KR101250820B1

KR101250820B1 - 개선된 로사르탄 제조 방법

Info

Publication number: KR101250820B1
Application number: KR1020077017788A
Authority: KR
Inventors: 레디 아라바 베에라; 바스카라 라오 시리팔리 우다야; 친나필라이 라젠디란; 벤카트 자스티
Original assignee: 수벤 라이프 사이언시스 리미티드
Priority date: 2005-08-16
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2013-04-04
Also published as: US7923566B2; WO2007020654A1; US20100190996A1; KR20080046611A

Abstract

본원 발명은 개선된 로사르탄의 제조 방법과 관련된 것이다. 상기 제조 방법은 상 전이 촉매와 알칼리 존재 하에서 2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀 이미다졸을 2-(4-브로모메틸)벤조니트릴과 반응시키는 단계, 및 그 결과 생성된 시아노 알데히드를 환원시켜 시아노 알코올을 제조하는 단계, 및 N-메틸 피롤리디논과 염에서 소듐 아자이드와 반응시켜 로사르탄을 제조하는 단계를 포함한다.

로사르탄

Description

개선된 로사르탄 제조 방법{An improved process for the preparation of losartan}

이 출원에서 개시된 본원 발명은 개선된 로사르탄(Losartan)의 제조 방법에 관한 것이다. 각각 하기 식 (1)과 식 (2)를 갖는 로사르탄 및 그의 포타슘 염은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 (Type AT1) 안타고니스트(antagonist)이다.

성인에게 있어, 로사르탄은 현재 고혈압 치료를 위해 제안되고 있다(좌측 심실 비대가 있는 고혈압 환자에 대해서, 로사르탄은 또한 발작 위험을 줄이기 위해 제안되고 있다).

배경 기술:

상기 식 (2)를 갖는 로사르탄 포타슘 및 그의 주요 활성 대사 산물은 혈관 수축 신경 및 알도스테론을 차단한다. 많은 조직(예를 들면, 혈관 평활근과 부신)에서 발견되는 AT1 수용체에 대한 안지오텐신 Ⅱ의 결합을 선택적으로 차단함으로써, 안지오텐신 Ⅱ의 분비 효과로 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blockers, ARBs)라고 불린다.

종래 기술:

문헌에 기록된 수많은 제조 방법들이 있다. 로사르탄의 제조를 위한 가장 최근의 종래 기술 정보는 노바티스(Novartis)의 2005년 2월 17일자 PCT WO 2005/014602호 특허 출원에 있는 명세서이다.

상기 출원에서 개시된 제조 방법은 포타슘 카보네이트와 아세토니트릴 존재 하에서 하기 식 (3)의 4'-(브로모메틸)-2-시아노비페닐(브로모 OTBN)을 하기 식 (4)의 2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀 이미다졸(BCFI)과 반응시켜, 하기 식 (5)의 '시아노 알데히드'를 제조하는 단계를 포함한다. 하기 식 (5)의 시아노 알데히드는 소듐 보로하이드라이드로 환원되어, 하기 식 (6)의 '시아노 알코올'로 제조된다. 시아노 알코올은 트리에틸 알루미늄 존재 하에서 디에틸 알루미늄 아자이드와 반응하여, 하기 식 (1)의 로사르탄을 제조하게 된다.

상기 제조 방법의 반응식이 반응식 1에 도시된다.

<반응식 1>

상기 제조 방법은 간단하지만, 사용된 트리에틸 알루미늄의 취급은 상당한 무수(anhydrous) 상태와 같은 특별한 주의를 필요로 하고, 반응은 질소 또는 아르곤 하에서 수행되어야만 하며, 시약 용기로부터 트리에틸 알루미늄을 옮길 때에는 무수 시스템을 필요로 한다. 트리에틸 알루미늄의 물이 거의 없는(neat) 액상 및 고밀도 상태의 용액은 공기 존재 하의 상온에서 매우 쉽게 인화하는 것으로 알려져 있다(자연 발화성). 따라서, 트리에틸 알루미늄과 디에틸 알루미늄 모두를 취급할 때에는 무수 상태, 질소 분위기 등과 같은 특별한 주의를 필요로 한다.

1994년 1월 12일자 Takeda Chemical Industries의 EP 0578125A1에서, 로사르탄의 또 다른 제조 방법이 개시되었는데, 상기 제조 방법에서는 트리옥타데실 또는 트리옥틸 틴 아자이드가 테트라졸-형성 시약으로 사용된다. 또한, 이 제조 방법은 하기 식 (6)의 시아노 알코올을 사용한다. 상기 제조 방법은 톨루엔 존재 하에서 하기 식 (6)의 시아노 알코올을 트리-n-옥틸 틴 아자이드와 반응시켜, 트리-n-옥틸 테트라졸 유도체를 제조하고, 이것을 아질산으로 처리하여, 94.7％의 수득률로 하기 식 (1)의 로사르탄을 제조하는 단계를 포함한다.

상기 제조 방법의 반응식이 반응식 2에 도시된다.

<반응식 2>

수득률은 보다 향상되었지만(94.7％), 이 제조 방법에서도 또한 트리-n-옥틸 틴 아자이드의 취급이 포함되고, 약물에 포함된 틴(tin)(중금속) 오염물질이 약전 방법(pharmacopoeial method) 시에 모니터 되었다.

듀폰(Dupont)/머크(Merck)는 그들의 특허 및 논문에서, 하기 식 (7)의 트리틸 로사르탄에서 트리틸기가 제거되어 로사르탄을 얻는다고 항상 기술하였다. 이들은 테트라졸의 제조를 위해 트리메틸 틴 아자이드 또는 트리알킬 틴 아자이드를 사용하였다. 하기 식 (7)의 트리틸 로사르탄은 무기산(mineral acid)과 반응하여 식 (1)의 로사르탄을 제조하게 된다. 테트라졸의 모핵 생성을 위해 트리메틸 또는 트리알킬 틴 아자이드를 사용함으로써 하기 식 (7)의 트리틸 로사르탄이 제조된다.

상기 제조 방법의 반응식이 반응식 3에 도시된다.

<반응식 3>

예를 들면, 이들은 문헌 J. Med . Chem . 1991, 34, 2525-2547에서, 상기 식 7의 화합물의 제조 방법을 하기와 같이 기술하였다.

하기 식 (6)의 시아노 알코올을 트리메틸 틴 아자이드와 반응시켜 트리메틸 틴 테트라졸 화합물을 제조하였고, 이것을 가수분해하여 테트라졸 화합물을 얻었다. 테트라졸 화합물을 트리틸 클로라이드와 반응시켜 하기 식 (7)의 트리틸 로사르탄을 얻었다. 상기 제조 방법의 반응식이 반응식 4에 도시된다.

<반응식 4>

동일 논문에서는, 염기 존재 하에서 하기 식 (4)의 2-부틸-4-클로로-5-포르밀 이미다졸을 하기 식 (11)의 N-(트리페닐메틸)-5-[4'-(브로모메틸)비페닐-2-일]테트라졸과 반응시키고, 그 결과 생성된 알데히드가 소듐 보로하이드라이드로 환원되어 상기 식 (7)의 트리틸 로사르탄이 제조된다.

상기 제조 방법의 반응식이 반응식 5에서 도시된다.

<반응식 5>

상기 식 (11)의 화합물은 트리알킬 틴 아자이드를 사용하여 제조된다. 오르토 톨릴 벤조니트릴(식 (8)의 OTBN)이 트리알킬 틴 아자이드와 반응하고, 뒤이어 가수분해되어 하기 식 (9)의 테트라졸 유도체를 제공한다. 테트라졸 유도체는 트리틸 클로라이드와 반응하여 하기 식 (10)의 트리틸 테트라졸 유도체를 제공하고, 이것은 라디칼 브롬화반응으로 하기 식 (11)의 화합물을 제공한다. 반응 순서가 반응식 6에 도시된다.

<반응식 6>

머크/듀폰은 그들의 특허인 1998년 1월 20일자 EP 0253310호에서, 로사르탄을 제조하는 간단한 루트를 공개하였지만, 이것은 하기 식 (12)의 위치 이성질체 불순물로부터 하기 식 (6)의 시아노 알코올을 정제하기 위해 컬럼 크로마토그래피하는 단계를 포함한다.

하기 식 (6)의 시아노 알코올로부터 테트라졸 형성을 완료하는 데에는 13일이 걸린다. 상기 제조 방법의 반응식이 반응식 7에 도시된다.

<반응식 7>

머크-듀폰이 약학의 혁신자로서 수많은 특허와 간행물을 소유하고 있지만, 최종 약물 분자에 도달하기 위한 제조 방법이 길고, 소정의 단계에서는 수득률이 중간 정도가 된다. 예를 들면, 1989년 4월 11일자 미국 특허 제4820843호의 실시예 7에서, 이들은 식 (7)의 트리틸 로사르탄을 21％의 수득률로 제조하였다.

상기 기술된 모든 제조 방법들은 테트라졸 유도체의 제조를 위해 금속 아자이드를 사용한다. 알루미늄(디에틸 알루미늄 아자이드에서)과 같은 금속 및 트리-n-옥틸 틴 아자이드와 트리알킬 틴 아자이드와 같은 틴(tin) 화합물은 환경에 위험한 화학물질이며, 이들의 처리는 항상 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 폐수액으로부터 금속을 전체적으로 회수하는 것과 같은 특별한 방법을 필요로 하고, 상기 금속은 이온-교환 크로마토그래피(부가적인 투자) 또는 복잡한 기술을 필요로 한다.

따라서, 식 1의 로사르탄 약물의 환경 친화적이고 경제적인 제조 방법을 개 발하기 위한 끊임없는 요구가 있어 왔다.

발명의 목적

따라서, 본원 발명의 주요 목적은 지금까지 공지된 제조 방법의 단점을 극복할 수 있는, 식 1의 로사르탄의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.

본원 발명의 또 다른 목적은 간단하고 환경 친화적인, 식 1의 로사르탄의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.

본원 발명의 또 다른 목적은 짧은 반응 횟수로, 및 메탈 아자이드와 그 등가물을 사용하지 않는, 식 1의 로사르탄의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.

본원 발명의 또 다른 목적은 짧은 단계 수로 경제적이고 좋은 수득률을 나타내게 하는(＞75％), 식 1의 로사르탄의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.

본원 발명의 상기 목적은 식 1의 로사르탄과 같은 테트라졸 유도체의 제조 방법에서 메탈 아자이드의 사용을 회피함으로써 달성되었다. 그와 같은 방법은 문헌에 보고되지 않아서, 본원 발명의 제조 방법을 신규한 것으로 만든다.

본원 발명의 요약

본원 발명에 따른 식 1의 로사르탄을 제조하는 제조 방법의 반응식이 반응식 8에서 도시된다.

<반응식 8>

따라서, 본원 발명은 하기 식 1의 로사르탄 또는 하기 식 2의 로사르탄 포타슘 염을 제조하는 개선된 제조 방법을 제공하는데,

상기 제조 방법은

(i) 상 전이 촉매(phase transfer catalyst) 존재 하에서 상기 식 (4)의 2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀 이미다졸(BCFI)을 상기 식 (3)의 4'-(브로모메틸)-2-시아노비페닐(브로모 OTBN)과 반응시켜, 상기 식 (5)의 시아노 알데히드를 제조하는 단계,

(ii) 상기 생성된 식 (5)의 시아노 알데히드를 환원제로 환원시켜 상기 식 (6)의 시아노 알코올을 제조하는 단계,

(iii) 상기 생성된 식 (6)의 시아노 알코올을 극성 비양성자성(aportic) 용매에서 소듐 아자이드와 트리에틸 아민 하이드로클로라이드로 처리하여, 상기 식 1의 로사르탄을 생성하는 단계, 및 바람직하다면

(iv) 생성된 식 1의 로사르탄을 포타슘 하이드록시드로 처리하여, 상기 식 2의 로사르탄의 포타슘 염으로 변환시키는 단계를 포함한다.

시아노 알데히드를 생성하는 (i) 단계는 상기 식 (5)의 시아노 알데히드를 제조하기 위하여, 테트라부틸 암모늄 브로마이드(TBAB), 또는 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드(TEBAC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG-200, 400, 600, 800, 1000. 등)과 같은 상 전이 촉매 존재 하에서, 바람직하게는 테트라부틸 암모늄 브로마이드(TBAB), 또는 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드(TEBAC) 존재 하에서, 및 가장 바람직하게는 테트라부틸 암모늄 브로마이드(TBAB) 존재 하에서 수행될 수 있다.

(ii) 단계에서, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 바람직하게는 저 비용의 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 실시될 수 있다.

테트라졸을 생성하는 (iii) 단계는 DMF, DMSO, NMP(N-메틸 피롤리디논), DMI(디메틸 이미다졸리디논) 및 디메틸 아세트아미드와 같은 극성 비양성자성 용매에서, 바람직하게는 N-메틸 피롤리디논 및 DMF에서, 가장 바람직하게는 N-메틸 피롤리디논에서 수행될 수 있다. 이 단계는 또한 피리딘 하이드로클로라이드, 트리에틸 아민 하이드로클로라이드, 피페리딘 아세테이트, 디알킬 아민 하이드로클로라이드와 같은 염 존재 하에서, 바람직하게는 피리딘 하이드로클로라이드 또는 트리에틸 아민 하이드로클로라이드 존재 하에서, 가장 바람직하게는 트리에틸 아민 하이드로클로라이드 존재 하에서 수행될 수 있다.

(iii) 단계의 반응 온도는 90-130℃, 바람직하게는 100-120℃, 및 가장 바람직하게는 100-110℃가 될 수 있고, 반응 시간은 20-40시간, 바람직하게는 25-30시간, 및 가장 바람직하게는 28-30시간 범위가 될 수 있다.

본원 발명의 상세한 내용을 하기 실시예에서 제공하며, 하기 실시예는 설명을 위해서만 제공된 것이므로 본원 발명의 범위를 제한하여 해석되어서는 안 된다.

실시예 -1: 로사르탄 포타슘의 제조

단계-(Ⅰ): 식 (6)의 2-n-부틸-4-클로로-1-[2'-(시아노비페닐-4-일)메틸]-5-(히드록시메틸)-이미다졸의 제조

DM 수(DM Water)(360 ml)와 소듐 히드록시드 조각(14.4 gm, 0.36 M)의 교반중인 용액에, 톨루엔(900 ml), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(TBAB)(7.2 gm), 4'-(브로모메틸)-2-시아노비페닐(90 gm, 0.33 M) 및 2-부틸-4-클로로-5-포르밀 이미다졸(65 gm, 0.34 M)을 상온(25-30℃)에서 첨가하였다. 얻은 용액을 상온에서 28-30시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료되었음을 확인한 후에, 유기층을 분리하였고, 수용액 층을 톨루엔 200 ml로 추출하였다. 합한 유기층을 7％ 소듐 히드록시드 용액 150 ml로 수세하였고, 그런 다음 최종으로 물 200 ml로 수세하였다. 식 5의 시아노 알데히드를 추가로 분리하지 않고, 톨루엔 층으로 다음 반응을 진행하였다.

식 5의 화합물을 포함하는 톨루엔의 교반중인 용액(대략 1200 ml)에, 소듐 보로하이드라이드(12.6 gm, 0.33 M)를 상온(25-30℃)에서 첨가하였다. 반응 온도를 40-45℃까지 높였고, 메탄올을 1시간에 걸쳐 40-45℃에서 첨가하였다. 메탄올을 첨가한 후에, 40-45℃에서 3시간 동안 유지하였다. TLC가 ＞99％ 변환을 보여준 후에, 25-30℃까지 냉각시켰고, 물 1100 ml를 첨가하였다. 10-15℃까지 추가로 냉각시켰다. 냉각시킨 용액을 여과하였고, 물로 수세하여, 식 6의 2-n-부틸-4-클로 로-1-[2'-(시아노비페닐-4-일)메틸]-5-(히드록시메틸)-이미다졸을 얻었다(수득률 86％).

녹는 점: 154-156℃

HPLC 순도: ＞98％

IR. ν max (KBR): 3275.27 (-CH₂OH), 2221 (-CN),

¹H NMR (CDCl₃) δ , 0.88(t, 3H), 1.35(sext, 2H), 1.69(quint, 2H), 2.6 (t, 2H), 4.51(s, 2H), 5.30(s, 2H), 7.11-7.77( m, 8H).

¹³C NMR (CDCl3) δ , 13.64, 22.30, 26.63, 29.60, 47.11, 52.85, 111.05, 118.47, 124.99, 126.2, 127.0, 127.7, 129.29, 129.9, 132.8, 133.7, 136.72, 137.65, 144.52, 148.5

MS (m/z) = 380.2 (M+1).

단계-(Ⅱ): 식 (1)의 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸(로사르탄)의 제조

상기 단계 Ⅰ에서 기술된 제조 방법에 의해 제조된 2-n-부틸-4-클로로-1-[2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-5-(히드록시메틸)이미다졸(105 gm, 0.276 M)을 상온에서 N-메틸 피롤리디논 210 ml에 교반중인 용액에, 트리에틸 아민 하이드로클로라이드(75 gm, 0.545 M)와 소듐 아자이드(35 gm, 0.54 M)를 상온(25-30℃)에서 첨가하였다. 반응 온도를 103-105℃까지 높였고, 28-30시간 동안 유지하였다. TLC는 출발 물질이 없음을 보여주었다.

반응 혼합물을 45-50℃까지 냉각시켰고, 톨루엔 300 ml와 물 800 ml에 넣어 교반하였다. 유기층을 분리하였고, 수용액 층을 톨루엔 250 ml로 수세하였다. 수용액 층을 활성화된 카본 10그램으로 처리하였고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수용액층의 pH를 아세트산(70-75 ml)으로 4.3-4.5까지 조정하였고, 25-30℃에서 8시간 동안 교반하였다. 수용액을 여과하였고 물로 수세하여 식 (1)의 로사르탄을 얻었다.(수득률:＞75％).

녹는 점:180.5-181.2℃

HPLC 순도:＞98％

IR. ν max (KBR): 3376.27 , 1579.77, 1468.86, 762.88, 556.4

¹H NMR (CDCl₃) δ , 0.87(t, 3H), 1.31(sext, 2H), 1.54(quint, 2H), 2.57(t,2H), 4.45(s,2H), 5.30(s,2H), 7.01-7.68(m, 8H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ , 14.07, 23.24, 27.40, 30.92, 126.71, 126.86, 127.35, 128.21, 130, 130.8, 131, 131.19, 131.81, 136.09, 142.21, 149.97, 162.72

MS (m/z) = 423.5 (M+1).

단계-Ⅲ: 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸: 식 (2)의 로사르탄의 포타슘 염 제조

단계 Ⅱ에서 얻은 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸(식 (1)의 로사르탄)(50 gm, 0.118 M)을 메탄올 250 ml에 넣은 교반중인 용액에, 포타슘 히드록시드 분말[7.6 gm(86％), 0.118 M]을 상온(25-30℃)에서 첨가하였다. 반응 온도를 환류 상태(60-63℃)까지 높였고, 60-63℃에서 4-5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 35-40℃까지 냉각시켰다. 이것을 셀라이트를 통해 여과하였고, 얻은 투명한 용액을 감압 하에서 45-50℃에서 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하였다. 메틸 에틸 케톤 100 ml를 첨가하였고, 계속해서 증류하여 메탄올/메틸 에틸 케톤 혼합물의 대부분을 증류시켰다. 얻은 잔여물을 아세톤 200 ml에 희석시켰고, 얻은 내용물을 30분 동안 5-10℃까지 냉각시켰고, 생성물을 여과하였고, 아세톤 50 ml로 수세하였다. 감압 하에서 생성물을 건조시켜 식 (2)의 로사르탄 포타슘 47.5 그램(이론값의 87.15％)을 얻었다.

HPLC 순도: 99.81％.

IR. ν max (KBR): 3201.01, 1580.73, 1460.18, 764.81, 540.09.

¹H NMR (MeOD) δ , 0.87(t, 3H), 1.33(sext, 2H), 1.53(quint, 2H), 2.56 (t,2H), 4.43(s,2H), 5.24(s,2H), 6.89-7.53(m, 8H).

¹³C NMR (MeOD) δ , 14.07, 23.24, 27.40, 30.92, 126.71, 126.86, 127.35, 128.21, 130, 130.8, 131, 131.19, 131.81, 136.09, 142.21, 149.97, 162.72.

MS (m/z) = 423.3 (M+1).

실시예 -2: 로사르탄 포타슘의 제조

단계-Ⅰ: 식 6의 2-n-부틸-4-클로로-1-[2'-(시아노비페닐-4-일)메틸]-5-(히드록시메틸)-이미다졸의 제조

DM 수(DM Water)(360 ml)와 소듐 히드록시드 조각(14.4 gm, 0.36 M)의 교반중인 용액에, 톨루엔(900 ml), 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드(TEBAC)(7.2 gm), 4'-(브로모메틸)-2-시아노비페닐(90 gm, 0.33 M) 및 2-부틸-4-클로로-5-포르밀 이미다졸(65 gm, 0.34 M)을 상온(25-30℃)에서 첨가하였다. 얻은 용액을 상온에서 28-30시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료되었음을 확인한 후에, 유기층을 분리하였고, 수용액 층을 톨루엔 200 ml로 추출하였다. 합한 유기층을 7％ 소듐 히드록시드 용액 150 ml로 수세하였고, 그런 다음 최종으로 물 200 ml로 수세하였다. 식 5의 시아노 알데히드를 추가로 분리하지 않고, 톨루엔 층으로 다음 반응을 진행하였다.

식 5의 화합물을 포함하는 톨루엔의 교반중인 용액(대략 1200 ml)에, 소듐 보로하이드라이드(12.6 gm, 0.33 M)를 상온(25-30℃)에서 첨가하였다. 반응 온도를 40-45℃까지 높였고, 메탄올을 1시간에 걸쳐 40-45℃에서 첨가하였다. 메탄올을 첨가한 후에, 40-45℃에서 3시간 동안 유지하였다. TLC가 ＞99％ 변환을 보여준 후에, 25-30℃까지 냉각시켰고, 물 1100 ml를 첨가하였다. 10-15℃까지 추가로 냉각시켰다. 냉각시킨 용액을 여과하였고, 물로 수세하여, 식 6의 시아노 알코올을 얻었다.(수득률 86％)

녹는 점: 154-156℃

HPLC 순도: ＞98％

IR. ν max (KBR): 3275.27(-CH₂OH), 2221(-CN),

¹H NMR (CDCl₃) δ , 0.88(t, 3H), 1.35(sext, 2H), 1.69(quint, 2H), 2.6 (t, 2H), 4.51(s, 2H), 5.30(s, 2H), 7.11-7.77(m, 8H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ , 13.64, 22.30, 26.63, 29.60, 47.11, 52.85, 111.05, 118.47, 124.99, 126.2, 127.0, 127.7, 129.29, 129.9, 132.8, 133.7, 136.72, 137.65, 144.52, 148.5

MS (m/z) = 380.2 (M+1).

단계-Ⅱ: 식 (1)의 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸(로사르탄)의 제조

상기 단계 Ⅰ에서 기술된 제조 방법에 의해 제조된 2-n-부틸-4-클로로-1-[2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-5-(히드록시메틸)이미다졸(105 gm, 0.276 M)을 상온에서 N-메틸 피롤리디논 210 ml에 교반중인 용액에, TEA HCl(75 gm, 0.545 M)와 소듐 아자이드(35 gm, 0.54 M)를 상온(25-30℃)에서 첨가하였다. 반응 온도를 103-105℃까지 높였고, 28-30시간 동안 유지하였다. TLC는 출발 물질이 없음을 보여주었다.

반응 혼합물을 45-50℃까지 냉각시켰고, 톨루엔 300 ml와 물 800 ml에 넣어 교반하였다. 유기층을 분리하였고, 수용액 층을 톨루엔 250 ml로 수세하였다. 수용액 층을 활성화된 카본 10그램으로 처리하였고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수용액 층의 pH를 아세트산(70-75 ml)으로 4.3-4.5까지 조정하였고, 25-30℃에서 8시간 동안 교반하였다. 수용액을 여과하였고 물로 수세하여 식 (1)의 로사르탄을 얻었다.(수득률:＞75％).

녹는 점: 180.5-181.2℃

HPLC 순도: ＞98％

IR. ν max (KBR): 3376.27, 1579.77, 1468.86, 762.88, 556.4

¹H NMR (CDCl₃) δ , 0.87(t, 3H), 1.31(sext, 2H), 1.54(quint, 2H), 2.57(t, 2H), 4.45(s, 2H), 5.30(s, 2H), 7.01-7.68(m, 8H).

MS (m/z) = 423.5 (M+1).

HPLC 순도: 99.82％.

IR. ν max (KBR): 3201.01, 1580.73, 1460.18, 764.81, 540.09

¹H NMR (MeOD) δ , 0.87(t, 3H), 1.33(sext, 2H), 1.53(quint, 2H), 5 2.56(t,2H), 4.43(s, 2H), 5.24(s, 2H), 6.89-7.53(m, 8H).

¹³C NMR (MeOD) δ , 14.07, 23.24, 27.40, 30.92, 126.71, 126.86, 127.35, 128.21, 130, 130.8, 131, 131.19, 131.81, 136.09, 142.21, 149.97, 162.72

MS (m/z) = 423.3 (M+1).

본원 발명의 장점

1. 본원 발명의 제조 방법은 중금속 아자이드, 트리-n-부틸 틴 아자이드, 및 트리-n-옥틸 틴 아자이드와 같은 시약을 사용하지 않으므로, 환경에 안전하다.

2. 결과적으로, 처리 문제가 없다.

3. 본원 발명의 제조 방법은 실시하는데 용이하고, 더 적은 단계 개수로, 경제적이다.

4. 생성된 로사르탄의 수득률(＞75％)과 순도(＞75％)가 향상된다.

5. 본원 발명의 제조 방법은 상업적으로 적용가능하다.

Claims

하기 식 1의 로사르탄(Losartan) 또는 하기 식 2의 로사르탄 포타슘 염을 제조하는 개선된 제조 방법으로서,

상기 제조 방법은

(i) 상 전이 촉매 존재 하에서 식 (4)의 2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀 이미다졸(BCFI)과 식 (3)의 4'-(브로모메틸)-2-시아노비페닐(브로모 OTBN)을 반응시켜, 식 (5)의 시아노 알데히드를 제조하는 단계,

(ii) 상기 생성된 식 (5)의 시아노 알데히드를 환원제로 환원시켜, 식 (6)의 시아노 알코올을 제조하는 단계,

(iii) 상기 생성된 식 (6)의 시아노 알코올을 극성 비양성자성 용매에서 소듐 아자이드 및 트리에틸 아민 하이드로클로라이드로 처리하여, 상기 식 1의 로사르탄을 생성하는 단계, 및 선택적으로,

(iv) 상기 생성된 식 1의 로사르탄을 포타슘 히드록시드로 처리함으로써 상기 식 2의 로사르탄 포타슘 염으로 변환시키는 단계를 포함하는 것인 개선된 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 시아노 알데히드를 제조하는 (i) 단계는 식 (5)의 시아노 알데히드를 제조하기 위해, 테트라부틸 암모늄 브로마이드(TBAB), 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드(TEBAC), 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG-200, 400, 600, 800, 1000. 등)로 구성된 군으로부터 선택된 상 전이 촉매의 존재 하에서 수행되는 것인 개선된 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (ii) 단계에서 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 및 포타슘 보로하이드라이드로 구성된 군으로부터 선택된 환원제가 사용되는 것인 개선된 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (iii) 단계에서 DMF, DMSO, NMP(N-메틸 피롤리디논), DMI(디메틸 이미다졸리디논) 및 디메틸 아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매가 사용되는 것인 개선된 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (iii) 단계가 피리딘 하이드로클로라이드, 트리에틸 아민 하이드로클로라이드, 피페리딘 아세테이트, 및 디알킬 아민 하이드로클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 염의 존재 하에서 수행되는 것인 개선된 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (iii) 단계가 90-130℃의 온도에서 실시되는 것인 개선된 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (iii) 단계가 20 내지 40시간 범위의 기간 동안 실시되는 것인 개선된 제조 방법.