TWI429643B - 唑啶酮衍生物 - Google Patents

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TWI429643B
TWI429643B TW098105507A TW98105507A TWI429643B TW I429643 B TWI429643 B TW I429643B TW 098105507 A TW098105507 A TW 098105507A TW 98105507 A TW98105507 A TW 98105507A TW I429643 B TWI429643 B TW I429643B
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Christian Hubschwerlen
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Acklin Cornelia Zumbrunn
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

唑啶酮衍生物
本發明係關於新穎唑啶酮抗生素衍生物、含其之醫藥抗菌組合物及此等化合物在製造用於治療感染(例如細菌感染)之藥物中的用途。此等化合物為有效抵抗多種人類及家畜病原體(尤其包括革蘭氏(Gram)陽性及革蘭氏陰性好氧及厭氧細菌及分枝桿菌)之適用抗微生物劑。
抗生素之集約使用已對微生物施加了產生基於遺傳的抗性機制之選擇性進化壓力。現代醫學及社會經濟學行為藉由(例如)在人造關節中產生病原微生物之緩慢生長境況，且藉由(例如)在免疫功能不全患者中支持長期宿主貯體(long-term host reservoirs)而使抗性發展之問題加劇。
在醫院環境中，漸增數目之金黃素葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia )、腸球菌屬(Enterococcus spp .)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )之菌株(即主要感染源)正變得具有多重抗藥性且因此(若有可能治療)難以治療：
-金黃素葡萄球菌對β-內醯胺、喹諾酮具有抗性且目前甚至對萬古黴素(vancomycin)具有抗性；
-肺炎鏈球菌正變得對青黴素(penicillin)或喹諾酮抗生素具有抗性且甚至對新穎大環內酯具有抗性；
-腸球菌對喹諾酮及萬古黴素具有抗性且β-內醯胺抗生素無效力抵抗此等菌株；
-腸內菌科(Enterobacteriacea )對頭孢菌素及喹諾酮具有抗性；
-綠膿桿菌對β-內醯胺及喹諾酮具有抗性。
在使用目前所用抗生素之療法期間所選之其他新出現的生物體(如不動菌屬(Acinetobacter spp .)或難養芽胞梭菌(Clostridium difficile ))在醫院環境中正變成現實問題。另外，愈發公認引起持續感染之微生物為如消化性潰瘍或心臟病之嚴重慢性疾病的病原體或輔因子。
根據WO 2007/138974已知作為抗菌劑之特定雜環化合物。WO 2006/134378中揭示用於治療多重抗藥性細菌感染之化合物。WO 02/50040中揭示適用於細菌感染治療方法中之含有喹啉類似部分之哌嗪衍生物。
下文呈現本發明之各種實施例：
1)本發明係關於式(I)之新穎抗生素化合物：
其中「-----」為一鍵或不存在；R 1 表示(C1 -C4 )烷氧基或鹵素；R 1b 表示H或(C1 -C3 )烷基；U 及V 各自獨立地表示CH或N；W 表示CH或N，或若「----」不存在，則W 表示CH2 或NH；限制條件為U 、V 及W 中之至少一者表示CH或CH2 ；A 表示-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*或-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*；其中星號表示經由CH2 -基團與唑啶酮部分鍵聯之鍵；B 表示CH2 或CO；且R 2 表示氫、OH或NH2 ；R 3 及R 4 均表示氫，或R 3 與R 4 一起形成亞甲基橋；m 表示整數0、1或2；且G 表示在位置3或4經單取代或在位置3及4經雙取代之苯基，其中各取代基係獨立地選自由(C1 -C4 )烷基(尤其甲基及乙基)、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其氟)組成之群；或G 表示選自由下文所繪之基團G 1 、G 2 、G 3 、G 4 、G 5 及G 6 組成之群的基團：
其中M 表示CH或N；Q 及Q' 獨立地表示S或O；
‧Z 1 表示N，Z 2 表示CH，且Z 3 表示CH；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示N，且Z 3 表示CH或N；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示CR5 ，且Z 3 表示CH；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示CH，且Z 3 表示N；且R 5 表示氫或氟。
本發明亦係關於式(I)化合物之鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
以下段落提供根據本發明之化合物的各種化學部分之定義且除非另外經明確闡明之定義提供更廣泛或更狹隘之定義，否則意欲在整個說明書及申請專利範圍中一致地應用該等定義。
在本專利申請案中，經波形線中斷之鍵展示所繪基團之連接點。
此外，當用於取代基A 時，基團-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*或-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*中之星號表示經由CH2 -基團與唑啶酮部分鍵聯之鍵。
此外，為避免任何疑問，其中R 3 與R 4 一起形成亞甲基橋之基團-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*在用於取代基A 時意謂基團
此外，為避免任何疑問，基團
其中「-----」為一鍵，意謂基團
其中W 表示CH或N。
同樣地，基團
其中「-----」不存在，意謂基團
其中W 表示CH2 或NH。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘；尤其指氟、氯或溴；較佳指氟或氯。在另一實施例中，術語鹵素在用於取代基R1 時較佳係指溴。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至四個碳原子之直鏈或支鏈烷基。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基、乙基、正丙基及異丙基。最佳為乙基及甲基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指其中烷基係如上文所定義之烷基-O-基團。術語「(Cx -Cy )烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如上文所定義之烷氧基。舉例而言，(C1 -C4 )烷氧基含有一至四個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳為乙氧基及甲氧基。最佳為甲氧基。較佳(C1 -C3 )烷氧基在用於表示經取代苯基之取代基G 時為直鏈(C1 -C3 )烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基及正丙氧基，尤其甲氧基及乙氧基。
表示以下基團之較佳基團G ：「選自由下文所繪之基團G 1 、G 2 、G 3 、G 4 、G 5 及G 6 組成之群的基團：
其中M 表示CH或N；Q 及Q' 獨立地表示S或O；
‧Z 1 表示N，Z 2 表示CH，且Z 3 表示CH；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示N，且Z 3 表示CH或N；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示CR5 ，且Z 3 表示CH；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示CH，且Z 3 表示N；且R 5 表示氫或氟」
在用於式(I)時為彼等基團G ，其中：M 表示CH或N；Q 及Q' 獨立地表示S或O；
‧Z 1 表示CH或N，Z 2 表示CH，且Z 3 表示CH；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示N，且Z 3 表示N；且R 5 表示氫。
此等基團G之實例為2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基、7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1.4]噻嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基、2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并唑-5-基及苯并唑-6-基且除上文所列之基團外，亦為6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯弁[2,3-c ]噠嗪-3-基。在一子實施例中，實例為2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基、2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并唑-5-基及苯并唑-6-基且除上文所列之基團外，亦為6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]噠嗪-3-基。在另一子實施例中，實例為2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基、7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基及3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基。較佳為2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基及7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基。在一子實施例中，較佳為2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基。
下文呈現本發明之其他實施例：
2)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中在唑啶-2-酮環之位置5的立體中心係呈(R )-構型：
3)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中在唑啶-2-酮環之位置5的立體中心係呈(S )-構型：
4)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至3)中任一者之化合物，其中「-----」不存在且W 表示CH2 或NH(尤其CH2 )。
5)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至3)中任一者之式(I)化合物，其中「-----」為一鍵且U 、V 及W 獨立地表示CH或N，限制條件為U 、V 及W 中之至少一者表示CH。
6)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至3)或5)中任一者之化合物，其中U 、V 及W 各自表示CH，或U 及V 各自表示CH且W表示N，或U 及W 各自表示N且V 表示CH。
7)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一者之化合物，其中U 表示CH。
8)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至6)中任一者之化合物，其中U 表示N。
9)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至8)中任一者之化合物，其中V表示CH。
10)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至8)中任一者之化合物，其中V 表示N。
11)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至3)或5)至10)中任一者之化合物，其中W 表示CH。
12)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至3)或5)至10)中任一者之化合物，其中W 表示N。
13)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至12)中任一者之化合物，其中R 1 表示(C1 -C4 )烷氧基(較佳甲氧基)。
14)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至12)中任一者之化合物，其中R 1 表示鹵素(較佳溴)。
15)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至14)中任一者之化合物，其中A 表示-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*。
16)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至15)中任一者之化合物，其中R 2 表示氫或OH。
17)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至15)中任一者之化合物，其中R 2 表示OH或NH2 。
18)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至15)中任一者之化合物，其中R 2 表示氫。
19)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至15)中任一者之化合物，其中R 2 表示OH。
20)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至19)中任一者之化合物，其中B 表示CH2 。
21)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至19)中任一者之化合物，其中B 表示CO。
22)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至14)中任一者之化合物，其中A 表示-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*，其中R 3 與R 4 一起形成亞甲基橋且m表示整數0、1或2(尤其1或2，且尤其為1)，亦即，其中A 為
23)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至14)中任一者之化合物，其中A 表示-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*，其中R 3 及R 4 均表示氫；且m表示整數0、1或2(尤其1或2且尤其為1)。
24)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至23)中任一者之化合物，其中G 表示選自由基團G 1 、G 2 、G 5 及G 6 組成之群的基團，其中：M 表示CH或N；Q' 表示S或O；
‧Z 1 表示N，Z 2 表示CH，且Z 3 表示CH；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示N，且Z 3 表示CH或N；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示CR5 ，且Z 3 表示CH；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示CH，且Z 3 表示N；且R 5 表示氫或氟。
25)本發明之另一實施例係關於根據實施例24)之化合物，其中M 表示CH或N；Q' 表示S或O；
‧Z 1 表示CH或N，Z 2 表示CH，且Z 3 表示CH；或
‧Z 1 表示CH，Z 2 表示N，且Z 3 表示N；且R 5 表示氫。
26)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至24)中任一者之化合物，其中G 表示選自由基團G 1 、G 2 、G 5 及G 6 組成之群的基團，其中：M 及Z 1 中之每一者表示CH或N；Z 2 及Z 3 中之每一者表示CH；Q ' 表示S或O；且R 5 表示氫或氟。
27)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至24)中任一者之化合物，其中G 表示選自由基團G 1 及G 5 組成之群的基團，其中：M 及Z 1 中之每一者表示CH或N；Z 2 及Z 3 中之每一者表示CH；Q' 表示S或O；且R 5 表示氫或氟。
28)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至24)、26)或27)中任一者之化合物，其中G 表示基團G 5 ，其中M 表示CH或N；Q' 表示O或S；且R 5 表示氫或氟。
29)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至27)中任一者之化合物，其中G 表示基團G 5 ，其中Z 1 表示CH或N且Z 2 及Z 3 中之每一者表示CH。
30)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至28)中任一者之化合物，其中R 5 表示氫。
31)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至30)中任一者之化合物，其中M 及Z 1 若存在則均表示CH。
32)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至30)中任一者之化合物，其中M 及Z 1 若存在則均表示N。
33)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至28)或30)至32)中任一者之化合物，其中Q' 若存在則表示S。
34)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至28)或30)至32)中任一者之化合物，其中Q' 若存在則表示O。
35)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至23)或30)至34)中任一者之化合物，其中Q 若存在則表示S。
36)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至23)或30)至34)中任一者之化合物，其中Q 若存在則表示O。
37)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至24)中任一者之化合物，其中G 表示選自2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基、7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基及3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基之基團。
38)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至24)中任一者之化合物，其中G 表示選自2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基及7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基(尤其選自2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)之基團。
39)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至23)中任一者之化合物，其中G 表示在位置3或4經單取代或在位置3及4經雙取代之苯基；其中各取代基係獨立地選自由(C1 -C4 )烷基(尤其甲基及乙基)、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其氟)組成之群。
40)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至23)或39)中任一者之化合物，其中可能G 表示在位置3或4經單取代或在位置3及4經雙取代之苯基；其中各取代基係獨立地選自由(C1 -C4 )烷基(尤其甲基及乙基)、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素(尤其氟)組成之群，藉此(C1 -C3 )烷氧基取代基若存在則為在位置4連接之直鏈(C1 -C3 )烷氧基。
41)本發明之一特定實施例係關於根據實施例1)至40)中之一者之化合物，其中R1b 表示H。
42)本發明之另一特定實施例係關於根據實施例1)至40)中之一者之化合物，其中R1b 表示(C1 -C3 )烷基(尤其甲基)。
43)如實施例1)中所定義之較佳式(I)化合物係選自由以下各物組成之群：6-((R )-5-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯弁[1,4]噻嗪-3-酮；6-((R )-5-{[3-(7-溴-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；1-(3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯弁[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-1H -喹啉-2-酮；7-溴-1-(3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-1H -喹啉-2-酮；6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯弁[1,4]噻嗪-3-酮；3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基)-N -[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺；N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙醯胺；3-(7-溴-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺；3-(7-溴-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-N -[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺；N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基 -2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基)-丙醯胺；3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-N -[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺；(S )-2-胺基-N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基)-丙醯胺；(R )-2-胺基-N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基)-丙醯胺；6-((R )-5-{[(R )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；6-((R )-5-{[(R )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；及6-((R )-5-{[(S )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；其中化合物6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮可為(R )或(S )構型。
44)除實施例43)中所列之化合物外，如實施例1)中所定義之其他較佳式(I)化合物係選自由以下各物組成之群：7-氟-6-((R )-5-([(S )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(3-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-(3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(3-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H -吡啶弁[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(2-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(2-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-氮雜環丁-3-基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-4H -吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；4-((R )-2-羥基-3-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶弁[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-((R )-3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-2-羥基-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-((R )-2-羥基-3-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；及1-(3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮。
45)除實施例43)及44)中所列之化合物外，如實施例1)中所定義之其他較佳式(I)化合物係選自由以下各物組成之群：4-(3-{[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基}-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-(2-{2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-(2-{2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-側氧基-3H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-3-酮；4-(1-{2-[(R) -3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；及6-甲氧基-2-甲基-4-(3-{[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H -吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮。
46)本發明另外係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其亦為式(IP1 )化合物：
其中R 1 表示(C1 -C4 )烷氧基或鹵素；U 表示CH或N；V 表示CH；W 表示CH或N；A 表示-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*或-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-CH2 -*，其中星號表示經由CH2 -基團與唑啶酮部分鍵聯之鍵；R 2 表示氫、OH或NH2 ；R 3 與R 4 一起表示CH2 ；B 表示CH2 或CO；且G 表示6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]噠嗪-3-基；或
其中M 及Z 1 表示CH或N；且Q 及Q ' 獨立地表示S或O；其中關於式(I)化合物(無論化合物本身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)所指出之優先選擇或實施例加以必要的變更亦適用於式(IP )化合物。
47)本發明之一特定實施例係關於如實施例1)中所定義但R 1b 表示H且m若存在則表示1或2之式(I)化合物；以及係關於式(I)化合物之鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。關於實施例2)至40)中之式(I)化合物所提及之優先選擇及實施例加以必要的變更亦適用於本實施例。
48)本發明另外係關於根據實施例47)之式(I)化合物，其亦為式(ICEP2 )化合物：
其中R 1 表示(C1 -C4 )烷氧基(尤其甲氧基)或鹵素(尤其溴)；「-----」不存在，U 及V 各自表示CH，且W 表示CH2 ；或「-----」為一鍵；且U 、V 及W 各自表示CH；或U 及V 各自表示CH且W 表示N；或U 及W 各自表示N且V 表示CH；A 表示-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*或-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*；其中星號表示經由CH2 -基團與唑啶酮部分鍵聯之鍵；B 表示CH2 或CO；且R 2 表示氫、OH或NH2 ；R 3 及R 4 均表示氫且m 表示整數1；或R 3 與R 4 一起形成亞甲基橋且m 表示整數1或2；且G 表示選自由以下各基團組成之群的基團：2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基及7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基；其中關於實施例2)至40)中之式(I)化合物(無論化合物本身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)所指出之優先選擇或實施例加以必要的變更亦適用於式(ICEP2 )化合物。
49)本發明亦係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，其亦為式(ICE )化合物：
其中R 1 表示(C1 -C4 )烷氧基(尤其甲氧基)或鹵素(尤其溴)；「-----」不存在，U 及V 各自表示CH，且W 表示CH2 ；或「-----」為一鍵；且U 、V 及W 各自表示CH；或U 及V 各自表示CH且W 表示N；或U 及W各 自表示N且V 表示CH；A 表示-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*或-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*；其中星號表示經由CH2 -基團與唑啶酮部分鍵聯之鍵；B 表示CH2 或CO；且R 2 表示氫、OH或NH2 ；R 3 及R 4 均表示氫且m 表示整數1；或R 3 與R 4 一起形成亞甲基橋且m 表示整數1或2；且G 表示在位置3經(C1 -C3 )烷氧基(尤其乙氧基)單取代之苯基，或G 表示在位置3及4經雙取代之苯基，藉此兩個取代基中之一者為鹵素(尤其氟)且另一者為(C1 -C4 )烷基(尤其甲基)；或，又G 表示選自由下文所繪之基團G 1' 及G 5 組成之群的基團：
其中Z 1 及Z 2 中之每一者表示CH，或Z 1 及Z 2 中之一者表示N且另一者表示CH；M 表示CH或N；Q 及Q' 獨立地表示S或O；R 5 表示氫或氟；其中關於實施例2)至42)中之式(I)化合物(無論化合物本身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)所指出之優先選擇或實施例加以必要的變更亦適用於式(ICE )化合物。
50)本發明另外係關於如實施例1)、實施例2)、實施例3)或實施例49)中所定義之式(I)化合物，其中G 表示選自由以下各基團組成之群的基團：3-氟-4-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基及7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基。
根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。因此，式(I)化合物可以立體異構體之混合物形式或較佳以純立體異構體形式存在。可以熟習此項技術者已知之方式分離立體異構體之混合物。
當將複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物時，其亦意欲意謂單一化合物、鹽、疾病或其類似物。
根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物適用作人類及獸類醫學中之化學療法活性化合物，且適用作保存無機及有機材料(尤其所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙張及木材)之物質。
根據本發明之此等化合物尤其有效地抵抗細菌及類細菌生物體。因此，其尤其適於用於由此等病原體引起之局部及全身感染以及與細菌感染有關之病症的預防及化學療法之人類及獸類醫學，該等與細菌感染有關之病症包含與肺炎鏈球菌、流行性感冒桿菌(Haemophilus influenzae )、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )、金黃素葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis )、屎腸球菌(E. faecium )、酪黃腸球菌(E. casseliflavus )、表皮葡萄球菌(S. epidermidis )、溶血葡萄球菌(S. haemolyticus )或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp. )感染相關之肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogene )、C及G群鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae )或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum )感染相關之咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae )、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila )、肺炎鏈球菌、流行性感冒桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )感染相關之呼吸道感染；由金黃素葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅忍腸球菌(E. durans )(包含對諸如(但不限於)β-內醯胺、萬古黴素、胺基糖苷、喹諾酮、氯黴素(chloramphenicol)、四環素(tetracycline)及大環內酯之已知抗菌劑具有抗性之菌株)引起之血液及組織感染，包括心內膜炎及骨髓炎；與金黃素葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )、C-F群鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci )、極小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum )、梭菌屬(Clostridium spp. )或韓瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae )感染相關之無併發症之皮膚及軟組織感染及膿腫，及產褥熱；與金黃素葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌種或腸球菌屬感染相關之無併發症之急性***；尿道炎及子宮頸炎；與沙眼披衣菌(Chlamydia trachomati )、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducrey )、梅毒螺旋體(Treponema pallidum )、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum )或淋病奈瑟菌(Neiserria gonorrhoeae )感染相關之性傳播疾病；與金黃素葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A、B及C群鏈球菌感染相關之毒素疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )感染相關之潰瘍；與柔氏疏螺旋體(Borrelia recurrentis )感染相關之全身性發熱症候群；與伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi )感染相關之萊姆病(Lyme disease)；與沙眼披衣菌、淋病奈瑟菌、金黃素葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流行性感冒桿菌或李氏菌屬(Listeria spp .)感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎(dacrocystitis)；與鳥結核分支桿菌(Mycobacterium avium )或細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare )感染相關之散播性鳥結核分支桿菌複合體(MAC)疾病；由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )、麻風分枝桿菌(M .leprae )、副結核桿菌(M .paratuberculosis )、坎薩西分枝桿菌(M .kansasii )或龜分支桿菌(M .chelonei )引起之感染；與空腸彎麴菌(Campylobacter jejuni )感染相關之腸胃炎；與隱胞子蟲屬(Cryptosporidium spp .)感染相關之腸內原生動物；與草綠色鏈球菌感染相關之齒源性感染；與百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis )感染相關之持續性咳嗽；與產氣莢膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens )或擬桿菌屬(Bacteroides spp .)感染相關之氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎披衣菌感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。
根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物進一步適用於製備用以治療由諸如以下各者之細菌介導之感染的藥物：大腸桿菌(E. coli )、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae )及其他腸內菌科(Enterobacteriaceae )、不動菌屬(Acinetobacter spp .)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenothrophomonas maltophilia )、腦膜炎球菌(Neisseria meningitidis )、仙人掌桿菌(Bacillus cereus )、炭疽桿菌(Bacillus anthracis )、難養芽胞梭菌、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp .)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )及擬桿菌屬。
根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物進一步適用於治療由三日瘧原蟲(Plasmodium malaria )、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciParum )、弓蟲(Toxoplasma gondii )、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii )、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei )及利什曼原蟲屬(Leishmania spp .)引起之原蟲感染。
該病原體清單應僅以實例形式加以解釋且決不施加限制。
根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥物，且適用於預防或治療細菌感染。
因此，本發明之一態樣係關於根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以預防或治療細菌感染之藥物。本發明之另一態樣係關於用於預防或治療細菌感染之根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥物且適用於預防或治療選自由以下各感染組成之群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(無論有併發症或無併發症)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)、菌血症、心內膜炎、腹內感染、腸胃感染、難養芽胞梭菌感染、***、性傳播感染、異物感染、骨髓炎、萊姆病、局部感染、眼科感染(opthalmological infection)、結核病及熱帶疾病(例如瘧疾)，且尤其適用於預防或治療選自由以下各感染組成之群的細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(無論有併發症或無併發症)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)及菌血症。
如同在人類中一樣，在如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽之其他物種中，亦可使用根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)來治療細菌感染。
本發明亦係關於根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物的藥理學上可接受之鹽及組合物及調配物。
在適當且方便時，將任何對根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物的提及視為亦提及此等化合物之鹽(及尤其醫藥學上可接受之鹽)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參考「Salt selection for basic drugs」,Int. J. Pharm. (1986),33 ,201-217。
根據本發明之醫藥組合物含有至少一種作為活性劑的根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。
如上所述，含有根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物的治療上適用之藥劑、其鹽及其調配物亦含於本發明之範疇中。
根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作例如呈腸內或非經腸投與之醫藥組合物形式的藥物。
可以熟習此項技術者所熟習之方式(例如參看Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy ，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由使所述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況組合其他治療上有價值之物質，連同合適的無毒、惰性、治療相容性固體或液體載劑物質及(必要時)常見醫藥佐劑形成草本投與形式來實現醫藥組合物之製造。
本發明之另一態樣係關於一種預防或治療患者之細菌感染之方法，其包含對該患者投與醫藥學上有效量的根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，根據實施例1)至50)中之一者之式(I)化合物亦可用於清除目的，例如自外科器具去除病原微生物及細菌或產生無菌室或無菌區域。出於此等目的，式(I)化合物可含於溶液或噴霧調配物中。
除非關於溫度來使用，否則置於數值「X」之前之術語「約」在本申請案中係指自X減去X之10%延伸至X加上X之10%的區間，且較佳係指自X減去X之5%延伸至X加上X之5%的區間。在溫度之特定情況下，置於溫度「Y」之前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之區間，且較佳係指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之區間。此外，術語「室溫」(rt)在本文中使用時係指約25℃之溫度。
 式(I)化合物之製備 縮寫：
以下縮寫係在整個說明書及實例中使用：
AcOH　乙酸
AD-混合物α　1,4-雙(二氫奎寧)酞嗪、K3 Fe(CN)6 、K2 CO3 及K2 OsO4 ‧2H2 O
AD-混合物β　1,4-雙(二氫奎尼丁)酞嗪、K3 Fe(CN)6 、K2 CO3 及K2 OsO4 ‧2H2 O
aq.　水溶液/水性
Boc　第三丁氧羰基-
n-BuLi　正丁基鋰
t-BuOH　第三丁醇
Cbz　苯甲氧基羰基-
CDI　1,1'-羰基二咪唑
d　天
DCM　二氯甲烷
DCC　N,N'-二環己基碳化二亞胺
DCE　1,2-二氯乙烷
DIBAH　氫化二異丁基鋁
DIPEA　N,N -二異丙基乙胺
DMAP　4-二甲胺基吡啶
DMF　N,N -二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DPEphos　雙(2-二苯基膦基苯基)醚
DPPA　二苯基磷醯基疊氮化物
EA　乙酸乙酯
EDC　1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳
化二亞胺鹽酸鹽
eq.　當量
ESI　電噴霧電離
Et　乙基
醚　***
EtOH　乙醇
Et3 SiH　三乙基矽烷
CC　矽膠管柱層析
h　小時
HATU　(O-(7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基-六氟磷酸酯
Hept　庚烷
hex　己烷
HOBT　羥基苯并***
KHMDS　雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀
LiOtBu　第三丁醇鋰
Me　甲基
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
min　分鐘
Ms　甲烷磺醯基-(甲磺醯基-)(如在MsCl：甲烷磺醯氯中)
MS　質譜
Ms2 O　甲烷磺酸酐
NaBH(OAc)3 　三乙醯氧基硼氫化鈉
NaOMe　甲醇鈉
NMO　N -甲基嗎啉N -氧化物
OAc　乙酸根
org.　有機
Pd/C　鈀/碳
Pd(OH)2 /C　二氫氧化鈀/碳
PPh3 　三苯膦
Pyr　吡啶
quant.　定量
洛瑟耳鹽(Kochelles salt)　酒石酸鉀鈉
rt　室溫
sat.　飽和
TBAF　氟化四丁銨
TBDMS　第三丁基二甲基矽烷基-
TBDPS　第三丁基二苯基矽烷基-
TBME　第三丁基甲基醚
TEA　三乙胺
TEMPO　2,2,4,4-四甲基哌啶1-氧基
Tf　三氟甲烷磺醯基-(如在TfCl：三氟甲烷磺醯氯中)
Tf2 O　三氟甲烷磺酸酐
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
Ts　對甲苯磺醯基-(甲苯磺醯基-)(如在p-TsCl：對甲苯磺醯氯中)
通用合成方法： 通用合成方法1：醇之活化：
在諸如TEA、DIPEA或吡啶之有機鹼存在下，在諸如DCM、THF或吡啶之溶劑中，在-10℃與25℃之間使醇衍生物與MsCl、TfCl、TsCl反應。或者，亦可使醇與Ms2 O或Tf2 O反應。藉由使活化醇與NaI或NaBr在諸如丙酮之溶劑中反應可進一步將活化中間物轉化為其相應碘或溴衍生物。
通用合成方法2：烷基化
在諸如K2 CO3 、CsCO3 之無機鹼或諸如TEA之有機鹼存在下，在諸如THF、DMF或DMSO之溶劑中，在0℃與+80℃之間，使胺衍生物與式烷基-L1 、VI、XII或XIV之化合物(其中L1 、L2 及L3 表示OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I)反應。其他細節可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 第2版，R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999). Section Amines，第779頁中。
通用合成方法3：還原性胺化：
在rt下，將第一胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)於DCE/MeOH 1:1(10mL)中之溶液攪拌隔夜。添加NaBH4 (2-5eq.)且使反應再進行一小時。以DCM及NH4 OH水溶液稀釋反應。以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且濃縮。或者，以NaBH(OAc)3 (2eq.)處理第二胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)於DCE/MeOH 1:1(10mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物直至完全轉化。以DCM及NH4 OH水溶液稀釋反應。以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且濃縮。
通用合成方法4：醯胺偶合：
在諸如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸環酐、HATU或二(N -丁二醯亞胺基)-碳酸酯之活化劑存在下，在諸如DCM、MeCN或DMF之無水非質子性溶劑中，在-20℃與+60℃之間，使羧酸與胺反應(參看G. Benz,Comprehensive Organic Synthesis ,B.M. Trost,I. Fleming編；Pergamon Press:New York(1991)，第6卷，第381頁)。或者，藉由使羧酸與純乙二醯氯或亞硫醯氯反應或在如DCM之溶劑中在-20℃與+60℃之間與乙二醯氯或亞硫醯氯反應而將其轉化為其相應酸氯化物，藉此可活化羧酸。其他活化劑可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations； 第2版，R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. Section nitriles,carboxylic acids and derivatives，第1941-1949頁中。
通用合成方法5：順二羥基化：
使用催化量之四氧化鋨，在諸如NMO之共氧化劑存在下，在諸如丙酮-水或DCM-水混合物之水性溶劑中，藉由相應烯系衍生物之二羥基化獲得二醇(參看Cha,J.K.Chem. Rev. 1995 ,95 ,1761-1795)。如Chem. Rev. (1994),94,2483中所述，在水/2-甲基-2-丙醇混合物中之甲烷磺醯胺存在下，藉由使用AD混合物α或AD混合物β獲得對掌性順二醇。誘導之含義依賴於AD混合物中所含之對掌性配位體，即AD混合物α中之二氫奎寧基配位體或AD混合物β中之二氫奎尼丁基配位體。
通用合成方法6：經由酯還原獲得之醇：
在-20℃與40℃之間，在諸如THF之溶劑中，以諸如LiBH4 或LiAlH4 之硼氫化物或鋁氫化物還原劑還原酯。或者，在-10℃與50℃之間，在水中或在水與極性質子或非質子性有機溶劑(諸如THF或MeOH)之混合物中，使用諸如NaOH、KOH或LiOH之鹼金屬氫氧化物使酯官能水解為其相應酸。在-10℃與40℃之間，在諸如THF之溶劑中，使用諸如BH3 .THF複合物之硼烷衍生物使所得羧酸進一步還原為相應醇。
通用合成方法7：經由酯還原獲得之醛
在-20℃與40℃之間，在諸如THF之溶劑中，以大量氫化物試劑DIBAH還原酯。
通用合成方法8：酯水解為羧酸：
當酯側鏈為直鏈烷基時，通常藉由在0℃與+80℃之間在水-二烷或水-THF混合物中以諸如LiOH、KOH或NaOH之鹼金屬氫氧化物處理來進行水解。當酯側鏈為第三丁基時，亦可在純TFA或諸如醚或THF之有機溶劑中之稀TFA或HCl中進行水解。當酯側鏈為烯丙基時，在0℃與+50℃之間，在肆(三苯膦)鈀(0)存在下，在諸如嗎啉、雙甲酮或氫化三丁基錫之Π烯丙基陽離子淨化劑存在下，在諸如THF之溶劑中進行反應。當酯側鏈為苯甲基時，在氫下在諸如Pd/C之貴金屬催化劑存在下在諸如MeOH、THF或EA之溶劑中進行反應。引入其他酸保護基之其他策略及將其移除之通用方法已描述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第 3版，1999,369-441;T.W. Greene,P.G.M. Wuts;(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
通用合成方法9：胺基去保護：
藉由經貴金屬催化劑(例如Pd/C或Pd(OH)2 /C)氫解使胺基甲酸苯甲酯去保護。在酸性條件下(諸如在諸如MeOH或二烷之有機溶劑中之HCl，或純TFA或在諸如DCM之溶劑中之稀TFA)移除Boc基團。移除胺保護基之其他通用方法已描述於Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版(1999),494-653;T.W. Greene,P.G.M. Wuts;(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
通用合成方法10：羥基去保護：
使用氟陰離子源，諸如THF中之TBAF(0℃與+40℃之間)或MeCN中之HF(0℃與+40℃之間)，或使用酸性條件(諸如THF/Me OH中之AcOH或MeOH中之HCl)來移除矽烷基醚基團。在Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，1999，分別133-139頁及142-143頁，T.W. Greene,P.G.M. Wuts；(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中給出移除TBDMS及TBDPS基團之其他方法。移除醇保護基之其他通用方法係描述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，1999,23-147頁，T.W. Greene,P.G.M. Wuts；(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
通用合成方法11：疊氮化物還原為胺：
在諸如MeOH或EA之溶劑中，經諸如Pd/C之貴金屬催化劑氫化疊氮化物。若分子含有不飽和雙鍵或參鍵，則可如J. Med. Chem. (1993),36 ,2558-68中所述使用PPh3 在水存在下進行還原。
通用合成方法12：縮酮去保護：
在酸性條件下(諸如MeOH中之稀HCl水溶液，稀AcOH水溶液)，或藉由使用在諸如MeOH/水或THF/水之水-溶劑混合物中的諸如Amberlite IR120H或DOWEX 50W8之酸性樹脂將縮酮轉化為其相應酮。
根據上述通用製備方法獲得之式(I)化合物可接著在必要時轉化為其鹽，且尤其轉化為其醫藥學上可接受之鹽。無論何時以對映異構體之混合物形式獲得式(I)化合物，均可使用熟習此項技術者已知之方法來分離對映異構體：例如，藉由形成及分離非對映異構鹽；或藉由經由對掌性固定相(諸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱，或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)進行HPLC。對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A(EtOH，存在或不存在諸如TEA、二乙胺之胺)與溶離劑B(hex)之等度混合物，0.8mL/min至150mL/min之流動速率。
通用合成方法13：醇/醛氧化為酸：
可藉由如Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations ；第2版，R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. Section nitriles,carboxylic acids and derivatives，第1646-1648頁中所述之多種方法將醇直接氧化為其相應酸。其中，經常使用[雙(乙醯氧基)碘]苯(在TEMPO存在下)、瓊斯試劑(Jones reagents)(CrO3 /H2 SO4 )、NaIO4 (在RuCl3 、KMnO4 或Pyr.H2 Cr2 O7 存在下)。
可藉由如Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations ；第2版，R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. Section nitriles,carboxylic acids and derivatives，第1653-1655頁中所述之多種方法將醛氧化為其相應酸。其中，經常使用丙酮-水混合物中之KMnO4 (參看Synthesis (1987),85)或2-甲基-2-丙醇中之亞氯酸鈉(在2-甲基-2-丁烯存在下)(參看Tetrahedron (1981),37 ,2091-2096)。
通用合成方法14：醇之保護：
將醇保護呈矽烷基醚(通常TBDMS或TBDPS醚)之形式。醇與所需矽烷基氯試劑(TBDMSC1或TBDPSC1)在諸如咪唑或TEA之鹼存在下在諸如DCM或DMF之溶劑中在+10℃與+40℃之間反應。引入其他醇保護基之其他策略已描述於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版(1999),23-147(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
通用合成方法15：(雙鍵之氫化)：
使溶於諸如MeOH、EA或THF之溶劑中之不飽和衍生物經諸如Pd/C或Pd(OH)2 /C之貴金屬催化劑或經阮尼(Raney)Ni氫化。在反應結束時，濾出催化劑且在減壓下蒸發濾液。或者，可由使用Pd/C及甲酸銨作為氫源催化轉移氫化來進行還原。
通用製備方法： 式 (I)化合物之製備：
可藉由下文所示之方法，藉由實例中所述之方法或藉由類似方法製造式(I)化合物。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑而改變，但此等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
下文a)至h)部分描述製備式(I)化合物之通用方法。其後描述精細中間物及基本組份之製備。此部分最後提及且描述下文流程中重複使用之通用合成方法。若未另外指出，則通用基團及整數U、V、W、R1 、R2 、R3 、R4 、A、B、G及m係如式(I)所定義。其他所用縮寫係在實驗部分中定義。在一些情況下，通用基團R1 、R2 、R3 、R4 、A、B、W及G可能與下文流程中所說明之裝配不相容且因此將需要使用保護基(PG)。此項技術中熟知保護基之使用(參看例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
可根據本發明，使用下文所述之程序來製造式(I)化合物，其係藉由以下步驟來實現：
a)使式(II)化合物：
與式(III)之甲酸衍生物反應：
其中L0 及L00 均表示氯、OCCl3 、咪唑基或丁二醯亞胺基氧基，或L0 表示氯且L00 表示OCCl3 。此反應較佳在諸如DCM或THF之無水非質子性溶劑中在諸如TEA或吡啶之有機鹼存在下且在-30℃與+80℃之間的溫度範圍下進行；或
b)使式(IV)化合物：
其陰離子係自式(V)化合物產生：
其中R表示烷基或苯甲基，與諸如KHMDS或第三丁基化鋰之鹼反應；或
c)使式(VI)化合物：
其中L1 表示諸如氯或溴之鹵素或OSO2 Ra 基團，其中Ra 為烷基、甲苯基或三氟甲基，與式(VII)化合物根據通用合成方法2來反應：
或
d)使式(VIII)化合物：
與式(VII)化合物根據通用合成方法3在還原性胺化條件下反應；或
e)使式(IX)化合物：
其中R2 為H、OH或NH2 ，與式(VII)化合物根據通用合成方法4來反應；或
f)使式(X)或(XI)化合物：
與式(XII)化合物根據通用合成方法2來反應，
其中L2 表示諸如碘或溴之鹵素或OSO2 Ra 基團，其中Ra 為烷基、甲苯基或三氟甲基，且q表示整數1、2或3；或
g)使式(XIII)化合物：
與式(XIV)化合物根據通用合成方法2來反應，
其中L3 表示諸如碘或溴之鹵素或OSO2 Ra 基團，其中Ra 為烷基、甲苯基或三氟甲基；或
h)使式(XIII)化合物與式(XV)化合物在CsF存在下在諸如MeCN之有機溶劑中在20℃與80℃之間反應；
或
i)使式(XXX)化合物：
與式(XXXI)化合物反應，
G-X
(XXXI)
其中X表示鹵素，藉此在式(XXXI)化合物(其中M為N)之情況下，可在NaH存在下進行反應且此反應亦可在關於2-唑啶酮或醯胺之金屬催化N-芳基化所述之條件下進行，尤其藉由在Cs2 CO3 存在下使用CuI及1,1,1-參(羥甲基)乙烷(Org .Lett .2006 ,8,5609-5612)，或在K3 PO4 存在下使用Pd(OAc)2 及DPEphos來進行；或
j)根據通用合成方法10將式(XXXII)化合物去保護；
或
k)將式(XXXIII)化合物去保護，
其中M為N或CH，Q'為O或S且PG0 表示諸如4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基或3,4-二甲氧基苯甲基之基團，藉此可藉由以TFA或硝酸鈰銨處理來進行該去保護。
可經由經諸如Pd/C之貴金屬催化劑氫化「----」為一鍵之式(I)化合物(例如參看通用合成方法15)，或經由使用諸如EtOH之溶劑中的NaBH4 還原「----」為一鍵之式(I)化合物來獲得不存在「----」之式(I)化合物。或者，可如上所述來還原下文所述之適當中間物且根據上文方法a)至k)將其轉化為式(I)化合物。
式(II)化合物之製備：
可藉由使式(IV)化合物與式(XVI)之胺反應來獲得式(II)化合物。
G-NH2
(XVI)
式(IV)化合物之製備：
可藉由根據通用合成方法5使式(XVII)化合物順二羥基化，
接著根據通用合成方法1使一級醇官能甲磺醯化或甲苯磺醯化，及在鹼性條件下形成環氧化物來獲得式(IV)化合物。
式(XVII)化合物可如下文流程1中所述來獲得。
A表示-CH2 -CH2 -CH2 -NH-*之式(XVII)化合物可根據通用合成方法3藉由以式(Ia)之烯丙胺使式(VIII)之醛還原性胺化來獲得。A表示-CH2 -CH(R2 )-CO-NH-*之式(XVII)化合物可根據通用合成方法4藉由式(IX)之酸與式(Ia)之烯丙胺之間的醯胺偶合來獲得。A表示-CH2 -CH(R2 )-CH2 -NH-*之式(XVII)化合物可根據通用合成方法3藉由以式(XI)之胺使丙烯酸(acroleine)(Ib)還原性胺化來獲得。A表示-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-CH2 -*且R3 與R4 一起形成亞甲基橋之式(XVII)化合物係根據通用合成方法2藉由以式(Ic)之碘衍生物取代式(XIII)化合物來獲得。替代性條件為諸如DMF之溶劑中之NaH、K2 CO3 或Ag2 CO3 (例如參看Heteroat. Chem., 17, 2006 ,280-288,Bioorg. Med. Chem. Lett.,16, 2006 ,658-662或J. Heterocycl. Chem.,42, 2005 ,883-888)。
式(VI)、(VIII)及(IX)化合物之製備：
式(VI)、(VIII)及(IX)化合物可根據下文流程2來獲得。
在流程2中，R表示烷基或苯甲基，PG表示胺基保護基，諸如Cbz或Boc，且L1 表示OH、諸如溴之鹵素或OSO2 Ra ，其中Ra 為甲基、三氟甲基或甲苯基。
可藉由使式(XIII)之衍生物在式(IIa)之丙烯酸酯衍生物上進行CsF催化的加成來獲得式(IIb)化合物。直接根據通用合成方法6或經由式(VIII)之醛，可將此等酯還原為L1 為OH之式(VI)之相應醇。根據通用合成方法1，可將L1 為OH之式(VI)之醇轉化為相應甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或鹵化物(L1 =OMs、OTf、OTs、Br、Cl或I)。R2 為H之式(IX)化合物可根據通用合成方法8藉由式(IIb)之酯之水解來獲得。R2 為NH2 之式(IX)化合物可藉由根據通用合成方法8使式(XIII)之衍生物在式(IIc)之丙烯酸酯衍生物上進行CsF催化的加成，接著使相應酯水解為相應羧酸，且根據通用合成方法9移除胺基保護基來獲得。
在U及W各自表示N，V表示CH且R1b 表示甲基之特定情況下，式(VIII)化合物亦可藉由式(VIIIg)化合物之氧化來製備，
該氧化可(例如)使用Swern條件及其類似條件(例如，在諸如DIPEA之鹼存在下，DMSO中之Pyr.SO3 複合物)來進行。
同樣地，在U及W各自表示N，V表示CH且R1b 表示甲基之特定情況下，式(IX)化合物亦可藉由酯水解及(需要時)移除式(VIIIf)化合物之胺基或羥基保護基來製備，
其中R2a 表示H、NHPG7 或OPG8 且R4 表示烷基或苯甲基。
式(X)及式(XI)化合物之製備：
式(X)及式(XI)化合物可如下文流程3中所述來製備。
在流程3中，PG2 及PG3 彼此獨立地表示諸如Boc或Cbz之胺基保護基，Xa 表示鹵素，L4 表示SO2 CF3 且R表示烷基或苯甲基。
式(XI)化合物可藉由使式(XIII)之衍生物與式(IIIa)之中間物反應，接著移除式(IIIb)之中間物的胺基保護基來獲得。式(X)化合物可藉由根據通用合成方法2以3-碘-1-氮雜環丁烷甲酸第三丁酯(IIIc)使式(XIII)之衍生物烷基化，接著根據通用合成方法9移除式(IIId)之中間物的胺基保護基來獲得。
或者，可藉由使式(IIIe)之已知硝基衍生物與式(IIIf)之已知氮雜環丁烷衍生物在諸如K2 CO3 之鹼存在下在80℃與150℃之間與US 5,245,037類似地反應來獲得V為CH且W為N之式(IIId)化合物。藉由還原(例如經Pd/C氫化)，接著與乙醛酸烷酯反應使硝基衍生物轉化為相應胺衍生物。在使式(IIIi)之衍生物於鹼性條件下連續開環、使羧酸官能酯化且形成式(IIIj)之相應三氟甲磺酸酯之後，可獲得V為CH且W為CH之式(IIId)化合物。類似於Tetrahedron Letters (2003),44 (22),4207-4211，可接著使此等三氟甲磺酸酯與式(IIIf)之氮雜環丁烷衍生物反應，從而得到式(IIId)之相應衍生物。
在U及W各自表示N，V表示CH且R1b 表示甲基之特定情況下，式(XI)化合物亦可藉由移除式(VIIIf')化合物之保護基來製備，
其中R2a 表示H、NHPG7 或OPG8 且PG7 表示諸如Cbz、Fmoc或Boc之胺基保護基。
式(VII)、(XII)、(XIV)及(XV)化合物之製備：
式(VII)、(XII)、(XIV)及(XV)化合物可根據下文流程4來製備。
在流程4中，PG5 表示諸如TBDMS、TBDPS之醇保護基；Y表示O或N-PG6 ；PG6 表示諸如Cbz或Boc之胺基保護基；L2 表示OH、OPG5 、鹵素(諸如溴)或OSO2 Ra ，其中Ra 為甲基、三氟甲基或甲苯基；且q表示整數1、2或3。
式(IVa)之已知環氧化物可藉由與自式(V)之胺基甲酸酯產生之陰離子反應(參看標題為「式(I)化合物之製備」之部分的b)部分)而轉化為L2 表示OPG1 之式(XII)之相應唑啶酮。可根據通用合成方法10移除醇保護基且可根據通用合成方法1使中間物醇轉化為式(XII)之相應化合物，其中L2 表示鹵素或OSO2 Ra ，Ra 為甲基、三氟甲基或甲苯基。在q為1之情況下，相應活化醇可在與疊氮化鈉反應且根據通用合成方法11還原為相應胺之後轉化為式(VII)之相應胺。式(VII)之胺可根據通用合成方法4藉由與丙烯酸反應而轉化為式(XV)之醯胺。可藉由使式(VII)之胺與式(IVc)之已知酸(其中Y為O或N-Boc)反應，接著根據通用合成方法12進行酸處理且根據通用合成方法1使一級醇活化為甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或鹵化物來獲得B=CO之式(XIV)之醯胺。可藉由根據通用合成方法3以式(VII)之胺使式(IVd)之已知醛還原性胺化，接著根據通用合成方法12進行酸處理且根據通用合成方法1使一級醇活化為甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯)或鹵化物來獲得B為CH2 之式(XIV)化合物。
式(XIII)化合物之製備：
R1b 為H之式(XIII)之2-喹諾酮及喹喏啉-2-酮衍生物為市售的，或可根據WO 2006/134378來製備。R1b 為(C1 -C3 )烷基之式(XIII)之2-喹諾酮啶-2-酮及喹喏啉-2-酮衍生物可與Gazzetta Chimica Italiana (1967),97 (7),1061-75、WO 2006/112464及WO 2006/134378類似地製備。
式(XVI)化合物之製備：
式(XVI)之式G-NH2 之衍生物為市售的，或可如下文流程5中所述自式(Va)之已知苯甲基醇獲得。
可根據通用合成方法13使式(Va)之已知苯甲基醇氧化為相應羧酸。接著，可使式(Vb)之所得羧酸與二苯基磷醯基疊氮化物在t-BuOH存在下在40℃與100℃之間反應，從而得到式(Vc)之胺基甲酸酯。根據通用合成方法9獲得式(XVI，G-NH2 )化合物。
式(XXX)化合物之製備：
可藉由使式(IV)之環氧化物與疊氮化鈉反應，接著經諸如Pd/C之貴金屬催化劑氫化且隨後以CbzCl或Boc2 O將其轉化為其相應胺基甲酸酯來獲得式(XXX)之中間物。接著，可藉由與NaH反應來形成唑定酮環。
式(XXXI)化合物之製備：
式(XXXI)之衍生物為市售的(例如G=G5 ，M=N，Q'=O且X=Cl：CAS 337463-99-7；G=G5 ，M=CH，Q'=S且X=Cl:CAS 6376-70-1；G=G5 ，M=CH，Q'=O且X=Cl:CAS 7652-29-1)，或可根據已知文獻程序(例如，J. Org. Chem. (1990),4744-59，對於7-氯-1,8-啶-2(1H )-酮而言)來獲得。
式(XXXI)之特定化合物6-氯-4H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噻嗪-3-酮可如流程6中所述來獲得。
可使根據WO 2008/065198製備之式(VIa)之溴衍生物與溴乙醯溴反應且可使式(VIb)之所得衍生物與硫乙酸鈉在NaOMe存在下反應以得到6-氯-4H -吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3-酮。
式(XXXII)化合物之製備：
在連續保護式(IIIb)化合物之羥基(參看流程3)、根據通用合成方法9移除胺基保護基且根據通用反應方法2與q為1之式(XII)之中間物反應之後，可獲得式(XXXII)之中間物。
式(XXXIII)化合物之製備：
式(XXXIII)化合物可如下文流程7中所概述來製備。
在流程7中，X1 及X2 各自獨立地表示諸如溴或氯之鹵素且PG0 表示(4-甲氧基苯基)甲基、(2,4-二甲氧基苯基)甲基或(3,4-二甲氧基苯基)甲基。
藉由在諸如Cs2 CO3 之鹼存在下以式PG0 -X2 之鹵化物使G為G5 且X為X1 之式(XXXI)化合物烷基化來獲得式(VIIa)化合物。與標題為「式(I)化合物之製備」之部分的i)部分之方法類似地，可接著藉由使式(XXX)化合物與式(VIIa)化合物反應來獲得式(XXXIII)化合物。
特定起始化合物之製備：
式(Ic)之中間物可藉由使3-羥基氮雜環丁烷與4-溴-丁-1-烯反應，接著根據[通用合成方法1]使醇官能活化為甲磺酸酯且與丙酮中之NaI反應來獲得，或與Heterocycles (2002),56 (1-2),433-442類似地自市售2,3-二溴-1-丙胺及高苯甲基溴獲得。
R為Me且PG為Boc或Cbz之式(IIc)之烯胺為市售的(CAS 55477-80-0及21149-17-7)。
PG為Boc或Cbz之式(IIIa)之氯醇衍生物為市售的(CAS 641617-19-8、641617-18-7及415684-05-8)。
式(IIIc)化合物為市售的(CAS 254454-54-1)。
式(IIIi)化合物為市售的(R1 =MeO:CAS 531-59-9)，或根據EP 185319來製備(例如R1 =F:CAS 71428-25-6)。
式(IIIe)之硝基衍生物為市售的(例如R1 =OMe，U=CH且Xa =Br:CAS 98447-30-4；R1 =OMe，U=N且Xa =Br :CAS 3442996-05-5；R1 =F，U=CH且Xa =Br:CAS 700-36-7；R1 =C1，U=N且Xa =Cl:CAS 58602-02-1)。
式(IIIf)之氮雜環丁烷為市售的(例如PG1 =Cbz或Boc:CAS 112257-20-2及193269-78-2)。
式(IVa)之環氧化物為市售的(q=1，PG1 =TBDMS:CAS 78906-15-7)，或根據已知程序來製備(例如q=3，PG1 =TBDMS:EP 518672；q=2，PG1 =TBDMS:WO 2007/144423)。
式(IVb)化合物為市售的(Y=NBoc:CAS 127589-93-9；Y=O:CAS 5736-03-8)。
式(IVc)化合物為市售的(Y=O:CAS 5736-06-1；Y=NH:CAS 159585-65-6)。
式(Va)之醇為市售的，或可根據WO 03/087098、WO 02/056882及WO 2007/071936來製備。
式(VIIIf)、(VIIIf')及(VIIIg)化合物可如下文流程8中所概述來製備。
在流程8中，Xa 表示諸如氯之鹵素，R表示-(CH2 )3 -OPG7 或-CH2 -(CHR2a )-COOR4 ，R2a 表示H、-OPG8 或-NHPG9 ，R4 表示烷基或苯甲基，PG7 及PG8 各自表示諸如TBDMS之羥基保護基，且PG9 表示諸如Cbz、Fmoc或Boc之胺基保護基。
因此，可使式(VIIIa)化合物與式(VIIIb)或(VIIIc)之中間物反應，從而得到式(VIIId)化合物，其中R為-(CH2 )3 -OPG7 或-CH2 -(CHR2a )-COOR4 。接著，可將式(VIIId)化合物還原為式(VIIIe)之相應二胺基衍生物。接著，可使該等二胺基衍生物與丙酮酸烷酯反應，從而得到式(VIIIf)或(VIIIf')之吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮衍生物。接著，可將式(VIIIf)化合物去保護以產生式(VIIIg)化合物。
式(VIIIf")化合物可如下文流程8a中所概述來製備。
在流程8a 中，Xa 表示諸如氯之鹵素，R2a 表示H、-OPG11 或-NHPG12 ，PG11 表示諸如TBDMS之羥基保護基，且PG10 及PG12 各自表示諸如Cbz、Fmoc或Boc之胺基保護基。
因此，可使式(VIIIa)化合物與式(VIIIh)之中間物反應，從而得到式(VIIIi)化合物。接著，可將式(VIIIi)化合物還原為式(VIIIj)之相應二胺基衍生物。接著，可使該等二胺基衍生物與丙酮酸烷酯反應，從而得到式(VIIIf")之吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮衍生物。
式(VIIIb)、(VIIIc)及(VIIIh)之中間物為市售的(例如，3-胺基-N -[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙胺酸第三丁酯)，或根據文獻程序來獲得(例如，(2S )-3-胺基-2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]-丙酸甲酯：Bioorg. Med. Chem. Lett. (2008),18 (3),1058-1062；N -[(2S )-3-胺基-2-[[(第三丁基)二苯基矽烷基]氧基]丙基]-胺基甲酸第三丁酯：J. Am. Chem. Soc. (2008),130 (6),1836-1838)。
在以下實例中描述本發明之特定實施例，其用以更詳細地說明本發明而不以任何方式限制其範疇。
實驗部分
所有溫度均以℃陳述。藉由1 H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)；或藉由1 H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)表徵化合物。化學位移δ係相對於所用溶劑以ppm形式給出；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br=寬峰，偶合常數係以Hz給出。或者，化合物係藉由LC-MS(Sciex API 2000，其具有Agilent 1100二元泵與DAD及ELSD；或Agilent四極MS 6140，其具有Agilent 1200二元泵、DAD及ELSD)；藉由TLC(來自Merck之TLC板，矽膠60 F254 )；或藉由熔點來表徵。化合物係藉由矽膠60A層析來純化。NH4 OH在用於CC時為25%水溶液。
在固定相(諸如快速分離Zorbax SB C18(1.8μm)管柱或快速分離Zorbax Eclipse Plus C18(1.8μm)管柱)上進行HPLC。HPLC之典型條件為溶離劑A(水：乙腈95:5與0.1%甲酸，存在或不存在5mmol/L甲酸銨)與溶離劑B(乙腈：水95:5與0.1%甲酸，存在或不存在5mmol/L甲酸銨)之梯度，流動速率為0.8mL/min至5mL/min。可將外消旋體分離為其如上所述之對映異構體。對掌性HPLC之較佳條件為：ChiralPak AD(4.6×250mm，5μm)管柱，在rt下使用溶離劑A(EtOH，在二乙胺(其量為例如0.1%)存在下)與溶離劑B(Hex)之等度混合物(例如比率為10/90)，流動速率例如為0.8mL/min。
程序：
程序A：環氧化物開環：
在80℃下，將環氧化物(1mmol)及胺(1mmol)於EtOH/H2 O(9:1，1至5mL)中之溶液加熱12h。在減壓下移除揮發物且藉由CC層析來純化殘餘物。若環氧化物含有TBDMS基團，則亦可在MeCN中在3 eq. LiClO4 存在下進行反應。
程序B：以CDI形成 唑啶酮
在50℃下加熱胺基醇(1mmol)及CDI(1-2 eq.)於THF(2mL)中之溶液，直至反應完成。使混合物在EA(20mL)與水(20mL)之間分溶，以鹽水(20mL)洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且濃縮。
程序C：胺之Cbz保護：
以Cbz-Cl(1.05eq.)逐滴處理胺(1mmol)、NaHCO3 飽和水溶液(2mL)及丙酮(2mL)之混合物。在CO2 停止放出之後，使混合物在EA與碳酸氫鹽水溶液之間分溶，經MgSO4 乾燥有機層且濃縮。
程序D：甲磺酸酯之形成：
將醇(4mmol)於DCM(20mL)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA(1.2eq)及MsCl(1.1eq.)且在0℃下將混合物攪拌1h。將混合物以DCM稀釋且以水洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥且濃縮以得到呈無色固體之所需甲磺酸酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
程序E：Boc去保護：
將經Boc保護之胺(1mmol)溶解於DCM(5mL)中且以TFA(2mL)處理。將混合物在rt下攪拌1h，在真空中濃縮且溶解於DCM/NH4 OH中。以水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且濃縮。視情況在Et3 SiH存在下進行反應。
程序F：矽烷基醚移除：
以TBAF溶液(1M於THF中，1eq.)處理矽烷基醚(4mmol)於THF(10mL)中之溶液。將溶液在0℃下攪拌2h且在rt下攪拌1-12h直至反應完成，之後添加水及EA。以EA萃取水相。以鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物自醚/EA結晶以得到所需醇。
程序G：自丁酸縮水甘油酯及經Cbz保護之胺獲得之 唑 啶酮：
將經Cbz保護之胺(10mmol，根據程序C製備)於THF(60mL)中之溶液冷卻至-78℃，隨後逐滴添加n-BuLi(己烷中之2.5M溶液，1.2 eq.)。將混合物在-78℃下攪拌1h且接著溫至-15℃。在此溫度下，逐滴添加(S 或R )-丁酸縮水甘油酯(1.2 eq.)。在rt下，將混合物攪拌隔夜。添加Cs2 CO3 (刮勺之尖)且在40℃下加熱混合物直至完全轉化。將混合物以EA稀釋且以NH4 Cl飽和溶液及水洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由CC純化。或者，亦可在rt下使用DMF中之3 eq. LiOtBu來進行反應。
程序H：丙烯酸酯上之邁克爾加成(Michael addition)
在所需丙烯酸酯衍生物(1 eq.)及CsF(0.1 eq.)存在下，使喹啉酮衍生物(3.5mmol)於MeCN(7mL)中之溶液回流。將反應混合物以EA(35mL)稀釋且以水(40mL)萃取。以EA反洗有機層且經MgSO4 乾燥經合併之有機層，在減壓下蒸發。將殘餘物原樣用於以下步驟中。
程序I：還原性胺化
在rt下，將第一胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)於DCE/MeOH 1:1(10mL)中之溶液攪拌隔夜。添加NaBH4 (2-5 eq.)且使反應再進行一小時。以DCM及NH4 OH水溶液稀釋反應。以水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且濃縮。
程序J：自酯形成醛
將酯(1.46mmol)於甲苯(22mL)中之溶液冷卻至-78℃且以DI BAH(2.6mL，4.38mmol，3 eq.，甲苯中之約1.7M溶液)逐滴處理。在此溫度下進一步將混合物攪拌2h且藉由逐滴添加洛瑟耳鹽(飽和溶液，4mL)來中止。使反應混合物達到室溫。將溶液以EA(20mL)稀釋且以洛瑟耳鹽之飽和溶液(15mL)處理。分離有機相且以EA萃取水層。以洛瑟耳鹽之飽和溶液(15mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由CC純化粗產物。
程序K：酯水解
在50℃下，在4N HCl於二烷中之混合物(7.5mL；2:1)中將酯(304mg)之溶液攪拌8h。以EA(20mL)及水(20mL)稀釋溶液。分離兩相，以EA(20mL)洗滌水層。以鹽水(20mL)洗滌經合併之有機層且經MgSO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮且將其用於下一步驟中。
程序L：使用丙基膦酸酐進行醯胺偶合：
以T3P(EA中之約50%丙基膦酸酐溶液，0.162mL，0.275mmol，1.1eq.)逐滴處理DIPEA(0.124mL，0.75mmol，3eq.)、酸(0.25mmol，1eq.)及胺(70mg，0.25mmol，1eq.)於DMF(2mL)中之溶液。將反應混合物在rt下攪拌6h，以EA(2mL)及水(2mL)稀釋，且過濾。在水、EA/MeOH(1:2)中濕磨粗產物且過濾。依次以DCM/醚(1:1)及醚洗滌固體，且在HV下乾燥，從而得到所需醯胺。
程序M：胺之烷基化
在70℃下，將胺(0.5mmol)、甲磺酸酯或碘化物(0.5mmol)及DIPEA(1.2eq.)於DMSO(3mL)中之溶液加熱24h。使混合物在EA與水之間分溶。將有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC純化殘餘物。
實例之製備
中間物之製備：
中間物A：( R )-5-胺基甲基-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)- 唑啶-2-酮：
A.i.(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-羥甲基-唑啶-2-酮：
根據程序G，自(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-胺基甲酸苯甲酯(3.0g，10.5mmol)及(S )-丁酸縮水甘油酯(1.98g，1.2eq.)製備標題化合物。產量為1.09g(41%；米色固體)。
1 H NMR(DMSO d6)δ:7.13(d,J=2.5Hz,1H),6.96(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),5.16(t,J=5.8Hz,1H),4.70-4.50(m,1H),4.30-4.10(m,4H),4.10-3.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.60-4.50(m,1H)。
A.ii.甲烷磺酸(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲酯：
根據程序D，自中間物A.i (1g，4mmol)製備化合物。產量為1.26g(97%；無色固體)。中間物未經進一步純化即用於下一步驟中。
MS(ESI,m/z):329.8[M+H+ ]。
A.iii.(S)-5-疊氮基甲基-3-(2,3-二氫-苯弁[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-唑啶-2-酮：
以NaN3 (0.3g，1.2eq.)處理中間物A .ii (1.26g，3.8mmol)於DMF(20mL)中之溶液且將混合物在80℃下加熱隔夜。使混合物冷卻且在醚與水之間分溶。以水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且濃縮以得到呈無色固體之所需疊氮化物(0.95g，90%產率)。
MS(ESI,m/z):277.1[M+H+ ]。
A.iv. (R)-5-胺基甲基-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-唑啶-2-酮：
在1巴H2 下，經Pd(OH)2 (0.18g，0.1eq.)使中間物A .iii (0.95g，3.4mmol)於EtOH/THF(1:1，40mL)中之溶液氫化3h。濾出催化劑且在真空中濃縮濾液以得到呈無色固體之所需胺(0.62gm72%產率)。
1 H NMR(DMSO d6)δ:7.12(d,J=2.5Hz,1H),6.98(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),4.60-4.50(m,1H),4.30-4.10(m,4H),3.99(t,J=8.8Hz,1H),3.79(dd,J=6.5,8.8Hz,1H),3.90-3.75(m,2H)。MS(ESI,m/z):251.0[M+H+ ]。
中間物B：6-(( R )-5-胺基甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H - 苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
B.i.(R)-3-氯-2-羥基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯：
根據文獻(Org. Process Research and Development (2003),7,533-546)，自(R )-表氯醇(25g，270mmol)起始製備此中間物(25.6g，45%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:4.95(br,1H),4.00-3.80(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.50-3.35(m,2H),3.30-3.20(m,1H),1.42(s,9H)。
B.ii.(R)-1-環氧乙基(oxiranyl)甲基-胺基甲酸第三丁酯：
將NaOMe(1.9g，34.9mmol)添加至中間物B .i (3.66g，17.4mmol)於MeOH中之溶液中。將混合物在rt下攪拌6h，在真空中濃縮且在水與醚之間分溶。以NH4 Cl飽和溶液洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且濃縮以得到呈無色油狀物之標題環氧化物(1.38g，45%產率)。
1 H NMR(DMSO d6)δ:4.71(br,1H),3.52(m,1H),3.21(m,1H),3.08(m,1H),2.77(m,1H),1.42(s,9H)。
B.iii. [(S)-2-羥基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基胺基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
根據程序A，自中間物B .ii (0.78g，4.5mmol)及6-胺基-4H -苯弁[1,4]噻嗪-3-酮(0.68g，4.5mmol)起始來合成此胺基醇。在CC(hex/EA2:1,1:1,1:2)之後，分離呈米色泡沫之化合物(1.08g，68%產率)。
MS(ESI,m/z):354.2[M+H+ ]。
B.iV. [(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯弁[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯：
根據程序B(為推動反應完成，添加NaH(1 eq.)，在rt下繼續攪拌隔夜)，自B .iii (1.5g，4.2mmol)及CDI(0.78g，1.1 eq.)獲得化合物。藉由CC(hex/EA 1:2)純化化合物，得到呈粉紅色泡沫之唑啶酮(0.61g，38%產率)。
1 H NMR(DMSO d6)δ:10.56(s,1H),7.30(m,2H),7.18(m,1H),7.08(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.66(m,1H),4.02(m,1H),3.73(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),3.40(s,2H),3.30-3.20(m,2H),1.34(s,9H)。
B.v. 6-((R)-5-胺基甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
根據程序E移除中間物B.iv (0.6g，1.58mmol)之Boc基團。分離呈米色泡沫之標題胺(0.37g，85%產率)。
MS(ESI,m/z):280.2[M+H+ ]。
中間物C：甲烷磺酸( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲酯：
C.i 6-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丙胺基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：
向第三丁基-二甲基-((S)-1-環氧乙基甲氧基)-矽烷(商業；10.0g，53mmol)於MeCN(160mL)中之溶液中添加LiClO4 (16.9g，159mmol)。添加6-胺基-4H -苯弁[1,4]嗪-3-酮(商業；8.72g，53.1mmol)且將混合物在50℃下攪拌6h。在真空中移除溶劑且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:25:2→1000:100:2)純化殘餘物以得到呈淡棕色泡沫之標題化合物(10.24g，55%產率)。
MS(ESI,m/z):353.3[M+H+ ]。
C.ii. 6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：
在50℃下，將中間物C.i (10.24g，29mmol)及CDI(9.71g，58.1mmol)於THP(140mL)中之溶液加熱2h；在真空中濃縮混合物且使其在EA與水之間分溶。以鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。以醚濕磨殘餘物以得到呈淡黃色固體之標題中間物(6.30g，57%產率)。
MS(ESI,m/z):379.2[M+H+ ]。
C.iii. 6-((S)-5-羥甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：
在0℃下，以TBAF(1M於THF中，16.6mL)處理中間物C.ii (6.30g，16.6mmol)於THF(20mL)中之懸浮液。將黃色溶液在0℃下攪拌3h且接著在水與EA之間分溶。以EA萃取水相(3次)。以鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。以EA濕磨粗產物以得到呈無色固體之標題中間物(3.49g，79%產率)。
MS(ESI,m/z):265.5[M+H+ ]。
C.iV.甲烷磺酸(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲酯：
將中間物C.iii (2.44g，9.23mmol)於DCM(50mL)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA(3.58g，3eq.)及MS-Cl(1.27g，1.2eq.)且將混合物在0℃下攪拌1h。將混合物以DCM稀釋且以水洗滌。經MgSO4 乾燥有機相且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH 1000:50:4)純化殘餘物以得到呈奶白色固體之標題化合物(1.40g，44%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.72(s,1H),7.29(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),6.94(m,2H),4.95(m,1H),4.52(s,2H),4.49(m,2H),4.11(t,J=9.1Hz,1H),3.73(m,2H),3.23(s,3H)。
MS(ESI,m/z):343.2[M+H+ ]。
中間物D：(RS)-甲烷磺酸2-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
D.i. (RS)-6-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丁胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
根據程序A，自EtOH/水9:1(140mL)中之(RS )-第三丁基二甲基-(2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷(4g，20mmol，根據Heterocycles (1987),25 (1),329-32製備)及6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(4g，20mmol)起始獲得化合物。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化化合物，得到棕色油狀物(2.2g，29%產率)。
MS(ESI,m/z):383.2[M+H+ ]。
D.ii. (RS)-6-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
根據程序B，自中間物D .i 獲得標題中間物且在CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)之後將其分離為橙色固體(1.53g，65%產率)。
MS(ESI,m/z):409.4[M+H+ ]。
D.iii. (RS)-6-[5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
根據程序F，自中間物D .ii (1.50g，3.67mmol)起始來製備化合物。使殘餘物自醚/EA再結晶以得到呈米色固體之標題中間物(730mg，68%產率)。
MS(ESI,m/z):295.1[M+H+ ]。
D.iv. (RS)-甲烷磺酸2-[2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙酯：
根據程序D，自中間物D .iii (700mg，2.34mmol)起始來獲得化合物。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化黃色殘餘物，得到呈米色固體之標題中間物(795mg，90%產率)。
MS(ESI,m/z):373.1[M+H+ ]。
中間物E：6-(( S )-5-碘甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基) -4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
E.i. 6-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丙胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
向第三丁基-二甲基-((S )-1-環氧乙基甲氧基)-矽烷(商業；13.0g，69mmol)於MeCN(220mL)中之溶液中添加LiClO4 (22g，207mmol)。添加6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(商業；11.45g，64mmol)且將混合物在50℃下攪拌6h。在真空中移除溶劑且藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH1000:25:2→1000:100:2)純化殘餘物以得到呈淡棕色泡沫之標題化合物(11.16g，44%產率)。
MS(ESI,m/z):353.3[M+H+ ]。
E.ii. 6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在50℃下，將中間物E .i (11.16g，30mmol)及CDI(5.57g，33mmol)於THF(I30mL)中之溶液加熱2h；在真空中濃縮混合物且使其在EA與水之間分溶。將一些結晶產物過濾且以H2 O及EA洗滌以得到5.21g固體。以鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(DCM/MeOH 1000:50:4)純化殘餘物以得到額外2.28g無色固體(總共7.49g，63%產率)。
MS(ESI,m/z):379.2[M+H+ ]。
E.iii.6-((S)-5-羥甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在0℃下，以TBAF(1M於THF中，29.1mL)處理中間物E.ii (11.49g，29.1mmol)於THF(30mL)中之懸浮液。將黃色溶液在0℃下攪拌3h且接著在水與EA之間分溶。將一些結晶產物過濾且以H2 O及EA洗滌以得到6.49g固體。以EA萃取水相(3次)。以鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。以EA濕磨粗產物以得到1.23g(總共7.72g奶白色固體，95%產率)。
MS(ESI,m/z):265.5[M+H+ ]。
E.iv.甲苯-4-磺酸(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲酯：
向中間物E.iii (3.22g，11.5mmol)及DMAP(1.40g，11.5mmol)於冷卻至0℃之DCM(80mL)中之溶液中添加TEA(4.6mL，33.3mmol)及TsCl(2.19g，11.5mmol)於DCM(15mL)中之溶液。在rt下將混合物攪拌隔夜，之後添加水。將所得固體過濾且乾燥以得到呈米色固體之標題化合物(4.19g，84%產率)。
MS(ESI,m/z):435.2[M+H+ ]。
E.v. 6-((S)-5-碘甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將中間物E.iv (4.19g，9.64mmol)及NaI(5.78g，38.57mmol)於丙酮(70mL)中之懸浮液回流5h。蒸發溶劑且以水/DCM萃取殘餘物。藉此使所需產物沈澱為淡米色固體(3.40g；90%產率)。
MS(ESI,m/z):391.1[M+H+ ]。
中間物F：7-氟-6-(( S )-5-碘甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮:
F.i. 6-胺基-7-氟-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
自1,5-二氟-2,4-二硝基-苯(5g)起始且根據文獻(Biosci. Biotechnol.,Biochem. 1994, 58 ,788)中所述之程序,分離呈米色固體之標題苯胺(2g，55%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:10.28(s,1H),6.94(d,J=10.8Hz,1H),6.40(d,J=8.5Hz,1H),5.22(s,2H),3.31(s,2H)。
F.ii. 7-氟-6-((S)-5-氯甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
自中間物F.i (1g，5.05mmol)及(S )-表氯醇(0.4ml)起始且根據程序A及B,分離呈棕色固體之標題中間物(380mg，30%產率)。
MS(ESI,m/z):317.1[M+H+ ]。
F.iii 7-氟-6-((S)-5-碘甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯弁[1,4]噻嗪-3-酮：
以NaI處理中間物F.ii (0.38g，1.5mmol)於回流下之2-丁酮(3mL)中之飽和溶液且在回流下(80℃)加熱兩晚。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮且以水消化，劇烈攪拌5min且過濾。藉由CC(Hept/EA 1:1,EA/MeOH 9:1)純化沈澱之產物以得到390mg(80%產率)米色固體。
MS(ESI,m/z):409.1[M+H+ ]。
中間物G：( S )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-碘甲基- 唑啶-2-酮：
G.i. (S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-羥甲基-唑啶-2-酮：
將(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-胺基甲酸苯甲酯(13.0g，45.6mmol)於THF(220mL)中之溶液冷卻至-78℃，隨後逐滴添加n -BuLi(29.5mL於Hex中之2.36M溶液，1.1eq.)。將混合物在-78℃下攪拌1h且接著溫至-15℃。在此溫度下，逐滴添加(S )-丁酸縮水甘油酯(7.37g，1.1eq.)。在rt下將混合物攪拌隔夜。添加Cs2 CO3 (刮勺之尖)且在40℃下加熱混合物直至完全轉化。將混合物以EA稀釋且以NH4 Cl飽和水溶液及水洗滌。經MgSO4 乾燥有機層且濃縮。藉由CC(Hex/EA 2:1，1:1)純化殘餘物以得到呈灰色固體之標題中間物(7.04g，62%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)5:7.13(d,J=2.5Hz,1H),6.96(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),5.16(t,J=5.8Hz,1H),4.70-4.50(m,1H),4.30-4.10(m,4H),4.10-3.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.60-4.50(m,1H)。
G.ii.甲烷磺酸(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲酯：
將中間物G.i (7.0g，27.9mmol)於DCM(140mL)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA(5.70mL，1.2eq.)及MsCl(2.40mL，1.1eq.)且在0℃下將混合物攪拌1h。將混合物以DCM稀釋且以水洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥且濃縮以得到呈無色固體之標題中間物(9.0g，98%產率)。
MS(ESI,m/z):330.3[M+H+ ]。
G.iii. (S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-碘甲基-唑啶-2-酮：
在回流下,將中間物G.ii (9.0g，27.3mmol)及NaI(16.4g，4eq.)於丙酮(150mL)中之混合物加熱20h。蒸發溶劑且以水/DCM萃取殘餘物。以鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。以醚/EA濕磨殘餘物以得到呈奶白色固體之標題中間物(6.91g，70%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.07(d,J=2.6Hz,1H),6.98(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),4.68(m,1H),4.24(s,4H),4.10(t,J=9.1Hz,1H),3.72(dd,J=9.1,5.9Hz,1H),3.46(m,1H),3.33(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：362.2[M+H+ ]。
中間物H：甲烷磺酸2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯
H.i.第三丁基-二甲基-((R)-2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷及(2S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丁烷-1,2-二醇：
與Kishi等人，Org.Lett. 2005 ,7 ,3997(中間物S2-3)類似地，經由(RS )-第三丁基-二甲基-(2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷(根據J. Org. Chem. 2008 ,73 ,1093製備)之水解動力學拆分來製備標題中間物。在CC(Hept/EA 2:1)之後分離兩種化合物：
第一溶離化合物：第三丁基-二甲基-((R )-2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷(無色油狀物，25.3g，48%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ:3.77(t,J=6.4Hz,2H),3.04(m,1H),2.78(m,1H),2.51(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),1.74(m,2H),0.90(d,J=0.6Hz,9H),0.06(s,6H)。
第二溶離化合物：(2S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丁烷-1,2-二醇(無色油狀物，24.9g,43%產率)。1 H NMR(CDCl3 )5:3.89(m,3H),3.62(s,1H),3.53(m,1H),3.42(br.s,1H),2.29(m,1H),1.70(m,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
H.ii. 6-[(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丁胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在80℃下,將6-胺基-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(10.68g，59.3mmol；商業)及第三丁基-二甲基-((R )-2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷(如H.i 中所述,12.0g,59.3mmol)於9-1EtOH/H2 O(320mL)中之溶液加熱2天。在減壓下濃縮混合物。可藉由添加醚/MeOH，接著過濾來移除殘餘之起始苯胺。在減壓下濃縮含有產物之母液以得到呈棕色油狀物之標題中間物(18.8g，83%產率)，將其原樣用於下一步驟中。
MS(ESI,m/z):383.2[M+H+ ]。
H.iii. 6-{(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在50℃下，將中間物H.ii (23.5g，49.1mmol)及CDI(9.57g，1.2eq.)於THF(250mL)中之溶液加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且使其在EA與水之間分溶。以EA再一次萃取水層且使經合併之有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物以得到呈無色固體之標題中間物(8.4g，42%產率)。
MS(ESI,m/z):409.3[M+H+ ]。
H.iv. 6-[(R)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在0℃下，以TBAF(THF中之1M溶液，24.7mL，1.2eq.)處理中間物H.iii (8.4g，20.6mmol)於THF(50mL)中之溶液。在0℃下，將溶液攪拌6h。使混合物在水與EA之間分溶且以EA萃取水相(3次)。將經合併之有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。以醚/EA濕磨殘餘物以得到呈奶白色固體之標題中間物(4.79g，79%產率)。
MS(ESI,m/z)：295.5[M+H+ ]。
H.v. 甲烷磺酸2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙酯：
將中間物H.iv (4.7g，16.0mmol)及DIPEA(7.54mL，2.9eq.)於無水DCM(80mL)中之溶液冷卻至0℃且以MsCl(1.50mL，1.2eq.)逐滴處理。在0℃下，將所得混合物攪拌1h。添加水及DCM且分離各相。使有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物以得到呈奶白色固體之標題中間物(5.80g，98%產率)。
MS(ESI,m/z):373.4[M+H+ ]。
中間物I：甲烷磺酸2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
I.i.　甲苯-4-磺酸(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丁酯：
向(2S )-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丁烷-1,2-二醇(23.9g，108mmol，H.i 之第二溶離化合物)及DMAP(2.65g，0.2eq.)於DCM(80mL)中冷卻至0℃之溶液中添加TEA(43.8mL，2.9eq.)及p-TsCl(20.7g，1eq.)於DCM(15mL)中之溶液。混合物在rt攪拌5h，倒於NaHCO3 上且以DCM萃取。有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由CC(Hept/EA 2:1)純化以得到呈無色油狀之標題中間物(31.3g，77%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.34(d,J=7.6Hz,2H),4.02(m,3H),3.80(m,2H),2.45(s,3H),1.70(m,2H),1.27(m,1H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)。
I.ii.　第三丁基-二甲基-((S)-2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷：
向中間物I.i (31.1g，83.1mmol)於THF(350mL)中之溶液中添加2M NaOH(35mL)，混合物在rt劇烈攪拌3h。將混合物溶解於1M NaOH(200mL)中且以TBME萃取(2次)。合併之有機層以水及鹽水洗，經MgSO4 乾燥且濃縮。所得油狀物由Kugelrohr-蒸餾(約70℃，在0.1毫巴下)純化以得到呈無色油狀之標題中間物(14.7g，87%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:3.77(t，J=6.4Hz,2H),3.04(m,1H),2.78(m,1H),2.51(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),1.74(m,2H),0.90(d,J=0.6Hz,9H),0.06(s,6H)。
I.iii. 6-[(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丁胺基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：
6-胺基-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮(5.03g，30.6mmol；商業可得)及中間物I .ii (6.2g，1eq.)於9-1 EtOH/H2 O(180mL)中之溶液在80℃加熱2天。在減壓下濃縮混合物。可由添加醚/MeOH，接著過濾移除殘餘之起始苯胺。含有產物之母液在減壓下濃縮以得到呈棕色油狀之標題中間物(9.45g，84%產率)，如此用於下一步驟中。
MS(ESI,m/z):367.2[M+H+ ]。
I.iv. 6-{(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：
在50℃下,將中間物I .iii (9.4g，25.6mmol)及CDI(4.99g，1.2eq.)於THF(100mL)中之溶液加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物且使其在EA與水之間分溶。以EA再一次萃取水層且以0.5M HCl(2次)及水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥且濃縮。濕磨殘餘物，濾出固體且濃縮母液。
再一次濕磨所得固體，濾出固體且濃縮母液。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4)純化殘餘物以得到呈米色固體之標題中間物(2.40g，24%產率)。
MS(ESI,m/z):393.4[M+H+ ]。
I.v.　6-[(S)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：
在0℃下，以TBAF(THF中之1M溶液，7.33mL，1.2eq.)處理中間物I.iv (2.40g，6.11mmol)於THP(12mL)中之溶液。在0℃下，將溶液攪拌6h。使混合物在水與EA之間分溶且以EA萃取水相(3次)。以水(3次)及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥且濃縮。以醚/EA濕磨殘餘物以得到呈奶白色固體之標題中間物(0.82g，48%產率)。
MS(ESI,m/z):279.5[M+H+ ]。
I.vi.　甲烷磺酸2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙酯：
將中間物I.ｖ (0.82g，2.95mmol)及DIPEA(1.4mL，2.9eq.)於無水DCM(15mL)中之溶液冷卻至0℃且以MsC1(0.28mL，1.2eq.)逐滴處理。在0℃下，將所得混合物攪拌1h。添加水及DCM且分離各相。使有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。以MeOH濕磨殘餘物以得到呈米色固體之標題中間物(0.61g，58%產率)。
MS(ESI,m/z):357.3[M+H+ ]。
中間物J：6-[( R )-5-(2-碘-乙基)-2-側氧基- 唑啶-3-基]-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在85℃下，將中間物H.v (3.5g，9.4mmol)及NaI(4.23g，3eq.)於2-丁酮(35mL)中之懸浮液加熱隔夜。在冷卻之後，以醚/EA(20mL)稀釋混合物且以10% Na2 S2 O3 水溶液(60mL)處理。在攪拌10min之後，分離各相且以EA洗滌水層。以水(2次)洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。以醚/EA濕磨殘餘物以得到呈奶白色固體之標題中間物(3.52g，93%產率)。
MS(ESI,m/z):405.0[M+H+ ]。
中間物K：甲烷磺酸3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙酯
K.i. 6-[(R)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-戊基胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在回流下，將第三丁基-二甲基-((R)-3-環氧乙基-丙氧基)-矽烷(13g，60mmol，根據Org. Lett. 2005 ,7,3997製備)及6-胺基-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(10.8g)於EtOH/H2 O(9:1，325mL)中之混合物加熱隔夜。在減壓下移除揮發物且藉由CC(Hept/EA 1:)純化殘餘物以得到呈棕色油狀物之所需中間物(6.8g，28%產率)。
MS(ESI,m/z):397.1[M+H+ ]。
K.ii. 6-{(R)-5-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物K.i (6.7g，17mmol)起始且使用程序B，獲得呈橙色固體之標題中間物(7.8g，定量)。
MS(ESI,m/z):423.4[M+H+ ]。
K.iii. 6-[(R)-5-(3-羥基-丙基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物K.ii (7.1g，16.8mmol)起始且使用程序F，獲得呈淡黃色固體之標題中間物(3.1g，60%產率)。
MS(ESI,m/z):309.1[M+H+ ]。
K.iv.甲烷磺酸3-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙酯：
以中間物K.iii (0.42g，1.36mmol)起始且使用程序D，獲得呈米色固體之標題中間物(0.4g，76%產率)。
MS(ESI,m/z):387.2[M+H+ ]。
中間物L：甲烷磺酸2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙酯：
L.i. 6-[(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丁胺基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮：
在60℃下，將6-胺基-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(24.5g，136mmol；商業)及中間物I.ii (6.2g，1eq.)及LiCiO4 (43.4g，3eq.)於乙腈(400mL)中之懸浮液加熱4h。在減壓下濃縮混合物。使混合物在EA與水之間分溶。以水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由CC(Hept/EA 2:1,1:1)純化殘餘物以得到呈黃色固體之所需中間物(20.6g，40%產率)，將其原樣用於下一步驟中。
MS(ESI,m/z):383.2[M+H+ ]。
L.ii. 6-{(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物L.i (20.0g，52.2mmol)起始且使用程序B，獲得呈米色固體之標題中間物(18.2g，85%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:8.39(s,1H),7.40(d,J=2.3Hz,1H),7.28(m,1H),6.95(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.83(m,1H),4.08(t,J=8.8Hz,1H),3.79(m,4H),3.41(s,2H),2.01(m,2H),0.90(m,9H),0.07(d,J=2.9Hz,6H)。
L.iii. 6-[(S)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
以中間物L.ii (18.0g，44mmol)起始且使用程序F，獲得呈奶白色固體之標題中間物(7.6g，60%產率)。
MS(ESI,m/z):295.5[M+H+ ]。
L.iv.甲烷磺酸2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙酯：
以中間物L.iii (3.0g，10.2mmol)起始且使用程序D，獲得呈米色固體之標題中間物(3.6g，96%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),7.31(m,2H),7.07(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.78(dd,J=8.2,6.7Hz,1H),4.34(td,J=6.2,2.9Hz,2H),4.12(t,J=8.5Hz,1H),3.73(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.42(s,2H),3.28(s,3H),2.17(q,J=6.4Hz,2H)。
MS(ESI,m/z):373.3[M+H+ ]。
中間物M： 外消旋 -甲烷磺酸2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- c ]吡啶-7-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
M.i.(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯：在80℃下，將2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-甲酸(3.2g；根據WO 03/042210製備)、TEA(3mL)及DPPA(4.6mL)於t-BuOH中之懸浮液攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在EA與水之間分溶。以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。使殘餘物自醚結晶，得到米色固體(2.9g；65%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),4.31(m,2H),4.23(m,2H),1.52(s,9H)。
M.ii.外消旋-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-唑唑-2-酮：
將中間物M.i (3.3g)及2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷(2.65g；根據WO 2007/144423製備)於DMF(40mL)中之溶液冷卻至0℃且以第三丁醇鋰(2.2M於THF中，17.8mL)之溶液處理。使反應混合物達到室溫且在80℃下進一步攪拌2天。使反應混合物在EA與水之間分溶。以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(Hex-EA2:1至1:1)純化殘餘物，得到黃色油狀物(2.7g，54%產率)。
MS(ESI,m/z):381.0[M+H+ ]。
M.iii.外消旋-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(2-羥基-乙基)-唑啶-2-酮：
以TBAF溶液(1M於THF中；7.5mL)處理中間物M.ii (2.7g，7.3mmol)於THF(40mL)中之懸浮液，且在rt下進一步攪拌2.5h。使反應混合物在EA與33% NH4 OH水溶液之間分溶。以鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。使殘餘物自醚結晶，得到黃色固體(1.1g，58%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.74(d,J=8.5Hz,1H)7.24(d,J=8.5Hz,1H),4.83(m,1H),4.43(m,2H),4.28(m,4H),3.88(m,3H),2.03(m,2H)。
MS(ESI,m/z):267.1[M+H+ ]。
M.iv.外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
自中間物M.iii (1.0g)起始且根據程序D,獲得呈米色固體之標題化合物(1.3g；100%產率)。
MS(ESI,m/z):345.2[M+H+ ]。
中間物N： 外消旋 -甲烷磺酸2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- b ]吡啶-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
N.i.(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-胺基甲酸苯甲酯：
自2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-胺(2.7g；根據Chemische Berichte (1990),123 (12),2453-2454製備)起始且根據程序C,獲得呈米色固體之標題化合物(5.3g；100%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.35(m,5H),7.22(m,2H),5.19(s,2H),4.37(m,2H),4.19(m,2H)。
N.ii.外消旋-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-唑啶-2-酮：
自中間物N.i (3.0g)及2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷(2.12g；根據WO 2007/144423製備)起始且根據程序A，獲得呈棕色油狀物之標題化合物(2.9g；73%產率)。
MS(ESI,m/z):380.1[M+H+ ]。
N.iii.外消旋-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-5-(2-羥基-乙基)-唑啶-2-酮：
自中間物N.ii (2.8g)起始且根據程序F，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.1g；56%產率)。
MS(ESI,m/z):266.8[M+H+ ]。
N.iV.外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙酯：
自中間物N.iii (1.0g)起始且根據程序D，獲得呈米色固體之標題化合物(1.24g；96%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),4.80(m,1H),4.43(m,4H),4.33(m,1H),4.23(m,2H),3.89(m,1H),3.04(s,3H),2.20(m,2H)。
中間物O：甲烷磺酸2-[ (R) -3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
O.i.(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(4-乙氧基-苯胺基)-丁-2-醇：
自4-乙氧基苯胺(3.2mL；商業)及第三丁基-二甲基-((R )-2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷(5.0g；根據WO 2007/144423製備)起始且根據程序A，在CC(EA/Hept 1:1)之後獲得呈棕色油狀物之標題化合物(5.22g；62%產率)。
MS(ESI,m/z):340.2[M+H+ ]。
O.ii.(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-唑啶-2-酮：
自中間物O.i (5.2g)起始且根據程序B，獲得呈奶白色固體之標題化合物(4.3g；76.5%產率)。
MS(ESI,m/z):366.1[M+H+ ]。
O.iii.(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-(2-羥基-乙基)-唑啶-2-酮：
自中間物O.ii (4.3g)起始且根據程序F，獲得呈奶白色固體之標題化合物(1.53g；52%)。
MS(ESI,m/z):251.9[M+H+ ]。
O.iv.　甲烷磺酸2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙酯：
自中間物O.iii (1.5g)起始且根據程序D(然而，使用1.5eq. Ms2 O來替代1.1eq. MsCl)，獲得呈奶白色固體之標題化合物(1.89g；96%產率)。
MS(ESI,m/z):330.0[M+H+ ]。
最終化合物之製備：
實例1:6-(( R )-5-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4]噻嗪- 3-酮：
1.i. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酸乙酯：
根據程序H，自7-甲氧基-2(1H )-喹啉酮(614mg，3.5mmol)及丙烯酸乙酯(0.4mL)起始獲得化合物。將粗棕色油狀物(0.96g；100%產率)原樣用於下一步驟中。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:7.81(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),6.88(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.45(m,2H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.62(m,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H),
MS(ESI,m/z):276.3[M+H+ ]。
1.ii. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙醛：
根據程序J，自中間物1.i (402mg，1.46mmol)及DIBAH(2.6mL，4.38mmol，3eq.，甲苯中之約1.7M溶液)起始來獲得化合物。藉由CC(Hept/EA 1:1，至含有1% NH4 OH之EA)純化粗產物，得到104mg橙色油狀物(31%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:9.72(t,J=1.8Hz,1H),7.81(d,J=9.4Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),6.89(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.50(t,J=7.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.78(td,J=7.0,1.8Hz,2H)。
MS(ESI,m/z):232.2[M+H+ ]。
1.iii. 6-((R)-5-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
根據程序I，自中間物l .ii(60mg，0.26mmol)及中間物B(73mg，0.26mmol)起始來獲得化合物。藉由CC(EA/MeOH 9:1至4:1，含有1%NH4 OH)純化產物，得到24mg(19%產率)無色泡沫。
1 H NMR(DMSO-d6)5:10.53(m,1H),7.79(d,J=9.4Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.30(m,2H),7.10(m,1H),6.99(dd,J=1.2,0.6Hz,1H),6.87(m,1H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.72(m,1H),4.25(m,2H),4.04(m,1H),3.82(m,4H),3.41(s,2H),2.83(m,2H),2.63(m,3H),1.75(m,2H)。
MS(ESI,m/Z)：495.1[M+H+ ]。
實例2：6-(( R )-5-{[3-(7-溴-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
2.i.3-(7-溴-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酸乙酯：
根據程序H，自7-溴喹啉-2(1H )-酮(商業；561mg，2.5mmol)及丙烯酸乙酯(0.27mL，2.5mmol，1eq.)起始來獲得化合物。將粗橙色油狀物(0.76g；94%產率)原樣用於下一步驟中。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.90(d,J=9.7Hz,1H),7.83(d,J=1.8Hz,1H),7.66(m,1H),7.43(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),6.61(d,J=9.4Hz,1H),4.44(m,2H),4.03(q,J=7.3Hz,2H),2.61(m,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。
MS(ESI,m/z):326.0[M+H+ ]。
2.ii 3-(7-溴-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙醛：
根據程序J，自中間物2.i (444mg，1.37mmol)起始來獲得化合物。藉由CC(Hept/EA 2:1至1:1，至含有1% NH4 OH之EA)純化粗產物，得到橙色固體(178mg，46%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:9.71(s,1H),7.88(m,2H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.43(m,1H),6.61(d,J=9.7Hz,1H),4.48(t,J=7.3Hz,2H),2.76(m,2H)。
MS(ESI,m/z):280.2[M+H+ ]。
2.iii. 6-((R)-5-{[3-(7-溴-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
根據程序I，自中間物2.ii (100mg，0.357mmol)及中間物B(100mg，0.357mmol)起始來獲得化合物。藉由CC(EA/MeOH 9:1，4:1，含有1% NH4 OH)純化粗產物，得到無色固體(50mg，26%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),7.89(d,J=9.4Hz,1H),7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.41(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.30(m,2H),7.10(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.61(d,J=9.4Hz,1H),4.74(m,1H),4.24(m,2H),4.06(t,J=8.8Hz,1H),3.80(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),3.41(s,2H),2.83(d,J=5.3Hz,2H),2.62(t,J=6.7Hz,2H),1.73(m,2H)。
MS(ESI,m/z):545.1[M+H+ ]。
實例3：1-(3-{[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-1 H -喹啉-2-酮：
根據程序I，自中間物1.ii 及中間物胺A起始來獲得化合物。藉由CC(EA/MeOH 9:1，含有1% NH4 OH)純化粗產物，得到無色泡沫(680mg，72%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:7.79(d,J=9.4Hz,1H),7.62(d,J=9.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.97(m,2H),6.85(m,2H),6.39(d,J=9.7Hz,1H),4.67(m,1H),4.23(m,6H),4.02(t,J=9.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(m,1H),2.81(m,2H),2.63(m,2H),1.74(m,2H)。
MS(ESI,m/z):465.9[M+H+ ]。
實例4：7-溴-1-(3-{[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-1 H -喹啉-2-酮：
根據程序I，自中間物2.ii (0.357mmol)及中間物胺A起始來獲得化合物。藉由CC(EA/MeOH 9:1，含有1% NH4 OH)純化粗產物，得到無色泡沫(104mg，57%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:7.89(m,1H),7.82(m,1H),7.66(m,1H),7.42(m,1H),7.10(dd,J=1.5,0.6Hz,1H),6.95(m,1H),6.83(m,1H),6.61(m,1H),4.70(m,1H),4.22(m,6H),4.04(m,1H),3.79(m,1H),2.81(m,2H),2.61(m,2H),1.73(m,2H)。
MS(ESI,m/z):516.0[M+H+ ]。
實例5：( RS )-6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
5.i. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：
在80℃下，將7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(商業；290mg；1.65mmol)及3-碘-1-氮雜環丁烷甲酸第三丁酯(商業；391mg；1.38mmol)及Cs2 CO3 (613mg；1.88mmol)於DMF(2mL)中之混合物加熱4h。將反應混合物以水稀釋且以EA萃取。以水及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由CC(Hept/EA 1:1)純化，得到淺黃色油狀物(271mg，65%產率)。
MS(ESI，m/z):331.3[M+H+ ]。
5.ii. 1-氮雜環丁-3-基-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
根據程序E，自中間物5.i 起始來獲得化合物。藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:100:8)純化粗產物，得到無色油狀物(137mg，73%產率)。
MS(ESI,m/z):231.4[M+H+ ]。
5.iii.(RS)-6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在70℃下，將中間物5.ii (68mg；0.3mmol)及中間物D(110mg；1eq.)及DIPEA(56μL；1.1eq.)於DMSO(1mL)中之溶液攪拌2天。以EA稀釋反應混合物且在減壓下濃縮水層且藉由HPLC純化，得到30mg(20%產率)黃色固體。
1 H NMR(DMSO d6)δ:10.66(s,1H),8.42(s,1H),8.34(m,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.34(m,3H),7.22(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.08(m,1H),4.85(m,1H),4.52(m,2H),4.28(m,1H),4.11(m,1H),3.97(s,3H),3.95-3.58(m,5H),3.42(s,2H),2.17(m,2H)。
MS(ESI,m/z):506.9[M+H+ ]。
實例6：3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹喏啉-1-基)- N -[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-丙醯胺：
6.i. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酸乙酯：
根據程序H，自7-甲氧基喹啉-2(1H )-酮(商業；617mg，3.5mmol)及丙烯酸乙酯(0.4mL，3.5mmol，1eq.)起始來獲得化合物。藉由CC(EA)純化粗油狀物，得到644mg(67%產率)棕色油狀物。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:8.02(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.6Hz,1H),6.98(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.44(t,J=7.3Hz,2H),4.03(q,J=7.3Hz,2H),3.90(s,3H),2.67(t,J=7.6Hz,2H),1.12(t,J=7.6Hz,3H)。MS(ESI,m/z):277.2[M+H+ ]。
6.ii. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酸：
根據程序K，自中間物6.i 起始來獲得化合物。在減壓下濃縮粗濾液，得到橙色固體(267mg，98%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:12.41(m,1H),8.02(s,1H),7.73(d,J =9.1Hz,1H),7.08(d,J =2.6Hz,1H),6.98(dd,J =8.8,2.6Hz,1H),4.41(m,2H),3.90(s,3H),2.60(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：249.4[M+H+ ]。
6.iii. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基)-N-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺：
根據程序L,自中間物6.ii (63mg，0.25mmol,1eq.)及中間物B(70mg，0.25mmol，1eq.)起始來獲得化合物。產量為25mg(20%；橙色固體)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),8.40(m,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J=9.1Hz,1H),7.29(m,2H),7.01(m,3H),4.66(m,1H),4.38(m,2H),4.00(m,1H),3.89(s,3H),3.65(m,1H),3.40(m,4H),2.51(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：509.9[M+H+ ]。
實例7： N -[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)-丙醯胺：
7.i. N-[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-丙烯醯胺：
將中間物A(1g，4mmol)於DCM(19mL)中之溶液冷卻至0℃且依次以TEA(0.62mL,4.4mmol，1.1eq.),及丙烯醯氯(0.33mL，4mmo1，1eq.)於DCM(1mL)中之溶液處理。在rt下，將反應混合物進一步攪拌12h。將溶液以DCM稀釋，依次以稀HCl及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(EA，EA/MeOH 19:1，含有1% NH4 OH)純化粗產物，得到1.033g(85%產率)無色泡沫。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:8.45(m,1H),7.07(d,J=2.6Hz,1H),6.92(m,1H),6.25(m,1H),6.83(m,1H),6.09(m,1H),5.60(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),4.70(m,1H),4.20(m,4H),4.05(t,J=9.1Hz,1H),3.67(dd,J=9.1,6.2Hz,1H),3.48(t,J=5.6Hz,2H)。
7.ii. N-[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙醯胺：
根據程序H，自中間物7 .i (183mg，0.6mmol，1.05eq.)及7-甲氧基-2(1H )-喹啉酮(100mg，0.57mmol)起始來獲得化合物。藉由CC(EA/MeOH 9:1，含有1% NH4 OH)純化粗產物，得到47mg無色泡沫(17%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:8.39(t,J=5.6Hz,1H),7.79(d,J=9.4Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.04(m,2H),6.87(m,3H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.63(m,1H),4.39(t,J=7.3Hz,2H),4.20(m,4H),3.97(m,1H),3.86(s,3H),3.63(dd,J=9.1,6.4Hz,1H),3.39(t,J=5.6Hz,2H),2.49(m,2H)。
MS(ESI,m/z):480.3[M+H+ ]。
實例8：3-(7-溴-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)- N -[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲 基]-丙醯胺：
8.i.3-(7-溴-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酸：
根據程序K，自中間物2.i (200mg，0.62mmol)起始來獲得化合物(無色固體；166mg，91%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:7.90(d,J=9.7Hz,1H),7.84(d,J=1.2Hz,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.43(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.62(d,J=9.7Hz,1H),4.40(m,2H),2.54(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：296.4[M+H+ ]。
8.ii.3-(7-溴-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺：
根據程序L,自中間物8.i. (75mg，0.25mmol，1eq.)及中間物A(63mg，0.25mmol，1eq.)起始來獲得化合物(無色固體；82mg，62%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:8.39(m,1H),7.88(m,1H),7.77(s,1H),7.65(m,1H),7.41(m,1H),7.06(m,1H),6.91(m,1H),6.83(m,1H),6.60(d,J=9.7Hz,1H),4.64(m,1H),4.37(m,2H),4.20(m,4H),3.98(m,1H),3.63(m,1H),3.39(m,2H),2.45(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：528.3[M+H+ ]。
實例9：3-(7-溴-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)- N -[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-丙醯胺：
根據程序L，自中間物8 .i (1eq.)及中間物B(1eq.)起始來獲得化合物(無色固體；43mg，31%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),8.41(s,1H),7.88(d,J=9.4Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.29(m,2H),7.05(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.60(d,J=9.7Hz,1H),4.69(m,1H),4.37(t,J=7.6Hz,2H),4.02(t,J=9.1Hz,1H),3.66(dd,J=9.4,6.7Hz,1H),3.41(m,4H),2.49(m,2H)。
MS(ESI,m/z):559.1[M+H+ ]。
實例10： N -[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹喏啉-1-基)-丙醯胺：
根據程序L，自中間物6 .ii (1eq.)及中間物A(1eq.)起始來獲得化合物(橙色固體；57mg，47%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:8.39(m,1H),8.01(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.06(m,2H),6.97(m,1H),6.87(m,2H),4.61(m,1H),4.38(m,2H),4.20(m,4H),3.95(m,1H),3.89(s,3H),3.62(m,1H),3.37(m,2H),2.53(m,2H)。MS(ESI,m/z):481.2[M+H+ ]。
實例11：3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)-N-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-丙醯胺： 11.i. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酸：
根據程序K，自中間物l .i .(0.402g，1.46mmol)起始來獲得化合物(黃色固體；0.319g，88%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:12.37(m,1H),7.81(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=2.3Hz,1H),6.88(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),4.42(m,2H),3.88(s,3H),2.55(m,2H)。
MS(ESI,m/z):248.2[M+H+ ]。
11.ii. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺：
根據程序L，自中間物B及11 .i 起始來獲得化合物(無色固體；63mg，50%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),8.40(m,1H),7.79(d,J=9.4Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.30(m,2H),7.04(m,2H),6.87(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.38(d,J=9.4Hz,1H),4.68(m,J=5.0,5.0,2.9,0.6Hz,1H),4.38(m,2H),4.01(t,J=8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.67(dd,J=9.1,6.7Hz,1H),3.42(m,4H),2.50(m,2H)。
MS(ESI,m/z):509.0[M+H+ ]。
實例12：( RS )-2-胺基- N -[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹喏啉-1-基)-丙醯胺： 12.i.(RS)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酸甲酯：
根據程序H，自7-甲氧基喹喏啉-2(1H )-酮(根據WO 2006/134378製備)及N -(第三丁氧羰基)去氫丙胺酸甲酯起始來獲得化合物(黃色固體；370mg，20%產率)。
MS(ESI,m/z):378.2[M+H+ ]。
12.ii.(RS)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酸：
以LiOH(83mg，2mmol，2eq.)處理中間物12.i (370mg，0.98mmol)於THF/H2 O(5:1；6mL)中之溶液且在rt下進一步攪拌7h。將反應混合物在減壓下部分濃縮且以水稀釋殘餘物且以HCl將其酸化至pH 3。藉由過濾來收集所得固體且以水及醚洗滌，在乾燥之後得到231mg(65%產率)粉紅色固體。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:13.01(m,1H),8.01(s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.96(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.49(m,3H),3.90(s,3H),1.13(s,9H)。
MS(ESI,m/z):364.3[M+H+ ]。
12.iii.(RS)-[1-{[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺甲醯基}-2-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
根據程序L，自中間物12.ii (102mg，0.28mmol，1eq.)及中間物A(71mg，0.28mmol，1eq.)起始來獲得化合物。藉由CC(EA)純化粗產物，得到149mg(89%產率)黃色固體。
MS(ESI,m/z):596.2[M+H+ ]。
12.iv.(RS)-2-胺基-N-[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙醯胺
根據程序E，自中間物12.iii (148mg，0.25mmol)起始來獲得化合物。藉由CC(EA/MeOH 19:1至9:1至4:1，含有1% NH4 OH)純化粗產物，得到84mg(68%產率)橙色固體。
MS(ESI,m/z):496.4[M+H+ ]。
實例13：6-(( R )-5-{[( R )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4] 嗪-3-酮鹽酸鹽： 13.i.[(R)-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
以Cs2 CO3 (1.63g，1eq.)處理7-甲氧基-2(1H )-喹啉酮(875mg)及[(2R )-3-氯-2-羥丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.2eq.)於DMF(1mL)中之溶液且在75℃下加熱1.5h。在冷卻至室溫之後，使混合物在EA與水之間分溶。以水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(EA/Hept 2:1，EA)純化殘餘物以得到呈淡黃色泡沫(808mg，46%產率)之標題中間物(第二溶離化合物)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.65(d,J=9.4Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),6.93(m,1H),6.85(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.54(d,J=9.1Hz,1H),5.55(br.,1H),4.51(m,1H),4.30(m,2H),4.15(m,2H),4.09(m,1H),3.91(s,3H),3.62(m,2H),3.10(m,2H),1.45(m,9H)。
MS(ESI,m/z):349.1[M+H+ ]。
13.ii. 1-((R)-3-胺基-2-羥基-丙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
根據程序E，自中間物13.i (800mg)起始來獲得化合物。藉由CC(DCM/MeOH 9:1，含有0.5% NH4 OH)純化粗產物，得到272mg(48%產率)淡黃色固體。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:7.79(d,J=9.4Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=2.3Hz,1H),6.86(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),4.91(br.,1H),4.36(dd,J=13.8,5.9Hz,1H),4.07(dd,J=13.8,6.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.72(m,1H),2.51(m,2H)。
MS(ESI,m/z):249.4[M+H+ ]。
13.iii. 6-((R)-5-{[(R)-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽：
在70℃下，將中間物13.ii (124mg；0.5mmol)、中間物C(171mg；0.5mmol)及DIPEA(1.2eq.)於DMSO(3mL)中之溶液加熱24h。使混合物在EA與水之間分溶。將有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(EA/MeOH 9:1，含有1% NH4 OH)純化殘餘物，得到60mg(24%產率)膠狀物(游離鹼)。將此物質溶解於MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)中，以0.25mL於MeOH中之0.5M HCl處理，且藉由添加2mL醚使其沈澱。藉由過濾來收集所得晶體，得到25mg(9%產率)呈無色固體之標題鹽酸鹽。
MS(ESI,m/z):495.1[M+H+ ]。
實例14：6-(( R )-5-{[( R )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮鹽酸鹽：
與實例13步驟13.iii 類似地，自中間物E(210mg；0.54mmol)及中間物13.ii (124mg；0.5mmol)起始來製備此鹽。獲得85mg(31%產率)無色固體。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),7.79(d,J=9.4Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.29(m,2H),7.10(m,2H),6.86(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),4.99(d,J=5.3Hz,1H),4.31(s,1H),3.84(s,3H),3.40(s,2H),2.84(m,2H),2.63(m,2H)。
MS(ESI,m/z):511.2[M+H+ ]。
實例15：6-(( R )-5-{[( S )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
與實例13步驟13.i 至13.iii 類似地，自[(2S )-3-氯-2-羥丙基]胺基甲酸第三丁酯(商業)起始來製備化合物，然而在最終步驟中以中間物E替代中間物C且在該步驟結束時未進行游離鹼之溶解及HCl處理。獲得淡黃色泡沫(105mg，41%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),7.79(d,J=9.4Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.29(m,2H),7.10(m,2H),6.86(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),4.99(d,J=5.3Hz,1H),4.31(s,1H),3.84(s,3H),3.40(s,2H),2.84(m,2H),2.63(m,2H)。
MS(ESI,m/z):511.2[M+H+ ]。
實例16：7-氟-6-(( R )-5-{[( S )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2 H -喹啉-1 -基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
與實例13步驟13.i 至13.iii 類似地，將中間物F用於最終步驟且在該步驟結束時未進行游離鹼之溶解及HCl處理來製備化合物。獲得米色泡沫(10mg，23%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:9.18(s,1H),7.69(d,J=9.4Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.33(d,J=6.7Hz,1H),7.08(d,J=10.5Hz,1H),6.97(d,J=2.1Hz,1H),6.86(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.74(d,J=9.4Hz,1H),4.84(dd,J=3.8,2.1Hz,1H),4.57(dd,J=14.6,8.5Hz,1H),4.32(dd,J=14.6,4.1Hz,1H),4.18(m,2H),3.88(m,5H),3.43(m,1H),3.34(m,1H),3.15(dd,J=13.5,3.2Hz,1H),3.03(dd,J=12.3,4.7Hz,1H),2.84(m,2H)。
MS(ESI,m/z):529.3[M+H+ ]。
實例17：6-甲氧基-4-(3-{[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4 H -吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮： 17.i.[3-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
在40℃下，將2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5.9g；商業)、N -(第三丁氧基羰基)-1,3-丙二胺(4.48g；商業)及K2 CO3 (3.55g)於MeCN(90mL)及DMF(25mL)中之混合物加熱30min。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶解於EA中，依次以水及鹽水洗滌且在減壓下蒸發，得到8.1g(96%產率)粗黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
MS(ESI,m/z):327.4[M+H+ ]。
17.ii.[3-(3-胺基-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
使中間物17.i (8.1g)於EtOH(170mL)中之溶液經10%Pd/C(2.6g)氫化。4h之後，濾出催化劑且在減壓下蒸發濾液，得到7.37g(100%產率)深棕色油狀物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
MS(ESI,m/z):297.4[M+H+ ]。
17.iii.[2-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙胺基)-6-甲氧基-吡啶-3-基胺基]-乙酸乙酯：
在rt下，在K2 CO3 (6.87g)存在下將中間物17.ii (7.37g)及溴乙酸乙酯(2.75mL)於MeCN(130mL)及DMF(65mL)中之溶液攪拌隔夜。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶解於EA/MeOH(19:1；200mL)中，依次以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且藉由CC(Hept/EA，2:1至1:1)純化，得到5.69g(60%產率)黑色油狀物。
MS(ESI,m/z):383.2[M+H+ ]。
17.iv.[3-(6-甲氧基-3-側氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
將中間物17.iii(5.69g)於含有AcOH(1mL)之甲苯(350mL)中之溶液回流一天。將所得溶液以DCM(300mL)稀釋，以MnO2 (24g)處理且進一步攪拌隔夜。過濾懸浮液，在減壓下蒸發濾液且藉由CC(Hept/EA 2:1至1:2)純化，得到棕色油狀物(4.02g；81%產率)。
MS(ESI,m/z):335.1[M+H+ ]。
17.v.4-(3-胺基-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
根據程序E，將中間物17.iv (1.7g)去保護以得到呈棕色固體之所需胺(85%產率)。
MS(ESI,m/z):235.1[M+H+ ]。
17.vi. 6-甲氧基-4-(3-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自胺17.v (169mg)及中間物E(294mg)起始且根據程序M，獲得呈淺橙色泡沫之標題化合物(57mg；16%產率)。1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),8.11(m,2H),7.30(m,2H),7.09(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.34(t,J=7.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.75(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),3.41(s,2H),2.80(m,2H),2.63(m,2H),1.83(m,2H)。
MS(ESI,m/z):497.4[M+H+ ]。
實例18：4-(3-{[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6- 基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4 H -吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮
自胺17.v (169mg)及中間物G(272mg)起始且根據程序M，獲得呈黃色泡沫之標題化合物(126mg；39%產率)。MS(ESI,m/z):468.1[M+H+ ]。
實例19：6-甲氧基-4-(3-{[( R ) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4 H -吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮
自胺17.v (157mg)及中間物C(239mg)起始且根據程序M，獲得呈黃色泡沫之標題化合物(30mg；9%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.69(s,1H),8.11(m,2H),7.30(d,J=0.6Hz,1H),6.92(s,2H),6.82(m,1H),4.66(m,1H),4.51(s,2H),4.34(m,2H),3.96(s,3H),3.75(m,1H),2.79(m,2H),2.64(m,2H),1.84(m,2H)。
MS(ESI,m/z):481.3[M+H+ ]。
實例20：6-甲氧基-4-(2-{2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4 H -吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮： 20.i.[2-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
自2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5.0g；商業)及N-Boc-乙二胺(4.15mL；商業)起始，且與實例17步驟17.i 類似地進行，獲得呈黃色固體之標題化合物(4.79g；59%產率)。MS(ESI,m/z):313.3[M+H+ ]。
20.ii.[2-(3-胺基-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
自中間物20.i (4.78g)起始且與實例17步驟17.ii類似地進行，獲得呈灰藍色固體之標題化合物(4.21g；97%產率)。MS(ESI,m/z):283.3[M+H+ ]。
20.iii.[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙胺基)-6-甲氧基-吡啶-3-基胺基]-乙酸乙酯：
自中間物20.ii (4.17g)及溴乙酸乙酯(1.64mL)起始且與實例17步驟17.iii 類似地進行，獲得呈棕色油狀物之標題化合物(3.85g；70%產率)。
MS(ESI,m/z):369.3[M+H+ ]。
20.iv.[2-(6-甲氧基-3-側氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯：
自中間物20.iii (3.83g)起始且與實例17步驟17.iv 類似地進行，獲得呈橙色固體之標題化合物(2.50g；75%產率)。MS(ESI,m/z):321.3[M+H+ ]。
20.v. 4-(2-胺基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物20.iv (2.49g)起始且與實例17步驟17.v 類似地進行，獲得呈橙色油狀物之標題化合物(760mg；44%產率)。
MS(ESI,m/z):221.1[M+H+ ]。
20.vi. 6-甲氧基-4-(2-{2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物20.v (275mg)及中間物H(465mg)起始且根據程序M，獲得呈棕色固體之標題化合物(122mg；19%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.11(m,2H),7.31(m,2H),7.03(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),4.69(m,1H),4.39(m,2H),3.98(m,3H),3.65(m,1H),3.41(m,2H),2.88(m,2H),2.70(m,2H),1.82(m,2H)。
MS(ESI,m/z):497.4[M+H+ ]。
實例21：6-甲氧基-4-(2-{2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮：
自中間物20.v (275mg)及中間物H(534mg)起始且根據程序M，獲得呈棕色泡沫之標題化合物(24mg；4%產率)。
MS(ESI,m/z):481.4[M+H+ ]。
實例22：6-甲氧基-4-(1-{2-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮： 22.i. 4-氮雜環丁-3-基-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(7.7g；商業)及3-胺基-1-Boc-氮雜環丁烷(6.9g，商業)起始且根據實例17步驟17.i 至17.v 之程序，獲得呈黃色固體之標題化合物(1g；歷經5個步驟，產率為10%)。
MS(ESI,m/z):233.1[M+H+ ]。
22.ii. 6-甲氧基-4-(1-{2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物22.i (100mg)及中間物J(175mg)起始且根據程序M，獲得呈米色固體之標題化合物(70mg；31%產率)。
MS(ESI,m/z):509.2[M+H+ ]。
實例23：6-甲氧基-4-(1-{3-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-丙基}-氮雜環丁-3-基)-4 H -吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物22.i (100mg)及中間物K(167mg)起始且根據程序M，獲得呈米色固體之標題化合物(16mg；7%產率)。
MS(ESI,m/z):523.2[M+H+ ]。
實例24：6-甲氧基-4-(1-{2-[( S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-4 H -吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物22.i (100mg)及中間物L(161mg)起始且根據程序M,獲得呈米色固體之標題化合物(27mg；12%產率)。MS(ESI,m/z):509.2[M+H+ ]。
實例25：4-(( R )-2-羥基-3-{[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮： 25.i.[(S)-2-羥基-3-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
自2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5.4g；商業)及((S )-3-胺基-2-羥基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯(5.3g，1eq.；根據Adv. Synth. Catal. 2004 ,346 ,1195製備)起始且與實例17步驟17.i 類似地進行，獲得呈黃色固體之標題化合物(8.20g；86%產率)。
MS(ESI,m/z):343.2[M+H+ ]。
25.ii.[(S)-3-(3-胺基-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
使中間物25.i (8.0g)於EtOH(200mL)中之溶液經10% Pd/C(2.5g)氫化。3h之後，濾出催化劑且在減壓下蒸發濾液。在rt下，向所得油狀物(6.8g)及咪唑(2.96g)於THF(55mL)中之溶液中逐滴添加TBDMSCl(6.56g，2eq.)於THF(50mL)中之溶液。在rt下，將所得混合物攪拌隔夜。濾出固體且以水及鹽水洗滌濾液，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到呈深藍色油狀物之標題中間物(10.0g，定量)，將其立即用於下一步驟中。
MS(ESI,m/z):427.1[M+H+ ]。
25.iii.{2-[(S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙胺基]-6-甲氧基-吡啶-3-基胺基}-乙酸乙酯：
在rt下，在K2 CO3 (6.00g)存在下，將中間物25.ii (9.26g)及溴乙酸乙酯(2.40mL)於MeCN(110mL)及DMF(50mL)中之溶液攪拌隔夜。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶解於EA(200mL)中，依次以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且藉由CC(Hept/EA，2:1至1:1)純化，得到9.60g(86%產率)深藍色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 )δ:6.92(m,1H),5.91(d,J=8.2Hz,1H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),3.99(m,1H),3.84(s,3H),3.72(s,2H),3.40-3.05(m,4H),1.43(s,9H),1.28(m,5H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)。
25.iv[(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-(6-甲氧基-3-側氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯：
將中間物25 .iii (9.60g)於含有AcOH(2.1mL)之甲苯(360mL)中之溶液回流隔夜。將所得溶液濃縮且以DCM(200mL)稀釋，以MnO2 (20g)處理且在rt下進一步攪拌5h。過濾懸浮液且在減壓下蒸發濾液且藉由CC(Hept/EA 1:1)純化，得到淡黃色油狀物(5.30g；47%產率)。
MS(ESI,m/z):465.2[M+H+ ]。
25.v. 4-[(R)-3-胺基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
根據程序E，將中間物25 .iv (1.0g)去保護以得到呈棕色油狀物之所需胺(定量)。
MS(ESI,m/z):365.0[M+H+ ]。
25.vi. 4-((R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物25.v (270mg)及中間物E(289mg)起始且根據程序M，獲得呈米色泡沫之標題化合物(57mg；16%產率)。
MS(ESI,m/z):627.1[M+H+ ]。
25.Vii. 4-((R)-2-羥基-3-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物25.vi (180mg)起始且使用程序F，獲得呈黃色固體之標題化合物(70mg，48%產率)。
MS(ESI,m/z):513.3[M+H+ ]。
實例26：4-(( R )-3-{[( R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-2-羥基-丙基)-6-甲氧基-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮 26.i. 4-((R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-{[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物25.i (270mg)及中間物G(267mg)起始且根據程序M，獲得呈米色泡沫之標題化合物(220mg；50%產率)。
MS(ESI,m/z):598.2[M+H+ ]。
26.ii. 4-((R)-3-{[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-2-羥基-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物26.i (200mg)起始且使用程序F，獲得呈黃色固體之標題化合物(60mg，37%產率)。
MS(ESI,m/z):484.1[M+H+ ]。
實例27：4-(( R )-2-羥基-3-{[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4] 嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮： 27.i. 4-((R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物25.i (240mg)及中間物C(225mg)起始且根據程序M，獲得呈黃色樹脂之標題化合物(130mg；32%產率)。
MS(ESI,m/z):611.2[M+H+ ]。
27.ii. 4-((R)-2-羥基-3-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物27.i (110mg)起始且使用程序F，獲得呈黃色固體之標題化合物(60mg，74%產率)。
MS(ESI,m/z):497.3[M+H+ ]。
實例28：1-(3-{[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮：
在40℃下，使實例3之化合物於MeOH/AcOH(1:1，3mL)中之溶液經Pd/C(59mg)氫化4h。在冷卻至室溫之後，濾出催化劑且以MeOH及MeOH/DCM洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液。添加水及NH4 OH且以DCM/MeOH 9:1萃取混合物。經MgSO4 乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮以得到呈無色樹脂之標題化合物(22mg，84%產率)。
MS(ESI,m/z):468.0[M+H+ ]。
實例29：4-(3-{[( R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮：
以(5S )-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(碘甲基)-2-唑啶酮(107mg；根據WO 2008/126034製備)及中間物17.v (75mg)起始且使用程序M，獲得呈淺黃色樹脂之標題化合物(35mg；25%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:8.12(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.35(m,1H),7.12(m,2H),6.71(m,1H),4.72(m,1H),4.49(t,J=7.0Hz,2H),3.99(m,4H),3.85(dd,J=8.5,7.0Hz,1H),2.93(m,2H),2.75(td,J=6.7,3.2Hz,2H),2.21(d,J=1.8Hz,3H),1.99(m,2H),1.73(s,1H)。
MS(ESI,m/z):442.1[M+H+ ]。
實例30：6-甲氧基-4-{1-[( R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基}-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮：
以6-[(5S )-5-(碘甲基)-2-側氧基-3-唑啶基]-2H -1,4-苯并噻嗪-3(4H )-酮(337mg；根據WO 2008/126034製備)及中間物22.i (200mg)起始且使用程序M，獲得呈淺黃色泡沫之標題化合物(130mg；30%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.31(m,2H),7.12(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),4.73(m,2H),4.08(m,3H),3.90(s,3H),3.42(s,2H),3.35(m,2H),2.74(m,2H)。MS(ESI,m/z):459.1[M+H+ ]。
實例31： 外消旋 -4-(2-{2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮：
自中間物M(100mg)及中間物20.v (63.8mg)起始且使用程序D，在CC(DCM/MeOH 19:1至9:1)之後獲得呈米色泡沫之標題化合物(42g；31%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:8.10(m,2H),7.89(s,1H),7.50(s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),4.67(m,1H),4.37(m,6H),4.25(m,2H),4.14(m,1H),3.98(s,3H),3.71(m,1H),2.88(m,2H),2.70(m,2H),1.80(m,2H)。
MS(ESI,m/z):468.9[M+H+ ]。
實例32： 外消旋 -4-(2-{2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3- b ]吡啶-6-基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮：
自中間物N(100mg)及中間物20.v (63.9mg)起始且使用程序M，獲得呈米色固體之標題化合物(44mg；32%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6)δ:8.66(d,J=4.7Hz,1H),8.22(d,J=9.1Hz,1H),7.54(m,2H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.23(d,J=9.1Hz,1H),4.71(m,1H),4.37(m,2H),4.16(m,3H),4.02(s,3H),3.71(m,1H),3.02(m,2H),2.78(m,2H),1.88(m,2H)。
MS(ESI,m/z):452.0[M+H+ ]。
實例33： 外消旋 -6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-側氧基-3 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4 H -吡啶并[3,2- b ][1,4] 嗪-3-酮： 33.i. 6-溴-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮：
以4-甲氧基苯甲基氯(1.18mL)及Cs2 CO3 (8.5g)處理6-溴-2H -吡啶并[3,2-b ]-1,4-嗪-3(4H )-酮(2.0g；根據WO 01/30782製備)於DMF(40mL)中之懸浮液且在rt下攪拌2h。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在EA與水之間分溶。以鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。以Hept濕磨殘餘物，得到米色固體(2.8g，92%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.05(s,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.67(s,2H),3.77(s,3H)。
33.ii.外消旋-1-疊氮基-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丁-2-醇：
使2-[2-[[(第三丁基)二甲基矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷(5.0g；根據WO 2007/144423製備)於MeOH(150mL)中之溶液與NaN3 (3.95g)及NH4 Cl(2.37g)反應。在80℃下，將反應混合物進一步攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在EA與水之間分溶。以鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到黃色油狀物(4.9g，81%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:4.01(m,1H),3.87(m,2H),3.30(m,2H),1.72(m,2H),0.90(m,9H),(m,6H)。
33.iii.外消旋-1-胺基-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丁-2-醇：
使中間物33.ii (4.85g)於THF(100mL)中之溶液經10% Pd/C(1.0g)氫化3h。濾出催化劑且在減壓下蒸發濾液，得到黃色油狀物(4.1g，94.5%產率)。
MS(ESI,m/z):219.8[M+H+ ]。
33.iv.外消旋-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-唑啶-2-酮：
自中間物33.iii (4.0g)起始且使用程序B，獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(3.3g；73.8%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:5.22(br.,1H),4.80(m,1H),3.74(m,3H),3.33(m,1H),1.93(m,2H),0.89(m,9H),0.07(m,6H)。
33.v.外消旋-6-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶弁[3,2-b][1,4]嗪-3-酮：
將中間物33.iv (1.97g)及33.i (2.8g)、CuI(305mg)及K2 CO3 (2.2g)置於圓底燒瓶中且以氬沖洗該燒瓶。將反1,2-二胺基環己烷(1.2mL)及二烷(60mL)添加至混合物中且再次以氬沖洗反應燒瓶。將反應混合物在100℃下攪拌2天且使其在EA與水之間分溶。以鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由CC(DCM/MeOH 19:1)純化殘餘物，在自Hept結晶之後得到無色固體(1.7g，41%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.28(m,3H),6.81(m,2H),5.20(s,2H),4.82(m,1H),4.28(m,1H),3.85(m,3H),3.77(s,3H),2.00(m,2H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)。
33.vi.外消旋-6-[5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-唑啶-3-基]-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮：
自中間物33.v (1.7g)起始且使用程序F，在藉由CC(EA，接著EA/MeOH 9:1)純化後獲得呈黃色油狀物之標題化合物(1.4g；100%產率)。
MS(ESI,m/z):400.0[M+H+ ]。
33.vii.外消旋-甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-6-基]-2-側氧基-唑啶-5-基}-乙酯：
自中間物33.vi (1.32g)起始且使用程序D，獲得呈無色泡沫之標題化合物(1.3g；82.5%產率)。
MS(ESI,m/z):477.8[M+H+ ]。
33.viii.外消旋-4-(4-甲氧基-苯甲基)-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-側氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮：
自中間物33.vii (433mg)及20.v (200mg)起始且根據程序M，在藉由CC(DCM/MeOH 19:1)純化後獲得呈橙色油狀物之標題化合物(200mg，36%產率)。
MS(ESI,m/z):602.1[M+H+ ]。
33.ix.外消旋-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-側氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮：
在70℃下，將中間物33.viii(200mg)於TFA(5mL)中之溶液加熱5天。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在DCM與33% NH4 OH水溶液之間分溶。將有機相以水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由CC(DCM/MeOH 19:1)純化殘餘物且使其自醚/EA結晶，得到鏽色固體(62mg，39%產率)。MS(ESI,m/z):482.1[M+H+ ]。
實例34：4-(1-{2-[ (R) -3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基- 唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-6-甲氧基-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮：
自中間物22.i (74.5mg)及中間物O(105.6mg)起始且使用程序M，在藉由CC(DCM/MeOH/NH4 OH 1000:50:4至1000:100:8)純化後獲得呈黃色泡沫之標題化合物(20mg；14%產率)。
MS(ESI,m/z):466.1[M+H+ ]。
實例35：6-甲氧基-2-甲基-4-(3-{[ (R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)- 唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4 H -吡啶并[2,3- b ]吡嗪-3-酮： 35.i.[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基)-胺：
在50℃下，在K2 CO3 (4.16g)存在下，將2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(商業；5.77g)及胺基丙醇(2.25g)於MeCN/DMF(10:3，130mL)中之溶液加熱1h。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。使殘餘物在水與醚之間分溶。依次以水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥且蒸發至乾燥。將粗3-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-丙-1-醇溶解於THF(5mL)中且逐滴添加至TBDMSCl(9.5g)及咪唑(4.5g)於THF(100mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1h且使其在水與醚之間分溶。依次以水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由CC(EA/Hept 1:9至1:4)純化，得到黃色固體(9.45g，92%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:8.76(m,1H),8.30(d,J=9.1Hz,1H),6.03(d,J=9.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.74(m,4H),1.89(m,2H),0.90(m,9H),0.07(m,6H)。
35.ii. N2 -[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-6-甲氧基-吡啶-2,3-二胺：
使中間物35.i 於MeOH/THF(300mL；1:1)中之溶液經10% Pd/C(733mg)氫化3h。濾出催化劑且在減壓下蒸發濾液，得到紫色空氣敏感性油狀物(8.37g，97%產率)。
1 H NMR(CDCl3 )δ:6.86(d,J=7.9Hz,1H),5.88(d,J=7.9Hz,1H),4.75(m,1H),3.83(s,3H),3.77(t,J=6.2Hz,2H),2.80(m,2H),1.87(m,2H),0.91(m,9H),0.07(m,6H)。
35.iii. 4-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-6-甲氧基-1,4-二氫-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮：
在50℃下，將中間物35.ii(0.5g)、丙酮酸乙酯(0.37mL)於EtOH(12mL)中之溶液攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且藉由CC(Hept/EA 9:1至2:1)純化，得到呈深灰色固體之標題化合物(222mg，38%產率)。
MS(ESI,m/z):364.1[M+H+ ]。
35.iv. 4-(3-羥基-丙基)-6-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物35.iii (218mg)起始且使用程序F，在藉由CC(EA)純化後獲得呈黑色固體之標題化合物(152mg；100%產率)。
MS(ESI,m/z):250.1[M+H+ ]。
35.v. 3-(6-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-丙醛：
將中間物35.iv (149mg)及DIPEA(0.6mL)於DCM(4mL)中之溶液冷卻至0℃且以Pyr.SO3 複合物(7.6g)於DMSO(29mL)中之溶液處理。在此溫度下，將反應進一步攪拌2.5h且以水(200mL)中止。分離有機層且以DCM萃取水層。依次以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將化合物原樣用於以下步驟中。
MS(ESI,m/z):248.3[M+H+ ]。
35.vi. 6-甲氧基-2-甲基-4-(3-{[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
自中間物35.v (74mg)及中間物B(83.8mg)起始且使用程序I，在CC(EA，接著DCM/MeOH 19:1至9:1)之後獲得呈米色泡沫之標題化合物(34mg；22%產率)。
1 H NMR(DMSO d6)δ:10.53(m,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.29(m,2H),7.09(m,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),4.68(m,1H),4.35(m,2H),3.99(m,4H),3.76(m,1H),3.41(s,2H),2.80(m,2H),2.64(m,2H),1.83(m,2H)。MS(ESI,m/z):511.0[M+H+ ]。
本發明化合物之藥理學特性 實驗程序：
在陽離子調節之Mueller-Hinton Broth中，根據「Procedures for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」(核准標準，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006)中給出之描述藉由微量稀釋程序來測定最小抑制濃度(MIC；mg/l)。
結果：
針對若干革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌(諸如金黃素葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、鮑曼不動菌(A. baumanii )、大腸桿菌或綠膿桿菌)來測試所有實例化合物。下表中給出針對卡他莫拉菌A894之抗菌測試結果(MIC，以mg/l計)。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物： 其中「-----」為一鍵或不存在；R 1 表示(C1 -C4 )烷氧基或鹵素；R 1b 表示H或(C1 -C3 )烷基；U 及V 各自獨立地表示CH或N；W 表示CH或N，或若「----」不存在，則W 表示CH2 或NH；限制條件為U 、V 及W 中之至少一者表示CH或CH2 ；A 表示-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*或-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*；其中該等星號表示該鍵經由CH2 -基團與唑啶酮部分鍵聯；B 表示CH2 或CO；R 2 表示氫、OH或NH2 ；R 3 及R 4 均表示氫，或R 3 與R 4 一起形成亞甲基橋；m 表示整數0、1或2；及G 表示在位置3或4經單取代或在位置3及4經雙取代之苯基，其中各取代基係獨立地選自由(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵素組成之群；或G 表示選自由下列基團G 1 、G 2 、G 3 、G 4 、G 5 及G 6 組成之群的基團： 其中M 表示CH或N；Q 及Q' 獨立地表示S或O；˙Z 1 表示N，Z 2 表示 CH，Z 3 表示CH；或˙Z 1 表示CH，Z 2 表示N，Z 3 表示CH或N；或˙Z 1 表示CH，Z 2 表示 CR5 ，Z 3 表示CH；或˙Z 1 表示CH，Z 2 表示CH，Z 3 表示N；及R 5 表示氫或氟；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R 1b 表示H，m若存在，則表示1或2；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其亦為式(IP1 )化合物： 其中R 1 表示(C1 -C4 )烷氧基或鹵素；U 表示CH或N；V 表示CH；W 表示CH或N；A 表示-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*或-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-CH2 -*；其中該等星號表示該鍵經由CH2 -基團與唑啶酮部分鍵聯；R 2 表示氫、OH或NH2 ；R 3 與R 4 一起表示CH2 ；B 表示CH2 或CO；及G 表示6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并(dioxino)[2,3-c ]噠嗪-3-基；或 其中M 及Z 1 表示CH或N；及Q 及Q' 獨立地表示S或O；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I )化合物，其中唑啶-2-酮環之位置5的立體中心呈(R )-構型；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之式(I )化合物，其中U 、V 及W 各表示CH，或U 及V 各表示CH且W 表示N，或U 及W 各表示N且V 表示CH；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R 1 表示(C1 -C4 )烷氧基；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項之式(I )化合物，其中A 表示-CH2 -CH(R2 )-B-NH-*；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之式(I)化合物，其中B 表示CH2 ，R 2 表示氫或OH；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中A 表示-CH(R3 )-CH2 -N(R4 )-[CH2 ]m -*，其中R 3 與R 4 一起形成亞甲基橋，m表示整數1或2；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中G 表示選自 以下之基團：3-氟-4-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基、3-側氧基(oxo)-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基及7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自以下化合物：6-((R )-5-{[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-((R )-5-{[3-(7-溴-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；1-(3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-1H -喹啉-2-酮；7-溴-1-(3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-1H -喹啉-2-酮；6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-氮雜環丁(azetidin)-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基)-N -[(R )-2-側氧 基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺；N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙醯胺；3-(7-溴-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺；3-(7-溴-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-N -[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺；N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基)-丙醯胺；3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-N -[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-丙醯胺；(S )-2-胺基-N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基)-丙醯胺；(R )-2-胺基-N -[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基)-丙醯胺；6-((R )-5-{[(R )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1- 基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；6-((R )-5-{[(R )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-((R )-5-{[(S )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-6-((R )-5-{[(S )-2-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(3-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-(3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(3-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(2-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(2-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-{3-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-丙基}-氮雜環丁-3-基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-((R )-2-羥基-3-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-((R )-3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-2-羥基-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-((R )-2-羥基-3-{[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；及1-(3-{[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮；4-(3-{[(R) -3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲 基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{1-[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基}-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-(2-{2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c ]吡啶-7-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-(2-{2-[3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b ]吡啶-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-側氧基-3H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -吡啶并[3,2-b ][1,4]嗪-3-酮；4-(1-{2-[(R) -3-(4-乙氧基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基]-乙基}-氮雜環丁-3-基)-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；及6-甲氧基-2-甲基-4-(3-{[(R) -2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；或該化合物醫學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為用於治療細菌感染之藥物。
  13. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成份，及至 少一種治療惰性賦形劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療細菌感染的藥物。
  15. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療細菌感染。
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