BR112012023664B1

BR112012023664B1 - Compostos derivados de 2,3-di-hidro-1hinden-1-il-2,7- diazaspiro [3,5] nonano e composiçãofarmacêutica compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BR112012023664B1
Application number: BR112012023664A
Authority: BR
Inventors: Timothy Londregan Allyn; Wei-Shung Kung Daniel; Prasadhini Fernando Dilinie; Francis Mcclure Kim; O'keefe Cameron Kimberly; Kumar Bhattacharya Samit; Tuula Marjukka Simila Suvi
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2020-01-28
Also published as: TWI410423B; RU2524341C2; WO2011114271A8; PL2547679T3; CN102939290B; HRP20151232T1; SI2547679T1; ES2557895T3; RS54383B1; CA2792234A1; KR101455917B1; US8609680B2; IL221952A; TW201144312A; CY1118721T1; ME02330B; HUE025774T2; AU2011228699A1; WO2011114271A1; BR112012023664A2

Abstract

2,3-di-hidro-1h-inden-1-il-2,7- diazaspiro [3,5] nonano derivados a presente invenção proporciona um componente de fórmula um sal farmaceuticamente do mesmo, caracterizado pelo r1, r2, ra, l, z, z1 e z2 ser como aqui definido, que atuam como antagonistas de grelina ou inversos agonistas; suas composições farmacêuticas, e métodos de tratamento de doenças, distúrbios ou condições mediadas pelo antagonismo do receptor de grelina.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE 2,3-DI-HIDRO-1HINDEN-1-IL-2,7- DIAZASPIRO [3,5] NONANO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção se refere a 2,3-diidro-1H-inden-1-il-2 ,7-diazaspiro [3.5] nonano derivados, assim como composições farmacêuticas e suas utilizações como agonistas inversos ou antagonistas de grelina.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO [002] Diabetes mellitus é uma doença na qual o organismo não produz o suficiente, ou não responde corretamente a insulina, um hormônio produzido no pâncreas. Existem dois tipos principais de diabetes. Diabetes do tipo 1 é quando o organismo não produz insulina, dos quais apenas 5-10% das pessoas com diabetes têm diabetes do tipo 1. 23,6 milhões de crianças e adultos nos Estados Unidos têm diabetes do tipo 2 (T2D; www.diabetes.org). No T2D, o corpo também não produz insulina suficiente ou as células do corpo não respondem à insulina, resultando em altos níveis de açúcar no sangue. As mulheres grávidas que nunca tiveram diabetes antes, mas que têm níveis elevados de glicose no sangue durante a gravidez se diz que têm diabete gestacional. A diabete gestacional afeta cerca de 4% de todas as mulheres grávidas e pode preceder o desenvolvimento de diabetes do tipo 2. Estudos têm mostrado que o aumento da gordura abdominal está associado com intolerância à glucose. Um índice de massa corporal acima de 40 anos tem sido associado a uma maior chance de desenvolver diabetes. T2D e obesidade são as principais prioridades de saúde pública devido à sua alta prevalência e incidência em todo o país e as suas implicações em longo prazo para a saúde. A citação completa para as referências citadas são fornecidas aqui a seguir.

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2/182 [003] A patofisiologia subjacente associada com a obesidade e diabetes têm sido associadas com a grelina de hormônio natural. A grelina é um peptídeo acilado de 28 aminoácidos que, em 1999, foi descoberto serem o ligante endógeno do receptor secretagogo de hormônio do crescimento (GHS-R,. Kojima et al, 1999). O grupo noctanoil-serina 3 de grelina é essencial para o GHS-R de ligação e função, enquanto que o desacil não acilados de grelina, não ativa o GHS-R (Kojima et al, 1999;. 2001;. Boglio et al, 2003b). A grelina é predominantemente expressa em células especializadas localizadas dentro da mucosa gástrica oxíntica que fornece a principal fonte de circulação de grelina (Date et al, 2000;. Ariyasu et al, 2001;. Dornonville de la Cour et al, 2001;. Rindi et al. , 2002). Além disso, as células produtoras de grelina epsilon foram identificadas no pâncreas em desenvolvimento e adulto humano (Wierup et al, 2002,.. Andralojc et al, 2009) e, em menor grau, no sistema dos rins, intestinos imunes, placenta, testículos , pituitária, pulmão e hipotálamo (Kojima et al, 1999;. Hosoda et al, 2000;. Date et al, 2000;. Mori et al, 2000;. Gualillo et al, 2001,.. Tanaka et al, 2001; Data et al, 2002;. Gnanapavan et al, 2002;. Hattori et al, 2001;. Lu et al, 2002;. Mucciolo et al, 2002;. Sakata et al, 2002;. Tena-Sempere et al, 2002.; Volante et al, 2002 a, b,. Mondal et al, 2005)..

[004] Até à data, a grelina é o hormônio da fome apenas identificada. A subida e queda pré-prandial dos níveis plasmáticos pósprandiais de grelina suportam a hipótese de que a grelina desempenha um papel fisiológico na iniciação de refeição em seres humanos (Cummings et al., 2001). A linha de base e padrão pulsátil da grelina é inibida em indivíduos obesos após a cirurgia de bypass gástrico (Cummings et al, 2002;.. Roth et al, 2008). Grelina acilada endógena tem sido relatada a ser elevados em obesos T2D (Rodríguez et al., 2009) e os níveis têm uma correlação inversa com a sensibilidade à

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3/182 insulina (Barazzoni et al., 2007). Vários estudos genéticos humanos têm demonstrado uma associação entre polimorfismos de grelina e índice de massa corporal ou outros relacionados com fenótipos da obesidade (Chung et al, 2009;. Tang et al, 2008;. Robitaille et al, 2007;. Ando et al, 2007.; Korbonits et al, 2002;. Ukkola et al, 2002;. Kilpelainen et al, 2008).. Alguns estudos também têm demonstrado uma variante da grelina na associação com diabetes do tipo 2 (Mager et al, 2006;.. Poykko et al, 2003). Além da grelina em si, os dados genéticos humanos também suporta o papel do GHS-R em doenças metabólicas. Recentemente, foi demonstrado que o A / A genótipo promotor (rs2922126) está ligado com síndrome metabólico, a circunferência da cintura aumentada e a glicose aumentada no plasma em jejum nas mulheres. O A/A genótipo (rs509030) no intrão também foi associada a uma menor densidade de lipoproteínas do plasma rico nas mulheres. Estes dados sugerem que os polimorfismos dentro GHS-R pode ser um fator genético de risco para síndrome metabólica em mulheres (Li et al., 2008).

[005] Supressão da grelina ob/ob ratos em secreção de insulina aumenta em resposta a um desafio de glucose (Sun et al., 2006). Em contraste, uma sobre-expressão do modelo do rato a grelina tem uma diminuição da secreção de insulina em resposta a um desafio de glucose (Iwakura et ai., 2009). Estes dados apoiam a hipótese de que a grelina endógena pode causar intolerância à glucose.

[006] Grelina exógena também aumenta a glicemia e diminui os níveis de insulina em seres humanos e roedores (Broglio et al, 2001, 2002, 2003a, b;. Arosia et al, 2003;. Broglio et al, 2004;. Sun et al, 2006;. Dezaki et al., 2004). A grelina hiperglicêmica induzida é abolida pelo peptídeo antagonista de GHS-R [D-Lys³]-GHRP-6 (Dezaki et al., 2004). Além disso, a infusão da grelina em roedores e seres humanos inibe a glicose estimulada da secreção de insulina in vivo (Reimer et

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4/182 al, 2003;. Dezaki et al, 2007,.. Tong et al, 2009).

[007] Os efeitos da grelina sobre a secreção de insulina estão diretamente dentro da ilhota pancreática como muitos autores que confirmaram que o GHS-R está presente em ilhotas (Date et al, 2002;. Gnanapavan et al, 2002;. Volante et al, 2002a;. Wierup et al, 2004;. Wierup & Sunder, 2005; Kageyama et al 2005). Grelina exógena também diminui a glicose induzida por liberação de insulina em ilhotas no rato e em camundongos e no pâncreas de ratos perfundidos (Egido et al, 2002;. Colombo et al, 2003;. Reimer et al, 2003;. Dezaki et al, 2004;. Dezaki et al., 2006).

[008] Dezaki et al. (2004; 2006; 2007; 2008) forneceram a primeira evidência para suportar a hipótese de que a grelina endógena em ilhotas de roedores atua diretamente sobre as células β para inibir a insulina induzida pela glicose, tal como o antagonista do GHS-R e um peptídeo grelina anti-soro aumentada de cálcio intracelular em resposta à glucose. Além disso, a libertação da insulina induzida pela ilhota de glucose isolada de grelina de camundongos knockout são maiores do que do tipo selvagem. Os efeitos inibitórios da grelina sobre a glucose induzida de alterações de cálcio intracelular é abolida pela toxina pertussis, um inibidor de Gi/o dos subtipos de proteínas de ligação de GTP.

[009] Antagonistas do GHS-R de peptídeos têm sido relatados para reduzir a glicose no sangue em jejum em camundongos (Asakawa et al, 2003;. Dezaki et al, 2004.). Mais recentemente, uma pequena molécula antagonista não peptídica foi mostrada para melhorar a tolerância à glucose em ratos pela libertação de insulina estimulante sem hipoglicemia (Elser et al., 2007).

[0010] Além da modulação da secreção de insulina e da tolerância à glicose, a grelina exógena tem sido mostrada para modular a sensibilidade à insulina. Infusão intravenosa de grelina no homem

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5/182 aumenta a glicose plasmática, aumenta os ácidos graxos livres, e reduz as taxas de glicose da eliminação compatível com uma diminuição da sensibilidade à insulina (Gauna et al, 2004;. Lucidi et al, 2005;. Damjanovic et al, 2006;. Vestergaard et al, 2007;. 2008a, b).

[0011] Os efeitos da grelina são mediados através do GHS-R como Longo et al., (2008) relataram a perda do receptor de grelina em ratos melhorados à sensibilidade à insulina. GHS-R ratos knockout alimentados com uma dieta rica em gordura tinham várias medidas de maior sensibilidade à insulina, incluindo: jejum menos de glicemia e insulina plasmática, HbA1c% inferior, os níveis mais baixos de insulina durante os testes de tolerância à glicose, e melhor desempenho no hiperinsulinêmico-euglicêmico e pinça de estudos hiperglicêmicos. Os camundongos knockout alimentados com uma dieta rica em gordura também não desenvolvem a esteatose hepática e menor colesterol total, em relação aos controles. Além disso, os knockout demonstraram uma menor taxa de secreção intestinal de triglicerídeos de lipídios na dieta.

[0012] Está bem estabelecido que a grelina aumente a ingestão de alimentos em ratos (ver Chen et al., 2009). Além de dados pré-clínicos, a administração aguda de grelina exógena tem demonstrado estimular a ingestão de alimentos humanos (Wren et al, 2001;. Druce et al, 2005,.. Huda et al, 2009). Várias linhas de evidência suportam um papel para a grelina endógena no controle da ingestão de alimentos. Anti-anticorpos e de grelina knockdown GHS-R suprimem a ingestão de alimentos em ratos (Nakazato et al., 2001, Shuto et al, 2002). Ambos knockout grelina e ratos GHS-R nulos foram relatados por grupos separados (Zigman et al, 2005;. Wortley et al, 2005). Camundongos GHS-R nulos eram mais magros do que o tipo selvagem quando alimentados com ração normal, e eram resistentes a alta da obesidade induzida por dieta de gordura. Grelina de

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6/182 camundongos knock-out também têm um Quociente Respiratório reduzido, o que sugere que a grelina pode atuar como um sensor de nutrientes e a sua ausência pode promover o aumento da utilização de gordura.

[0013] As referências a seguir foram citadas acima:

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RESUMO DA INVENÇÃO [0014] A presente invenção proporciona compostos de Fórmula (I) que atuam como agonistas inversos ou antagonistas de grelina e, portanto, podem ser utilizados no tratamento de doenças mediadas por tal antagonismo ou agonismo inverso (por exemplo, as doenças relacionadas com a diabetes do tipo 2, e diabetes, relacionadas e obesidade relacionada com co-morbidades).

[0015] Uma modalidade da presente invenção é o composto de

Fórmula (I)

(I) [0016] em que:

[0017] R¹ é L¹-R¹', um grupo fenil ou heteroaril de 5 a 6 membros

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16/182 contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, em que o referido fenil ou o referido heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente fundido com um grupo cicloalquil (C4-C7), (C5-C6) cicloalquenil, fenil, heterociclil de 5 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, ou um heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, em que o referido fenil opcionalmente fundido e o referido heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente fundido são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados entre halo, hidróxi, oxo, ciano, alquil (C1-C3), alquil (C1-C3) halo-substituído, alcóxi (C1-C3), (C1-C3) alcóxi halo-substituído, alquil (C1-C3)-S(O)n-, cicloalquil (C3-C6), cicloalcóxi (C3-C6), -alquil (C0-C3) NRxRy, -alquil(C0-C3)NRxC(O)R^y, e -alquil(C0C3)C(O)NR^xR^y;

[0018] R¹'representa um grupo fenil ou um heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, em que o referido fenil ou o referido heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente fundido a um cicloalquil (C4-C7), cicloalquenil (C5-C6), fenil, heterociclil de 5 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, ou um heteroaril de 5 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, em que o referido fenil opcionalmente fundido e o referido heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente fundido são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de entre halo, hidróxi, oxo, ciano, alquil (C1-C3), alquil (C1-C3) halo-substituído, alcóxi (C1-C3), alcóxi (C1C3) halo-substituído, alquil (C1-C3)-S(O)n-, cicloalquil (C3-C6), cicloalcóxi (C3-C6), -alquil( C0-C3)NRxRy, -alquil(C0-C3) NRxC(O)Ry, e -alquil(C0Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 19/194

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C3)C(O)NR^xR^y;

[0019] L¹ é O, S, NH, N alquil (C1-C3) ou (C1-C3) alquileno;

[0020] R^a, em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil (C1-C3) e halogênio;

[0021] R² ser hidrogênio, halo, ciano, (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil, fenil, heterociclil de 5 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, ou heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada um deles independentemente selecionados a partir de N, O ou S, em que o referido (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil, fenil, heterociclil de 5 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado, ou heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de halo, hidróxi, ciano, alquil (C1-C3), alquil (C1-C3) halo-substituído, (C1C3) alcóxi, (C1-C3) alcóxi halo-substituído, (C1-C3)alquil-S(O)n-, (C3-C6) cicloalquil, (C3-C6) cicloalcóxi, -(C0-C3)alquilNRxRy, -(C0C3)alquilNRxC(O)Ry, e -(C0-C3)alquilC(O)NR^xR^y, com a condição de que quando L é O, S, NH ou N(C1-C3)-alquil, então R2 não é halo;

[0022] n em cada ocorrência é independentemente 0, 1 ou 2;

[0023] R^x e R^y, em cada ocorrência são independentemente selecionados entre hidrogênio e (C1-C6) alquil em que o referido (C1C6) alquil está opcionalmente interrompido por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de NH, N(C1-C3)alquil, O e S, e é opcionalmente substituído com halo 1 a 4; ou R^x e R^y tomados em conjunto são um grupo alquileno (C2-C6) o qual está opcionalmente interrompido por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de NH, N(C1-C3)alquil, O e S ;

[0024] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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18/182 [0025] Outra modalidade da presente invenção é o composto de

Fórmula (I) em que R¹ é fenil ou um heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, em que o referido fenil ou o referido heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente fundidos com um grupo cicloalquil (C4-C7), (C5-C6) cicloalquenil, fenil, heterociclil de 5 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, ou um heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada um deles independentemente selecionados a partir de N, O ou S, em que o referido fenil opcionalmente fundido e o referido heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente fundido são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados entre halo, hidróxi, oxo, ciano, (C1-C3) alquil, (C1-C3) alquil halo-substituído, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) alcóxi halo-substituído, (C1-C3)alquil-S(O)n-, (C3-C6) cicloalquil, (C3-C6) cicloalcóxi, -(C0-C3)alquilNRxRy, -(C0-C3)alquilNRxC(O)Ry, e -(C0C3)alquilC(O)NR^xR^y, R^a, em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, (C1-C3) alquil e halogênio, Z, Z¹ e Z² são cada um independentemente CH ou N, opcionalmente substituído com halo, (C1-C3) alcóxi ou (C1-C3) alquil, L é uma ligação direta, O, S, NH, N(C1-C3)alquil ou (C1-C3) alquileno, R² é hidrogênio, halo, ciano, (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil, fenil, heterociclil de 5 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente entre N, O ou S, ou heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada um selecionado independentemente a partir de N, O ou S, em que o referido (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil, fenil, heterociclil de 5 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado, ou heteroaril de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de

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19/182 halo, hidróxi, ciano, (C1-C3) alquil, (C1-C3) alquil halo-substituído, (CiC3) alcóxi, (C1-C3) alcóxi halo-substituído, (C1-C3)alquil-S(O)n-, (C3-C6) cicloalquil, (C3-C6) cicloalcóxi, -(C0-C3)alquilNRxRy, -(C0C3)alquilNRxC(O)Ry, e -(C0-C3)alquilC(O)NR^xR^y, com a condição de que quando L é O, S, NH ou N (C1-C3)-alquil, então R² não é halo, n em cada ocorrência é independentemente 0, 1 ou 2 e R^x e R^y, em cada ocorrência são independentemente selecionados entre hidrogênio e (C1-C6) alquil, onde o referido (C1-C6) alquil está opcionalmente interrompido por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de NH, N(C1-C3)alquil, O e S, e está opcionalmente substituído com halo 1 a 4; ou R^x e R^y tomados em conjunto são um grupo alquileno (C2-C6) o qual está opcionalmente interrompido por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de NH, N(C1C3)alquil, O e S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0026] Outra modalidade da presente invenção é o composto de

Fórmula (I) em que R¹ é fenil, naftil, imidazolil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, tiazolil, oxazolil, tiazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinolinil,

2.3- diidrobenzofuranil, cromanil, 3 4-diidro-2H-pirano [3,2-b] piridinil,

2.3- diidrofurano [3,2-b] piridinil, indolil, 5,6-diidro-4H-pirrolo [1,2-b] pirazolil, [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridina, imidazo [2,1-b] [1,3] tiazolil, piridinil, pirazolo [1,5-a] piridinil, 4,5,6 ,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a] piridinil, imidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazolil, 1H-indazolil, piridazinil, imidazo [1,2-b] [1,2, 4] triazinil, 1H-pirazolo [3,4-b] piridinil, imidazo [1,2-b] piridazinil, 2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridinil, oxadiazolil ou imidazo [1,2-a] piridinil, cada um opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente entre flúor, cloro, (C1C3) alquil, (C1-C3) alcóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, ciano, ciclopropil,-C(O)NR^xR^y e -(C0-C1)alquilNHC(O)CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0027] Outra modalidade da presente invenção é o composto de

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 22/194

20/182

Fórmula (I) em que R¹ é fenil, imidazo [2,1-b] [1,3] tiazolil, piridinil, pirazolo [1,5-a] piridinil, 4,5, 6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a] piridinil, imidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazolil, 1H-indazolil, piridazinil, imidazo [1,2-b] [1,2, 4] triazinil, 1H-pirazolo [3,4-b] piridinil, imidazo [1,2-b] piridazinil,

2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridinil, oxadiazolil ou imidazo [1,2-a] piridinil, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metil, metóxi, ciano, ciclopropil, -C(O)NH2 e-NHC(O)CH3; R^a, em cada ocorrência é hidrogênio; e Z, Z¹ e Z² são cada um CH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0028] Uma modalidade adicional da presente invenção é o composto de Fórmula (I) em que L é uma ligação direta e R² é hidrogênio, fenil, fenóxi, pirimidinil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridinil, oxazolil, oxadiazolil, pirazolil, triazinil, piridazinil ou pirazinil, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metil, trifluorometil, etil, metóxi, ciano ou -C(O)NH2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [0029] Ainda outra modalidade da presente invenção é o composto de Fórmula (IA)

R — R² (IA) [0030] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que

R¹, R² e L são como aqui descritos.

[0031] Uma modalidade adicional da presente invenção é o composto de Fórmula (IA) em que R¹ é fenil, naftil, imidazolil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, tiazolil, oxazolil, tiazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinolinil, 2,3-diidrobenzofuranil, cromanil, 3,4-diidro-2H-pirano [3,2-b]

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 23/194

21/182 piridinil, 2,3-diidrofurano [3,2-b] piridinil, indolil, 5,6-diidro-4H-pirrolo [1,2-b] pirazolil, [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridina, imidazo [2,1-b] [1,3] tiazolil, piridinil, pirazolo [1,5-a] piridinil, 4,5, 6,7-tetra-hidropirazolo [1,5a] piridinil, imidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazolil, 1H-indazolil, imidazo [1,2b] [1,2,4] triazinil, 1H-pirazolo [3,4-b] piridinil, imidazo [1,2-b] piridazinil,

2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridinil ou imidazo [1,2—a] piridinil]; cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente entre flúor, cloro, (C1-C3) alquil, (C1-C3) alcóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, ciano, ciclopropil, -C(O)NH2, e NHC(O)CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0032] Ainda outra modalidade da presente invenção é o composto de fórmula geral em que R² (IA) representa um grupo fenil, pirimidinil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridinil, oxazolil, oxadiazolil, pirimidinil, pirazolil, triazinil, piridazinil ou pirazinil cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metil, etil, metóxi, ciano ou -C(O)NH2, e L ser uma ligação direta ou O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0033] Ainda uma outra modalidade da presente invenção é o composto de fórmula geral em que R² (IA) representa um grupo fenil, pirimidinil, triazolil, tiazolil, piridinil, oxazolil, pirimidinil, pirazolil, ou pirazinil, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metil, etil, metóxi, ciano ou -C(O)NH2, e L é uma ligação direta, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0034] Outra modaliade da presente invenção é um composto selecionado a partir do grupo consistindo de:

[0035] 5-[1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]pirazina-2-carboxamida;

[0036] 5 - [1 - {7 - [(7-metilimidazo [1,2-a] piridin-2-il)-acetil] -2,7Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 24/194

22/182 diazaspiro [3.5] non-2-il} -2,3-diidro-1H-inden-5-il]-pirazina-2carboxamida;

[0037] 5-{1-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilacetil)-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-diidro-1H-inden-5-il}pirazina-2carboxamida;

[0038] 6-[1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]pirimidina-4-carboxamida;

[0039] 5-[1-{7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida;

[0040] 5-[1-{7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida;

[0041] 6-[1-{7-[(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7diazaspiro [3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]pirimidina-4carboxamida;

[0042] 5-[1-{7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-

2,3-diidro-1H-inden-5-il]pirazina-2-carboxamida;

[0043] 6-[1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]nicotinamida;

[0044] 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1Hinden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0045] 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-pirimidin2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0046] 3-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)-1H-indazol;

[0047] 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2-[5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0048] 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2-[5-(5-metilpirimidin-2-il)-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0049] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1,3-tiazol-2-il)-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 25/194

23/182 [0050] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-

2.3- diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0051] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(2H-

1.2.3- triazol-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0052] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-(5-fenóxi-2,3-diidro-1Hinden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0053] 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0054] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(4-metil pirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0055] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metóxipiridin-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0056] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2-metilpiridin-4-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0057] 2-(1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il)isonicotinonitrila;

[0058] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metilpiridin-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0059] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metóxipirimidin-2-il)-

2.3- diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0060] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metóxipirimidin-4-il)-

2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0061] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metilpiridin-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0062] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-(5-pirazin-2-il-2,3-diidro-1Hinden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0063] 2-[5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(5metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0064] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metilpiridin-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 26/194

24/182 [0065] 2-[5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(5metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0066] 2-[5-(6-etilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(5metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0067] 2-(2-{2-[5-(6-etilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-5-metóxibenzonitrila;

[0068] 6-[1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]pirimidina-4-carbonitrila;

[0069] 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2-[5-(1,3-oxazol-2-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0070] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-4-il-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0071] 7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0072] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1,3-oxazol-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0073] 2-(5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-7-{[4(trifluorometil) fenil]acetil}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0074] 5-metóxi-2-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetóxi)benzonitrila;

[0075] 2-[2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(4-metóxifenil)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

2-[5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(2metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]nonano;

5-metóxi-2-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)benzonitrile;

7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(5

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 27/194

25/182 metilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0076] 2-[5-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(2metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]nonano;

[0077] 6-[1-{7-[(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]pirimidina e-4carbonitrila;

[0078] N-[5-metóxi-2-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)fenil]acetamida;

[0079] 7-[(2,3-dimetilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(6metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano; [0080] 7-[(1-etil-1H-pirazol-3-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0081] 1-metil-3-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;

[0082] 1 -etil-3-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;

[0083] 7-[(1-fenil-1H-imidazol-4-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0084] 7-{[5-(difluorometil)piridin-2-il]acetil}-2-[5-pirimidin-2-il-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0085] 7-[(3-metil-1H-pirazol-5-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0086] 6-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

[0087] 6-[1-{7-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]pirimidina e-4carbonitrila;

[0088] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 28/194

26/182 [0089] 6-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina;

[0090] 6-(2-{2-[5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina;

[0091] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(6metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0092] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0093] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metilpirimidin-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0094] 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0095] 2-[5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(5metilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0096] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0097] 2-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina;

[0098] 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1,3-tiazol-2-il)-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[0099] 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00100] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-

2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00101] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00102] N-[5-metóxi-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)fenil]acetamida;

[00103] 2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)imidazo[1,2-a]piridina;

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 29/194

27/182 [00104] 6-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)-2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina;

[00105] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00106] 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00107] 6-(2-{2-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina;

[00108] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(6-metóxipirimidin-4-il)-

2.3- diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00109] 2-[5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(4metóxifenil)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00110] 7-metil-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)imidazo[1,2-a]piridina;

[00111] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(4metilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00112] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[5-(6metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00113] 4-[1-{7-[(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]benzamida;

[00114] 5-[1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carbonitrila;

[00115] 4-[1-{7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-

2.3- diidro-1H-inden-5-il]benzamida;

[00116] 4-[1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]benzamida;

[00117] 4-{1-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilacetil)-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-diidro-1H-inden-5-il}benzamida;

[00118] 7-[(4-ciclopropilfenil)acetil]-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1Hinden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 30/194

28/182 [00119] 7-[(4-ciclopropilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00120] 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00121] 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00122] 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00123] 7-[(4-metilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00124] 7-[(4-etilfenil)acetil]-2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00125] 2-[5-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(5metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00126] 2-{2-oxo-2-[2-(5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il]etil}pirazolo[1,5-a]piridina;

[00127] 2-{2-oxo-2-[2-(5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-2,7diazaspiro[3.5]non-7-il]etil}-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina;

[00128] 7-metil-2-(2-oxo-2-{2-[5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)imidazo[1,2-a]piridina;

[00129] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00130] 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2-[5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00131] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[5-(2H-1,2,3triazol-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00132] 7-[(5-etóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00133] N-[5-metóxi-2-(2-oxo-2-{2-[5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)fenil]acetamida;

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 31/194

29/182 [00134] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00135] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00136] 5-metil-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)benzamida;

[00137] 5-metóxi-2-(2-oxo-2-{2-[5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)benzamida;

[00138] 5-metóxi-2-(2-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)benzamida;

[00139] 5-metóxi-2-(3-{2-[5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-3-oxopropil)benzamida;

[00140] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-

2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00141] 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2-[5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00142] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(1 H-pirazol-1-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00143] 5-{1-[7-(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilacetil)-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-diidro-1H-inden-5-il}piridina-2-carboxamida;

[00144] 5-[1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida;

[00145] 5-[1-{7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida;

[00146] 5-[1-{7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida;

[00147] 5-{1-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilacetil)-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-diidro-1H-inden-5-il}piridina-2-carboxamida; e [00148] 5-[1-{7-[(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7

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30/182 diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do mesmo.

[00149] Outra modalidade da presente invenção é um composto selecionado a partir do grupo consistindo de:

[00150] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5pirimidin-2-il-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00151] 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00152] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(1,3-tiazol-2-il)-2,3diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00153] 2-[(1R)-5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7-[(5metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00154] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00155] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(5-metilpirimidin-2-il)-

2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00156] 7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00157] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-

2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00158] 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-

2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00159] 2-[(1R)-5-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00160] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00161] 6-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3b]piridina;

[00162] 5-{(1R)-1-[7-(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilacetil)

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2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-diidro-1H-inden-5-il}piridina-2carboxamida;

[00163] 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(4-metilpirimidin-2-il)-

2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

[00164] 2-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina;

[00165] 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[(1R)-5(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano;

[00166] 5-metóxi-2-(2-oxo-2-{2-[(1R)-5-pirimidin-2-il-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)benzamida;

[00167] 5-metóxi-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)benzamida;

[00168] N-[5-metóxi-2-(2-oxo-2-{2-[(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3-diidro1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)fenil]acetamida; e [00169] 6-(2-{2-[(1R)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3b]piridina;

[00170] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00171] Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende (1) um composto da presente invenção, e (2) um excipiente farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo. De preferência, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. A composição pode também conter pelo menos um agente adicional farmacêutico (descrito aqui). Os agentes preferidos incluem agentes antiobesidade e / ou agentes antidiabéticos (descrito aqui a seguir).

[00172] Em ainda outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento de uma doença, condição ou desordem mediada pelo receptor de grelina, em particular, pelo antagonismo do referido

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32/182 receptor, em um mamífero, que inclui a etapa de administração a um mamífero, de preferência um humano, em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica da mesma.

[00173] Doenças, distúrbios ou condições mediadas pelo receptor de grelina incluem, mas não estão limitadas a diabetes do tipo II, hiperglicemia, síndrome metabólica, tolerância à glicose, glicosúria, cataratas, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, obesidade, dislididemia, hipertensão, hiperinsulinemia, e síndrome de resistência à insulina. Doenças preferidas, distúrbios ou condições incluem diabetes do tipo II, hiperglicemia, intolerância à glicose, obesidade, resistência à insulina e síndrome. Os mais preferidos são a diabetes do tipo II, hiperglicemia e obesidade. A mais preferida é a diabete do tipo II.

[00174] Em ainda outro aspecto da presente invenção é um método para reduzir o nível de glucose no sangue num mamífero, preferivelmente um humano, o qual inclui a etapa de administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica da mesma.

[00175] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes farmacêuticos (em particular, os agentes antiobesidade e antidiabéticos, descritos aqui a seguir). A terapêutica de combinação pode ser administrada como (a) uma composição farmacêutica única, que compreende um composto da presente invenção, pelo menos um agente adicional farmacêutica aqui descrita e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, ou (b) duas composições farmacêuticas separadas que compreende (i) uma primeira composição que compreende um

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33/182 composto da presente invenção e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e (ii) uma segunda composição que compreende pelo menos um agente adicional farmacêutica aqui descrita e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser administradas simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. DEFINIÇÕES [00176] Tal como aqui utilizado, o termo alquil se refere a um radical hidrocarboneto da fórmula geral CnH2n +1. O radical alcano pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, o termo (C1-C6) alquil se refere a um grupo monovalente alifático, linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ibutil, s-butil, t-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, neopentil, 3,3-dimetilpropil, hexil, 2-metilpentil, e semelhantes). O termo (C0-C3) alquil indica que a porção alquil não está presente quando é CO ou pode ter um máximo de três átomos de carbono presentes. Do mesmo modo, a porção de alquil (isto é, porção alquil) de um grupo alcóxi, acil (por exemplo, alcanoil), alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonil e grupo alquiltio têm a mesma definição que acima. Quando indicado como sendo opcionalmente substituído, a porção alcano radical ou alquil pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes (em geral, de um a três substituintes, salvo no caso dos substituintes de halogênio, tais como percloro ou perfluoroalquil) selecionados independentemente entre o grupo dos substituintes listados abaixo na definição de substituído. Alquil halo-substituído se refere a um grupo alquil substituído com um ou mais átomos de halogênio (por exemplo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, perfluoroetil, 1,1-difluoroetil e semelhantes). Onde CO é indicado ao carbono que está ausente e, portanto, representa uma ligação direta.

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34/182 [00177] O termo cicloalquil se refere a anéis carboxílicos não aromáticos que estão completamente saturados e podem existir como um único anel, anel bicíclico ou um anel espiro. A menos que especificado em contrário, o anel carboxílico é, geralmente, um grupo 3 a 8 membros de anel. Por exemplo, cicloalquil inclui grupos tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, norbornil (bicíclico [2.2.1] heptil), bicíclico [2.2.2] octil, e semelhantes.

[00178] O termo cicloalquenil se refere a anéis carboxílicos não aromáticos que não são totalmente saturados e podem existir como um único anel, anel bicíclico ou um anel espiro. A menos que especificado em contrário, o anel carboxílico é, geralmente, de 5 a 8 membros de anel. Por exemplo, cicloalquenil inclui grupos tais como ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptenil, cicloheptadienil, e semelhantes.

[00179] O termo heterociclil se refere a anéis não aromáticos, que são completamente saturados ou parcialmente insaturados (mas não um heteroaromático totalmente insaturado) e podem existir como um único anel, anel bicíclico ou um anel espiro. A menos que especificado de outro modo, o anel heterocíclico é, geralmente, um grupo 3 a 6 membros do anel, contendo 1 a 3 heteroátomos (preferivelmente um ou dois heteroátomos) selecionados independentemente entre oxigênio, enxofre e / ou nitrogênio. Anéis heterocíclicos incluem grupos tais como epóxi, aziridinil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, N-metilpirrolidinil, piperidinil, piperazinil, pirazolidinil, 4H-piranil, morfolinil, tiomorfolinil, tetra-hidrotienil, tetra-hidrotienil 1,1-dióxido, e semelhantes.

[00180] O termo heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos se refere a um radical de um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros o qual pode conter 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de tais grupos incluem, mas não estão limitados a,

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35/182 piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, tiadiazolil, triazolil ou tetrazolil. O heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos está opcionalmente fundido com um cicloalquil saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado ou um heterociclo de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. Neste contexto, o grupo cicloalquil fundido assim pode conter ligações duplas e ser parcialmente insaturado. Por exemplo, o grupo cicloalkil fundidocicloalquil fundido pode ser derivado de um anel saturado, tais como ciclopentano ou ciclo-hexano. O cicloalceno opcionalmente fundido pode ser um anel parcialmente insaturado tal como ciclopenteno ou ciclo-hexeno. Alternativamente, o grupo opcionalmente fundido pode ser um grupo fenil. Do mesmo modo, o grupo fundido heterociclil pode ser derivado a partir de um heterocíclico saturado, tais como pirrolidina um heterocíclico parcialmente insaturados, tais como diidropirrol. O grupo fundido opcionalmente pode também ser um grupo heteroaril totalmente insaturado tal como pirrol.

[00181] A frase quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença particular, condição ou desordem, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença em particular, uma condição ou distúrbio, ou (iii) previne ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas da doença em particular, condição ou desordem aqui descrita.

[00182] O termo animal se refere aos seres humanos (masculino ou feminino), animais de companhia (por exemplo, cães, gatos e cavalos), fonte de alimento de animais, animais de zoológico, animais marinhos, aves e outras espécies de animais semelhantes. Animais comestíveis se refere a fonte de alimento dos animais, como vacas,

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36/182 porcos, ovelhas e aves.

[00183] A frase farmaceuticamente aceitável indica que a substância ou a composição deve ser compatível quimicamente e / ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem a formulação, e / ou de mamífero a ser tratado com a mesma.

[00184] Os termos tratando, tratar ou tratamento abrangem tanto o tratamento preventivo, ou seja, profilático e paliativo.

[00185] O termo antagonista inclui ambos os antagonistas completos e antagonistas parciais, bem como os agonistas inversos.

[00186] Os termos mediatizada ou mediador ou mediada (s), tal como aqui utilizado, a menos que indicado em contrário, se refere ao tratamento ou prevenção da doença em particular, condição ou desordem, (ii) a atenuação, melhoramento ou eliminação de um ou mais sintomas da doença em particular, condição ou desordem, ou (iii) a prevenção ou retardamento do aparecimento de um ou mais sintomas da doença em particular, condição ou desordem aqui descrita, ao atuar como um antagonista ou agonista inverso no receptor de grelina.

[00187] Os termos compostos da presente invenção (a menos que especificamente identificados de outra forma) referem-se a compostos de Fórmulas (I) e (IA), bem como quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dos mesmos, assim como, todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), tautômeros, isômeros conformacionais e compostos marcados isotopicamente. Os hidratos e solvatos dos compostos da presente invenção são considerados das composições da presente invenção, em que o composto é, em associação com água ou solvente, respectivamente. É para ser entendido que os compostos da presente invenção possam ser identificados utilizando os sistemas de nomenclatura diferentes e, assim, podem existir diferentes sinônimos

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37/182 para o mesmo composto.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [00188] A Figura 1 apresenta os resultados a partir do Ensaio de Célula Humana de Ilhotas Dispersas. Os resultados dos ensaios mostram a concentração de insulina medida em que o ensaio é realizado na presença de 3 mM de glucose, 11 mM de glicose, 11 mM de glicose + composto de ensaio, 16 mM de glicose e 22 mM de glicose. Os compostos de ensaio designados como compostos A, B e C são os compostos dos Exemplos 3A, 3B e 6E, respectivamente. Para os dados fornecidos de uma maneira no ANOVA foi utilizado para testar a hipótese nula de médias iguais de tratamento. P-valores das comparações post-hoc de pares foram ajustados.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00189] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por vias de síntese, que incluem processos análogos aos conhecidos nas técnicas químicas, particularmente à luz da descrição aqui contida. Os materiais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), ou são prontamente preparados utilizando métodos bem conhecidos dos versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Fieser Mary, Reagents for Organic Synthesis, v 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlim, incluindo os suplementos (também disponíveis através da linha Beilstein do banco de dados)).

[00190] Para fins ilustrativos, os esquemas reacionais descritos abaixo fornecem vias potenciais para a síntese dos compostos da invenção presente, bem como chave intermediária. Para uma descrição mais detalhada das etapas reacionais individuais, ver a secção de Exemplos abaixo. Os versados na técnica irão apreciar que

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38/182 outras vias sintéticas podem ser utilizadas para sintetizar os compostos da invenção. Embora específicas de materiais de partida e reagentes são descritos nos esquemas e discutido abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou das condições de reação. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser ainda modificados, à luz desta divulgação utilizando química convencional bem conhecido dos versados na técnica.

[00191] Na preparação dos compostos da presente invenção, a proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários pode ser necessária. A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Adequados grupos protetores de amino (N-Pg) incluem acetil, trifluoroacetil, tbutóxicarbonil (BOC), benzilóxicarbonil (Cbz) e 9fluorenilmetileneóxicarbonil (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um versado na técnica. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e seus usos, ver TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[00192] Os Esquemas de Reação abaixo descritos destinam-se a proporcionar uma descrição geral do método utilizado para a preparação dos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção contêm um único centro quiral com designação estereoquímica R. Nos Esquemas seguintes, os métodos gerais para a preparação dos compostos são mostrados quer na forma racêmica ou enantiômeros enriquecido. Será evidente para um versado na técnica que todas as transformações sintéticas podem ser conduzidas de uma maneira semelhante precisamente se os materiais são enantiômeros

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39/182 enriquecidos ou racêmicos. Além disso, a resolução para o material opticamente ativo desejado pode ter lugar em qualquer ponto desejado na sequência utilizando métodos bem conhecidos, tais como aqui descrito e na literatura química.

[00193] O Esquema de Reação I descreve os procedimentos gerais que podem ser utilizados para proporcionar compostos da presente invenção com a Fórmula (I).

Esquema de Reação I

[00194] Intermediário (1-C) pode ser preparado a partir do intermediário (1-B) por remoção do grupo de proteção. Se o grupo é tbutóxicarbonil (BOC), este pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético num solvente tal como cloreto de metileno, a uma temperatura entre cerca de 0 ⁰ C a 30 ⁰ C, tipicamente ambiente durante um período de cerca de 10 minutos até 3 horas. Alternativamente, o grupo BOC pode ser removido por tratamento com

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40/182 cloreto de hidrogênio num solvente inerte à tal reação como o acetato de etil, éter dietil ou dioxano a uma temperatura entre cerca de -78 ° C a 60 ° C por um período de cerca de 10 minutos a 24 horas. Quando o grupo protetor é benzilóxicarbonil (Cbz), e depois o grupo Cbz pode ser removido por hidrogenação de transferência na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, tal como paládio sobre carvão ou hidróxido de paládio e formato de amônio num solvente de reação inerte tal como acetato de etil metanol, ou etanol a uma temperatura entre 20 ° C a 60 ° C, por um período de cerca de 10 minutos a 24 horas.

[00195] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir do intermediário (1-C), por aminação redutora com a desejada indanona e um agente redutor adequado, tal como boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num solvente adequado tal como THF, cloreto de metileno, dioxano ou tolueno. Quando a amina está na forma de um sal, é benéfico adicionar um equivalente de uma base, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina para gerar a amina livre in situ. A reação prossegue via formação de uma imina que pode ser facilitada por um agente de desidratação tal como crivos moleculares 4Â em tolueno a uma temperatura entre 20°C e 111°C, de preferência entre 100°C e 111°C, seguida pela remoção do solvente. Alternativamente, um composto de titânio, de preferência, tetra-isopropóxido de titânio podem ser utilizados, de preferência num solvente inerte à tal reação como dicloroetano ou diclorometano, à temperatura ambiente. A imina é então reduzida num solvente polar adequado, de preferência etanol, com um agente redutor de hidreto adequado, de preferência triacetoxiborohidreto de sódio, a uma temperatura entre 0°C e 80°C, de preferência entre 20°C e 50°C.

[00196] Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) podem ser

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41/182 preparados a partir do intermediário (1-E) através de uma reação de Suzuki com um composto aril ou heteroaril R²-L-Lg (em que L é tipicamente uma ligação direta e Lg é um grupo separável apropriado tal como Cl , Br, I ou triflato) num solvente inerte à tal reação como dioxano, dimetóxiethano, tolueno ou acetonitrila, na presença de água, um catalisador de paládio adequado tal como tetraquis(trifenilfosfino), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno paládio complexo diclorometano dicloreto e uma base adequada, tal como trietilamina, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou acetato de potássio, a uma temperatura entre 25°C e 120°C, de preferência entre 25°C e 100°C. O intermediário (1-E) pode ser preparado a partir do intermediário (1-C), por aminação redutora com 5 - (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan2-il)-indan-1-ona utilizando as condições acima descritas. Alternativamente, o intermediário (1-E) pode ser preparado formando o primeiro intermediário (1-D) através de aminação redutora do composto intermédio (1-C) com 5-bromo-indan-1-ona utilizando as condições descritas acima. Borilação intermediário (1-D) com (bispinacolato) diborano (também conhecido como (4,4,5,5,4',4',5',5'octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil]) é tipicamente conseguido num solvente inerte à tal reação como dioxano, dimetóxiethano, tolueno ou acetonitrila, de preferência dioxano, na presença de um catalisador de paládio adequado tal como 1,1'-bis dicloreto diclorometano (difenilfosfino) ferroceno paládio complexo e uma base adequada, tal como acetato de potássio, a uma temperatura entre 25°C e 120°C, de preferência entre 25°C e 100°C. O intermediário (1-D) pode ser levado para os compostos de Fórmula I utilizando as condições descritas acima.

[00197] Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir do intermediário (1-D), por uma reação de Suzuki com um composto aril R²B(OR)2, onde R é H ou em que ambos os

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42/182 grupos OR são tomados em conjunto para formar um grupo pinacol. O acoplamento é realizado num solvente inerte a tal reação como dioxano, dimetóxiethano, tolueno ou acetonitrila, na presença de água, um catalisador de paládio adequado tal como tetraquis (trifenilfosfino), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno paládio complexo diclorometano dicloreto e uma base adequada, tal como trietilamina, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou acetato de potássio, a uma temperatura entre cerca de 25°C e cerca de 120°C, de preferência entre 100°C e 120°C.

[00198] O Esquema de Reação II ilustra a síntese de compostos dentro da fórmula (I) de fórmula geral (I') em que L é uma ligação direta, Z, Z1 e Z2 são cada um CH e cada Ra é hidrogênio. Intermediário (2b) pode ser preparado a partir do intermediário (2) por aminação redutora com a desejada indanona e um agente redutor adequado, tal como os descritos acima no Esquema I. Alternativamente, o intermediário (2-B) pode ser preparado a partir do intermediário (2-C), descrito a seguir, por uma reação de Suzuki com um composto de aril-R² L-Lg (em que Lg é um grupo de saída) num solvente inerte à tal reação como dioxano, dimetóxiethano, tolueno ou acetonitrila, na presença de água, um catalisador de paládio adequado tal como tetraquis (trifenilfosfino), (1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno paládio complexo diclorometano dicloreto e uma base adequada, tal como trietilamina, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou acetato de potássio, a uma temperatura entre cerca de 25°C e cerca de 125°C, de preferência entre 100°C e 125°C.

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Esquema de Reação II

[00199] Os compostos da fórmula (I ') podem ser preparados a partir do intermediário (2-B), por uma sequência de duas etapas. Primeiramente, o grupo protetor (Pg) foi removido, utilizando as condições descritas acima. A intermediária amina é então feita reagindo com um ácido carboxílico da fórmula R¹CO2H (em que R¹ é como descrito acima) para dar o composto desejado de Fórmula (I), utilizando as condições descritas acima no Esquema I.

[00200] Alternativamente, os compostos da fórmula geral (I ') podem ser preparados por meio de intermediário (2c). O intermediário (2c) pode ser preparado a partir do intermediário (2) por aminação

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44/182 redutora com (5 - (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-indan-1ona) utilizando as condições descritas anteriormente no Esquema I. O intermediário (2-E) pode ser preparado a partir do intermediário (2-C), por uma sequência de duas etapas. O grupo protetor (Pg) é removido primeiramente, seguido pela reação da amina livre com um ácido carboxílico da fórmula R1CO2H (em que R¹ é como descrito acima). O intermediário (2-E) pode ser convertido para um composto da fórmula geral (I'), utilizando as condições descritas acima no Esquema de Reação I.

[00201] O intermediário (2c) pode também ser preparado a partir do intermediário (2-D) com pelo borilação (bispinacolato) diborano (também conhecido como (4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2, 2'] bi [[1,3,2] dioxaborolanil]) num solvente inerte à tal reação como dioxano, dimetóxiethano, tolueno ou acetonitrila, de preferência dioxano, na presença de um catalisador de paládio adequado tal como 1,1'-bis ( difenilfosfino) ferroceno paládio complexo diclorometano dicloreto e uma base adequada, tal como acetato de potássio, a uma temperatura entre 25°C e 120°C, de preferência entre 100°C e 120°C. O intermediário (2-D) podem ser preparados a partir do intermediário (2A), por aminação redutiva de 5-bromo-indan-1-ona e um agente redutor adequado, usando as condições descritas anteriormente no Esquema I.

[00202] Os intermediários (1a) e (2a), no Esquema I e II, respectivamente, podem ser interconvertidos a proporcionar alternativas e vias de sínteses preferíveis quando desejado. Isto pode ser conseguido, quando os grupos protetores são distintos e ortogonais tais como o terc-butilóxicarbonil (Boc) e (Cbz) grupos benzilóxicarbonil. Por exemplo, quando o material de partida tem o grupo Boc da amina livre pode ser feito reagindo com cloroformato de benzil num solvente inerte à tal reação como diclorometano, na

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45/182 presença de uma base, tal como trietilmina ou diisopropiletilmina, a uma temperatura entre -10°C a 30°C, de preferência à temperatura ambiente. O grupo Boc pode ser removido utilizando condições padrão tal como descrito acima. Alternativamente, quando o material de partida tem o grupo Cbz a amina livre pode ser feita reagindo com dicarbonato de di (terc-butil) dicarbonato (anidrido Boc) num solvente inerte a tal reação como diclorometano a uma temperatura entre -10°C a 30°C, de preferência à temperatura ambiente. O grupo Cbz pode então ser removido utilizando condições padrão tal como descrito acima.

[00203] O Esquema de Reação III que se segue proporciona uma via específica para a formação de compostos enantioméricos de fórmula (Ia) (que são compostos de Fórmula (IA) em que L é uma ligação direta).

[00204] Os compostos de Fórmula (IA) podem ser preparados utilizando qualquer um intermediário (3b) ou (3c). O intermediário (3c) pode ser preparado a partir do aldeído (3), por reação com (R)-5bromo-indan-1-ilamina (SM-1: ver, Esquema IV abaixo), num solvente adequado tal como metanol ou etanol com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio na presença de um ácido tal como ácido acético a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, de preferência entre 30°C e 80°C. O intermediário (3d) pode ser preparado a partir do intermediário (3-C), por uma sequência de duas etapas. O grupo protetor é removido primeiramente e a amina livre é reagida com um ácido carboxílico de fórmula R1CH2CO2H (onde R¹ é tal como aqui descrito). Condições adequadas estão descritas no Esquema I acima. O intermediário (3-E) pode ser preparado a partir do Intermediário (3d) por borilação com (bispinacolato) diborano (também conhecido como (4,4,5,5,4',4',5',5'octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil]), utilizando as condições

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46/182 reacionais descritas acima no Esquema I. os compostos de fórmula estrutural (1-a) pode ser preparado a partir do intermediário (3-E) através de uma reação de Suzuki com um composto R² aril-Lg (em que Lg é um grupo de saída apropriado) como descrito acima no Esquema I.

Esquema de Reação III

Cl O

Ν Pg= grupo protetor

[00205] Alternativamente, os compostos da fórmula estrutural (1-A) pode ser preparado utilizando o intermediário (3b). O intermediário (3b) pode ser preparado a partir do aldeído (3-A) por reação com o desejado indan-1-ilamina (SM-2) num solvente adequado tal como metanol ou etanol, com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio na presença de um ácido tal como o ácido acético, a uma temperatura entre 0°C a 100°C, de preferência

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47/182 entre 30°C e 80°C. Alternativamente, o intermediário (3-B) pode ser preparado a partir do intermediário (3-C), através de uma reação de Suzuki com um ácido de fórmula arilborônico R²B(OR)2. O acoplamento é geralmente conduzido num solvente inerte a tal reação como dioxano, dimetóxietano, tolueno ou acetonitrila, na presença de água, um catalisador de paládio adequado tal como tetraquis(trifenilfosfino), (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio complexo diclorometano e uma base adequada, tal como trietilamina, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou acetato de potássio, a uma temperatura entre cerca de 25°C e 120°C, de preferência, entre 100° C e 120°C. Alternativamente, o intermediário (3-B) pode ser preparado a partir do intermediário (3-C) via borilação situ (com (bispinacolato) diborano, utilizando as condições reacionais descritas acima no Esquema de Reação I), seguida por uma reação de Suzuki com um composto de aril R²-L (em que L é um grupo de saída tal como Cl, Br, I ou triflato) usando as condições de reação descritas anteriormente no Esquema de Reação I).

[00206] Os compostos de Fórmula (IA) podem ser preparados a partir do intermediário (3-B), em primeiro lugar remoção do grupo protetor seguido por reação com um ácido carboxílico da fórmula R1CH2CO2H (onde R¹ é tal como aqui descrito), utilizando as condições descritas no Esquema de Reação I.

[00207] O Esquema IV abaixo descreve a síntese das aminas enantiômeros enriquecidas indanil usadas no Esquema III acima comercialmente disponível a partir de 5-bromo-indan-1-ona.

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Esquema de Reação IV

Br

O /

B·

O (4d)

OH (4a)

R²

Br

NH₂ (SM-2) [00208] Os materiais de partida SM-1 e SM-2 (a partir de Esquema de Reação III acima) podem ser preparados a partir dos álcoois (4a) e (4e), respectivamente, por uma série de transformações que envolvem inversão da estereoquímica no centro quiral. Em uma sequência adequada do álcool é tratado com difenil fosforazidato (DPPA) num solvente inerte a tal reação como diclorometano, 2metiltetrahidrofurano ou tolueno, na presença de uma base, tal como DBU, a uma temperatura entre cerca de -10 ° C e cerca de 30 ° C, preferencialmente ambiente, para produzir o intermediário de azidoindano estereoquímica oposta. Alternativamente, a azida pode ser preparada a partir dos álcoois (4a) e (4e) por conversão do álcool num grupo de saída tal como mesilato tosilato ou triflato, seguido por tratamento com tal azida como azida de sódio num solvente inerte a tal reação como DMF, DMSO, acetonitrila ou acetona utilizando procedimentos bem conhecidos para os versados na técnica, por exemplo, tal como descrito em LA Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Inglaterra, 1995. A azida é então reduzida para a amina correspondente por tratamento com uma fosfina, tal como trifenilfosfino ou trimetilfosfino seguido de hidrólise aquosa, a uma temperatura entre

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49/182 cerca de -10°C e cerca de 30°C, de preferência à temperatura ambiente. Em alternativa, a azida pode ser reduzida por tratamento com cloreto de estanho (II) num solvente inerte a tal reação como metanol ou tolueno ou uma mistura dos mesmos a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 60°C, preferencialmente a cerca de 23°C, por um período de cerca de 10 minutos a 24 horas. Em alternativa, a azida pode ser reduzida por hidrogenação na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, tal como paládio sobre hidróxido de carbono ou paládio num solvente inerte a tal reação como o acetato de etila, metanol ou etanol, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 60°C, de preferência a temperatura ambiente, durante um período de cerca de 10 minutos a 24 horas.

[00209] Álcoois (4a) e (4e), podem ser preparados por redução de 5-bromo-indan-1-ona e de cetona (4-D), respectivamente, utilizando um procedimento de redução enantiosseletiva. O processo preferido utiliza complexo de borano-sulfureto de metila na presença do catalisador de R-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (também conhecido como (3aR)-tetra-hidro-1-metil-3,3-difenil-1H, 3H-pirrolo[1,2c][1,3,2]oxazaborol) num solvente inerte à tal reação como tetrahidrofurano a uma temperatura entre -10°C e 0°C.

[00210] Certos compostos de Fórmula (IB) podem ser preparados utilizando um intermediário (5b) ou (5c). Intermediário (5b) pode ser preparado a partir do intermediário (3-C), por uma reação de Suzuki com carbamoil-aril-B (OR)2 ou carbamoil-heteroaril-B (OR)2 (em que carbamoil-aril e heteroaril-carbamoil são abrangidos pela definição de R² tal como aqui proporcionada), utilizando as condições reacionais descritas acima no Esquema de Reação I. Como alternativa, o intermediário (5-B) pode ser preparado a partir do intermediário (5-A) por hidratação de um grupo ciano num solvente adequado tal como água, com um agente redutor tal como o uréia-peróxido de hidrogênio,

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50/182 na presença de base, tal como hidróxido de sódio, a uma temperatura entre 0°C e 30°C, preferencialmente a cerca de 23°C, por um período de cerca de 10 minutos a 24 horas.

Esquema de Reação V

1. desprotegido

2. R'CHXO_;H

R1 (5 c)

[00211]

O intermediário (5-C) pode ser preparado a partir do intermediário (5-A), por uma sequência de duas etapas. O grupo protetor é removido primeiramente e, em seguida, a amina livre é reagida com um ácido carboxílico da fórmula R¹CH2CO2H (onde R¹ é tal como aqui descrito). Condições adequadas estão descritas no

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Esquema I acima. O intermediário (5-A) pode ser preparado a partir do intermediário (3-C) (Esquema III acima) por uma reação de Suzuki, com ciano-aril-B (OR)2 ou ciano-heteroaril-B (OR)2 (em que o ciano-aril e ciano-heteroaril estão dentro da definição de R², como aqui fornecidos). Alternativamente, o intermediário (5-A) pode ser preparado a partir do intermediário (3-C), através de um in situ borilação (com (bispinacolato) diborano, utilizando as condições reacionais descritas no Esquema I acima), seguido por uma reação de Suzuki, com ciano-aril-Lg ou ciano-heteroaril-Lg (em que Lg é um grupo de saída tal como Cl, Br, I ou triflato e ciano-aril e cianoheteroaril são definidos como acima), utilizando as condições reacionais descritas acima.

[00212] Os compostos de fórmula (1-B) podem ser preparados a partir do intermediário (5b), por uma sequência de duas etapas. O grupo protetor é removido primeiramente e a amina livre é reagida com um ácido carboxílico da fórmula R1CH2CO2H (onde R¹ é como descrito acima). Condições adequadas estão descritas no Esquema I acima. Alternativamente, os compostos da fórmula (1-B) podem ser preparados a partir do intermediário (5-C) por hidrólise do grupo ciano, utilizando as condições reacionais descritas acima.

[00213] Os compostos da fórmula (1-C) podem ser preparados usando o intermediário (5-D). O intermediário (5-D) pode ser preparado por tratamento do intermediário (3b) (tal como preparado acima no Esquema III) com um opcionalmente substituído isocroman1,3-diona (onde R é um substituinte adequado, tal como previsto na definição de R1) em um solvente adequado tal como acetonitrila, na presença de base, tal como trietilamina a uma temperatura entre 0°C e 80°C, de preferência de 23°C, por um período de cerca de 10 minutos a 24 horas.

[00214] Os compostos da fórmula (1-C) podem ser preparados pela

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52/182 aminólise de um intermediário (5d) com uma amina de fórmula RxNHRy (onde Rx e Ry são um grupo apropriado tal como previsto na definição de R¹), utilizando as condições descritas anteriormente no Esquema 1. O intermediário (5-D) pode ser preparado a partir do intermediário (3b) por uma sequência de duas etapas. O grupo protetor é removido primeiramente e a amina livre é reagida com um derivado de homoftalida (em que R é metil ou metoxila) num solvente de reação inerte tal como acetonitrila e na presença de uma base tal como trietilamina a uma temperatura entre 0°C e 50°C, de preferência à temperatura ambiente, durante um período de cerca de 10 minutos até 24 horas.

Esquema de Reação VI

[00215] O Esquema de Reação VI apresenta um esquema de reação seguinte, que descreve a preparação de compostos dentro da Fórmula I em que R¹ é-L¹-R¹'. Os compostos da fórmula (ll-a) podem

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53/182 ser preparados a partir do intermediário (3b), por uma sequência de dois passos. O grupo protetor é removido primeiramente e a amina livre é reagida com um ácido carboxílico da fórmula R¹'L¹CH2CO2H (onde R¹ é como descrito acima). Condições adequadas estão descritas no Esquema I acima. Os compostos de fórmula (II-B) podem ser preparados a partir de compostos II, por transformação de grupos funcionais importantes, por exemplo, de hidrólise de nitrila a amida. [00216] Os compostos da fórmula (II-b) podem ser preparados utilizando o intermediário (6-B). O intermediário (6-B) pode ser preparado por tratamento do intermediário (3-B) (tal como preparado acima no Esquema III) com um diácido eventualmente substituído 6a (em que R é um substituinte adequado, tal como previsto na definição de R1) num solvente adequado tal como diclorometano na presença de uma base tal como trietilamina na utilização de um reagente de acoplamento de amida, tais como 1,1 '-carbonildiimidazol.

[00217] Os compostos da presente invenção podem ser isolados e utilizados per se, ou, quando possível, na forma do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo sais se refere a sais inorgânicos e orgânicos de um composto da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final de um composto, ou fazendo reagir separadamente ao composto com um ácido orgânico ou inorgânico adequado ou uma base e isolando o sal assim formado. Os sais representativos incluem os sais bromidrato, cloridrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitiate, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, benzeno-sulfonato, tosilato, formato, citrato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, e sais laurilsulfonato, e semelhantes. Estes podem incluir cátions com base nos metais alcalinos e alcalinos

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54/182 terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares, bem como amónio não tóxico, amónio quaternário, e cátions amina, incluindo, mas não limitado a, amônio, tetrametilamônio tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e semelhantes. Veja-se, por exemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).

[00218] Os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, por conseguinte, existir em diferentes formas estereoisoméricas. A menos que especificado de outro modo, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da presente invenção, bem como as suas misturas, incluindo misturas racémicas, fazem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção engloba todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da presente invenção, incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, os isômeros cis-e trans-formas, bem como misturas, estão abrangidas no âmbito da presente invenção.

[00219] As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais na base das suas diferenças físicoquímicas por métodos bem conhecidos dos versados na técnica, tais como por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica numa mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de Mosher do ácido), separando os diastereoisômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biarils substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados por utilização de uma coluna de HPLC

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55/182 quiral. Alternativamente, os estereoisômeros específicos podem ser sintetizados utilizando um material de partida opticamente ativo, por síntese assimétrica usando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou através da conversão de outro estereoisômero na transformação assimétrica.

[00220] Também é possível que os produtos intermediários e compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes e todas essas formas estão incluídas no escopo da invenção. O termo tautômero ou forma tautômica se refere a isômeros estruturais de energias diferentes que são interconvertíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tauteros de protóns (também conhecidos como tautômeros prototrópico) incluem interconversões de migração através de um protón, tal como ceto-enol e imina-enamina isomerizações. Um exemplo específico de um tautômero de protóns é o radical imidazol em que o protón pode migrar entre os dois nitrogênios do anel. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons ligantes.

[00221] Certos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas conformacionais estáveis que podem ser separáveis. Assimetria torsional devida à rotação restrita sobre uma ligação simples assimétrica, por exemplo, por causa do impedimento estérico ou tensão do anel, pode permitir a separação de confôrmeros diferentes.

[00222] A presente invenção abrange também compostos marcados isotopicamente da presente invenção, que são idênticos aos recitados na presente invenção, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa ou número de massa atômica diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem

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56/182 ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I e 36Cl, respectivamente.

[00223] Certos compostos marcados isotopicamente da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis no composto e/ou ensaios de distribuição em tecido de substrato. Isótopos tritiados (isto, 3H) e de carbono-14 (isto é, 14C), são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento da semi-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons, como 15O, 13N, 11C, 18F e são úteis para a tomografia por emissão de pósitrons (PET) estudos para analisar a ocupação do substrato. Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção podem ser geralmente preparados por procedimentos seguintes análogos aos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado por um reagente não marcado isotopicamente.

[00224] Certos compostos da presente invenção podem existir em mais de uma forma cristalina (geralmente referido como polimorfos). Os polimorfos podem ser preparados por cristalização sob condições diferentes, por exemplo, utilizando diferentes solventes ou diferentes misturas de solventes para recristalização; cristalização a diferentes temperaturas, e/ou vários modos de arrefecimento, variando muito rápido a arrefecimento muito lento durante a cristalização. Os polimorfos também poderão ser obtidos por aquecimento ou fusão do

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57/182 composto da presente invenção, seguido por arrefecimento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopia de NMR de sonda sólida, espectroscopia de IV, calorimetria de varrimento diferencial, difracção de pó por raios-X ou por outras técnicas.

[00225] Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de doenças, condições e/ou doenças que são mediadas pelo antagonismo ou agonismo inverso do receptor da grelina, por isso, outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos da presente invenção (incluindo as composições e processos utilizados na mesma) podem também ser utilizados no fabrico de um medicamento para as aplicações terapêuticas aqui descritas.

[00226] Uma formulação típica é preparada através da mistura de um composto da presente invenção e um veículo, diluente ou excipiente. Os veículoes, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem materiais tais como hidratos de carbono, ceras, polímeros solúveis em água e/ou dilatáveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água, e afins. Os veículoes, diluentes ou excipientes particulares utilizados dependerão dos meios e finalidade para os quais o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica, como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em geral, os solventes seguros são solventes não tóxicos aquosos, tais como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Os solventes aquosos incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno

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58/182 glicóis (por exemplo, PEG400, PEG300), etc, e suas misturas. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizadores, agentes de humidificação, agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes de suspensão, agentes conservantes, antioxidantes, agentes opacificante, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros conhecidos aditivos para proporcionar uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou de composições farmacêuticas da mesma) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).

[00227] As formulações podem ser preparadas utilizando procedimentos de dissolução e misturas convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco a granel (ou seja, o composto da presente invenção ou estabilizado na forma do composto (por exemplo, complexo com um agente de complexação de ciclodextrina ou outro derivado conhecido)) é dissolvido num solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. O composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para proporcionar uma dosagem facilmente controlável do fármaco e para dar ao paciente um produto elegante e facilmente manuseável.

[00228] As composições farmacêuticas também incluem solvatos e hidratos dos compostos da Fórmula (I). O termo solvato se refere a um complexo molecular de um composto representado pela Fórmula (I) (incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas de solvente. Essas moléculas de solvente são os correntemente utilizados na técnica farmacêutica, os quais são conhecidos por serem inócuas para o recipiente, por exemplo, água, etanol, etilenoglicol, e semelhantes, O hidrato se refere ao complexo onde a molécula de solvente é a água. Os solvatos e/ou hidratos de

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59/182 preferência existem sob a forma cristalina. Outros solventes podem ser utilizados como solvatos intermediários na preparação de solvatos mais desejáveis, tais como metanol, éter metil terc-butílico, acetato de etila, acetato de metila, (S)-propileno glicol, (R)-propileno glicol, 1,4butino-diol e semelhantes.

[00229] A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser embalada numa variedade de maneiras, dependendo do método utilizado para administrar o fármaco. Geralmente, um artigo para a distribuição inclui um recipiente tendo depositado nele a formulação farmacêutica numa forma adequada. Os recipientes adequados são bem conhecidos para os versados na técnica e incluem materiais tais como garrafas (de plástico e vidro), sachês, ampolas, sacos de plástico, cilindros de metal, e similares. O recipiente pode também incluir uma montagem à prova de violação para impedir o acesso indiscreto ao conteúdo da embalagem. Além disso, o recipiente tem depositado nele um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo também pode incluir avisos adequados.

[00230] A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento de doenças, condições e/ou desordens mediadas pelo antagonismo do receptor da grelina num animal compreendendo a administração para um animal necessitado de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00231] Um aspecto da presente invenção é o tratamento da obesidade e distúrbios relacionados à obesidade (por exemplo, excesso de peso, o ganho de peso ou manutenção de peso).

[00232] Obesidade e excesso de peso são geralmente definidos pelo índice de massa corporal (IMC), que é correlacionada com a

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60/182 gordura corporal total e calcula o risco relativo de doença. O IMC é calculado em peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado (kg/m²). Excesso de peso é tipicamente definido como um IMC de 25-29,9 kg/m², e a obesidade é tipicamente definido como um IMC de 30 kg/m². Veja, por exemplo, Coração Nacional, Pulmão, e Instituto do Sangue, Clínicas na Identificação, Avaliação e Tratamento do Sobrepeso e Obesidade em Adultos, Relatório de Evidências, Washington, DC: EUA Departamento de Saúde e Serviços Humanos, Publicação N° NIH 98-4083 (1998).

[00233] Outro aspecto da presente invenção é para o tratamento ou retardamento da progressão ou aparecimento de diabetes ou diabetes relacionadas com perturbações incluindo as do tipo 1 (diabetes mellitus dependente de insulina, também referidos como IDDM) e as do tipo 2 (diabetes mellitus não-insulinas diabetes dependentes, também referido como NIDDM ) diabetes, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia e complicações diabéticas (tais como aterosclerose, doença cardíaca coronária, derrame, doença vascular periférica retinopatia, nefropatia, hipertensão e neuropatia).

[00234] Ainda outro aspecto da presente invenção é o tratamento de diabetes, obesidade ou relacionada com co-morbidades, tal como a síndrome metabólica. A síndrome metabólica inclui doenças, condições ou doenças como dislipidemia, hipertensão arterial, resistência à insulina, diabetes (por exemplo, diabetes do tipo 2), ganho de peso, doença arterial coronariana e insuficiência cardíaca. Para informações mais detalhadas sobre a Síndrome Metabólica, ver, por exemplo, Zimmet, PZ, et al, The Metabolic Syndrome: Perhaps na Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?. Diabetes e Endocrinology, 7 (2), (2005), e Alberti, KG, et al, The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition, The Lancet, 366, 1059-1062 (2005). De preferência, a

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61/182 administração dos compostos da presente invenção proporciona uma redução estatisticamente significativa (p<0,05), em pelo menos um fator de risco de doença cardiovascular, tal como a redução do plasma da leptina, proteína C-reativa (CRP), e / ou colesterol, em comparação a um meio de controle não contendo fármaco. A administração de compostos da presente invenção pode também proporcionar uma redução estatisticamente significativa (p <0,05) nos níveis de glicose no soro.

[00235] A presente invenção também diz respeito aos métodos terapêuticos para o tratamento das condições acima descritas em um mamífero, incluindo um ser humano, em que um composto da Fórmula (I) da presente invenção é administrado como parte de um regime de dosagem apropriado concebido para obter os benefícios da terapia. O regime de dosagem apropriado, a quantidade de cada dose administrada e os intervalos entre as doses do composto vai depender do composto da fórmula geral (I) da presente invenção a ser utilizado, do tipo de composições farmacêuticas a serem utilizadas, as características do indivíduo a ser tratado e da severidade das condições.

[00236] Em geral, uma dosagem eficaz para os compostos da presente invenção está na gama de 0,01 mg/kg/dia a 30 mg kg/dia, de preferência 0,01 mg/kg/dia a 5 mg/kg/dia do composto ativo em doses únicas ou divididas. No entanto, alguma variabilidade na faixa de dosagem geral, pode ser necessária, dependendo da idade e do peso do indivíduo a ser tratado, da via de administração pretendida, do composto particular a ser administrado e outros semelhantes. A determinação das faixas de dosagem e dosagens ótimas para um paciente particular está bem dentro da capacidade de um versado na técnica tendo o beneficio da divulgação instantânea. Praticantes irão apreciar que o kg se refere ao peso do doente medido em

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62/182 quilogramas.

[00237] Os compostos ou composições da presente invenção podem ser administrados em doses individuais (por exemplo, uma vez por dia) ou múltiplas ou via infusão constante. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados isoladamente ou em combinação com veículoes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, quer em doses únicas ou múltiplas. Os carreadoes, veículos e diluentes farmacêuticos adequados, incluem diluentes sólidos inertes ou cargas, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos.

[00238] Os compostos ou composições da presente invenção podem ser administrados a um indivíduo com necessidade de tratamento por uma variedade de vias de administração convencionais, incluindo por via oral e por via parentérica, (por exemplo, por via intravenosa, subcutânea ou intramedular). Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via intranasal, como supositórios, ou utilizando uma formulação flash, isto é, permitindo que o medicamento se dissolva na boca sem a necessidade de utilização de água.

[00239] Note-se também que os compostos da presente invenção podem ser usados em liberação prolongada, liberação controlada, e formulações de liberação retardada, que as formas são também bem conhecidas por um versado na técnica.

[00240] Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados em conjunção com outros agentes farmacêuticos para o tratamento das doenças, condições e/ou doenças aqui descritas. Portanto, os métodos de tratamento que incluem a administração de compostos da presente invenção em combinação com outros agentes farmacêuticos são também fornecidos. Os agentes farmacêuticos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente

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63/182 invenção incluem agentes antiobesidade (incluindo supressores de apetite), agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes hipolipemiantes, bem como agentes anti-hipertensivos.

[00241] Agentes de redução de lípidos adequados que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem, por exemplo, as descritas na página 30, linha 20 até página 31, linha 30 da WO 2011005611. Os agentes de redução de lípidos incluem sequestrantes dos ácidos biliares, inibidores da HMG-CoA redutase, inibidores da sintase HMG-CoA, inibidores da absorção de colesterol, Acil-coenzima A colesterol acil transferase (ACAT), inibidores da CETP, inibidores da esqualeno sintetase, PPAR aagonistas do receptor FXR moduladores, moduladores de receptores LXR, inibidores da síntese de lipoproteínas, inibidores do sistema renina angiotensina, PPAR δ agonistas parciais, os inibidores da reabsorção de ácido biliar, PPAR γ agonistas, inibidores da síntese de triglicerídeos, inibidores de transporte de triglicerídeos microssomais, moduladores de transcrição, inibidores de esqualeno epoxidase, de baixa densidade de receptores de lipoproteínas de indutores, inibidores da agregação plaquetária, inibidores de 5-LO ou FLAP, niacina de cromo vinculado e outros agentes que afetam a composição lipídica.

[00242] Adequados agentes anti-hipertensivos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem, por exemplo, as descritas na página 31, linha 31 até página 32, linha 18 da WO 2011005611. Os agentes anti-hipertensivos incluem diuréticos, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio, enzima conversora da angiotensina (ACE), inibidores de endopeptidase neutros, antagonistas de endotelina, vasodilatadores, antagonistas dos receptores da angiotensina II, bloqueadores α/β adrenérgicos, bloqueadores alfa-1, alfa 2-agonistas, inibidores de

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64/182 aldosterona, inibidores de receptores, inibidores de renina mineralocorticóide e angiopoietina-2 de agentes de ligação.

[00243] Adequados agentes anti-diabéticos incluem um inibidor da acetil-CoA carboxilase (ACC), tais como os descritos em WO 2009144554, WO 2003072197, WO 2009144555 e WO 2008065508, um O-aciltransferase diacilglicerol 1 (DGAT-1) inibidor, tal como os descritos em WO 09016462 ou WO 2010086820, AZD7687 ou

LCQ908, 2 diacilglicerol O-aciltransferase (DGAT-2), inibidor de Oaciltransferase monoacilglicerol inibidores, uma fosfodiesterase (PDE)10 inibidor, um ativador de AMPK, uma sulfonilureia (por exemplo, aceto-hexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, e tolbutamida), um meglitinida, um inibidor αamilase (por exemplo, tendamistate, trestatine e AL-3688), um inibidor da hidrolase α-glucósido (por exemplo, acarbose), um inibidor αglucosidase (por exemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibose, pradimicina-Q, e salbostatina), um agonista de PPARy (por exemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona), um PPAR α/γ agonista (por exemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433,

KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 e SB-219994), uma biguanida (por exemplo, metformina), um peptídeo tipo glucagono 1 (GLP-1) do modulador, tais como um agonista (por exemplo, exendina-3 e exendina-4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta ®), albiglutida, taspoglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN-9924, TTP-054, uma proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) inibidor (por exemplo, trodusquemina, extrato hirtiosal, e compostos descritos por Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12 (9/10), 373-381 (2007)), SIRT-1 inibidor (por exemplo, resveratrol, ou GSK2245840 GSK184072), uma dipeptidil peptidease IV (DPP-IV) inibidor (por exemplo, aqueles em

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WO2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina e saxagliptina), um secreatagogue insulina, um inibidor de oxidação de ácidos graxos, um antagonista de A2, a quinase c-jun amino-terminal (JNK), inibidor ativadores de glucoquinase (GKA), tais como os descritos em WO 2010103437, WO 2010103438, WO 2010013161, WO 2007122482 , TTP-399, TTP-355, TTP-547,

AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 ou GKM-001, insulina, um mimético de insulina, um inibidor de glicogênio fosforilase (por exemplo, GSK1362885), um agonista dos receptores VPAC2 , inibidores de SGLT2, tal como os descritos em CE Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (Julho de 2010), incluindo dapagliflozina, canagliflozin, BI-10733, tofogliflozin (CSG452), ASP1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 e LX4211, bem como aqueles em WO 2010023594, um receptor do glucagono modulador, tais como os descritos em Demong, DE et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, GPR119 moduladores, particularmente agonistas, tais como os descritos em WO 2010140092, WO 2010128425, WO 2010128414, WO 2010106457, Jones, RM et al. Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por exemplo, CDC-2982,

GSK1292263, APD597 e PSN821), FGF21 derivados ou análogos, tais como os descritos na Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10 (4), 359-364, (também denominado

TGR5 GPBAR1) moduladores do receptor, especialmente agonistas, tais como os descritos em Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10 (4), 386-396 e INT777, GPR40 agonistas, tais como aqueles descritos em Medina, JC, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluindo mas não limitado a TAK-875, GPR120 moduladores, especialmente agonistas, de elevada afinidade dos receptores nicotínicos do ácido (HM74A) activadores, inibidores e SGLT1, como GSK1614235. Uma lista representativa de mais agentes

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66/182 antidiabéticos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção pode ser encontrada, por exemplo, na página 28, linha 35 até página 30, linha 19 de WO 2011005611. Preferidos agentes antidiabéticos são a metformina e os inibidores da DPP-IV (por exemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina e saxagliptina). Outros agentes antidiabéticos podem incluir inibidores ou moduladores de enzimas carnitina palmitoil transferase, inibidores da frutose 1,6-difosfatase, os inibidores da aldose redutase, inibidores do receptor de mineralocorticóides, inibidores da TORC2, inibidores de CCR2 e/ou CCR5, inibidores de isoformas PKC (por exemplo, PKC α, PKC β, PKC γ), inibidores da sintetase de ácido graxo, inibidores de serina palmitoil transferase, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, retinol proteína de ligação 4, receptores de glucocorticóides, receptores de somatostatina (por exemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 e SSTR5), inibidores ou moduladores da PDHK2 ou PDHK4, inibidores da MAP4K4, moduladores da família incluindo IL1 IL1beta, moduladores de RXRalpha. Em adição, adequados agentes antidiabéticos incluem mecanismos listados por Carpino, PA, Goodwin, Expert Opin B. Ther. Pat, 2010, 20 (12), 1627-1651.

[00244] Adequados agentes antiobesidade (algumas das quais podem também atuam bem como agentes antidiabéticos) incluem 11bhidróxi esteróide dehidrogenase-1 (11 β-HSD tipo 1), inibidores de stearoil-CoA desaturase-1 (SCD-1) inibidor, MCR-4, agonistas de colecistocinina-A (CCK-A) agonistas, inibidores da recaptação da monoamina (tais como sibutramina), agentes simpatomiméticos, β3 agonistas adrenérgicos, agonistas da dopamina (tais como, a bromocriptina), análogos de hormônio estimulante de melanócito, agonistas 5HT2c, antagonistas da hormônio de melanina concentrados, leptina (proteína OB), análogos de leptina, agonistas de

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67/182 leptina, antagonistas de galanina, inibidores de lipase (tais como tetrahidrolipstatina, ou seja, orlistate), agentes anorexígenos (tais como, um agonista de bombesina), neuropeptídeo Y-antagonistas (por exemplo, o NPY Y5 antagonistas como velneperite), PYY3-36 (incluindo os seus análogos), moduladores de BRS3, antagonistas mistos de subtipos de receptores de opióides, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona ou um seu análogo, agonistas ou antagonistas de glucocorticóides, antagonistas de orexina, agonistas peptídeo do tipo glucagono -1, os fatores neurotróficos ciliares (tais como Axokine™ disponível a partir de regeneron pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY e Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), humanas relacionadas com cutia (AGRP proteína) inibidores da histamina, três antagonistas ou agonistas inversos, neuromedina U agonistas de MTP/ApoB (por exemplo, inibidores de inibidores de MTP intestino-seletivos, tais como dirlotapide, JTT130, Usistapide, SLx4090), antagonista de opióides, mu moduladores de receptores de opiáceos, incluindo mas não se limitando a GSK1521498, MetAp2 inibidores, incluindo, mas não se limitam a ZGN-433, os agentes com atividade moduladora mista de 2 ou mais glucagono, GIP e GLP1 receptores tais como MAR-701 ou ZP2929, os inibidores de transportadores de norepinefrina, canabinóide-1 receptor antagonista / agonista inverso, agonistas / antagonistas da grelina, e análogos oxintomodulina , inibidores da monoamina absorção, tais como, mas não limitado a tesofensine, um antagonista de orexina, agentes de combinação (por exemplo, bupropiona mais zonisamida, pramLintida mais metreleptin bupropiona, mais naltrexona, mais fentermina topiramato), e outros semelhantes.

[00245] Preferidos agentes antiobesidade para o uso em combinação dos aspectos da presente invenção incluem os inibidores de MTP intestino-seletivos (por exemplo, dirlotapida, mitratapida e

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68/182 implitapida, R56918 (CAS No. 403987) e CAS No. 913541-47-6), agonistas CCKa (por exemplo, descritos na Publicação PCT No. WO 2005/116034 ou Publicação EUA No. 2005-0267100 A1), agonistas de 5HT2c (por exemplo, lorcaserin), MCR4 agonistas (por exemplo, os compostos descritos na EUA 6.818.658), inibidor de lipase (por exemplo, Cetilistat), PYY3-36 (como aqui utilizado, PYY3-36 inclui análogos, como por exemplo, PYY3-36 peglado, os descritos na Publicação EUA 2006/0178501), antagonistas de opióides (por exemplo, a naltrexona), oleoil-estrona (CAS No. 180003-17 -2), obinepitida (TM30338), pramLintida (SymLin ®), tesofensine (NS2330), a leptina, bromocriptina, o orlistate, AOD-9604 (CAS 221231-10-3) e sibutramina. De preferência, os compostos da presente invenção e terapias de combinação são administrados em conjunto com o exercício e uma dieta sensata.

[00246] Modalidades da presente invenção são ilustradas pelos Exemplos seguintes. É para ser entendido, contudo, que as modalidades da presente invenção não devem ser interpretadas de uma forma limitante, nem limitadas aos detalhes específicos destes exemplos, como outras variações do mesmo serão conhecidos ou aparentes à luz da revelação instantânea para um versado na técnica. [00247] A menos que especificado de outra forma, os materiais de partida encontram-se, geralmente, disponíveis de fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster

Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. ( Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ), e AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra). Certas abreviaturas e acrônimos comuns foram empregues as quais podem incluir: AcOH (ácido acético), AIBN (azoisobutilnitrila), CDMT (2-cloro-4 ,6-dimetóxi-1,3,5-triazina), DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno), DCM (diclorometano), DMAP (4

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69/182 dimetilminopiridina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxida), Et2Ü (éter dietil), EtOAc (acetato de etila), EtOH (etanol), IPA (álcool isopropílico), HBTU (O-benzotriazol-N, N, N', N'-tetrametil-urôniohexafluoro-fosfato), KHMDS (hexametildisilazane potássio), MeOH (metanol), MTBE (ter-butil Metil éter), NaBH (OAc) 3 (triacetoxiborohidreto de sódio), NaHMDS (hexametildisilazane sódio), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxitripyrrolidinofosfônio), TFA (ácido trifluoroacético) e THF (tetra-hidrofurano). PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS [00248] Os espectros de MNR foram registados numa Unidade Varian ™ 400 (disponível a partir de Varian Inc., Palo Alto, CA) à temperatura ambiente a 400 e 500 MHz 1H, respectivamente. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (δ) em relação ao solvente residual como uma referência interna. As formas dos picos são indicadas como se seguem: s, singuleto, d, dupleto, t, tripleto, q, quarteto, m, multipleto; br s, singuleto largo; v br s, singleto muito largo; br m, multipleto largo. Em alguns casos, apenas os picos representativos RMN de 1H são dados.

[00249] Os espectros de massa foram gravados por análise de fluxo direto com positiva e negativa ionização química a pressão atmosférica (APCI) modos de varredura. Uma Waters APcI/MS modelo ZMD espectrômetro de massa equipado com sistema de manuseio 215 Gilson líquido foi usado para levar a cabo as experiências.

[00250] Análise de massa espectrometria também foi obtida por RP-HPLC método de gradiente para a separação cromatográfica. Identificação peso molecular foi gravada por ionização eletropulverização positivo e negativo (ESI) modos de varredura. Á água / ESI / MS modelo micromassa ZMD ou LCZ espectrômetro de massa (Corporação de Águas, Milford, MA) equipado com o sistema de manipulação de Gilson 215 líquido (Gilson, Inc., Middleton, WI) e

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DAD HP 1100 (Hewlett Packard) foi utilizado para realizar os experimentos.

[00251] Onde a intensidade de cloro ou bromo contendo íons são descritos, a relação da intensidade esperada foi observada (aproximadamente 3:1 para íons contendo ³⁵Cl/³⁷Cl e 1:01 para íons contendo ⁷⁹Br/⁸¹Br) e apenas o íon de massa mais baixa é dada. As rotações ópticas foram determinadas num polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponível a partir de PerkinElmer Inc., Wellesley, MA), utilizando a linha D de sódio (comprimento de onda = 589 nm), à temperatura indicada e são relatados como se segue [a]D^Temp, a concentração (c = g/100 mL), e solvente.

[00252] A cromatografia em coluna pode ser realizada com ou gel de silica Baker™ (40pm, JT Baker, Phillipsburg, NJ) ou Silica Gel 50 (EM Sciences ™, Gibbstown, NJ) em colunas de vidro, em colunas Biotage™ (Biotage Inc., Charlottesville, EUA), ou usando um sistema de separação Isco CombiFlash (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), sob pressão de nitrogênio baixa. Purificações selecionadas foram realizadas utilizando cromatografia de Preparação Líquida Shimadzu. Separações quirais podem ser feitas usando um Chiralpak AD, (S, S)Whelk-O 1 ou coluna Chiralcel OD. As referências a enantiômero 1 ou enantiômero 2 se referem meramente à ordem em que os compostos de eluição a partir da coluna e não implicam uma estereoquímica relativa absoluta. Celite® é uma marca registrada para uma forma de terra de diatomáceas disponíveis a partir de JT Baker, Phillipsburg, NJ.

PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA E INTERMEDIÁRIOS Preparação de (1R)-5-bromoindan-1-amina (SM-1):

Br (SM-1) [00253] Um frasco de fundo redondo com 5 pescoços 22L foi

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71/182 carregado com 5-bromo-1-indanona (1,0 kg, 4,72 mol), THF anidro (8 L) e (R)-metil-CBS-oxazaborolidina (730 mL, 0,73 mol ) e arrefecido até -10°C sob N2. Borano-metilsulfeto (10,0 M, 650 mL, 6,5 mol) foi adicionado gota a gota ao longo de 1 hora enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -5°C. A mistura foi agitada a-10°C a 0°C por 3 horas e foi extinta com água (4 L) a uma tal velocidade para manter a temperatura da reação abaixo de 5°C. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 3 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 L), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar um sólido amarelo. O produto bruto foi passado através de uma coluna curta de gel de silica (3 L de sílica gel embalada com EtsN a 1% em hexano) e eluída com EtOAc/hexano (1/3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi misturado com 10% de EtOAc em hexanos, filtrado, e seco para dar 585 g de um sólido branco como a (S)-5-bromo-indan-1ol. A solução mãe foi reconcentrada, transformada em pasta com 10% de EtOAc em hexanos e filtrada para dar mais 200 g de um sólido amarelo como o (S)-5-bromo-indan-1-ol. Os lotes combinados (785 g, 78%) foram conduzidos para a etapa seguinte sem purificação adicional.

[00254] Uma solução de (S)-5-bromo-indan-1-ol (288 g, 1,35 mol) em tolueno (2 L) foi arrefecida num banho de gelo sob atmosfera de N2 e tratado com azida de difenilfosfórico (DPPA, 400 mL, 1,85 mol ) numa porção seguida de uma solução de 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (300 mL, 2,01 mol) em tolueno (600 mL). A temperatura da reação foi mantida entre 3 e 10°C durante a adição de 3 horas e a mistura foi aquecida a 15°C durante 3 horas (TLC indicou nenhum material de partida). A mistura foi diluída com EtOAc (1 L) e lavada com água (3 x 2 L). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar 516 g de um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (embalado com Et3N a 1% em

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72/182 hexano, hexano eluente) para dar (R)-1-azido-5-bromo-indano (291 g, 90%) como um óleo que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.

[00255] Uma solução de (R)-1-azido-5-bromo-indano (154 g, 0,645 mol) foi dissolvido em metanol (2,4 L) e SnCl2. 2H2O (265 g, 1,18 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (TLC indicou nenhum material de partida), e foi concentrada até à secura. O resíduo resultante foi tratado com NaOH aquoso 2N (2,5 L) e EtOAc (1,5 L). A mistura foi agitada durante 1 hora e filtrada através de Celite® com o auxílio de EtOAc (3 x 250 mL). A solução orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 2 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl 1 N (2 x 2 L) seguidos de água (2 L). O pH das camadas aquosas combinadas foi ajustado para 11 com uma solução fria de NaOH saturada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 2 L). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para dar (87,5 g, 64,0%) (1R)-5-bromoindan-1-amina como um óleo amarelo escuro que solidificou após refrigeração. MS (ES+) 213.9 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCh) Õ1.70-1.75 (m, 1 H), 2.40-2.45 (m, 1 H), 2.77-2.82 (m, 1 H), 2.93-2.97 (m, 1 H), 4.28-4.33 (m, 1 H),

7.18-7.23 (m, 1 H), 7.36-7.41 (m, 2 H).

Preparação alternativa do material de partida (1R)-5-bromoindan-1amina (SM-1):

(SM-1) [00256] Um balão de fundo redondo foi carregado com 5-bromo-1indanona (50,0 g, 0,24 mol), THF anidro (500 mL) e (R)-metil-CBSoxazaborolidina (10,0 g, 0,04 mol) e a solução foram aquecidas a 35°C sob N2. Borano-metilsulfeto (10,0 M, 650 mL, 6,5 mol) foi adicionado gota a gota ao longo de 1,5 horas. A mistura foi agitada a 35°C durante 1 hora. Após o consumo do material de partida (análise por TLC), a

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73/182 mistura da reação foi arrefecida até 0°C e foi temperada com água (200 mL) a uma velocidade tal para manter a temperatura da reação abaixo de 5°C. A mistura foi extraída com EtOAc (4 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para dar um sólido amarelo. Os sólidos foram dissolvidos em CHCI3 quente (150 mL) e hexano (300 mL) e após arrefecimento até à temperatura ambiente os sólidos precipitaram da solução. Depois de novo arrefecimento a 0°C, os sólidos foram recolhidos por filtração sob vácuo para produzir (S)-5bromo-indan-1-ol (22 g, 44%) como um sólido amarelo-claro. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00257] Uma solução de (S)-5-bromo-indan-1-ol (15,0 g, 70,4 mmol) em tolueno (150 mL) foi arrefecida num banho de gelo sob N2 e foi tratada com azida de difenilfosfórico (DPPA, 22,0 g, 91,5 mmol) numa porção seguido de 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (15,0 g, 98,6 mmol). A temperatura da reação foi mantida entre 3 e 10°C durante 3 horas após a adição e a mistura foi aquecida a 15°C durante a hora seguinte (TLC indicou nenhum material de partida). A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica gel (embalado com Et3N a 1% em hexano, hexano eluente) para dar (R)-1-azido-5-bromoindano (14 g, 83%) como um óleo que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.

[00258] Uma solução de (R)-1-azido-5-bromo-indano (14,0 g, 58,8 mmol) foi dissolvida em metanol (150 mL) e foi tratada com SnCl2. 2H2O (23,0 g, 106 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (TLC indicou nenhum material de partida), e foi concentrada até à secura. O resíduo resultante foi tratado com NaOH aquoso 2N (300 mL) e foi extraída com EtOAc (2x 300 mL). Os

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74/182 extratos orgânicos combinados foram lavados com HC1 IN e depois com água (2 L). O pH das camadas aquosas combinadas foi ajustado para 11 com uma solução fria de NaOH saturado e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para dar 10,0 g (80%) de (1R)-5-bromoindan-1-amina como um óleo amarelo escuro que solidificou após a refrigeração. MS (ES+) 213.9 (M+H)+. ¹H NMR (CDCl3) δ 1.70-1.75 (m, 1 H), 2.40-2.45 (m, 1 H), 2.77-2.82 (m, 1 H), 2.93-2.97 (m, 1 H), 4.28-4.33 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H).

Preparação de 5 - (4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-indan-1ona (SM-1-A):

(SM-1a) [00259] Uma estufa seca de balão de fundo redondo foi carregada com 5-bromo-1-indanona (9,75 g, 46,2 mmol), (pinacolato) diboro bis (12,9 g, 50,8 mmol), acetato de potássio (13,6 g, 139 mmol) e 150 mL de dioxano anidro. A mistura resultante foi purgada de oxigênio, com uma corrente de gás nitrogênio durante 15 minutos. Pd (dppf) Cl2 (1,89 g, 5% mol) foi adicionado e a purga de nitrogênio foi continuada durante 15 minutos adicionais. A mistura da reação foi aquecida sob atmosfera de nitrogênio à temperatura de refluxo durante 4 horas (temperatura do banho de óleo de silicone a 95°C). Análise LCMS da mistura da reação mostrou uma reação completa. A mistura da reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (150 mL) e água (200 mL). Uma mistura escura, quase negra foi formada. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite® com uma mistura de acetato de etila enxaguada. A mistura foi transferida

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75/182 para um funil de separação. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 50 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro e descoradas com carvão vegetal, enquanto quente. A filtração e remoção do solvente proporcionaram 14,5 g de um sólido castanho pegajoso. Este sólido foi triturado com éter dietílico / mistura heptanos. O pó castanho claro foi filtrado e seco em alto vácuo (4,35 g). O filtrado foi concentrado até a secura e purificado por cromatografia de sílica num sistema de purificação de CombiFlash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) (heptanos / acetato de etila) para dar um outro g de produto 6,6 (SM-1-A) como um castanho / laranja sólido (11,0 g, 91%). MS (ES+) 259.3 (M+H)⁺. 1H NMR (CDCh) δ 1.36 (s, 12H), 2.69 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).

Preparação do Material de Partida 5-Pirimidin-2-ilindan-1-ona (SM-1b):

^O (SM-1b) [00260] Para 500 mL de fundo redondo adicionado a 5 - (4,4,5,5tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-indan-1-ona (SM-1a, 12,9 g, 35,0 mmol), 2-cloropirimidina (4,00 g, 35,0 mmol) e 400 mL de dimetóxiethano. Gás nitrogênio seco foi borbulhado através da solução durante 10 minutos. Carbonato de sódio aquoso (2 M em água, 140 mmol) foi adicionado seguido de Pd (dppf) Cl2 catalisador (100 mg, 0,12 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada durante mais 15 minutos. A reação foi aquecida a 95°C (temperatura do banho de óleo de silicone) durante 2 horas. Uma segunda alíquota de 2cloropirimidina (1 g, 8,73 mmol) e (dppf) PdCl2 (100 mg, 0,12 mmol) foram adicionados à mistura da reação e o aquecimento continuou durante mais 2 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura

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76/182 ambiente durante a noite e 200 mL de água foi adicionada. A mistura foi filtrada através de uma peça de Celite ® e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas para produzir 13,2 g de um sólido castanho alaranjado. Este material foi triturado com hexano para dar 6,72 g de um sólido castanho claro (SM-1b). O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica (acetato de etila / heptanos) sobre um sistema de purificação de CombiFlash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), para proporcionar 600 mg de um outro produto de (7,32 g, 98%). MS (ES+) 211.2 (M+H)⁺. 1H NMR (CDCh) δ 2.77 (t, 2 H), 3.24 (t, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H),

8.87 (d, 2 H).

Preparação de 5 - (2-Metil-pirimidin-4-il)-indan-1-ona (SM-1c):

CH3 (SM-1c) [00261] Para um frasco de 50 mL contendo 5 - (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-indan-1-ona (SM-1a, 600 mg, 2,32 mmol) foi adicionado 2 -Metil-6-cloropirimidina (298 mg, 2,32 mmol) e carbonato de sódio (984 mg, 9,28 mmol). A mistura foi dissolvida em 20 mL de 1,4-dioxano e 2,2 mL de água. A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos. Tetraquis (trifenilfosfino) (53,2 mg, 0,046 mmol) foi adicionado e a solução foi desgaseificada durante mais 15 minutos. A reação foi aquecida sob refluxo durante 16 horas e foi concentrada até à secura. O resíduo foi dividido entre acetato de etil e água. A camada de água foi extraída com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter 550 mg de um sólido cor de laranja. O

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77/182 material foi suspenso numa quantidade mínima de acetato de etil, e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas para se obter um sólido amarelo claro (SM-1c, 253 mg, 49%). MS (ES) 225.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCls) δ2.74-2.78 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.72 (d, 1H).

Preparação de 5 - (5-Metil-pirimidin-2-il)-indan-1-ona (SM-1-d):

k,^/^CH3 (SM-1d) [00262] Para um frasco de 100 mL com fundo redondo, adicionouse 5 - (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-indan-1-ona (SM-1a, 1,50 g, 5,81 mmol ), 2-cloro-5-metilpirimidina (747 mg, 5,81 mmol), carbonato de sódio (2,47 g, 23,3 mmol), 27 mL de dioxano e 3 mL de água. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 minutos. Tetraquis(trifenilfosfino) de paládio (356 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante mais 15 minutos. A reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi particionada entre acetato de etil e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto final foi purificado por cromatografia de sílica num sistema de purificação de CombiFlash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), eluindo com 2035% acetato de etil em heptanos para proporcionar um sólido branco (SM-1d, 1,12 g, 86%) . MS (ES+) 225.2 (M+H+). ¹H NMR (CDCfe) δ

2.38 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.68 (s, 2H).

Preparação de 5 - (4-Metil-pirimidin-2-il)-indan-1-ona (SM-1-e):

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^O (SM-1e) [00263] Para um balão de 25 mL contendo 5 - (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-indan-1-ona (SM-1a, 50,0 mg, 0,19 mmol) foi adicionado 2 -bromo-4-carbonato de metil pirimidina (33,6 mg, 0,16 mmol) e sódio (23 mg, 0,76 mmol). A mistura foi dissolvida em 2 mL de DME e 0,5 mL de água. A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos. Pd (dppf) Cl2 (2,9 mg, 5% mol) foi adicionado e a solução foi desgaseificada durante mais 15 minutos. A reação foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A reação foi concentrada até à secura e foi particionada entre acetato de etil e água. A camada de água foi extraída com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto final foi purificado por cromatografia de sílica num sistema de purificação de CombiFlash ISCO (Teledyne Corp, Lincoln, NE), por eluição com 0-50% de acetato de etil em heptanos. O produto foi obtido como um sólido branco (SM-1e, 8,7 mg, 20%). MS (ES+) 225.2 (M+H+). ¹H NMR (CDCl3) δ 2.61 (s, 3 H), 2.74-2.78 (m, 2 H), 3.20 (t, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H).

Preparação de 5 - (1,3-tiazol-2-il)-indan-1-ona (SM-1-f):

O (SM-1f) [00264] 5 - (4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-indan-1-ona (SM-1a, 350 mg, 0,95 mmol) e 2-bromotiazol (156 mg, 0,95 mmol) foram combinados em DME (10 mL), ea mistura foi purgada com

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79/182 nitrogênio durante 10 minutos. Solução aquosa de carbonato de sódio (2M, 0,95 mL) e Pd (dppf) Cl2 (34 mg, 5% mol) foram adicionados. A solução foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos e foi aquecida a refluxo durante 5 horas. A reacão foi arrefecida e mantida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi partilhada entre acetato de etil e água e separada. A camada aquosa foi lavada com 15 mL de acetato de etil (2x), e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram ao produto bruto na forma de uma pasta castanha, a qual foi purificada por cromatografia de sílica em CombiFlash sistema de purificação de ISCO (Teledyne Corp, Lincoln NE), eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etil. O produto final foi obtido como um sólido amarelo claro em flocos (SM-1f, 195 mg, 95%). MS (ES+) 216.2, 1H NMR (CDCh) Õ2.72-2.75 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H).

Preparação de 5 - (5-Metil-1 ,3-tiazol-2-il)-indan-1-ona (SM-1-g):

CH3 (SM-1g) [00265] Em um frasco de 200 mL, uma mistura de 2-cloro-5metiltiazole (1,00 g, 7,48 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaborolan-2-il)-indano -1-ona (SM-1a, 1,93 g, 7,48 mmol) e carbonato de sódio (3,18 g, 30 mmol) foi dissolvido em 68 mL de dioxano e 6,8 mL de água. A solução foi desgaseificada durante 15 minutos com nitrogênio. Tetraquis (trifenilfosfino) de paládio (174 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a solução foi desgaseificada durante mais 15 minutos. A reação foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada até à secura e o resíduo foi

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80/182 dividido entre acetato de etil e água. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, uma vez com salmoura, e foram secos sobre sulfato de sódio anidro. A evaporação proporcionou o produto bruto na forma de uma sólida cor de laranja (1,96 g). O material foi suspenso numa quantidade mínima de acetato de etil e foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O sólido resultante foi separado por filtração e seco para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (609 mg, 35%). MS (ES+) 230.2 (M+H+). 1H NMR (CDCl3) δ2.53 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.02 (br S, 1H).

Preparação de 5 - (2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-indan-1-ona (SM-1-h):

N=\ / Λ (SM-1h) [00266] Para uma solução de 5-bromo-1-indanona (5,0 g, 24 mmol) e 1H-triazol (4,90 g, 71,1 mmol) em 20 mL de DMF adicionado Fe(acac)3 (838 mg, 2,37 mmol), óxido de cobre (II) (188 mg, 2,36 mmol) e carbonato de potássio (3,27 g, 23,7 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. A mistura foi agitada a 90°C durante 6,5 horas e a 80°C durante 15 horas. A mistura da reação arrefecida foi diluída com acetato de etil e água. A mistura bifásica foi passada através de uma fina peça de Celite®, o qual foi lavado cuidadosamente com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e remoção do solvente forneceu o produto cru que foi purificado por cromatografia em sílica, utilizando uma coluna de ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) eluído com acetato de etil a 0-40% / gradiente heptano para dar o produto desejado como um sólido amarelo pálido (2,60 g, 55%). MS

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81/182 (ES+) 200.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCI3) δ2.85 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 7.837.90 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).

Preparação de 5-Fenóxi-indan-1-ona (SM-1-i):

O (SM-1i) [00267] Num forno seco de um balão de fundo redondo foi combinado 5-hidróxi-1-indanona (112 mg, 0,76 mmol), ácido fenilborônico (170 mg, 1,51 mmol) e acetato de cobre (II) anidro (195 mg, 1,13 mmol) em 2,5 mL de diclorometano. Piridina anidro (0,11 mL, 1,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi concentrada até à secura e purificada com cromatografia de coluna de ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (gradiente 0-40% acetato de etil / heptano de etil) para dar o produto desejado (SM-1i, 170 mg, 97%) como de um óleo límpido que solidificou em repouso. MS (ES+) 225.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl3) δ 2.48 - 2.70 (m, 2 H), 2.87 - 3.08 (m, 2 H), 6.78 - 7.01 (m, 2 H), 7.03 -

7.11 (m, 2 H), 7.15 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.53 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H). Preparação de ácido (5-Metóxipiridin-2-il) acético (SM-1aa):

O

H₃C r,—Y-OH

O—/ \' \=n (SM-1aa) [00268] Uma solução de cianoacetato de terc-butila (3,75 mL, 26,2 mmol) em 20 mL de dioxano anidro foi purgada com nitrogênio. À solução adicionada a 21,5 mL de terc-butóxido de potássio (21,5 mmol, 1M em THF). Depois de se agitar durante 5 minutos, 2-bromo-5metóxipiridina (2 g, 10,7 mmol) foi dissolvido em 4 mL de dioxano foi adicionado seguido por 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno paládio dicloreto-CH2Cl2 (1:1 complexo) (239 mg, 0,29 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante a noite, após a uma segunda aliquota de

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82/182 catalisador (120 mg, 0,15 mmol) ser adicionada. Após aquecimento durante um período adicional de 3 horas a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e ácido acético 2N (80 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada, lavando com água (2x) e o produto bruto obtido foi seco sob uma corrente de ar (1,22 g). O filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados até um óleo preto que foi combinado com os sólidos acima para produzir

3,46 g de material em bruto. Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.

[00269] O produto bruto de acetato de (5-metóxipiridin-2-il)ciano de terc-butila (3,46 g) foi suspenso numa mistura de 45 mL de água e 45 mL de HCl concentrado. A mistura foi aquecida a 60°C durante 1 hora e à temperatura de refluxo durante a noite. A reação foi arrefecida e a água foi removida sob vácuo. O resíduo sólido oleoso foi redissolvido em uma quantidade mínima de água (~ 50 - 70 mL) e NaOH 2N foi adicionado para ajustar o pH para cerca de 14. A solução foi lavada com éter dietílico e foi reacidificada para pH 4 com HCl 2 N e concentrada até à secura para dar um sólido branco. Este sólido foi triturado em THF quente (3x) e os sobrenadantes combinados foram arrefecidos em banho de gelo para se iniciar a cristalização. Após 20 minutos, o sólido foi recolhido por filtração a lavagem com heptano para obter ácido (5-metóxipiridin-2-il)acético (1,25 g). Uma segunda colheita de produto precipitou a partir do filtrado (0,39 g). O filtrado foi concentrado, e o material foi triturado com acetato de etila e heptanos quente para proporcionar uma terceira colheita do produto sob a forma de um sólido castanho (0,11g de baixa pureza). O rendimento total de SM-1aa foi de 1,75 g (98%). MS (ES+) 168.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (DMSOd6) δ3.66 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 8.18 (d, 1H).

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Preparação de ácido (5-Metilpiridin-2-il) acético (SM-1ab):

O

OH

H3C =N (SM-1ab) [00270] Ácido (5-Metilpiridin-2-il)acético foi preparado utilizando procedimentos análogos aos utilizados para a preparação de ácido (5metóxipiridin-2-il)-acético (SM-1ab) substituindo a 2-bromo-5metilpiridina para 2-bromo-5-metóxipiridina. * Nota: O composto título é propenso à base mediada por descarboxilação e deve ser armazenada no frigorífico. Cuidados devem ser usados durante o manuseamento do material. MS (ES+) 152.1 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 - 2.30 (m, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.52 - 7.67 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H). Preparação de ácido (5-Etilpiridin-2-il)acético (SM-1ac):

OH h₃ch (SM-1ac) [00271] Uma solução de cianoacetato de terc-butila (11,6 mL, 81,2 mmol) em 110 mL de dioxano anidro foi purgada com nitrogênio. À solução foi adicionada 164 mL de terc-butóxido de potássio (164 mmol, 1M em THF). Depois de se agitar durante 5 minutos, 2,5dibromopiridina (19,4 g, 82,9 mmol) foi adicionada seguido de Pd (dppf) 2 (1,86 g, 2,27 mmol). A mistura cor de laranja foi aquecida a 70°C e tornou-se muito espessa. Após 20 minutos, o banho de aquecimento foi removido e a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. A reação foi colocada num banho de arrefecimento e 380 mL de 2N de AcOH foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 minutos e os sólidos foram removidos por filtração. O bolo de filtro laranja foi lavado várias vezes com água seguida de heptano. A sólida laranja foi dissolvida em diclorometano e a solução foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada para dar um sólido laranja escuro (20,1 g) o qual foi usado diretamente no seguinte

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84/182 procedimento.

[00272] O produto em bruto ácido (5-bromo-piridin-2-il)-cianoacético éster terc-butílico (20,1 g) foi dissolvido em THF anidro (300 mL) e a solução vermelha escura foi arrefecida num banho de geloágua. Após purificação em uma corrente de nitrogênio, dietilzinco (88,0 mL, 88,0 mmol, 1 M em hexano) foi adicionado lentamente durante 50 minutos. A temperatura interna foi mantida abaixo de 4°C. O catalisador de 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno paládio-CH2Cl2 (1:1 complexo) (1,61 g, 1,97 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C durante 35 minutos. A reacão foi arrefecida num banho de gelo e uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada. A mistura foi agitada durante 10 minutos e adicionou-se EtOAc. A mistura foi filtrada através de Celite® com o auxílio de EtOAc. As camadas de filtros foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln) cromatografia em coluna (EtOAc / heptano gradiente) para dar ácido ciano-(5-etil-piridin-2-il)-acético éster terc-butílico, na forma de um sólido amarelo escuro (7,31 g). Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte.

[00273] Ácido ciano-(5-etil-piridin-2-il)-acético éster terc-butílico (7,3 g) foi misturado com 70 mL de água e 70 mL de HCl 12 N e foi aquecido a 104°C durante 3 horas antes de retirar os produtos voláteis sob vácuo. Adicionou-se água para dissolver os sólidos e o pH da solução foi ajustado a 9-10 com NaOH 2N. A solução foi lavada com 2metilTHF (2x). A solução aquosa foi ajustada para pH 4 com HCl 2N e foi concentrada sob vácuo até um sólido oleoso. O resíduo foi triturado com clorofôrmio quente e heptanos para produzir ácido (5-etilpiridin-2il) acético (SM-1AC) como um sólido castanho amarelado (3,88 g, 31%, 3 etapas). MS (ES+) 166.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (t,

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H), 2.57 (q, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 12.44 (br s, 1 H).

Preparação de cloridrato de ácido (2-Metilimidazo [2,1-b] [1,3] tiazol-6il) acético (SM-1ad):

ho (SM-1ad) [00274] Uma solução de bromo (436 g, 2,73 mol) em ácido acético (750 mL) foi adicionada a uma solução de 3-oxobutanoato de etila (355 g, 2,73 mol) em ácido acético (1000 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas e foi concentrada sob pressão reduzida a 45°C para remover o ácido acético. O resíduo foi repartido entre cloreto de metileno (400 mL) e água (250 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 300 mL), água (300 mL), salmoura (125 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada e concentrada para dar 4-bromo-3oxobutanoato de etila de um óleo amarelo (421 g).

[00275] A uma solução de 2-amino-5-metiltiazol (150 g, 1,31 mol) em acetona (1500 mL) foi adicionada lentamente 4-bromo-3oxobutanoato de etila (345 g, 1,65 mol). A temperatura da mistura da reação foi mantida entre 22-40°C. A mistura tornou-se uma pasta espessa e acetona (300 mL) foi adicionada para facilitar a agitação. Após agitação da temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com acetona para dar um sólido branco. O sólido foi lavado com hexano e foi seco numa estufa de vácuo a 40°C durante 4 horas para dar bromidrato de éster etílico de ácido 4 - (2-amino-5-tiazol-Metil)-3-oxobutírico (272 g).

[00276] Ao bromidrato de éster etílico de ácido 4-(2-amino-5-tiazolMetil)-3-oxobutírico (272 g, 0,84 mol) foi adicionado etanol anidro (675 mL) e a mistura espessa foi aquecida a 90°C durante 2 horas. Durante este tempo, os sólidos entraram em solução. A mistura da reação foi

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86/182 concentrada para dar um semi-sólido castanho que foi triturado com etanol para proporcionar um sólido branco macio, que foi recolhido por filtração. Os sólidos foram lavados com Et2O e secos sob vácuo a 40°C durante 4 horas para dar bromidrato de acetato de (2metilimidazo [2,1-b] [1,3] tiazol-6-il) etila (226 g).

[00277] Bromidrato de acetato de (2-metilimidazo [2,1-b] [1,3] tiazol-6-il) etila (226 g, 0,74 mol) foi dissolvido em água (350 mL) e a solução foi ajustada a pH 7 por adição de carbonato de potássio (51,0 g, 0,37 mol). A solução aquosa foi extraída com cloreto de metileno (300 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar acetato de (2-metilimidazo [2,1-b] [1 , 3] tiazol-6-il) etila como um óleo castanho (151,3 g).

[00278] Acetato de (2-metilimidazo [2,1-b] [1 , 3] tiazol-6-il) etila (151,3 g, 0,67 mol) foi dissolvido em HCl aquoso a 10% (435 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi concentrada sob vácuo para dar um óleo amarelo. Etanol (100 mL) e dietiléter (200 mL) foram adicionados, e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração e seco num forno de vácuo durante a noite para dar 144,3 g (93%) do produto final, (cloridrato de ácido 2-metilimidazo[2,1-b][1,3] tiazol-6-il) acético). MS (ES+) 197.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ2.48 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).

Preparação de ácido 2 - (2-Metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acético (SM-1ae):

(SM-1ae) [00279] Para uma solução de éster etílico de ácido 3-oxo-butírico (10,0 g, 78 mmol) em 100 mL de clorofórmio adicionou-se gota a gota

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87/182 (2,02 mL, 78 mmol) de bromo. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas, sem limitação do frasco (estendida agitação à temperatura ambiente num sistema aberto com o fluxo de oxigênio facilitada a migração de bromo a partir de C-2 a C-4). A mistura da reação foi partilhada entre clorofórmio e água e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução orgânica foi concentrada para dar éster etílico de ácido 4-bromo-3-oxo-butírico (12,5 g, 45%). O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00280] Uma mistura de 5-Metil-[1,3,4] tiadiazol-2 mL-ilamina (300 mg, 2,6 mmol), éster etílico de ácido 4-bromo-3-oxo-butírico (908 mg, 2,6 mmol) e 5 de MeOH foi combinada, num tubo selado e aquecida a 80 ° C durante 3 horas. A reação foi arrefecida e o metanol foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a solução orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 aquosa (2 x). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por CombiFlash (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) utilizando cromatografia de 0-100% de EtOAc / heptano. Tanto o produto desejado e éster metílico de ácido (2-Metilimidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazol-6-il)-acético (formado por transesterificação com MeOH solvente) foram obtidos com um total massa de 333 mg (54%). A mistura em bruto foi utilizada diretamente no passo seguinte [00281] Para éster metílico/éster etílico de ácido (2-Metil-imidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazol-6-il)-acético (600 mg, 2,84 mmol) em 5 mL de MeOH foi adicionado NaOH aquoso (3M, 2,8 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura adicionouse Amberlyst 15 (úmida) de resina de troca iônica (Aldrich) até o pH atingir 5. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado para obter o composto título (300 mg, 56%) SM-1AE que não

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88/182 necessitou de mais purificação. MS (ES+) 198.1 (M+H)⁺ 1H NMR (DMSO-de) δ2.66 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 12.31 (br s, 1H). Preparação alternativa de ácido 2 - (2-Metilimidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazol-6-il)-acético (SM-1ae):

(SM-1ae) [00282] Uma mistura de 5-Metil-[1,3,4] tiadiazol-2 -ilamina (10 g,

86,8 mmol), éster etílico de ácido 4-cloro-3-oxo-butírico (42,9 g, 261 mmol) e 50 de EtOH foram combinados, num tubo selado e foram aquecidos até 90°C durante a noite. A reação foi arrefecida e o EtOH foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a solução orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCOs aquosa (2 x). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por CombiFlash (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) utilizando cromatografia de 0-100% de EtOAc / heptano para dar 4,1 g de éster etílico de ácido (2-Metil-imidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazol -6-il)-acético.

[00283] Ao éster etílico de ácido (2-Metil-imidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazol -6-il)-acético (4,0 g, 17,76 mmol) em 30 mL de EtOH foi adicionado NaOH aquoso (1 M, 19,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora ou até a LC-MS mostrou o consumo completo do material de partida. À mistura adicionou-se Amberlyst 15 (úmida) de resina de troca iônica (Aldrich) até o pH atingir 5. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado para obter 1,7 g (50%) do composto título (SM-1AE). A purificação adicional foi realizada por trituração com água e éster etílico para obter um sólido branco. MS (ES+) 198.1 (M+H)^{+ 1}H NMR (DMSO-d6) δ2.66 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 12.31 (br s, 1H).

Preparação de ácido pirazolo [1,5-a] piridin-2-il-acético(SM-1af):

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.OH (SM-1af) [00284] O composto acima referido (SM-1af) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Stefan Lober, S.; Hübner, H.; Gmeiner B.; Biorg. Med. Chem. Lett. 12 (17), 2377 (2002).

Preparação de ácido (4-Ciclopropilfenil) acético (SM-1ag):

HO (SM-1ag) [00285] Para uma solução de acetato de (4-iodofenil) metila (1,5 g,

5,4 mmol), ácido ciclopropilborônico (607 mg, 7,06 mmol), fosfato de potássio (4,04 g, 29,7 mmol) e triciclohexilfosfino (152 mg, 10% mol) em 25 mL de tolueno, sob nitrogênio, adicionou-se água (1,25 mL) e acetato de paládio (61 mg, 5% mol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 10 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados e a mistura foi filtrada através de uma peça de Celite® para remover o material insolúvel. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada 2x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de magnésio anidro. A remoção do solvente deu 1,5 g de uma pasta amarela escura que foi purificada por cromatografia em sílica numa coluna ISCO (Teledyne Corporation, Thousand Oaks, CA), com eluição com um gradiente de 0/100 de acetato de 30/70 de etil / heptanos, para dar acetato de (4ciclopropilfenil) metila como um semissólido amarelo (718 mg, 69%).

[00286] Acetato de (4-ciclopropilfenil) metila (710 mg, 3,73 mmol) foi dissolvido em 5 mL de THF, 5 mL de MeOH, e solução aquosa 1N de NaOH (7,46 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 45°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (50 mL). O

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90/182 material aquoso foi acidificado com HCl 1 N até pH~3. Precipitado formado castanho claro foi recolhido por filtração e seco numa estufa à vácuo durante 3 dias para dar origem a (4-ciclopropilfenil) em ácido acético (SM-1AG, 395 mg, 60%). MS (ES-) 175.2 (M-H). 1H NMR (DMSO- de) δ 0.57-0.61 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 12.20 (br s, 1H).

Preparação de ácido 2 - (2-ciano-4-metóxifenil)-acético (SM-1ah):

HO

N (SM-1ah) [00287] Para uma solução de ácido (2-bromo-4-metóxi-fenil)-acético (1,07 g, 4,37 mmol) em 25 mL de MeOH adicionou-se duas gotas de H2SO4 concentrado e a reação foi aquecida ao refluxo. Após 18 horas, o solvente foi removido sob vácuo para dar 920 mg de éster metílico de ácido (2-bromo-4-metóxi-fenil)-acético. Este material foi utilizado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional.

[00288] Para um frasco de micro-onda foi adicionado (éster metílico de ácido (2-bromo-4-metóxi-fenil)-acético (200 mg, 0,77 mmol), cianeto de cobre (I) (138 mg, 1,54 mmol), uma barra de agitação e 1 mL de NMetil-pirrolidinona. O frasco foi tapado e aquecido a 170°C durante 15 minutos num reator de micro-onda. A solução escura resultante foi purificada diretamente sobre uma coluna de 12g ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE), utilizando uma MeOH 0-20% em gradiente de diclorometano. O produto desejado eluiu em 100% de diclorometano para se obter 120 mg (76%) de éster metílico de ácido (2-ciano-4metóxi-fenil)-acético como um óleo laranja.

[00289] O éster metílico de ácido (2-ciano-4-metóxi-fenil)-acético (120 mg, 0,585 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF e 2 mL de água e mono-hidrato de LiOH (101 mg, 2,34 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 55°C durante a noite. A mistura foi arrefecida até à

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91/182 temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de água e ajustada para pH ~ 14 com uma solução aquosa 1N de NaOH. A camada aquosa foi lavada com 50 mL de acetato de etila. O extrato orgânico foi rejeitado e a fase aquosa foi tratada com HCl 1N (aq.) para pH ~ 2-3. A solução aquosa foi lavada com 75 mL de acetato de etila e a solução orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para dar 86 mg (77%) do composto do título (SM-1AH) como um sólido amarelo. MS (ES+) 192.2 (M+H)+ ¹H NMR (CDCl3) δ 3.81 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 10.22 (br s, 1 H).

Preparação de ácido (2-Acetilamino-4-metóxi-fenil)-acético (SM-1ai):

[00290] Cianoacetato de etila (2,56 mL, 24,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de 959 mg de NaH (60%, 24,0 mmol) em 10 mL de DMF. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. CsF (61 mg, 0,4 mmol) e uma solução de 4-cloro-3-nitroanisol (1,5 g, 8,0 mmol) em 2 mL de DMF foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite a 70°C. A mistura da reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi extinta pela adição de 5 mL de água. HC1 IN aquoso (5 mL) foi adicionado para ajustar o pH para 3-4 e a mistura foi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre Na2SO4, e seco à vácuo. O produto bruto foi purificado numa coluna Biotage (Biotage Inc.) 50 g de silica, eluindo com EtOAc 0-40% em heptano ao longo de 40 minutos, para proporcionar 1,83 g (87%) de éster etílico de ácido ciano-(4-metóxi-2-nitro- fenil)-acético.

[00291] Ao éster etílico de ácido ciano-(4-metóxi-2-nitro- fenil)

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92/182 acético (945 mg, 3,58 mmol) foi adicionado 30 mL de uma solução saturada de carbonato de sódio aquoso. A mistura foi agitada durante a noite a 55°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado numa coluna Biotage (Biotage Inc.) 10 g de sílica, eluindo com EtOAc 0-40% em heptano para proporcionar 258 mg (37%) de (4-metóxi-2-nitro-fenil)-acetonitrila.

[00292] Para uma suspensão de (4-metóxi-2-nitro-fenil)-acetonitrila (258 mg, 1,34 mmol) em 3 mL de água adicionado a 2 mL de ácido sulfúrico concentrado. Após 20 minutos, a mistura da reação foi tratada com gelo, resultando na precipitação de sólidos castanhos. Após a filtração, 149 mg de ácido (4-metóxi-2-nitro-fenil)-acético, foi obtido como um sólido castanho. O ácido foi dissolvido em metanol (2 mL) e cloreto de tionil (0,15 mL, 2,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi repartido entre 50 mL de acetato de etila e 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para proporcionar 154 mg (97%) de éster metílico de ácido (4-metóxi-2-nitro-fenil)-acético.

[00293] Para uma suspensão de éster metílico de ácido (4-metóxi2-nitro-fenil)-acético (154 mg, 0,68 mmol) em 3 mL de ácido acético adicionou-se anidrido acético (3,0 mL, 30,0 mmol) e zinco (nanoparticulados, 220 mg, 3,36 mmol) em porções ao longo de 5 min a 0°C. A mistura da reação foi mantida durante 30 minutos a 0°C e 1,5 h à temperatura ambiente. Pó de zinco adicional (110 mg, 1,68 mmol) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após filtração, a mistura foi repartida entre 50 mL de acetato de etila e 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e

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93/182 concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado numa coluna Biotage (Biotage Inc.) 10 g de sílica, eluída com EtOAc a 0-40% em heptano para proporcionar 49 mg (68%) de éster metílico de ácido (2acetilamino-4-metóxi-fenil)-acético. 1H NMR (CDCl3) δ 2,23 (s, 3 H),

3.57 (s, 2H), 3,73 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 6,66 (dd, 1H), 7,09 (d, 1 H),

7.57 (d, 1 H).

[00294] Para uma solução de éster metílico de ácido (2-acetilamino4-metóxi-fenil)-acético (49 mg, 0,21 mmol) em 1,5 mL de metanol foi adicionado solução aquosa 1N de NaOH (1,5 mL, 1,5 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. e o pH foi ajustado para ~ 4 com a adição de resina Amberlyst 15 de resina de troca iônica. Após filtração, o filtrado foi concentrado para dar 46 mg (100%) de ácido (2-acetilamino-4-metóxi-fenil)-acético, que foi utilizado sem purificação adicional.

Preparação de ácido 2 - (2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il) acético (SM-1aj):

[00295] Para uma mistura de 6-metilpiridin-3-ol (235 g, 2,75 mol) e água (5,28 L) a 0 ° C adicionou-se Na2CO3 (440 g, 5,5 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de I2 (760 g, 3,85 mol) e Kl (760 g, 5,83 mol) em água (5,28 L) foi adicionada gota a gota à reação ao longo de um período de 1 hora. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e o precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar 2-iodo-6metilpiridin-3-ol (390 g, 77,0%) como um sólido amarelo que foi utilizado sem purificação adicional.

[00296] Para uma mistura agitada de 2-iodo-6-metilpiridin-3-ol (530 g, 2,25 mol), Cs2CO3 (876 g, 2,7 mol) e DMF (2,5 L) foi adicionado 2bromo-etanol (560 g, 4,51 mol) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada

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94/182 a 90°C durante a noite. A reação foi arrefecida e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (2 L) e a solução aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 350 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 mL), secadas-se sobre Na2SO4 anidro e concentradas para obter 2-(2-iodo-6metilpiridin-3-ilóxi) etanol (630 g) como um sólido castanho que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00297] Para uma solução agitada de 2-(2-iodo-6-metilpiridin-3-ilóxi) etanol (350 g, 1,25 mol) em DMF anidro (3,5 L) foi adicionado NaH (60 g, 1,5 mol), Cu (33,7 g , 0,53 mol) e CuSO4 (100 g, 0,63 mol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 100°C durante a noite. Após arrefecimento, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (1,5 L). A solução aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 350 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc / éter de petróleo 01:20) para dar 6-Metil-2 ,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridina (30,0 g, 16 )% como um óleo amarelo.

[00298] Para uma solução a 0 ° C de 6-Metil-2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridina (19 g, 0,12 mol) em CH2Cl2 anidro (250 mL) foi adicionado m-CPBA (32 g, 0,15 mol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, EtOAc / éter de petróleo 1:1) para se obter 5-óxido de 6metil-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (15,0 g, 72%) como um sólido branco.

[00299] Para uma solução de 5-óxido de 6-metil-2,3-diidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridina (60 g, 0,36 mol) em Ac2O (500 mL) foi agitada a refluxo durante 5 horas . A reação foi arrefecida e o solvente foi removido sob vácuo para dar acetato de (2,3-diidro-[1,4] dioxino

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95/182 [2,3-b] piridin-6-il) metila (75 g, 99%) como um óleo escuro, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

[00300] Para uma solução agitada de acetato de (2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il) metila (75,0 g, 0,36 mol) em MeOH (500 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2 M, 350 mL, 0,72 mol) gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (250 mL). A solução aquosa foi lavada com CH2Cl2 (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para dar (2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il) metanol (48,0 g, 80%) como um sólido cinzento. O material em bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte.

[00301] A uma solução agitada de (2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il) metanol (24 g, 0,14 mol) em CH2Cl2 anidro (500 mL) adicionou-se MnO2 ativado (25,0 g, 0,28 mol) a 0°C em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e outro lote de MnO2 ativado (25,0 g, 0,28 mol) foi adicionado de uma forma idêntica. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma peça de Celite® e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc / éter de petróleo 01:15 - 01:10) para se obter 2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridina-6-carbaldeído (16,0 g, 67%) como um sólido amarelo. MS (ES+) 166.2 (M+H)⁺. ¹H NMR õ(CDCh) 4.40 (s, 2 H), 4.91 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.65 (s, 1H).

[00302] Para uma solução 0°C de 1,3-dietil ditian-2-ilfosfonato (12,0 g, 46,8 mmol, preparado como descrito em Saito, T. et al., J. Am. Chem. Soe. 1998 120 (45) 11633 -11644) em THF (300 mL) foi adicionado n-BuLi (20,0 mL, 49,9 mmol, 2,5 M em hexanos) gota a

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96/182 gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos e arrefecida até 78°C. Uma solução de 2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridina-6carbaldeído (5,15 g, 31,2 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada gota a gota através de uma cânula à solução de fosfonato. A mistura foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente durante 4 horas. NH4Cl saturado foi adicionado e a solução aquosa foi lavada com EtOAc. A solução orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto em bruto ditioacetal ceteno. Para uma solução do ceteno bruto em MeOH (400 mL) foi adicionado nitrato de prata (17,2 g, 101 mmol). A reação foi aquecida a 60°C durante a noite. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite®. A torta do filtro foi lavada com EtOAc e o filtrado foi concentrado para dar acetato de 2 - (2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il) metila (5,50 g) o qual foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00303] Para acetato de 2-(2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il) metila (5,50 g, 25,1 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado solução aquosa 1N de NaOH (50,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada e a água (200 mL) foi adicionada. A solução aquosa foi lavada com 2metil-THF (2 x 200 mL). A camada aquosa foi ajustada para pH ~ 5 e concentrada. Os sólidos resultantes foram suspensos em clorofórmio (200 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo com agitação. A mistura foi aquecida a refluxo durante 10 minutos e filtrado enquanto quente. O filtrado resultante foi concentrado a vácuo para produzir ácido 2-(2,3diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il) acético (SM-1AJ, 2,5 g, 57%) . MS (ES+) 196.2 (M+H)+ . ¹H NMR (CDCls) δ3.23 (s, 2H), 4.14 (s, 2 H),

4.30 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.08 (d, 1H).

Preparação de ácido (4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [1,5-a] piridin-2-il)acético (SM-1ak):

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OH (SM-1ak) [00304] Metil 2 - (2-metóxi-2-oxoetil) pirazolo [1,5-a] piridina-3carboxilato (42,0 mg, 0,17 mmol), como preparada de acordo com o procedimento descrito no Stefan Lober, S.; Hübner, H .; Gmeiner B.; Biorg. Med. Chem. Lett. 12 (17), 2377 (2002), foi dissolvido em MeOH (5 mL) e foi hidrogenado num aparelho de hidrogenação de H-Cube ® com 10% de Pd/C a 40°C durante 1 hora. A solução de metanol foi removida sob vácuo para dar Metil 2 - (2-metóxi-2-oxoetil) -4,5,6,7tetra-hidropirazol [1,5-a] piridina-3-carboxilato (39 mg, 91%) , o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00305] O metil 2-(2-metóxi-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5a] piridina-3-carboxilato bruto (39 mg, 0,16 mmol) foi suspenso em ácido clorídrico concentrado (5 mL ) e foi aquecido ao refluxo durante 2 horas. A reação foi arrefecida e concentrada a vácuo para dar o composto título (30 mg, 88%). O material foi utilizado diretamente sem purificação adicional. MS (ES +) 181,2 (M + H) +. Tempo de retenção:

1,26 min XBridge C18 4.6x50mm 5um, 5-100% de acetonitrila: água (0,1% de ácido fórmico).

Preparação de benzil-2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (SM2a)l

NH (SM-2a) [00306] Terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato (21,0 g,

92,8 mmol) e trietilamina (20 mL, 186 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (200 mL). A reação foi arrefecida a 0°C e uma solução de carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-il benzila (23,1 g, 92,8 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6

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98/182 horas. A reação foi diluída com diclorometano (100 mL), lavada com 10% de solução aquosa de ácido cítrico (100 mL), água (100 mL) e água salgada (100 mL). A solução orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar 7-benzil 2-terc-butil 2,7diazaspiro[3.5]nonano-2,7-dicarboxilato (33,5 g, 100%) como um óleo incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00307] 7-Benzil-2-terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2,7dicarboxilato (33,4g, 92,8 mmol) foi dissolvido numa solução de TFA (50 mL) e diclorometano (200 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi neutralizado com a solução aquosa saturada de Na2CO3 (100 mL). A solução aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (Na2SO4) e concentradas para dar um óleo amarelo, que após a co-evaporação com diclorometano forneceu benzil 2,7diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (SM-2-A) como um sólido branco. (17,6 g, 73%). MS (ES+) 261.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCh) δ 1.67 - 1.89 (m, 4 H), 2.86 - 3.18 (m, 2 H), 3.40 - 3.64 (m, 7 H), 5.12 (s, 2 H), 7.30 -

7.39 (m, 5 H).

Preparação de terc-butil 4 - (clorometil)-4-formilpiperidina-1-carboxilato (SM-3a)

h (SM-3a) [00308] Para uma solução de diisopropilamina (22,6 mL, 159 mmol) em THF anidro (140 mL) num forno seco de balão de fundo redondo foi adicionado n-BuLi (65,4 mL, 163 mmol, 2,50 M em hexanos) gota a gota a 0°C. A solução foi agitada durante 45 minutos e 1-terc-butil 4 metil piperidina-1,4-dicarboxilato (20 g, 80 mmol) em THF (60 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Cloroiodometano (17,9 mL, 239 mmol) foi adicionado gota a gota

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99/182 e a mistura foi agitada durante 1h. A mistura foi temperada com 250 mL de NaHCO3 aquoso saturado, seguido pela extração com acetato de etila (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (água salgada, 250 mL), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em silica utilizando um sistema de purificação de ISCO CombiFlash (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) sistema para dar 1-tercbutil 4-metil 4-(clorometil)-piperidina-1,4-dicarboxilato (12 g, 52%). 1H NMR (CDCl3) δ1.43 (s, 9H), 2.10-2.17 (m, 4H), 2.97 (br s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H).

[00309] Uma solução de 1-terc-butil 4-Metil 4 - (clorometil)piperidina-1 ,4-dicarboxilato (11,7 g, 40,2 mmol) em THF anidro (100 mL) foi arrefecida a 0°C. Hidreto de alumínio e lítio (1 N em THF, 44,3 mL, 44,3 mmol), foi adicionado lentamente (15 - 20 min) e a solução foi agitada a 0°C durante 25 minutos. A mistura foi extinta por adição de água (1,8 mL) gota a gota, com grande precaução. NaOH aquosa 1N (1,8 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. O banho de arrefecimento foi removido, os sólidos foram removidos por filtração, e o bolo foi lavado com Et2O (2 x 100 mL). O filtrado foi lavado com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida para dar terc-butil 4(clorometil)-4-(hidróximetil)-piperidina-1-carboxilato como forma de um sólido (9,96 g, 93,8%). ¹H NMR (CDCh) δ 1.43 (s, 9H), 1.48 -1.55 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (br s, 2H).

[00310] A uma solução a -78 ° C de cloreto de oxalil (5,1 mL, 57 mmol) em diclorometano (100 mL) num forno seco de balão de fundo redondo foi adicionado dimetilsulfoxida (8,2 mL, 114 mmol) em diclorometano (17 mL). A mistura foi agitada durante 2 minutos e tercbutil 4-(clorometil)-4-(hidróximetil)-piperidina-1-carboxilato (13,7 g, 52 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado durante 10 minutos. A

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100/182 solução foi agitada durante 15 minutos à temperatura de -78°C e trietilamina (36 mL, 260 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 78°C durante 15 minutos e foi aquecida até temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente e foi temperada com NaHCOs aquoso saturado (200 mL). A solução aquosa foi lavada com Et2O (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (SM-3-A) como um óleo amarelo que solidificou em repouso sob uma atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente (13,7 g, 99%). ¹H NMR (CDCh) Õ1.43 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.69-3.79 (m, 2H), 9.55 (s, 1H).

Preparação de terc-Butil 7-[(4-metóxifenil) acetil] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (I-1a):

[00311] Para uma solução de ácido de p-metóxifenilacético (1,26 g, 7,61 mmol) e terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,00 g, 7,61 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado trietilamina (2,12 mL, 15,2 mmol) e HATU (3,47 g, 9,12 mmol). A reação foi agitada durante 15 horas. A mistura da reação foi repartida entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado e a fase aquosa foi lavada com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secas sobre MgSO4 anidro. A filtração e remoção do solvente originou um produto em bruto que foi purificado por cromatografia de sílica num sistema de purificação de CombiFlash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), 100/0 a 50/50 heptano / gradiente de acetato de etila. O produto final

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101/182 (I-1-A) foi obtido como um óleo límpido que solidificou em repouso à temperatura ambiente (2,75 g, 96%). MS (ES+) 375.4 (M+H)⁺. 1H NMR (CDCh) δ 1.41 (s, 9H), 1.50 (br t, 2H), 1.65 (br t, 2H), 3.32 (br t, 2H), 3.52 (br t, 2H), 3.57 - 3.64 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 6.83 (d, 2H), 7.12 (d, 2H).

Preparação de cloridrato de 7 - [(4-metóxifenil) acetil] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (I-1b):

H

CH3 (I-1b) [00312] Para uma solução de terc-butil 7-[(4-metóxifenil)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato (2,75 g, 11,2 mmol) em 15 mL de dioxano anidro foi adicionado HCl 4 N em dioxano (3,8 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Metanol (3 mL) foi adicionado para dissolver os sólidos e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante mais 2 horas. A reação foi concentrada até à secura e seca em alto vácuo durante a noite para proporcionar o produto como uma espuma amarela clara (2,31 g). MS (ES+) 275.4 (M+H)+. ¹H NMR (D2O) δ1.58 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 3.39 (t, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.72 - 3.82 (m, 4H), 6.86 (d, 2H), 7.08 (d, 2H).

Preparação de terc-Butil 7 - [(5-metóxipiridin-2-il) acetil] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (2-1a):

C(CH3)3 (2-1_a) [00313] Num forno seco de fundo redondo foi suspenso cloridrato de terc-butil 2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (1,89 g, 7,18 mmol) em diclorometano anidro (50 mL). Trietilmina (2 mL, 14,4 mmol) seguido de ácido 5-metóxipiridin-2-il) acético (SM-1aa, 1,2 g, 7,18

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102/182 mmol) foram adicionados. HATU (3,28 g, 8,62 mmol) foi adicionado e a solução resultante amarela brilhante foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura da reação foi lavada consecutivamente com água, bicarbonato de sódio saturado aquoso, e solução salina e foi seca sobre MgSO4 anidro. A filtração e remoção do solvente obteve-se o material em bruto como um óleo acastanhado (4,8 g). O produto foi purificado por cromatografia em silica utilizando um ISCO CombiFlash (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) do sistema para dar o composto do título (2-1a) como uma espuma amarelo claro (2,57 g, 96%). MS (ES+) 376.4 (M+H)+. 1H NMR (CDCfe) δ 1.42 (s, 9H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 8.18 (d, 1H).

Preparação de dicloridrato de 7 - [(5-Metóxipiridin-2-il) acetil] -2,7diazaspiro-[3.5] nonano (2-1b):

NH (2-1b) [00314] Para uma solução de terc-butil 7 - [(5-metóxipiridin-2-il) acetil] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (2-1a, 2,57 g, 6,85 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado HCl 4N em dioxano (1,72 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e aquecida a 45°C durante a noite. A mistura de cor amarela clara foi concentrada para dar uma espuma de cor amarela clara pegajosa. O resíduo foi suspenso em acetato de etila e evaporado até à secura (3x) para proporcionar o composto título (2-1b, 1,86 g, 78%) MS (ES+)

276.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 2.17 - 2.42 (m, 2 H), 2.48 (d, 2 H),

3.94 - 4.13 (m, 4 H), 4.40 (d, 4 H), 4.51 (s, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 8.34 (d, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H ), 8.99-9.01 (m 1H).

Preparação de 7-[(5-Metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-diidro-1H-iden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 105/194

103/182 nonano (2-1c):

(2-1c) [00315] Dicloridrato de 7 - [(5-Metóxipiridin-2-il) acetil] -2,7 diazaspiro[3.5]nonano (2-1b, 1,8 g, 5,2 mmol) e 5 - (4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-indan-1-ona (SM-1a, 2,0 g, 7,75 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano anidro (50 mL). Trietilamina (2,88 mL, 20,6 mmol) foi adicionado à solução seguida de isopropóxido de titânio (IV) (3,06 mL, 2,09 g) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,38 g, 20,7 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi temperada por meio da adição de 20 mL de bicarbonato de sódio saturada. A solução aquosa foi lavada com 100 mL de diclorometano e a solução orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. A remoção do solvente sob vácuo proporcionou o produto bruto (4,0 g) como uma espuma castanha. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica num sistema de Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI), com eluição com 1-10% de MeOH em CH2CP para dar o composto título (2-1-C) como uma pasta castanho (1,1 g, 41 %). MS (ES+) 518.6 (M+H)+. ¹H NMR (CDCl3) δ1.27 (s, 12H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.00-3.13 (m,

4H), 3.42 (d, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 7.08-7.12 (m,

1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.14-8.16 (m,

1H).

Preparação de terc-Butil 2 - (- (1R)-5-bromo-2,3-diidro-1H-inden-1-il) Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 106/194

104/182

2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (3-1-A) Método A:

Br (3-1a) [00316] Num balão seco 1 L foi combinado de terc-butil 2,7diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (6,53 g, 30,9 mmol) e 5bromoindanona (7,00 g, 30,9 mmol) em 200 mL de dicloroetano. Isopropóxido de titânio (IV) (18,3 mL, 61,8 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (26,2 g, 123,6 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 16 horas. A reação foi temperada com 400 mL de bicarbonato de sódio saturado e agitada durante 15 minutos. A mistura foi passada através de uma fina camada de Celite®, resultando em uma mistura bifásica clara. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre anidro sulfato de sódio, filtradas e concentradas para obter 17 g de um produto bruto como um óleo castanho. Este material foi purificado através de Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI) a cromatografia eluindo com 100:0 ~> 85:15 diclorometano / metanol durante 30 minutos, para produzir o produto desejado (9,82 g, 76%) como uma espuma castanha. Os enantiômeros foram separados através de HPLC preparativa quiral (coluna Chiralcel OJ-H, 250 mm x 4,6 mm, taxa de fluxo 2,5 mL/min, CO2/MeOH (80/20/) móvel com isopropilamina 0,1%) para proporcionar o produto desejado (3-1-A, 4,6 g, 36%). MS (ES+) 422.3 (M+H)+. ¹H NMR (CDCls) δ1.44 (s, 9H), 1.67 (dd, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.72-2.81 (m,1 H), 2.95-3.15 (m, 5H), 3.31 (dd, 4H), 3.85 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H).

Preparação de terc-Butil 2 - [(1R)-5-bromo-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il] Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 107/194

105/182

2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7 -carboxilato (3-1-A) Método B:

Br (3-1a) [00317] Para uma solução de (1R)-5-bromoindan-1-amina (SM-1, 1835 g, 8,66 mol) em metanol anidro (24 L) foi adicionado terc-butil4(clorometil)-4-formilpiperidina-1-carboxilato (SM-3, 2310 g, 8,83 mol). A mistura foi agitada a 50°C durante 16 h, e arrefecida até à temperatura ambiente. Cianoboro-hidreto de sódio (1,000 g, 15,9 mol) em THF (15

L) foi adicionado por meio de uma bomba de seringa durante 2 horas. A mistura foi agitada a 60°C durante 24 horas sob atmosfera de nitrogênio com um respiradouro para um banho de lixívia. A reação foi arrefecida até 20°C e transferida através de uma cânula para um vaso contendo 24 L de hidróxido de sódio 2,5 M, e 30 L de DCM. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 5 L). A camada aquosa foi tratada por destruir cianoborohidreto de sódio residual. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi transformado em pasta em MTBE (7 L) por meio de agitação a 40°C durante 1 hora e a temperatura ambiente durante 1 h. O sólido foi filtrado, e lavado com MTBE (2 x 500 mL) e seco em estufa de vácuo a 50°C para dar o produto título na forma de cristais brancos (3,657 g, 90%). MS (ES+) 422.3 (M+H)+. ¹H NMR (CDCls) δ1.44 (s, 9H), 1.67 (dd, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.72-2.81 (m,1 H), 2.953.15 (m, 5H), 3.31 (dd, 4H), 3.85 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H). |^| = +39.6 deg (c = 1.06 mg/mL, MeOH).

Preparação de terc-butil 2-[(1R)-5-(etilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (3-1 b):

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 108/194

106/182

(3-1b) [00318] Para um forno seco de balão de fundo redondo adicionouse (R)-terc-butil-2-(5-bromo-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano -7-carboxilato (3-1-A, 600 mg, 1,42 mmol), bispinacolatodiborono (398 mg, 1,71 mmol), 559 mg de acetato de potássio (559 mg, 5,70 mmol) e dioxano anidro (20 mL). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio (3x). Pd(dppf)Cl2 (58,0 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi purgada com nitrogênio (3x). A reação foi aquecida sob nitrogênio a 110 ° C durante 4 horas altura em que LCMS mostrou conversão de tempo desejado para o boronato intermediário. Catalisador Pd(dppf)Cl2 (58,0 mg, 0,07 mmol), 2-cloro-5-etilpirimidina (224 mg, 1,57 mmol) e uma solução de K2CO3 aquosa (de-oxigenada com nitrogênio durante 15 minutos antes da adição, 2M, 5,0 mL) foram adicionados à mistura da reação. A reação foi purgada com nitrogênio (3x) e aquecida durante 6 horas a 110°C. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente dioxano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre 100 mL de acetato de etila e 100 mL de solução de NaOH 1N. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada para obter o produto bruto como um óleo castanho escuro. O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de sílica de 8 g Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI), eluída com 0-10% de MeOH em CH2Cl2 durante 20 minutos, para se obter 583 mg (92%) do produto desejado (3-1b ) como uma espuma castanha. MS (ES+)

449.5 (M+H)+. ¹H NMR (CDCfe) δ 1.23 (t, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.56 1.67 (m, 4 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.59 (q, 2 H),

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 109/194

107/182

2.76 - 2.85 (m, 1 H), 2.99 - 3.13 (m, 5 H), 3.24 - 3.31 (m, 4 H), 3.91 (dd,

H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 2 H), 8.56 (s, 2 H).

Preparação de dicloridrato de 2 - [(1R) -5 - (5-Etilpirimidin-2-il) -2,3diidro-1H-inden-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1-c ):

HN ^CH2^CH3 (3-1c) [00319] Para um balão carregado com éter terc-butílico (3-1b, 583 mg, 1,39 mmol) foi adicionado 8,0 mL de HCl 4N em dioxano, à temperatura ambiente. Um amarelo precipitado formado, imediatamente após a adição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Metanol anidro (4 mL) foi adicionado para solubilizar a reação. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. HCl e solvente em excesso foram removidos e secos sob vácuo para dar 630 mg (100%) de um sólido de cor amarela clara (3-1-C). O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) 349.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.40 (t, 3 H) 2.21-2.28 (m, 5 H) 2.61 (br s, 1 H) 2.93 (q, 2 H) 3.16-3.34 (m, 4 H), 3.38 - 3.51 (m, 1 H), 4.12-4.29 (m, 4 H) 4.52-4.56 (m, 1 H) 5.08-5.12 (m, 1 H) 7.89-7.93 (m, 1 H) 8.29-8.33 (m, 2 H), 9.15-9.19 (m, 2 H).

Preparação de terc-Butil 2 - [(1R)-5-pirimidin-2-il-2 ,3-diidro-1H-inden1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (3 -1d):

(H3C)3C (3-1d)

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 110/194

108/182 [00320] Para um forno de balão de fundo seco redondo foi adicionado terc-butil 2-[(1R)-5-bromo-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il] -2,7diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (3-1-A, 267 mg, 0,63 mmol), dioxano anidro (9 mL), bis(pinacolato)diboro (177 mg, 0,69 mmol) e acetato de potássio (249 mg, 2,53 mmol). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos. Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos adicionais. A reação foi aquecida sob nitrogênio a 110 ° C durante 5 horas. Após o consumo do material de partida (conforme verificado por CCF), a reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e 2-cloro-pirimidina (71,0 mg, 0,63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) e uma solução aquosa de K2CO3 (2M, 2,25 mL, desoxigenada com nitrogênio durante 15 minutos antes da adição) foram adicionados. A reação foi purgada com nitrogênio (3x) e aquecida sob atmosfera de nitrogênio durante 20 horas a 110°C. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi filtrada através de um tampa curta de gel de sílica, eluindo-se com metanol. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi repartido entre 50 mL de acetato de etila e 50 mL de solução de NaOH 1N. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 50 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para dar o produto em bruto como um semissólido negro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando um sistema de purificação de ISCO CombiFlash (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), sistema de eluição com 0-10% de MeOH em CH2Cl2 para dar o composto em epígrafe como uma goma preta (208 mg, 78% ). MS (ES+) 421.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCfe) δ 1.39 (s, 9 H), 1.59 - 1.69 (m, 4 H), 1.75 - 1.94 (m, 1 H), 2.12 (dq, 1 H), 2.76 - 2.92 (m, 1 H), 2.95 - 3.18 (m, 5 H), 3.19 - 3.36 (m, 4 H), 3.92 (dd, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 8.18 - 8.26 (m, 2 H), 8.71 (d, 2 H).

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 111/194

109/182

Preparação de dicloridrato de 2 - [(1S)-5-Pirimidin-2-il-2 ,3-diidro-1Hinden-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1e):

[00321] Para um balão de fundo redondo contendo terc-butil 2 [(1R)-5-pirimidin-2-il-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (3-1d, 177 mg, 0,42 mmol) foi adicionado 5 mL de HCl 4N em dioxano. A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e 2 mL de metanol foi adicionado para solubilizar a reação. Depois de agitar mais uma hora, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (190 mg, 100%). MS (APCI) 321.4 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 2.14-2.22 (m, 5 H), 2.58 (br s, 1 H), 3.11 (d, 1 H),

3.19-3.23 (m, 5 H), 4.12 (d, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 4.45 - 4.47 (m, 1 H),

5.07 - 5.08 (m, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.34 - 8.40 (m, 2 H),

8.94 (d, 2 H).

Preparação de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (6-Metilpirimidin4-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (3-1f ):

(3-1f) [00322] Para um balão de 50 mL carregado com (R)-terc-butil 2 - (5bromo-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7carboxilato ( 3-1a, 4,0 g, 9,49 mmol) foi adicionado paládio bis (trifenilfosfino) (II) (0,17 g, 0,24 mmol), acetato de potássio (3,73 g,

37,97 mmol), bis(pinacolato)diborano (2,65 g, 10,44 mmol) seguido de

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 112/194

110/182 desgaseificação a vácuo através do enchimento com nitrogênio, em seguida, 5 vezes. Desoxigenada (corrente de nitrogênio durante 30 minutos antes da adição) de tolueno (40 mL) foi adicionada à mistura e a reação foi aquecida a 100°C durante 1,5 horas. A reação foi monitorizada por HPLC para a sua execução. Após a formação do éster borônico intermediário, a reação foi arrefecida até 40°C e carregada com uma solução desgaseificada de hidróxido de sódio 4 M (11,87 mL, 47,46 mmol), seguido pela adição de 4-cloro-6metilpirimidina (1,53 g, 11,87 mmol). A mistura resultante foi então aquecida a 90°C durante 5 horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e carregada com água (25 mL). Depois de se agitar durante 20 minutos, a mistura foi filtrada para remover os sólidos pretos. A camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa contendo 1,5 equivalente de HCl (40 mL). A camada orgânica foi removida e a solução resultante foi tratada com (4 g) ISOLUTE Ultra Pure ® de gel de sílica Si-tiol, durante 1,5 horas e filtrada. A solução aquosa foi ajustada para pH 7,8 com NaOH 4N e extraída com tolueno (40 mL). A camada de tolueno foi concentrada até aproximadamente 15 mL sob vácuo a 45 ° C e de heptano (75 mL) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada a 20°C durante 1 hora. O produto foi filtrado e seco sob vácuo a 45°C durante 8 horas para se obtiver o composto do título (3-1-F) como um sólido branco (3,56 g, 86%). MS (ES+) 435.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCh) Õ1.46 (s, 9 H), 1.70 - 1.74 (m, 4 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 3.04 - 3.21 (m, 5 H), 3.30 - 3.38 (m, 4 H),

3.95 - 4.02 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H).

Preparação de dicloridrato de 2 - [5 - (6-Metil-pirimidin-4-il)-indan-1-il] -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1g) Método A:

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HN

N¹

Νχ^κ ^N (3-1g) [00323] Éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (6-Metil-pirimidin-4il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (3 -1f, 72,6 g, 167 mmol) foi suspenso em metanol (363 mL) e HCl 4M em 1,4dioxano (251 mL) foi adicionado. Depois de agitar durante 2 horas, a pasta foi concentrada até à secura. O material em bruto foi resuspenso em MeOH (500 mL) e concentrado (3x). Os sólidos resultantes foram depois secos sob vácuo a 45 ° C para dar origem a dicloridrato de 2 - [5 - (6-Metil-pirimidin-4-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1g, 74,1 g, 99,9%). %). MS (ES+) 335.2 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 2.16-2.23 (m, 5H), 2.59 (br s, 1 H), 2.78-2.80 (m, 3H),

3.12 (br s, 1H), 3.19-3.24 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 3H), 4.49 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1 H), 7.84 (d, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H),

8.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).

Preparação de dicloridrato de 2 - [5 - (6-Metilpirimidin-4-il)-indan-1-il] -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1g) Método B:

HN (3-1g) [00324] Um balão contendo metanol (100 mL) foi arrefecido a 0°C. A solução foi então carregada gota a gota com cloreto de acetila (16,38 mL, 230,11 mmol) ao longo de 1h mantendo a temperatura a 10°C. A mistura resultante foi carregada com éster terc-butílico de ácido

2-[(R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-indan-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxílico (3-1f, 10,0 g, 23,01 mmol) em

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112/182 metanol (50 mL). A mistura resultante foi agitada enquanto se aquecia a 20°C durante 18 h. HPLC após 18h indicou o desaparecimento do material de partida. A pasta resultante foi concentrada sob pressão reduzida removendo aproximadamente metade do volume total. Isopropilacetato (50 mL) foi em seguida adicionado e a pasta resultante foi agitada durante 1 hora a 20°C. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de isopropil (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Os sólidos foram secos usando uma prensa de filtro, com uma corrente de nitrogênio, seguido de secagem sob vácuo a 45 ° C para dar origem ao dicloridrato de 2-[5-(6-metil-pirimidin-4-il)-indan-1-il] -2,7 -diazaspiro [3.5] nonano (3-1g, 9,6 g, 98%). MS (ES+) 335.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 2.16-2.23 (m, 5H), 2.59 (br s, 1 H), 2.78-2.80 (m, 3H), 3.12 (br s, 1H), 3.19-3.24 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 3H), 4.49 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1 H), 7.84 (d, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).

Preparação de dicloridrato de 2 - [5 - (2-Metilpirimidin-4-il)-indan-1-il] -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1h)

(3-1h) [00325] Para um balão de 50 mL carregado com (R)-terc-butil 2 - (5bromo-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7carboxilato ( 3-1a, 26,22 g, 62,22 mmol) foi adicionado paládio bis (trifenilfosfino) (II) (1,09 g, 1,56 mmol), acetato de potássio (24,43 g, 248,90 mmol), cloreto de bis (pinacolato) diboro (17,38 g, 68,45 mmol) seguido de desgaseificação a vácuo através do enchimento com nitrogênio, em seguida, 5 vezes. Desoxigenada (corrente de nitrogênio durante 30 minutos antes da adição) de tolueno (262 mL) foi adicionada à mistura e a reação foi aquecida a 100°C durante 1,5

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113/182 horas. A reação foi monitorizada por HPLC para a sua execução. Após a formação do éster borônico intermediário, a reação foi arrefecida até 40°C e carregada com uma solução desgaseificada de hidróxido de sódio 4 M (62,22 mL, 248,90 mmol), seguido pela adição de 2-Metil-4cloropirimidina (10,00 g, 77,78 mmol). A mistura resultante foi então aquecida a 90°C durante 5 horas sob atmosfera de nitrogênio, e depois 18 horas à temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada, e após agitação durante 10 minutos, a mistura foi filtrada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi carregada com água (200 mL) e a camada foi acidificada para pH 2,5 com HCl 1N. A mistura resultante foi filtrada, as fases foram separadas e a camada aquosa foi ajustada para pH 7,8 com K2CO3 4N e extraída com diclorometano. A solução foi tratada com ISOLUTE ® Ultra gel de sílica Si-tiol puro, durante 1 h, seguida de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo viscoso (24,0 g) que foi transportado para a etapa seguinte sem purificação adicional.

[00326] Um balão contendo metanol (20 mL) foi arrefecido a 0°C. A solução foi então carregada gota a gota com cloreto de acetila (39,30 mL, 552,25 mmol) durante 20 min mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Após agitação durante 10 min, a mistura resultante foi carregada com o produto bruto acima (24,0 g, 55,23 mmol) como uma solução em metanol (240 mL), mantendo a temperatura a 10°C. A mistura resultante foi agitada enquanto se aquecia a 20°C durante 18 horas. A pasta resultante foi concentrada sob pressão reduzida removendo aproximadamente metade do volume total. Acetato de etila (500 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi adicionalmente concentrada até cerca de um volume de 150 mL, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 20°C. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etil (75 mL) para dar o composto em epígrafe 3-1h como um sólido quase branco (19,55 g, 87%). MS (ES+) 355.3 (M+H)⁺. ¹H

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NMR (DMSO-de) δ2.00-2.05 (m, 3 H), 2.10-2.22 (m, 4 H), 2.37-2.47 (m,

H), 2.73 (s, 3 H), 2.91-3.11 (m, 4 H), 3.40 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H),

4.00 (d, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 4.97-5.05 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.02 (d,

H), 8.13 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 9.09 (br s, 1 H).

Preparação de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (4-Carbamoilfenil)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (4-1 a):

(4-1a) [00327]

Éster terc-butílico de ácido 2 - ((R)-5-bromo-indan-1-il) -2,7diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (3-1-A, 500 mg, 1,19 mmol), ácido 4-carbamoilfenilborônico (587 mg, 3,56 mmol), Pd (OAc) 2 (14 mg, 0,06 mmol) e TPPTS ligante (3,3',3''-fosfinidinetris [benzenossulfônico] trissódio, 135 mg, 0,24 mmol ) foram suspensos em 10 mL de água e 5 mL de acetonitrila. Diisopropilamina (291 mg,

2,85 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila (150 mL). A solução orgânica foi lavada com água (50 mL), seca (MgSO4), filtrada através de Celite ® e concentrada para dar 499 mg (91%) do composto do título como um pó cor de rosa claro. MS (ES+) 462.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.42 (s, 9 H), 1.64

1.74 (m, 4 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 2.80 - 2.93 (m,

H), 3.10 (dt , 1 H), 3.24 - 3.28 (m, 2 H), 3.31 - 3.38 (m, 6 H), 4.06 (dd,

H), 6.79 (d, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.73 (d, 1 H), 7.89 - 7.94 (m, 2 H).

Preparação de cloridrato de 4 - [(R) -1 - (2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il)indan-5-il]-benzamida (4-1b):

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(4-1b) [00328] Para uma solução de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 (4-carbamoil-fenil)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (4-1a , 124 mg, 0,27 mmol) em EtOAc (10 mL) adicionou-se 3 mL de HCl 4N em dioxano, resultando na precipitação imediata de sólidos. A reação foi agitada durante resíduo foi co-evaporado cloridrato de 4 - [(R) -1 benzamida como um sólido branco (102 mg, 95%). Este material foi utilizado sem mais purificação na reação seguinte. MS (ES+) 362.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 2.12 - 2.27 (m, 4 H), 2.51 (dd, 1 H), 2.95 3.03 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 4 H), 3.31 (d, 3 H), 4.08 (d, 1 H), 4.19 (s, horas. A reação foi concentrada e o com dietiléter (3x) para proporcionar (2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il] -

H), 4.43 (d, 1 H), 5.05 (br s, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 - 7.83 (m,

H), 7.89 - 7.96 (m, 2 H).

Preparação de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (6-ciano-piridin

3-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (4-1c):

(4-1c) [00329] Em um balão de fundo redondo foi combinado éster tercbutílico de ácido 2 - ((R)-5-bromo-indan-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (3-1a , 1,50 g, 3,56 mmol), 5 - (4,4,5,5-tetrametil

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116/182 [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridina-2-carbonitrila (819 mg, 3,56 mmol), Pd(PPh3)4 (210 mg, 0,18 mmol), e K2CO3 (1,12 g, 7,83 mmol). Uma mistura de 27 mL de 1,4-dioxano e 3 mL de água (deoxigenada com uma corrente de nitrogênio durante 20 minutos) foi adicionada e a reação foi aquecida a 95°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluída com 200 mL de acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com 50 mL de água, secou-se (MgSO4), filtrada através de Celite® e concentrada para se obter 2,7 g de um óleo amarelo. O material cru foi purificado usando ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) cromatografia em coluna, efetuando a eluição com um acetato de etila em 0-100% gradiente heptanos. O composto título foi obtido como um sólido branco (850 mg, 54%). MS (ES+) 445.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCh) δ1.43 (s, 9 H), 1.64 - 1.73 (m, 4 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 2.09 - 2.24 (m, 1 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.19 (m, 4 H), 3.27 - 3.36 (m, 4 H),

3.95 (dd, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.94 (dd,1 H), 8.89 (dd, 1 H).

Preparação do Intermediário dicloridrato de 5 - [(R) -1 - (2,7-Diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il]-piridina-2-carbonitrila (4-1d):

(4-1d) [00330] Para uma solução de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 (6-ciano-piridin-3-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7carboxílico (4-1c, 75 mg, 0,17 mmol) em EtOAc (10 mL) adicionou-se 3 mL de HCl 4N em dioxano, resultando na precipitação imediata de sólidos. A reação foi agitada durante 3 horas. A reação foi concentrada

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117/182 e o resíduo foi co-evaporado com dietiléter (3x) para proporcionar 4 [(R) -1 - (2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il] - cloridrato de benzamida como um sólido branco (70 mg, 82%). Este material foi utilizado sem mais purificação na reação seguinte. MS (ES +) 345,1 (M + H)⁺. Tempo de retenção: 1,09 minutos: Oxbridge 4.6x50mm C18 de 5um, 5-100% de acetonitrila: água (0,1% de ácido fórmico).

Preparação de terc-Butil 2 - (5-pirimidin-2-il-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il) -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (5-1a):

(H3C)3C (5-1a) [00331] Para uma solução de cloridrato de terc-butil 2,7diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (850 mg, 3,23 mmol) e 5-pirimidin2-ilindan-1-ona (SM-1b, 680 mg, 3,23 mmol) em diclorometano (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado trietilmina (2,5 mL, 17,9 mmol) seguida de isopropóxido de titânio (2,9 mL, 9,70 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,1 g, 9,9 mmol) foi adicionado. Depois de agitar durante 4 dias, a reação foi temperada com cloreto de amônio saturado. A mistura foi diluída com 50 mL de diclorometano e 50 mL de água e filtrada através de uma peça de Celite®. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. O solvente foi removido para dar uma pasta escura verde/castanho o qual foi cromatografado sobre um sistema de purificação CombiFlash ISCO (Teledyne Corp, Lincoln NE), utilizando uma mistura de diclorometano / gradiente de MeOH para se obter o composto do título como óleo castanho claro (785 mg, 57,7% ). MS (ES+) 421.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl3) δ1.39 (s, 9 H), 1.59 - 1.69 (m, 4 H), 1.75 - 1.94 (m, 1 H), 2.12 (dq, 1 H), 2.76 Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 120/194

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2.92 (m, 1 H), 2.95 - 3.18 (m, 5 H), 3.19 - 3.36 (m, 4 H), 3.92 (dd, 1 H),

7.09 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 8.18 - 8.26 (m, 2 H), 8.71 (d, 2 H).

Preparação de dicloridrato de 2 - (5-Pirimidin-2-il-2 ,3-diidro-1H-inden1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (5-1b):

HN (5-1b) [00332] O terc-butil 2 - (5-pirimidin-2-il-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il) -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (5-1a, 450 mg , 1,08 mmol) foi adicionado 5 mL de HCl 4N em solução de dioxano. Metanol (3 mL) foi adicionado para solubilizar os sólidos e a mistura da reação foi aquecida a 50°C durante 1 hora. Após arrefecimento, a reação foi concentrada. O resíduo foi co-evaporado com acetato de etila (3x) até um sólido branco de escoamento livre ser obtido (320 mg, 76%). MS (APCI) 321.4 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 2.14-2.22 (m, 5 H), 2.58 (br s, 1 H), 3.11 (d, 1 H), 3.19-3.23 (m, 5 H), 4.12 (d, 1 H), 4.21 (s, 2 H),

4.46 (d, 1 H), 5.07 - 5.08 (m, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.34 -

8.40 (m, 2 H), 8.94 (d, 2 H).

Preparação de terc-Butil 2 - ((R) -5 - (2H-1 ,2,3-triazol-2-il) -2,3-diidro1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (6-1 a):

(CH3) (6-1a) [00333] Para uma solução de hidrocloreto de terc-butil 2,7diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (4,35 g 16,6 mmol.) E 5 - (2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-indan-1-ona (SM-1 h, 3,3 g, 16,6 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado trietilamina (6,94 mL, 49,7 mmol) seguido de isopropóxido de titânio (IV) (9,81 mL, 33,1 mmol). A reação

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119/182 foi agitada à temperatura ambiente durante a noite triacetoxiboro e sódio (4,21 g, 19,8 mmol) foi adicionado. Depois de agitar durante 4 dias, a reação foi temperada com cloreto de amônio saturado. A mistura foi diluída com 50 mL de diclorometano e 50 mL de água e filtrada através de uma peça de Celite®. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. O solvente foi concentrado e o material em bruto foi cromatografado sobre um sistema de purificação CombiFlash ISCO (Teledyne Corp, Lincoln, NE) utilizando um gradiente de EtOAc / heptano. Os enantiômeros foram separados através de HPLC quiral preparativa (Chiralcel OD-H, 250 mm x 30 mm, velocidade de fluxo - 100 g / min, 65/35 CO2/MeOH, com 0,1% de IPA) para dar terc-butil 2 - ((R ) -5 - (2H-1 ,2,3-triazol-2-il) -2,3diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (6 -1a,

1,58 g, 23%) como um sólido branco. MS (ES+) 410.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.42 (s, 9 H), 1.70-1.73 (m, 4 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.23-2.27 (m, 1 H), 2.89-2.92 (m, 2 H), 3.09-3.14 (m, 2 H), 3.23-3.30 (m, 3 H), 3.32-3.36 (m, 3 H), 4.02-4.05 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 7.89-7.93 (m, 2 H).

Preparação de benzil 2 - ((R) -5 - (2H-1 ,2,3-triazol-2-il) -2,3-diidro-1Hinden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5 ] nonano-7-carboxilato (6-1b):

(6-1b) [00334] O composto em epígrafe, benzil 2 - ((R) -5 - (2H-1 ,2,3triazol-2-il) -2,3-diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7carboxilato (6-1b), foi preparado de forma análoga ao Intermediário terc-butil 2 - ((R) -5 - (2H-1 ,2,3-triazol-2-il) - 2,3-diidro-1H-inden-1-il) -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (6-1a) com a substituição do

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120/182 material de partida benzil 2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (SM-2-aa) em cloridrato de terc-butil 2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7carboxilato. O produto final, tal como uma mistura racêmica, foi obtido como um sólido castanho escuro (6-1b, 2,33 g, 65%). Os enantiômeros foram separados através de HPLC quiral preparativa (Chiralcel OD-H, 250 mm x 30 mm, Velocidade de fluxo: - 100 g / min, 65/35 CO2/MeOH, com IPA 0,1%) para se obter benzil 2-((R)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il) -2,3-diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano7-carboxilato (1,09 g) como um sólido branco. MS (ES) 444.5 (M+H)+. ¹H NMR (CDCls) δ 1.30-1.34 (m, 2 H), 1.70-1.75 (m, 4 H), 2.05 (br s, 1 H), 2.24 (br s, 1 H), 2.90-2.95 (m, 1 H), 3.21-3.25 (m, 1 H), 3.26-3.30 (m, 3 H), 3.39-3.43 (m, 3 H), 4.05-4.10 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 7.267.37 (m, 5 H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.85-7.96 (m, 2 H).

Preparação de 2 - ((R) -5 - (2H-1 ,2,3-triazol-2-il) -2,3-diidro-1H-inden1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (6-1c):

HN (6-1c)

Preparação A-(dicloridrato):

[00335] Para uma solução de (6-1a, 660 mg, 1,61 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado 5 mL de HCl 4N em solução de dioxano. A reação foi agitada durante 3 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi co-evaporado com diclorometano (3x) até o dicloridrato de 2 - ((R) -5 - (2H-1 ,2,3-triazol-2-il) -2,3-diidro-1Hinden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano ser obtido como um sólido de fluxo livre (616 mg, 100%). Este material foi utilizado sem mais purificação na reação seguinte. MS (ES+) 310.0 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 1 H), 1.27-1.32 (m 2 H), 1.88-1.92 (m, 3 H), 2.26-

2.30 (m, 1 H), 2.97-3.01 (m, 5 H), 3.13 (s, 3 H), 3.33 - 3.51 (m, 1 H),

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4.07 (br s, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.90 (s, 3 H).

Preparação B-(base livre):

[00336] Num agitador de garrafa Parr ®, uma solução de benzil 2((R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il) -2,3-diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (6-1b, 1,20 g, 2,7 mmol) em MeOH (30 mL) foi tratada com 10% Pd/C (50% de humidade para a segurança, 600 mg). A mistura foi hidrogenada a 310 KPa (45 psi) durante 6 horas. A reação foi filtrada através de uma peça de Celite® e concentrada para dar 2-((R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il) -2,3-diidro-1H-inden-1-il) -2,7- diazaspiro [3.5] nonano como um sólido vítreo (690 mg, 82%). MS (ES+) 310.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ0.95 (s, 1 H), 1.27-1.32 (m 2 H), 1.88-1.92 (m, 3 H), 2.26-2.30 (m, 1 H), 2.97-3.01 (m, 5 H), 3.13 (s, 3 H), 3.33 - 3.51 (m, 1 H), 4.07 (br s, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.90 (s, 3 H).

Preparação de ácido 5-metil-2-{2-oxo-2-[2-((R)-5-pirimidin-2-il-indan-1il)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]-etil}-benzóico (7-1a):

(7-1a) [00337] Para ácido 2-(carbóximetil)-5-metilbenzóico (100 mg, 0,52 mmol, preparado de acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron, 1975, 31 (20), 2607-2619) num vaso reacional de microonda foi adicionado cloreto de acetila (0,5 mL ). O tubo foi selado e irradiado (Biotage Inc., micro-ondas), sob agitação a 130°C durante 20 minutos. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e o cloreto de acetila em excesso foi removido sob vácuo. Adicionou-se diclorometano ao azeótropo o cloreto de acetila em excesso e o anidrido bruto foi seco sob vácuo. O anidrido bruto foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) e dicloridrato de 2 - [(1S)-5-pirimidin-2-il-2 ,3-diidro1H-inden-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1e, 220 mg, 0,52 mmol)

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122/182 foi adicionado seguido por trietilmina (0,16 mL, 2,06 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e o produto desejado foi purificado usando cromatografia de fase reversa (SNAP Biotage (15 g), water/CH3CN = 95%/5% a 50/50) para produzir (176 mg, 69%) de ácido 5-Metil-2-{2-oxo-2-[2 - (5pirimidin-2-il-indan-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] non-7-il]-etil}-benzóico. MS (ES+) 497.6 (M+H)+. ¹H NMR (CDCh) Õ1.54-1.58 (m, 2 H), 1.60-1.64 (m, 2 H), 2.15 - 2.38 (m, 5 H), 2.78 - 3.02 (m, 2 H), 3.04 - 3.24 (m, 1 H),

3.26 - 3.52 (m, 6 H), 3.62-3.66 (m, 2 H), 4.41-4.45 (m, 1 H), 7.06 - 7.27 (m, 3 H), 7.34 - 7.57 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.73 - 8.79 (m, 2 H).

Preparação de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (4-Metil-pirazol1-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (8-1 a):

(CH3)

CH (8-1a) [00338] Num tubo de reação selado foi combinada com éster tercbutílico de ácido 2 - ((R)-5-bromo-indan-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (3-1a, 300 mg, 0,71 mmol), 4-Metil-1H-pirazolo (88 mg, 1,07 mmol), tris (dibenzilideneacetona) dipaládio (65 mg, 0,071 mmol), 5 - (di-terc-butil-fosfanil) -1', 3', 5'-trifenil-1'H-[1,4'] bipirazolil (72 mg, 0,14 mmol), carbonato de césio (377 mg, 1,07 mmol) e uma barra de agitação. 1,4-dioxano anidro (3 mL) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. A reação foi selada e aquecida a 100°C durante a noite. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, aberta, e diluída com 150 mL de acetato de etil. A solução orgânica foi lavada com 100 mL de água, seca (MgSÜ4), filtrada através de um tampão de Celite® e concentrada sob vácuo para dar um óleo amarelo. A purificação sobre uma coluna de

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123/182 silica ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) eluindo-se com acetato de etil a 0-100% em heptano gradiente desde 239 mg (79%) do composto em epígrafe (8-1-A) como um sólido amarelo. MS (ES+) 423.0 (M+H)+.

1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9 H), 1.62 - 1.70 (m, 4 H), 1.85 - 1.96 (m,1

H), 2.09 - 2.16 (m, 4 H), 2.81 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 3.06 - 3.15 (m,4

H), 3.22 - 3.35 (m, 4 H), 3.87-3.91 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.39 (dd,1

H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H).

Preparação de dicloridrato de 2 - ((R) -5 - (4-Metil-1H-pirazol-1-il) -2,3diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (8-1 b):

HN

CH3 (8-1b) [00339] Para uma solução de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 (4-Metil-pirazol-1-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7carboxílico (8-1a, 239 mg, 0,57 mmol) em MeOH (5 mL) adicionou-se 9 mL de HCl 4 N em solução de dioxano. A reação foi agitada durante 3 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi co-evaporado com dietiléter (3x) para obter dicloridrato de 2-((R)-5-(4-Metil-1H-pirazol-1il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano como um sólido branco (8-1b, 135 mg, 61%). Este material foi utilizado sem mais purificação na reação seguinte. MS (ES+) 322.9 (M+H)⁺. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.89 - 2.20 (m, 7 H), 2.28 - 2.48 (m, 2 H), 2.84 - 3.14 (m, 4 H), 3.28 - 3.46 (m, 1 H), 3.84 - 4.03 (m, 3 H), 4.19 - 4.33 (m, 2 H), 4.83 - 4.98 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.66 (s, 2 H), 7.74 - 7.79 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H).

Preparação do intermediário éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (6Carbamoil-piridin-3-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7carboxílico (9-1a):

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(9-1a) [00340] Para uma solução de água (150 mL) e uréia peróxido de hidrogênio (916 mg, 9,45 mmol) foi adicionado hidróxido de sódio (220 mg, 5,51 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Uma vez que uma solução límpida foi obtida, a reação foi colocada num banho de gelo e equipada com um funil de adição. Uma solução de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (6-ciano-piridin-3-il)-indan-1-il] -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (4-1c, 700 mg, 1,58 mmol) em 50 mL de EtOH adicionou-se gota a gota através do funil durante minutos. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura da reação (uma suspensão branca) foi filtrada e os sólidos foram lavados com 50 mL de água e seco ao ar para dar 440 mg (60%) do composto do título como um pó esbranquiçado. MS (ES+) 463.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (s,

H), 1.54 - 1.62 (m, 4 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 2.06 (dd, 1 H), 2.76 -

2.87 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 3 H), 3.10 (d, 2 H), 3.24 (br s, 4 H), 3.86 (dd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 8.09 (d, 1

H), 8.12 (br s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.89 (d, 1 H).

Preparação de dicloridrato de amida de ácido 5 - [(R) -1 - (2,7Diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il]-piridina-2-carboxílico (9-1b)

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(9-1b) [00341] Para uma mistura de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 (6-carbamoil-piridin-3-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-ácido

7-carboxílico (9-1a, 440 mg, 0,95 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado 5 mL de HCl 4N em dioxano. Isto resultou na precipitação imediata de sólidos. A reação foi agitada durante 3 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi co-evaporado com dietiléter (3x) até o dicloridrato de amida de ácido 5-[(R)-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)indan-5-il]-piridina -2-carboxílico (9-1b, 414 mg, 100%) foi obtido como um sólido branco. Este material foi utilizado sem mais purificação na reação seguinte. MS (ES+) 363.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 2.22-

2.26 (m, 5 H), 2.56-2.66 (m, 1 H), 3.19-3.22 (m, 4 H), 3.35 (s, 1 H),

3.63-3.66 (m, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 5.09 (br s,

H), 7.85 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 8.29-8.31 (m, 3H), 8.45 (br s, 1 H),

9.07 (br s, 1 H).

Preparação de terc-Butil 2 - ((R) -5 - (5-cianopirazin-2-il) -2,3-diidro-1Hinden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7 -carboxilato (10-1a):

(10-1a) [00342] Para uma solução de terc-butil 2-[(1R)-5-bromo-2,3-diidro

1H-inden-1-il] -2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (3-1a , 700 mg,

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1,66 mmol) em dioxano anidro (10 mL) foi adicionado bis (pinacolato) diborano (473 mg, 1,86 mmol) e acetato de potássio (659 mg, 6,71 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos. Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi purgada com nitrogênio durante 15 minutos adicionais. A reação foi aquecida a 110°C sob atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. O TLC indicou o consumo completo do material de partida (3-1a). A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e 5-cloropirazina-2-carbonitrila (278 mg, 1,99 mmol), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,07 mmol) e 5,81 mL de solução 2 M de K2CO3 aquoso (de-oxigenada com uma corrente de nitrogênio durante 15 minutos antes da adição), foram adicionados. A reação foi purgada com nitrogênio (3x) e foi aquecida durante 20 horas a 110°C. A reação foi arrefecida e concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre 50 mL de acetato de etila e 50 mL de solução de NaOH 1N. A camada orgânica foi lavada com 50 mL de salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada para dar o produto cru na forma de semissólido preto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um sistema de purificação de ISCO CombiFlash (Teledyne Corp, Lincoln, NE) do sistema, por eluição com 0-100% EtOAc: heptano para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (440 mg, 59% ). MS (ES+) 446.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9 H), 1.56 - 1.64 (m, 4 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.06 (dd, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 2.92 - 3.04 (m, 3 H), 3.12 (d, 2 H), 3.24-3.28 (m, 4 H), 3.86 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.62 7.68 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H).

Preparação de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (5-Carbamoilpirazin-2-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (101b):

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(10-1b) [00343] Um balão de fundo redondo foi carregado com água (100 mL) e peróxido de hidrogénio ureia (495 mg, 5,11 mmol). Hidróxido de sódio (119 mg, 2,98 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Uma vez que uma solução límpida foi obtida, a reação foi colocada num banho de gelo e equipada com um funil de adição. Uma solução de terc-butil 2-((R)-5-(5-cyanopirazin-2-il) -2,3diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato (10-1-A,

379 mg, 0,85 mmol) em 25 mL de EtOH foi adicionado gota a gota durante um período de 30 minutos através do funil. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A suspensão branca resultante foi recolhida por filtração sob vácuo. Os sólidos foram lavados com 50 mL de água e seco ao ar para dar 210 mg (53%) do composto do título como um pó esbranquiçado. MS (ES+) 464.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (DMSO-d6) δ1.38 (s, 9 H), 1.54 - 1.61 (m,

H), 1.89 (d, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.76-2.80 (m, 2 H), 2.99 (d, 3 H), 3.11 (d, 2 H), 3.19-3.22 (m, 3 H), 3.90 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.83 (br s, 1

H), 8.01 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.20 (d, 1 H), 9.24 (d, 1 H).

Preparação de dicloridrato de amida de ácido 5 - [(R) -1 - (2,7Diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il]-pirazina-2-carboxílico (10-1c):

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[00344] Para éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (5-carbamoil pirazin-2-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (101b, 150 mg, 0,32 mmol) foi adicionado 5 mL de HCl 4N em dioxano. A mistura foi agitada durante 3 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (65 mg, 45%). MS (APCI) 364.2 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ

2.20-2.24 (m, 4 H), 2.63 (s, 1 H), 3.15 (d, 4 H), 3.29 - 3.38 (m, 3 H),

4.25 (s, 3 H), 4.48 (s, 1 H), 5.10 (br s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H),

8.24 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H).

Preparação de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 - (5-Ciano-piridin2-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxílico (11-1a):

(11-1a) [00345] O composto do título foi preparado de forma análoga ao

Intermediário terc-butil 2 - ((R)-5-(5-cianopirazin-2-il) -2,3-diidro-1Hinden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (10-1a), substituindo a 6-bromopiridina-3-carbonitrila para a 5-cloropirazina-2carbonitrila. MS (ES) 445.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCh) δ 1.38 - 1.46 (m,

H), 1.63 - 1.72 (m, 4 H), 1.90-1.95 (m, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.79

- 2.91 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 4 H), 3.26 - 3.36

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129/182 (m, 4 H), 3.95 (dd, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.72 - 7.84 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 8.85 - 8.92 (m, 1 H).

Preparação de dicloridrato de 6 - [(R) -1 - (2,7-Diazaspiro [3.5] non-2il)-indan-5-il]-nicotinonitrila (11-1b):

[00346] Para uma mistura de éster terc-butílico de ácido 2 - [(R) -5 (5-ciano-piridin-2-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7carboxílico (11-1-A, 140 mg, 0,32 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado 5 mL de HCl 4N em dioxano. A mistura foi agitada durante 3 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (65 mg, 48%). MS (APCI) 345,1 (M + H)⁺. Tempo de retenção: 1,26 minutos XBridge C18

4.6x50mm 5um, 5-100% de acetonitrila: água (0,1% de ácido fórmico). Preparação de 6-((R)-1-{7-[2-(5-Metóxi-piridin-2-il)-acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-indan-5-il)-nicotinonitrila (11-1-c):

(11-1c) [00347] Uma mistura de ácido (5-metóxipiridin-2-il) acético (SM-1aa,

0,31 mmol, 52,0 mg) em diclorometano (5 mL) foi carregado com 1,1'carbonildiimidazol (53,0 mg, 0,31 mmol) e a reação agitou-se durante

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130/182 horas à temperatura ambiente. Num frasco separado, uma mistura de dicloridrato de 6-[(R)-1-(2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il]nicotinonitrila (11-1b, 108 mg , 0,31 mmol) em diclorometano (10 mL) foi carregado com trietilmina (0,13 mL, 1,26 mmol). A solução do ácido ativado foi adicionada à solução de amina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi temperada com 10 mL de NaHCO3 saturado e diluída com 50 mL de diclorometano. A camada orgânica foi recolhida, lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES) 494,0 (M + H)⁺. Tempo de retenção: 1,91 minutos XBridge C18 4.6x50mm 5um, 5100% de acetonitrila: água (0,1% de ácido fórmico).

Exemplo 1

Preparação de 7 - [(4-Metóxifenil) acetil] -2 - (5-pirimidin-2-il-2 ,3-diidro1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (1A ):

(1A) [00348] Um forno seco de fundo redondo foi carregado com cloridrato 7 - [(4-metóxifenil) acetil] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (1-1b, 600 mg, 1,93 mmol), 5-pirimidin-2-ilindan -1-ona (SM-1b, 427 mg, 1,93 mmol), dicloroetano anidro (30 mL) e trietilmina (1,08 mL, 7,74 mmol). A mistura da reação foi tratada com titânio (IV) tetraisopropóxido (1,14 mL, 3,85 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,02 g, 4,81 mmol) foi adicionado em porções e a mistura da reação foi agitada durante 16 horas. A reação foi diluída com diclorometano e cloreto de amônio saturado. A mistura foi filtrada através de uma fina peça de Celite® com o auxílio de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com

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131/182 salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar o produto em bruto como um óleo castanho escuro (1,12 g). O produto foi purificado por cromatografia de sílica num sistema de purificação de CombiFlash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) com metanol a 0-10% em diclorometano como eluente para dar o produto como um óleo castanho (770 mg, 85%). MS (ES+) 469.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCfe) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t,

2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-

6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, 2H).

Preparação de (R) - 7 - [(4-Metóxifenil) acetil] -2 - (5-pirimidin-2-il-2 ,3diidro-1H-inden-1-il) -2,7-diazaspiro [3.5 ] nonano (1A-1):

[00349] A mistura racêmica obtida acima (1A) foi separada numa coluna quiral (Chiralpak AS-H, 1 cm x 25 cm, taxa de fluxo de 10 g / minuto, CO2/ethanol (70/30) com a fase móvel isopropilamina 0,1%) para originar o composto em epígrafe (1-1A), como um óleo castanho claro, que solidificou em repouso (260 mg). MS (ES+) 469.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCls) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t,

2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-

6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, 2H). [<⁰ = +43.2 deg (c = 8 mg/mL, MeOH) [00350] Os compostos na Tabela 1 (onde L é uma ligação direta e, portanto, R² está ligado diretamente como se mostra) foram preparados utilizando processos análogos para a preparação de 7

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132/182 [(4-metóxifenil) acetil] -2 - (5-pirimidin-2-il-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il) -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano (1A ou 1A-1), utilizando os materiais de partida apropriados, seguido por separação quiral quando um produto enantioenriquecido é indicado. Quando designado como enantioenriquecido, a estereoquímica é (R), tal como indicado abaixo. TABELA 1

Exemplo No.	R^{* 1}	R²
1B (enantioenriquecido)	S^^-sN s h₃c—< 1 ³ *	pirimidin-2-il

MS (ES+) 499.5 (M+H)⁺.

¹H NMR (CD3OD) δ 1.83-2.02 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.23 (t, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.53-3.67 (m, 4H), 4.09-4.22 (m, 3H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.85 (d, 2H).

1C		pirimidin-2-il
(enantioenriquecido)	^HN-N

MS (ES+) 479.3(M+H)⁺ ¹H NMR (DMSO-de) δ 1.64-1.68 (m, 4 H), 2.02-2.06 (m, 1 H), 2.29 (s, 1 H), 2.51 (s, 1 H), 2.96-2.99 (m, 1 H), 3.10-3.13 (m, 2 H), 3.43-3.47 (m, 3 H), 3.88-4.05 (m,

H), 4.29-4.32 (m, 1 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.36 7.54 (m, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 8.25 - 8.41 (m, 2 H), 8.89 (d, 2 H), 10.17 (br s, 1 H).

1D (enantioenriquecido)

2-metil-pirimidin-4-il

MS (ES+) 483.5 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCle) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12

2.21 (m,1H), 2.78 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.66 (d, 1H).

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 135/194

133/182

Exemplo No.	R¹	R²
1E (racêmico)	H₃C /=\ 'c-Q-l-	5-metil-pirimidin-2-il
MS (ES+) 483.5 (M+H)+ Tempo de retenção: 1.48 min XBridge C18 4.6x50mm 5um, 5-100% acetonitrila:água (0.1% ácido fórmico).
1F (racêmico)	^H3C\ / \ ς ^O A n~ —N	1,3-tiazol-2-il
MS (APCI) 474.7 (M+H)+ ¹H NMR (CDCh) δ 1.56-1.62 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.09- 2.18 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 5H), 3.45 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.18 (d, 1H).
1F-1 (enantioenriquecido)	H₃C /=\ ³ \ / \ í> ^O \ —N	1,3-tiazol-2-il
MS (ES+) 475.3 (M+H)+ ¹H NMR (CDCh) δ 1.56-1.62 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.09- 2.18 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 5H), 3.45 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.18 (d, 1H).
1G (enantioenriquecido)	H₃C Z=\ ³ \ / \ * ^O V —N	5-metil-1,3-tiazol-2-il
MS (ES+) 487.4 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.86-1.90 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.51-3.70 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.07-4.25 (m, 4H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.94-5.01 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H).
1H (enantioenriquecido)	S^^N h₃c—4 1 yi³ VnV <	1,2,3-triazol-2-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 136/194

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Exemplo No.

R¹

R²

MS (ES+) 489.5 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.71-1.76 (m, 4H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 4H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 3H), 7.92 (br s, 1H).

1I (racêmico)	H₃C z=\ ³ \ / \ s ⁰ \ G —N	fenóxi
MS (ES+) 484.5 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.78 min XBridge C18 4.6x50mm 5um, 5-100% acetonitrila:água (0.1% ácido fórmico).
IJ (enantioenriquecido)	H₃C /=\ o /Jx	6-metil-pirimidin-2-il

MS (ES+) 483.5 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCle) δ 1.52-1.59 (m, 2 H), 1.60-1.67 (m, 2 H), 1.97-2.08 (m, 2 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.83-2.94 (m, 2 H), 3.02-3.13 (m, 1 H), 3.27-3.37 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 6.79-6.85 (m, 2 H), 7.03 (d, 1

H), 7.11 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H).

IK (enantioenriquecido)

H3C

6-metil-pirimidin-2-il

MS (ES+) 513.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (DMSO-D6) δ 1.50-1.60 (m, 4 H), 1.75-1.88 (m, 1 H), 2.01-2.08 (m, 1 H),

2.35 (s, 3 H), 2.74-2.80 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 3 H), 3.08-3.10 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.35-3.45 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.84-3.87 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H). 8.69 (s, 1 H).

Exemplo 2

Preparação de 7-[(5-Metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[5-(5-metóxipiridin-2-il)2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (2A):

H3

(2A)

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 137/194

135/182 [00351] Uma solução de 50 mL de (2-1-C, 1,30 g, 2,50 mmol) em dioxano desoxigenado (corrente de nitrogênio durante 15 minutos) foi preparado. Uma solução 2 M de solução aquosa de Na2CO3 (30 mL) foi feita e desoxigenada com uma corrente de nitrogênio durante 15 minutos. A solução acima pinacolborato (2 mL, 0,1 mmol) foi adicionado a uma placa de 24 frascos contendo o heterohaleto apropriado, neste caso 2-cloro-5-metóxipiridina (14,3 mg, 0,1 mmol). Catalisador Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,009 mmol) foi adicionado a cada frasco. A solução de Na2CO3 (1 mL, 2M) foi adicionado a cada frasco utilizando um multipipeta. As misturas da reação foram seladas e aquecidas a 110°C, com agitação durante 5 horas. O dioxano foi removido sob vácuo. Acetato de etila (2 mL) foi adicionado a cada tubo e, após agitação, a fase aquosa foi descartada. A solução de acetato de etila foi concentrada e o material em bruto foi purificado diretamente por HPLC preparativa, eluindo com água / acetonitrila. MS (ES) 499,13 (M + H)⁺. Tempo de retenção: 2,12 minutos XBridge C18 4.6x50mm 5um, 5-100% de acetonitrila: água (0,1% de ácido fórmico).

[00352] Os compostos listados na Tabela 2 a seguir, foram preparados utilizando o procedimento descrito acima para a preparação de nonano (2A) com os materiais de partida apropriados.

Todos os compostos na Tabela 2 são racêmicos a menos que indicado em contrário.

TABELA 2

R2

Exemplo No.	R¹	R²
2B	5-metóxipiridin-2-il	2-metil-piridin-4-il
MS (ES) 4	83.3 (M+H)+ Tempo de retenção: 2.04 min
2C	5-metóxipiridin-2-il	4-ciyano-piridin-2-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 138/194

136/182

Exemplo No.	R¹	R²
MS (ES) 494.15 (M+H)+ Tempo de retenção: 2.05 min
2D	5-metóxipiridin-2-il	5-metil-piridin-2-il
MS (ES) 483.17 (M+H)+ Tempo de retenção: 2.28 min
2E	5-metóxipiridin-2-il	5-metóxi-pirimidin-2-il
MS (ES) 500.15 (M+H)+ Tempo de retenção: 2.13 min
2F	5-metóxipiridin-2-il	6-metóxi-pirimidin-4-il
MS (ES) 500.25 (M+H)+ Tempo de retenção: 2.15 min
2G	5-metóxipiridin-2-il	4-metil-piridin-2-il
MS (ES) 483.16 (M+H)+ Tempo de retenção: 2.24 min,
2H	5-metóxipiridin-2-il	pirazin-2-il
MS (ES) 470.15 (M+H)+ Tempo de retenção: 1.86 min
2I	5-metóxipiridin-2-il	4,6-dimetilpirimidin-2-il
MS (ES) 498.15 (M+H)+ Tempo de retenção: 2.28 min
2J	5-metóxipiridin-2-il	6-metil-piridin-2-il
MS (ES) 483.15 (M+H)+ Tempo de retenção: 2.35 min

Exemplo 3

Preparação de 2-[(1R)-5-(5-Etilpirimidin-2-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-7[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (3A):

(3A) [00353] Para uma solução de dicloridrato de 2 - [(1R) -5 - (5 etilpirimidin-2-il) -2,3-diidro-1H-inden-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3 -1c, 630 mg, 1,38 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado ácido (5-metóxipiridin-2-il) acético (SM-1aa, 230 mg, 1,38 mmol),

HBTU (523 mg, 1,38 mmol) e trietilamina (1,20 mL, 8,5 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas.A mistura

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 139/194

137/182 da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o DMF residual foi sujeito a azeotropia com tolueno. O resíduo foi repartido entre 50 mL de acetato de etila e 50 mL de solução de NaOH 1N. A camada orgânica foi recolhida, lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado sobre uma (Analogix Inc., Burlington, Wl) Analogix coluna de sílica de 8 g (1-10% MeOH em CH2CI2, em 20 minutos) para proporcionar o produto desejado (554 mg, 79,4%) como um branco sujo de espuma. O sólido foi agitado em 50 mL de éter diisopropil refluxo durante 6 horas e filtrado para se obter um pó cinzento claro (490 mg, 71%). MS (ES+) 498.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCh) δ 1.28 (t, 3 H), 1.53 - 1.77 (m, 4 H),

1.77 - 2.01 (m, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 1 H), 2.65 (q, 2 H), 2.76 - 2.94 (m, 1 H), 2.95 - 3.18 (m, 5 H), 3.30 - 3.54 (m, 4 H), 3.69 - 3.86 (m, 5 H), 3.88 - 4.04 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.33 (d, 1 H),

8.13 - 8.29 (m, 3 H), 8.60 (s, 2 H). [«]“ = +40.0 deg (c = 10 mg/mL, MeOH).

Preparação______de 7-[(4-Metóxifenil)acetil]-2-[(1 R)-5-pirimidin-2-il-2,3diidro-1 H-inden-1-ill-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (3B):

(3B) [00354] Uma mistura de dicloridrato de 2 - [(1 R)-5-pirimidin-2-il-2 ,3diidro-1 H-inden-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1 e, 600 mg, 1,40 mmol), ácido p-metóxifenilacético (232 mg, 1,40 mmol), HBTU (529 mg, 1,40 mmol) e trietilamina (1,2 mL, 8,6 mmol) em 5 mL de DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi azeotropado com tolueno e particionado entre NaOH 1 N (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A

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138/182 camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de silica de 24 g Analogix (Analogix Inc., Burlington, Wl) (1-15% de MeOH em DCM, em 30 minutos) para dar o produto como uma espuma clara. Este sólido foi agitado com éter dietílico (80 mL) durante 18 horas e filtrada para dar o composto do título como um sólido cinzento claro (540 mg, 82%). MS (ES+) 469.5 (M+H)^{+ 1}H NMR (CDCh) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 (m,1H), 2.822.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H),

3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, 2H). [«]“= +43.2 deg (c = 8 mg/mL, MeOH).

Preparação de 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6-metilpirimidin4-il)-2,3-diidro-1 H-inden-1-ill-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (30:

[00355] Para uma mistura de ácido (5-metóxipiridin-2-il) acético (SM-1aa, 8,90 g, 53,2 mmol) em diclorometano (225 mL) foi adicionado 1,1 '-carbonildiimidazol (8,63 g, 53,2 mmol) e a reação agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Num frasco separado, trietilamina (28,3 mL, 203 mmol) foi adicionado a uma mistura de dicloridrato de 2 - [5 - (6-Metil-pirimidin-4-il)-indan-1 -il] -2,7diazaspiro[3.5] nonano (3-1 g, 22,5 g, 50,7 mmol) em diclorometano (113 mL). O ácido ativado foi adicionado à solução de amina e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Hidróxido de sódio aquoso (1 N, 80 mL) e 100 mL de água foram adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A camada aquosa foi lavada

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139/182 com 150 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl aquoso (3x) para remover o material de partida amina residual. A solução orgânica foi concentrada a um óleo verde-âmbar claro e foi agitada a 50°C em EtOAc (150 mL) até se obter uma solução. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente com agitação. Um sólido formado e a suspensão espessa foi diluída com 50 mL de EtOAc e 50 mL de heptano. A pasta foi agitada durante 1 hora e filtrada sob nitrogênio para proporcionar (22 g, 89,7%) como um sólido quase branco. MS (ES+) 484.4 (M+H)+. 1H NMR (CDCfe) δ1.74 (dt, 4 H), 1.95-1.99 (m, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H),

2.59 (s, 3 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 4 H), 3.51 - 3.61 (m, 4 H), 3.83 - 3.92 (m, 5 H), 4.17 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H). |</| = +55.0 deg (c = 1 mg/mL, MeOH).

Preparação de 6-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (3D).

CH3 (3D) [00356] Para uma suspensão de dicloridrato de 2 - [(R) -5 - (6-Metilpirimidin-4-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1g, 450 mg, 1,10 mmol) em 10 mL de diclorometano adicionou-se trietilamina (0,93 mL, 6,63 mmol). Uma vez que a mistura se torna uma solução homogênea, adiciona-se a uma solução de ácido (2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-il)-acético (SM-1AJ, 2,87 mg, 1,24 mmol) em 3 mL de diclorometano. A mistura foi agitada durante 5 minutos e HBTU

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140/182 (432 mg, 1,10 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura da reação foi temperada por meio da adição de 10 mL de NaHCO3 e diluída com 50 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado numa coluna de fase reversa (Biotage (Biotage Inc.), eluindo com 95-50% de água em CH3CN para se obter 310 mg (55%) do produto desejado como um pó branco. MS (ES+) 512.0 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.66 - 1.77 (m, 4 H), 1.92 (qd, 1 H), 2.18 2.33 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.90 (s, 1 H), 3.04 - 3.19 (m, 1 H), 3.25-

3.30 (m, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 4 H), 3.73 (s, 2 H), 4.05-4.09 (m, 1 H), 4.18 - 4.26 (m, 2 H), 4.35 - 4.46 (m, 2 H), 6.83 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H). h| = +49.0 deg (c = 2.0 mg/mL, MeOH).

Preparação de 6-(2-{2-[(1R)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (3E) )- ^CH3 ^N (3E) [00357] Para uma mistura de ácido 2 - (2,3-diidro-[1,4] dioxino [2,3b] piridin-6-il) acético (SM-1AJ, 27,27 g, 139,73 mmol), diclorometano (495 mL ) e trietilmina (67,74 mL, 468,03 mmol) foi adicionado 1,1 'carbonildiimidazol (22,66 g, 139,73 mmol) a 20°C e a mistura resultante foi aquecida a 40°C e agitada durante 2 horas. A reação foi carregada com dicloridrato de 2 - [(R) -5 - (2-metilpirimidin-4-il)-indan1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1h, 49,50 g, 121,51 mmol). A

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141/182 mistura resultante foi agitada a 40°C durante 2 horas, o controle por HPLC para o consumo do material de partida da amina. A temperatura da reação foi ajustada abaixo de 25°C e carregada com água (1500 mL) e agitada durante 5 min. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada até à secura e preenchida com EtOAc (1000 mL) e ainda concentrada até aproximadamente 300 mL. A solução espessa resultante foi arrefecida a 20 ° C e agitada até que os cristais fossem formados.

[00358] A mistura muito espessa foi diluída com EtOAc (1000 mL) e agitada durante 5 min, filtrada e seca sob vácuo a 45°C para se obter o composto do título (21,8 g, 35%).MS (ES+) 512.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl3) δ 1.64-1.75 (m, 4 H), 1.90-2.00 (m, 1 H), 2.14-2.23 (m, 1 H),

2.81 (s, 3 H), 2.85-2.94 (m, 1 H), 3.08-3.20 (m, 5 H), 3.45-3.57(m, 4

H), 3.77 (s, 2 H), 3.98 (dd, 1 H), 4.22-4.28 (m, 2 H), 4.41-4.46 (m, 2H),

6.91 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.86 (d, 1H),

7.96 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H).

Preparação de 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][ 1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1R)-5 (6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro [3.5]nonano (3F) Método A h₃c

(3F) [00359] Para uma suspensão de dicloridrato de 2 - [(R) -5 - (6-Metil pirimidin-4-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1g, 540 mg, 1,22 mmol) em 10 mL de diclorometano adicionou-se trietilamina (492 mg, 4,90 mmol). Uma vez que a mistura se torna uma solução homogênea, adiciona-se a uma solução de (2-Metil-7, 7a-diidroimidazo [2,1-b] tiazol-6-il)- ácido acético (SM-1ad, 251 mg , 1,28 mmol)

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142/182 em 3 mL de diclorometano. A mistura foi agitada durante 5 minutos e HBTU (462 mg, 1,22 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi extinta pela adição de 10 mL de NaHCO3 e foi diluída com 50 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e a filtrado foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de CH3CN e a solução foi aquecida a 100°C durante 1 hora com agitação. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e os sólidos resultantes foram filtrados sob vácuo para dar o produto desejado como um pó branco (428 mg, 69%). MS (ES+) 513.5 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.70-1.74 (m, 4 H), 1.88-1.96 (m, 1 H), 2.27 - 2.34 (m, 2 H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3 H), 2.86-2.97 (m, 1 H), 3.11-3.15 (m, 1 H), 3.31-3.34 (m, 3 H), 3.52-3.55 (m, 4 H), 3.78 (s, 2 H), 4.05-4.09 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.78 - 7.79 (m, 1 H), 7.94 - 8.03 (m, 2 H), 8.93 (s, 1 H). |</| = +45.3 deg (c = 2.5 mg/mL, MeOH).

Preparação de 7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][ 1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1R)-5(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano (3F) Método B

CH (3F) [00360] Para uma mistura de ácido (2-Metil-7, 7a-diidroimidazo [2,1b] tiazol-6-il)-acético (SM-1ad, 2,52 g, 12,85 mmol), diclorometano (50 mL), e trietilmina (1,63 mL, 11,68 mmol) foi adicionado 1,1 'carbonildiimidazol (2,08 g, 12,85 mmol) a 20°C e a mistura resultante foi aquecida a 40°C e agitada durante 2h. A análise por HPLC após 2h

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143/182 indicou > 98% de conversão ao intermediário desejado. A reação foi então carregada com trietilamina (6,51 mL, 46,72 mmol) seguida por dicloridrato de 2 - [(R) -5 - (6-Metil-pirimidin-4-il)-indan-1-il] -2,7 diazaspiro [3.5] nonano (3-1g, 5,0 g, 11,68 mmol). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 2h controle por HPLC para o consumo do material de partida amina. A temperatura da reação foi ajustada abaixo de 25°C e carregada com água (15 mL) e agitada durante 5 min. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (15 mL). A camada orgânica foi concentrada para remover o diclorometano, enquanto a substituição de isopropanol até um volume de aproximadamente 70 mL à pressão atmosférica até 81°C foi alcançada. A temperatura foi baixada para 50°C e mantida durante a cristalização. Após os sólidos serem formados, a temperatura foi ajustada para 10°C a 0,2°C/min (2,5 horas) e mantida durante 1h. O sólido foi então filtrado e a torta do filtro foi lavada com isopropanol e o produto foi seco sob vácuo a 45°C durante 8 horas para se obter o produto desejado como 3F um pó esbranquiçado (4,73 g, 79%).

Preparação de 7-[(2-metilimidazo[2,1-bl[1,3,41tiadiazol-6-il)acetill-2[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano (3Z).

(3Z) [00361] Para uma mistura de dicloridrato de 2 - [(R) -5 - (6-Metilpirimidin-4-il)-indan-1-il] -2,7-diazaspiro [3.5] nonano (3-1g, 800 g, 1,87 mol), ácido (2 - (2-metilimidazo [2,1-b] [1,3,4] tiadiazol-6-il) acético (SM-1AE, 406,4 g, 2,06 mol), e trietilamina ( 1,31 L, 9,37 mol) em diclorometano (8 L) foi adicionada T3P (2150 g, 3,37 mol) gota a gota

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144/182 ao longo de 45 min e agitada durante 1h mantendo a temperatura entre 20 e 30°C. A água foi adicionada gota a gota (4 L) e a reação foi agitada a 30°C durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi concentrada para remover o solvente residual sob vácuo parcial a 20°C. A camada aquosa foi tratada com carvão ativado (20% em peso), agitada durante 30 min e filtrada através de Celite ® lavando com água. O filtrado foi ajustado para pH 7,5-8,0 com NaOH 1N. A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (12 L) e agitada durante 10 min à temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para, aproximadamente, 4L. Acetato Isopropil (12 L) foi adicionado e a solução foi concentrada sob pressão reduzida a 78°C a 8 L. A solução foi arrefecida lentamente durante 4 horas a 20°C. A pasta resultante foi agitada durante 1 h, filtrada e lavada com acetato de isopropil (2,4 L). O sólido resultante foi ainda seco sob vácuo a 45°C durante 8 horas para dar o composto 3Z título como um sólido cristalino branco (883 g, 92%). MS (ES+) 514.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCls) Õ1.69-1.72 (m, 4 H), 1.88-1.96 (m, 1 H), 2.11-2.22 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.82-2.88 (m, 1 H), 3.03-3.20 (m, 5 H), 3.49-3.55 (m, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 3.93-3.97 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H).

[00362] Formação de sal: Um reator de 5 L equipado com um agitador mecânico, linha de nitrogênio e condensador foi carregado com o material acima referido (200 g, 389,4 mmol) seguido por etanol (2 L). A mistura resultante foi então aquecida a 70°C e agitada durante pelo menos 10 minutos. Num balão separado, ácido fumárico (51,97 g,

447,8 mmol) foi carregado seguido por etanol (2 L). A mistura resultante foi agitada até à dissolução e as duas soluções etanólicas foram misturadas, mantendo a temperatura do vaso> 65°C. A solução resultante foi então agitada durante 1 hora a 70°C sob atmosfera de

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145/182 nitrogênio enquanto se agitava. Esta foi então arrefecida a 0,2°C por min até 55°C, mantida a 55 ° C durante pelo menos 1 h, depois arrefecida a 5°C a 0,2°C/min e mantida durante pelo menos 12 horas a 5°C. A solução foi então filtrada, lavada com etanol para a frente (400 mL) e seca a 50°C com uma purga de nitrogênio durante a noite. O sal fumarato desejado do composto título (208.4g 85% rendimento) foi isolado como um sólido castanho-amarelado esbranquiçado.

[00363] Os compostos listados na Tabela 3 a seguir foram preparados utilizando procedimentos semelhantes aos descritos acima para a preparação de 3A-3F, 3Z com os materiais de partida apropriados. Salvo indicação em contrário, a designação estereoquímica dos examples seguintes na Tabela 3 é R.

TABELA 3

Exemplo No.	R¹	R²
3G	5-metóxipiridin-2-il	pirimidin-2-il
MS (ES+) 470.5 (M+H)+ ¹H NMR (CDCh) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.122.21 (m,1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.80 (d, 2H).
3H	5-metóxipiridin-2-il	5-metil-pirimidin-2-il
MS (ES+) 484.5 (M+H)+ ¹H NMR (CDCfe) δ 1.60-1.70 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.27-3.37 (m, 4H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.13-4.16 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.20-8.25 (m, 3H), 8.60 (s, 2H).
3I	5-metilpiridin-2-il	pirimidin-2-il

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Exemplo No.	R¹	R²
MS (ES+) 454.2 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.66-1.74 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 4H, overlapping with CD3OD), 3.48-3.55 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 8.79 (d, 2H).
3J	5-metilpiridin-2-il	1-Metil-1H-pirazol-3-il
MS (ES+) 456.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.79-1.83 (m, 4 H), 2.13-2.17 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.412.60 (m, 1 H), 3.01-3.04 (m, 1 H), 3.18-3.22 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.48-3.54 (m, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 4.00-4.04 (m, 2 H), 4.10-4.14 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H) 7.42-7.63 (m, 2 H) 7.65-7.89 (m, 2 H) 8.17-8.36 (m, 2 H).
3K	5-metóxipiridin-2-il	2-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 484.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.76-1.81 (m, 4 H), 2.04-2.09 (m, 1 H), 2.40-2.46 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.97-3.03 (m, 1 H), 3.13-3.22 (m, 1 H), 3.55-3.58 (m, 4 H) 3.72-3.75 (m, 2 H), 3.82-3.87 (m, 7 H), 4.57-4.60 (m, 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.67 (s, 1 H).
3L	x^^N o-	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 493.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCfe) δ 1.67-1.72 (m, 4H),1.94-1.98 (m, 1 H), 2.16-2.20 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.86-2.91 (m, 1 H) 3.05-3.16 (m, 5 H), 3.54-3.58 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 6.75-6.78 (m, 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.54-7.58 (m, 3 H), 7.86 (t, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H).
3M	5-metilpiridin-2-il	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 468.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.80-1.84 (m, 4H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.61 (s, 3H) 3.13-3.17 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.96-4.15 (m, 4H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 2 H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.237.26 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
3N	5-metóxipiridin-2-il	1-Metil-1H-pirazol-3-il

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Exemplo No. R¹ R²

MS (ES+) 472.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCfe) δ 1.13-1.24 (m, 2 H), 1.27 (t, 1 H), 1.30-1.36 (m, 3 H), 1.51-1.60 (m, 1 H), 1.88 (d, 1 H), 2.33-2.43 (m, 1 H), 2.50-2.61 (m, 1 H), 2.80-2.97 (m, 4 H), 2.99-3.10 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.36-3.44 (m, 2 H), 3.47-3.56 (m, 4 H), 4.26 (t, 1

H), 6.05 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.05-7.14 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.357.41 (m, 1 H), 7.70 (d, 1 H).

[«]“ = +21.2 deg (c = 10 mg/mL, metanol).

	S-^N s
3O	^H3^C~<\ J	pirimidin-2-il

MS (ES+) 500.2 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ1.72-1.75 (m, 4 H), 1.91-1.92 (m, 2 H), 2.25-2.27 (m, 1 H),

2.68 (s, 3 H), 2.89-2.91 (m,1 H), 3.09-3.12 (m, 1 H), 3.32-3.34 (m, 3 H), 3.53-3.57 (m, 4 H), 3.78 (s, 2 H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.80 (d, 2 H).

[»]2° = +19.7 deg (c = 4.6 mg/mL, metanol).

3P 5-metóxi-2-acetamido fenil pirimidin-2-il

MS (ES+) 526.0 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCle) δ 1.62-1.75 (m, 4 H), 1.84-1.99 (m, 1 H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.20 (s, 3 H), 2.76-2.91 (m, 1 H), 2.97-3.21 (m, 5 H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.62 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.88-4.01 (m, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.89-7.01 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.23 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.77 (d, 2 H), 10.17 (br s, 1 H).


3Q		pirimidin-2-il

MS (ES+) 479.6 (M+H⁾⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.72-1.76 (m, 4 H), 1.91-1.94 (m, 1 H), 2.25-2.29 (m, 1 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 3.11-3.14 (m, 1 H), 3.28-3.35 (m, 4 H), 3.52 - 3.63 (m, 4 H),

3.91 (s, 2 H), 4.08 (dd, 1 H), 6.89 (td, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.47 (dd, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.82 (d, 2 H).

3R

pirimidin-2-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 150/194

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Exemplo No.	R¹	R²
MS (ES+) 498.5 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCh) δ 1.68 (dt, 3 H), 1.81-1.92 (m, 4 H), 2.13-2.25 (m,1H), 2.82-2.93 (m, 1 H), 3.02-3.26 (m, 4 H), 3.41-3.51 (m, 4 H), 3.61-3.64 (m,1H), 3.92-4.04 (m, 1 H), 4.12-4.56 (m, 4 H), 6.89 (d, 1 H), 7.10-7.20 (m, 2 H), 7.34-7.42 (m, 1 H), 8.22-8.28 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.79 (d, 2 H).
3S	5-metóxipiridin-2-il	4-metil-pirimidin-2-il
MS (ES+) 484.6 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 2.32-2.35 (m, 4 H), 2.60-2.71 (m, 1 H), 2.82-2.94 (m, 1 H), 3.56-3.68 (m, 1 H), 3.80 (d, 3 H), 3.87-3.94 (m, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 4.16-4.26 (m, 4 H), 4.58 (s, 2 H), 4.61 (s, 3 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.96-9.02 (m, 2 H), 9.05 (s, 1 H), 9.52 (d, 1 H).
3T	5-metilpiridin-2-il	4-metil-pirimidin-2-il
MS (ES+) 468.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.69-1.72 (m, 4 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.26 - 3.33 (m, 4 H), 3.52-3.56 (m, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.24 - 8.33 (m, 2 H), 8.63 (d, 1 H).
3U	ca	4-metil-pirimidin-2-il
MS (ES+) 512.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.70 - 1.77 (m, 4 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.26 - 3.33 (m, 4 H), 3.50 - 3.57 (m, 4 H), 3.74 (s, 2 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 2 H), 4.39 4.43 (m, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H).
3V	5-metóxipiridin-2-il	6-metóxi-pirimidin-4-il
MS (ES+) 500.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.71 (dt, 4 H), 1.91-1.95 (m, 1 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.86 2.94 (m, 1 H), 3.12 (ddd, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 4 H), 3.50 - 3.58 (m, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.08 (dd, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
3W	4-metóxifenil	5-etil-pirimidin-2-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 151/194

149/182

Exemplo No.

R^{* 1} R² MS (ES+) 497.2 (M+H)+

¹H NMR (DMSO-de) δ 1.25 (t, 3 H), 1.48-1.58 (m, 4 H), 1.82-1.86 (m, 1 H), 2.032.11 (m, 1 H), 2.66 (q, 2 H), 2.78-2.85 (m, 1 H), 2.98 (p, 3 H), 3.06-3.09 (m, 2 H),

3.34-3.41 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.85-3.88 (m, 1 H), 6.86 (d, 2 H),

7.13 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H) 8.22 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H).

3X

pirimidin-2-il

MS (ES+) 493.0 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.74 - 1.94 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.28 - 2.45 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.93 - 3.11 (m, 1 H), 3.23 (dt, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 2

H), 3.55 - 3.71 (m, 4 H), 3.98 (s, 2 H), 4.18 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.35 (s, 1 H),

7.44 (t, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.31 - 8.48 (m, 3 H), 8.92 (d, 2 H).

	S-^-N
3Y		4-metil-pirimidin-2-il

MS (ES+) 514.0 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.79-1.84 (m, 4 H), 1.98-2.24 (m, 1 H), 2.34-2.59 (m, 4 H),

2.66-2.85 (m, 3 H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 3.19-3.21 (m, 1 H), 3.56-3.61 (m, 4 H),

3.79 (s, 2 H), 3.93 (d, 2 H), 4.04 (d, 2 H), 4.73-4.76 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.24-8.49 (m, 2 H), 8.65 (d, 1 H).

3AA	5-metóxipiridin-2-il 6-etil-pirimidin-4-il MS (ES+) 498.1 (M+H)+

¹H NMR (CD3OD) δ 1.33 (t, 3 H), 1.64 - 1.75 (m, 4 H), 1.89-1.93 (m, 1 H), 2.17 2.31 (m, 1 H), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 2.92 (d, 1 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 3.21 - 3.27 (m, 2 H), 3.30 - 3.34 (m, 2 H), 3.48 - 3.56 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H).

3AB

2-ciano-4-metóxifenil

6-etil-pirimidin-4-il

MS (ES+) 522.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.32 - 1.39 (t, 3 H), 1.78 - 1.93 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 4 H),

2.02 - 2.08 (m, 1 H), 2.37 - 2.43 (m, 1 H), 2.88 (q, 2 H), 3.02 (d, 1 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 3.58 - 3.81 (m, 8 H), 3.83 (s, 3 H), 3.90 - 3.93 (m, 2 H), 4.40-4.44 (m, 1

H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.04 (dd,

H), 8.10 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H).

3AC

5-metóxipiridin-2-il

6-ciano-pirimidin-4-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 152/194

150/182

Exemplo No.	R¹	R²
MS (ES+) 495.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.73 (dt, 4 H), 1.85 - 2.03 (m, 1 H), 2.18 - 2.37 (m, 1 H), 2.82 - 3.02 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 2 H), 3.50 - 3.63 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 4.10 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 2 H), 8.46 (d, 1 H), 9.30 (d, 1 H).
3AD	4-metóxifenil	oxazol-2-il
MS (ES+) 458.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.58 (d, 2 H), 1.67-1.75 (m, 2 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 2.18- 2.32 (m, 2 H), 2.83-2.96 (m, 1 H), 3.06-3.17 (m, 2 H), 3.21-3.24 (m, 2 H), 3.42- 3.50 (m, 2 H), 3.51-3.59 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.03-4.05 (m, 1 H), 6.85-6.90 (m, 2 H), 7.13-7.19 (m, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H).
3AE	5-metóxipiridin-2-il	pirimidin-4-il
MS (ES+) 470.2 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCle) δ 1.64-1.78 (m, 4 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.21-2.34 (m, 1 H), 2.87-2.97 (m, 1 H), 3.09-3.20 (m, 1 H), 3.26-3.32 (m, 2 H), 3.33-3.39 (m, 2 H), 3.54 (q, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.11 (dd, 1 H), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.337.39 (m, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.94-8.04 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 9.16 (s, 1 H).
3AF	5-ciclopropilpiridin-2-il	pirimidin-2-il
MS (ES+) 479.7 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 0.71-0.74 (m, 2 H), 1.02-1.05 (m, 2 H), 1.68-1.74 (m, 4 H), 1.88-1.97 (m, 2 H), 2.21-2.29 (m, 1 H), 2.86-2.94 (m, 1 H), 3.09-3.16 (m, 1 H), 3.26-3.30 (m, 4 H), 3.48-3.56 (m, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 4.06-4.08 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.82 (d, 2 H).
3AG	5-metóxipiridin-2-il	oxazol-2-il
MS (ES+) 459.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.43 (t, 1 H), 1.70 (br s, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 2.90 (br s, 1 H), 3.06-3.29 (m, 5 H), 3.46-3.56 (m, 4 H), 3.83-3.89 (m, 5 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.227.28 (m, 2 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.69-7.73 (m, 1 H), 7.87-7.92 (m, 1 H), 7.93-7.98 (m, 1 H), 8.21 (d, 1 H).
3AH	4-(trifluorometil)fenil	pirimidin-2-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 153/194

151/182

Exemplo No.	R¹ R²
MS (ES+) 507.9 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCh) δ 1.63-1.72 (m, 4 H), 1.92-1.98 (m, 1 H), 2.16-2.25 (m, 1 H), 2.84-2.92 (m, 1 H), 3.08-3.11 (m, 1 H), 3.14-3.22 (m, 4 H), 3.33-3.36 (m, 2 H), 3.50-3.53 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 4.03 (t, 1 H). 7.17 (t, 1 H), 7.36-7.39 (m, 3 H), 7.57 (d, 2 H), 8.26 (d, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.78 (d, 1 H).
3AI	vO\z^ T JL	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 524.6 (M+H)⁺ ¹H NMR ( CDCl3) δ 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.93-1.97 (m, 1 H), 2.16-2.20 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.86-2.30 (m, 1 H), 3.10 (dt, 1 H), 3.15-3.19 (m, 4 H), 3.49 - 3.59 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.97 (dd, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 9.12 (d, 1 H).
3AJ.	4-metóxifenil	H
MS (ES+) 391.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.53 - 1.59 (m, 2 H), 1.65 - 1.73 (m, 2 H), 1.84-1.88 (m, 1 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.80-2.82 (m, 1 H), 3.04 (dt, 1 H), 3.22 - 3.27 (m, 2 H), 3.29- 3.33 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 2 H), 3.50 - 3.56 (m, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.04 (dd, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 7.12 - 7.18 (m, 3 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H).
3AK	5-ciclopropilpiridin-2-il	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 494.3 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.72 min
3AL		4,6-dimetilpirimidin-2-il
MS (ES+) 528.3 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.99 min
3AM	2-cyano-4-metóxifenil	6-metil-pirimidin-4-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 154/194

152/182

Exemplo No.	R¹ R²
MS (ES+) 508.6 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.78 - 1.85 (m, 2 H), 1.90-1.94 (m, 1 H), 2.23-2.27 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.87-2.91 (m, 1 H), 3.12 (dt, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 2 H), 3.33 (dd, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 4.06 (dd, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.98 (d, 1 H).
3AN	S-^-N .	5-metil-pirimidin-2-il
MS (ES+) 514.3 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.90 min
3AO	^S~-<^N «,	2,6-dimetilpirimidin-4-il
MS (ES+) 528.3 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.73 min
3AP	vw k^N^T	6-cyano-pirimidin-4-il
MS (ES+) 518.3 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.59 min
3AQ	«/WWUI H o s	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 540.3 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.95 min
3AR	___Z ^S^N <, VN-JH'	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 527.7 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.73-1.77 (m, 4 H), 1.92-1.96 (m, 1 H), 2.24-2.28 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.90-2.94 (m, 1 H), 3.14 (dt, 1 H), 3.29 (dd, 2 H), 3.35 (dd, 2 H), 3.57 (d, 4 H), 3.79 (s, 2 H), 4.09 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H).

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 155/194

153/182

Exemplo No.	R¹ R²
3AS	/^N \\ /	pirimidin-2-il
MS (ES+) 457.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCl3) δ 1.41 (t, 3 H), 1.56-1.67 (m, 4 H), 1.84-1.91 (m, 1 H), 2.10-2.17 (m, 1 H), 2.79-2.88 (m, 1 H), 3.01-3.04 (m, 1 H), 3.05-3.17 (m, 4 H), 3.33-3.48 (m, 4 H), 3.71 (s, 2 H), 3.92 (dd, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.75 (d, 2 H).
3AT		6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 508.5 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.70 - 1.76 (m, 4 H), 1.93-1.97 (m, 1 H), 2.26-2.30 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.91-2.94 (m, 1 H), 3.15 (dt, 1 H), 3.28 - 3.31 (m, 2 H), 3.36 (d, 2 H), 3.55 - 3.59 (m, 2 H), 3.60 - 3.65 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.11 (dd, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 9.02 (d, 1 H).
3AU	^N^N	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 522.6 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.44 (td, 3 H), 1.62-1.68 (m, 4 H), 1.88-1.92 (m, 1 H), 2.212.24 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.86-2.30 (m, 1 H), 3.10 (dt, 1 H), 3.19 - 3.25 (m, 2 H), 3.26-3.31 (m, 2 H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 3.56 - 3.62 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.49 (q, 2 H), 7.16 (ddd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.18 (dq, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H).
3AV	zíXn Ó	pirimidin-2-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 156/194

154/182

Exemplo No.	R¹ R²
MS (ES+) 505.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.76 - 1.82 (m, 4 H), 1.95-1.99 (m, 1 H), 2.29-2.33 (m, 1 H), 2.92-2.96 (m, 1 H), 3.12 - 3.21 (m, 1 H), 3.38 (dd, 2 H), 3.45 (d, 2 H), 3.57 - 3.63 (m, 4 H), 3.78 (s, 2 H), 4.18 (dd, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.41 (tt, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 5 H), 8.08 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.84 (d, 2 H).
3AW	σνννννχ f/^N Ti)	pirimidin-2-il
MS (ES+) 490.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3CN) δ 1.80 (t, 1 H), 1.86 (t, 1 H), 1.90 (t, 1 H), 1.97 (t, 1 H), 2.19- 2.23 (m, 1 H), 2.47 - 2.59 (m, 1 H), 3.05-3.09 (m, 1 H), 3.25 (dt, 1 H), 3.42 - 3.63 (m, 4 H), 3.94 - 4.06 (m, 2 H), 4.10 - 4.22 (m, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.93 (t, 1 H), 6.87 - 7.16 (m, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.86 (br s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H).
3AX	JWVWi /nh Vn	pirimidin-2-il
MS (ES+) 443.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.65 - 1.79 (m, 4 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.28 2.42 (m, 1 H), 2.93-2.97 (m, 1 H), 3.11 - 3.17 (m, 1 H), 3.43 - 3.59 (m, 8 H), 3.71 (s, 2 H), 4.25 - 4.33 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.83 (d, 2 H).
3AY	nÁ. Zn í,9^J	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 495.4 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.84 min
3AZ	5-ciclopropilpiridin-2-il	6-cyano-pirimidin-4-il
MS (ES+) 505.3 (M+H)⁺ Tempo de retenção: 1.94 min

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 157/194

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Exemplo 4

Preparação de 4-[(1R)-1-{7-[(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]benzamida (4A).

(4A) [00364] Para uma mistura de cloridrato de 4 - [(R) -1 - (2,7diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il]-benzamida (4-1b, 53 mg, 0,14 mmol ) em 5 mL de diclorometano adicionou-se ácido 7-Metil-imidazo [1,2-a]piridina-2-carboxílico (25 mg, 0,13 mmol), trietilmina (53 mg,

0,52 mmol), e EDCI (25 mg, 0,13 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e extinguida por adição de 10 mL de

NaHCO3 saturado. Diclorometano (50 mL) foi adicionado e a solução orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Luna 21.2x150mm em (2) C18, 5% de H2O/MeOH a 95% (0,1% de ácido fórmico), 10,0 min, 28mL/min) para proporcionar o produto desejado (6,6 mg, 9 )% como uma goma.

[00365] MS (ES+) 534.1 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.31-1.35 (m,

H), 1.76 - 1.87 (m, 4 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.50 (d, 1 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 3.16-3.20 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 4 H), 3.84 3.91 (m, 2 H), 3.96 (d, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 2 H), 6.79 (dd, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.90 -

7.97 (m, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.34 (s, 2 H).

Preparação_______de_______5-[(1R)-1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]piridina-2-carbonitrila

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 158/194

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(4B):	O /—\ .
	\ ft—\ / n /\/Nll'G
	O—\
	''' N \	N\
		V ^N (4B)
[00366]	Para uma mistura de ácido	(5-metóxipiridin-2-il) acético

(SM-1aa), 28 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 1,1 '-carbonildiimidazol (28 mg, 0,17 mmol) e a reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Num frasco separado, trietilmina (68 mg, 0,67 mmol) foi adicionado a uma mistura de dicloridrato de 5 - [(R) -1 - (2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il ]piridina-2-carbonitrila (4-1d, 58 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (5 mL). O ácido ativado foi adicionado à solução de amina e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi temperada por meio da adição de 10 mL de NaHCO3 saturada e diluída com 50 mL de diclorometano. A solução orgânica foi recolhida, lavada com salmoura saturada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC preparativa (Phenomenex Luna 21.2x150mm em (2) C18, 5% de H2O/MeOH a 95% (0,1% de ácido fórmico), 10,0 min, 28mL/min) proporcionou o composto do título (7,5 mg, 9%) como uma goma . MS (ES+) 494.1 (M+H)^{+ 1}H NMR (CD3OD) δ 1.76 - 1.87 (m, 4 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 3.00 - 3.12 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 4 H), 3.81 - 3.85 (m, 4 H), 3.86 (s, 1 H), 4.04 (d, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 4.94 (dd, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.93 (dd,

H), 8.13 (d, 1 H), 8.23 (dd, 1 H), 8.97 (d, 1 H).

[00367] Os compostos listados na Tabela 4 abaixo foram preparados utilizando procedimentos análogos aos descritos acima

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 159/194

157/182 para a preparação de 4A, utilizando os materiais de partida apropriados. Salvo indicação em contrário, a designação estereoquímica dos examples seguintes na Tabela 4 é R.

TABELA 4

ΛΌΟ......Q

R²

Exemplo No.	_R1	R²
4C	5-etilpiridin-2-il	4-carbamoilfenil
MS (ES+) 509.1 (M+H)^{+ 1}H NMR (CD3OD) δ 1.32 (t, 3 H), 1.94 (d, 4 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 2.50 - 2.66 (m, 1 H), 2.83-2.87 (m, 2 H), 3.00 3.14 (m, 1 H), 3.24 (t, 1 H), 3.59-3.63 (m, 4 H), 4.14-4.18 (m, 5 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 3 H), 7.68 - 7.74 (m, 3 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H), 8.32 (br s, 1 H), 8.64 (br s, 1 H).
4D	5-metóxipiridin-2-il	4-carbamoilfenil
MS (ES+) 511.0 (M+H)^{+ 1}H NMR (CD3OD) δ 1.71 (m, 4 H), 1.93 (d, 1 H), 2.25 (d, 1 H), 2.90 (s, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.21 - 3.27 (m, 2 H), 3.31 - 3.37 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 8.13 (d, 1 H).
4E		4-carbamoilfenil
MS (ES+) 520.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.79-1.89 (m, 4 H), 2.15 (d, 1 H), 2.47- 2.59 (m, 1 H), 2.63 (s, 2 H), 3.06 (d, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 3.56 - 3.63 (m, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.02 (d, 2 H), 4.12-4.16 (m, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 4 H), 7.94 (d, 2 H), 8.27 (br s, 2 H), 8.37 (d, 1 H).

Exemplo 5

Preparação de 7-[(4-Ciclopropilfenil)acetil]-2-(5-pirimidin-2-il-2,3-diidro1H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (5A):

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 160/194

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(5A) [00368] Trietilamina (0,1 mL) foi adicionada a uma solução de dicloridrato de 2 - (5-pirimidin-2-il-2 ,3-diidro-1H-inden-1-il)-2,7diazaspiro [3.5] nonano (5 - 1b, 80 mg, 0,2 mmol), ácido 4ciclopropilfenilacético (SM-1AG, 31 mg, 0,2 mmol), e HATU (93 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (5 mL) num frasco. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca sobre

MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado sobre um sistema de purificação de CombiFlash ISCO (Teledyne Corp, Lincoln,

NE) utilizando uma coluna de sílica de 12 g com diclorometanometanol como eluente. O produto final foi obtido como um sólido esbranquiçado (89 mg, 92%). MS (APCI) 478.6 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCh) δ 0.65 - 0.69 (m, 3 H), 0.92 - 0.97 (m, 2 H), 1.67-1.71 (m, 2 H),

1.83 - 1.90 (m, 2 H), 2.19-2.22 (m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 3.18-3.26 (m, 5 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 3.51-3.55 (m, 2 H), 3.66 - 3.70 (m, 3 H), 4.014.06 (m, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 2 H), 7.10 - 7.13 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.79 - 8.82 (m, 2 H).

Preparação de (R)-7-[(4-ciclopropilfenil)acetil]-2-(5-pirimidin-2-il-2,3diidro-1H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (5A-1):

[00369] A mistura racêmica (5A) foi separada numa coluna quiral (Chiralcel OD-H, 250 mm x 30 mm, Velocidade de fluxo: - 100 g / min,

65/35 CO2/MeOH, com 0,1% de IPA) para dar o composto em

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 161/194

159/182 epígrafe (19 mg) como um pó branco. MS (APCI) 478.6 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCls) δ 0.65 - 0.69 (m, 3 H), 0.92 - 0.97 (m, 2 H), 1.67-1.72 (m, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 2.19-2.22 (m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 3.18-3.26 (m, 5 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 3.51-3.55 (m, 2 H), 3.66 - 3.70 (m, 3 H), 4.01-4.06 (m, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 2 H), 7.10 - 7.13 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.79 - 8.82 (m, 2 H). |^| = +34.8 deg (c = 10.4 mg/mL, metanol).

[00370] Os compostos listados na Tabela 5 abaixo foram preparados utilizando procedimentos análogos aos descritos acima para a preparação de (5A-1) utilizando os materiais de partida apropriados. Salvo indicação em contrário, a designação estereoquímica dos examples seguintes na Tabela 5 é R.

TABELA 5

Exemplo No.	R¹	R²
5B	5-etilpiridin-2-il	pirimidin-2-il
MS (ES+) 468.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.22 (t, 3H), 1.66-1.74 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 8.80 (d, 2H).
5C	5-metilpiridin-2-il	2H-1,2,3-triazol-2-il
MS (ES+) 443.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCh) δ 1.56-1.60 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.092.19 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1 H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H).
5D	5-etilpiridin-2-il	2H-1,2,3-triazol-2-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 162/194

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Exemplo No.	R¹	R²
MS (ES+) 457.5 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.20 (t, 3H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.84-7.88 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
5E	4-metilfenil	pirimidin-2-il
MS (ES+) 453.7 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCfe) δ 0.84-0.88 (m, 2 H), 1.22-1.27 (m, 3 H), 1.56-1.58 (m, 1 H), 1.67-1.64 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.29-2.30 (m, 1 H), 2.92-2.96 (m, 1 H), 3.26-3.27 (m, 1 H), 3.31-3.33 (m, 2 H), 3.40-3.49 (m, 4 H), 3.60 (s, 2 H), 4.31-4.35 (m, 1 H), 7.02-7.08 (m, 4 H), 7.19 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.77 (d, 2 H). [a]2° = +32.9 deg (c = 10 mg/mL, metanol).
5F	4-etilfenil	pirimidin-2-il
MS (ES+) 467.5 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCfe) δ 1.18 (t, 3 H), 1.56-1.58 (m, 1 H), 1.65-1.68 (m, 1 H), 1.94-1.96 (m, 1 H), 2.26-2.28 (m, 1 H), 2.80 (q, 2 H), 2.92-2.94 (m, 1 H), 3.04-3.13 (m, 3 H), 3.26-3.49 (m, 8 H), 3.61 (s, 2 H), 4.22-4.26 (m, 1 H), 7.05-7.10 (m, 4 H), 7.19 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.77 (d, 2 H). [a]2° = +38.1 deg (c = 10 mg/mL, metanol).
5G	5-metóxipiridin-2-il	2,6-dimetilpirimidin-4-il
MS (APCI) 498.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (DMSO-D6) δ 1.55 (d, 3 H), 1.86-1.88 (m, 1 H), 2.12 (s, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.99 (d, 2 H), 2.96-2.98 (m, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 3.40 (dd, 3 H), 3.39 (s, 1 H), 3.78-3.89 (m, 5 H), 5.76 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H). [a]2° = +38.5 deg (c = 10 mg/mL, metanol).
5H (racêmico)		pirimidin-2-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 163/194

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Exemplo No.	R¹	R²
MS (ES+) 479.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.61-1.76 (m, 4 H), 1.85-1.96 (m, 1 H), 2.16-2.32 (m, 1 H), 2.81-2.95 (m, 1 H), 3.03-3.17 (m, 1 H), 3.25-3.34 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 4 H), 3.93 (s, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.80 (td, 1 H), 7.13-7.19 (m, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.51-7.57 (m, 1 H), 8.20 (dd, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 8.79 (d, 2 H).
5I (racêmico)		pirimidin-2-il
MS (ES+) 483.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.63-1.76 (m, 4 H), 1.79-1.88 (m, 3 H), 1.89-1.97 (m, 1 H), 1.97-2.07 (m, 3 H), 2.72-2.80 (m, 3 H), 2.84-2.95 (m, 1 H), 3.07-3.19 (m, 2 H), 3.43-3.57 (m, 4 H), 3.66 (s, 2 H), 3.99-4.09 (m, 4 H), 5.88 (s, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.81 (d, 2 H).

Exemplo 6

Preparação de 7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (6A):

(6A) [00371] Para uma solução de 2-((R)-5-[1,2,3] triazol-2-il-indan-1-il) -

2,7-diazaspiro [3.5] nonano (6-1c, 200 mg, 0,65 mmol) em 3 mL de dimetilformamida foi adicionado ácido (5-Metil-piridin-2-il)-acético (SM1ab, 98 mg, 0,65 mmol), trietilamina (131 mg, 1,29 mmol), EDCI (130 mg, 0,68 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi temperada por meio da adição de 10 mL de NaHCO3 saturada e diluída com 50 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado em 4 g em coluna de sílica de Analogix (Analogix

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 164/194

162/182

Inc., Burlington, WI) (0-20% de MeOH em acetato de etila (1% trietilamina)) para proporcionar o composto título (207 mg, 72,4%) como um goma marrom. MS (ES+) 443.4 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.58 - 1.79 (m, 4 H), 1.94 - 2.16 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 2H), 2.31 (s, 3

H), 2.78 - 2.98 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 2 H), 3.383.57 (m, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 3.99 - 4.20 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.397.51 (m, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.97 (s, 1 H), 8.248.38 (m, 1 H). |«|² = +47.2 deg (c = 9.4 mg/mL, metanol).

[00372] Os compostos listados na Tabela 6 foram preparados utilizando procedimentos análogos aos descritos acima para a preparação de (6A), com os materiais de partida apropriados. Salvo indicação em contrário, a designação estereoquímica dos examples seguintes na Tabela 6 é R.

TABELA 6

R²

Exemplo No.	R¹	R²
6B (racêmico)	5-etilpiridin-2-il	1,2,3-triazol-2-il
MS (ES+) 457.5 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.20 (t, 3H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.84-7.88 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
6C	Πβθ^ί^^Ν	1,2,3-triazol-2-il
MS (ES+) 482.7 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.93-2.03 (m, 4 H), 2.03-2.08 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.63 (s, 1 H), 2.94 (d, 1 H), 3.15- 3.32 (m, 2 H), 3.55-3.60 (m, 4 H), 3.93-4.16 (m, 3 H), 4.20-4.24 (m, 2 H), 4.97 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.46 (br s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.81-7.93 (m, 2 H), 7.97-8.06 (m, 2 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.43 (br s, 1 H).

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 165/194

163/182

Exemplo No.	R¹	R²
6D	5-metóxipiridin-2-il	1,2,3-triazol-2-il
MS (ES+) 459.5 (M+H)+

¹H NMR (CD3OD) δ 1.58 - 1.73 (m, 4 H) 1.90 (ddd, 1 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.81 2.90 (m, 1 H) 3.09 (dt,, 1 H) 3.19 - 3.27 (m, 3 H) 3.45 - 3.61 (m, 4 H) 3.63 - 3.86 (m, 5 H) 3.91 - 4.10 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.32 (dd, 1 H) 7.42 (d, 1

H) 7.81 - 7.88 (m, 3 H) 7.91 (s, 1 H) 8.13 (d, 1 H).

6E 4-metóxifenil 1,2,3-triazol-2-il

MS (ES+) 458.1(M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.64-1.68 (m, 2 H), 1.78-1.82 (m, 2 H), 2.12-2.22 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 3.03-3.13 (m, 1 H), 3.17-3.25 (m, 1 H), 3.42-3.61 (m, 4 H), 3.69 (s, 2 H),

3.74 (s, 2 H), 3.98-4.11 (m, 4 H), 4.29 (br s, 1 H), 4.94 (br s, 1 H), 6.85 (d, 2 H),

7.14 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.92 (s, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H).

[«]“ = +41.0 deg (c = 4.6 mg/mL, metanol).

	S-^N ·,
6F		1,2,3-triazol-2-il

MS (ES+) 488.0 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.80-1.86 (m, 4 H), 2.10-2.21 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.46 2.58 (m, 1 H), 2.98-3.09 (m, 1 H), 3.20-3.25 (m, 1 H), 3.55-3.62 (m, 4 H), 3.76 (s,

H), 3.94 (d, 2 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 4.77-4.82 (m, 1 H), 7.39-7.43 (m, 2 H),

7.64 (d, 1 H), 7.91 (s, 2 H), 7.99 (dd, 1 H), 8.03 (s, 1 H).

6G 5-etóxipiridin-2-il 1,2,3-triazol-2-il

MS (ES+) 473.5 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.40 (t, 3 H), 1.64-1.76 (m, 4 H), 1.87-2.00 (m, 1 H), 2.21-2.34 (m, 1 H), 2.84-2.97 (m, 1 H), 3.07-3.19 (m, 1 H), 3.22-3.29 (m, 2 H), 3.31-3.36 (m, 2 H), 3.49-3.59 (m, 4 H), 3.87 (s, 2 H), 4.03-4.13 (m, 3 H), 7.24-7.28 (m, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.87-7.92 (m, 3 H), 7.93-7.96 (m, 1 H), 8.14 (d, 1 H).

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 166/194

164/182

Exemplo No. R¹ R²
MS (ES+) 515.3 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.59 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.90-1.94 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.23-2.27 (m, 1 H), 2.87-2.92 (m, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 3.22 - 3.27 (m, 2 H), 3.31 - 3.34 (m, 2 H), 3.44 - 3.49 (m, 2 H), 3.51 - 3.56 (m, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.05 (dd, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 7.93 (s, 1 H).
6I	5-metóxipiridin-2-il	1,2,4-triazol-1-il
MS (ES+) 458.6 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.64 - 1.75 (m, 4 H), 1.91-1.95 (m, 1 H), 2.23-2.27 (m, 1 H), 2.87-2.91 (m, 1 H), 3.12 (dt, 1 H), 3.24 (dd, 2 H), 3.31 (dd, 2 H), 3.52 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 - 3.86 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.10 - 8.15 (m, 2 H), 9.03 (s, 1 H).
6J	5-metóxipiridin-2-il	5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il
MS (ES+) 489.6 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.73 - 1.81 (m, 4 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 3.10 - 3.13 (m, 1 H), 3.25 - 3.28 (m, 2 H), 3.30 - 3.31 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 4 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H).

Exemplo 7

Preparação de 5-Metil-2-(2-oxo-2-{2-[(1R)-5-pirimidin-2-il-2,3diidro-1H-inden-1-il]- 2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)benzamida (7A):

(7A) [00373] Para uma solução de ácido 5-Metil-2-(2-oxo-2-{2-[(R)-5pirimidin-2-il-indan-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)benzóico (7-1a, mg, 0,1 mmol) em 2 mL de dimetilformamida foi adicionado BOP (50 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 167/194

165/182 durante 10 minutos e de amoníaco (1,0 mL, 0,5 M em dioxano, 0,5 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, a 40°C durante 5 horas, e foi concentrada. O produto bruto foi purificado num Biotage 10 g (Biotage Inc.) coluna de fase inversa, eluindo com água 95-50% em acetonitrila durante 40 minutos, para proporcionar 35 mg (70%) do produto desejado como um sólido castanho. MS (ES+) 496.5 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.88-1.92 (m, 4 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.60 (dd, 1 H), 3.01 - 3.14 (m, 1

H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 3.57-3.61 (m, 4 H), 3.97 (s, 2 H),

4.12 (d, 2 H), 4.25 (br s, 2 H), 5.04 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.26 (d,1 H),

7.35 - 7.46 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.88 (d,

H).

[00374] Os compostos listados na Tabela 7 abaixo foram preparados utilizando procedimentos análogos aos descritos acima para a preparação de (7A), utilizando os materiais de partida apropriados. Salvo indicação em contrário, a designação estereoquímica dos examples seguintes na Tabela 7 é R.

TABELA 7

Exemplo No.	R¹	R²
7B	5-metóxi-2-benzamida	pirimidin-2-il
MS (ES+) 512.5 (M+H)+ ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1.18-1.22 (m, 3 H), 1.56-1.60 (m, 5 H), 1.85-1.89 (m, 2 H), 2.27-2.31 (m, 2 H), 2.81-2.84 (m, 2 H), 2.99-3.02 (m, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 5 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.27 (br s, 1 H), 7.33 - 7.53 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.24 (s, 2 H), 8.85 (d, 2 H).
7C	5-metóxi-2-benzamida	6-metil-pirimidin-4-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 168/194

166/182

Exemplo No.	R¹	R²
MS (ES+) 526.6 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.70-1.74 (m, 4 H), 1.89-1.93 (m, 1 H), 2.22-2.31 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.90-2.94 (m, 1 H), 3.10-3.15 (m, 1 H), 3.21-3.25 (m, 2 H), 3.30-3.35 (m, 2 H), 3.51-3.54 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.06-4.10 (m, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H).
7D	uw wx nh₂	6-metil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 540.1 (M+H)+ Tempo de retenção: 1.78 min

Exemplo 8

Preparação de 7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(4-metil-1Hpirazol-1-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (8A):

(8A) [00375] Para uma mistura de ácido (5-metóxipiridin-2-il) acético (SM-1aa, 25,9 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 1,1 '-carbonildiimidazol (25,9 mg, 0,16 mmol) e a reação agitada durante a noite à temperatura ambiente. Num frasco separado, a uma mistura de dicloridrato de 2-((R)-5-(4-Metil-1H-pirazol-1-il)-2,3-diidro

1H-inden-1-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano (8-1b, 60,0 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trietilamina (0,31 mL, 0,23 mmol). O ácido ativado foi então adicionado à solução de amina e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada numa ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) 12 g em coluna de sílica eluindo-se com MeOH em

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 169/194

167/182 gradiente de 50-100% acetato de etila para dar 26 mg (36%) do composto do título (8A) como um goma. MS (ES+) 472.9 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.62 - 1.75 (m, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 3.32 (d, 2 H), 3.48 - 3.56 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 4.03 (dd, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (dd,1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H). [00376] Os compostos listados na Tabela 8 abaixo foram preparados utilizando procedimentos análogos aos descritos acima para a preparação de (8A) com os materiais de partida apropriados. Salvo indicação em contrário, a designação estereoquímica dos examples seguintes na Tabela 8 é R.

TABELA 8

R²

Exemplo No.	R¹	R²
8B	4-metóxifenil	4-metil-pirazol-1-il
MS (ES+) 471.0 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.64 - 1.71 (m, 2 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.16 - 2.27 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.17 - 3.22 (m, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.48 - 3.54 (m, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.00 (dd, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H).
8C	5-metóxipiridin-2-il	1H-pirazol-1-il
MS (ES+) 458.5 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.65-1.80 (m, 4 H), 1.93-2.04 (m, 1 H), 2.23-2.39 (m, 1 H), 2.84-2.98 (m, 1 H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 3.36-3.49 (m, 4 H), 3.55 (q, 4 H), 3.81-3.90 (m, 5 H), 4.20 (dd, 1 H), 6.49-6.54 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.54-7.59 (m, 1 H), 7.62-7.69 (m, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H).

Exemplo 9

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 170/194

168/182

Preparação de 5-{(1R)-1-[7-(2,3-diidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6ilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-diidro-1H-inden-5-il}piridina-2carboxamida (9A):

O

HN (9A) [00377] Os compostos listados na Tabela 9 a seguir foram preparados utilizando procedimentos análogos aos descritos anteriormente para a preparação amida do ácido (9A). Salvo indicação em contrário, a designação estereoquímica dos exemplos seguintes na Tabela 9 é R.

TABELA 9

Exemplo No.

R¹

9B

5-metóxipiridin-2-il

6-carbamoil-piridin-3-il

MS (ES+) 512.0 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.24 - 1.33 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 4 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 2.47 - 2.60 (m, 1 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 7.20 - 7.39 (m, 2 H),

7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.09 - 8.22 (m, 3 H), 8.34 (br s, 2 H), 8.88 (s, 1 H).

9C 5-metil-piridin-2-il 6-carbamoil-piridin-3-il

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 171/194

169/182

Exemplo No. R¹ R²

MS (ES+) 496.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.62 - 1.76 (m, 4 H), 1.91 (dd, 1 H), 2.23 (d, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.91 (d, 1 H), 3.11 (d, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 3.52 (t, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 8.14 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H).


9D	J,	6-carbamoil-piridin-3-il

MS (ES+) 541.7 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.68 - 1.77 (m, 4 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 2.17 - 2.32 (m, 1 H),

2.40 (s, 3 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.30 - 3.37 (m, 4 H), 3.50 3.58 (m, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 4.03 - 4.12 (m, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 2

H), 7.60 (s, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 8.85 (t, 1 H).


9E	O¹'	6-carbamoil-piridin-3-il

MS (ES+) 521.9 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.65 - 1.79 (m, 4 H), 1.92 (dt, 1 H), 2.16 - 2.31 (m, 1 H), 2.82 2.96 (m, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 2 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 3.51 - 3.60 (m, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 4.06 (dd, 1 H), 6.87 (td, 1 H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.43 7.54 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.11 - 8.16 (m, 2 H), 8.35 (dt, 1 H), 8.85 (t, 1 H).

9F
	XXH	6-carbamoil-piridin-3-il

MS (ES+) 535.3 (M+H)⁺

Tempo de retenção: 1.69 min

Exemplo 10

Preparação_______de_______5-[(1R)-1-{7-[(5-metóxipiridin-2-il)acetil]-2,7 diazaspiro[3.5]non-2-il}-2,3-diidro-1H-inden-5-il]pirazina-2-carboxamida (10A):

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[00378] Para uma solução de amida de ácido 5 - [(R) -1 - (2,7diazaspiro [3.5] non-2-il)-indan-5-il]-pirazina-2-carboxílico (10-1-C, 28 mg, 0,08 mmol) em 3 mL de DMF adicionou-se ácido (5-metóxi-piridin

2-il)- acético (SM-1aa, 13,0 mg, 0,08 mmol), HBTU (33,0 mg, 0,09 mmol) e trietilamina (0,06 mL, 0,46 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e co-evaporada com tolueno. O resíduo foi repartido entre 10 mL de diclorometano e 10 mL de solução de NaOH 1N. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Biotage coluna de fase reversa (Biotage, Inc.) utilizandose 100 - 60% de água em acetonitrila para dar o produto desejado 12,0 mg (27%). MS (ES+) 513.4 (M+H)+. ¹H NMR (CD3OD) δ 1.56 1.81 (m, 4 H), 1.81 - 2.09 (m, 1 H), 2.11 - 2.35 (m, 1 H), 2.93 (d, 1 H),

3.12 (d, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 3.31 - 3.41 (m, 1 H), 3.43 - 3.66 (m,

H), 3.69 - 3.89 (m, 5 H), 4.06 (dd, 1 H), 4.54 - 4.81 (m, 2 H), 7.25 (d,

H), 7.34 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.13 (d,

H), 9.12 (d, 1 H), 9.22 (d, 1 H).

[00379] Os compostos listados na Tabela 10 a seguir foram preparados utilizando procedimentos análogos aos descritos acima para a preparação de amida do ácido (10A), utilizando os materiais de partida apropriados. Salvo indicação em contrário, a designação estereoquímica dos examples seguintes na Tabela 10 é R.

TABELA 10

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Exemplo No.

10B

R¹

R²

5-carbamoil-pirazin-2-il

MS (ES+) 536.0 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.63 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 2.17 - 2.32 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.92 (d, 1 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.22 - 3.28 (m, 2 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 3.49 - 3.60 (m, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 4.07 (dd, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 9.22 (d, 1 H).

10C

5-carbamoil-pirazin-2-il

MS (ES+) 522.1 (M+H)⁺ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.64 - 1.80 (m, 4 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 2.18 - 2.32 (m, 1 H),

2.92 (d, 1 H), 3.11 (d, 1 H), 3.23 - 3.28 (m, 2 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 3.55 (q, 4

H), 3.89 (s, 2 H), 4.07 (dd, 1 H), 6.87 (td, 1 H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.40 - 7.53 (m, 2

H), 7.68 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.35 (dt, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 9.22 (d,

H).

10D

5-metóxipiridin-2-il

6-carbamoil-pirimidin4-il

MS (ES+) 513.1 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.74 (dt, 4 H), 1.97 (qd, 1 H), 2.19 - 2.37 (m, 1 H), 2.87 - 3.06 (m, 1 H), 3.17 (dt, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 4 H), 3.52 - 3.72 (m, 4 H), 3.80 - 3.92 (m, 5 H), 4.17 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.13 - 8.28 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H), 9.27 (d, 1 H).

10E	5-ciclopropilpiridin-2-il	6-carbamoil-piridin-3-il
MS (ES+) 522.3 (M+H)+ Tempo de retenção: 1.72 min
10F	S-^-N ,	6-carbamoil-piridin-3-il

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Exemplo No. R¹ R²
MS (ES+) 542.3 (M+H)+ Tempo de retenção: 1.77 min
10G	Y/V „N /q	6-carbamoil-pirimidin-4-il
MS (ES+) 536.3 (M+H)+ Tempo de retenção: 1.62 min
10H	5-etil-piridin-2-il	5-carbamoil-pirazin-2-il
MS (ES+) 511.1 (M+H)+ ¹H NMR (CD3OD) δ 1.23 (t, 3 H), 1.71 (dt, 4 H), 1.91-1.95 (m, 1 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 2.65 (q, 2 H), 2.89-2.92 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.22 - 3.27 (m, 2 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 3.51-3.54 (m, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 4.08 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 9.13 (d, 1 H), 9.23 (d, 1 H)

Exemplo 11

Preparação de ((R)-1-{7-[2-(5-Metóxi-piridin-2-il)-acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-indan-5-il)-nicotinamida (11A):

H3C

O

W nh₂o (11A)

Testes Farmacológicos:

[00380] A prática da presente invenção para o tratamento de doenças mediadas pelo antagonismo do receptor de grelina humana (GHSR1a) pode ser evidenciada pela atividade em pelo menos um dos protocolos aqui descritos a seguir. Os seguintes acrônimos são usados nas descrições dos ensaios abaixo e tem as definições correspondentes:

GHSR: receptor secretagogo do hormônio de crescimento SPA: ensaio de proximidade de cintilação

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DMSO: sulfóxido de Dimetila

IC50: concentração inibitória para diminuir a atividade em 50%

Ki: Ki = IC50 / (1 + [ligando] / Kd)

HEK293: rim embrionário humano 293 células

GTP: trifosfato de guanosina GDP: difosfato de guanosina GPCR: G-Proteína de Receptor Acoplado

EC80: concentração de estimulante para atingir 80% da atividade máxima

PEI: polietileneimina

Ensaios da ligação de radioligantes [00381] Para medir a capacidade dos compostos de ensaio na presente invenção para se ligar ao receptor de grelina, e, portanto, tem o potencial de modular a atividade da grelina, ensaios de deslocamento de radioligantes são executados. O formato de SPA foi utilizado para a pesquisa de alto rendimento de compostos de teste e de ligação de filtro serviram para a caracterização de ligação mais abrangente. Em ambos os formatos de afinidade do composto de teste é expressa como o valor Ki, definida como a concentração de composto necessária para diminuir [125I] grelina de ligação em 50%, para um lote específico de membrana a uma dada concentração de radioligantes.

Ensaio de Ligação da Grelina Humana SPA [00382] Os ensaios de ligação de grelina SPA são realizados num volume final de 90pL contendo 250 ng humano GHSR1a (HEK293 Tetraciclina induzível linha de células expressando o receptor humano de crescimento secretagogo 1a; preparado como membranas) acoplados a 0,5 mg de esferas de SPA (aglutinina de gérmen de trigo revestidos, GE cuidado da saúde, RPNQ0060) e 50 pM [125I] grelina

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174/182 (Perkin Elmer Life Sciences, NEX-388), além de várias modalidades de composto teste ou meio.

[00383] Resumidamente, os ensaios são preparados à temperatura ambiente em 384 cavidades (Matrix, 4322) contendo 2pL do composto de teste em DMSO (ou DMSO como meio). Os ensaios são iniciados pela adição de 28 pL de tampão de ensaio (HEPES 50 mM, MgCl2 10 mM, BSA 0,2%, inibidores de proteases sem EDTA - 1 mL de tampão tablete/50, pH 7,4), 30 pL 8,3 pg / mL hGHSR1a membrana e 30pl de 150 pM [125I] grelina, tanto em tampão de ensaio.

[00384] A mistura é incubada durante 8 horas, para permitir a ligação para atingir o equilíbrio e a quantidade de complexo receptor ligante é determinada pela contagem de cintilação líquida usando um 1450 Microbeta Trilux (Wallac).

Ensaio de Ligação do Filtro de Grelina Humana [00385] Os ensaios de ligação de grelina são realizadas num volume final de 100pl contendo 100 ng GHSR1a humano (linha de células HEK293 Tetraciclina induzível-expressando o receptor humano de crescimento secretagogo 1a; preparado como membranas) e 50 pM [125I] grelina (Perkin Elmer Ciências da Vida, NEX-388), além de várias concentrações de composto teste ou meio.

[00386] Resumidamente, os ensaios são preparados à temperatura ambiente em placas de 96 cavidades (Costar, 3357) contendo 2 pl do composto de teste em DMSO (ou DMSO como meio). Os ensaios são iniciados por adição de 23pl de tampão de ensaio (HEPES 50 mM, MgCl2 10 mM, BSA a 0,2%, EDTA comprimidos livres inibidores da protease - 1 mL de tampão tablete/50, pH 7,4), 25pl 4pg / mL hGHSR1a de membrana e 50pl de 100 pM [125I] grelina, tanto em tampão de ensaio.

[00387] A mistura é incubada durante 90 minutos à temperatura ambiente, seguida por transferência para um 0,3% PEI-tratado com 96

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175/182 cavidades da placa de vidro, fibra de filtração (Perkin Elmer, 6005174). A mistura é seca por sucção com vácuo e lavada imediatamente três vezes com 200pL de gelo frio de 50 mM Tris pH 7,5. As placas são deixadas a secar durante a noite à temperatura ambiente e 30pL Supermix cintilante (Perkin Elmer, 1200-439) é adicionado a cada cavidade. A quantidade de complexo receptor-ligante é determinada pela contagem de cintilação líquida usando um 1450 Microbeta Trilux (Wallac).

[00388] Ensaios radioligantes de filtração de ligação de formato para cão (NM_001099945.1), macaco (XM_001084886.1), rato (NM_177330) e de ratazana (NM_032075) GHSR1a (todos expressos em linhas únicas HEK293 Tetraciclina indutíveis de células) são realizadas de forma idêntica como descrito para GHSR1a humano, exceto que a quantidade final de membrana a ser utilizada é a seguinte: 2 pg GHSR cão, macaco GHSR 250 ng, 200 ng GHSR rato, ou 125 ng GHSR ratazana.

Ensaio de Grelina Humana Funcional [00389] Para medir a capacidade dos compostos de ensaio na presente invenção para modular a atividade de GHSR1a humano (agonizar, antagonizar, parcialmente agonizar, agonizar inversamente), uma DELFIA GTP ensaio de ligação (Perkin Elmer, AD0260 e AD0261) é executada. O ensaio monitora a troca de ligação dependente de GDP por GTP. Os resultados de ativação de GPCR em um aumento na fluorescência como GDP ligada ao receptor são substituídos por európio marcado com GTP. Vinculativo antagonista impede GDP-GTP enquanto que a ligação de um agonista inverso empurra o receptor para o limite GDP (inativos) do estado, ambas resultando em diminuição de fluorescência.

[00390] Os ensaios funcionais de grelina são realizados num volume final de 39,5pl contendo 720 ng GHSR1a humano (linha de

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176/182 células HEK293 Tetraciclina induzível expressando o receptor humano de crescimento secretagogo 1a, preparado como membranas), 9nMGTP-európio concentrações e variação de composto de teste ou meio. Para testar o antagonismo do receptor, as membranas são incubadas na presença de agonista de grelina (Anaspec, 24158) para a concentração EC80, mais composto do teste ou meio.

[00391] Em resumo, os compostos de teste são preparados à temperatura ambiente em 384 cavidades (Matrix, 4340). Os compostos de teste são primeiro diluídos em DMSO, em seguida, adicionado a 15pL a 10pL de tampão basal (HEPES 50 mM pH 7,4, 3,7 mM MgCl2, 250μΜ EGTA, 125 nM PIB) com e sem peptídeo 9 nM grelina. As amostras são, então, transferidas, como 6μL a 384 cavidades de filtro (Pall, 5071), contendo 30μL de 24μL membrana hGHSR1a g/mL e 0,35 mg/mL de saponina (Perkin Elmer, AD0261) em tampão basal.

[00392] A mistura é incubada 24 minutos, à temperatura ambiente com agitação suave, seguindo-se a adição de 3,5 μL de 100 nM GTPEuropium em HEPES 50 mM, pH 7,4. As amostras são protegidas da luz e incubadas durante 90 minutos adicionais à temperatura ambiente com agitação suave. As reações são aspiradas a seco com vácuo, lavada três vezes com 75 μL de gelo frio 1x GTP de solução de lavagem (Perkin Elmer, AD0261) e imediatamente lida no Envision 2101 Multilabel Reader (Perkin Elmer) utilizando um filtro de excitação de 320 nm e filtro de emissão de 615 nm.

Ensaio de Célula humana de Ilhota Dispersa [00393] Dia 1: As células de ilhotas humanas em um saco intravenoso (IV) são obtidas. As células das ilhotas são decantadas, anexando um acoplador para o saco iv e o líquido é decantado para tubos cônicos de 50 mL. O saco é lavado com 20 mL de meio e reunidas. As células são centrifugadas 1 minuto a 1000 rotações por minuto (rpm). As células são então incubadas durante a noite a 37°C,

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5% CÜ2 (10 cm² pratos de suspensão, 10 mL de meio / placa).

[00394] Dia 2: As células das ilhotas são transferidas para um tubo cônico de 50 mL, tampão de Trabalho de Hank sem cálcio são adicionados e misturados, em seguida, a mistura é centrifugada durante 1 minuto a 1000 rpm. As ilhotas são então lavadas com tampão de trabalho de Hank sem cálcio, misturado e, em seguida, centrifugada a 1000 rpm durante 1 minuto. Todos, menos de 15 mL de solução tampão é então removido por pipeta. 30pLde 500 mM [1 mM] EDTA é então adicionado e, em seguida, incubadas 8 minutos à temperatura ambiente. Para isso é, em seguida, adicionaram-se 75pL de 0,25% de tripsina-EDTA e 15pL de 2mg/mL DNAse I [2pg / mL]. A mistura é incubada durante 10 minutos a 30°C com agitação a 60 rpm. O coágulo é disperso por trituração com uma pipeta de 1 mL (50 vezes). 50 mL da cultura da mídia são adicionados e passou mais de 63 μΜ cada membrana de náilon. A mistura é centrifugada a 1000 rpm durante 1 minuto, em seguida, o meio é removido por pipeta. Ressuspender o sedimento e células lavadas novamente com cerca de 25 mL meios de cultura e centrifugadas a 1000 rpm durante 1 minuto. O sobrenadante é removido, em seguida, o sedimento é ressuspenso com cerca de 5 mL de meio de cultura e as células são contadas. V placas de fundo são semeadas com 5000 células / cavidade (200μl / cavidade). As placas são centrifugadas a 1000 rpm durante 5 minutos e colocadas em incubação da cultura de células. 600000 células foram removidas para imagiologia de cálcio.

[00395] Dia 3: Ensaios Dispersos de Ilhotas [00396] Os meios de cultura são substituídos por 100μL de tampão de incubação contendo 3 mM de glucose. As placas são centrifugadas durante 5 minutos a 1000 rpm para as ilhotas de re-peletas. Incubar as placas a 37°C em banho-maria continuamente gaseificada com 95% 02/5% de CO2 durante 45 minutos. Substituir o tampão de pré

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178/182 incubação com 50pL de tampão de incubação contendo os vários compostos de teste na concentração apropriada de glicose (n = 4 para cada amostra). As placas são centrifugadas durante 5 minutos a 1000 rpm para as células re-peletas. As placas são devolvidas a um banho de água continuamente gaseificada com 95% O2 / 5% de CO2 durante 60 minutos. Transferidos 40 pL para outra placa e ensaio para insulina através de um Ensaio ELISA de Insulina Humana (Humana Insulina ELISA ALPCO,. Cat. 80-INSHU-E10 disponível a partir ALPCO, Salem, New Hampshire, EUA).

[00397] Os seguintes dados farmacológicos fornecidos na Tabela de Dados Farmacológicos 1 foram obtidos para os compostos da presente invenção. Os dados de CI50 e de Ki foram obtidas do Ensaio de Ligação de Grelina Humana SPA e é apresentado em concentração nanomolar do composto de teste. A coluna denominada n é o número de vezes que o composto foi ensaiado. A funcionalidade do composto de teste, quando indicado, foi determinada utilizando o Ensaio de grelina humana funcional.

Dados farmacológicos da tabela 1

Exemplo	IC50 (nM)	Ki (nM)	n	comentário funcional
1A	12.62		4	agonista inverso
1A-1 / 3B	5.22	6.34	6	agonista inverso
1B	3.79	4.59	4	agonista inverso
1C	16.45	14.23	5	agonista inverso
1D	19.4		4	agonista inverso
1E	34.1		4	agonista inverso
1F	30.03	22.78	3
1F-1	5.46	3.98	9	agonista inverso
1G	7.56	8.67	3
1H	11.06	10.42	3
1I	36.56	29.52	3
1J	5.25	5.12	3

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Exemplo	IC50 (nM)	Ki (nM)	n	comentário funcional
1K	25.9		4	agonista inverso
2A	22.72	91.28	3	agonista inverso
2B	6.75		2
2C	13.73	38.04	3	agonista inverso
2D	21.39		2
2E	35.16	63.57	3
2F	35.93	50.22	3	agonista inverso
2G	6.22		2
2H	92.17	218	3	agonista inverso
2I	15.27	51.16	3	agonista inverso
2J	22.02		2	Agonista inverso
3A	9.46	9.03	7	agonista inverso
3C	12.28	11.17	11	agonista inverso
3D	10.21	8.91	6	agonista inverso
3E	20.67	18.49	3	agonista inverso
3F	5.02	4.37	10	agonista inverso
3G	21.24	29.77	10	agonista inverso
3H	9.51	9.17	5	agonista inverso
3I	31.01	27.8	3	agonista inverso
3J	52.89	46.51	2
3K	99.48	87.14	3
3L	23	20.15	2	agonista inverso
3M	49.03	42.07	4
3N	82.58	71.26	5	agonista inverso
3O	30.23	28.08	4
3P	36.29	31.67	3
3Q	26.6	23.04	4
3R	25.49	22.16	2
3S	17.85	15.32	4	agonista inverso
3T	82.41	73.01	1
3U	8.08	6.90	6	agonista inverso

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Exemplo	IC50 (nM)	Ki (nM)	n	comentário funcional
3V	20.65	17.42	3
3W	17.2	14.82	3	agonista inverso
3X	36.57	31.64	4	agonista inverso
3Y	30.74	25.94	3
3Z	6.78	6.07	6	agonista inverso
3AA	9.80	8.59	2	agonista inverso
3AB	32.95	28.81	2
3AC	40.47	33.82	2
3AD	19.49	15.52	3	agonista inverso
3AE	73.15	68.93	3
3AF	7.41	6.13	3	agonista inverso
3AG	40.05	33.11	3
3AH	90.19	72.84	3
3AI	4	3.56	3	agonista inverso
3AJ	292.9	261.2
3AK	6.38	5.66	3	agonista inverso
3AL	7.73	6.91	3	agonista inverso
3AM	13	11.61	3	agonista inverso
3AN	16.57	14.93	2	agonista inverso
3AO	16.8	15.14	2	agonista inverso
3AP	27.2	24.45	2	agonista inverso
3AQ	28.74	25.71	3	agonista inverso
3AR	33.92	30.27	3	agonista inverso
3AS	143	121.6	2
3AT	166.1	149	3
3AU	206.6	183.5	1
3AV	228.7	197.9	3
3AW	949.1	784.7	3
3AX	801.4	690.7	3
3AY	495.2	439.9	1

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Exemplo	IC50 (nM)	Ki (nM)	n	comentário funcional
3AZ	17.4	15.44	3
4A	9.29	8.02	2
4B	70.46	60.66	3
4C	49.32	43.29	2
4D	20.05	17.48	3
4E	42.62	36.79	2
5A	7.02	6.15	3
5A-1	4.50	3.77	3
5B	11.46	10.37	3	agonista inverso
5C	10.86	10.48	5	agonista inverso
5D	18.65	16.07	8
5E	18.63	15.62	3
5F	12.84	10.37	3
5G	39.87	33.03	3	agonista inverso
5H	5.90		4
5I	8.57	9.26	3
6A	58.16	54.83	3
6B	28.05	26.45	3
6C	37.22	32.43	3	agonista inverso
6D	3.44	3.32	5	agonista inverso
6E	3.77	3.09	2	agonista inverso
6F	6.08	5.18	3	agonista inverso
6G	43.2	34.4	3
6H	21.72	19.43	3	agonista inverso
6I	483.5	416.7	3
6J	327.2	264.3	3
7A	42.18	37.51	1
7B	25.46	22.22	3
7C	9.16	8.00	4	agonista inverso
7D	139.7	124.9		agonista inverso
8A	29.04	24.74	3

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 184/194

182/182

Exemplo	IC50 (nM)	Ki (nM)	n	comentário funcional
8B	10.53	8.97	3
8C	82.26	66.44	3
9A	15.95	13.89	5	agonista inverso
9B	55.16	47.49	3
9C	116.7	102.3	2
9D	12.23	10.58	3
9E	33.68	29.17	1
9F	22.77	20.21	3	agonista inverso
10A	62.62	55.48	1
10B	23.41	20.28	1
10C	93.09	80.78	2
10D	94.65	82.91	3
10E	9.98	8.86	3	agonista inverso
10F	15.77	14.18	2	agonista inverso
10G	60.13	53.79	3	agonista inverso
10H	141.5	122.7	2
11A	33.31	28.58	4

[00398] Todas as patentes recitadas, aplicações de patentes e publicações são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

Petição 870190036435, de 16/04/2019, pág. 185/194

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula (I)

na qual

R¹ é fenil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, piridinil, pirazolo [1,5-a] piridinil, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinil, imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazolil, 1H-indazolil, piridazinil, oxadiazolil ou imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, 1H-pirazolo[3, 4-b] piridinil, imidazo[1,2-b] piridazinil, 2,3-diidro[1,4]dioxino [2,3-b] piridinil; cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir metil, metóxi , ciano, ciclopropil,-C(O)NH2 eNHC(O)CHs;

R^a, em cada ocorrência é hidrogênio;

Z, Z¹ e Z² são cada um CH;

L é uma ligação direta; e

R² é hidrogênio, fenil, fenóxi, pirimidinil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridinil, oxazolil, oxadiazolil, pirazolil, piridazinil, triazinil ou pirazinil; cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metil, trifluorometil, etil, metóxi, ciano ou -C(O)NH2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA)

Petição 870190079473, de 16/08/2019, pág. 5/12

2/5 (ΙΑ)

L — R² ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que:

R² é fenil, pirimidinil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridinil, oxazolil, oxadiazolil, pirimidinil, pirazolil, piridazinil, triazinil ou pirazinil, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metil, etil, metóxi, ciano ou -C(O)NH2; e

L é uma ligação direta ou O;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que:

R² é fenil, pirimidinil, triazolil, tiazolil, piridinil, oxazolil, pirimidinil, pirazolil ou pirazinil, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de metil, etil, metóxi, ciano ou -C(O)NH2; e

L é uma ligação direta;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:

7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5pirimidin-2-il-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(4-metóxi-phenil)acetil]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(5-metóxi-piridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(1,3-tiazol-2-il)-2,3-di

Petição 870190079473, de 16/08/2019, pág. 6/12

3/5 hidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

2-[(1R)-5-(5-etilpirimidin-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-7-[(5metóxi-piridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(5-metóxi-piridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-

2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(5-metóxi-piridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(5-metilpirimidin-2-il)-

2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(5-etilpiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-pirimidin-2-il-2,3-di-hidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(5-metóxi-piridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-

2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(5-metilpiridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,3di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

2-[(1R)-5-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-7[(5-metóxi-piridin-2-il)acetil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano;
6- (2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-

2.7- diazaspiro[3.5]non-7-il]-2-oxoetil)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3b]piridina;

5-{(1R)-1-[7-(2,3-di-hidro[1,4]dioxin[2,3-b]piridin-6-ylacetil)-2,7diazaspiro[3.5]non-2-il]-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il}piridina-2carboxamida;
7- [(5-metóxi-piridin-2-il)acetil]-2-[(1R)-5-(4-metilpirimidin-2-il)-

2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;

2-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-

2.7- diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina;

7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[(1R)-5-(6metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7Petição 870190079473, de 16/08/2019, pág. 7/12

4/5 diazaspiro[3.5]nonano;

5-metóxi--2-(2-oxo-2-{2-[(1R)-5-pirimidin-2-il-2,3-di-hidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)benzamida;

5- metóxi--2-(2-{2-[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)benzamida;

N-[5-metóxi--2-(2-oxo-2-{2-[(1R)-5-pirimidin-2-il-2,3-di-hidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}etil)phenil]acetamide; e

6- (2-{2-[(1R)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-

2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3b]piridina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

6- (2-{2-[(1R)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-

2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3b]piridina;

7- [(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2-[(1 R)-5-(6metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano; e

7-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2-[(1R)-5-(6metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é 6-(2-{2-[(1R)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1Hinden-1-il]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}-2-oxoetil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado

Petição 870190079473, de 16/08/2019, pág. 8/12

5/5 pelo fato de que é 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)acetil]-2[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é 7-[(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)acetil]-2[(1R)-5-(6-metilpirimidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-2,7diazaspiro[3.5]nonano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, diluente, ou veículo farmaceuticamente aceitável.