KR20090094026A - Ｆｇｆｒ 억제제로서의 아실아미노피라졸 - Google Patents

Ｆｇｆｒ 억제제로서의 아실아미노피라졸

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KR20090094026A
KR20090094026A KR1020097014263A KR20097014263A KR20090094026A KR 20090094026 A KR20090094026 A KR 20090094026A KR 1020097014263 A KR1020097014263 A KR 1020097014263A KR 20097014263 A KR20097014263 A KR 20097014263A KR 20090094026 A KR20090094026 A KR 20090094026A
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케빈 마이클 포테
마리아-엘레나 테오클리투
앤드류 피터 토마스
데이비드 부타르
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아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 그리고 화학식 (I)의 화합물의 의약으로서의 용도 및 화학식 (I)의 화합물의 암 치료에서의 용도도 제공된다.
[화학식 I]

Description

ＦＧＦＲ 억제제로서의 아실아미노피라졸{ACYLAMINOPYRAZOLES AS FGFR INHIBITORS}
본 발명은 피라졸 유도체, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 약학적 조성물, 그 약학적 조성물의 제조 방법, 및 그것의 요법에서의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 각종 세포 기능을 제어하는 단백질(효소)의 부류이다. 이는 기질 단백질의 형태의 변경을 초래하는 단백질 기질 상의 특정 아미노산의 인산화에 의해 달성된다. 형태의 변화는 기질의 활성 또는 기질의 다른 결합 파트너와의 상호반응 능력을 조절한다. 단백질 키나제의 효소 활성이란 키나제가 포스페이트 기를 기질에 첨가하는 속도를 의미한다. 그것은 예를 들어, 시간의 함수로서 생성물로 전환되는 기질의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 기질의 인산화는 단백질 키나제의 활성 부위에서 일어난다.
티로신 키나제는 단백질 기질 상에서 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 말단 포스페이트가 티로신 잔기로 이동하는 것을 촉매하는 단백질 키나제의 하위군(subset)이다. 이 키나제는 세포의 증식, 분화 및 이동을 초래하는 성장 인자 신호 전달의 전파에 있어 중요한 역할을 한다.
섬유아세포 성장 인자(FGF)는 많은 생리학적 과정, 예컨대 발달 중 형태형성 및 혈관형성의 중요한 매개자로서 인식되어 왔다. FGF 부류에는 현재 25가지가 넘는 공지된 구성원들이 있다. 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 부류는 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 트랜스멤브레인 도메인 및 세포내 세포질 단백질 티로신 키나제 도메인으로 각각 구성된 4가지 구성원들로 구성된다. FGF에 의한 자극시, FGFR은 이량체화 및 인산전달반응을 수행하고, 이는 결과로 수용체 활성화를 형성한다. 수용체 활성화는 세포 성장, 세포 대사 및 세포 생존과 같은 다양한 과정의 제어에 관여하는 특이적 다운스트림 신호전달 파트너의 보충 및 활성화에 충분하다(문헌[Eswarakumar, V.P. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p139-149]에 개관됨). 결과적으로, FGF 및 FGFR은 종양형성을 개시 및/또는 촉진하는 가능성을 가진다.
현재 인간 암에 대하여 FGF 신호전달이 직접 연관된다는 상당수의 증거가 존재한다. 각종 FGF의 상승된 발현은 (무엇보다도) 방광, 신장 세포 및 전립선과 같은 다양한 범위의 종양 유형에서 보고되어 있다. FGF는 또한 강력한 혈관형성 인자로서 기술되어 있다. 내피 세포 내 FGFR의 발현도 또한 보고되어 있다. 각종 FGFR의 돌연변이의 활성화는 (무엇보다도) 방광암 및 다발성 골수종과 관련되고, 한편 수용체 발현은 또한 무엇보다도 전립선 및 방광암에서 보고되어 있다(문헌[Grose, R. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p179-186] 및 문헌[Kwabi-Addo, B. et. al., Endocrine-Related Cancer 2004, 11, p709-724]에 개관됨). 그러한 이유들로 인해, FGF 신호전달 시스템은 매력적인 치료 표적이 되는데, 이는 특히 FGFR 표적화 요법 및/또는 FGF 신호전달이 종양 세포에 직접 영향을 주거나 동시에 종양 혈관형성에 영향을 주기 때문이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
식 중에서,
고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내고;
고리 B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내며;
R 1 은 각각 독립적으로
할로겐,
히드록실 기,
시아노 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR6R7(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR8R9(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C3알케닐 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR10R11(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR12R13(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기,
-NR16R17 기,
-OCOR18 기,
-CO2R19 기,
-CONR20R21 기,
-NR22COR23 기,
-NR24CO2R25 기, 또는
-OSO2R26 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R1 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR27R28(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R 2 는 각각 독립적으로
히드록실 기,
할로겐,
시아노 기,
-CO2R29 기,
-CONR30R31 기,
-NR32COR33 기,
-NR34CO2R35 기,
-NR36R37 기,
-SO2R38 기,
-SO2NR39R40 기,
-NR41SO2R42 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 시아노, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR48R49(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR50R51(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR52R53(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR54R55(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6알케닐 기,
4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R2 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR66R67(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R 3 은 수소, 또는
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR68R69(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 6 및 R 7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R6 및 R7은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 12 및 R 13 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 14 및 R 15 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R14 및 R15는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 16 및 R 17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R16 및 R17은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 18 은 C1-C4알킬, 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 19 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R 20 및 R 21 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R20 및 R21은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 22 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R 23 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 24 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 25 는 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R 26 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 27 및 R 28 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R27 및 R28은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 29 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 30 및 R 31 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R30 및 R31은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 32 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 33 은 수소, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 34 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R 35 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R 36 및 R 37 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내거나, R36 및 R37은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 38 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R 39 및 R 40 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R39 및 R40은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 41 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R 42 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R 43 및 R 44 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R43 및 R44는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 45 및 R 46 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R45 및 R46은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 47 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R 48 및 R 49 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R48 및 R49는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 50 및 R 51 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R50 및 R51은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 52 및 R 53 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R52 및 R53은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 54 및 R 55 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R54 및 R55는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 56 및 R 57 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R56 및 R57은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 58 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R 59 및 R 60 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R59 및 R60은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 61 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R 62 및 R 63 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R62 및 R63은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 64 및 R 65 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R64 및 R65는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 66 및 R 67 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R66 및 R67은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 68 및 R 69 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R68 및 R69는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서
Y가 CH2를 나타낼 때, X는 CH2, O, NR70 또는 S(O)X(여기서, R70는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, x는 0, 1 또는 2임)을 나타내거나;
X가 CH2를 나타낼 때, Y는 CH2, O, NR71 또는 S(O)y(여기서, R71은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, y는 0, 1 또는 2임)를 나타낸다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
식 중에서,
고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내고;
고리 B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내며;
R 1 은 각각 독립적으로
할로겐,
히드록실 기,
시아노 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR6R7(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR8R9(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C3알케닐 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR10R11(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR12R13(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기,
-NR16R17 기,
-OCOR18 기,
-CO2R19 기,
-CONR20R21 기,
-NR22COR23 기,
-NR24CO2R25 기, 또는
-OSO2R26 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R1 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR27R28(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R 2 는 각각 독립적으로
히드록실 기,
할로겐,
시아노 기,
-CO2R29 기,
-CONR30R31 기,
-NR32COR33 기,
-NR34CO2R35 기,
-NR36R37 기,
-SO2R38 기,
-SO2NR39R40 기,
-NR41SO2R42 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 시아노, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR48R49(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR50R51(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR52R53(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR54R55(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6알케닐 기,
4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R2 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR66R67(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R 3 은 수소, 또는
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR68R69(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 6 및 R 7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R6 및 R7은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 12 및 R 13 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 14 및 R 15 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R14 및 R15는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 16 및 R 17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R16 및 R17은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 18 은 C1-C4알킬, 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 19 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 20 및 R 21 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R20 및 R21은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 22 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 23 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 24 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 25 는 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 26 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 27 및 R 28 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R27 및 R28은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 29 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 30 및 R 31 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R30 및 R31은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 32 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 33 은 수소, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 34 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 35 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 36 및 R 37 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내거나, R36 및 R37은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 38 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 39 및 R 40 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R39 및 R40은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 41 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 42 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 43 및 R 44 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R43 및 R44는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 45 및 R 46 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R45 및 R46은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 47 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R 48 및 R 49 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R48 및 R49는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 50 및 R 51 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R50 및 R51은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 52 및 R 53 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R52 및 R53은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 54 및 R 55 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R54 및 R55는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 56 및 R 57 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R56 및 R57은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 58 는 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
R 59 및 R 60 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R59 및 R60은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 61 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
R 62 및 R 63 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R62 및 R63은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 64 및 R 65 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R 64 및 R 65 는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 66 및 R 67 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R66 및 R67은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 68 및 R 69 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R68 및 R69는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서
Y가 CH2를 나타낼 때, X는 CH2, O, NR70 또는 S(O)X(여기서, R70는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, x는 0, 1 또는 2임)을 나타내거나;
X가 CH2를 나타낼 때, Y는 CH2, O, NR71 또는 S(O)y(여기서, R71은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, y는 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
단, 상기 화합물은 하기의 것들이 아니어야 한다:
4-벤즈아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
6-아닐리노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드,
프로프-2-에닐 N-[5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-일]카르바메이트,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-피라졸-1-일-피리딘-3-카르복사미드, 또는
메틸 6-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-3-카르복실레이트.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
식 중에서,
고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내고;
고리 B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내며;
R 1 은 각각 독립적으로
할로겐,
히드록실 기,
시아노 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR6R7(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR8R9(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C3알케닐 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR10R11(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR12R13(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기,
-NR16R17 기,
-OCOR18 기,
-CO2R19 기,
-CONR20R21 기,
-NR22COR23 기,
-NR24CO2R25 기, 또는
-OSO2R26 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R1 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR27R28(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R 2 는 각각 독립적으로
히드록실 기,
할로겐,
시아노 기,
-CO2R29 기,
-CONR30R31 기,
-NR32COR33 기,
-NR34CO2R35 기,
-NR36R37 기,
-SO2R38 기,
-SO2NR39R40 기,
-NR41SO2R42 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 시아노, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR48R49(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR50R51(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR52R53(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR54R55(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6알케닐 기,
4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R2 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR66R67(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R 3 은 수소, 또는
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR68R69(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 6 및 R 7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R6 및 R7은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 12 및 R 13 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 14 및 R 15 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R14 및 R15는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 16 및 R 17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R16 및 R17은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 18 은 C1-C4알킬, 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 19 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 20 및 R 21 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R20 및 R21은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 22 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 23 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 24 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 25 는 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 26 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 27 및 R 28 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R27 및 R28은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 29 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 30 및 R 31 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R30 및 R31은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 32 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 33 은 수소, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 34 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 35 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 36 및 R 37 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내거나, R36 및 R37은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 38 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 39 및 R 40 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R39 및 R40은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 41 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 42 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 43 및 R 44 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R43 및 R44는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 45 및 R 46 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R45 및 R46은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 47 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R 48 및 R 49 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R48 및 R49는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 50 및 R 51 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R50 및 R51은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 52 및 R 53 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R52 및 R53은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 54 및 R 55 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R54 및 R55는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 56 및 R 57 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R56 및 R57은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 58 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
R 59 및 R 60 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R59 및 R60은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 61 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
R 62 및 R 63 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R62 및 R63은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 64 및 R 65 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R64 및 R65는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 66 및 R 67 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R66 및 R67은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 68 및 R 69 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R68 및 R69는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서
Y가 CH2를 나타낼 때, X는 CH2, O, NR70 또는 S(O)X(여기서, R70는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, x는 0, 1 또는 2임)을 나타내거나;
X가 CH2를 나타낼 때, Y는 CH2, O, NR71 또는 S(O)y(여기서, R71은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, y는 0, 1 또는 2임)를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
식 중에서,
고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내고;
고리 B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내며;
R 1 은 각각 독립적으로
할로겐,
히드록실 기,
시아노 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR6R7(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-5시클로알킬 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR8R9(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C3알케닐 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR10R11(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기,
C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR12R13(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기,
-NR16R17 기,
-OCOR18 기,
-CO2R19 기,
-CONR20R21 기,
-NR22COR23 기,
-NR24CO2R25 기, 또는
-OSO2R26 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R1 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR27R28(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R 2 는 각각 독립적으로
히드록실 기,
할로겐,
시아노 기,
-CO2R29 기,
-CONR30R31 기,
-NR32COR33 기,
-NR34CO2R35 기,
-NR36R37 기,
-SO2R38 기,
-SO2NR39R40 기,
-NR41SO2R42 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 시아노, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기,
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR48R49(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR50R51(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR52R53(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR54R55(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6알케닐 기,
4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R2 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR66R67(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R 3 은 수소, 또는
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR68R69(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 6 및 R 7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R6 및 R7은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 12 및 R 13 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 14 및 R 15 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R14 및 R15는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 16 및 R 17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R16 및 R17은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 18 은 C1-C4알킬, 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 19 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 20 및 R 21 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R20 및 R21는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 22 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 23 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 24 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 25 는 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 26 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 27 및 R 28 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R27 및 R28는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 29 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 30 및 R 31 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R30 및 R31은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 32 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 33 은 수소, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 34 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 35 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 36 및 R 37 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내거나, R36 및 R37은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 38 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 39 및 R 40 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R39 및 R40은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
R 41 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 42 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
R 43 및 R 44 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R43 및 R44는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 45 및 R 46 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R45 및 R46은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 47 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내며;
R 48 및 R 49 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R48 및 R49는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 50 및 R 51 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R50 및 R51은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 52 및 R 53 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R52 및 R53은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 54 및 R 55 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R54 및 R55는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 56 및 R 57 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R56 및 R57은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 58 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
R 59 및 R 60 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R59 및 R60은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 61 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
R 62 및 R 63 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R62 및 R63은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 64 및 R 65 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R64 및 R65는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 66 및 R 67 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R66 및 R67은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R 68 및 R 69 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R68 및 R69는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서
Y가 CH2를 나타낼 때, X는 CH2, O, NR70 또는 S(O)X(여기서, R70는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, x는 0, 1 또는 2임)을 나타내거나;
X가 CH2를 나타낼 때, Y는 CH2, O, NR71 또는 S(O)y(여기서, R71은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, y는 0, 1 또는 2임)를 나타낸다.
본 명세서의 문맥에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬"이란, 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함하나, "n-프로필"과 같은 개별 기라는 표현은 단지 직쇄 형태에 대해서만 특정적이다. 예를 들어 "i-프로필"은 단지 분지쇄 형태에서만 특정적이다. 이와 유사한 규정은 다른 라디칼들에도 적용된다.
예를 들어, "C1-6 알킬" 및 "C1-4 알킬"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다. "C1-C6알콕시" 및 "C1-C3알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시가 포함된다. "C2-C6알케닐"의 예에는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 포함된다. "C3-C6시클로알킬"의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. "모노- 및 디-C1-C6알킬아미노"의 예에는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 에틸메틸아미노가 포함된다. "C1-C6알킬티오"의 예에는 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오가 포함된다.
할로겐의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
"4- 내지 7-원 카르보시클릴 기"에는, 달리 언급되지 않는 한, 탄소수 4, 5, 6 또는 7의, 포화 및 완전 또는 부분 불포화 단환 고리가 포함된다. "4- 내지 7-원 카르보시클릴 기"에는 C4-C7시클로알킬, C4-C7시클로알케닐 및 C6아릴과 같은 기들이 포함된다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기" 또는 "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 아릴 기"는 5 또는 6개의 원자(이 중, 하나 이상은, 달리 특정되지 않는 한, 연결된 탄소 또는 질소일 수 있는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자임)를 함유하는 완전 불포화의 방향족 단환 고리이다. 적당하게는, "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리"는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 및 트리아졸릴 고리이다.
"4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기"에는, 달리 언급되지 않는 한, 4, 5, 6 또는 7개의 원자(이 중 하나 이상은, 달리 특정되지 않는 한, 연결된 탄소 또는 질소일 수 있는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자임)를 함유하는 포화 및 완전 또는 부분 불포화의 단환 고리가 포함된다. 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 포함할 수 있는 적당한 "4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기"에는 아제티딘, 감마-부티로락톤, 디아제핀, 디옥솔란, 디옥산, 디히드로-옥사진, 디히드로티오펜, 디티올란, 푸란, 헥사히드로아제핀, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사졸, 옥세탄, 피페리딘, 피페라진, 알파-피란, 감마-피란, 피라진, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸라논, 테트라히드로피란, 테트라진, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티올란, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S,S-디옥시드, 티오펜 및 트리아진이 포함된다.
R4 및 R5, 또는 R6 및 R7, 또는 R8 및 R9, 또는 R10 및 R11, 또는 R12 및 R13, 또는 R14 및 R15, 또는 R27 및 R28, 또는 R43 및 R44, 또는 R45 및 R46, 또는 R48 및 R49, 또는 R50 및 R51, 또는 R52 및 R53, 또는 R54 및 R55, 또는 R56 및 R57, 또는 R59 및 R60, 또는 R62 및 R63, 또는 R64 및 R65, 또는 R66 및 R67, 또는 R68 및 R69가 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 나타낼 때, 단지 하나만의 이종 원자가 존재할 때, 그것은 R4 및 R5, 또는 R6 및 R7, 또는 R8 및 R9, 또는 R10 및 R11, 또는 R12 및 R13, 또는 R14 및 R15, 또는 R27 및 R28, 또는 R43 및 R44, 또는 R45 및 R46, 또는 R48 및 R49, 또는 R50 및 R51, 또는 R52 및 R53, 또는 R54 및 R55, 또는 R56 및 R57, 또는 R59 및 R60, 또는 R62 및 R63, 또는 R64 및 R65, 또는 R66 및 R67, 또는 R68 및 R69가 결합되어 있는 질소 원자임을 이해하도록 한다. "4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클"에는, 달리 언급되지 않는 한, 4, 5 또는 6개 원자(여기에서, 하나 이상의 원자는 질소이고, 나머지 원자는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 함유하는 포화 단환 고리가 포함된다. 적당한 "4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클"에는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 티오모르폴린 S,S-디옥시드가 포함된다.
"4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기"에는, 달리 언급되지 않는 한, 각각의 고리가 4, 5, 6 또는 7개 원자를 함유하고 있는 포화 및 완전 또는 부분 불포화의 단환 또는 이환 고리가 포함되고, 한 고리의 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자이고, 이는 달리 특정되지 않는 한, 연결된 탄소 또는 질소일 수 있다. 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 포함할 수 있는 적당한 "4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기"에는 아제티딘, 벤즈푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈티오펜, 감마-부티로락톤, 디아제핀, 디옥솔란, 디옥산, 디히드로-옥사진, 디히드로티오펜, 디티올란, 푸란, 헥사히드로아제핀, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인다졸, 인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사졸, 옥세탄, 피페리딘, 피페라진, 알파-피란, 감마-피란, 피라진, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸라논, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라진, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티올란, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S,S-디옥시드, 티오펜 및 트리아진이 포함된다.
명료히 하고자, 치환기가, 예를 들어 "C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기"와 같은 용어의 정의 내에서 추가 치환기를 보유할 수 있는 것으로 나타내는 경우, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오 및 -NR4R5(R4 또는 R5의 정의 내에서 정의되는 임의의 부가 치환기 불문) 기들에서, 수소 라디칼의 치환에 의해 임의의 치환기를 보유할 수 있는 탄소 원자와 같은 원자가 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 이해하도록 한다. 예를 들어, R4 또는 R5는 또한 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 한 적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 본 발명의 화합물의 산-부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기 산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인, 본 발명의 화합물의 한 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리성 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 신체 내에서 가수분해되어, 모산(parent acid) 또는 모알코올을 생성시키는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 포함되고, 본 발명의 화합물 내 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시 기 함유의 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르에는 무기 에스테르, 예컨대 인산염 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 에스테르 해체의 및 생체내 가수분해의 결과로서 모 히드록시 기를 제공하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일, 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르이 수득되도록 함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트가 수득되도록 함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환기의 예에는 메틸렌 기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치로 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 포함된다.
화학식 (I)의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성질체 중심을 가질 수 있고(E- 및 Z- 이성질체), 본 발명은 FGFR 억제 활성을 가지는 상기 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적 이성질체를 포괄하는 것으로 이해하도록 한다.
본 발명은 FGFR 억제 활성을 가지는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다. 예를 들어, 화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 호변이성질체이다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라, 수화 형태와 같은 비용매화 형태로 존재할 수 있음을 이해하도록 한다. 본 발명은 FGFR 억제 활성을 가지는 상기 모든 용매화 형태를 포괄하는 것으로 이해하도록 한다.
가변 기의 특별한 의미는 이하와 같다. 그러한 의미는 적당한 경우, 상기 또는 하기에 정의되어 있는, 정의, 청구범위 및 실시양태 중 임의 단락과 관련하여 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, A는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 또는 트리아졸릴 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는 티아졸릴 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 또는 피리미디닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, A는 푸릴, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, A는 푸릴, 페닐 또는 피리딜 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, A는 푸릴 또는 페닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, A는 페닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, B는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 또는 트리아졸릴 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, B는 푸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴 또는 티에닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는 티아졸릴 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, B는 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜 또는 피리미디닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, B는 페닐, 피라지닐, 피리딜, 티에닐 또는 피리미디닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서 B는 피리딜, 피리미디닐 또는 페닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, B는 페닐, 피라지닐, 티에닐 또는 피리미디닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서 B는 페닐 고리를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 히드록실 기; C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기; C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기; 또는 -CONR20R21 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 히드록실 기; C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기; C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기; -CONR20R21 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R1 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR27R28(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 히드록실 기; C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기; 또는 -CONR20R21 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메톡시, -N(Me)2 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 추가 측면에서, 각각의 R1은 독립적으로 -CONR20R21 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 추가 측면에서, 각각의 R1은 독립적으로 메톡시 기; -OCH2CH2OMe; -CH2NMe2를 나타내거나, 2개의 인접한 R1 기가 함께 -OCH2O- 가교를 형성한다.
본 발명의 다른 한 추가 측면에서, 각각의 R1은 독립적으로 히드록실 기; -CONH2; -CONHMe; -CONMe2 또는 메톡시 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 추가 측면에서, 각각의 R1 독립적으로 -CONHMe 또는 메톡시 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 추가 측면에서, R1은 -CONHMe를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 추가 측면에서, R1은 메톡시를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -NR36R37 기; C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기; 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기; 또는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -NR36R37 기; C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기; 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기; 또는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 히드록실 기; 할로겐; 시아노 기; -CO2R29 기; -CONR30R31 기; -NR32COR33 기; -NR34CO2R35 기; -NR36R37 기; -SO2R38 기; -SO2NR39R40 기; -NR41SO2R42 기; C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 시아노, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기; 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기; 또는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 히드록실 기; 할로겐; 시아노 기; -CO2R29 기; -CONR30R31 기; -NR32COR33 기; -NR34CO2R35 기; -NR36R37 기; -SO2R38 기; -SO2NR39R40 기; -NR41SO2R42 기; C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 시아노, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기; 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기; 또는 C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 -NR36R37 기; -NR43R44(이는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기; 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진을 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 각기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 기에 의해 임의적으로 치환된 메틸 또는 메톡시 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진을 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진을 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 -Cl; -F; -I; -OH; -CN; -CH3; -CH2OH; -CH2N(CH3)2; -CH2CH(CH3)NH2; -OCH3; -OCH2CH2OH; -OCH2CH2OCH2CH3; -SO2CH3; -N(CH3)2; -NHPh; -NHCH2C≡CH; -NHCH2CH3; -NHCH2CH2N(CH3)2; -NHCO2CH2CH=CH2; -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH2; -NHSO2Me; -SO2N(CH3)2; -CO2H; -CO2CH3; -CO2CH2CH3;
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 -Cl; -F; -I; -OH; -CN; -CH3; -CH2OH; -CH2N(CH3)2; -CH2CH(CH3)NH2; -OCH3; -OCH2CH2OH; -OCH2CH2OCH2CH3; -SO2CH3; -OCH2CH2OH; -N(CH3)2; -NHPh; -NHCH2C≡CH; -NHCH2CH3; -NHCH2CH2N(CH3)2; -NHCO2CH2CH=CH2; -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH2; -NHSO2Me; -SO2N(CH3)2; -CO2H; -CO2CH3; -CO2CH2CH3;
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 -Cl; -F; -I; -OH; -CN; -CH3; -CH2OH; -CH2N(CH3)2; -CH2CH(CH3)NH2; -OCH3; -OCH2CH2OH; -OCH2CH2OCH2CH3; -SO2CH3; -OCH2CH2OH; -N(CH3)2; -NHPh; -NHCH2C≡CH; -NHCH2CH3; -NHCH2CH2N(CH3)2; -NHCO2CH2CH=CH2; -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH2; -NHSO2Me; -SO2N(CH3)2; -CO2H; -CO2CH3; -CO2CH2CH3;
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 -OMe; -OCH2CH2OCH2CH3; -OCH2CH2OH; -CH2N(CH3)2; -NHCH2CH2N(CH3)2;
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 -NHCH2CH2N(CH3)2;
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, R2는 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, R2는 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, R2는 하기의 기를 나타낸다:
식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되며, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 한 측면에서, R2는 독립적으로 하기의 기를 나타낸다:
식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보시클릭 고리를 형성하며,
RN1은 C1-C2알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음) 및 수소로부터 선택되고, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 한 측면에서, R2는 독립적으로 하기의 기를 나타낸다:
식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하며,
RN1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 히드록시에틸 프로페닐, 프로피닐, 프로필, i-프로필, -CH(CH3)CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되고, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 한 측면에서, R2는 독립적으로 하기의 기를 나타낸다:
식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
RN1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 히드록시에틸 프로페닐, 프로피닐, i-프로필, -CH(CH3)CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되며, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 한 측면에서, R3은 수소를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, X는 CH2 또는 O를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, Y는 CH2를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, a는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, b는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 한 측면에서, b는 1이다.
본 발명의 다른 한 측면에서, -A-(R1)a는
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, -A-(R1)a는 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, -B-(R2)b는
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, -B-(R2)b는
를 나타낸다.
본 발명의 다른 한 측면에서, -B-(R2)b는
를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 또는 트리아졸릴 고리를 나타내고;
고리 B는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 또는 트리아졸릴 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로
-NR36R37 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기;
4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내며;
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내며;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 또는 트리아졸릴 고리를 나타내고;
고리 B는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 또는 트리아졸릴 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로
-NR36R37 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기;
4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내며;
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 또는 트리아졸릴 고리를 나타내고;
고리 B는 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라지닐 또는 트리아졸릴 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
할로겐,
히드록실 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기,
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내거나,
2개의 인접한 R1 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR27R28(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로
히드록실 기,
할로겐,
시아노 기,
-CO2R29 기,
-CONR30R31 기,
-NR32COR33 기,
-NR34CO2R35 기,
-NR36R37 기,
-SO2R38 기,
-SO2NR39R40 기,
-NR41SO2R42 기,
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 시아노, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기,
4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는
C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내며;
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로
-NR36R37 기,
-NR43R44(이는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기, 또는
C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진을 나타내며;
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로
-NR36R37 기,
-NR43R44(이는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기, 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진을 나타내며;
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고;
고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
메톡시 기, -OCH2CH2Ome, -CH2NMe2 또는 2개의 인접한 R1 기가 함께 -OCH2O- 가교를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로
-Cl, -F, -I, -OH, -CN, -CH3, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, -CH2CH(CH3)NH2, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH3, -SO2CH3, -N(CH3)2, -NHPh, -NHCH2C≡CH, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCO2CH2CH=CH2, -NHCOCH3, -NHCOH, -NHCOPh, -CONH2, -NHSO2Me, -SO2N(CH3)2, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3,
를 나타내고;
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서,
고리 A는 푸릴, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 고리를 나타내고;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 -CONHMe 또는 메톡시 기를 나타내고;
R2는
를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서,
고리 A는 푸릴, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 고리를 나타내고;
고리 B는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 고리를 나타내며;
R1은 메톡시를 나타내고;
R2는 기를 나타내며;
X는 CH2 또는 O를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
-A-(R1)a는 기를 나타내고;
고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R2는 독립적으로
-OMe, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2,
를 나타내고;
R3은 수소를 나타내며;
X는 CH2 또는 O를 나타내고;
Y는 CH2를 나타내며;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서,
-A-(R1)a는 기를 나타내고;
-B-(R2)b는
를 나타내며;
X는 CH2 또는 O를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서,
-A-(R1)a는 기를 나타내고;
-B-(R2)b는
를 나타내며;
X는 CH2를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서,
-A-(R1)a는 기를 나타내고;
-B-(R2)b는
를 나타내며;
X는 O를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서,
-A-(R1)a는 기를 나타내고;
-B-(R2)b는
를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서,
-A-(R1)a는 기를 나타내고;
-B-(R2)b는
를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내고;
고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내고;
R2는 하기의 기를 나타내며;
(식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b은 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내고;
R2는 하기의 기를 나타내며;
(식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되며, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
고리 A는 푸릴, 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고;
고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내고;
R2는 하기의 기를 나타내며;
(식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 또는
RN1 및 RC4는 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
고리 A는 페닐 고리를 나타내고;
고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
-CONR20R21 기를 나타내고;
R2는 하기의 기를 나타내며;
(식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되며, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
고리 A는 페닐 고리를 나타내고;
고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로
C1-C3알콕시 기를 나타내고;
R2는 하기의 기를 나타내며;
(식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보시클릭 고리를 형성하고,
RN1은 C1-C2알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음) 및 수소로부터 선택되며, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
A(R1)a는 3,5-디메톡시페닐을 나타내고;
고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
R2는 하기의 기를 나타내고:
(식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
RN1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 히드록시에틸, 프로페닐, 프로피닐, 프로필, i-프로필, -CH(CH3)CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되며, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서,
A(R1)a는 3,5-디메톡시페닐을 나타내고;
고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
R2는 하기의 기를 나타내고;
(식 중에서,
G1은 C 또는 N이고,
n은 1이며,
RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
RN1은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 히드록시에틸, 프로페닐, 프로피닐, i-프로필, -CH(CH3)CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되며, 또는
RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
R3은 수소를 나타내고;
X는 CH2 또는 O를 나타내며;
Y는 CH2를 나타내고;
b는 1인 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 한 하위군이 제공된다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, RC1 및 RC2 또는 RC1 및 RC3 또는 RC3 및 RC4 또는 RN1 및 RC4 중 단지 하나만은 이들이 결합되는 원자와 함께 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, RC1 및 RC2 이들이 결합되는 원자와 함께 고리를 형성하고, RC3 및 RC4 또는 RN1 및 RC4 중 단지 하나만은 이들이 결합되는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 한 실시양태에서, RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 예로는 하기의 것들이 포함된다:
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-펜에틸-2H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-메톡시-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3-플루오로-1-피페리딜)메틸]벤즈아미드,
N-[5-[2-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-메틸-피리딘-3-카르복사미드,
6-메톡시-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-메틸술포닐-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-메틸-피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(프로프-2-이닐아미노)피리딘-2-카르복사미드,
6-에틸아미노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드,
4-아세트아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드,
4-벤즈아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
6-(2-메톡시에톡시)-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드,
4-시아노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤젠-1,4-디카르복사미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-피라졸-1-일-벤즈아미드,
6-아닐리노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드,
4-메탄술폰아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
4-(히드록시메틸)-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
5-포름아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-2-카르복사미드,
4-(디메틸술파모일)-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
6-히드록시-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르복사미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(테트라졸-1-일)벤즈아미드,
프로프-2-에닐 N-[5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-일]카르바메이트,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-피라졸-1-일-피리딘-3-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-플루오로-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-3-모르폴린-4-일-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(1-피페리딜)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-피페리딜메톡시)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(디메틸아미노메틸)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드,
4-(2-아미노프로필)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[(3,3-디메틸-1-피페리딜)메틸]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤즈아미드,
4-[(7-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메틸]-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[(3-플루오로-1-피페리딜)메틸]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드,
4-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에톡시]-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[(메틸-(옥솔란-2-일메틸)아미노)메틸]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-피페리딜)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-디메틸아미노-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-5-피페라진-1-일-티오펜-2-카르복사미드,
메틸 6-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-3-카르복실레이트,
6-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드,
6-시아노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드,
4-히드록시-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-카르복사미드,
5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실산,
메틸 5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실레이트,
에틸 5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실레이트,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(2-디메틸아미노에틸아미노)벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-메톡시-벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-3-피페라진-1-일-벤즈아미드,
4-(1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-[5-(디메틸아미노메틸)-2-푸릴]에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-(2-벤조[1,3]디옥소l-5-일에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-요오도-벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)벤즈아미드,
4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸술포닐피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드,
4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드,
4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
tert-부틸 4-[5-[[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]티오펜-2-일]피페라진-1-카르복실레이트,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드,
4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드,
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드,
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸-4-옥시도피페라진-4-ium-1-일)벤즈아미드,
4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드,
5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]티오펜-2-카르복사미드,
5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]티오펜-2-카르복사미드,
5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드,
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드,
2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드,
2-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드,
5-[(3R,5S)-4-(시아노메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드,
5-[(3R,5S)-4-(시아노메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드,
2-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[4-(1-히드록시프로판-2-일)피페라진-1-일]벤즈아미드,
N-(3-(3,5-디메톡시벤질옥시)-1H-피라졸-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-에틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-프로프-2-에닐피페리딘-4-일)벤즈아미드,
4-(1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-프로프-2-이닐피페리딘-4-일)벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-[(3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]티오펜-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-[(3S)-3-프로판-2-일피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드,
5-(3-디에틸아미노피롤리딘-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-[3-(메톡시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드,
4-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
5-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복사미드,
2-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드,
N-[5-[2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드,
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드
및 이들 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 1 내지 20 중 임의의 하나, 또는 이들 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 중 임의의 하나, 또는 이들 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 20, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 85, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 95 또는 96 중 임의의 하나, 또는 이들 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 20, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 85, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 95 또는 96 중 임의의 하나 또는 또는 이들 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 10, 11, 12, 20, 43, 44, 45, 46, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 70, 72, 73, 74, 75, 80, 81, 85, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 95 또는 96 중 임의의 하나, 또는 이들 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 2, 3, 4, 10, 11, 12, 20, 42, 43, 45, 47, 50, 56, 57, 59, 60, 69, 70, 71, 73, 75, 80, 81, 85, 87, 88, 89, 92, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 161, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 179 또는 180 중 임의의 하나, 또는 이들 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 12, 45, 73, 75, 81, 92, 98, 99, 100, 103, 104, 110, 121, 137, 144, 148, 152, 154, 155, 159, 167, 179 또는 180 중 임의의 하나, 또는 이들 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
(식 중에서, Z는 이탈기(예를 들어, 할로겐, 예컨대 염소, -CN, -N3, -OH 또는 -OR, -OC(O)R, -OCR(NRaRb)2 또는 -OC(=NR)NRaRb 기(식 중에서, R은 임의적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알카릴이고, 각각의 Ra, Rb는 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 알카릴임)를 나타내고, B, R2 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
(식 중에서, Q는 수소 또는 보호기(예를 들어 t-Bu 또는 BOC 기이거나, 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재된 바와 같음)이고, A, R1, R3, X, Y 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
임의적으로
- 수득된 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
- 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
화학식 (II)의 적당한 화합물에는 카르복실산, 또는 카르복실산의 반응성 유도체가 포함된다. 카르복실산, 또는 카르복실산의 반응성 유도체에는 할로겐화아실, 예컨대 산과 무기산 염화물의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 카르복실산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드의 반응에 의해 형성된 아지드; 시안화아실, 예를 들어 산과 시안화물, 예컨대 시안화디에틸포스포릴의 반응에 의해 형성된 시안화물; 또는 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 유로늄 화합물, 예컨대 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로인산염(V)과의 반응 생성물이 포함된다.
반응은 편리하게 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라클로라이드, 알코올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산에틸, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 또한 양극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 편리하게 수행하는 반응 및 이탈기 Z의 성질에 따라, 예를 들어 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 상온(ambient temperature)에서 수행된다.
반응은 전형적으로 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 염기에는 수행하는 반응 및 이탈기 Z의 성질에 따라, 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 알칼리 또는 알칼리성 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실아지드(NaHMDS), 또는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨이 포함된다.
반응은 또한 수행하는 반응 및 이탈기 Z의 성질에 따라, 루이스산, 예를 들어 트리메틸알루미늄의 존재 하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
(식 중에서, Q는 수소 또는 보호기(예를 들어 t-Bu 또는 BOC 기이거나, 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재된 바와 같음)이고, B, R2, R3 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
(식 중에서, L1은 OH 또는 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 OT를 나타내고; A, R1 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
임의적으로
- 수득된 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
- 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
반응은 편리하게 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재 하에 수행될 수 있다. L1이 OH일 때, 반응은 전형적으로 디이소프로필아지도카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 수행될 수 있다. L1이 할로겐 또는 OT일 때, 반응은 편리하게 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 적당한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (II)(식 중에서, Z은 할로겐 또는 -OR임)의 화합물은 문헌에 공지된 방법에 의해 화학식 (II)(식 중에서, Z은 -OH임)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산으로부터 산 염화물 또는 에스테르의 제조를 위해 공지된 방법이 이용될 수 있다.
화학식 (III)(식 중에서, X는 CH2를 나타냄)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 히드라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
.
반응은 편리하게 60 내지 80℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 에탄올 중에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (III)(식 중에서, X는 O를 나타냄)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로서 제조될 수 있다:
반응은 편리하게 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 디이소프로필아지도카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (II)의 화합물과 반응시키고, P는 보호기일 경우, 보호기 P를 제거함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 II]
(식 중에서,
Z는 이탈기(예를 들어, 할로겐, 예를 들어 염소, -CN, -N3, -OH 또는 -OR, -OC(O)R, -OCR(NRaRb)2 또는 -OC(=NR)NRaRb 기(식 중에서, R은 임의적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알카릴이고, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 알킬, 아릴- 또는 알카릴임)를 나타내고;
P는 H 또는 보호기(예를 들어, 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재된 바와 같은 보호기)를 나타내며;
Q는 수소 또는 보호기(예를 들어 t-Bu 또는 BOC 기, 또는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재된 바와 같은 보호기)이고;
B, R2, R3 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
화학식 (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조된다.
화학식 (I)의 화합물은 표준 절차를 이용하여 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 사용될 수 있는 전환 반응의 유형의 예에는 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 그러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야의 당업계에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 예에는 진한 질산을 이용하는 니트로기의 도입, 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건 하에서, 예를 들어 할로겐화아실 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 이용하는 아실기의 도입; 스즈키(Suzuki) 조건 하에서, 예를 들어 할로겐화아릴을 이용하는 아릴 기의 도입; 부크왈드(Buchwald) 조건 하에서 예를 들어 할로겐화아릴 및 아민을 이용하는 아미노 기의 도입; 프리델 크라프츠 조건 하에서 할로겐화알칼 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 이용하는 알킬 기의 도입; 및 할로겐 기의 도입이 포함된다. 환원 반응의 예에는 니켈 촉매를 이용한 촉매 수소화 또는 가열 하에서의 염산의 존재 하, 철을 이용한 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원이 포함되고; 산화 반응의 특정 예에는 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화가 포함된다. 상기 기재된 반응 조건 및 이 시약들은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 방법에서, 원료 시약 또는 중간 화합물 내의 특정 작용기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 각종 단계들에서 하나 이상의 보호기의 부가 및 제거를 수반할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 산 부가 염, 예컨대 염산염, 수소화브롬화물, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염, 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염으로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체를 포함한, 화학식 (I)의 화합물의 모든 기하학 및 광학 이성질체(회전장애 이성질체 포함), 및 이들의 혼합물의 사용을 포함한다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물도 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다.
화학식 (I)의 특정 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 비정형 고체 또는 결정성 고체로서 단리될 수 있다. 화합물이 결정성 형태인 경우, 그것은 다수의 상이한 다형태들로 존재할 수 있다. 비정형 또는 결정성 고체로서 단리된 화합물의 예에는 하기의 것들이 포함된다: 결정성 형태로 단리된 단리된 실시예 10(2-θ°3.521(100%), 7.025(14.8%), 9.274(16.9%), 9.654(15.2%), 10.162(14.8%), 10.508(19.3%), 11.628(49.8%), 12.047(19.3%), 14.516(21%), 16.242(26.3%), 17.682(18.5%), 18.099(31.3%), 18.615(92.6%), 19.315(56.8%), 20.353(16%), 20.581(17.3%), 21.192(10.3%), 22.467(23%), 23.057(88.1%), 23.28(52.3%), 24.261(34.2%), 25.363(10.7%), 27.546(15.6%), 28.285(14%) 및 29.862(11.9 %); 비정형 고체로서 단리된 실시예 75; 비정형 고체로서 단리된 실시예 81; 결정성 형태로서 단리된 실시예 144(2-θ°3.62(100%), 7.247(4.6%), 10.013(5.1%), 10.889(8.1%), 11.294(7.7%), 12.185(8.6%), 14.091(19%), 18.2(12.7%), 19.102(8.9%), 19.789(15.2%) 및 20.608(32.7%); 결정성 형태로서 단리된 실시예 99(2-θ°4.293(100%), 8.498(14%), 10.694(8.1%), 13.078(4.5%), 15.056(49.4%), 16.14(8.1%), 16.298(11.1%), 17.425(34.6%), 17.812(23.1%), 18.157(9.6%), 19.224(15%), 20.931(20.2%), 21.819(27.9%), 22.248(16.2%), 22.593(23.7%), 23.416(8.8%), 24.726(26%), 25.295(11.6%), 25.859(5.6%), 27.001(5.9%), 27.754(5.3%), 28.442(4.8%), 29.861(4.3%), 30.89(3.8%), 32.264(5.9%) 및 32.896(5.4%); 결정성 형태로서 단리된 실시예 147(2-θ°4.492(91.3%), 12.465(23.1%), 13.862(26.3%), 14.56(14.4%), 15.811(16.3%), 17.226(24.4%), 17.886(20%), 18.3(15%), 18.9(100%), 21.328(20%), 21.705(28.1%), 23.263(27.5%), 23.699(19.4%), 24.005(53.8%), 24.333(37.5%), 25.184(11.9%), 26.114(11.3%), 26.573(10.6%) 및 27.803(16.9%); 결정성 형태로서 단리된 실시예 151(2-θ°3.754(29.6%), 8.495(13.9%), 10.235(19.1%), 10.98(29.6%), 12.014(23.5%), 13.38(18.3%), 14.591(33%), 15.924(41.7%), 17.057(26.1%), 17.379(30.4%), 18.219(32.2%), 18.791(36.5%), 19.201(100%), 19.577(47.8%), 20.788(33%), 21.394(27%), 22.07(33%), 23.285(25.2%), 23.922(29.6%) 및 25.533(33%); 결정성 형태로서 단리된 실시예 154(2-θ° 5.833(89.6%), 9.786(21.9%), 10.784(32.8%), 12.121(30.7%), 13.394(35.4%), 13.709(45.3%), 14.939(28.1%), 16.799(35.4%), 17.664(25%), 18.223(21.9%), 18.646(50%), 19.29(25.5%), 20.563(35.4%), 21.32(100%), 22.747(37.5%), 24.154(38.5%), 25.197(23.4%), 25.704(15.1%), 26.752(16.7%) 및 31.134(12%); 및 비정형 고체로서 단리된 실시예 155. 달리 언급되지 않는 한, X-선 분말 회절 패턴은 결정성 물질의 샘플을 시멘스(Siemens) 단일 규소 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 탑재하고, 현미경 슬라이드를 이용하여 샘플을 박층으로 전착시킴으로써 결정되었다. 샘플을 계수 통계 개선을 위해 30 rpm으로 회전시키고, 시멘스 회절분석기(Siemens Diffraktometer) 5000를 이용하여, 1.5418 옴스트롬의 파장으로 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리의 긴 미세 포커스 관에 의해 발생되는 X-선을 조사하였다. 집적 X-선 공급원을 V20으로 설정된 자동 가변 발산 슬릿에 통과시키고, 반사된 조사선을 2 mm 반산란 슬릿 및 0.2 mm 검출기 슬릿을 통과하도록 하였다. 샘플을 θ-θ 방식에서 2° 내지 40° 2-θ 범위에 걸쳐 0.02° 2-θ 증가분 당 1초 동안 노출시켰다. 기기에 섬멸 계수기를 검출기로서 장착하였다. 콘트롤 및 데이터 캡처는 디프렉(Diffrac)+ 소프트웨어와 함께 작동하는 델 옵티플렉스(Dell Optiplex) 686 NT 4.0 워크스테이션(Workstation)에 의해 행해졌다.
당업자는 본원에 제시된 회절 패턴 데이터가 절대값으로서 간주되어서는 안됨을 인지할 것이다(추가 정보를 위해, 문헌[Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996)]를 참조한다). 그러므로, 결정성 형태가 본원에 기재된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 국한되도록 의도되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명은 또한 본 발명에 기재된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정을 포함한다. X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절 패턴의 실질적 유사도를 판단할 수 있고, 차이가 각종 인자들, 예를 들어 측정 조건(예컨대, 사용된 장비, 샘플 제조 또는 기계)로부터 비롯되는 측정 오차; 측정 조건 및 샘플 제조로부터 비롯되는 강도 변동; 결정의 크기 또는 비일체형 종횡비로부터 비롯되는 피크의 상대 강도; 샘플이 회정계 내에 놓이게 되는 정확한 높이 및 회절계의 0점 보정에 의해 영향을 받을 수 있는 반사 위치, 및 샘플의 표면 평면도의 결과일 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 의약으로서, 특히 FGFR 활성의 조절제 또는 억제제로서 활성을 가지고, 증식성 및 과증식성 질병/상태(이들의 예에는 하기 암들이 포함됨)의 치료에 사용될 수 있다:
(1) 방광, 뇌, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 위, 자궁경부, 결장, 갑상선 및 피부의 암종들을 비롯한 암종;
(2) 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 및 버키츠(Burketts) 림프종을 비롯한 림프 계열의 조혈모 종양;
(3) 급성 및 만성 골수발생성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수성 계열의 조혈모 종양;
(4) 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양; 및
(5) 흑색종, 고환종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경교종을 비롯한 기타 종양.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방광, 유방 및 전립선 종양, 및 다발성 골수종의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"에는 또한 이와 반대로 구체적으로 나타내지 않는 한, "예방"도 포함된다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"도 그에 따라 간주되어야 한다.
본 발명은 또한 암 치료가 필요한 환자에게 본원에 정의된 바와 같은, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 FGFR 활성의 조절 또는 억제로부터 비롯되는 것으로 판단되는 성질을 갖는 효과적인 항암제임을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 매개되거나, 부분적으로 FGFR에 의해 매개되는, 질병 또는 상태의 치료에 유용한 것으로 예상되는데, 즉 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에 있어 FGFR 억제 효과를 발생시키기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 FGFR의 억제를 특징으로 하는 암의 치료 방법을 제공하는데, 즉 화합물은 단독으로 매개되거나, 부분적으로 FGFR에 의해 매개되는, 항암 효과를 발생시키기 위해 위해 사용될 수 있다.
그러한 본 발명의 화합물은, FGFR에서의 돌연변이 활성화가 유방 암, 방광 암, 전립선 암 및 다발성 골수종을 포함하나 이에 국한되지 않는 다수의 인간 암에서 관찰된 바, 광범위한 항암 성질을 보유하는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물이 상기 암들에 대해 항암 효과를 가질 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 일정 범위의 백혈병, 악성 종양 및 고형 종양, 예컨대 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장과 같은 조직에서의 암종 및 육종에 대해 활성을 가질 것으로 예상된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게도 지연시키는 것으로 예상된다. 보다 특히, 본 발명의 그러한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 FGFR과 관련된 상기 종양, 특히 예를 들어 방광 암, 전립선 암, 유방 암 및 다발성 골수종의 특정 종양을 비롯한, 성장 및 전파에 대해 FGFR에 대해 유의적으로 의존하는 상기 종양의 성장을 억제하는 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 이 측면에 따라, 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 FGFR 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 한 특성에 따라, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암종, 결장 암, 난소 암, 폐 암, 백혈병, 림프양 악성 종양, 다발성 골수종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 FGFR 억제 효과의 생성에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 한 특성에 따라, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암종, 결장 암, 난소 암, 폐 암, 백혈병, 림프양 악성 종양, 다발성 골수종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특성에 따라, FGFR 억제 효과의 생성이 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 FGFR 억제 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특성에 따라, 항암 효과의 생성이 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 항암 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 한 부가적 특성에 따라, 하기의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암종, 결장 암, 난소 암, 폐 암, 백혈병, 림프양 악성 종양, 다발성 골수종, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 FGFR 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암종, 결장 암, 난소 암, 폐 암, 백혈병, 림프양 악성 종양, 다발성 골수종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 단독 사용될 수 있으나, 일반적으로는 화학식 (I)의 화합물 또는 염(활성 성분)이 약학적으로 허용가능한 아주반트, 희석제 또는 담체와 조합되는 약학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 총 조성물에 대한 중량 백분율로서, 0.01 내지 99 %w(중량%), 0.05 내지 80 %w, 0.10 내지 70 %w, 및/또는 0.10 내지 50 %w의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 아주반트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 아주반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학적 조성물은 예를 들어 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소(예를 들어, 피부에, 또는 폐 및/또는 기도에) 투여되거나; 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해 투여되거나; 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해 투여되거나; 피하 투여에 의해 투여되거나; 좌약의 형태로 직장 투여에 의해 투여되거나; 경피 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업예에 공지된, 통상적 약학적 부형제를 이용하는 통상적 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제를 위해 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제에는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제제는 위장관 내 활성 성분의 해체 및 후속 흡수를 변형시키기 위해, 또는 제제의 안정성 및/또는 외관을 향상시키기 위해, 이 각 경우에 당업계에 공지된 통상적 코팅제 및 절차를 이용하여, 코팅되지 않거나 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태이거나, 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미세 분말 형태의 활성 성분을, 하나 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산염), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레산염, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레산염, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레산염과 함께 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 풍미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 삭카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예컨대, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일(예컨대, 액체 파라핀) 내에 활성 성분을 현탁함으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 예시된 것들, 및 풍미제를 첨가하여, 입맛 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이 조성물들은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하는 데 적당한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제로는 상기 언급된 것들이 예시된다. 부가적 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 유화액의 형태일 수 있다. 오일상은 식물유, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 가령 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 예를 들어 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노올레산염), 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염일 수 있다. 유화액은 또한 감미제, 풍미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 함께 제형될 수 있고, 또한 완화제, 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 상기 언급된, 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제 중 하나 이상을 이용하여 공지된 절차에 따라 제형될 수 있는 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구용으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌약 제제는 활성 성분을 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서, 직장 내에서 녹아 약물을 방출하게 되는 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적당한 부형제에는 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
전형적인 제제, 예컨대 크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 활성 성분을 통상적, 국소용으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 제형하여, 당업계에 공지된 통상적 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
흡입에 의해 투여하기 위한 조성물은 평균 직경이 예를 들어 30 μ 또는 그 미만의 작은 입자를 함유하는 미분 분말로서 그 자체가 단독의 활성 성분을 포함하거나 락토스와 같은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체로 희석된 분말의 형태일 수 있다. 이어서, 흡입용 분말은 편리하게 예컨대 공지된 작용제인 나트륨 크로모글리케이트의 흡입을 위해 사용되는 것과 같은 터보-흡인기 장치와 함께 사용하기 위해, 예를 들어 1 내지 50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐 내에 보유된다,
흡인에 의해 투여하기 위한 조성물은 미분 고체 또는 액체 소적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배시키기 위해 배치된 통상적 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상적 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불화된 탄화수소 또는 탄화수소류가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 편리하게 계측량의 활성 성분을 분배하기 위해 배치된다.
제제에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
치료 목적을 위한 본 발명의 화합물의 용량 크기는 본래 의약의 공지된 원리에 따라, 증상의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 변화할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 필요한 경우에 분할 용량으로 주어지는 경우, 예를 들어 0.1 mg 내지 1000 mg 활성 성분/kg 체중 범위의 일일 용량이 투입되도록 투여될 것이다. 그러나, 일일 용량은 반드시 피처리 숙주, 특정 투여 경로, 및 피처리 질환의 중증도에 따라 변동될 것이다. 따라서, 최적 투약량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 실시자에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용할 때 보다 적은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 예를 들어 0.1 mg 내지 30 mg 활성 성분/kg 체중 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡인에 의한 투여의 경우, 예를 들어 내지 0.1 mg 내지 25 mg 활성 성분/kg 체중 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위해 의도된 제제는 일반적으로 예를 들어 0.1 mg 내지 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다.
투여 경로 및 투약량 섭생법에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]를 참조할 수 있다.
상기 정의된 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물에 부가하여, 통상적 외과수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 그러한 화학요법은 항종양제의 하기 범주들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 기타 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스 플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 대사길항물질(예를 들어, 젬시타빈, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신과 같은 안트라사이클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드, 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포성장 억제제(cytostatic agent), 예컨대 항에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐제(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세트산염), LHRH 길항자 또는 LHRH 작용자(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐제(예를 들어, 메게스트롤 아세트산염), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 항침윤제(예를 들어, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)와 같은 c-Src 키나제 계통 억제제, 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 그러한 억제제에는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbB2 항체 트라투주맙[헤르셉틴(Herceptin)™] 및 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙[에르비툭스, C225], 및 문헌[Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp. 11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체가 포함되고; 상기 억제제에는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 상피 성장 인자 계통의 억제제(예를 들어, EGFR 계통 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(엘로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 계통의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 계통의 억제제, 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, 간세포 성장 인자 계통의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제가 포함됨;
(v) 신생혈관형성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제[예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[아바스틴(Avastin)™] 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814), 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 기타 기작에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 avb3 작용의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스(antisense) 요법, 예컨대 ISIS 2503 항-ras 안티센스과 같은, 상기 열거되어 있는 표적에 대해 지정된 요법;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예컨대 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법, 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법과 같은 GDEPT(유전자-지정 효소 프로드러그 요법) 접근법, 및 다중-약물 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내인성을 증가시키는 접근법; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용한 형질감염, T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키는 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-유전자형 항체를 사용하는 접근법.
이하, 본 발명을 하기 예시적인 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이며, 달리 언급되지 않는 한, 이하 기술된 바와 같다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제시되고; 조작은 실온 또는 상온(ambient temperature), 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하였고;
(ii) 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰고; 용매의 증발은 감압(600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg) 하에 최대 60℃의 배쓰(bath) 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 수행하였으며;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였고;
(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC로 추적하였고, 반응 시간은 단지 예시적으로 제시되었으며;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌고;
(vi) 수율은 단지 예시적으로 제시된 것이며, 반드시 근면한 공정 개발에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니고; 더 많은 물질이 필요한 경우에는, 제법을 반복하였으며;
(vii) NMR 데이터가 주어지는 경우, 그것은 주요 진단 양성자에 대한 델타 값 형태의 것으로서, 이는 달리 언급하지 않는 한, DMSO-d6 중 300 MHz에서 결정되는, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 제시되고;
(viii) 화학 기호는 이들의 일반적인 의미를 가지고; SI 단위 및 기호가 사용되었으며;
(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 제시되며;
(x) 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 LC/MS 시스템 상에 생성시켰고, 거기에서 HPLC 성분은 아질런트(Agilent) 1100 또는 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) HT(2790 & 2795) 장비 중 어느 하나를 포함하였고, 산성 용출액(예를 들어, 50:50 물:아세토니트릴(v/v) 혼합물 중의 1% 포름산 5%를 지닌 0 내지 95% 물/아세토니트릴의 구배를 이용하거나; 아세토니트릴 대신에 메탄올을 갖는 균등 용매 시스템을 이용함), 또는 염기성 용출액(예를 들어, 아세토니트릴 혼합물 중의 0.1% 880 암모니아 5%를 지닌 0 내지 95% 물/아세토니트릴의 구배를 이용함)으로 용출하는 페모네넥스 제미니(Phemonenex Gemini) C18 5 ㎛, 50×2 mm 칼럼(또는 이와 유사) 상에 수행하였고; MS 성분은 일반적으로 워터스 ZQ 분광기를 포함하였다. 전기분무(ESI) 양성 및 음성 베이스 피크 강도에 대한 크로마토그램, 및 220 내지 300 nm의 UV 총 흡수 크로마토그램을 생성시키고, m/z에 대한 값이 제시되며; 일반적으로, 모(parent) 질량을 가리키는 이온만을 보고하고, 달리 언급되지 않는 한, 인용 값은 양성 이온 모드에 대해서는 (M+H)+이고, 음성 이온 모드에 대해서는 (M-H)-이며;
(xi) 분취 HPLC을, C18 역상 실리카, 예를 들어 용출액으로서 감소하는 극성을 갖는 혼합물, 예를 들어 물(1% 아세트산 또는 1% 수성 수산화암모늄(d=0.88) 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성을 갖는 혼합물을 이용하는 워터스 '스테라(Xterra)' 분취 역상 칼럼(5 마이크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 상에 수행하였고;
(xii) 하기 약어들을 사용하였으며:
THF: 테트라히드로푸란;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
DCM: 디클로로메탄; 및
DMSO: 디메틸술폭시드;
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민(N-에틸-N-프로판-2-일-프로판-2-아민으로도 알려짐)
PBS: 인산염 완충 염수
HEPES: N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산]
DTT: 디티오트레오톨
ATP: 아데노신 트리포스페이트
BSA: 소 혈청 알부민
DMEM: 둘베코 변성 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's Medium)
MOPS: 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산
(xiii) IUPAC 명명 조약을 이용하면서, 상업용 명명 소프트웨어: 오픈아이 렉시켐(Openeye Lexichem) 버전 1.4를 사용하여 화합물을 명명하고;
(xiv) 달리 특정되지 않는 한, 원료 물질은 상업적으로 입수가능하다.
실시예 1
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-펜에틸-2H-피라졸-3-일)벤즈아미드
옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2 M, 250 ㎕, 0.50 mmol, 1.1 eq)를 0℃에서 DCM(5 ml, 몇방울의 DMF 함유) 중의 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산(100 mg, 0.45 mmol, 1 eq) 및 DIPEA(171 ㎕, 0.95 mmol, 2.1 eq)의 혼합물에 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, DCM(2 ml) 중의 5-펜에틸-2H-피라졸-3-아민(128 mg, 0.68 mmol, 1.5 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 유지시킨 후, 밤새 동안 점진적으로 실온으로 가온하였다. 혼합물을 DCM(50 ml)로 희석하고, NaHCO3 수용액(50 ml)으로 세정하였으며, 수성 층을 DCM(50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 농축하였다. 조생성물을 물(1% 수산화암모늄 함유) 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하여, 표제 화합물(8 mg, 3% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.84 - 2.95 (4H, m), 3.26 - 3.30 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.15 - 7.33 (5H, m), 7.89 (2H, d), 10.30 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS m/z 390 (MH+)
FGFR 키나제 검정(Kinase assay) - Elisa, IC50 0.22 μM.
실시예 2
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2 H -피라졸-3-일]벤즈아미드
벤조일 클로라이드(56 ㎕, 0.47 mmol, 1.1 eq)를 상온에서 DCM(1.5 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(150 mg, 0.43 mmol, 1 eq) 및 피리딘(104 ㎕, 1.29 mmol, 3 eq)의 혼합물에 적가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후, DCM(2.7 ml) 중의 TFA(321 ㎕, 4.32 mmol, 10 eq)의 용액을 적가하였고, 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 조생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 33-53% 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 발포형 고체(100 mg, 66% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.81 (4H, s), 3.65 (6H, s), 6.26-6.25 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.41 (1H, s), 7.50-7.39 (3H, m), 7.91 (2H, d), 10.56 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: m/z 352 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼(Caliper), IC50 0.140 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
DCM(2 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(464 mg, 2.12 mmol, 1.05 eq)의 용액을 KOH 수용액(4.5 N, 3.6 ml, ca. 16 mmol, 8 eq)을 함유하는 DCM(18 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(500 mg, 2.02 mmol, 1 eq)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 물(10 ml), 염수(10 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 증발시켜, 담황색 오일을 수득하였고, 이것을 밤새 동안 방치하여 고화시켜, 크림 고체(704 mg, 100% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.56 (9H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 3.73 (6H, s), 5.22 (1H, s), 6.23 (2H, br.s), 6.32-6.31 (1H, m), 6.44 (2H, d). MS: m/z 370 ([M+Na]+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
아세토니트릴(2.29 ml, 43.61 mmol, 1.2 eq)을 무수 톨루엔(70 ml) 중의 수소화나트륨의 슬러리(미네랄 오일 중의 1.75 g 분산액, 43.61 mmol, 1.2 eq)에 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 톨루엔(60 ml) 중의 에틸 3-(3,5-디메톡시페닐)프로파노에이트(8.66 g, 36.34 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하였고, 반응물을 18시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2 M HCl(50 ml)에 용해시켰다. 산성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 조합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 증발시켜, 조생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 오일을 실리카 칼럼 크로마토그래피(DCM로 용출함)에 의해 정제하였고, 목적 분획을 조합하고, 증발시켜, 크림 고체(3.76 g, 44% 수율)를 수득하였다.
에탄올(55 ml) 중의 크림 고체(3.72 g, 15.96 mmol, 1 eq)에 히드라진 수화물(852 ㎕, 17.56 mmol, 1.1 eq)을 수득하였다. 반응물을 냉각 전에 24시간 동안 환류하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 담황색 고체(3.76 g, 2 단계에 걸쳐 42%)로서 제공하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.64 - 2.82 (4H, m), 3.71 (6H, s), 4.07 - 4.72 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.31 (1H, t), 6.38 (2H, d). MS: m/z 248 (MH+)
실시예 3
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-메톡시-벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(89 ㎕, 0.63 mmol, 1.05 eq)을 상온에서 DCM(1.5 ml) 중의 4-메톡시벤조산(97 mg, 0.63 mmol, 1 eq)에 적가하였다. 1.5시간 동안 상온에서 교반한 후, DCM(2 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(199 mg, 0.57 mmol, 0.9 eq) 및 피리딘(142 ㎕, 1.74 mmol, 2.75 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 교반을 상온에서 추가 3시간 동안 계속하였다. 이어서, DCM(3.5 ml) 중의 TFA(386 ㎕, 5.2 mmol, 8.25 eq)의 용액을 첨가하였고, 교반을 상온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 조생성물을 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 1% 아세토니트릴의 33-53% 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 발포형 고체(113 mg, 52% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.34 - 6.32 (1H, m), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.01 (2H, d), 7.99 (2H, d), 10.48 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 382 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.132 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 4
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드
실시예 3와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 고체(125 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.88 (4H, s), 3.26-3.24 (4H, m), 3.76-3.72 (10H, m), 6.34-6.32 (1H, m), 6.46-6.42 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.35 (1H, br.s), 12.10 (1H, br.s). MS: m/z 437 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.068 μM.
실시예 5
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2 H -피라졸-3-일]-4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]벤즈아미드
THF 중의 NaHMDS(1 M, 0.65 ml, 0.65 mmol, 1.5 eq)의 용액을 상온에서 THF(0.5 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(150 mg, 0.43 mmol, 1 eq) 및 메틸 4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]벤조에이트(131 mg, 0.52 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 그것을 농축하였고, 조생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 39-49% 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(33 mg, 16% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.78-1.67 (2H, m), 1.94-1.80 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 2.57-2.55 (2H, m), 2.89 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.73 (6H, s), 4.79-4.61 (1H, m), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.95 (2H, d), 10.59 (1H, br.s), 12.15 (1H, br.s). MS: m/z 467 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.063 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(366 mg, 2.62 mmol, 1.2 eq)를 MeCN(10 ml) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(500 mg, 2.18 mmol, 1 eq) 및 MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 1.912 g, 5.24 mmol, 2.4 eq)의 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 중합체-지지된 이소시아네이트(1 mmol/g, 500 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq)를 한 부분으로 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 수지를 MeCN로 세정하였으며, 조합된 여과액을 농축하여, 투명 오일(478 mg, 87% 수율, 80% 순도)을 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.98-1.83 (4H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 2.61-2.54 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.77-4.60 (1H, m), 7.40 (2H, d), 8.00-7.98 (2H, m). MS: m/z 252 (MH+).
실시예 6
N-[5-[2-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
0℃에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산(440 mg, 2 mmol, 1 eq)에 몇방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가한 후, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 2 M 용액(1.1 ml, 2.2 mmol, 1.1 eq)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, 디클로로메탄(10 ml) 중의 5-[2-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-아민(628 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq)을 적가한 후, DIPEA(750 ㎕, 4.20 mmol, 2.1 eq)를 적가하였다. 반응물을 밤새 동안 실온으로 가온시키기 전에, 0℃에서 추가 1시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 DCM(50 ml)로 희석하고, NaHCO3 수용액(50 ml)으로 세정하였다. 수성 층을 DCM(50 ml)으로 추출하였다. 유기 추출액을 조합하고, 염수로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 산성 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 SCX-2 칼럼 상에 포획하였다. 메탄올로 세정한 후, 조생성물을 메탄올 중의 10% 암모니아로 방출시켰다. 감압 하에 증발시킨 후, 조생성물을 1% 수산화암모늄을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 20-45% 구배로 용출하는 염기성 역상 분취 HPLC 상에 재정제하여, 백색 고체(22.9 mg, 2.5%)를 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.22 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.88 (4H, s), 3.27 (4H, t), 3.30 (3H, s), 3.64 (2H, dd), 4.06 (2H, dd), 6.41 (1H, s), 6.72 - 6.84 (3H, m), 6.95 (2H, d), 7.18 (1H, t), 7.88 (2H, d), 10.30 (1H, s), 12.06 (1H, s) MS: m/z 464 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.058 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(1.065 g, 26.57 mmol, 1.1 eq)에 무수 1,4-디옥산(40 ml)을 첨가한 후, 무수 아세토니트릴(1.52 ml, 29 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이어서, 무수 1,4-디옥산(35 ml) 중의 2-메톡시에틸 3-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]프로파노에이트(6.82 g, 24.16 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 갈색 용액을 물로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰고, 수성 잔류물을 2 M HCl로 산성화하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 2 M HCl, 물 및 염수로 세정하였다. 건조시킨 후(황산마그네슘), 용액을 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 증발 후, 목적 중간체를 황색 오일(3.24 g, 54%)로서 수득하였다. 에탄올(65 ml) 중의 이 중간체(3.24 g, 13.10 mmol, 1 eq)에 히드라진 일수화물(700 ㎕, 14.41 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 18시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하며, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하며, 감압 하에 증발시켜, 황색 오일(2.78 g, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.68 - 2.84 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.65 (2H, dd), 4.06 (2H, dd), 4.40 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.71 - 6.81 (3H, m), 7.17 (1H, t), 11.08 (1H, s); MS: m/z 262 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 2-메톡시에틸 3-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]프로파노에이트를 이하와 같이 제조하였다:
N,N-디메틸포름아미드(150 ml) 중의 3-(3-히드록시페닐)프로피온산(8.31 g, 50 mmol, 1 eq)에 탄산칼륨(17.28 g, 125 mmol, 3 eq)을 첨가한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르(10.34 ml, 110 mmol, 2.20 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜, 황색 오일 ~11.38 g을 수득하였다. 반응 혼합물을 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 중간체(9.82 g, 43.76 mmol, 1 eq)에 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)를 첨가한 후, 탄산칼륨(9.1 g, 65.64 mmol, 2.5 eq) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(4.94 ml, 52.5 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)로 희석하고, 추가 4.55 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르(2.45 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 60℃에서 추가 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 무기상을 여과하였고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기 층을 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하였다. 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 유기 층을 감압 하에 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 조생성물을 헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 투명 황색 오일(8.755 g, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.63 (2H, t), 2.82 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.13 (2H, dd), 6.73 - 6.82 (3H, m), 7.18 (1H, t); MS: m/z 283 (MH+).
실시예 7
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
실시예 1과 유사한 방식으로, 단 5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-아민(189 mg, 1 mmol, 1.5 eq)을 원료로 하여 제조하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체(15 mg, 6% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 - 2.98 (4H, m), 3.28 (4H, t), 6.40 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.65 (1H, dt), 7.89 (2H, d), 8.40 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 10.31 (1H, s), 12.09 (1H, s). MS m/z 391 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.047 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-(2-피리딘-3-일에틸)-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
아세토니트릴(2.9 ml, 54.8 mmol, 1.3 eq)을 무수 1,4-디옥산(50 ml) 중의 수소화나트륨(2.2 g, 54.8 mmol, 1.3 eq)의 슬러리에 첨가하였다. 이어서, 이것에 무수 1,4-디옥산(50 ml) 중의 메틸 3-피리딘-3-일프로파노에이트(6.96 g, 42 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반 하에 가열하였다. 냉각 후, 에탄올(5 ml)을 첨가한 후, 히드라진ㆍHCl(3181 mg, 46.43 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 오렌지색 잔류물을 물(50 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2×75 ml)로 분배하였다. 유기 층을 조합하고, 2 M HCl로 세정하였다. 수성 산성 층을 조합하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층을 분리하고, 8 N 암모니아 용액의 첨가에 의해 염기화하며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 오일을 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고, 물(1% 수산화암모늄 함유) 중의 아세토니트릴의 2-20% 구배로 용출하는 염기성 역상 HPLC 상에 정제화하였다. 목적 분획을 조합하고, 증발시켜, 표제 화합물(348 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.74 (2H, t), 2.87 (2H, t), 4.43 (2H, s), 5.17 (1H, s), 7.29 (1H, ddd), 7.61 (1H, dddd), 8.39 (1H, dd), 8.42 (1H, d), 11.08 (1H, s). MS; m/z 189 (MH+).
염기성 역상 분취 HPLC을 이용하여 정제함으로써 염기화 수성 층으로부터 추가 생성물을 수득하였다. 감압 하에 목적 분획을 저체적으로 증발시킨 후, 용액을 2 M HCl을 이용하여 산성화하였다. 생성물을 SCX-2 칼럼 상에 포획하였다. 칼럼을 메탄올 중의 10% 암모니아 용액을 이용하여 용출하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 황색 오일을 수득하였다(657 mg, 9% 수율).
실시예 8
N-[5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1과 유사한 방식으로, 단 5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민(178 mg, 1 mmol, 1.5 eq)을 원료로 하여 제조하여, 상기 표제 화합물을 황갈색(tan) 고체(24.8 mg, 10% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 - 2.98 (4H, m), 3.28 (4H, t), 6.40 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.65 (1H, dt), 7.89 (2H, d), 8.40 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 10.31 (1H, s), 12.09 (1H, s). MS; m/z 380 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - Elisa, IC50 0.0795 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
a) 무수 THF(200 ml) 중의 에틸 2-트리페닐포스포라닐리덴 아세트산염(34.84 g, 100 mmol, 1 eq) 및 푸란-2-카르브알데히드(9609 mg, 100 mmol, 1 eq)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 잔류물을 에테르로 분쇄하여(triturated), 갈색 용액 및 석출물을 수득하였다. 고체를 여과하고, 세정하며, 제거하였다. 이어서, 여과액을 증발시켰다. 생성물을 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 증발시켜, 에틸(E)-3-(2-푸릴)프로프-2-에노에이트의 시스/트랜스 혼합물을 담황색 오일(NMR은 주로 트랜스 생성물을 나타냄)(15.5 g, 93%)로서 수득하였다.
b) 에틸(E)-3-(2-푸릴)프로프-2-에노에이트(15.5 g, 93.27 mmol, 1 eq)의 시스/트랜스 혼합물을 10% 팔라듐/차콜(775 mg, 5 중량%)을 함유하는 에탄올(120 ml) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 수소 하에 교반하였다. 추가량의 10% Pd/C(775 mg, 5 중량%)를 첨가하였다. 반응물을 추가 95분 동안 수소 하에서 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 증발시켰고, 에틸 3-(2-푸릴)프로파노에이트를 투명 오일(3.69 g, 24% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.64 (2H, t), 2.97 (2H, t), 4.15 (2H, q), 6.02 (1H, td), 6.27 (1H, dd), 7.30 (1H, dd)
이어서, 5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민(2.09 g, 2단계에 걸쳐 54%)을, 실시예 2의 (5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민)에 관한 원료 물질에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하되, 단 원료 물질로서 에틸 3-(2-푸릴)프로파노에이트(6.33 g, 37.64 mmol, 1 eq)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.98 (4H, t), 3.45 (2H, s), 6.04 (1H, d), 6.28 (1H, dd), 7.30 (1H, dd). MS m/z 178 (MH+).
실시예 9
N-[5-[2-(3-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1과 유사한 방식으로, 단 5-[2-(3-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민(178 mg, 1 mmol, 1.5 eq)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 황갈색 고체(17.3 mg, 7% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.45 (4H, t), 2.67 - 2.89 (4H, m), 3.28 (4H, t), 6.39 (1H, d), 6.43 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.45 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.89 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS m/z 380 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.137 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민(3.94 g, 최종 2 단계를 걸쳐 59%)을 실시예 8에 나타낸 5-[2-(2-푸릴)에틸]-2H-피라졸-3-아민의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 10
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1과 유사한 방식으로, 단 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(566 mg, 2.30 mmol, 1.5 eq)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 베이지색 고체(183.5 mg, 27% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.86 (4H, s), 3.27 (4H, t), 3.72 (6H, s), 6.32 (2H, t), 6.35 - 6.42 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.31 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS: m/z 450 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량(Echo Dosing), IC50 0.00085 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 11
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1과 유사한 방식으로, 단 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(148 mg, 0.68 mmol, 1.5 eq)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 고체(8.2 mg, 4% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 (4H, s), 3.26 - 3.31 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.69 - 6.86 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.89 (2H, d), 10.31 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS m/z 420 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - Elisa, IC50 0.0828 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
아세토니트릴(3.36 ml, 64.25 mmol, 1 eq)을 무수 1,4-디옥산(50 ml) 중의 수소화나트륨(2.57 g 미네랄 오일 중의 분산액, 64.25 mmol, 1 eq)의 슬러리에 첨가하였고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 1,4-디옥산(25 ml) 중의 메틸 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(10.4 g, 53.54 mmol, 1 eq)를 첨가하였고, 반응물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 잔류물을 2 M HCl에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 2 M HCl, 물 및 염수로 세정하며, 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 감압 하에 증발시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이것을 헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 증발시켜, 5-(3-메톡시페닐)-3-옥소-펜탄니트릴(5.37 g, 49% 수율)을 잔존시켰다.
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.86 (4H, s), 3.32 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.64 - 6.72 (3H, m), 7.14 (1H, t)
에탄올(80 ml) 중의 5-(3-메톡시페닐)-3-옥소-펜탄니트릴(5.37 g, 26.42 mmol, 1 eq)에 히드라진 수화물(1.41 ml, 29.06 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 3.5시간 동안 환류한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 유기 층을 물 및 염수로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다(이것을 방치하여 고화하였다). 이것을 산성화하고, SCX-3 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 메탄올 중의 10% 암모니아로 용출하였다. 증발 후, 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(5.48 g, 96% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO): δ 2.64 - 2.87 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.19 (1H, s), 6.71 - 6.82 (3H, m), 7.18 (1H, t), 11.07 (1H, s). MS; m/z 218 (MH+)
실시예 12
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 1과 유사한 방식으로, 단 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 베이지색 고체(34 mg, 13% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 3.27 - 3.32 (4H, m), 3.75 (6H, s), 5.07 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.44 - 6.45 (1H, m), 6.59 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.85 (2H, d), 10.64 (1H, s), 11.54 (1H, s). MS m/z 452 (MH+)
n=3의 평균, FGFR 키나제 검정 - Elisa, IC50 0.06 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 이하와 같이 제조하였다:
3-아미노-5-히드록시피라졸(8 g, 80.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(25.45 g, 96.88 mmol)을 질소 하에 DCM(110 ml) 중에서 교반하였고, 혼합물을 빙조 중에서 교반하였다. 디이소프로필아조디카르복실레이트(19.08 ml, 96.88 mmol)를 적가하였고(온도 <10℃), 반응 혼합물을 1시간 동안 빙조에서 교반하였다. DCM(35 ml) 중의 3,5-디메톡시벤질 알코올(16.30 g, 96.88 mol)을 적가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4일 동안 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM로 세정하였으며, 여과액을 1 M HCl(수용액)(3×50 ml)로 추출하였다. 조합된 수성 추출액을 DCM(50 ml)로 세정하여, 생성물이 석출되도록 하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물, DCM로 세정하며, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(358 mg, 1.8% 수율)로서 제공하였다. 실온에서 방치하여, 초기 DCM 층으로부터 석출시킨 후에, 추가 수획의 생성물을 수득하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세정하며, 진공 하에 건조시켜, 회백색 고체(1.127 g, 5.6% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.75 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.60 (d, 2H). MS:m/z 250 (MH+)
실시예 13
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-메틸-피리딘-3-카르복사미드
5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-아민(0.2 g, 0.73 mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해시키고, 이것에 메틸 6-메틸피리딘-3-카르복실레이트(122 mg, 0.73 mmol) 및 AlMe3(0.93 ml, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 ml)로 희석하고, 습윤 아황산나트륨으로 켄칭하였으며(주의); 반응물을 여과 전에 20분 동안 교반하였고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 검을 수득하였다. 이것을 포름산(12 ml)에 용해시키고, 밤새 동안 82℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 수득된 생성물을 메탄올로 초기에 용출한 후, 2 N 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 칼럼에 통과시켰다. 용매를 제거한 후, 황색 고체를 수득하였고, 이것을 고온 아세토니트릴로 분쇄하여, 백색 고체를 제공하였다. 고체를 여과하고 건조시켰다(117 mg, 48%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.54 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83-6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.21 (s, 1H); MS: m/z 409 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.95 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
조질의 5-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-펜탄니트릴(10 g, 0.049 mol), t-부틸히드라진 HCl(7.29 g, 0.059 mol) 및 TEA(8.20 ml, 0.059 mol)를 에탄올(300 ml)에 용해시키고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 용매를 진공 제거하여, 점성 갈색 오일을 수득하였으며; 이것을 물(100 ml)로 켄칭하고, 디에틸 에테르(3×200 ml)로 추출하고, 건조시켰으며(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여, 짙은 오렌지색 오일을 수득하였다. 0.40 mbar 하에 165℃에서 이것을 증류를 통해 정제하여, 투명 점성 오일을 제공하였고, 이것을 방치하여 고화시켰다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.11 (t, 1H); MS: m/z 274 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-펜탄니트릴을 이하와 같이 제조하였다:
LDA(34 ml, 0.068 mol)를 THF(300 ml)에 첨가하였고, 질소 대기 하에 -78℃로 냉각시켰으며, 이것에 THF(20 ml) 중의 아세토니트릴(2.8 g, 0.068 mol)을 천천히 첨가하였다. 메틸 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(10 g, 0.052 mol)을 급속히 첨가하기 전에, 반응물을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하기 전에, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl(100 ml)로 켄칭하고, 디에틸 에테르(2×200 ml)로 추출하며, 건조시켰고(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 검을 수득하였다. 이는 천천히 분해하는 것으로 나타났고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
실시예 14
6-메톡시-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 13과 유사한 방식으로, 단 메틸 6-메톡시피리딘-3-카르복실레이트를 원료 물질로 사용하여 제조하였다(168 mg, 65%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.70 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MS: m/z 353 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.61 μM.
실시예 15
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-메틸술포닐-벤즈아미드
실시예 13과 유사한 방식으로, 단 에틸 4-메틸술포닐벤조에이트를 원료 물질로 사용하여 제조하였다(82 mg, 28%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.96 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MS: m/z 400 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.11 μM.
실시예 16
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-메틸-피라진-2-카르복사미드
실시예 13과 유사한 방식으로, 단 메틸 5-메틸피라진-2-카르복실레이트를 원료 물질로 사용하여 제조하였다(63 mg, 26%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.62 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.28 (s, 1H); MS: m/z 338 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.75 μM.
실시예 17
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(프로프-2-이닐아미노)피리딘-2-카르복사미드
실시예 13과 유사한 방식으로, 단 메틸 5-(프로프-2-이닐아미노)피리딘-2-카르복실레이트를 원료 물질로 사용하여 제조하였다(39 mg, 14%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.28 (t, 1H), 2.96 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), NH missing; MS: m/z 376 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.66 μM.
실시예 18
6-에틸아미노- N -{5-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2 H -피라졸-3-일}-니코틴아미드
실시예 13과 유사한 방식으로, 단 6-에틸아미노-니코틴산 메틸 에스테르를 원료 물질로 사용하여 제조하였다(44 mg, 16%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.15 (t, 3H), 2.89 (s, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.06 (s, 1H); MS: m/z 366 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.54 μM.
실시예 19
4-아세트아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-아민(0.2 g, 0.73 mmol)을 THF/피리딘(5 ml/1 ml)에 용해시켰고, 이것에 4-아세트아미도벤조일 클로라이드(190 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, DCM 중의 0-5% MeOH로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 증발시켜, 백색 발포체를 제공하였다. 잔류물을 포름산(12 ml)에 용해시키고, 밤새 동안 82℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 생성물을 SCX 칼럼에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였고, 이것을 고온 아세토니트릴로 분쇄하여, 백색 고체를 제공하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다(16 mg, 6%); MS: m/z 378 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.40 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-아민을 실시예 13에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 20
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
NaHMDS(THF 중의 1 M 용액, 0.645 ml, 0.644 mmol, 1.5 eq)을 질소 하에 무수 THF(2.5 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(150 mg, 0.429 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트(122 mg, 0.515 mmol, 1.2 eq)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl로 중화하고, 물(5 ml)로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×8 ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 잔류 고체를 1% 수산화암모늄을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 31-51%의 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체(88 mg, 45%)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 2.41 - 2.46 (m, 4H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 11.35 (s, 1H). MS: m/z 454 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.046 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(100 mg, 0.579 mmol, 1 eq), 1-메틸피페라진(65 ㎕, 0579 mmol, 1 eq) 및 탄산칼륨(161 mg, 1.159 mmol, 2 eq)을 5분 동안 120℃에서 마이크로파 반응기 내에서 DMSO 중에 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼(10 g)에 주입하고, 메탄올로 세정한 후, 메탄올 중의 2 M 암모니아로 용출하였다. 반응물을 DMSO(3 ml) 중의 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(150 mg), 1-메틸피페라진(98 ㎕) 및 탄산칼륨(241 mg)을 이용하여 상기와 같이 반복하였다. 양 반응으로부터의 생성물 분획을 조합하고, 진공 하에 증발시켜, 생성물을 황색 고체(283 mg, 83%)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.23 (s, 3H), 2.42 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 3.82 (s, 3H), 8.38 (d, 1H), 8.66 (d, 1H). MS: m/z 237 (MH+).
실시예 21
4-벤즈아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-아민(0.2 g, 0.73 mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해시켰고, 이것에 메틸 4-벤즈아미도벤조에이트(200 mg, 0.80 mmol) 및 AlMe3(0.93 ml, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(15 ml)로 희석하고, 습윤 아황산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하기 전에 20분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 검을 수득하였다. 이 검을 포름산(12 ml)에 용해시키고, 밤새 동안 82℃에서 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 생성물을 초기에는 메탄올로 용출한 후 2 N 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 칼럼에 통과시켰다. 용매를 제거한 후, 황색 고체를 수득하였고, 이것을 고온 아세토니트릴로 분쇄하여, 백색 고체를 제공하였다. 고체를 여과하고, 건조시켰다(66 mg, 21%),
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.46 (brs, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.02-7.97 (m, 4H), 10.46 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 12.15 (s, 1H); MS: m/z 441 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 231 μM.
실시예 22
6-(2-메톡시에톡시)-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드
6-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드(0.15 g, 0.36 mmol)를 관에 첨가하고, 2-메톡시에탄올(15 ml)에 용해시켰다. NaH(51 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 밤새 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 초기에는 메탄올로 용출한 후 이어서 2 N 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 칼럼에 통과시켰다. 용출액을 증발 건조시켰다. 이어서, 수득된 검을 포름산에 용해시키고, 밤새 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 초기에는 메탄올로 용출한 후 이어서 2 N 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 칼럼에 통과시켰다. 용출액을 증발 건조시키고, 생성된 검을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 생성물을 고체(19 mg, 13%)로서 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.47 - 4.44 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MH+ 397.
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.72 μM.
원료 물질로서 사용되는 6-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드를 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트(1.02 g, 33%)를 이용하여 실시예 21에 따라 제조하였다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 9H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.20 (brs, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 8.12 (brs, 1H), 8.83 (brs, 1H); MS: m/z 413 (MH+).
실시예 23
4-시아노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
tert-부틸 5-[(4-시아노벤조일)아미노]-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 아세토니트릴(5 ml) 및 프로판-2-올(10 ml) 중의 6.0 N HCl에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 교반하여, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 여과하고 메탄올/물에 용해시켰다. 이어서, 용액을 SCX 칼럼에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체가 수득되었다(0.29 g, 67%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 10.95 (s, 1H), 12.24 (s, 1H); MH+ 347.
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 28.6 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-[(4-시아노벤조일)아미노]-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(0.4 g, 1.26 mmol)를 DCM/피리딘(6 ml, 5:1)에 용해시켰고, 이것에 4-시아노벤조일 클로라이드(0.27 g, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 흑색 검을 수득하였고, 이것을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
5-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2H-피라졸-3-일아민(5 g, 23 mmol) 및 Boc 무수물(6.5 g, 30 mmol)을 DCM(200 ml)에 용해시키고, 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 디에틸 에테르에 용해시켰다. 이것에 이소-헥산을 첨가하였고, 용매를 고체가 가시화될 때까지 천천히 진공 하에 제거하였다. 용액을 스크래치하고, 음파처리하여, tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(6.3 g, 86%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 1.65 (s, 9H); MH+ 318.
실시예 24
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤젠-1,4-디카르복사미드
4-시아노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드(실시예 23)(0.2 g, 0.58 mmol) 및 NaOH(69 mg, 1.73 mmol)을 에탄올/물(20 ml, 3:1)의 용액에 첨가하여, 원료 물질의 완전 소비가 관찰될 때까지 80℃에서 가열하였다. 아미드가 카르복실산으로 더욱 가수분해될 때까지 주의가 요구된다. 반응물을 DCM(3×50 ml)으로 추출하고, 건조시켰고, 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체를 수득하였다. 이것을 DCM으로 분쇄하여, 백색 고체(20 mg, 10%)를 제공하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ2.90 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 10.82 (s, 1H), 12.18 (s, 1H); MH+ 366.
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.43 μM.
실시예 25
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-피라졸-1-일-벤즈아미드
5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-아민(0.2 g, 0.73 mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해시켰고, 이것에 메틸 4-피라졸-1-일벤조에이트(177 mg, 0.88 mmol) 및 AlMe3(0.93 ml, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 ml)로 희석하고, 습윤 아황산나트륨으로 켄칭하며, 여과하기 전에 20분 동안 추가로 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 검을 수득하였다. 이 검을 포름산(12 ml)에 용해시키고, 밤새 동안 82℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 생성된 생성물을 초기에는 메탄올로 용출한 후 이어서 2 N 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 칼럼에 통과시켰다. 용매를 제거한 후, 황색 고체를 수득하였고, 이것을 고온 아세토니트릴로 분쇄하여, 백색 고체를 제공하였다. 고체를 여과하고, 건조시켰다(155 mg, 55%).
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.63 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 12.18 (s, 1H); MS: m/z 388 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.94 μM.
실시예 26
6-아닐리노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 6-아닐리노피리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(106 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.13 (s, 1H); MH+414
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 64 μM.
실시예 27
4-메탄술폰아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 4-메탄술폰아미도벤조에이트(200 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(125 mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 10.54 (s, 1H), 12.09 (vbrs, 1H); MH+ 416
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.26 μM.
실시예 28
4-(히드록시메틸)-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트(146 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(136 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.57 (d, 2H), 5.28 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 10.58 (s, 1H), 12.14 (s, 1H); MH+ 352.
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.074 μM.
실시예 29
5-포름아미도-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-2-카르복사미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 5-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]피리딘-2-카르복실레이트(222 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(72 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.13 (vbrs, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 366
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.87 μM.
실시예 30
4-(디메틸술파모일)-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 4-(디메틸술파모일)벤조에이트(214 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(126 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.66 (s, 6H), 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.93 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 429.
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.80 μM.
실시예 31
6-히드록시-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 6-히드록시피리딘-3-카르복실레이트(147 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(28 mg, 11%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.89 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.37 - 6.34 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 12.03 (vbrs, 1H); MH+ 339
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 1.05 μM.
실시예 32
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-카르복사미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 6-모르폴린-4-일피리딘-3-카르복실레이트(195 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(140 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.59 - 3.57 (m, 4H), 3.71 - 3.69 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 - 6.81 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.11 (s, 1H); MH+ 408
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.027 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 6-모르폴린-4-일피리딘-3-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
6-모르폴린-4-일피리딘-3-카르복실산(2.56 g, 13.6 mmol) 및 탄산칼륨(2.8 g, 20.4 mmol)을 DMF(40 ml)에 첨가하였고, 이것에 MeI(0.97 ml, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 짙은 고체를 수득하였고, 이것을 2.0 N NaOH(100 ml)로 켄칭하고, DCM(3×100 ml)으로 추출하고, 건조시켰으며(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 고온 아세토니트릴에 용해시키고, 냉각시켜, 백색 고체를 제공하였고, 이것을 여과하였고, 공정을 모액에 대해 반복하여, 표제 화합물(1.8 g, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) 3.65 (t, 4H), 3.81 (t, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H); MH+ 223.
실시예 33
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1,3-옥사졸-5-일)벤즈아미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤조에이트(177 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(28 mg, 10%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 3H), 8.10 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 12.18 (s, 1H); MH+ 389.
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 1.2 μM.
실시예 34
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(테트라졸-1-일)벤즈아미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 4-(테트라졸-1-일)벤조에이트(179 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(16 mg, 6%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 10.19 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.22 (s, 1H); MH+ 390.
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 1 μM.
실시예 35
프로프-2-에닐 N-[5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-일]카르바메이트
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 6-(프로프-2-에녹시카르보닐아미노)피리딘-3-카르복실레이트(208 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(38 mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.66 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MH+ 422.
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 76 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 6-(프로프-2-에녹시카르보닐아미노)피리딘-3-카르복실레이트를 실시예 32에서의 메틸 6-모르폴린-4-일피리딘-3-카르복실레이트의 합성과 유사한 방식으로, 단 6-(프로프-2-에녹시카르보닐아미노)피리딘-3-카르복실산 카르복실레이트(880 mg, 3.96mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(0.35 g, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) 3.93 (s, 3H), 4.75 (dt, 2H), 5.32 (dq, 1H), 5.41 (dq, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.45 (brs, 1H); MH+ 237.
실시예 36
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤조에이트(177 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(83 mg, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 12.20 (s, 1H); MH+ 389.
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.66 μM.
실시예 37
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-피라졸-1-일-피리딘-3-카르복사미드
실시예 25와 유사한 방법을 이용하나, 단 메틸 6-피라졸-1-일피리딘-3-카르복실레이트(177 mg, 0.88 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물(151 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 389.
n=3의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 69 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 6-피라졸-1-일피리딘-3-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
피라졸(2.4 g, 35.4 mmol)을 DMA(100 ml)에 첨가하였고, 이것에 NaH(1.85 g, 38.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 10분 동안 교반하였다. 생성된 음이온에 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트(5.5 g, 32.2 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 밤새 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 2.0 N NaOH(100 ml)로 켄칭하며, DCM(3×100 ml)로 추출하고, 건조시켰고(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 이소-헥산 중의 0-40% 디에틸 에테르로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 백색 고체를 수득하였고, 이것을 고온 이소-헥산에 용해시켰다. 냉각 시에, 백색 고체를 수득하였고, 이것을 여과하고, 건조시켰다(2.6 g, 40%).
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.02 (d, 1H); MH+ 203.
실시예 38
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-플루오로-벤즈아미드
몇방울의 DMF(10 ㎕, 0.12 mmol, 0.05 eq) 및 DIPEA(937 ㎕, 5.25 mmol, 2.1 eq)를 함유하는, 0℃에서의 디클로로메탄(15 ml) 중의 4-플루오로벤조산(350 mg, 2.50 mmol, 1 eq)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2 M, 1.40 ml, 2.75 mmol, 1.1 eq)를 적가하였다. 60분 동안 0℃에서 교반한 후, DCM(10 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(742 mg, 3 mmol, 1.2 eq)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 0℃에 유지시킨 후, 밤새 동안 점차적으로 실온으로 가온하였다. 혼합물을 DCM(50 ml)로 희석하고, NaHCO3 수용액(50 ml)으로 세정하였다. 수성 층을 DCM(50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 수집하고 농축하였다. 조생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다(31.5 mg, 3% 수율).
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 6.32 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 7.31 (2H, t), 8.06 (2H, m), 10.69 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS: m/z 370 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.165 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에서 원료 물질 제조에 나와 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 39
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(89 ㎕, 0.67 mmol, 1.05 eq)을 상온에서 DCM(1.5 ml) 중의 3-메톡시벤조산(97 mg, 0.63 mmol, 1 eq)에 적가하였다. 1.5시간 동안 상온에서 교반한 후, DCM(2 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(199 mg, 0.57 mmol, 0.9 eq) 및 피리딘(142 ㎕, 1.74 mmol, 2.75 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 교반을 상온에서 추가 3시간 동안 계속하였다. 이어서, DCM(3.5 ml) 중의 TFA(386 ㎕, 5.2 mmol, 8.25 eq)의 용액을 첨가하였고, 교반을 상온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 조생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(129 mg, 59% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.12-7.10 (1H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 10.65 (1H, br.s), 12.16 (1H, br.s). MS: m/z 382 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.37 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 40
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-3-모르폴린-4-일-벤즈아미드
실시예 39와 유사한 방식으로, 단 3-모르폴린-4-일벤조산(130 mg, 0.63 mmol)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 고체(105 mg, 42% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.21-3.19 (4H, m), 3.73 (6H, s), 3.79-3.76 (4H, m), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.12 (1H, d), 7.35-7.31 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.57 (1H, s), 10.62 (1H, br.s), 12.15 (1H, br.s). MS: m/z 437 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.71 μM.
실시예 41
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드
실시예 39와 유사한 방식으로, 단 2-메톡시벤조산(95.8 mg, 0.63 mmol)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 고체(100 mg, 46% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.97 (3H, s), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.49 (1H, s), 7.12-7.07 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.56-7.51 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m), 10.16 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 382 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 2.61 μM.
실시예 42
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
실시예 39와 유사한 방식으로, 단 4-(2-에톡시에톡시)벤조산(132 mg, 0.63 mmol)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 고체(126 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.15 (3H, t), 2.88 (4H, s), 3.52 (2H, q), 3.73 (8H, s), 4.19-4.16 (1H, m), 6.34-6.32 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.46 (1H, s), 7.02 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 12.11 (1H, br.s). MS: m/z 440 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.075 μM.
실시예 43
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(1-피페리딜)벤즈아미드
실시예 39와 유사한 방식으로, 단 4-(1-피페리딜)벤조산(129 mg, 0.63 mmol)을 원료로 하여, 표제 화합물을 고체(97.5 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.60 (6H, s), 2.88 (4H, s), 3.33-3.31 (6H, m), 3.73 (1H, s), 6.33-6.32 (2H, m), 6.42 (1H, d), 6.45 (2H, s), 6.94 (2H, d), 10.26 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 435 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.438 μM.
실시예 44
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-피페리딜메톡시)벤즈아미드
실시예 39와 유사한 방식으로, 단 4-[[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-4-피페리딜]메톡시]벤조산(211 mg, 0.63 mmol)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 고체(40 mg, 15% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.72-1.67 (2H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 2.48-2.45 (1H, m), 2.88 (4H, s), 2.98-2.94 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.88 (2H, d), 6.34 (1H, s), 6.46-6.42 (3H, m), 7.00 (2H, d), 7.97 (2H, d), 10.48 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 465 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.025 μM.
실시예 45
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드
실시예 39와 유사한 방식으로, 단 4-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페라진-1-일]벤조산(193 mg, 0.63 mmol)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 고체(100 mg, 40% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.84-2.82 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.21-3.15 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, s), 6.46-6.42 (3H, m), 6.94 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.30 (1H, br.s), 12.09 (1H, br.s). MS: m/z 436 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.026 μM.
실시예 46
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복사미드
실시예 39와 유사한 방식으로, 단 6-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복실산(193 mg, 0.63 mmol)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 고체(96 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.79-2.76 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.56-3.53 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.34-6.32 (1H, m), 6.45-6.42 (3H, m), 6.82 (1H, d), 8.10-8.07 (1H, m), 8.73 (1H, d), 10.43 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 437 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.040 μM.
실시예 47
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(디메틸아미노메틸)벤즈아미드
옥살릴 클로라이드(61 ㎕, 0.69 mmol, 1.1 eq)를 1 방울의 DMF를 함유하는 DCM(2.5 ml) 중의 4-(디메틸아미노메틸)벤조산(113 mg, 0.63 mmol, 1 eq)에 적가하였다. 1.5시간 동안 상온에서 교반한 후, DCM(2 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(196 mg, 0.56 mmol, 0.9 eq) 및 피리딘(137 ㎕, 1.69 mmol, 2.70 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 교반을 상온에서 추가 2시간 동안 계속하였다. 이어서, DCM(3.5 ml) 중의 TFA(384 ㎕, 5.16 mmol, 8.25 eq)의 용액을 첨가하였고, 교반을 상온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 조생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(65 mg, 25% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.09 (6H, s), 2.81 (4H, s), 3.38 (2H, s), 3.65 (6H, s), 6.26-6.25 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.51 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 409 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.019 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.56 (9H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 3.73 (6H, s), 5.22 (1H, s), 6.23 (2H, br.s), 6.32-6.31 (1H, m), 6.44 (2H, d). MS: m/z 370 ([M+Na]+).
실시예 48
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
THF중의 NaHMDS의 용액(1 M, 1.15 ml, 1.15 mmol, 2 eq)을 상온에서 THF(1 ml) 중의 tert-부틸-5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1 eq) 및 메틸 4-(2-히드록시에톡시)벤조에이트(136 mg, 0.69 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 그것을 농축하였고, 조생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(29 mg, 12% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.77-3.72 (8H, m), 4.07 (2H, t), 4.88 (1H, t), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.46 (1H, s), 7.01 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.46 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 412 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.039 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸-5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 49
4-(2-아미노프로필)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
THF 중의 NaHMDS의 용액(1 M, 0.86 ml, 0.86 mmol, 1.5 eq)을 상온에서 THF(1 ml) 중의 tert-부틸-5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1 eq) 및 메틸 4-(2-아미노프로필)벤조에이트(133 mg, 0.69 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 그것을 농축하였고, 조생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 담황색 검(10 mg, 4% 수율)으로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.89 (3H, d), 2.53-2.47 (2H, m), 2.80 (4H, s), 3.01-2.93 (1H, m), 3.65 (6H, s), 6.25-6.24 (1H, m), 6.34 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.84 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 409 (MH+)
세포 FGFR1, IC50 1.47 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸-5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 50
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[(3,3-디메틸-1-피페리딜)메틸]벤즈아미드
실시예 49와 유사한 방식으로, 단 메틸 4-[(3,3-디메틸-1-피페리딜)메틸]벤조에이트(180 mg, 0.69 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 무색 고체(44 mg, 16% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.92 (3H, s), 1.23-1.20 (2H, m), 1.59-1.52 (2H, m), 2.01-1.99 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 2.89 (4H, s), 3.48 (2H, s), 3.73 (6H, s), 6.34-6.32 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.94 (2H, d), 10.57 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 477 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.001 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-[(3,3-디메틸-1-피페리딜)메틸]벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
3,3-디메틸피페리딘(170 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq)을 MeCN(5 ml) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(230 mg, 1 mmol, 1 eq) 및 MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 1.46 g, 4 mmol, 4 eq)의 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 중합체-지지된 이소시아네이트(1 mmol/g, 1 g, 1 mmol, 1 eq)를 한 부분으로 첨가하였고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 수지를 MeCN으로 세정하였으며, 조합된 여과액을 농축하여, 투명 액체(216 mg, 83% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.91 (6H, s), 1.22-1.19 (2H, m), 1.58-1.52 (2H, m), 1.99 (2H, s), 2.33-2.28 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.92 (2H, d). MS: m/z 262 (MH+)
실시예 51
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 49와 유사한 방식으로, 단 메틸 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조에이트(182 mg, 0.69 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 무색 고체(11 mg, 4% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.45 (2H, t), 2.58-2.55 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.29-3.26 (4H, m), 3.58-3.53 (2H, m), 3.73 (6H, s), 4.42 (1H, t), 6.34-6.32 (1H, m), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.30 (1H, br.s), 12.08 (1H, br.s). MS: m/z 480 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.081 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
트리메틸실릴디아조조메탄 용액(헥산 중의 2 M, 1.2 ml, 2.4 mmol, 1.2 eq)을 상온에서 톨루엔(14 ml) 및 메탄올(4 ml) 중의 4-(4-[2-히드록시에틸]피페라진-1-일)벤조산(501 mg, 2 mmol, 1 eq)에 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였고, 용매를 감압 하에 제거하였으며, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트를 크림 고체(342 mg, 65% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z 265 (MH+)
실시예 52
4-[(7-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메틸]-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
실시예 53과 유사한 방식으로, 단 메틸 4-[(7-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메틸]벤조에이트(211 mg, 0.69 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 담황색 검(45 mg, 15% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.67-2.64 (2H, m), 2.81 (4H, s), 2.86-2.83 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.67-3.64 (8H, m), 6.26-6.24 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.41 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.51-7.47 (2H, m), 7.91 (2H, d), 10.53 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 522 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.486 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-[(7-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메틸]벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴 히드로클로라이드(292 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq)을 MeCN(5 ml) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(230 mg, 1 mmol, 1 eq) 및 MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 1.46 g, 4 mmol, 4 eq)의 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 중합체-지지된 이소시아네이트(1 mmol/g, 1 g, 1 mmol, 1 eq)를 한 부분으로 첨가하였고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 수지를 MeCN로 세정하였으며, 조합된 여과액을 농축하여, 담황색 오일을 제공하였고, 이것을 밤새 동안 방치하여 고화시켰다(292 mg, 95% 수율); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.70-2.63 (2H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.78 (3H, s), 7.25 (1H, d), 7.51-7.38 (4H, m), 7.89-7.86 (2H, m). MS: m/z 307 (MH+)
실시예 53
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[(3-플루오로-1-피페리딜)메틸]벤즈아미드
THF 중의 NaHMDS의 용액(1 M, 0.86 ml, 0.86 mmol, 1.5 eq)을 상온에서 THF(1 ml) 중의 tert-부틸-5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1 eq) 및 메틸 4-[(3-플루오로-1-피페리딜)메틸]벤조에이트(174 mg, 0.69 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였고, 조생성물을 0.1% TFA를 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(산성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하여, 증발시켰다. 잔류물을 3:1 DCM:MeCN 혼합물(4 ml)에 용해시켰고, MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 1 g, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 여과하였고, 여과액을 증발시켜, 표제 화합물을 담황색 검(43 mg, 16% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.46-1.34 (2H, m), 1.82-1.61 (2H, m), 2.36-2.28 (2H, m), 2.66-2.56 (2H, m), 2.81 (4H, s), 3.50 (2H, s), 3.65 (6H, s), 4.66-4.47 (1H, m), 6.26-6.24 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.88 (2H, d), 10.51 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 467 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.090 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-[(3-플루오로-1-피페리딜)메틸]벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(210 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq)를 MeCN(5 ml) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(230 mg, 1 mmol, 1 eq) 및 MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 1.46 g, 4 mmol, 4 eq)의 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 중합체-지지된 이소시아네이트(1 mmol/g, 1 g, 1 mmol, 1 eq)를 한 부분으로 첨가하였고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 수지를 MeCN로 세정하였으며, 조합된 여과액을 농축하여, 투명 오일(217 mg, 86% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.59-1.42 (2H, m), 1.90-1.67 (2H, m), 2.42-2.36 (2H, m), 2.73-2.63 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.73-4.56 (1H, m), 7.46 (2H, d), 7.93 (2H, d). MS: m/z 252 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸-5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 54
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드
실시예 53과 유사한 방식으로, 단 메틸 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조에이트(183 mg, 0.69 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 담황색 검(21 mg, 7.5% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.57 (4H, m), 2.81 (2H, t), 2.99-2.90 (4H, m), 3.75-3.72 (4H, m), 3.77 (6H, s), 4.14 (2H, t), 6.36-6.32 (4H, m), 6.67 (1H, br.s), 6.96 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.53 (1H, br.s). MS: m/z 481 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.096 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 529 mg, 1.45 mmol, 1.5 eq)를 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트(250 mg, 0.96 mmol, 1 eq), 모르폴린 (93 ㎕, 1.06 mmol, 1.1 eq), 요오드화나트륨(150 mg, 1 mmol, 1.05 eq) 및 MeCN(5 ml)에 첨가하여, 이들을 마이크로파 반응기 용기에 충전하였고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 10분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 용출한 후 MeOH 용액 중의 3.5 N 암모니아로 용출하는 SCX-2 카트리지로 옮겼다. 후자의 분획을 조합하고, 증발시켜, 투명 오일을 수득하였고, 이것을 방치하여 크림 고체(146 mg, 57% 수율)로 고화시켰다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.57 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.74-3.72 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.16 (2H, t), 6.93-6.91 (2H, m), 7.99-7.97 (2H, m). MS: m/z 266 (MH+)
실시예 55
4-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에톡시]-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
실시예 53과 유사한 방식으로, 단 메틸 4-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에톡시]벤조에이트(104 mg, 0.35 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 투명 검(5 mg, 1.7% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.06-1.96 (4H, m), 2.70-2.67 (4H, m), 2.88-2.85 (2H, m), 2.97-2.92 (4H, m), 3.77-3.76 (8H, m), 4.12 (2H, t), 6.33-6.32 (2H, m), 6.35-6.35 (2H, m), 6.65 (1H, br.s), 6.95 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.59 (1H, s). MS: m/z 515 (MH+)
세포 FGFR1, IC50 0.46 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에톡시]벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 1.234 g, 3.38 mmol, 2.5 eq)를 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트(350 mg, 1.35 mmol, 1 eq), 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드(235 mg, 1.49 mmol, 1.1 eq), 요오드화나트륨(212 mg, 1.42 mmol, 1.05 eq) 및 MeCN(6 ml)에 첨가하여, 이들을 마이크로파 반응기 용기에 충전하였으며, 반응 혼합물을 10분 동안 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 용출한 후 MeOH 용액 중의 3.5 N 암모니아로 용출하는 SCX-2 카트리지로 옮겼다. 후자의 분획을 조합하고, 증발시켜, 무색 고체(104 mg, 35% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 2.08-1.98 (4H, m), 2.74-2.71 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.89 (3H, s), 4.16 (2H, t), 6.93-6.91 (2H, m), 8.00-7.98 (2H, m). MS: m/z 300 (MH+)
실시예 56
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
실시예 53과 유사한 방식으로, 단 메틸 4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤조에이트(172 mg, 0.69 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 투명 검(42 mg, 15.6% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.37-2.35 (4H, m), 2.49-2.45 (2H, m), 2.73 (2H, t), 2.80 (4H, s), 3.50 (4H, t), 3.65 (6H, s), 6.26-6.24 (1H, m), 6.34 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.26 (2H, d), 7.83 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 465 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.120 μM.
원료 물질로서 사용되는 4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤조산을 이하와 같이 제조하였다:
트리메틸실릴디아조메탄 용액(헥산 중의 2 M, 1.2 ml, 2.4 mmol, 1.2 eq)을 상온에서 톨루엔(14 ml) 및 메탄올(4 ml) 중의 4-(2-브로모에틸)벤조산(459 mg, 2 mmol, 1 eq)에 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였고, 용매를 감압 하에 제거하였으며, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트를 담황색 액체(487 mg, 100% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 3.20 (2H, t), 3.76 (2H, t), 3.83 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.89 (2H, d).
MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 270 mg, 0.74 mmol, 0.6 eq)를 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤조에이트(300 mg, 1.23 mmol, 1 eq), 모르폴린(0.12 ml, 1.36 mmol, 1.1 eq), 요오드화나트륨(193 mg, 1.29 mmol, 1.05 eq) 및 MeCN(6 ml)에 첨가하여, 이들을 마이크로파 반응기 용기에 충전하였고, 반응 혼합물을 10분 동안 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 용출한 후 MeOH 용액 중의 3.5 N 암모니아로 용출하는 SCX-2 카트리지로 옮겼다. 후자의 분획을 조합하고, 증발시켜, 담황색 고체(130 mg, 52% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.51 (4H, m), 2.64-2.60 (2H, m), 2.88-2.84 (2H, m), 3.75-3.72 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.28-7.26 (2H, m), 7.97-7.94 (2H, m). MS: m/z 250 (MH+)
실시예 57
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[(메틸-(옥솔란-2-일메틸)아미노)메틸]벤즈아미드
실시예 53과 유사한 방식으로, 단 메틸 4-[(메틸-(옥솔란-2-일메틸)아미노)메틸]벤조에이트(181 mg, 0.69 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 투명 검(56 mg, 20% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.56-1.42 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.44 (2H, d), 3.31 (4H, s), 3.66-3.59 (3H, m), 3.73 (6H, s), 4.01-3.94 (2H, m), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.95 (2H, d), 10.58 (1H, br.s), 12.15 (1H, br.s). MS: m/z 479 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0053 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-[(메틸-(옥솔란-2-일메틸)아미노)메틸]벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
MP-카르보네이트(2.74 mmol/g, 1.44 g, 4 mmol, 2 eq)를 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(500 mg, 2 mmol, 1 eq), N-메틸-1-(옥솔란-2-일)메탄아민(231 mg, 2 mmol, 1 eq) 및 MeCN(10 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, MeOH로 용출한 후 MeOH 용액 중의 3.5 N 암모니아로 용출하는 SCX-2 카트리지로 옮겼다. 후자의 분획을 조합하고, 증발시켜, 담황색 고체(355 mg, 64% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.47 (1H, m), 1.87-1.80 (2H, m), 2.01-1.93 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.46-2.42 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.76-3.71 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.08-4.01 (1H, m), 7.41 (2H, d), 7.98 (2H, d). MS: m/z 264 (MH+)
실시예 58
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-피페리딜)벤즈아미드
실시예 53과 유사한 방식으로, 단 메틸 4-(4-피페리딜)벤조에이트 히드로클로라이드(176 mg, 0.69 mmol)를 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 담황색 검(20 mg, 8% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.69-1.57 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 2.76-2.68 (2H, m), 2.93 (4H, s), 3.17-3.12 (2H, m), 3.77-3.76 (7H, m), 6.38-6.37 (1H, m), 6.47 (2H, d), 6.53 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.61 (1H, s), 12.20 (1H, s). MS: m/z 435 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.001 μM.
실시예 59
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-디메틸아미노-벤즈아미드
실시예 39과 유사한 방식으로, 단 4-디메틸아미노벤조산(102 mg, 0.63 mmol)을 원료로 하여 제조하여, 표제 화합물을 고체(139 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.87 (4H, s), 3.00 (6H, s), 3.73 (6H, s), 6.33-6.32 (1H, m), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.72 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.21 (1H, brs), 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 395 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.134 μM.
실시예 60
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-5-피페라진-1-일-티오펜-2-카르복사미드(2,2,2-트리플루오로아세트산염)
5-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페라진-1-일]티오펜-2-카르복실산(150 mg, mmol)을 질소 하에 무수 THF(10 ml)에 용해시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민(177 ㎕, mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐) 에틸]피라졸-1-카르복실레이트(167 mg, mmol) 및 피리딘(47 ㎕, mmol)을 첨가하였고, 반응물을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산(2.0 ml, 2.0 mmol) 중의 4 M HCl를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰으며, 잔류물을 물 중의 0.1% TFA 중의 24-32% MeCN의 구배로 용출하는 산성 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 담녹색 고체(28.7 mg, 11%)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.79 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 3.64 (s, 6H), 6.29 (m, 5H), 7.77 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) MS: m/z = 442 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.022 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 5-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페라진-1-일]티오펜-2-카르복실산을 이하와 같이 제조하였다:
에탄올(85 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-포르밀티엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(2.51 g, 8.50 mmol)의 용액을 물(85 ml) 중의 질화은(I)(10.0 g, 58.8 mmol) 및 수산화나트륨(4.83 g, 120.6 mmol)의 용액에 한 부분으로 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 22시간 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 빙첨에 의해 냉각시킨 후, 여과하여, 은 염을 제거하였다. 여과액을 주의하여 증발시켜, 에탄올을 제거하였고, 생성된 수용액을 유리-섬유 패드를 통해 다시 여과하여, 타르질 물질을 제거하였다. 이어서, 여과액을 400 ml의 총 체적이 되도록 물로 희석한 후, 아세트산으로 pH 5로 산성화하였다. 석출물을 여과제거하고, 물로 세정한 후, 밤새 동안 45℃에서 진공 오븐 내에 건조시켜, 5-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페라진-1-일]티오펜-2-카르복실산(1.88 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 3.18 (4H, m), 3.45 (4H, m), 6.20 (1H, d), 7.43 (1H, d)
MS: m/z 313 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 4-(5-포르밀티엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
5-브로모티오펜-2-카르복스알데히드(3.82 g, 20.0 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(4.1 g, 22.0 mmol), N-에틸-N,N-디이소프로필아민(7.0 ml, 40.0 mmol) 및 디메틸술폭시드(5.0 ml)의 혼합물을 18시간 동안 질소 대기 하에 130℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 증발시켰다. 생성된 암적색 고체를 디클로로메탄로 용출한 후 에틸 아세테이트/디클로로메탄(15%)으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(5-포르밀티엔-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(4.3 g, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 3.34 (4H, m), 3.47 (4H, m), 6.36 (1H, d), 7.70 (1H, d), 9.49 (1H, s)
MS: m/z 297 (MH+)
실시예 61
메틸 6-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-3-카르복실레이트
5-메톡시카르보닐피리딘-2-카르복실산(0.285 g, 1.58 mmol)을 DCM(40 ml)에 첨가하였고, 이것에 옥살릴 클로라이드(0.165 ml, 1.90 mmol) 및 몇방울의 무수 DMF를 첨가하였다. tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(0.50 g, 1.58 mmol) 및 피리딘(2.0 ml)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 밤새 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켜, 검을 수득하였다. 이 검에 포름산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키기 전에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 검을 포화 탄산칼륨(30 ml)으로 켄칭하고, DCM(3×50 ml)으로 추출하며, 건조시켰고(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여, 점성 검을 수득하였다. 아세토니트릴로 분쇄하여, 목적 생성물을 약간 황색인 고체(24 mg, 4%)로서 수득하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.31 (s, 1H); MH+ 381.
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 68 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 23에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일 클로라이드를 이하와 같이 제조하였다:
DCM(20 ml) 중의 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산(500 mg, 2.27 mmol, 1 eq)의 현탁액에 DMF(1 방울)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드(219 ㎕, 2.50 mmol, 1.1 eq)를 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켰고, 이것을 추가 정제 또는 특징분석없이 다음 단계에 취하였다.
실시예 62
6-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드
6-브로모피리딘-3-카르복실산(122 mg, 0.82 mmol, 1.3 eq)을 DCM(5 mL)에 용해시켰고, 옥살릴 클로라이드(72 ㎕, 0.82 mmol, 1.3 eq)를 적가한 후, 한 방울의 DMF를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반한 후, N,N-디에틸에탄아민(1 mL, 1.89 mmol, 3 eq)을 첨가한 후, tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(200 mg, 0.63 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, DCM로 희석하고, 물 및 염수로 세정하며, 건조시켰고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조질의 Boc-보호 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 검을 2-프로판올(5 mL)에 용해시켰고, 2-프로판올(4 mL) 중의 6 M HCl의 용액을 첨가하였다. 용액을 밤새 동안 상온에서 교반한 후, 증발 건조시키며, SCX-2 칼럼에 로딩하였다. 칼럼을 메탄올로 세정하였고, 생성물을 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출하여, 오렌지색 고체를 수득하였다. 소체적의 메탄올로 분쇄하여, 6-클로로-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드(39 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.89 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.81 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.65 (1H, d), 8.35 (1H, m), 8.95 (1H, d), 10.99 (1H, s), 12.23 (1H, s) MS m/z 357 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 4.54 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 23에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 63
6-시아노-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 62에 대해 기재된 바와 유사하게, 단 6-시아노피리딘-3-카르복실산(122 mg, 0.82 mmol, 1.3 eq)을 원료 물질로 사용하여 제조하였다. SCX 칼럼에 의해 정제한 후, 물질을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 크림 고체(58 mg, 27% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.9 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.48 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.8 (2H, m), 7.2 (1H, t), 8.15 (1H, d), 8.52 (1H, m), 9.22 (1H, d), 11.19 (1H, s), 12.26 (1H, s) MS m/z 348 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 3.77 μM.
실시예 64
4-히드록시-N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리딘-2-카르복사미드
실시예 62에 대해 기재된 바와 유사하게, 단 4-히드록시피리딘-2-카르복실산(114 mg, 0.82 mmol, 1.3 eq)을 원료 물질로 사용하여 제조하였다. SCX 칼럼에 의해 정제한 후, 물질을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(10 mg, 5% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.9 (4H, s), 3.73 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.8 (2H, m), 6.92 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.47 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.2 (1H, s), 12.21 (1H, s) MS m/z 339 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 5 μM.
실시예 65
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-카르복사미드
실시예 62에 대해 기재된 바와 유사하게, 단 6-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-카르복실산(180 mg, 0.82 mmol, 1.3 eq)을 원료 물질로 사용하여 제조하였다. SCX 칼럼에 의해 정제한 후, 물질을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(5 mg, 2% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 1.66 (4H, m), 2.77 (2H, t), 2.89 (4H, s), 2.94 (2H, t), 3.27 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.19 (1H, t), 7.40 (1H, d), 8.21 (1H, m), 9.01 (1H, d), 10.79 (1H, s), 12.17 (1H, s) MS m/z 420 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.24 μM.
실시예 66
5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실산
실시예 62에 대해 기재된 바와 유사하게, 단 6-메톡시카르보닐피리딘-3-카르복실산(149 mg, 0.82 mmol, 1.3 eq)을 원료 물질로 사용하여 제조하였다. SCX 칼럼에 의해 정제한 후, 물질을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 추가 정제하였다. 이 정제 중에, 에스테르를 산 생성물로 가수분해하였다. 깨끗한 분획을 취하고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(66 mg, 40% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.90 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.83 (2H, m), 7.19 (1H, t), 8.01 (1H, d), 9.12 (1H, d), 11.01 (1H, s), 12.2 (1H, s) MS m/z 367 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 1.02 μM.
실시예 67
메틸 5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실레이트
메탄올(0.5 mL) 중의 5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실산(55 mg, 0.15 mmol, 1 eq)의 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드(23 ㎕, 0.32 mmol, 2.1 eq)를 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여, 오렌지색 고체를 수득하였다. 이것을 DCM에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜, 조생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 디에틸 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 백색 고체 27 mg(47%)로서 수득하였다.
1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 2.92 (4H, s), 3.74 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.25 (1H, m), 6.82 (2H, m), 7.19 (1H, t), 8.14 (1H, d), 8.46 (1H, m), 9.20 (1H, d), 11.11 (1H, s), 12.25 (1H, s) MS m/z 381 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 2.86 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실산을 실시예 66에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 68
에틸 5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실레이트
실시예 67에 대해 기재된 바와 유사하게, 단 에탄올(0.5 mL) 중의 5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실산(55 mg, 0.15 mmol, 1 eq)을 사용하여 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체(9 mg, 15% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400.13MHz, DMSO) δ 1.40 (3H, t), 2.97 (4H, s), 3.79 (3H, s), 4.44 (2H, q), 6.54 (1H, s), 6.8 (1H, m), 6.87 (2H, m), 7.25 (1H, t), 8.19 (1H, d), 8.52 (1H, m), 9.25 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.3 (1H, s) MS m/z 395 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.724 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피리딘-2-카르복실산을 실시예 66에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 69
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드
NaHMDS(THF 중의 1 M 용액, 0.45 ml, 0.451 mmol, 1.5 eq)를 질소 하에 무수 THF(2.5 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(105 mg, 0.301 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복실레이트(85 mg, 0.361 mmol, 1.2 eq)의 교반 현탁액에 적가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 중화하고, 물(5 ml)로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×8 ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 반응물을 0.338 mmol 스케일로 상기와 같이 반복하였다. 조질의 추출액을 상기의 것들과 조합하고, DCM 중의 0-6% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체(92 mg, 35% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.25 (s, 3H), 2.45 - 2.50 (m, 4H), 3.37 - 3.43 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.88 (bs, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.89 (bs, 1H), 11.36 (bs, 1H) MS: m/z 453 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.122 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 5-브로모 2-카르복실레이트(250 mg, 1.16 mmol, 1 eq), 인산칼륨(334 mg, 1.62 mmol, 1.4 eq), S-Phos(96 mg, 0.231 mmol, 0.2 eq) 및 Pd2dba3(13 mg, 0.058 mmol, 0.05 eq)을 질소 하에 톨루엔(5 ml) 중에 교반하였다. N-메틸피페라진(155 ㎕, 1.39 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였고, 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 추가 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼에 주입하고, MeOH로 세정한 후, MeOH 중의 2 M NH3로 세정하여, 생성물을 용출하였다. 생성물 분획을 증발시켜, 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복실레이트를 오렌지색 오일로서 수득하였고, 이것을 방치하여 결정화하였다(194 mg, 72% 수율).
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.35 - 3.40 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). MS: m/z 236 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 70에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 70
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(2-디메틸아미노에틸아미노)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(150 mg, 0.429 mmol) 및 메틸 4-[2-디메틸아미노에틸-[tert-부톡시카르보닐]아미노]벤조에이트(166 mg, 0.515 mmol)를 무수 THF(2.5 ml)에 용해시켰다. NaHMDS(THF 중의 1 M, 0.645 ml)를 질소 하에 적가하였고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(수용액)로 중화하고, 물로 희석하며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 조합하고, 건조시키며, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0-8% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하고, 증발시켜, 갈색 오일(74 mg)을 수득하였다. 오일을 THF(10 ml)에 용해시키고, 디옥산(2 ml)중의 4 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 세정하며(헥산), 건조시켜, N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(2-디메틸아미노에틸아미노)벤즈아미드 히드로클로라이드(38.6 mg, 20% 전체 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.84 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). MS: m/z = 440 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.031 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
물(44.8 ml)에 용해된 수산화칼륨(11.19 g, 199.4 mmol)을 디클로로메탄(40 ml) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(7.121 g)의 용액에 첨가하였다. DCM(35 ml)에 용해된 (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(6.8 g, 31.2 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하였고, 유기 층을 물(2×15 ml), 염수(2×15 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 증발시키며, 진공 하에 건조시켜, tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(8.70 g, 99%)를 크림 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-[2-디메틸아미노에틸-[tert-부톡시카르보닐]아미노]벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 4-(2-[디메틸아미노]에틸아미노)벤조에이트(1.00 g, 4.50 mmol)를 THF(30 ml)에 용해시켰다. (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(1.035 g, 4.72 mmol)를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 증발시켰고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 메틸 4-[2-디메틸아미노에틸-[tert-부톡시카르보닐]아미노]벤조에이트(1.07 g, 74%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.41 (s, 9H), 2.13 (s, 6H), 2.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS: m/z = 323 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(2-[디메틸아미노]에틸아미노)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 4-요오도벤조에이트(1.19 g, 4.54 mmol, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시켰다. N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(400 mg, 4.54 mmol, 1.0 eq), 탄산세슘(2.69 g, 9.08 mmol, 2.0 eq), 2-아세틸시클로헥사논(120 ㎕, 0.908 mmol, 0.20 eq [20 mol%]) 및 요오드화구리(I)(44 mg, 0.227 mmol, 0.05 eq [5 mol%])를 첨가하였고, 혼합물을 질소 하에 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올에 용해시키며, SCX-2 양이온 교환 수지 칼럼에 흡착시켰다. 칼럼을 메탄올로 세정하였고, 생성물을 메탄올 중의 2 M 암모니아로 용출하였다. 분획을 증발시켜, 메틸 4-(2-[디메틸아미노]에틸아미노)벤조에이트(1.00 g, 99%)를 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.19 (s, 6H), 2.44 (t, J = 6.3 Hz, 5H), 3.17 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS: m/z = 223 (MH+)
실시예 71
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-메톡시-벤즈아미드
THF(2 ml) 중의 4-메톡시벤조일 클로라이드(54 mg, 0.315 mmol, 1.1 eq)를 질소 하에 THF(3 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(100 mg, 0.286 mmol, 1 eq)의 용액에 적가하였고, 용액을 총 14시간 동안 가열 환류한 후, 잔류물을 H2O(1% 수산화암모늄 함유) 중의 55-75% MeCN의 구배를 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다, 생성물 분획을 증발 건조시키고, DCM(4 ml) 중에 취하였다. 디옥산(1 ml) 중의 4 M HCl을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(6 ml)와 수성 NaHCO3(6 ml) 사이에 분배하였고, 층을 분리하였으며, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×6 ml)로 재추출하였다. 조합된 유기 추출액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체(22 mg, 20% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.74 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.96 (d, 2H) MS: m/z 384 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.157 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 70에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 72
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-6-피페라진-1-일-피리딘-3-카르복사미드
6-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복실산(150 mg, 0.412 mmol)을 무수 THF(10 ml)에 용해시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민(65 ㎕, 0.412 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 동안 교반하였다. 피리딘(40 ㎕, 0.412 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(142 mg, 0.343 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 밤새 동안 디옥산(1.8 ml, 7.20 mmol) 중의 4 M HCl과 함께 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였고, 고체를 헥산으로 세정하였다. 생성물을 물(0.1% TFA 함유) 중의 16-26% MeCN의 구배로 용출하는 산성 분취 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 NaHCO3 수용액으로 중화하였고, 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 석출시켰고, 여과에 의해 수집하였다. 이것을 추가로 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(39 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.62 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.74 (bs, 1H), 11.64 (bs, 1H). MS: m/z = 439 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.025 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
물(44.8 ml)에 용해된 수산화칼륨(11.19 g, 199.4 mmol)을 디클로로메탄(40 ml)에 용해된 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(7.121 g)의 용액에 첨가하였다. DCM(35 ml) 중의 (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(6.8 g, 31.2 mmol)의 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하였고, 유기 층을 물(2×15 ml) 및 염수(2×15 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 증발시키며, 진공 하에 건조시켜, tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(8.70 g, 99%)를 크림 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+)
실시예 73
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
NaHMDS(THF 중의 1 M 용액, 0.39 ml, 0.386 mmol, 1.5 eq)을 질소 하에 무수 THF(5 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(90 mg, 0.258 mmol, 1 eq) 및 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(74 mg, 0.309 mmol, 1.2 eq)의 교반 용액에 적가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 중화하고, 물(15 ml)로 희석하며, 에틸 아세테이트(3×15 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 오렌지색 검을 수득하였다. 검을 DCM 중의 0-2.5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원료로서 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 함유하는 물질을 질소 하에 THF(5 ml)에 재용해시켰다. tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(50 mg, 0.143 mmol)를 첨가한 후, NaHMDS(THF 중의 1 M 용액, 0.32 ml, 0.32mmol)를 적가하였다. 용액을 45분 동안 실온에서 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 중화하고, 물(10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 검질의 잔류물을 DCM 중의 0-8% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체(16 mg, 14% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6 + d4-AcOD) δ 2.42 (3H, s), 2.67 - 2.70 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.91 - 3.94 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.45 (1H, t), 6.59 (2H, d), 8.90 (2H, s). MS: m/z 454 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.044 μM.
원료 물질로 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 70에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
2-클로로피리미딘 5-카르복실산(100 mg, 0.631 mmol, 1 eq)을 질소 하에 톨루엔(3 ml) 및 메탄올(0.8 ml)의 혼합물에 현탁하였고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리메틸실릴디아조조메탄(헥산 중의 2 M 용액, 0.347 ml, 0.694 mmol, 1.1 eq)을 적가하였다. 용액을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 1-메틸피페라진(70 ㎕, 0.631 mmol, 1 eq) 및 트리에틸아민(88 ㎕, 0.631 mmol, 1 eq)을 적가하였고, 교반을 2시간 동안 실온에서 계속하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml) 및 물(15 ml) 중에 취하였다. 층을 분리하였고, 수성물을 추가분의 에틸 아세테이트(2×10 ml)로 추출하였다. 조합된 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 반응을 상기와 같이 반복하였고, 추출액을 상기 것들과 조합하여, 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 검질 황색 고체(76 mg, 25% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.12 (s, 3H), 2.27 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 8.68 (s, 2H). MS: m/z 237 (MH+)
실시예 74
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]-3-피페라진-1-일-벤즈아미드
1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민(78 ㎕, 0.588 mmol, 1.2 eq)을 질소 하에 THF(10 ml) 중의 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]벤조산(150 mg, 0.588 mmol, 1.2 eq)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(172 mg, 0.490 mmol, 1 eq) 및 피리딘(48 ㎕, 0.588 mol, 1.2 eq)을 첨가하였고, 혼합물을 밤새 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 디옥산(2 ml) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 동안 계속하였다. 석출된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, THF로 세정하였다. 고체를 NaHCO3 수용액(4 ml) 및 DCM(2 ml)으로 분쇄하였다. 소량의 갈색 검이 용액 밖에 남았다. 검을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 세정하였다. 수성 여과액을 에틸 아세테이트(3×10 ml)로 추출하였고, 조합된 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 추출된 생성물을 여과로부터 얻은 검과 조합하고, DCM 중의 10-12% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(27 mg, 10% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO + d4-AcOD) δ 3.13 - 3.21 (m, 4H), 3.33 - 3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 5.02 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.52 (d, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H). MS: m/z 438 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.130 μM.
실시예 75
4-(1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(176 mg, 0.50 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-메톡시카르보닐페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(168 mg, 0.60 mmol)를 무수 THF(5 ml)에 용해시켰다. NaHMDS(THF 중의 1 M, 0.754 ml)를 질소 하에 적가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가량의 NaHMDS(THF 중의 1 M, 0.754 ml)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수용액)로 중화하고, 물(20 ml)로 희석하며, 에틸 아세테이트(3×30 ml)로 추출하였다. 추출액을 조합하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-3% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 오일(51 mg)을 수득하였고, 이것을 DCM 중의 0-1% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 순수 분획을 조합하고, 증발시켰고, 잔류물을 THF(10 ml)에 용해시켰다. 디옥산 중의 4 M HCl(1.5 ml, 1.5 mmol)을 첨가하였고, 용액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하며, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(18.7 mg, 6.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.01 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). MS: m/z = 452 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.0085 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 4-(4-메톡시카르보닐페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 4-요오도벤조에이트(1.00 g, 3.82 mmol, 1.0 eq)을 DMF에 용해시켰고, tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(765 mg, 3.82 mmol, 1.0 eq), 탄산세슘(2.49 g, 7.63 mmol, 2.0 eq), 2-아세틸시클로헥사논(101 ㎕, 0.76 mmol, 0.20 eq [20 mol%]) 및 요오드화구리(37 mg, 0.19 mmol, 0.05 eq [5 mol%])를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 질소 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM(50 ml)에 용해시키며, 물(20 ml), 포화 염화암모늄 용액(20 ml)으로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0-1% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 증발시키며, 진공 하에 건조시켜, tert-부틸 4-(4-메톡시카르보닐페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(168 mg, 13%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.12 (s, 5H), 1.24 (s, 4H), 1.72 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H) MS: m/z = 335 (MH+)
tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
물(44.8 ml)에 용해된 수산화칼륨(11.19 g, 199.4 mmol)을 디클로로메탄(40 ml)에 용해된 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(7.121 g)의 용액에 첨가하였다. DCM(35 ml)에 용해된 (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(6.8 g, 31.2 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하였고, 유기 층을 물(2×15 ml) 및 염수(2×15 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 증발시키며, 진공 하에 건조시켜, tert-부틸 5-아미노-3-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]피라졸-1-카르복실레이트(8.70 g, 99%)를 크림 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+)
실시예 76
N-[5-[2-[5-(디메틸아미노메틸)-2-푸릴]에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
수산화칼륨의 용액(물 중 4.5 M, 1.8 ml, 8.10 mmol, 8.10 eq)을 실온에서 디클로로메탄 중의 5-(2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}에틸)-1H-피라졸-3-아민(235 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄(2.0 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(230 mg, 1.05 mmol, 1.05 eq)의 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기 로 주입하였고, 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 물(10 ml) 및 포화 염수(10 ml)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였고, 용매를 진공 하에 제거하여, tert-부틸 5-아미노-3-(2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}에틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 금색 오일(320 mg)로서 제공하였다.
이 물질의 일부를 추가로 정제하지 않고 다음과 같이 사용하였다:
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 0.7 ml, 0.69 mmol, 1.50 eq)을 실온에서 질소 하에 무수 테트라히드로푸란(1.0 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-(2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}에틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(조질 154 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq) 및 메틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트(130 mg, 0.55 mmol, 1.20 eq) 중의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 동안 방치한 후, 용매를 감압 하에 증발시켜, 조생성물을 갈색 검으로서 제공하였다. 이 검을 메탄올(5 ml)에 용해시켰고, 용액을 SCX-2 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 10% 물을 함유하는 메탄올로 세정하였다. 이어서, 칼럼을 메탄올 중 2.0 M 무수 암모니아로 용출하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 증발시켜, 갈색 검(235 mg)을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 중 메탄올(2 M으로 암모니아 함유) 중의 3-10% 구배를 이용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수 생성물 분획을 조합하고, 증발시켜, 밝은 갈색 검(32.9 mg)을 수득하였다. 이 물질을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 추가로 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(8 mg, 4% 수율).
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (6H, d), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, t), 2.88 - 2.96 (4H, m), 3.30 (4H, t), 3.39 (2H, s), 6.03 (1H, d), 6.12 (1H, d), 6.95 (2H, d), 7.88 (2H, d), 9.95 (1H, broad s), 11.80 (1H, broad s). MS: m/z 437 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.34 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-(2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}에틸)-1H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
아세토니트릴(0.258 ml, 4.88 mmol)을 무수 디옥산(15 ml) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 196 mg 분산액, 4.88 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이어서, 에틸 3-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}프로파노에이트(917 mg, 4.07 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올(1.9 ml)을 첨가한 후, 히드라진 히드로클로라이드(558 mg, 8.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10% 메탄올(50 mL)을 함유하는 디클로로메탄에 용해시켰고, 불용성 불순물을 여과 제거하였다. 여과액을 증발시켜, 조생성물을 금색 오일(1.07 g)로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 중 메탄올(2 M으로 암모니아 함유)의 0-10% 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 생성물 분획을 조합하고, 증발시켜, 투명 오일을 수득하였다(520 mg, 55% 수율).
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ2.16 (6H, s), 2.70 - 2.74 (2H, m), 2.81 - 2.85 (2H, m), 3.40 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.15 (1H, d). MS: m/z 235 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 에틸 3-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}프로파노에이트를 이하와 같이 제조하였다:
아세트산(75 ml) 중의 에틸 3-(2-푸라닐)프로피오네이트(12.11 g, 72.0 mmol), 디메틸염화암모늄(6.76 g, 82.8 mmol), 및 37% 수성 포름알데히드(6.43 g, 79.2 mmol)의 혼합물을 용액이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 44시간 동안 방치하였다. 혼합물을 증발시켜, 오일을 수득하였다. 이것을 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트(2×250 ml)로 추출하였다. 수성 층(생성물 함유)을 4 M 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 11로 염기화한 후, 에틸 아세테이트(2×250 ml)로 추출하였다. 이 조합된 추출액을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 증발시켜, 조생성물을 암갈색 오일(6.5 g)로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 중의 메탄올(2 M으로 암모니아 함유)의 0 내지 10% 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 증발시켜, 밝은 갈색 오일(3.44 g)을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 중의 메탄올(2 M으로 암모니아 함유)의 0 내지 5% 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 증발시켜, 밝은 갈색 오일(1.36 g, 8% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.29 (6H, s), 2.62 - 2.65 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.47 (2H, s), 4.11 - 4.15 (2H, m), 5.95 (1H, d), 6.11 (1H, d). MS: m/z 226 (MH+)
실시예 77
N-[5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
5℃에서 피리딘(5 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)피라졸-1-카르복실레이트(229 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일 클로라이드(181 mg, 0.76 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃로 교반하였다. 이 후, 혼합물을 농축하고, DCM(10 ml)에 재용해시켰다. 트리플루오로아세트산(464 ㎕, 6.25 mmol, 8.25 eq)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 30-50% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 조합하고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(12 mg, 4%)로서 제공하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.28 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 8H), 6.01 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 10.36 (s, 1H), 12.11 (s, 1H); MS: m/z 434 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.14 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)피라졸-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
DCM(10 ml) 중의 5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-2H-피라졸-3-아민의 교반 용액에 4.5 M KOH 수용액(1.9 ml, 8.66 mmol, 8 eq)을 첨가하였다. 이어서, DCM(2 mL) 중의 BOC2O(464 mg, 2.12 mmol, 1.05 eq)의 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 주입하였고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세정하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과하였고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(325 mg, 91%)로서 제공하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.55 (s, 9H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.68 - 6.71 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (d, 1H)
원료 물질로서 사용되는 5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
원료 물질로서 사용되는 5-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-2H-피라졸-3-아민을 실시예 11에서의 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민과 유사한 방식으로 제조하였다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(3.04 g, 44% 수율).
1H NMR (300.132 MHz, DMSO): δ 2.63-2.79 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H). MS: m/z 232 (MH+).
실시예 78
N-[5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 77에서의 화합물과 유사한 방식으로, 단 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(240 mg, 0.69 mmol, 1 eq)를 원료 물질로 사용하여 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(27 mg, 9%);
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.23 (s, 3H), 2.43 - 2.46 (m, 4H), 2.80 - 2.88 (m, 4H), 3.26 - 3.29 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.72 - 6.77 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 10.29 (s, 1H), 12.06 (s, 1H)
MS: m/z 450 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.47 μM.
tert-부틸 5-아미노-3-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를, 실시예 77에서의 tert-부틸 5-아미노-3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)피라졸-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 단 5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(200 mg, 0.87 mmol, 1 eq)을 원료 물질로 사용하여 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체(283 mg, 94%)로서 제공하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.60 (s, 9H), 2.61 - 2.67 (m, 2H), 2.79 - 2.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.92 (d, 1H)
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(60%, 0.240 g, 6 mmol)을 질소 하에 무수 아세토니트릴(0.314 ml, 6 mmol) 내 1,4 디옥산(25 ml) 중의 메틸 3-(2,5-디메톡시페닐)프로파노에이트(1.125 g, 5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 질소 하에 18시간 동안 가열 환류하였다. 이 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 이 때 석출물이 형성되었다. 에탄올(2 ml)을 첨가한 후, 히드라진 모노히드로클로라이드(0.686 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 이 때, 석출물을 용액에 들어가, 고체가 나타났다. 여과 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 2 N HCl와 에틸 아세테이트(각기 25 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수산화암모늄 용액을 이용하여 pH 8로 염기화하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, MgSO4로 건조시켰다. 이것을 여과하였고, 용매를 진공 하에 증발시켜, 오렌지색 오일(0.690 g, 56%)을 수득하였다.
원료 물질로서 사용되는 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일 클로라이드를 실시예 61에 따라 제조하였다.
실시예 79
N-[5-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
실시예 77에서의 화합물과 유사한 방식으로, 단 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트(229 mg, 0.69 mmol, 1 eq)를 원료 물질로 사용하여 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체(15 mg, 5%)로서 제공하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.26 (s, 3H), 2.72 - 2.83 (m, 5H), 2.88 (t, 4H), 3.41 (t, 4H), 3.69 (s, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.91 (d, 2H) [NB: D4-아세트산을 첨가함]
MS: m/z434 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.2 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)에틸]피라졸-1-카르복실레이트를, 실시예 77에서의 tert-부틸 5-아미노-3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)피라졸-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 단 5-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(214 mg, 0.87 mmol, 1 eq)을 원료 물질로 사용하여 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체(256 mg, 89%)로서 제공하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.60 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.76 - 2.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.70 - 6.74 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.13 (d, 1H)
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을, 실시예 11에서의 5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 합성하는 데 사용된 방법과 유사하나, 단 메틸 3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)프로파노에이트를 원료 물질을 사용하여 제조하여, 5-[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 적색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 232 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일 클로라이드를 실시예 61에 따라 제조하였다.
실시예 80
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를, 실시예 94와 같이, 단 THF(5 ml) 중의 메틸 4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(221 mg, 0.84 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(244 mg, 0.7 mmol) 및 1 M NaHMDS(1.13 ml, 1.13 mmol)를 원료로 사용하여 제조하였다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 34-54% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(34 mg, 10%)로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (6H, d), 2.22 (2H, t), 2.53 (2H, d), 2.82 (2H, t), 2.87 (4H, s), 3.71 (1H, s), 3.73 (7H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 6.94 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.27 (1H, s), 12.07 (1H,s).
MS: m/z 464 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.011 μM.
2,6-디메틸피페라진(3.43 g, 30.00 mmol)을 질소 하에 120℃로 가온된 DMSO(10 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(1.101 mL, 7.5 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(1.490 g, 76%)를 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.39 (1H, d), 2.42 (1H, d), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.93 (2H, m) - NH 미관측. MS: m/z = 264 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 81
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를, 실시예 94에서와 같이, 단 THF(5 ml) 중의 메틸 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(221 mg, 0.84 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(244 mg, 0.7 mmol) 및 1 M NaHMDS(1.13 ml, 1.13 mmol)를 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 1% 0.880 수산화암모늄을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 38-58% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(63 mg, 19%)로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d), 1.89 - 1.90 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.35 - 2.40 (1H, m), 2.64 - 2.68 (1H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 2.89 (4H, t), 3.00 (1H, s), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.74 (6H, s), 6.32 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.94 - 6.96 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m). MS: m/z 464 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.04 μM.
1,2-디메틸-피페라진(0.914 g, 8.00 mmol) 및 에틸 4-플루오로벤조에이트(0.587 mL, 4 mmol)를 DMA(6 mL)에 용해시키고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 90분 동안 150℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 조생성물을 DCM(0.1% 0.880 암모니아 함유) 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.380 g, 36.2%)를 무색 왁스질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d), 1.37 (3H, t), 2.20 - 2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.37 - 2.41 (1H, m), 2.61 - 2.67 (1H, m), 2.87 - 2.92 (1H, m), 2.99 - 3.06 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.65 - 3.70 (1H, m), 4.33 (2H, q), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m). MS: m/z = 263 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 82
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-요오도-벤즈아미드
트리플루오로아세트산(3.85 mL, 50.02 mmol)을 실온에서 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-5-(4-요오도벤즈아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(288 mg, 0.5 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, MeOH(5 mL)에 재용해시켰다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 3.5 M NH3/메탄올을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로 분쇄하여, 표제 화합물(58.0 mg, 24.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.73 (1H, s), 12.17 (1H, s).
MS m/z: 478 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.021 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-5-(4-요오도벤즈아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
4-요오도벤조일 클로라이드(1.332 g, 5.00 mmol)를 DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.737 g, 5 mmol) 및 피리딘(0.445 mL, 5.50 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc(25 mL)에 재용해시키며, 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중의 5 - 20% EtOAc의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, tert-부틸 3-(3,5-디메톡시펜에틸)-5-(4-요오도벤즈아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(1.187 g, 41.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.70 (9H, s), 2.95 (4H, s), 3.78 (6H, s), 6.32 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.91 (1H, s), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.88 - 7.90 (2H, m), 11.13 (1H, s). MS m/z: 478 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 83
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]벤즈아미드
NaHMDS(THF 중의 1 M 용액, 0.83 ml, 0.828 mmol, 2.5 eq)을 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(90 mg, 0.364 mmol, 1.1 eq) 및 메틸 2-{[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]아미노}-벤조에이트(115 mg, 0.331 mmol, 1 eq) 중의 용액에 첨가하고, 질소 하에 THF(4 ml) 중에 교반하였다. 용액을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 물(5 ml)로 세정하며, 에틸 아세테이트(3×8 ml)로 추출하였다. 조생성물을 DCM 중의 0-1.5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켰고, MeCN/H2O + 0.1% TFA의 구배로 용출하는 역상 분취 HPLC 정제에 의해 추가 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체(16 mg, 10% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 2.20 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 4.57 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.43 (d, 3H), 6.65 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 8.10 (bs, 1H), 10.50 (s, 1H). MS: m/z 462 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 1.0 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-{[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]아미노}-벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
1-(3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민(155 mg, 1.37 mmol, 1.2 eq), 인산칼륨(341 mg, 1.60 mmol, 1.4 eq), S-Phos (95 mg, 0.230 mmol, 0.2 eq) 및 Pd2dba3(13 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq)을 질소 하에 톨루엔(5 ml) 중에 교반하였다. 메틸 2-요오도벤조에이트(300 mg, 1.14 mmol, 1 eq)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100 ml)에 주입하며, 에틸 아세테이트(3×60 ml)로 추출하였다. 조합된 추출액을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류 검질 오일을 에테르로 분쇄하여, 이로써 소량의 황색 고체가 생성되었고, 이것을 여과 분리하였다. 여과액을 증발시키고, 메탄올로 다시 분쇄하였고, 두 번째 석출물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시킨 후, DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜, 메틸 2-{[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]아미노}-벤조에이트를 황색 유성 검(128 mg, 45% 수율)으로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H), 8.19 (t, 1H). MS: m/z 247 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 84
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드
THF(1.0 M) 중의 NaHMDS(1.500 ml, 1.50 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각된 THF(5.00 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.347 g, 1.0 mmol) 및 메틸 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실레이트(0.284 g, 1.20 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 70분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(1:2)로 희석된 포화 수성 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 고체를 여과 분리하여, 조생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 용출액으로서 물(0.1% TFA 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 LCMS에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.127 g, 28.1%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.69 (3H, s), 2.89 - 2.95 (4H, m), 3.07 - 3.08 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.92 - 3.97 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.42 (3H, s), 7.41 (1H, d), 8.00 (1H, d)
MS: m/z 452 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.39 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
수산화나트륨(2.0 M 수용액)(10.000 mL, 20.00 mmol) 중의 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드(221 mg, 1.00 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 환류 하에 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2 M HCl(10 mL) 및 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 pH 7로 조정하였다. 조생성물을 SCX2 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산을 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 0℃에서 메탄올(10.00 ml)에 현탁하고, 5분의 시간 동안 티오닐 클로라이드(0.729 ml, 10.00 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 용액을 염기성이 될 때까지 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×75 mL)로 추출하였다. 용액을 1-부탄올(100 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출액을 조합하고, 증발 건조시켜, 메틸 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실레이트를 백색 고체(212 mg)로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.43 (4H, t), 3.74 (4H, t), 3.88 (3H, s), 7.30 (1H, d), 7.84 (1H, d)
MS: m/z 237 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드를 이하와 같이 제조하였다:
6-클로로피리다진-3-카르복사미드(0.315 g, 2 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.555 ml, 5.00 mmol)을 2-프로판올(2.000 ml)에 현탁시키고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 130℃로 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 생성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올(10 mL)로 세정하며, 진공 하에 건조시켜, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드(0.333 g, 75%)를 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 조생성물의 샘플(100 mg)을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 LCMS에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복사미드(54 mg)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.44 (4H, t), 3.71 (4H, t), 7.34 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.11 (1H, s)
MS: m/z 222 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 85
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
THF 중의 NaHMDS의 용액(1.0 M)(2.100 ml, 2.10 mmol)을 질소 하에 5분의 시간에 걸쳐 THF(7.00 ml, -20℃로 냉각됨) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.486 g, 1.4 mmol) 및 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(0.397 g, 1.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 90분 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 추가의 NaHMDS(2.100 ml, 2.10 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 70분 동안 교반하였다. 혼합물을 96시간 동안 방치한 후, 에틸 아세테이트와 2.0 M 수성 염산 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 50% 수산화나트륨 수용액으로 염기화한 후, 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수(50 mL)로 세정한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 LCMS에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(4.00 mg, 0.633%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.34 (3H, s), 2.53 (4H, t), 2.90 (4H, t), 3.74 (6H, s), 3.89 (4H, t), 6.33 (1H, t), 6.35 (1H, s), 6.42 (2H, d), 8.89 (2H, s)
MS: m/z 452 (MH+)
FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.118 μM.
FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0149 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(0.863 g, 5.0 mmol), N,N-디에틸에탄아민(0.697 ml, 5.00 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.565 ml, 5.09 mmol)을 2-프로판올(10.00 ml)에 현탁하고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 10분 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, EtOH(5 mL)로 세정하며, 진공 하에 건조시켜, 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(0.405 g, 34.3%)를 백색 고체로서 제공하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS: m/z 237 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 86
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤즈아미드
NaHMDS의 용액(THF 중의 1 M)(2.86 mL, 2.86 mmol)을 질소 하에 10분의 시간에 걸쳐 THF(2 mL) 중의 메틸 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조에이트(0.250 g, 0.95 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.397 g, 1.14 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(25 mL)에 주입하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하며, 포화 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜, 조생성물(0.501 g)을 황색 검으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% 수산화암모늄 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.257 g, 56.5%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 2.25 - 2.40 (4H, m), 2.89 (4H, s), 3.16 - 3.20 (1H, d), 3.32 (4H, s), 3.72 (6H, d), 6.33 (1H, m), 6.42 - 6.44 (2H, d), 7.46 - 7.50 (2H, d), 8.02 - 8.06 (2H, d)
MS: m/z 478 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.096 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
옥살릴 클로라이드(0.533 mL, 6.11 mmol)를 질소 하에 DCM(20 mL) 중의 4-(메톡시카르보닐)벤조산(1 g, 5.55 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.05 mL)를 질소 하에 적가하였다. 생성된 현탁액을 90분 동안 교반하였다. DCM(15 mL) 중의 1-메틸피페라진(0.554 mL, 5.00 mmol) 및 피리딘(1.211 mL, 14.99 mmol)의 용액을 질소 하에 60분의 시간에 걸쳐 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 조생성물(1.791 g)을 짙은 오렌지색 고체로서 제공하였다. 고체를 DCM에 재용해시키고, NaHCO3로 새정하였다. 유기 층을 증발 건조시켜, 메틸 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조에이트(0.890 g, 61.1%)를 오렌지색 검으로서 제공하였고, 이것을 방치하여 고화시켰다. 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.78 (4H, s), 3.43 (4H, s), 7.42 - 7.45 (2H, m), 8.04 - 8.06 (2H, m)
MS: m/z 263 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 87
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)벤즈아미드를 실시예 94에와 같이, 단 THF(5 ml) 중의 메틸 4-(4-프로판-2-일-피페리진-1-일)벤조에이트(263 mg, 0.84 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(244 mg, 0.7 mmol) 및 1 M NaHMDS(1.13 ml, 1.13 mmol)를 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아를 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 38-58% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(18 mg, 5%)로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (6H, d), 2.55 - 2.61 (4H, m), 2.65 - 2.76 (1H, m), 2.89 (2H, s), 3.21 - 3.28 (4H, s), 3.31 (2H, s), 3.72 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s)
MS: m/z 478 (MH+).
n=5의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.0004 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(4-프로판-2-일-피페리진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.014 g, 0.02 mmol)을 DME(4 mL) 중의 1-이소프로필피페라진(0.151 g, 1.18 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트(0.215 g, 1 mmol), 탄산칼륨(0.193 g, 1.4 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(0.012 g, 0.03 mmol)의 탈산소화 현탁액에 첨가하고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 10분 동안 130℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc(25 mL)에 재용해시키며, 물(15 mL) 및 포화 염수(15 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 메틸 4-(4-프로판-2-일-피페리진-1-일)벤조에이트(0.170 g, 64.8%)를 황갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.09 (6H, d), 2.66 (4H, t), 2.73 (1H, q), 3.34 (4H, t), 3.86 (3H, s), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 264 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 88
4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 94와 같이, 단 THF(5 ml) 중의 에틸 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조에이트(193 mg, 0.7 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(292 mg, 0.84 mmol) 및 1 M NaHMDS(1.23 ml, 1.23 mmol)를 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 0.1% TFA를 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 16-36% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(산성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 중화하였고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(40 mg, 12%)로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6 + d4 아세트산) δ 0.46 (2H, d), 0.50 (2H, d), 1.79 - 1.84 (1H, m), 2.78 (4H, t), 2.90 (4H, s), 3.24-3.31 (4H, m), 3.75 (6H, s), 6.32 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.94 - 6.96 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m).
FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.156 μM.
FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00077 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
에틸 4-플루오로벤조에이트(0.153 mL, 1.04 mmol) 및 1-시클로프로필피페라진(0.2637 g, 2.09 mmol)을 DMA(2 mL) 중에 취하고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 90분 동안 150℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜, 갈색 검을 제공하였고, 이것을 방치하여 고화시켰다. 조생성물을 DCM 중의 10% MeOH(0.1% 암모니아수 함유)로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 불순 생성물을 DCM 중의 0 - 2.5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조에이트(0.096 g, 33.6%)를 베이지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.45 - 0.52 (5H, m), 1.36 (3H, t), 2.75 (4H, t), 3.29 (4H, t), 4.32 (2H, q), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.90 - 7.93 (2H, m)
m/z (ES+) (M+H)+ = 275
원료 물질로서 사용되는 1-시클로프로필피페라진을 이하와 같이 제조하였다:
1,4-디옥산(4.37 mL, 17.50 mmol) 내 4 M HCl 중의 tert-부틸 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트(0.792 g, 3.50 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에테르로 세정하며, 조질의 1-시클로프로필피페라진(0.659 g)를 백색 고체로서 제공하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 3.5 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 1-시클로프로필피페라진(0.264 g, 59.7%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 - 0.30 (2H, m), 0.35 - 0.40 (2H, m), 1.54 - 1.60 (1H, m), 2.43 (4H, t), 2.60 - 2.65 (4H, t), 3.30 (1H, s)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
MeOH(0.3 mL), ((1-에톡시시클로프로필)옥시)트리메틸실란(2 g, 11.47 mmol) 및 아세트산(1.051 mL, 18.35 mmol)을 질소 하에 THF(40 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.068 g, 5.735 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 수소화시아노붕소나트륨(0.541 g, 8.60 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물(80 mL) 및 1 M HCl(25 mL)과 혼합하였다. 이 용액을 EtOAc(2×50 mL)로 세정하고, 수성 층을 K2CO3으로 염기화하며, EtOAc(2×30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하였고, 포화 염수로 세정하고(30 mL), MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, tert-부틸 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트(0.792 g, 61.1%)를 무색 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 결정화하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.30 - 0.34 (2H, m), 0.40 - 0.44 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.60 - 1.65 (1H, m), 2.47 (4H, t), 3.26 (4H, t)
실시예 89
4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 94와 같이, 단 THF(5 ml) 중의 에틸 4-(4-시클로부틸l피페라진-1-일)벤조에이트(202 mg, 0.7 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(292 mg, 0.84 mmol) 및 1 M NaHMDS(1.23 ml, 1.23 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아를 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 39-59% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 조합하고, 증발시켜, 표제 화합물(21 mg, 6%)을 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.71 (2H, m), 1.81 - 1.86 (2H, m), 1.99 - 2.02 (2H, m), 2.38 (4H, t), 2.75 (1H, s), 2.85 - 2.87 (4H, m), 3.26 - 3.27 (4H, m), 3.72 (6H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 - 6.43 (2H, m), 6.45 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS = m/z 490 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.009 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
에틸 4-플루오로벤조에이트(0.225 mL, 1.53 mmol) 및 1-시클로부틸피페라진(0.430 g, 3.07 mmol)를 DMA(3 mL)에 취하고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 90분 동안 150℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응이 완전하지 않아, 그것을 추가 1시간 동안 150℃에서 재가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 조생성물을 DCM 중의 0 - 2.5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.050 g, 11.31%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t), 1.65 - 1.70 (2H, m), 1.86 (2H, t), 2.00 (2H, q), 2.41 (4H, d), 2.68 - 2.75 (1H, m), 3.27 (4H, t), 4.25 (2H, q), 6.79 (2H, d), 7.85 (2H, d). MS= m/z = 289 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 1-시클로부틸피페라진을 이하와 같이 제조하였다:
트리플루오로아세트산(7.84 mL, 101.73 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각된 DCM(25 mL) 중의 tert-부틸 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트(2.445 g, 10.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 24시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(30 mL)로 희석하였다. 이어서, 이것을 포화 NaHCO3(2×10 mL)로 세정하고, 유기 층을 증발 건조시켰다. 생성물이 여전히 수성층 내에 존재하기 때문에, 이것을 2 M NaOH로 염기화하고, DCM(3×10 mL) 및 EtOAc(1×10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 조합하고, 증발 건조시켜, 1-시클로부틸피페라진(0.430 g, 30.1%)을 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.93 - 1.97 (2H, m), 2.25 (4H, s), 2.57 - 2.60 (1H, d), 2.82 (4H, t)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
물(0.3 mL), 시클로부타논(2.000 g, 28.53 mmol) 및 아세트산(3.48 mL, 60.86 mmol)을 질소 하에 THF(40 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(3.54 g, 19.02 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 수소화시아노붕소나트륨(1.793 g, 28.53 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 19시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물(80 mL) 및 1 M HCl(25 mL)과 혼합하였다. 용액을 EtOAc(2×50 mL)로 세정하고, K2CO3로 염기화하며, EtOAc(2×30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, tert-부틸 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트(2.445 g, 53.5%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.80 (1H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.17 (1H, t), 2.65 - 2.75 (1H, m), 3.30 (4H, d). MS = m/z 241 (MH+).
실시예 90
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 94와 같이, 단 THF(5 ml) 중의 메틸 4-(4 -아세틸피페라진-1-일)벤조에이트(221 mg, 0.84 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(244 mg, 0.7 mmol) 및 1 M NaHMDS(1.13 ml, 1.13 mmol)를 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아를 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 31-51% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(3 mg, 1.0%)로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (3H, s), 2.78 (4H, s), 3.28 (2H,s) 3.25 (2H, t), 3.49 - 3.56(4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.99 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.32 (1H, s), 12.08 (1H, s).
MS: m/z 478 (MH+).
n=5의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.056 μM.
톨루엔(10 mL) 중의 1-아세틸피페라진(0.308 g, 2.40 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트(0.430 g, 2 mmol), 트리-칼륨 오르토인산염(0.594 g, 2.80 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐(0.164 g, 0.40 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.092 g, 0.10 mmol)의 탈산소화된 현탁액을 질소 하에 24시간의 시간에 걸쳐 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 DCM중의 구배 0 - 5% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 메틸 4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.295 g, 56.2%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.07 (3H, s), 3.24 - 3.30 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.70 - 3.72 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.85 - 7.89 (2H, m). MS: m/z 263 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 91
N-[5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸술포닐피페라진-1-일)벤즈아미드
포름산(5 mL, 130.36 mmol) 및 N-(1-tert-부틸-3-(3-메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)벤즈아미드(255 mg, 0.47 mmol)의 용액을 2시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아를 함유하는 아세토니트릴의 36-46% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 조합하고, 증발시켜, 표제 화합물(43.0 mg, 18.82%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (499.9 MHz, DMSOd6 + CD3CO2D) δ 2.87 (3H, s), 2.88-2.92 (4H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 3.39 -3.42 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.30 (1H, s), 6.71-6.74 (1H, m), 6.77 (1H, s0, 6.80 (2H, d), 6.94 - 6.98 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.85 - 7.89 (2H, m).
MS: m/z = 484 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.25 μM.
원료 물질로서 사용되는 N-(1-tert-부틸-3-(3-메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)벤즈아미드를 이하와 같이 제조하였다:
메탄술포닐 클로라이드(0.042 mL, 0.55 mmol)를 0℃에서 DCM(4 mL) 중의 N-(1-tert-부틸-3-(3-메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드(0.231 g, 0.5 mmol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.077 mL, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨(10 ml)으로 희석하고, 여과하였으며, 고체를 DCM(2×10 ml)으로 세정하였다. 유기 층을 조합하고, 물(20 ml) 및 포화 염수(20 ml)로 세정하였다. 유기상을 건조시켰고(MgSO4), 여과하며, 증발시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 - 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, N-(1-tert-부틸-3-(3-메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)벤즈아미드(0.255 g, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z = 540 (MH+).
N-(1-tert-부틸-3-(3-메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드를 이하와 같이 제조하였다:
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(6.25 mL, 12.50 mmol)을 질소 하에 5분의 시간에 걸쳐 4℃에서 톨루엔(20 mL) 중의 1-tert-부틸-3-(3-메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-아민(1.367 g, 5.00 mmol) 및 에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트(1.171 g, 5 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 켄칭하고, 여과하며, 증발시켜, 황갈색 고체를 수득하였다. 조생성물을 DCM 및 0.1% 암모니아 중의 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, N-(1-tert-부틸-3-(3-메톡시펜에틸)-1H-피라졸-5-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드(0.520 g, 22.53%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s), 2.81 - 2.91 (4H, m), 2.96 - 2.99 (4H, m), 3.23 (3H, t), 3.25 - 3.42 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.64 - 6.68 (1H, m), 6.73 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.38 (1H, s), 7.67 - 7.71 (2H, m).
피페라진(17.23 g, 200.00 mmol)을 질소 하에 120℃로 가온된 DMSO(50 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(7.34 mL, 50 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml) 사이에 분배하였다. 이것을 에틸 아세테이트(2×75 ml)로 추출하고, 염수 용액로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 조생성물을 0.1% 0.880 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 생성물을 고체로서 제공하였다. 불용성 고체를 DCM(500 ml) 중에 슬러리화하였고, 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하였고, 유기 용액 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 벌크량의 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 조합하여, 에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트(9.53 g, 81%)를 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.32 (3H, m), 2.94 - 2.96 (4H, m), 3.20 - 3.22 (4H, m), 4.26 (2H, q), 6.77 - 6.81 (2H, m), 7.84 - 7.87 (2H, m). MS: m/z = 236 (MH+)
5-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-tert-부틸-피라졸-3-아민을 실시예 13에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 92
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드
NaHMDS의 용액(THF 중의 1 M)(5.91 mL, 5.91 mmol)을 질소 하에 10분의 시간에 걸쳐 THF(4 mL) 중의 메틸 4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조에이트(0.4594 g, 1.97 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.821 g, 2.36 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(25 mL)에 주입하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하며, 포화 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물(1.0719 g)을 오렌지색 검으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.142 g, 16.08%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.78 (4H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.53 - 2.58 (1H, m), 2.88 - 2.91 (6H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 - 6.44 (3H, m), 7.35 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.57 (1H, s), 12.08 (1H, s)
MS: m/z 449 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.0079 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
물(0.2 mL), 파라포름알데히드(0.470 g, 15.64 mmol) 및 아세트산(0.895 mL, 15.64 mmol)을 질소 하에 THF(20 mL) 중의 4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리디늄 클로라이드(1 g, 3.91 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 수소화시아노붕소나트륨(0.369 g, 5.87 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물(20 mL) 및 1 M HCl(5 mL)과 혼합하였다. 용액을 EtOAc(2×15 mL)로 세정하고, K2CO3로 염기화하며, EtOAc(2×15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 순수 메틸 4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조에이트(0.459 g, 50.4%)를 무색 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 결정화하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 1.96 - 2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.87 - 2.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.30 - 4.31 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.88 - 7.91 (2H, m)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 93
4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 94와 같이, 단 THF(5 ml) 중의 메틸 4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트(193 mg, 0.7 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(292 mg, 0.84 mmol) 및 1 M NaHMDS(1.23 ml, 1.23 mmol)를 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아를 함유하는 아세토니트릴의 33-53% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 조합하고, 증발시켜, 표제 화합물(34 mg, 10%)을 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.41 (1H, m), 1.67 - 1.77 (2H, m), 1.84 - 1.88 (1H, m), 1.99 - 2.06 (1H, m), 2.09 (1H, t), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2.80 - 2.84 (1H, m), 2.87 (4H, s), 3.01 - 3.06 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.80 - 3.83 (1H, m), 3.96 - 3.98 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 - 6.45 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.28 (1H, s), 12.07 (1H, s)
MS = m/z 476 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.037 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 4-요오도벤조에이트(2.076 g, 7.92 mmol), 탄산세슘(5.16 g, 15.85 mmol), 2-아세틸시클로헥사논(0.209 mL, 1.58 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.075 g, 0.40 mmol)를 질소 하에 DMF(20 mL) 중의 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(1 g, 7.92 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 메탄올 및 물의 혼합물에 재용해시켰다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 3.5 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(1.243 g, 60.2%)을 갈색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.43 (1H, m), 1.57 - 1.79 (3H, m), 1.81 - 1.89 (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.07 (1H, q), 2.16 - 2.23 (1H, m), 2.56 (1H, t), 2.83 - 2.95 (2H, m), 3.00 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.75 - 3.78 (3H, m), 3.86 (1H, t), 3.98 - 4.01 (1H, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m).
MS = m/z 261 (MH+).
실시예 94
4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
THF 중의 NaHMDS의 1 M 용액(1.13 ml, 1.05 mmol)을 질소 하에 5분간에 걸쳐 0℃에서 THF(5 ml) 중의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(244 mg, 0.7 mmol) 및 메틸 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트(231 mg, 0.84 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 5분 동안 교반한 후, 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 부가량의 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(80 mg, 0.23 mmol)에 THF 중의 1 M NaHMDS(1.13 ml, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(20 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3×20 ml)로 추출하였다. 추출액을 포화 염수 용액(15 ml)으로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 1% 0.880 수산화암모늄을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 38-58% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(32 mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (1H, s), 1.62 (2H, t), 1.72 (1H, d), 1.93 - 1.95 (2H, m), 2.19 - 2.20 (1H, m), 2.44 (1H, s), 2.81 (3H, q), 2.87 (4H, s), 3.28 (1H, s), 3.69 (1H, s), 3.72 (6H, s), 3.77 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: m/z 490 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.081 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
메탄올 및 물의 혼합물(1:1) 중의 2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(5 g)의 용액을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 유리 염기로 전환시켰다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(1.5224 g, 10.86 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다.
메틸 4-요오도벤조에이트(2.84 g, 10.86 mmol), 탄산세슘(7.07 g, 21.71 mmol), 2-아세틸시클로헥사논(0.286 mL, 2.17 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.103 g, 0.54 mmol)를 질소 하에 DMF(30 mL) 중의 2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(1.5224 g, 10.86 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올에 용해시켰다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 3.5 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 갈색 검을 제공하였다. 이것을 DCM 중의 5% MeOH(0.1% 수산화암모늄 함유)로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.503 g, 16.8%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.29 - 1.33 (1H, m), 1.26 - 1.40 (1H, m), 1.62 (1H, d), 1.64 (1H, d), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.69 (1H, s), 1.80 - 1.82 (1H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.32 - 2.39 (1H, m), 2.61 (1H, d), 2.89 (2H, d), 3.01 - 3.08 (1H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 3.70 - 3.75 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS m/z = 275 (MH+).
실시예 95
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤즈아미드
NaHMDS의 용액(THF 중의 1 M) (2.83 mL, 2.83 mmol)을 질소 하에 10분의 시간에 걸쳐 THF(3 mL) 중의 메틸 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트(0.351 g, 1.41 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.589 g, 1.70 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. DMA(3 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 NaHMDS(1.415 mL, 1.415 mmol)를 적가하였고, 용액을 실온에서 추가 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(25 mL)에 주입하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하며, 포화 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 조생성물(0.8776 g)을 오렌지색 검으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.034 g, 5.19%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.0 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 2.34 - 2.37 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.32 - 6.33 (1H, t), 6.41 - 6.42 (2H, d), 7.38 - 7.39 (1H, d), 7.90 - 7.92 (1H, d), 10.02 (1H, s), 11.79 (1H, s)
MS: m/z 464 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼, IC50 0.14 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
디에틸 에테르 중의 2.0 M의 (트리메틸실릴)디아조조메탄((0.611 mL, 3.84 mmol)의 용액을 질소 하에 10분의 시간에 걸쳐 톨루엔(21 mL) 및 메탄올(7 mL) 중의 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조산(0.75 g, 3.20 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 (트리메틸실릴)디아조조메탄(1.222 mL, 7.68 mmol)을 적가하고, 용액을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 조생성물(0.723 g)을 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 DCM 중에 취하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 이것을 DCM 중에 다시 취하였고, 추가 불용물을 여과 제거하여, 메틸 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트(0.351 g, 44.2%)를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.60 - 2.61 (3H, m), 2.77 (4H, t), 2.99 (4H, s), 3.58 (1H, s), 3.62 (1H, s), 3.85 (2H, d), 7.29 - 7.38 (2H, m), 7.92 - 7.80 (2H, m)
MS: m/z 249 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 96
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 실시예 94에 대한 절차에 따라, 단 THF(5 ml) 중의 에틸 4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤조에이트(310 mg, 0.86 mmol), tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(225 mg, 0.65 mmol) 및 1 M NaHMDS(2.59 ml, 2.59 mmol)를 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아를 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 38-58% 구배를 이용하는 역상 분취 HPLC(염기성)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 취하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(23 mg, 5.6%)로서 수득하였다.
1H NMR (399.99 MHz, CDCl3) δ1.09 (6H, d), 2.17-2.28 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.81 - 2.90 (4H, m), 3.48 (2H, d), 3.68 (6H, s), 6.22 (1H, t), 6.28 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.78 (2H, d), 7.68 (2H, d0, 8.86 (1H, s), 9.65 (1H, s). MS: m/z 464 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00054 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
티탄(IV) 이소프로폭시드(0.598 mL, 2.00 mmol)를 에탄올(5 mL) 중의 에틸 4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.262 g, 1 mmol) 및 파라포름알데히드(0.120 g, 4.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 이것을 20℃로 냉각시켰고, 수소화붕소나트륨(0.095 g, 2.5 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0.880 암모니아(0.5 mL)로 켄칭하고, 여과하며, 디에틸 에테르(2×5 mL)로 세정하였고, 유기 추출액을 증발시켰다. 조생성물을 0.1% 암모니아를 함유하는 DCM 중의 0 - 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 증발 건조시켜, 오일을 제공하였다. 이것을 아세토니트릴(20 ml)에 용해시켰고, 중합체-지지된 이소시아네이트 수지(1 mmol/g, 2 g)를 첨가하였으며, 현탁액을 밤새 동안 교반하였다. 수지를 여과 분리하였고, 용액을 증발 건조시켜, 에틸 4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.310 g, 112%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 278 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 5-아미노-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
실시예 97
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.250 ml, 2.50 mmol)을 질소 하에 4시간 동안 80℃에서, 또한 이어서 18시간 동안 70℃에서 톨루엔(7.14 ml) 중의 에틸 5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.268 g, 1 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드(0.286 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 타르트르산나트륨칼륨의 용액(5 mL, 20% 수용액)을 첨가하였다. 추가 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분별 깔대기로 옮겼고, 수성 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜, 조생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 조생성물을 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 용출액으로 이용하는 분취 LCMS에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.036 g, 7.63%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 2.26 - 3.12 (4H, m), 3.38 -3.47 (3H, m), 3.78 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.55 (1H, s), 6.17 (1H, d), 6.45 (1H, s), 6.61 (2H, d), 7.64 (1H, s). MS: m/z 472 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00046 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 실시예 12에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
아세트산팔라듐(II)(0.112 g, 0.50 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(50.0 ml) 중의 에틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(0.571 g, 5 mmol), 1,2-디메틸-피페라진(1.175 g, 5 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.311 g, 0.50 mmol) 및 탄산세슘(2.281 g, 7.00 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 23시간 동안 110℃에서 교반하였다. 조생성물을 SCX2 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질의 물질을 메탄올에 용해시킨 후, 칼럼에 적용하였다. 목적 생성물을 메탄올 중의 2 M NH3을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 갈색 오일로서 제공하였다. 이 물질을 DCM 중의 1 내지 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.640 g, 47.7%)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.11 - 1.13 (3H, m), 1.33 (3H, t), 2.24 - 2.29 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.37 - 2.44 (1H, m), 2.73 (1H, d), 2.82 - 2.87 (1H, m), 3.08 - 3.14 (1H, m), 3.36 - 3.40 (1H, m), 3.43 - 3.48 (1H, m), 4.28 (2H, q), 6.01 (1H, d), 7.54 (1H, d)
MS: m/z 269 (MH+)
실시예 98
4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(0.853 mL, 1.71 mmol)을 질소 하에 5분의 시간에 걸쳐 톨루엔(10 mL) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(0.170 g, 0.68 mmol) 및 메틸 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트(0.187 g, 0.68 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하여, 추가의 트리메틸알루미늄(0.853 mL, 1.71 mmol)을 5분의 시간에 걸쳐 적가하였고, 용액을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세톤(50 mL)에 주입하고, 습윤 아황산나트륨으로 켄칭하며, 여과하며, 증발 건조시켰다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.105 g, 31.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.26 (1H, m), 1.30 - 1.33 (1H, m), 1.53 - 1.57 (1H, m), 1.63 (1H, d), 1.65 (1H, d), 1.76 (1H, d), 1.98 (1H, d), 1.98 - 2.03 (1H, m), 2.22 - 2.27 (1H, m), 2.55 (1H, d), 2.79 (1H, t), 2.83 (2H, d), 3.68 - 3.70 (1H, m), 3.78 (7H, s), 5.10 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.61 - 6.62 (2H, m), 6.97 (2H, d), 7.84 (2H, d), 10.20 (1H, s), 11.15 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.003 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
메탄올(20 ml) 및 물(10 ml) 중의 2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 디히드로클로라이드(5 g)의 용액을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(1.5224 g, 10.86 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. 메틸-4-요오도벤조에이트(2.84 g, 10.86 mmol), 탄산세슘(7.07 g, 21.71 mmol), 2-아세틸시클로헥사논(0.286 mL, 2.17 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.103 g, 0.54 mmol)를 질소 하에 DMF(30 mL) 중의 2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(1.5224 g, 10.86 mmol의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 3.5 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하고, 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 불순 갈색 검으로서 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 5% MeOH, 0.1% 암모니아수로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.681 g, 22.87%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.29 - 1.33 (1H, m), 1.26 - 1.40 (1H, m), 1.62 (1H, d), 1.64 (1H, d), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.69 (1H, s), 1.80 - 1.82 (1H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.32 - 2.39 (1H, m), 2.61 (1H, d), 2.89 (2H, d), 3.01 - 3.08 (1H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 3.70 - 3.75 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 275 (MH+).
실시예 99
4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
톨루엔(10 ml) 중의 메틸 4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)벤조에이트(0.259 g, 1 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.247 g, 1.00 mmol)을 질소 하에 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄(1.250 ml, 2.50 mmol)의 2 M 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 반응물을 메탄올(40 ml)로 켄칭하며, 2 N HCl(1 ml)로 산성화하였다. 조질의 반응 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 2.5 M 암모니아/메탄올의 0 내지 5%의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켰고, 생성물을 DCM/디에틸 에테르로 결정화하여, 표제 화합물(0.170 g, 35.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 - 0.33 (2H, m), 0.43 - 0.45 (2H, m), 1.58 - 1.66 (3H, m), 1.74 (1H, d), 1.77 (1H, s), 2.25 - 2.30 (2H, m), 2.55 (1H,d), 2.88 (4H, s), 3.05 (2H, d), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.54 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 475 (MH+).
n=3의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00091 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 4-피페리딘-4-일벤조에이트(1.279 g, 5 mmol)를 THF(15 mL) 및 메탄올(1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(2.001 mL, 10.00 mmol) 및 아세트산(0.916 mL, 16.00 mmol)을 차례로 첨가하였다. DCM(15.00 mL)을 첨가하여, 용해를 도왔다. 고체 수소화시아노붕소산나트륨(0.471 g, 7.50 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액(5 ml)으로 켄칭하며, 메탄올(20 ml)로 희석하고, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 오일을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.548 g, 42.3%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.42 - 0.50 (4H, m), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 1.75 (1H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 2.25 - 2.32 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.18 (2H, m), 3.89 (3H, s), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.94 - 7.97 (2H, m). MS: m/z 260 (MH+).
메틸 4-피페리딘-4-일벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 4-(피페리딘-4-일)벤조에이트 히드로클로라이드(5.0 g, 17 mmol)를 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 유리 염기로 전환시켰다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 메틸 4-(피페리딘-4-일)벤조에이트(4.20 g, 95%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 260 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 100
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(1.875 mL, 3.75 mmol)을 질소 하에 5분의 시간에 걸쳐 20℃에서 톨루엔(10 mL) 중의 에틸 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.394 g, 1.50 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(0.374 g, 1.5 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 반응물을 아세톤(100 ml)으로 희석하여 켄칭하였고, 과량의 습윤 아황산나트륨을 조금씩 첨가하였다. 이것을 60분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 분리하고, DCM 중의 10% 메탄올로 세정하였다. 여과액을 증발시켜, 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 2 M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.287 g, 41.1%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6H, d), 2.31 (2H, t), 3.70 - 3.73 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.10 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 6.95 - 6.97 (2H, m), 7.83 - 7.85 (2H, m), 10.21 (1H, s), 11.09 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0014 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진(6.85 g, 60.00 mmol)을 질소 하에 120℃로 가온된 DMSO(40 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(2.201 mL, 15 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 1% 880 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(2.83 g, 71.9%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 263 (MH+).
5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민을 이하와 같이 제조하였다:
MP-카르보네이트(2.74 mmol/g)(12.00 g, 32.88 mmol)를 메탄올(200 mL) 및 물(20 mL) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드(5 g, 17.50 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, MP-카르보네이트를 DCM 중의 10% MeOH로 세정하였다. 이것을 증발 건조시켜, 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(2.94 g, 67.5%)을 오렌지색 왁스질 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (6H, s), 4.76 (1H, s), 4.97 (2H, s), 6.42 (1H, t), 6.55 (2H, d).
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 실시예 12에서와 같이 제조하였다.
실시예 101
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 실시예 100에 대한 절차를 따라, 단 에틸 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.394 g, 1.50 mmol), 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(0.374 g, 1.5 mmol) 및 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.875 mL, 3.75 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 2 M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.301 g, 43.1%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.10 (3H, m), 2.22 - 2.30 (1H, m), 2.20 - 2.63 (4H, m), 2.61 - 2.65 (1H, m), 2.83 - 2.86 (1H, m), 2.96 - 3.02 (1H, m), 3.63 - 3.70 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.11 (2H, s), 5.66 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 6.96 - 6.98 (2H, m), 7.83 - 7.86 (2H, m), 10.15 (1H, s), 11.07 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.021 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
1,2-디메틸피페라진(2.284 g, 20.00 mmol) 및 에틸 4-플루오로벤조에이트(1.467 mL, 10 mmol)를 DMA(12 mL)에 용해시키고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 90분 동안 150℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 추가 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 조생성물을 0.1% 0.880 암모니아를 갖는 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.853 g, 32.5%)를 무색 왁스질 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d), 1.37 (3H, t), 2.20 - 2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.34 - 2.41 (1H, m), 2.62 (1H, t), 2.87 - 2.91 (1H, m), 2.99 - 3.05 (1H, m), 3.57 - 3.62 (1H, m), 3.65 - 3.70 (1H, m), 4.33 (2H, q), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m). MS: m/z 263.
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 100에서와 같이 제조하였다.
실시예 102
tert- 부틸 4-[5-[[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]티오펜-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.250 ml, 2.50 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(7.14 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.326 g, 1 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.247 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 온도를 60℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 아세톤(10 ml)으로 희석하고, 습윤 고체 아황산나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DCM(10 mL) 중의 10% 메탄올의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였고, 고체를 DCM(20 mL) 중의 10% 메탄올로 세정하였으며; 조합된 여과액을 증발시켜, 황색 발포체를 수득하였다. 조생성물을 DCM 중의 1 내지 10% 2 M 암모니아/메탄올의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 이것을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, tert-부틸 4-[5-[[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]티오펜-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(0.272 g, 50.2%)를 백색 건조 필름으로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (9H, s), 2.89 - 2.90 (6H, m), 3.22 (4H, t), 3.52 (4H, t), 3.75 (6H, s), 6.18 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.34 (1H, t), 6.42 - 6.42 (2H, m), 7.72 (1H, d), 9.81 (1H, s), 11.71 (1H, s); MS: m/z 542 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.028 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
에테르 중의 2.0 M(트리메틸실릴)디아조조메탄 용액(0.525 ml, 1.05 mmol)을 메탄올(2.000 ml) 중의 5-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페라진-1-일]티오펜-2-카르복실산(0.312 g, 1 mmol)의 교반 용액에 적가하였고, 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 에테르(0.500 ml, 1.00 mmol) 중의 2.0 M(트리메틸실릴)디아조조메탄 용액을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 조생성물을 DCM 중의 1 내지 3% EtOAc의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.141 g, 43.2%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 3.22 (4H, t), 3.58 (4H, t), 3.82 (3H, s), 6.06 (1H, d), 7.55 (1H, d). MS: m/z 327 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 5-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페라진-1-일]티오펜-2-카르복실산을 문헌 [(Stokes, Elaine Sophie Elizabeth; Waring, Michael James; Gibson, Keith Hopkinson. Preparation of Amides as Inhibitor of Histone deacetylase. WO2003/092686)]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 103
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드를 실시예 159에 대한 절차에 따라, 단 메틸 4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조에이트(0.25 g, 1.07 mmol), 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(0.267 g, 1.07 mmol) 및 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(2.14 ml, 4.29 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 8% 2.5 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시키고, DCM에 재용해시키며, 에테르로 분쇄하고, 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.225 g, 46.5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (1H, d), 1.73 (2H, d), 1.77 (1H, s), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.88 (2H, d), 3.76 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.60 (2H, s), 7.41 - 7.42 (2H, m), 7.89 - 7.91 (2H, m), 10.85 (1H, s), 11.58 (1H, s). MS: m/z 451 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00094 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
물(0.4 mL), 파라포름알데히드(0.742 g, 24.71 mmol) 및 아세트산(1.415 mL, 24.71 mmol)을 질소 하에 THF(40 mL) 중의 메틸 4-피페리딘-1-윰-4-일벤조에이트 클로라이드(1.58 g, 6.18 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 수소화시아노붕소나트륨(0.582 g, 9.27 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물(30 mL) 및 1 M HCl(10 mL)과 혼합하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2×25 mL)로 세정하고, 고체 탄산칼륨으로 염기화하며, 에틸 아세테이트(2×25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 순수 메틸 4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조에이트(0.784 g, 54.4%)를 무색 오일로서 제공하였으며, 이것을 방치하여 고화시켰다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.71 (2H, m), 1.72 - 1.74 (2H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.88 (2H, d), 3.85 (3H, s), 7.39 - 7.42 (2H, m), 7.88 - 7.91 (2H, m). MS: m/z 234 (MH+).
실시예 104
4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 159에 대한 절차에 따라, 단 메틸 4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트(0.25 g, 0.96 mmol), 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(0.239 g, 0.96 mmol) 및 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.2 ml, 2.4 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.124 g, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.44 (1H, m), 1.67 - 1.74 (2H, m), 1.83 - 1.89 (1H, m), 1.99 - 2.04 (1H, m), 2.08 (1H, q), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2.82 - 2.89 (1H, m), 3.01 - 3.06 (2H, m), 3.75 (6H, s), 3.85 (1H, d), 3.99 - 4.02 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.59 - 6.60 (2H, m), 7.04 (2H, d), 7.85 (2H, d), 10.61 (1H, s), 11.49 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0013 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
메틸 4-요오도벤조에이트(2.076 g, 7.92 mmol), 탄산세슘(5.16 g, 15.85 mmol), 2-아세틸시클로헥사논(0.209 mL, 1.58 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.075 g, 0.40 mmol)를 질소 하에 DMF(20 mL) 중의 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(1 g, 7.92 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 메탄올 및 물의 혼합물에 재용해시켰다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 3.5 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 메틸 4-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)벤조에이트(1.243 g, 60.2%)를 갈색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.43 (1H, m), 1.57 - 1.79 (3H, m), 1.81 - 1.89 (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.07 (1H, q), 2.16 - 2.23 (1H, m), 2.56 (1H, t), 2.83 - 2.95 (2H, m), 3.00 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.75 - 3.78 (3H, m), 3.86 (1H, t), 3.98 - 4.01 (1H, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m). MS: m/z 261(MH+).
실시예 105
5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(477 mg, 3.40 mmol)을 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.70 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(659 mg, 1.70 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 용출액으로서 물(1% 포름산 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이어서, 샘플을 염기성 HPLC 시스템에 투입하여, 유리 염기를 수득하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(395 mg, 47%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.133 MHz, DMSO) δ 1.19 - 1.35 (3H, m), 1.51 - 1.60 (1H, m), 1.64 (1H, t), 1.73 - 1.79 (1H, m), 1.93 - 2.08 (2H, m), 2.17 - 2.25 (1H, m), 2.73 (1H, dd), 2.81 - 2.93 (6H, m), 3.13 (1H, td), 3.73 (6H, s), 4.28 - 4.33 (1H, m), 4.37 - 4.42 (1H, m), 6.32 (1H, t), 6.38 - 6.41 (3H, m), 8.26 (1H, d), 8.70 (1H, d), 9.59 (1H, br s), 11.82 (1H, br s). MS: m/z 492 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.13 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 이하와 같이 제조하였다:
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 9.64 ml, 19.28 mmol)을 상온에서 무수 톨루엔(38.6 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(1.91 g, 7.71 mmol) 및 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(1.33 g, 7.71 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 질소 하에 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하여, 온도를 60℃로 증가시켰고, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10 mL) 및 HCl(2 M 수용액)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(250 mL)로 희석한 후, HCl(2 N 수용액)로 산성화하였다. 유기 층을 제거하였고, 수성상을 EtOAc(2×100 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 감압 하에 농축하였다. 농축 시에, 석출물이 형성되었다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, MeOH(10 mL)로 세정하고, 송풍 건조시켜, 목적 화합물(1.88 g, 63%)을 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 - 2.89 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), 6.49 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.44 (1H, s), 12.31 (1H, s). MS: m/z 388 (MH+).
실시예 106
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.250 ml, 2.50 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(7.14 ml) 중의 에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.254 g, 1 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.247 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반한 후, 24시간 동안 65℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 타르트르산나트륨칼륨의 용액(5 mL, 20% 수용액)을 첨가하였다. 추가의 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분별 깔대기로 옮겼고, 수성 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜, 조생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.154 g, 33.8%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.32 (3H, d), 2.58 (4H, t), 2.88 (4H, s), 3.26 (4H, t), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.13 (1H, d), 6.25 (1H, s), 6.32 (1H, d), 6.40 (2H, d), 7.68 - 7.69 (1H, m); MS: m/z 456 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.001 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
아세트산팔라듐(II)(0.225 g, 1.00 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(100 ml) 중의 에틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(2.351 g, 10 mmol), 1-메틸피페라진(1.331 ml, 12.00 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.623 g, 1.00 mmol) 및 탄산세슘(4.56 g, 14.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 증발 건조시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 갈색 검으로서 제공하였다. 이 물질을 DCM 중의 0 내지 3% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(1.380 g, 54.3%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.54 (4H, t), 3.28 (4H, t), 4.28 (2H, q), 6.02 (1H, d), 7.55 (1H, d); MS: m/z 255 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 107
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.250 ml, 2.50 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(7.14 ml) 중의 에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.254 g, 1 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드(0.286 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 6시간 동안 65℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 타르트르산나트륨칼륨의 용액(5 mL, 20% 수용액)을 첨가하였다. 추가의 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분별 깔대기로 옮겼고, 수성 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜, 조생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.147 g, 32.1%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 2.29 (3H, s), 2.53 - 2.55 (4H, m), 3.25 - 3.28 (4H, m), 3.77 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.45 (1H, t), 6.60 (2H, d), 7.64 (1H, d); MS: m/z 458 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0011 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 실시예 106에서 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 실시예 12에서와 같이 제조하였다.
실시예 108
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
2,2-디메틸피페라진(343 mg, 3.00 mmol)을 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.00 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(388 mg, 1 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH을 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(217 mg, 47%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (6H, s), 2.04 (1H, s), 2.82 - 2.88 (6H, m), 3.51 (2H, s), 3.65 (2H, t), 3.72 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.71 (1H, s), 12.17 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.002 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 109
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(390 mg, 1.00 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.00 ml) 중의 1-시클로프로필피페라진, 2HCl(398 mg, 2.00 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.52 ml, 3.00 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 DCM 중의 0 내지 10% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM 중에 취하고, Et2O로 분쇄하여, 고체를 수득하였고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(130 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.38 - 0.40 (2H, m), 0.45 - 0.49 (2H, m), 1.66 - 1.70 (1H, m), 2.66 (4H, t), 3.71 (4H, t), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.59 (2H, s), 8.33 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.80 (1H, s), 11.35 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.003 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 이하와 같이 제조하였다:
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 7.44 ml, 14.88 mmol)을 상온에서 무수 톨루엔(29.8 ml) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl(1.70 g, 5.95 mmol) 및 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(1.03 g, 5.95 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 질소 하에 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5 mL) 및 HCl(2 M 수용액)로 켄칭하고, 물(200 mL)로 희석하며, EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 유기상을 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였고, 농축하였다. 증발 시에, 석출물이 형성되었고, 이것을 여과에 의해 수집하고, MeOH(20 mL)로 세정하며, 송풍 건조시켜, 목적 화합물(1.65 g, 71%)을 오렌지색 고체로서 제공하여, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 3.78 (6H, s), 5.12 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.62 (2H, s), 8.87 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.99 (1H, s), 11.24 (1H, s). MS: m/z 390 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.060 μM.
실시예 110
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]벤즈아미드
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]벤즈아미드를 실시예 100에 대한 절차에 따라, 단 에틸 4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.276 g, 1.00 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(0.249 g, 1 mmol) 및 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(1.25 mL, 2.5 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.027 g, 5.63%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6 + CD3COOD) δ: 1.13 (6H, d), 2.31 (3H, s), 2.60 - 2.68 (2H, m), 3.19 (2H, s), 3.70 (1H, s), 3.65 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.68 (1H, s), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.58 (2H, s), 6.97 (2H, d), 7.82 (2H, d). MS: m/z 480 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00068 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
티탄(IV) 이소프로폭시드(2.99 mL, 10.00 mmol)를 질소 하에 45분 동안 60℃로 가온된 에탄올(25 mL) 중의 에틸 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(1.312 g, 5.00 mmol) 및 포름알데히드(0.601 g, 20.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(0.473 g, 12.50 mmol)을 한 부분으로 첨가하였고, 현탁액을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 암모니아(2 ml)로 켄칭하였다. 고체를 여과 분리하고, DCM(2×50 ml) 중의 10% MeOH로 세정하였다. 유기 층을 증발 건조시켰고, 조생성물을 0.1% 암모니아를 함유하는 DCM 중의 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 증발 건조시켜, 오일을 제공하였다. 이것을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.320 g, 23.16%)을 백색 결정성 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.11 (6H, d), 1.29 (3H, t), 2.24 (3H, s), 2.25 - 2.30 (2H, m), 2.59 (1H, d), 2.62 (1H, d), 3.53 - 3.57 (2H, m), 4.26 (2H, q), 6.75 - 6.79 (2H, m), 7.82 - 7.86 (2H, m). MS: m/z 277 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 100에서와 같이 제조하였다.
실시예 111
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(0.691 mL, 1.38 mmol)을 질소 하에 5분의 시간에 걸쳐 20℃에서 톨루엔(5 mL) 중의 에틸 4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(145 mg, 0.55 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(138 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이것을 아세톤(25 ml)으로 희석하고, 과량의 습윤 고체 아황산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 고체를 여과 분리하였다. 고체를 10% MeOH/DCM으로 세정하였고, 조합된 유기상을 증발 건조시켰다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(27.0 mg, 10.49%)을 무색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6 @ 373K) δ: 1.11 (6H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.03 (2H, s), 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.78 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.60 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.82 (2H, d), 10.19 (1H, s), 11.12 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00076 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
에틸 4-플루오로벤조에이트(0.151 mL, 1 mmol), 2,2-디메틸피페라진(0.137 g, 1.20 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.349 mL, 2.00 mmol)을 DMA(2 mL)에 용해시키고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 4시간 동안 200℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 조질의 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올 중의 3.5 M 암모니아를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 오일을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% 2 M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.145 g, 55.3%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 266 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 100에서와 같이 제조하였다.
실시예 112
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드
(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진(228 mg, 2.00 mmol)을 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.00 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(388 mg, 1.00 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(164 mg, 35%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 - 1.06 (6H, d), 2.43 - 2.50 (2H, m), 2.72 - 2.78 (2H, m), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.39 (2H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.69 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.18 (1H, s), NH 미관측. MS: m/z 466 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0017 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 113
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(388 mg, 1.00 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.00 ml) 중의 1-시클로프로필피페라진, 2HCl(398 mg, 2.00 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.52 ml, 3.00 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(45 mg, 9%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 (2H, t), 0.46 - 0.48 (2H, m), 1.67 - 1.70 (1H, m), 2.66 (4H, q), 2.88 (4H, s), 3.69 - 3.72 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.76 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0023 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 114
5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(429 mg, 3.40 mmol)을 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.70 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(659 mg, 1.70 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 용출액으로서 물(1% TFA 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 이어서, 물질을 염기성 HPLC에 투입하여, 유리 염기를 수득하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(438 mg, 54%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.45 (1H, m), 1.63 - 1.80 (2H, m), 1.82 - 1.91 (1H, m), 1.93 - 2.01 (1H, m), 2.09 (1H, q), 2.16 - 2.20 (1H, m), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.04 - 3.11 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.47 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.76 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0016 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 115
5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(585 mg, 1.50 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.50 ml) 중의 2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, HCl(530 mg, 3.00 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(1.04 ml, 6.00 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(302 mg, 41%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.49 - 1.67 (1H, m), 1.60 - 1.64 (2H, m), 1.74 (1H, d), 1.90 (1H, t), 1.93 - 2.00 (1H, m), 2.10 - 2.17 (1H, m), 2.67 - 2.73 (1H, m), 2.82 (2H, d), 3.06 - 3.13 (1H, m), 3.75 (6H, s), 4.38 (1H, d), 4.46 (1H, d), 5.08 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.59 (2H, d), 8.34 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.79 (1H, s), 11.35 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0023 μM.
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 109에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 116
4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 100에 대해 나타낸 절차를 따라, 단 에틸 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조에이트(0.329 g, 1.2 mmol), 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드(0.343 g, 1.20 mmol) 및 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.500 mL, 3.00 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.022 g, 3.84%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSOd6) δ 0.34 - 0.40 (2H, m), 0.45 - 0.50 (2H, m), 1.67 - 1.75 (1H, m), 2.67 - 2.73 (4H, m), 3.24 - 3.32 (4H, m), 3.78 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.68 (1H, s), 6.42 - 6.46 (1H, m), 6.58 - 6.61 (2H, m), 6.95 (2H, d), 7.83 (2H, d), 10.30 (1H, s), 11.01 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00093 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)벤조에이트를 에틸 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(실시예 100)에 대해 나타낸 바와 같은 절차에 따라, 단 DMSO(15 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(0.880 mL, 6 mmol) 및 1-시클로프로필피페라진(1.666 g, 13.20 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 8% 2.5 M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(1.405 g, 85%)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.43 - 0.52 (4H, m), 1.34 - 1.39 (3H, m), 1.63 - 1.68 (1H, m), 2.75 (4H, t), 3.29 (4H, t), 4.32 (2H, q), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.90 - 7.97 (2H, m). MS: m/z 275 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 1-시클로프로필피페라진을 이하와 같이 제조하였다:
1-시클로프로필피페라진 디히드로클로라이드(1.493 g, 7.5 mmol)를 물(5.00 mL) 및 메탄올(5.00 mL)에 용해시키고, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 그것의 유리 염기로 전환시켰다. 목적 생성물을 메탄올 중의 3.5 M 암모니아를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 1-시클로프로필피페라진(0.796 g, 84%)을 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.31 - 0.39 (4H, m), 1.51 - 1.56 (1H, m), 1.63 - 1.67 (1H, m), 2.51 (4H, s), 2.77 (4H, t).
1-시클로프로필피페라진 디히드로클로라이드를 이하와 같이 제조하였다:
디옥산(42.7 mL, 170.78 mmol) 중의 4.0 M HCl을 메탄올(50.0 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트(7.73 g, 34.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과 분리하여, 1-시클로프로필피페라진 디히드로클로라이드(6.30 g, 93%)를 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.86 (2H, m), 1.07 - 1.18 (2H, m), 2.85 - 2.99 (1H, m), 3.30 - 3.40 (4H, m), 3.52 - 3.65 (4H, m), 9.89 (2H, s), 11.99 (1H, s).
tert-부틸 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
테트라히드로푸란(100 mL) 및 메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(9.31 g, 50 mmol), [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(20.11 mL, 100.00 mmol) 및 아세트산(14.31 mL, 250.00 mmol)의 용액을 20℃에서 수소화시아노붕소산나트륨(4.71 g, 75.00 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 1 N HCl(40 ml) 및 물(60 ml)을 첨가하였고, 용액을 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출하였다. 수성 층을 고체 탄산칼륨을 이용하여 pH 10으로 염기화하고, 에틸 아세테이트(4×50 ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 포화 염화나트륨 용액(50 ml)으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켜, tert-부틸 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트(7.73 g, 68.3%)를 백색 왁스질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.33 - 0.40 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.52 - 1.55 (1H, m), 2.48 (4H, t), 3.31 (4H, t).
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 실시예 12에서와 같이 제조하였다.
실시예 117
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸-4-옥시도피페라진-4-윰-1-일)벤즈아미드
3-클로로퍼옥시벤조산(129 mg, 0.53 mmol)을 상온에서 아세톤(15 mL) 중의 N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(225 mg, 0.50 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 농축하였고, 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% 7 M NH3/MeOH에서 100% 메탄올로의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 표제 화합물(183 mg, 79%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (700.034 MHz, DMSO) δ 2.85 (4H, s), 2.94 (2H, d), 3.09 (3H, s), 3.44 (2H, td), 3.53 (2H, td), 3.65 (2H, d), 3.70 (6H, s), 6.31 (1H, t), 6.37 (1H, s), 6.40 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.37 (1H, s), 12.00 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0013 μM.
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 실시예 10에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 118
4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 100에 대해 나타낸 바와 같은 절차에 따라, 단 실온에서 20시간 동안 톨루엔(10 ml) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(0.173 g, 0.69 mmol), 에틸 4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.2 g, 0.69 mmol) 및 톨루엔(1.387 mL, 2.77 mmol) 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액을 원료로 하여 제조하였다. 반응 혼합물을 아세톤(20 mL)에 주입하고, 과량의 습윤 아황산나트륨으로 켄칭하며, 여과하고, 증발시켜, 황색 고체를 수득하였다. 아세토니트릴(10 ml)을 첨가하였고, 이것을 여과하여, 표제 화합물(0.079 g, 23.17%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.66 (1H, m), 1.67 - 1.70 (1H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.03 (2H, m), 2.38 (4H, t), 2.75 (1H, t), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.60 - 6.60 (2H, m), 7.01 (2H, d), 7.86 (2H, d), 10.61 (1H, s), 11.49 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0011 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
에틸 4-플루오로벤조에이트(0.753 g, 4.48 mmol)를 질소 하에 DMSO(8 mL) 중의 1-시클로부틸피페라진(0.571 g, 4.07 mmol) 및 탄산칼륨(0.563 g, 4.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하며, 증발시켰고, 조생성물을 DCM 중의 0 내지 2.5% 2.5N MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(4-시클로부틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.387 g, 32.9%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.32 (3H, t), 1.62 -1.70 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.35 - 2.39 (4H, t), 2.70 - 2.78 (1H, m), 3.28 - 3.32 (4H, t), 4.22 - 4.27 (2H, m), 6.96 - 6.98 (2H, d), 7.66 - 7.80 (2H, d). MS: m/z 289 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 1-시클로부틸피페라진을 이하와 같이 제조하였다:
물(0.15 mL), 시클로부타논(1 g, 14.27 mmol) 및 아세트산(1.742 mL, 30.44 mmol)을 질소 하에 THF(20 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.772 g, 9.51 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 수소화시아노붕소나트륨(0.897 g, 14.27 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물(40 mL) 및 1 M HCl(15 mL)과 혼합하였다. 용액을 EtOAc(2×25 mL)로 세정하고, 고체 K2CO3로 염기화하며, EtOAc(2×15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 순수 tert-부틸 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트(1.155 g, 50.5%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.62 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.80 (2H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.17 (4H, t), 2.68 (1H, t), 3.28 - 3.30 (4H, s).
에틸 아세테이트(10 mL) 및 메탄올(10.00 mL) 중의 tert-부틸 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트(1.1553 g, 4.81 mmol)의 용액을 디옥산(1.669 mL, 48.07 mmol) 중의 4 M-염화수소 용액으로 처리하고, 질소 하에 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하여, 디옥산(10 mL) 중의 4 M-염화수소 용액을 첨가하였고, 용액을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 고체를 제공하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 3.5 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 1-시클로부틸피페라진(0.571 g, 85%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (2H, s), 1.74 - 1.75 (2H, m), 1.92 (2H, s), 2.14 (4H, s), 2.63 - 2.66 (4H, m), 3.18 (1H, s).
실시예 119
2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 2.15 mL, 4.30 mmol)을 25℃에서 톨루엔(8.6 mL) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl(491 mg, 1.72 mmol) 및 메틸 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트(475 mg, 1.72 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 주의하여 켄칭하고, HCl(2 N 수용액, 자유 교반 용액이 수득될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(0.1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(361 mg, 43%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.21 - 1.27 (1H, m), 1.28 - 1.35 (1H, m), 1.52 - 1.59 (1H, m), 1.59 - 1.64 (2H, m), 1.76 (1H, d), 1.85 - 1.91 (1H, m), 1.98 - 2.03 (1H, m), 2.10 - 2.15 (1H, m), 2.68 - 2.73 (1H, m), 2.80 - 2.84 (2H, m), 3.08 - 3.13 (1H, m), 3.78 (6H, s), 4.57 - 4.61 (1H, m), 4.67 - 4.71 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.86 (2H, s), 10.30 (1H, s), 11.30 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0033 μM.
메틸 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 실시예 127에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl을 실시예 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 120
5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]티오펜-2-카르복사미드
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.525 ml, 3.05 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(8.71 ml) 중의 에틸 5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.342 g, 1.22 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.302 g, 1.22 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 반응 혼합물에 주의하여 첨가한 후, 타르트르산나트륨칼륨의 용액(5 mL, 20% 수용액)을 첨가하였다. 추가의 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분별 깔대기로 옮겼고, 수성 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜, 조생성물을 황색 검(640 mg)으로서 수득하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% TFA 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 생성물의 TFA 염을 수득하였다. 이것을 메탄올에 용해시키고, SCX2 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올 중의 2 M NH3을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시킨 후, 아세토니트릴로 분쇄하여, 표제 화합물(0.174 g, 29.6%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 1.41 - 1.43 (1H, m), 1.73 - 1.78 (2H, m), 1.87 - 1.91 (2H, m), 2.16 - 2.23 (2H, m), 2.34 - 2.38 (1H, m), 2.68 - 2.72 (1H, m), 2.89 (4H, s), 3.00 - 3.08 (3H, m), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.66 - 3.69 (1H, m), 3.74 (6H, d), 6.12 (1H, d), 6.25 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.41 (2H, d), 7.70 (1H, t); MS: m/z 482 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00098 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
아세트산팔라듐(II)(0.112 g, 0.50 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(50.0 ml) 중의 에틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1.175 g, 5 mmol), 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(0.631 g, 5.00 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.311 g, 0.50 mmol) 및 탄산세슘(2.281 g, 7.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 조생성물을 SCX2 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질의 물질을 메탄올에 용해시킨 후, 칼럼에 적용하였다. 목적 생성물을 메탄올 중의 2 M NH3을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 DCM 중의 0 내지 4% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.727 g, 51.9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 1.43 - 1.53 (1H, m), 1.63 (1H, s), 1.73 - 1.93 (3H, m), 2.10 - 2.22 (2H, m), 2.33 - 2.40 (1H, m), 2.74 (1H, t), 3.07 - 3.16 (3H, m), 3.51 - 3.55 (1H, m), 3.67 - 3.71 (1H, m), 4.28 (2H, q), 6.01 (1H, d), 7.55 (1H, d)
MS: m/z 281 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 121
5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]티오펜-2-카르복사미드
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.525 ml, 3.05 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(8.71 ml) 중의 에틸 5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.342 g, 1.22 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민(0.304 g, 1.22 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 65℃에서 6시간 동안 가열하였다.
에틸 아세테이트(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 타르트르산나트륨칼륨의 용액(5 mL, 20% 수용액)을 첨가하였다. 추가의 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분별 깔대기로 옮겼고, 수성 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜, 조생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% TFA 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 LCMS에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 생성물의 TFA 염을 제공하였다. 이것을 메탄올에 용해시키고, SCX2 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올 중의 2 M NH3을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시킨 후, 에탄올로 분쇄하여, 표제 화합물(0.266 g, 45.1%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 1.40 - 1.44 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.17 - 2.22 (2H, m), 2.34 - 2.39 (1H, m), 2.73 (1H, t), 3.03 - 3.09 (3H, m), 3.52 - 3.54 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.77 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.45 (1H, t), 6.60 (2H, d), 7.64 (1H, d); MS: m/z 484 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00079 μM.
에틸 5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)티오펜-2-카르복실레이트를 실시예 120에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 100에서와 같이 제조하였다.
실시예 122
5-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(585 mg, 1.50 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.50 ml) 중의 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(379 mg, 3.00 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 이어서, 불순 물질을 DCM 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(269 mg, 37%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) δ 1.38 - 1.46 (1H, m), 1.67 - 1.82 (2H, m), 1.85 - 1.91 (1H, m), 2.04 - 2.10 (1H, m), 2.17 (1H, q), 2.22 - 2.29 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 3.02 - 3.16 (3H, m), 3.76 (6H, s), 4.41 (1H, d), 4.57 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.85 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.59 (2H, d), 8.26 (1H, d), 8.71 (1H, s), 10.42 (1H, s), 11.13 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0013 μM.
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 109에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 123
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(388 mg, 1.00 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(2.00 ml) 중의 1,2-디메틸-피페라진(228 mg, 2.00 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 DCM 중의 0 내지 10% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(375 mg, 81%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 - 1.09 (3H, d), 2.06 - 2.20 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.76 - 2.86 (2H, m), 2.87 (4H, s), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.27 - 4.30 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.70 (1H, d), 9.75 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0022 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 124
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(390 mg, 1.00 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(2.00 ml) 중의 1,2-디메틸-피페라진(228 mg, 2.00 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 DCM 중의 0 내지 10% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(392 mg, 84%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.08 (3H, d), 2.06 - 2.12 (1H, m), 2.18 (1H, td), 2.23 (3H, s), 2.77 - 2.88 (2H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.75 (6H, s), 4.32 (2H, t), 5.08 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.59 (2H, d), 8.34 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.79 (1H, s), 11.35 (1H, s). MS: m/z 468 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0015 μM.
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 109에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 125
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(271 mg, 0.70 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.40 ml) 중의 (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 및 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일]아세토니트릴(180 mg, 1.40 mmol)의 3:1 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.24 ml, 1.40 mmol)을 첨가하였고, 용액을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 희석하였고, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 DCM 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(246 mg, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.12 (6H, d), 2.15 - 2.21 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.37 (2H, d), 6.33 (1H, s), 6.42 - 6.43 (2H, m), 6.46 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.75 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0017 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 및 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일]아세토니트릴의 3:1 혼합물을 이하와 같이 제조하였다:
대공극(macroporous) 수소화시아노붕소 메틸폴리스티렌 트리에틸암모늄(2.31 mmol/g, 5.05 g, 11.67 mmol)을 25℃에서 메탄올(9.33 ml) 중의 시스-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.00 g, 4.67 mmol), 37% 수성 포름알데히드(6.99 ml, 93.33 mmol) 및 아세트산(0.53 ml, 9.33 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 대공극 수소화시아노붕소 메틸폴리스티렌 트리에틸암모늄을 메탄올(50 mL)로 세정하면서 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트(21.00 mL) 및 메탄올(10.00 mL) 중에 취하고, 질소 하에 25℃에서 염화수소(1,4-디옥산 중의 4 M, 4.21 ml, 16.84 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 및 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일]아세토니트릴(645 mg, quant.)의 3:1 혼합물을 무색 오일로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 126
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.92 mL, 3.85 mmol)을 25℃에서 톨루엔(7.7 mL) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(381 mg, 1.54 mmol) 및 메틸 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(404 mg, 1.54 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 켄칭하고, HCl(2 N 수용액)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(0.1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(100 mg, 14%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.36 - 0.41 (2H, m), 0.45 - 0.47 (2H, m), 1.65 - 1.68 (1H, m), 2.61 (4H, t), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 3.80 (4H, t), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.90 (2H, s), 10.60 (1H, s), 12.14 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0036 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(7.50 ml) 중의 메틸-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(900 mg, 5.22 mmol)를 질소 하에 실온에서 디클로로메탄(13 mL) 중의 1-시클로프로필피페라진, 2HCl(1038 mg, 5.22 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(4.10 mL, 23.47 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(100 mL)에 주입하고, 디클로로메탄(3×75 mL)으로 추출하였으며, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 백색 고체를 제공하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(880 mg, 64%)을 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.36 - 0.39 (2H, m), 0.45 - 0.47 (2H, m), 1.65 - 1.68 (1H, m), 2.61 (4H, t), 3.81 (3H, s), 3.81-3.84 (4H, t), 8.79 (2H, s). MS: m/z 263 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 127
2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.45 mL, 2.90 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.8 mL) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(286 mg, 1.16 mmol) 및 메틸 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트(320 mg, 1.16 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 켄칭하고, HCl(2 N 수용액, 자유 교반 용액이 수득될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(0.1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(238 mg, 42%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.32 (2H, m), 1.46 - 1.55 (1H, m), 1.61 (2H, d), 1.73 (1H, d), 1.80 - 1.83 (1H, m), 1.92 - 1.99 (1H, m), 2.03 - 2.10 (1H, m), 2.64 - 2.70 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.88 (4H, s), 3.02 - 3.09 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.55 - 4.59 (1H, m), 4.65 - 4.68 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.59 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0029 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[2,1-c]피라진-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(7.50 ml) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(900 mg, 5.22 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 디클로로메탄(13.00 mL) 중의 2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, HCl(1106 mg, 6.26 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(3.19 mL, 18.25 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(50 mL)에 주입하고, DCM(3×50 mL)으로 추출하였으며, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 황색 고체를 제공하였다. 조생성물을 IPA로의 결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물(591 mg, 41%)을 백색 고체로서 제공하였다. 여과액은 여전히 일부 생성물을 함유하고 있어, 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 추가 샘플의 표제 화합물(402 mg, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.30 (2H, m), 1.46 - 1.55 (1H, m), 1.61 (2H, d), 1.72 (1H, d), 1.81 (1H, t), 1.95 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.67 - 2.70 (1H, m), 2.80 (2H, d), 3.05 - 3.12 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.59 (1H, m), 4.68 (1H, d), 8.79 (2H, s). MS: m/z 277 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 128
2-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 2.55 ml, 5.10 mmol)을 25℃에서 톨루엔(10.20 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(504 mg, 2.04 mmol) 및 메틸 2-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트(535 mg, 2.04 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 켄칭하고, HCl(2 N 수용액, 자유 교반 용액이 수득될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(0.1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(288 mg, 30%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 - 1.40 (1H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.83 - 1.90 (2H, m), 2.07 (2H, q), 2.67 - 2.72 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.01 - 3.08 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.71 - 4.75 (1H, m), 4.87 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.90 (2H, s), 10.59 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.003 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(7.50 ml) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1.56 g, 9.04 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 디클로로메탄(22.60 ml) 중의 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(1.37 g, 10.85 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(3.95 ml, 22.60 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(100 mL)에 주입하고, 디클로로메탄(3×100 mL)으로 추출하였으며, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 황색 고체로서 제공하였다. 수성 층을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 조합된 조생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(1.36 g, 57%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.33 - 1.44 (1H, m), 1.63 - 1.78 (2H, m), 1.80 - 1.93 (2H, m), 2.04 - 2.11 (2H, m), 2.72 (1H, dd), 3.00 - 3.09 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.74 (1H, d), 4.88 (1H, d), 8.79 (2H, s). MS: m/z 263 (MH+).
실시예 129
5-[(3R,5S)-4-(시아노메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(271 mg, 0.70 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.40 ml) 중의 (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 및 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일]아세토니트릴(180 mg, 1.40 mmol)의 3:1 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.24 ml, 1.40 mmol)을 첨가하였고, 용액을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 희석하고, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 DCM 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(77 mg, 22%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, d), 2.71 - 2.79 (2H, m), 2.84 (1H, d), 2.87 (1H, d), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.77 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.32 - 4.35 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.36 (2H, d), 6.55 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.92 (1H, d), 9.73 (1H, s), 하나의 NH 미관측. MS: m/z 505 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0035 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 130
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(273 mg, 0.70 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.40 ml) 중의 (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 및 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일]아세토니트릴(180 mg, 1.40 mmol)의 3:1 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.24 ml, 1.40 mmol)을 첨가하였고, 용액을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 희석하고, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 DCM 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(248 mg, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.13 - 1.14 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 - 2.31 (2H, m), 2.81 (1H, d), 2.83 (1H, d), 3.78 (6H, s), 4.30 - 4.33 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.27 (1H, d), 8.72 (1H, d), 10.3 (1H, s), 11.1 (1H, s). MS: m/z 482 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00059 μM.
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 109에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 131
5-[(3R,5S)-4-(시아노메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(273 mg, 0.70 mmol)를 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.40 ml) 중의 (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 및 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일]아세토니트릴(180 mg, 1.40 mmol)의 3:1 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, N-에틸디이소프로필아민(0.24 ml, 1.40 mmol)을 첨가하였고, 용액을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 희석하고, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하여, 불순 물질을 제공하였다. 농축된 용출액을 DCM 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(65 mg, 18%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, t), 2.72 - 2.77 (2H, m), 2.86 (1H, d), 2.89 (1H, d), 3.80 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.33 - 4.37 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.50 (1H, s), 6.41 (1H, t), 6.61 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.88 (1H, d), 9.62 (1H, s), 10.7 (1H, s). MS: m/z 507 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0035 μM.
5-클로로-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 109에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 132
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.29 ml, 2.58 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.16 ml) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl(295 mg, 1.03 mmol) 및 메틸 2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(258 mg, 1.03 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)에 주입하고, HCl(2 M 수용액)로 산성화하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(298 mg, 62%)을 백색 결정성 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) δ 1.05 (3H, d), 2.10 - 2.20 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.81 (1H, dt), 2.91 (1H, dd), 3.24 - 3.29 (1H, m), 3.76 (6H, s), 4.39 - 4.47 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.60 (2H, d), 8.84 (2H, s), 10.30 (1H, s), 11.28 (1H, s). MS: m/z 468 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0036 μM.
5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl을 실시예 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(7.50 ml) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(500 mg, 2.90 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 디클로로메탄(7.25 ml) 중의 1,2-디메틸피페라진(331 mg, 2.90 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(1.26 ml, 7.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(713 mg, 98%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.06 (3H, m), 1.98 - 2.05 (1H, m), 2.06 - 2.13 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.78 - 2.84 (2H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.46 - 4.55 (2H, m), 8.78 (2H, s). MS: m/z 251 (MH+).
실시예 133
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 2.00 mL, 4.00 mmol)을 25℃에서 톨루엔(8.0 mL) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl(459 mg, 1.60 mmol) 및 메틸 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(421 mg, 1.60 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 켄칭하고, HCl(2 N 수용액, 자유 교반 용액이 수득될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(0.1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(94 mg, 12%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 0.40 - 0.43 (2H, m), 0.44 - 0.49 (2H, m), 1.71 - 1.75 (1H, m), 2.65 (4H, t), 3.78 (6H, s), 3.84 (4H, t), 5.11 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.86 (2H, s), 10.3 (1H, s), 11.3 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0039 μM.
메틸 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 실시예 126에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl을 실시예 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 134
2-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 2.50 ml, 5.00 mmol)을 25℃에서 톨루엔(10.00 ml) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl(572 mg, 2.00 mmol) 및 메틸 2-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트(525 mg, 2.00 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주의하여 메탄올(20 mL)로 켄칭하고, HCl(2 N 수용액, 자유 교반 용액이 수득될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(0.1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(269 mg, 28%)을 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.39 - 1.47 (1H, m), 1.69 - 1.75 (1H, m), 1.76 - 1.82 (1H, m), 1.84 - 1.90 (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.13 - 2.21 (2H, m), 2.72 - 2.78 (1H, m), 3.04 - 3.13 (3H, m), 3.78 (6H, s), 4.70 - 4.75 (1H, m), 4.85 - 4.88 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.87 (2H, s), 10.30 (1H, s), 11.30 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0024 μM.
5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl을 실시예 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 실시예 128에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 135
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.31 ml, 2.62 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.26 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(260 mg, 1.05 mmol) 및 메틸 2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(263 mg, 1.05 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)에 주입하고, HCl(2 M 수용액, 투명 자유 교반 용액을 수득하기 위함)으로 산성화하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 여전히 불순한 물질을 수득하였다. 잔류물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 재정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(175 mg, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 - 1.07 (3H, m), 1.99 - 2.05 (1H, m), 2.07 - 2.13 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.76 - 2.84 (2H, m), 2.88 (4H, s), 3.12 - 3.19 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.46 - 4.55 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.60 (1H, s), 12.12 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0026 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 실시예 132에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 136
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.04 ml, 2.08 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.257 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(205 mg, 0.83 mmol) 및 메틸 2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(220 mg, 0.83 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)에 주입하고, HCl(2 M 수용액, 투명 자유 교반 용액을 수득하기 위함)로 산성화하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(157 mg, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.10 (6H, m), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.71 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.55 - 4.59 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.61 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0019 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
대공극 수소화시아노붕소 메틸폴리스티렌 트리에틸암모늄(2.31 mmol/g, 3.15 g, 7.29 mmol)를 25℃에서 메탄올(5.83 ml) 중의 메틸 2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(730 mg, 2.92 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 4.43 ml, 59.13 mmol) 및 아세트산(0.334 ml, 5.83 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 대공극 수소화시아노붕소 메틸폴리스티렌 트리에틸암모늄을 메탄올(50 mL)로 세정하면서 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 디클로로메탄 중의 0 내지 6% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(474 mg, 62%)을 백색 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 고화시켰다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (6H, d), 2.07 - 2.15 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.73 - 2.76 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.56 - 4.60 (2H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 265 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(7.50 ml) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(535 mg, 3.10 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 디클로로메탄(7.24 ml) 중의 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진(354 mg, 3.10 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(1.35 ml, 7.75 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(740 mg, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.04 (6H, m), 2.33 (1H, s), 2.43 - 2.46 (2H, m), 2.64 - 2.69 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.62 - 4.66 (2H, m), 8.77 (2H, s). MS: m/z 251 (MH+).
실시예 137
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[4-(1-히드록시프로판-2-일)피페라진-1-일]벤즈아미드
2-(피페라진-1-일)프로판-1-올 2HCl(0.274 g, 1.26 mmol)을 DMSO(5 mL) 중의 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.330 mL, 1.89 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-플루오로벤즈아미드(0.233 g, 0.63 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 질소 하에 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 가열을 추가 12일 동안 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 조질의 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.048 g, 15.44%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz-DMSO-d6 + CD3COOD @ 373K): 1.02 (3H, d), 2.70-2.81 (5H, m), 2.89 (4H, s), 3.28-3.34 (4H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.73 (6H, s), 6.27 - 6.32 (2H, m), 6.40 (2H, s0, 6.92 (2H, d), 7.82 - 7.88 (2H, m). MS: m/z (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00057 μM.
원료 물질로서 사용되는 2-(피페라진-1-일)프로판-1-올, 2HCl을 이하와 같이 제조하였다:
THF 중의 보란 테트라히드로푸란 복합체의 1 M 용액(12.00 mL, 12.00 mmol)을 질소 하에 10분의 시간에 걸쳐 0℃에서 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 2-(1-tert-부톡시카르보닐피페라진-4-일)프로피온산(2.58 g, 10 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 아세트산/물(10 ml, 1:2 혼합물)로 켄칭하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨(25 ml) 및 물로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켜, tert-부틸 4-(1-히드록시프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.810 g, 33.2%)를 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, d), 1.39 (9H, s), 2.30 (2H, t), 2.51 - 2.57 (3H, m), 2.71 - 2.82 (1H, m), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.35 - 3.39 (4H, m).
에틸 아세테이트(10 ml) 및 메탄올(10.00 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(1-히드록시프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.782 g, 3.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 디옥산(12.00 ml, 48.00 mmol) 중의 4.0 M HCl로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 백색 고체를 여과 분리하고, 에테르로 세정하며, 송풍 건조시켜, 2-(피페라진-1-일)프로판-1-올(0.525 g, 76%)을 그것의 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
원료 물질로서 사용되는 N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-플루오로벤즈아미드를 이하와 같이 제조하였다:
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(3.00 mL, 3.00 mmol)을 실온에서 톨루엔(10 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(0.440 mL, 3.00 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.742 g, 3 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤(50 mL)에 주입하고, 과량의 습윤 아황산나트륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 황색 검을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 2.5 M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.245 g, 22.11%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.32 (2H, t), 8.05 - 8.09 (2H, m), 10.69 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS: m/z 370 (MH+).
실시예 138
N-(3-(3,5-디메톡시벤질옥시)-1H-피라졸-5-일)-2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.04 mL, 2.07 mmol)을 25℃에서 톨루엔(4.2 mL) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl(237 mg, 0.83 mmol) 및 메틸 2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(219 mg, 0.83 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)에 주입하고, HCl(2 M 수용액)로 산성화하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(158 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) δ 1.10 (6H, d), 2.14 - 2.20 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.74 - 2.79 (2H, m), 3.76 (6H, s), 4.53 - 4.57 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.59 (2H, d), 8.84 (2H, s), 10.32 (1H, s), 11.31 (1H, s). MS: m/z 482 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0026 μM.
5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl을 실시예 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
메틸 2-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 실시예 136에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 139
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-플루오로벤즈아미드(0.1 g, 0.27 mmol) 및 2,2-디메틸피페라진(0.124 g, 1.04 mmol)을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 탄산칼륨(0.033 ml, 0.54 mmol) 및 DMSO(1 ml)를 첨가하였고, 반응물을 16일 동안 밀봉된 관 내에서 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시켰다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(6.00 mg, 2.000%)을 무색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 2.92 - 2.95 (4H, m), 3.02 (4H, d), 3.04 (1H, s), 3.17 (2H, t), 3.75 (6H, s), 6.32 - 6.35 (3H, m), 6.84 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.73 (1H, s). MS: m/z 465 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00047 μM.
원료 물질로서 사용되는 N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-플루오로벤즈아미드를 이하와 같이 제조하였다:
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(3.54 ml, 7.08 mmol)을 톨루엔(35 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.7 g, 2.83 mmol)에 적가하였다. 이어서, 메틸 4-플루오로벤조에이트(0.366 ml, 2.83 mmol)을 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 부가량의 메틸 4-플루오로벤조에이트(0.183 ml, 1.42 mmol)를 첨가하였고, 용액을 실온에서 추가 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤(40 ml)에 주입하고, 과량의 습윤 아황산나트륨 용액으로 처리하였다. 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 여과하였고, 여과액을 DCM 중의 2.5 내지 5% 2.5N NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물을 베이지색 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 고화시켜, 백색 고체(0.147 g, 14.06%)로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.31 (2H, t), 8.05 - 8.09 (2H, m), 10.69 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS: m/z 370 (MH+).
실시예 140
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.250 ml, 2.50 mmol)을 질소 하에 65℃에서 톨루엔(7.14 ml) 중의 에틸 5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.268 g, 1 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드(0.286 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 65℃에서 4시간 동안 가열한 후, 50℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 타르트르산나트륨칼륨의 용액(5 mL, 20% 수용액)을 첨가하였다. 추가의 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분별 깔대기로 옮겼고, 수성 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜, 조생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 LCMS에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.073 g, 15.48%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 1.36 (6H, s), 3.24 (4H, s), 3.40 (2H, t), 3.74 (6H, s), 5.06 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.24 (1H, d), 6.41 (1H, s), 6.57 (2H, s), 7.62 - 7.63 (1H, m); MS: m/z 472 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00098 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
아세트산팔라듐(II)(0.112 g, 0.50 mmol)을 질소 하에 20℃에서 톨루엔(50.0 ml) 중의 에틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1.175 g, 5 mmol), 2,2-디메틸-피페라진(0.571 g, 5.00 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.311 g, 0.50 mmol) 및 탄산세슘(2.281 g, 7.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX2 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질의 물질을 메탄올에 용해시킨 후, 칼럼에 적용하였다. 목적 생성물을 메탄올 중의 2 M NH3을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 DCM 중의 0 내지 4% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다, 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.484 g, 36.1%)를 갈색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.33 (3H, t), 2.98 (2H, s), 3.05 (2H, d), 3.16 - 3.19 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.00 (1H, d), 7.54 (1H, d)
MS: m/z 269 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 실시예 12에서와 같이 제조하였다.
실시예 141
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-에틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M 용액, 1.40 mL, 2.79 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.60 mL) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl(319 mg, 1.12 mmol) 및 에틸 5-(4-에틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(300 mg, 1.12 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 질소 하에 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주의하여 메탄올(100 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M 수용액)로 산성화하였으며, 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 물질을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 증발 건조시켜, 불순 N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-에틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복사미드를 크림 고체로서 제공하였다. 잔류물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 재정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(72 mg, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) δ 1.04 (3H, t), 2.43 (2H, q), 2.53 - 2.54 (4H, m), 3.23 - 3.25 (4H, m), 3.76 (6H, s), 5.07 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.44 (1H, t), 6.59 (2H, d), 7.63 (1H, d), 10.05 (1H, s), 11.09 (1H, s). MS: m/z 472 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00086 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-(4-에틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(183 mg, 0.20 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(538 mg, 5.60 mmol)를 차례로 질소 하에 25℃에서 톨루엔(20.00 ml) 중의 에틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1.034 g, 4.40 mmol), 1-에틸피페라진(0.51 ml, 4.00 mmol) 및 (rac)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(249 mg, 0.40 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 잔류물을 DCM 중의 0 내지 3% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 불순 오렌지색 오일을 제공하였다. 불순 물질을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 에틸 5-(4-에틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(339 mg, 32%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.38 (2H, q), 2.49 (4H, m), 3.24 (4H, m), 4.19 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.51 (1H, d). MS: m/z 269 (MH+)
5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl을 실시예 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 142
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복사미드
톨루엔(10 mL) 중의 에틸 5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.201 g, 0.75 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.185 g, 0.75 mmol)을 20℃에서 교반하고, 트리메틸알루미늄의 톨루엔 중의 2 M 용액(0.938 mL, 1.88 mmol)을 적가하였다. 반응물을 질소 하에 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올(50 ml)에 주입함으로써 켄칭하고, 몇 방울의 2 N 염산으로 산성화하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.162 g, 46.0%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 - 1.93 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 - 2.54 (2H, m), 2.63 (1H, d), 2.64 - 2.65 (1H, m), 2.85 (4H, s), 3.43 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.72 (6H, s), 5.86 (1H, d), 6.32 - 6.34 (2H, m), 6.41 (2H, d), 7.79 (1H, d), 10.15 (1H, s), 12.00 (1H, s). MS: m/z 470 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0021 μM.
에틸 5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다: 아세트산팔라듐(II)(0.135 g, 0.60 mmol)을 질소 하에 18시간 동안 80℃로 가온된 디옥산(40 mL) 중의 에틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1.411 g, 6 mmol), 1-메틸-1,4-디아제판(0.822 g, 7.20 mmol), BINAP(0.374 g, 0.60 mmol) 및 탄산세슘(2.74 g, 8.40 mmol)에 첨가하였다. 조질의 반응 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였다. 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 3 M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.204 g, 12.67%)를 황색 검으로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3H, t), 1.97 - 2.04 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 - 2.61 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.48 (2H, t), 3.54 - 3.57 (2H, m), 4.28 (4H, q), 5.79 (1H, d), 7.55 (1H, d). MS: m/z 269 (MH+).
실시예 143
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.65 ml, 3.31 mmol)을 실온에서 톨루엔(5.73 ml) 중의 메틸 2-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(303 mg, 1.15 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(283 mg, 1.15 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)로 켄칭하고, HCl(2 N 수용액, pH가 7 이하가 될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 황색 건조 필름으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(269 mg, 49%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, d), 1.03 (3H, d), 2.20-2.26 (1H, m), 2.35 - 2.43 (2H, m), 2.74 - 2.79 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.02 - 3.07 (1H, m), 3.30 - 3.38 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.27 - 4.31 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.58 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0027 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(4.30 ml) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(300 mg, 1.74 mmol)의 용액을 질소 하에 25℃에서 디클로로메탄(4.40 ml) 중의 1-에틸-2-메틸피페라진(223 mg, 1.74 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.75 ml, 4.35 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, MeOH(10 mL)로 희석하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 3% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(382 mg, 83%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.02 (3H, d), 2.20 - 2.27 (1H, m), 2.33 - 2.38 (1H, m), 2.40 - 2.45 (1H, m), 2.71 - 2.79 (1H, m), 2.81 - 2.85 (1H, m), 3.06 - 3.11 (1H, m), 3.35 - 3.42 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.28 - 4.35 (2H, m), 8.78 (2H, s). MS　: m/z 265 (MH+)
실시예 144
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-프로프-2-에닐피페리딘-4-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-프로프-2-에닐피페리딘-4-일)벤즈아미드를 실시예 99에 대해 나타낸 절차에 따라, 단 톨루엔(10 ml) 중의 메틸 4-(1-프로프-2-에닐피페리딘-4-일)벤조에이트(0.259 g, 1.00 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.247 g, 1 mmol) 및 2 M 트리메틸알루미늄(1.250 mL, 2.50 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 2.5 M 암모니아/메탄올의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켰고, 생성물을 DCM/디에틸 에테르로 결정화하여, 여과 시에 표제 화합물(0.182 g, 38.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.70 (2H, m), 1.73 - 1.79 (2H, m), 1.99 - 2.05 (2H, m), 2.55 (1H, d), 2.88 (4H, s), 2.95 (1H, s), 2.99 (3H, d), 3.73 (6H, s), 5.12 - 5.18 (1H, m), 5.22 (1H, t), 5.83 - 5.89 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.55 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 475 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.000041 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1-프로프-2-에닐피페리딘-4-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
3-브로모프로프-1-엔(0.433 mL, 5.00 mmol)을 실온에서 DCM(10 mL) 중의 메틸 4-피페리딘-4-일벤조에이트(1.096 g, 5 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.066 mL, 12.50 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것을 증발 건조시키고, 메탄올 중의 3.5 N 암모니아로 용출하는 SCX 칼럼 상에 부분적으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(1.004 g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.78 - 1.86 (4H, m), 2.02 - 2.08 (2H, m), 2.53 - 2.57 (1H, m), 3.03 - 3.05 (3H, m), 3.07 (1H, t), 3.90 (3H, s), 5.14 - 5.23 (2H, m), 5.85 - 5.97 (1H, m), 7.28 - 7.31 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 260 (MH+).
메틸 4-피페리딘-4-일벤조에이트를 실시예 99에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 145
4-(1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 99에 대해 나타낸 절차에 따라, 단 톨루엔(10 ml) 중의 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.497 g, 2 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.495 g, 2.00 mmol) 및 2 M 트리메틸알루미늄(2.50 mL, 5.0 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% 2.5 M 암모니아 MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시키고, 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.024 g, 2.67%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6 + d4HOAc) δ 2.07 (2H, t), 2.90 (4H, s), 3.10 (2H, t), 3.24 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.74 - 3.76 (8H, m), 6.33 (2H, t), 6.42 (2H, d), 6.81 - 6.83 (2H, m), 7.88 - 7.89 (2H, m). MS: m/z 450 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0007 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다: DMSO(150 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(11.01 mL, 75 mmol) 및 1,4-디아제판(30.0 g, 300.00 mmol)을 질소 하에 100℃로 가온하였다. 생성된 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 반응 혼합물을 2 M NaOH(150 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×75 mL)로 추출하였고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고(100 ml), MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(17.43 g, 94%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.31 (3H, m), 1.71 (1H, s), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.74 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.95 (1H, d), 2.96 (1H, d), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.21 - 4.27 (2H, m), 6.56 - 6.60 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m). MS: m/z 249 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 146
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-프로프-2-이닐피페리딘-4-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-프로프-2-이닐피페리딘-4-일)벤즈아미드를 실시예 99에 대해 나타낸 절차에 따라, 단 2 M 트리메틸알루미늄(1.250 mL, 2.50 mmol)과 함께 무수 톨루엔(10 mL) 중의 메틸 4-(1-프로프-2-이닐피페리딘-4-일)벤조에이트(0.257 g, 1.00 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.247 g, 1 mmol)을 원료로 하여 사용하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 2.5 M 암모니아/메탄올의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켰고, 생성물을 DCM/디에틸 에테르로 결정화하여, 표제 화합물(0.245 g, 51.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6 + d4HOAc) δ 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.79 (2H, d), 2.24 - 2.29 (2H, m), 2.49 - 2.54 (1H, m), 2.88 (4H, s), 2.90 (1H, s), 2.93 (1H, s), 3.15 (1H, t), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.57 (1H, s), 11.95 (4H, s). MS: m/z 473 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0011 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1-프로프-2-이닐피페리딘-4-일)벤조에이트를 메틸 4-(1-프로프-2-에닐피페리딘-4-일)벤조에이트(실시예 144)에 대한 절차에 따라, 단 DCM(5 mL) 중의 3-브로모프로프-1-인(0.356 mL, 4.00 mmol)(톨루엔 중의 80% 용액), 메틸 4-피페리딘-4-일벤조에이트(0.877 g, 4 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.653 mL, 10.00 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.748 g, 72.7%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.81 - 1.90 (4H, m), 2.27 (1H, t), 2.32 - 2.38 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 3.00 - 3.04 (2H, m), 3.36 (2H, d), 3.90 (3H, s), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 258 (MH+).
메틸 4-피페리딘-4-일벤조에이트를 실시예 144에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 147
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-5-[(3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]티오펜-2-카르복사미드
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.250 ml, 2.50 mmol)을 실온에서 톨루엔(7.14 ml) 중의 에틸 5-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(0.268 g, 1 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드(0.286 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 적가한 후, 혼합물을 질소 하에 4시간 동안 80℃에서 가열한 후, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 타르트르산나트륨칼륨의 용액(5 mL, 20% 수용액)을 첨가하였다. 추가의 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분별 깔대기로 옮겼고, 수성 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시켜, 조생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.154 g, 32.7%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) δ 1.23 (6H, d), 2.79 (2H, t), 3.26 - 3.34 (2H, m), 3.63 - 3.66 (2H, m), 3.76 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.43 (1H, t), 6.59 (2H, d), 7.66 (1H, d), 11.08 (1H, s)
MS: m/z 472 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0018 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 실시예 12에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
아세트산팔라듐(II)(0.225 g, 1.00 mmol)을 질소 하에 20℃에서 디옥산(100 ml) 중의 에틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(2.351 g, 10 mmol), (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진(1.142 g, 10.00 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.623 g, 1.00 mmol) 및 탄산세슘(4.56 g, 14.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 105℃에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 이 조생성물을 SCX2 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질의 물질을 메탄올에 용해시킨 후, 칼럼에 적용하였다. 목적 생성물을 메탄올 중의 2 M NH3을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 DCM 중의 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 5-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(1.600 g, 59.6%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 1.14 (6H, m), 1.33 (3H, t), 2.46 -2.56 (2H, m), 2.98 - 3.07 (2H, m), 3.42 - 3.46 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.00 (1H, d), 7.55 (1H, d)
MS: m/z 269 (MH+)
실시예 148
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드를 실시예 99에 대해 나타낸 절차에 따라, 단 톨루엔(10 ml) 중의 메틸 4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)벤조에이트(0.428 g, 1.25 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.309 g, 1.25 mmol) 및 2 M 트리메틸알루미늄(1.56 mL, 3.13 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 2.5 M 암모니아/메탄올의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켰고, 생성물을 DCM/디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물(0.215 g, 34.9%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 - 1.91(4H, m), 2.10 - 2.17 (2H, m), 2.54 - 2.58 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.92 - 2.96 (4H, m), 3.10 (2H, d), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.76 (6H, s), 6.33 - 6.35 (3H, m), 6.68 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.80 (2H, d), 8.65 (1H, s), 9.28 (1H, s). MS: m/z 493 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00087 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(10 mL) 중의 메틸 4-(피페리딘-4-일)벤조에이트, HCl(1.279 g, 5 mmol), N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(3.49 mL, 20.00 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.470 mL, 5.00 mmol)의 용액을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 몇방울의 DMF를 첨가하여 용해를 도왔다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM(30 ml)로 희석하며, 물(2×30 ml) 및 포화 염화나트륨 용액(30 ml)으로 세정하였다. 이것을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 메틸 4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)벤조에이트(0.723 g, 52.1%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.75 (1H, t), 1.81 - 1.90 (3H, m), 2.09 - 2.15 (2H, m), 2.55 (1H, q), 2.60 - 2.63 (2H, m), 3.08 - 3.11 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.89 - 3.90 (3H, m), 7.27 - 7.31 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 278 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 149
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-[(3S)-3-프로판-2-일피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.23 mL, 2.46 mmol)을 실온에서 톨루엔(8.38 mL) 중의 (S)-메틸 2-(3-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(260 mg, 0.98 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(243 mg, 0.98 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서, 반응물을 질소 대기 하에 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)로 켄칭하고, HCl(2 N 수용액, pH가 7 이하가 될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(292 mg, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 0.97 (6H, d), 1.63 (1H, m), 2.26 - 2.31 (1H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.68 (1H, d), 2.88 (4H, s), 2.89 - 2.97 (1H, m) 2.98 - 3.02 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.57 (1H, d), 4.66 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.41 - 6.44 (3H, m), 8.88 (2H, s), 10.56 (1H, s), 12.14 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0044 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 (S)-메틸 2-(3-프로판-2-일피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(4.40 mL) 중의 (2S)-2-프로판-2-일피페라진(223 mg, 1.74 mmol)의 용액을 25℃에서 디클로로메탄(4.30 mL) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(300 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.752 mL, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기 하에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올로 희석하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(456.1 mg, 99%)을 황색 오일로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 - 0.96 (6H, m), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.25 - 2.30 (1H, m), 2.56 - 2.63 (1H, m), 2.68 - 2.74 (1H, m), 2.95 - 3.02 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.56 - 4.60 (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 8.78 (2H, s). MS: m/z 265 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 (2S)-2-프로판-2-일피페라진을 이하와 같이 제조하였다:
에틸 아세테이트(20 mL) 및 메탄올(20.00 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸(2S)-2-프로판-2-일피페라진-1-카르복실레이트(2 g, 8.76 mmol)의 용액을 질소 하에 40시간 동안 실온에서 디옥산(30 mL) 중의 4 M HCl과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 3.5 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하고, 순수 분획을 증발 건조시켜, (2S)-2-프로판-2-일피페라진(1.052 g, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 0.87 (6H, m), 1.39 - 1.47 (1H, m), 2.15 - 2.22 (2H, m), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.67 (1H, d), 2.75 - 2.80 (2H, m) - 2 양성자 미관측.
실시예 150
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.23 mL, 2.46 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.00 mL) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(243 mg, 0.98 mmol) 및 메틸 2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(246 mg, 0.98 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)에 첨가한 후, HCl(2 N 수용액, pH가 7 이하가 될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(0.1% TFA 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(204 mg, 45%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 - 2.91 (7H, m), 3.44 (2H, t), 3.72 (6H, s), 4.08 (2H, t), 4.33 (2H, s), 6.33 (1H, t), 6.40 -6.47 (3H, m), 8.95 (2H, s), 10.66 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+)
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.012 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(4.00 mL) 중의 1-메틸피페라진-2-온 (198 mg, 1.74 mmol)의 용액을 25℃에서 디클로로메탄(4.70 mL) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(300 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(25 ml) 및 NaOH(50 ml, 1 M 수용액)에 용해시켰다. 유기 층을 에틸 아세테이트(25 ml)로 세정하였다. 유기 층을 조합하고, 염수(50 ml)로 세정하며, MgSO4를 이용하여 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켜, 메틸 2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(246 mg, 57%)를 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, s), 3.44 (2H, t), 3.83 (3H, s), 4.09 (2H, t), 4.35 (2H, s), 8.86 (2H, s). MS: m/z 501 (2 MH+)
실시예 151
4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 115에 대한 절차에 따라, 단 메틸 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)벤조에이트(0.221 g, 0.85 mmol) 및 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 HCl(0.243 g, 0.85 mmol) 및 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.06 ml, 2.13 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.124 g, 30.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 - 1.45 (1H, m), 1.50-1.60 (1H, m), 1.63 - 1.75 (2H, m), 2.12 (1H, s), 2.27 -2.38 (1H, m), 2.83 (1H, d), 3.16 (1H, d), 3.26 - 3.36 (2H, m), 3.37 - 3.45 (2H, m), 3.85 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.52 (2H, d), 6.57 (2H, s), 7.82 (2H, d), 10.46 (1H, s0, 11.45 (1H, s). 1 양성자 미관측. MS: m/z 478 (MH+).
n=3의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0013 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘, 2HCl(0.813 g, 5 mmol)을 물(10 ml)에 용해시키고, SCX2 칼럼(50 g) 상에 두었다. 이것을 메탄올로 세정하고, 메탄올 중의 7 N 암모니아를 갖는 칼럼으로부터 유리 염기를 방출시켰다. 유리 염기 및 메틸 4-플루오로벤조에이트(0.291 mL, 2.25 mmol)를 DMSO(10 mL)에 용해시키고, 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% 3M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 목적 화합물(0.230 g, 17.67%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (700.03MHz, CDCl3)δ: 1.48 - 1.53 (1H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.74 - 1.83 (1H, m), 2.34 - 2.40 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 2.97 - 3.02 (1H, m), 3.23 - 3.27(1H, m), 3.83 -3.87 (1H, m), 3.46 - 3.50 (3H, m), 3.85 (3H, s), 6.49 (2H, d), 7.89 (2H, d). MS: m/z 261 (MH+).
실시예 152
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.73 ml, 3.46 mmol)을 실온에서 무수 톨루엔(5.00 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(247 mg, 1.00 mmol) 및 메틸 5-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트(235 mg, 1.00 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M 수용액, pH 7 이하가 되도록 함)으로 처리하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였다. 이 시점에서, 백색 고체를 용출액으로부터 석출하였다. 석출물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 생성물(90 mg, 20%)을 크림 고체로서 제공하였다. 여과액을 농축하였고, 두 번째 샘플의 생성물을 메탄올로부터의 결정화에 의해 수득하여, 표제 화합물(93 mg, 21%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 - 1.89 (4H, m), 1.98 - 2.04 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83 - 2.90 (7H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), 6.50 (1H, d), 8.73 (1H, d), 9.18 (1H, d), 10.27 (1H, s), 12.27 (1H, s). MS: m/z 451 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0013 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 5-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(530 mg, 2.50 mmol)를 25℃에서 메탄올(5.00 ml) 중의 메틸 5-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트(221 mg, 1.00 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 1.50 ml, 20.00 mmol) 및 아세트산(0.11 ml, 2.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 메틸 5-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트(239 mg, 100%)을 황색 왁스질 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.07 - 2.13 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.79 - 2.87 (1H, m), 2.99 - 3.03 (2H, m), 4.03 (3H, s), 8.61 (1H, d), 9.21 (1H, d). MS: m/z 236 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 5-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
염화수소(1,4-디옥산 중 4 M, 0.37 ml, 1.48 mmol)를 MeOH(3.70 ml) 중의 메틸 5-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페리딘-4-일]피라진-2-카르복실레이트(120 mg, 0.37 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 메틸 5-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트(83 mg, 100%)를 담황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 - 1.86 (2H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.80 (2H, d), 2.97 - 3.05 (1H, m), 3.23 - 3.27 (2H, m), 4.04 (3H, s), 8.61 (1H, d), 9.22 (1H, d), NH 미관측. MS: m/z 222 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 5-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페리딘-4-일]피라진-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
에탄올(5.73 mL) 중의 10% 팔라듐/탄소(21 mg, 0.20 mmol) 및 메틸 5-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]피라진-2-카르복실레이트(183 mg, 0.57 mmol)를 수소 대기 하에 상온에서, 또한 6시간 동안 대기압에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 조생성물을 이소헥산 중의 0 내지 50% EtOAc의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 메틸 5-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페리딘-4-일]피라진-2-카르복실레이트(126 mg, 68%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO, 399.99 MHz) δ1.43 (9H, s), 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.89 (2H, d), 2.88 (2H, s), 3.07 - 3.14 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.07 - 4.11 (2H, m), 8.78 (1H, d), 9.13 (1H, d). MS: m/z 322 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 5-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]피라진-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
포화 탄산수소나트륨 수용액(5.00 ml)를 질소 하에 25℃에서 1,2-디메톡시에탄(5.00 ml) 중의 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(173 mg, 1.00 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(371 mg, 1.20 mmol), 아세트산팔라듐(II)(11 mg, 0.05 mmol) 및 트리페닐포스핀(52 mg, 0.20 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL)로 세정하였다. 수성 층을 HCl(2 M 수용액)을 이용하여 pH 1로 조정하고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 5-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]피라진-2-카르복실산(305 mg, 100%)을 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (DMSO, 399.9MHz) δ1.45 (9H, s), 2.64 (2H, d), 3.58 (2H, t), 4.13 (2H, d), 7.02 (1H, s), 9.01 (1H, d), 9.12 (1H, d), 13.40 (1H, br s). MS: m/z 306 (MH+).
실시예 153
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.74 ml, 3.48 mmol)을 상온에서 무수 톨루엔(6.94 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(343 mg, 1.39 mmol) 및 메틸 5-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트(324 mg, 1.39 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M 수용액, pH가 7 이하가 되도록 함)로 처리하였고, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(152 mg, 24%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 2.63 - 2.64 (4H, m), 2.86 - 2.89 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, s), 6.43 - 6.43 (2H, m), 6.50 (1H, s), 7.04 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.17 (1H, s), 10.26 (1H, s), 12.28 (1H, s). MS: m/z 449 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00082 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 5-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(749 mg, 3.53 mmol)를 25℃에서 메탄올(7.00 ml) 중의 메틸 5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트(310 mg, 1.41 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 2.10 ml, 28.30 mmol) 및 아세트산(0.16 ml, 2.83 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 켄칭하고, 메탄올(10 mL)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 목적 화합물(324 mg, 98%)을 황갈색 왁스질 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 2.69 - 2.75 (4H, m), 3.23 - 3.25 (2H, m), 4.03 (3H, s), 6.89 - 6.91 (1H, m), 8.79 (1H, d), 9.20 (1H, d). MS: m/z 234 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피라진-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
염화수소(1,4-디옥산 중 4 M, 1.57 ml, 6.29 mmol)를 실온에서 메탄올(15.70 ml) 중의 메틸 5-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]피라진-2-카르복실레이트(502 mg, 1.57 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 세정하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 목적 화합물(316 mg, 92%)을 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 - 2.54 (2H, m, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.94 (2H, t), 3.49 (2H, q), 3.92 (3H, s), 7.09 - 7.11 (1H, m), 9.00 (1H, d), 9.12 (1H, d), NH 미관측. MS: m/z 261 (M+MeCN+H+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 5-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]피라진-2-카르복실레이트를 실시예 152에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 154
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드를 실시예 155에 대한 절차에 따라, 단 에틸 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.525 g, 2 mmol), 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.495 g, 2.00 mmol) 및 2 M 트리메틸알루미늄(톨루엔 중, 2.5 ml, 5.0 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조질의 혼합물을 메탄올 중의 7 N 암모니아로 용출하는 SCX 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 증발시켜, 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄(20 ml)을 현탁시키고, 생성물을 천천히 결정화 석출하였다. 이것을 여과하여, 표제 화합물(0.465 g, 50.2%)을 수득하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.05 (6H, m), 1.92 (2H, s), 2.20 - 2.25 (2H, m), 2.80 - 2.82 (1H, m), 2.81 - 2.84 (1H, m), 2.87 (4H, s), 3.71 - 3.74 (2H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.40 (1H, s), 6.42 (2H, d), 6.95 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.30 (1H, s). MS: m/z 464 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00075 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 155
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일]벤즈아미드
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(2.500 mL, 5.00 mmol)을 실온에서 톨루엔(10 mL) 중의 에틸 4-((3R, 5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.643 g, 2 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.495 g, 2.00 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서, 용액을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올(15 ml) 및 2 N 염산(5 ml)으로 켄칭하였다. 조질의 반응 혼합물을 메탄올 중의 7 N 암모니아로 용출하는 SCX 칼럼 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜, 오일을 수득하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% 2.5N 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, DCM/디에틸 에테르로부터의 결정화 시에, 표제 화합물(0.322 g, 33.7%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13MHz, DMSOd + CD3COOD @ 373K) δ: 1.16 (6H, d), 2.34 (3H, s), 2.48 - 2.55 (2H, m), 2.66 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.69 - 3.75 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.28 - 6.92 (2H, m), 6.47 - 6.49 (2H, m), 6.92 (2H, d), 7.85 (2H, d). MS: m/z 478 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00045 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
트리아세톡시수소화붕소나트륨(5.30 g, 25.00 mmol)을 25℃에서 메탄올(15 mL) 중의 에틸 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(2.62 g, 10 mmol), 및 아세트산(1.145 mL, 20.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭하여 pH 7로 만들었고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 오일을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)벤조에이트(1.960 g, 70.9%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 277 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
(2S,6R)-2,6-디메틸피페라진(6.85 g, 60.00 mmol)를 DMSO(40 mL) 중의 에틸-4-플루오로벤조에이트(2.20 mL, 15 mmol)에 첨가하고, 질소 하에 120℃로 가온하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 1% 0.880 암모니아 함유의 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)벤조에이트(2.83 g, 71.9%)을 갈색 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 고화시켰다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), 2.96 - 3.04 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 263 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 156
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드를 실시예 115에 대한 절차에 따라, 단 메틸 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.372 g, 1.5 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.371 g, 1.5 mmol) 및 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.875 ml, 3.75 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% 2.5 M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켰고, 잔류 오일을 DCM/디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물(0.142 g, 20.42%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13MHz, DMSOd6 + CD3COOD @ 373K) δ: 2.08 - 2.15 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.88 (4H, s), 3.11 (2H, t), 3.19 - 3.24 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.74 (2H, t), 6.30 (1H, d), 3.32 (1H,s), 6.49 (2H, s), 6.79 (2H, d), 7.86 (2H, d). MS: m/z 464 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00081 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
1-메틸-1,4-디아제판(15.07 g, 132.00 mmol)을 DMA(150 mL) 중의 메틸 4-플루오로벤조에이트(7.76 mL, 60 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 2 M 수산화나트륨(50 ml)으로 켄칭하였다. 이것을 DCM(3×50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출액을 포화 염수로 세정하고(50 ml), MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 메틸 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(3.59 g, 24.10%)를 황갈색 왁스질 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.95 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.48 (2H, d), 2.63 - 2.65 (2H, m), 3.47 (2H, t), 3.54 - 3.56 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.56 - 6.59 (2H, m), 7.79 - 7.83 (2H, m).
실시예 157
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(114 mg, 1.00 mmol)을 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.75 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(136 mg, 0.35 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5.00 ml)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 갈색 오일을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(130 mg, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (1H, t), 2.16 - 2.21 (1H, m) 2.23 (6H, s), 2.83 - 2.85 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.25 - 3.29 (1H, m), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 - 3.79 (1H, m), 3.81 - 3.86 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.17 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0024 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 158
5-(3-디에틸아미노피롤리딘-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
N,N-디에틸피롤리딘-3-아민(142 mg, 1.00 mmol)을 25℃에서 무수 디메틸술폭시드(1.75 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(136 mg, 0.35 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5.00 ml)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 갈색 건조 필름으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(141 mg, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, t), 1.80 - 1.90 (1H, m), 2.17 - 2.23 (1H, m), 2.56 - 2.68 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 - 3.78 (1H, m) 3.82 - 3.87 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.17 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0029 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 159
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
톨루엔(0.413 mL, 0.83 mmol) 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액을 실온에서 톨루엔(2 mL) 중의 메틸 4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조에이트(0.082 g, 0.33 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.082 g, 0.33 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이어서, 용액을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올(2 ml) 및 2 N 염산 (1 ml)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켰다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.058 g, 38.0%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DH4OAc DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.26 (2H, s), 1.84-1.93 (1H, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.77 (2H, t), 2.89 (4H, s), 2.94 (2H, q), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.72 (6H, s), 6.30 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.41 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.89 (2H, d). MS: m/z 463 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00097 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.397 g, 1.88 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL) 중의 아세트알데히드(0.168 mL, 3.00 mmol), 메틸 4-(피페리딘-4-일)벤조에이트, HCl(0.192 g, 0.75 mmol) 및 아세트산나트륨(0.062 g, 0.75 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(3 mL)로 켄칭하여 pH 7이 되도록 하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 오일을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 메틸 4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조에이트(0.082 g, 44.2%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 248 (MH+).
실시예 160
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-[3-(메톡시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.596 mL, 3.19 mmol)을 25℃에서 톨루엔(6.35 mL) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(314 mg, 1.27 mmol) 및 메틸 2-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(338 mg, 1.27 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)에 첨가하고, HCl(2 N 수용액, pH 7 이하가 될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 황색 건조 필름으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(348 mg, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.72 - 2.77 (2H, m), 2.82 - 2.92 (5H, m), 2.97 - 3.04 (2H, m), 3.24 - 3.28 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.35 - 3.38 (1H, m), 3.69 (6H, s), 4.61 (2H, d), 6.25 - 6.28 (3H, m), 6.61 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.76 (2H, s), 9.6 (1H, s). MS: m/z 482 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0043 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
DCM(4.70 mL) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(300 mg, 1.74 mmol)의 용액을 질소 하에 25℃에서 DCM(4.00 mL) 중의 2-(메톡시메틸)피페라진(226 mg, 1.74 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.752 mL, 4.35 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 메틸 2-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(346 mg, 75%)를 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.72 - 2.79 (2H, m), 2.84 - 2.90 (1H, m), 2.99 - 3.07 (2H, m), 3.25 - 3.30 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.38 - 3.42 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.61 - 4.68 (2H, m), 8.76 (2H, s). MS: m/z 267 (MH+)
원료 물질로서 사용되는 2-(메톡시메틸)피페라진을 이하와 같이 제조하였다:
에탄올(50.8 ml) 중의 1,4-디벤질-2-(메톡시메틸)피페라진(1.578 g, 5.08 mmol) 및 팔라듐(탄소상 10%, 0.163 g, 1.53 mmol)을 실온에서 3일 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시켜, 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 2-(메톡시메틸)피페라진(0.559 g, 84%)을 황색 오일로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.37 - 2.43 (1H, m), 2.65 - 2.76 (2H, m), 2.78 - 2.86 (3H, m), 2.89 - 2.92 (1H, m), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.24 - 3.27 (1H, m), 3.27 (3H, s).
원료 물질로서 사용되는 1,4-디벤질-2-(메톡시메틸)피페라진을 이하와 같이 제조하였다:
수소화나트륨(0.857 g, 21.42 mmol)을 질소 하에 25℃에서 교반 Et2O(23.0 ml)에 조금씩 첨가하였다. DMF(8.0 ml) 중의 (1,4-디벤질피페라진-2-일)메탄올(1.411 g, 4.76 mmol)의 용액을 질소 하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Et2O(7.0 ml) 중의 요오드화메틸(0.454 ml, 7.28 mmol)의 용액을 질소 하에 10℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(35 mL)로 켄칭하고, Et2O(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 물(50 mL)로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 1,4-디벤질-2-(메톡시메틸)피페라진(1.580 g, 107%)을 황색 오일로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 - 2.23 (3H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.57 - 2.63 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.35 - 3.39 (1H, m), 3.44 (2H, d), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.95 - 3.99 (1H, m), 7.20 - 7.34 (10H, m). 1H 물 피크에 의해 가려짐. MS: m/z 311 (MH+)
실시예 161
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드
염화수소(디옥산 중의 4 M, 0.57 mL, 2.26 mmol)를 25℃에서 메탄올(2.80 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[5-[[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트(312 mg, 0.57 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 추가 염화수소(디옥산 중의 4 M, 0.28 mL, 1.12 mmol)를 첨가하였고, 용액을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(101 mg, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 1.93 (1H, m), 2.14 - 2.22 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.84 - 2.92 (4H, m), 3.39 - 3.42 (2H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.68 (2H, m), 3.70 (6H, s), 6.25 - 6.26 (1H, m), 6.30 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.85 (1H, d), 9.65 (1H, s). MS: m/z 452 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.003 μM.
원료 물질로서 사용되는 tert-부틸 N-[1-[5-[[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]카르바모일]피라진-2-일]피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트를 이하와 같이 제조하였다:
디옥산(0.75 ml) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-피롤리딘-3-일카르바메이트(200 mg, 1.00 mmol)의 용액을 25℃에서 디옥산(0.75 ml) 및 NMP(0.25 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(136 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 불완전하여, N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.06 ml, 0.35 mmol)을 첨가하였고, 용액을 실온에서 추가 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물(312 mg, 162%)을 황색 오일로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
MS: m/z 552 (MH+)
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 162
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.168 ml, 2.34 mmol)을 25℃에서 무수 톨루엔(4.671 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(231 mg, 0.93 mmol) 및 메틸 2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트(220 mg, 0.93 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)에 주입하고, 2 M HCl로 산성화하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(166 mg, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 - 1.88 (2H, m), 1.94 (2H, d), 1.98 - 2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.80 - 2.85 (3H, m), 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.49 (1H, s), 9.20 (2H, s), 11.04 (1H, s), 12.24 (1H, s). MS: m/z 451 (MH+).
n=4의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.036 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
트리아세톡시수소화붕소나트륨(532 mg, 2.51 mmol)을 25℃에서 메탄올(4.994 ml) 중의 메틸 2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트(222 mg, 1.00 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 1.50 ml, 20.07 mmol) 및 아세트산(0.115 ml, 2.01 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 메틸 2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트(223 mg, 94%)를 크림 왁스질 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.95 (2H, d), 2.00 - 2.07 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83 - 2.90 (3H, m), 3.91 (3H, s), 9.19 (2H, s). MS: m/z 236 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-피페리딘-4-일피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
염화수소(1,4-디옥산 중 4 M, 3.04 ml, 12.15 mmol)를 25℃에서 메탄올(15.20 ml) 중의 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트(976 mg, 3.04 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 메틸 2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트(600 mg, 89%)를 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.73 (2H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.58 - 2.65 (2H, m), 2.96 - 3.07 (3H, m), 3.91 (3H, s), 9.19 (2H, s), NH 미관측. MS: m/z 222 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피페리딘-4-일]피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
에탄올(10 ml) 및 에틸 아세테이트(40.0 ml) 중의 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트(960 mg, 3.01 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(96 mg, 0.09 mmol)를 18시간 동안 대기압 및 상온에서 수소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여, 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트(966 mg, 100%)를 황색 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 결정화하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.97 (2H, d), 2.91 (2H, s), 3.10 - 3.16 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.03 (2H, d), 9.20 (2H, s). MS: 322 m/z (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
(트리메틸실릴)디아조조메탄(헥산 중의 2 M, 4.19 ml, 8.38 mmol)을 질소 하에 2분의 시간에 걸쳐 25℃에서 톨루엔(12 ml) 및 메탄올(3.00 ml) 중의 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실산(1.28 g, 4.19 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 버블링이 중단될 때까지 아세트산을 적가하면서 켄칭한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 제거하였고, 수성상을 EtOAc(2×50 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기상을 탄산수소나트륨 용액(100 mL), 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트(1.182 g, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9H, s), 2.63 - 2.66 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, d), 7.38 (1H, s), 9.21 (2H, s). MS: m/z 320 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 2-[1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일]피리미딘-5-카르복실산을 이하와 같이 제조하였다:
포화 탄산수소나트륨 수용액(25.00 ml)을 질소 하에 25℃에서 1,2-디메톡시에탄(25.00 ml) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(0.863 g, 5 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.855 g, 6.00 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.056 g, 0.25 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.262 g, 1.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 mL) 중에 취하고, EtOAc(50 mL)로 세정하였고, 이어서 수성 층을 2 N HCl을 이용하여 pH 1로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc(3×25 mL)로 추출하였고, 조합된 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 감압 하에 농축하여, 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-5-카르복실산(1.280 g, 84%)을 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9H, s), 2.65 (2H, q), 3.56 (2H, t), 4.15 (2H, m), 7.36 (1H, s), 9.18 (2H, s), 13.6 (1H, s). MS: m/z 304 (M-H).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 163
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-카르복사미드
1-메틸-1,4-디아제판(0.20 ml, 1.60 mmol)을 25℃에서 DMSO(4.00 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(310 mg, 0.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 오렌지색 건조 필름으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(296 mg, 79%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.84 - 2.92 (4H, m), 3.65 - 3.75 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.81 - 3.86 (2H, m), 6.26 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.45 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.65 (1H, s). One NH peak 미관측. MS: m/z 466 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0018 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 164
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드를 실시예 159에서와 동일한 절차를 이용하여, 단 에틸 4-(4-알릴-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.288 g, 1 mmol, 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.247 g, 1 mmol) 및 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(1.250 mL, 2.50 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 검을 제공하였고, 이것을 DCM/에테르로 분쇄하여 고화시켜, 표제 화합물(0.071 g, 14.50%)을 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.53 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.86 - 2.91 (4H, m), 3.07 (2H, d), 3.43 (2H, t), 3.48 (1H, t), 3.50 (1H, d), 3.71 (6H, s), 5.11 - 5.13 (1H, m), 5.12 - 5.17 (1H, m), 5.79 - 5.86 (1H, m), 6.28 (1H, t), 6.33 (2H, d), 6.59 (2H, d), 7.75 (2H, d), 9.26 (1H, s). MS: m/z 490 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00078 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(4-알릴-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
3-브로모프로프-1-엔(0.433 mL, 5.00 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 중의 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(1.242 g, 5 mmol) 및 DIPEA(2.183 mL, 12.50 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 물(2×25 ml) 및 포화 염화나트륨 용액(20 ml)으로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 2.5 M 암모니아/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(4-알릴-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.700 g, 48.5%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 2.75 (1H, d), 2.77 - 2.77 (1H, m), 3.10 - 3.12 (2H, m), 3.54 - 3.64 (4H, m), 4.31 (2H, q), 5.11 - 5.15 (1H, m), 5.11 - 5.19 (1H, m), 5.78 - 5.91 (1H, m), 6.62 - 6.66 (2H, m), 7.87 - 7.90 (2H, m). MS: m/z 289 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
DMSO(150 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(11.01 mL, 75 mmol) 및 1,4-디아제판(30.0 g, 300.00 mmol)을 질소 하에 100℃로 가온하였다. 생성된 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 반응 혼합물을 2 M NaOH(150 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×75 mL)로 추출하였고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고(100 ml), MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜, 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(17.43 g, 94%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.31 (3H, m), 1.71 (1H, s), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.74 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.95 (1H, d), 2.96 (1H, d), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.21 - 4.27 (2H, m), 6.56 - 6.60 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m). MS: m/z 249 (MH+).
실시예 165
4-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드
4-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]벤즈아미드를 실시예 159에서와 동일한 절차를 이용하여, 단 에틸 4-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.288 g, 1 mmol), 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.247 g, 1 mmol) 및 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(1.250 mL, 2.50 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 검을 제공하였고, 이것을 DCM/에테르로 분쇄하여 고화시켜, 표제 화합물(0.165 g, 33.7%)을 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSOd6 + CD3COOD @ 373K) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.41-0.47 (2H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 2.76 (2H, t), 2.87 (4H, s), 2.93 (2H, t), 3.50 - 3.58 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.29 (1H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.39 (2H, d), 6.72 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 490 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.000064 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
테트라히드로푸란(50 mL) 및 메탄올(5 mL) 중의 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.621 g, 2.5 mmol), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란(2.51 mL, 12.50 mmol) 및 아세트산(0.286 mL, 5.00 mmol)의 용액을 20℃에서 수소화시아노붕소산나트륨(0.393 g, 6.25 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 1N HCl(40 ml) 및 물(60 ml)을 첨가하였고, 용액을 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출하였다. 수성 층을 고체 탄산칼륨을 이용하여 염기화하였고, 에틸 아세테이트(4×50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl(50 ml)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.849 g, 118%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.33 (1H, t), 0.34 - 0.35 (1H, m), 0.36 - 0.41 (1H, m), 0.37 - 0.40 (1H, m), 1.29 (3H, t), 1.74 - 1.79 (1H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.69 (2H, t), 2.86 (2H, t), 3.47 (2H, t), 3.49 (2H, t), 4.24 (2H, q), 6.58 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.81 - 7.84 (2H, m). MS: m/z 289 (MH+)(ESI+).
실시예 166
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드를 실시예 159에서와 동일한 절차를 이용하여, 단 에틸 4-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.212 g, 0.73 mmol), 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.181 g, 0.73 mmol) 및 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(0.913 ml, 1.83 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 검을 제공하였고, 이것을 DCM/에테르로 분쇄하여 고화시켜, 표제 화합물(0.154 g, 42.9%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSOd6 + CD3COOD @ 373K) δ 1.00 (6H, s), 1.85-1.90 (2H, m), 2.64 (2H, t) 2.80-2.85 (2H, m), 2.88 (4H, s), 2.94-3.01 (1H, m), 3.53-3.59 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.29 (1H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.40 (2H, d), 6.73 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 492 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0007 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
디메틸술폭시드(10 mL) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(0.293 mL, 2 mmol) 및 1-이소프로필-1,4-디아제판(0.539 mL, 4.00 mmol)의 용액을 18시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(75 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×25 ml)로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨 용액(50 ml)으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.212 g, 36.5%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.92 (6H, d), 1.28 (3H, t), 1.80 - 1.86 (2H, m), 2.46 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.81 - 2.89 (1H, m), 3.51 (4H, t), 4.24 (2H, q), 6.58 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 291 (MH+)(ESI+).
실시예 167
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-카르복사미드
1-이소프로필-1,4-디아제판(228 mg, 1.60 mmol)을 25℃에서 DMSO(4.00 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(310 mg, 0.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 온도를 60℃로 증가시켰으며, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응이 여전히 불완전하여, 반응 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 오렌지색 건조 필름으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(167 mg, 42%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (6H, d), 1.83 - 1.89 (2H, m), 2.54 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.82 - 2.92 (5H, m), 3.70 (6H, s), 3.73 - 3.76 (4H, m), 6.26 (1H, d), 6.29 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.82 (1H, d), 9.64 (1H, s). 1 NH 신호 미관측. MS: m/z 494 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00063 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 168
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복사미드
트리메틸알루미늄(0.751 ml, 1.50 mmol)을 25℃에서 톨루엔(3.002 ml) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(148 mg, 0.60 mmol) 및 에틸 5-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(178 mg, 0.60 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)에 첨가하고, HCl(2 M 수용액, pH 7 이하가 되도록 함)으로 처리하며, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH 3 /MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 물질을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH 3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(123 mg, 41%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 0.96 (6H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.54 - 2.56 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.85 (4H, s), 2.88 (1H,m), 3.42 - 3.48 (4H, m), 3.72 (6H, s), 5.86 (1H, d), 6.33 (1H, s), 6.34 (1H, s), 6.41 (2H, d), 7.78 (1H, d), 10.14 (1H, s), 12.00 (1H, s). MS: m/z 498 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0015 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
트리아세톡시수소화붕소나트륨(396 mg, 1.87 mmol)을 실온에서 아세톤(1.917 ml) 중의 에틸 5-(1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(190 mg, 0.75 mmol) 및 아세트산(0.086 ml, 1.49 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(200 mL)로 희석하며, 2 M NaOH로 염기화하였다. 수성상을 디에틸 에테르(3×100 mL)로 추출하고, 물(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 생성물 에틸 5-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(181 mg, 82%)를 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.01 (6H, m), 1.33 (3H, t), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.59 - 2.62 (2H, m), 2.75 - 2.77 (2H, m), 2.88 - 2.95 (1H, m), 3.48 - 3.52 (4H, m), 4.27 (2H, q), 5.77 - 5.78 (1H, d), 7.54 (1H, d). MS: m/z 297 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 에틸 5-(1,4-디아제판-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
아세트산팔라듐(II)(52.1 mg, 0.23 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(624 mg, 6.49 mmol)를 차례로 질소 하에 25℃에서 톨루엔(20 mL) 중의 에틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1090 mg, 4.64 mmol), 호모피페라진(511 mg, 5.10 mmol) 및 (rac)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(289 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 MeOH로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 목적 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 갈색 오일로서 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 7 N NH3/MeOH 및 이에 이어서 DCM 중의 0 내지 3% NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 5-(4-에틸피페라진-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(195 mg, 17%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.88 (2H, t), 3.03 - 3.06 (2H, m), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.57 (2H, t), 4.27 (2H, q), 5.80 (1H, d), 7.54 (1H, d) NH 미관측. MS: m/z 255 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 169
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-카르복사미드
1-에틸-1,4-디아제판(205 mg, 1.60 mmol)을 25℃에서 DMSO(4.00 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(310 mg, 0.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 온도를 60℃로 증가시켰으며, 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 희석하였고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 오렌지색 건조 필름으로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(228 mg, 59%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.00 (3H, t), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.50 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.69 (6H, s), 3.67 - 3.71 (2H, m), 3.79 - 3.82 (2H, m), 6.25 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.45 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.68 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0027 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 170
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아미드를 실시예 159에서와 동일한 절차를 이용하여, 단 에틸 4-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.502 g, 1.4 mmol), 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(0.346 g, 1.40 mmol) 및 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(1.750 mL, 3.50 mmol)을 원료로 하여 제조하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 검을 제공하였고, 이것을 DCM/에테르로 분쇄하여 고화시켜, 표제 화합물(0.171 g, 25.6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.89 (2H, d), 2.53 (2H, d), 2.73 (4H, s), 2.87 (4H, s), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.54 - 3.58 (2H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (3H, d), 6.73 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.17 (1H, s), 12.04 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+)(ESI+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00071 μM.
원료 물질로서 사용되는 에틸 4-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
테트라히드로푸란(30 mL) 및 메탄올(3 mL) 중의 에틸 4-(1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.621 g, 2.5 mmol), 아세트알데히드(0.701 mL, 12.50 mmol) 및 아세트산(0.286 mL, 5.00 mmol)의 용액을 20℃에서 수소화시아노붕소산나트륨(0.393 g, 6.25 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가량의 아세트알데히드(2.146 mL, 38 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.060 g, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하며, 증발 건조시켰다. 잔류물을 2 N HCl(5 ml) 및 메탄올(20 ml)에 용해시켰다. 조생성물의 용액을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 에틸 4-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)벤조에이트(0.526 g, 76%)를 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.52 - 2.61 (2H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 3.54 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.29 - 4.34 (2H, m), 6.63 - 6.67 (2H, m), 7.86 - 7.90 (2H, m). MS: m/z 277 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 171
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(1.25 ml, 2.50 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.01 ml) 중의 메틸 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(265 mg, 1.00 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(248 mg, 1.00 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M 수용액, pH가 7 이하가 되도록 함)로 처리하였으며, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획은 여전히 불순물을 함유하여, 이것을 농축 건조시키고 MeCN로부터의 결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물(104 mg, 22%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t), 1.82 - 1.87 (2H, m), 2.48 (2H, q, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.52 - 2.57 (2H, m, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.71 (2H, m), 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 3.82 (2H, t), 3.87 (2H, t), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.88 (2H, s), 10.56 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0092 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(4.00 mL) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(200 mg, 1.16 mmol)의 용액을 25℃에서 디클로로메탄(4.00 mL) 중의 1-에틸-1,4-디아제판(149 mg, 1.16 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.902 mL, 5.22 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, MeOH(20 mL)에 재용해시켰으며, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 메틸 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(268 mg, 87%)을 크림 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 결정화하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.45- 2.50 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H, q), 3.86 - 3.89 (2H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 265 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 1-에틸-1,4-디아제판을 이하와 같이 제조하였다:
수소화리튬알루미늄(38.2 ml, 38.19 mmol)을 질소 하에 0℃에서 THF(59.7 ml) 중의 1-(1,4-디아제판-1-일)에타논(1.697 g, 11.93 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음(500 mL)에 주입하고, HCl(2 M 수용액)로 산성화하였으며, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 1-에틸-1,4-디아제판(0.610 g, 40%)을 황색 액체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, t), 1.74 - 1.80 (2H, m), 2.58 (2H, q), 2.64 - 2.70 (4H, m), 2.89 - 2.95 (4H, m).
실시예 172
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-5-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-카르복사미드
1-프로프-2-에닐-1,4-디아제판(224 mg, 1.60 mmol)을 25℃에서 DMSO(4.00 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(310 mg, 0.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 희석하고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(271 mg, 69%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.06 (2H, d), 3.70 (6H, s), 3.74 - 3.83 (4H, m), 5.07 - 5.13 (2H, m), 5.73 - 5.83 (1H, m), 6.25 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.64 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0034 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 173
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(1.19 ml, 2.38 mmol)을 25℃에서 톨루엔(4.76 ml) 중의 메틸 2-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(265 mg, 0.95 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(235 mg, 0.95 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M 수용액, pH가 7 이하가 되도록 함)로 처리하였으며, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(81 mg, 17%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 - 0.95 (6H, m), 1.78 (2H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.67 - 2.74 (3H, m), 2.87 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.82 (4H, t), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.88 (2H, s), 10.55 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.018 μM.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(4.00 ml) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(209 mg, 1.21 mmol)의 용액을 25℃에서 디클로로메탄(4.00 ml) 중의 1-프로판-2-일-1,4-디아제판(172 mg, 1.21 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.523 ml, 3.02 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, MeOH(20 mL)에 재용해시켰으며, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 메틸 2-(4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(267 mg, 79%)를 크림 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 결정화하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 0.94 (6H, m), 1.74 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.82 - 2.89 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.85 (4H, m), 8.78 - 8.78 (2H, m), 1×(2H, m) DMSO 피크에 의해 가려짐. MS: m/z 279 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 1-프로판-2-일-1,4-디아제판을 이하와 같이 제조하였다:
에탄올(54.3 ml) 중의 벤질 4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(3.00 g, 10.85 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(0.289 g, 2.71 mmol)를 18시간 동안 대기압 및 상온에서 수소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 감압 하에 농축하여, 1-프로판-2-일-1,4-디아제판(1.54 g, 100%)을 황색 액체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.00 - 1.02 (6H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 1.94 (1H, br s), 2.63 - 2.68 (4H, m), 2.87 - 2.94 (5H, m).
원료 물질로서 사용되는 벤질 4-프로판-2-일-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(5.79 g, 27.32 mmol)를 실온에서 아세톤(5.00 mL) 중의 벤질 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(2.56 g, 10.93 mmol) 및 아세트산(1.251 mL, 21.85 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(200 mL)로 희석하며, 2 M NaOH로 염기화하였다. 수성상을 디에틸 에테르(3×100 mL)로 추출하고, 물(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 생성물(3.00 g, 99%)을 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 0.95 (6H, m), 1.63 - 1.69 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.80 - 2.88 (1H, m), 3.38 - 3.45 (4H, m), 5.09 (2H, s), 7.29 - 7.40 (5H, m), 1 (2H, m) 용매 피크에 의해 가려짐. MS: m/z 277 (MH+).
실시예 174
5-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드
1-시클로프로필-1,4-디아제판, 2HCl(205 mg, 0.96 mmol)를 25℃에서 DMSO(4.00 ml) 중의 5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드(310 mg, 0.80 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.48 ml, 2.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 불완전하여, 온도를 80℃로 증가시켰으며, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 희석하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 조생성물을 갈색 오일로서 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(277 mg, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.32 - 0.37 (2H, m), 0.38 - 0.43 (2H, m), 1.75 - 1.80 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.83 - 2.92 (6H, m), 3.70 (6H, s), 3.70 - 3.77 (4H, m), 6.26 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.42 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.64 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0037 μM.
5-클로로-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피라진-2-카르복사미드를 실시예 105에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 175
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(1.35 ml, 2.70 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.43 ml) 중의 메틸 2-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(300 mg, 1.09 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(268 mg, 1.09 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M 수용액, pH가 7 이하가 되도록 함)로 처리하였으며, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(220 mg, 41%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.57 (2H, m, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.71 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.08 (2H, d), 3.73 (6H, s), 3.83 (2H, t), 3.86 - 3.88 (2H, m), 5.10 - 5.13 (1H, m), 5.17 (1H, d), 5.77 - 5.87 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.56 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.007 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-프로프-2-에닐-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(4.00 mL) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(200 mg, 1.16 mmol)의 용액을 25℃에서 디클로로메탄(4.00 mL) 중의 1-프로프-2-에닐-1,4-디아제판(163 mg, 1.16 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.501 mL, 2.90 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, MeCN(20 mL)에 재용해시켰으며, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 목적 화합물(304 mg, 95%)을 크림 오일로서 제공하였고, 이것을 방치하여 결정화하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 3.06 - 3.09 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.89 (4H, m), 5.09 - 5.13 (1H, m), 5.13 - 5.19 (1H, m), 5.76 - 5.86 (1H, m), 8.79 (2H, d). MS: m/z 277 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 1-프로프-2-에닐-1,4-디아제판을 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(250 mL) 중의 tert-부틸 1-호모피페라진카르복실레이트(9.73 mL, 50 mmol)의 용액에 25℃에서 PS-TBD 수지(40 g, 100 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔(4.33 mL, 50 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. PS-TBD을 여과 분리하였고, 여과액을 증발 건조시키며, MeOH/EtOAc(1:9)에 재용해시킨 후, 짧은 실리카 칼럼을 통해 여과하였다. 여과액을 수득된 증발 건조시키고, TFA(20 ml)로 처리한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH(50 mL)에 재용해시켰으며, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 1-프로프-2-에닐-1,4-디아제판(4.07 g, 58.0%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.70 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 2.59 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 5.81 (m, 1H)
실시예 176
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(1.35 ml, 2.70 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.39 ml) 중의 메틸 2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(270 mg, 1.08 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(267 mg, 1.08 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M 수용액, pH가 7 이하가 되도록 함)로 처리하였으며, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 순수 목적 화합물 함유 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(136 mg, 27%)을 크림 고체로서 제공하였다. 불순 생성물 함유 분획을 농축하고, MeCN로부터의 결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물(56.0 mg, 11%)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.64 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.81 (2H, t), 3.89 (2H, t), 6.33 (1H, t), 6.41 - 6.45 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.57 (1H, s), 12.13 (1H, s). 2H DMSO 피크에 의해 가려짐. MS: m/z 466 (MH+).
n=1의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0058 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(4.00 mL) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(200 mg, 1.16 mmol)의 용액을 25℃에서 디클로로메탄(4.00 mL) 중의 1-메틸-1,4-디아제판(0.144 mL, 1.16 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.902 mL, 5.22 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH(20 mL)에 재용해시켰으며, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 메틸 2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(274 mg, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.49 - 2.54 (2H, m, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.62 - 2.64 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.84 (2H, m), 3.89 - 3.91 (2H, m), 8.79 (2H, d). MS: m/z 251 (MH+)
실시예 177
2-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]피리미딘-5-카르복사미드
트리메틸알루미늄(1.402 ml, 2.80 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.61 ml) 중의 메틸 2-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(310 mg, 1.12 mmol) 및 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(277 mg, 1.12 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M 수용액, pH가 7 이하가 되도록 함)로 처리하였으며, SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(8.00 mg, 1%)을 크림 고체로서 제공하였다. 일부 불순 분획을 조합하고, 농축 건조시키며, MeCN으로부터의 결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물(51 mg, 9%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 (2H, m), 0.41 - 0.44 (2H, m), 1.84 - 1.89 (3H, m), 2.71 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.81 - 3.87 (4H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.55 (1H, s), 12.14 (1H, s), 2H DMSO 피크에 의해 가려짐. MS: m/z 492 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0073 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 2-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(4.00 mL) 중의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(200 mg, 1.16 mmol)의 용액을 25℃에서 디클로로메탄(4.00 mL) 중의 1-시클로프로필-1,4-디아제판(247 mg, 1.16 mmol) 및 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.902 mL, 5.22 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH(20 mL)에 재용해시켰으며, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 증발 건조시켜, 메틸 2-(4-시클로프로필-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(312 mg, 97%)를 크림 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.31 (2H, m), 0.40 - 0.45 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 1.85 - 1.89 (1H, m), 2.71 (2H,m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 - 3.88 (4H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 277 (MH+)
실시예 178
N-[5-[2-[3-(메틸카르바모일)페닐]에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
톨루엔 중의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액(0.936 mL, 1.87 mmol)을 실온에서 톨루엔(5 mL) 중의 3-(2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸)-N-메틸벤즈아미드(0.183 g, 0.75 mmol) 및 메틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.176 g, 0.75 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이어서, 용액을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올(5 ml)에 주입하며, 2 N HCl(15 ml)로 산성화하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 순수 분획을 증발 건조시켜, 오일을 제공하였다. 조생성물을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(0.109 g, 32.6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45 (4H, t), 2.87 - 3.02 (4H, m), 3.40 (4H, t), 6.39 (1H, s), 6.97 (2H, d), 7.37 (1H, s), 7.38 (2H, t), 7.65 - 7.67 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.36 (1H, d), 10.36 (1H, s). MS: m/z 447 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0011 μM.
원료 물질로서 사용되는 3-(2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸)-N-메틸벤즈아미드를 이하와 같이 제조하였다:
THF 중의 1.8 M LDA(30.0 mL, 54.00 mmol)를 테트라히드로푸란(60 mL)에 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(2.82 mL, 54.00 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 메틸 3-(3-(메틸카르바모일)페닐)프로파노에이트(2.99 g, 13.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였고, 히드라진 히드로클로라이드(3.70 g, 54.00 mmol) 및 에탄올(60.0 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(50 ml)에 용해시키고, 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH을 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 오일을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 3-(2-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)에틸)-N-메틸벤즈아미드(0.450 g, 13.64%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 - 2.79 (4H, m), 2.89 (1H, d), 3.18 (3H, d), 4.09 (1H, d), 5.19 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.35 - 7.37 (1H, m), 7.63 - 7.66 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.38 (1H, d) - 1 양성자 미관측. MS: m/z 245 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 메틸 3-(3-(메틸카르바모일)페닐)프로파노에이트를 이하와 같이 제조하였다:
에탄올(100 mL) 및 DMF(10.00 mL)의 혼합물 중의 (E)-메틸 3-[3-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트(3.77 g, 17.20 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(0.458 g, 0.43 mmol)의 용액을 수소 벌룬 하에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조시켜, 메틸 3-(3-(메틸카르바모일)페닐)프로파노에이트(3.05 g, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 222 (MH+).
원료 물질로서 사용되는 (E)-메틸 3-[3-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트를 이하와 같이 제조하였다:
디클로로메탄(85 mL) 중의 3-포르밀-N-메틸벤즈아미드(2.9 g, 17.77 mmol) 및 메틸 2-트리페닐포스포라닐리덴아세트산염(8.91 g, 26.66 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 헥산 중 50 내지 100% EtOAc의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, (E)-메틸 3-[3-(메틸카르바모일)페닐]프로프-2-에노에이트(3.77 g, 97%)를 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.02 - 3.03 (3H, m), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.61 - 7.66 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.74 - 7.76 (1H, m), 7.93 (1H, t).
원료 물질로서 사용되는 3-포르밀-N-메틸벤즈아미드를 이하와 같이 제조하였다:
THF(44 mL, 5eq, 87.5 mmol) 중의 메틸아민의 2 M 용액을 무수 THF(65 ml) 중의 메틸 3-포르밀벤조에이트(2.875 g, 1eq, 17.5 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 -50℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄 용액(22 ml, 2.5 eq, 43.75 mmol)을 15분간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml) 중의 타르트르산나트륨칼륨의 20% w/v 용액으로 켄칭하였다. 이것을 에틸 아세테이트(2×100 ml)로 추출하고, 물(50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ml)으로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 검을 수득하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 2.5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하고, 증발시켜, 3-포르밀-N-메틸벤즈아미드(1.6502 g, 58%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 - 2.85 (3H, m), 7.70 - 7.75 (1H, t), 8.05 - 8.08 (1H, m), 8.04 - 8.09 (1H, m), 8.37 - 8.39 (1H, d), 8.63 - 8.70 (1H, s), 10.08 (1H, s). MS: m/z 164 (MH+).
실시예 179
N-[5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.51 mL, 3.02 mmol)을 25℃에서 톨루엔(6.0 mL) 중의 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민, HCl(345 mg, 1.21 mmol) 및 메틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤조에이트(300 mg, 1.21 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 추가 트리메틸알루미늄(0.50 mL, 3.02 mmol)을 첨가하였으며, 용액을 60℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 ml)에 첨가하고, HCl(2 N 수용액, pH 7 이하가 될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 일부 생성물을 순수 분획에서 결정화 석출하고, 진공 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물(95 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과액을 증발 건조시켜, 추가 샘플의 표제 화합물(115 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 목적 생성물 함유 불순 분획을 용출액으로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하는 분취 HPLC에 의해 재정제하여, 세 번째 샘플의 표제 화합물(27 mg, 5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, t), 2.38 (2H, q), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.45 (1H, t), 6.60 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.86 (2H, d). 대략 δ 2.5에서, 4H 피크가 DMSO에 의해 가려짐. 대략 δ 3.3에서, 4H 피크가 H2O에 의해 가려짐. MS: m/z 466 (MH+)
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.00068 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]-2H-피라졸-3-아민 히드로클로라이드를 실시예 12에서와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤조에이트를 이하와 같이 제조하였다:
1-에틸피페라진(3.68 mL, 29.0 mmol)을 25℃에서 디메틸술폭시드(29.0 mL) 중의 메틸 4-플루오로벤조에이트(1.50 mL, 11.6 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. NaOH(2 N 수용액, 20 mL)를 첨가하였고, 층을 분리하고, EtOAc(40 mL)로 세정하였다. 유기 층을 조합하고, 물(40 mL) 및 포화 염수(40 mL)로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 목적 생성물(1.960 g, 68%)을 수득하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, t), 3.29 (4H, t), 3.79 (3H, s), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.83 - 7.86 (2H, m). MS: m/z 249 (MH+)
실시예 180
N-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(4-에틸피페라진-1-일)벤즈아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.51 mL, 3.02 mmol)을 25℃에서 톨루엔(6.0 mL) 중의 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민(299 mg, 1.21 mmol) 및 메틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤조에이트(300 mg, 1.21 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(100 mL)에 첨가하고, HCl(2 N 수용액, pH가 7 이하가 될 때까지)로 처리하였다. 조생성물을 SCX 칼럼을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 7 M NH3/MeOH를 이용하는 칼럼으로부터 용출하였고, 분획을 증발 건조시켜, 불순 생성물을 제공하였다. 조생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 7 M NH3/MeOH의 구배로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 표제 화합물(288 mg, 51%)을 크림 고체로서 제공하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, t), 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, DMSO 피크에 의해 가려짐), 2.87 (4H, s), 3.26 - 3.29 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: m/z 464 (MH+).
n=2의 평균, FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량, IC50 0.0017 μM.
원료 물질로서 사용되는 5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-아민을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
원료 물질로서 사용되는 메틸 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤조에이트를 실시예 179에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
효소 검정
FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼
FGFR 활성의 억제를 결정하기 위해, 칼리퍼 기술을 이용하여 키나제 검정을 수행하였다.
키나제 활성 검정을 웰 당 12 ㎕의 총 반응 체적을 갖는 그라이너(Greiner) 384-웰 저(low) 체적 플레이트에서 수행하였다. 각 반응 웰 내 FGFR1 활성 키나제의 최종 농도는 7.2 nM이었다. 각 검정에 대한 기질은 형광 택이 있는 주문 펩티드였다(길이: 13개 아미노산, 첫 번째 K에 형광 택이 있는 KKSRGDYMTMQIG임).
화합물을 검정 플레이트에 첨가하기 전에, 5%(v/v) DMSO 중에 일련으로 희석하였다. 효소(7.2 nM[최종]) 및 기질(3.6 μM[최종])을 반응 완충액[50 mM MOPS(시그마(Sigma), 카달로그 No. M1254) - pH 6.5, 0.004% 트리톤(Triton)(시그마, 카달로그 No. X-100), 2.4 mM DTT, 12 mM MgCl2, 408 μM ATP 포함] 중에서, 화합물 플레이트에 분리하여 첨가하였고, 이에 반응 믹스 내 최종 DMSO 농도가 0.8%가 되었다.
완충액[100 mM HEPES - pH 7.5, 0.033% Brij-35(시그마 카달로그 No. B4184), 0.22% 칼리퍼 코팅 시약 #3(칼리퍼 라이프 사이언시스(Life Sciences) 카달로그 No. 760050), 88 mM EDTA, 5% DMSO 포함]을 첨가하여 반응을 중단시키기 전에, 검정 플레이트를 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 중단된 검정 플레이트를 칼리퍼 랩칩(LabChip) LC3000(이는 마이크로플루이딕스(microfludics)를 이용하여, 형광 표지 펩티드와 FGFR1 키나제-상기 펩티드의 포스포릴화 형태 사이의 이동성 변화를 측정함)을 이용하여 판독하였다.
검정에서, 화합물을 일정 범위의 농도에서 시험하였다. 비처리 대조군 웰과 100% 억제 대조군 웰에 있어, 각 농도의 평균 데이터 값을 사용하여, 농도에 대한 억제 플롯을 유도하였다. 이 데이터로부터, 고정된 농도에서의 억제율 % 값, 즉 IC50 값을 결정할 수 있다.
여기에 나타낸 1 μM에서의 억제율 %을 실험적으로 발생시킨 곡선 피트에 기초하여 계산 값이다. 피팅된 곡선 플롯으로부터, 1 μM의 농도에서의 화합물의 효과를 억제율 %로서 계산하였다. IC50은 이 검정의 문맥에서 FGFR1 키나제 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도이다.
실시예에 대한 FGFR 억제 시험의 결과:
실시예 활성 분류군
3 A
4 A
5 A
6 A
7 A
8 A
9 A
13 B
14 B
15 A
16 B
17 B
18 B
19 B
20 A
활성:
A - 0.3 μM 미만
B - 0.3 μM 초과 및 1 μM 미만
C - 1 μM 초과 및 30 μM 미만
Eg. 실시예 14는 612 nM임.
FGFR 키나제 검정 - 칼리퍼 에코 측량
FGFR 활성의 억제율을 결정하기 위해, 칼리퍼 기술을 이용하여 키나제 검정을 수행하였다
키나제 활성 검정을 웰 당 12 ㎕의 총 반응 체적을 갖는 그라이너 384-웰 저 체적 플레이트에서 수행하였다. 각 반응 웰에서의 FGFR1 활성 키나제의 최종 농도 7.2 nM이었다. 각 검정에 대한 기질은 형광 택이 있는 주문 펩티드였다(길이: 13개 아미노산, 첫 번째 K에 형광 택이 있는 KKSRGDYMTMQIG임).
화합물을 랩사이트 에코(Labcyte Echo) 550 어코스틱 액적 토출 장치를 이용하여 검정 플레이트에 직접 분배하였다. 각 웰에 120 nl의 DMSO 함유 화합물을 투입하여, 중지 용액 첨가 전 검정 시의 화합물의 최종 농도가 30 μM 내지 30 pM 범위 내가 되도록 하였다. 화합물에 부가하여, 각 플레이트는 최대 및 최소 대조군 웰을 보유하였고, 최대 웰(max well)은 120 nl의 DMSO을 함유하였고, 최소 웰(min well)은 120 nl의 10 mM 스타우로스포린(staurosporine) (LC 래보라토리즈(LC Laboratories), 미국 01801 매사츄세츠주, 카달로그 No. S-9300)을 함유하였다. 효소(7.2 nM[최종]) 및 기질(3.6 μM[최종])을 반응 완충액[50 mM MOPS(시그마, 카달로그 No. M1254) - pH 6.5, 0.004% 트리톤(시그마, 카달로그 No. X-100), 2.4 mM DTT, 12 mM MgCl2, 408 μM ATP 포함] 중에서 화합물 플레이트에 분리하여 첨가하여, 반응 믹스 내 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 하였다.
완충액[100 mM HEPES - pH 7.5, 0.033% Brij-35(시그마, 카달로그 No. B4184), 0.22% 칼리퍼 코팅 시약 #3(칼리퍼 라이프 사이언시스 카달로그 No. 760050), 88 mM EDTA, 5% DMSO 포함]을 첨가하여 반응을 중단하기 전에, 검정 플레이트를 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 중단된 검정 플레이트를 칼리퍼 랩칩 LC3000(형광 표지 펩티드와 FGFR1 키나제 - 상기 펩티드의 인산화 형태 사이의 이동성 변화를 측정하기 위해 마이크로플루딕스를 이용함)을 이용하여 판독하였다.
검정에서, 화합물을 일정 범위의 농도에서 시험하였다. 미처리 대조군 웰 및 100% 억제 대조군 웰에 있어, 각 농도에 대한 평균 데이터 값을 사용하여, 농도에 대한 억제율의 플롯을 유도하였다. 이 데이터로부터, 고정된 농도에서의 억제율 % 값, 즉 IC50 값을 결정할 수 있다. 본원에 나타낸 1 μM에서의 억제율 %은 실험적으로 발생된 곡선 피트에 기초한 계산치이다. 피팅된 곡선 플롯으로부터, 1 μM의 농도에서의 화합물의 영향을 억제율 %로서 계산하였다. IC50은 이 검정의 문맥에서 FGFR1 키나제 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도이다. 이 값은 표준 곡선 피팅 소프트웨어 팩키지 오리진(Origin)TM을 이용하여 계산된다. 화합물을 1 초과 경우에 대해 시험한 경우, IC50 값은 기하 평균으로 한다.
FGFR 키나제 검정 - Elisa
FGFR 활성의 억제율을 결정하기 위해, ELISA(효소결합면역흡수법) 기술을 이용하여 키나제 검정을 수행하였다.
키나제 활성 검정을 웰 당 40 ㎕의 총 반응 체적을 갖는 384-웰 폴리프로필렌 플레이트(매트릭스(Matrix), 카달로그 No. 4311. 매트릭스는 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific; 미국 03051 뉴햄프셔주 허드슨 22 프라이어스 드라이브)에 일부임)에서 수행하였다. 각 웰을 밤새 동안 4℃에서 2 ㎍의 폴리EAY 기질(시그마, 카달로그 No. P3899)로 코팅하였다. 이어서, 키나제 검정 시약을 첨가하기 전에, 플레이트를 100 ㎕의 PBS로 1회, 또한 100 ㎕의 50 mM HEPES(pH 7.4)로 1회 세정하였다. 반응은 His6-택에 N-말단 융합된 His6-태깅 FGFR 키나제 도메인(FGFR 키나제 도메인(아미노산 458-765, C488A, C584S) 및 하기 서열; 즉 [MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA]에 의해 코딩되는 TEV 절단 부위를 포함하였다. 최종 알라닌은 FGFR 단백질 서열의 개시를 나타낸다. 생성된 단백질을 문헌 [Mohammadi et al, Cell Vol 86, 577-587 (1996)]에 기초하여 발현시키고 정제하였다. 각 키나제 반응은 0.1 ng His6-태깅 FGFR 키나제 도메인, 50 mM HEPES(pH 7.4), 0.1 mM Na3VO4, 0.1 mM DTT, 0.05%(v/v) 트리톤 X100, 20 mM MgCl2, 160 μM ATP를 함유하였다. 각종 농도의 시험 화합물을 각기 5%(v/v) DMSO에 첨가하여, 1.25%(v/v)의 최종 검정 DMSO 농도를 생성시켰다. 키나제 반응을 실온에서 45분 동안 인큐베이션하고, 100 ㎕의 PBS + 0.05% 트윈(Tween)으로 3회 플레이트를 세정함으로써 중단하였다. 이어서, 0.5%(w/v) BSA/PBS 중에 구성된 4G10-HRP 항체(업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology), UBI 16-105. 업스테이트는 밀리포어 코포레이션(Millipore Corporation; 미국 01821 매사츄세츠주 빌러카 290 콩코드 로드)의 일부임)의 10000배 희석물 중 하나를 40 ㎕의 양으로 하여 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이 후에, 플레이트를 이어서 100 ㎕의 PBS + 0.05% 트윈으로 반복 세정하여, 모든 미량의 항체 용액을 제거하였다. 40 ㎕의 50 ㎍/ml 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(시그마, 카달로그 No. T2885), 0.05 M 인산염-시트르산염 완충액(0.03% 과붕산나트륨 함유)를 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 실온에서 12분 동안 인큐베이션하였다. 20 ㎕의 2 M H2SO4를 첨가함으로써 색 반응을 중단하였고, 플레이트를 스펙트라플루오르 플러스(Spectrafluor Plus)(테칸 트레이딩 아게(Tecan Trading AG; 스위스))에서 450 nm에서 판독하였다. 검정에서, 화합물을 일정 범위의 농도에서 시험하였다. 비처리 대조군 웰과 100% 억제 대조군 웰에 있어, 각 농도의 평균 데이터 값을 사용하여, 농도에 대한 억제 플롯을 유도하였다. 이 데이터로부터, 고정된 농도에서의 억제율 % 값, 즉 IC50 값을 결정할 수 있다.
본원에 나타낸 1 μM에서의 억제율 %을 실험적으로 발생시킨 곡선 피트에 기초한 계산 값이다. 피팅된 곡선 플롯으로부터, 1 μM의 농도에서의 화합물의 효과를 억제율 %로서 계산하였다. IC50 값은 이 검정의 문맥에서 FGFR 키나제 활성을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
실시예에 대한 FGFR 억제 시험의 결과:
실시예 활성 분류군
1 A
3 A
4 A
5 A
6 A
7 A
8 A
9 A
10 A
11 A
12 A
13 B
14 B
15 A
16 B
17 B
18 B
19 A
20 A
활성:
A - 0.3 μM 미만
B - 0.3 μM 초과 및 1 μM 미만
C - 1 μM 초과 및 30 μM 미만
Eg. 실시예 14는 732 nM임.
세포 검정
세포 pErk - 성장 인자 자극 Erk 인산화
이 검정 및 기타 검정을 사용하여, 포유동물 세포주에서의 성장 인자 자극 세포내 신호전달을 억제하는 시험 화합물의 능력을 평가하였다. 이것은 화합물 처리 후의 수용체 티로신 키나제 제어 Erk 인산화의 양을 측정함으로써 달성되었다.
NIH 3T3(ECACC, 93061524) 세포를 통상의 방식으로 DMEM(기브코(Gibco) BRL, 41966) + 10% 우태 혈청(FCS), 1% L-글루타민(기브코 BRL, 25030) 중에 계대하여, 컨플루언스(confluence)가 80% 이하가 되도록 하였다. 검정을 수행하여, NIH 3T3'을 96 웰 플레이트(코스타르(Costar), 3904)에서 DMEM + 10% 우태 혈청, 1% L-글루타민 중 1×104 세포/웰로 접종하고, 습윤화 인큐베이터에서 37℃(+5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 일단 세포가 완전 부착하였으면(전형적으로 4 내지 5시간 인큐베이션 후), 배지를 각 웰에 제거하였고, 세포를 100 ㎕의 따뜻한 무혈청 배지로 완만히 세정하였다. 이어서, 90 ㎕의 무혈청 DMEM + 1% L-글루타민을 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 습윤화된 37℃(+5% CO2) 인큐베이터로 복귀시켰다. 그 다음 날, 플레이트에 10 ㎕의 화합물(무혈청 DMEM를 이용하여 DMSO 중 10 mM 스톡으로 희석됨)을 투여하였고, 플레이트를 1시간 동안 습윤화된 37℃(+5% CO2) 인큐베이터로 복귀시켰다. 이어서, NIH 3T3 세포를 37℃에서 20분 동안 최종 농도 3 ng/ml의 bFGF(시그마, F0291)로 자극하였다. 자극 후, 세포를 포름알데히드(4% v/v 최종 농도)를 첨가하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션함으로써 고정하였다. 이어서, 고정성 용액을 제거하였고, 실온에서 10분 동안 50 ㎕/웰의 0.1% 트리톤/PBS/A를 첨가함으로써 세포를 투과화(permeabilising)하기 전에 웰을 100 ㎕의 인산염 완충 염수(PBS/A)로 2회 세정하였다. 이어서, 투과화 용액을 제거하였고, PBS/A + 10% FCS로 1/500 희석된, 50 ㎕/웰의 항-포스포 p44/42 항체(셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signalling Technology), 9106)를 첨가하기 전에, 세포를 100 ㎕/웰의 PBS/A로 2회 초과 세정하였다. 항-포스포 p44/42 항체를 트레오닌 202 및 티로신 204에서 인산화된 Erk를 인식한다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 항체 용액을 제거하였고, 세포를 100 ㎕/웰의 PBS/A로 2회 세정하였다. PBS/A + 10% FCS로 희석된, 50 ㎕/웰의 1/250 염소 항-마우스 알렉사 플루오르(alexa fluor) 488 2차 항체(몰레큘러 프로브즈(Molecular Probes), A11001) 및 1/10000 Hoescht(몰레큘러 프로브즈, H-3570)를 첨가하였고, 플레이트를 암상태에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 최종적으로, 플레이트를 100 ㎕/웰의 PBS/A로 3회 세정하여, 플레이트를 밀봉하기 전에 최종 세정이 웰 내에 남도록 하였다. 플레이트를 어레이스캔(Arrayscan)(셀로믹스(Cellomics))을 이용하여, 350 nm 및 488 nm에서 판독하였다. 각 시험 화합물 농도, 미처리 대조군 웰 및 100% 억제율 대조군 웰에 대한 평균(mean average) 강도 형광 값을 이용하여, 시험 화합물 IC50 값을 결정하였다. IC50 값은 Erk 인산화를 50% 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
실시예에 대한 FGFR 억제 시험의 결과:
실시예 활성 분류군
1 B
2 A
7 C
8 A
9 B
10 A
11 A
18 B
활성:
A - 0.3 μM 미만
B - 0.3 μM 초과 및 1 μM 미만
C - 1 μM 초과 및 30 μM 미만
Eg. 실시예 18은 877 nM임.
세포 FGFR1 - 일시 발현된 FGFR1 IIIc 인산화의 세포 기재 억제율(포스포-특이적 일차 항체 및 형광 이차 항체를 이용하여 측정됨).
이 검정은 어레이스캔 기술을 이용하여 검출되는 고정된 세포의 항체 염색에 의해 일시 발현된 FGFR1 인산화의 억제제를 검출하도록 설계된다. (어레이스캔 기술에 대한 설명에 대해, http://www.cellomics.com/content/menu/Arrayscan/를 참조한다)
Cos-1 세포를 통상의 방식으로 DMEM(기브코 BRL, 41966) + 3% 우태 혈청(FCS), 1% L-글루타민(기브코 BRL, 25030)에서 계대하여, 콘플루언스가 80%가 되도록 하였다. 검정을 수행하기 위해, Cos-1 세포를 세포 형질감염을 위해 90 내지 95% 콘플루언스에서 수거하였다. 각 96-웰 플레이트에 대해, 24 ㎕의 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐(Invitrogen), 카달로그 No. 11668-019)를 809 ㎕의 옵티멤(OptiMEM)(인비트로겐, 카달로그 No. 11058-021)에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 각 96웰 플레이트에 대해, 20 ㎍의 3' FLAG 태깅 FGFR1/pcDNA3.1(인-하우스(In-house) 클론 15, MSD 4793)을 옵티멤으로 희석하여, 총 체적이 833 ㎕이 되도록 하였다. 동 체적의 DNA 및 리포펙타민 2000을 조합하여(DNA:지질=1:1.2 비), 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. "FLAG-택"은 아미노 서열: N-DYKDDDDK-C을 포함하는 정제/검출 택이었다. "FLAG-택"은 FGFR1의 N-말단에서 클로닝되었다. 클론은 전장의 야생형 FGFR1 IIIc 아형이었다.
수거된 Cos-1 세포를 코울터 카운터를 이용하여 계수하고, 1% FCS/DMEM를 이용하여 2.5×105 세포/ml로 추가 희석하였다. 각 96-웰에 대해, 8.33 ml 세포가 필요하였다. 복합화 형질감염 용액을 세포 용액에 첨가하였고, 세포를 96 웰 플레이트(코스타르, 3904)에서 DMEM + 1% 우태 혈청, 1% L-글루타민 중에서 2.5×105 세포/웰로 접종하였고, 밤새 동안(24시간) 습윤화된 인큐베이터에서 37℃(+5% CO2)에서 습윤화하였다. 그 다음 날, 플레이트에 25 ㎕의 화합물(무혈청 DMEM를 이용하여 DMSO 중 10 mM 스톡으로부터 희석됨)을 투여하였고, 플레이트를 습윤화된 37℃(+5% CO2) 인큐베이터로 복귀시켰다. 진공 흡인을 이용하여 웰로부터 배지를 제거하였고; 50 ㎕의 100% 메탄올을 각 웰에 첨가함으로써 세포를 고정하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 고정성 용액을 제거하였고, 실온에서 20분 동안 50 ㎕/웰의 0.1% 트리톤/PBS/A를 첨가함으로써 세포를 투과화하기 전에 세포를 200 ㎕의 인산염 완충 염수(PBS/A)로 1회 세정하였다. 이어서, 투과화 용액을 제거하였고, 40 ㎕의 1/1000 일차 항체 용액(셀 시그널링 테크놀로지즈 #CS3476; 10% FCS + 0.1% 트윈 20을 갖는 PBS/A 중에 희석된 마우스 항-포스포 FGFR1)을 각 웰에 첨가하기 전에 200 ㎕/웰의 PBS/A로 1회 더 세정하였다.
실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 항체 용액을 제거하였고, 세포를 200 ㎕/웰의 PBS/A로 1회 세정하였다. 이어서, 40 ㎕의 1/500 2차 항체(A11005; 염소 항-마우스 594) 용액 및 1/10000 Hoechst(10% FCS + 0.1% 트윈 20을 갖는 PBS/A 중에 희석됨)를 첨가하였고, 플레이트를 암상태에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 최종적으로, 플레이트를 200 ㎕/웰의 PBS/A로 1회 세정하여, 플레이트를 밀봉하기 전에 최종 세정이 웰 내에 남도록 하였다. 플레이트를 어레이스캔(셀로믹스)에서 판독하였다. 플레이트 내 비투여(최대) 및 기준 화합물(최소) 웰로부터 수득된 채널 2(594 nm) 값을 사용하여, 0% 및 100% 화합물 억제율에 대한 경계를 설정하였다. 화합물 데이터를 이 값들에 대해 정규화하여, 인산화 FGFR1의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하였다.
세포 FGFR1(ECHO) - ECHO 기술의 사용을 통한 일시 발현된 FGFR1 IIIc 인산화의 세포 기재 억제율(포스포-특이적 일차 항체 및 형광 이차 항체를 이용하여 측정됨).
이 검정은 어레이스캔 기술을 이용하여 검출되는 고정된 세포의 항체 염색에 의해 일시 발현된 FGFR1 인산화의 억제제를 검출하도록 설계된다.
Cos-1 세포를 통상의 방식으로 DMEM(기브코 BRL, 41966) + 3% 우태 혈청(FCS), 1% L-글루타민(기브코 BRL, 25030)에서 계대하여, 콘플루언스가 80%가 되도록 하였다. 검정을 수행하기 위해, Cos-1 세포를 세포 형질감염을 위해 90 내지 95% 콘플루언스에서 수거하였다. 각 96-웰 플레이트에 대해, 24 ㎕의 리포펙타민 2000을 809 ㎕의 옵티멤에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 각 96웰 플레이트에 대해, 20 ㎍의 3' FLAG 태깅 FGFR1/pcDNA3.1(인-하우스 클론 15, MSD 4793)을 옵티멤으로 희석하여, 총 체적이 833 ㎕이 되도록 하였다. 동 체적의 DNA 및 리포펙타민 2000을 조합하여(DNA:지질=1:1.2 비), 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
수거된 Cos-1 세포를 코울터 카운터를 이용하여 계수하고, 1% FCS/DMEM를 이용하여 2.5×105 세포/ml로 추가 희석하였다. 각 96-웰에 대해, 8.33 ml 세포가 필요하였다. 복합화 형질감염 용액을 세포 용액에 첨가하였고, 세포를 96 웰 플레이트(코스타르, 3904)에서 DMEM + 1% 우태 혈청, 1% L-글루타민 중에서 2.5×105 세포/웰로 접종하였고, 밤새 동안(24시간) 습윤화된 인큐베이터에서 37℃(+5% CO2)에서 습윤화하였다.
그 다음 날, 건조 중량 샘플로부터의 화합물을 100% DMSO에 용해시켜, 10 mM 농도를 얻었다. 40 ㎕의 화합물을 384 랩사이트 플레이트(랩사이트 카달로그 No. P-05525)(양성 대조군(100% DMSO), 음성 대조군(10 μM) 및 기준 화합물(250 nM) 포함) 전반에 걸친 각 4분구(quadrant)의 웰에 분배하였다. 이어서, 384 랩사이트 플레이트를 하이드라(Hydra)로 옮겨서, 화합물을 4분구의 나머지 웰 내로 1:100로 희석하였다. 플레이트를 ECHO 550으로 옮기기 전에, 쿼드라(Quadra)를 이용하여 70 ㎕의 배지를 검정 플레이트로부터 흡인하였다. 384 랩사이트 화합물 플레이트를 또한 ECHO 550으로 옮겼다. ECHO 550 상의 검정 플레이트로의 화합물 이동은 1) 10 μM, 2) 3 μM, 3) 1 μM, 4) 0.3 μM, 5) 0.1 μM, 6) 0.01의 농도 범위에서 이루어졌다.
플레이트를 완만히 두드려(tapped), 세포 배지 내 화합물을 혼합하고, 1시간 동안 5% CO2 하, 37℃에서 인큐베이션되도록 두었다.
진공 흡인을 이용하여 웰로부터 배지를 제거하였고; 50 ㎕의 100% 메탄올을 각 웰에 첨가함으로써 세포를 고정하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 고정성 용액을 제거하였고, 실온에서 50 ㎕/웰의 0.1% 트리톤/PBS/A를 20분 동안 첨가함으로써 세포를 투과화하기 전에, 세포를 200 ㎕의 인산염 완충 염수(PBS/A)로 1회 세정하였다. 이어서, 투과화 용액을 제거하였고, 40 ㎕의 1/1000 일차 항체 용액(셀 시그널링 테크놀로지즈 #CS3476; 10% FCS + 0.1% 트윈 20을 갖는 PBS/A 중에 희석된 마우스 항-포스포 FGFR1)을 각 웰에 첨가하기 전에 200 ㎕/웰의 PBS/A로 1회 더 세정하였다.
실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 항체 용액을 제거하였고, 세포를 200 ㎕/웰의 PBS/A로 1회 세정하였다. 이어서, 40 ㎕의 1/500 2차 항체(A11005; 염소 항-마우스 594) 용액 및 1/10000 Hoechst(이들을 함께 10% FCS + 0.1% 트윈 20을 갖는 PBS/A 중에 희석됨)를 첨가하였고, 플레이트를 암상태에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 최종적으로, 플레이트를 200 ㎕/웰의 PBS/A로 1회 세정하여, 플레이트를 밀봉하기 전에 최종 세정이 웰 내에 남도록 하였다. 플레이트를 어레이스캔(셀로믹스)에서 판독하였다. 플레이트 내 비투여(최대) 및 기준 화합물(최소) 웰로부터 수득된 채널 2(594 nm) 값을 사용하여, 0% 및 100% 화합물 억제율에 대한 경계를 설정한다. 화합물 데이터를 이 값들에 대해 정규화하여, 인산화 FGFR1의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하였다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    식 중에서,
    고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내고;
    고리 B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내며;
    R 1 은 각각 독립적으로
    할로겐,
    히드록실 기,
    시아노 기,
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR4R5(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기,
    C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR6R7(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-5시클로알킬 기,
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR8R9(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C3알케닐 기,
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR10R11(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 기,
    C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR12R13(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 기,
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기,
    -NR16R17 기,
    -OCOR18 기,
    -CO2R19 기,
    -CONR20R21 기,
    -NR22COR23 기,
    -NR24CO2R25 기, 또는
    -OSO2R26 기를 나타내거나,
    2개의 인접한 R1 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR27R28(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R 2 는 각각 독립적으로
    히드록실 기,
    할로겐,
    시아노 기,
    -CO2R29 기,
    -CONR30R31 기,
    -NR32COR33 기,
    -NR34CO2R35 기,
    -NR36R37 기,
    -SO2R38 기,
    -SO2NR39R40 기,
    -NR41SO2R42 기,
    C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR43R44(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, C3-C6시클로알킬, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR45R46, -CO2R47(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 시아노, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 기,
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR48R49(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR50R51(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 기,
    C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR52R53(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR54R55(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C2-C6알케닐 기,
    4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기에 임의적으로 융합되고, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카르보닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는
    C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, -NR62R63(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐, 히드록실, 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬티오, -NR64R65(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 기를 나타내거나,
    2개의 인접한 R2 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR66R67(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R 3 은 수소, 또는
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR68R69(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 기를 나타내며;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 6 및 R 7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R6 및 R7은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 8 및 R 9 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 12 및 R 13 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 14 및 R 15 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R14 및 R15은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 16 및 R 17 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R16 및 R17은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
    R 18 는 C1-C4알킬, 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 19 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 20 및 R 21 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R20 및 R21은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
    R 22 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 23 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 24 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 25 는 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 26 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 27 및 R 28 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R27 및 R28은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 29 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 30 및 R 31 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R30 및 R31은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
    R 32 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 33 은 수소, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 34 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 35 는 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 36 및 R 37 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종 원자를 임의적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 기를 나타내거나, R36 및 R37은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 및 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
    R 38 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 39 및 R 40 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R39 및 R40은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 형성하고;
    R 41 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 42 는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)을 나타내고;
    R 43 및 R 44 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R43 및 R44는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 45 및 R 46 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R45 및 R46은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 47 은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
    R 48 및 R 49 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R48 및 R49는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 50 및 R 51 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R50 및 R51은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 52 및 R 53 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R52 및 R53은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 54 및 R 55 는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R54 및 R55는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 56 및 R 57 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R56 및 R57은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 58 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
    R 59 및 R 60 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R59 및 R60은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 61 은 C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고;
    R 62 및 R 63 은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R62 및 R63은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 64 및 R 65 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R64 및 R65는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 66 및 R 67 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R66 및 R67은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R 68 및 R 69 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, R68 및 R69는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 여기서
    Y가 CH2를 나타낼 때, X는 CH2, O, NR70 또는 S(O)X(여기서, R70는 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, x는 0, 1 또는 2임)을 나타내거나;
    X가 CH2를 나타낼 때, Y는 CH2, O, NR71 또는 S(O)y(여기서, R71은 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내고, y는 0, 1 또는 2임)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 CH2 또는 O를 나타내며; Y는 CH2를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 -Cl; -F; -I; -OH; -CN; -CH3; -CH2OH; -CH2N(CH3)2; -CH2CH(CH3)NH2; -OCH3; -OCH2CH2OH; -OCH2CH2OCH2CH3; -SO2CH3; -N(CH3)2; -NHPh; -NHCH2C≡CH; -NHCH2CH3; -NHCH2CH2N(CH3)2; -NHCO2CH2CH=CH2; -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH2; -NHSO2Me; -SO2N(CH3)2; -CO2H; -CO2CH3; -CO2CH2CH3;
    를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는 -CONR20R21 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    고리 A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내고;
    고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는 티아졸릴 고리를 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
    -CONR20R21 기를 나타내고;
    R2는 하기의 기를 나타내며;
    (식 중에서,
    G1은 C 또는 N이고,
    n은 1 또는 2이며,
    RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
    RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
    RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 또는
    RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
    R3은 수소를 나타내고;
    X는 CH2 또는 O를 나타내며;
    Y는 CH2를 나타내고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 1인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    고리 A는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
    고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
    -CONR20R21 기를 나타내고;
    R2는 하기의 기를 나타내며;
    (식 중에서,
    G1은 C 또는 N이고,
    n은 1 또는 2이며,
    RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
    RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
    RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되며, 또는
    RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
    R3은 수소를 나타내고;
    X는 CH2 또는 O를 나타내며;
    Y는 CH2를 나타내고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 1인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    고리 A는 푸릴, 페닐 또는 피리딜 고리를 나타내고;
    고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
    -CONR20R21 기를 나타내고;
    R2는 하기의 기를 나타내며;
    (식 중에서,
    G1은 C 또는 N이고,
    n은 1 또는 2이며,
    RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
    RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
    RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되며, 또는
    RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
    R3은 수소를 나타내고;
    X는 CH2 또는 O를 나타내며;
    Y는 CH2를 나타내고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 1인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    고리 A는 페닐 고리를 나타내고;
    고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로
    C1-C3알콕시, C3-시클로알킬, -NR14R15(이들 각각은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C3알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시 기, 또는
    -CONR20R21 기를 나타내고;
    R2는 하기의 기를 나타내며;
    (식 중에서,
    G1은 C 또는 N이고,
    n은 1 또는 2이며,
    RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되고, 또는
    RC1 및 RC2 및/또는 RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 또는
    RC1 및 RC3은 이들이 결합되는 원자 및 RN1 기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    RN1은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 수소, 및 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR59R60, -SO2R61(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되며, 또는
    RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 C1-C3알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C3알콕시, C3-C5시클로알킬, C1-C3알킬티오, -NR56R57, SO2R58(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
    R3은 수소를 나타내고;
    X는 CH2 또는 O를 나타내며;
    Y는 CH2를 나타내고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 1인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    고리 A는 페닐 고리를 나타내고;
    고리 B는 푸릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알콕시 기를 나타내고;
    R2는 하기의 기를 나타내며;
    (식 중에서,
    G1은 C 또는 N이고,
    n은 1 또는 2이며,
    RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
    RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보시클릭 고리를 형성하며,
    RN1은 C1-C2알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C3-C5시클로알킬(이들 각각은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 아미노(-NH2), 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음) 및 수소로부터 선택되고, 또는
    RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
    R3은 수소를 나타내고;
    X는 CH2 또는 O를 나타내며;
    Y는 CH2를 나타내고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 1인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    A(R1)a는 3,5-디메톡시페닐을 나타내고;
    고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
    R2는 하기의 기를 나타내고;
    (식 중에서,
    G1은 C 또는 N이고,
    n은 1 또는 2이며,
    RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
    RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하며,
    RN1는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 히드록시에틸, 프로페닐, 프로피닐, 프로필, i-프로필, -CH(CH3)CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되고, 또는
    RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
    R3은 수소를 나타내고;
    X는 CH2 또는 O를 나타내며;
    Y는 CH2를 나타내고;
    b는 1인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    A(R1)a는 3,5-디메톡시페닐을 나타내고;
    고리 B는 페닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티에닐 고리를 나타내며;
    R2는 하기의 기를 나타내고;
    (식 중에서,
    G1은 C 또는 N이고,
    n은 1이며,
    RC1, RC2, RC3 및 RC4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, 또는
    RC3 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하며,
    RN1는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 히드록시에틸, 프로페닐, 프로피닐, i-프로필, -CH(CH3)CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되고, 또는
    RN1 및 RC4는 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성함)
    R3은 수소를 나타내고;
    X는 CH2 또는 O를 나타내며;
    Y는 CH2를 나타내고;
    b는 1인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    -A-(R1)a는 기를 나타내고;
    -B-(R2)b는
    를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    -A-(R1)a는 기를 나타내고;
    -B-(R2)b는
    를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  20. 치료 유효량의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 온혈 동물에서 FGFR 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 아주반트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 아주반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 약학적 조성물의 제조 방법.
  26. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 그리고
    [화학식 II]
    (식 중에서, Z는 이탈기를 나타내고, B, R2 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)
    [화학식 III]
    (식 중에서, Q는 수소 또는 보호기이고, A, R1, R3, X, Y 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)
    임의적으로
    - 수득된 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계,
    - 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
    중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는 방법.
  27. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 그리고
    [화학식 IV]
    (식 중에서, Q는 수소 또는 보호기이고; B, R2, R3 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)
    [화학식 V]
    (식 중에서, L1은 OH 또는 이탈기를 나타내고; A, R1 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항에서 정의된 바와 같음)
    임의적으로
    - 수득된 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계,
    - 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
    중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2121687B1 (en) 2006-12-22 2015-10-14 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
US8131527B1 (en) 2006-12-22 2012-03-06 Astex Therapeutics Ltd. FGFR pharmacophore compounds
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CA2697256C (en) 2007-08-22 2013-10-15 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
WO2009153592A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyrazole compounds 436
JP5690741B2 (ja) 2008-12-22 2015-03-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 新規な多形形態の６−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートおよびその製造方法
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR078411A1 (es) * 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
JP2013520414A (ja) 2010-02-18 2013-06-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ シクロプロピルベンズアミド誘導体の新規な結晶形態
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9255072B2 (en) 2011-03-04 2016-02-09 National Health Rsearch Institutes Pyrazole compounds and thiazole compounds as protein kinases inhibitors
KR102032007B1 (ko) 2012-02-28 2019-10-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물
CN104379740B (zh) 2012-03-08 2019-05-14 安斯泰来制药株式会社 新型fgfr3融合体
WO2013161871A1 (ja) * 2012-04-25 2013-10-31 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するチオフェン誘導体
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
WO2014002922A1 (ja) * 2012-06-26 2014-01-03 アステラス製薬株式会社 抗癌剤の併用による癌治療方法
US20150203589A1 (en) 2012-07-24 2015-07-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US20140179712A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
PL403149A1 (pl) * 2013-03-14 2014-09-15 Celon Pharma Spółka Akcyjna Nowe związki pochodne pirazolilobenzo[d]imidazolu
EA036160B1 (ru) 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
EP2968551B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York Fusion proteins and methods thereof
CA2907243C (en) 2013-03-15 2021-12-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
AR096393A1 (es) * 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas
KR20160066024A (ko) 2013-10-08 2016-06-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 fgfr2 항체와 타제의 조합
EP3154589A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
CA2956270C (en) 2014-08-18 2022-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof
RU2719428C2 (ru) * 2014-08-19 2020-04-17 Шанхай Хайхэ Фармасьютикал Ко., Лтд. Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3778644A3 (en) 2014-12-23 2021-06-02 The Trustees of Columbia University in the City of New York Fgfr-tacc fusion proteins and methods thereof
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
CA2992161A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
EP3339305B1 (en) 2015-08-20 2022-05-04 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd Indole derivative, preparation method thereof, and use thereof in pharmaceutical drug
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
CN110022869A (zh) 2016-07-15 2019-07-16 巴斯德研究院 用于皮肤和/或毛发修复的5-羟色胺1b受体刺激剂
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111712245A (zh) 2018-03-28 2020-09-25 卫材R&D管理有限公司 用于肝细胞癌的治疗剂
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN114127062A (zh) * 2019-05-31 2022-03-01 伊迪亚生物科学有限公司 作为DNA聚合酶Theta抑制剂的噻二唑基衍生物
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202237595A (zh) * 2020-12-02 2022-10-01 美商愛德亞生物科學公司 作為DNA聚合酶θ抑制劑之經取代噻二唑基衍生物
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023060573A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Beijing Danatlas Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiadiazolyl derivatives of dna polymerase theta inhibitors
US11957677B2 (en) 2021-10-15 2024-04-16 Cardiff Oncology, Inc. Cancer treatment using FGFR inhibitors and PLK1 inhibitors
WO2023180388A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,4-dioxotetrahydropyrimidinyl derivatives as degrons in protacs
WO2024031226A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 无锡和誉生物医药科技有限公司 Fgfr抑制剂的药物组合物、多晶型物及其在药学上的应用

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB843940A (en) 1955-09-27 1960-08-10 Kodak Ltd Method of processing photographic silver halide emulsions containing colour couplers
BE667399A (ko) 1964-07-30 1965-11-16
JPS57150846A (en) * 1981-03-13 1982-09-17 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Photographic element
JPS63133152A (ja) 1986-11-26 1988-06-04 Konica Corp 新規なマゼンタカプラ−を含有するハロゲン化銀写真感光材料
JPH0467645A (ja) 1990-07-09 1992-03-03 Nec Kyushu Ltd バーンイン装置
JP2890065B2 (ja) 1990-11-10 1999-05-10 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPH04184437A (ja) 1990-11-20 1992-07-01 Fuji Photo Film Co Ltd カラー画像形成方法及びハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH04292322A (ja) 1991-03-19 1992-10-16 Fujitsu Ltd ラック給排装置
JPH0511414A (ja) * 1991-07-02 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
PL170837B1 (pl) * 1991-10-18 1997-01-31 Monsanto Co S rod ek g r zybobó j c zy PL PL PL PL PL PL
JPH07500116A (ja) 1992-03-26 1995-01-05 ダウエランコ 殺菌剤としてのｎ−複素環式ニトロアニリン
HRP921338B1 (en) * 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
TW240217B (ko) 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
JP3156026B2 (ja) 1993-12-27 2001-04-16 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
ES2219670T3 (es) 1994-11-10 2004-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis.
CA2275796A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Donald Joseph Phillip Pinto Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
AU7687998A (en) 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6271237B1 (en) * 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
DE69834842T2 (de) * 1997-12-22 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen
JP3310226B2 (ja) 1998-10-16 2002-08-05 松下電器産業株式会社 音声合成方法および装置
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
AU2460600A (en) * 1999-02-10 2000-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
WO2000049001A2 (en) 1999-02-16 2000-08-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxy-, phenylthio-, phenylamino-, benzyloxy-, benzylthio- or benzylaminopyrimidine insectidices and acaricides
AP2002002442A0 (en) 1999-08-12 2002-03-31 Pharmacia Italia Spa 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their preparation and their use as antitumor agents.
MY133159A (en) 1999-08-13 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2001021180A1 (en) * 1999-09-24 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US20050209297A1 (en) * 2000-08-31 2005-09-22 Pfizer Inc Pyrazole derivatives
CN1518543A (zh) * 2000-08-31 2004-08-04 �Ʒ� 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
WO2002024656A1 (fr) * 2000-09-22 2002-03-28 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives de n-(4-pyrazolyl amide, produits chimiques pour utilisation agricole et horticole et applications desdits derives
ATE553758T1 (de) * 2000-12-18 2012-05-15 Inst Med Molecular Design Inc Hemmer für die produktion und freisetzung entzündlicher zytokine
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6706711B2 (en) 2001-04-27 2004-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitor
EP1510207A4 (en) 2002-06-05 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC MEDICAMENT AGAINST DIABETES
CA2487900A1 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Immunity-related protein kinase inhibitors
AU2003242103A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc Antiallergic agents
ES2246603B1 (es) 2002-07-03 2007-06-16 Consejo Sup. De Investig. Cientificas Procedimiento para la preparacion de esteres de hidroxitirosol, esteres obtenidos y utilizacion.
WO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
JP2005537297A (ja) * 2002-08-01 2005-12-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アルファ−７ｎａｃｈｒ活性を有する１ｈ−ピラゾールおよび１ｈ−ピロール−アザビシクロ化合物
JP4171881B2 (ja) 2002-08-09 2008-10-29 株式会社大塚製薬工場 Ａｃａｔ−１阻害剤
US7169771B2 (en) 2003-02-06 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
JP2004292322A (ja) 2003-03-25 2004-10-21 Fuji Photo Film Co Ltd 水溶性アミド連結体の製造方法
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
DK1618092T3 (da) 2003-05-01 2011-01-31 Bristol Myers Squibb Co Aryl-substituerede pyrazol-amidforbindelser, der er anvendelige som kinasehæmmere
US7115359B2 (en) * 2003-07-25 2006-10-03 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Photothermographic material
RU2006108791A (ru) 2003-08-21 2006-07-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. (Us) N-замещенные пиразолиламидилбензимидазолилы в качестве с-kit ингибиторов
US7432271B2 (en) * 2003-09-02 2008-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase
US20050197371A1 (en) 2003-11-13 2005-09-08 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as PDGFR modulators
DK1689721T3 (da) 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
US7253204B2 (en) * 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7531556B2 (en) 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN101273023A (zh) 2005-08-02 2008-09-24 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的5-取代的噻唑-2-基氨基化合物和组合物
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof

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TW200831500A (en) 2008-08-01
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ATE510825T1 (de) 2011-06-15
NZ577209A (en) 2012-04-27
UY30819A1 (es) 2008-07-31
JP5000726B2 (ja) 2012-08-15
SA07280734B1 (ar) 2010-09-29
US20100273811A1 (en) 2010-10-28
AU2007336011A1 (en) 2008-06-26
TWI434846B (zh) 2014-04-21
CA2672521C (en) 2015-03-17
WO2008075068A2 (en) 2008-06-26
EP2125748A2 (en) 2009-12-02
PE20081532A1 (es) 2008-12-12
US20140066455A1 (en) 2014-03-06
SI2125748T1 (sl) 2011-08-31
PL2125748T3 (pl) 2011-09-30
IL199019A0 (en) 2010-02-17
JP2010513444A (ja) 2010-04-30
US7737149B2 (en) 2010-06-15
RU2458920C2 (ru) 2012-08-20
DK2125748T3 (da) 2011-08-01
HRP20110520T1 (hr) 2011-08-31
US20150299134A1 (en) 2015-10-22
AU2007336011B2 (en) 2011-09-22
AR064454A1 (es) 2009-04-01
CA2672521A1 (en) 2008-06-26
CO6210721A2 (es) 2010-10-20
WO2008075068A3 (en) 2008-10-02
PT2125748E (pt) 2011-07-20
US20170260143A1 (en) 2017-09-14
US8129391B2 (en) 2012-03-06
EP2125748B1 (en) 2011-05-25

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