TWI373469B - Antitumoral compounds - Google Patents

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TWI373469B
TWI373469B TW096122071A TW96122071A TWI373469B TW I373469 B TWI373469 B TW I373469B TW 096122071 A TW096122071 A TW 096122071A TW 96122071 A TW96122071 A TW 96122071A TW I373469 B TWI373469 B TW I373469B
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Lopez Maria Jesus Martin
Molinero Laura Coello
Benitez Jose Fernando Reyes
Vicente Alberto Rodriguez
Garcia-Ibarrola Maria Garranzo
Perez Carmen Murcia
Solloso Andres Francesch
Sancho Francisco Sanchez
Marchante Maria Del Carmen Cuevas
Rodriguez Rogelio Fernandez
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Pharma Mar Sa
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Description

(1)1373469 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎抗腫瘤化合物，含彼之醫藥組成物 及彼作爲抗腫瘤劑的應用。 【先前技術】
1990年時Gunasekera SP等人報導由深水加勒比海海 綿--盤皮海綿（Discodermia dissolute)單離出一種新的多羥 基化內酯，（ + )-盤皮海綿素（（ + )_discodermolide) (Gunasekera SP 等人，J. O rg. Chem. 1 990，55，4912-4915 與 J. Org. Chem. 199 1，56，1346)。
(+)-盤皮海綿素（（+ ) - d i s c o d e r m o 1 i d e ) 此化合物業已顯示爲有效的抗有絲***劑（Hung DT 等人，Chem. Biol. 1 996，3，287-293 與 Haar E 等人， Biochemistry 1996，35，243-250)，其具有類似於已臨床 證實的抗癌劑太平洋紫杉醇（paclitaxel)的作用模式（Schiff PB 等人，Nature 1979，277，665-667)。此二天然物均阻 止Μ階段細胞循環，促進微小管生成，且具有類似的乳癌 (2) 1373469 抑制功效（IC5G各爲2.4 nM與2.1 nM)。 另一方面，一些含N-醯基烯醯胺官能性之不尋常的 線型二肽已由粒黴（Chondromyces)屬的黏液菌 (myxobacteria)單離出（Kunze B 等人，J. Antibiot. 1 994, 4 7，8 8 1 - 8 8 6 與 J a n s e n R 等人，J · 0 r g. C h e m 1 9 9 9， 1085-1089)。特別地，這些化合物爲可凱因（crocacin)A、 B、C與D，且爲一類電子傳遞抑制劑。
OMe
可凱因A-D中等抑制一些格蘭陽性菌的生長，且爲動 物細胞培養物與一些酵母與真菌的有效抑制劑。活性最高 的爲可凱因 D，其對真菌釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae)顯示的MIC爲1.4 ng/mL，且對L929小鼠纖維 母細胞培養物顯示強的毒性（IC5Q爲0_06 mg/L)。 癌症爲動物與人類的首要死因。已投注且仍投入大量 努力以求得到對癌症患者爲有效且安全的抗腫瘤劑。本發 明欲解決的問題即提出有用於治療癌症的化合物。 -6- (3) ^/3469
【發明內容】 本發明第一方面針對通式丨化合物或其 '衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物，可接受鹽
Rl 係選自氫，0Ra，0C0Ra，〇c〇〇Ra N ’與 NRaC(NRa)NRaRb ; a b ’ NRaC0Rt l各獨立選自氫’經取代或未經取代C :取代或未經取代c2_Ci2稀 κΙ2院基’ 块基： 代或未經取代C2-Cl2 R:’ R42，R43 ’ R44 ’ R“，R…Ur 各 ，:取代或未經取代Ci.C|2院基，經取獨立選自氫 二基:經取代或未經取代…基經取代。2· 經取代獨基二自氫’ C0Ra，一3’經取代或未 取代或未經取代Λ經取代或未經取代基與經 子與C原子可合併2形：：基：以與〜與其所接Ν原
Ra與Rb各獨立選 取代或未經取代雜環基； 經取代或未經取代自：，經取代或未經取代C丨-c,2院基， 炔基’，經取代或2 Cl2_，經取代或未經取代c2_c 禾經取件& _ 基一經取代或未經取代雜環基 (4) 1373469 ;及 各虛線表示一個任意額外的鍵。 本發明另一方面針對作爲藥物之式I化合物，或其醫 藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物， 特別是治療癌症的藥物。 本發明再一方面亦針對將式I化合物或其醫藥可接受 鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物，用於治療 Φ 癌症的應用’或用於製造藥物的應用，較好用於治療癌症 。本發明其他方面係關於治療方法，以及用於這些方法的 化合物。所以’本發明另提供治療受癌症影響的任何動物 ’特別是人類，的方法’包括投藥給該受影響個體治療有 效量的如上定義化合物。 本發明另一方面針對包括式I化合物或其醫藥可接受 鹽、衍生物 '互變異構物、前藥或立體異構物，以及醫藥 可接受稀釋劑或載劑之醫藥組成物。 φ 本發明亦關於自刺海綿（Raspailiidae)科、石海紅頭
(Lithoplocamia)屬、石海綿（lithist〇ides)種之海綿單離式I 化合物’得到這些化合物的方法，以及由這些化合物形成 衍生物的方法。 較佳具體例之詳細說明 本發明關於如上定義的通式I化合物。 這些化合物中的取代基可依下列準則選定： 院基可爲分支或未分支、且較佳具有1至約12個碳 -8- (5) (5)1373469 原子。更佳一類烷基具有1至約6個碳原子。又更佳烷基 具有1、2、3或4個碳原子。本發明化合物中，甲基、乙 基、丙基、異丙基與丁基，包括第三丁基、第二丁基與異 丁基爲特佳烷基。另一類較佳烷基具有6至約10個碳原 子；再更佳7、8或9個碳原子。庚基、辛基與壬基爲此 類中特佳烷基。 本發明化合物中較佳烯基與炔基可爲分支或未分支、 具有一或多個不飽和鍵聯與2至約12個碳原子。更佳一 類烯基與炔基具有2至約6個碳原子。又更佳烯基與炔基 具有2、3或4個碳原子。另一類較佳烯基與炔基具有4 至約10個碳原子’又更佳6至約10個碳原子；再更佳7 、8或9個碳原子。 本發明化合物中適宜的芳基包含單環與多環化合物， 包括含個別及/或稠合芳基的多環化合物。典型的芳基含i 至3個個別或稠合環與6至約18個碳環原子。較佳芳基 含6至約10個碳環原子。更較佳芳基包含經取代或未經 取代苯基’經取代或未經取代萘基，經取代或未經取代聯 苯基，經取代或未經取代菲基與經取代或未經取代蒽基。 適宜的雜環基包括含1至3個個別或稠合環與5至約 18個環原子的雜芳基與雜脂環基。較佳雜芳基與雜脂環基 含5至約10個環原子。本發明化合物中適宜的雜芳基含 一、二或三個選自>1、〇或S原子的雜原子，包含，例如 ’薰草基’包括，8 -薰草基，喹啉基，包括，喹啉基， 異喹啉基’吡啶基’吡哄基，吡唑基，嘧啶基，呋喃基， -9- (6) (6)1373469 吡咯基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，***基，四唑基， 異噁唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基 ’吲唑啉基，呔哄基，喋啶基，嘌呤基，噁二唑基，噻二 唑基，呋咕基，嗒哄基，三畊基，哮啉基，苯并咪唑基， 苯并呋喃基，苯并呋咕基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯 并噁唑基，喹唑啉基，喹噁啉基，嘌啶基與呋喃并吡啶基 。本發明化合物中適宜的雜脂環基含一、二或三個選自N ，0或S原子的雜原子，包含，例如，吡咯啶基，四氫呋 喃基’二氫呋喃基’四氫噻吩基，四氫硫哌喃基，六氫吡 啶基’嗎啉基，硫嗎啉基，硫氧卩山基，六氫吡哄基，氮咀 基’氧咀基’硫B旦基，升六氨啦陡基，氧晔基，硫晔基， 氧氮呼基，二氮呼基，硫氮呼基，1，2,3,6-四氫吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吲哚基，2H-哌喃基，4H-哌喃基 ，二氧卩山基，1，3-二氧陳基，吡唑啉基，二硫卩山基，二硫 晡基’二氫哌喃基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑啶基 ’咪唑啉基’咪唑啶基，3_氮雜二環[3 ·1〇]己基，3_氮雜 二環[4.1_0]庚基，3Η-吲哚基，與喹哄基。 上述基團於一或多個可得位置可爲一或多個適宜的基 團取代，例如，OR，’ =0，SR’，SOR，，S02R，，NO；,, NHR，，N(R，）2，=N-R，，NHCOR，，N(C0R，）2，NHS02R，， NR，C卜NR’）NR，R，，CN，鹵素，COR，，COOR，，〇c〇R，， OCONHR，’ 0C0N(R’）2，受保護〇H，經取代或未經取代 芳基，與經取代或未經取代雜環基，其中R’各獨立選自氮 ，OH ’ N〇2，NH2，SH，CN，鹵素，C0H，C0 院基， -10- (7) (7)1373469 C〇2H’經取代或未經取代Cl_C|2烷基，經取代或未經取 代C^C!2稀基’經取代或未經取代c2-c12炔基，經取代 或未經取代芳基’與經取代或未經取代雜環基。若此等基 團本身經取代，其取代基可選自上列。 本發明化合物中適宜的鹵素取代基包含F，Cl，Br與 I = 〇H的適宜保護基爲熟習此技藝人士所公知。有機化 學中保護基的一般評論見於Wuts，PGM與Greene TW， Protecting Groups in Organic Synthesis > 4th Ed. Wiley- 1 n t e r s c i e n c e，與 K o c i e n s k i P J，P r o t e c t i n g G r o u p s，3 r d Ed. Georg Thieme Verlag。這些資料提供OH的保護基之 說明。所有這些資料整體倂入本文參考。此類受保護OH 的例子包含醚，矽烷基醚，酯，磺酸酯，次磺酸酯與亞磺 酸酯，碳酸酯與胺甲酸酯。醚的例中，0H保護基可選自 甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基’（苯基二甲基矽烷基）甲 氧基甲基，苯甲氧基甲基，對甲氧基苯甲氧基甲基， [(3,4-二甲氧基苯甲）氧基]甲基，對硝基苯甲氧基甲基，鄰 硝基苯甲氧基甲基，[(R)-l-(2-硝基苯基）乙氧基]甲基’ (4-甲氧基苯氧基）甲基’癒創木酚甲基，[(對苯基苯基）氧 基]甲基，第三丁氧基甲基’ 4-戊烯氧基甲基’矽氧甲基’ 2 -甲氧基乙氧基甲基’ 2-氰乙氧基甲基’二（2·氯乙氧基） 甲基，2,2,2-三氯乙氧基甲基，2_(三甲基矽烷基）乙氧基甲 基，甲氧基甲基，0 -二（2 -乙醯氧基乙氧基）甲基’四氫峨 喃基，氟四氫哌喃基，3 -溴四氫哌喃基’四氫硫哌喃基’ -11 - (8) (8)1373469 1-甲氧基環己基，4-甲氧基四氫哌喃基，4-甲氧基四氫硫 哌喃基，4-甲氧基四氫硫哌喃基S，S-二氧化物，1·[(2·氯· 4-甲基）苯基卜4-甲氧基六氫吡啶-4-基，1-(2-氟苯基）-4-甲 氧基六氫吡啶-4-基，1-(4-氯苯基）-4-甲氧基六氫吡啶-4-基，1，4-二氧ftli-2-基，四氫呋喃基，四氫硫呋喃基， 2，3,3a,4,5，6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基- 4,7-甲橋苯并呋喃-2-基，卜乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基）乙基，2-羥乙基，2-溴 乙基，1· [2-(三甲基矽烷基）乙氧基]乙基，1-甲基-1-甲氧 基乙基，1-甲基-I-苯甲氧基乙基，1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基，1-甲基-1-苯氧基乙基，2,2,2-三氯乙基，1，1-二 甲氧苯基-2,2,2-三氯乙基，1,1，1，3,3,3-六氟-2-苯基異丙基 ，1-(2-氰乙氧基）乙基，2-三甲基矽烷基乙基，2-(苯甲硫 基）乙基，2-苯硒基）乙基，第三丁基，環己基，1-甲基-1’-環丙基，甲基，烯丙基，3-甲基-2-丁烯基，桂皮基，2-苯 烯丙基，丙炔基，對氯苯基，對甲氧基苯基，對硝基苯基 ，2,4-二硝基苯基，2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基）苯基，苯甲 基，對甲氧基苯甲基，3，4-二甲氧基苯甲基，2，6-二甲氧 基苯甲基，鄰硝基苯甲基，對硝基苯甲基，戊二烯基硝基 苯甲基，戊二烯基硝基向日葵基，鹵苯甲基，2,6-二氯苯 甲基，2，4-二氯苯甲基，2,6-二氟苯甲基，對氰苯甲基， 氟苯甲基，4·氟烷氧基苯甲基，三甲基矽烷基二甲苯基， 對苯基苯甲基，2-苯基-2-丙基，對醯胺基苯甲基，對疊氮 苯甲基，4-疊氮基-3-氯苯甲基，2-三氟甲基苯甲基，4·三 氟甲基苯甲基，對（甲亞磺酿基）苯甲基，對矽咀基苯甲基 -12- , (9) 1373469 ’ 4 -乙醯氧基苯甲基’ 4-(2 -三甲基矽烷基）乙氧基甲氧基 本甲基，2 -萘基甲基’ 2 -皮考基，4 -皮考基，3 -甲基-2-皮 考基N-氧化物，2 -喹啉基甲基，6 -甲氧基- 2- (4 -甲基苯基-4-喹啉甲基，卜芘基甲基，二苯基甲基，4-甲氧基二苯基 甲基，4-苯基二苯基甲基，p，p’-二硝基二苯甲基，5_二苯 并環庚基，三苯基甲基，三（4-第三丁基苯基）甲基，α-萘 基二苯基甲基，對甲氧基苯基二苯基甲基，二（對甲氧基 ^ 苯基）苯基甲基，三（對甲氧基苯基）甲基，4-(4，-溴苯醯氧 基）苯基二苯基甲基，4,4’，4’’-三（4,5-二氯酞醯亞胺基苯基 )甲基，4,4’，4’’-三（乙醯丙醯氧基苯基）甲基，4,4，，4’，-三（ 苯甲醯基氧基苯基）甲基，4,4’-二甲氧基- 3’’-[Ν_(咪唑基 甲基）]三苯甲基，4,4’-二甲氧基-3’’-[Ν-(咪唑基乙基）胺甲 ' 醯基]三苯甲基，二（4-甲氧基苯基）-1’-芘基甲基，4-(17- - 四苯并[a，c，g，i]莽基甲基）-4,4’’-二甲氧基三苯甲基，9-蒽 基，9-(9 -苯基）卩山喔基，9 -苯基硫代P山喔基，9-(9 -苯基-10-^ 酮基）蒽基，1，3-苯并二硫陳-2-基與 4,5-二（乙氧羰基）-[1，3]-二氧陳-2-基，苯并異噻唑基S，S-二氧化物。矽烷基 醚的例子中，OH保護基可選自三甲基矽烷基，三乙基矽 烷基，三異丙基矽烷基，二甲基異丙基矽烷基，二乙基異 丙基矽烷基，二甲基己基矽烷基，2 -降冰片基二甲基矽烷 基，第三丁基二甲基矽烷基，第三丁基二苯基矽烷基，三 苯甲基矽烷基，三-對二甲苯基矽烷基，三苯基矽烷基， 二苯基甲基矽烷基，二-第三丁基甲基矽烷基，二（第三丁 基）-1-芘基甲氧基矽烷基，三（三甲基矽烷基）矽烷基，（2- -13· (10) (10)1373469 羥苯乙烯基）二甲基矽烷基，（2-羥苯乙烯基）二異丙基矽烷 基，第三丁基甲氧基苯基矽烷基，第三丁氧基二苯基矽烷 基，1，1,3,3-四異丙基-3·[2-(三苯基甲氧基）乙氧基]二矽 陳-1-基與氟矽烷基。酯的例子中，ΟΗ保護基可選自甲酸 酯，苯甲醯基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯， 三氯乙酸酯，三氯乙醯胺酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯 ，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，對氯苯氧基乙酸 酯，苯基乙酸酯，二苯基乙酸酯，3_苯基丙酸酯，二氟鏈 型丙醯基，4-戊烯酸酯，4-酮戊酸酯，4,4-(伸乙二硫基）戊 酸酯，5[3-二（4-甲氧基苯基）羥甲基苯氧基]乙醯丙酸酯， 三甲基乙酸酯，1-金剛烷酸酯，巴豆酸酯，4-甲氧基巴豆 酸酯’苯甲酸酯，對苯基苯甲酸酯，2,4,6-三甲基苯甲酸 酯’ 4-溴苯甲酸酯，2，5-二氟苯甲酸酯，對硝基苯甲酸酯 ，皮考啉酸酯，菸鹼酸酯，2-(疊氮甲基）苯甲酸酯，4-疊 氮丁酸酯，（2-疊氮甲基）苯基乙酸酯，2-{[(三苯甲基硫基） 氧基]甲基}苯甲酸酯，2-{[(4-甲氧基三苯甲基硫基）氧基] 甲基}苯甲酸酯，2-{[甲基（三苯甲基硫基）胺基]甲基}苯甲 酸醋’ 2-{{[(4-甲氧基三苯甲基）硫基]甲基胺基卜甲基}苯 甲酸酯’ 2·(烯丙基氧基）苯基乙酸酯，2_(3_甲基-2_ 丁烯氧 基甲基）苯甲酸酯，6-(乙醯丙醯氧基甲基）-3-甲氧基-2_硝 基苯甲酸酯，6-(乙醯丙醯氧基甲基）-3-甲氧基-4-硝基苯甲 酸酯’ 4-苯甲氧基丁酸酯，4_三烷基矽烷基氧基丁酸酯， 4-乙醯氧基-2,2·二甲基丁酸酯，2,2-二甲基-4-戊烯酸酯， 2-碘苯甲酸酯，4_硝基-4_甲基戊酸酯，鄰（二溴甲基）苯甲 -14- . (11) 1373469 •· 酸酯，2-甲醯基苯磺酸酯，4·(甲硫基甲氧基）丁酸酯，2_( 甲硫基甲氧基甲基）苯甲酸酯，2·(氯乙醯氧基甲基）苯甲酸 酯，2-[(2-氯乙醯氧基）乙基]苯甲酸酯，2-[2-(苯甲氧基）乙 基]苯甲酸酯，2-[2-(4-甲氧基苯甲氧基）乙基]苯甲酸醋， 2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2,6-二氯-4-(l，l，3,3-四甲 基丁基）苯氧基乙酸酯，2，4-二（1，1-二甲基丙基）苯氧基乙 酸酯，氯二苯基乙酸酯，異丁酸酯，單琥珀酸酯，（e)_2_ φ 甲基-2-丁烯酸酯，鄰（甲氧羰基）苯甲酸酯，α-萘酸酯，硝 酸酯，烷基1^，1^川’，：^’-四甲基偶磷基二醯胺酸酯與2-氯苯 甲酸酯。磺酸酯、次磺酸酯與亞磺酸酯的例子中，0Η的 保護基可選自硫酸酯，烯丙基磺酸酯，甲磺酸酯，苯甲基 磺酸酯，甲苯基磺酸酯，2-[(4-硝基苯基）乙基]磺酸酯，2_ 三氟甲基苯磺酸酯’ 4-單甲氧基三苯甲基次磺酸酯，2，4_ • 二硝基苯基次磺酸烷酯，2,2,5,5-四甲基吡咯啶-3-酮-1-亞 磺酸酯，硼酸酯與二甲基膦硫醯基。碳酸酯的例子中， φ 0Η保護基可選自碳酸甲酯，碳酸甲氧基甲酯，碳酸9_菲 基甲酯，碳酸乙酯，碳酸溴乙酯，碳酸2-(甲硫基甲氧基） 乙酯，碳酸2,2,2-三氯乙醋，碳酸氣乙醋，碳酸1，1_二甲 基-2,2,2-三氯乙酯，碳酸2-(三甲基矽烷基）乙酯，碳酸2-[二甲基（2-萘基甲基）矽烷基]乙酯，碳酸2-(苯磺醯基）乙 酯，碳酸2-(三苯膦基）乙酯，碳酸順-[4-[[(甲氧基三苯甲 基）次磺醯基]氧基]四氫呋喃-3-基]氧基酯，碳酸異丁酯， 碳酸第三丁酯，碳酸乙烯酯，碳酸丙烯酯，碳酸酯桂皮基 ’碳酸丙炔酯’碳酸對氯苯酯，碳酸對硝基苯酯，碳酸4- -15- • (12) 1373469 ψ 乙氧基-1_萘基’碳酸6-溴-7-羥基香豆素-4-基甲酯，碳酸 苯甲酯，碳酸鄰硝基苯甲酯，碳酸對硝基苯甲酯，碳酸對 甲氧基苯甲酯，碳酸3,4 -二甲氧基苯甲酯，碳酸蒽醌-2_基 甲醋’碳酸2-丹磺醯基乙酯，碳酸2-(4-硝基苯基）乙酯， 碳酸2-(2,4-二硝基苯基）乙酯，碳酸2-(2_硝基苯基）丙酯 ’碳酸烷基2-(3,4-伸甲二氧基-6-硝基苯基）丙酯，碳酸2-氰-1-苯基乙酯，碳酸2-(2-吡啶基）胺基-1-苯基乙酯，碳 φ 酸2-[N-甲基-Ν·(2-吡啶基）]胺基-1-苯基乙酯，碳酸苯乙 酸基醋’碳酸3’，5’-二甲氧基安息香酯，二硫碳酸甲酯， 與硫碳酸S-苯甲酯。胺甲酸酯的例子中，〇H的保護基可 選自二甲基硫胺甲酸酯，苯基胺甲酸酯，N -甲基-N-(鄰 硝基苯基）胺甲酸酯。上述這些基團不應解釋爲本發明範 圍的限制，因爲其僅爲〇 Η保護基的舉例說明，但是具有 • 該功能的其他基團可爲此技藝人士所知且應被本發明所涵 蓋。 φ 「醫藥可接受鹽、衍生物、前藥」一詞指任何醫藥可 接受鹽、酯’溶劑合物，水合物或任何當用藥給患者後能 夠提供（直接或間接）所述化合物的化合物。然而應了解非 醫藥可接受鹽亦落入本發明範圍內，因爲其可用於製造醫 藥可接受鹽。鹽、前藥與衍生物的製造可用此技藝已知方 法進行。 舉例言之，本文化合物的醫藥可接受鹽係由母化合物 以習知化學方法合成，該母化合物含鹼性或酸性部分。通 常此類鹽由’例如，這些化合物的自由酸或鹼形式與化學 -16- (13) (13)1373469 計量的適宜鹸或酸在水中或有機溶劑中或二者混合物中反 應製造。一般而言，例如醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或 乙腈的非水介質較佳。酸加成鹽的例子包含無機酸加成鹽 ’例如，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硝酸 鹽’磷酸鹽，有機酸加成鹽則例如，乙酸鹽，三氟乙酸鹽 ’順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，琥 珀酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽，苯乙醇酸鹽，甲磺酸鹽與 對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽的例子包含無機鹽，例如，鈉， 鉀’鈣與銨鹽，與有機鹼鹽，例如，乙二胺，乙醇胺， n，n-二伸烷乙醇胺，三乙醇胺與鹼性胺基酸鹽。 本發明化合物可呈結晶形式，無論爲自由化合物或溶 劑合物（例如，水合物），故二種形式均在本發明範圍內。 溶合方法爲此技藝一般所知。 式I化合物的任一前藥化合物在本發明範圍與精神之 內。「前藥」一詞以最廣涵意使用且包括於體內轉化成本 發明化合物的衍生物。此等衍生物爲此技藝人士可輕易製 得’包含，例如，自由羥基轉化成酯衍生物的化合物。 文中所述任一化合物欲用以表示特化合物以及變化型 或形式。特別地，文中所述化合物可具有不對稱中心，所 以呈不同鏡像異構形式。文中所述化合物的所有光學異構 物'立體異構物及其混合物均視爲本發明範圍內。所以任 一文中所述化合物欲用以表示消旋物、一或多個鏡像異構 形式、一或多個非鏡像異構形式、一或多個旋轉異構形式 及其混合物中的任一者。特別地，上述式I表示的本發明 -17- (14) (14)1373469 化合物視其不對稱性可包含鏡像異構物或非鏡像異構物。 亦可能是因雙鍵而成的立體異構性，所以有些例子其分子 可呈（E)-異構物或（Z)-異構物。若分子含數個雙鍵，各雙 鍵可各自具有立體異構性，而與分子中其他雙鍵的立體異 構性相同或不同。單一異構物與異構物混合物均爲本發明 範圍之內。 再者，文中所述化合物可呈幾何異構物（即順式與反 式異構物）、互變異構物或旋轉異構物。具體言之，「互 變異構物」一詞指化合物的二或多個結構異構物之一，且 平衡地存在並可由一異構形式輕易轉化成另一異構形式。 常見互變異構對爲胺-亞胺、醯胺-亞醯胺、酮-烯醇、內醯 胺-內亞醯胺等。另外’任一文中所述化合物欲用以表示 水合物’溶劑合物，多晶型’及其混合物，若此形式可存 在於介質中。此外’文中所述化合物可呈同位素標記形式 。文中所述化合物的所有幾何異構物，互變異構物，旋轉 異構物，水合物’溶劑合物，多晶型與同位素標記形式及 其混合物均視爲在本發明範圍內。 爲了提供較簡潔的說明，文中一些數量表示未加上「 約」一詞。應了解無論「約」一詞是否明確使用，文中每 個數量表示實際的給定數値，且此技藝中具有通常知識的 人士亦應了解其亦指該給定數値的近似，包括該給定數値 因實驗及/或測量條件的均等與近似。
通式I化合物中，特佳Rl爲氫，0Ra與〇c〇Ra，其 中Ra係選自氫與經取代或未經取代Cl_Cl2烷基。特佳L -18· (15) 1373469 爲氣與經取代或未經㈣C”C6院基；又更佳爲氫，甲基 ，乙基，丙基，異丙基與丁基，包括第三丁 與甲氧基爲最佳R|。 特佳〜與R3爲氫與經取代或未經取代c,_c,2烷基。 更佳R3爲氫與經取代或未經取代Cl-c6院基，再更 佳爲氫。 R42 1 R43 * R, R, R, 特佳R, 一 46 ’ R47 與 R48 爲氫 • 與經取代或未經取代c,-c,2院基。更佳R41,R42 R43, R44, R45’ R46’ 1147與R48爲氫與經取代或未經取代 院基’又更佳爲氫，經取代或未經取代甲基，經取代或未 經取代乙基，經取代或未經取代丙基，經取㈣未經㈣ -胃丙基與經取代或未經取代丁基，包括經取代或未經取代 第三丁基，經取代或未經取代異丁基與經取代或未經取代 . 第二丁基。該基團的較佳取代基爲OR，，=〇，SR,，s〇R, ，s〇2R，，N〇2，NHR’，N(R’)2，=N R，，NHc〇R，， • N(C0R’）2 , NHS02R，’ NR’C( = NR’）NR’R，，CN，鹵素， COR’ ’ COOR’，0C0R’ ’ 0C0NHR，’ 〇c〇n(r，）2 受保護 OH，經取代或未經取代芳基，與經取代或未經取代雜環 基’其中R’各獨立選自氫，OH，N02，NH2，SH，cN， 鹵素，COH，CO烷基’ COOH，經取代或未經取代Ci_Cl2 院基’經取代或未經取代C 2 - C ! 2烯基，經取代或未經取代 Ca-C,2炔基’經取代或未經取代芳基，與經取代或未經取 代雜環基。若此類基團本身經取代，其取代基可選自上列 者。上述基團的取代基又更佳爲OH，SCH3 , SH，NH ， -19- . (16) 1373469 -4· MHC( = NH)NH2. C0NH2 ’ C00H ’ 苯基，對間·或鄰翔 苯基，吲哚基，包括’ 2_與3-吲哚基，以及咪唑基，包 括4-與5_咪哩基。氫，甲基，異丙基，第三丁基與苯甲基 爲最佳 R4,，R42，R43，R44，R45，R46，R47 與 R48。具體 s之，特佳R42，R44，R45，r46與R47爲氫。特佳與 R43爲甲基。特佳R48爲異丙基，第三丁基，或苯甲基。 特佳Rs與R6爲氫與經取代或未經取代Ci_Ci2烷基。 • 更佳R5與R6爲氫與經取代或未經取代Cl_C6烷基；再更 佳爲氫，甲基，乙基，丙基，異丙基與丁基包括第三丁 基。氫爲特佳。 本發明另一具體例中’亦較佳與R48與其所接N 原子與C原子合倂形成經取代或未經取代雜環基。較佳雜 環基爲吡咯啶，包括1 -、2 -與3 -吡略卩定基。 特佳R7爲氫’經取代或未經取代C , - C 1 2烷基與經取 代或未經取代C2 · C ! 2烯基，更佳爲氫，經取代c , - C ! 2烷 ® 基與經取代C2-C 1 2烯基。較佳經取代烷基與經取代烯基可 以不只有一個取代基二或多個取代基。更佳烷基爲具有6 至約10個碳原子；再更佳7、8或9個碳原子。庚基、辛 基與壬基爲特佳烷基。另一方面，更佳烯基爲具有6至約 1(ί個碳原子；再更佳7、8或9個碳原子。辛-1,6-二烯基 ’辛-1,5-二烯基’辛-1，4-二烯基，辛-13_二烯基，壬-1，7-二烯基’壬·1，6·二烯基，壬-丨，5-二烯基，壬-14-二烯 基’壬-1,3-二烯基’庚-1，5-二烯基，庚-14-二烯基，庚_ 1，3·二烯基爲特佳烯基。該烷基與烯基的較佳取代基爲 -20- 1373469 礞 • (17) OR，，=0，SR，，SOR，，SO2R，，N02，NHR、N(R，)2， = N-R，，NHCOR，，N(COR，）2，NHS02R，， NR’C( = NR’）NR’R，’ CN，鹵素，COR，，COOR，，OCOR’， OCONHR’，0C0N(R，）2，受保護〇H，經取代或未經取代 芳基’與經取代或未經取代雜環基，其中R，各獨立選自氫 ’ OH ’ N〇2，NH2，SH，CN ’ 鹵素，COH，CO 院基， COOH’經取代或未經取代Cl-Cl2烷基，經取代或未經取 Φ 代C2-C〗2烯基’經取代或未經取代c2-c12炔基，經取代 或未經取代芳基’與經取代或未經取代雜環基。若此類基 團本身經取代，其取代基可選自上列者。上述烷基與烯基 的更佳取代基爲鹵素，OR’，=0，OCOR，，OCONHR，， 〇CON(R’）2 ’與受保護〇H，其中R’各獨立選自氫，經取 代或未經取代CrC^2烷基，經取代或未經取代c2-C12烯 • 基’經取代或未經取代C2-C12炔基，與經取代或未經取代 芳基。這些烷基與烯基的又更佳取代基爲鹵素，〇R，，=〇 φ ’ 0C0NHR’ ’ 〇C〇N(R，）2，與受保護 OH，其中 0H 保護 基較佳選自三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，三異丙基矽烷 基’二甲基異丙基矽烷基，二乙基異丙基矽烷基，二甲基 己基矽烷基’ 2-降冰片基二甲基矽烷基，第三丁基二甲基 砂院基’第三丁基二苯基矽烷基，三苯甲基矽烷基，三_ 對二甲苯基矽烷基，三苯基矽烷基，二苯基甲基矽烷基， 二-第三丁基甲基矽烷基，二（第三丁基芘基甲氧基矽 院基’三（三甲基矽烷基）矽烷基，（2-羥苯乙烯基）二甲基 砂烷基’（2-羥苯乙烯基）二異丙基矽烷基，第三丁基甲氧 -21 - 1373469 . (18) 基本基砂院基，第三丁氧基二苯基砂院基，1，1，3,3-四異 丙基-3-[2-(三苯基甲氧基、乙氧基]二矽唓_丨_基與氟矽烷基 ，這些烷基與烯基的最佳取代基爲其中各R，更佳選自氫， 未經取代Crh烷基，與經取代或未經取代芳基，ci , 0H ，=0，OCONH2，OCONH苯基，與受保護0H，其中0H 保護基較佳選自三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，三異丙基 矽烷基，二甲基異丙基矽烷基，二乙基異丙基矽烷基，二 φ 甲基己基矽烷基，2-降冰片基二甲基矽烷基，第三丁基二 甲基矽烷基，第三丁基二苯基矽烷基，三苯甲基矽烷基， 三-對二甲苯基矽烷基，三苯基矽烷基，二苯基甲基矽烷 基’二-第三丁基甲基矽烷基，二（第三丁基）-1-芘基甲氧 基矽烷基，三（三甲基矽烷基）矽烷基，（2-羥苯乙烯基）二 ' 甲基矽烷基，（2_羥苯乙烯基）二異丙基矽烷基，第三丁基 ' 甲氧基苯基矽烷基，第三丁氧基二苯基矽烷基，1，1,3，3- 四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基）乙氧基]二矽晡-1-基與氟矽 φ 烷基。 特佳爲虛線所示位置有一或多個額外的鍵。更佳爲所 有虛線所示位置有額外的鍵。此外，各雙鍵的立體化學可 呈（E)或（Z)。單一異構物與異構物混合物均在本發明範圍 之內。 更特別地，本發明提供通式II化合物或其醫藥可接受 鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物’ -22- (19) u/«5469
其中
h 係選自氫’ 〇Ra，〇CQRa，⑽〇Ra，NRaRb， ’與 NRaC(NRa)NRaRb ;
R .R43與R48各獨立選自氫，經取代或未經取代Cl_c 經取代 烷基，經取代或未經取代C2 _ c 12烯基與經取代或未 e 2 · C ! 2 炔基； R6與R7各獨且選自氫，C0Ra，C00Ra，經取代或未 經取代q-c,2烷基，經取代或未經取代C2_c,2烯基與經 取代或未經取代q-c,2炔基，或Rs與R“與其所接n原 子與c原子可合倂形成經取代或未經取代雜環基；
Ra與Rb各獨立選自氫，經取代或未經取代Ci_Ci2烷基， 經取代或未經取代q-c:,2烯基，經取代或未經取代c2_C|2 炔基，經取代或未經取代芳基與經取代或未經取代雜環基 各虛線表示任意額外的鍵。 通式II化合物中，特佳Rl爲氫，0Ra與〇C〇Ra，其 中Ra係選自氫與經取代或未經取代C|_C|2烷基。特佳Ra 爲氨與經取代或未經取代Cl-C6烷基；又更佳爲氫，甲基 ’乙基’丙基’異丙基與丁基，包括第三丁基。氫，〇H 與甲氧基爲特佳R,。 -23- (20) 1373469 特佳R^’ R43與r48爲氫與經取代或未經取代Cl_cl2 兀垂。更佳R4丨’ R43與KM爲氫與經取代或未經取代Ci_ C6烷基，又更佳爲氫，經取代或未經取代甲基，經取代或 未經取代乙基，經取代或未經取代丙基，，經取代或未經 取代異丙基與經取代或未經取代丁基包括經取代或未經 取代第三丁基，經取代或未經取代異丁基與經取代或未經 取代第二丁基。該基團的較佳取代基爲〇R，，=〇，sR，，
s〇R，，so2r，，no2，NHR，，N(R，）2，=N_R，，nhc〇r，， n(cor’）2，NHS〇2R’，nr，c(=nr，）nr，r，，CN，鹵素， COR’，COOR’ ’ OCOR’ ’ 〇CONHR’ ’ 〇c〇N(R，）2，受保護 〇H，經取代或未經取代芳基’與經取代或未經取代雜環 基’其中R，各獨立選自氫，OH，N02，NH2，SH，CN， 齒素’ COH，CO烷基’ COOH ’經取代或未經取代κ 院基’經取代或未經取代CpCu烯基，經取代豉未經取代 i 2炔基，經取代或未經取代芳基，與經取代或未經取 代雜環基。若此類基團本身經取代，其取代基可選自上列 者。上述基團又更佳的取代基爲0H，SCIi3，SH，NH ， 間-或鄰-羥 NHC( = NH)NH2，CONH2，COOH，苯基，對 苯基，吲哚基，包括1_，2-與3-吲哚基，以及咪唑基’包 括4·與5-咪哩基。氫，甲基，異丙基，第三丁基與苯甲基 爲特佳R41，R43與R48。具體言之，特佳R41與爲甲 基，特佳R4 8爲異丙基，第三丁基，或苯甲基。 特佳R·5與R·6爲氫與經取代或未經取什p r 似代c丨·c丨2烷基。 更佳Rs與Re爲氫與經取代或未經取代 匕1-16屍基；又更 -24- 1373469 ♦ (21) 佳爲氨’甲基，乙基’丙基’異丙基與丁基包括第三丁 基。氫爲特佳。 本發明另一具體例中’亦較佳爲^與r48與其所接N 原子與C原子合倂形成經取代或未經取代雜環基。較佳雜 環基爲吡咯啶基，包括丨_，2_與3_吡咯啶基。 特佳R?爲氫’經取代或未經取代Cl-c12烷基與經取 代或未經取代Ci-Cu烯基，更佳爲氫，經取代Ci_Ci2烷 Φ 基與經取代C2_C12烯基。更佳烷基爲具有6至約10個碳 原子；再更佳7、8或9個碳原子。庚基、辛基與壬基爲 特佳院基。另一方面’更佳烯基爲具有6至約1〇個碳原 子；再更佳7、8或9個碳原子。辛-丨，6 -二烯基，辛-丨，5-—嫌基’辛-1，4·二烯基’辛_1,3_二烯基，壬-丨，7•二烯基 ，壬-1,6-二烯基，壬·ι,5_二烯基，壬-i，4_二烯基，壬· 1,3-二烯基，庚-丨，5_二烯基，庚-丨，4·二烯基，庚-丨，3•二烯 基爲特佳烯基。該烷基與烯基的較佳取代基爲OR，，=〇， • SR，，SOR，’ S02R5，N〇2，NHR，，N(R’）2，=N-R，， NHCOR，，N(COR’）2，NHSO2R，，NR，C( = NR，）NR,R,，cn ，鹵素，COR，，COOR，，OCOR，，OCONHR，，0C0N(R，）2 ’受保護OH’經取代或未經取代芳基，與經取代或未經 取代雜環基，其中R’各獨立選自氫，OH，N〇2，NHg， ’ CN’鹵素’COH，CO烷基，COOH，經取代或未經取代 Ci-Cu烷基，經取代或未經取代G-C!2烯基，經取代或未 經取代Cz-Cu炔基，經取代或未經取代芳基，與經取代或 未經取代雜環基。若此類基團本身經取代，其取代基可選 -25- 1373469 - (22) 自上列者。上述烷基與烯基的更佳取代基爲鹵素，OR，， =0，OCOR，，OCONHR，，〇CON(R’）2，與受保護 OH，其 中R’各獨立選自氫，經取代或未經取代烷基，經 取代或未經取代c2-c,2烯基，經取代或未經取代c2-c12 炔基’與經取代或未經取代芳基。這些烷基與烯基又更佳 的取代基爲鹵素，OR，，=〇，OCONHR，，OCON(R，）2，與 受保護0H’其中0H保護基較佳選自三甲基矽烷基，三 φ 乙基矽烷基，三異丙基矽烷基，二甲基異丙基矽烷基，二 乙基異丙基矽烷基，二甲基己基矽烷基，2-降冰片基二甲 基砂烷基，第三丁基二甲基矽烷基，第三丁基二苯基矽烷 基’三苯甲基矽烷基，三-對二甲苯基矽烷基，三苯基矽 院基，二苯基甲基矽烷基，二·第三丁基甲基矽烷基，二（ 第三丁基）-1-芘基甲氧基矽烷基，三（三甲基矽烷基）矽烷 ' 基’（2-羥苯乙烯基）二甲基矽烷基，（2-羥苯乙烯基）二異 丙基矽烷基，第三丁基甲氧基苯基矽烷基，第三丁氧基二 Φ 苯基矽烷基，1，1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基）乙氧 基]二矽陳-1-基與氟矽烷基，這些烷基與烯基的特佳取代 基中各R’更佳選自氫，未經取代CrCe烷基，與經取代或 未經取代芳基，Cl，0H，=〇，〇CONH2，OCONH苯基， 與受保護0H，其中0H保護基較佳選自三甲基矽烷基， 三乙基矽烷基，三異丙基矽烷基，二甲基異丙基矽烷基， 二乙基異丙基矽烷基，二甲基己基矽烷基，2 -降冰片基二 甲基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基，第三丁基二苯基矽 烷基，三苯甲基矽烷基，三-對二甲苯基矽烷基，三苯基 -26- - (23) 1373469 φ 矽烷基，二苯基甲基矽烷基，二-第三丁基 二（第三丁基）-1-芘基甲氧基矽烷基，三（三丨 烷基’（2-羥苯乙烯基）二甲基矽烷基，（2·芙 異丙基矽烷基’第三丁基甲氧基苯基矽烷基 二苯基砂院基，1,1，3,3-四異丙基-3-[2-(三与 氧基]二矽晡-1-基與氟矽烷基。 特佳爲虛線所示位置有一或多個額外的 φ 有虛線所示位置有額外的鍵。此外，各雙鍵 呈（E)或（Z)。單一異構物與異構物混合物均 之內。 特佳本發明化合物爲下列： 甲基矽烷基， 戸基矽烷基）矽 I苯乙烯基）二 ，第三丁氧基 I基甲氧基）乙 鍵。更佳爲所 的立體化學可 在本發明範圍
化合物1 0
合物2 化合物3 -27- (24) 1373469
化合物4 化合物5
化合物6
化合物7 化合物8 化合物1.8單離自刺海綿（Raspailiidae)科、石海紅頭 (Lithoplocamia)屬、石海綿（lithistoides)種的海綿。 石海紅頭石海綿（Lithoplocamia lithistoides)的試樣存 於 “Institute» de Ciencias del Mar y Limnologia” ’ -28- (25) (25)1373469
Universidad Nacional Autonoma de Mexico，Mazatlan » 墨 西哥，參考碼爲 LEB-ICML-UNAM· 1 1 -2004。此海綿於馬 達加斯加（S 17。06.071’/E 49° 51.385’），深度 6 至 20 米， 以水肺潛水用手採集，其描述如下： 刺海綿（Raspailiidae)科：Raspailiidae Hentschel， 1 923，爲具有被覆皮殼、緻密、裂片、扇型或分支生長形 式的海綿，通常具有很刺的表面。典型呈現特化的外細胞 層骨骼，其由小且細的鞭毛刷所組成（Hooper & Wiedenmayer 1994:圖 17)或由二尖骨針所組成（Hooper & Wiedenmayer 1994:圖5)，圍繞個別的長粗鞭毛或二尖骨 針。領細胞層骨骼由扁的軸骨骼到羽網狀或完全網狀結構 有各種變化。海綿絲通常完全包覆中軸交接刺（領細胞層 鞭毛、二尖骨針或二者）。一類特別的刺鞭毛（Hooper & Wiedenmayer 1994:圖 22)或改型鞭毛（例如，圖 22-25、 2 8)，棘狀絲，由海綿絲以直角突起。通常無小骨針，雖 然有些屬會有單一髮狀骨針（Hooper & Wiedenmayer 1994 :圖 1 0 9)或束（毛束骨針；Hooper & Wiedenmayer 1 994 :圖110)。刺海綿（Raspailiids)分布很廣，從淺水海域到 深度至少2460公尺的海域均有（Hartman 1982)。 石海紅頭（Lithoplocamia)屬石海綿（lithistoides)種爲 被覆皮殼與緻密生長形式，領細胞層骨骼爲刺棒狀骨針的 緻密等網狀骨骼或不規則亞等網狀骨骼之網狀結構，1或 2尺寸分類，無軸濃縮，無棘狀刺鞭毛，有軟鞭毛的外軸 輻束，且典型無特化的刺狀外細胞層骨骼（雖然若具有時 -29- (26) (26)1373469 ，外細胞層交接刺爲長、纖細的二尖骨針）；無小骨針。 石海紅頭石海綿（Lithoplocamia lithistoides)的試樣亦 於肯亞（S 04〇40' 5·5" / E 39° 26· 4.3，·與 S 03〇 38' 36.5丨，/ E 39。53· 53.8")與坦尙尼亞（S 08° 55· 31.7，，/ E 39。34, 53.5"與 S 05。24.200，/ E 39。47.73 0，）深度爲 3〇 至 40 公 尺處收集到。 另外’本發明化合物亦可由合成得到。例如，化合物 1可由流程1所示不同片段結合而得。
-30- (27)1373469
流程1 其中 R，R1，R11，Rni，RIV，Rv，RVI，Rvn 與 Rvni 爲所 需基團或適當保護基。 此方法可包括下列主要步驟： a)依標準文獻步驟（Kozawa Y等人，Tetrahedron Lett-2002， 43，111)用片段C將碘烯基衍生物（片段D)醯胺化 以得到對應烯醯胺（片段CD)。 -31 - (28) 1373469 b) 依有機合成已知步驟（Scott WJ等人，厂八111.(：1^|11· Soc. 1984 > 106 » 4630 ； Labadie J W 等人，J. Org. Chem. 1 983，48，4634-4642 ； Farina V 等人，Organic Reactions 1 99 8，Wiley)進行片段 A 與片段 B 的 Stille 偶 合反應以得到線型多烯（片段AB)。
c) 片段 AB與 CD可依標準步驟（Bodanszky Μ與 Bodanszky A ， The Practice of Peptide Synthesis ， Springer-Verlag，1 993 )偶合以得到化合物1的碳架構。 d) 醇OR11去保護後內酯化可依有機合成已知步驟 (Greene 與 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，3rd ed.，Wiley-Interscience ; Burke 與 Danheiser， Handbook of Reagents for Organic Synthesis : Oxidizing and Reducing Agents > Wiley ； Pla D 等人，J. Org. Chem. 2005 - 70 - 823 1 )達成。 e) 最後，醇OR111去保護後形成胺甲酸酯可由標準文 獻步驟（Love B 等人，Organic Syntheses，Coll. Vol. 5， p . 16 2； Vol. 48 ’ p. 32 ; M tt 11 e r E 等人，M e t h o d e n d e r Organischen Chemie(Houben-Weyl)，4th e d.，Vol. 8，G. Thieme，Stuttgart，1952，p. 137)進行而得到化合物 1。 步驟的順序可交換以得到最終化合物。例如，片段 BC可於第一階段製得，然後依序與片段A與D偶合得到 化合物1的碳架構。類似地，化合物1可由片段A，B,C 與D以任何順序偶合。另一選擇爲先於片段A上形成內 酯部分，再與其他片段偶合。 -32- (29) (29)1373469 化合物1的類似物可由與化合物1所述者相當的方法 合成，且於各例中選取適宜的中間物化合物取代基。 若需要，取代基上可利用適宜的保護基以確保反應性 基團不受影響。合成可設計成使用前驅取代基，其於適宜 的階段可轉化成所想要的取代基。環結構中的飽和與不飽 和可視爲合成的一部分而引入或移除。起始物與試劑可視 需要而改質以確保所要化合物的合成。此外，類似物亦可 由化合物1用熟習本技藝人士所知合成有機化學一般步驟 合成。 上述合成途徑可視需要改質以給出立體特異性化合物 與立體異構物混合物。亦可以各種方法合成特定立體異構 物或特定混合物，包括利用立體特異性試劑或於合成時將 對掌中心引入化合物中。可於合成時引入一或多個立體中 心或將現存立體中心反轉。再者，亦可於化合物合成後用 熟習本技藝人士所知標準解析技術將立體異構物分離。 上述式I與II化合物的一個重要特徵爲其生物活性， 特別是其胞毒性與抗有絲***活性。 藉由本發明，吾人提供具有胞毒性與抗有絲***活性 的式I與II化合物之新穎醫藥組成物及其作爲抗腫瘤劑的 應用。所以本發明另提供醫藥組成物，包括本發明化合物 ，其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異 構物以及醫藥可接受載劑。 醫藥組成物的例子包含任何固體（片、九、膠囊、顆 粒等）或液體（溶液、懸浮液或乳液）的口服、局部或腸胃外 -33- (30) (30)1373469 用藥的組成物。 本發明化合物或組成物的用藥可爲任何適宜的方法， 例如，靜脈輸液、口服製劑與腹膜內/靜脈內用藥。較佳 輸液時間最高爲2 4小時，更佳1 -1 2小時，以1 - 6小時內 特佳。輸液時間較短，可以不必於醫院停留過夜而進行治 療’所以爲特佳。但是，若需要輸液時間可爲1 2至24小 時或更長。輸液可於適宜的間隔，例如1至4星期，進行 。含本發明化合物的醫藥組成物可用微脂粒或奈米球包封 來輸送，呈緩釋配方或其他標準輸送方式。 化合物的正確劑量將隨特定配方、用藥模式、所治療 的特定位置、宿主與腫瘤。其他如年齡、體重、性別、飲 食、用藥時間、***速率、宿主狀況、藥物組合、反應敏 感性與疾病嚴重性等因素皆應加以考量。可以於最大忍受 劑量內連續或週期性用藥。 本發明化合物與組成物可與其他藥物倂用以提供組合 治療（combination therapy) »其他藥物可爲同一組成物的 一部分，或以另一組成物提供，以於同時間或不同時間用 藥。 這些化合物的抗腫瘤活性包含，但不限於，肺癌，結 腸癌，乳癌與子宮頸癌。 【實施方式】 實例1 :海洋生物與採集地點的說明 石海紅頭石海綿（Lithoplocamia lithistoides)於馬達加 •34- (31) (31)1373469 斯加（S 17。06.071 7E 49。51.385，），深度 6 至 20 米，以水 肺潛水用手採集。此動物材料經 Jos6 Luis Carballo(Universidad Aut0noma de Mdjico)確認。此試樣 的樣品存於“Instituto de Ciencias del Mar y Limnologia” ，Universidad Nacional Autonoma de Mexico，Mazatlan， 墨西哥，參考碼爲 LEB-ICML-UNAM-1 1 -2004。 實例2 :化合物1的單離 將實例1的冷凍試樣（61 g)切片，於室溫以H2 0(3x200 mL)萃取後，以 MeOH:二氯甲烷（1 : 1，3x200 mL)混合 物萃取。合倂的有機萃取物濃縮得出1.11 g粗產物。令此 物質進行VLC(Lichroprep RP-18，由H20至MeOH的階梯 梯度）。 自流份單離出化合物1(1.6 mg)，即以半製備逆相 HPLC 用 MeOH 沖提（SymmetryPrep C18 7μιη，7.8x150 mm ，30 分鐘梯度 H2O : MeCN 由 35 至 100% MeCN，UV 偵 測，流速 2.5 mL/min，rt 14_4 分鐘）》 化合物 1 :非晶形白色固體。（ + )HRESIMS m/z 606.2940 [M + H] + (C3 計算値 606.2946); *Η(5 00 MHz) 與 l3C NMR(125 MHz)見表 1。 -35- (32) 1373469
表1.化合物1的1Η與13CNMR數據(CDC13) N0 巾(多重性’ J) 13C N° 4(多重性，J) 13C 1 - 161.6 18 6.84(br dd > 10.8 > 9.7) 124.5 2 - 145.2 19 4.80(m) 105.0 3 5.63(dd - 6.5 > 2.6) 108.2 20 2_46(m) 2.09(ddd > 14.1 > 8.4 « 8.1) 30.7 4 2.45(ddd，17_3，11_5，2.6) 2.37(ddd，17.3，6_5，4.1) 26.1 21 4_41(m) 74.9 5 4.24(ddd，11.5，7.1，4_1) 81.9 22 2.33(m)，2H 33.0 6 2.85(ddq，9.8，7.1，6.7) 37.1 23 5.61(br t > 6.8) 122.4 7 5.29(d，9.8) 134.1 24 一 132.0 8 133.7 25 2.06(s)，3H 21.0 9 6_17(d，11.6) 140.2 26 3.66(s)，3H 55.4 10 7.30(dd > 11.6 - 11.6) 124.6 27 l,15(d，6.7)，3H 16.3 11 6.91(dd - 11.6 - 11.6) 137.6 28 1.82(s) > 3H 17.1 12 5.70(d - 11.6) 120.7 29 _ 34.7 13 - 166.3 30 1.04(s)，3H 26.7 14 6.51(d，9.5) • 31 1.04(s)，3H 26.7 15 4.41(d > 9.5) 60.8 32 1.04(s)，3H 26.7 16 • 168.2 33 157.2 17 8.78(d，10.8) -
25 化合物 實例3:化合物2，3，4，5，6與7的單離 石海紅頭石海綿（Lithoplocamia lithistoides)的第二組 試樣（7.66让8)以1^011:二氯甲烷混合物（1:1，14 1^， -36- (33) 1373469 2χ5 L，4 L)碾製並充分萃取。真空下移除溶劑，殘留的水 溶液以EtOAc(12 L，3x8 L)萃取。有機層蒸乾得出21.71 g粗產物。
令此物質接受RP-18管柱色層分析（由H20: MeOH(4 :6)至MeOH之階梯梯度）。以H20: MeOH沖提的流份（2 :8，43 0 mg)合倂後接受製備用 HPLC(Atlantis dC18， OBD，5 μηι，19x150 mm，等度（isocratic)H2〇 : MeOH(39 :61)，流速：20 mL/min，UV偵測）得出純化合物1(160.8 mg)，2(13.2 mg)，與 7(1.8 mg)，以及 3 與 4 混合物（11.4 mg)、5 與 6 混合物（10.Omg)。純化合物 3(5.1 mg)與 4(2.6 mg)由混合物經半製備 HPLC(X-Terra Prep RP-18，10 μηι ，10x150 mm，70 分鐘梯度 H2〇: MeOH 由 50 至 70 % MeOH，流速：2.5 mL/min，UV偵測）進行最終純化得到。 化合物 5(3.6 mg)與 6(1.0 mg)以類似方式用半製備 HPLC(X-Terra Prep RP-18，10 μιη，1 〇χ 1 50 mm，等度 Η20: MeOH(45: 55)，流速：2.5 mL/min，UV 偵測）分離 化合物2:非晶形白色固體。MS(ES)m/z 606.3 [M + H]+， 628.3 [M + Na]+ ； 1 H(500 MHz)與】3C NMR( 1 25 MHz)見表 2 ° 化合物 3 :非晶形白色固體。（ + )HRESIMS m/z 628.2774 [M + Na] + (C31H4 4 3 5 ClN307Na 計算値 628.2760) ; 'Η(500 -37- (34) 1373469 MHz)與 13C NMR(125 MHz)見表 3。 化合物 4 :非晶形白色固體·（ + )HRESIMS m/z 594.3 1 52 [M+Na] + (C3 iH45N3 07Na 計算値 5 94.3 1 5 0): 'H(500 MHz) 與 13C NMR(125 MHz)見表 4。
化合物 5 :非晶形白色固體。MS(ES)m/z 5 92.3 [M + H]+， 614.3 [M + Na]+ ； 1 H(500 MHz)與 13 C NMR( 1 2 5 MHz)見表 化合物6 :非晶形白色固體^ MS(ES)m/z 5 92.3 [M + H]+， 614.3 [M + Na]+ ； 1 H (5 0 0 Μ H z)與 13 C N MR( 1 2 5 M Hz)見表 6 0 化合物7 :非晶形白色固體。（ + )HRESIMS m/z 427.2207 [M + Na] + (C22H32N205Na 計算値 427.2203); 'H(500 MHz) 與 13C NMR(125 MHz)見表 7。 -38- (35)1373469
表2.化合物2的1Η與13C NMR數據(CDC13) Ν° 4(多重性，J) 13C N° 4(多重性，J) ,3C 1 161.5 18 6.83(ddd，10_8，8.9，1.2) 124.4 2 . 145.2 19 4.80(m) 105.5 3 5_61(dd ， 6_4 ， 3_1) 108.1 20 2.43(m) 2.12(m) 30.6 4 2.41(ddd，17_1，11·3，3.0) 2J4 m 26.6 21 4.50(m) 74.9 5 4.18(ddd，11_3，7.8，4.3) 81.6 22 2.36(m) > 2H 33.2 6 2.88(ddq，10.0，7_8，6.7) 37.4 23 5.61(br t > 6.5) 122.2 7 5.46(brd，10.0) 136.5 24 132.1 8 • 135.6 25 2.07(d，1.0)，3H 21.0 9 6.41(d ， 15.5) 145.0 26 3.65(s)，3H 55.4 10 7_60(dd，15.5，11.4) 124.2 27 1.16(d，6.7)，3H 16.5 11 6.49(dd > 11.4 > 11.3) 142.5 28 1.86(d，1.0)，3H 13.1 12 5.63(d - 11.3) 119.0 29 _ 34.6 13 166.5 30 1.05(s)，3H 26.6 14 6.39(d，9.4) _ 31 1.05(s)，3H 26.6 15 4.44(d，9.4) 60.7 32 1.05(s)，3H 26.6 16 168.3 33 _ 157.0 17 8.50(br d，10.8) Ο
化合物2 -39 (36) 1373469 (36)
表3.化合物3的1Η與13C NMR數據(CDC13) N° 4(多重性，J) ,3C N° 4(多重性，J) ,3C 1 • 161.5 18 6.83(br dd，10_7，9.6) 124.4 2 145.3 19 4.81(m) 105.4 3 5.61(dd ， 6.3 ， 3.0) 108.1 20 2.47(m) 2.10(m) 30.8 4 2.39(m) 2.37(m) 26.3 21 4.43(m) 75.0 5 4.21(ddd，10.9，7.6，4.7) 81.7 22 2.34(m)，2H 33.0 6 2_90(ddq，10.0，7_6，6.6) 37.4 23 5.62(br t，6.5) 122.4 7 5.46(br d，10.0) 136.4 24 . 132.0 8 _ 135.1 25 2.07(s)，3H 21.0 9 6.51(d ， 15.3) 144.1 26 3.65(s)，3H 55.4 10 6.27(dd，15.3，11.1) 125.2 27 1.15(d，6_6)，3H 16.6 11 7.25(dd，14.8，11.1) 141.9 28 l_83(d，1.0)，3H 12.9 12 5.96(d ， 14.8) 122.9 29 35.1 13 _ 166.0 30 1.03(s)，3H 26.6 14 6_39(d，9.3) 31 1.03(s)，3H 26.6 15 4.43(d > 9.3) 60.8 32 1.03(s) > 3H 26.6 16 168.3 33 - 157.9 17 8.82(d - 10.7) -
化合物 -40- (37)1373469
表4.化合物4的1Η與13C NMR數據(CDC13) N° 咕(多重性，J) ,3C N° 4(多重性，J) ,3C 1 _ 161.6 18 6.82(ddd > 10.4 > 9.1 > 0.9) 124.2 2 _ 145.2 19 4.82(m) 105.8 3 5_63(dd ， 6.6 ， 2.7) 108.2 20 2.46(m) 2_12(ddd，14.1，8.0，8.0) 30.9 4 2.44(m) 2.39(m) 26.1 21 4.45(m) 75.6 5 4.25(ddd，11.3，7.0，4.0) 81.9 22 2.35(m)，2H 31.4 6 2.85(ddq，9.9，7.0，6.7) 37.1 23 5.40(m) 124.9 7 5.29(d - 9.9) 134.1 24 5.60(m) 127.1 8 133.8 25 1.63(dd，6.8，1.0)，3H 13.0 9 6.15(d - 11.6) 140.2 26 3.66(s)，3H 55.4 10 7_31(dd，11.6，11_6) 124.4 27 1.15(d，6.7)，3H 16.4 11 6.90(dd - 11.6 > 11.6) 137.5 28 1.82(s)，3H 17.1 12 5.72(br d > 11.6) 120.8 29 - 34.8 13 166.3 30 1.04(s) > 3H 26.7 14 6.53(d，9.6) • 31 1.04(s)，3H 26.7 15 4.44(d，9.6) 60.7 32 1.04(s)，3H 26.7 16 168.2 33 • 157.6 17 8.69(d - 10.4) -
化合物4 -41 - (38) 1373469 (38)
表5.化合物5的1Η與13C NMR數據(CDC13) N° 咕(多重性，J) 13C N〇 4(多重性，J) ,3C 1 161.7 17 8.69(d，10.7) 2 . 145.1 18 6.84(ddd，10.7，9.8，0.9) 124.5 3 5.64(dd 6.6 > 2.6) 108.3 19 4.80(m) 105.2 4 2.48(ddd > 17.4 - 12.0 > 2.6) 2.37(ddd，17.4，6.6，3·9) 26.0 20 2.45(m) 2.10(ddd > 15.0 > 7.1 » 6.2) 30.7 5 4.28(ddd > 12.0 > 6.6 - 3.9) 81.9 21 4.44(m) 74.8 6 2.85(ddq，9·7，6.6，6.7) 37.0 22 2.33(m)，2H 33.0 7 5.31(d，9.7) 134.1 23 5.60(br t，7.1) 122.4 8 • 133.6 24 • 132.0 9 6.17(d > 11.5) 140.3 25 2,06(s)，3H 21.0 10 7.31(dd，11.5，11.5) 124.5 26 3.66(s)，3H 55.4 11 6.93(dd，11.5，11.5) 137.6 27 1.15(d ’ 6·7)，3H 16.2 12 5.73(d ， 11.5) 120.5 28 1.82(br s)，3H 17.1 13 • 166.5 29 2.22(m) 31.1 14 6.54(d，9.2) . 30 1.00(d，6.8)，3H 19.3 15 4.46(dd，9_2，6.4) 58.5 31 0.96(d，6.8)，3H 18.0 16 - 169.1 32 - 157.4
-42- (39) 1373469 (39)
表6.化合物6的1Η與13C NMR數據(CDC13) N° 4(多重性，J) ,3C N° 4(多重性，J) ,3C 1 • 161.5 17 8.59(d，10.8) _ 2 • 145.2 18 6.84(br dd > 10.8 > 8.7) 124.5 3 5_61(dd ， 6.8 ， 2.8) 108.2 19 4.81(m) 105.5 4 2.41(m)，2H 26.6 20 2.42(m) 2.13(ddd，14」，7.5，7.2) 30.6 5 4_18(ddd，11.6，7.7，4_2) 81.6 21 4.49(m) 74.7 6 2.88(ddq > 10.0 > 7.7 > 6.6) 37.4 22 2.35(m)，2H 33.1 7 5.47(brd ， 10.0) 136.5 23 5.61(m) 122.3 8 _ 135.5 24 _ 132.1 9 6.41(d - 15.4) 145.0 25 2.07(s)，3H 21.0 10 7.61(dd，15.4，11.3) 124.2 26 3.65(s)，3H 55.4 11 6.49(dd，11.3，11.3) 142.5 27 1.15(d > 6.6) > 3H 16.5 12 5.63(d > 11.3) 118.9 28 1.86(s)，3H 13.1 13 166.6 29 2.20(m) 30.9 14 6.34(d，8.9) _ 30 1.01(d，6.7)，3H 19.3 15 4.42(dd ， 8_9 ， 7.1) 58.6 31 0.98(d，6.8)，3H 18.2 16 - 169.0 32 - 157.0
-43 (40)1373469 表7.化合物7的1Η與13CNMR數據（CDC13)
N0 4(多重性，J) ,3C 1 • 16 1.5 2 145.3 3 5,62(dd > 6.1 > 3.2) 108.1 4 2.43 (m) 2.38(m) 26.3 5 4.21(ddd ， 12.0 ， 7.0 ， 4.8) 8 1.8 6 2.86(ddq ， 9_9 ， 7.0 ， 6.6) 3 7.4 7 5_29(d ， 9.9) 134.2 8 134.1 9 6.1 7(d > 11.6) 140.2 10 7.26(dd > 11.6- 11.5) 124.1 11 6.90(dd > 11.5 > 11.5) 137.4 12 5.67(d > 11.5) 120.8 13 _ 166.2 14 6.22(d ， 9.2) • 15 4.34(d ， 9.2) 59.8 16 172.5 17 3.66(s)，3H 5 5.4 18 1 . 1 7(d > 6.6) > 3H 16.7 19 1 .85(s)，3H 17.2 20 . 34.5 2 1 1.05(s) > 3H 26.6 22 1 ,05(s) > 3H 26.6 23 1 1.05(s) > 3H 26.6
化合物7 -44- (41) 1373469 實例4 :化合物8的單離 來自實例3所揭示萃取步驟之含化合物1的流份（6 1.6 mg)進一步以半製備 HPLC(Symmetryprep C-18 ’ 7 μηι ’ 7.8x150 mm，等度 Η20 : CH3CN(55 : 45)，流速：2.3 mL/min，UV偵測）純化，得到0.9 mg純的化合物8。
化合物 8 :非晶形白色固體。MS(ES)m/z 606.2 [M + H]+， 628.3 [M + Na]+ ； 1 H( 5 0 0 M Hz)與 13 C N MR( 1 2 5 Μ Η z)見表
-45- (42)1373469
表8.化合物8的1Η與13C NMR數據(CDC13) N0 4(多重性，J) 13C N° 4(多重性，J) 13C 1 - 161.6 18 6.83(ddd，10.8，8_7， 1.0)) 124.4 2 • 145.2 19 4.80(m) 105.2 3 5.66(brt > 4.6) 108.4 20 2.11(ddd，14.2，8.1，7.8) 2.45(m) 30.7 4 2.45(ra) > 2H 26.6 21 4.46(m) 75.0 5 4.21(ddd，7_7，7_7，7.7) 81.7 22 2.34(t - 6.7) > 2H 33.0 6 2.85(ddq，10.0，7.7，6.7) 37.4 23 5.60(td，7.8，1.2) 122.3 7 5.35(d > 10.0) 135.1 24 . 132.0 8 134.6 25 2.06(s)，3H 21.0 9 6.16(d，11.7) 140.6 26 3.66(s)，3H 55.4 10 6.06(dd，11.7，11.7) 125.6 27 1.17(d，6.7)，3H 16.6 11 7.71(dd > 14.7 - 11.7) 137.9 28 1.91(d，0.7)，3H 17.0 12 5.95(d > 14.7) 124.5 29 . 34.8 13 • 166.0 30 1.04(s)，3H 26.6 14 6.35(d，9.5) _ 31 1.04(s)，3H 26.6 15 4.47(d > 9.5) 61.0 32 l_04(s)，3H 26.6 16 _ 168.3 33 • 157.1 17 8.65(d，10_8) -
化合物8 實例5 :片段A的合成 流程2提供數個片段A的合成例子，依流程1所述命 • 46 - (43)1373469 名法。
12
NaHMDS TBS0
TBSO 13
TBSO 14 15 〇:P(OEt)2 X^C02Me
TBSO MeOH
16a X=OMe 16b X=H
17a X=OMe 17b X=H 流程2 中間物9的合成
TBSO
TBSO -47- (44) 1373469 0 °C之（2S，3S)-3,5-雙{[(第三丁基）二甲基矽烷基]氧基}-4-甲基戊-1-醇（Ρ· Phukan，S. Sasmal 與 Μ. E. Maier Eur. J. Org. Chem. 2003，1 733 - 1 740)(50 g，0.14 mol)的二氯甲烷 /DMSO混合物（331mL/149 mL)溶液中以加液漏斗加入 Et3N(96.1 mL ， 0.69 mol)。 10 分鐘後分次加入
S03 Pyr(54.8 g，0.34 mol)，於 0 °C 攪拌 2 小時。然後， 以二氯甲烷（800 ml)稀釋，再以HC1(0.5N，800 mL)中斷 反應。傾析有機層，以MgS04乾燥後真空濃縮。管柱色層 分析（己烷/EtOAc 100: 0至10: 1)純化得到45 g(產率： 9 0%)醛 9。 ’ 'H-NMR(CDC13 > 3 00 ΜΗζ)δ ： 9.79(s，1Η)， 4.3 0 ( m，1 Η)，3 · 6 5 ( m，2 Η )，2.5 1 ( m，1 Η )，1.6 9 ( m，2 Η ) ，1.04(d，3H，J = 6.9Hz)，0.85-0.88(m，18H)， 0.03-0.07(m，1 2H) 〇 13C-NMR(CDCl3，75 ΜΗζ)δ : 205.4 > 69.4 » 59.6 > 51.7 ，37.5 ， 26.1 ， 26.0 ， 18.4 ， 18.2 ， 8.0 ， -4.3 ， -4.5 ， -5.2。 中間物1 0的合成
TBSO
C02Et TBSO
醛9(45 g’ 0.12 mol)的甲苯（625 mL)溶液中加入乙氧羰基 亞乙基-三苯基磷卩山（113 g，0.31 mol),令混合物於60<5C -48- (45) 1373469 加熱17小時。然後，溶劑於減壓下移除，所得油以管柱 色層分析（己烷/EtOAc 100 : 0至10 : 1)純化得到53.3 g( 產率：96%)酯化合物10。 ,H-NMR(CDC13 1 3 00 ΜΗζ)δ ： 6.71(dd > 1H - J = 1.5 > 10.2 Hz) > 4.19(m · 2H)-3.77(m，1H)，3.66(m，2H)，2.61(m，1H)，
1.85(d，3H，J = 1.5 Hz)，1.68(m，2H)， l_30(t，3H，J = 7.2 Hz)，0.98(d，3H，6.9 Hz)， 0 _ 9 0 (m，1 8 H)，0 · 0 5 (m，1 2 H)。 13C-NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ : 1 6 8 · 3，1 4 5 · 4，1 2 6 · 7， 72.2 > 60.4 > 59.7 > 38.4 > 38.0 > 25.9 > 18.2 > 18.1 > 14.3 ，14.3， 12.6， -4.4， -4.6， -5.4。 中間物1 1的合成
TBSO 氬氣下，於10分鐘將氫化二異丁基鋁（DIBAL)的1M甲苯 溶液（231 mL，0.231 mol)加入冷卻至- 78°C 的酯 10(46.7 g ，0.105 mol)的無水THF(525 mL)溶液，令混合物於- 78°C 攪拌。4小時後，以MeOH(l〇 mL)中斷反應，加入酒石酸 鈉鉀的飽和溶液（800 mL)，以EtOAc(1000 mL)稀釋。令混 合物攪拌 2小時後傾析有機層。含水殘留物以 EtOAc(2 x400 mL)萃取’合倂有機層，乾燥（Na2s〇4)後蒸 -49- (46) 1373469 乾溶劑。所得油以管柱色層分析（己烷/EtOAc 20: 1至10 :1)純化得到32·5 g(產率：77%)醇1 1。 •H-NMI^CDCh，3 00 ΜΗζ)δ : 5.31(d，1Η，J = 9.6 Hz)，3.98(m，2Η)，3.66(m，3Η)， 2.49(m，1H)，1.67(s，3H)，l_70- 1.62(m，2H)， 0.91(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.88(m，18H)，0.03(m，12H)
13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 3 3.9，1 2 9.8，7 3 · 1，6 9.1 ，59.9， 37.8， 37.5， 25.9， 18.3， 18.1， 15.9， 13.9， -4_4， -4.4， -5.3。 中間物1 2的合成
TBSO
TBSO
氬氣下，將 MnO2(101 g，1.16 mol)加入醇 11(31.2 g， 77.5 mmol)的***（3 8 7 mL)溶液，令混合物於室溫攪拌2 小時。混合物用矽膠管柱以Et〇Ac(3L)沖提而過濾，所得 溶液減壓乾燥得到29.1 g(產率：94 %)醛12。 •H-NMRCCDCh > 300 ΜΗζ)δ ： 9.37(s，1Η)， 6.44(d，1H，J = 9.6 Hz)， 3.82(dd，1H，J = 6.3，10.8 Hz)，3.65(m，2H)， 2.82(m，1H)，1.74(s，3H)，1.67(m，2H)， 1.02(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.86(s，18H)， -50- (47) 1373469 0.04·0·0 1 (m，1 2H)。 13C-NMR(CDC13，7 5 Μ Η z) δ ： 1 95.4 > 1 57.8 > 1 38.3 > 134.5，72.0，59.5，36.7 ’ 37.5 ’ 25.8，18.2，18.1，14.3 ，9.4， -4.4， -4.5， -5·4。 中間物1 3的合成
〇°C 的碘甲基三苯基鐄碘（Gilbert Stork，ΚΖ. Tetrahedron letters 1 9 8 9，3 0 ( 1 7 )，2 1 7 3 ) (9 6.3 g，1 8 1 7 mm ο 1)之
THF(727 mL)懸浮液中，以加液漏斗於10分鐘慢慢加入鈉 六甲基二矽氮烷（NaHMDS)的 1M溶液（181.7 mL，181.7 mmol)。再攪拌5分鐘，將此溶液冷卻至-78°C，然後以套 管將 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(11^-嘧啶酮（〇]^?1；)(43.9 mL，3 63.4 mmol)加入，接著將溶於THF(727 mL)的醛 12(29.1 g，72.7 mmol)加入。令溫度保持於-78°C，同時攪 拌反應混合物2小時。加入己烷（1L)，所得淤漿以矽藻土 過濾並以己烷（3L)清洗。濾液於減壓下蒸乾，所得油以管 柱色層分析（己烷/EtOAc 100:0至20: 1)純化得到32 g( 產率：8 4 %)碘化物 13。 'H-NMR(CDC13 ' 3 00 ΜΗζ)δ ： 6.73(d > 1H > J = 8.4 Hz) > 6.09(dd ’ 1H，J = 8.4，1.2 Hz)， 5.57(dd，1H，J = 9.6，1.2 Hz)，3.63-3.71(m，3H)， -51 - (48) 1373469 2.58(m，1H)，1.90(s，3H)，1.70(m，2H)， 0.96(dd，3H，J = 6.6，1.2 Hz)，0.88(s，18H)， 0.04(m，1 2H)。 ,3C-NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ ： 142.3 » 138.1 « 13 1.8 > 74.6，72.9，59.8，38.1，37_9，26.0，18.3，18.2，15.7 ，1 5.7，-4.4，-5.2，-5.2。
TBSO
將吡錠對甲苯磺酸酯（？？丁3)(2.018，8.〇111111〇1)加入碘化物 13(12 g，22.9 mmol)的 EtOH(114 mL)溶液，令反應混合 物於室溫攪拌25小時。然後於減壓下移除溶劑，所得油 以管柱色層分析（己烷/EtOAc 10: 1)純化得到8.7 g(產率 ：9 3 %)醇 14。 •H-NMRCCDCb > 3 00 ΜΗζ)δ ： 6.69(d > 1H - J = g.4 Hz). 6.12(d，1H，J = 8.4 Hz)，5.47(d，1H，J = 9·9 Hz)， 3.67-3.87(m，4H)，2.71(m，1H)，l_89(s，3H)， 1.73-1.86(m，2H)，1.01(d，3H，J = 6.9 Hz)， 0.91(s，9H)，0.087-0.115(m，6H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ： 142.4 · 1 3 6.4 . 1 3 2.6 75.8，75.2，60·0，38.1，36.4，26.1，18.2，I7.i，Μ q ，-4 · 1 ， - 4.2。 -52- (49) 1373469 中間物1 5的合成
TBSO 以加液漏斗將Et3N(14.8 mL，106 mmol)加入〇 °c之 醇 14(8.7 g ’ 21.2 mmol)於二氯甲烷 /DMSO(50.9 mL/22.9mL)混合物中的溶液。ι〇分鐘後，分次加入
S〇rPyi*(8_43 g’ 53·0 mol)，令此溶液於〇 t再攪拌2小 時。然後’以二氯甲烷（800 mL)稀釋，再以HC1(0.5N，50 mL)中斷反應。傾析有機層，以MgS04乾燥後真空濃縮。 管柱色層分析（己烷/ EtOAc 10: 1)純化得到6.9 g(產率： 8 0 %)醛 15° j-NMR^CDCh，3 00 ΜΗζ)δ : 9.89(t，1H，J = 1.5 Hz)， 6.67(d，1H，J = 8.4 Hz)，6.13(d，1H，J = 8.4 Hz)， 5.43(d，1H，J = 10.2 Hz)，3.98(m，1H)， 2_59-2.69(m，3H)，1.85(s，3H)， 1.0 1 (d，3 H，J = 6.6 H z )，0 · 8 6 ( s，9 H)，0 · 0 6 (s，3 H)， 0.03(s，3H)。 13C-NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ ： .201.8 > 141.9- 135.2- 133.3 ， 76.3 ， 71.9 ， 49.3 ， 39.3 ， 25.8 > 18.0- 16.7 ， 15.9 ，-4.4 ， -4.5 e 中間物1 6 a的合成 -53- (50) 1373469
TBSO
二乙基（甲氧基[甲氧羰基]甲基）磷酸酯（5·51 g，14.45 mmol)與 18 -冠醚- 6(11.5 g，43.34 mmol)於無水 THF(390 mL)的溶液於·78°(：及氬氣下攪拌，逐滴加入0.5 Μ二（三 甲基矽烷基）醯胺鉀（KHMDS)的溶液（43.34 mL，21.67 mmol)。1 5分鐘後，將醛 1 5(5 · 9 g，1 4.4 5 mm〇丨）於無水 THF的溶液以30分鐘逐滴加入，並於-78°C攪拌90分鐘 。然後，以飽和NH4C1溶液（2 00 mL)中斷反應，溫熱至室 溫後以二氯甲烷（ 1 000 mL)稀釋。將有機相乾燥（Na2S04)後 減壓蒸乾。管柱色層分析（己烷/Et20 20 : 1)純化得到純的 4.2 g(5 9%)(E) - 1 6a » 'H-NMR(CDC13 ' 3 00 ΜΗζ)δ ： 6.70(d « 1Η > J = 8.4 Hz) > 6.08(d，1H，J = 8_4 Hz)，5.47(d，1H，J = 9.9 Hz)， 5.37(t，1H，J = 7·2 Hz)，3.78(s，3H)，3.60(s，3H)， 3.60(m，1H)，2.79(m，1H)，2.52-2.67(m，2H)， 1.83(s，3H)，0.99(d，3H，J = 6.6 Hz)，0.89(s，9H)， 0.05(s，3H)，0.04(s，3H) » 13C-NMR(CDC13 ' 75 ΜΗζ)δ : 163.7 » 1 45.9 - 1 42.1 > 137.3，132.1，110.4，75.4，74.8，55.4，51.9，38.1， 32.3， 25.9， 18.1 ， 16.5， 15.7， -4.3， -4.5。 中間物1 6b的合成 -54- (51) 1373469
[二（2,2，2-三氟乙氧基）膦基]乙酸乙酯（0.16 mL，0.66 mmol)與 18 -冠酸- 6(350 mg，1.32 mmol)於無水 THF(2.4 mL)的溶液於0°C及氬氣下攪拌，逐滴加入KHMDS(1.23 mL，0.62 m mo 1)30 分鐘後，將醛 15(180 mg，0.44 mmol) 於無水THF的溶液逐滴加入，並於-7 8°C攪拌60分鐘。 然後，以飽和NH4C1溶液中斷反應，溫熱至室溫後以 EtOAc稀釋。將有機相乾燥（Na2S04)後減壓蒸乾。管柱色 層分析（己烷/EtOAc 100: 1至15: 1)純化得到172 mg(產 率：82 %)的（Z)-l 6b。 •H-NMRCCDCh > 300 ΜΗζ)δ ： 6.70(d > 1H * J = 8.7 Hz) » 6.44-6.36(m，1H)，6.09(d，1H，J = 8.7 Hz)， 5.86-5.81(m，1H)，5.47(d，1H，J = 9.9 Hz)， 4.14(q，2H，J = 7.2 Hz)，3.69-3.64(m，1H)， 3.06-3.00(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.59-2.51(m，1H) ，1.84(s，3H)，1.28(t，3H，J = 7.2 Hz) ’ 1.00(d，3H，J = 6.6 Hz)，0.89(s，9H)，0.06(s，3H)， 0.05(s，3H)。 MS(ES)m/z 5 0 1.0 [M + Na] + 中間物1 7 a的合成 -55- (52) 1373469
於室溫將 HC1 3 7%(1.04 mL)加入酯 1 6a(4.1 5 g，8 · 3 9 mmol)的Me OH (125 mL)溶液中，令反應混合物攪拌6小時 。此混合物然後以NaHC03的飽和溶液（pH 7·8)中和，有 機溶劑於減壓下蒸乾。所得懸浮液以二氯甲烷（3 x200 mL) 萃取，乾燥後蒸乾。以管柱色層分析（己院/EtOAc 10: 1 至2 : 1)過濾得到 2.76 g(產率：94%)內酯17a。 'H-NMR(500 MHz > CDC13)6 ： 6 · 6 8 (d，1Η，J = 9 · 0 Hz)， 6.20(d，1H，J = 8.5 Hz)，5.63(dd，1H，J = 2.5，6.5 Hz) ，5.43(d，1H，J = 10.0 Hz)，4.19(m，1H)，3.65(s，3H) ，2.84(m，1H)，2.55(m，1H)， 2.43(dc，J = 1H，3.0，12.0，15.0，18.0 Hz)， 1.87(s，3H)，1.16(d，3H，J = 6.5 Hz)。 ,3C-NMR(125 MHz > CDC13)6 ： 161.6» 145.2 » 141 .8 > 134.4，132.7，108.3，81 .7，77.4，55.4，37.1，26.6， 16.5，1 6.1。 中間物17b的合成
-56- (53) 1373469 於室溫將 HC1 37%(0.03 mL)加入酯 16b(172 mg，0.36 mmol)的MeOH(4.5 mL)溶液中，令反應混合物攪拌3小時 «此混合物然後以NaHC03的飽和溶液（PH 7-8)中和，有 機溶劑於減壓下蒸乾。所得懸浮液以二氯甲烷萃取，乾燥 後蒸乾。以管柱色層分析（己烷/EtOAc 10: 1至5: 1)過濾 得到70 mg(產率：61%)內酯17b。 •H-NMRiCDCh > 300 ΜΗζ)δ ： 6.9 1 -6.85(m > 1 Η) >
6.68(d，1Η，J = 8.4 Hz)，6.62(d，1Η，J = 8.4 Hz)， 6.02(dd > 1H > J = 2.7 > 9.6 Hz) > 5.45(d > 1H > J = 9.9 Hz) ，4.19(m，1H)，3.65(s，3H)，4.26-4.18(m，1H)， 2.92-2.79(m - 1H) > 2.5 7-2.48 (m 1H) > 2.3 9-2.2 8 (m > 1H) ，1.88(s，3H)，1.17(d，3H，J = 6.6Hz)。 實例6:片段D的合成 流程3提供數個片段D的合成例子，依流程1所述命 名法。 -57- (54)1373469 ^^^OTBS i)mCPBA, DCM C ii)(R,R)Co-salen 18 AcOH, H2〇 19
BuLi, BF3OEt2i THF
流程3 中間物1 9的合成
OTBS 中間物18(72.3 g)的二氯甲烷（DCM)(918 mL)溶液於室溫 時分次加入3-氯過苯甲酸（m-CPBA)(100 g，0.58 mol)，令 混合物於室溫攪拌18小時。白色析出物以NaHC03的飽 和溶液中斷反應，以DCM(3 x 25 0 mL)萃取，再以NaHC03 飽和水溶液（3 x 25 0 mL)清洗。合倂有機層，以Na2S04乾 燥後真空濃縮。所得油以矽膠純化（己烷-AcOEt ; 15:1)
OTBS
Sc(OTf)3 CH2CI2 20
22a R=PMB, Y=CI 22b R=TBDPS, Y=H OR ' PPh3CH2l,l o - NaHMDS fTHF -78°C 24a R=PMB, Y=CI 24b R=TBDPS, Y=H
PMBTCA
i) Cp2ZrHCI, Tol
21a R=PMB 21bR=TBDPS
OR
BA旧/TEMPO CH2CI2
23a R=PMB, Y=CI 23b R=TBDPS, Y=H
OR
2Sa R=PMB,Y=CI 25b R=TBDPS, Y=H 25c R=TBS, Y= Cl
ii) NCS -58- . (55) 1373469 得出環氧化物，其爲無色油（64.5 g，82%)。消旋環氧化物 (30 g)的無水THF(7.5 mL)溶液中加入（R，R)Co(II)錯合物 (448 mg’ 0.74 mmol)’ 接著加入 AcOH(0.14 mL)。令此溶 液冷卻至〇°C後將水（1.2 mL)逐滴加入。令反應溫熱至室 溫並攪拌18小時。之後將揮發物真空濃縮，將粗製物直 接裝入矽膠管柱中。以己烷/EtOAc(15: 1至12: 1)作爲 沖提劑進行快速色層分析，獲得對掌性環氧化物（ + )· g 19(13.6 g，產率：46%)，其爲無色油。 [a]D = + 1 4, 1 (c= 1，CHC13)。 'H NMR(CDC13 ' 3 00 ΜΗζ)δ ： 3 · 7 4 (t，2 Η，J = 6 · 3 Η z)， 3.01(m，1H)，2_74(t，1H，J = 4.6 Hz)， 2.48(dd，1H，J = 5.1，3.1 Hz)，1.70(m，2H)， 0.87(s，9H)，0.04(s，6H). • 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 60.2 > 50.2 > 47.3 > 36.1 » 26.1，18.4，-5.2。 中間物2 0的合成
丙炔於-78°C冷凝並溶於無水THF(165 mL)中。氬氣下將正 丁基鋰以30分鐘逐滴加入，所得白色懸浮液於-78°C再攪 拌30分鐘。然後將（ + )(R)-2-[2-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基）乙基]氧呒19(23.7 g)的無水THF(125 mL)溶液逐滴加 -59- (56) 1373469 入’接著加入BF3OEt2。令混合物於- 78°C攪拌1小時，然 後於〇°C再攪拌1小時。以NH4C1飽和水溶液（150 mL)中 斷反應，以Et2O(3xl50 mL)萃取。合倂的有機層經NaS04 乾燥，過濾後濃縮。快速色層分析（己烷/EtOAc 10: 1至1 :1)得出22.7 g(產率：80%)醇20，其爲無色油。 [a]D = +5_6(c= 0· 1，CHC13)。 'H-NMR(5 00 MHz > CDC13)5 ： 3.75-3 · 90 (m，3 H)，
3 · 4 7 (d ’ 1 H，J = 2.7 H z ’ 0 H)，2.3 4 (m，2 H )， 1.79，（t，3H，J = 2.4 Hz)，1.75(m，2H)，0.89(s，9H)， 0.07(s，6H)。 13C-NMR( 1 25 MHz，CDC13)S : 77.8，75.8 » 70.7，62.4 ，37.6， 27.6， 26.1 ， 18.3， 3.7， -5.3， -5.4。 MS(ES)m/z 243.2 [M + H]+ > 265.2 [M + Na] + 中間物2 1 a的合成
OTBS 中間物20(22.7 g)與三氯乙醯亞胺酸對甲氧基苯甲酯 (PMBTCA)的DCM溶液以Sc(OTf)3處理。令此混合物於室 溫攪拌2小時（TLC檢查），真空濃縮後以管柱色層分析（己 烷/EtOAc 50: 1至15: 1)純化得出21a，其爲黃色油（18.3 g ;產率：55 %)。 !H NMR(CDC13 1 3 0 0 ΜΗζ)δ ： 7 · 2 5 (d，2 Η，J = 8.7 Η ζ)， -60- (57) 1373469 6.90(d，2H，J = 8.7 Hz)，4.45(m，2H)，3.80(s，3H)， 3.65(m，3H)，2_40(m，2H)，1.82(m，2H)，1.79(t，3H， J = 2.4 Hz)，0.92(s，9H)，0.05(s，6H). 中間物2 1 b的合成
醇20(2.88 g，11.9 mmol)，第三丁基二苯基砍院基氯（4.39 mL，16.89 mmol)，與 4-(二甲基胺基）吡啶（4 3.6 mg)於 Ν，Ν·二甲基甲醯胺（DMF)(14 mL)中於室溫攪拌過夜。混合 物以水稀釋後以 Et20萃取，有機相以鹽水清洗，以 Na2S04乾燥，過濾後濃縮。快速色層分析（Hex/EtOAc， 95: 1)得出矽烷基酯 21b(5.3 g，產率：93%)，其爲無色 液體。
'H NMR(CDC13，3 0 0 ΜΗζ)δ : 7 _ 7 0 · 7 · 6 6 (m，4 Η)， 7.40-7.34(m，6Η)，3.9 9 - 3.9 5 (m - 1H)，3.70-3.62(m，2H) ，2.23 -2.22(m，2H)，1.84-1 .8 1 (m > 2H)- 1.69(t，3H，J = 2·7 Hz)，1.05(s，9H)，0.84(s，9H)， 0·0 1 (s，6H)。 13C-NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ ： 13 6.1 ； 134.6 ； 129.7 ； 127.8 ； 77.8 ； 76.2 ； 69.9 ； 60.1； 39.6 ； 27.5 ； 27.2 ； 26.2 ； 19.6； 18.5； 3.7 ； -5.1» -61 (58) 1373469 中間物22a的合成 ΟΡΜΒ Cl
OTBS
氬氣下與於0°c時將Schwartz's試劑（氯化氫化二（環戊二 烯基）锆（IV)，Cp2ZrHCl)加入21a的無水甲苯溶液中，令 反應於室溫攪拌5分鐘。於20分鐘期間將反應溫度升至 5(TC，並於此50°C攪拌2.30小時。期間反應溶液變成橙 色。令反應冷卻至〇°C，將N-氯琥珀醯亞胺一次加入。於 室溫繼續攪拌30分鐘後，反應以己烷/EtOAc(95 : 5 ; 500 mL)稀釋。過濾移除固體，蒸去揮發物得出22a，其爲 黃色油且未進一步純化即使用（15.1 g: 產率：86 %)。 [a]D = +20.5(c= 1，CHC13)。 'H NMR(CDC13 ' 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 2 5 (d，2 Η，J = 8 · 7 Η z)， 6.87(d，2H，J = 8.7 Hz)，5.64(td，1H，J = 7_8，0_9 Hz) ’ 4.45(q，2H，J = 1 1.1 Hz)，3.80(s，3H)，3.70(m，2H) ，3.62(m，1H)，2.27(t，2H，J = 6.9 Hz)，2_03(s，3H)， 1.70(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。 13C NMR(75 MHz > CDC13)5 ： 1 59.4 > 1 3 0.9- 1 3 0.7 > 129.6 > 124.2 > 114.0 > 75.2 > 71.4 > 59.8 > 55.5 > 37.7 > 33.8 ， 26.1 ， 21·2 ， 18.5 ， ·5·1 » 中間物22b的合成 -62- (59)1373469 ▲
OTBDPS
OTBS
燒瓶中含下列之混合物：21b(4.73 g，9·85 mmol)，喹啉 (0.582 mL’ 4.92 mmol)與 Lind lar 觸媒（2.18 g)於乙酸乙酯 中’將此燒瓶抽真空並以H2沖洗。反應混合物於h2(1 atm)、室溫攪拌2小時，然後以矽藻土栓過濾。以乙酸乙 酯潤洗該栓，合倂濾液，以0.1 % H C1清洗。有機層經 NazSO4乾燥，過濾後濃縮得到中間物22b(4.27 g，產率： 9 0%)，其爲無色油且未進一步純化即使用。 'H NMR(CDC13 - 3 0 0 ΜΗζ)δ ： 7 · 7 0 - 7 · 6 7 (m，4 Η)， 7 · 4 4 - 7.3 6 (m，6 Η)，5.4 8 (m，1 Η)，5 · 3 6 - 5 · 2 7 (m，1 η )， 3.95 -3.8 7(m> 1Η)> 3.71-3.55(m> 2Η)» 2.16(dd，2Η，J = 6.9，6.3 Hz)，1.73 - 1.66(m，2Η)， l_41(dd，3H，J = 6.6，1.2 Hz)，1.05(s，9H)， 0.84(s，9H)，-0.02(s，6H)。
13C-NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ ： 136.2 ； 134.8 ； 129.8 ; 127.8 ； 126.4 ； 125.8 ； 70.9 ； 60.4 ； 39.6 ； 34.8 ; 27.3 ； 26.2 ； 19.7； 18.5； 13.1； -5.1。 中間物23a的合成
OPMB
Cl -63- (60) 1373469 氬氣下與〇°C 之22a(23 g)的無水THF溶液中，於20分 鐘將氟化四丁基銨（TBAF)的溶液逐滴加入（此溶液變紅）。 反應混合物於室溫攪拌2小時，然後以NH4C1飽和水溶液 (200 mL)中斷反應。分離各層，水相以EtOAc(3xl50 mL) 充份萃取。合倂的有機層經NaS04乾燥，過濾後濃縮。快 速色層分析（己烷/EtOAc 4: 1至1: 1)得出23a，其爲無 色油（Π .9 g ; 產率：73 %)。 NMR(CDC13，300 ΜΗζ)δ : 7 · 2 5 (d，2 Η，J = 8.7 Hz)， 6.86(d，2H，J = 8.7 Hz)，5.62(t，1H，J = 7.8 Hz)， 4.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.70(m，3H)，2.35(m，2H) ，2.03(s，3H)，1 .75(m，2H)。 中間物2 3 b的合成
OTBDPS
將 PPTS(837.7 mg，3.33 mmol) —次加入 22b(4 g，8.33 mmol)的乙醇（80 mL)溶液中。反應混合物於室溫攪拌7小 時後濃縮。殘留物以DCM稀釋，再以NaHC03的飽和溶 液清洗。有機層經萃取，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。 快速色層分析（Hex/EtOAc，95: 1)得出矽烷基酯23b(2.12 g，產率：69%)，其爲無色油. 'H NMR(CDC13 ' 3 00 ΜΗζ)δ ： 7.7 3 - 7 · 6 9 (m，4 Η)， 7.44-7.3 6(m，6Η)，5.44-5.3 8 (m，1Η)，5.21-5.17(m，1Η) -64 - (61) (61)1373469 ，4 . (Π - 3 · 9 4 (m，1 Η)，3 · 8 4 - 3 · 7 6 (m，1 Η)， 3‘69-3‘64(m，1Η)，2.32-2.14(m，2Η) ’ 1.89- 1.78(m ’ 1Η) ，1.70- 1.60(m，1H)，l_37(d，3H ’ J = 6.9 Hz)， 1 ,07(s > 9H)。 13C-NMR(CDC13 > 75 MHz)6 ： 136.2 ； 134.1 ； 130.0 ; 127.8 ； 126.3 ； 125.9 ； 72.3 ； 60.1； 37.7 ； 34.3; 27.2 ； 19.5； 13.0。
中間物2 4 a的合成 ΟΡΜΒ
將（二乙醯氧基碘）苯（BAIB)(1 1.5 g，35.7 mmol)加入醇 23a(9.2 g，32 4 mmol)與2,2,6,6-四甲基六氫吡啶1-氧自 由基（TEMPO)(515 mg，3.3 mmol)的無水二氯甲烷（92 mL) 溶液中。反應混合物於室溫攪拌20小時直到偵測不到醇 (TLC)，然後以 ΝΗπΐ飽和水溶液中斷反應，以 DCM(3xlOO mL)萃取。合併有機層，以Na2S04乾燥，過 濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 4 : ；!至1 1)得到24a，其爲無色油（6.3 g ; 產率：70%)。 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 9.78(s，1Η)， 7.25(d，2H，J = 8.7 Hz)，6.85(d，2H，J = 8.7 Hz)， 5.64(t，1H，J = 7.8 Hz)，4.45(q，2H，J = 1 1 · 1 Hz)- 4.02(m，1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.35(m，2H) -65 - (62) 1373469 ，2.03(S，3H) 〇 ,3C NMR(CDC13 ' 75 ΜΗζ)δ ： 201 > 159-6 · 132.1 > 130-1 ，129.7 ， 122.8 ， 114.1 ， 73_3 ， 71.5 ， 55.5 ， 48.3 ， 33.5 ’ 2 1.3。 中間物24b的合成
OTBDPS
將 BAIB(1.97 g，6.11 mmol)加入醇 23b(2.05 g’ 5.56 m m o 1)與 T E Μ P O ( 8 6.8 7 m g，0 · 5 6 m m o 1)於 2 5 m L D C M 的
溶液中。反應混合物於室溫攪拌1 6 -1 8小時直到偵測不到 醇（TLC)，然後以NH4C1飽和水溶液中斷反應，以DCM萃 取。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。殘留物 以快速層析純化（己烷/DCM 5: 1至1: 2)得出24b(1.733 mg，產率：79%)，其爲無色油。 1 H NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 9 _ 72 (t，1 Η，J = 2 7 Hz)， 7.74-7.67(m，4H)，7.48 -7.3 7(m，6H)，5.5 6- 5.45 (m，1H) ，5.32-5.23 (m，1 H)，4.29-4.20(m，1 H)， 2.51-2.48(m ’ 2H)，2.3l-2.27(m，2H)， 1.43(dd，3H，J = 6.9，1.5 Hz)，1.06(s，9H)。 13C-NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ ： 202.3 ； 136.1; 134.0; 130.1; 127.9; 127.4; 12 5.1 ； 69.4 ； 50.1 ； 35.1 ; 27.2 ； 19.5 ； 13.1。 -66 - (63) (63)1373469 中間物25a的合成 ΟΡΜΒ
將NaHMDS的THF(31.27 mL)lM溶液慢慢加入於室溫之 碘甲基三苯基鐃碘（16.6 g ; 3 1 mmol)於無水 THF(1 26 mL)的懸浮液。攪拌2分鐘後，令此黃色混合物冷卻至-7 8 SC，然後添加 24a(6.3 g，22 mmol)的 THF(82 mL)溶液。 反應混合物於-78 °C攪拌2 h後於室溫攪拌5分鐘，以己 烷稀釋後以矽藻土栓過濾。以己烷潤洗該栓，合倂濾液， 於減壓下蒸乾，所得油以管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 12: 1 to 8: 1)得到 25a，其爲黃色油（5.6 g; 產率： 6 2%) ° *H NMR(CDC13 > 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 2 5 (d，2 Η，J = 8 · 7 Hz)， 6.85(d，2H，J = 8.7 Hz)，6.25(m，2H)， 5.64(t，1H，J = 7.8 Hz)，4.42(m，2H)，3.80(s，3H)， 3.55(m，1H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，2.03(s，3H) o 中間物25b的合成
OTBDPS
-67- (64) 1373469
將 NaHMDS(6.38 mmol)的 THF 1M 溶液（6.83 mL)慢慢加入 於室溫之碘甲基三苯基磷Pdi(3.32 g，6.38 mmol)於THF(60 mL)的懸浮液。攪拌2分鐘後，令此黃色混合物冷卻至-7 8 °C，然後添加 24b(1.67 g，4.56 mmol)的 THF(40 mL)溶液 。反應混合物於-7 8 °C攪拌90分鐘後於室溫攪拌5分鐘 ，以己烷稀釋後以矽藻土 /Si02栓過濾。以己烷/Et〇Ac(l〇 :1至5 : 1)潤洗該栓得到化合物25b(2 g，產率：89%)， 其爲無色油且未進一步純化即使用。 'h NMR(CDC13 ' 300 ΜΗζ)δ ： 7.7 0 - 7.6 6 (m，4 Η) ’ 7.45-7.34(m，6H)，6.21-6.31(m，2H)，5.49- 5.43 (m，1H) ，5.3 5-5.27(m ’ 1 H) > 3.94-3.75(m，1H)， 2.3 0-2.27(m，2H) ’ 2.24-2.04(m ’ 2H)， 1.43(d，3H，J = 6 6 Hz) ’ ’ 9H)。 l3C-NMR(CDCl3，75 ΜΗζ)δ : 138.2 ; 136.2 ; 134.3 ； 129.9 ； 127.8 ； 126.4 ; 126.0 ; 84.1； 71.9 ; 4 1.6 ；34.5； 27.2 ； 19.6; 13.2。 中間物25c的合成
OTBS
將 2,3 -二氯-5，卜一氰-對苯醌（DDQ)(3.6g，16 mmol)加入 於氬氣、室溫下的 25a(5 g ; 12 mm〇1)之 DCM-H2〇(2〇 : 】）溶液中。1小時30分鐘之後（TLC己院/Et0Ac 4: 1顯 -68- (65) 1373469 不無起始物），倒入Et20(200 mL)中以中斷反應，用iM NaOH(3x50 mL)與鹽水（50 mL)清洗〃將有機相以Na2S〇4 乾燥’過據後濃縮。對甲氧基苯甲醛的層析分離藉由還原 成對甲氧基苯甲醇而進行。未達此目的，令殘留物的 MeOH溶液與NaBH4於氬氣下於室溫保持】小時。然後將 反應混合物倒入Et2O(100 mL)中而中斷反應，用1 μ HC1(40 mL)與鹽水（40 mL)清洗《將有機相以Na2S04乾燥
’過濾後濃縮。所得油以矽膠（己烷/Et0Ac 10 : i to 4 : 1} 純化得出二級醇，其爲無色油（2.8 g;產率：80 %)。 二級醇（2.8 g; 1〇 mmol)的無水DCM溶液在氬氣與 〇°C下’將2,6 -二甲吡啶逐滴加入，接著加入第三丁基二 甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯（TBSOTf)(TLC己烷/DCM 4: 1顯示無起始物）。此時，粗製混合物以0.5M HC1(25 mL) 中斷反應，以 DCM(2><25 mL)萃取。合倂有機層，用 NaHC03飽和水溶液與鹽水清洗。將有機相以NaS04乾燥 ，過濾後濃縮。快速色層分析（己烷/EtOAc 100: 1至20: 1)得出25c，其爲無色油（3.14 g; 產率：80%)。 'H NMR(CDC13 > 3 00 ΜΗζ)δ ： 6_25(m，2Η)， 5.64(t，1H，J = 7.8 Hz)，3.82(m，1H)， 2.38(t，2H，J = 6.0 Hz)，2.20(t，2H，J = 6.3 Hz)， 2.03(s，3H)，0.86(s，9H)，0.05(s，6H)。 13C NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ ： 137.7 > 130.9 > 124.3 > 84.6， 70.6， 42.5， 36.6， 25.9， 21.3， 18.2， -4.4。 -69- (66) 1373469
實例7 : 的合成片段BCD 流程4提供數個片段BCD的合成例子，依流程1所述 命名法。
^2 QR κ,ΗΝ^γΝΗ2 • _ο
Cui / k2co3 r NN-DMEDA DMF / 90°C 25a R=PMB, Y=CI 25b R=TBDPS，Y=H 25c R=TBS, Y= Cl ^ r2 200 c· HNY^NHR1 o 26a R=TBS, Y=CI, Boc, R2=tBu 26b R=TBDPS, Y=H, Boc, R2=tBu 26c R=TBS, Y= Cl, R!= Boc, R2= iPr 26d R=TBS，Y= Cl, R!= H, R2=CH2Ph
OR
O
HATU HOAt, DIPEA DCM, DMF
OR Bu3Sn^C02H
27a R=TBS, Y=CI, R2= *Bu 27b R=TBDPS, Y=H, R2= *Bu 27c R=TBS, Y= Cl, R2=丨Pr (Z)-28a R=TBS, Y=CI, R2= *Bu (Z)-28b R=TBDPS, Y=H, R2=4Bu (Z)-28c R=TBS, Y= Cl, R2= 'Pr (Z)-28d R=TBS, Y= Cl, R2=CH2Ph (E)-28e R=TBS, Y=CI, R2= *Bu
流程4 中間物2 6 a的合成
OTBS BocHN
於可再密封的 Schlenk管中置入碘化銅（1)(148 mg，0.78 mmol)，碳酸鉀（ 1.076 g ，7.78 mmol)與 Boc-tert- -70- (67) 1373469
LeuC0NH2(依 Pozdnev，V. F.，Tetrahedron Letters 1995 ，36，7115-7118 所述步驟製備）（0.96 g，4.15 mmol)，抽 真空後塡入氬氣。氬氣下加入 N，N'·二甲基乙二胺 (DMEDA)(0.166 mL，1.55 mmol)，乙烯基碘 25c(1.04g， 2.59 mmol)與無水 DMF( 1 5 mL)。將 Schlenk 管密封，於 90 °C加熱16-1 8小時後冷卻至室溫。所得混合物以EtO Ac 稀釋，以水中斷反應。有機層以水清洗後用Na2S04乾燥 。溶劑於減壓下移除，殘留物以以矽膠快速層析（己烷 /EtOAc，20: 1 至 15: 1)純化。得到中間物 26a(670 mg， 產率：53%)，其爲油狀。 *H NMR(CDCl3 ' * 3 00 ΜΗζ)δ ： 7.72(d，1H，J = 9.9 Hz)， 6_70(t > 1 H - J =9.6 Hz)， 5.54(t ，1H ， J = 7.8 Hz) * 5,35(d ，1 H，J =9.0 Hz)， 4.76(q ，1H ， J = 7.8 Hz) > 3.89(d ，1H，J =9.0 Hz)， 3.73-3. 68(m ， 1H) ，2.1 2(m， 4H)，] 1.98(s，3H)，0.97 1 (s， 9H)， 0.84(s，9H) > 0.02(s ’ 3H) - 0. 0 1 (s，3H)。 13C NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ ： 168. 9 ， 156.0 13 1.1 * 123. ，122. 6 - 108.2 » 79.9 > 71.6 ，62.5 ，3 6.5 · 3 4. .8 « 33.8 > 28.1， 26.7 25. 9 ， 21.2， 18. 3 > -4. 3 ， -4.4 ° 中間物26b的合成
OTBDPS
-71 - (68) 1373469 於可再密封的Schlenk管中置入碘化銅（1)(232.4 mg，1.22 mmol) ’ 碳酸鉀（ 1.68 8 g， 12.23 mmol)與 Boc-tert-
LeuCONH2(2.474 g，6.12 mmol)，抽真空後塡入氣氣。氬 氣下加入Ν，Ν· -二甲基乙二胺（0.26 mL，2.45 mmol)，乙烧 基碘 25b(2 g，4,08 mmol)與無水 DMF(35 mL)。將 Schlenk管密封，於90°C加熱16-18小時後冷卻至室溫。 所得混合物以EtOAc稀釋，以水中斷反應。有機層以水清 洗後用Na2S04乾燥。溶劑於減壓下移除，殘留物以以矽 膠快速層析（己烷/EtOAc，20 : 1至15 : 1)純化。得到中 間物26b(1.06g，產率：44%)，其爲油狀。 'H NMR(CDC13 * 300 ΜΗζ)δ ： 7.7 0 - 7 · 6 7 (m，4 Η)， 7.43 - 7.3 5 (m，6Η)，7.13(d，1Η，J = 10.5 Hz)， 6.67(dd，1H，J = 10.2，9.6 Hz)，5.56-5.45(m，1H)， 5.3 6- 5.2 8 (m，2H)，4.86-4.7 8(m，2H)，3.8 8-3.77(m，1H) ，2.26-2.04(m，4H)，1.44(d，3H，J = 6.9 Hz)， 1.43(s，9H)，1.06(s，9H)，0.96(s，9H)。 中間物26c的合成
於可再密封的Schlenk管中置入碘化銅（1)(40.4 mg，0.213 mmol)，碳酸押（294 mg，2.13 mmol)與 Boc-Val-CONH2(依 -72- (69) 1373469
Pozdnev，V. F.，Tetrahedron Letters 1 9 9 5，36，7115-7118所述步驟製備）（230 mg，1.06 mmol)，抽真空後塡入 氬氣。氬氣下加入 N,Ν'-二甲基乙二胺（45 μι，0.426 mmol)，乙烧基碘 25c(283 mg，0.71 mmol)與無水 DMF(35 mL)。將Schlenk管密封，於90°C加熱16-18小時後冷卻 至室溫。所得混合物以EtO Ac稀釋，以水中斷反應。有機 層以水清洗後用Na2S04乾燥。溶劑於減壓下移除，殘留 物以以矽膠快速層析（己烷/EtOAc，7 : 1至3 : 1)純化。 得到中間物26c(270 g，產率：77 %)，其爲油狀。 'H NMR(CDC13 · 300 ΜΗζ)δ ： 7.80(d > 1H > J = 9.3), 6.79-6.73(m，1H)，5.58(t，1H，J = 7.5 Hz)， 5.02(br s，1H)，4.85-4.76(m，1H)， 3.93(dd，1H，J = 8.4，6.0 Hz)，3.80-3.73(m，1H)， 2.12-2.22(m，5H)，2.02(s，3H)，1.45(s，9H)， 0.98(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.93(d，3H，J = 6.9 Hz)， 0.89(s，9H)，0.07(s，3H)，〇.〇6(s，3H)。 13C NMR(CDC13 · 75 MHz)6 ： 169.3 > 13 1.1 - 124.0 , 122.7 > 108.9 > 71.6 > 36.5 > 3 3.8 - 3 0.6 > 28.5 > 26.1 , 21.3，19.6，18.3，17.9，-4.3，-4.4。 中間物26d的合成
OTBS
-73- (70) 1373469 於可再密封的Schlenk管中置入碘化銅（1)(14.2 mg，0.075 mmol) ’ 碳酸卸（104 mg ’ 0.75 mmol)與 Fmoc-Phe-CONH2( 依 Pozdnev ， V. F. ， Tetrahedron Letters 1995 ， 36 , 7115-7118所述步驟製備）（145 mg，0.375 mmol)，抽真空後塡 入氬氣。氬氣下加入N，N’·二甲基乙二胺（16 ml，0.15
mmol)乙烧基碘 25c(100 mg，0.25 mmol)與無水 DMF(2.5 mL)。將Schlenk管密封，於90 °C加熱16-18小時後冷卻 至室溫。所得混合物以EtOAc稀釋，以水中斷反應。有機 層以水清洗後用NhSCU乾燥。溶劑於減壓下移除，殘留 物以以矽膠快速層析（己烷/EtOAc，4 : 1至1 :丨）純化。 得到中間物26 d (46 mg，產率：42 %)，其爲油狀。 'H NMR(CDC13 > 3〇〇 ΜΗζ)δ ： 9.19(d > 1H > J = i i.i Hz) ，7.36-7.21(m，5H)，6.77(ddd，1H，J = l〇_2，9.3，〇·9) ，5.60(br t，1H，J = 7.8 Hz)，4.82-4.78 m， 1H)， 3.79-3.71(m，1H)，3.67(dd，1H，J = 9.6，3.9 Hz)， 3.32(dd，1H，J = 13.8，3.9 Hz)， 2 · 6 9 (d d，1 H，J = 1 3 · 8，9 · 6 H z)，2.2 0 - 2.1 1 (m，4 H)， 1.99(s，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，〇.〇4(s，3H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 71.9 > 1 3 7.9- 1 3 0.9- 129.5，129.1，127.2，124.1，122.5，107.9，7 1.4，56.6 ，40.9， 36.3， 33·6， 26.1 ， 21.3， 18.3， ·4.4， -4.5。 MS(ES)m/z 437.1 [M + H]+ > 459.0 [M + Na] + 中間物27a的合成 -74- (71) 1373469
胺基受保護衍生物26a(670 mg，1.33 mmol)的乙二醇（30 mL)溶液於200 t加熱10-20分鐘》反應混合物於室溫冷 卻，以DCM稀釋，以鹽水中斷反應後倒入水中。加入數 滴3M NaOH直至此溶液達pH 14，然後以DCM充分萃取 。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過濾後真空濃縮以得到 一級胺27a(51 0 mg，產率：95 %)，其爲黃色油且未進一 步純化即使用。 *H NMR(CDC13 > 3 00 ΜΗζ)δ ： 8 · 7 7 (d，1 Η，J = 9 · 9 Η ζ) ，6.71(t，1Η，J = 9_6 Hz)，5.56(t，1Η，J = 7.8 Hz)， 4.71(m，1H)，3.72(m，1H)，3.14(s，1H)，2.14(m，4H) ，1.97(s，3H)，0.97(s，9H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H) 13C NMR(CDC13 . 75 ΜΗζ)δ : 1 7 1 · 2，1 3 1 . 0，1 2 4.1， 122.5，107.1，71.5，64.3，36.2，34.5，33.8，26.5， 26.0，21 .2，18.2，-4.4，·4·5。 中間物27b的合成
OTBDPS
Ο -75- (72) 1373469 胺基受保護衍生物26b(847 mg，1.43 mmol)的乙二醇（50 mL)溶液於200 °C加熱10-20分鐘。反應混合物於室溫冷 卻，以DCM稀釋，以鹽水中斷反應後倒入水中。加入數 滴3M NaOH直至此溶液達pH 14，然後以DCM充分萃取 。合併有機層，以Na2S04乾燥，過濾後真空濃縮以得至(J —級胺27b (435 mg，62%)，以快速層析（己烷/EtO Ac 1〇 : 1至1 : 2)純化後爲白色泡沫。
'H NMR(CDC13 > 300 ΜΗζ)δ ： 8.5 0 (d，1 Η，J = 1 0 · 8 Η ζ) ，7.70-7.66(m，4Η)，7 · 4 5 - 7 · 3 3 (m , 6 Η)， 6.67(dd，1Η，J = 11.1，9.3 Hz)，5.48-5.40(m，1Η)， 5.3 6-5.2 8(m，1H)，4.79(dd，1H，J = 16.2，7.5 Hz)， 3.8 7-3.7 9(m，1H)，3.08(s，1H)，2.22-2.14(m，4H)， 1.43(d，3H，J = 6.9 Hz)，1.05(s，9H)，0_97(s，9H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 17 1.0 ； 136.1 ； 134.5 ; 129.8 ； 127.8 ； 126.3 ； 126.2 ； 122.1 ； 107.6 ; 72.6 ； 64.4 ； 34.0 ； 34.4 ； 32.8 ； 27.2 ； 26.9 ; 19.6； 13.2。 中間物27c的合成
OTBS
H入K O Cl 胺基受保護衍生物26c(255 mg，0.52 mmol)的乙二醇（15 -76- (73) 1373469 mL)溶液於200 °C加熱10-20分鐘。反應混合物於室溫冷 卻，以DCM稀釋，以鹽水中斷反應後倒入水中》加入數 滴3M NaOH直至此溶液達pH 14，然後以DCM充分萃取 。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過濾後真空濃縮以得到 一級胺27c(170 mg，85%)，其爲黃色油且未進一步純化即 使用。 'H NMR(CDC13 > 3 00 ΜΗζ)δ ： 9.2 7 (d，1 Η，J = 1 0 · 2)，
6.76(dd > 1Η，J = 1 1 . 1，9.6 Hz)， 5.61(t，1H，J = 7.8 Hz)，4.80-4.72(m，1H)， 3.81-3.73(m > 1H) - 3.31(d > 1H > J = 3.6 Hz) > 2.44-2.3 3 (m，1H)，2.20-2.16(m，4H)，2.03(s，3H)， l_59(br s，2H)，1.00(ci，3H，J = 6_9 Hz)，〇.89(s，9H)， 0.82(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.05(s，6H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 172.1 > 13 1.1 > 124.1 » 122.5，107.4，71.5，36.5，33.7，30.8，26.0，21.3， 20.0， 16. 1，-4.3，-4.4。 中間物2 8 a的合成
OTBS Bu3S
氬氣下將（Ζ)·3-三丁錫丙烯酸（ 1 028 mg，2.84 mmol)的無 水 DCM 溶液加至胺 27a(918 mg，2.27 mmol)的 -77- (74)1373469
DCM/DMF(10 :l，39.6mL)溶液中，然後冷卻至 〇 〇C。 將二異丙基乙胺（DIPEA)(0.6 mL，3.4 mmol)，1·羥基-7· 氮雜苯并***（HOAt)(310 mg，2.27 mmol)，與六氟磷酸 >1，>1,：^',>1'-四甲基-〇-(7-氮雜苯并***-1-基）鈾（1^1'1；)(860 mg，2.27 mmol)加入此溶液中，30分鐘後移去冷水浴，令 反應混合物於室溫攪拌2小時，以NH4C1飽和水溶液中斷 反應，倒入水中，以DCM萃取。合倂有機層，以Na2S04 乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 20: 1 至 15: 1)得出醯胺 28 a( 1110 mg;產率：66%)，其 爲油狀。 H NMR(CDC13 ，3 00 ΜΗζ)δ : 7.63(d，1H，J =10.f i Hz) '6.97(d > 1Η > J = 12.3 Hz) > 6.75(d - 1H > J = =12.3 Hz) i 6.72(t，1 Η， J = 9.5 Hz) · 6.50(d，1H，J = 9.0Hz)， 5.56(t，1H，J = 6.6 Hz)，4.83(q，1H，J = 9.0 Hz)， 4.41(d ’ 1H，J = 9.6 Hz)3.76(m，1H)，2.17(m，4H)，
2.01(s ’ 3H)，1.45(m，6H)，1.25(m，8H)，1.0(s，9H)， 0.88(s ’ 9H)，0_84(m，13H)，〇.〇6(s，6H)。 中間物28b的合成
OTBDPS
氬氣下將（Z)-3 -三丁錫丙烯酸（505.6 mg，1.4 mmol)於無水 -78- (75)1373469
DCM 的溶液力Q入胺 27b(5 75 mg ， 1_17 DCM/DMF(4 : 1，12.5 mL)溶液中，然後冷卻至 DIPEA(0.243 mL ， 1 ,76mol) ， 7-羥基苯 (HOBt)(189_2 mg，1.4 mmol)，與 HATU(5 3 2.28 mmol)加入此溶液中，30分鐘後移去冷水浴，令 物於室溫攪拌2小時，以NH4C1飽和水溶液中斷 入水中，以DCM萃取。合倂有機層，以Na2S04 濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 15: 1)得出醯胺 28b(780.4 mg;產率：77%)，其 沫。 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 7 7 0 - 7 · 6 8 (m，4Η) 7.43 -7.3 6(m，6H)，7.02(d，1H，J = 12.3 Hz)， 7.00(d，1H，J = 10.8 Hz)，6.75(d，1H，J = 12 6.66(t，1H，J = 9.3 Hz)，6.26(d，1H，J = 9 5.57-5.34(m，1H)，5.38-5.28(m，1H)， 4.83(dd，1H，J = 16.5，7.8 Hz)， 4.31(d，1H，J = 9.6 Hz)，3.89.3.82(m，1H)， 2.26-2_02(m，4H)，1.5 0- 1.42(m，6H)， 1.43(d > 3H > J = 6.9 Hz) > 1.3 3 - 1.20(m > 6H) > 1.06(s，9H)，0.96(s，9H)，0.95-0.83(m，15H)。 I3C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 168.0 ; 166.2 ； 136.3 ； 136.1 ； 134.3 ； 130.0 ； 127.8 ； 126.0 ； 12 1.6 ； 109.0 ； 72.6 ； 60.7 ； 35.7 ； mmol)的 〇 t。將 并*** mg > 1.4 反應混合 反應，倒 乾燥，過 20 : 1 至 爲白色泡 .3 Hz)， • 6 Hz) * 32.7 ； 29..5 ； 27.7 ； 27.2 ； 26.7 ； 19.5 ; 153.8 ； 126.7 ； 34.0 ； 14.0 ； -79- (76) 1373469 13.2； 11.8。 中間物28c的合成 BU3SU^s
OTBS
Cl 氬氣下將（Ζ)·3 -二丁錫丙嫌酸（197.2 mg，0.546 mmol)於無 水 DCM 的溶液加入胺 27c(170 mg，0.437 mmol)的 DCM/DMF(10: 1，7_7 mL)溶液中，然後冷卻至 0 °C。將 DIPEA(0.1 1 mL，0.65 5 mmol)，HOAt(59.4 mg，0.43 7 mmol)，與 HATU(166 mg，0.437 mmol)加入此溶液中，30 分鐘後移去冷水浴，令反應混合物於室溫攪拌2小時，以 NH4C1飽和水溶液中斷反應，倒入水中，以DCM萃取。 合併有機層，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快 速層析純化（己烷/EtOAc 20 : 1至15 : 1)得出醯胺28c(250 mg，產率：78%)，其爲白色泡沫》 NMR(CDC13 1 3 00 ΜΗζ)δ ： 7.9 4 (d ’ 1 Η ’ J = 1 0 · 8 Hz) ，7_00(d，1H，J = 12.3 Hz)，6.75(d，1H，J = 12.3 Hz) ，6.72(t，1H，J = 9.5 Hz) ’ 6.50(d，1H ’ J = 9.0 Hz) ’ 5.56(t，J = 6.6 Hz，1H)，4.83(q，1H，J = 9.0 Hz) ’ 4.41(t，1H，J = 9.0 Hz)，3.76(m ’ 1H) ’ 2.17(m ’ 4H) ’ 2.01(s，3H)，1.45(m，7H)，1.25(m，8H) ’ 0.88(s，9H) ’ 0.84(m，1 9H)，0.06(s，6H)。 -80- (77) 1373469 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ： 169.2 > 166.8 > 153.8 > 136.2 > 131.1 > 123.9， 122.6 > 108.7， 71.6 > 59.2 > 36.5, 33.7 > 31.4 > 29.5 > 29.4 > 27.6 - 26.1 > 21.3 > 19.5 > 18.5 ，18.3， 1 4.0， 1 1 ·8，-4.3，·4‘4。 中間物28d的合成
OTBS Bu3Sn Ο kA
氬氣下將（Z)-3-三丁錫丙烯酸（45 mg，0.125 mmol)於無水 DCM 的溶液加入胺 26d(44 mg，0.1 mmol)的 DCM/DMF(10 :1，1.3 mL)溶液中，然後冷卻至〇 °C。將DIPEA(26 μί ，0.15 mmol)，HOAt(13.6 mg，0.1 mmol)，與 HATU(38 mg，0.1 mmol)加入此溶液中，30分鐘後移去冷水浴，令 反應混合物於室溫攪拌2小時，以NH4C1飽和水溶液中斷 反應，倒入水中，以DCM萃取。合倂有機層，以Na2S04 乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 20: 1至15: 1)得出醯胺28d(60 mg，產率：80%)，其爲 油狀。 4 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 7 · 4 3 (d，1 Η，J = 1 0.8 Hz) ，7.34-7.22(m » 5H) · 7.02(d > 1H > J = 12.3 Hz) > 6.70(d，1 H，J = 1 2.3 Hz)， 6‘66(dd，1H，J = 9.9，9.3 Hz)，6.34(d，1H，J = 7.8 Hz) (78) 1373469 ，5.5 1 (dd，1H，J = 8.1，7.5 Hz)，4.81-4.71(m，2H)， 3.6 8 -3.5 9(m，1H)，3.18(dd，1H，J = 13.5，6 Hz) ’ 2.69(dd，1H ’ J = 13.5，8.4 Hz)，2.1 l-2.04(m，2H) ’ 2 _0 1 (s，3 H)，1.96-1 · 87(m，1 H)，1 _ 80-1 _ 70(m，1 H) ’ 1 _53-l .43(m，8H)，1 .3 1-1.24(m，1 OH)，0.89-0.85(m ’ 9H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 8.5，1 6 6 · 5，1 5 4 · 4，
136.7 ， 135.9 ， 131.0 ， 129.5 ， 129.1 ， 127.4 ， 124.0 ’ 122.3 ， 108.8 ， 71.5 ， 55.1 ， 38.8 ， 36.6 ， 33.3 ， 29.5 ’ 29.4， 27.6， 26.0， 21.3， 18.2， 14.0， 11.8， -4.3， -4.5° MS(ES)m/z 781.2 [M + H]+ > 8 03.2 [M + Na] + 中間物28e的合成
氬氣下將（E)-3-三丁錫丙烯酸（33.5 mg，0.095 mmol)於無 水 DCM的溶液加入胺 27a(30 mg，0.075 mmol)的 DCM/DMF(10 : 1 ’ 1 mL)溶液中，然後冷卻至0 t。將 DIPEA(19 μΐ^，0_11 mol)，HOAt(10 mg，0.075 mmol)，與 HATU(27.5 mg，0.075 mmol)加入此溶液中，30分鐘後移 去冷水浴，令反應混合物於室溫攪拌2小時，以NH4C1飽 和水溶液中斷反應，倒入水中，以DCM萃取。合倂有機 -82- (79) 1373469 層，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純 化（己烷/EtOAc 6 : 1)得出醯胺28e(25 mg，產率：45%) ’ 其爲油狀。 'H NMR(CDC13 ' 300 ΜΗζ)δ ： 7 · 6 8 (d，1 Η，J = 9.2 Hz)， 7.52(d ， 1H， J = 18.9 Hz) ，6.73(t，1H， J = 9.2 Hz)， 6.28(d ， 1H， J = 10.8 Hz)， 6 · 2 5 (d，1 H， J = 18.9 Hz)， 5.60(t ， 1H， J = 7.2 Hz) > 4.83(q ' 1H > J = 9.2 Hz)， 4.40(d ， 1H， J = 9 · 6 H z)， 3.7 7(m，1 H)， 2.1 7(m > 4H)， 2.01 (s - 3H) ，1 .45(m，6H) ，1.25(m ’ 8H) ，1 · 0 ( s， 9H)， 0.88(s ， 9H)， 〇.84(m - 1 3H) ，〇.〇6(s ’ 6H) o
實例8 流程5提供數個本發明化合物的°
-83- (80)1373469
CuTC, NMP
(Z)-28a R=TBS, Y=CI, R2=*Bu (Z)-28b R=TBDPS, Y=H, R2=4Bu (Z)-28c R=TBS, Y= Cl, R2= 'Pr (Z)-28d R=TBS, Y= Cl, R2=CH2Ph (E)-28e R=TBS, Y=CI, R2=lBu
(7E,9Z,11Z)-29b R=TBDPS, R2=tBu, X=OMe, Y=H (7E,9Z,11Z)-29c R=TBS, RgPr, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-29d R=TBS, R2=CH2Ph, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11E)-29e R=TBS, R2=tBu, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-29f R=TBS, R2=tBu, X=H, Y=CI
Υ
(7E,9Z,11Z)-30a R2=tBu, Χ=ΟΜβ, Y=CI (7E,9Z,11Z)-30b R2= lBu, X=OMe, Y=H (7E,9Z,11Z)-30c R2=iPr, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-30d R2=CH2Ph, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11E)-30e Ρ2=(Βυ, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-30f Y=CI
(7E,9Z,11Z)-ft^tl 4 R2= 'Bu, X=OMe, Y=H (7E,9Z,11Z)-ft^ 5 R2=iPr, X=〇Me, Y=CI (7E，9Z,11Z)-化雜 31 R2=CH2Ph，X=OMe, Y=CI (7E，9Z,11E}-化合物 8 R2= tBu, X=OMe, Y=CI 流程5
TBAF THF ci3cconco, dcm AI503 -84- (81) 1373469 化合物29a的合成
將噻吩羧酸銅（CuTC)(422 mg，2.2 mmol)加入Ot：之烯基 錫 28a(l.l g，1 .4 7 m m ο 1)與 1 7 a (0 · 6 2 g，1 . 7 7 m m ο 1)的 1 _ 甲基-2-吡咯啶酮（NMP)(14.7 mL)溶液中。令反應於〇°C攪 拌45分鐘後於室溫攪拌20分鐘。然後，粗製混合物以中 性鋁石栓過濾，以EtO Ac/***50:50清洗，合倂濾液， 以HC1 0.5N(3xl5 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗 製產物，其以管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 5 : 1至1 : 1)得出三烯29a(0.66 g，產率：66%)，其爲油狀。 'H NMR(CDC13 ' 3 00 ΜΗζ)δ ： 7.8 9 (d，1 Η，J = 1 〇 · 8 Hz) ，7_22(dd，1H，J = 12.3，1 1.4 Hz)， 6.86(dd > 1H>J=11.7> 11.4 Hz) » 6.70(dd，1H，J = 9.9，9_3 Hz)，6.35(d，1H，J = 9.3 Hz) ，6_13(d，1H，J = 11.4 Hz)，5.66(d，1H，J = 11.4 Hz) ，5.60(dd，1H，J = 5.4，3.9 Hz)， 5.55(br t，1H，J = 7.8 Hz)，5.26(d’ 1H，J = 10.2 Hz)， 4.84-4.76(m，1H)，4.3(d，1H，J = 9.3 Hz)， 4_20-4.16(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.63(s，3H)， 2.89-2.77(m，1H)，2.41-2.33(m，2H)，2.19-2.13(m，4H) -85- (82) 1373469 ，2.00(s，3H)，1 .82(s，3H)，1.13(d，3H，J = 6.9 Hz)， 1.02(s，9H)，0.86(s，9H)，0_4(s，3 H)，〇.〇3 (s，3H)。 ,3C-NMR(CDC13 > 75 ΜΗζ)δ ： 168.5 ； 166.4; 161.8 ； 145.4 ； 140.3 > 137.3 ； 134.4 ； 134.3 ； 131.0，124.3 ； 124.1， 122.4; 121.2 ； 108.7 ； 108.4; 82.0 ； 71.6 ； 60.6 ； 55.6 ； 37.5 ； 36.5 > 35.1 ； 33.8 ； 26.5 ； 26.0 ； 21.3 ， 18.3 ， 17.4， 16.9 ， -4,3 ， -4.4。
化合物29b的合成
OTBDPS 將噻吩羧酸銅（258.5 mg，1.36 mmol)加入0°c 之烯基錫 28b(780.4 mg，0.904 mmol)與 17a(377.4 mg，1.085 mmol)
的NMP(9 mL)溶液中。令反應於0°C攪拌45分鐘後於室 溫攪拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾， 以 EtOAc/*** 50 : 50 清洗，合併濾液，以 HC1 0.5N(3xl0 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物 ，其以管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 5 : 1至1 : 1)得出 三烯29b(45 9.7 mg，產率：66%)，其爲油狀。 'H NMR(CDC13 » 300 ΜΗζ)δ ： 7 · 6 6 - 7 6 4 (m，4 Η)， 7.43-7.32(m，7Η)，7.23(t，1Η，J = 11.7 Hz)， 6.85(t> 1H> J= 11.7 Hz) > -86- (83)1373469
6_62(dd，1Η，J = 10.5，9.3 Hz)， 6.41(d，1H， J = 9.3 Hz)，6. 1 1 (d， 1 H ，J = 1 1 .7 Hz)， 5_66(d，1H， J - 11.4 Hz)， 5.60(dd，1H ，J = 5 .7 5.1 Hz)， 5.49-5.41(m， 1H)， 5.32-5.27(m 1 H)，5 25(d，1H，J = :9.9 Hz) > 4.83-4.75(m ， 1 H)，4. 32(d，1H，J = :9.3 Hz)， 4.22-4.15(m， 1H)，： 3_83-3.78(m ， 1H) ，3.6 2 (s， 3H)， 2.86-2.78(m - 1H) ， 2. 40-2.3 5 (m > 2H)， 2_20-2_04(m ，4H) ，1 .8 1 (s，3H)，1 .40(d，3H，J = 6.9 Hz)，
1.13(d，3H，J = 6_9 Hz)，1.03(s，9H)，0.97(s，9H) 〇 13C-NMR(CDC13， 75 ΜΗζ)δ ： 168.3 ； 166.3 ； 161.8 ； 145.4 ； 140.2， 137.3 ； 13 6.1 ； 134.8 ； 134.4 ； 134.3 ； 129.9 ； 127.8 ； 126.4 ； 126.1 ； 124.4 ； 121.7 ； 12 1.2 ； 108.4 ； 109.1 ； 82.0 ； 72.6 ； 60.6 ； 55.6 ； 37.5 ； 35.2 ； 32.7 ； 31.1； 27.2 ； 26.8 ，26.5 ; 19.5 ； 17.4； 16 .9 ； 13. 1 ° 化合物29c的合成
將噻吩羧酸銅（97 mg，0.51 mmol)加入Ot 之烯基錫 -87- (84) 1373469 28c(250 mg ’ 0.34 mmol)與 17a(142 mg，0.409 mmol)的 ΝΜΡ(2·5 mL)溶液中。令反應於〇°C攪拌45分鐘後於室溫 攪拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAc/***50 : 50清洗，合併濾液，以HCl 0.5N(3xl0 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱 色層分析純化（己烷/EtOAc 10: 1至 6: 1)得出三烯 29c(150mg，產率：67%)，其爲油狀。
*H NMR(CDC13 · 3 00 ΜΗζ)δ ： 8.2 1 (d，1 Η，J = 1 0 · 8 Hz) ，7.28(t，1H，J = 1 1 .7 Hz)， 6_88(dd，1H，J = 1 1 .7，1 1.4 Hz)， 6.72(dd，1H，J = 10.2，9.3 Hz)， 6.42(d，1H，J = 8.4 Hz)，6.15(d，1H，J = 11.7 Hz)， 5.66(d，1H，J = 11.4 Hz)， 5.6 1 (dd > 1 H - J = 5.7 > 3.6 Hz) > 5.56(br t，1H，J = 8.1 Hz)，5.27(d，1H，J = 9.9 Hz)， 4.8 5 -4.77(m，1H)，4_30(dd，1H，J = 8.1，7_5 Hz)， 4.24-4.16(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.66(s，3H)， 2.8 8-2.80(m，1H)，2.42-2.3 7(m，2H)，2.18-2.14(m，5H) ，2.00(s，3H)，1 _83(s，3H)，1 _ 14(d，3H J = 6.9 Hz)， 0.97(d，3H，J = 6.6 Hz)，0.96(d，3H，J = 6.6 Hz)， 0.86(s，9H)，0.4(s，6H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 9.2 1 66.8； 161.8 ； 145.4 ； 140.5，137.7; 134.6 ； 134.3; 131.0，124.3 124.2 > 122.6 ； 121.2 ； 108.6 ; 108.4 ； 82.0 ； -88- * (85) 1373469 71.5 ； 58.9 ； 55.6 ； 37.5 ； 36.4 ； 33.8 ； 30.8 - 26.5 ； 26.1； 2 1.3' 19.6» 18.5 * 18.3 > 1 7.4 > 16.9 * - 4.3 ， -4.4 。 化合物29d的合成
將噻吩羧酸銅（22 mg，0.12 mmol)加入 〇 °C 之烯基錫 28d(60 mg，0.08 mmol)與 17a(32.4 mg，0.09 mmol)的
NMP(1 mL)溶液中。令反應於攪拌45分鐘後於室溫攪 拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAc/***50: 5 0清洗，合倂濾液，以HC1 0·5Ν(3χ10 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱 色層分析純化（己烷/EtOAc 4 : 1至1 : 1)得出三烯29d(13 mg，產率：25 %)，其爲油狀。 lU NMR(CDC13 1 3 0 0 ΜΗζ)δ ： 7.59(d> 1H> J = 11.1 Hz) ’ 7.3 3 -7.24(m，5H) ’ 7.23(t，1H，J = 1 1 .7 Hz)， 6.90(dd，1H，J = 11.7，11_4 Hz)， 6.66(dd ’ 1H ’ J = 10.5，9 Hz)，6.24(d，1H，J = 7.2 Hz) > 6.17(d> 1H> J= 12.0 Hz)» 5.63-5.58(m> 2H)> 5.51(td，1H，J = 7.8，1.2 Hz)， -89- (86) (86)
1373469 5.28(d，1H，J = 10.8 Hz)，4.79-4_67(m，2H)， 4.24-4.17(m - 1H) > 3.66(s - 3H) > 3.65 -3.62(m 3.22(dd，1H，J = 13_5，6.3 Hz)， 3.04(dd > 1H > J = 13.8 > 8.4 Hz) > 2.89-2.81(m 2.43 -2.3 7(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，2.00(s 1 _84(s，3H)，1 .93 - 1 .72 (m，2H)， 1.16(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.86(s，9H)，0_03(s 0.01(s，3H)。 13C NMR(CDC13 > 7 5 ΜΗζ)δ ： 168.4，166.5， 145.5， 140.8，138.1， 136.8，134.5，134.3， 129.5，129.1，127.4，124.2，124.1，122.3， 108.7 > 108.3 > 82.0 > 71.4 - 55.7 > 54.9 > 38.3 > 36.6 > 33.4 > 26.5 > 26.0 > 21.3 > 18.2 > 17.4 > 16 ，-4 · 4 o MS(ES)m/z 71 1 .2 [M + H] + ，1 H)， ，1H)， ，3H)， ，3H)， 161.7 > 13 1.0, 120.4， 37.5， 9 ， -4.3
化合物29e的合成
將噻吩羧酸銅（19.1 mg，0.10 mmol)加入 0°C 烯基錫 -90- (87) 1373469 28e(50 mg，0.067 mmol)與 17a(28 mg，0·08 mmol)的 NMP(1 mL)溶液中。令反應於0°C攪拌45分鐘後於室溫攪 拌20分鐘》然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAc/***50: 50清洗，合倂濾液，以HC1 0.5Ν(3χ10 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱 色層分析純化（己烷/EtOAc 5 : 1至1 : 1)得出三烯29e(33 mg，產率：50%)，其爲油狀。
4 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 7.7 3 (d，1 Η，J = 1 1 · 4 Hz) ，7.70(dd，1H，J = 14.1，11.7 Hz)， 6.71(dd，1H J = 9.9，9.7 Hz)，6.30(d，1H，J = 9.3 Hz) ，6.13(d，1H，J=12.9 Hz)， 6.04(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)， 5.93(d，1H，J = 15.0 Hz)，5.63(br t，1H，J = 4.5 Hz)， 5.5 8 -5.5 3 (m，lH)，5.34(d，lH，J = 9.9Hz)，4.85-4.78(m，1H) ’ 4.41(d，1H，J = 9.3)，4.24-4.16(m，1H) ’ 3.77-3.72(m ’ 1H)，3.64(s，3H)，2.90-2.7 8(m，1H)， 2.45-2.41(m，2H)，2.19-2.12(m，4H)，2.01(s，3H)， 1.91(s，3H)，1.16(d，3H，J = 6.6 Hz)，1.02(s，9H)， 0.87(s，9H)，0.06(s，3H) > 0.04(s，3H) 〇 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 8 .5，1 6 6 · 1，1 6 1 · 8 , 145.4 ， 140.7 ， 138.0 ， 135.3 ， 134.9 ， 131.1 ， 125.8 ， 124.9 ， 124. .0，122 .4，1 08.7 > 108.5 - 8 1.9, 71.6 > 60.9 > 55.6 > 3 7.6 36.5 > 35.2 '33.8 > 29.ί )，26.! 3 > 26.1 ， 21. > 18.3 ，17. 3 > 16.9 > -4. 3 ， - 4.4。 -91 - (88) 1373469 化合物29f的合成
將噻吩羧酸銅（24 mg，0.12 mmol)加入 〇 °C 之烯基錫 28a(60 mg，0.083 mmol)與 17b(29 mg，0.09 mmol)的 NMP(0.9 mL)溶液中。令反應於0°C攪拌45分鐘後於室溫 攪拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAc/*** 50: 5 0清洗，合倂濾液，以 HC1 0.5Ν(3χ10 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱 色層分析純化（己烷/EtOAc 5: 1至1: 1)得出醯胺29f(27 mg，產率：50%)，其爲油狀。 *H NMR(CDC13 > 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 62(d，1Η，J = 1 0 _ 5 Hz) ’ 7.25(dd，1H，J = 12.6，1 1.4 Hz)，6.94-6.84(m，2H)， 6.73(dd，1H，J = 10.5，9.0 Hz)， 6.23(d，1H，J = 9.3 Hz)，6.17(d，1H，J = 11.4 Hz)， 6.06-6.01(m，1H)，5.66(d，1H，J = 11.4 Hz)， 5.60-5.55(m > 1H) > 5.29(d - 1H - J = 9.9 Hz) > 4.8 8-4.80(m > 1H) » 4.34(d > 1H - J = 9.3 Hz) > 4-27-4.19(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，2.90-2.81(m，1H) ’ 2.36-2.30(m，2H)，2.21-2.1 3(m，4H)，2.03(s，3H)， l_85(s，3H)，1.17(d，3H，J = 6_6 Hz)，l.〇3(s，9H)， -92- (89) 1373469 0.89(s，9H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H) » 化合物30a的合成
將 TBAF 的 1M THF 溶液（0.82 mL，0.82 mmol)加入於 N2 與室溫下之29a(275 mg，0.41 mmol)的THF(6 mL)溶液中 。反應於室溫攪拌18小時，然後以NH4C1飽和水溶液中 斷反應，再以EtOAc萃取》合倂有機層，以Na2S04乾燥 ，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1 至1 : 2)得出醇30a(175 mg ; 產率：7 6 %)，其爲白色固 nut» 體.。
*H NMR(CDC13 5 3 00 ΜΗζ)δ ： 9.00(d，1Η，J = 10.2 Hz) ，7.25 (dd，1H，J=12_0，11·4 Hz)， 6.86(dd，1H，J = 1 1 .7，1 1.4 Hz)， 6.72(dd > 1H > J = 9.6 > 8.7 Hz) - 6.68(d > 1H > J = 8.7 Hz) ，6.13(d’ 1H’ J = 11.7 Hz)，5.68(d，1H，J = 11.4 Hz) ，5.63-5.58(m，2H)，5.27(d，1H，J= 10.2 Hz)， 4.85-4.76(m，1H)，4.42(d，1H，J = 9.3Hz)， 4.25-4.17(m，1H)，3_70-3_69(m，1H)，3.63(s，3H)， 3 -48(br s，1 H)，2.8 9-2 · 7 5 (m，1 H)，2.42-2.36(m > 2H)， -93- (90) 1373469 2.22-2.ll(m，4H)，2.04(s，3H)，1.82(s，3H) ’ 1.14(d，3H，J = 6.6 Hz)，1.03(s，9H)。
當合成製程由消旋的片段D開始，則得到化合物3 Oa 的異構物（21S)。異構物最終混合物[(2 IS)-化合物30a與 (21R)-化合物30a]用半製備逆相HPLC分離（SymmetryPrep C18 7 μιη，7.8x150 mm，梯度 H2O: MeCN 30 分鐘由 50 至 60% MeCN，UV 偵測，流速 2 · 5 m L/m i η，[ r t ((2 1 S)-30a): 1 5.4 分鐘，rt((2 1 R)-30a) : 1 4.7 分鐘])，（2 1 S)-化 合物3 0 a以純質形式得到：
'H NMR(CDC13 > 300 ΜΗζ)δ ： 8.6 2 (d，1 Η，J = 1 0.2 Hz)
，7.2 8-22(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.8 卜6.75(m，1H) ，6.32(d，1H，J = 9.0 Hz)，6.17(d，1H，J = 11.7 Hz)， 5.6 8-5.5 8 (m > 3H) > 5.28(d > 1H * J = 10.2 Hz) * 4.93 -4.84(m > 1H) « 4.32(d > 1H > J = 9.3Hz) » 4.25-4.17(m，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.66(s，3H)， 2.89-2.81(m，1H)，2.43 -2.3 8(m，2H)，2.28-2.20(m，4H) ’ 2.08(s，3H)，1 .84(s，3H)，1 · 16(d，3H J = 6.9 Hz)， 1 _02(s，9H)。 -94- (91) (91)1373469 化合物30b的合成
將 TBAF 的 1M THF 溶液（1.53 mL，2 mmol)加入於 N2 與 室溫下之 29b(5 86 mg’ 0.76 mmol)的 THF(7.5 mL)溶液中 。反應於室溫攪拌18小時，然後以NHeCl飽和水溶液中 斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層’以Na2S〇4乾燥 ，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1 至1 : 2)得出醇30b(320 mg，產率：80 %)，其爲白色固體 'H NMR(CDC13 1 3 00 ΜΗζ)δ ： 8 · 9 5 (d，1 Η，J = 1 0.2 Hz) > 7.25(t> 1H> J = 12.0 Hz)> 6.85(t> 1H> J = 11.7 Hz). 6.73(t，1H，J = 9.6 Hz)，6,57(d，1H，J = 8.7 Hz)， 6.12(d，1H，J = 11.4 Hz)，5.67(d，1H，J = 11.4 Hz)， 5.61(dd，1H，J = 5.4，3.9 Hz)，5.63 -5.5 8(m，1H)， 5.44-5.3 5(m，1H)，5.26(d，1H，J = 9.9 Hz)， 4.86(q，1H，J = 8.1 Hz)，4.38(d，1H，J = 9.3 Hz)， 4.24-4.16(m，1H)，3.8 卜 3.71(m，1H)，3_64(s，3H)， 2.96-2.92(m > 1H) > 2.86-2.79(m > 1H) > 2.41-2.37(m > 2H) ，2.28-2.14(m，4H)，1.82(s，3H)， 1.61(d，3H，J = 6.6 Hz)，1.14(d，3H，J = 6.6 Hz)， 1 .〇2(s，9H)。 -95- (92) 1373469 13c- NMR(CDC13 • 75 ΜΗζ)δ ： 168.7 ； 166.6 ; 161 145. 4 ； 140.3 ； 137.5 ； 134.4 ； 134.3 ； 1 27 126. 0 ； 124.4 ； 123.7 ； 121.1 ； 108.9 ； 108 82.0 ； 72.1 ； 60.9 ； 55 . .7 ； 37.6 ； 35.0 ； 34 33.2 t 26.9 ； 26.5 ； 17.4 ； 16.9 ； 13.3。 化合物30c的合成
將 TBAF 的 1M THF 溶液（0.45 mL，0.45 mmol)加入於 N2 與室溫下之 29c(150 mg，0.23 mmol)的 THF(4.8 mL)溶液
中。反應於室溫攪拌18小時，然後以NH4C1飽和水溶液 中斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層’以Na2S04乾 燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/Et〇Ac 3 : 1至1 : 2)得出醇30c(90 mg，產率：73 %)，其爲白色固 體。 'H NMR(CDC13 1 3 00 ΜΗζ)δ ： 9 · 1 6(d，1 Η，J = 1 〇 · 2 Hz) ，7.26(dd，1H，J = 12.0，1 1 .1 Hz)， 6.87(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)，6.79-6.70(m，2H), 6.14(d，1H，J = 11.7 Hz)，5.68(d，1H，J = 11.7 Hz)， 5.63 -5.5 8(m，2H)，5.27(d，1H，J = 9.6 Hz)， -96- (93) 1373469 4.85-4.76(m，1H)，4.35(dd，1H，J = 8.4，7.5 Hz) ’ 4.24-4.17(m，1H)，3.70-3_69(m，1H)，3.63(s ’ 3H) ’ 3.43(br s，1H)，2.89-2.76(m，1H) > 2.42-2.36(m，2H) ’ 2.21-2.14(m，4H)，2.03(s，3H)，l_82(s，3H)， 1.13(d，3H J = 6_9 Hz)，0.96(d，6H，J = 6.6 Hz)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 9.7，1 6 7 · 1 ’ 1 6 1 . 8 ’
145.4，140.5，137.8，134.6，134.2，131.6，124.4 ’ 123.9， 123.8， 120.7， 108.5， 108.4， 82.0， 59.1 ' 55.7， 37.5，36.4，33.5，31.0，26.5，21.3，19.5，18.7 ’ 17.4 ，1 6.8 〇 MS(ES)m/z 549.0 [M + H]+ - 571.1 [M + Na] + 化合物30d的合成
將 TBAF 的 1M THF 溶液（0.03 mL，0.03 mmol)加入於 N2 與室溫下之 29d(ll mg，0.02 mmol)的 THF(0.32 mL)溶液 中。反應於室溫攪拌18小時，然後以NH4C丨飽和水溶液 中斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾 燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至1: 2)得出醇30d(6 mg’產率：65%)，其爲白色固體 -97- . (94) 1373469 *Η NMR(CDC13 - 3 0 0 ΜΗζ)δ ： 8.5 4 (d，1 Η，J = 9.9 Η ζ)， 7.34-7.23(m > 5H) -7.20(t * 1 H > J = 11.7 Hz)， 6.89(dd，1H， J = 1 1 .7，1 1 _4 Hz)， 6.72(dd > 1H， J = 9.9，9.3 Hz)，6_27(d， 1 H，J = 8.1Hz) ，6_ 1 7(d，1 H ，J = 1 1 .7 Hz)，5.63 -5.5 3 (m ，3H)， 5.28(d，1 H， J = 1 0.2 Hz)，4.84-4.76(m， 1 H)， 4.75-4.68 (m， 1H) ，4.25-4.1 7(m，1 H)， 3.66(s ， 3H)， 3.67-3.65 (m > 1H) ，3.18(dd，1 H，J = 1 3.8 > 6.3 Hz)， 3.06(dd，1 H ，J = :1 3.8，8. 1 Hz)，2.89 -2.8 1 (m > 1H)， 2.43-2.38(m ， 2H) ，2. 1 5-2. 1 0(m，3H)， 2.06(s ， 3H)， 1.92-1.87(m > 1 H) ’ 1.84(s，3H)， 1 . 1 6(d，3Η，J = 6.6 Hz)。
13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ · 1 6 8 · 6，1 6 6 · 6，1 6 0.8， 145.8 > 140.8 ， 138.1 - 136.8 ， 134.6 ， 134.2 ,129.6 ， 129.0 ， 127.2 ， 124.1 - 124.0 - 123.4 > 120.4 > 108.3' 108.2 ， 82.0 ， 71.6 ， 55.7 > 55.0 > 38.4 - 37.5 ， 36.4 > 33.0 ，26.5，2 1 .3，1 7.4，16_9。 MS(ES)m/z 5 97.2 [M + H]+。 化合物30e的合成 98- (95) 1373469
將 TBAF 的 1M THF 溶液（0_094 mL，0.094 mmol)加入於 N2 與室溫下之 29e(32 mg，0.047 mmol)的 THF(1 mL)溶液 中。反應於室溫攪拌1 8小時，然後以NH4C1飽和水溶液 中斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾 燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至1: 2)得出醇30e(14 mg，產率：55%)，其爲白色泡沫 *H NMR(CDC13 > 500 ΜΗζ)δ ： 8.9 7 (d，1 Η，J = 1 0 · 2 Η ζ) ，7.71(dd，1Η J = 14.7，1 1.7 Hz)，
6.74(dd，1H J = 9_3，9.9 Hz)，6.57(d，1H，J = 9.0 Hz) ，6.15(d，1H，J = 1 1.7 Hz)， 6.03(dd，1 H，J = 1 1 .7，1 1 _4 Hz)， 5.95(d，1H，J = 14.7 Hz)，5.65 - 5.5 8 (m，2H)， 5.35(d，1H，J = 9.9 Hz)，4.87-4.78(m，1H)， 4.42(d，1H，J = 9.3)，4.25-4.18(m，1H)， 3.72-3.68(m，1H)，3.65(s，3H)，3.25(br s，1H)， 2.87-2.79(m，1H)，2.45 -2.40(m，2H)，2.23-2.12(m，4H) ，2.04(s，3H)，1 ,89(s > 3H) > 1.15(d，3H，J = 6.6 Hz).1.03(s，9H)。 -99- _ (96) 1373469 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 8.8，1 6 6 · 5，1 6 1.6 8， 145,3，140.9，138.2，135.4，134.7，132.0，1 25.68， 124.6， 123.9， 123.6， 108.6， 108.4， 81.9， 71.7， 61.3, 55.7 > 37.5 > 36.5 > 36.3 > 34.9 > 33.3 > 26.9 > 26.7 » 21.3 ，17.0，1 6.7。 MS(ES)m/z 563.3 [M + H]+> 5 85.2 [M + Na] +
將 TBAF 的 1M THF 溶液（0.09 mL，0.09 mmol)加入於 N2 與室溫下之29f(28 mg，0.04 mmol)的THF(1 mL)溶液中。 反應於室溫攪拌18小時，然後以NH4C1飽和水溶液中斷 反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥， 過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtO Ac 3 : 1至 1 : 2)得出醇30f(17 mg ; 產率：7 5 %)，其爲白色固體。 •H NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 9.05(d，1Η，J = 10.2 Hz)，7.35(m，2Η)， 7.0(dd，1 H，J = 1 1 _7，1 1.4 Hz)， 6.73(dd，1H，J = 9.6，8.7 Hz)，6.56(d，1H，J = 8.7 Hz) ，6.05(m，3H)，5.63 -5.5 8(m，2H)， -100- (97) (97)1373469 5.30(d，1H，J = 10.2 Hz)，4.78(m，1H)， 4_50(d，1H，J = 9.3Hz)，3.68(m，1H)，3.48(br s，1H)， 2.45(m，1H)，2.42-2.3 6(m，2H)，2.22-2.11(m，4H)， 2.04(s，3H)，1.82(s，3H)，1.14(d，3H J = 6_6 Hz)， 1.03(s，9H)。 化合物1的合成
將三氛乙醯基異氰酸醋（TCAI)(76 μ!>，0.64 mmol)加入〇 °C 之 30a(300 mg，0.53 mmol)的二氯甲院（7.5 mL)溶液中 。反應於〇°C攪拌30分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混 合物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH 50 : 1混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其 以管柱色層分析純化（己烷/Et〇Ac 2 : 1至1 : 2)。得到化 合物1(0.26 g，產率：81%)，其爲白色固體且具有相當於 實例2所列的物理與光譜特徵"H，13CNMR與MS)。 化合物1的異構物（21S)以此二方法之一得到： A.-依下述相同步驟由異構物（21 R)-與（21S)-化合物 30a 混合物以半製備逆相 HPLC(SymmetryPrep C18 7 μιη， -101 - (98) 1373469 7.8x150 mm，梯度 H20: MeOH 30 分鐘由 50 至 100% MeOH，UV 偵測，流速 2.5 mL/min，[rt((2 1 S)-l) : 19.2 分鐘，rt((21R)-l): 19.8分鐘])進行（21S)-化合物1的最 終分離。 B.-依化合物1所揭示的相同步驟，但是由純（21S)-化 合物3 0 a開始。
'H NMR(CDC13 ' 5 00 ΜΗζ)δ ： 8.69(d > 1H - J = 10.5 Hz) ，7.30(t，1H，J = 11.5 Hz)，6.90(t，1H，J = 11.5 Hz)， 6 · 8 6 - 6 · 8 2 (m，1 H)，6.3 4 (d，1 H，J = 9 · 0 H z)，
6.17(d，1H，J = 11.5 Hz)，5.66(d，1H，J = 11.5 Hz)， 5.64-5.6 2(m，1H)，5.59-5.56(m，1H)， 5.29(d，1H，J = 9.5 Hz)，4_81-4.77(m，1H)， 4_5 0-4.45 (m，1H)，4_42(d，1H，J = 9.5 Hz)， 4.25 -4.20(m，1H)，3.66(s，3H)，2.89-2.81(m，1H)， 2.44-2.31(m，5H)，2.24-2.17(m，1H)，2.06(s，3H)， 1.84(s，3H)，1.16(d，3H，J = 6.5Hz)，1.04(s，9H)。 13C-NMR(125 MHz - CDC13)6 ： 1 6 8 _ 4，1 6 6 . 1，1 5 7 · 2， 148.3 > 145.2 ， 140.2 > 137.4 > 134.1 > 134.0 > 132.0 > 124.7 ， 124.2 ， 122.4 ， 120.7 ， 108.1 ， 104.7 ， 81.8 ， 75.0 -102- (99) (99)1373469 * 60.8 > 55.4 > 37.2 > 34.8 > 32.5 > 30.3 > 26.7 » 26.2 -21.0’ 17.1，16.6。 化合物4的合成
將三氯乙酿基異氰酸醋（TCAI)(15 μί，0.126 mmol)加入〇 °C 之 30b(56 mg，0.105 mmol)的二氯甲烷（1 mL)溶液中。 反應於攪拌30分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混合 物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH 50 : 1 混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其以 管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 3: 1至1: 2)。得到化合 物4(57.6 mg ’產率：96%) ’其爲白色泡沫且具有相當於 實例3所列的物理與光譜特徵（lfi，UCNMR與MS)。 化合物5的合成
-103 (100) 1373469
將三氯乙醯基異氰酸酯（TCAI)(27 μΐ^，0.23 mmol)加入ο °C 之 30c(115 mg，0.21 mmol)的二氯甲烷（2 mL)溶液中。 反應於〇°C攪拌30分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混合 物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH 50: 1 混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其以 管柱色層分析純化（己烷/EtO Ac 3 : 1至1 : 2)。得到化合 物5(71 mg，產率：57%)，其爲白色泡沬且具有相當於實 例3所列的物理與光譜特徵（4，i3C NMR與MS)。 異構物的最終混合物（15 mg)以半製備逆相HPLC分離 (SymmetryPrep C1 8 7 μηι > 7.8x150 mm > 梯度 H2〇 : MeOH 75分鐘由50至70% MeOH，UV偵測，流速 2.5 mL/min ’ [rt((15R)-7): 18.15 分鐘，rt((15S)-7)]: 19.62 分鐘）， 得到3.1 mg純的（15R)-化合物7與2.9 mg純的（15S)-化合 物7 : ί 化合物5的異構物（21S)之單離-化合物5以半製備逆 相 HPLC 純化（SymmetryPrep C8，梯度 Η2Ο: MeCN30 分 鐘由 45 至 50% MeCN，UV 偵測，流速 4.7 mL/min， [rt((21S)-5): 21.6 分鐘 ’ rt((21R)-5): 23_6 分鐘]。由含 二異構物的試樣（50 mg)開始，經上述分離後得到39 mg 純的（21 R)-化合物5與 6.1 mg純的（21S)-化合物5。
(21 S)-化合物5 -104- (101) 1373469 'H NMR(CDCl3 > 500 ΜΗζ)δ ： 8.74(d > 1Η > J = 10.5 Hz) ，7 _ 2 9 (d d，1 H，J = 1 1 . 7，1 1.4 H z)， 6.94(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)， 6.84(dd，1H，J = 10.5，9.3 Hz)，6.22(m，2H)， 5.68(d，1H，J = 11.5 Hz)，5.63(m，2H)，
5.42(d，1H，J = 9.3 Hz)，4.81(m，1H)，4.52(m，1H)， 4.41(m，1H)，4.23(m，lH)，3.66(s，3H)，2.91(m，1H)， 2.49-2.3 8(m > 3H) - 2.35-2.31(m - 2H) > 2.24-2.17(m > 2H) ，2.05(s，3H)，1 .82(s，3H)，1 . 1 5(d，3H J = 6.6 Hz)， 0.99(d，3H，J = 6.9 Hz)0.96(d，3H，J = 6.9 Hz)。 MS(ES)m/z 592.3 [M + H] + 化合物3 1的合成
將三氯乙醯基異氰酸酯（TCAI)(I.l μί’ 0.009 mmol)加入〇 。(：之 30d(5 mg，0.00 8 mmol)的二氯甲烷（〇·7 mL)溶液中。 反應於攪拌30分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混合 物擅拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH 50 : 1 混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物’其以 管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至1 ·_ 2)。得到化合 -105- (102) (102)
1373469 物31(3.5 mg，產率：66%)，其爲白色固體。 'H NMR(CDC13 ' 300 ΜΗζ)δ ： 8.43(d，1Η，J = ，7.29-7.19(m，6H，），6.91(dd，1H，J = 11_7， ，6.77(br dd > 1H > J = 10.2 > 9.6 Hz) > 6.51(d，1H，J = 8.1 Hz)，6.16(d，1H，J = 11 5.69- 5.63 (m > 2H)，5.5 9-5.54(m > 1H)， 5.31(d，1H，J = 9.3 Hz)，5.12(br s，1H，）， 4.91-4.84(m，1H)，4.76-4.70(m，1H)， 4.3 卜4.13(m，2H，CH-5)，3.66(s，3H)， 3.20(dd，1H，J = 13.5，6.9 Hz)， 3.09(dd > 1H > J = 13.5 > 6.6 Hz) > 2.89-2.81(m 2.4 8 -2.3 5 (m，2H)，2.28 -2.23 (m，3H)，2.05(s 2.0 1 -1 _90(m，1 H)，1 .8 1 (s，3H)， 1 · 1 5 (d，3 H，J = 6.6 H z)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 168.9，166.5， 157.1 ， 145.4， 140.6， 137.9， 136.4， 134.4， 132.1 ， 129.7 ， 128.8 ， 127.2 ， 12 4.6 ， 124.6 ， 120.7 ， 108.5 ， 105.6 ， 82.1 ， 74.8 ， 55.7 ， 54.6 37.2， 33.1， 30.5， 26.2， 21.2， 17.3， 16.4。 化合物8的合成 10.5 Hz) 11.4 Hz) .4 Hz)， ，1H)-，3H)， 161.9, 133.9 > 122.7 ， ，38.7 ， -106- (103) (103)
1373469
將三氯乙醯基異氰酸酯（TCAI)(3 μί，0 °(3之 30e(13 mg，0.023 mmol)的二氯甲 。反應於〇°C攪拌30分鐘，然後將中性 合物攪拌5-3G分鐘後浸入氧化鋁墊。用 1混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾 以管柱色層分析純化（己院/ EtOAc 3: 1 合物8(14.3 mg，產率：1〇〇%)，其爲白 於實例4所列的物理與光譜特徵^Η，13 實例9 流程6描述數個本發明化合物的合成法 oconh2 Cl .025 mmol)加入 0 烷（1.7 mL)溶液中 氧化鋁加入。令混 I DCM/MeOH 50 ： 得出粗製產物，其 至1 : 2)。得到化 色固體且具有相當 C NMR 與 MS)。 -107- (104)1373469
TBSO dcm TBS0 33 34 〇sP(OEt>2 MeO 人 C02Me
TBSO
1) LiOH, Diox:H20 2) HCI/MeOH
35
OTBS.
TBAF THF
TCAI
OCONH,
流程6 中間物3 2的合成 -108- (105) 1373469
TBSO
C02Et TBSO
將KHMDS(28. 1 ml，14.07 mmol)逐滴加入於氬氣下，-78 °C及攪拌中的4-膦酸基巴豆酸三乙酯（3.7 g，14.66 mmol) 與 18-冠醚-6(6_2 g，23.46 mmol)於無水 THF(59 mL)溶液 中。15分鐘後逐滴加入醛12(2.35 g’ 5.86 mmol)，於室 溫攪拌20小時。然後，以飽和NH4C1溶液（200 mL)中斷 反應，以EtOAc稀釋。將有機相乾燥（Na2S04)後減壓蒸乾 。管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 20 : 1至10 : 1)得到2.7 g(產率：93 %)三烯32。 •H-NMRCSOO MHz > CDC13)6 ： 7.3 1 (dd，1H，J=11.2，15.3 Hz)， 6.53(d，1 H，J = 1 5.0 Hz)， 6.2 1 (dd，1H，J=11_7，13.8 Hz)， 5.84(d，1H，J = 15.1 Hz)，5.61(d，1H，J = 9.6 Hz)， 4_17(m，2H)，3.72(m，1H)，3.63(m，2H)，2_61(m，1H) ，1.78(s，3H)，1 .67(m，2H)，1.26(m，3H)， 0.94(d，3H，J = 6.7 Hz)，0.87(s，18H)，0.01(m，12H)。 中間物3 3的合成
HO
COzEt TBSO 109- (106) 1373469 將對甲苯磺酸批錠（663 mg，2.64 mmol)加入32(3.75 g， 7.54 mmol)的Et Ο Η ( 3 8 m L)溶液中。反應混合物於室溫攪 拌17小時。然後將溶劑於減壓下移除，所得油以管柱色 層分析（己烷/EtOAc 4: 1至1: 1)純化得到2.11 g(產率： 7 3%)醇 33 ° 'H-NMR(3 00 MHz · CDC13)6 ： 7.31(dd，1H，J = 10.8，15.0 Hz)，
6.52(d，1H，J = 15.3 Hz)， 6.23(dd，1H，J=11.1，15.0 Hz)， 5.86(d，1H，J = 15.3 Hz)，5.52(d，1H，J = 9.9 Hz)， 4.18(q，2H，J = 7.5 Hz)，3.72(m，3H)，2.73(m，1H)， 1.82(s，3H)，1.68(m，2H)，1.28(t，3H，J = 7.2 Hz)， 0.98(d，3H，J = 6.6 Hz)，0.88(s，9H)，0.08(m，6H)。 中間物3 4的合成
C02Et TBSO 令醇33(130 mg，0.34 mmol)在室溫及惰性氣體下於 DCM(3.4 mL)中攪拌，將過碘烷氧化劑（DMP)(288.5 mg， 0.68 mmol) —次加入。攪拌反應至完成（TLC，約1小時） ’然後以NaHC03(飽和溶液）中斷反應，以DCM萃取，鹽 水清洗’硫酸鎂乾燥，過濾後真空濃縮。產物以管柱色層 分析純化，以EtOAc/己烷 1 : 4沖提，得出約 125 mg(產 -110- (107) 1373469 率：96%)醛34，其爲無色油。 1 H-NMR(300 MHz，CDC13)8 : 9.79(s，1H)， 7.3 1 (dd，1H，J = 1 1 . 1，1 5.3 Hz)， 6.52(d，1 H，J = 1 5.3 Hz)， 6.25(dd，1H，J= 11.1，15.3 Hz)，
5.87(d，1H，J = 15.3 Hz)，5.48(d，1H，J = 10.5 Hz)， 4.19(q，2H，J = 7.2 Hz)，4.03(m，1H)，2,69(m，1H)， 2.54(m，2H)，1.80(s，3H)，1.29(t，3H，J = 6.9 Hz)， 1.01(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.88(s，9H)，0.06(m，6H)。 中間物3 5的合成
C02Et TBSO
將 KHMDS(1.34 ml，0.67 mmol)逐滴加入於氬氣下，-78°C
及攪拌中的磷酸酯（170 mg，0.67 mmol)與18·冠醚-6(357 mg，1.35 mmol)於無水THF(10 mL)溶液中。15分鐘後， 以30分鐘期間逐滴加入醛34(1 70 mg，0.45 mmol)的無水 THF(8.5 mL)溶液，於-78°C攪拌90分鐘。然後，以飽和 NH4C1溶液中斷反應，溫熱至室溫，以二氯甲烷稀釋。將 有機相乾燥（Na2S04)後減壓蒸乾。管柱色層分析純化（己烷 /EtOAc 20 ： 1至10:2)得到17〇11^(產率：82°/。）（£)-35。 'H-NMR(3 00 MHz > CDC13)8 : 7.29(dd，1H，J = 10.8，15.3 Hz)， -111 - (108) 1373469 6.50(d，1H，J =1 5.3 Hz)， 6.19(dd，1H， J = 10.8 > 15.0 Hz)' 5.83(d · 1H - J =15.3 Hz) ， 5.48(d ， 1H * J =10.2 Hz)， 5.33(t，1H，J =7.2 Hz) · 4.17(m · 2H)，3 •71(s ， 3H)， 3.61(m，1H)， 3.58(s，3H)，2.73(m ，1 H)， 2.5 7 (m ，2H) ，1 .7 1 (s，3H) ，1 ,25(m · 3H) > 0.97(d ，3H， J = 6.7 Hz)， 0.88(s，9H)，0_03(m，6H)。 中間物3 6的合成 Μβ0γ^ 〇 • 將 LiOH(15.8 mg，0.66 mmol)加入醋 35(140 mg，0.30 mmol)的 20 %水/二氧卩山（7 mL)溶液中，令混合物於60 °C ^ 攪拌4小時。冷卻混合物，以DCM稀釋後以HC1(0.5N， 10 mL)清洗。水相以DCM重複萃取，合倂的有機層經 Na2S04乾燥，過濾蒸乾得到粗製二-酸，其未進一步純化 即使用於下一步驟中。 將濃HC1(43 μ!〇加入粗製物的MeOH(5.2 mL)溶液中 ，所得混合物於室溫攪拌1小時。然後令溶劑於減壓下移 除，所得油以管柱色層分析純化（己烷/EtO Ac 1 : 4至 EtOAc/MeOH 5 : 1)得到 72 mg(產率：70%)酸 3 6，其爲無 色油。 'H-NMR(300 MHz > CDC13)5 ： -112- (109) (109)1373469 7.40(dd，1H* J = 10.8» 15.0 Hz) * 6.57(d，1 H，J = 1 5.0 Hz)， 6.3 1 (dd，1 H，J = 1 1.4，1 5.3 Hz)， 5.89(d，1H，J = 15.0 Hz)，5.60(m，1H)， 5.52(d，1H，J = 10.2 Hz)，4.22(m，1H)，3.64(s，3H) ’ 2.90(m，1H)，2.38(m，2H)，1.84(s，3H) ’ l_15(d，3H，J = 6.9 Hz)。
化合物3 7的合成
氬氣下將酸36(30 mg，0.103 mmol)於無水DCM的溶液加 入胺 27a(37.6 mg，0.093 mmol)的 DCM/DMF(10 : 1，1.3 mL)溶液中，然後於0°C冷卻。將DIPEA(26 μί ’ 〇·14 mmol)，HOAt(12.7 mg，0.093 mmol)與 HATU(35.4 mg， 0.093 mmol)加入此溶液，30分鐘後移去冷水浴。反應混 合物於室溫攪拌3小時，以NH4C1飽和水溶液中斷反應， 倒入水中，以DCM萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥， 過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 2 : 1至 1 : 4)得出醯胺3 7(34.7 mg，產率：55%)，其爲油狀。 *H NMR(CDC13 · 500 ΜΗζ)δ ： 7.88(d> 1H J = 10.5 Hz) » 7.26(dd，1 H，J = 14.4，1 1 _4 Hz)， -113- (110) 1373469 6.72(dd，1H，J = 9.9，9.6 Hz)， 6.50(d，1H，J = 15.3 Hz)，6.31-6.22(m，2H)， 5.94(d，1H，J = 14.7 Hz)，5.61-5.54(m，2H)， 5.44(d，1H，J = 9.9 Hz)，4.87-4.79(m，1H)， 4.45(d，1H，J = 9.3)，4.24-4.16(m，1H)，
3.77-3.44(m，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.2.81(m，1H)， 2.39-2.3 5(m，2H)，2.16-2.15(m，4H)，2.01(s，3H)， 1.82(s，3H)，1.14(d，3H，J = 6.6 Hz).1.02(s，9H)， 0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。 化合物3 8的合成
於N2與室溫下，將TBAF的1M THF溶液（83 μί，0.08 mmol)加入 37(28 mg，0.04 mmol)之 THF(0.6 mL)溶液中。 反應於室溫攪泮18小時，然後以NH4C1飽和水溶液中斷 反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥， 過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至 1 : 2)得出醇38(22 mg，產率：96%)，其爲白色固體。 'H NMR(CDC13 > 500 ΜΗζ)δ ： 9 · 06 (d，1 Η，J = 9 · 9 Hz)， 7.24(dd，1H，J = 14.7，10.5 Hz)， 6.76(d，1H，J = 9.6 Hz)，6.74(dd，1H，J = 9.6，9.6 Hz) -114- (111) 1373469 ，6.50(d，1 Η，J = 15.3 Hz)， 6.25(dd，1H，J = 15.3，11.1 Hz)， 5.99(d，1H，J = 14.7 Hz)，5.65-5.60(m，2H)， 5.45(d，1H，J = 9.9 Hz)，4.87-4.81(m，1H)， 4.45(d * 1H * J = 9.3) · 4.24-4.16(m > 1H) * 3.74-3.64(m，1H)，3.64(s，3H)，3.22-3.17(m，ih) 2.95-2.2.82(m，1H)，2.40-2.3 5(m，2H)，
2.23-2_16(m，4H)，2.05(s，3H)，l‘81(s，3H)， 1.13(d，3H，J = 6.6 Hz)，l.〇3(s，9H)。 化合物3的合成
將三氯乙醯基異氰酸酯（5.1 μί，0·04 mm〇l)加入〇〇c之化 合物38(20 mg，0.04 mmol)的二氯甲院（0.35 mL)溶液中。 反應於〇°C攪拌30分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混合 物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH 50: 1 混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其以 管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 1 : 1至1 : 3)。得到化合 物3 (1 3.6 m g，產率：6 3 %)，其爲白色泡沫且具有相當於 實例3所列的物理與光譜特徵"H，l3CNMR與MS)» -115- (112) 1373469 實例1 〇 流程7描述化合物7的合成法。
i) HCI/MeOH ii) NH3/MeOH Η Η Μ θυβδη CO^H
40
HATU, HOAt DIPEA DCM/DMF
流程7 中間物4 0的合成
νη2 將 66 mL 1.25 M HC1 的 MeOH 溶液力口入 B LeuCONH2 3 9(依 Pozdnev > V. F. > Tetrahedron 1995，36，7115-7118 所述步驟製備）（1.9 g，8.26 )c -1 e r t -Letters mmol) -116- (113) (113)1373469 的MeOH溶液中。反應混合物於室溫攪拌2小時後減壓濃 縮。令所得固體懸浮於MeOH中，以濃氫氧化銨中和。迴 旋濃縮移除溶劑，將粗製物溶於二氯甲烷中。溶液經 Na2S04乾燥，過濾後濃縮得出7 3 0 mg(產率：68%)中間物 40，其爲白色固體。 1 Η N M R ( C D C13，3 0 0 Μ Η ζ ) δ : 6 · 6 5 - 6.5 5 (b r s，1 Η)， 5.65 -5.5 5 (br s，1H)，3.18(s，1H)，1.65- 1.5 5(br s，2H) ，1.05(s，9H)。 中間物41的合成
氬氣下將（Z)-3 -三丁錫丙燃酸（306 mg，0.85 mmol)於無水 DCM 的溶液加入胺 40(1 00 mg ， 0.77 mmol)的 DCM/DMF(l〇: 1，7.7 mL)溶液中，然後於0°C冷卻。將 DIPEA(0.27 mL， 1.54 m m ο 1)，Η O A t (1 1 5.6 mg，0.85 mmol)與 HATU(323 mg，0.85 mmol)加入此溶液，30 分鐘 後移去冷水浴。反應混合物於室溫攪拌2小時，以NH4 C1 飽和水溶液中斷反應，倒入水中，以DCM萃取。合倂有 機層，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析 純化（己烷/EtOAc 10: 1至1 : 1)得出醯胺41(228 mg，產 率：63%)，其爲白色泡沫。 -117- (114) 1373469 'H NMR(CDCl3 > 300 ΜΗζ)δ ： 6 · 9 9 (d，1 Η，J = 1 2 · 3 Hz) ，6.77(d，1H，J = 12.3 Hz)，6.47(d，1H，J = 9.6 Hz)， 6.38(br s，1 H)，6.12(br s，1 H)， 4.46(d，1H，J = 9.9 Hz)， 1.48-1.40(m，6H)，1.31-1.19(m，12H)，1.00(s，9H)， 0.8 9-0.8 3 (m，9H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 173.4 > 1 66.6 - 1 53.4 » 136.6， 60.0 > 35.0 > 29.6， 27.6， 26.8 * 14.0， 11.7。 化合物7的合成
將噻吩殘酸銅（19.1 mg，0.10 mmol)加入0°C 之稀基錫 4 1 (2 2 7 · 6 m g，0.4 8 m m ο 1)與 1 7 a (2 0 0.9 m g，0 · 5 8 m m ο 1)的 NMP(5 mL)溶液中。令反應於〇°C攪拌45分鐘後於室溫攪 拌2〇分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAC/*** 50:5 0 清洗，合倂濾液，以HC10·l%清洗。 有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱色層分析純 化（二氯甲烷/MeOH 100: 1至10: 1)得出化合物7(65.7 mg’產率：34%)，其爲白色泡沫。此合成產物具有相當 於實例3所列的物理與光譜特徵（j，l3CNMR與MS)。 當以胺基酸（Boc-tert-LeuCONH2)的消旋混合物進行這 -118- (115) 1373469 些反應時得到化合物7的異構物（15R)。異構物的最終混 合物（15 mg)以半製備逆相HPLC分離（SymmetryPrep C18 7 μηι，7.8x150 mm，梯度 H2〇: MeOH 75 分鐘由 50 至 70% MeOH，UV 偵測，流速 2 · 5 mL/mi η，[rt(( 1 5 R)-7): 18.15分鐘，“（（158)-7)]:19_62分鐘）’得到3.111^純的 (15R)-化合物7與2.9 mg純的（15S)-化合物7 :
*H NMR(MeOD > 5 00 ΜΗζ)δ ： 7.23(dd - 1 Η > J = 1 2.5 - 11.5 Hz)-6.94(dd，1H，J = 12.5，11.5 Hz)， 6.18(d，1H，J = 12.0 Hz)，5.91-5.88(m，1H)，
5.86(t，1H，J = 4.5 Hz)，5.34(d，1H，J = 10.0 Hz)， 4.3 3-4.28(m，1H)，3.64(s，3H)，2.92-2_88(m，1H)， 2.47-2.44(m，2H)，1.85(s，3H)， 1.17(d，3H，J = 6.6 Hz )，1.02(s，9H)。 13C NMR(MeOD - 125 ΜΗζ)δ ： 175.3 > 168.6 > 164.0 > 146.0，140.8，138.2，135.4，135.4，125.5，121.9， 111.1 ， 83.5， 61.8， 55.9， 38.4， 35.0， 27.2， 27.1 ， 17.3 ，1 6.8 o -119- (116) 1373469 實例1 1 流程8描述得到化合物42與43的方法。
PhNCO
DMP, DCM
流程8 化合物42的合成
(117) 1373469 將苯基異氰酸醋（29 mL，0.27 mmol)加入醇30a(5 mg ，8.8 μιηοΐ)的吡啶（0.45 mL)溶液中。反應於室溫攪拌20 小時，然後以NH4C1飽和水溶液中斷反應，再以EtOAc 萃取。合併有機層，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。殘留 物以快速層析純化（己烷/EtOAc 20: 1至1: 1)得出化合物 42(2.7 mg，產率：44%)，其爲白色固體。
'H NMR(CDC13 > 3 00 MHz) δ ： 8 · 8 1 - 8.7 7 (m，1 Η)， 7_46-7.43 (m，2Η)，7.34-7.23 (m，3H)，7.11-7.06(m，2Η) ，6.8 8-6.77(m，2H)，6.39(d，1H，J = 9.9 Hz)， 6.10(d，1H，J = 11.7 Hz)，5.67-5.5 7(m，3H)， 5.27(d - 1H > J = 9.9 Hz) - 4.8 5 -4.78(m · 1H)-4.62-4.5 6(m，1H)，4.54(d，1H，J = 9.3 Hz)， 4.25-4.17(m，1H)，3.66(s，3H)，2.87.2.8〇(m， 1H)， 2.41-2.38(m，5H)，2.2 卜2.13(m，1H)，2.08(s，3H)， 1.82(s，3H)，1.16(d，3H J = 6.6 Hz)，1.07(s，9H)。 化合物4 3的合成
令醇 30a(5 mg’ 8.88 μπιοί)在室溫及惰性氣體下於 DCM(0.1 mL)中擅押’將過挑院氧化劑（peri〇dinane)(7.5 •121 - . (118) 1373469 mg，0.018 mmol) —次加入。攪拌反應至完成（TLC，約1 小時），然後以NaHC03(飽和溶液）中斷反應，以DCM萃 取，鹽水清洗，硫酸鎂乾燥，過濾後真空濃縮。產物以管 柱色層分析純化，以EtOAc/己烷1 : 1沖提，得出約4.5 mg(產率：90%)酮43，其爲無色油。 'H NMR(CDC13 ' 3 00 ΜΗζ)δ ： 8.3 2 (d，1 Η，J = 9 · 9 Hz)， 7.31-7.23(m，1H)，6.91(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)， • 6.84(dd，1H，J = 9.9，8.7 Hz)，6.26(d，1H，J = 8.7 Hz) ，6.18(d，1H，J = 11.4 Hz)，5.78-5.73 (m，1H)， 5.68(d，1H，J = 11.4 Hz)，5.64-5.61(m，1H)， 5.3 0-5.2 7(m - 1H)，4.94-4.86(m > 1 H) * 4.41(d，1H，J = 9.0 Hz)，4.25-4.17(m，1H)， 3_66(s，3H)，3.18(dd，4H，J = 18.3，7.2 Hz)， 2.89-2,75(m，1H)，2.44-2.3 8(m，2H)，2.04(s，3H)， 1.84(s，3H)，1.16(d，3H J = 6.9 Hz)，1.05(s，9H)。 實例1 2 :偵測抗腫瘤活性之生物分析 此分析的目的爲評估待測試樣的體外胞抑性 (cytostatic)(延緩或阻止腫瘤細胞生長的能力）或胞毒性（殺 死腫瘤細胞的能力）活性。 -122- (119) 1373469 細胞系 名稱 ATCC編號 物種 組織 # m I Α549 CCL-1 85 人類 肺 肺癌（NSCLC) ΗΤ29 ΗΤΒ-38 人類 結腸 結腸直腸腺癌 MDA-MB-23 1 ΗΤΒ-26 人類 *** 乳腺癌 利用SBR比色分析評估胞毒性活性
利用硫玫瑰紅B(SRB)反應的比色分析已被採用定量 測量細胞生長與存活率（依Skehan P等人，J. Natl. Cancer Inst. 1990，82，1107-1112，所述技術）° 此分析形式使用 SB S-標準 96孔細胞培養微盤 (Faircloth 等人，Methods in cell science，1 98 8，11(4)， 2 0 1 -205 ； Mo smann 等人，Journal of. Immunological. Methods， 1983， 65(1-2)， 55-63)。所有此硏究所用細胞 系（衍生自不同類型的人類癌症）得自美國菌株保存中心 (ATCC)。 將細胞保持於 Dulbecco ’ s Modified Eagle 介質 (DMEM)，其加有 10%胎牛血清（FBS)，2mM L·麩醯胺， 100 U/mL青黴素與100 U/mL鏈黴素，以及於37°C，5% C02與9 8%濕度下。爲此試驗，自次簇集的（subC〇nfluent) 培養物以胰蛋白膊處理而採集細胞，然後於計算與碟培養 前再次懸浮於新鮮介質中。 將細胞接種於96孔微滴定盤，每孔150 μΐ^ 5xl〇3細 胞，並令細胞於無藥物介質中接至盤表面18小時。各細 胞系對照盤（未處理）如下固定後作爲零點時間的參考値。 -123- (120) 之後將測試試樣（50 μί，十次連續稀釋，由10至0.00262 Mg/mL)加至培養中。48小時暴露後，以SRB方法估計抗 腫瘤功效：簡言之，於室溫下將細胞以PBS清洗兩次，於 1 %戊二醛溶液中固定15分鐘，以PBS潤洗兩次，用0.4% SRB溶液染色30分鐘。然後，細胞以1 %乙酸溶液潤洗數 次後風乾。然後用l〇mM trizma base溶液萃取出SRB，以 自動分光光度盤讀計測量490 nm的吸收。細胞存活率表 爲對照組細胞生長的百分比。測試試樣的最終攻效以NCI 演算法（Boyd MR and Pauli KD. Drug Dev. Res. 1 99 5，34 ，91-104)估計。 以三次培養的平均 +SD，非線性迴歸分析自動產生 劑量-響應曲線。以自動內插法計算三個參考參數（NCI 演算法）：GI5Q =產生50%生長抑制的濃度；TGI =總生長 抑制（胞抑性功效）與LC5〇 =產生50%淨細胞殺死（胞毒性功 效）的濃度。 抗有絲***分析議定書
細胞培養的有絲***比例（有絲***被制止的細胞百分 比）用特定96孔微盤免疫分析（其定量偵測特定有絲***標 記物）來估算。HeLa細胞（h·子宮頸癌，ATCC# CCL-2)在 有或無測試試樣下培養1 8小時。之後，細胞以p B S清洗 ’於冰上溶解於 75 μί剛製備好的溶解緩衝液（ImM EGTA(pH 7.5)，0.5 mM PMSF 與 1 mM NaV03)中歷時 30 分鐘。將一份細胞萃取液（60 μ L)移至高結合表面ELISA -124- (121) 1373469 ·. 盤，於室溫置於商速真空中乾燥2小時。然後於30°C以 100 μί PBS-1% BSA將各盤中斷歷時分鐘，接著依序 與抗-ΜΡΜ2 -級（primary)小鼠單株抗體（Upstate
Biotechnology’ cat # 05-368)於 4。(：培養 18 小時，適宜的 過氧酶-共轭一級抗體於30。C培養1小時。〇 〇2% Tween-20 充 分清洗 後’以 30 μί TMB(3,3’， 5,5，-四甲基聯苯胺 ） 於 30°C進行過氧酶反應30分鐘。加入3〇 4% H2S04溶液 而停止反應。以微盤分光光度計測量450 nm O.D.進行定 量分析。結果表爲1<：5〇’即’相較於對照未處理的培養， 於受處理細胞培養中產生5 0 %有絲***抑制的試樣濃度。 表9與10例示本發明化合物生物活性的數據。
表9.胞毒性分析-活性數據(單位： 化合物1 化合物2 化合物3 化合物 MDA-MB-231 GIso 4.45E-10 9.85E-09 9.24E-10 6.13E-10 TGI 9.90E-10 2.15E-08 2.47E-09 1.49E-09 LC50 2.80E-09 7.20E-08 9.57E-09 8.23E-09 HT29 GI50 4.62E-10 8.31E-09 4.45E-10 < 4.31E-10 TGI 6.10E-10 1.09E-08 7.59E-10 9.28E-10 LC5O 9.90E-10 1.72E-08 > 1.65E-07 1.12E-09 A549 GI50 3.79E-10 8.63E-09 1.02E-09 5.95E-10 TGI 1.09E-09 2.37E-08 4.29E-09 2.45E-09 LC50 > 1.65E-07 1.65E-05 > 1.65E-07 > 1.64E-06 -125- (122)1373469
表9.(續） 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 MDA-MB-231 gi5〇 1.03E-10 4.90E-10 4.20E-07 3.46E-09 TGI 4.56E-10 3.21E-09 8.41E-07 1.01E-08 LC50 4.90E-09 1.55E-08 2.45E-06 4.12E-08 HT29 GI50 4.39E-11 5.91E-10 4.20E-07 2.14E-09 TGI 1.28E-10 1.01E-09 5.44E-07 3.13E-09 LC5O > 1.69E-07 4.90E-09 8.16E-07 6.27E-09 A549 GI50 6.08E-11 7.60E-10 6.18E-07 3.63E-09 TGI 3.21E-10 > 1.64E-06 1.19E-06 1.30E-08 LC50 > 1.69E-07 > 1.64E-06 > 2.47E-06 > 1.65E-06 表9.(續) 化合物29a 化合物29d 化合物29e 化合物30a MDA-MB-231 GI50 1.18E-06 1.10E-06 1.14E-06 1.95E-09 TGI 2.80E-06 1.39E-06 1.48E-06 9.41E-09 LC5O 6.20E-06 1.83E-06 2.07E-06 8.52E-08 HT29 GI50 6.05E-07 8.29E-07 2.07E-06 1.35E-09 TGI 1.42E-06 8.72E-07 2.21E-06 2.13E-09 LC50 4.43E-06 9.28E-07 2.36E-06 1.01E-08 A549 GI50 8.86E-07 4.64E-07 1.15E-06 2.31E-09 TGI 3.40E-06 8.01E-07 1.77E-06 1.37E-07 LC50 8.56E-06 1.38E-06 2.66E-06 > 1.78E-06 -126- (123) 1373469 (123)
表9.(續） 化合物30b 化合物30c 化合物30d 化合物30f | MDA-MB-231 GI5〇 2.08E-08 9.83E-10 3.10E-10 6.94E-07 TGI 5.11E-07 5.83E-09 7.03E-10 1.07E-06 LC5O 5.11E-06 5.28E-08 > 1.67E-08 1.61E-06 I HT29 GI5〇 9.84E-09 4.74E-10 1.32E-10 4.88E-07 TGI 9.27E-08 8.38E-10 2.51E-10 7.13E-07 LC5O 4.73E-06 > 1.82E-07 > 1.67E-08 1.05E-06 A549 GI50 2.27E-08 7.10E-10 3.18E-10 4.88E-07 TGI 3.22E-07 3.10E-09 1.06E-09 6.57E-07 LC50 > 1.89E-05 > 1.82E-07 > 1.67E-08 9.19E-07 表9.(續) 化合物3〇e 化合物31 化合物37 化合物38 MDA-MB-231 GI5〇 2.31E-08 7.50E-11 3.10E-06 6.04E-08 TGI 6.57E-08 1.50E-10 5.61E-06 > 1.78E-07 LC50 2.66E-07 3.59E-10 > 1.48E-05 > 1.78E-07 HT29 gi5〇 1.35E-08 4.06E-11 1.92E-06 3.91E-08 TGI 2.13E-08 1.02E-10 2.95E-06 6.39E-08 LC50 4.44E-08 > 1.56E-08 1.00E-05 > 1.78E-07 A549 GI50 3.55E-08 9.22E-11 3.54E-06 4.62E-08 TGI 3.02E-07 2.19E-10 6.64E-06 6.75E-08 LC50 3.55E-06 > 1.56E-08 1.39E-05 > 1.78E-07 -127- (124) (124)1373469 表9.(續） 化合物 化合物 化合物 化合物 (21S)-1 (21S)-5 (15R)-7 (21S)-30a MDA-MB-231 gi5〇 1.65E-09 4.56E-09 7.66E-07 2.49E-09 TGI 5.77E-09 1.86E-08 2.47E-06 2.13E-08 LC5〇 3.46E-08 1.03E-07 > 2.47E-05 2.84E-07 HT29 GI50 8.91E-10 2.53E-09 3.46E-07 2.66E-09 TGI 1.63E-09 2.87E-09 5.93E-07 3.02E-09 LC5O 2.31E-08 3.88E-09 1.31E-06 > 1.63E-06 A549 gi5〇 2.14E-09 6.92E-09 1.04E-06 3.73E-09 TGI 4.29E-08 2.87E-08 3.46E-06 1.95E-07 LC50 > 1.65E-06 > 1.69E-06 > 2.47E-05 > 1.63E-06 表10.抗有絲***分析-化合物1與2的活性數據 (單位：M)
IC5〇 化合物1 2.64E-8 化合物2 2.64E-8 -128-

Claims (1)

  1. I3734叫.公告尽J !/〇/年 ------么月“％更) 附件3Α :第州丨咖7丨號申請專利.範_居本 民國101年4貝π , 月6日修正 申請專利範圍 L —種如通式II之化合 物
    其中Rl係選自氮，與〇Ra; 尺^與R43各獨立爲氫，經取代或未經取代烷基 U爲氫’經取代或未經取代Cl_c"院基，經取：或未經 取代q-c,2烯基或經取代或未經取代c2_Ci2炔基：'
    R7各獨立選自氫，CORa，COORa，經取代或未 經取代，經取代或未經㈣C2_Ci2稀基與經 取代或未經取代C^C,2炔基，或R.5與R“與其所接N原 子與c原子可合併形成經取代或未經取代之含i至3個個 別或稠合環'5至18個環原子、與卜2或3個選自N、 0或S的雜原子之雜環基； Ra爲氫，或經取代或未經取代c丨烷基； 各虛線表示任意額外的鍵； 或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物； 其中上述經取代基團係於一或多個可得位置被一或多個選 自下列的基團取代：OR，，=〇，SR，，s〇R，，Sd2R,，Nc>2 ，NHR’ ’ N(R’）2 ’ =N-R’ ’ NHCOR’ ’ N(COR，）2，NHS〇2R， 1373469 ，NR，C( = NR’）NR’R，，CN，鹵素，C0R，，c〇〇R，， ，OCONHR’ ’ OCON(R’）2，受保護 OH，經取代或 代CU-Cis芳基’與經取代或未經取代之含1至3個 稠合環、5至18個環原子、與1、2或3個選自1« S的雜原子之雜環基’其中R’各獨立選自氫，〇h: NH2，SH , CN，鹵素，COH，CO 烷基，c〇2H，經 未經取代C^C!2烷基，經取代或未經取代c2-c12 經取代或未經取代炔基，經取代或未經取代 芳基’與經取代或未經取代之含1至3個個別或稠 5至18個環原子、與1、2或3個選自N、〇或S 子之雜環基；且其中若此等取代基本身經取代，其 或多個可得位置被一或多個選自上列的基團取代。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係 與0Ra ，其中Ra係經取代或未經取代C|-C6院基 醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ri爲 氧基’或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異; 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合 中R·4 1，R·43與R·48各獨立選自氣與經取代或未經取 烷基，或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體 〇 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R4 ^ , R48各獨立選自氫，經取代或未經取代甲基，經取 &取代異丙基與經取代或未經取代第三丁基，或# OCOR’ 未經取 丨個別或 J、〇或 -N〇2 > 取代或 輝基， c 6 - C 1 8 合環、 的雜原 係於一 選自氫 ’或其 氫或甲 _物。 物，其 :代 C ,- 異構物 尺43與 代或未 醫藥可 -2- ^/3469 _受鹽、互變異構物、或立體異構物。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R41與R43 馬甲基’或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物 〇 7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中r48係選自 离丙基，第三丁基與苯甲基，或其醫藥可接受鹽、互變異 ^ 擒物、或立體異構物。 8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中I與R6各獨立選自氫與經取代或未經取代Cl-C6院基 ’或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中r5與r6爲 氫’或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 10. 如申請專利範圍第1至3項中任〜項之化合物， 其中R7係選自氫’經取代或未經取代Cl-Cl2院基與經取 % 代或未經取代CyC,2烯基，或其醫藥可接受鹽、互變異構 物、或立體異構物。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R7係選自 氫與經取代Cz-Cu烯基，或其醫藥可接受鹽 '互變異構物 '或立體異構物。 12. 如申請專利範圍第υ項之化合物，其中&爲稀基 ，且此烯基的一或多個位置經下列取代：鹵素，〇r，，=〇 ，〇C〇R，’ OCONhr，，0C0N(R，)趣 興又保護〇H，其中R， 各獨立選自氣，經取代或未經取代Μ。院基，經取代或 未經取代C2-Cl2稀基’經取代或未經取代C2_C,2炔基， • 3 - 1373469 與經取代或未經取代c6-c18芳基，或其醫藥可接受鹽 '互 變異構物、或立體異構物。 13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其中所有虛線表示的位置有額外的鍵，或其醫藥可接受鹽 、互變異構物、或立體異構物。 14. 如申請專利範圔第1項之化合物，具有下式
    -4- 1373469
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式 -5- 1373469 ο
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 Φ 17.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式 -6- 1373469
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 0.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式 0
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 2.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式 1373469
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 3.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    -8- 1373469
    -9- 1373469
    -10- 1373469
    -11 - 1373469
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 4.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 6.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 -12- 1373469 2 7.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 8.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 2 9.如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 3 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式 -13- 1373469
    或其醫藥 3 1 ·$| 可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 丨申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥 3 2. $| 可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 1申請專利範圍第1項之化合物，具有下式
    或其醫藥 3 3.如 其醫藥可 藥物。 3 4.如 其醫藥可 療癌症。 可接受鹽、互變異構物、或立體異構物。 申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或 接受鹽、互變異構物、或立體異構物，係用作爲 申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或 接受鹽、互變異構物、或立體異構物，係用於治 -14- 1^73469 35. —種醫藥組成物，旬枉 ^ ^ 包括如申請專利範圍第】 項中任—項之化合物，或其醫藥可接受鹽、互變異 或立體異構物，與醫藥可接受稀釋劑或載劑。 36. 如申請專利範κ 物圍第3 5項之組成物，係用作 Ο 37·如申請專利範圍第35或36項之組成物， 治療癌症。 38· —種如申請專利範圍第1至34項中任一項 物或其醫藥可接受鹽、互變異構物、或立體異構物 ’係用於製備治療癌症的藥物。 39.—種如申請專利範圔第35至37項中任一 成物之應用，係用於製備治療癌症的藥物。 至34 I物、 g藥物 ^用於 :化合 .應用 丨之組
    -15-
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