NO341508B1 - Antitumoral dihydropyran-2-on sammensetninger - Google Patents
Antitumoral dihydropyran-2-on sammensetninger Download PDFInfo
- Publication number
- NO341508B1 NO341508B1 NO20090054A NO20090054A NO341508B1 NO 341508 B1 NO341508 B1 NO 341508B1 NO 20090054 A NO20090054 A NO 20090054A NO 20090054 A NO20090054 A NO 20090054A NO 341508 B1 NO341508 B1 NO 341508B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- tautomer
- stereoisomer
- acceptable salt
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 148
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- -1 tert-butyl Chemical compound 0.000 claims description 203
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 abstract description 5
- 241000243142 Porifera Species 0.000 abstract description 4
- 241000035658 Raspailiidae Species 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 90
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 70
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 67
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- FDIRIOAEXPIEBL-UHFFFAOYSA-L copper;thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Cu+2].[O-]C(=O)C1=CC=CS1.[O-]C(=O)C1=CC=CS1 FDIRIOAEXPIEBL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LRBBOPJETNHLHJ-UHFFFAOYSA-N 3-tributylstannylprop-2-enoic acid Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C(O)=O LRBBOPJETNHLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 6
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Chemical class C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005499 (+)-discodermolide Drugs 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-aminoisobutyric acid Chemical compound NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical class C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012461 antimitotic assay Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229930186592 crocacin Natural products 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAVMMSRRNOXQMJ-UHFFFAOYSA-M iodomethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CI)C1=CC=CC=C1 NAVMMSRRNOXQMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical class C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- YASHSAMOKSQSHZ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) hydrogen carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(O)=O YASHSAMOKSQSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 1
- TYMGRSZMTKMZNT-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-1-phenylethyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC(CC#N)C1=CC=CC=C1 TYMGRSZMTKMZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIODTBPFKLUMF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PMIODTBPFKLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTESKPLFUKCHOF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC1=CC=C(COC(O)=O)C=C1OC ZTESKPLFUKCHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFLPRPFCHEBPQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC1=CC=C(COC(O)=O)C=C1 HZFLPRPFCHEBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUGXUSOGGCHAF-UHFFFAOYSA-N (9,10-dioxoanthracen-2-yl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(COC(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 YRUGXUSOGGCHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- MFVOUINLZVZHIP-UHFFFAOYSA-N 1-[hydroxysulfanyl(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(SO)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MFVOUINLZVZHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHIABQAGTVHJA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 RGHIABQAGTVHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- PJRKYMBPSHVENE-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyl-3-oxopyrrolidine-1-sulfinic acid Chemical compound CC1(C)CC(=O)C(C)(C)N1S(O)=O PJRKYMBPSHVENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUAPYRHJPWVEM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-pentenoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC=C BGUAPYRHJPWVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 2,5-difluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HKGFCBLEZLVKOK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitrophenyl)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HKGFCBLEZLVKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOVBDZTDQVFGA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)propyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC(C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HQOVBDZTDQVFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNMBVZMEHXATI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCOCC1=CC=CC=C1 CDNMBVZMEHXATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSONCGTYZLZRID-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbut-2-enoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)=CCOCC1=CC=CC=C1C(O)=O MSONCGTYZLZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAUQLLOQBHWGPP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NAUQLLOQBHWGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCSGHDQLXIMQT-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CN=[N+]=[N-] ORCSGHDQLXIMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTRXPWCFSKHIL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PGTRXPWCFSKHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEESBXODYBPTFM-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxy)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound CSCOCCOC(O)=O NEESBXODYBPTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CSCOCC1=CC=CC=C1C(O)=O JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSGUIFSMPTAGW-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IXSGUIFSMPTAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- SUIDXTRPQYUFKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylsulfanyloxymethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1COSC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SUIDXTRPQYUFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUEYSDHRMYBBDT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroacetyl)oxymethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1COC(=O)CCl BUEYSDHRMYBBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(2-methylbutan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(C)(C)CC)=C1 QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXRNFIZKGVXNK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloroacetyl)oxyethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCOC(=O)CCl TWXRNFIZKGVXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHOGDSCPNRSLD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(azidomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1CN=[N+]=[N-] KVHOGDSCPNRSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYECZGHGUVIFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCCC1=CC=CC=C1C(O)=O AYECZGHGUVIFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSBPWPCUCUJXFR-UHFFFAOYSA-N 2-[[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]sulfanyloxymethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)SOCC1=CC=CC=C1C(O)=O WSBPWPCUCUJXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKBJJOMYBMRCM-UHFFFAOYSA-N 2-[[[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]sulfanylmethylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)SCNCC1=CC=CC=C1C(O)=O YFKBJJOMYBMRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPACTRJZVBGCCB-UHFFFAOYSA-N 2-[[methyl(tritylsulfanyl)amino]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)SN(C)CC1=CC=CC=C1C(O)=O SPACTRJZVBGCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGHGOHCRPJOBFC-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl(naphthalen-2-ylmethyl)silyl]ethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[Si](C)(CCOC(O)=O)C)=CC=C21 UGHGOHCRPJOBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(O)=O LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHPFXHEWMVPQA-UHFFFAOYSA-N 2-triphenylphosphaniumylethyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCOC(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 IPHPFXHEWMVPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HQHNPGPZQNBOJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitro-6-(4-oxopentanoyloxymethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)CCC(C)=O)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O HQHNPGPZQNBOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIZRYODUASPRQB-UHFFFAOYSA-M 3-phenylprop-2-enyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 UIZRYODUASPRQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)butanoic acid Chemical compound CSCOCCCC(O)=O NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVRQUKTCDXAEG-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)OCCC(C)(C)C(O)=O DPVRQUKTCDXAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXEFZVVLTJQWBF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 CXEFZVVLTJQWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNKEQILACSCLU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-nitro-2-(4-oxopentanoyloxymethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(COC(=O)CCC(C)=O)C=C1[N+]([O-])=O LHNKEQILACSCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000987574 Acanthostyles Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000862992 Chondromyces Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241001290275 Discodermia dissoluta Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019501 NaVO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AMUGPRHQLJDTCE-UHFFFAOYSA-N [1-phenyl-2-(pyridin-2-ylamino)ethyl] hydrogen carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)O)CNC1=CC=CC=N1 AMUGPRHQLJDTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KYRLHLBLVNTCTQ-UHFFFAOYSA-N bromo methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OBr KYRLHLBLVNTCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JWHUZLVGLPFSHO-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-1-phenylethanone Chemical compound OC(O)=O.COC1=CC(OC)=CC(C(O)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 JWHUZLVGLPFSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M copper(i)-thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Cu+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- YIOSSWUAQNGRSJ-UHFFFAOYSA-N crocacin D Natural products COC(=O)CNC(=O)CCCC=CNC(=O)C=C(C)C=CC(C)C(OC)C(C)C(OC)C=CC1=CC=CC=C1 YIOSSWUAQNGRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOSSWUAQNGRSJ-NRHCNNMKSA-N crocacin-d Chemical group COC(=O)CNC(=O)CCC\C=C/NC(=O)/C=C(\C)/C=C/[C@H](C)[C@H](OC)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\C1=CC=CC=C1 YIOSSWUAQNGRSJ-NRHCNNMKSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- LXLODBXSCRTXFG-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-4-diethoxyphosphorylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CP(=O)(OCC)OCC LXLODBXSCRTXFG-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HBYHPBCAZBLFTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphoryl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F HBYHPBCAZBLFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-ylmethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVVXVFDNCIMZHX-UHFFFAOYSA-N iodo-methyl-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(I)(C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 ZVVXVFDNCIMZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N methoxy methyl carbonate Chemical compound COOC(=O)OC TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ORDHSXIQNXYWNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphoryl-2-methoxyacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(OC)C(=O)OC ORDHSXIQNXYWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RRTNNXAPHQOYGR-UHFFFAOYSA-N methyl-(2-nitrophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RRTNNXAPHQOYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HBROIXGCFOMZHG-UHFFFAOYSA-N phenacyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 HBROIXGCFOMZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- KTZUEEIBRDOPPX-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC#C KTZUEEIBRDOPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-M propyl carbonate Chemical compound CCCOC([O-])=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENWKUPKYMNMMA-SECBINFHSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[C@@H]1CO1 JENWKUPKYMNMMA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Antitumorale sammensetninger inneholdende forbindelser med formel (I): ervervet fra en porifera, av familien Raspailiidae, slekten Lithoplocamia, arten Lithistoides, og derivater derav er fremskaffet.
Description
ANTITUMORAL DIHYDROPYRAN-2-ON SAMMENSETNINGER
DEN FORELIGGENDE OPPFINNELSENS FELT
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye antitumorale sammensetninger, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse som antitumorale virkemidler.
BAKGRUNN FOR DEN FORELIGGENDE OPPFINNELSEN
I 1990 rapporterte Gunasekera SP et al. isoleringen av et nytt polyhydroksylert lakton, (+)-discodermolid, fra den karibiske dypvannssvampen Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem.1990, 55, 4912-4915 og J. Org. Chem.1991, 56, 1346).
(+)-Discodermolid
Denne sammensetningen har blitt åpenbart å være et potent antimitotisk virkemiddel (Hung DT et al. Chem. Biol.1996, 3, 287-293 og ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), som er i besittelse av en virkningsmåte lignende den til det klinisk beviste antikreftvirkemiddelet paclitaxel (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665-667). Begge de naturlige produktene arresterer cellesyklusen i M-fasen, fremmer mikrotubuledannelse, og har lignende inhibitoriske virkninger mot brystkreftkarsinom (IC50 på 2.4 nM og 2.1 nM, respektivt).
På den annen side, har noen uvanlige lineære dipeptider som inneholder en N-acyl-enamid-funksjonalitet blitt isolert fra en slimbakterie som tilhører Chondromyces-slekten (Kunze B et al. J. Antibiot.1994, 47, 881-886 og Jansen R et al. J. Org. Chem.1999, 1085-1089). Spesifikt er disse sammensetningene crocaciner A, B, C og D og er en gruppe av elektrontransportinhibitorer.
Crocaciner A-D inhiberer moderat veksten til noen få Gram-positive bakterier og er potente inhibitorer av dyrecellekulturer og flere gjær og sopp. Den mest aktive er crocacin D som viste en MIC på 1.4 ng/mL mot soppen Saccharomyces cerevisiae og sterk toksisitet (IC50på 0.06 mg/L) mot L929 musefibroblast cellekultur.
Kreft er en ledende dødsårsak hos dyr og mennesker. Kjempemessige forsøk har blitt og blir fortsatt foretatt for å kunne oppnå et antitumorvirkemiddel som er aktivt og trygt for å bli administrert til pasienter som lider av en kreft. Problemet som skal bli løst av den foreliggende oppfinnelsen er å fremskaffe sammensetninger som er nyttige i behandlingen av kreft.
Oppsummering av den foreliggende oppfinnelsen
I ett aspekt, er den foreliggende oppfinnelsen rettet mot sammensetninger med generell formel II eller farmasøytisk akseptable salter, tautomerer eller stereoisomerer derav
hvor R1 er valgt fra hydrogen og ORa, hvor Raer usubstituert C1- C6 alkyl; hver R41og R43er uavhengig valgt fra hydrogen og usubstituert C1-C6alkyl; R48er valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C1-C6alkyl, substituert eller usubstituert C2-C6 alkenyl eller substituert eller usubstituert C2-C6 alkynyl; R5 hydrogen, eller R5 og R48 sammen med det tilsvarende N-atomet og C-atomet til hvilke de er festet kan danne en pyrrolidinylgruppe;
R6 er hydrogen;
R7 er valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C1 – C12 alkyl og substituert eller usubstituert C2– C12alkenyl;
og
hver stiplet linje representerer en valgfri tilleggsbinding;
hvor substitusjon av gruppene nevnte over ved en eller flere tilgjengelige posisjoner er ved en eller flere av OR’, =O, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NHR’, N(R’)2, =N-R’, NHCOR’, N(COR’)2, NHSO2R’, NR’C(=NR’)NR’R’, CN, halogen, COR’, COOR’, OCOR’, OCONHR’, OCON(R’)2, silyleter beskyttet OH, usubstituert aryl, og usubstituert hetersyklisk gruppe, hvor hver av R’ gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogen, COH, COalkyl, CO2H, usubstituert C1-C6alkyl, usubstituert C2-C6alkenyl, usubstituert C2-C6alkynyl, usubstituert aryl og usubstituert heterosyklisk gruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, tautomer, eller stereoisomer derav.
Ytterligere fordelaktige utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er angitt i de uselvstendige patentkravene.
DETALJERT BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører sammensetninger med generell formel II som definert over.
I disse sammensetningene kan substituentene bli valgt i henhold til den følgende veiledningen:
Alkylgrupper kan være forgrenet eller uforgrenet, og fortrinnsvis ha fra 1 til omtrent 12 karbonatomer. En mer foretrukket klasse av alkylgrupper har fra 1 til omtrent 6 karbonatomer. Enda mer foretrukket er alkylgrupper som har 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl, sec-butyl og isobutyl er spesielt foretrukne alkylgrupper i sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen. En annen foretrukket klasse av alkylgrupper har fra 6 til omtrent 10 karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Heptyl, oktyl og nonyl er de mest foretrukne alkylgruppene av denne klassen.
Foretrukne alkenyl- og alkynylgrupper i sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen kan være forgrenet eller uforgrenet, ha en eller flere umettede bindinger og fra 2 til omtrent 12 karbonatomer. En mer foretrukket klasse av alkenyl- og alkynylgrupper har fra 2 til omtrent 6 karbonatomer. Enda mer foretrukket er alkenyl- og alkynylgrupper som har 2, 3 eller 4 karbonatomer. En annen foretrukket klasse av alkenyl- og alkynylgrupper har fra 4 til omtrent 10 karbonatomer, enda mer foretrukket 6 til omtrent 10 karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer.
Passende arylgrupper i sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer enkle og multiple ringsammensetninger, inkludert multiple ringsammensetninger som inneholder separate og/eller sammensmeltede arylgrupper. Typiske arylgrupper inneholder fra 1 til 3 separerte eller sammensmeltede ringer og fra 6 til omtrent 18 karbonringatomer. Fortrinnsvis inneholder arylgrupper fra 6 til omtrent 10 karbonringatomer. Spesielt foretrukne arylgrupper inkluderer substituert eller usubstituert fenyl, substituert eller usubstituert naftyl, substituert eller usubstituert bifenyl, substituert eller usubstituert fenantryl og substituert eller usubstituert antryl.
Passende heterosykliske grupper inkluderer heteroaromatiske og heteroalisykliske grupper som inneholder fra 1 til 3 separerte eller sammensmeltede ringer og fra 5 til omtrent 18 ringatomer. Fortrinnsvis inneholder heteroaromatiske og heteroalisykliske grupper fra 5 til omtrent 10 ringatomer. Passende heteroaromatiske grupper i sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra N-, O- eller S-atomer og inkluderer, f.eks., kumarinyl inkludert 8-kumarinyl, kinolyl inkludert 8-kinolyl, isokinolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyridazinyl, triazinyl, cinnolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, quinazolinyl, kinoksalinyl, nafthyridinyl og furopyridyl. Passende heteroalisykliske grupper i sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra N-, O- eller S-atomer og inkluderer, f.eks., pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tioksanyl, piperazinyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperidyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabisyklo[3.1.0]heksyl, 3-azabisyklo[4.1.0]heptyl, 3H-indolyl, og kinolizinyl.
Gruppene nevnt over kan være substituert ved en eller flere tilgjengelige posisjoner av en eller flere passende grupper slik som OR’, =O, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NHR’, N(R’)2, =N-R’, NHCOR’, N(COR’)2, NHSO2R’, NR’C(=NR’)NR’R’, CN, halogen, COR’, COOR’, OCOR’, OCONHR’, OCON(R’)2, beskyttet OH, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R’-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, OH, NO2,NH2, SH, CN, halogen, COH, COalkyl, CO2H, substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Hvor slike grupper selv er substituert, kan substituentene bli valgt fra den foregående listen.
Passende halogensubstituenter i sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer F, Cl, Br og I.
Passende beskyttende grupper for OH er godt kjent for fagpersonen. En generell gjennomgang av beskyttende grupper i organisk kjemi er fremskaffet av Wuts, PGM og Greene TW i Protecting Groups in Organic Synthesis, 4<th>Ed. Wiley-Interscience, og av Kocienski PJ i Protecting Groups, 3<rd>Ed. Georg Thieme Verlag. Disse referansene fremskaffer avsnitt om beskyttende grupper for OH. Alle disse referansene er inkorporert som referanse i deres helhet. Eksempler på slik beskyttet OH inkluderer etere, silyletere, estere, sulfonater, sulfenater og sulfinater, karbonater og karbamater. I tilfellet med etere kan den beskyttende gruppen for OH ́en bli valgt fra metyl, metoksymetyl, metyltiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl, [(3,4-dimetoksybenzyl)oksy]metyl, p-nitrobenzyloksymetyl, o-nitrobenzyloksymetyl, [(R)-1-(2-nitrofenyl)etoksy]metyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiakolmetyl, [(pfenylfenyl)oksy]metyl, t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-cyanoetoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, mentoksymetyl, o-bis(2acetoksyetoksy)metyl, tetrahydropyranyl, fluorholdig tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1-metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl S,S-dioksid, 1-[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl, 1-(2-fluorfenyl)-4-metoksypiperidin-4-yl, 1-(4-klorfenyl)-4-metoksypiperidin-4-yl, 1,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl, 1-etoksyetyl, 1-(2-kloretoksy)etyl, 2-hydroksyetyl, 2-brometyl, 1-[2-(trimetylsilyl)etoksy]etyl, 1-metyl-1-metoksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksy-2-fluoretyl, 1-metyl-1-fenoksyetyl, 2,2,2-trikloretyl, 1,1-dianisyl-2,2,2-trikloretyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-fenylisopropyl, 1-(2-cyanoetoksy)etyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(benzyltio)etyl, 2-fenylselenyl)etyl, t-butyl, sykloheksyl, 1-metyl-1’-syklopropylmetyl, allyl, prenyl, cinnamyl, 2-fenallyl, propargyl, p-klorfenyl, pmetoksyfenyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 2,3,5,6-tetrafluor-4-(trifluormetyl)fenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,6-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, pnitrobenzyl, pentadienylnitrobenzyl, pentadienylnitropiperonyl, halobenzyl, 2,6-diklorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, p-cyanobenzyl, fluorholdig benzyl, 4-fluorholdigalkoksybenzyl, trimetylsilylxylyl, p-fenylbenzyl, 2-fenyl-2-propyl, pacylaminobenzyl, p-azidobenzyl, 4-azido-3-klorbenzyl, 2-trifluormetylbenzyl, 4-trifluormetylbenzyl, p-(metylsulfinyl)benzyl, p-siletanylbenzyl, 4-acetoksybenzyl, 4-(2-trimetylsilyl)etoksymetoksybenzyl, 2-naftylmetyl, 2-pikolyl, 4-pikolyl, 3-metyl-2-pikolyl N-oksido, 2-kinolinylmetyl, 6-metoksy-2-(4-metylfenyl-4-kinolinmetyl, 1-pyrenylmetyl, difenylmetyl, 4-metoksydifenylmetyl, 4-fenyldifenylmetyl, p,p’-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, tris(4-tEXW\OIHQ\OPHW\OĮQDIW\OGLIHQ\OPHW\Opmetoksyfenyldifenylmetyl, di(p-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4’-bromfenacyloksy)fenyldifenylmetyl, 4,4’,4’’-tris(4,5-diklorftalimidofenyl)metyl, 4,4’,4’’-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4’,4’’-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 4,4’-dimetoksy-3’’-[N-(imidazolylmetyl)]trityl, 4,4’-dimetoksy-3’’-[N-(imidazolyletyl)karbamoyl]trityl, bis(4-metoksyfenyl)-1’-pyrenylmetyl, 4-(17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylmetyl)-4,4’’-dimetoksytrityl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-fenyltioksantyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, 1,3-benzoditiolan-2-yl, og 4,5-bis(etoksykarbonyl)-[1,3]-dioksolan-2-yl, benzisotiazolyl S,S-dioksido. I tilfellet med silyletere kan den beskyttende gruppen for OH ́en bli valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsylil, 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2-(trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl, og fluorholdig silyl. I tilfellet med estere kan den beskyttende gruppen for OH ́en bli valgt fra format, benzoylformat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trikloracetamidat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, fenylacetat, difenylacetat, 3-fenylpropionat, bisfluorholdig kjedetype propanoyl, 4-pentenoat, 4-oksopentanoat, 4,4-(etylenditio)pentanoat, 5[3-bis(4-metoksyfenyl)hydroksymetylfenoksy]levulinat, pivaloat, 1-adamantoat, krotonat, 4-metoksykrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat, 4-brombenzoat, 2,5-difluorbenzoat, p-nitrobenzoat, pikolinat, nikotinat, 2-(azidometyl)benzoat, 4-azidobutyrat, (2-azidometyl)fenylacetat, 2-{[(trityltio)oksy]metyl}benzoat, 2-{[(4-metoksytrityltio)oksy]metyl}benzoat, 2-{[metyl(trityltio)amino]metyl}benzoat, 2-{{[(4-metoksytrityl)tio]metylamino}-metyl}benzoat, 2-(allyloksy)fenylacetat, 2-(prenyloksymetyl)benzoat, 6-(levulinyloksymetyl)-3-metoksy-2-nitrobenzoat, 6-(levulinyloksymetyl)-3-metoksy-4-nitrobenzoat, 4-benzyloksybutyrat, 4-trialkylsilyloksybutyrat, 4-acetoksy-2,2-dimetylbutyrat, 2,2-dimetyl-4-pentenoat, 2-iodobenzoat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat, 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat, 2-(kloracetoksymetyl)benzoat, 2-[(2-kloracetoksy)etyl]benzoat, 2-[2-(benzyloksy)etyl]benzoat, 2-[2-(4-metoksybenzyloksy)etyl]benzoat, 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuksinoat, (E)-2-metyl-2-butenoat, oPHWRNV\NDUERQ\OEHQ]RDWĮQDIWRDWQLWUDWDON\ON,N,N’,N’-tetrametylfosforodiamidat, og 2-klorbenzoat. I tilfellet med sulfonater, sulfenater og sulfinater kan den beskyttende gruppen for OH ́en bli valgt fra sulfat, allylsulfonat, metansulfonat, benzylsulfonat, tosylat, 2-[(4-nitrofenyl)etyl]sulfonat, 2-trifluormetylbenzensulfonat, 4-monometoksytritylsulfenat, alkyl 2,4-dinitrofenylsulfenat, 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin-3-on-1-sulfinat, borat, og dimetylfosfinotiolyl. I tilfellet med karbonater kan den beskyttende gruppen for OH ́en bli valgt fra metylkarbonat, metoksymetylkarbonat, 9-fluorenylmetylkarbonat, etylkarbonat, brometylkarbonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 2,2,2-trikloretylkarbonat, 1,1-dimetyl-2,2,2-trikloretylkarbonat, 2-(trimetylsilyl)etylkarbonat, 2-[dimetyl(2-naftylmetyl)silyl]etylkarbonat, 2-(fenylsulfonyl)etylkarbonat, 2-(trifenylfosfonio)etylkarbonat, cis-[4-[[(metoksytrityl)sulfenyl]oksy]tetrahydrofuran-3-yl]oksy-karbonat, isobutylkarbonat, tbutylkarbonat, vinylkarbonat, allylkarbonat, cinnamylkarbonat, propargylkarbonat, pklorfenylkarbonat, p-nitrofenylkarbonat, 4-etoksy-1-naftylkarbonat, 6-brom-7-hydroksykumarin-4-ylmetylkarbonat, benzylkarbonat, o-nitrobenzylkarbonat, pnitrobenzylkarbonat, p-metoksybenzylkarbonat, 3,4-dimetoksybenzylkarbonat, antrakinon-2-ylmetylkarbonat, 2-dansyletylkarbonat, 2-(4-nitrofenyl)etylkarbonat, 2-(2,4-dinitrofenyl)etylkarbonat, 2-(2-nitrofenyl)propylkarbonat, alkyl 2-(3,4-metylendioksy-6-nitrofenyl)propylkarbonat, 2-cyano-1-fenyletylkarbonat, 2-(2-pyridyl)amino-1-fenyletylkarbonat, 2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)]amino-1-fenyletylkarbonat, fenacylkarbonat, 3’,5’-dimetoksybenzoinkarbonat, metylditiokarbonat, og S-benzyltiokarbonat. Og i tilfellet med karbamater kan den beskyttende gruppen for OH ́en bli valgt fra dimetyltiokarbamat, N-fenylkarbamat, N-metyl-N-(o-nitrofenyl)karbamat. Omtalen av disse gruppene skulle ikke bli fortolket som en begrensning av omfanget av den foreliggende oppfinnelsen, siden de kun har blitt nevnt som en illustrasjon av beskyttende grupper for OH, men videre grupper som har ovennevnte funksjon kan være kjent av fagpersonen, og de skal bli forstått å være omsluttet av den foreliggende oppfinnelsen.
Termen “farmasøytisk akseptable salter” refererer til ethvert farmasøytisk akseptabelt salt, ester, oppløsning, hydrat eller enhver annen sammensetning som, etter administrasjon til pasienten er i stand til å fremskaffe (direkte eller indirekte) en sammensetning som beskrevet heri. Likevel vil det bli forstått at ikke-farmasøytisk akseptable salter også faller innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen siden de kan være nyttige i fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter. Fremstillingen av salter kan bli utført ved fremgangsmåter kjent innen faget.
For eksempel er farmasøytisk akseptable salter av sammensetninger fremskaffet heri syntetisert fra foreldresammensetningen, som inneholder en basisk eller sur gruppe, ved konvensjonelle kjemiske fremgangsmåter. Slike salter er generelt, for eksempel, fremstilt ved å reagere de frie syre- eller baseformene av disse sammensetningene med en støkiometrisk mengde av den passende basen eller syren i vann eller i et organisk løsemiddel eller i en blanding av de to. Generelt er ikkevandige medier som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Eksempler på syreaddisjonssaltene inkluderer mineralsyreaddisjonssalter slik som, for eksempel, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, og organiske syreaddisjonssalter slik som, for eksempel, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, suksinat, tartrat, malat, mandelat, metansulfonat og p-toluensulfonat. Eksempler på alkaliaddisjonssalter inkluderer uorganiske salter slik som, for eksempel, natrium, kalium, kalsium og ammoniumsalter, og organiske alkalisalter slik som, for eksempel, etylendiamin, etanolamin, N,N-dialkylenetanolamin, trietanolamin og basiske aminosyresalter.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen kan være i krystallinsk form enten som frie sammensetninger eller som oppløsninger (f.eks. hydrater) og det er ment at begge former er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Fremgangsmåter for oppløsning er generelt kjent i faget.
Enhver sammensetning som er et prodrug av en sammensetning med formel I er innenfor omfanget og ånden av den foreliggende oppfinnelsen.
Termen “prodrug” er anvendt i sin bredeste mening og omgir de derivatene som er konvertert in vivo til sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen. Slike derivater ville lett oppstå for fagpersoner, og inkluderer, for eksempel, sammensetninger hvor en fri hydroksygruppe er konvertert til et esterderivat.
Enhver sammensetning referert til heri er ment å representere slik spesifikk sammensetning og likedan visse variasjoner eller former. Spesielt kan sammensetninger referert til heri ha asymmetriske sentre og derfor eksistere i forskjellige enantiomere former. Alle optiske isomerer og stereoisomerer av sammensetningene referert til heri, og blandinger derav, er betraktet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Enhver gitt sammensetning referert til heri er derfor ment å representere et enkelt racemate, en eller flere enantiomere former, en eller flere diastereomere former, en eller flere atropisomere former, og blandinger derav. Spesielt kan sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen representert av den over beskrevne formel I inkludere enantiomerer avhengig av deres asymmetri eller diastereoisomerer. Stereoisomerisme omkring dobbeltbindingen er også mulig, derfor kunne molekylet i noen tilfeller eksistere som (E)-isomer eller (Z)-isomer. Dersom molekylet inneholder flere dobbeltbindinger, vil hver dobbeltbinding ha sin egen stereoisomerisme, som kunne være den samme eller annerledes enn stereoisomerismen til de andre dobbeltbindingene til molekylet. De enkle isomerene og blandingene av isomerer faller innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Sammensetninger referert til heri kan dessuten eksistere som geometriske isomerer (dvs., cis- og trans-isomerer), som tautomerer, eller som atropisomerer. Termen tautomer refererer spesifikt til en av to eller flere strukturelle isomerer av en sammensetning, som eksisterer i likevekt og lett er konvertert fra en isomer form til en annen. Vanlige tautomere par er amin-imin, amid-imid, keto-enol, laktam-laktim, osv. I tillegg, er enhver sammensetning referert til heri ment å representere hydrater, oppløsninger, og polymorfer, og blandinger derav når slike former eksisterer i mediet. I tillegg kan sammensetninger referert til heri eksistere i isotopisk-merkede former. Alle geometriske isomerer, tautomerer, atropisomerer, hydrater, oppløsninger, polymorfer, og isotopisk merkede former av sammensetningene referert til heri, og blandinger derav, er regnet som innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
For å fremskaffe en mer konsis beskrivelse, er noen av de kvantitative uttrykkene gitt heri ikke kvalifisert med termen “omtrent”. Det er forstått, enten termen “omtrent” er anvendt eksplisitt eller ikke, at hver kvantitet gitt heri er ment å referere til den faktiske gitte verdien, og det er også ment å refere til approksimeringen til slik gitt verdi som fornuftig ville bli konkludert basert på den ordinære fagdyktigheten, inkludert ekvivalenter og anslag beroende på de eksperimentelle forholdene og/eller målingsforholdene for slik gitt verdi.
I sammensetninger med generell formel I, er spesielt foretrukket R1hydrogen, ORa og OCORa, hvori Ra er valgt fra hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6alkyl. Spesielt foretrukket Raer hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6alkyl; og enda mer foretrukket er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl. Hydrogen, OH og metoksy er de meste foretrukne R1-gruppene.
Spesielt foretrukket R2 og R3 er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6 alkyl. Mer foretrukket R2 og R3 er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6alkyl, og er enda mer foretrukket hydrogen.
Spesielt foretrukket R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 og R48 er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6alkyl. Mer foretrukket R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47og R48er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6alkyl, og er enda mer foretrukket hydrogen, substituert eller usubstituert metyl, substituert eller usubstituert etyl, substituert eller usubstituert propyl, substituert eller usubstituert isopropyl og substituert eller usubstituert butyl, inkludert substituert eller usubstituert tert-butyl, substituert eller usubstituert isobutyl og substituert eller usubstituert sec-butyl. Foretrukne substituenter av ovennevnte grupper er OR’, =O, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NHR’, N(R’)2, =N-R’, NHCOR’, N(COR’)2, NHSO2R’, NR’C(=NR’)NR’R’, CN, halogen, COR’, COOR’, OCOR’, OCONHR’, OCON(R’)2, beskyttet OH, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R’-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, OH, NO2,NH2, SH, CN, halogen, COH, COalkyl, COOH, substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl, substituert eller usubstituert C2-C6alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C6alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Hvor slike grupper selv er substituert, kan substituentene bli valgt fra den foregående listen. Enda mer foretrukne substituenter av de over nevnte gruppene er OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenyl, p-, meller o-hydroksyfenyl, indolyl, inkludert 1-, 2-, og 3-indolyl, og imidazolyl, inkludert 4- og 5-imidazolyl. Hydrogen, metyl, isopropyl, tert-butyl og benzyl er de mest foretrukne R41-, R42-, R43-, R44-, R45-, R46-, R47- og R48-gruppene.
Spesifikt foretrukket R42, R44, R45, R46, og R47 er spesielt hydrogen. Spesielt foretrukket R41og R43er metyl. Og spesielt foretrukket R48er isopropyl, tertbutyl, eller benzyl.
Spesielt foretrukket R5 og R6 er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6alkyl. Mer foretrukket R5og R6er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6 alkyl; og enda mer foretrukket er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl. Hydrogen er det mest foretrukne.
I en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er det også foretrukket at R5 og R48 sammen med det tilsvarende N-atomet og C-atomet til hvilket de er festet til danner en substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Foretrukket heterosyklisk gruppe er pyrrolidinyl, inkludert 1-, 2- og 3-pyrrolidinyl.
Spesielt foretrukket R7er hydrogen, substituert eller usubstituert C1-C12alkyl og substituert eller usubstituert C2-C12 alkenyl, og mer fortetrukket er hydrogen, substituert C1-C12 alkyl og substituert C2-C12 alkenyl. Det foretrukne substituerte alkylet og substituerte alkenylet kan presentere ikke bare en, men to eller flere substituenter. Mer foretrukne alkylgrupper er de som har fra 6 til omtrent 10 karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Heptyl, oktyl og nonyl er de mest foretrukne alkylgruppene. På den annen side, er mer foretrukne alkenylgrupper de som har fra 6 til omtrent 10 karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okta-1,6-dienyl, okta-1,5dienyl, okta-1,4-dienyl, okta-1,3-dienyl, nona-1,7-dienyl, nona-1,6-dienyl, nona-1,5-dienyl, nona-1,4-dienyl, nona-1,3-dienyl, hepta-1,5-dienyl, hepta-1,4-dienyl, hepta-1,3-dienyl er de mest foretrukne alkenylgruppene. Foretrukne substituenter for ovennevnte alkyl- og alkenylgrupper er OR’, =O, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NHR’, N(R’)2, =N-R’, NHCOR’, N(COR’)2, NHSO2R’, NR’C(=NR’)NR’R’, CN, halogen, COR’, COOR’, OCOR’, OCONHR’, OCON(R’)2, beskyttet OH, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R’-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogen, COH, COalkyl, COOH, substituert eller usubstituert C1-C12alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Hvor slike grupper selv er substituert, kan substituentene bli valgt fra den foregående listen. Mer foretrukne substituenter for de overnevnte alkyl- og alkenylgruppene er halogen, OR’, =O, OCOR ́, OCONHR’, OCON(R’)2, og beskyttet OH, hvori hver av R’-gruppene fortrinnsvis er valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C1-C12alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl, og substituert eller usubstituert aryl. Enda mer foretrukne substituenter for disse alkyl- og alkenylgruppene er halogen, OR’, =O, OCONHR’, OCON(R’)2, og beskyttet OH hvori den beskyttende gruppen for OH ́en fortrinnsvis er valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl (”sylil”), 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, tbutyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-tbutylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, tbutylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2-(trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl, og fluorholdig silyl, og hvori hver av R’-gruppene mer foretrukket er valgt fra hydrogen, usubstituert C1-C6 alkyl, og substituert eller usubstituert aryl. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenyl, og beskyttet OH hvori den beskyttende gruppen for OH ́en fortrinnsvis er valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsylil, 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, tbutylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2-(trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl, og fluorholdig silyl, er de mest foretrukne substituentene for disse alkyl- og alkenylgruppene.
Spesielt foretrukket er tilstedeværelsen av en eller flere tilleggsbindinger på stedene indikert med en prikket linje. Mer foretrukket er tilstedeværelsen av en tilleggsbinding på alle stedene indikert med en prikket linje. I tillegg kan stereokjemien til hver dobbeltbinding eksistere som (E) eller (Z). De enkle isomerene og blandingene av isomerene faller innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Mer spesielt, fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen sammensetninger med generell formel II eller farmasøytisk akseptable salter, derivater, tautomerer, prodrugs eller stereoisomerer derav
hvori
R1 er valgt fra hydrogen, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb, og NRaC(NRa)NRaRb;
hver R41, R43 og R48 er uavhengig valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12 alkenyl og substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl;
hver R5, R6, og R7er uavhengig valgt fra hydrogen, CORa, COORa, substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12 alkenyl og substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl, eller R5og R48sammen med det tilsvarende N-atomet og C-atomet til hvilke de er festet til kan danne en substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe;
hver Raog Rber uavhengig valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12 alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe; og
hver prikket linje representerer en valgfri tilleggsbinding.
I sammensetninger med generell formel II, er spesielt foretrukket R1 hydrogen, ORa og OCORa, hvori Ra er valgt fra hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C12alkyl. Spesielt foretrukket Raer hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6alkyl; og enda mer foretrukket er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl. Hydrogen, OH og metoksy er de mest foretrukne R1-gruppene.
Spesielt foretrukket R41, R43 og R48 er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl. Mer foretrukket R41, R43 og R48 er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6alkyl, og enda mer foretrukket er hydrogen, substituert eller usubstituert metyl, substituert eller usubstituert etyl, substituert eller usubstituert propyl, substituert eller usubstituert isopropyl og substituert eller usubstituert butyl, inkludert substituert eller usubstituert tert-butyl, substituert eller usubstituert isobutyl og substituert eller usubstituert sec-butyl. Foretrukne substituenter til ovennevnte grupper er OR’, =O, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NHR’, N(R’)2, =N-R’, NHCOR’, N(COR’)2, NHSO2R’, NR’C(=NR’)NR’R’, CN, halogen, COR’, COOR’, OCOR’, OCONHR’, OCON(R’)2, beskyttet OH, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R’-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, OH, NO2,NH2, SH, CN, halogen, COH, COalkyl, COOH, substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12 alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Hvor slike grupper selv er substituert, kan substituentene bli valgt fra den foregående listen. Enda mer foretrukne substituenter av de overnevnte gruppene er OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenyl, p-, m- eller o-hydroksyfenyl, indolyl, inkludert 1-, 2-, og 3-indolyl, og imidazolyl, inkludert 4- og 5-imidazolyl.
Hydrogen, metyl, isopropyl, tert-butyl og benzyl er de mest foretrukne R41, R43og R48gruppene. Spesifikt er spesielt foretrukket R41og R43metyl, og spesielt foretrukket R48 er isopropyl, tert-butyl, eller benzyl.
Spesielt foretrukket R5og R6er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl. Mer foretrukket R5 og R6 er hydrogen og substituert eller usubstituert C1-C6 alkyl; og enda mer foretrukket er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl. Hydrogen er det mest foretrukne.
I en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er det også foretrukket at R5og R48sammen med det tilsvarende N-atomet og C-atomet til hvilket de er festet til danner en substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Foretrukket heterosyklisk gruppe er pyrrolidinyl, inkludert 1-, 2- og 3-pyrrolidinyl.
Spesielt foretrukket R7 er hydrogen, substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl og substituert eller usubstituert C2-C12 alkenyl, og mer foretrukket er hydrogen, substituert C1-C12alkyl og substituert C2-C12alkenyl. Mer foretrukne alkylgrupper er de som har fra 6 til omtrent 10 karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Heptyl, oktyl og nonyl er de mest foretrukne alkylgruppene. På den annen side, er mer foretrukne alkenylgrupper de som har fra 6 til omtrent 10 karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okta-1,6-dienyl, okta-1,5-dienyl, okta-1,4dienyl, okta-1,3-dienyl, nona-1,7-dienyl, nona-1,6-dienyl, nona-1,5-dienyl, nona-1,4-dienyl, nona-1,3-dienyl, hepta-1,5-dienyl, hepta-1,4-dienyl, hepta-1,3-dienyl er de mest foretrukne alkenylgrupper. Foretrukne substituenter for ovennevnte alkyl- og alkenylgrupper er OR’, =O, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NHR’, N(R’)2, =N-R’, NHCOR’, N(COR’)2, NHSO2R’, NR’C(=NR’)NR’R’, CN, halogen, COR’, COOR’, OCOR’, OCONHR’, OCON(R’)2, beskyttet OH, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R’-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogen, COH, COalkyl, COOH, substituert eller usubstituert C1-C12alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Hvor slike grupper selv er substituert, kan substituentene bli valgt fra den foregående listen. Mer foretrukne substituenter for de over nevnte alkyl- og alkenylgrupper er halogen, OR’, =O, OCOR ́, OCONHR’, OCON(R’)2, og beskyttet OH, hvori hver av R’-gruppene fortrinnsvis er valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C1-C12 alkyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C12alkynyl, og substituert eller usubstituert aryl. Enda mer foretrukne substituenter for disse alkyl- og alkenylgruppene er halogen, OR’, =O, OCONHR’, OCON(R’)2, og beskyttet OH hvori den beskyttende gruppen for OH ́en fortrinnsvis er valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl (”sylil”), 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-pxylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2-(trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl, og fluorholdig silyl, og hvori hver av R’-gruppene mer foretrukket er valgt fra hydrogen, usubstituert C1-C6 alkyl, og substituert eller usubstituert aryl. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenyl, og beskyttet OH hvori den beskyttende gruppen for OH ́en fortrinnsvis er valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl (”sylil”), 2norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-pxylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2-(trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl, og fluorholdig silyl, er de mest foretrukne substituentene for disse alkyl- og alkenylgrupper.
Spesielt foretrukket er tilstedeværelsen av en eller flere tilleggsbindinger på steder indikert med en prikket linje. Mer foretrukket er tilstedeværelsen av en tilleggsbinding i alle stedene indikert med en prikket linje. I tillegg kan stereokjemien til hver dobbeltbinding eksistere som (E) eller (Z). De enkle isomererene og blandingene av isomerene faller innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Spesielt foretrukne sammensetninger av den foreliggende oppfinnelsen er de følgende:
Sammensetning 8
Sammensetninger 1-8 ble isolert fra en porifera, av familien Raspailiidae, slekten Lithoplocamia, arten lithistoides.
En prøve av Lithoplocamia lithistoides ble deponert (“deposited”) i “Instituto de Ciencias del Mar y Limnología” på Universidad Nacional Autónoma de México i Mazatlan, i Mexico, med referansekoden LEB-ICML-UNAM-11-2004. Denne svampen ble samlet inn for hånd ved å benytte froskemannsdykking på Madagaskar (S 17º 06.071' / E 49º 51.385') ved en dybde som rangerte mellom 6 og 20 m, og dens beskrivelse er det følgende:
Familie Raspailiidae: Raspailiidae Hentschel, 1923 er svamper bekledd med skorpe, massive, lobate, vifte-formete eller forgrenete vekstformer, vanligvis med en veldig strihåret overflate. Et spesialisert ektosomalt skjelett er typisk tilstedeværende, som består av børster av små tynne styles (Hooper & Wiedenmayer 1994: fig.17) eller oxeas (Hooper & Wiedenmayer 1994: fig.5), som omgir individuelle lange, tykke styles eller oxeas. Det koanosomale skjelettet varier fra et sammenpresset aksialt skjelett, til plumo-retikulate eller eksklusivt retikulate strukturer. Sponginfibere omgir vanligvis helt kjernespikeler (”coring spicules”) (koanosomale styles, oxeas eller begge). En spesiell kategori av ryggradete (“spined”) styles (Hooper & Wiedenmayer 1994: fig.22), eller modifikasjoner til styles (f.eks. Figs 22-25, 28), piggete fibere, skyter frem ved rette vinkler fra fibere. Mikrosklerer er vanligvis fraværende, selv om enkle nålkrystaller (Hooper & Wiedenmayer 1994: fig.109) eller bunter (trichodragmata; Hooper & Wiedenmayer 1994: fig.110) kan forekomme i noen slekter. Raspailiider er vidt og bredt distribuert, og har en utstrekning fra grunne vann til minst 2460 m dyp (Hartman 1982).
Slekt Lithoplocamia, art lithistoides er bekledt med skorpe og massive vekstformer, koanosomalt skjelett er en tett isodiktyal eller uregelmessig subisodiktyal retikulering av acanthostrongyler, i 1 eller 2 størrelseskategorier, uten aksial kondensering, uten piggete acanthostyles, med ekstra-aksiale radiale trakter av glatte styles, og typisk uten et spesialisert raspailiid ektosomalt skjelett (selv om når tilstedeværende ektosomale spikeler er lange slanke oxeas); mikrosklerer fraværende.
Prøver av Lithoplocamia lithistoides ble også samlet inn i Kenya (S 04º 40' 5.5'' / E 39º 26' 4.3'', og S 03º 38' 36.5'' / E 39º 53' 53.8'') og Tanzania (S 08º 55' 31.7'' / E 39º 34' 53.5'', og S 05º 24.200' / E 39º 47.730') på et dyp som varierte mellom 30 og 40 m.
I tilegg kan sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen bli ervervet ved syntese. For eksempel kan sammensetning 1 bli fremstilt ved å forbinde forskjellige fragmenter som indikert i Skjema 1.
Fragment A Fragment B Fragment C Fragment D
Skjema 1
hvor R, R<I>, R<II>, R<III>, R<IV>, R<V>, R<VI>, R<VII>og R<VIII>er den ønskede gruppen eller en passende beskyttende gruppe som ønsket.
Denne fremgangsmåten kan omfatte de følgende nøkkeltrinnene: a) Amidering av jodalkenylderivatet (Fragment D) med Fragment C ved å følge standard litteraturprosedyrer (Kozawa Y et al. Tetrahedron Lett.2002, 43, 111) for å gi det tilsvarende enamidet (fragment CD).
b) Stille koblingsreaksjon mellom Fragment A og Fragment B ved å følge kjente prosedyrer i organisk syntese (Scott WJ et al. J. Am. Chem. Soc.1984, 106, 4630; Labadie J W et al. J. Org. Chem.1983, 48, 4634-4642; Farina V et al. Organic Reactions 1998, Wiley) for å oppnå det lineære polyenet (fragment AB).
c) Fragmenter AB og CD kan bli koblet ved å følge standard prosedyrer (Bodanszky M og Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993) for å oppnå karbonskjelettet til sammensetning 1.
d) Avbeskyttelse av alkoholen OR<II>fulgt av laktonisering kan bli oppnådd i følge kjente prosedyrer i organisk syntese (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3<rd>ed., Wiley-Interscience; Burke and Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pla D et al. J. Org. Chem.2005, 70, 8231).
e) Til slutt, kan avbeskyttelse av alkohol OR<III>etterfulgt av dannelse av karbamatet bli oppnådd ved hjelp av standard litteraturprosedyrer (Love B et al. Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, p.162; Vol. 48, p. 32; Müller E et al. Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), 4<th>ed., Vol.8, G. Thieme, Stuttgart, 1952, p.137) for å oppnå sammensetning 1.
Sekvensen av trinn kan bli vekslet for å oppnå den endelige sammensetningen. For eksempel, kan fragment BC bli fremstilt ved første trinn og deretter gir den sekvensielle koblingen med fragmenter A og D karbonskjelettet til sammensetning 1. På samme måte, kan sammensetning 1 bli fremstilt ved den sekvensielle koblingen av fragmenter A, B, C, og D i enhver rekkefølge. En annen mulighet er å utføre dannelsen av laktongruppen på fragment A før dens kobling med ethvert annet fragment.
Analoger av sammensetning 1 kan bli syntetisert ved en ekvivalent fremgangsmåte som de beskrevet for sammensetning 1, ved å velge de passende substituentene til de intermediate sammensetningene i hvert tilfelle.
Når nødvendig, kan egnede beskyttende grupper bli anvendt på substituentene for å sikre at reaktive grupper ikke er berørt. Syntesen kan bli designet for å benytte forløpersubstituenter som kan bli konvertert ved det passende stadiet til en ønsket substituent. Metning eller umetning i ringstrukturene kan bli introdusert eller fjernet som del av syntesen. Startmaterialer og reagenser kan bli modifisert som ønsket for å sikre syntese av den mente sammensetningen. I tillegg kan analoger også bli syntetisert fra sammensetning 1 ved vanlige prosedyrer i syntetisk organisk kjemi som er kjent av fagpersonen.
De syntetiske rutene nevnt over kan bli modifisert som ønsket for å gi stereospesifikke sammensetninger så vel som blandinger av stereoisomerer. Det er mulig å syntetisere spesifikke stereoisomerer eller spesifikke blandinger ved forskjellige fremgangsmåter inkludert anvendelsen av stereospesifikke reagenser eller ved å introdusere kirale sentere inn i sammensetningene under syntesen. Det er mulig å introdusere ett eller flere stereosentere under syntese og også invertere eksisterende stereosentere. I tillegg er det mulig å separere stereoisomerer straks sammensetningen har blitt syntetisert ved standard resolusjonsteknikker som er kjent for den dyktige leseren.
En viktig egenskap til de over beskrevne sammensetningene med formel I og II er deres bioaktivitet og spesielt deres cytotoksiske og antimitotiske aktivitet.
Med denne foreliggende oppfinnelsen fremskaffer vi nye farmasøytiske sammensetninger (”compositions”) av sammensetninger (”compounds”) med generell formel I og II som besitter cytotoksiske og antimitotiske aktiviteter og deres anvendelse som antitumorvirkemidler. Derfor fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen videre farmasøytiske sammensetninger (”compositions”) som omfatter en sammensetning (”compound”) av denne foreliggende oppfinnelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt, derivat, tautomer, prodrug eller stereoisomer derav med en farmasøytisk akseptabel bærer .
Eksempler på farmasøytiske sammensetninger inkluderer ethvert fast stoff (tabletter, piller, kapsler, granuler, osv.) eller væske (løsninger, suspensjoner eller emulsjoner) sammensetninger for oral, topisk eller parenteral administrering.
Administrering av sammensetningene (”the compounds”) eller sammensetningene (”the compositions”) av den foreliggende oppfinnelsen kan være ved enhver passende fremgangsmåte, slik som intravenøs infusjon, orale fremstillinger, og intraperitoneal og intravenøs administrering. Vi foretrekker at infusjonstider på oppptil 24 timer er anvendt, mer foretrukket 1-12 timer, med 1-6 timer mest foretrukket. Korte infusjonstider som tillater behandling å bli utført uten et opphold på sykehus over natt er spesielt ønskelig. Likevel kan infusjon være 12 til 24 timer eller til og med lengre dersom krevet. Infusjon kan bli utført ved passende intervaller på la oss si 1 til 4 uker. Farmasøytiske sammensetninger (”compositions”) som inneholder sammensetninger (”compounds”) av den foreliggende oppfinnelsen kan bli levert ved liposomeller nanosfæreinnkapsling, i opprettholdte frigjøringsformuleringer eller ved andre standard leveringsmidler.
Den korrekte doseringen av sammensetningene vil variere i følge den spesielle formuleringen, applikasjonsmåten, og det/den spesielle situset, verten og tumoren som blir behandlet. Andre faktorer som alder, kroppsvekt, kjønn, diett, administreringstidspunkt, ekskresjonsrate, vertens tilstand, medikamentkombinasjoner, reaksjonssensitiviteter og sykdomsstrenghet skal bli tatt med i beregningen. Administrasjon kan bli utført kontinuerlig eller periodisk innenfor den maksimum tolererte dosen.
Sammensetningene (”the compounds”) og sammensetningene (”the compositions”) av denne foreliggende oppfinnelsen kan bli anvendt med andre medikamenter for å fremskaffe en kombinasjonsterapi. De andre medikamentene kan danne del av den samme sammensetningen, eller bli fremskaffet som en separat sammensetning for administrering på samme tid eller ved forskjellig tid.
Antitumorale aktiviteter for disse sammensetningene inkluderer, men er ikke begrenset til, lungekreft, kolonkreft, brystkreft og livmorhalskreft.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1: BESKRIVELSE AV DEN MARINE ORGANISMEN OG INNSAMLINGSSIDEN
Lithoplocamia lithistoides ble samlet inn for hånd ved å benytte froskemannsdykking på Madagaskar (S 17º 06.071' / E 49º 51.385') ved en dypde som varierte mellom 6 og 20 m. Dyrematerialet ble identifisert av José Luis Carballo (Universidad Autónoma de Méjico). En prøve av arten ble deponert på “Instituto de Ciencias del Mar y Limnología” på Universidad Nacional Autónoma de México i Mazatlan, i Mexico, med referansekoden LEB-ICML-UNAM-11-2004.
EKSEMPEL 2: ISOLERING AV SAMMENSETNING 1
Den frosne arten fra Eksempel 1 (61 g) ble skåret i terninger og ekstrahert med H2O (3 x 200 mL) og deretter med en blanding av MeOH:Diklormetan (1:1, 3 x 200 mL) ved romtemperatur. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert til å gi et ubearbeidet materiale (”a crude”) på 1.11 g. Dette materialet ble utsatt for VLC på Lichroprep RP-18 med en trinnvis gradient fra H2O til MeOH.
Sammensetning 1 (1.6 mg) ble isolert fra fraksjoner ved å eluere med MeOH ved semipreparativ reversert fase HPLC (SymmetryPrep C187 μm, 7.8 x 150 mm, gradient H2O:MeCN fra 35 til 100% MeCN i 30 min, UV-deteksjon, flyt 2.5 mL/min, rt 14.4 min.).
Sammensetning 1: amorft hvitt fast stoff. (+)HRESIMS m/z 606.2940 [M+H]<+>(Beregnet for C31H45<35>ClN3O7606.2946);<1>H (500 MHz) og<13>C NMR (125 MHz) se Tabell 1. Tabell 1.<1>H og<13>C NMR data for Sammensetning 1 (CDCl3)
Sammensetning 1EKSEMPEL 3: ISOLERING AV SAMMENSETNINGER 2, 3, 4, 5, 6 OG 7
En andre gruppe av prøver av Lithoplocamia lithistoides (7.66 kg) ble finmalt og grundig ekstrahert med en blanding av MeOH:Diklormetan (1:1, 14 L, 2 × 5 L, 4 L). Løsemiddelet ble fjernet in vacuo og den gjenværende vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (12 L, 3 × 8 L). Det organiske laget ble fordampet til å gi et ubearbeidet materiale (”a crude”) på 21.71 g.
Dette materialet ble utsatt for RP-18 kolonnekromatografi med en trinnvis gradient fra H2O:MeOH (4:6) til MeOH. Fraksjoner eluert med H2O:MeOH (2:8, 430 mg) ble poolet og utsatt for preparativ HPLC (Atlantis dC182%'ȝP × 150 mm, isokratisk H2O:MeOH (39:61), flyt: 20 mL/min, UV-deteksjon) til å gi rene sammensetninger 1 (160.8 mg), 2 (13.2 mg), og 7 (1.8 mg), og blandinger av 3 og 4 (11.4 mg) og 5 og 6 (10.0 mg). Rene sammensetninger 3 (5.1 mg) og 4 (2.6 mg) ble ervervet etter en sluttrensing av blandingen ved semipreparativ HPLC (X-Terra Prep RP-18, 10 μm, 10 × 150 mm, gradient H2O:MeOH for 50 til 70 % MeOH i 70 min, flyt: 2.5 mL/min, UV-deteksjon). Sammensetninger 5 (3.6 mg) og 6 (1.0 mg) ble separert på en lignende måte ved semipreparativ HPLC (X-Terra Prep RP-18, 10 μm, 10 × 150 mm, isokratisk H2O:MeOH (45:55), flyt: 2.5 mL/min, UV-deteksjon).
Sammensetning 2: amorft hvitt fast stoff. MS (ES) m/z 606.3 [M+H]<+>, 628.3 [M+Na]<+>;<1>H (500 MHz) og<13>C NMR (125 MHz) se Tabell 2.
Sammensetning 3: amorft hvitt fast stoff. (+)HRESIMS m/z 628.2774 [M+Na]<+>(Beregnet for C31H44<35>ClN3O7Na 628.2760);<1>H (500 MHz) og<13>C NMR (125 MHz) se Tabell 3.
Sammensetning 4: amorft hvitt fast stoff. (+)HRESIMS m/z 594.3152 [M+Na]<+>(Beregnet for C31H45N3O7Na 594.3150);<1>H (500 MHz) og<13>C NMR (125 MHz) se Tabell 4.
Sammensetning 5: amorft hvitt fast stoff. MS (ES) m/z 592.3 [M+H]<+>, 614.3 [M+Na]<+>;<1>H (500 MHz) og<13>C NMR (125 MHz) se Tabell 5.
Sammensetning 6: amorft hvitt fast stoff. MS (ES) m/z 592.3 [M+H]<+>, 614.3 [M+Na]<+>;<1>H (500 MHz) og<13>C NMR (125 MHz) se Tabell 6.
Sammensetning 7: amorft hvitt fast stoff. (+)HRESIMS m/z 427.2207 [M+Na]<+>(Beregnet for C22H32N2O5Na 427.2203);<1>H (500 MHz) og<13>C NMR (125 MHz) se Tabell 7.
Tabell 2.<1>H og<13>C NMR data for Sammensetning 2 (CDCl3)
Sammensetning 2
Tabell 3.<1>H og<13>C NMR data for Sammensetning 3 (CDCl3)
Sammensetning 3
Tabell 4.<1>H og<13>C NMR data for Sammensetning 4 (CDCl3)
Sammensetning 4
Tabell 5.<1>H og<13>C NMR data for Sammensetning 5 (CDCl3)
Sammensetning 5
Tabell 6.<1>H og<13>C NMR data for Sammensetning 6 (CDCl3)
Sammensetning 6 Tabell 7.<1>H og<13>C NMR data for Sammensetning 7 (CDCl3)
Sammensetning 7 EKSEMPEL 4: ISOLERING AV SAMMENSETNING 8
En fraksjon som inneholder sammensetning 1 (61 .6 mg) som kommer fra ekstraksjonsprosedyren beskrevet i Eksempel 3 ble videre renset ved semipreparativ HPLC (Symmetryprep C-18, 7 pm, 7.8 * 150 mm, isokratisk H2O:CH3CN (55:45), flyt: 2.3 m L/m in, UV-deteksjon) og 0.9 mg av sammensetning 8 ble ervervet i en ren form.
Sammensetning 8: amorft hvitt fast stoff. MS (ES) m/z 606.2 [M+H]<+>, 628.3 [M+Na]<+>;<1>H (500 MHz) og<13>C NMR (125 MHz) se Tabell 8.
Tabell 8.<1>H og<13>C NMR data for Sammensetning 8 (CDCl3)
Sammensetning 8
EKSEMPEL 5: SYNTESE AV FRAGMENT A
Skjema 2 fremskaffer flere eksempler på syntese av fragment A, i henhold til nomenklaturen fremskaffet i Skjema 1.
Til en 0<º>C løsning av (2S,3S)-3,5-Bis{[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy}-4-metylpentan-1-ol (P. Phukan, S. Sasmal and M.E. Maier Eur. J. Org. Chem.
2003, 1733-1740) (50 g, 0.14 mol) i en blanding av Diklormetan/DMSO (331mL/149 mL), ble Et3N (96.1 mL, 0.69 mol) tilsatt via tilsetningstrakt. Etter 10 min, ble SO3·Pyr (54.8 g, 0.34 mol) tilsatt porsjonsvis og løsningen ble rørt i ytterligere 2t ved 0<º>C. Deretter ble den fortynnet med diklormetan (800 ml) og quenchet med HCl (0.5N, 800 mL). Det organiske laget ble dekantert, tørket over MgSO4og konsentrert in vacuo. Rensing ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 100:0 til 10:1) ga 45 g (utbytte: 90%) av aldehyd 9.
<1>H-RMN (CDCl30+]įV+P+P+P 1H), 1.69 (m, 2H), 1.04 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.85-0.88 (m, 18H), 0.03-0.07 (m, 12H).
<13>C-RMN (CDCl30+]į 18.2, 8.0, -4.3, -4.5, -5.2.
Syntese av intermediat 10
Over en løsning av aldehyd 9 (45 g, 0.12 mol) i toluen (625 mL) ble Karboetoksyetyliden-trifenylfosforan (113 g, 0.31 mol) tilsatt og blandingen ble varmet ved 60<o>C over 17 t. Deretter ble løsemiddelet fjernet under redusert trykk og den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 100:0 til 10:1) som ga 53.3 g (utbytte: 96%) av estersammensetning 10.
1H-RMN (CDCl30+]į 6.71 (dd, 1H, J = 1.5, 10.2 Hz), 4.19 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.85 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 1.68 (m, 2H), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98 (d, 3H, 6.9 Hz), 0.90 (m, 18H), 0.05 (m, 12H).
25.9, 18.2, 18.1, 14.3, 14.3, 12.6, -4.4, -4.6, -5.4.
Syntese av intermediat 11
Over en -78<o>C nedkjølt løsning av ester 10 (46.7 g, 0.105 mol) i vannfritt THF (525 mL) under argonatmosfære, ble Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) 1M i toluen (231 mL, 0.231 mol) tilsatt over en periode på 10 min og blandingen ble rørt ved -78<o>C. Etter 4 timer ble reaksjonen quenchet med MeOH (10 mL) og en mettet løsning av natriumkaliumtartrat ble tilsatt (800 mL) og fortynnet med EtOAc (1000 mL). Denne blandingen ble rørt i 2 t og deretter ble det organisk laget dekantert. Det vandige residiet ble ekstrahert med ekstra EtOAc (2 x 400 mL) og de kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og løsemiddelet ble fordampet. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 20:1 to 10:1) som ga 32.5 g (utbytte: 77%) av alkohol 11.
<1>H-RMN (CDCl30+]į 5.31 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 2.49 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (m, 18H), 0.03 (m, 12H).
<13>C-RMN (CDCl30+]į 18.3, 18.1, 15.9, 13.9, -4.4, -4.4, -5.3.
Syntese av intermediat 12
Over en løsning av alkohol 11 (31.2 g, 77.5 mmol) i etyleter (387 mL) under argonatmosfære, ble MnO2(101 g, 1.16 mol) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne blandingen ble filtrert over en silikagelkolonne der det ble eluert med EtOAc (3L) og den resulterende løsningen ble tørket under redusert trykk for å gi 29.1 g (utbytte: 94 %) av aldehyd 12.
<1>H-RMN (CDCl30+]į 9.37 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 6.3, 10.8 Hz), 3.65 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.86 (s, 18H), 0.04-0.01 (m, 12H).
<13>C-RMN (CDCl30+]į 25.8, 18.2, 18.1, 14.3, 9.4, -4.4, -4.5, -5.4.
Syntese av intermediat 13
Til en suspensjon av jodmetyl-trifenylfosfoniumjodid (Gilbert Stork, KZ.
Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (96.3 g, 181.7 mmol) i THF (727 mL) ved 0<o>C, ble en 1M løsning av natriumheksametyldisilazan (NaHMDS) (181.7 mL, 181.7 mmol) langsomt tilsatt, via tilsetningstrakt, over en periode på 10 min. Etter røring i ytterligere 5 min, ble løsningen kjølt til -78<o>C og 1,3-Dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) (43.9 mL, 363.4 mmol) ble deretter tilsatt via kanyle, etterfulgt av tilsettingen av aldehyd 12 (29.1 g, 72.7 mmol) oppløst i THF (727 mL). Temperaturen ble holdt ved -78<o>C mens reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Heksan (1L) ble tilsatt og den resulterende slurry ́en ble filtrert over celite og vasket med ekstra heksan (3L). Filtratet ble fordampet under redusert trykk og den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 100:0 til 20:1) som ga 32 g (utbytte: 84%) av jodid 13.
<1>H-RMN (CDCl30+]į 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.09 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 9.6, 1.2 Hz), 3.63-3.71 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.96 (dd, 3H, J = 6.6, 1.2 Hz), 0.88 (s, 18H), 0.04 (m, 12H).
26.0, 18.3, 18.2, 15.7, 15.7, -4.4, -5.2, -5.2.
Syntese av intermediat 14
Til en løsning av jodid 13 (12 g, 22.9 mmol) i EtOH (114 mL) ble pyridinium-ptoluensulfonat (PPTS) (2.01 g, 8.0 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 25 timer. Deretter ble løsemiddelet fjernet under redusert trykk og den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 10:1) som ga 8.7 g (utbytte: 93%) av alkohol 14.
<1>H-RMN (CDCl30+]į 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.67-3.87 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.91 (s, 9H), 0.087-0.115 (m, 6H).
<13>C-RMN (CDCl30+]į 26.1, 18.2, 17.1, 16.0, -4.1, -4.2.
Syntese av intermediat 15
Til en 0<º>C løsning av alkohol 14 (8.7 g, 21.2 mmol) i en blanding av Diklormetan/DMSO (50.9 mL/22.9mL), ble Et3N (14.8 mL, 106 mmol) tilsatt via tilsetningstrakt. Etter 10 min, ble SO3·Pyr (8.43 g, 53.0 mol) tilsatt porsjonsvis og løsningen ble rørt i ytterligere 2t ved 0<º>C. Deretter ble den fortynnet med Diklormetan (800 mL) og quenchet med HCl (0.5N, 50 mL). Det organisk laget ble dekantert , tørket over MgSO4og konsentrert in vacuo. Rensing ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 10:1) ga 6.9 g (utbytte: 80%) av aldehyd 15.
<1>H-RMN (CDCl30+]į 9.89 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.98 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
<13>C-RMN (CDCl30+]į 25.8, 18.0, 16.7, 15.9, -4.4, -4.5.
Syntese av intermediat 16a
Til en løsning av Dietyl(metoksy[metoksykarbonyl]metyl)fosfonat (5.51 g, 14.45 mmol) og 18-krone-6 (11.5 g, 43.34 mmol) i tørt THF (390 mL) rørt under argonatmosfære ved -78<o>C, ble en 0.5 M Kalium-bis(trimetylsilyl)amid-løsning (KHMDS) (43.34 mL, 21.67 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 15 min ble aldehyd 15 (5.9 g, 14.45 mmol) i tørt THF tilsatt dråpevis over en periode på 30 min og rørt ved -78<o>C i 90 min. Deretter ble reaksjonen quenchet med en mettet NH4Clløsning (200 mL), varmet til romtemperatur og fortynnet med Diklormetan (1000 mL). Den organiske fasen ble tørket (Na2SO4) og fordampet ved redusert trykk. Rensing ved kolonnekromatografi (heksan/Et2O 20:1) ga rent 4.2 g (59%) av (E)-16a.
<1>H-RMN (CDCl30+]į 6.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.37 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
<13>C-RMN (CDCl30+]į 74.8, 55.4, 51.9, 38.1, 32.3, 25.9, 18.1, 16.5, 15.7, -4.3, -4.5.
Syntese av intermediat 16b
Til en løsning av Etyl[bis(2,2,2-trifluoretoksy)fosfinyl]acetat (0.16 mL, 0.66 mmol) og 18-krone-6 (350 mg, 1.32 mmol) i tørt THF (2.4 mL) rørt under argonatmosfære ved 0ºC, ble KHMDS (1.23 mL, 0.62 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 30 min ble aldehyd 15 (180 mg, 0.44 mmol) i tørt THF tilsatt dråpevis og rørt ved -78<o>C i 60 min. Deretter ble reaksjonen quenchet med mettet NH4Clløsning, varmet til romtemperatur og fortynnet med EtOAc. Den organiske fasen ble tørket (Na2SO4) og fordampet ved redusert trykk. Rensing ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 100:1 til 15:1) ga 172 mg (utbytte: 82 %) av (Z)-16b.
<1>H-RMN (CDCl30+]į 6.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.44-6.36 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
MS (ES) m/z 501.0 [M+Na]<+>
Syntese av intermediat 17a
Til en løsning av ester 16a (4.15 g, 8.39 mmol) i MeOH (125 mL) ved romtemperatur, ble HCl 37% (1.04 mL) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 6 timer. Deretter ble blandingen nøytralisert med en mettet løsning av NaHCO3 (pH 7-8) og det organiske løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med Diklormetan (3 x 200 mL), tørket og fordampet. Filtrering ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 10:1 til 2:1) ga 2.76 g (utbytte: 94%) av lakton 17a.
<1>H-RMN (500 MHz, CDCl3į 6.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.63 (dd, 1H, J = 2.5, 6.5 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.19 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.43 (dc, J = 1H, 3.0, 12.0, 15.0, 18.0 Hz), 1.87 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
<13>C-RMN (125 MHz, CDCl3į 77.4, 55.4, 37.1, 26.6, 16.5, 16.1.
Syntese av intermediat 17b
Til en løsning av ester 16b (172 mg, 0.36 mmol) i MeOH (4.5 mL) ved romtemperatur, ble HCl 37% (0.03 mL) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. Deretter ble blandingen nøytralisert med en mettet løsning av NaHCO3(pH 7-8) og det organiske løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med diklormetan, tørket og fordampet. Filtrering ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 10:1 til 5:1) ga 70 mg (utbytte: 61%) av lakton 17b.
<1>H-RMN (CDCl30+]į 6.91-6.85 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (dd, 1H, J = 2.7, 9.6 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.19 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.26-4.18 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
EKSEMPEL 6: SYNTESE AV FRAGMENT D
Skjema 3 fremskaffer flere eksempler på syntese av fragment D, i henhold til nomenklaturen fremskaffet i Skjema 1.
Skjema 3
Syntese av intermediat 19
Til en løsning av intermediat 18 (72.3 g) i diklormetan (DCM) (918 mL) ved romtemperatur ble 3-Klorperbenzosyre (m-CPBA) (100 g, 0.58 mol) tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 t. Det hvite presipitatet ble quenchet med mettet løsning av NaHCO3, ekstrahert med DCM (3 x 250 mL) og vasket igjen med mettet vandig løsning av NaHCO3(3 x 250 mL). De organiske lagene ble kombinert, tørket over Na2SO4 og konsentrert in vacuo. Den resulterende oljen ble renset på silikagel (Heksan-AcOEt; 15:1) for å fremskaffe epoksid som en fargeløs olje (64.5 g, 82%). Til en løsning av racemisk epoksid (30 g) i vannfritt THF (7.5 mL) ble (R,R)Co(II)-kompleks (448 mg, 0.74 mmol) tilsatt, etterfulgt av AcOH (0.14 mL). Løsningen ble kjølt til 0ºC og vann (1.2 mL) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble tillatt å varme til romtemperatur og røre 18 t. Etter denne tiden ble de flyktige materialene konsentrert in vacuo og det råe ble direkte lastet på en silikagelkolonne. Flashkromatografi der det ble anvendt Heksan/EtOAc (15:1 til 12:1) som ekstraksjonsmiddel, fremskaffet chiral epoksid (+)-19 (13.6 g, utbytte: 46%) som en fargeløs olje.
Propyn ble kondensert ved -78ºC og oppløst i vannfritt THF (165 mL). n-Butyllitium ble tilsatt dråpevis under Ar over 30 min, og den resulterende hvite suspensjonen ble rørt i ytterligere 30 min ved -78ºC. En løsning av (+) (R)-2-[2-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl]oksiran 19 (23.7 g) i vannfritt THF (125 mL) ble deretter tilsatt dråpevis etterfulgt av tilsetting av BF3OEt2. Blandingen ble rørt i 1 t ved -78ºC og i ytterligere en time ved 0ºC. Reaksjonen ble quenchet med mettet vandig løsning av NH4Cl (150 mL) og ekstrahert med Et2O (3 x 150 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over NaSO4, filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (heksan/EtOAc 10:1 til 1:1) fremskaffet 22.7 g, (utbytte: 80%) av alkohol 20 som en fargeløs olje.
[α]D= 5.6 (c= 0.1, CHCl3).
<1>H-RMN (500 MHz, CDCl3) 3.75-3.90 (m, 3H), 3.47 (d, 1H, J = 2.7 Hz, OH), 2.34 (m, 2H), 1.79, (t, 3H, J = 2.4 Hz), 1.75 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
<13>C-RMN (125 MHz, CDCl3) 77.8, 75.8, 70.7, 62.4, 37.6, 27.6, 26.1, 18.3, 3.7, -5.3, -5.4.
MS (ES) m/z 243.2 [M+H]<+>, 265.2 [M+Na]<+>
Syntese av intermediat 21a
En løsning av intermediat 20 (22.7 g) og p-metoksybenzyltrikloracetimidat (PMBTCA) i DCM ble behandlet med Sc(OTf)3. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 t (TLC kontrollering (”checking”)) og reaksjonen ble konsentrert in vacuo og renset ved kolonnekromatografi (heksan/EtOAc 50:1 til 15:1) til å gi 21a som gul olje (18.3 g; utbytte: 55 %).
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.79 (t, 3H, J = 2.4 Hz), 0.92 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
Syntese av intermediat 21b
En løsning av alkohol 20 (2.88 g, 11.9 mmol), tert-butyldifenylsilylklorid (4.39 mL, 16.89 mmol), og 4-(dimetylamino)pyridin (43.6 mg) i N,N-dimetylformamid (DMF) (14 mL) ble rørt overnatt ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med Et2O, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (Heks/EtOAc, 95:1) ga silyleteren 21b (5.3 g, utbytte: 93%) som en fargeløs væske.
(m, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.23-2.22 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.69 (t, 3H, J = 2.7 Hz), 1.05 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
Til en løsning av 21a i vannfri toluen, under Ar og ved 0ºC ble Schwartzs reagens (Bis(syklopentadienyl)zirkonium(IV)kloridhydrid, Cp2ZrHCl) tilsatt og reaksjonen ble rørt 5 min ved romtemperatur. Reaksjonstemperaturen ble økt til 50ºC over en periode på 20 min og rørt ved 50ºC i 2.30 t. I løpet av denne tiden vendte reaksjonsløsningen til oransje farge. Reaksjonen ble kjølt til 0ºC og N-klorsuksinimid ble tilsatt i en porsjon. Røring fortsatte i 30 min ved romtemperatur og reaksjonen ble fortynnet med Heksan/EtOAc (95:5; 500 mL). Fjerning av det faste stoffet ved filtrering og fordamping av flyktige bestanddeler fremskaffet 22a som gul olje som ble anvendt uten videre rensing (15.1 g; utbytte: 86 %).
>Į@D = 20.5 (c= 1, CHCl3).
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.64 (td, 1H, J = 7.8, 0.9 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 11.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.27 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
71.4, 59.8, 55.5, 37.7, 33.8, 26.1, 21.2, 18.5, -5.1.
Syntese av intermediat 22b
En flaske som inneholder en blanding av 21b (4.73 g, 9.85 mmol), kinolin (0.582 mL, 4.92 mmol) og lindlar katalysator (2.18 g) i etylacetat ble utpumpet og skylt med H2. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under H2(1 atm) i 2 t og deretter filtrert gjennom en plugg av celite. Pluggen ble renset med etylacetat og de kombinerte filtratene ble vasket med 0.1 % HCl. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til å gi intermediat 22b (4.27 g, utbytte: 90%) som en fargeløs olje som ble anvendt uten videre rensing.
Til en løsning av 22a (23 g) i vannfritt THF under Ar og ved 0ºC ble en løsning av Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) tilsatt dråpevis over en periode på 20 min (løsningen ble rød). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2t, og ble deretter quenchet med mettet vandig løsning av NH4Cl (200 mL). De kombinerte lagene ble separert og den vandige fasen ble grundig ekstrahert med EtOAc (3 x 150 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over NaSO4, filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (heksan /EtOAc 4:1 til 1:1) fremskaffet 23a som en fargeløs olje (11.9 g; utbytte: 73 %).
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 2H).
Syntese av intermediat 23b
PPTS (837.7 mg, 3.33 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en løsning av 22b (4 g, 8.33 mmol) i etanol (80 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 7 t og ble deretter konsentrert. Residiet ble fortynnet i DCM og vasket med en mettet løsning av NaHCO3. Det organiske laget ble ekstrahert, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (Heks/EtOAc, 95:1) ga silyleteren 23b (2.12 g, utbytte: 69%) som en fargeløs olje.
(Diacetoksyjod)benzen (BAIB) (11.5 g, 35.7 mmol) ble tilsatt til en løsning av alkohol 23a (9.2 g, 324 mmol) og 2,2,6,6-Tetrametylpiperidin-1-oksyl (TEMPO) (515 mg, 3.3 mmol) i diklormetan vannfri (92 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 t inntil alkoholen ikke lenger var detekterbar (TLC), og deretter ble den quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med DCM (3 x 100 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flash-kromatografi (Heksan/EtOAc 4:1 til 1:1) til å gi 24a som fargeløs olje (6.3 g; utbytte: 70%)<1>H NMR (CDCl30+]įV+G+J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 11.1 Hz), 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
BAIB (1.97 g, 6.11 mmol) ble tilsatt til en løsning av alkohol 23b (2.05 g, 5.56 mmol) og TEMPO (86.87 mg, 0.56 mmol) i 25 mL av DCM.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16-18 t inntil alkoholen ikke lenger var detekterbar (TLC), og deretter ble den quenchet med en mettet<vandig løsning av NH>4<Cl, og ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske>fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flash-kromatografi (Heksan/DCM 5:1 til 1:2) til å gi 24b (1.733 mg, utbytte: 79%) som en fargeløs olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įW+J = 2.7 Hz), 7.74-7.67 (m, 4H), 7.48-7.37 (m, 6H), 5.56-5.45 (m, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.43 (dd, 3H, J = 6.9, 1.5 Hz), 1.06 (s, 9H).
69.4; 50.1; 35.1; 27.2; 19.5; 13.1.
Syntese av intermediat 25a
Til en suspensjon av jodmetyltrifenylfosfoniumjodid (16.6 g; 31 mmol) i vannfritt THF (126 mL), ved romtemperatur, ble en 1M løsning av NaHMDS i THF (31.27 mL) langsomt tilsatt. Etter røring i 2 min, ble den gule blandingen kjølt til –78 ºC og en løsning av 24a (6.3 g, 22 mmol) i THF (82 mL) ble deretter tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved –78 ºC i 2 t, og ved romtemperatur i 5 min, fortynnet med heksan og filtrert gjennom en plugg av celite. Pluggen ble renset med heksan og de kombinerte filtratene ble fordampet under redusert trykk og den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 12:1 til 8:1) som ga 25a som gul olje (5.6 g; utbytte: 62%).
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.42 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
Syntese av intermediat 25b
Til en suspensjon av jodmetyltrifenylfosforan (3.32 g, 6.38 mmol) i THF (60 mL) ved romtemperatur ble 6.83 mL av en 1M løsning av NaHMDS (6.38 mmol) i THF langsomt tilsatt. Etter røring i 2 min, ble den gule blandingen kjølt til –78 ºC og en løsning av 24b (1.67 g, 4.56 mmol) i THF (40 mL) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 ºC i 90 min, deretter ved romtemperatur i 5 min, fortynnet med heksan og filtrert gjennom en plugg celite/SiO2. Pluggen ble renset med Heksan/EtOAc (10:1 til 5:1) til å gi sammensetning 25b (2 g, utbytte: 89%) som en fargeløs olje som ble anvendt uten videre rensing.
(m, 2H), 5.49-5.43 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.43 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.06 (s, 9H).
2,3-Diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon (DDQ) (3.6g, 16 mmol) ble tilsatt til en løsning av 25a (5 g; 12 mmol) i DCM-H2O (20:1) under Ar-atmosfære ved romtemperatur. Etter 1:30 t (TLC Heksan/EtOAc 4:1 viste ikke noe startmateriale) ble reaksjonen quenchet ved å helle oppi Et2O (200 mL) og vaske med 1M NaOH (3 x 50 mL) og saltoppløsning (50 mL). Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Kromatografisk separasjon av p-metoksybenzaldehyd ble lettet ved reduksjon til p-metoksybenzylalkohol. Mot denne slutten, ble en løsning av residiet ervervet i MeOH med NaBH4under Ar-atmosfære opprettholdt ved romtemperatur i 1 t. Reaksjonsblandingen ble deretter quenchet ved å helle oppi Et2O (100 mL) og vaske med 1 M HCl (40 mL) og saltoppløsning (40 mL). Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Den resulterende oljen ble renset på silikagel (Heksan/EtOAc 10:1 til 4:1) for å fremskaffe den sekundære alkoholen som fargeløs olje. (2.8 g; utbytte: 80 %).
Til en løsning av sekundær alkohol (2.8 g; 10 mmol) i vannfri DCM, under Ar og ved 0ºC ble 2,6-lutidin tilsatt dråpevis, etterfulgt av tilsetting av tert-Butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat (TBSOTf) (TLC Heksan/DCM 4:1 viste ikke noe startmateriale). Ved dette punktet ble den råe blandingen quenchet med 0.5M HCl (25 mL) og ekstrahert med DCM (2 x 25 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med en mettet vandig løsning av NaHCO3og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over NaSO4, filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (Heksan /EtOAc 100:1 til 20:1) fremskaffet 25c som en fargeløs olje (3.14 g; utbytte: 80%).
<1>H NMR (CDCl30+]įP+W+J = 7.8 Hz), 3.82 (m, 1H), 2.38 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.20 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
21.3, 18.2, -4.4.
EKSEMPEL 7: SYNTESE AV FRAGMENT BCD
Skjema 4 fremskaffer flere eksempler på syntese av fragment BCD, i henhold til nomenklaturen fremskaffet i Skjema 1.
27a R=TBS, Y=Cl, R2=<t>Bu (Z)-28a R=TBS, Y=Cl, R2=<t>Bu 27b R=TBDPS, Y=H, R2=<t>Bu (Z)-28b R=TBDPS, Y=H, R2=<t>Bu 27c R=TBS, Y= Cl, R2=<i>Pr (Z)-28c R=TBS, Y= Cl, R2=<i>Pr (Z)-28d R=TBS, Y= Cl, R2=CH2Ph (E)-28e R=TBS, Y=Cl, R2=<t>Bu Skjema 4
Syntese av intermediat 26a
Et gjenforseglbart Schlenk-rør ble fylt med kobber (I) jodid (148 mg, 0.78 mmol), kaliumkarbonat (1.076 g, 7.78 mmol) og Boc-tert-LeuCONH2 (fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0.96 g, 4.15 mmol), utpumpet og fylt med argon. N,N'-Dimetyletylendiamin (DMEDA) (0.166 mL, 1.55 mmol), vinyljodid 25c (1.04g, 2.59 mmol) og tørr DMF (15 mL) ble tilsatt under argon. Schlenk-røret ble forseglet, varmet ved 90<o>C i 16-18t og kjølt til romtemperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med EtOAc og quenchet med vann. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket over Na2SO4. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residiet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (Heksan/ EtOAc, 20:1 til 15:1). Intermediat 26a (670 mg, utbytte, 53%) ble ervervet som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 9.9 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.76 (q, 1H, J = 7.8 Hz), 3.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 0.971 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
Et gjenforseglbart Schlenk-rør ble fylt med kobber (I) jodid (232.4 mg, 1.22 mmol), kaliumkarbonat (1.688 g, 12.23 mmol) og Boc-tert-LeuCONH2 (2.474 g, 6.12 mmol), utpumpet og fylt med argon. N,N'-Dimetyletylendiamin (0.26 mL, 2.45 mmol), vinyljodid 25b (2 g, 4.08 mmol) og tørr DMF (35 mL) ble tilsatt under argon. Schlenk-røret ble forseglet, varmet ved 90<o>C i 16-18t og kjølt til romtemperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med EtOAc og quenchet med vann. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket over Na2SO4. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residiet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (Heksan/ EtOAc, 20:1 til 15:1). Intermediat 26b (1.06 g, utbytte: 44 %) ble ervervet som en olje.
J = 10.5 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 10.2, 9.6 Hz), 5.56-5.45 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 2H), 4.86-4.78 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 4H), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).
Syntese av intermediat 26c
Et gjenforseglbart Schlenk-rør ble fylt med kobber (I) jodid (40.4 mg, 0.213 mmol), kaliumkarbonat (294 mg, 2.13 mmol) og Boc-Val-CONH2(fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (230 mg, 1.06 mmol), utpumpet og fylt med argon. N,N'-'LPHW\OHW\OHQGLDPLQȝ/PPROYLQ\OMRGLG 25c (283 mg, 0.71 mmol) og tørr DMF (35 mL) ble tilsatt under argon. Schlenk-røret ble forseglet, varmet ved 90<º>C i 16-18t og kjølt til romtemperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med EtOAc og quenchet med vann. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket over Na2SO4. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residiet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (Heksan/EtOAc, 7:1 til 3:1). Intermediat 26c (270 g, utbytte: 77 %) ble ervervet som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 9.3), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.02 (br s, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
Et gjenforseglbart Schlenk-rør ble fylt med kobber (I) jodid (14.2 mg, 0.075 mmol), kaliumkarbonat (104 mg, 0.75 mmol) og Fmoc-Phe-CONH2(fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (145 mg, 0.375 mmol), utpumpet og fylt med argon. N,N'-'LPHW\OHW\OHQGLDPLQȝ/PPROYLQ\OMRGLG 25c (100 mg, 0.25 mmol) og tørr DMF (2.5 mL) ble tilsatt under argon. Schlenk-røret ble forseglet, varmet ved 90<º>C i 16-18t og kjølt til romtemperatur. Den resulterende blandingen ble fortynnet med EtOAc og quenchet med vann. Det organisk laget ble vasket med vann og tørket over Na2SO4. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og residiet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (Heksan/EtOAc, 4:1 til 1:1). Intermediat 26d (46 mg, utbytte: 42 %) ble ervervet som en olje.
1H NMR (CDCl30+]įG+J = 11.1 Hz), 7.36-7.21 (m, 5H), 6.77 (ddd, 1H, J = 10.2, 9.3, 0.9), 5.60 (br t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.82-4.78 m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 9.6, 3.9 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 13.8, 3.9 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 13.8, 9.6 Hz), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
13C NMR (CDCl30+]į 122.5, 107.9, 71.4, 56.6, 40.9, 36.3, 33.6, 26.1, 21.3, 18.3, -4.4, -4.5.
MS (ES) m/z 437.1 [M+H]<+>, 459.0 [M+Na]<+>
Syntese av intermediat 27a
En løsning av aminobeskyttet derivat 26a (670 mg, 1.33 mmol) i etylen-glykol (30 mL) ble varmet ved 200 ºC i 10-20 min. Reaksjonsblandingen ble deretter kjølt ved romtemperatur, fortynnet med DCM, quenchet med saltoppløsning og helt over i vann. Noen få dråper av 3M NaOH ble tilsatt inntil løsningen nådde pH 14 og ble deretter grundig ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert in vacuo til å gi det primære aminet 27a (510 mg, utbytte: 95 %) som en gul olje som ble anvendt uten videre rensing.
<1>+105&'&O0+]įG+J = 9.9 Hz), 6.71 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.71 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
En løsning av aminobeskyttet derivat 26b (847 mg, 1.43 mmol) i etylen-glykol (50 mL) ble varmet ved 200 ºC i 10-20 min. Reaksjonsblandingen ble deretter kjølt ved romtemperatur, fortynnet med DCM, quenchet med saltoppløsning og helt over i vann. Noen få dråper av 3M NaOH ble tilsatt inntil løsningen nådde pH 14 og ble deretter ekstrahert grundig med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert in vacuo til å gi det primære aminet 27b (435 mg, 62%) som et hvitt skum etter rensing ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 10:1 to 1:2).
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.8 Hz), 7.70-7.66 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 6H), 6.67 (dd, 1H, J = 11.1, 9.3 Hz), 5.48-5.40 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 16.2, 7.5 Hz), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.22-2.14 (m, 4H), 1.43 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.05 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
En løsning av aminobeskyttet derivat 26c (255 mg, 0.52 mmol) i etylen-glykol (15 mL) ble varmet ved 200 ºC i 10-20 min. Reaksjonsblandingen ble deretter kjølt ved romtemperatur, fortynnet med DCM, quenchet med saltoppløsning og helt over i vann. Noen få dråper av 3M NaOH ble tilsatt inntil løsningen nådde pH 14 og deretter ble ekstrahert grundig med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert in vacuo til å gi det primære aminet 27c (170 mg, 85%) som en gul olje som ble anvendt uten videre rensing.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.2), 6.76 (dd, 1H, J = 11.1, 9.6 Hz), 5.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.31 (d, 1H, J = 3.6 Hz) 2.44-2.33 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.59 (br s, 2H), 1.00 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.82 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.05 (s, 6H).
Til en løsning av amin 27a (918 mg, 2.27 mmol) i DCM/DMF (10:1, 39.6 mL), ble en løsning av (Z)-3-tributylstannylpropensyre (1028 mg, 2.84 mmol) i tørr DCM tilsatt, under argonatmosfære, og ble deretter kjølt ved 0 ºC.
Diisopropyletylamin (DIPEA) (0.6 mL, 3.4 mmol), 1-Hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAt) (310 mg, 2.27 mmol), og N,N,N',N'-Tetrametyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium-heksafluorfosfat (HATU) (860 mg, 2.27 mmol) ble tilsatt til løsningen og etter 30 min ble det kalde badet fjernet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2t, quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl, helt over i vann og ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flash-kromatografi (Heksan/EtOAc 20:1 to 15:1) til å gi amid 28a (1110 mg; utbytte: 66%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.56 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.83 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 9.6 Hz) 3.76 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.0 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.84 (m, 13H), 0.06 (s, 6H).
Syntese av intermediat 28b
Til en løsning av amin 27b (575 mg, 1.17 mmol) i DCM/DMF (4:1, 12.5 mL), ble en løsning av (Z)-3-tributylstannylpropensyre (505.6 mg, 1.4 mmol) i tørr DCM tilsatt, under argonatmosfære, og ble deretter kjølt ved 0 ºC. DIPEA (0.243 mL, 1.76mol), 7-hydroksybenzotriazol (HOBt) (189.2 mg, 1.4 mmol), og HATU (532.28 mg, 1.4 mmol) ble tilsatt til løsningen og etter 30 min ble det kalde badet fjernet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2t, quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl, helt over i vann og ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flash-kromatografi (Heksan/EtOAc 20:1 til 15:1) til å gi amid 28b (780.4 mg; utbytte: 77%) som et hvitt skum.
127.8; 126.7; 126.0; 121.6; 109.0; 72.6; 60.7; 35.7; 34.0; 32.7; 29..5; 27.7; 27.2; 26.7; 19.5; 14.0; 13.2; 11.8.
Syntese av intermediat 28c
Til en løsning av amin 27c (170 mg, 0.437 mmol) i DCM/DMF (10:1, 7.7 mL), ble en løsning av (Z)-3-tributylstannylpropensyre (197.2 mg, 0.546 mmol) i tørr DCM tilsatt, under argonatmosfære, og ble deretter kjølt ved 0 ºC. DIPEA (0.11 mL, 0.655 mmol), HOAt (59.4 mg, 0.437 mmol), og HATU (166 mg, 0.437 mmol) ble tilsatt til løsningen og etter 30 min ble det kalde badet fjernet.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2t, quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl, helt over i vann og ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flash-kromatografi (Heksan/EtOAc 20:1 til 15:1) til å gi amid 28c (250 mg, utbytte: 78%) som et hvitt skum.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.56 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 4.41 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.76 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (m, 7H), 1.25 (m, 8H), 0.88 (s, 9H), 0.84 (m, 19H), 0.06 (s, 6H).
Til en løsning av amin 26d (44 mg, 0.1 mmol) i DCM/DMF (10:1, 1.3 mL), ble en løsning av (Z)-3-tributylstannylpropensyre (45 mg, 0.125 mmol) i tørr DCM WLOVDWWXQGHUDUJRQDWPRVI UHRJEOHGHUHWWHUNM¡OWYHG &',3($ȝ/ mmol), HOAt (13.6 mg, 0.1 mmol), og HATU (38 mg, 0.1 mmol) ble tilsatt til løsningen og etter 30 min ble det kalde badet fjernet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2t, quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl, helt over i vann og ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 20:1 til 15:1) til å gi amid 28d (60 mg, utbytte: 80%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.8 Hz), 7.34-7.22 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 9.9, 9.3 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.51 (dd, 1H, J = 8.1, 7.5 Hz), 4.81-4.71 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 13.5, 6 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 13.5, 8.4 Hz), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 8H), 1.31-1.24 (m, 10H), 0.89-0.85 (m, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
129.1, 127.4, 124.0, 122.3, 108.8, 71.5, 55.1, 38.8, 36.6, 33.3, 29.5, 29.4, 27.6, 26.0, 21.3, 18.2, 14.0, 11.8, -4.3, -4.5.
MS (ES) m/z 781.2 [M+H]<+>, 803.2 [M+Na]<+>
Syntese av intermediat 28e
Til en løsning av amin 27a (30 mg, 0.075 mmol) i DCM/DMF (10:1, 1 mL), ble en løsning av (E)-3-tributylstannylpropensyre (33.5 mg, 0.095 mmol) i tørr DCM WLOVDWWXQGHUDUJRQDWPRVI UHRJEOHGHUHWWHUNM¡OWYHG &',3($ȝ/ mol), HOAt (10 mg, 0.075 mmol), og HATU (27.5 mg, 0.075 mmol) ble tilsatt til løsningen og etter 30 min ble det kalde badet fjernet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2t, quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl, helt over i vann og ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 6:1) til å gi amid 28e (25 mg, utbytte: 45%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 9.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 18.9 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 18.9 Hz), 5.60 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.83 (q, 1H, J = 9.2 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.77 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.0 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.84 (m, 13H), 0.06 (s, 6H).
EKSEMPEL 8
Skjema 5 fremskaffer syntesen av flere sammensetninger av den foreliggende oppfinnelsen.
(7E,9Z,11Z)-Compound 1 R2=<t>Bu, X=OMe, Y=Cl (7E,9Z,11Z)-Compound 4 R2=<t>Bu, X=OMe, Y=H (7E,9Z,11Z)-Compound 5 R2=<i>Pr, X=OMe, Y=Cl (7E,9Z,11Z)-Compound 31 R2= CH2Ph, X=OMe, Y=Cl (7E,9Z,11E)-Compound 8 R2=<t>Bu, X=OMe, Y=Cl
Skjema 5
Syntese av sammensetning 29a
Til en løsning av alkenylstannan 28a (1.1 g, 1.47 mmol) og 17a (0.62 g, 1.77 mmol i 1-metyl-2-pyrrolidinon (NMP) (14.7 mL) ved 0<º>C, ble Kobbertiofenkarboksylat (CuTC) (422 mg, 2.2 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 45 min og 20 min ved romtemperatur. Deretter ble den råe blandingen filtrert gjennom en plugg av nøytral alumina, vasket med EtOAc/Eter 50:50 og de kombinerte filtratene ble vasket med HCl 0.5N (3x15 mL). Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 5:1 til 1:1) til å gi trien 29a (0.66 g, utbytte: 66%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 12.3, 11.4 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 9.9, 9.3 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.60 (dd, 1H, J = 5.4, 3.9 Hz), 5.55 (br t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.3 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.02 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.4 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
134.3; 131.0, 124.3; 124.1, 122.4; 121.2; 108.7; 108.4; 82.0; 71.6; 60.6; 55.6; 37.5; 36.5, 35.1; 33.8; 26.5; 26.0; 21.3, 18.3, 17.4, 16.9, -4.3, -4.4.
Syntese av sammensetning 29b
Til en løsning av alkenylstannan 28b (780.4 mg, 0.904 mmol) og 17a (377.4 mg, 1.085 mmol) i NMP (9 mL) ved 0<º>C, ble Kobbertiofenkarboksylat (258.5 mg, 1.36 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 45 min og 20 min ved romtemperatur. Deretter ble den råe blandingen filtrert gjennom en plugg av nøytral alumina, vasket med EtOAc/Eter 50:50 og de kombinerte filtratene ble vasket med HCl 0.5N (3 x 10 mL). Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 5:1 til 1:1) til å gi trien 29b (459.7 mg, utbytte: 66%) som en olje.
J = 11.7 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 10.5, 9.3 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.60 (dd, 1H, J = 5.7, 5.1 Hz), 5.49-5.41 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 5.25 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
134.8; 134.4; 134.3; 129.9; 127.8;126.4; 126.1; 124.4; 121.7; 121.2; 108.4; 109.1; 82.0; 72.6; 60.6; 55.6; 37.5; 35.2; 32.7; 31.1; 27.2; 26.8, 26.5; 19.5; 17.4; 16.9; 13.1.
Syntese av sammensetning 29c
Til en løsning av alkenylstannan 28c (250 mg, 0.34 mmol) og 17a (142 mg, 0.409 mmol) i NMP (2.5 mL) ved 0<º>C, ble Kobbertiofenkarboksylat (97 mg, 0.51 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 45 min og 20 min ved romtemperatur. Deretter ble den råe blandingen filtrert gjennom en plugg av nøytral alumina, vasket med EtOAc/Eter 50:50 og de kombinerte filtratene ble vasket med HCl 0.5N (3 x 10 mL). Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 10:1 til 6:1) til å gi trien 29c (150 mg, utbytte: 67%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 10.2, 9.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.61 (dd, 1H, J = 5.7, 3.6 Hz), 5.56 (br t, 1H, J = 8.1 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H, J = 8.1, 7.5 Hz), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.14 (d, 3H J = 6.9 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.4 (s, 6H).
134.3; 131.0, 124.3; 124.2, 122.6; 121.2; 108.6; 108.4; 82.0; 71.5; 58.9; 55.6; 37.5; 36.4; 33.8; 30.8, 26.5; 26.1; 21.3, 19.6, 18.5, 18.3, 17.4, 16.9, -4.3, -4.4.
Syntese av sammensetning 29d
Til en løsning av alkenylstannan 28d (60 mg, 0.08 mmol) og 17a (32.4 mg, 0.09 mmol) i NMP (1 mL) ved 0<º>C, ble Kobbertiofenkarboksylat (22 mg, 0.12 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 45 min og 20 min ved romtemperatur. Deretter ble den råe blandingen filtrert gjennom en plugg av nøytral alumina, vasket med EtOAc/Eter 50:50 og de kombinerte filtratene ble vasket med HCl 0.5N (3 x 10 mL). Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 4:1 to 1:1) til å gi trien 29d (13 mg, utbytte: 25%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 11.1 Hz), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.23 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 10.5, 9 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.63-5.58 (m, 2H), 5.51 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H, J = 13.5, 6.3 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 13.8, 8.4 Hz), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
134.5, 134.3, 131.0, 129.5, 129.1, 127.4, 124.2, 124.1, 122.3, 120.4, 108.7, 108.3, 82.0, 71.4, 55.7, 54.9, 38.3, 37.5, 36.6, 33.4, 26.5, 26.0, 21.3, 18.2, 17.4, 16.9, -4.3, -4.4.
MS (ES) m/z 711.2 [M+H]<+>
Syntese av sammensetning 29e
Til en løsning av alkenylstannan 28e (50 mg, 0.067 mmol) og 17a (28 mg, 0.08 mmol) i NMP (1 mL) ved 0<º>C, ble Kobbertiofenkarboksylat (19.1 mg, 0.10 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 45 min og 20 min ved romtemperatur. Deretter ble den råe blandingen filtrert gjennom en plugg av nøytral alumina, vasket med EtOAc/Eter 50:50 og de kombinerte filtratene ble vasket med HCl 0.5N (3 x 10 mL). Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 5:1 til 1:1) til å gi trien 29e (33 mg, utbytte: 50%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 11.4 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 14.1, 11.7 Hz), 6.71 (dd, 1H J = 9.9, 9.7 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 6.04 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.63 (br t, 1H, J = 4.5 Hz), 5.58-5.53 (m, 1H), 5.34 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 9.3), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.02 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
134.9, 131.1, 125.8, 124.9, 124.0, 122.4, 108.7, 108.5, 81.9, 71.6, 60.9, 55.6, 37.6, 36.5, 35.2, 33.8, 29.9, 26.8, 26.1, 21.3, 18.3, 17.3, 16.9, -4.3, -4.4.
Syntese av sammensetning 29f
Til en løsning av alkenylstannan 28a (60 mg, 0.083 mmol) og 17b (29 mg, 0.09 mmol) i NMP (0.9 mL) ved 0<º>C, ble Kobbertiofenkarboksylat (24 mg, 0.12 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 45 min og 20 min ved romtemperatur. Deretter ble den råe blandingen filtrert gjennom en plugg av nøytral alumina, vasket med EtOAc/Eter 50:50 og de kombinerte filtratene ble vasket med HCl 0.5N (3 x 10 mL). Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 5:1 til 1:1) til å gi amid 29f (27 mg, utbytte: 50%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.5 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 12.6, 11.4 Hz), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H, J = 10.5, 9.0 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.06-6.01 (m, 1H), 5.66 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.60-5.55 (m, 1H), 5.29 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.34 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
Syntese av sammensetning 30a
Til en løsning av 29a (275 mg, 0.41 mmol) i THF (6 mL) under N2og ved romtemperatur, ble TBAF 1M i THF (0.82 mL, 0.82 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flash-kromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2) til å gi alkohol 30a (175 mg; utbytte: 76 %) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.2 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 12.0, 11.4 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 9.6, 8.7 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.63-5.58 (m, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 9.3Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (br s, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H).
Isomeren (21S)- av sammensetning 30a ble ervervet når den syntetiske prosessen ble utført ved å starte fra racemisk fragment D. Den endelige blandingen av isomerer [(21S)-Sammensetning 30a og (21R)-Sammensetning 30a] ble separert ved semipreparativ reversert fase HPLC (SymmetryPrep C18 7 μm, 7.8 x 150 mm, gradient H2O:MeCN fra 50 til 60% MeCN i 30 min, UV-deteksjon, flyt 2.5 mL/min, [rt ((21S)-30a): 15.4 min, rt ((21R)-30a):14.7 min]) og (21S)-Sammensetning 30a ble ervervet i ren form:
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.2 Hz), 7.28-22 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.68-5.58 (m, 3H), 5.28 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 9.3Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.16 (d, 3H J = 6.9 Hz), 1.02 (s, 9H).
Syntese av sammensetning 30b
Til en løsning av 29b (586 mg, 0.76 mmol) i THF (7.5 mL) under N2 og ved romtemperatur, ble TBAF 1M i THF (1.53 mL, 2 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2) til å gi alkohol 30b (320 mg, utbytte: 80 %) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.2 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.61 (dd, 1H, J = 5.4, 3.9 Hz), 5.63-5.58 (m, 1H), 5.44-5.35 (m, 1H), 5.26 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.86 (q, 1H, J = 8.1 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.61 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.02 (s, 9H).
Til en løsning av 29c (150 mg, 0.23 mmol) i THF (4.8 mL) under N2 og ved romtemperatur, ble TBAF 1M i THF (0.45 mL, 0.45 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter quenchet med mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2) til å gi alkohol 30c (90 mg, utbytte: 73 %) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.2 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 12.0, 11.1 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.79-6.70 (m, 2H), 6.14 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.63-5.58 (m, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H, J = 8.4, 7.5 Hz), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.43 (br s, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.13 (d, 3H J = 6.9 Hz), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
134.2, 131.6, 124.4, 123.9, 123.8, 120.7, 108.5, 108.4, 82.0, 59.1, 55.7, 37.5, 36.4, 33.5, 31.0, 26.5, 21.3, 19.5, 18.7, 17.4, 16.8.
MS (ES) m/z 549.0 [M+H]<+>, 571.1 [M+Na]<+>
Syntese av sammensetning 30d
Til en løsning av 29d (11 mg, 0.02 mmol) i THF (0.32 mL) under N2og ved romtemperatur, ble TBAF 1M i THF (0.03 mL, 0.03 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter quenchet med mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2) til å gi alkohol 30d (6 mg, utbytte: 65%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 9.9 Hz), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.20 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 9.9, 9.3 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.63-5.53 (m, 3H), 5.28 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.75-4.68(m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 13.8, 6.3 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 13.8, 8.1 Hz), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
134.6, 134.2 ,129.6, 129.0, 127.2, 124.1, 124.0, 123.4, 120.4, 108.3, 108.2, 82.0, 71.6, 55.7, 55.0, 38.4, 37.5, 36.4, 33.0, 26.5, 21.3, 17.4, 16.9.
MS (ES) m/z 597.2 [M+H]<+>.
Syntese av sammensetning 30e
Til en løsning av 29e (32 mg, 0.047 mmol) i THF (1 mL) under N2 og ved romtemperatur, ble TBAF 1M i THF (0.094 mL, 0.094 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter quenchet med mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2) til å gi alkohol 30e (14 mg, utbytte:
55%) som et hvitt skum.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.2 Hz), 7.71 (dd, 1H J = 14.7, 11.7 Hz), 6.74 (dd, 1H J = 9.3, 9.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 6.03 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.65-5.58 (m, 2H), 5.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 9.3), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (br s, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J = 6.6 Hz).1.03 (s, 9H).
134.7, 132.0, 125.68, 124.6, 123.9, 123.6, 108.6, 108.4, 81.9, 71.7, 61.3, 55.7, 37.5, 36.5, 36.3, 34.9, 33.3, 26.9, 26.7, 21.3, 17.0, 16.7.
MS (ES) m/z 563.3 [M+H]<+>, 585.2 [M+Na]<+>
Syntese av sammensetning 30f
Til en løsning av 29f (28 mg, 0.04 mmol) i THF (1 mL) under N2og ved romtemperatur, ble TBAF 1M i THF (0.09 mL, 0.09 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter quenchet med mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2) til å gi alkohol 30f (17 mg; utbytte: 75 %) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.2 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.0 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 9.6, 8.7 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.05 (m, 3H), 5.63-5.58 (m, 2H), 5.30 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.78 (m, 1H), 4.50 (d, 1H, J = 9.3Hz), 3.68 (m, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d, 3H J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H).
Syntese av sammensetning 1
Til en løsning av 30a (300 mg, 0.53 mmol) i Diklormetan (7.5 mL) ved 0<º>C, ble trikloracetylisocyanat (TCAI) (76 μl, 0.64 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 30 min og deretter ble nøytralt aluminiumoksid tilsatt. Blandingen ble rørt i 5-30 min og ble deretter gjort gjennomvåt ned i en pute av aluminiumoksid. Produktet ble vasket ut ved å anvende en blanding av DCM/MeOH 50:1.
Filtratet ble fordampet in vacuo til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 2:1 til 1:2). Sammensetning 1 (0.26 g, utbytte: 81%) ble ervervet som et hvitt fast stoff og utviste fysiske og spektroskopiske egenskaper (<1>H,<13>C RMN og MS) ekvivalent til de rapportert i Eksempel 2.
Isomeren (21S)- til Sammensetning 1 ble ervervet ved den ene eller den andre av disse to fremgangsmåtene:
A.- Ved å følge den samme prosedyren som starter fra blandingen av isomerer (21R)- og (21S)-Sammensetning 30a og endelig separasjon av (21S)-Sammensetning 1 ved semipreparativ reversert fase HPLC (SymmetryPrep C18 7 μm, 7.8 x 150 mm, gradient H2O:MeOH fra 50 til 100% MeOH i 30 min, UV-deteksjon, flyt 2.5 mL/min, [rt ((21S)-1): 19.2 min, rt ((21R)-1): 19.8 min]). B.- Ved å følge den samme prosedyren som beskrevet for sammensetning 1, men som starter fra ren (21S)-Sammensetning 30a.
(21S)-Sammensetning 1<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.5 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.64-5.62 (m, 1H), 5.59-5.56 (m, 1H), 5.29 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 5H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.04 (s, 9H).
Til en løsning av 30b (56 mg, 0.105 mmol) i Diklormetan (1 mL) ved 0<º>C, ble WULNORUDFHW\OLVRF\DQDWȝ/PPROWLOVDWW5HDNVMRQHQEOHU¡UWYHG<º>C i 30 min og deretter ble nøytral aluminiumoksid tilsatt. Blandingen ble rørt i 5-30 min og ble deretter gjort gjennomvåt ned i en pute av aluminiumoksid. Produktet ble vasket ut ved å anvende en blanding av DCM/MeOH 50:1. Filtratet ble fordampet in vacuo til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2). Sammensetning 4 (57.6 mg, utbytte: 96%) ble ervervet som et hvitt skum og utviste fysiske og spektroskopiske egenskaper (<1>H,<13>C RMN og MS) ekvivalent til de rapportert i Eksempel 3.
Syntese av sammensetning 5
Til en løsning av 30c (115 mg, 0.21 mmol) i Diklormetan (2 mL) ved 0<º>C, ble trikloracetyl-isocyanat (27 μl, 0.23 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 30 min og deretter ble nøytral aluminiumoksid tilsatt. Blandingen ble rørt i 5-30 min og ble deretter gjort gjennomvåt ned i en pute av aluminiumoksid. Produktet ble vasket ut ved å anvende en blanding av DCM/MeOH 50:1. Filtratet ble fordampet in vacuo til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2). Sammensetning 5 (71 mg, utbytte: 57%) ble ervervet som et hvitt skum og utviste fysiske og spektroskopiske egenskaper (<1>H,<13>C RMN og MS) ekvivalent til de rapportert i Eksempel 3.
Den endelige blandingen av isomerer (15 mg) ble separert ved semipreparativ reversert fase HPLC (SymmetryPrep C187 μm, 7.8 x 150 mm, gradient H2O:MeOH fra 50 til 70% MeOH i 75 min, UV-deteksjon, flyt 2.5 mL/min, [rt ((15R)-7): 18.15 min, rt ((15S)-7]): 19.62 min) og det ble ervervet 3.1 mg av ren (15R)-Sammensetning 7 og 2.9 mg av ren (15S)-Sammensetning 7:
Isomeren (21S)- av Sammensetning 5 ble isolert når 5 ble renset ved semipreparativ reversert fase HPLC (SymmetryPrep C8, gradient H2O:MeCN fra 45 til 50% MeCN i 30 min, UV-deteksjon, flyt 4.7 mL/min, [rt ((21S)-5):21.6 min, rt ((21R)-5): 23.6 min). Ved å starte fra en prøve (50 mg) som inneholdt begge isomerene, ble det etter den over nevnte separasjonen ervervet 39 mg ren (21R)-Sammensetning 5 og 6.1 mg av ren (21S)-Sammensetning 5.
)-Sammensetning 5
1H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.5 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 10.5, 9.3 Hz), 6.22 (m, 2H), 5.68 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.63 (m, 2H), 5.42 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.81 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.23 (m,1H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.35-2.31(m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.15 (d, 3H J = 6.6 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.9 Hz) 0.96 (d, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ES) m/z 592.3 [M+H]<+>
Syntese av sammensetning 31
Til en løsning av 30d (5 mg, 0.008 mmol) i Diklormetan (0.7 mL) ved 0<º>C, ble trikloracetylisocyanat (1.1 μl, 0.009 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 30 min og deretter ble nøytral aluminiumoksid tilsatt. Blandingen ble rørt i 5-30 min og ble deretter gjort gjennomvåt ned i en pute av aluminiumoksid. Produktet ble vasket ut ved å anvende en blanding av DCM/MeOH 50:1. Filtratet ble fordampet in vacuo til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2). Sammensetning 31 (3.5 mg, utbytte: 66%) ble ervervet som et hvitt fast stoff
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.5 Hz), 7.29-7.19 (m, 6H,), 6.91 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.77 (br dd, 1H, J = 10.2, 9.6 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.69-5.63 (m, 2H), 5.59-5.54 (m, 1H), 5.31 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.12 (br s, 1H,), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H, CH-5), 3.66 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J = 13.5, 6.9 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 13.5, 6.6 Hz), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
136.4, 134.4, 133.9, 132.1, 129.7, 128.8, 127.2, 124.6, 124.6, 122.7, 120.7, 108.5, 105.6, 82.1, 74.8, 55.7, 54.6, 38.7, 37.2, 33.1, 30.5, 26.2, 21.2, 17.3, 16.4.
Syntese av sammensetning 8
Til en løsning av 30e (13 mg, 0.023 mmol) i Diklormetan (1.7 mL) ved 0<º>C, ble trikloracetylisocyanat (3 μl, 0.025 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 30 min og deretter ble nøytral aluminiumoksid tilsatt. Blandingen ble rørt i 5-30 min og ble deretter gjort gjennomvåt ned i en pute av aluminiumoksid. Produktet ble vasket ut ved å anvende en blanding av DCM/MeOH 50:1. Filtratet ble fordampet in vacuo til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2). Sammensetning 8 (14.3 mg, utbytte: 100%) ble ervervet som et hvitt fast stoff og utviste fysiske og spektroskopiske egenskaper (<1>H,<13>C RMN og MS) ekvivalent til de rapportert i Eksempel 4.
EKSEMPEL 9
Skjema 6 fremstiller en syntetisk fremgangsmåte for flere sammensetninger av den foreliggende oppfinnelsen.
Sam Cmomenpsoeutnd in 3g 3 Skjema 6
Syntese av intermediat 32
Til en løsning av trietyl-4-fosfonokrotonat (3.7 g, 14.66 mmol) og 18-krone-6 (6.2 g, 23.46 mmol) i tørt THF (59 mL) rørt under argonatmosfære ved -78<o>C ble KHMDS (28.1 ml, 14.07 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 15 min ble aldehyd 12 (2.35 g, 5.86 mmol) tilsatt dråpevis og rørt i 20 timer ved romtemperatur.
Deretter ble reaksjonen quenchet med mettet NH4Cl-løsning (200 mL), og fortynnet med EtOAc. Den organiske fasen ble tørket (Na2SO4) og fordampet ved redusert trykk. Rensing ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 20:1 til 10:1) ga 2.7 g (utbytte: 93 %) av trien 32.
<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3įGG+J = 11.2, 15.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 11.7, 13.8 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.87 (s, 18H), 0.01 (m, 12H).
Syntese av intermediat 33
Til en løsning av 32 (3.75 g, 7.54 mmol) i EtOH (38 mL), ble pyridinium ptoluensulfonat (663 mg, 2.64 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Deretter ble løsemiddelet fjernet under redusert trykk og den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 4:1 til 1:1) som ga 2.11 g (utbytte: 73%) av alkohol 33.
<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3įGG+J = 10.8, 15.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 11.1, 15.0 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.52 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.72 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.08 (m, 6H).
Syntese av intermediat 34
Alkoholen 33 (130 mg, 0.34 mmol) ble rørt ved romtemperatur i DCM (3.4 mL) under en uvirksom atmosfære og periodinan (DMP) (288.5 mg, 0.68 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Reaksjonen ble rørt inntil ferdiggjøring (TLC, omtrent 1 time) og ble deretter quenchet med NaHCO3(mettet løsning), ekstrahert med DCM, vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi der det ble eluert med EtOAc/Heksan 1:4 til å gi omtrent 125 mg (utbytte: 96%) av aldehyd 34 som en fargeløs olje.
<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3įV+GG+J = 11.1, 15.3 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 11.1, 15.3 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.48 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.03 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.06 (m, 6H).
Syntese av intermediat 35
Til en løsning av fosfonat (170 mg, 0.67 mmol) og 18-krone-6 (357 mg, 1.35 mmol) i tørt THF (10 mL) rørt under argonatmosfære ved –78<º>C ble KHMDS (1.34 ml, 0.67 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 15 min ble en løsning av aldehyd 34 (170 mg, 0.45 mmol) i tørt THF (8.5 mL) tilsatt dråpevis over en periode på 30 min og rørt ved –78<º>C i 90 min. Deretter ble reaksjonen quenchet med mettet NH4Cl-løsning, varmet til romtemperatur og fortynnet med Diklormetan. Den organiske fasen ble tørket (Na2SO4) og fordampet ved redusert trykk. Rensing ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 20:1 til 10:2) ga 170 mg (utbytte: 82%) av (E)35.
<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (dd, 1H, J= 10.8, 15.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.19 (dd, 1H, J= 10.8, 15.0 Hz), 5.83 (d, 1H, J= 15.3 Hz), 5.48 (d, 1 H, J= 10.2 Hz), 5.33 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (m, 1 H), 3.58 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.03 (m, 6H).
Syntese av intermediat 36
LiOH (15.8 mg, 0.66 mmol) ble tilsatt til en løsning av ester 35 (140 mg, 0.30 mmol) i 20 % vann/Dioksan (7 mL) og blandingen ble rørt i 4 timer ved 60°C. Blandingen ble kjølt, fortynnet med DCM og vasket med HCI (0.5N, 10 mL). Den vandige fasen ble ekstrahert gjentatte ganger med DCM og de kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet til å gi den råe disyren som ble anvendt i det neste trinnet uten videre rensing.
Konsentrert HCI (43 μL) ble tilsatt til en løsning av rått i MeOH (5.2 ml_) og den resulterende blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble løsemiddelet fjernet under redusert trykk og den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 1:4 til EtOAc/MeOH 5:1) som ga 72 mg (utbytte: 70%) av syre 36 som en fargeløs olje.
<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (dd, 1H, J= 10.8, 15.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 11.4, 15.3 Hz), 5.89 (d, 1H, J= 15.0 Hz), 5.60 (m, 1 H), 5.52 (d, 1 H, J= 10.2 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J= 6.9 Hz).
Syntese av sammensetning 37
Til en løsning av amin 27a (37.6 mg, 0.093 mmol) i DCM/DMF (10:1, 1.3 mL), ble en løsning av syre 36 (30 mg, 0.103 mmol) i tørr DCM tilsatt, under DUJRQDWPRVI UHRJEOHGHUHWWHUNM¡OWYHG &',3($ȝ/PPRO HOAt (12.7 mg, 0.093 mmol), og HATU (35.4 mg, 0.093 mmol) ble tilsatt til løsningen og etter 30 min ble det kalde badet fjernet. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3t, quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl, helt over i vann og ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 2:1 til 1:4) til å gi amid 37 (34.7 mg, utbytte: 55%) som en olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 10.5 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 14.4, 11.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 9.9, 9.6 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.31-6.22 (m, 2H), 5.94 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.61-5.54 (m, 2H), 5.44 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.45 (d, 1H, J = 9.3), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.77-3.44 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.2.81 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz).1.02 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
Syntese av sammensetning 38
Til en løsning av 37 (28 mg, 0.04 mmol) i THF (0.6 mL) under N2 og ved URPWHPSHUDWXUEOH7%$)0L7+)ȝ/PPROWLOVDWW5HDNVMRQHQEOH rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter quenchet med mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flashkromatografi (Heksan/EtOAc 3:1 til 1:2) til å gi alkohol 38 (22 mg, utbytte: 96%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 9.9 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 14.7, 10.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 9.6, 9.6 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 15.3, 11.1 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.65-5.60 (m, 2H), 5.45 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.45 (d, 1H, J = 9.3), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.95-2.2.82 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H).
Syntese av sammensetning 3
Til en løsning av sammensetning 38 (20 mg, 0.04 mmol) i Diklormetan (0.35 ml) ved 0<º>&EOHWULNORUDFHW\OLVRF\DQDWȝ/PPROWLOVDWW5HDNVMRQHQEOH rørt ved 0<º>C i 30 min og deretter ble nøytral aluminiumoksid tilsatt. Blandingen ble rørt i 5-30 min og ble deretter gjort gjennomvåt ned i en pute av aluminiumoksid. Produktet ble vasket ut ved å anvende en blanding av DCM/MeOH 50:1. Filtratet ble fordampet in vacuo til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (Heksan/EtOAc 1:1 til 1:3). Sammensetning 3 (13.6 mg, utbytte: 63%) ble ervervet som et hvitt skum og utviste fysiske og spektroskopiske egenskaper (<1>H,<13>C RMN og MS) ekvivalent til de rapportert i Eksempel 3.
EKSEMPEL 10
Skjema 7 fremstiller en syntetisk fremgangsmåte for sammensetning 7.
Comp Soaumndm 7ensetning 7
Skjema 7
Syntese av intermediat 40
Til en løsning av Boc-tert-LeuCONH239 (fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (1.9 g, 8.26 mmol) i MeOH, ble 66 mL av en løsning 1.25 M av HCl i MeOH tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og ble deretter konsentrert ved redusert trykk. Det faste stoffet ble deretter suspendert i MeOH og nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksid. Løsemiddelet ble fjernet ved roterende fordamping og det råe ble oppløst i diklormetan. Løsningen ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til å gi 730 mg (utbytte: 68%) av intermediatet 40 som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl30+]įEUV+EUV+V 1H), 1.65-1.55 (br s, 2H), 1.05 (s, 9H).
Syntese av intermediat 41
Til en løsning av amin 40 (100 mg, 0.77 mmol) i DCM/DMF (10:1, 7.7 mL), ble en løsning av (Z)-3-tributylstannylpropensyre (306 mg, 0.85 mmol) i tørr DCM tilsatt, under argonatmosfære, og ble deretter kjølt ved 0ºC. DIPEA (0.27 mL, 1.54 mmol), HOAt (115.6 mg, 0.85 mmol), og HATU (323 mg, 0.85 mmol) ble tilsatt til løsningen og etter 30 min ble det kalde badet fjernet.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2t, quenchet med en mettet vandig løsning av NH4Cl, helt over i vann og ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flash-kromatografi (Heksan/EtOAc 10:1 til 1:1) til å gi amid 41 (228 mg, utbytte: 63%) som et hvitt skum.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 12.3 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.38 (br s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.46 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 1.48-1.40 (m, 6H), 1.31-1.19 (m, 12H), 1.00 (s, 9H), 0.89-0.83 (m, 9H).
26.8, 14.0, 11.7.
Syntese av sammensetning 7
Til en løsning av alkenylstannan 41 (227.6 mg, 0.48 mmol) og 17a (200.9 mg, 0.58 mmol) i NMP (5 mL) ved 0<º>C, ble Kobber-tiofenkarboksylat (19.1 mg, 0.10 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<º>C i 45 min og 20 min ved romtemperatur. Deretter ble den råe blandingen filtrert gjennom en plugg av nøytral alumina, vasket med EtOAc/Eter 50:50 og de kombinerte filtratene ble vasket med HCl 0.1%. Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til å gi det råe produktet som ble renset ved kolonnekromatografi (diklormetan/MeOH 100:1 til 10:1) til å gi Sammensetning 7 (65.7 mg, utbytte: 34%) som et hvitt skum. Dette syntetiske produktet utviste fysiske og spektroskopiske egenskaper (<1>H,<13>C RMN og MS) ekvivalent til de rapportert i Eksempel 3.
Isomeren (15R)- av Sammensetning 7 ble ervervet når en racemisk blanding av aminosyren (Boc-tert-LeuCONH2) ble anvendt til å utføre disse reaksjonene. Sluttblandingen av isomerer (15 mg) ble separert ved semipreparativ reversert fase HPLC (SymmetryPrep C187 μm, 7.8 x 150 mm, gradient H2O:MeOH fra 50 til 70% MeOH i 75 min, UV-deteksjon, flyt 2.5 mL/min, [rt ((15R)-7): 18.15 min, rt ((15S)-7]): 19.62 min) og det ble ervervet 3.1 mg av ren (15R)-Sammensetning 7 og 2.9 mg av ren (15S)-Sammensetning 7:
)-Sammensetning 7
<1>+1050H2'0+]įGG+J = 12.5, 11.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 12.5, 11.5 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.91-5.88 (m, 1H), 5.86 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H),2.47-2.44 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz ), 1.02 (s, 9H).
43
Skjema 8
Syntese av sammensetning 42
Til en løsning av alkohol 30a (5 mg, 8.8 μmol) i pyridin (0.45 mL), ble fenylisocianat (29 mL, 0.27 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter quenchet med mettet vandig løsning av NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residiet ble renset ved flash-kromatografi (Heksan/EtOAc 20:1 til 1:1) til å gi sammensetning 42 (2.7 mg, utbytte: 44%) som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.81-8.77 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.34-7.23 (m,3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.39 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 6.10 (d, 1 H, J= 11.7 Hz), 5.67-5.57 (m, 3H), 5.27 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 4.85-4.78 (m, 1 H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 5H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.16 (d, 3H J= 6.6 Hz), 1.07 (s, 9H).
Syntese av sammensetning 43
Alkohol 30a (5 mg, 8.88 μιτιοΙ) ble rørt ved romtemperatur i DCM (0.1 mL) under en uvirksom atmosfære og periodinan (7.5 mg, 0.018 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Reaksjonen ble rørt inntil ferdiggjøring (TLC, omtrent 1 time) og ble deretter quenchet med NaHCO3(mettet løsning), ekstrahert med DCM, vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi der det ble eluert med EtOAc/Heksan 1:1 til å gi omtrent 4.5 mg (utbytte: 90%) av keton 43 som en fargeløs olje.
<1>H NMR (CDCl30+]įG+J = 9.9 Hz), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 9.9, 8.7 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.78-5.73 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.64-5.61 (m, 1H), 5-30-5.27 (m, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (dd, 4H, J = 18.3, 7.2 Hz), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.16 (d, 3H J = 6.9 Hz), 1.05 (s, 9H).
EKSEMPEL 12: BIOASSAYER FOR DETEKSJONEN AV ANTITUMORAKTIVITET
Hensikten med dette assayet er å evaluere den in vitro cytostatiske (evnen til å forsinke eller arrestere tumorcellevekst) eller cytotoksiske (evnen til å drepe tumorceller) aktiviteten til prøvene som blir testet.
Cellelinjer
EVALUERING AV CYTOTOKSISK AKTIVITET VED Å ANVENDE DET SBR KOLORIMETRISKE ASSAYET
Et kolorimetrisk type assay, der det anvendes sulforhodamin B (SRB) reaksjon har blitt tilpasset for en kvantitativ måling av cellevekst og levedyktighet (ved å følge teknikken beskrevet av Skehan P et al. J. Natl. Cancer Inst.1990, 82, 1107-1112).
Denne assayformen benytter SBS-standard 96-brønn cellekultur mikroplater (Faircloth et al. Methods in cell science, 1988, 11(4), 201-205;
Mosmann et al, Journal of. Immunological. Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). Alle cellelinjene anvendt i dette studiet, avledet fra forskjellige typer av human kreft, ble ervervet fra American Type Culture Collection (ATCC).
Celler ble opprettholdt i Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) supplementert med 10% Føtalt Bovint Serum (FBS), 2mM L-glutamin, 100 U/mL penicillin og 100 U/mL streptomycin ved 37ºC, 5% CO2 og 98% fuktighet. For eksperimentene, ble celler høstet fra subkonfluente kulturer ved å anvende trypsinering og resuspendert i ferskt medium før telling og plating.
Celler ble sådd i 96 brønners mikrotiterplater med 5 x 10<3>celler per brønn i alikvoter på 150 μL, og tillatt å feste seg til plateoverflaten i 18 timer i medikamentfritt medium. En kontroll (ubehandlet) plate av hver cellelinje ble fiksert (som beskrevet under) og anvendt for tid null referanseverdi. Etterpå ble testprøver tilsatt til kulturene i ti seriefortynninger, i alikvoter på 50 μL, som rangerte fra 10 til 0.00262 μg/mL. Etter 48 timer eksponering, ble antitumorvirkningen estimert av SRB-fremgangsmåten: I korthet ble celler vasket to ganger med PBS, fiksert i 15 min i 1% glutaraldehydløsning, renset to ganger i PBS, og farget i 0.4% SRB-løsning i 30 min ved romtemperatur. Celler ble deretter renset flere ganger med 1% eddiksyreløsning og lufttørket. SRB ble deretter ekstrahert i 10mM trizma baseløsning og absorbansen målt i en automatisert spektrofotometrisk plateleser ved 490 nm. Celleoverlevelse ble uttrykt som prosent av kontroll cellevekst. Sluttvirkningen til prøven som ble testet ble estimert ved å anvende NCI algoritmen (Boyd MR og Paull KD. Drug Dev. Res.1995, 34, 91-104).
Ved å anvende gjennomsnittet SD av triplikate kulturer, ble en doseresponskurve automatisk generert ved å anvende ikkelineær regresjonsanalyse. Tre referanseparametere ble beregnet (NCI algoritme) ved automatisk interpolering: GI50 = konsentrasjon som produserer 50% vekstinhibering; TGI = total vekstinhibering (cytostatisk virkning) og LC50 = konsentrasjon som produserer 50% netto celledreping (cytotoksisk virkning).
ANTI-MITOTISK ASSAYPROTOKOLL
Den mitotiske ratioen til cellekulturene (prosent celler arrestert i mitose) ble estimert ved å anvende et spesifikt 96-brønn mikroplate immunoassay som kvantitativt detekterer en spesifikk mitotisk markør. HeLa-celler (hlivmorhalskarsinom, ATCC# CCL-2) ble inkubert i 18 timer i nærvær eller fravær av prøvene som ble testet. Etterpå ble celler vasket med PBS og lysert på is i 75 μL av fersk fremstilt lyseringsbuffer (1mM EGTA (pH 7.5), 0.5 mM PMSF og 1 mM NaVO3) i 30 min. En alikvot av celleekstraktet (60 μL) ble overført til en høytbindende overflate ELISA-plate og tørket i en speed-vac i 2 t ved romtemperatur. Plater ble deretter blokkert i 100 μL PBS-1% BSA i 30 min ved 30ºC og sekvensielt inkubert med anti-MPM2 primært mus monoklonalt antistoff (Upstate Biotechnology, cat # 05-368) i 18 t ved 4ºC og passende peroksidasekonjugert sekundært antistoff i 1t ved 30ºC. Etter intensiv vasking i 0.02% Tween-20, ble peroksidasereaksjon utført ved å anvende 30 μL av TMB (3,3’,5,5’-tetrametyl-benzidin) i 30 min ved 30ºC. Reaksjon ble stoppet ved å tilsette 30 μL av en 4% H2SO4-løsning. Assay ble kvantitert ved å måle O.D. ved 450 nm i et mikroplate spektrofotometer. Resultater ble uttrykt som IC50, prøvekonsentrasjon som produserer 50% mitotisk arrest i behandlede cellekulturer, sammenlignet med kontroll, ubehandlede kulturer.
Tabeller 9 og 10 illustrerer data på den biologiske aktiviteten til sammensetninger av den foreliggende oppfinnelsen.
Tabell 9. Cytotoksisitetsassay - Aktivitetsdata (Molar)
Tabell 9. (forts.)
Tabell 9. (forts.)
Tabell 9. (forts.)
Tabell 9. (forts.)
Tabell 9. (forts.)
Tabell 10. Antimitotisk assay – Aktivitetsdata (Molare) til Sammensetninger 1 og 2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06380173 | 2006-06-16 | ||
PCT/EP2007/055959 WO2007144423A1 (en) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | Antitumoral dihydropyran-2-one compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20090054L NO20090054L (no) | 2009-01-06 |
NO341508B1 true NO341508B1 (no) | 2017-11-27 |
Family
ID=38508885
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20090054A NO341508B1 (no) | 2006-06-16 | 2009-01-06 | Antitumoral dihydropyran-2-on sammensetninger |
NO20111248A NO20111248L (no) | 2006-06-16 | 2011-09-14 | Antitumoral dihydropyran-2-on sammensetninger |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20111248A NO20111248L (no) | 2006-06-16 | 2011-09-14 | Antitumoral dihydropyran-2-on sammensetninger |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8324406B2 (no) |
EP (3) | EP2404913A3 (no) |
JP (2) | JP5117491B2 (no) |
KR (1) | KR101474031B1 (no) |
CN (2) | CN101679340B (no) |
AR (1) | AR061506A1 (no) |
AT (1) | ATE522514T1 (no) |
AU (1) | AU2007259257B8 (no) |
BR (2) | BRPI0722429A2 (no) |
CA (1) | CA2654334C (no) |
CY (1) | CY1112103T1 (no) |
DK (1) | DK2032551T3 (no) |
ES (1) | ES2371942T3 (no) |
HK (1) | HK1130052A1 (no) |
HR (1) | HRP20110845T1 (no) |
IL (1) | IL195676A (no) |
MX (1) | MX2008015754A (no) |
MY (1) | MY145788A (no) |
NO (2) | NO341508B1 (no) |
NZ (1) | NZ573706A (no) |
PL (1) | PL2032551T3 (no) |
PT (1) | PT2032551E (no) |
RS (1) | RS52034B (no) |
RU (2) | RU2444519C2 (no) |
SG (1) | SG174830A1 (no) |
SI (1) | SI2032551T1 (no) |
TW (2) | TWI373469B (no) |
UA (1) | UA97369C2 (no) |
WO (1) | WO2007144423A1 (no) |
ZA (1) | ZA200810315B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA104281C2 (ru) | 2007-12-20 | 2014-01-27 | Фарма Мар, С.А. | Противоопухолевые аналоги пептидов, способ их получения и фармацевтическая композиция на них основе |
CA2713182C (en) | 2008-02-20 | 2016-09-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Azatricyclic antibiotic compounds |
TWI429643B (zh) | 2008-02-22 | 2014-03-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 唑啶酮衍生物 |
ES2533217T3 (es) | 2008-10-07 | 2015-04-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Compuestos antibióticos de oxazolidinona tricíclicos |
AU2009302007B2 (en) | 2008-10-10 | 2015-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinyl antibiotics |
WO2010149688A2 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral compounds |
GB201309807D0 (en) * | 2013-05-31 | 2013-07-17 | Pharma Mar Sau | Antibody drug conjugates |
CN108467378A (zh) * | 2017-02-23 | 2018-08-31 | 复旦大学 | 一种二氢吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
CN110790737B (zh) * | 2019-11-07 | 2022-07-22 | 河南中烟工业有限责任公司 | 一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-乙基-4h-吡喃-4-酮的制备方法 |
AR127430A1 (es) | 2021-10-22 | 2024-01-24 | Pharma Mar Sa | Compuestos antitumorales |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005117894A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Kosan Biosciences Incorporated | Leptomycin compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA938019B (en) * | 1992-11-13 | 1995-04-28 | Upjohn Co | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses |
HUT77668A (hu) * | 1993-11-19 | 1998-07-28 | Parke, Davis & Company | Vírusellenes hatású 5,6-dihidropiron-származékok és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
-
2007
- 2007-06-15 SI SI200730781T patent/SI2032551T1/sl unknown
- 2007-06-15 MX MX2008015754A patent/MX2008015754A/es active IP Right Grant
- 2007-06-15 EP EP11177479A patent/EP2404913A3/en not_active Withdrawn
- 2007-06-15 US US12/304,123 patent/US8324406B2/en active Active
- 2007-06-15 ES ES07765445T patent/ES2371942T3/es active Active
- 2007-06-15 MY MYPI20085040A patent/MY145788A/en unknown
- 2007-06-15 EP EP11177474A patent/EP2404912A3/en not_active Withdrawn
- 2007-06-15 AT AT07765445T patent/ATE522514T1/de active
- 2007-06-15 EP EP07765445A patent/EP2032551B9/en active Active
- 2007-06-15 CN CN2007800222645A patent/CN101679340B/zh active Active
- 2007-06-15 KR KR1020097000830A patent/KR101474031B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-15 UA UAA200900292A patent/UA97369C2/ru unknown
- 2007-06-15 CN CN2011102036625A patent/CN102336730A/zh active Pending
- 2007-06-15 WO PCT/EP2007/055959 patent/WO2007144423A1/en active Application Filing
- 2007-06-15 AU AU2007259257A patent/AU2007259257B8/en active Active
- 2007-06-15 RS RS20110495A patent/RS52034B/en unknown
- 2007-06-15 JP JP2009514811A patent/JP5117491B2/ja active Active
- 2007-06-15 DK DK07765445.7T patent/DK2032551T3/da active
- 2007-06-15 SG SG2011067998A patent/SG174830A1/en unknown
- 2007-06-15 PT PT07765445T patent/PT2032551E/pt unknown
- 2007-06-15 PL PL07765445T patent/PL2032551T3/pl unknown
- 2007-06-15 RU RU2009101150/04A patent/RU2444519C2/ru active
- 2007-06-15 CA CA2654334A patent/CA2654334C/en active Active
- 2007-06-15 BR BRPI0722429-0A patent/BRPI0722429A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-15 BR BRPI0713031A patent/BRPI0713031B8/pt active IP Right Grant
- 2007-06-15 NZ NZ573706A patent/NZ573706A/en unknown
- 2007-06-19 AR ARP070102670A patent/AR061506A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-20 TW TW096122071A patent/TWI373469B/zh active
- 2007-06-20 TW TW100146802A patent/TW201213316A/zh unknown
-
2008
- 2008-12-02 IL IL195676A patent/IL195676A/en active IP Right Grant
- 2008-12-04 ZA ZA2008/10315A patent/ZA200810315B/en unknown
-
2009
- 2009-01-06 NO NO20090054A patent/NO341508B1/no unknown
- 2009-09-03 HK HK09108044.0A patent/HK1130052A1/xx unknown
-
2011
- 2011-06-29 US US13/171,567 patent/US8501968B2/en active Active
- 2011-08-05 RU RU2011133128/04A patent/RU2011133128A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-09-14 NO NO20111248A patent/NO20111248L/no not_active Application Discontinuation
- 2011-10-05 JP JP2011220925A patent/JP2012021023A/ja active Pending
- 2011-11-14 HR HR20110845T patent/HRP20110845T1/hr unknown
- 2011-11-30 CY CY20111101175T patent/CY1112103T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005117894A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Kosan Biosciences Incorporated | Leptomycin compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KUHNT M ET AL, "Microbial Conversion Products of Leptomycin B", APPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGY, WASHINGTON,DC, US, (199802), vol. 714, no. 2, ISSN 0099-2240, pages 714 - 720, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO341508B1 (no) | Antitumoral dihydropyran-2-on sammensetninger | |
RU2493147C2 (ru) | Противоопухолевые соединения | |
AU2011203085A1 (en) | Antitumoral dihydropyran-2-one compounds |