物10
將中間物36(0.094克，0.308毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.028克，0.031毫莫耳)、X-Phos(0.032克，0.068毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.301克，0.92毫莫耳)添加至中間物2a(0.062克，0.308毫莫耳)在2-甲基-2-丙醇(5毫升)的溶液中，並將反應混合物在110℃加熱20小時。冷卻後，加入H2 O並將產物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物通過矽膠經由管柱層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至98/2)。將產物部份收集並將溶劑蒸發。產量：0.070克的化合物10 (53%)。
在表1a及Ib中的化合物1至57是經由類似於其中一個上述實例製備。如果指出沒有鹽形成，該化合物是得到為自由態鹼。‘Pr.’係指化合物根據此方案合成之實例編號。‘Co. No.’係指化合物編號。
為了得到HCl鹽形式，使用從事此項技藝者已知的數種方法。在一個典型的方法中，例如將粗殘留物(自由態鹼)溶解在DIPE或Et2 O中，且隨後加入在2-丙醇中的6N HCl溶液或在Et2 O中的1N HCl溶液。將混合物攪拌10分鐘並將產物過濾。將HCl鹽在真空乾燥。
表1a
表1b
分析部份 LCMS(液相層析/質譜法) 通用方法A
LC測量是使用包括二元泵、樣本整理器、管柱加熱器(設定在55℃)、二極管陣列偵測器(DAD)及在下面各方法中指定的管柱之Acquity UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)(Waters)系統進行。從管柱之流量分流至MS光譜儀。MS偵測器配置電子噴霧離子源。使用0.02秒之駐留時間經由在0.18秒從100掃描至1000而擷取質譜。毛細管針電壓是3.5 kV且源溫度是維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統進行數據擷取。
通用方法B
HPLC測量是使用包括配備脫氣機之四元泵、自動樣品注射器、管柱烤爐(設定在40℃，除非另外指明)、DAD及在下面各方法中指定的管柱之Alliance HT 2790(Waters)系統進行。從管柱之流量分流至MS光譜儀。MS偵測器配置電子噴霧離子源。使用0.1秒之駐留時間經由在1秒從100掃描至1000而擷取質譜。毛細管針電壓是3 kV且源溫度是維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統進行數據擷取。
LCMS方法1
除了通用方法A之外：在橋接的乙基矽氧烷/雜化二氧化矽(BEH)C18管柱(1.7微米，2.1 x 50毫米；Waters Acquity)使用0.8毫升/分鐘之流速進行逆相UPLC。使用兩種移動相(25毫莫耳濃度NH4 OAc在H2 O/CH3 CN 95/5；移動相B：CH3 CN)操作從95% A及5% B至5% A及95% B在1.3分鐘並保持0.3分鐘之梯度條件。使用0.5微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
LCMS方法2
除了通用方法A之外：在BEH C18管柱(1.7微米，2.1 x 50毫米；Waters Acquity)使用0.8毫升/分鐘之流速進行逆相UPLC。使用兩種移動相(移動相A：0.1%甲酸在H2 O/MeOH 95/5；移動相B：MeOH)操作從95% A及5% B至5% A及95% B在1.3分鐘並保持0.2分鐘之梯度條件。使用0.5微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
LCMS方法3
除了通用方法B之外：在Atlantis C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)使用1.6毫升/分鐘之流速進行逆相HPLC。使用兩種移動相(移動相A：70% MeOH+30% H2 O；移動相B：0.1%甲酸在H2 O/MeOH 95/5)操作從100% B至5% B+95% A在9分鐘並保持這些條件經3分鐘之梯度條件。使用10微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
LCMS方法4
除了通用方法A之外：在BEH C18管柱(1.7微米，2.1 x 50毫米；Waters Acquity)使用0.8毫升/分鐘之流速進行逆相UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)。使用兩種移動相(25毫莫耳濃度NH4 OAc/CH3 CN 95/5；移動相B：CH3 CN)操作從95% A及5% B至5% A及95% B在1.3分鐘並保持0.3分鐘之梯度條件。使用0.5微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是30V且負游離模式是30V。
LCMS方法5
除了通用方法B之外：管柱加熱器設定在60℃。在Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)使用1.6毫升/分鐘之流速進行逆相HPLC。使用三種移動相(移動相A：95% 25毫莫耳濃度NH4 OAc+5% CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)操作從100% A至50% B及50% C在6.5分鐘，至100% B在0.5分鐘並保持這些條件經1分鐘並用100% A再平衡經1.85分鐘之梯度條件。使用10微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓是10V且負游離模式是20V。
熔點 使用DSC823e(Mettler-Toledo)測定數種化合物之熔點(m.p.)。使用30℃/分鐘之溫度梯度測量熔點。最高溫度是400℃。列出的值是最高值。 分析測量之結果列在表2。 表2：以分鐘表示之滯留時間(Rt ),[M+H]+ 峰(質子化的分子),LCMS方法及m.p.(以℃表示之熔點)。(n.d.係指沒有測定)
1 H NMR
對於數個化合物，使用CHLOROFORM-d (氘化氯仿，CDCl3 )或DMSO-d 6 (氘化DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑，在配備標準脈衝序列並分別在360 MHz及400 MHz操作之Bruker DPX-360或Bruker DPX-400光譜儀上記錄1 H NMR光譜。化學位移(δ)是以相對於作為內標之四甲基矽烷(TMS)之每百萬組份報導。
化合物編號1:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H),3.84(s,3 H),3.92(s,3 H),6.89(s,1 H),6.92-7.01(m,4 H),7.02-7.09(m,1 H),7.09-7.15(m,1 H),7.19(d,J =8.3 Hz,1 H),7.24(d,J =8.3 Hz,1 H),7.39-7.48(m,2 H),7.49-7.56(m,1 H),7.64(s,1 H),8.38(s,1 H).
化合物編號2:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.14(s,3 H),2.64(s,3 H),3.75(s,3 H),3.84(s,3 H),6.92-7.00(m,2 H),7.01(s,1 H),7.09-7.16(m,3 H),7.19(d,J =8.5 Hz,1 H),7.23-7.31(m,3 H),7.52(t,J =8.4 Hz,1 H),7.63(d,J =1.1 Hz,1 H),8.33(s,1 H).
化合物編號3:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.91(t,J =7.3 Hz,3 H),1.27(sxt,J =7.3 Hz,2 H),1.92(quin,J =7.3 Hz,2 H),2.34(s,3 H),3.79(s,3 H),4.44(t,J =6.9 Hz,2 H),6.91-7.01(m,2 H),7.10(d,J =7.3 Hz,1 H),7.16(d,J =2.2 Hz,1 H),7.28(d,J =8.4 Hz,1 H),7.37(d,J =8.4 Hz,1 H),7.65(s,1 H),8.38(s,1 H),8.54(br. s.,1 H),9.28(d,J =1.5 Hz,1 H),14.84(br. s.,1 H).
化合物編號4:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.61(s,3 H),2.65(s,3 H),3.88(s,3 H),6.89(s,1 H),6.99-7.06(m,2 H),7.10-7.16(m,2 H),7.20(d,J =8.1 Hz,1 H),7.46(t,J =8.4 Hz,1 H),7.58(d,J =8.8 Hz,1 H),7.72(dd,J =8.8,2.6 Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.64(d,J =2.6 Hz,1 H).
化合物編號5:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.39(s,3 H) 2.64(s,3 H) 3.80(s,3 H) 3.84(s,3 H) 6.95-7.04(m,2 H) 7.09-7.19(m,3 H) 7.22-7.35(m,3 H) 7.43(d,J =8.78 Hz,1 H) 7.52(t,J =8.42 Hz,1 H) 9.05(br. s.,1 H).
化合物編號6:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.53(s,3 H) 3.95(s,3 H) 5.00(q,J =8.42 Hz,2 H) 6.83(s,1 H) 6.92(d,J =1.83 Hz,1 H) 6.99(dd,J =8.42,1.83 Hz,1 H) 7.06(t,J =7.68 Hz,1 H) 7.14(d,J =6.95 Hz,1 H) 7.18(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.30(s,1 H) 7.67(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.01(s,1 H).
化合物編號7:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.63(s,3 H) 3.84(s,3 H) 3.87(s,3 H) 6.98(t,J =7.68 Hz,1 H) 7.07(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.09-7.17(m,3 H) 7.22-7.32(m,3 H) 7.48-7.58(m,2 H) 7.79(s,1 H) 7.93-8.03(m,1 H) 8.41(s,1 H).
化合物編號8:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.02(br. s.,2 H) 2.45(s,3 H) 4.06(s,2 H) 6.94-7.02(m,1 H) 7.08(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.31(s,1 H) 7.35(m,J =8.78 Hz,2 H) 7.43(d,J =6.22 Hz,1 H) 7.44-7.50(m,2 H)7.53(m,J =8.42 Hz,2 H) 7.84-7.92(m,2 H) 8.41(s,1 H).
化合物編號9:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3 H),3.82(s,3 H),4.23(s,3 H),6.76(s,1 H),6.88(s,1 H),6.90-6.96(m,2 H),7.01(t,J =7.7 Hz,1 H),7.11(d,J =7.3 Hz,1 H),7.14-7.22(m,2 H),7.63(s,1 H),7.88(s,1 H).
化合物編號10:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.92(t,J =7.3 Hz,3 H),1.32(sxt,J =7.3 Hz,2 H),1.85(quin,J =7.3 Hz,2 H),2.34(s,3 H),2.63(s,3 H),3.79(s,3 H),4.37(t,J =7.3 Hz,2 H),6.87-6.99(m,2 H),7.09(d,J =7.2 Hz,1 H),7.14(d,J =2.2 Hz,1 H),7.26(d,J =8.3 Hz,1 H),7.37(d,J =8.6 Hz,1 H),7.64(s,1 H),8.48(br. s.,1 H),9.28(d,J =1.5 Hz,1 H),15.01(br. s.,1 H).
化合物編號11:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.91(t,J =7.32 Hz,3 H) 1.28(sxt,J =7.32 Hz,2 H) 1.94(quin,J =7.32 Hz,2 H) 2.35 (d,J =0.73 Hz,3 H) 3.82(s,3 H) 4.50(t,J =7.32 Hz,2 H) 7.08-7.15(m,2 H) 7.27(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.47(d,J =8.78 Hz,1 H) 7.68(t,J =1.10 Hz,1 H) 7.91(d,J =1.10 Hz,1 H) 8.65(s,1 H) 8.89(br. s.,1 H) 9.32(d,J =1.46 Hz,1 H) 14.99(br. s.,1 H).
化合物編號12:(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.91(t,J =7.27 Hz,3 H) 1.26(sxt,J =7.27 Hz,2 H) 1.92(quin,J =7.27 Hz,2 H) 2.36(s,3 H) 3.83(s,3 H) 4.01(q,J =5.65 Hz,2 H) 4.44(t,J =6.86 Hz,2 H) 7.16(dd,J =8.68,2.22 Hz,1 H) 7.23(d,J =1.21 Hz,1 H) 7.24(d,J =2.02 Hz,1 H) 7.35(s,1 H) 7.40(d,J =8.48 Hz,1 H) 7.63(t,J =1.21 Hz,1 H) 8.42(br. s.,2 H) 8.45(s,1 H) 8.59(br. s.,1 H) 9.29(d,J =1.61 Hz,1 H) 15.04(br. s.,1 H).
化合物編號13:(360 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.63(m,2 H) 0.77-0.85(m,2 H) 1.47-1.61(m,1 H) 2.54(s,3 H) 3.87(s,3 H) 4.44(d,J =7.32 Hz,2 H) 6.94-7.09(m,3 H) 7.14-7.23(m,2 H) 7.30-7.39(m,2 H) 7.90(br. s.,1 H) 8.22(s,1 H) 8.40(br. s.,1 H).
化合物編號14:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.21(d,J =6.9 Hz,6 H),1.48(t,J =6.9 Hz,3 H),2.00(s,3 H),2.30(s,3 H),2.42(s,3 H),3.23-3.43(m,1 H),3.80(s,3 H),4.11(q,J =6.9 Hz,2 H),6.80(s,1 H),6.87(s,1 H),6.90-6.96(m,3 H),6.99-7.06(m,1 H),7.11(s,1 H),7.13-7.21(m,3 H),7.63(d,J =1.3 Hz,1 H).
化合物編號15:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3 H),3.81(s,3 H),5.57(s,2 H),6.83(s,1 H),6.88(s,1 H),6.90-6.97(m,2 H),7.00-7.13(m,4 H),7.14-7.19(m,2 H),7.23-7.28(m,2 H),7.63(s,1 H),7.87(s,1 H).
化合物編號16:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(s,3 H),2.34(t,J =1.8 Hz,3 H),3.83(s,3 H),6.89(d,J =5.1 Hz,2 H),6.92-6.99(m,2 H),7.01-7.10(m,2 H),7.14(d,J =6.9 Hz,1 H),7.19(d,J =8.3 Hz,1 H),7.25(d,J =6.9 Hz,1 H),7.64(d,J =1.1 Hz,1 H),7.81(td,J =8.8,5.8 Hz,1 H),8.37(d,J =2.7 Hz,1 H).
化合物編號17:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.49(s,3 H)3.87(s,3 H)4.23(s,3 H)6.81(s,1 H)6.94-6.99(m,2 H)7.03(t,J =7.68 Hz,1 H)7.12(d,J =6.95 Hz,1 H)7.20(d,J =8.05 Hz,1 H)7.58(d,J =9.15 Hz,1 H)7.88(s,1 H)8.48(s,1 H).
化合物編號19:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.50(s,3 H),3.90(s,3 H),3.93(s,3 H),6.93-7.09(m,5 H),7.13(d,J =7.3 Hz,1 H),7.24(d,J =7.3 Hz,1 H),7.42-7.48(m,2 H),7.50-7.53(m,1 H),7.62(d,J =8.3 Hz,1 H),8.38(s,1 H),8.50(s,1 H).
化合物編號20:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.21(d,J =6.6 Hz,6 H),1.48(t,J =7.0 Hz,3 H),2.00(s,3 H),2.42(s,3 H),2.49(s,3 H),3.33(spt,J =6.8,6.6 Hz,1 H),3.86(s,3 H),4.11(q,J =7.0 Hz,2 H),6.79(s,1 H),6.92-6.96(m,2 H),6.97-7.06(m,2 H),7.11(s,1 H),7.15-7.22(m,2 H),7.56(d,J =8.8 Hz,1 H),8.46(s,1 H).
化合物編號22:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.10-2.32(m,4 H),2.50(s,3 H),2.63(s,2 H),4.42(t,J =6.7 Hz,2 H),6.79(s,1 H),6.96-7.05(m,1 H),7.05-7.23(m,4 H),7.67(t,J =8.4 Hz,1 H),8.42(d,J =2.6 Hz,1 H).
化合物編號23:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.34(s,3 H),2.51(s,3 H),6.96(s,1 H),7.01-7.26(m,5 H),7.31(d,J =8.4 Hz,1 H),7.70(t,J =8.8 Hz,1 H),7.80(td,J =8.8,5.8 Hz,1 H),8.38(d,J =2.6 Hz,1 H),8.44(d,J =2.6 Hz,1 H).
化合物編號24:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.52(s,3 H)4.23(s,3 H) 6.78(br. s.,1 H) 7.00(t,J =7.87 Hz,1 H) 7.07-7.13(m,2 H) 7.17(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.32(m,J =8.42 Hz,2 H) 7.56(m,J =8.78 Hz,2 H) 7.86(s,1 H).
化合物編號25:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.42-0.51(m,2 H) 0.54-0.63(m,2 H) 1.33-1.52(m,1 H) 2.50(s,3 H) 4.30(d,J =7.32 Hz,2 H) 6.91-6.99(m,1 H) 7.04(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.24(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.34(m,J =8.78 Hz,2 H) 7.42(s,1 H) 7.54(m,J =8.78 Hz,2 H) 8.41(s,1 H).
化合物編號26:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.80-1.98(m,2 H) 2.47(s,3 H) 2.48-2.56(m,2 H) 2.61-2.76(m,2 H) 5.16(quin,J =8.42 Hz,1 H) 6.95(t,J =8.42,7.32 Hz,1 H) 7.02(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.20(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.29-7.39(m,3 H) 7.54(m,2 H) 8.44(s,1 H).
化合物編號27:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.47(s,3 H) 3.25(s,3 H) 3.84(t,J =5.12 Hz,2 H) 4.59(t,J =5.12 Hz,2 H) 6.95(t,J =8.05,7.32 Hz,1 H) 7.02(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.22(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.29-7.39(m,3 H) 7.53(m,2 H) 8.33(s,1 H).
化合物編號28:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.14-2.38(m,4 H) 2.52(s,3 H) 3.62(td,J =11.25,3.11 Hz,2 H) 4.10-4.27(m,2 H) 4.57-4.72(m,1 H) 6.84(s,1 H) 7.00(t,J =7.68 Hz,1 H) 7.07-7.13(m,2 H) 7.18(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.34(m,2 H) 7.56(m,2 H) 7.94(s,1 H).
化合物編號29:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.45(s,3 H),2.64(s,3 H),3.84(s,3 H),6.93-7.00(m,1 H),7.07(d,J =6.9 Hz,1 H),7.10-7.15(m,1 H),7.23-7.29(m,3 H),7.31(s,1 H),7.35(d,J =8.8 Hz,2 H),7.46-7.58(m,3 H),8.39(s,1 H).
化合物編號30:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.21(d,J =6.9 Hz,6 H),1.47(t,J =6.9 Hz,3 H),2.00(s,3 H),2.41(s,3 H),2.52(s,3 H),3.33(spt,J =6.9 Hz,1 H),4.11(q,J =6.9 Hz,2 H),6.79(s,1 H),6.94(br.s.,1 H),6.99-7.05(m,1 H),7.09(s,1 H),7.11(s,1 H),7.16(d,J =8.1 Hz,2 H),7.32(m,J =8.4 Hz,2 H),7.54(m,J =8.4 Hz,2 H).
化合物編號31:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.46(s,3 H),2.61(s,3 H),6.94-7.00(m,1 H),7.08(d,J =7.0 Hz,1 H),7.26(d,J =8.3 Hz,1 H),7.30-7.39(m,3 H),7.46(t,J =8.8 Hz,2 H),7.53(d,J =8.8 Hz,2 H),7.70-7.81(m,2 H).
化合物編號32:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.47(s,3 H) 7.21(dd,J =6.59,1.46 Hz,1 H) 7.28-7.38(m,3 H) 7.42(d,J =8.78 Hz,2 H) 7.52-7.64(m,4 H) 7.96-8.08(m,2 H) 8.97(s,1 H).
化合物編號33:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.34(t,J =1.8 Hz,3 H),2.53(s,3 H),6.91(s,1 H),7.00-7.09(m,2 H),7.11(s,1 H),7.13(d,J =7.3 Hz,1 H),7.23(d,J =8.1 Hz,1 H),7.35(m,J =8.8 Hz,2 H),7.58(m,J =8.4 Hz,2 H),7.82(td,J =8.8,5.8 Hz,1 H),8.36(d,J =2.6 Hz,1 H).
化合物編號34:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.53(s,3 H) 6.08(s,2 H) 6.93(d,J =8.42 Hz,1 H) 6.96(s,1 H) 7.00-7.07(m,1 H) 7.09-7.13(m,2 H) 7.20(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.32(dd,J =8.42,2.20 Hz,1 H) 7.35(m,2 H) 7.42(d,J =2.20 Hz,1 H) 7.57(m,2 H) 8.25(s,1 H).
化合物編號35:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.47(s,3 H) 2.60(s,3 H) 3.85(s,3 H) 7.09(d,J =6.22 Hz,1 H) 7.14-7.20(m,1 H) 7.27-7.33(m,2 H) 7.37(s,1 H) 7.54(t,J =8.23 Hz,1 H) 7.59(m,2 H) 7.66(d,J =6.22 Hz,1 H) 8.22(m,2 H) 9.43(s,1 H).
化合物編號36:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.10(s,3 H) 3.25(s,3 H) 3.76(s,3 H) 3.85(t,J =5.31 Hz,2 H) 4.60(t,J =5.31 Hz,2 H) 6.90-6.99(m,2 H) 7.06(d,J =1.83 Hz,1 H) 7.11(d,J =6.95 Hz,1 H) 7.20(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.24(d,J =8.05 Hz,1 H) 8.28(s,1 H) 8.34(s,1 H).
化合物編號37:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.40-0.53(m,2 H) 0.53-0.65(m,2 H) 1.31-1.53(m,1 H) 2.10(s,3 H) 3.76(s,3 H) 4.30(d,J =7.32 Hz,2 H) 6.92-7.00(m,2 H) 7.06(d,J =1.83 Hz,1 H) 7.11(d,J =7.32 Hz,1 H) 7.20(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.24(d,J =8.05 Hz,1 H) 8.27(s,1 H) 8.40(s,1 H).
化合物編號38:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.42-0.50(m,2 H) 0.54-0.63(m,2 H) 1.29-1.51(m,1 H) 2.46(s,3 H) 3.87(s,3 H) 4.30(d,J =7.32 Hz,2 H) 6.92-7.01(m,2 H)7.06-7.11(m,2 H)7.21(s,1 H) 7.23(d,J =8.05 Hz,1 H)7.49(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.39(s,1 H).
化合物編號39:(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.10(s,3 H) 2.64(s,3 H) 3.76(s,3 H) 3.84(s,3 H) 6.94-7.03(m,2 H)7.07(d,J =2.02 Hz,1 H) 7.10-7.18(m,2 H) 7.21(d,J =8.07 Hz,1 H) 7.24-7.31(m,3 H) 7.52(t,J =8.28 Hz,1 H) 8.25(s,1 H).
化合物編號40:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.45(s,3 H),2.62(s,3 H),3.86(s,3 H),6.98-7.05(m,2 H),7.09(d,J =2.2 Hz,1 H),7.14(d,J =6.9 Hz,1 H),7.19(s,1 H),7.27(d,J =8.1 Hz,1 H),7.41-7.53(m,3 H),7.71-7.82(m,2 H),8.39(s,1 H).
化合物編號42:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.52(s,3 H) 2.61(s,3 H) 3.90(s,3 H) 4.02(s,3 H) 6.93(d,J =6.22 Hz,1 H) 7.04-7.16(m,3 H) 7.32(s,1 H) 7.38(dd,J =8.42,1.83 Hz,1 H) 7.49(t,J =8.23 Hz,1 H) 7.63-7.69(m,2 H) 7.79(d,J =6.22 Hz,1 H) 7.98(d,J =1.83 Hz,1 H).
化合物編號43:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.38-0.50(m,2 H) 0.54-0.65(m,2 H) 1.30-1.50(m,1 H) 2.53(s,3 H) 4.28(br. s.,2 H) 7.02(t,J =7.68 Hz,1 H) 7.11(d,J =6.95 Hz,1 H) 7.42(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.72-7.87(m,2 H) 7.87-7.98(m,1 H) 8.43(s,1 H) 8.47(s,1 H) 9.22(br. s.,1 H).
化合物編號44:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.57(s,3 H) 5.01(q,J =8.42 Hz,2 H) 6.79(s,1 H) 7.01-7.11(m,2 H) 7.23(dd,J =7.68,1.83 Hz,1 H) 7.43(s,1 H) 7.57(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.71(dd,J =8.42,2.56 Hz,1 H) 8.03(s,1 H) 8.61(d,J =2.56 Hz,1 H).
化合物編號46:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.61(s,3 H),2.62(s,3 H),6.85(s,1 H),6.97-7.07(m,1 H),7.12(d,J =6.9 Hz,1 H),7.19(d,J =8.1 Hz,1 H),7.22-7.32(m,2 H),7.52-7.61(m,3 H),7.71(dd,J =8.8,2.9 Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.64(d,J =2.6 Hz,1 H).
化合物編號48:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.41(d,J =6.95 Hz,6 H)3.15(spt,J =6.95 Hz,1 H) 5.00(q,J =8.29 Hz,2 H) 6.82(s,1 H)7.05(t,J =7.68 Hz,1 H)7.10(d,J =6.95 Hz,1 H) 7.13(s,1 H) 7.17(d,J =8.05 Hz,1 H) 7.34(m,J =8.42 Hz,2 H) 7.59(m,J =8.42 Hz,2 H) 8.01(s,1 H).
化合物編號49:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.71(s,3 H) 3.90(s,3 H) 4.22(s,3 H) 6.81(s,1 H) 6.88-6.96(m,2 H) 7.02(t,J =7.68 Hz,1 H) 7.13(d,J =7.68 Hz,1 H) 7.17(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.49(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.86(s,1 H)7.90(s,1 H).化合物編號50:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.34(t,J =2.0 Hz,3 H),2.72(s,3 H),3.92(s,3 H),6.90-6.95(m,2 H),6.97(dd,J =8.2,2.0 Hz,1 H),7.01-7.08(m,2 H),7.16(d,J =6.9 Hz,1 H),7.24(dd,J =8.4,0.7 Hz,1 H),7.51(d,J =8.1 Hz,1 H),7.82(td,J =8.5,6.0 Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.36(d,J =2.6 Hz,1 H).
化合物編號51:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.43(s,3 H) 2.47(s,3 H) 3.91(s,3 H) 5.46(q,J =9.03 Hz,2 H) 6.85(s,1 H) 7.15(dd,J =8.42,1.83 Hz,1 H) 7.22(d,J =1.83 Hz,1 H) 7.30(s,1 H)7.61(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.47(s,1 H)9.11(s,1 H).
化合物編號52:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.31(d,J =0.73 Hz,3 H) 5.00(q,J =8.42 Hz,2 H) 6.84(s,1 H) 6.93(q,J =1.46 Hz,1 H) 7.03-7.09(m,2 H)7.13(dd,J =7.32,0.73 Hz,1 H) 7.20(dd,J =12.62,2.38 Hz,1 H) 7.23-7.30(m,2 H) 7.66(t,J =1.46 Hz,1 H) 8.03(s,1 H).
化合物編號53:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.64(s,3 H) 3.84(s,3 H) 3.86(s,3 H) 6.34(d,J =1.83 Hz,1 H) 6.98(t,J =7.86 Hz,1 H) 7.06-7.16(m,2 H) 7.23-7.29(m,3 H) 7.35-7.43(m,4 H) 7.45(d,J =1.83 Hz,1 H) 7.52(t,J =8.23 Hz,1 H).
化合物編號54:(360 MHz,CDCl3 )δppm 2.30(d,J =0.73 Hz,3 H) 4.07(s,3 H) 5.01(q,J =8.42 Hz,2 H) 6.60(d,J =8.05 Hz,1 H) 6.89(t,J =1.10 Hz,1 H) 7.12(dd,J =8.60,7.50 Hz,1 H) 7.22-7.29(m,1 H) 7.44(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.56(s,1 H)7.64(d,J =1.10 Hz,1 H) 8.03(s,1 H) 8.05(d,J =7.32 Hz,1 H).
化合物編號55:(360 MHz,CDCl3 d )δppm 2.31(s,3 H) 5.06(q,J =8.05 Hz,2 H) 6.58(s,1H) 6.94(s,1 H) 7.10(dd,J =8.60,2.38 Hz,1 H) 7.19(dd,J =12.26,2.38 Hz,1 H) 7.30(t,J =8.60 Hz,1 H) 7.68(s, 1 H) 8.25(s,1 H) 8.33(s,1 H) 8.83(s,1 H).
化合物編號56:(360 MHz,CDCl3 )δppm 1.32(d,J =6.95 Hz,6 H) 2.51(s,3 H) 2.96-3.13(m,J =13.79,6.89,6.89,6.89,6.89 Hz,1 H) 3.93(s,3 H) 4.98(q,J =8.29 Hz,2 H) 6.87(s,1 H) 7.02-7.14(m,3 H) 7.75(d,J =8.42 Hz,1 H) 8.15(s,1 H) 8.58(s,1 H).
化合物編號57:(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.27(d,J =6.95 Hz,6 H) 2.16(s,3 H) 3.05(spt,J =6.95 Hz,1 H) 4.06(s,3 H)5.47(q,J =9.15 Hz,2 H) 7.13(s,1 H) 7.16(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.74(d,J =8.42 Hz,1 H) 7.77(d,J =1.10 Hz,1 H) 8.26(s,1 H) 8.57(s,1 H) 9.82(s,1 H).
藥理 A)檢視本發明化合物伽瑪-分泌酶-調節活性 A1)方法1
使用在經由Gibco(cat no. 31330-38)提供的含有補充1%非必要胺基酸的5%血清/Fe之Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中生長並帶有APP695-野生型的SKNBE細胞進行檢視。細胞生長至接近匯合。
使用在Citron et al(1997) Nature Medicine 3: 67中揭示的測試訪進行檢視。簡要地說，添加化合物的前一天，在約105 個細胞/毫升將細胞放入96-槽平板上。將化合物添加至在補充1%穀胺醯胺(Invitrogen,25030-024)的Ultraculture(Lonza,BE12-725F)中的細胞經18小時。經由兩個三明治ELISAs測試培養基之Aβ42及Aβtotal。根據製造商的提案，經由WST-1細胞增殖試劑(Roche,1 644 807)測試化合物之毒性。
為了定量在細胞上清液中的Aβ42量，使用商業化供應的Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay(ELISA)試劑盒(Innotestβ-Amyloid(1-42) ,Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)。主要根據製造商的提案進行Aβ42 ELISA。簡要地說，在聚丙烯內特勒中製備標準品(稀釋合成的Aβ1-42)且最終濃度是8000下降至3.9皮克/毫升(1/2稀釋步驟)。將樣本、標準品及空白(100微升)添加至隨著試劑盒供應的抗-Aβ42-塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識抗原之C-終端)。使平板在25℃培養3小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，加入選擇性的抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化的3D6)並培養至少1小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白-抗體複合物。經培養及適當的清洗步驟後，加入Streptavidine-Peroxidase-Conjugate,30分鐘後加入3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(TMB)/過氧化物混合物，導致將基質轉化成有顏色的產物。經由加入硫酸(0.9N)使反應停止並藉由配備450毫微米過濾器的ELISA-讀取機之光度計測量顏色強度。
為了定量在細胞上清液中的Aβtotal量，將樣本及標準品添加至6E10-塗覆的平板中。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，加入選擇性的抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化的4G8)並培養至少1小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白-抗體複合物。經培養及適當的清洗步驟後，加入Streptavidine-Peroxidase-Conjugate,30分鐘後根據製造商的說明加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物(Pierce Corp.,Rockford,Il)。
為了得到在表3a中報導的值，經由電腦化的曲線-擬合分析S形劑量反應曲線，抑制作用的百分比相對於化合物濃度繪圖。使用在XLfit 中的4-參數公式(模式205)測定IC50 。將曲線之頂端及底部分別固定在100及0，且坡度斜率固定在1。IC50 代表50%抑制生物效應所需的化合物之濃度(在此，其係Aβ的量降低50%的濃度)。IC50 值列在表3a：
A2)方法2
使用在經由Invitrogen(cat no. 10371-029)提供的含有補充1%非必要胺基酸、1-穀胺醯胺2毫莫耳濃度、Hepes 15毫莫耳濃度、青黴素50 U/毫升(單位/毫升)及紅黴素50微克/毫升的5%血清/Fe之Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中生長並帶有APP695-野生型的SKNBE2細胞進行檢視。細胞生長至接近匯合。
使用在Citron et al(1997) Nature Medicine 3: 67中揭示的測試訪進行檢視。簡要地說，在不同濃度的測試化合物存在下，在104 個細胞/槽將細胞放入384-槽平板的補充1%穀胺醯胺(Invitrogen,25030-024)、1%非必要胺基酸(NEAA)、青黴素50 U/毫升及紅黴素50微克/毫升中。將細胞/化合物在37℃及5% CO2 下培養過夜。第二天經由兩個三明治免疫-測試法測試培養基之Aβ42及Aβtotal。
使用Aphalisa technology(Perkin Elmer)定量在細胞上清液中的Aβ42及Aβtotal濃度。Aphalisa是一種三明治測試法，使用生物素化的抗體連接至鏈黴素塗覆的供體珠粒且抗體共軛至受體珠粒。在抗原存在下，珠粒緊密接近。供體珠粒之激發挑動釋出單態氧原子其引發在受體珠粒之能量轉移級聯而導致發光。為了定量在細胞上清液中的Aβ42量，將Aβ42的C-端專一性單克隆抗體(JRF/cAβ42/26)偶合至受體珠粒並使用Aβ的N-端專一性生物素化的抗體(JRF/AβN/25)與供體珠粒反應。為了定量在細胞上清液中的Aβtotal量，將Aβ的N-端專一性單克隆抗體(JRF/AβN/25)偶合至受體珠粒並使用Aβ中間範圍專一性生物素化的抗體(生物素化的4G8)與供體珠粒反應。
為了得到在表3c中報導的值，計算在沒有測試化合物下測量的澱粉樣蛋白β42的最大量之百分比之數據。使用非線性回歸分析，分析S形劑量反應曲線，以對照組的百分比相對於化合物之對數濃度繪圖。使用4-參數公式測定IC50 。
IC50 值列在表3b(‘n.d.’表示沒有測定)：
B)活體內功效之證明 B1)方法1
本發明之Aβ42降低劑可以在哺乳動物例如人類治療AD或者是在動物模式例如但不限於小鼠、大鼠或天竺鼠中證明功效。該哺乳動物可能沒有診斷出患有AD，或可能沒有遺傳傾向的AD，但是可能有轉殖基因使得過度產生且最後沈積Aβ而類似於在罹患AD的人之所見。
Aβ42降低劑可以使用任何標準方法在任何標準形式中投藥。例如但不限於Aβ42降低劑可以在口服或經由注射而投藥之液體、片劑或膠囊劑形式。Aβ42降低劑可以在足以明顯降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Aβ42量之任何劑量投藥。
為了測定急性投藥Aβ42降低劑是否可以在活體內降低Aβ42量，使用非轉殖基因的鼠類例如小鼠或大鼠。或者是，可以使用含有「瑞典」變種的表達APP695之二至三個月大Tg2576小鼠或Dr. Fred Van Leuven(K.U.Leuven,Belgium)與同事發展的轉殖基因小鼠模式，具有神經元特異性表達人類澱粉樣前驅蛋白[V717I]之臨床突變(Moechars et al.,1999 J. Biol. Chem. 274,6483)。年幼的轉殖基因小鼠在大腦內有高量的Aβ但是無可偵測到的Aβ沈積。在約6-8個月大時，轉殖基因小鼠在大腦開始顯現β-澱粉樣(Aβ)之自發、逐步累積，最終導致下腳、海馬及科爾特(corte)內的澱粉樣蛋白斑。檢查使用Aβ42降低劑治療的動物並與未經治療或用媒劑治療者比較，經由標準技術例如使用ELISA定量大腦內的可溶性Aβ42及總Aβ量。治療期變化從幾小時至數天並根據所建立的Aβ42下降效應調整。
舉出一種在活體內測量Aβ42下降的典型方案，但是其只是許多可以用於最適化可偵測的Aβ量之變化的其中一種。例如，Aβ42降低的化合物調製成在水中的20% Captisol(一種β-環糊精之磺醯基丁基醚)或20%羥基丙基β環糊精。Aβ42降低劑是以單一口服劑量投藥或經由任何可以接受的投藥途徑至隔夜禁食的動物。經4小時後，將動物殺死並分析Aβ42量。
經由斬首及放血將血液收集至經EDTA處理的收集試管內。將血液在4℃及1900 g離心10分鐘並將血漿回收且快速冷凍供後續分析。從顱骨及後腦取出大腦。取出小腦並將左及右半球分離。將左半球儲存在-18℃供定量分析測試化合物的量。將右半球用磷酸鹽緩衝化的鹽水(PBS)緩衝液清洗並在乾冰上立即冷凍且儲存在-80℃直到均勻化用於生化測試法。
將小鼠大腦再度懸浮在10倍體積的0.4% DEA(二乙胺)/50毫莫耳濃度NaCl pH 10(用於非轉殖基因的動物)或在參緩衝化鹽水(TBS)中的0.1% 3-[(3-膽醯胺丙基)二甲胺基]-1-丙磺酸內鹽(CHAPS)(用於轉殖基因的動物)中，每克組織含蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)，例如0.158克大腦加入1.58毫升的0.4% DEA。全部樣本在冰上及20%功率輸出(脈衝模式)下超音波處理30秒。均勻物在221.300 x g離心50分鐘。然後將所得的高速上清液轉移至新的試管內並隨意地在下一個步驟前進一步純化。將一部份的上清液用10% 0.5M Tris-HCl中和化並用於定量Aβtotal。
在後續Aβ偵測前，將所得的上清液用Water Oasis HLB逆相管柱(Waters Corp.,Milford,MA)純化，使非專一性免疫反應性物質從大腦裂解液移除。使用真空歧管，將全部溶液在約每分鐘1毫升之速率下通過管柱，所以據此在整個步驟中調整真空壓力。將管柱用100% MeOH預先調適，然後用1毫升的H2 O平衡化。將未經中和化的大腦裂解液填在管柱上。然後將填入的樣本用1毫升的5% MeOH進行第一次清洗重複清洗兩次，並用1毫升的30% MeOH進行第二次清洗。最後，使用含有2% NH4 OH的90% MeOH將Aβ從管柱洗提至100 x 30毫米玻璃試管內。然後將洗提液轉移至1.5毫升試管內並在70℃的高溫下在速度-真空濃縮器內濃縮約1.5-2小時。然後根據製造商的建議將濃縮的Aβ再度懸浮在UltraCULTURE General Purpose Serum-Free Medium(Cambrex Corp.,Walkersville,MD)並加入蛋白酶抑制劑。
為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的Aβ量，使用商業化供應的Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay(ELISA)藥盒(例如Innotestβ-Amyloid(1-42) ,Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)。只使用伴隨藥盒提供的平板進行Aβ42 ELISA。簡要地說，在1.5毫升內特勒試管的Ultraculture中製備標準品(合成的Aβ1-42之稀釋)，最終濃度範圍是從25000至1.5皮克/毫升。將樣本、標準品及空白(60微升)添加至抗-Aβ42-塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識抗原之C-終端)。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，加入選擇性的抗-Aβ-抗體共軛物(生物素化的偵測抗體例如生物素化的4G8)(Covance Research Products,Dedham,MA)並培養至少1小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白-抗體複合物。經培養及適當的清洗步驟後，加入Streptavidine-Peroxidase-Conjugate,50分鐘後根據製造商的說明(Pierce Corp.,Rockford,Il)加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物。每5分鐘進行動力學讀取歷經30分鐘(激發320毫微米/放射420毫微米)。為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的Aβtotal量，將樣本及標準品添加至JRF/rAβ/2-塗覆的平板中。使平板在4℃培養過夜以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白複合物。然後進行ELISA用於Aβ42偵測。
在此模式中，與未經處理的動物比較，至少20% Aβ42下降視為有利。
結果列在表4：
C)　伽瑪-分泌酶-複合物對於Notch-加工活性之效應 無Notch細胞測試法
Notch跨膜區經由伽瑪分泌酶的解離而釋出Notch細胞內C-端區(NICD)。Notch是一種傳訊蛋白其在發展過程中扮演關鍵的角色，且因此較佳的化合物是對於伽瑪-分泌酶-複合物之Notch-加工活性沒有顯現效應。
為了偵測化合物在NICD生產上的效應，製備再重組的Notch基質(N99)。該Notch基質，含有小鼠Notch片段(V1711-E1809)、N-端蛋胺酸及C-端FLAG序列(DYDDDDK)，表達在大腸桿菌並在含有抗-FLAG M2親和基質之管柱上純化。
典型的無Notch細胞測試法包括0.3-0.5微莫耳濃度的Notch基質、豐富製備的伽瑪-分泌酶及1微莫耳濃度的測試化合物(本發明之化合物45)。對照處包括伽瑪-分泌酶抑制劑(GSI)，例如(2S)-N -[2-(3,5-二氟苯基)乙醯基]-L-丙醯胺基-2-苯基-甘胺酸1,1-二甲基乙酯(DAPT)或(2S)-2-羥基-3-甲基-N -[(1S)-1-甲基-2-酮基-2-[[(1S)-2,3,4,5-四氫-3-甲基-2-酮基-1H -3-苯并吖庚因-1-基]胺基]乙基]-丁醯胺(Semagacestat)、及DMSO，且DMSO之最終濃度是1%。再重組的Notch基質用17微莫耳濃度DTT(1,4-二硫蘇糖醇(dithiothreitol))及0.02% SDS(十二烷基硫酸鈉)預先處理並在65℃加熱10分鐘。將基質、伽瑪-分泌酶及化合物/DMSO之混合物在37℃培養6至22小時。6小時的培養足以產生最大量的NICD且解離的產物保持安定經另16小時。將反應產物加工用於SDS PAGE(十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺膠體電泳)及西方墨貼轉漬法(western blotting)。墨點依序用抗-Flag M2抗體及LI-COR紅外光二級抗體探針測定並用Odyssey Infrared Imaging System(LI-CORBiosciences)分析。
在無Notch細胞測試法中，無測試化合物(本發明化合物45)抑制C99經由γ-分泌酶解離，然而NICD之生產經由對照組GSI(DAPT或Semagacestat)阻止。因此證明化合物45對於伽瑪-分泌酶-複合物對於Notch-加工活性(產生NICD)沒有效應。
組成物實例
在這些實例中使用的「活性成份」係指式(I)化合物，包括其任何立體化學異構物形式、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物；特別是任何其中一種舉例的化合物。
本發明調製物之典型實例如下：
1.片劑
活性成份　5至50毫克
磷酸二鈣　20毫克
乳糖　30毫克
滑石粉　10毫克
硬脂酸鎂　5毫克
馬鈴薯澱粉　調至200毫克
2.懸浮液
製備用於口服投藥之水性懸浮液使得各毫升含有1至5毫克的活性成份、50毫克的羧甲基纖維素鈉、1毫克的苯甲酸鈉、500毫克的山梨糖醇及水調至1毫升。
3.注射液
經由攪拌1.5%(重量/體積)的活性成份在0.9% NaCl溶液或10體積%在水中的丙二醇中而製備不經腸道的組成物。
4.軟膏
活性成份　5至1000毫克
硬脂醇　3克
羊毛脂　5克
白凡士林　10毫克
硬脂酸鎂　15克
水　調至100克
在此實例中，活性成份可以使用相同量根據本發明的任何化合物代替，特別是相同量的任何其中一種舉例的化合物。
合理的變化不能視為偏離本發明之範圍。據此揭示之本發明明顯地可以經由從事此項技藝者在許多方式下進行修改。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構物形式，其中R1 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基、C3-7 環烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃及苯基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基或苯基；其中各苯基獨立隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、氰基、隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷氧基之取代基取代；R2 是氫、氰基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷氧基、鹵基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；X1 是CH或N；X2 是CR5 或N；R5 是氫、鹵基、氰基、C1-4 烷氧基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；X3 是CR6 或N；R6 是氫、鹵基、氰基、C1-4 烷氧基或隨意地經一或多個各 獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧基及NR3 R4 之取代基取代之C1-4 烷基；其中各R3 獨立地是氫、C1-4 烷基或C1-4 醯基；其中各R4 獨立地是氫、C1-4 烷基或C1-4 醯基；先決條件是不超過兩個X1 、X2 及X3 是N；A1 是CR7 或N；其中R7 是氫、鹵基或C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 各獨立地是CH或N；先決條件是不超過兩個A1 、A2 、A3 及A4 是N；Het1 是式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之5-員芳族雜環 R8 是氫或C1-4 烷基；R9 是氫或C1-4 烷基；R10 是氫或C1-4 烷基；R11 是氫或C1-4 烷基；R12 是C1-4 烷基；G1 是O或S；G2 是CH或N；或其藥學上可接受的加成鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷氧 基、C3-7 環烷基及苯基之取代基取代之C1-6 烷基；C3-7 環烷基、四氫吡喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基或苯基；其中各苯基獨立隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代；R2 是氫、氰基、或隨意地經一或多個NH2 取代基取代之C1-4 烷基；X2 是CR5 或NR5 是氫、鹵基、氰基、或隨意地經一或多個NH2 取代基取代之C1-4 烷基；X3 是CH或N；A2 是CH或N且A3 及A4 是CH；Het1 是式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之5-員芳族雜環；R10 是C1-4 烷基；R11 是氫；R8 是氫；R12 是C1-4 烷基；或其藥學上可接受的加成鹽。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，或其立體異構物形式，其中X2 是CR5 。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是經一個C1-4 烷氧基取代基取代之苯基；或R1 是經一或多個鹵基取代基取代之C1-6 烷基； R2 是氫；X1 、X2 及X3 是CH；A1 是CR7 ；其中R7 是C1-4 烷氧基；A2 、A3 及A4 是CH；Het1 是式(a-1)或(a-2)；G1 是O；G2 是CH；R8 是C1-4 烷基；R10 是C1-4 沈基；R9 是氫；或其藥學上可接受的加成鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是經一或多個各獨立地選自包括C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代之苯基；或其藥學上可接受的加成鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形式，其中R1 是經一或多個鹵基取代基取代之C1-6 烷基；或其藥學上可接受的加成鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是選自包括N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H -吲唑-7-胺，及N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2H -吲唑-7-胺，包括其任何立體化學異構物形式，及其藥學上可接受的加成鹽。
  8. 一種醫藥組成物，其包含藥學上可接受的載劑及作為活性成份之醫療有效量之根據申請專利範圍第1至7項中任一項定義之化合物。
  9. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其係作為藥劑使用。
  10. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其係用於治療或預防選自阿爾茲海默氏症、創傷性腦部受傷、輕度辨識損傷、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金森氏症相關的癡呆及與β-澱粉樣蛋白相關的癡呆之疾病或情形。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中該疾病是阿爾茲海默氏症。
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