TWI343383B - Pyrazole derivatives and uses thereof - Google Patents

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TWI343383B
TWI343383B TW093135262A TW93135262A TWI343383B TW I343383 B TWI343383 B TW I343383B TW 093135262 A TW093135262 A TW 093135262A TW 93135262 A TW93135262 A TW 93135262A TW I343383 B TWI343383 B TW I343383B
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Tao Wang
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Yongxin Han
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吡唑衍生物，其醫藥組合物及使用方 法。此外，本發明係關於治療與預防癌症之治療方法，及 此等吡唑衍生物在治療與預防癌症之藥劑製造上之用途。 【先前技術】 受體酪胺酸激酶（RTK)為蛋白質激酶之亞族群’其在細胞 發出汛息上係扮演一項關鍵角色，並涉及多種癌症相關過 %，包括細胞增生、存活、血管生成及轉移。目前高達丨〇〇 種不同RTK已被確認，包括原肌球蛋白相關激酶（Trk)。
Trk為藉由一組稱為神經營養素πτ)之可溶性生長因子 所活化之兩親和力受體。Trk受體族群具有三種成員 -TrkA、TrkB及TrkC。在NT中，有⑴神經生長因子mGF)， 其係使TrkA活化’⑼腦部衍生之生長因子（BDNF)與nt_4/5， 其係使TricB活化，及（iii)NT3，其係使Trkc活化。各τ±受體 含有胞外功能部位（配位體結合）、跨膜區域及胞内功能部 位（包括激酶功能部位）。在配位體結合時，此激酶會催化 自磷酿化作用，並觸發下游訊息轉導途徑。
Trk係在神經元組織發展期間廣泛地表現於其上，其中 Trk對此等細胞之維持與存活為關鍵。但是，Trk/神經營養 素轴心（或途徑）之後胚胎角色仍然有待討論。有報告証 實’ Trk係在神經系統之發展與功能兩者上扮演重要角色 (Patapoutian，A.等人，矽經兰物學之現疔龙摩，2〇〇1，i丨，272_28〇)。 於過去十年間’已發表相當可觀數目之文獻文件，將Trk 97300 1343383 發出訊息與癌症連結。例如’雖然於成人中’ Trk係在低含 量下表現於神經系統外部，但Trk表現卻在後期***癌症 中增加。正常***組織與雄激素依存性***腫瘤兩者 均表現低Trk A含量，及不可測得之TrkB與C含量。但是’ Trk受體以及其同源配位體之所有異構重組物均在與雄激 素無關之***癌後期中向上調節。有其他証據指出此等 後期***癌細胞變成依存Trk/神經營養素轴心以供其存 活。因此，Trk抑制劑可產生一種對雄激素無關***癌專 一之誘發細胞调零劑（Weeraratna，A.T.等人，/Vos如e，2000, 45,
V
140-148)。 再者，極最近之文獻亦証實Trk之過度表現、活化作用、 放大及/或突變，係與分泌***癌（CflwcerCe//，2002,2, 367-376)、結腸直腸癌（Bardelli 等人，2003,300,949-949)及 卵巢癌（Davidson，B.等人，C7im’ca/Cancer2003,9,2248- 2259)有關聯。 選擇性Trk酪胺酸激酶抑制劑有少數報告。Cephalon描述 CEP-751、CEP-701 (George, D.等人，癌症哥龙（Cancer 1999, 59, 2395-2341)及其他吲哚并咔唑類似物（WOOl 14380)作為 Trk抑制劑。已証實CEP-701及/或CEP751，當與以手術方式 或化學方式誘發之雄激素消除併用時，係提供與單獨之單 一療法比較下之更良好功效。GlaxoSmithKline在W00220479與 W00220513中揭示某些氧化啕哚化合物作為TrkA抑制劑。近 來，日本煙草公司報告吡唑基縮合之環狀化合物作為Trk抑
制劑（JP2003231687A)。 97300 1343383 除了上述以外，Vertex醫藥已在W〇〇25〇〇65、w〇〇262789及 ·、 W003027111令描述吡唑化合物作為GSK3 '極光體等之抑制 、 劑，且AstraZeneca已報告吡唑化合物作為抵抗IGJM受體激酶 之抑制劑（WO0348133)。【發明内容】 根據本發明，申請人據此已發現新穎吡唑化合物或其藥 學上可接受之鹽，其具有Trk激酶抑制活性，且因此其抗增 生及/或前細胞凋零（譬如抗癌）活性可使用，及在治療人類 或動物身體之方法中使用。本發明亦關於製造該吡唑化合 物或其藥學上可接受鹽之方法，含有彼等之醫藥組合物， 及其在藥劑製造上之用it，該藥劑係在溫血動物譬如人類 中用於產生抗增生及/或前細胞凋零作用。亦根據本發明，巾請人係提供在治療録域用此種峨 唾化合物或其藥學上可接受鹽之方法。 d
在本發明中所請求化合物之性質 生有關聯之疾病狀態上是有價值的 預期在治療與細胞增 該疾病譬如癌症（固態 腫瘤與白血病）、纖維增生與分化病症、牛皮癬、 節炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性與慢性腎病
風濕性關 、動脈粥 ，、動脈粥瘤硬化、動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性 k性發炎、骨質疾病及伴隨著視網膜血管增生之眼部^ 再者’本發明化合物或其藥學上可接受之鹽預期在癌症 之治療或預防上是有價值的，該癌症選自食管癌、骨髓細 胞瘤，肝細胞、狹、子宮頸癌，尤汶氏瘤、神經胚細胞瘤、 卡波西氏肉瘤1巢癌、乳癌、結腸直腸癌、***癌、 97300 V1343383 膀胱癌、黑色素瘤、肺癌-非小 …非小細胞肺癌（NSCLC)與小細胞
肺癌（SCLC)、胃癌、頭部愈頸A ，、項4癌、腎癌、淋巴瘤及白血 病，特定言之，為即巢癌、窗、皮 礼癌 '結腸直腸癌、***癌 及肺癌-NSCLC與SCLC ; f特定〜 丄 文特疋s之’為***癌；又更特 定言之，為激素反拗***癌。 發明詳述 因此，本發明係提供式（I)化合物： R-
# 其中： A為直接鍵結或次烷基；其中該q.2次烷基可視情況 _ 被一或多個R22取代； 環C為碳環基或雜環基； ‘ R與R4係獨立選自氫、鹵基、硝基、氣基、經基、三氟 甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、疏基、胺磺醯基、q-6 炫基、C2-6烯基、C2.6炔基、Ci-6烷氧基、q-6烷醯基、q-6 .· 炫*酿氧基、1^-((!!丨_6烧基）胺基、^1^-((^1.6烧基）2胺基、（^1-6烧 镛 酿胺基、N-Cu烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺甲醯基' c卜6烧基S(0)a，其中a為〇至2，CV6烷氧羰基、N-(Ci-6烷基）‘ 97300 !343383 胺磺醯基、N，N-((V6烷基）2胺磺醯基、Cl_6烷基磺醯基胺基、、 碳環基或雜環基；其中Ri與R4互相獨立地可視情況在碳上 v 被一或多個R8取代；且其中若該雜環基含有_部份基 團’則該氮可視情況被選自R9之基團取代； R2係選自鹵基、硝基、氱基 '經基、三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、c16烷基、c26烯基、 C2-6炔基、（^-6烷氧基、C^-6烧醯基、（：卜6统醯氧基、N-dg ‘ 院基）胺基、N’N-CCh烷基)2胺基、Ci-6烷醯胺基、N_(Ci 6烷 基）胺甲醯基、Ν,Ν-Α·6烷基）2胺甲醯基、Cl_6烷基s(0)a，其籲 中汪為〇至2’C1.6烧氧羰基、N-(C1 - 6烧基）胺續酿基、Ν,Ν-% _ 6 烷基)2胺磺醯基、q-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基； 其中R2可視情況在碳上被一或多個Ri 〇取代；且其中若該雜 環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Rii之基團 取代；
R3係選自鹵基 '硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、（^_6烷基、c2-6烯基、 C2·6炔基、（：丨.6烷氧基、c卜6烷醯基、C卜6烷醯氧基、N_(Ci 6 院基）胺基、Ν,Ν-%·6烷基）2胺基、Ci·6烷醯胺基、N_(Ci 6燒 基）胺曱醯基、Ν,Ν·%·6烷基h胺曱醯基、Cm烷基S⑼a，其 中a為0至2，C丨·6烷氧羰基、Ν-Κυ烷基）胺磺醯基、Ν,Ν-CCu 烧基)2胺磺醯基、烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基； 其中R3可視情況在碳上被一或多個Ri2取代；且其中若該雜 環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Ri3之基團 取代； 97300 -10- 1^為氫或視情況經取代之Cu烷基；其中該選用取代基 係選自一或多個Rl 4 ; R6與R7係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟 甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、鲅基、胺磺醯基、Cl_6 院基' c2-6烯基、c2 6炔基、Cl 6烷氧基、（^^烷醯基、Ci 6 院酿氧基、N-(Ci-6烷基）胺基、Ν,Ν-Ρυ烷基)2胺基、Cu烷 酿胺基、N_(ci-6烷基）胺曱醯基、Ν,Ν-Κυ烷基)2胺甲醯基、 Ci，6烷基S(0)a，其中a為〇至2，Cu烷氧羰基、N-((V6烷基） 胺項酿基、N，N-(Cl-6烷基)2胺磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、 碳環基或雜環基；其中妒與尺7互相獨立地可視情況在碳上 被一或多個R! 5取代；且其中若該雜環基含有_NH_部份基 團’則該氮可視情況被選自Rl 6之基團取代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶鍵一起形成5或ό員碳環 或5或6員雜環，其中該環係稠合至式①嘧啶；其中所形成 雙裒狀環之雙鍵可進一步移位橫越整個雙環狀環；且其中 該碳環或雜環可視情況在碳上被一或多個Rl?取代；且其中 若該雜環含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Rls之 基團取代； /’…，…，…，…，心及…係獨立選自…硝基 氰基、經基'三氟曱氧基、胺基、敌基'胺甲酿基、疏基 胺績醜基、Cl-6烧基、c2-6稀基、c2_6块基、Ci.6烧氧基 烷醯基、Cl-6烷醯氧基、N_(Cl_6烷基)胺基、N，N_(c" 基)2胺基、Cl·6烧醯胺基、N_(Cl·6烷基）胺甲醯基、n，n_(Ci 97300 烷基)2胺曱醯基、Cu烷基s(0)a，其中&為〇至2，Cu烷氧 羰基、N-d6烷基）胺磺醯基、Ν，Ν-((^_6烷基）2胺磺醯基、Cu 烧基續酿基胺基、碳環基或雜環基；其中R8，Rl 〇，Rl 2，Rl 4， R15，R17及R22互相獨立地可視情況在碳上被一或多個Ri9取 代；且其中若該雜環基含有-NH_部份基團，則該氮可視情 況被選自R2G之基團取代； 妒，圮1，圮3，圮6，圮8及圮》係獨立選自（：：1.6烷基、（：16烷醯 基、Cu烷基磺醯基、（^_6烷氧羰基 '胺甲醯基、N_(Ci 6烷 基）胺甲醯基、Ν,Ν-Α·6烷基）胺甲醯基、爷基、苄氧羰基、 本甲酿基及苯基績酿基；其中尺9，尺11，尺13，尺16，尺18及尺2〇互相 獨立地可視情況在碳上被一或多個R2 1取代； R19與R21係獨立選自鹵基、硝基、氰基、經基、三氟甲 氧基、胺基'羧基、胺曱醯基、酼基、胺磺醯基、。…烷 基、c2-6烯基、c2-6炔基、Ck烷氧基、Ci 6烷醯基、Ci 6 院酿氧基、N-CCu烧基）胺基、NXCu烷基）2胺基、Cu烷 醯胺基、N-CCu烷基）胺甲醯基、N’N-dg烷基）2胺甲醯基、 (V6烷基S(0)a，其中a為0至2，（：卜6烷氧羰基、N-CCu烷基） 胺％酿基、Ν,Ν-% _6院基h胺續醯基、c1-6烧基續酿基胺基、 碳環基或雜環基；其中R19與R2 1互相獨立地可視情況在碳 上被一或多個R23取代；且其中若該雜環基含有部份基 團，則該氮可視情況被選自R24之基團取代； R23係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟 曱基、胺基、羧基 '胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、甲基、 乙基、甲氧基 '乙氧基、乙醯基 '乙酿氧基、甲胺基、乙 97300 -12· 1343383 胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、 N-甲基胺曱醯基、N-乙基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、 N，N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、甲硫基、乙 硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基 磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基 胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、N，N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-乙基胺磺醯基；且 R2 4係選自C〗_ 6烧基、Q _ 6烧酿基、q - 6院基績酿基、q. 6 烧氧缓基、胺甲醯基、N-((V6烷基）胺曱醯基、烷 基）胺甲醒基、苄基、芊氧羰基、笨甲醯基及苯基磺醯基； 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是，該化合物不為： 5-漠-Ν4-(5·甲基-1H-吡唑_3-基）-N2-[l-(2-吡啶基）丙基]-2,4-嘧啶 二胺； 5-氣-N4-(5-甲基·1Η-吡唑_3-基）·ν2-[1-(2-吡啶基）丙基]-2,4-嘧啶 二胺； 5-漬-N2-[l-(3-甲基_5_異„号唑基）乙基]_n4 _(5甲基_1H吡唑-> 基）-2,4-鳴咬二胺； 5-氣-N2-[l-(3-曱基_5_異啰唑基）&基]_n4_(5_甲基-1H_吡唑冬 基）-2,4-嘧啶二胺； 5-漠_N4-(5_f基_1H_,比也士基比啶基）丙基]_2,4嘀啶 二胺； 5_氣-n4-(5-曱基⑽㈣·峨啶基）丙基]·2,4·嘧啶 二胺； 97300 • 13 · 1343383 -N4-(5-甲基仙·咕。坐_3·基)孤u•㈣咬基）乙基]Μ·嘴咬 二胺； 5-溴-N4-(5-甲其 lu ,, 土 - H-p比。坐_3-基）-N2_[i_(3_吡啶基）乙基]_2,4_嘧啶 二胺；或 5-廣-NM5-曱基.m-吨心3_基）很[卜㈣咬基）乙基]咬 二胺。 於本發明之谁_ ^ 步方面’係提供式（la)化合物，其中：
其中： A為價鍵或(^·2烷基； c為Cm芳基' c：5·9雜芳基或C5 9環烷基環； R1與R4為Η、視情況經取代之Ci6縣、視情況經取代之 壞烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或 視情況經取代之雜環烷基； R2為視情況經取代之q·6烷基、視情況經取代之環院 基、視情況經取代之q·6醚、視情況經取代之q·6胺：視情 況經取代之Ci·6酯或視情況經取代之Cu醯胺，或112與(：合 併形成铜合9或10員芳基，視情況被R8取代； 97300 -14- 1343383 R3 為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、N02、〇H、〇cf3、
Ci-6烧基、〇(：卜6烷基、SC〖-6烷基、N烧基、so2nh2、cx=o)o R5為H或視情況經取代之Cl6烷基； R6 與 R7 係獨立選自：Η、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、 n〇2、oh、ch2oh、ocf3、cv6烷基、〇(ν6烷基、SCi 6烷 基、S02NH2、¢:(=0)00^烷基、C5.6芳基、C5-C7雜環基，或 R6與R7合併形成視情況經取代之稠合5或6員芳基或雜芳 奴％，該雜芳族環具有至少一個氮、氧或硫原子，但不超 過2個氧原子或2個硫原子或丨個氧與丨個硫原子或兩個氮 原子’其中此種稠合環係視情況被Rs取代； R8 為 Η ' F、Cl、Br、I、CF3、CN、NH2、N02、〇H、CH2OH ' 〇CF3、Ci-6炫基、〇Ci 6院基、Sq 6烧基、s〇zNH2、c(=〇)〇Ci 6 烷基、C5·6芳基、q-C7雜環基、視情況經取代之C14烷基、 視情况經取代之環烧基H兄經取代之越、視情況 經取代之Cl.6胺；視情況經取代之q.6S旨或視情況經取代之 Ci-6醯胺。 於本發明之進一步方面，係提供式（I)化合物，其中： A為直接鍵結或次絲；其中該找基可視情況 被一或多個R2 2取代； 環C為碳環基或雜環基； R1與R4係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟 甲氧基胺基、緩基、胺甲醯基、疏基、胺項酿基'心 2-6稀基、c2_6炔基' c1-6烷氧基、酿基、c 97300 •15· 烷酿氧基、ν-((^6烷基）胺基、ν,ν-Αμ烷基）2胺基、Cu烷 醯胺基、N-CCm烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺曱醯基、 C!-6烷基S(0)a，其中a為0至2，（：卜6烷氧羰基、N-(CV6烷基） 胺磺酿基、Ν,Ν-^η烷基）2胺磺醯基、烷基磺醯基胺基、 碳環基或雜環基；其中R1與R4互相獨立地可視情況在碳上 被一或多個R8取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基 團’則該氮可視情況被選自R9之基團取代； R2係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、C!-6烷基、C2.6烯基、 C2-6炔基、Ci-6烷氧基、（^.6烷醯基、Cu烷醯氧基、Ν-Ρυ 烧基）胺基、Ν，Ν-((ν6烷基）2胺基、（：卜6烷醯胺基、N-A.e烷 基）胺甲醒基、N’N-CCu烷基）2胺甲醯基、Cu烷基S(0)a，其 中a為0至烷氧羰基、NJCu烷基）胺磺醯基、ν,Ν-CCu 烧基)2胺磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基 '碳環基或雜環基； 其中R2可視情況在碳上被一或多個Ri〇取代；且其中若該雜 環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Ru之基團 取代； R3係選自鹵基、硝基、氰基 '經基、三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醖基' (:^烷基、& 6烯基' C2-6块基、Cb6烧氧基、Ck烧醯基、Ci-6炫醯氧基、N-dg 院基）胺基、Ν,Ν-%·6院基h胺基、C〖-6院酿胺基、N-dG貌 基）胺甲醯基、Ν,Ν-Κ"烷基h胺甲醯基、q-6烷基s(0)a，其 中a為0至2，（：卜0烷氧羰基、N_(Cl_6烷基）胺磺醯基、n，n_(Ci_6 烷基)2胺磺醯基、烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基； 97300 -16- 1343383 其中R3可視情況在碳上被一或多個Ri2取代；且其中若該雜 、 裱基含有-阳-部份基團，則該氮可視情況被選自RU之基團 取代； R為虱或視情況經取代之G g焼基；其中該選用取代基 係選自一或多個Rl 4 ; R6與R7係獨立選自選自氫、齒基、硝基、氰基、羥基、 ， 二氟甲氧基'胺基、缓基、胺曱醯基、疏基、胺項酿基、 -Ci-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、（：卜6烷氧基、cv6烷醯基、
Cu烷醯氧基、N_(Cl_6烷基）胺基' N，N_(Ci 6烷基）2胺基、· 烷醯胺基、N-A·6烷基）胺甲醯基、N，N_(Ci6烷基）2胺甲醯 基、Q-6院基s(0)a，其中a為0至2，Cl 6烷氧羰基、n_(Ci_6 烷基）胺磺醯基、ν,ν-Θμ烷基h胺磺醯基、Cl_6烷基磺醯基 胺基、碳環基或雜環基；其中R6與R7互相獨立地可視情況 在碳上被一或多個R15取代；且其中若該雜環基含有—NH-部 份基團，則該氮可視情況被選自Ri6之基團取代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶鍵一起形成5或6員碳環 或雜環’其中該環係稠合至式（I)嘧啶；且其中該碳環或雜 攀 環可視情況在碳上被一或多個R1 7取代；且其中若該雜環含 · 有-NH-部份基團’則該氮可視情況被選自Ri S之基團取代；‘ n = 0、1、2或3 ;其中R3之意義可為相同或不同； ^，^«，^^^'^^，^▽及圮：係獨立選自鹵基’硝基、 氰基、羥基、二氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、 胺磺醯基、C!-6烷基、c2-6烯基、C2_6炔基' Ci-6烷氧基、 ’
Ci-6烧酿基、C丨.6烷醯氧基、N-Cu烷基）胺基、NXCu烷* 97300 -17· 基）2胺基、Cu烷醯胺基、N_(Ci-6烷基）胺曱醯基、N,N_(Ci_6 烷基）2胺甲醯基、Ci-6烷基s(0)a，其中a為0至2，Ci-6烷氧 幾基、N-CCu烷基）胺磺醯基、n，n_(Ci6烷基）2胺磺醯基、c卜6 烧基磺醯基胺基、碳環基或雜環基；其中R8，R1Q，R12，R14, R15，!^ 7及R22互相獨立地可視情況在碳上被一或多個RI9取 代；且其中若該雜環基含有部份基團，則該氮可視情 況被選自R2 0之基團取代； 基、Cu烷基磺醯基、Cl_6烷氧羰基、胺曱醯基、N_(Ci 6烷 基）胺曱酿基、Ν,Ν-^η烷基）胺甲醯基、芊基、苄氧羰基、 笨甲醯基及苯基磺醯基；其中汉9，尺11，1113，1116，1118及112〇互相 獨立地可視情況在碳上被一或多個R2 1取代； R19與R21係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲 氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cl 6烷 基、C2-6烯基、c2-6炔基、（^_6烷氧基、烷醯基、（^.6 烷醯氧基、N-Ku烷基）胺基、NXCu烷基）2胺基、Cu烷 醒胺基、Ν-γκ烷基）胺曱醯基、ν，Ν·((^·6烷基）2胺曱醯基、 C!-6烷基s(0)a ’其中a為0至2，Cu烷氧羰基、N-CCu烷基） 胺磺醯基、Ν,Ν-Κμ烷基)2胺磺醯基、（^6烷基磺醯基胺基、 碳環基或雜環基；其中R19與R2 1互相獨立地可視情況在碳 上被一或多個R23取代；且其中若該雜環基含有_ΝΗ_部份基 團’則該氮可視情況被選自R24之基團取代； R2 3係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟 甲基、胺基、叛基、胺曱酿基、疏基、胺石黃酿基、甲基、 97300 •18- 1343383 乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙 胺基、二甲胺基、二乙胺基、N_甲基_Ν·乙胺基、乙醯胺基、 Ν-甲基胺曱醯基、Ν-乙基胺曱醯基、ν，Ν-二甲基胺甲醯基、 Ν，Ν-二乙基胺甲醯基、Ν-曱基-Ν-乙基胺甲醯基、甲硫基、乙 硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱烷磺醯基、乙基 磺酿基、甲氧羰基、乙氧羰基、怵曱基胺磺醯基、Ν_乙基 胺磺酿基、Ν，Ν-二曱基胺磺醯基' Ν，Ν_二乙基胺磺醯基或Ν_ 甲基-Ν·乙基胺磺醯基；且 R24係選自Cm烷基、（：卜6烷醯基、（^_6烷基磺醯基、 烧氧幾基、胺甲醯基、Ν-((ν6烷基）胺甲醯基、NXCu烷 基）胺甲酿基、苄基、芊氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基； 或其藥學上可接受之鹽 其附T條件是，該化合物不為： 5-漠-N4-(5-甲基n坐-3-基）-N2-[l-(2-吡啶基）丙基]-2,4-嘧啶 二胺； 5-氣-N4-(5-甲基-1H-P比唾-3-基）-N2-[l-(2-吡啶基）丙基]-2,4-嘧啶 二胺； 5-溴-N2-[l-(3-甲基-5-異呤唑基）乙基]-N4_(5_〒基•吡唑_3_ 基）-2,4-嗔咬二胺； 5-氣-NMK3-曱基：異吟唑基仏基州侈曱基仙-吡唑氺 基）-2,4-嘴。定二胺； 5-/臭-N -(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-N2-[l-(3-吡啶基）丙基]_2,4_嘧啶 二胺； 5-氣-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基>N2_[卜(3-吡啶基）丙基]_2,4_嘧啶. 97300 •19·
5·ΙΙ-Ν4-(5-曱基 _1H. 夂胺； 5-溴 jn 吡唑_3_基）-N2-[l-(3-咐啶基）乙基]j，4-嘧啶 -(5-曱基-iH-吡唑_3_基>Ν2_[1-(3·呲啶基）乙基]·2,4嘧啶 胺；或 基]_2,4-喊咬 '臭-Ν 曱基-1Η'吡唑-3-基）-N2-[l-(2-吡啶基）乙 —1胺。 被包含在式①中之可變基團之較佳意義如下。此種意義 可在適當情況下，伴隨著前文或後文界定之任何定義、請 求項或具體實施例一起使用。 Α為直接鍵結。 A為C〖-2次烷基β Α為視情況被一或多個R22取代之Ci 2次烷基。 環C為碳環基。 環C為雜環基。 環C為苯基或p塞吩基。 環c為苯基。 環C為嘍吩基。 環C為d塞吩基、P比U定基、U塞嗤基。 % C為u塞吩-2-基、p比咬-2-基、if塞·》坐-2-基。 環C為笨基或u塞吩-2-基。 環C為笨基、毺吩基、吡啶基、嘍唑基。 % C為苯基、β塞吩-2-基、ρ比咬-2-基、11塞嗤·2-基。 環C不為吡啶基或異哼唑基。 97300 -20- 1343383 裏不為咐疋-2-基、<咬_3_基|#々m 壤C與（R3)n一起為4氣苯基。 係選自氫、Cl-6貌基、Ci-6炫氧基、N’N-de炫基)2胺 ^ 1 6烷基S(0)a，其中a為0，或碳環基；其中R1可視情 況在碳上被一或多個R8取代；其中 r8係選自鹵基或碳環基。 係選自氫、。卜6烷基、Ci 6烷氧基、N，N_d6烷基)2胺 基、Cl·6院基S(0)a，其中a為0，或碳環基。 f係選自氫、甲基、乙基、異丙基、第三-丁基 '甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第二_丁氧基、二甲胺基、▼ 硫基或環丙基；其中 R8係選自氟基、環丙基或笨基。 R1係選自氫、甲基、乙基、第三_ 丁基、甲氧基 乙氧基 二甲胺基、甲硫基或環丙基。 R1係選自氫、甲基、乙基、異丙基、第三·丁基、三氟甲 基、環丙基甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 軋基、第二-丁氧基、二甲胺基、甲硫基或環丙基。 R1係選自氫 '曱基、乙基、第三·丁基、曱氧基' 二甲胺 基、甲硫基或環丙基。 R1為環丙基。 R4為氫。 R2係選自（^_6烷基。 r2係選自甲基、乙基或異丙基， R2係選自。卜6烷基；其中r2可視情況在碳上被—或多個 97300 -21 · R1Q取代。 R2係選自甲基、乙基或異丙基；其中r2可視情況在碳上 被一或多個R10取代。 R2係選自C! _6烷基；其中R2可視情況在碳上被一或多個 R1G取代； R10係選自鹵基、羥基、羧基、胺基、q_6烷氧基、ν,Ν-% .6 炫基）2胺基、Cu烧醯胺基、Ν-%· 6烧基）胺甲醒基、ν，Ν-((^ _ 6 烧基）2胺甲醢基或雜環基；其中R1 0可視情況在碳上被一或 多個R1 9取代；且其中若該雜環基含有_^_部份基團，則該 氮可視情況被選自R2 0之基團取代； R19係選自羥基或<^_6烷氧基； R20係選自Cm烷基。 R2係選自C! _6院基；其中R2可視情況在碳上被一或多個 R1G取代；其中 R10係選自羥基、羧基、q.6烷氧基、烷基）2胺基 或雜環基；其中Rio可視情況在碳上被一或多個Rl 9取代； 且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被 選自R20之基團取代； R2〇係選自（：卜6烷基；且 尺係選自經基或Q _ 6烧氧基。 R2係選自曱基、乙基或異丙基；其中R2可視情況在碳上 被一或多個R10取代；
Rl0係選自氟基、羥基 '羧基、胺基、甲氧基、二甲胺基、 N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、N_甲基胺曱醯基、N_乙基胺 97300 •22- 1343383 甲醯基、N，N-二曱基胺甲醯基、四氣吡咯_ι_基、六氫吡畊基 或嗎福琳基；其中R10可視情況在碳上被一或多個Ri9取 代；且其中若該六氫吡畊基含有-NH-部份基團，則該氮可 視情況被選自R20之基團取代； R19係選自羥基或甲氧基； R2Q係選自曱基。 R2係選自曱基、乙基或異丙基；其中R2可視情況在碳上 被一或多個R1 0取代；其中 R10係選自羥基、羧基、甲氧基、N-甲基-N-乙胺基、二乙 胺基、四氫P比0各基、六氫峨畊基或嗎福淋基；其中R1 0可視 情況在碳上被一或多個R19取代；且其中該六氫吡畊基可視 情況在氮上被選自R20之基團取代； R2G係選自甲基；且 R19係選自羥基或曱氧基。 R2係選自甲基、乙基或異丙基；其中R2可視情況在碳上 被一或多個R10取代；其中 R10係選自羥基、羧基、曱氧基、N-甲基_N_乙胺基、二乙 胺基、四氫P比洛-1-基、六氫P比畊-1-基或嗎福淋基；其中Rl 0 可視情況在碳上被一或多個R1 9取代；且其中該六氫吨w井基 可視情況在氮上被選自R2〇之基團取代； R2Q係選自曱基；且 R19係選自羥基或曱氧基。 R2係選自曱基、乙基、三氟甲基、羥曱基、羧甲基、胺 基曱基、甲氧基甲基、嗎福啉基甲基、1-羥乙基、2_經乙基、 97300 -23· 1343383 1-羧乙基、2-二甲胺基乙基、2-二乙胺基乙基、乙醯胺基甲 基、2-[N-甲基·Ν-(2-曱氧基乙基）胺基]乙基、2-[N-曱基-N-(2-經 乙基）胺基]乙基、2-(N-甲基胺甲醯基）乙基、2-[N-(2-羥乙基） 胺甲酿基]乙基、2-(N，N-二甲基胺曱酿基）乙基、2-嗎福p林基 乙基、2-四氫吡咯-1-基乙基或2-(1-甲基六氫吡畊_4_基）乙基' 1-甲基-2-羥乙基。 R2係選自曱基；其中R2可視情況在碳上被一或多個Rl0 取代；其中 R1G係選自羥基。 R3係選自鹵基、硝基、C!-6烷基或Ci-6烷氧基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個R1 2取代；其中 R12係選自鹵基。 R3係選自鹵基、硝基或烷氧基。 R3係選自氟基、硝基、甲基或甲氧基；其中R3可視情況 在碳上被一或多個Rl 2取代；其中 R12係選自氟基。 R3係選自氟基、硝基、三氟甲基或甲氧基。 R3係選自氟基、硝基或甲氧基。 R3係選自氟基。 R5為氮。 R為Ci- ή院基。 R5為視情況經取代之Cl_6烷基；其中該選用取代基係選 自一或多個R14。 R5為氫或視情況經取代之Cl_6烧基；纟中該選用取代基 97300 -24· 1343383 係選自一或多個R1 4 ;其中 R14係選自經基。 R5為氫、曱基或視情況經取代之乙基；其中該選用取代 基係選自一或多個R1 4 ;其中 R14係選自羥基。 R5為氫或視情況經取代之乙基；其中該選用取代基係選 自一或多個R1 4 ;其中 R14係選自羥基。 R5為氫、甲基或2-經乙基。 < R5為氫或2-羥乙基。 R5為氫。 R6與R7係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、胺基、羥基、 三氟甲氧基 '胺基、羧基、胺曱醯基、疏基、胺磺醯基、
Ci-6院基' C2-6烯基、C2-6炔基、C〖-6烷氧基、Ci-6烷醯基、
Ci·6烷醯氧基、N_(Cl_6烷基）胺基、N，N_(Cl6烷基）2胺基、Ci6 烧醒胺基、烷基）胺曱醯基、Ν,Ν-Αι烷基）2胺甲醯 | 基、Cu烷基s(〇)a，其中a為〇至2 ’（：卜6烷氧羰基、N-(Q-6 院基）胺磺醯基、Ν,Ν-γυ烷基)2胺磺醯基、Cu烷基磺醯基 · 胺基、碳環基或雜環基；其中R6與R7互相獨立地可視情況 . 在碳上被一或多個R15取代；且其中若該雜環基含有-NH-部 份基團’則該氮可視情況被選自Rl6之基團取代。 R6與R7係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基 '羥基、三氟 曱氧基、胺基、緩基、胺甲醯基、疏基、胺橫酿基、c1-6 烧基匚2-6稀基、〇2-6炔基、匚1-6烧氧基、（^1_6烧酿基、（^1-6 * 97300 • 25- 1343383 燒酿氧基、N-Cu烷基）胺基、N，N-(Cb6烷基）2胺基、Cu烷 酿胺基、N-CCu烷基）胺甲醯基、NXCu烷基）2胺曱醢基 Cu烷基S(0)a ’其中a為〇至2，（：卜6烷氧羰基、Ν-((ν6烷基） 胺磺酿基、烷基）2胺磺醯基、（^-6烷基磺醯基胺基、 碳環基或雜環基；其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上 被一或多個R15取代；且其中若該雜環基含有_NH_部份基 團’則該氮可視情況被選自R1 6之基團取代。 R6與R7係獨立選自氫、鹵基、烷基、N-Cu烷基）胺 基、n-Cm烷基）胺甲醯基或Cl_6烷氧羰基；其中R6與尺7互 相獨立地可視情況在碳上被一或多個Rl 5取代。 R6與R7係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、胺基、Ci 6 坑基、njCh烷基）胺基、N，N_(q_6烷基）2胺基、n_(Ci-6烷基） 胺甲醯基、ci-6烷氧羰基或雜環基；其中R6與R7互相獨立 地可視情況在碳上被一或多個Rl 5取代；且其中若該雜環基 含有·ΝΗ-部份基團，則該氮可視情況被選自Ri6之基團取 代。 R6與R7係獨立選自氫 '氟基、氣基、溴基、甲基、甲胺 基、乙胺基、丙胺基、N_(乙基）胺甲醯基、甲氧羰基、乙氧 幾基或丁氧羰基；其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上 被一或多個R1 5取代。 R6與R7係獨立選自氫、氟基、氣基、溴基、硝基、氰基、 胺基、曱基、曱胺基、乙胺基、丙胺基、異丙基胺基、二 甲胺基、N-甲基丙基胺基、N-乙基胺甲醯基 '曱氧羰基、 乙氧幾基、丁氧羰基、嗎福啉基、四氫吡咯基或六氫吡畊 97300 -26- 1343383 基，其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上被一或多個r15 、 取代；且其中該六氫t井基可視情況在氮上被選自R丨6之基·· 團取代。 β R6與R7係獨立選自氮、氟基、氣基、漠基 '甲基、己胺 基、丙胺基' Ν-(乙基）胺曱醯基、甲氡羰基、乙氧羰基或丁 軋羰基；其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上被一或多 』 個R15取代。 R6與R7和彼等所連接之㈣鍵—起形成5或6員碳環或5 或6員雜環，其中該環係稍合至式①㈣；其中所形成雙 φ 環狀環之雙鍵可進一步移位橫越整個雙環狀環；且其中該 峡裒或雜環可視情況在碳上被一或多個y 7取代；且其中若 該雜環含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自rU之基 團取代。 Λ R6與R7和彼等所連接之嘧啶鍵一起形成5或6員碳環或 雜環’其中該環係稠合至式①嘧啶；且其中該碳環或雜環 可視情況在碳上被一或多個R17取代；且其中若該雜環含有 -ΝΗ-部份基團，則該氮可視情況被選自RU之基團取代。φ R6與R7和彼等所連接之嘧啶鍵一起形成5或6員碳環或· 雜環’其中該環係稠合至式①嘧啶；且其中該碳環或：: 裒· 可視情況在碳上被一或多個Rl 7取代。 ” R6與R7和彼等所連接之嘧啶一起形成雙環狀環’選自奎 林基11塞吩并[3,2-d]嘴。定基、p塞吩并[2,3-d]嘴。定烏、， · 坐并[3,4-(1]嘴咬基、ρ塞吩并卩，^]略咬基、咐咬并[2 3勾广 、 基、5,6,7,8·四氫·咐啶并[4,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫-吼啶并卩 97300 •27- 哺0^基或5,6,7,8-四氫-tr比咬并[3,4-d]嘴咬基；且其中該雙環狀 環可視情況在碳上被一或多個Ri 7取代；且其中該5,6,7,8_四 氫-峨啶并[4,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫比咬并[2,3-d]嘧啶基或 5,6,7,8-四氫-u比啶并[3,4_d]嘧啶基，可視情況在氮上被選自rU 之基團取代。 R6與R7和彼等所連接之嘧啶一起形成喳唑啉基、嘧吩并 [3,2-d]嘧咬基、噻吩并[2 3-d]嘧咬基、魂吩并[3,4 (1]嘴咬基、1H_ 峨嗅并[3,4-d]嘧啶基或吡啶并[2,3_d]嘧啶基；且其中該喳唑啉 基、嘧吩并[3,2-d]嘧啶基、嘍吩并[2,3_d]嘧啶基、噻吩并[3,4_d] 嘴咬基、1H-峨唑并[3,4_d]嘧啶基或吡啶并[2,3_d]嘧啶基，可 視情況在碳上被一或多個r1 7取代。 R與R7係獨立選自氩、鹵基、硝基、氰基、胺基、C卜6 烷基、N-A·6烷基）胺基、n，N_(Ci-6烷基h胺基、Ν·((：ι·6烷基） 胺甲醒基' Cl·6院氧数基或雜環基；其中R6與R7互相獨立 地可視情況在碳上被一或多個…5取代；且其中若該雜環基 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自RU之基團取 代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶鍵一起形成6員碳環或5 或6員雜環，其中該環係稠合至式⑴嘧啶；其中所形成雙環 狀％之雙鍵可進一步移位橫越整個雙環狀環；且其中該碳 裒或雜環可視情況在碳上被一或多個R17取代；且其中若該 雜環含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Rls之基團 取代。 R6與R7係獨立選自氫、鹵基、Ci 6烷基、N_(c〖 6烷基)胺 97300 • 28 - 1343383 基、N-(Cl_6烷基）胺甲醯基或q·6貌氧羰基；其中R6與乂 相獨立地可視情況在碳上被一或多個RU取代； 或R6與R7和彼等所連接之㈣鍵一起形成5或6員碳環. 或雜環’其中該環係稠合至式（I)喷咬；且其中該碳環或雜 環可視情況在碳上被一或多個Rl 7取代。 R6與R7係獨立選自氩、氟基、氣基、溴基、硝基、氰基、^ 胺基？基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙基胺基、二‘ 甲胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N_乙基胺甲醯基、甲氧羰基、 乙氧幾基、丁氧幾基、嗎福啦基、四氮峨略基或六氣十井籲 基，其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上被一或多個Ri 5 取代，且其中該六氫吡喷基可視情況在氮上被選自r1 6之基 團取代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶一起形成雙環狀環，選自 4唑啉基、嘍吩并[3,2_d]嘧啶基、噻吩并[2,3_d]嘧啶基、ih_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶基、嘧吩并[3,4_d；j嘧啶基、吡啶并[2,3_d]嘧啶 基、5,6,7,8四氫-峨啶并[4,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫-峨啶并[2,3-d] 應 嘧啶基或5,6,7,8-四氫比啶并[3,4_d]嘧啶基；且其中該雙環狀 壞可視情況在碳上被一或多個Ri·?取代；且其中該5,6,7,8四. 氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶基、5,6,7,8_四氫_吡啶并[2,3_d]嘧啶基或. 5,6,7,8-四氩比咬并[3,4_d]嘧啶基，可視情況在氮上被選自Rl 8 之基團取代》 R6與R7係獨立選自氫、氟基、氣基、溴基、甲基、甲胺 基、乙胺基、丙胺基、N-(乙基）胺甲醯基、曱氧羰基、乙氧 " 幾基或丁氧羰基；其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上· 97300 -29- 1343383 被一或多個R1 5取代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶一起形成喳唑啉基、嘍吩 并[3,2-d]嘴咬基、噻吩并[2,3_d]嘧啶基、噻吩并[3,4幻嘧啶基、 1Η-ρ比唆并[3,4-d]°f咬基或比咬并[2,3-(1]痛咬基；且其中該V»奎 唑啉基、噻吩并[3,2_d]嘧啶基、嘧吩并[2,3-d]嘧啶基、嘧吩并 [3,4-d]略咬基、1H-吡唑并[3,4_d]，啶基或吡啶并[2,3 d]嘧啶 基，可視情況在碳上被一或多個r1 7取代。 R6與R7係獨立選自氫、氟基、氣基、溴基、甲基、乙胺 基、丙胺基、N-(乙基）胺曱醯基、甲氧羰基、乙氧羰基或丁 氧羰基；其中尺6與汉7互相獨立地可視情況在碳上被一或多 個R15取代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶一起形成喳唑啉基、噻吩 开[3’2-d]嘧啶基、噻吩并[2 3 d]嘧啶基、嘧吩并[3,4 d]嘧啶基、 1H吡唑并[3,4-d]嘧啶基或吡啶并[2,3_d]嘧啶基；且其中該喹 唑啉基、嘍吩并[3,2_d]嘧啶基、嘧吩并[2,3_d]嘧啶基、噻吩并 [3’4♦密咬基' 1H_吨。坐并[糾㈣咬基或响咬并ο触啶 基’可視情况在碳上被一或多個Rl 7取代。 R6與R7係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、胺基、。6 烷基、N-(Cl·6燒基）胺基、Ν，Ν-((^6炫基)2胺基、N_(Ci6烷基） 胺曱醯基、Cl，6烷氧羰基或雜環基；纟中尺6與尺7互相獨立 地可視情況在碳上被—或多個Rl5取代；且其中若該雜環基 含有-NH·部份基團，則該氮可視情況被選自6之 代； 土囡取 或R與R7和彼等所連接之㈣鍵—起形成6員碳環或5 97300 -30, 或6員雜環，其中該環係稠合至式⑴嘧啶；其中所形成雙環 狀環之雙鍵可進一步移位橫越整個雙環狀環；且其中該碳 %或雜環可視情況在碳上被一或多個Rl 7取代；且其中若該 雜環含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自RlS之基團 取代； R15係選自鹵基、羥基、胺基、〇1_6烷氧基、N，N_(Ci 6烷 基)2胺基、碳環基或雜環基；其中Rls可視情況在碳上被一 或多個R19取代；且其中若該雜環基含有_NH_部份基團，則 該氮可視情況被選自R2〇之基團取代； R17係選自豳基、C^6烷基或〇16烷氧基；其中ri7可視情 況在碳上被一或多個R1 9取代； R16係選自Ch烷基； R18係選自Cy烷醯基； R19係選自函基、羥基、Ci4烷氧基或雜環基；且其中若 該雜環基含有-NH-部份基團’則該氮可視情況被選自R24之 基團取代； R20係選自（：卜6烷基；且 R24係選自（V6烷基。 R6與R7係獨立選自氫、鹵基、q_6烷基、N_(Ci 0烷基）胺 基、nkCh烷基）胺曱醯基或Ci·6烷氧羰基；其中R6與R7互 相獨立地可視情況在碳上被一或多個取代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶鍵一起形成5或6員碳環 或雜環，其中該環係稠合至式①嘧啶；且其中該碳環或雜 環可視情況在碳上被一或多個R1 7取代；其中 97300 1343383 R係選自齒基、經基、碳環基或雜環基；其中Rl 5可視 情況在碳上被一或多個R19取代；且其中若該雜環基含有 -NH_部份基團，則該氮可視情況被選自R20之基團取代；
Rl7係選自_基、（^_6烷基或q·6烷氧基；其中可視情 況在碳上被一或多個R19取代； R20係選自C"烷基； R係選自_基、Ci—6烧氧基或雜環基；其中若該雜環基 含有-ΝΉ-部份基團，則該氮可視情況被選自R24之基團取 代；且 R24係選自（^-6烷基。 R6與R7係獨立選自氫、氟基、氣基、溴基、硝基、氰基、 胺基、甲基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、#丙基胺基、二 甲胺基、N甲基-N-丙基胺基、N-乙基胺甲醯基、甲氧羰基、 乙氧羰基、丁氧羰基、嗎福啉基、四氫吡咯基或六氫吡畊 基；其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上被一或多個Ris 取代；且其中該六氫吡畊基可視情況在氮上被選自R10之基 團取代； 或R6與R7和彼等所連接之喊$ —起形成雙環狀環，選自 4唑啉基、噻吩并[3,2_d]嘧啶基、噻吩并[2,3_d]嘧啶基、ιη· 吡唑开[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[3,4_d]嘧啶基、吡啶并[2,3_d]嘧啶 基、5,6,7,8-四氫比啶并[4,3_d]嘧啶基、5,6,7>四氫峨啶并[2,3叫 嘧啶基或5,6,7,8_四氫-吡啶并[3,4_d]嘧啶基；且其中該雙環狀 環可視情況在碳上被—或多個Rl7取代；且其中該5,6,7,8_四 氫比疋并[4,3-啦咬基、5,6,7,8_四氫_p比咬并[2,3·啦咬基或 97300 •32· 1343383
5,6,7,8-四氫比咬并[3,4-d]嘧咬基，可視情況在氮上被選自R18 之基團取代； R15係選自氟基、羥基、胺基、乙氧基、二曱胺基、苯基、 四氫吡咯基、六氫吡畊基或嗎福啉基；其中R15可視情況在 碳上被一或多個R19取代；且其中該六氫吡畊基可視情況在 氮上被選自R2G之基團取代； R17係選自氟基、氣基、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基； 其中R17可視情況在碳上被一或多個ri 9取代；
R16係選自甲基； R18係選自乙醯基； R19係選自氟基、羥基、甲氧基、六氫吡畊基、四氫吡咯 基或嗎福啉基；且其中該六氫吡畊基可視情況在氮上被選 自R24之基團取代； R2Q係選自曱基；且 R24係選自甲基。
Rm系獨立選自氫、氟基、氣基、漠基、甲基、乙胺 基、丙胺基、N-(乙基)胺甲酿基、甲氧幾基、乙氧幾基或丁 氧羰基；#中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上被 個R15取代； 夕 或R6與R7和彼等所連接之㈣-起形成ϋ淋基1 开刚《基”£吩并[2,3.㈣、㈣并[3蝴咬^ 胸匕峻开[3,4-㈣咬基或吨咬并[2,3_d]喷咬基；且盆中1 唾淋基”塞吩并[3,2·㈣基、喧吩并[2,3,咬基十 [3蝴咬基、1^ °坐并[3糊咬基或以并阳， 97300 -33· 1343383 基’可視情況在碳上被一或多個Rl 7取代；其中
Rl 5係選自氟基、羥基、笨基 '六氫毗畊基、四氫吡咯基 或嗎福啉基；其中R! 5可視情況在碳上被一或多個Rl 9取 代’且其中若該六氫吡畊基含有部份基團，則該氮可 視情況被選自R2〇之基團取代；
Rl 7係選自氟基、氣基、甲基、甲氧基或乙氧基；其中Rl 7 可視情況在碳上被一或多個Rl 9取代； R2Q係選自甲基； R19係選自氟基、甲氧基、六氩p比p井基、四氫p比洛基或嗎 福琳基；其中若該六氫吡畊基含有部份基團，則該氮 可視情況被選自R24之基團取代；且 R24係選自甲基。 R6與R7係獨立選自氫、氣基、溴基或丙胺基；其中0與 R7互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R15取代；其中 R15係選自羥基； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶一起形成喹唑啉基。 R10係選自鹵基、羥基、羧基、胺基、（^^烷氧基、N，N_(Ci6 烷基）2胺基、Cu烷醯胺基、n_(Ci6烷基）胺曱醯基、ν,Ν-Αι 烷基）2胺曱醯基或雜環基；其中ri 〇可視情況在碳上被一或 多個R19取代；且其中若該雜環基含有_NH-部份基團，則該 氮可視情況被選自R2 0之基團取代。 R10係選自經基' 羧基、q_6烷氧基、NXCu烷基）2胺基 或雜環基；其中Ri〇可視情況在碳上被一或多個Ri9取代； 且其中若該雜環基含有_NH_部份基團，則該氮可視情況 97300 •34- 1343383 被選自R20之基團取代。 ”係選自氟基，基、幾基、胺基、甲氧基、二甲胺基、 N-f基善乙胺基、乙簡基、_基胺甲醮基、&乙基胺 f酿基、N，N.二甲基胺子醯基、四氫料+基、六氫七井基 或嗎福啉基；纟中…可視情況在碳上被一或多個R”取 代；且其中若該六氫t井基含有孤部份錢，則該氛可 視情況被選自R2〇之基團取代。 R10係選自經基、m基、甲氧基、Nhn•乙胺基、二乙 胺基四氫吡咯基、六氫吡畊基或嗎福琳基；其中R1 〇可視 情況在碳上被-或多個Rl9取代；且其中該六氫七井基可視 情況在氮上被選自r2〇之基團取代。 R10係選自經基、缓基、甲氧基、N_甲基_N•乙胺基、二乙 胺基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啡+基或嗎福啉基；其中Rl 0 可視情況在碳上被一或多個R19取代：且其中該六氫吡畊基 可視情況在氮上被選自R2 〇之基團取代。 R14係選自經基。 R15係選自齒基 '羥基、碳環基或雜環基；其中Rl 5可視 情況在碳上被一或多個R19取代；且其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被選自yo之基團取代。 R15係選自氟基 '羥基、苯基、六氩吡畊基 '四氩吨洛基 或嗎福'•林基；其中R1 5可視情況在碳上被一或多個W 9取 代；且其中若該六氫吡呼基含有-NH-部份基團，則該氣可 視情況被選自R20之基團取代。 R17係選自鹵基、Ci ·6炫基或C! -6坑氧基；其中ri 7可視情 97300 • 35- 1343383 況在碳上被一或多個R19取代。 R17係選自氟基、氣基、甲基、甲氧基或乙氧基；其中R17 可視情況在碳上被一或多個R19取代。 R20係選自Cy烷基。 R2G係選自甲基。 R19係選自函基、Ci.6烷氧基或雜環基；其中若該雜環基 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R24之基囷取 代。R19係選自氟基、曱氧基、六氫p比》»井基、四氫p比洛基或 嗎福β林基，其中右該六鼠p比p井基含有-NH-部份基團，則該 氮可視情況被選自R24之基團取代。 R19係選自羥基或烷氧基。 R19係選自羥基或甲氧基》 R24係選自Cu烷基。 R24係選自甲基β η = 0 或 1。 因此’於本發明之進一步方面，係提供式⑺化合物（如上 文所描繪），其中： Α為直接鍵結； 環C為碳環基或雜環基； R1係選自氮、烷基、Ci6烷氧基、n，n_(Ci_6烷基）2胺 基、Cm烷基S(0)a ’其中a為〇，或碳環基；其中Rl可視情 況在碳上被一或多個取代； 97300 •36- R係選自C1·6烷基；其中R2可視情況在碳上被一或多個 RU取代； R係選自齒基、硝基、Ci-6烷基或C16烷氡基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個R1 2取代； R4為氩； R5為氫或視情況經取代之C16烷基；其中該選用取代基 係選自一或多個尺1 4 ; R6與R7係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、胺基、Cl 烷基、N-%·6烷基）胺基、n，n_(Ci 6烷基）2胺基、N_((V6烷基） 胺甲醜基、Cl - 6院氧幾基或雜環基；其中R6與R7互相獨立 地可視情況在碳上被一或多個Rl 5取代；且其中若該雜環基 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Rl 6之基團取 代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶鍵一起形成6員碳環或5 或6員雜環，其中該環係稠合至式⑴嘧啶；其中所形成雙環 狀環之雙鍵可進一步移位橫越整個雙環狀環；且其中該碳 環或雜環可視情況在碳上被一或多個Ri7取代；且其中若該 雜環含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自RU之基團 取代： R8係選自齒基或碳環基； R10係選自鹵基、羥基、羧基、胺基、Ci 6烷氧基、n，n_(c" 烷基）2胺基、Ch烷醯胺基、n_(Ci 6烷基）胺曱醯基、n，n_(Ci_6 烷基）2胺甲醯基或雜環基；其中ri〇可視情況在碳上被一或 多個R19取代；且其中若該雜環基含有_NH_部份基團，則該 97300 -37· 1343383 氮可視情況被選自R2 0之基團取代； R12係選自鹵基； R14係選自羥基； R15係選自鹵基、羥基、胺基、Cu烷氡基、Ν,Ν-Κη烷 基)2胺基、碳環基或雜環基；其中R15可視情況在碳上被一 或多個R19取代；且其中若該雜環基含有-ΝΗ-部份基團，則 該氮可視情況被選自R2 〇之基團取代； R1 6係選自Cl - 6院基； R17係選自鹵基、（^4烷基或Ci-6烷氧基；其中R17可視情 況在碳上被一或多個Rl 9取代； R18係選自（V6烷醯基； R19係選自鹵基、羥基、院氧基或雜環基；且其中若 該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R24之 基團取代； R2G係選自Ch烷基； R24係選自cv6烷基；且 n = 0 或 1 〇 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是，該化合物不為： 5-溴-N4-(5-甲基-1H-吡唑·3·基）-N2_卜(2_吡啶基）丙基]·2,4_嘧啶 二胺； 5-氣-Ν4-(5-甲基-m-吡唑-3-基）-ν2·[ι_(2_吡啶基）丙基]_2,4•嘧啶 -—胺 ί 5-漠-Ν2仰-甲基_5_異呤唑基広基州脊曱基-心比咬士 97300 -38· 1343383 基）-2,4-嘧啶二胺； 5-氯-N2-[l-(3-甲基-5-異 ι»号 〇圭美、7 ：» ί u υ生丞）乙基]·Ν4-(5-甲基-1Η-吡唑·3- 基）-2,4-嘧啶二胺； 啶 5-漠-NM5-甲基-m-吨唾_3·基）_N2仰+定基）丙基]_2,4嘧 二胺； 啶 5-氣-Ο-曱基-1H_，比哇_3.基⑽七·㈤匕咬基）丙基以嘧 二胺； 5-氣-Ν4·(5-甲基-1H_m基)·Ν2仰+定基）乙基]_2,4_喷 二胺；5-漠-Ν4-(5-甲基-lH-p比《»坐-3-某、>j2 η „ , > 4^ D Ν -|>(3-吡啶基）乙基]-2,4-嘧 二胺；或 5-漠-Μ -(5-甲基-1Η·Ρ比嗤各基>Ν2七似咬基）乙基]_2,4_嘴 二胺。 啶 啶 啶 因此，於本發明之進一并士二 ^ 面’係提供式（I)化合物（如上 文所描繪），其中： Α為直接鍵結； 壤C為碳ί哀基或雜環基； R1係選自氩、Cl_6貌基、c“烷氧基、N，N_(Ci 6烷基)2胺 基、q-6烧基s(o)a ’其中&為〇，或碳環基； R2係選自C1·6烷基；其中R2可視情況在碳上被一或多個 R10取代； R3係選自齒基、硝基或Ci 6烷氧基； R4為氫； R5為氫或視情況經取代之ρ — 1 .仕山# « %八之·Α·6烷基，其中該選用取代基 97300 •39- 1343383 係選自一或多個R14 ; R6與R7係獨立選自氫、鹵基、Cl_6烷基、N-(Cw烷基）胺 基、N-CCu烷基）胺曱醯基或Cu烷氧羰基；其中尺6與尺7互 相獨立地可視情況在碳上被一或多個Rl 5取代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶鍵一起形成5或6員碳環 或雜環，其中該環係稠合至式（I)。密啶；且其中該碳環或雜 環可視情況在碳上被一或多個Rl 7取代； R10係選自羥基、羧基、Ck烷氧基、ν,ν-Ρμ烷基）2胺基 或雜環基；其中R1 0可視情況在碳上被一或多個羥基或Ci 6 烷氧基取代；且其中若該雜環基含有部份基團，則該 氮可視情況被選自R2〇之基團取代； R14係選自羥基； R1 5係選自齒基、羥基、碳環基或雜環基；其中Rl 5可視 情況在碳上被一或多個Ri9取代；且其中若該雜環基含有 •NH-部份基團，則該氮可視情況被選自圮〇之基團取代； R17係選自鹵基、烷基或Cl_6烷氧基；其中Ri7可視情 況在碳上被一或多個Ri9取代；其中係選自鹵基、Ci 6 烷氧基或雜環基；其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則 該氮可視情况被選自R24之基團取代； R20係選自C!_6烷基； R24係選自q 6烷基；且 n = 0 或 1 ; 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是，該化合物不為： 97300 -40· 1343383 5_溴-N4-(5-甲基-1H-峨唑-3·基）·ν2-[1-(2-吡啶基）丙基]-2,4-嘧啶 二胺； 5-氣-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-N2-[l-(2-吡啶基）丙基]-2,4·嘧啶 二胺； 5-溴-Ν4-(5-甲基-1Η-峨唑-3-基）-N2-[l-(3-吡啶基）丙基]-2,4-嘧啶 二胺； 5-氯-Ν4-(5-曱基-1Η-吡唑-3-基）-N2-[l-(3-吡啶基）丙基]-2,4-嘧啶 二胺； 5-氯_Ν4-(5-甲基-1Η-吡唑-3-基）-N2-[l-(3-吡啶基）乙基]-2,4-嘧啶 二胺！ 5-溴-Ν4-(5-甲基-1Η-吡唑-3-基）-N2-[l-(3-吡啶基）乙基]-2,4-嘧啶 二胺；或 5-溴-Ν4-(5-曱基-1Η-吡唑-3-基）-N2-[l-(2-吡啶基）乙基]-2,4-嘧啶 二胺。 因此，於本發明之進一步方面，係提供式（I)化合物（如上 文所描繪），其中： Α為直接鍵結； 環C為苯基、塞吩基、P比咬基、違《7坐基； R1係選自氫、曱基、乙基、異丙基、第三-丁基、三氟甲 基'環丙基甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、第二-丁氧基、二甲胺基、甲硫基或環丙基； R2係選自甲基、乙基、三氟甲基、羥曱基、羧甲基、胺 基曱基、甲氧基曱基、嗎福〃林基曱基、1-羥乙基、2-羥乙基、 1-羧乙基、2-二甲胺基乙基、2-二乙胺基乙基、乙醯胺基曱 97300 •41 - 1343383 基、2-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基）胺基]乙基、2-[N-甲基-n_(2-羥 乙基）胺基]乙基' 2-(N-甲基胺甲醯基）乙基、2-[N-(2-羥乙基） 胺甲醯基]乙基、2-(N，N-二甲基胺甲醯基）乙基、2-嗎福啉基 乙基、2-四氫吡咯_丨·基乙基或2·(1_甲基六氫吡嗜斗基）乙基、 卜甲基-2-羥乙基； R3係選自氟基、硝基、三氟曱基或曱氧基； R4為氫； R5為氫、曱基或2_羥乙基； R6與R7係獨立選自氫、氟基、氯基、溴基、硝基、氰基、 胺基、甲基、曱胺基、乙胺基、丙胺基、異丙基胺基、二 甲胺基、Ν-甲基-Ν-丙基胺基、Ν_乙基胺甲醯基、曱氡羰基、 乙氧羰基、丁氧羰基、嗎福啉基、四氫吡咯基或六氫吡畊 基；其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上被一或多個Rl5 取代；且其中該六氫吡畊基可視情況在氮上被選自Rl^之基 團取代； 或R6與R7和彼等所連接之嘧啶一起形成雙環狀環，選自 p奎吐琳基、嘍吩并[3,2_d]嘧啶基、嘍吩并[2,3_d]嘧啶基、iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、，塞吩并[3,4_d]嘧啶基、吡啶并[2,3_d]嘧啶 基、5,6,7,8-四氫比啶并[4,3_d]嘧啶基、5,6,7,8·四氫咐啶并[2,3 d] 嘧啶基或5,6,7,8-四氫比啶并[3,4-d]嘧啶基；且其中該雙環狀 環可視情況在碳上被一或多個W7取代；且其中該5,6,7,8_四 氫-峨啶并[4,3-d]嘧啶基、5,6,7,8_四氫4啶并[2,3_d]嘧啶基或 5,6,7,8-四氫-峨啶并[3,4_d]嘧啶基，可視情況在氮上被選自r1 8 之基團取代； 97300 -42· 1343383 R15係選自氟基、羥基、胺基、乙氧基、二甲胺基、苯基、、 四氫吡咯基、六氫吡啩基或嗎福啉基；其中Ri5可視情況在 · 碳上被一或多個R19取代；且其中該六氫吡畊基可視情況在 氮上被選自R2G之基團取代； R16係選自甲基； R17係選自氟基、氣基、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；‘ 其中R17可視情況在碳上被一或多個ri 9取代； . R18係選自乙醯基； R19係選自免基、經基、甲氧基、六氫叶匕P井基、四氫叶匕0各參 基或嗎福啉基；且其中該六氫吡畊基可視情況在氮上被選 自R24之基團取代； R2G係選自曱基； R24係選自甲基； n = 〇 或 1 ; 或其藥學上可接受之鹽； 其附帶條件是’該化合物不為： 5-肩-N4-(5-曱基n坐-3-基娜-⑽“比咬基）丙基]_2,4“密咬參 二胺； .· 5-氣-N4-(5-甲基·ιΗ-吡唑-3-基吡啶基）丙基]·2,4嘧啶.. 二胺； 5-溴·Ν4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基吡啶基）丙基]_2,4_嘧啶 二胺； - 5-氣·Ν4_(5-曱基_1H•吡唑冬基）…2…。吡啶基）丙基]_2,4-嘧啶 > 二胺； 97300 43- 、氣·Ν4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）-Ν2-[1·(3-吡啶基）乙基]-2,4-嘧啶 ^胺； 5、 、>臭-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基吡啶基）乙基]·2 4•响啶 二胺；或 Μ ”臭-Ν4-(5-甲基·1Η-吡唑-3-基）-Ν2-[1-(2·吡啶基）乙基]_2,4-响啶 二胺。 因此，於本發明之進一步方面，係提供式⑴化合物（如上 文所描繪），其中： Α為直接鍵結； 環C為苯基或P塞吩-2-基； R係選自氫、甲基、乙基、第三_ 丁基、曱氧基、二甲胺 基 '曱硫基或環丙基； R2係選自甲基、乙基或異丙基；其中R2可視情況在碳上 被一或多個R1 0取代； R3係選自氟基、硝基或曱氧基； R4為氫； R5為氫或2-羥乙基； R6與R7係獨立選自氫、氟基、氣基、溴基、曱基、乙胺 基、丙胺基、N-(乙基）胺曱酿基、曱氧幾基、乙氧碳基或丁 氧幾基；其中R6與R7互相獨立地可視情況在碳上被一或多 個R15取代； 或R6與R7和彼等所連接之癌啶一起形成喹唑啉基、遠吩 并[3,2-d]嘴咬基、嘧吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,4_d㈣咬基、 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基或吡啶并[2,3-d]嘧啶基；且其中該喹 97300 -44- 1343383 唑啉基、噹吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并 [3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基或吡啶并p，3-d]嘧啶 基，可視情況在碳上被一或多個R1 7取代； R10係選自羥基、羧基、曱氧基、N-曱基-N-乙胺基、二乙 胺基、四氩吡咯-1-基、六氫吡啡小基或嗎福啉基；其中Rl 0 可視情況在碳上被一或多個羥基或甲氧基取代；且其中該 六氫峨畊基可視情況在氮上被選自r2〇之基團取代； R15係選自氟基、羥基、苯基、六氫吡畊基、四氫吡咯基 或嗎福啉基；其中R15可視情況在碳上被一或多個R1 9取 代；且其中若該六氫吡畊基含有-NH_部份基團，則該氮可 視情況被選自R2〇之基團取代； R17係選自氟基、氣基、曱基、曱氧基或乙氧基；其中Rl7 可視情況在碳上被一或多個Rl 9取代； R係選自氟基、甲氧基、六氩吡畊基、四氫吡咯基或嗎 福啉基；其中若該六氫吡畊基含有•部份基團，則該氮 可視情況被選自R2 4之基團取代； R2Q係選自曱基； R24係選自曱基； n = 0 或 1 ; 或其藥學上可接受之鹽。 被包含在式（la)中之可變基團之特定意義如下。此種意義 可在適當情況下，伴隨著前文或後文界定之任何定義、請 求項或具體實施例一起使用。 於另-項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 97300 -45- 1343383 式（la)之化合物，其中A為價鍵。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中C為C5_9芳基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中R1為c3_6環烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物’其中 R2 為-C(=0)0H、-C(=〇)〇CH3、 c(=o)nhch3、_c(=o)n(ch3 )2、-c(=o)nhso2 ch3、c(=o)nhso2 cf3、 C(=0)NHS02 Ph 或 Ci - 4 烷基，視情況被-OH、-NHCH3、-N(CH3 )2、 雜環取代，或Cz_5醚，視情況被雜環取代，或(^。胺，視情 況被雜環取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中R3為F、Cl、Br、I、CF3。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物’其中R4為Η或視情況經取代之c卜4虎基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中R5為Η » 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中R6為Η、F、Cl、Br、I、CF3、q 6炫 基、OCh烷基或(：(=0)0(ν6烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中R7為Η、F、Cl、Br、I、CF3、6院 基、OCu烷基或（:(=0)0(^-6烷基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供具有如上文所述 97300 • 46· 1343383 式（la)之化合物，其中R6與R7合併形成稍合笨基其係視情 況被F、Cl、Br、I、Cl-4院基、％ 4院基％ 4院基Μ% 取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中R6與R7合併形成稠合5_員雜芳族環， 具有至少一個氮或一個硫原子，但不超過2個氮原子或2個 硫原子或1個氣與1個硫原子。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中R6與R7合併形成稠合6_員雜芳族環， 具有至少一個氮或一個硫原子，但不超過2個氮原子或2個 硫原子或1個氮與1個硫原子。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中： A為價鍵； C為C5-9：^基、Cs-9雜芳基； R1為c3,6環烷基、C5.9芳基； R2 為-C(=〇)〇H、-C(=0)〇CH3、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、 -C(=0)NHS02CH3、C(=0)NHS02CF3、C(=0)NHS02Ph 或 Ci .4烷基， 視情況被-OH、-NHCH3、-N(CH3)2、雜環取代，或C2.5醚， 視情況被雜環取代，或C2_5胺，視情況被雜環取代； R3 為 F、Cl、Br、I、CF3、NH2、N02、OH、OCF3、（：卜6 烷基、〇〇卜6烷基； R4為Η或視情況經取代之Ci 烷基： R5為Η或視情況經取代之q 烷基； 97300 •47- 1343383 R6 與 R7 係獨立選自：Η、F、Cl、Br、I、Cf3、Cl6 烧基、 ◦Cu烷基或(3(=0)0(^.6烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中： A為價鍵； C為C5_9芳基、C5_9雜芳基； R1為(：3_6環烷基； R2 為-c(=o)oh、-C(=〇)〇CH3、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3 )2、 -CX=0)NHS02C：H3、C(=0)NHS02CF3 ' C(=0)NHS02Ph 或 C! _4烷基， 視情況被-OH、-NHCH3、·Ν(ΟΗ3)2、嗎福啉、六氫吡畊、二 氫吡咯取代，或C：2_5醚，視情況被嗎福琳、六氫吡畊、二 氫吡咯取代，或胺，視情況被嗎福啉、六氫吡畊、二 氫》»比略取代； R3 為 F、C1、Br、I、CF3、oh ' 〇CF3 ; R4 為 Η ; R5為H或ci·4烷基，視情況被-〇H取代； R與R7係獨立選自：Η、f、Cl、Br、I、CF3、q - 6烷基 或〇C〖_ 6炫基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中： A為價鍵； C為笨基； R1為環丙基； R2為Cl·4烧基，視情況被·0Η取代； 97300 -48- 1343383 R3 為 F、Cl、Br 或 I ; R4與R5為H ; R6與R7係獨立選自：H、F、Cl、Br、I、CF3、Cu烷基 或〇(^_6烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中： A為價鍵； C為C5_9芳基、C5-9雜芳基； R1為C3_6環烷基、C5-9芳基； R2 為-C(=0)0H、-C(=0)0CH3、-C(=〇)NHCH3、-c(=o)n(ch3 )2、 -c(=o)nhso2ch3、c(=o)nhso2cf3、c(=0)NHS02Ph 或 cw烷基， 視情況被-OH、-NHCH3、-N(CH3)2、雜環取代，或c25醚， 視情況被雜環取代，或C：2·5胺，視情況被雜環取代； R3 為 F、Cl、Br、I、CF3、NH2、N〇2、0H、〇CF3、Ci 6 烧基、OQ-6烷基； R4為η或視情況經取代之Ci_4烷基； R5為Η或視情況經取代之c卜4烷基；
R與R合併形成稠合苯基’其係視情況被项、〇cH3、F C卜或〇Cl.3〇CH3取代，或R^R7合併形成稠合5以 、雜方族環，具有1或2個氮原子或1個硫原子。 於另一項具體實施例中，本發 式(⑻之化合物，其中：發曝供具有如上文戶“ A為價鍵； ，9雜芳基 C為C5 - 9芳基、〇 97300 -49- 1343383 R1為C3 - 6環院基； R2 為-C(=0)0H、-C(=0)0CH3、-C(0)NHCH3、-C(=0)N(CH3 )2、 -C(=0)NHS02CH3、C(=0)NHS02CF3、C(=0)NHS02Ph 或 Ch 烷基， 視情泥被-OH、-NHCH3、-N(CH3 )2、嗎福淋、六氫p比井、二 氫叶各取代’或(：2·5醚，視情況被嗎福啉、六氫吡畊、二 虱I»比略取代’或C；2 _ 5胺’視情況被嗎福淋、六氫？比。井、二 氫P比洛取代； R3 為 F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3 ; R4 為 Η ; R5為Η或C卜4烷基，視情況被_〇Η取代； R6與R7合併形成稠合笨基’其係視情況被CH3、〇CH3、f、
Cl、Br、I或oq _3 OCH3取代’或R6與p7合併形成稠合5_員 雜芳族環，具有2個氮原子或1個硫原子。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 式（la)之化合物，其中： A為價鍵； C為笨基；
Rl為環丙基； ^為心·4烷基，視情況被_0H取代； R3 為 F、Cl、Br 或 I ; R4與R5為H; R與R7合併形成稠合苯基，其係視情況被CH3或〇CH3取 代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供具有如上文所述 97300 •50· 式（la)之化合物，其中： A為價鍵； C為笨基； R1為環丙基； ^為心·4烷基’視情況被_〇只取代； R3 為 F ' Cl、Br 或 ί ; R4與R5為Η; /、R σ併形成稠合5_員雜芳族環，具有2個氮原子或夏 個硫原子。 本發明之其他具體實施例如下。此等具體實施例係關於 式OK、（la)化合物’且應明瞭的是此陳述所引述之式⑺ 化合物亦適用於式da)化合物之替代。 :本發明之另一方面，本發明之較佳化合物係為任一項 實例或其藥學上可接受之鹽。 於另項體實施例中，本發明係提供式⑴化合物咬立 藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑使用。 ’、 从於另$具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物或其 藥干上可接觉之鹽，以用於製造供使用於抑制Tfk活性之藥 劑。 ’、 r =另—項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物或其 ”、 可接又之鹽，以用於製造供使用於治療或預防痧症 之藥劑。 " ^另-項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物或其 樂干上可接受之鹽，以用於製造在溫血動物譬如人類中供 97300 51 1343383 使用於治療癌症之藥劑。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物或其 藥學上可接受之鹽，以用於製造藥劑，其係在溫血動物譬 如人類令治療或預防癌症（固態腫瘤與白血病）、纖維增生 與分化病症、牛皮癬、風濕性關節《、卡波西氏肉瘤、血 管瘤、急性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈 再狹窄、自身免疫疾病、急性與慢性發炎、骨質疾病及伴 隨著視網膜血管增生之眼部疾病。 於另一項具體實施财，本㈣係提供切)化合物或其 藥學上可接受之鹽，其係用於製造藥劑，其係用於產生抗 增生作用》 於另-項具體實施例中’本發明係提供一種抑制加活性 之方法’纟包括對需要此種治療之宿主投予治療上有效量 之式（I)化合物’或其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例t ’本發明係提供一種治療癌症之 方法’其包括對需要此種治療之宿主投予治療上有效量之 式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 於另-項具趙實施财，本發明係提供—種治療或預防 二之方法’其包括投予治療上有效量之式(!)化合物，或 ，、藥學上可接受之鹽。 孽於另-項具體實施例令，本發明係提供一種在溫血動物 言it類中治療或預防癌症（固態腫瘤與白企病）、纖維增 血::化病症牛皮癬、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、 血管瘤、急性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動 97300 -52· 1343383 脈再狹窄' 自身免疫疾病、急性與慢性發炎、骨質疾病及 伴隨著視網獏血管增生之眼部疾病之方法，其包括投予户 療上有效量之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 於另-項具體實施例t，本發明係、提供—種在需皿要治療 之溫血動物譬如人類中產生抗增生作用之方法其勺 該動物投予有效量之式（I)化合物，或其藥學上可接受包之括鹽對 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種醫又藥组皿合 物，其包含式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨: 至少-種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 於另一項具體實施例中，本發明# .^ ^ 货a係槌供一種醫藥組合 物:其包：式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著 至 > 一種藥學上可接受之載劑、 抑制Trk活性。 ㈣…㈣，以用於 於另-項具體實施例中’本發明係提供一種醫藥組人 物，其包含式(I)化合物，或其藥學上 ： -. 欠又之鹽，侔隨荃 :、-種藥學上可接受之載劑、稀釋劑 治療癌症。 削以用於 於項具體實施例中，本發明係提供—種醫藥組合 至少一括垃風]接笑之鹽，伴隨著 二種樂學上可接受之載劑、稀釋劑或 治療或預防癌症。 丨以用於 於另-項具體實施例中’本發明係提供一組合
，其包含式(I)化合物，或其藥學上 、Q 至少-種藥學上可接受之載劑'稀釋，之鹽，伴隨著 J稀釋劑或賦形劑，以用於 97300 •53-
療或預防癌症（固態腫瘤與白灰病）、纖維增生與分化病L ;牛皮癖、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急 性與慢性腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈再狹窄' 自身免疫疾病、急性與慢性發炎、骨質疾病及伴隨著視網 膜血管增生之眼部疾病。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合 ‘ 物其包含式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著 - y種藥學上可接党之載劑、稀釋劑或賦形劑，以在溫 血動物譬如人類中用於產生抗增生作用。 馨 “於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物或其 藥學上可接受之鹽，以用於抑制Trk活性。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物或其 藥學上可接受之鹽，以用於治療或預防癌症。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑺化合物或其 藥子上可接党之鹽，以在溫血動物譬如人類中用於治療癌 症。 於另一項具體實施例中，本發明係、提供式(I)化合物或其 _ 藥千上可接文之鹽，以在溫血動物譬如人類中用於治療或， 預防癌症（固態腫瘤與白血病）、纖維增生與分化病症、牛 皮癬、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、金管瘤、急性與慢 f生腎病、動脈粥瘤、動脈粥瘤硬化、動脈再狹窄、自身免 疫疾病、急性與慢性發炎'骨質疾病及伴隨著視網膜血管 “ 增生之眼部疾病。 ， 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（!)化合物或其: 97300 •54. 1343383 藥學上可接受之鹽，以用於產生抗增生作用。 在指稱抑制Trie活性之情況下，這特別是指抑制TrkB活 性。 在指稱治療（或預防）癌症之情況下，其特別是指治療（或 預防）食管癌、骨趙細胞瘤，肝細胞、胰、子宮頸痒，尤汶 氏瘤、神經胚細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結 腸直腸癌、***癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌·非小細胞 肺癌（NSCLC)與小細胞肺癌（SCLC)、胃癌、頭部與頸部癌、 腎癌、淋巴瘤、白血病、中樞與末梢神經系統之腫瘤、黑 色素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤。其更特別是指***癌。此 外，其更特別是指SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、印巢癌及/ 或乳癌。於進一步方面’其係指激素反拗***癌。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種製備如請求 項1之結構式（I)化合物或其樂學上可接受鹽之方法，此方 法包括： 97300 55· ^43383 R7
Cl Cl +
Or3 風 一步方面，係提供製備式（I)化合物或其藥 予上可接f 趟夕+ ^ 方法，此方法（其中可變基團除非另有指 明，否則均如或m + J如式（I)中之定義），其包括： 才法β式（II)嘧咬：
(Π) 其中L為可置換基團；與式贝幻吡唑胺之反應： 97300 -5(3· 1343383
(ΠΙ) 或 才法W使式（IV)嘧啶： R7
(IV) 其中L為可置換基團；與式（V)化合物反應： R-
A R2
(V) 才法ςΗ吏式（VI)化合物：
與式（VII)化合物反應： -57- 97300 (VI)
1343383 其中x為氧原子，且q為1;或x為氮原子，且q為2;且其中 各R20係獨立表示(^-6烷基；或 才法Φ使式（VIII)化合物：
與肼反應；或 然後，若必要，則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式⑴化合物； ii) 移除任何保護基； 叫形成藥學上可接受之鹽。 L為可置換基團，L之適當意義為例如函基或磺醯基氧 基，例如氣基、溴基、甲烷磺醯基氧基或甲苯_4_磺醯基氧 基。 關於上述反應之特定反應條件如下。 97300 -58- 1343383 方法a)式（II)嘧啶與式（III)吡唑胺可一起反應： a) 於適當〉谷劑存在下，例如綱，譬如丙鋼，或醇，譬如 乙醇或丁醇’或芳族烴，譬如甲笨或N-甲基四氫吡咯-2-酮， 視情況於適當酸存在下’例如無機酸，譬如鹽酸或硫酸， 或有機酸’譬如醋酸或甲酸（或適當路易士酸），且在〇。〇至 回流之溫度範圍内’特別是回流；或 b) 於標準Buchwald條件下（例如參閱/知· C/zew ，118， 7215 ; C/zem. Soc.，119, 8451 CAe/n.，62, 1568 與 6066)， 例如’於醋酸鈀存在下，在適當溶劑中，例如芳族溶劑， 譬如曱苯、苯或二曱苯，伴隨著適當鹼，例如無機鹼，譬 如碳酸铯’或有機鹼，譬如第三-丁氧化鉀，於適當配位體 存在下，譬如2,2，-雙（二苯基膦基）_U，-聯萘，及在25至肋艽之 溫度範圍内。 式（Π)嘧啶可根據鏢4· /製備：
(Ua) (lib) 圖式1 市購可得之化 已知之標準方 式（III)吡唑胺類及式（Ila)與（lib)化合物為 合物’或為文獻上已知，或藉由此項技藝中 法製成。 才抑綱與式(V)化合物可在如才知)中所概述之 97300 -59· ^43383 相同條件下一起反應。 式（IV)化合物可根據嚴式2製備：
L (Ha) (IV) 圖式2 式（V)化合物為市購可得之化合物，或為文獻上已知，或 藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 才法c)可合宜地在適當溶劑中，譬如N—甲基四氫吡咯酮 或丁醇，於100-200 C之溫度範圍内，特別是在15〇-口〇。(；之範 圍内進行。反應較佳係於適當鹼存在下進行，例如曱醇鈉 或碳酸鉀。 式（VI)化合物可根據屬4· 3製備： 丫 A A (Via) (c 4-(R3), (VIb) 圖示3 NaH, DMF ---~~~ 80〇c (VI) 式（VII)化合物可根據屬製備： 97300 -60- 1343383
圖式4 其中Pg為適當氮保護基。Pg之適當意義係定義於下文。 式（Via)、（VIb)、（vna)及（Vllb)化合物為市購可得之化合 物，或為文獻上已知，或藉由此項技藝中已知之標準方法 製成。 才法可在適當溶劑中，例如醇，譬如乙醇或丁醇，於 50-120°C之溫度範圍内，特別是在70-UKTC之範圍内進行。 式（VIII)化合物可根據琢式5製備： R7
V' 0
NaH (VIII) 圖式5 月瞭的是，本發明化合物中之某些不同環取代基可 由“準芳香族取代反應引進，或藉f用官能基修正而 生’無論是在上文所提及方法之前或緊接於其後，且盆 身係被包含在本發明之方法方面卜此種反應與修正Ϊ 97300 -61 . 括例如取代基利用芳香族取代反應之引進、取代基之還原 作用、取代基之烷基化作用及取代基之氧化作用。關於此 種程序之試劑與反應條件係為化學技藝中所習知。芳香族 取代反應之特定實例，包括引進硝基，使用濃硝酸，引進 酿基，使用例如齒化醯與路易士酸（譬如三氣化鋁），於 Fnedel Crafts條件下；引進烷基，使用烧基鹵化物與路易士 酸（譬如三氣化鋁）’於Friedel Crafts條件下；及引進鹵基。修 正之特定實例，包括硝基之還原成胺基，藉由例如以鎳觸 媒之催化氫化作用或以鐵處理，於鹽酸存在下，並加熱； 烧硫基之氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，可能必 須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或想要 保護之情況，以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者 所已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參 閱 T. W. Green，有機合成之保護基，J〇hn Wiley & s〇ns, 1991)。因 此，若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，則—般 可能期望在本文所提及之—些反應中保護該基團。 對於胺基或烷胺基之適當保護基，係為例如醯基，例如 烷醯基’譬如乙醯基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰 基或第三·丁氧幾基，芳基甲氧#基，例如t氧 酿基’例如苯甲Si基。關於上文保護基之去除保護條件方 將必須隨著保護基之選擇而改變。因&，例如酿基，^ 烷醯基’或烷氧羰基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬二 金屬氫氧化物’例如氫氧化鋰或鈉’藉由水解作用移除鹼 97300 -62- 1343383 或者，酿基，譬如第二-丁乳叛基，可例如經由以適當酸， 譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而移除，而芳基甲 氧幾基，譬如苄氧羰基，可例如在觸媒上，譬如碳載把， 藉由氫化作用，或經由以路易士酸例如參（三氟错酸）硼處 理而移除。對於一級胺基之適當替代保護基為例如酞醯 基，其可藉由以烧基胺例如二甲胺基丙胺，或以耕處理而 移除。 對於經基之適當保護基為例如醯基，例如烷醯基，譬如 乙醯基，芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如芊基。 關於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護基之選 擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基，可例 如以適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉， 藉由水解作用移除。或者，芳基甲基，譬如笮基，可例如 在觸媒上，譬如碳載鈀，藉由氫化作用移除。 對於羧基之適當保護基為例如酯化基團，例如甲基或乙 基’其可例如以鹼’譬如氫氡化鈉，#由水解作用移除， 或例如第二-丁基，其可例如以酸，例如有機酸，譬如三氟 醋酸處理而移除’或例如芊基，其可例如在觸媒上，譬如 碳載把，藉由氫化作用移除。 保4基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上 習知之習用技術移除。 在本段落中，定義係適用於式①化合物與式⑽化合物， 除非另有述及。 97300 •63· 1343383 在本專利說明書中，"烷基”一詞包括直鏈與分枝鏈烷基 兩者，但對個別烷基譬如"丙基"之指稱，係僅專指直鏈變 型。例如，"Ch烷基"與"Ch烷基"，包括甲基、乙基、丙 基、異丙基及第三-丁基。但是，對個別烷基譬如”丙基，，之 才曰稱，係僅專指直鏈狀變型，而對個別分枝鏈烷基譬如 異丙基"之指稱，係僅專指分枝鏈變型。類似慣例係適用 於其他基團。"函基"一詞，係指氟基、氣基、溴基及碘基。 在選用取代基係選自"一或多個"基團之情況中，應明瞭 此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一，或取代 基係選自所指定基困中之兩種或多種。 雜環基"為含有4-12個原子之飽和、部份飽和或不飽 和、單或雙環狀環’其中至少一個原子係選自氮、硫或氧， 除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，其中_CH2 _基團可 視情況被-C(0)-置換，且環硫原子可視情況被氧化而形成s_ 氧化物。’’雜環基”一詞之實例與適當意義，係為嗎福啉基、 六氫吡啶基、吡啶基、哌喃基' 吡咯基、異噻唑基、啕哚 基、喳啉基、噻吩基、丨，3_苯并二氧伍園烯基、嘍二唑基、 六氫吡啩基、噻唑啶基、四氫吡咯基、硫代嗎福啉基、二 氫吡咯基、高六氫吡畊基、3,5_二氧六氫吡啶基、四氫哌喃 基、咪唑基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、異呤唑基、N—甲 基比洛基4-17比。定綱、1-異嗅琳嗣、2-四氫u比略酮、4-P塞唾 啶酮、吡啶-N-氧化物及喳啉_N氧化物。，，雜環基，，一詞之其 他實例與適當意義，係為嗎福淋基、六氩心井基及四氩吨 咯基。於本發明之一方面，”雜環基"為含有5或6個原子之 97300 -64 - 1343383 飽和、部份飽和或不飽和'單或雙環狀環，其中至少一個 原子係選自氮、硫或氧’㈣另有指％，否則其可經碳或 氮連結，-CH2-基團可視情況被_c(0)_置換，且環硫原子可 視情況被氡化而形成S-氡化物。 •I碳環基"為含有3-12個原子之飽和、部份飽和或不飽 和、單或雙環狀碳環，·其中_CH2·基團可視情況被<(〇)·置 換。特定言之，”碳環基"為含有5或6個原子之單環狀環， 或含有9或10個原子之雙環狀環。"碳環基"之適當意義， 包括環丙基、環丁基、b酮基環戊基、環戊基、環戊烯基、 環己基、，衰己烯基、笨基、茶基、四氫萘基、氫茚基或卜 _基氫茚基。 在"R6與R7和彼等所連接之鍵結一起形成5或6員雜環"之 凊况下，該環為部份飽和或不飽和單或雙環狀碳環，含有5 或6個原子’其中係與式⑴嘧啶環共有兩個原子；兑中至 少-個原子係選自氣、硫或氧；其中-叫·基團可視情況被 置換，且環硫原子可視情況被氧化而形成3氡化物。 該環係稠合至綱咬環，以製成9或1〇員雙環狀環々 與W和彼等所連接之鍵結-起形成5或6員雜環，其中該環 係稠合至式㈣咬"，其適當意義係為嗓絲、嗓吟基”塞 :开咖㈣基、4吩并[2,3姻絲、4吩并㈣㈣ 基、m-,比。坐并[3,4♦密絲或，比咬并[2,3, 純7 2等所連接之鍵結一起形成5或6員雜環，其令該環係稍 :至式(I)㈣"’其進-步適當意義係為4吩并陶㈣ 土、嚷吩并[2,3♦咬基、4吩并[3,4,u、ih_m4 幻3〇〇 •65· [3,4-_咬基或咐咬并[2>d]喷啶基^义6與r7和彼等所連接 °起形成5或6員雜環，其中該環係稠合至式(I)嘧啶” ’其他適當意義為，塞吩并[3,2.咬基”塞吩并[2，_啶 基、1H-峨唾并[3,4姻咬基"塞吩并[3,4_啦咬基"比咬并 [’]喷基5,6,7,8-四氫·峨咬并[4,3_触咬基、5,6,7,8_四氫_ 疋并[2,3 d]嘧啶基及5,6,7,8_四氫·吡啶并[3,4七]嘧啶基。 在R ” R和彼等所連接之鍵結一起形& 5或6員碳環"之 隋况下’邊環為部份飽和或不飽和、單或雙環狀碳環，含 有5或6個原子’其中係與式①嘧啶環共有兩個原子；其中 B 2基目T視情況被.c(〇),置才無。該環係祠合至式㈣咬 :二以製造9或10員雙環狀環。"妒與R7和彼等所連接之鍵 結「起形成5或6員碳環’其令該環係稠合至式⑺嘧啶"， 其適當意義係為喹唑啉基。 m η或Cm.n基團"術語，單獨或作為字首使用，係指具 有m至η個碳原子之任何基團。 _ ;式（la)化合物，"烴"—詞’單獨或作為字尾或字首使 用’係指僅包含碳與氫原子且至高14個碳原子之任何結構。 —式（la)化合物烴基團"或"烴基"術語，單獨或作為 子尾或予I使用’係、指由於自烴移除—或多個氫所造成之 任何結構。 對於式da)化合物，"烷基"一詞，單㈣作為字尾或字首 芙 系札l 31至約12個碳原子之單價直鏈或分枝鏈烴 '、非另有私明，否則"烷基，，通常包括飽和烷基與不飽 和坑基兩者。 97300 -66- 1343383 對於式(la)化合物，"環烷基"一詞，單獨或作為字尾或字 T使用，係指包含至少3個至高達約12個碳原子之含 烴基。 買玉衣 對於式（la)化合物，"芳基"一詞，單獨或作為字尾或字首 使用，係指烴基，具有一或多個多不飽和碳環，其具有芳 族特性（例如4n + 2去定域化電子），且包含5個至高達約= 個碳原子’其中基團係位在芳族環之碳上。 對於式（la)化合物，"非芳族基團"或"非芳族"術語，單 =作為字尾或作為字首使用，係指化學基團或原子團， ”未a有具有芳族特性（例如4n + 2去定域化電子）之環。 對於式(la)化合物，"雜環”一詞，單獨或作為字尾或字 使用’係指含環結構或分子，具有一或多個獨立選自N、〇、 MS之多價雜原子作為環結構之-部份，且包含至 而至高約2〇原子在環中。雜環可為飽和或不餘和，含有一 2多個雙鍵’且雜環可含有—個以上之環。當雜環含有一 個以上之環時，該環可經祠合或未經稠 指共有其間兩個原子之5 ^ „ 奴係 或可不具㈣族特性4個％。雜環可具有芳族特性 :於式⑽化合物，·，雜芳族詞，單獨或作為 Γ;，係指含環結構或分子，具有-或多個獨立選自;； 3/及8之多價雜原子作為環結構之-部份，且包含至少 個而至馬約20個原子在環中，盆中含 族特性(例如如”去定域化電子)。“…刀子具有芳 對於式㈣化合物，”雜環并"一詞，單獨或作為字尾或字 97300 -67· 首使用，係指藉由從雜環 對於式aa)化合物，”雜環：”：或夕：氫所衍生之基團。 首使用，係指藉由從雜環3 ’早獨或作為字尾或字 環之基團。 ’衣衣之碳移除一個氣所衍生自雜 對於式(la)化合物，”雜芳 首使用，係指具有芳族特性之雜二早=為字尾或字 係位在雜環基之芳族環之碳:雜%基’其中雜環基之基團 作為字首使用，係指基 詞 對於式（la)化合物，”六員，， 團具有含六個環原子之環。 對於式（la)化合物，”五員” _ ，作為子首使用，係指基 圏具有含五個環原子之環。 社對於式(la)化合物’ ”經取代，，_詞，作為字首使用，係指 ，··。構、分子或基围，其中一或多個氫係被一或多個q•丨一 基，或一或多個含有一或多個雜原？之化學基图置換該 雜，子選自 N、0、S、F、cl、Br、ap。^^^ 或多個雜原子之化學基图，包括雜環基、雜環、N〇2、_OR、 Cl、也、_【、J、_CF3、.C(=〇)R、_c(=〇)〇H、_叫、视、 -nhr、视2、_SR、-s〇3h、_s〇2R、_s〇2CF3、_s〇2ph、s(=〇)R、 -CN、-〇H、-C(=〇)〇R、-C(=0)NR2、-NRC(=0)R、酮基（=〇)、 亞胺基（=NR)、硫基（=S)及羥亞胺基（=N_OR)，其令各"R"為 C丨-丨2烴基。例如，經取代之苯基可指稱硝基苯基、吡啶基 苯基、甲氧苯基、氯苯基、胺基苯基等，其令硝基、峨咬 基、甲氧基、氣基及胺基，可置換笨環上之任何適當氫。 對於式（la)化合物，"經取代"一詞，作為第一種結構、分 97300 • 68· 1343383 子或基團之字尾使用，接著是一或多種化學基團名稱，係 指第二種結構、分子或基團，其係為以一或多種所指稱之 化學基團置換第一種結構、分子或基團之一或多個氫之結 果。例如，"被硝基取代之笨基”係指硝基苯基。 視情況經取代"一 ，係指經取代之基團、結構或分子， 與未經取代者之任一種。 對於式（la)化合物，雜環包括例如單環狀雜環，譬如：氮 丙咬、環氧乙烧、環硫乙烧…氣四目、環氧丙院、環硫 丙烷、四氫吡咯、二氫吡咯、日氫咪„坐、四氫吡唑、二氫 吨哇、二氧伍圜、環丁砜、2,3·二氫呋。南、2,5_二氫吱。南、四 巫飞咬L分烧、六氫峨心似卜四氫吨咬、六氮峨啡、 嗎揭啉、硫代嗎福啉、哌喃、硫代哌喃、2,3_二氫哌喃、四 虱哌喃、1,4-二氫吡啶、1,4-二氧陸圜、丨 两D —軋陸園、二氧 ;向六氮峨咬、2,3,4,7·四氮抓一氮七園稀、高六氮峨 〜氧七園^-二氩-以二氣氣七園稀及環氡己烧。 對於式（la)化合物，雜環另外包括芳族 吡喵 々伤雜椒，例如吡啶、 升、嘧啶、嗒畊、嘍吩、呋喃、峡吐 唑、„ 、"比咯、咪唑、嘍 "τ唑、吡唑、異嘍唑、異咩唑、1 ，，-二唑、四唑、1，2,3· 唾、1，2,4-，咢 β坐 〜。生、1，2,3』号二嗤、ι，2,4-三嗤、i，2,4-u塞 ’，4'二唑、i，3,4·1*塞二唑及 1，3,4-嘮二唑。 對於式（la)化合物，雜環另外涵蓋多 哚、_ — 衣狀雜環，例如， —氩4哚、異吲哚啉、喹啉、四氣 氣恩成U· 1 Λ # , 奎休、異》奎淋、 ，、奎啉、1，4-本弁二氧陸園、香豆素、 呔嗝、一！i*、，一虱香豆素、苯 2,3-—虱本开呋喃、異笨并呋喃、 凡碲、咣、異吭 97300 •69- 1343383 汽不呤素、笨氧硫陸園烯、u塞慈、 嘌☆、口μ ^ 51井、異+朵、+坐、 、7太井、喑啶、喹啰啉、喳唑 呕啶、-条—啤啉、喋啶、菲啶、 笨并έ ^井、啡外、α苯并異十坐、 =·二笨并W“、笨…、笨、 ;基…WKf里西咬及輪西 對於式（la)化合物，除了上述多環妝 多環狀_ 狀雜椒以外，雜環包括 夕袁狀雜％’纟中在兩個或多個環間之 一個對兩環為丘用之μ έ士 ^ * 诉匕3超過 t兩衣為^之鍵結’與超過兩個對兩環為共用 。此種經橋接雜環之實W，包括㈣、二 庚炫及7-氧雙環并[2.2.1]庚烷。 ’ ·] 對於式（la)化合物，雜環基包括例如單環狀雜環基，链 =氮丙咬基、環氧乙烧基、環疏乙燒基、—氣四園基： 二—丙院基、環硫丙院基、四氫心基、二H各基、四 風味唾基、四氫心基、H坐基、二氧伍園基、環丁 二基、2,3-二氫哌喃基、2,5_二氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩 :基、六氫，比。定基、似卜四氩_峨咬基' 六|^井基、嗎 福林基、硫代嗎福啉基、哌喃基、硫代哌喃基' 2,3_二氫哌 喃基、四氫哌喃基、1，4_二氫吡啶基、Μ·二氧陸園基、二 =氧陸園基、二氧陸園基、高六氫㈣基、如，?·四氣* 氮七園烯基、高六氫吡，井基、丨，3_二氧七圜基、4,7·二氫]3 二氧氮七圜烯基及六亞曱基氧化基。 ’ 對於式⑽化合物’雜環基另外包括芳族雜環基或雜芳 基，例如吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻吩基、呋 97300 •70· ^43383
淹基、呋咕基、吡咯基、咪唑基、，塞唑基、噚唑基、吡唑 基、異噻唑基、異嘮唑基、^2,3-***基、四唑基、1，2,3-〇塞 二唾基、1，2,3-。号二唑基、丨，2,4-***基、1，2,4-噻二唑基、1，2,4-4二唾基、1，3,4-***基、H4-嘧二唑基及1，3,4-呤二唑基。 對於式（la)化合物’雜環基另外涵蓋多環狀雜環基（包括 芳族或非芳族），例如吲哚基、二氫4丨嗓基、異啕哚啦基、 奎林基、四氫違°林基 '異p奎淋基、四氫異峻琳基、1，4-笨并
一氧陸園基、香豆基、二氫香豆基、苯并呋喃基、2,3_二氫 表并味°南基、異苯并吱喃基、咬婦基、咬基、異咬基、口山 基、笨氧硫陸園烯基、噹嗯基、啕畊基 '異吲哚基、啕唑 基、嘌呤基、呔呼基、喑啶基、喹喏啉基、喳唑啉基、唓 啉基、喋啶基、啡啶基、咂啶基、啡啉基、啡畊基、啡嘍 啩基、啡嘮畊基、1，2-笨并異呤峻基 '笨并硫苯基、笨并噚 嗤基、苯并，塞。坐基、苯并味録、笨并三唾基、硫基黃嗓 吟基、味吐基、叶„林基”丫啶基”比咯里西咬基及唆 西啶基。
對於式(la)化合物，除了上述多環狀雜環基以外，雜環基 包括多環狀雜環基，其中在兩個或多個環間之環稠合：: 含超過-個對兩環為共用之鍵結’與超過兩個對兩環為： 用之原子。此種經橋接雜環之實例，包括嗝啶基、二二 環并[2.2.1]庚基及7_氧雙環并[2 21]庚基。 —氮雙 氫或煙基
^ W匕合物--—㈣，單獨或作； 或字首使用，係指通式概，基團’其中R 氫或煙基。 ~
97300 -71· 1343383 ”α·6烷醯氡基，，之實例為乙醯氧基。"烷氧羰基"之實· 例’包括Cl·4貌氧緩基、甲氧幾基、乙氧羰基、正-與第三· -丁氧羰基。"Ch烷氧基"之實例，包括CH烷氧基、Ci3烷· 氧基、曱氧基、6氧基及丙氧基e"c16烧氡基亞胺基"之實 ， 例，包括烷氧基亞胺基、Ci 3烷氧基亞胺基、甲氧亞胺. 基、乙氧基亞胺基及丙氧基亞胺基。"c^6烷醯胺基"之實 / 例，包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯基胺基。"烷基 . S(〇)a，其中a為〇至2”之實例，包括Ci4烷基磺醯基、曱硫 _ 基' 乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基 及乙基磺醯基。”(：丨·6烷硫基"之實例，包括甲硫基與乙硫 基。"Α-6烷基磺醯基胺基"之實例，包括曱基磺醯基胺基與 乙基磺醯基胺基。” Cij烷醯基"之實例，包括Ci4烷醯基、 丙酿基及乙酿基。”N-Cu烷基）胺基”之實例，包括甲胺基 與乙胺基。"N’N-fi _6烷基）2胺基”之實例，包括二_N_甲胺 基 '二-(N-乙基）胺基及N-乙基-N-甲胺基。，，c2-6烯基”之實例 為乙烯基、烯丙基及1-丙烯基。"C2.6炔基"之實例，係為乙 儀 炔基、1-丙炔基及2-丙块基* "N-%-6烧基）胺項醯基"之實 ‘ 4 例，係為N-(曱基）胺磺醯基與N-(乙基）胺磺醯基。"NKCk烷 基）2胺磺醯基”之實例，係為Ν,Ν-(二甲基）胺磺醯基與N-(甲 基）-Ν-(乙基）胺磺醯基。”Ν-Α ·6烷基）胺曱醯基”之實例，係 為N-Aq烷基）胺甲醯基、甲胺基羰基及乙胺基羰基。 "Ν,Ν-Κυ烷基)2胺曱醯基"之實例，係為Ν，Ν-(〇ν4烷基)2胺曱 醯基、二甲胺基羰基及甲基乙胺基羰基。 / nRT"或"rt"係意謂室溫。 ，· 97300 -72- 1343383 第一個環基係與第二個環基，，稠合"，係意謂第—個環與 第二個環共有其間之至少兩個原子。 本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽係為例如足夠驗 性之本發明化合物之酸加成鹽，例如與例如無機或有機酸 之酸加成鹽，該酸類例如鹽酸、氫_、硫酸、磷酸、三 氟醋酸、檸檬酸或順丁稀二酸。此外，足夠酸性之本發明 化合物之適當藥學上可接受鹽，係為驗金屬鹽，例如納或 卸鹽，驗土金屬鹽，例如4¾赤α 旬孤灼如鈣或鎂鹽，銨鹽，或與提供生理 學上可接受陽離子之有機驗之鹽，例如與甲胺、二甲胺、 一甲胺、/、氫吡啶、嗎福啉或參_(2_經乙基膽之鹽。 應注意的是，在本發明巾所請求之❹能夠以不同共振 結構存在，且因此本文所請求之吡唑包括所有可能之共振 結構’例如光學異構物、非對映異構物及幾何異構物，以 及此等式⑴化合物之所有互變異構形式。 亦應明瞭的是’某些式⑴化合物可以已溶劑化合以及未 溶劑化合形式例如水合形式存在。應明瞭的是本發明係 涵蓋所有此種溶劑化合形式。 配方 本發明之化合物可以口服、非經腸、面頰、***、直腸、 吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜腔内、 胸内、靜脈内、硬膜外、鞘内、月留室内投藥，及藉由注射 至關節中。 劑量係依投藥途徑、疾病之嚴重性、病患之年齡與體重， 及當決定個別服用法與劑量程度作為最適合特定病患時一 97300 1343383 &由負責醫師所考慮之其他因素而定。 本發明化合物供使用於癌症療法之有效量，係為足以在 ’显血動物特別是人類中於徵候上舒解癌症徵候，減緩癌症 進展’或在患有癌症徵候之病患中降低變得更壞之危險之 量。 對於從本發明化合物製備醫藥組合物而言，惰性藥學上 可接文之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括 粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味 ^、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或片劑崩解劑；其 亦可為包膠物質。 在粉末中，載劑為細分固體，其係與細分活性成份呈混 合物。在片劑中，係將活性成份與具有必要黏結性質之載 劑以適當比例混合，並壓實成所要之形狀與大小。 關於製備栓劑組合物，係首先熔解低熔點蠟，譬如脂肪 西文甘油自日與可可豆脂之混合物，並藉由例如^半，使活性 成份分散於其中。㈣，將炼融態均句混合物倒入合宜大 小模具中，並使其冷卻與固化。 適當載劑包括碳酸鎮 '硬脂酸鎮、滑石、乳糖、糖、果 膠、糊精、澱粉、西黃蓍樹膠、甲基纖維素1甲基纖維 素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。 二 明化合物能夠形成與各種無機與有機酸及 讲且此種鹽亦在本發明之範圍内。此種酸加成鹽之實 包括醋酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、笨曱酸鹽、笨 97300
•74· 1343383 鹽、重碳酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二乙二胺、 乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、麵胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫 酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡甲胺、2·莕磺酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、磷酸 鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、金雞 鈉酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、磺 胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲笨磺酸鹽（對_甲苯磺酸鹽）、 三氟醋酸鹽及十一烷酸鹽❶鹼鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬 如鈉、經及鉀鹽，鹼土金屬鹽’譬如鋁、鈣及鎂鹽，與有 機鹼之鹽’譬如二環己基胺鹽、N_甲基葡萄糖胺鹽，及 與胺基酸譬如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸之鹽等等。鹼性含 氮基團亦可以一些作用劑四級化，譬如：低碳烷基鹵化物’ 譬如甲基、乙基、丙基及丁基齒化物；二院基硫酸鹽，例 如一甲基一乙基、二丁基；二戊基硫酸鹽；長鍵齒化物， 譬如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基函化物；芳烷基鹵 化物’例如溴化苄及其他。無毒性生理學上可接受之鹽係 為較佳，惟其他鹽亦可使用，譬如在單離或純化產物上。 此類"T藉由習用方式形成，譬如經由使產物之自由態 鹼形式與一或多當量之適當酸反應，在其中該鹽為不溶性 之溶劑或媒質中，或在譬如水之溶劑中，其係於真空令或 藉由凍乾移除，或藉由以現有鹽之陰離子交換適當離子交 97300 -75- 1343383 換樹脂上之另一種陰離子。 為了將式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽使用於哺乳動 物包括人類之治療處理（包括預防治療），通常係根據標準 醫藥實務將其調配為醫藥組合物。 除了本發明化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有 一或多種在治療本文中所指稱之一或多種疾病狀態上有價 值之藥理劑，或與其共同投藥（同時或相繼地）^ ’ 組合物一詞係意欲包括活性成份或藥學上可接受鹽之配 方’伴隨著藥學上可接受之載劑。例如，本發明可藉此項’ 技藝中已知之方式，調配成例如片劑、膠囊、水性或油性 溶液、懸浮液、乳化液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻喷霧劑、 栓劑、供吸入用之細分粉末或氣溶膠或霧化罐，及供非經 腸使用（包括靜脈内、肌内或灌注）之無菌水性或油性溶液 或懸浮液或無菌乳化液形式。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳化液。可指出活 性化合物之無菌水或水-丙二醇溶液作為適用於非經腸投省 藥之液體製劑之-項實例。液體組合物亦可經調配而溶解 在聚乙二醇水溶液中。供口服投藥之水溶液可經由使活性： 成份溶解於水中，並按需要添加適當著色劑、矯味劑、安·， 定劑及增稠劑而製成。供口服使用之含水懸浮液，可經由 使細分活性成份與黏稠物質一起分散於水中而製成，該物 質譬如天然合成膠質 '樹脂、曱基纖維素、羧曱基纖維素 納’及醫藥配方技藝已知之其他懸浮劑。 醫藥組合物可呈單位劑型。在此種形式中，係將組合物：· 97300 -76- 1343383 區分成含有適當活性成份量之單位劑量。此單位劑型可為 包裝製劑’此包裝含有不連續量之製劑，例如小包片劑、 膠囊及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末^此單位劑型亦可為膠 囊、扁囊劑或片劑本身，或其可為適當數目之任何此等包 裝形式。 組合 於本文中定義之抗癌治療可以單獨療法應用，或除了本 發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療 法。此種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤劑： (i)如使用於醫療腫瘤學中之抗增生/抗贅瘤藥物及其組 合’譬如烧基化劑（例如順氣胺鉑、碳氣胺鉑、環磷醯胺、 氮芥、***酸氮芥、笨丁酸氮芥（chlorambucil)、白血福恩 (busulphan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬如氣 基嘧啶，例如5-氟尿嘧啶與提佳弗（tegafiir)，瑞提崔斯得 (mltitrexed)、胺曱喋呤、***糖胞站及羥基脲）；抗腫瘤抗 生素（例如E環素，例如亞德里亞霉素、博來霉素、多克索 紅菌素、道諾霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素_c、 達克、/丁霉素及光神霉素）；抗有絲***劑（例如長春花植物 驗’例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素及威諾賓 (vinorelbine)，與類紅豆杉物質，例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里 (taxotere));及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣 托糖 # (etoposide)與天尼苷（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、 拓波提肯（topotecan)及喜樹鹼）； ⑼細胞抑制劑’譬如抗***（例如他摩西吩（tam〇xifen)、 97300 -77- 1343383 托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩 (droloxifene)及峨氧吩（iodoxyfene))、***受體向下調節劑（例 如弗爾威斯傳（fblvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如醯胺 (bicalutamide)、弗如酿胺（flutamide)、尼如酿胺（nilutamide)及環 丙氣地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭 捨瑞林(goserelin)、留普瑞林(leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin))、 孕激素類（例如甲地孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那 史0坐（anastrozole)、列特羅嗤（letrozole)、玻拉 β坐（vorazole)及約克 美斯烧（exemestane))，及5 還原酶之抑制劑，譬如菲那史替 來（finasteride); (iii) 抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，例如 馬利制菌素（marimastat)，與尿激酶it纖維蛋白溶酶原活化劑 受體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能抑制劑，例如一些抑制劑，包括生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如抗erbb2抗體搓史圖諸馬伯 (trastuzumab)[HerceptinTM]與抗 erbbl 抗體些圖西馬伯（Cetuximab) [C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺 酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑 (例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如 N-(3-氣基-4-氟笨基）-7-甲氧基-6-(3-嗎福啉基丙氧基 >奎唑啉-4-胺（吉非汀尼伯（Gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）峻°坐淋-4-胺（啊羅提尼伯（erlotinib)， OSI-774)及 6-丙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟笨基)-7-(3-嗎福啉基丙氧基 >奎唑 97300 -78- 啉-4-胺（CI1033))，例如血小板衍生之生長因子族群抑制劑， 與例如肝細胞生長因子族群抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如抑制血管内皮生長因子作用者（例 如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯（bevacizumab) [AvastinTM]，譬如在國際專利申請案 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示之化合物）’及藉由其他 機制發生作用之化合物（例如里諾酿胺（linomide)、整合素 αν /53功能抑制劑及制血·管生成素）； (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素Α4，及在國際專利申 請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224， WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義療法，例如針對上文列示之標的者，譬如 ISIS 2503、抗ras反有意義； (viii) 基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行p53或 迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (基因導引酶前體藥物 療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激酶或細 菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療法之容 許度之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及 (ix) 免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫 性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球 活素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因 子轉移感染，降低T-細胞能之途徑，使用轉染之免疫細胞 譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素轉染 之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。 97300 -79· 1343383 此種共同治療可以同時、相繼或個別服用治療之個別成 伤之方式達成。此種組合產物係採用前文所述劑量範圍内 之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，與其許可劑量範 圍内之另一種具醫藥活性藥劑。 ±A. 本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽可以熟諳有機合 成技藝者所習知之多種方式製備。本發明之化合物或其藥 學上可接受之鹽可使用下文所述之方法，以及合成有機化 子技藝中已知之合成方法，或如熟諸此藝者所明瞭之其變 型合成。此種方法包括但不限於下文所述者。本文中所引 用之所有參考資料均據此以其全文併於本文供參考。 本發明之新穎化合物或其藥學上可接受之鹽可使用本文 中所述之反應與技術製備。反應係在適合所採用試劑與物 質之溶劑中進行，且適用於欲被達成之轉變。而且，在下 文所述合成方法之說明中’應明瞭的是，所有提出之反應 “牛匕括’奋劑、反應大氣、反應溫度、實驗期間及處理 程:之選擇’均經選擇為對該反應標準之條件，其應易被 熟諳此藝者所明瞭。熟諸有機合成技藝者應明瞭的是，存 在於此分子不同部份上之官能基，必須可與所提出之試劑 及反應相容。對於取代基與反應條件相容之此種限制，係 為熟請此藝者所立即明瞭的，且於是必須使用替代方法。 現在將進一 另有述及，否 步參照下述說明實例描述本發明，其中除非 則： 97300 1343383 Ο) /里度係以攝氏度數（°c )表示；操作係於室溫或環境溫 度下進行’意即在丨8_25。(：之範圍内； (ii)有機溶液係以無水硫酸鈉脫水乾燥；有機溶劑之蒸發 係使用迴轉式蒸發器，於減壓（4 5_3〇毫米Hg)及至高達6〇(>c 之浴溫下進行； (111)層析係意謂於矽膠上之急驟式層析；薄層層析法(TLC) 係於石夕膠板上進行； (iv) —般而言’反應過程係藉或液相層析法/質譜 (LC/MS)追蹤’且給予反應時間僅為說明； (v) 最後產物具有令人滿意之質子核磁共振光譜及/ 或質譜數據； (VI)所予之產率僅為說明，而未必是可藉由費心製程發展 所獲得者；若需要較多物質，則重複製備； (Vii)當給予NMR數據時，其係呈主要診斷質子之5值形 式，以相對於作為内標準物之四曱基矽烷（TMS)之每百萬份 之份數（ppm)給予，於300MHz下，在d6_DMS〇中測定，除非 另有述及； (viii) 化學符號具有其常用意義； (ix) 溶劑比例係以體積：體積（v/v)為觀點給予； (X)化合物之純化係使用一或多種下述方法進行： a) 於正規矽膠上急驟式層析； b) 於石夕膠上急驟式層析，使用isc〇 c〇mbiflash®分離系統： RediSep正相急驟式管柱，流率3〇·4〇毫升/分鐘； c) Gilson半預備HpLC分離系統：ymc裝填〇DS AQ管柱， 97300 -81 - 1343383 100x20毫米，s 5微米，12毫微米水（〇1〇/ (0.1%三氟醋酸）作為溶劑 ，20分鐘操作 (xvi)下列縮寫已被使用： DMF 二甲基甲醯胺 EtOAc 醋酸乙酯； ether 乙鍵； EtOH 乙醇； THF 四氫吱喃； MeOH 甲醇；及 DCM 二氣曱烷。 實例1 5-氧-N4-(5邊丙基-iH-吡唑-3-某）-N2-(I-笨； 將1-苯基乙胺（73微升， 0.56毫莫耳）、 2,5-一氣-4-(5-環丙基 -1H-吡唑-3-基胺基）嘧啶（方法1，76毫克，〇 28毫莫耳）在^ ;基）嘧啶-2^^ 丁醇（1·〇毫升）中之混合物，於110°C下加熱18小時，移除溶 劑，並添加EtOA<^將溶液以水洗滌，並濃縮。半預備之HpLC (Gilson系統）’提供產物，為固體（91毫克，92%)。1hnmr (CDC13) ： 0.72 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.85 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.92 (s, 1H). 實例2-127 按照類似實例1之程序，下列化合物係經由適當嘧啶（亦 列示其製造方法）與適當胺之反應合成。 97300 -82- 1343383 實例 化合物 !ηνμκ 類似 方法 2 5-溴-N4-(3-乙基-1H-吡唑-5-基）-Ν2-(1·笨 基乙基）°¾咬-2,4-二胺 1.19(t, J = 9Hz, 3H), 1.45 (d,J = 9Hz, 3H), 2.59 (q,J = 9 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 9Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.18 (lbrs, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.36 (s, 1H) 方法2 3 Ν4-(3-第三-丁基 -1化吡唑_5-基)_5· 氣-N2-(l-笨基乙基） 嘧啶-2,4·二胺 1.27 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3H), 5.04 (t,J = 6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 8.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.02 (s, 1H) 方法3 4 Ν4-(3-環丙基_1Η·Ρ比 嗤-5-基）-N2-(l-笨基 乙基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2,4-二胺 0.66 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.44(d,J = 9Hz, 3H), 1.90 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.28 (m, 5H), 8.28 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) 方法4 5 5-溴-N4-(3-環丙基 -1Η-Ι»比嗤-5-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟笨 基）乙基]嘧啶·2,4-二胺 0.66 (s, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.44 (d,3H), 1.88 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 方法5 ------ 8.92 (brs, 1H), 9.23 (brs, 1H) 6 5-溴-Ν4-(3-環丙基 -1如比唾-5-基)-N2-[(1S)-1-笨基丙 基]嘴啶·2,4-二胺 0.69 (s, 2H), 0.85-1.00 (m, 5H), 1.78-1.91 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H), 8.14 (s,lH), 8.24 (br s, 1H), 9.29 (brs, 1H) 方法5
97300 -83 · 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 7 5-溴-N4-(3-環丙基 -出-口比》圭-5-基）-N2-[(lS)-l-(4-硝基 苯基）乙基]嘧啶 -2,4-二胺 0.65 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.49 (d,J = 9Hz, 3H), 1.89 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.16 (m, 3H), 8.41 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H) 方法5 8 (2R)-2-({5-溴基 4-[(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）胺基]嘴啶 -2-基}胺基）-2-苯基 乙醇 0.69 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.90 (m, 1H),3.68 (d, 2H), 4.93 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.22 (s, 1H), 8.40 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H) 方法5 9 5-溴-N4-(5-環丙基 -1如比〇坐-3-基）-N2-(l_笨基乙基）喊 啶-2,4-二胺 (CDC13)； 0.71 (m,2H), 0.95 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.85 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 7.22-7.41 (m,5H), 7.99 (s, 1H) 方法5 10 5-氣-N4-(5-環丙基 -lH-p)：b -3-基）-N2-(1-苯基丙 基）°密咬-2,4-二胺 (CDCI3) ： 0.89 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.17 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 4.85 (dt, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.10 (d, 1H) 方法1 11 5-氣-N4-(5-環丙基 -1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-笨基乙 基]嘴咬-2,4-二胺 (CDCI3)： 0.72 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.86 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.08 (br s, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.53 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H) 方法1
97300 • 84- 1343383 實例 化合物 iHNMR 類似 方法 12 5-氣-N4-(5-環丙基 -111-吡唑-3-基）-N2-[(1R)-1-笨基乙 基]嘴咬-2,4-二胺 (CDC13): 0.72 (m，2H)，0.99 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.93 (m，1H)，5.04 (m，1H)，6.04 (brs, 1H), 7.26-7.50 (m, 5H), 8.19 (s，1H)，7.53 (brs，lH)， 8.65 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H) 方法1 13 5·溴-N4 -(5-環丙基 -1如比口圭-3-基）-N2-(l-笨基丙基）痛 啶-2,4-二胺 (CDC13)： 0.75 (m, 2H), 0.90 (t5 3H), 0.99 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H)S 8.25 (s, 1H), 8.60 (brs, 1H), 9.48 (br s, 1H) 方法5 14 5-演-N4-(5-環丙基 -1如比口坐-3-基）-N2-[(1S)-1-苯基乙 基]0^咬-2,4-二胺 0.66 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.92 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.88 (br s, 1H), 7.20-7.44 (m, 5H), 7.95 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.14 (s, 1H) 方法5 15 N4-(5-第三-丁基 -1H-吡唑-3-基)-5·氣 -N2-[(1S)-1，(4-氟苯 基）乙基]喷啶-2,4-二胺 1.26 (s, 9H), 1.46 (d, 3H), 5.01 (m, 1H), 6.22 (brs, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.07 (s, 1H) 方法3 16 5-溴-N4-(5-第三丁 基-1H-P比吐-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟笨 基）乙基]嘧啶-2,4-一胺 1.26 (s, 9H), 1.46 (d, 3H), 4.99 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H) 方法6 97300
-85- 1343383 實例 — ΧΗΝΜΚ 方法 % Λ * 為 蝽 Λ * V « % Μ 17 5n-(5-環丙基 ·1Η·吡唑-3-基)-n2-[(1S)-1-(4-氟苯 基·）乙基]-6-甲基啦 啶-2,4-二胺 0.64 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 4.94 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H), 9.63 (brs, 1H) 方 、~~~ 18 — — (2R)-2-({5-溴基 -4_[(5-環丙基-1H-吡 嗤-3-基）胺基]-6-甲 基嘧啶-2-基}胺 基）-2-苯基乙醇 (CD30D)： 0.74 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.99 (br s, 1H), 7.33 (m, 5H) 方法7 19 N4-(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）-N2-(l-苯基 乙基）嘴咬-2,4-二胺 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.6 (m, 1H), 8.7 (s, 1H) 方法8 20 N4-(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）-5-曱基 -N2-(l-笨基乙基密 啶-2,4-二胺 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.5 (m,3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 5.1 (m, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.7 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) 方法9 21 (2S)-2-({5-溴基-4-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]嘧啶-2-基}胺基）-2-笨基 乙醇 0.9 (m, 2H), 1.2(m,2H), 2.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 8.1 (m, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.1 (m, 1H) 方法5 97300 -86- 1343383 實例 化合物 !hnmr 類似 方法 22 5-氣-N4-(3-環丙基 -111-吡唑-5-基）· N2-[(lS)-l-(4-氟笨 基）乙基]嘧啶-2,4-二胺 0.6-0.8 (m, 2H), 0.9-1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 2.0 (m, 1H) ,5.1 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 4H), 7.7 (m, 1H), 8.2 (s, lH),8.4(m, 1H), 10.4 (m, 1H) 方法1 231 6-[(3-環丙基-1H-吡 。坐-5-基）胺基]-2-{[1-(4-1 笨基）-2-經 乙基]胺基}D密咬-4-羧酸丁酯 0.69 (m, 2H), 0.95 (m, 5H), 1.41 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 8.29 (br s, 1H), 12.33 (br s, 1H) 方法10 24 (2R)-2-({5-氣基-4-[(3-環丙基-1H-吡唑 -5-基）胺基]密咬-2-基}胺基）-2-(4-氟苯 基）乙醇 0.62-0.71 (m, 2H), 0.82-0.94 (m,2H), 1.88 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.88-4.93 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.07-6.47 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.08 (s, 1H) 方法1 與 方法104 25 (2S)-2-({5-氣基-4-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]嘴咬-2-基}胺基）-2-(4-私笨 基）乙醇 0.69 (m, 2H), 0.85-0.94 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.88-4.93 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.01-6.44 (m, 1H), 7.10 (m, 2H),7.35 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.36(s, 1H), 12.08 (s, 1H) 方法1 與 方法105 97300 -87- 1343383 實例 化合物 !ηνμκ 類似 方法 26 (2R)-2-({5-溴基 -4-[(3-環丙基-1Η·υ比 唑-5-基）胺基]嘧咬 -2-基}胺基）-2-(4-1 笨基）乙醇 0.68 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.90 (m, lH),5.99(br s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.98 (s, lH),8.19(brs, 1H), 12.08 (br s, 1H) 方法5 與 方法104 27 (2S)-2-({5-';臭基-4-[(3_ 環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]11 密咬-2-基}胺基）-2-(4-氟笨 基）乙醇 0.68 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.87 (m, 1H),3.60 (m, 2H), 4.90 (m, 1H),5.93 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H) 方法5 與 方法105 28 6-[(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）胺基]-2-{[(lR)-l-(4-氟苯基 2-羥乙基]胺基}嘧 啶-4-羧酸曱酯 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), I. 88 (m, 1H), 3.72 (m, 5H), 5.07 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 2H).8.39 (s, 1H), II. 41 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H) 方法10 與 方法104 29 6-[(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）胺基]-N-[(lR)-l-(4-氟苯 基）-2-羥乙基]-2-{[(lR)-l-(4-氟苯 基）-2-羥乙基]胺 基}嘧啶-4-羧醯胺 (丙酮-d6) : 0.76 (m，2H)， 1.06 (m, 2H),2.58(m, 1H), 3.90 (m, 4H), 5.11-5.29 (m, 2H), 6.07 (s, 0.5H), 6.17 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.5H), 7.07 (m, 4H), 7.26 (s, 0.5H), 7.54 (m, 4H) 方法10 與 方法104 30 (2R)-2-({5-溴基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基]。密啶-2-基}胺基）-2·笨基 乙醇 (CD3OD)： 2.34 (s,3H), 3.88 (m, 1H),3.92 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.03 (br s, 1H), 7.36 (m, 5H), 8.15 (s, 1H) 方法11 97300 • 88 · 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 31 5-氣-N2-[(lS)-l-(4-氟 本基）乙基]-Ν'* -(5-甲基- lH-p比唾-3-基） °密。定-2,4-二胺 (CD3OD)： 1.57 (d,3H), 2.34 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.08 (br s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.02 (s, 1H) 方法12 32 5-溴-N2-[(lSH-(4-氟 本基）乙基]-N4 -(5· 甲基- lH-p比唾-3-基） 嘲咬-2,4-二胺 (CD3OD)： 1.57 (d,3H), 2.34 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 6.08 (br s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.09 (s, 1H) 方法11 33 (2R)-2-({4-[(3-環丙 基-1H-峨嗤-5-基）胺 基]-5-炎基°密咬-2-基}胺基>2-笨基 乙醇 0.64 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 8.03 (s, 1H) 方法13 34 6-[(3-環丙基- lH-p比 唑-5-基）胺基]-2-{[(lS)-l-(4-氟笨 基）乙基]胺基}♦ 啶-4-羧酸乙酯 0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.46 (d,3H), 1.87 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 5.11 (ms 1H), 6.05 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.15(m, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.02 (br s, 1H) 方法17 35 2-({5-氣基-4-[(3-環 丙基-lH-p比°坐-5-基） 胺基]嘧啶-2-基}胺 基)-2-(4-氟苯基） 乙醇 0.69 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.98-6.24 (m, 1H), 7.14 (m,2H), 7.33 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H) 方法1 與 方法106 36 N4-(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）-N2-[(1S)-1-(4-1苯基）乙基]-6-甲基嘧啶·2,4-二胺 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H),5.14(m, 1H), 6.08 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 10.99 (brs, 1H), 12.34 (br s, 1H), 12.72 (br s, 1H) 方法14 97300 • 89 · 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 37 2-({5-溴基-4-[(3-環 丙基-1Η-Ι»比。坐-5-基） 胺基]嘴咬-2-基}胺 基)-2-(4-氟笨基） 乙醇 0.45 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.88 (br s, 1H) 方法5 與 方法106 38 6-氣-N4-(3-環丙基 -111-吡唑-5-基）-N2-[(lS)-l-(4-氟苯 基）乙基]嘧啶-2,4-二胺 0.66 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.84 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.93-6.17 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 9.63 (brs, 1H) 方法15 39 5’6·— 乳-N4-(3-環丙 基-lH-p比β坐_5_ 基)-N2-[(is)-l-(4-氟 苯基）乙基]。密咬 -2,4-二胺 0.67 (in, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.39 (m,3H), 1.87 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.93-6.21 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.33 (m, 2H),7.95 (m, 1H), 8.83 (brs, 1H), 9.19 (br s, 1H) 方法16 40 ^-〇環丙基-出-吡唑-5-基）-N2-[(lS)-l-(4-氟苯基 ）乙基]-5-曱基嘧啶-2,4- 一胺 ------ 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 5.01 (m, 1H), 6.03 (brs,lH), 7.16 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.01 (brs, 1H) 方法9 41 ------- n4-(3-環丙基-IH-吡 唾-5-基）-5-H-N2-[(lSH-(4-氟苯基）乙 基]嘧啶-2,4-二胺 ---- 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.88 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 6.07 (br s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) 方法13 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 « 42 N4-(3-環丙基-1H-峨 唑-5-基）-N2-[(1S)-卜(4-氟苯基）乙基] 嘧啶-2,4-二胺 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.86 (m, 1H), 5.12 (m, 1H),6.06 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.91 (brs, 1H), 11.11 (s, 1H), 12.02 (br s, 1H) 方法8 4 4 • • 4 , 1 43 (2S)-2-({5-氣基-4-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]嘧啶-2-基}胺基）-2-苯基 乙醇 0.70 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 8.16 (s, 1H), 8.46 (brs, 1H), 9.97 (brs, 1H) 方法1 44 (2R)-2-({5-氣基-4-[(3-環丙基-1H-吡唑 -5-基）胺基]响咬-2-基}胺基）-2·苯基 乙醇 0.69 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 4.92 (m, 1H),5.97 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 8.15 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H) 方法1 45 3-({5-漠基-4-[(3-環 丙基-lH-p比嗤-5-基） 胺基]嘧啶-2-基}胺 基）-3-(4-氟笨基） 丙酸 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.64 (d, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.78 (br s, 1H) 方法5 46 2-{{5-溴基裒 丙基-ΙΗ-ρ比嗤-5-基） 胺基]嘧啶-2-基丨(1-苯基乙基）胺基} 乙醇 (CD3OD)： 0.60 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 1.64 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.86 (m, 1H), 3.51 (m, 4H), 5.94 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 6.12 (s,lH), 7.35 (m, 5H), 8.18 (s, 1H) 方法5 97300 •91- 1343383 實例 化合物 4ηνμκ 類似 方法 47 5-氣-N4-(5-環丙基 -111-吡唑-3-基）-N2-[(lR)-l-(4-氟笨 基）-2-曱氧基乙基] 嘯咬-2,4-二胺 (CD3 OD) ： 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 5.0 (br s, lH),5.9(brs, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.9 (m, 1H) 方法1 與 方法113 48 5·氣-N4-(5·環丙基 -111-吡唑-3-基）-1^2-I；1-(4-氟苯基）-2-嗎 福n林-4-基乙基]鳴 啶-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.9(m,2H), 1.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.9 (m, 6H), 5.5 (br s, 1H), 6.1 (brs, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.1 (s, 1H) 方法1 與 方法114 49 2-({5-氣基-4-[(5-環 丙基- lH-p比唾-3-基） 胺基]嘧啶-2-基}胺 基）-2-(2-t>塞吩基） 乙醇 0.67 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 10.22 (m, 1H) 方法1 與 方法108 50 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）-N2-[(1S)-1· 笨基乙基]1»奎β坐η林 -2,4-二胺 0.67 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), I. 57 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 6.17 (brs, 1H), 7.38 (m, 7H), 7.82 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.96 (brs, 1H), II. 40(br s, 1H), 12.67 (brs, 1H) 方法55 51 Ν4_(5-環丙基-1Η-吡 唑-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟笨基）乙基] 奎唑啉-2,4-二胺 0.65 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.56 (m,3H), 1.93 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 7.18 (m,2H), 7.42 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.05 (br s，1H)，11.40 (brs, 1H), 12.87 (brs, 1H) 方法55
97300 -92- 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 52 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-lH-p比嗤-3-基）胺 基]峻嗤淋_2_基}胺 基）-2-苯基乙醇 0.77 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), I. 94 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.38 (m, 7H), 7.83 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.70 (br s, 1H), II. 43 (brs, 1H), 12.52 (brs, 1H) 方法55 53 N4-(5-第三-丁基 -1如比口坐-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟苯 基）乙基]n奎唾淋 -2,4-二胺 (CH3OD)： 1.37 (s,9H), 1.64 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.34 (m, 1H), 6.45 (br s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.29 (d, 1H) 方法56 54 N2-[(lS)-l-(4·氟苯 基）乙基]-N4-(5-甲 基-lH-p比β坐-3-基 >奎 。坐琳-2,4-二胺 (CH3OD)： 1.62 (d,3H), 2.35 (s，3H)，5‘23(m，1H)，6.16 (br s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.31 (d, 1H) 方法57 55 (2R)-2-({4-[(5-甲基 -lH-p比嗤-3-基）胺 基]。奎唾淋-2-基}胺 基）-2-苯基乙醇 2.27 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.26-7.53 (m, 7H), 7.83 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 11.44 (s, 1H), 12.81 (s, 1H) 方法57 56 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基·1Η-ρ比》坐-3-基）胺 基]ρ塞吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基}胺基）-2-苯 基乙醇 0.6 (m, 2H),0.9 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 5.1 (br s, lH),6(br s, 1H),7.1- 7.6 (m, 6H), 8.1 (brs, 1H), 8.6 (brs, 1H), 11.5 (s, 1H), 13.0 (brs, 1H) 方法70
97300 -93- 實例 化合物 !hnmr 類似 方法 57 N4-(5-環丙基-1H-夂比 唑-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟笨基）乙基] 噻吩并[2,3-d]嘧啶 -2,4-二胺 0.7 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 6.4 (brs, 1H), 7.1-7.6 (m，3H), 7.5 (m, 2H)，7.8 (m, 1H), 8.5 (brs, 1H), 11 (brs, 1H) 方法71 58 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基）乙基] 嘍吩并[3,2-d]嘧啶 -2,4-二胺 (CD3OD)： 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.4 (m, 3H), 1.8 (m, lH),5.0(br s, 1H), 6.0 (brs, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.25 (m, 2H) 方法70 59 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-1H-峨"坐-3-基）胺 基]-lH-p比嗤并 [3,4-d]嘧啶-6-基}胺 基）-2-笨基乙醇 0.5-0.9 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), I. 9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 5.2 (br s, 1H), 6.2 (brs, 1H), 7.2-7.5 (m, 6H), 8.4-8.7 (m, 2H), II. 7 (s, 1H), 12.5 (brs, 1H) 方法72 60 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-1H-P比唑-3-基）胺 基]p塞吩并[2,3-d]嘧 咬-2-基}胺基）_2-笨 基乙醇 0.8 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.3 (brs, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 10.5 (brs, 1H) 方法71 61 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-ΙΗ4比嗤-3-基）胺 基]1ί塞吩并[3,4-d]喷 。定-2-基}•胺基）_2-笨 基乙醇 ------- (CD3OD)： 0.9(m,2H), 1.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 7.3-7.6 (m, 6H), 8.7 (s, 1H) 方法73 97300 -94- 1343383 實例 化合物 iHNMR 類似 方法 62 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3·基）-N6-[(1S)-1-(4-氟》苯基）乙基]_ lH-ff比嗤并[3,4-(1]啦 啶-4,6-二胺 (CD3OD)： 1.1 (m,2H), 1.3 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.1 (br s, 1H) 方法72 63 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-lH-p比唾-3-基）胺 基]11塞吩并[3,2-d]嘧 淀-2-基}胺基）-2-(4-氟笨基）乙醇 (CD3OD)： 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 6.0 (m, 2H), 6.9(m,2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 8.0 (brs, 1H) 方法70 與 方法104 64 (3S)-3-({4-[(5-環丙 基-lH-t»比唾-3-基）胺 基]11塞吩并[3,2-d]嘧 咬-2-基}胺基）-3-(4-氣苯基）丙-1-醇 (CD3OD)： 1.0(m,2H), 1.3 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 5.6 (br s, 1H), 6.4 (m, 2H), 7.1-7.7 (m, 5H), 8.4 (br s, 1H) 方法70 與 方法107 65 N4-(5-環丙基·ιη-ι»比 唑-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟笨基）乙基] 吡啶并[2,3-d]嘧啶 -2,4-二胺 0.6 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.4(d,J = 4Hz, 3H), 1.8 (m, lH),5.1(m, 1H), 6.1 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 8.6 (m, 1H), 9.0 (m, 1H) 方法90 66 (2R)-2-({4-[(5·環丙 基-1H-吡唑-3-基）胺 基Η啶并[2,3-d]嘧 咬-2-基}胺基苯 基乙Sf· 0.6-1 (m, 4H), 1.9 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (br s, 1H), 7.2-7.6 (m, 5H), 8.8 (m, 1H), 8.9 (m, 1H), 9.1 (m, 1H), 11.7 (brs, 1H), 12.6 (br s, 1H) 方法90 97300 -95- 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 67 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）-N2-[(lS)-l-(4-氟苯基 ）乙基]-7-曱基喳唑啉-2,4-二胺 (120°C ) ： 0.7 (m, 1H), 1.0 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 6H), 7.7 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.7 (brs, 1H), 10.9 (brs, 1H) 方法91 68 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基）乙基]-6-曱基喹唑啉-2,4-二胺 0.7 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (s, 1H), 2.5 (m5 3H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 8.1 (m, 1H) 方法92 69 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）-N2-[(1S)-1 -(4-氣苯基）乙基]-6-曱氧基喳唑啉 -2,4-二胺 0.7 (br s, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (s, 1H), 4.3 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.8 (m, 1H) 方法93 70 7-氣-N4-(5-環丙基 -lH-^b ^ -3-^)-N2-[(lS)-l-(4-氟苯基）乙 基]峻唑啉-2,4_ 二胺 0.7 (br s, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.6(m,3H), 1.9 (s, 1H), 4.3 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.3 (m, 1H) 方法94 71 6-氣-N4-(5-環丙基 -出-吡唑-3-基）-；^2· [(lS)-l-(4-氟苯基）乙 基]喳唑啉-2,4-二 胺 0.7 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (s, 1H), 4.3 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.3 (m, 1H) 方法95 97300 -96- 1343383 實例 化合物 iHNMR 類似 ~ 方法 72 Ν4-(5-環丙基- iHw比 唑-3-基） (4-氟苯基）乙基]各 甲氧基11奎唾淋-2,4-二胺 0.7 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (s, 1H)S 4.3 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.8 (m, 1H), 8.4 (m, 1H) 方法96 73 8-氣-N4-(5-環丙基 -1只-吡唑-3-基）_^2· [(lS)-l-(4-氟苯基）乙 基]P奎吐„林_2,4-二胺 0.7 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (s, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.9 (m, 1H), 8.3 (m, 1H) 方法97 74 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-1H-吡唑-3-基）胺 基]-ΙΗ-峨唾并 P，4-d]嘧啶-6-基}胺 基)-2-(4-氟苯基） 乙醇 (CD3OD)： 0.6(m,2H), 1.0 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 6.0 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 8.3 (br s, 1H) 方法72 與 方法104 75 (2R)-2-({6-氣基-4-[(5-環丙基-1Η-Ι»比<»坐 -3-基）胺基]Ρ奎嗤Β林 -2-基}胺基）-2-笨基 乙醇 0.83 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 5.5 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.6-7.7 (m, 2H), 8.4 (s, 1H) 方法95 76 (2R)-2-({7-氣基 -4_[(5-環丙基-1H-叶匕 °坐-3·基）胺基]p奎嗤 t»林-2-基}胺基）·2-笨 基乙醇 0.83-0.91 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 5.5 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.2 (d, 1H) 方法94 97300 ·97· 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 77 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）-7-氟-N2-[(ish-(4-氟苯基）乙 基 >奎°坐琳-2,4-二胺 0.70 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.88 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 6.19(br s, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 10.15 (brs, 1H) 方法102 78 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-lH-p比。坐-3-基）胺 基]-7_氟基ρ奎嗤ρ林 -2-基}胺基)-2-(4-氟 苯基）乙醇 (CD3OD)： 0.8(m,2H), 1.0 (m, 2H), 1.9 (m, 1H),3.9 (s, 2H),5.2 (d, 1H), 6.1 (br s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1H) 方法102 與 方法104 79 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-lH-p比唾-3-基）胺 基]-7-甲基t»奎。坐I»林 -2-基}胺基）-2-(4-氟 苯基）乙醇 0.8 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H), 8.2 (m, 1H) 方法91 與 方法104 80 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-lH-p比嗤-3-基）胺 基]-6-曱氧基n奎吐 啉-2-基}胺基）-2-(4-氣本基）乙醇 0.8 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 4.0 (m, 3H), 5.4 (m, 1H), 6.4 (s, lH),7.1,(m, 2H), 7.4- 7.5 (m, 4H), 7.9 (d, 1H) 方法93 與 方法104 81 N4-(5-環丙基-1H-吡 °坐-3-基）·6-1-N2 -[(1幻-1-(4-氟苯基） 乙基]啥°坐琳-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.7 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.59 (d, 3H), 1.93 (m, 1H),5.22 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.12 (d, 1H) 方法103 97300 •98- 實例 化合物 iHNMR 類似 方法 82 (2R)-2-({5-溴基 -4-[(3·甲氧基_1H-吡 唑-5-基）胺基]嘴啶 -2-基}胺基）-2-(4-氟 笨基）乙醇 3.63 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.94 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.18(brs, 1H), 9.49 (s, 1H) 方法115 與 方法104 83 (2R)-2-[(5-氣基 -4-{[5-(曱硫基）-lH-吡唑-3-基]胺基}嘧 啶-2-基）胺基]-2-(4-氟苯基）乙醇 2.45 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.74 (brs, 1H) 方法118 與 方法104 84 (2R)-2-({4,5-二氣 -6-[(3-環丙基-1Η-Ι»比 唑-5-基）胺基]嘧啶 -2-基}胺基）-2-(4-氟 笨基）乙醇 (CD3OD)： 0.73 (in, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.90 (in, 1H), 3.76 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.37 Cm, 2H) 方法16 與 方法104 85 (2R)-2-{[5-氣基 -4-(1Η-ρ比嗤-5-基胺 基）。密啶-2-基]胺 基}-2-(4-氟苯基） 乙醇 3.65 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.23 (s, lH),7.13(ms 2H), 7.28 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) 方法120 與 方法104 86 (2R)-2-[(5·氣基-4-{[3-(二甲胺基）-1Η-吡唑-5-基]胺基}嘧 咬-2·基）胺基]-2-(4-氟笨基）乙醇 2.90 (s, 6H), 3.66 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.96 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H) 方法121 與 方法104 87 3-({5-溴基-4-[(3-環 丙基-lH-p比唾-5-基) 胺基]嘴啶-2-基}胺 基）-2-甲基-3-苯基 丙酸 0.89 (m, 7H), 1.3 (m, 0.5H), 1.58(m,0.5H), 1.95 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 8.12(s, 1H) 方法5 97300 -99- 實例 化合物 ΧΗΝΜΚ 類似 方法 88 3-({5-溴基-4-[(3-環 丙基-1H>比嗤-5-基） 胺基]喷啶-2-基}胺 基）-2-甲基-3-苯基 丙-1-醇 0.72-0.98 (m, 7H), 1.90 (m, 1H),2.03 (m, lH),3.37(m, 2H), 4.90 (m, 1H),6.09 (s, 1H), 7.28 (m, 5H), 8.04 (br s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.31 (brs, 1H), 9.32 (brs, 1H) 方法5 與 方法109 89 5-氣-N4-(5-環丙基 -ΙΗ-^b ^ -3-^. )-N2-[(IS)-1-(4-氟苯基）-3-嗎福β林-4-基丙基] 喊咬-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.8(m,2H), 1.2 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.2(m, 3H), 3.6 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.1(m,2H),5.1(brs, 1H), 6.1 (brs, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.1 (s, 1H) 方法1 與 方法125 90 5-氣-Ν4-(5-環丙基 -1士吡唑-3-基）-：^2-[(IS)-1-(4-氟苯基）-3_ 四氫峨°各-1-基丙 基]嘴啶-2,4-二胺 (CD3OD)： 1.0(m,2H), 1.3 (m, 2H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (br s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.1 (s, 1H) 方法1 與 方法127 91 5-氣-N4-(5-環丙基 -1士吡唑-3-基）-N2-[(lS)-3-(二乙胺 基）-1-(4-氟苯基）丙 基]σ密咬-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.8(m,2H), 1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.2 (m, 6H), 5.1 (brs, 1H), 6.1 (br s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.1 (s, 1H) — 方法1 與 方法128 92 5-氣-N4-(5-環丙基 -1H-吡唑-3-基）-N2-[(lS)-l-(4-氟笨基)_ 3-(4-甲基六氩p比哨· -1-基）丙基]喷咬 -2,4-二胺 (CD3 OD) ： 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.1-3.8 (m, 10H), 4.9 (br s, 1H), 6.0 (br s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.9 (s, 1H) 方法1 與 方法129 97300 -100- 1343383 實例 化合物 lHmiR --_ 類似 方法 93 5-氣-N4-(5-環丙基 -1如比唑-3-基）-：^2-1 (lS)-l-(4-氟笨基)-3-[(2-甲氧基乙基） (甲基）胺基]丙基} 嘴咬-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 3.2 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.8 (m, lH),5.8(br s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.9 (s, 1H) 方法1 與 方法130 94 2-[[(3S)-3-({5-氣基 -4-[(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）胺基]嘧啶 -2-基}胺基）-3-(4-故 苯基）丙基](曱基） 胺基]乙醇 (CD3OD)： 0.8 (m,2H), 1.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 5.1 (brs, 1H), 6.0 (brs, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.1 (s, 1H) 方法1 與 方法131 95 (3S)-3-({5-氣基-4-[(5-環丙基-1Η-ρ比吐-3-基）胺基]。密唆-2-基}胺基）-3-(4-氟苯 基）丙-1·酵 (CD3OD)： 0.7(m,2H), 1.1 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 3.5 (m, 2H),5.1 (brs, 1H), 6.1 (brs, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 8.1 (s, 1H) 方法1, 方法107 96 (2R)-2-({4-[(5-i裒丙 基-lH-p比峻-3-基）胺 基]-5-甲基嘧啶-2-基}胺基）-2-(4-氟苯 基）乙醇 0.68 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.99 (br s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 10.06 (brs, 1H) 方法9, 方法104 97300 -101 - 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 97 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-lH-p比嗤-3-基）胺 基]-5-氟基哎咬-2-基}胺基）-2-(4-氟苯 基）乙醇 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.02 (brs, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.37-7.48 (m,2H), 8.18 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 11.15 (m, 1H) 方法13， 方法104 98 (R)-2-[4-(5-環丙基 -1H-P比口坐-3-基胺 基）-吡啶并[2,3d]嘧 啶-2-基胺基]-2-(4-氟苯基）-乙醇 (CD3OD)： 0.76 (m,2H), 0.97 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.64 (m, 1H) 方法90, 方法104 99 5-氣-N4-(5-環丙基 -1沁吡唑-3-基)-：^2_ [(S)-l-(2-甲氧基-苯 基）-乙基]-嘧啶-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.75 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.33 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.01 (s, 1H) 方法1 100 (2R)-2-({4-[(5-環丙 基-1H-峨嗤-3-基）胺 基]-5-硝基嘧啶-2-基}胺基）-2-(4-氟苯 基）乙醇 0.67 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.93 (m, 1H)S3.66 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 12.36 (m, 1H) 方法18 101 N4-(5-環丙基-1H-«此 唑-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基）乙基]-5-硝基嘴咬-2,4-二胺 0.63 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 5.12 (m,lH), 6.13 (m5 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 10.31 (brs, 1H) 方法18 97300 • 102· 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 102 5-氣-N4-(5-環丙基 -1H-吡唑-3-基）-N2-甲基-N2-(l-u比咬_2_ 基乙基）嘧啶-2,4-二胺 0.55 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.55 (m,3H), 1.80 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 5.80 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 9.50 (brs, 1H) 方法1， 方法20 103 H{5-氣基-4-[(5-環 丙基-1Η-υ比嗤基） 胺基]啦啶-2-基}胺 基）-1-苯基丙_2-醇 0.60 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 5H), 1.80 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.60-4.90 (m, 1H), 5.80-6.10 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H), 7.80-8.40 (m, 1H) 方法1， 方法21 104 5-氯-N2-[(lS)-l-(4i 笨基）-乙基]·Ν4-(5-二氣甲基-lH-p比哇 -3-基）-痛咬-2,4-二 胺 (400 MHz, CDC13) ： 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.94 (m, 1H),5.73 (br s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 11.80(brs, 1H) 方法19 105 5->臭-N$-(5-環丙基 -111-吡唑-3-基）-：^2-(1-吡啶-2-基乙基）_ 嘴咬-2,4-二胺 (400MHz，CDC13): 0.71 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.53 (d,J = 9.6 Hz, 3H), 1.84 (m, lH),5.13(m, 1H), 6.04 (brs, 1H), 6.42 (brs, 1H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.54 (d,J = 6.6 Hz, 1H) 方法5， 方法24 97300 -103· 1343383 實例 化合物 ΧΗΝΜΚ 類似 方法 106 N4-(5-芊基-2H-吡唑 -3-基）-5-氣-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基）乙基]-嘧啶-2,4-二胺 (400MHz,CDC13) ： 1.47-1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H),3.94 (s, 2H), 4.98 (q, 1H), 5.6 (brs, lH),6.15(s, 1H), 6.96 (t, 2H), 7.2-7.32 (m, 7H), 7.86 (s, 1H) 方法25 107 5-氣-N2-[(lS)-l-(4-氟 笨基）-乙基]-N4-(5-異丙基-2H-吡唑-3-基）-嘧啶-2,4-二胺 (400MHz,CDC13) ： 1.24-1.26 (d, J = 7.0Hz, 6H), 1.50-1.52(d, J = 7.0Hz, 3H), 2.89-2.96 (q, 1H), 5.02-5.09 (q, lH),5.62(brs, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.96 (t, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.87 (s, 1H) 方法28 108 5-氣-N4-(5·環丙基 甲基-1H-吡唑-3-基）-N2-[(lS)-l-(4j 笨基）乙基]-°¾咬 -2,4-二胺 (400MHz，CDC13): 0.00 (m, 2H), 0.371 (m, 2H), 0.772 (m, 1H), 1.31-1.33 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 2.32-2.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.84 (q, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.77 (t, 2H), 7.11 (t, 2H), 7.66 (s, 1H) 方法31 109 5-氣-N4-[5-(環丙基 甲氧基）-1Η-吡唑-3-基]-N2-[(lS)-l-(4-氟 笨基）乙基]喷咬 -2,4-二胺 (400 MHz，CDC13 ): 0.021 (m, 2H), 0.293 (m, 2H), 0.947 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.6Hz, 3H), 3.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.64 (q, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.69 (t, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.62 (s, 1H) 方法35 97300 -104- 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 110 5-漠-N4 -(5-環丙基 -ΙΗ-^b )-N2-[(叫-1-(4_三氟曱基· ji塞吐-2-基）-乙基]_ °密咬-2,4-二胺 (400 MHz) ： 0.63 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 5.29 (brs, 1H), 5.92 (br s, 0.76H), 6.52 (br, 0.24H), 7.96 (br, 0.76H), 8.09 (m, 2H), 8.31 (s,lH), 9.45 (brs, 0.24 H), 12.13 (s，0.76H,旋轉異 構物），12.39(brs，0.24H， 旋轉異構物） 方法5, 方法49 111 N4-(5-環丙基-1H-吡 °坐-3-基）-N2 -(1-P塞 σ坐 -2-基-乙基）-痛咬 -2,4-二胺 (400MHz,CD3CN) ： 0.71 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.84 (m, 1H),5,41 (q,J = 7.2Hz, 1H), 5.90 (brs, IH), 6.20 (m, 1H), 6.23 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.88 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (brs, 1H) 方法8， 方法52 112 (2R)-2-({4-[(3-第二-丁氧基-1Η-1»比唾-5-基）胺基]-5-氣基嘧 啶-2-基}胺基）-2-(4-氟笨基）乙醇 0.90 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.6 5 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 10.01 (brs, 1H) 方法36， 方法104 113 (2R)，2-({5-氣基 -4-[(3-丙氧基- lH-u比 唑-5-基）胺基]嘧啶 -2-基}胺基）-2-(4-氟 苯基）乙醇 0.95 (t, 3H), 1.70 (q, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.94 (m, 1H),5.61 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.27(brs, 1H), 9.86 (brs, 1H) 方法37， 方法104 97300 -105 - 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 114 (2R)-2-({5-氣基 -4-[(3-異丙氧基-1H-吡唑-5-基）胺基]鳴 咬-2-基}•胺基）-2-(4-氟苯基）乙醇 1.27 (d, 6H),3.63(m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 7.13 (m,2H), 7.38 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.21 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H) 方法38， 方法104 115 (2R)-2-({5-氣基 -4-[(3-乙氧基-1Η-<»比 唑-5-基）胺基]嘧啶 -2-基}胺基）-2-(4-氟 苯基）乙醇 1.30 (t, 3H), 3.63 (τη, 2H), 4.09 (q, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 7.13(m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.24 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H) 方法39， 方法104 116 5-氣-N4-(5-環丙基 心-吡唑-3-基）秦 [(lS)-3-(二甲胺基）-1-(4-氟苯基）丙基] 嘧啶-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.80 (m,2H), 1.10-1.40 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.80 (m, 6H),5.07(m, 1H), 6.13- 6.30 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.13(s, 1H) 方法1， 方法132 117 (3S)-3-({5·氣基-4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）胺基]嘴咬-2-基}胺基）-3-(4-氟笨 基）-N，N-二甲基丙 醯胺 (CD3 OD)： 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.93 (s, 1H) 方法1， 方法133 118 (3S)-3-({5-氣基-4-[(5_ 壤丙基-lH-p比嗤-3-基）胺基]嘧啶-2-基}胺基）-3-(4-氟笨 基）-N-甲基丙醯胺 (CD3OD)： 0.90 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.30 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.23 (s, 1H) 方法1, 方法134 97300 -106- 1343383 實例 化合物 XHNMR ^似 方法 119 3-({5-氣基-4-[(5-環 丙基-1H-毗唑-3-基） 胺基]嘧啶-2-基}胺 基）-3-(2-氟苯基）丙 -1，醇 (CD3OD)： 0.83 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.12 (s, 1H) 方法1 120 (3S)-3-({5-氣基-4-[(5_ 環丙基-lH-p比嗤-3-基）胺基]^密咬-2-基}胺基）-3-(4-氟笨 基）-N-(2-羥乙基）丙 醯胺 (CD3OD)： 0.87 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.40 (m, IH), 5.50 (m, IH),6.29 (s, 1H),7.10 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.12 (s, 1H) 方法1， 方法135 121 3-({5-氣基-4-[(5-環 丙基-1H-毗唑-3-基） 胺基]嘧啶-2-基}胺 基）-3-(2-曱氧笨基） 丙-1-醇 (CD3OD)： 0.88 (m,2H), 1.12 (m, 2H), 2.03(m, 1H), 2.11 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H),5.50 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.12 (s,lH) 方法1 122 3-({5-氣基-4-[(5-環 丙基- lH-p比唾-3-基） 胺基]°密啶-2-基}胺 基）-3-(2-p塞吩基）丙 -1-醇 (CD3 OD)： 0.74 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 8.03 (s, 1H) 方法1 97300 -107- 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 123 5-氣-N4-(5-環丙基 -1卜吡唑-3-基）以2-[(lR)-l-(4-氟苯基)_ 2-嗎福林-4-基乙 基]"密咬-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.80 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 5.56 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.14 (m,2H), 7.43 (m, 2H),8.11 (s, 1H) 方法1， 方法151 124 (2R)-2-({5-氟基 -4-[(5-異丙氧基-1H-吡唑-3_基）胺基]嘴 啶-2-基}胺基）-2-(4-氟苯基）乙醇 (100°C)·· 1.35 (m,6H), 3.72 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.94 (s, lH),9.90(br s, 1H) 方法43， 方法104 125 N-[(2R)-2-({4-[(5-環 丙基- lH-p比峻-3-基） 胺基]-5-氣基嘧啶 -2-基}胺基）-2-(4-氟 笨基）乙基]乙醒胺 (CD3 OD)： 0.60 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 3.65 (m, 2H) 5.16 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 8.11 (s, 1H) 方法1， 方法137 126 (2R)-2-({4-[(5-乙氧 基- lH-p比唾-3-基）胺 基]-5-氟基。密α定-2-基}胺基）-2-(4-氟苯 基）乙醇 1.30 (t, J = 6.0 Hz, 3H),3.66 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.93 (m, lH)5.53(m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.19-8.34 (m, 1H), 10.73-11.07 (m, 1H) 方法42， 方法104 127 1 . (3S)-3-({4-[(5-環丙 基-lH-p比》坐-3-基）胺 基]-5-氟基嘧啶-2-基}胺基）-3-(4-氟苯 基）丙-1-醇 0.68 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 5.53 (s, lH),4.98(m, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 9.31 (bs, 1H), 12.01 (bs, 1H) 方法13， 方法107 1發生酯交換作用。 97300 -108- 1343383 實例128
Ml:丨(lR)-2-胺基-1-(4-氟茉臬）乙基1-5-氣-N4-(5-援而基-1H-吡唑 -3-基咬-2,4-二脸 將2,5-二氣-4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基胺基）嘴啶（方法1 ; 150 毫克’ 0.56毫莫耳）與[(2R)-2-胺基-2-(4-氟笨基）乙基]胺基曱酸 · 第三-丁酯（方法136，178毫克，0.70毫莫耳）在正-丁醇中之 . 混合物’於120°C下加熱48小時。逆相HPLC (Gilson)獲得第三 -丁氧羰基保護之標題化合物’然後使其溶於DCM (10毫升）彳 中’並於其中添加三氟醋酸（10毫升），且將混合物在室溫 下攪拌2小時。蒸發溶劑。逆相HPLC (Gilson)獲得所要之產 物’接著使其轉變成 HC1 鹽。1 H NMR (CD3 OD): 5 0.80 (m，2H)， 1.20 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.13 (s, 1H). 實例129 N4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）-N2-「nSVl-〔4-氟茉篡）乙某1嘧咭 -2,4,5-三胺 , 將具有10%鈀/碳（66毫克，0.06毫莫耳）之燒瓶抽氣，並以 -H2 (氣瓶）再充填。於其中，添加N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）-N2-[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]-5-确基嘴咬-2,4-二胺（實例1〇1，π〇 毫克’ 0.31毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之溶液。將反應混合物 於室溫下攪拌20小時。過濾，接著濃縮，獲得所要之產物， 為固體（100毫克，91%)。WNMR: 5 0.70(m，2H)，0.98(m，2H)， 1.47 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H). 97300 -109- 1343383 實例130 按照類似實例129之程序，下列化合物係經由適當胺基嘧 ^ _(亦列示其製造方法）與鈀/活忖磁之及廄合成。 實例 化合物 1 H NMR 類似方法 130 (2R)-2-({5-胺基 -4-[(5-環丙基-出-1»比 α坐-3-基）胺基]嘴咬 -2-基}胺基）-2-(4-氟 笨基）乙醇 0.70 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), i.92 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.43 (s, 1H) 實例100 實例131 · 環丙基-1H-吡唑-3-基）胺某l-2-miSVl-(4-氟茉基）乙某1胺 基}嘧啶-5-甲月奩 於5-溴-N4-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）-N2-[(lS)-l-(4-氟笨基）乙 基]嘧啶-2,4-二胺（實例5，250毫克，0.6毫莫耳）在喹啉（2毫 升）中之溶液内，添加氰化銅（1)(75毫克，0.84毫莫耳），並將 混合物於180°C下，在微波中加熱5小時。逆相HPLC (Gilson) 純化，獲得所要之產物，為固體（67毫克，30%)。iHNMR : δ 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), ^ 5.95 (m, 0.4H), 6.20 (m, 0.6H), 7.13 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), ， 8.80 (m, 1H), 10.95 (br s, 1H). ， 實例132 5-氣-Ν4-(5·環丙某-1H-吡吔-3-基）-N2-[(1RV2.2,2-三 j. -K(4·氣年 基）乙基Ί嘧啶-2,4-二胺 、 實例133 . 5-氣~^-(5-環丙基-1沁吡吔-3-某）-：^2-「(15)-2,2,2-三龜.-〗-(4-_|黎 « 97300 •110· 1343383 基）乙基1°¾咬-2.4-二胺 標題化合物係經由使5-氣-N4-(5-環丙基-1H-吡唑_3_基）_ N2 -[2,2,2-三氟-1-(4·氟苯基）乙基]。密啶_2,4_二胺（實例i87)，以具 有二極體陣列偵測之對掌性HPLC，於220毫微米下純化合 成： 董柱：Chiralcel OJ, 250 x 20 毫米，l〇u 兔件：50% EtOH 50% MeOH 0.1%二乙胺；流率1〇毫升/分鐘 對掌性純度係使用具有二極體陣列偵測之對掌性HPLC，於 220微米下測定： < · Chiralcel OJ，250 x 4.6 毫米，10u l件：.50% EtOH 50% MeOH 0.1%二乙胺；流率0.5毫升/分鐘 各異構物之對掌異構物過量（e.e·) > 99%，使用各對掌異構物 於220毫微米下之面積百分比計算而得。 (S)-異構物：1 η NMR: δ 0.73 (m, 2H)，0.94 (m，2H)，1.92 (m，1H), 5.96 (m, 1H), 6.16 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H). i (R)-異構物：1 H NMR: 6 0.65 (m，2H)，0.86 (m，2H)，1.80 (m, 1H)，5.90-. 6.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 9.35 . * (brs, 1H). 實例134 環丙某-1H-毗唑-3-某VN2-「nSVH4-氟茉基）乙某1-7-Q-甲 乳基乙氣某V套。坐g林-2,4-二胺 將N4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）-7-氟-N2-[(lS)-l-(4-氟笨基）乙 -基]喹唑啉-2,4-二胺（實例77，25毫克，0.06毫莫耳）、2-甲氧 97300 1343383 基乙醇（0，18毫升，2.26毫莫耳）、第三-丁醇鉀（6〇毫克，〇 53 , 毫莫耳）之混合物，於120°C下加熱18小時。將Et0Ac添加至 反應混合物中。將溶液以水洗滌，並濃縮。急驟式管柱層 析（純EtOAc至EtOAc/MeOH = 9: 1)，提供產物，為固體（3〇毫 克，60%)。1 H NMR (CD3 OD): 0.73 (m，2H)，1.02 (m，2H)，1,61 (d，3H)， · 1.95 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 8.18 (d, 1H). · 實例 135-140 ▲ 按照類似實例134之程序，下列化合物係經由適當哇唑啉 (亦列示其製造方法）與適當醇之反應合成。
實例 化合物 ^NMR 類似 方法 135 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3-基）-N2-[(1S)-1-(4-氟笨基）乙基]-7-(2-嗎福淋-4-基乙 氧基 >奎唑啉-2,4-二胺 (CDC13)： 0.7(m,2H), 1.0 (m, 2H), 1.6 (d, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1H) 實例77 ______ 136 Ν4-(5-ί哀丙基-1H-P比 唑-3_基）-N2-[(1S)-H4-氟笨基 ）乙基]-7-[2-(4-曱基六氮口比 畊-1-基）乙氧基]喳 β坐淋-2,4-二胺 (CD3OD)： 0.7(m,2H), 1.0 (m, 2H), L6 (d, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 4.4 (m, 2H),5.2 (m, 1H), 6.1 (brs, 1H), 7.1 (m, 4H), 7.3 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 8.2 (d, 1H) 實例77 一· ， J 97300 -112· 1343383 實例 化合物 JHNMR 類似 方法 137 (2R)-2-{[4-[(5-環丙 基-1 Η-吡唑-3-基）胺 基]-7-(2-四氫卩比洛 -1-基乙氧基）4唑 β林-2-基]胺基}-2-(4-氟笨基）乙醇 (CD3OD): 0.78 (m，2H)，1.06 (d, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (d, 2H), 4.51 (d, 2H),5.24 (d, 1H), 6.16 (br s, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 8.26 (d, 1H) 實例78 138 (2R)-2-{[4-[(5-環丙 基-1H-吡唑-3-基）胺 基]-7-(2-嗎福*林-4· 基乙氧基）喹唑啉 -2-基]胺基卜2-(4-氟 笨基）乙醇 (CDC13) ： 0.71 (m,2H), 1.05 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.86 (d, 2H), 4.05 (m, 4H),4.57 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 6.2 (s, 1H), 6.15(d, 1H), 7.1 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 8.26 (d, 1H) 實例78 139 N4-(5-環丙基-1H-吡 唑-3·基）-N2-[(1S)-1·(4-氟苯基）乙基]-7-(2-四氫υ比σ各-1-基 乙氧基 >查吐11 林 -2,4-二胺 (CD3OD)： 0.67 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 1.5 (d, 3H), 1.8 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.73 (s, 4H), 2.9 (m, 2H), 4.17 (m, 2H),5.2(brs, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.91 (d, 1H) 實例78 140 Ν4-(5-環丙基·1Η-吡 唑-3-基）-N2-[(1S)_ ^(4-氟苯基）乙基]-6-(2-四氫p比σ各-1-基 乙氡基 >奎唑啉 -2,4-二胺 (CD3OD)： 0.74 (m,2H), 1.04 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.99 (m,2H), 2.00 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.74 (m, 4H),4.51 (d, 2H),5.22(m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.25 (d, 1H) 實例81 97300 -113- 1343383 實例141 (2S)-3-『(4-「(5-環丙基-1H-吡唑-3-某）胺基 1-2-{「ΠΙΟ-1-Γ4-氪；年）1 羥乙基1胺基丨，奎唑啉-7-基）氣某1丙烷-1,2-二醇 將（2R)-2-({4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）胺基]-7-氟基喳唑淋·2_ 基}胺基)-2-(4-氟苯基）乙醇（實例78，50毫克，0·12毫莫耳）、 [(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧伍園-4-基]甲醇（0.4毫升）及第三·丁 醇鉀（100毫克’ 0.9毫莫耳）之混合物，於120°C下攪拌過夜。 處理水溶液’提供殘留物。於此殘留物在MeOH (2毫升）中之 溶液内’添加兩滴水與對-甲苯磺酸單水合物（7毫克，〇.037 毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。逆相 HPLC (Gilson)純化，獲得所要之產物，為固體。1HNMR : <5 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.60-4.00 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.90-7.50 (m, 6H), 8.50 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 11.22 (m, 1H), 12.21 (br s, 1H). 實例142 按照類似實例141之程序，下列化合物係經由適當P奎唑啉 (亦列示其製造方法）之反應合成。 實例 化合物 XHNMR 類似 方法一 142 (2R)-3-[(4-[(5-環丙 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 實例78 基-lH-p比唑-3-基）胺 1.91 (m,lH), 3.45 (m,2H), 基]-2-{[(lR)-l-(4-氟 3.60-4.00 (m, 4H), 4.18 (m, 本基）-2-經乙基]胺 1H), 5.14(m, 1H), 6.09 (m, 基}峻唑tr林-7-基）氧 1H), 6.90-7.50 (m, 6H), 8.50 基]丙烧-1,2-二醇 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 11.22 — — - (m, 1H), 12.21 (br s, 1H) ----- 實例143 97300 -114· 1343383 (g_R)-2-({5-氣盖-4-丨(3-環丙基-1H-吡唑-5-某）胺某1-6-ΙΪ2-嗎福啉-4- ♦ 基乙基）胺基1嘧啶-2-基丨胺基）-2-(4-氣茉某）匕醢 將（2-嗎福，休-4-基乙基）胺（44微升，〇·34毫莫耳）、（2R)-2-({4,5-二氯-6-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]嘴啶_2-基}胺基）-2-(4-氟 本基）乙醇（實例84 ’ 70毫克’ 0.16毫莫耳）在1-丁醇（1,〇毫升）· 中之混合物’於120°C下加熱18小時。移除溶劑，並添加 ， EtOAc。將溶液以水洗滌，並濃縮。半預備之(Gils〇n系 · 統），提供產物，為固體（92 毫克）。WNMRCCDCiy: 0.67(m，2H)， ^ 0.92 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H). 實例 144-176 按照類似實例143之程序，下列化合物係經由適當嘧啶或 喳唑啉（亦列示其製造方法)與適當胺之反應合成。 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 144 3-[(5-氣基-6-[(3-環 丙基-1H-叶1： β坐-5-基） 胺基]_2-{[(lR)-l-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 胺基}嘧啶斗基）胺 基]丙烷-1，2-二酵 0.69 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 3.13-3.65 (m, 7H), 4.96 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.13 (m,2H), 7.39 (m, 2H), 8.67 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H) 實例84 145 3-[(5-氣基-6-[(3-環 丙基-lH-p比嗤-5-基） 胺基]-2-{[(lR)-l-(4-氟苯基）-2-羥乙基] 胺基}嘧啶-4-基）胺 基]丙-1-醇 0.69 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 3.30-3.64 (m, 6H), 4.92 (m, 1H),5.86 (s, lH),7.13(m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H) 實例84 97300 -115- 1343383 實例 化合物 !hnmr 類似 方法 146 (2R)-2-[(5-氣基-4-[(3· 環丙基比嗤-5-基）胺基]-6-{[3-(4-甲 基六氫吡畊-1-基） 丙基]胺基}嘧啶-2-基）胺基]-2-(4-氟笨 基）乙醇 0.69 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.77 (m, 5H), 3.17-3.33(m, 10H), 3.66 (m, 2H), 4.92 (m, lH),5.88(s, 1H), 7.15(m, 2H), 7.39 (m, 2H),7.61 (br s, 1H), 8.53 (brs, 1H), 9.67 (brs, 1H) 實例84 147 (2R)-2-({5-氣基 -4-[(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）胺基]-6-[(2-四氫吡咯-1-基乙 基）胺基]嘧啶-2-基}胺基）-2-(4-氟笨 基）乙醇 0.67 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.88 (m, 5H), 2.80-3.63 (m, 10H), 4.89 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.14 (m5 2H), 7.38 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 9.2 (br s, 1H), 9.28 (brs, 1H) 實例84 148 6-[(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）胺基]-2· {[(lR)-l-(4-氟苯基)-2-羥乙基]胺基}-N-(2-嗎福啉-4-基乙 基）嘴啶-4-羧醯胺 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.64-3.96 (m, 12H), 5.03 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 8.66 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H) 實例28 149 (2R)-3-[(6-[(5-環丙 基-1H-峨唑-3-基）胺 基]-2-{[(lS)-l-(4-氟 苯基）乙基]胺基} 嘧啶斗基）胺基）丙 院-1,2-二醇· 0.65 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 5H), 4.95 (br s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H), 11.45 (brs, 1H) 實例38 97300 -116- 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 150 (2R)-3-({2-{[(lS)-l-(4-氟笨基）乙基]胺 基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基]嘧 咬-4-基}胺基）丙烧 -1,2-二醇 1.40 (m，3H)，2.15 (s，3H)，3.10 -3.90 (m,5H), 4.95 (brs, IH), 5.35 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 11.55(brs, 1H) 實例190 151 2-[(6-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）胺基]-2-{[(lS)-l-(4-氟笨 基）乙基]胺基}嘧 咬-4-基）胺基]乙醇 0.65 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 4H), 4.95 (br s, 1H),5.35 (s, 1H),5.55 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 11.45 (brs, 1H) 實例38 152 2-({2-{[(lS)-l-(4-氟 苯基）乙基]胺基}-6-[(5-甲基-lH-p比。圭 -3-基）胺基]啦咬_4-基}胺基）乙醇 1.40 (m, 3H), 2.20 (s, 3H),3.10 -3.50 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 5.35 (s, IH),5.71 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 11.50 (brs, 1H) 實例190 153 5-氣-N4-(5-環丙基 -ΙΗ-^b -3-^. )-N2-[(lS)-(4-氟笨基）_乙 基]-嘧啶-2,4,6-三胺 0.60 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 6.11-6.29 (m,2.5H), 6.81 (brs, 0.5H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2.5H), 7.56 (br s, 0.5 H), 8.97 (brs, 0.5H), 11.90 (s, 0.5H), 12.40 (br s, 0.5H) 實例39 97300 .117- 1343383 實例 化合物 iHNMR 類似 方法 154 5-氣-N4-(5-環丙基 -1化吡唑-3-基）-；^2-[(1S)-(4_1 笨基）_ 乙 基]-6-(4-曱基-六氫 p比ρ井-1-基）-喷咬 -2,4-二胺 0.71 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.31 (s5 3H), 2.46 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 4.96 (m, 1H),5.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.83 (br, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.29 (m, 3H) 4例39 155 1-胺基-3-[(5-氣基 -6-[(3-環丙基- ΙΗ-ρ比 唑-5-基）胺基]-2-{[(lS)-l-(4-氟苯基） 乙基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]丙-2-醇 0.63 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.85(m, 1H), 2.82 (m, 2H),3.51 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.72 (m, 2H) 實例39 156 (2R)-2-[(5-氣基-4-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]-6-{[2-(二 曱胺基）乙基]胺 基}嘧啶-2-基）胺 基]-2-(4-氟苯基）乙 醇 0.67 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.87 (m, 1H),2.59 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.83-3.57 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 4.90 (m, 1H),5.92 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.93 (br s, 1H), 9.16 (m,2H) 實例84 157 (2R)-2-“5-氣基 -4-[(3-環丙基-1H-吡 唾-5-基）胺基]-6-[(3-四氮0比嗜· -1-基丙 基）胺基]。密啶-2-基丨胺基）-2-(4-氟笨 基）乙醇 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.83-1.97 (m, 7H), 2.85-3.64 (m, 10H), 4.92 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.26 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.56 (brs, 1H) 實例84 973⑻ •118· 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 158 2-[(5-氣基-6-[(3-環 0.68 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 實例39 丙基- lH-p比唾-5-基） 1,45 (d, 3H), 1.90 (m, 1H), 胺基]-2-{[(IS)-1-(4- 3.37-3.54 (m, 4H), 4.97 (m, 氟笨基）乙基]胺 1H),5.85 (s, 1H), 7.14 (m, 基}嘧啶-4-基）胺 2H), 7.39 (m, 2H), 7.47 (br s, 基]Li酵 1H), 8.59 (br s, 1H), 9.72 (brs, 1H) 159 2-[(5-氣基-6_[(3-環 0.68 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 實例39 丙基- lH-p比。坐-5-基） 1.45 (d,3H), 1.91 (m, 1H), 胺基]-2-{[(IS)-1-(4- 3.33-3.56 (m, 4H), 4.04 (m, 氟笨基）乙基]胺 1H), 4.98 (m, 1H), 5.86 (s, 基}嘧啶-4-基）胺 1H), 6.6B(brs, 1H), 7.14 (m, 基]丙烧-1，3·二醇 2H), 7.42 (m, 2H), 8.54 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H) 160 (2R)-2-{[5-氣基 0.68 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 實例84 -4-[(3-環丙基-1H-P比 1.90 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 唑-5-基）胺基]-6-(二 3.61 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 甲胺基）嘧啶-2-基] 5.94 (s, 1H), 7.13(m, 2H), 胺基}-2-(4-氟苯基） 7.37 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H), 乙醇 9.47 (brs, 1H) 161 1·胺基-3-[(5-氣基 0.69 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 實例84 -6-[(3-環丙基_1H-吡 1.92 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 唑-5-基）胺 3.24-3.65 (m, 5H), 4.96 (m, 基]-2-{[(lR)-l-(4-氟 1H),5.89 (s, lH),7.14(m, 笨基）-2-羥乙基]胺 2H), 7.41 (m, 2H), 7.76 (b, 基}嘧啶-4-基）胺 2H), 8.43 (br s, 1H), 9.62 (br s, 基]丙-2-醇 1H)
97300 • 119- 1343383 實例 化合物 !ηνμκ 類似 方法 162 2-[(5-氣基-6-[(5-環 丙基比唑-3-基） 胺基]-2-{[(lR)-l-(4-氟本基）-2-經乙基] 胺基}嘧啶-4-基）胺 基]丙烧-1，3-二醇 0.69 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 3.28-3.66 (m, 5H), 3.98 (m, 2H), 4.93 (m, 1H),5.87 (s, 1H), 6.62 (brs, 1H), 7.13 (m, 2H),7.39(m, 2H), 8.54 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H) 實例84 163 (2R)-2-[(5-氣基-4-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]-6-{[2-(2· 羥乙氧基）乙基]胺 基}嘧啶-2-基）胺 基]-2-(4-氟笨基） 乙醇 0.69 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 3.41-3.64 (m, 10H), 4.89 (m, 1H),5.87 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (brs, 1H), 8.57 (br s, 1H),9.67 (brs, 1H) 實例84 164 (2R)-3-[(5-氣基-6-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]-2-{[(lS)-1-(4-It笨基）乙基] 胺基}嘧啶-4·基）胺 基]丙烷-1，2-二醇 0.69 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.93 (m, 1H), 3.30-3.54 (m, 5H), 5.02 (m, 1H),5.86 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.67 (br s, 1H), 9.81 (brs, 1H) 實例39 165 (2R)-2-{[5-氣基 -4-[(3·環丙基-1H-吡 唑-5-基）胺基]-6-(乙胺基）嘧啶-2-基] 胺基}-2-(4-氟苯基） 乙醇 0.69 (m, 2H), 0.98 (m, 5H), 1.93 (m, 1H), 3.20-3.64 (m, 4H), 4.91 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.14 (m, 2H),7.36(m, 2H), 7.72 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 9.73 (brs, 1H) 實例84
97300 -120- 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 166 (2S)-3-[(5-氣基-6-[(3-環丙基°坐-5-基）胺基]-2-{[(1 R)-1-(4-氟苯基）-2-羥 乙基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]丙烷-1，2-二醇 0.69 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.93 (m, lH),3.10(m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 9.78(brs, 1H) 實例84 167 (2R)-3-[(5-氯基-6-[(3-環丙基-lH-p比β坐-5-基）胺基]-2-{[(1R)-1-(4-氟笨基）-2-沒 乙基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]丙烷-1,2-二醇 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.91 (m, 1H),3.54 (m, 7H), 4.97 (m, 1H),5.86 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 9.80 (brs, 1H) 實例84 168 (2R)-2-({5·氣基 -4-[(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）胺基]-6-1X2-羥乙基）胺基]嘴啶 -2-基}胺基）-2-(4-氟 苯基）乙醇 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.93 (m, lH),3.33(m, 4H), 3.65 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.86 (s, lH),7.14(m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.57 (brs, 1H), 8.72 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H) 實例84 169 (2R)-2-{[5-氣基 -4-[(3-環丙基- lH-u比 唑-5-基）胺基]-6-(甲 胺基）嘧啶-2-基]胺 基}-2-(4-氟笨基）乙 醇 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.85 (s，lH)，7.15 (m，2H)， 7.38 (m, 2H), 7.72 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H) 實例84 97300 -121 - 1343383 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 170 (2S)-l-[(5-氣基-6-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]·2-{[(ΒΗ-(4-氟笨基）乙基]胺 基}嘧啶-4-基）胺 基]丙-2-醇 0.69 (m, 2H), 0.96 (m, 5H), 1.45 (d,3H), 1.94 (m, 1H), 3.11 (m, 1H),3.29 (m, 1H), 3.54 (m, 1H),4.99 (m, 1H), 5.86 (s, lH),7.14(m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H) 實例39 171 3-[(5-氣基-6-[(3-環 丙基-1Η-吡唑-5-基） 胺基]-2-{[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]胺 基}嘧啶-4_基）胺 基]-1，1,1-三氟丙-2-醇 0.69 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.93 (m, 1H), 3.27 (m, 1H),3.60 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 9.67 (brs, 1H) 實例39 172 3-[(5-氣基-6-[(3-環 丙基-lH-p比〇坐-5-基） 胺基]-2-{[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]胺 基}嘧啶-4-基）(曱 基）胺基]丙烧-1，2-二醇 0.67 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.87 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.29-3.98 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.12(m, 2H), 7.38 (m, 2H) 實例39 173 5-氣-N4-(5-環丙基 -111-1»比。圭-3-基）-N2-[(lS)-l-(4-氟笨 基）乙基]-6-嗎福淋 -4-基嘧啶-2,4-二胺 0.70 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.92 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.92 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.07 (brs, 1H), 9.59 (brs, 1H) 實例39 97300 •122· 實例 化合物 JHNMR 類似 方法 174 (2R)-2-({5-氣基 -4-[(5-環丙基- lH-u比 。坐-3-基）胺基]-6-嗎 福淋-4-基嘧咬-2-基}胺基）-2-(4-1苯 基）乙醇 0.70 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.91 (m, 1H),3.38 (m, 4H), 3.62 (m, 6H), 4.86 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 8.01 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H) 實例84 175 (2R)-2-{[5-氣基-4-[(5-ί哀丙基-lH-p比唾 -3-基）胺基]-6- (4-甲 基六氫吡畊-1-基） 嘧啶-2-基]胺基}-2-(4-氟苯基）乙醇 0.69 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.77 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.11 (m,2H), 7.36 (m, 2H), 7.72 (brs, 1H), 9.12 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H) 實例84 176 5-氣-Ν4-(5-環丙基 -1Η-吡唑-3-基）-Ν2· [(lS)-l-(4-氟苯基）乙 基]-6-四氫吡咯-1-基啦咬-2,4-二胺 0.69 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.44 (d,3H), 1.82 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H), 9.79 (brs, 1H) 實例39 實例177 1343383 氣基-6-「G-乙氩某-1H-吡唑-5-基）胺某 l-2-{raSVl-(4-f 基1胺基}嘧啶-4-某）胺基1丙烷-1,2-二醇 將 5,6-二氣-N4-(5-乙氧基-1H·吡唑-3-基）-N2-[(lS)-l-(4-氟苯基） 乙基]嘧啶-2,4-二胺（實例191 ; 188毫克，0.46毫莫耳）、（2R)-3-胺基丙烷-1，2-二醇（96毫克，1·05毫莫耳）在正-丁醇（2.5毫升） 97300 -123- 1343383 中之混合物，於11下加熱2天。濃縮混合物。逆相HPLC . (Gilson)純化’獲得標題化合物（is毫克）。iHNMR(CDCl3): δ 1.29 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 3.18-3.61 (m, 5H), 4.08 (q, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.86 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H). · 實例 178-181 按照類似實例177之程序，下列化合物係經由適當嘧啶 (亦列示其製造方法）與適當胺之反應合成» 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 178 (2R)-3-({5-氣基·2-{[(lS)-l-(4-氟笨基） 乙基]胺基}-6-[(3-異丙氧基-1H-吡唑 -5-基）胺基]哎啶-4-基}胺基）兩烷-1，2-二醇 1.27 (d, 6HX 1.41 (d,3H),3.19 -3.51 (m, 5H), 4.60 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.69 (brs, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 9.34 (brs, IH) 實例192 179 (2R)-3-({5-氣基 -2-{[(lR)-l-(4-氟苯 基）-2-經乙基]胺 基}-6-[(3-異丙氧基 -1Η-Ι»比峻-5-基）胺 基]嘴啶-4-基}胺 基）丙烷-1，2-二醇 1.27 (d，6H)，3.17-3.49 (m， 5H), 3.62 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.67 (brs, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.99 (br s, lH),9.32(brs, IH) 實例194 180 2-({5-氣基-2-{[(lS)-卜(4-氟苯基）乙基] 胺基}-6-[(5-異丙氧 基-1H-吡嗤-3-基）胺 基]嘴啶-4-基}胺 基）丙烷二醇 1.30 (d, 6H), 1.46 (d, 3H), 3.33 -3.55 (m, 4H), 4.04 (m, IH), 4.55 (m, IH), 4.98 (m, IH), 5.63 (s, IH), 6.70 (brs, IH), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.81 (brs, IH), 9.97 (brs, IH) 實例192 97300 •124- 實例 化合物 ^NMR 類似 方法 181 2-({5-氣基-2-{[(lR)-1-(4-氟笨基）-2-經 乙基]胺基}-6-[(5-異丙氧基-1H-吡唑 -3-基）胺基]°密咬-4-基}胺基）丙烷-1，3-二醇 I. 27 (d, 6H), 3.27 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.42 (s, 1H),5.90 (bs, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.37(m,2H)} 7.87 (brs, 1H), 9.24 (br s, 1H), II. 95 (br s, 1H) 實例193 實例182 環丙基-2H-吡唑-3-某VN2-r(SVl-i4-氟茉某乙某1-5.6.7.8-四 氫-11比咬并『4,3-(1~1啼唆-2.4•二脸 1343383 使4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-2-[(S)-l-(4-氟苯基）-乙胺 基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羧酸芊酯（實例188 : 0.06 克，〇_11毫莫耳）溶於無水EtOH(4毫升）中，於其中添加Pd/C (0.012克，0.005毫莫耳）。然後，將反應混合物以n2滌氣， 抽氣，以H2滌氣，及在H2大氣壓力下攪拌15小時。藉過濾 移除Pd/C，並以MeOH洗滌（2 X 2毫升）。使濾液於減壓下濃 · 縮’並藉管枉層析純化（DCM : MeOH = 20 : 1)，而得標題化 ： 合物’為白色固體(0.02 克，44%)。ANMReOOMHiCDC^) 6 · * 0.62-0.66 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 4.99-5.06 (m, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.89 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.29- » 7_33(m，2H).MS:計算值：393;實測值：[M+H]+394. 實例183 * 環丙基-1H-吡唑-3-某 VN2-r(SVl-(4-i.裳某）-乙某 1-5.6.7.8-四. 97300 -125- 1343383 U比0嘧啶-2.4-二肽 於n4-(5-環丙基-1H-吡唑_3_基）_N2_[(1S)小(4_氟苯基）乙基]吡 啶并[2’3-d]嘧啶_2,4_二胺（實例65 ; 〇 3克，〇 J7毫莫耳）之Et〇H (2〇毫升）溶液中，添加氧化鉑（0.017克，0.077毫莫耳）。然後， 將反應物以N2滌氣，抽氣，接著以h2滌氣，及攪拌15小時。 然後，將反應物以Me〇H：(20毫升）稀釋，並過濾以移除鉑。 使濾液於減壓下濃縮，並藉管柱層析純化（DCM :
MeOH = 40 . 1)，而得標題化合物’為固體（〇.25克，83%)。1hnmr (400 MHz, CDC13) S 0.62-0.66 (m, 2H), 0.84-0.87 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24-3.26 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H)’7.29-7.33 (m，2H).MS:計算值：393;實測值：[m+h]+394. 竇例184 環丙基-1H-吡唑-3-某 VN2-「(SVl-(4-氟茉某 V乙基 1-5.6.7.8-四 氫-峨咬并13,4-(11°¾咬-2.4-二胺 使4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-2-[(S)-l-(4-氟苯基）-乙胺 _ 基]-5,8-二氩-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸芊酯（實例189 ; 0,7 . 4 克，1.3毫莫耳）溶於無水EtOH (20毫升）中，並添加pd/c (0.28 克，0.13毫莫耳）。然後，將反應物以n2滌氣，抽氣，以％ /滌氣’及授拌15小時。接著過遽反應物以移除飽，以Me〇H 洗滌，濃縮’並藉管柱層析純化（DCM : MeOH = 20 : 1)，而 得標題化合物（0.50 克，95%)。1^1麵11(400^1出，€〇(：13)50.67-0.69 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H),-2.32-2.37 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 1H), 97300 -126, 1343383 5.19-5.21 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.34-7.38 (m，2H). MS :計算值：393 ;實測值：[M+H]+394. 實例185 H4-(5-環丙基-1H·吡唑-3-基胺基V2-ITSVl-r4-翁笑基V乙胺 基~|-7,8-二鱼,-5Η-ρ比咬并「4,3-dl°密咬-6-基}-乙酮 將N4-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-N2-[(S)-l-(4-氟苯基）-乙基]- 5.6.7.8- 四氩-峨咬并[4,3-d]嘧啶-2,4-二胺（實例 182，0.03 克 ’ 0‘08 毫莫耳）在DCM-THF (3毫升，1 : 1，v/v)中之溶液，與負載 醋酸之TFP (四氟笨基）樹脂（1.4毫莫耳/克，ι·〇當量）一起攪 拌40分鐘。將樹脂過濾，並以DCM (2 X 5毫升）洗滌。使合併 之有機物濃縮’並藉預備之TLC純化（DCM : MeOH = 15 : 1)， 而得標題化合物（0.027 克，81%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.71-0.72 (m, 2H), 0.90-0.92 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.84-1.89 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.56-3.77 (m, 2H), 4.43 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 6.94-6.99 (m，2H)’ 7.24-7.32 (m，2H)，9.28 (br s, 1H). MS:計算值：435;實測值： [Μ+Η]+436· 實例186 kM-(5-環丙棊二1Η·口比。坐二^胺基ν2_|^νι·(4_翁芏某νΛ脸 基二氫-6Η-吡啶共ddl嘧嘧-7-基丨·〔腼 將N4-(5-環丙基-1H-吡唑_3_基）_N2·[⑻_丨_(4_氟笨基）_乙基]_ 5.6.7.8- 四氫-峨咬并[2,3-d]嘧啶 _2,4-二胺（實例 184 ; 〇.〇5 克，0.13 毫莫耳）在DCM: THF(3毫升，1: 1，v/v)中之溶液，與負載 醋酸之TFP樹脂（1.4毫莫耳/克，〖.ο當量）一起攪拌4〇分鐘。 97300 -127- 1343383 將樹脂過濾，並以DCM (2 x 5毫升）洗滌。使合併之有機物濃 縮，並藉預備之TLC純化〇DCM : MeOH = 13 : 1)，而得標題化 合物（0.023 克，41%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 0.68-0.70 (m, 2H)， 0.93-0.95 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 2H), 3.65-3.90 (m, 2H), 4.31-4.49 (τη, 2H), 5.07-5.17 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H)，6.96-7.01 (m, 2H), 7·30·7·36 (m，2H). MS :計算值：435 ; 實測值：[M+H]+436. 實例187 g-氣-N4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基 VN2-f2,2,2-三氟-1-(4·ϋ.笑某）Λ 基1嘧啶-2.4-二胺 標題化合物係以類似實例1之方式，使用[2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基）乙基]胺（按照 Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 2335-44 之程 序合成）合成。ANMR: 50.73(m，2H)，0.94(m，2H)，1.92(m，lH)， 5.96 (m, 1H), 6.16 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (s, IH), 8.16 (brs, 1H), 8.80 (br s, 1H). 實例188 i£5-環丙基-1H-吡唑-3-篡胺基V2-[(SVl-(4-氟茉某）·乙胺某1-7.8-二-虱-5H-峨。定并『4,3-dl嘴咬-6-叛酸宇S旨 將4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-2-曱烷磺醯基-7，8-二氬 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羧酸芊酯（方法144 ; 0.10克，0.21毫莫 耳）、⑶-1-(4-氟笨基）_乙胺（〇.3〇克，2.1毫莫耳）及DIPEA (0.27 克’ 2.1毫莫耳）在n_Bu〇H (3毫升）中之溶液，於密封管中加 熱至110°C ’歷經48小時。使反應物冷卻至25°C，於減壓下 濃縮’以0.5N HC1 (50毫升）酸化，並以DCM (3 X 50毫升）萃取。 97300 -128- 1343383 使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，濃縮，並藉管柱層析純 化（DCM : MeOH = 80 : 1)，而得標題化合物（0.6 克，54%) 〇 MS : 計算值：527;實測值：[M+H]+528. 實例189 4；(5-環丙基- lH-ptb啥-3-基胺基V2-ITS)-1-(4-氣笨基乙胺基1-5.8· 二氫-6H-吡啶#「3.4-dl嘧啶-7-羧酸芊酯 將4-(5-環丙基-1H·吡唑-3-基胺基）-2-甲烷磺醯基-5,8-二氫 -6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸芊酯（方法149 ; 2.0克，4.3毫莫 耳）、（S)-l-(4-氟笨基）-乙胺（〇.3〇克，2.1毫莫耳）及DIEA (5.5克， 42.6毫莫耳）在n-BuOH (15毫升）中之混合物，於密封管中， 加熱至110°C，歷經48小時，冷卻至25。(：，濃縮，以0.5NHC1 (100毫升）酸化，並以DCM (3 X 150毫升）萃取。使合併之有機 層以MgS04脫水乾燥，濃縮，並藉管柱層析純化（DCM : MeOH = 80 : 1)，而得標題化合物（0J克，31%)。MS :計算值： 527 ;實測值：[M+H]+ 528. 實例190 氟-N2-「(lS)-l-(4-氤苯某）乙某VN4-(5-甲基-1H-吡唑-3-焱V密咭 -2,4-二胺 此標題化合物係以類似實例1製備之方式，使用2,6-二氣 -N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）嘧啶-4-胺（方法150)與[(lS)-l-(4-氟苯 基）乙基]胺製成。1 H NMR: 5 1.45 (s, 3H), 2.20 (m, 3H)，5.10 (m，1H)， 5.85-6.10 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (m, 1H). 實例191 匕6-二氣-Ν4-(5-·^Α 基-1H-毗吔-3-篡 VN2-mSM-(4-氣芄甚、Λ 基 1 97300 •129- 1343383 嘧啶-2,4-二胺 將2,5,6-三氣-N-(3-乙氧基-1H-吡唑-5-基）嘧啶4-胺（方法40 ; 300毫克，0.98毫莫耳）、[(iS)小(4-氟苯基）乙基]胺（163毫克， 1.2毫莫耳）及三乙胺（0,16毫升）在正-丁酵（2毫升）中之混合 物，於106°C下加熱3天。使混合物濃縮。逆相HPLC (Gilson) 純化，獲得標題化合物（198毫克）。WNMMCDCb) : 5 1.40 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.93-5.50 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2H). 實例 192-193 按照類似實例1之程序，下列化合物係經由適當嘧啶（亦 列示其製造方法）與適當胺之反應合成》 實例 化合物 NMR 類似 方法 192 5,6-二氣-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基）乙基]-N4-(3-異丙氧基-1H-吡唑-5-基）嘧啶-2,4-二胺 1.26 (m, 6H), 1.41 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.18 (m, 1H), 9.86 (brs, 1H), 11.89 (brs, 1H) 方法38 193 (2R)-2-({4,5-二氣 -6-[(3·異丙氧基-1H-吡唑-5-基）胺基]嘧 啶_2-基}胺基）-2-(4-氣本基）乙酵 I. 26 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.18 (m,lH), 9.85(brs, 1H), II. 99(br s, 1H) 方法38 起質之f偌： 關於本文所含有實例之起始物質係為無論是市購可得， 或容易地藉由標準方法製自已知物質。例如，下述反應係 97300 •130· 1343383 為本文中所使用一些起始物質與實例製備之說明，但並非 」 限制。 方法1 2,5-二氩冬(5-環丙基-lH-g比嗅-3-某跨農）碗戒 將2,4,5-二氣基α密咬（533毫克’ 2.93毫莫耳）、3-胺基-5-環丙· 基-1Η-吡唑（360毫克，2.93毫莫耳）及三乙胺（〇 49毫升）在· EtOH (5毫升）中之溶液，於室溫下攪拌1〇小時。移除溶劑，. 並添加EtOAc。將溶液以水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾 | 燥，及濃縮’而得標題化合物，為白色固體（546毫克，69%)。 將化合物進行至下一步驟’無需進一步純化^ 1H NMR δ 0.92 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.60 (s, 1H). 方法2-19 下列化合物係藉由方法1之程序，使用適當起始物質製 成0 方法 化合物 嘧啶 ---- 胺 2 5-溴基-2-氣-N-(3-乙基 -lH-p比嗤-5-基）喊咬-4-胺 5-溴基-2,4-二氯嘧啶 3-胺基-5-乙基 -1H-吡唑 3 N-(3-第三-丁基-1H-吡 唑-5-基>2,5-二氣嘧啶 -4-胺 2,4,5-三氯基 3-胺基-5-第 丁基_1Η-ρ比β坐 4a 2-氣-N-(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）-5-(三氟甲基） 嘧咬-4-胺 5-三氟-2,4- 二氣嘧啶 3-胺基-5-環丙 基-1H-P比σ坐 5 5-漠基-2-氣-N-(3-環丙 基-1Η-Ι»比唾-5-基）嘧咬 -4-胺 5-溴基-2,4-二氣嘧啶 3-胺基-5·環丙 基·1Η-ρ比嗤 97300 • 131 · 1343383 方法 化合物 嘧啶 胺 6 5-溴-N-(5-第三-丁基 -1H-吡唑-3-基）-2-氣基 嘧啶-4-胺 5->臭基-2,4-二氣。密受 3-胺基-5·第二· 丁基-1Η-吡唑 7 5-溴基-2-氣-N-(5-環丙 基-1H-吡唑-3-基）-6-甲 基。密咬-4-胺 5-溴基-6-甲基 -2,4-二氣嘧啶 3-胺基-5-環丙 基-1Η-吡唑 8b 2-氣-N-(3-環丙基-1H-吡 唑-5-基）嘧啶-4-胺 2,4-二氣嘧啶 3-胺基-5-環丙 基-ΙΗ-ρ比。坐 9b 2-氣-Ν~(3-ί哀丙基-1H· 吡唑-5-基)-5-曱基嘧啶 -4-胺 5-曱基-2,4-二 氣0f咬 3-胺基-5-環丙 基-lH-p比吐 10 2-氣基-6-[(3-環丙基-1H-叶匕峻-5-基）胺基]喊咬 -4-羧酸曱酯 6-曱氧羰基 -2,4-二氣嘧啶 3-胺基-5-環丙 基-1H-吡唑 11 5-、/臭基-2-氣-N-(5-曱基 °坐-3-基）喊咬-4-胺 5->臭基-2,4_ 二氣嘧啶 3-胺基-5-甲基 -1H-吡唑 12 2,5-二氣-N-(5-曱基-1H-叶匕。坐-3-基咬-4-胺 2,4,5-三氣基 嘧啶 3-胺基-5-甲基 -1H-吡唑 13 2-氣-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）-5-氟基嘧啶 -4-胺 5-礼基-2,4- 二氣嘧啶 3-胺基-5-¾丙 基-1H-吡唑 14b 2-氣-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）-6-甲基嘧啶 -4-胺 6-甲基-2,4- 二氣嘧啶 3-胺基-5-環丙 基-1Η·ρ比。坐 15 2,6-二氣-Ν·(3-ί^ 丙基 -1^吡唑-5-基）嘧啶-4-胺 2,4,6-氣基 σ密咬 3-胺基-5-環丙 基-1H-^。坐 16 2,5,6-三氣-Ν-(3-環丙基 -1沁吡唑-5-基）嘧啶-4-胺 2,4,5,6-四氣 σ密咬 3-胺基-5-環丙 基- lH-p比。坐 方法 化合物 嘧啶 胺 17c 2_氣基·6-[(3-環丙基-1H-峨唾-5-基）胺基]嘴咬 -4-綾酸乙酯 6-甲氧羰基 -2,4-二氣嘧啶 3-胺基-5-環丙 基-lH-u比吐 18 2-氣-N-(5-環丙基-1H-外匕唾-3-基）-5-硝基嘧啶 -4-胺 2,4-—氣-5-硝 基嘯咬 3-胺基-5-環丙 基-lH-p比峻 19 2,5-— 乳-N-[3-(三氯^ 甲 基）-1Η-吡唑-5-基]嘧啶 -4-胺 2,4,5-三氣基 3-(三氟甲基）-1H-峨吐-5-胺 (方法22) 3反應係類似方法1，惟反應係於_2(rc下進行 b反應係類似方法1，惟反應係於70°c下進行 1343383 c乙氧基係由於與溶劑之酯交換作用所造成 方法20 N-甲基-I-»比咬-2-某乙胺 於甲燒續酸 Ι-p比咬-2-基乙醋1994,5, 1973-78 ; 800毫克’4毫莫耳）中，添加曱胺（2.0 Μ，在THF中， 10毫升’ 20毫莫耳），並將反應混合物在5〇°C下攪拌過夜。 移除溶劑，而得所要之產物，為油狀物（544毫克，定量產 率）。1 H NMR (CDC13) : <5 1.40 (m，3H)，2_35 (s，3H)，3.75 (m，1H)，7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.56 (m, 1H). 方法21 1-胺基-1-茉基丙-2-薛 非對映異構混合物係類似已知程序（/ CAem· 1991，％ 6939-6942)之方式製成。 方法22 97300 •133- 1343383 Μ三氟甲基ΜΗ-ρ比嗤-5-胺 將4,4,4-三氟-3-酮基-丁腈（方法23 ; 11.0克，0.080莫耳）與胼 單水合物（3.89毫升，0.080莫耳）在EtOH(4〇0毫升）中之溶液， · 於回流下加熱5小時。於冷卻至25°C後，在減壓下移除溶 ' 劑。使所形成之殘留物溶於DCM (500毫升）中，以鹽水（2 X 2〇〇 · 毫升）洗滌，並以NaaSO4脫水乾燥。蒸發溶劑後’使所形成 : 之殘留物藉管柱層析純化（己炫；：EtOAc = 1 : 1)，而得標題 ^ 化合物’為淡黃色固體（1.93克，16%)。WNMRWOOMHz) : φ δ 5.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 12.10 (br s, 1H). 方法23 4,4,4-三氟-3-酮基-丁月紊 使60% NaH (9.6克’ 0.24莫耳）懸浮於二氧陸圜（400毫升） 中’於其中逐滴添加乙腈（12.62毫升，〇·24莫耳）。將反應混 合物於25°C下搜拌30分鐘’接著添加三氟醋酸乙酯（23.8毫 升，0‘2莫耳）。將反應混合物加熱至回流，歷經3小時，冷 卻至25°C ’並以水(400毫升）使反應淬滅。以DCM (100毫升）_ 萃取未反應之起始物質。以10% HC1使水層酸化至pH 3，並 . 以DCM (100毫升）萃取。使有機層以Na2 S04脱水乾燥，於減 ， 壓下濃縮，並藉層析純化（己烷：EtOAc = 5 : 1)，而得標題 化合物，為白色固體（11.0克’ 40%)。Wnmrgoomhacdcid δ 4.72 (s, 1H). 方法24 (1-g比。定-2-基乙基)胺 於1-吡啶·2-基-乙酮（0.20克，1.65毫莫耳）與氣化銨（〇·88 ? 97300 -134- 1343383 克，丨6.5毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之混合物内，添加氰基 硼氫化鈉（0.125克，1_98毫莫耳）。將反應物於25。〇下攪拌64 J 小時’並藉由添加巨孔聚笨乙烯磺酸（MP-TsOH)(4.08克，16.5 宅莫耳）樹脂使反應泮滅。將此懸浮液授拌1小時。藉過遽、 收集樹脂’並以MeOH (3 X 20毫升，每次洗滌振盪20分鐘）. 洗滌。然後，將所形成之樹脂以NH3/MeOH溶液（7 Μ，15毫 / 升）處理20分鐘’過濾，並以MeOH (2 X 15毫升）洗滌。使合 · 併之濾液濃縮直到粗製物稱重200毫克為止。當藉LC/MS顯 φ 示時，粗產物含有約30%所要之產物、35%醇及35%二聚體， 並直接使用之而無需進一步純化。 方法25 (j-字基-2H-峨唾-3-基）-(2,5-二氩-°¾咬-4-基）-胺 將2,4,5-三氣基嘧啶(0,150克，0_82毫莫耳）、5-芊基-2H·吡唑 -3,基胺（方法27 ; 0.129克，0.74毫莫耳）及三乙胺（0,155毫升， 1‘12毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之溶液，加熱至55°C，歷經5 小時’然後於室溫下攪拌過夜。將反應溶液於減壓下濃縮。 · 將所形成之黃色固體在己烷：醚溶液（1 : 1)中攪拌，藉過渡 -收集’接著自DCM再結晶，而得標題化合物（〇_2丨2克，89%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 4.10 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.27- 7.37 (m，5H), 8.28 (s, 1H). MS :計算值：319 ;實測值：[m+h]+320. 方法26 3-酮基-4-茉基丁崎 使NaH (在礦油中之60%，0.48克，12.0毫莫耳）懸浮於二氧 -· 陸圜（20毫升）中，於其中逐滴添加乙腈（〇 63毫升，12毫莫’，* 97300 -135- 1343383 耳）°將反應物攪拌2〇分鐘，接著添加笨基醋酸乙酯（⑴毫 莫耳）在二氧陸囷（8毫升）中之溶液。使混合物回流4小時， 冷部至25 C ’並以h2〇 (4〇毫升）使反應淬滅。以DCM (40毫 ’ 升）萃取未反應之起始物質。以IN HC1使水層酸化至pH 5， · 並以DCM(40毫升）萃取β使有機層以無水Na2S〇4脫水乾燥，-浪縮’並藉管柱層析純化（己烷：Et〇Ac = 3 : 2)，而得標題 * 化合物（0.58 克，36%)。iHNMR(400MHz，CDCl3) 5 3.45(s，2H)， ' 3.85 (s，2H)，7.2-7.28 (m，5H). MS:計算值：159;實測值：[Μ-Η]·158_ 方法27 — 5-字基-2Η-ρ比吨-3-基脸_ 將3-_基-4-笨基丁腈（方法26 ; 〇 58克，3·64毫莫耳）與肼單 水合物（0.177毫升’ 3.64毫莫耳）在EtOH (16毫升）中之溶液， 加熱至回流，歷經3小時。於冷卻至25t後，使反應物於減 壓下濃縮’以DCM(15毫升）萃取，並以鹽水洗滌兩次。使 有機層以無水NazS〇4脫水乾燥，並濃縮，而得橘色固體β 以己院：醚（1 : 1)溶液研製所形成之固體，並藉過濾收集，· 獲得標題化合物，為黃色固體（0.38克，60%)。iHNMR . (400 MHz, CDC13) (5 3.9 (s, 2H), 4.89 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H). MS :計算值：173 ;實測值：[M+H]+174. 方法28 (2,5-二亂-°¾ 咬-4-基 W5-異丙基-2Η-ρ)：ίί °圭-3-基 V胺 將5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺（方法29 ; 0.093克，0.74毫莫 耳）、2,4,5-三氣基嘧啶（0.150克，0.82毫莫耳）及三乙胺（〇 36 . * 毫升’ 2.6毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之溶液，加熱至55〇c， ^ * 97300 -136- 1343383 歷經5小時’並於25*t下攪拌過夜。使反應混合物於減壓下 濃縮’以DCM研製’而得標題化合物（〇192克，95%)。丨H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 1.34-1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.07-3.14 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.20(s，1H), MS :計算值：271 ;實測值：[M+H]+272. 方法19 5-異丙基。坐-3-基胺 將4-曱基-3-酮基-戊腈（方法30 ; 0.42克，3.78毫莫耳）與肼 單水合物（0.183毫升’ 3.78毫莫耳）在EtOH (20毫升）中之溶 液’加熱至回流’歷經1小時，冷卻，然後在減壓下濃縮。 以DCM使所形成之油溶解，以鹽水洗滌，以無水Na2 s〇4脫 水乾燥’濃縮，及藉管柱層析純化（EtOAc : MeOH = 20 : 1)成 標題化合物，為橘色固體（0.26克，56%)。1 H NMR (400 MHz， CDCI3) δ 1.21-1.23(d, J = 7.0 Hz, 6Η), 2.82-2.89 (q, 1H), 5.42(s, 1H). MS :計算值125 ;實測值：[M+H]M26. 方法30 4-甲基-3-嗣基-也月奮 使NaH (在礦油中之60%，0_72克，18毫莫耳）懸浮於二氧 陸圜（20毫升）中，於其中小心添加異丁酸乙酯（2.〇毫升，15 毫莫耳），接著添加乙賭（〇·95毫升，18毫莫耳）。使反應混 合物回流5小時，冷卻，並以水(40毫升）使反應淬滅。以DCM 萃取未反應之起始物質。以IN HC1使水層酸化至pH 5，並 以DCM萃取。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，濃縮，並藉管 柱層析純化（己烷：EtOAc = 3 : 2)，而得標題化合物（0.43克， 26%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 1 · 13- U 5 (d，J = 7.0, 6H)，2,73-2.79 ^ 97300 -137· 1343383 (q，1H)，3.52 (s，2H). MS :計算值：111 :實測值：[M H]- u〇 · 方法31 丙基甲基-2H-吡唑-3-基）-(2,5-二氣嗦丄芊* 將2,4,5-二氣基嘧啶（0.2克’ 1.1毫莫耳）、5·環丙基甲基_2H_ - 吡唑-3-基胺（方法32: 0.14克，0.99毫莫耳）及三乙胺（〇15克， 1.5毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之溶液加熱至55〇c過夜。於減^ 壓下移除溶劑，並以DCM研製所形成之固體，而得標題化 合物，為白色固體（0.206 克，73%卜 1H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 0.008 (m, 2Η), 0.363 (m, 2H), 0.801 (m, 1H), 2.36-2.38 (d, J = 7.0 Hz, 鲁 2H)，6.49 (s，1H)，7.93 (s, 1H), MS:計算值：283;實測值：[M+H]+284. 方法32 5-環丙基甲某-2Η-^。坐-3-基胺 將4-環丙基-3-酮基-丁腈（方法33 ; 1.0克，8.1毫莫耳）與胼 單水合物（0.4克，8.1毫莫耳）在EtOH (35毫升）中之溶液加熱 至回流，歷經2小時，冷卻，並於減壓下濃縮。使所形成之 殘留物溶於DCM中’以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，φ 濃縮，及藉管柱層析純化（EtOAc : MeOH : Et3N = 94 : 5 : 1)，. 而得標題化合物（0.464 克，42%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.005 (m, 2H), 0.370 (m, 2H), 0.78 (τη, 1H), 2.27-2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.07(brs，lH)，5.32(s，lH).MS:計算值：137;實測值：[M+H]+138. 方法33 4-環丙基_3_嗣基-丁骑 將氰醋酸（8.5克，100毫莫耳）在EtOAc (200毫升）中之溶 液，以無水MgS04處理，並攪拌20分鐘。藉過濾移除MgS04， \ 97300 -138- 1343383 並使遽液於減壓下》農縮。使所形成之白色固體溶於Thf (166 毫升）中’並添加5毫克2,2，-聯吡啶作為指示劑。使反應溶液 冷卻至-78 C ’於其中添加正·丁基鐘溶液（8〇毫升，199毫莫 ’ 耳）。使反應混合物逐漸溫熱至〇°C ’然後再一次冷卻至—π * °C ’於其中經由添液漏斗，添加DCM (80毫升）中之環丙基-. 氣化乙酿（方法34 ; 5.9克’ 50毫莫耳）。接著，將反應混合* 物於25°C下攪拌1小時’以2NHCI使反應淬滅，並以氣仿萃 取。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗務，以MgS〇4 脫水乾燥’濃縮’及藉管柱層析純化（EtOAc : MeOH = 20: 1)， 鲁 而得標題化合物（1.0克’ 16%產率）。iHNMRGOOMHz’CDClj) δ 0.019 (m, 2H), 0.472 (m, 2H), 0.832 (m, 1H), 2.29-2.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H). 方法34 環丙基-氣化乙醯 於具有6滴DMF之環丙基醋酸（5.0克，49.9毫莫耳）之DCM (30毫升）溶液中’慢慢添加氣化草醯（5,2毫升，59.9毫莫耳）· 在DCM (5毫升）中之溶液。於添加完成後，將反應溶液在25 °C下攪拌4小時。於減壓下蒸發溶劑’獲得標題化合物，為 鮮明黃色固體（5.9 克，99.6%)。1 HNMR(400 MHz，CDC13) δ 0.018 (m, 2Η), 0.421 (m, 2H), 0.896 (m, 1H), 2.53-2.55 (d, J = 5.85 Hz, 2H). 方法35 (5-環丙基甲氧基-1Η·(^ g坐-3-基H2,5-二氣咬-4-基）-胺 將2,4,5-三氣基嘧啶(0.30克’ 1.6毫莫耳）、5-環丙基甲氧基 -’ -1H-吡唑-3-基胺（方法44 ; 0.23克，1.5毫莫耳）及三乙胺（0.23 ' ‘ 97300 -139· 1343383 毫升，2.2毫莫耳）在EtOH(8毫升）中之溶液，加熱至55〇c過 夜。使反應物於減壓下濃縮’並藉管柱層析純化（己烷：
Et〇Ac = 1 . 1) ’ 而得標題化合物（〇.2〇 克，6%)。IhNMR (400 MHz) ： δ 0.321 (m, 2Η), 0.552 (m, 2H), 0.863 (m, 1H), 3.90 (d, J = 7.0
Hz，2H)，5.8 (s, 1H), 8.41 (s，1H). MS:計算值：299 ;實測值：[M+H]+ 300. 方法36-43 下列化合物係藉由方法35之程序，使用適當起始物質製 成。 方法 化合物 嘧啶 比嗤 36 N-(5-第二-丁氧基 -出-口比〇坐-3，基）· 2,5-二氯嘧啶-4-胺 2,4,5-三氣基嘧啶 5-第二-丁氧基-1Η-吡唑-3-胺（方法45) 37 N-(5-丙氧基-1H-吡唑·3-基）·2,5-二氣嘧啶-4-胺 2,4,5-三氣基嘧啶 5-丙氧基-1Η-吡唑 -3-胺（方法46) 38 Ν-(5-異丙氧基 -111->»比唾-3-基）-2,5-«—亂σ密咬-4·胺 2,4,5-三氣基嘧啶 5-異丙氧基-1Η-吡 唑-3-胺（方法47) 39 Ν-(5-乙氧基-1Η-吡唑-3-基）-2,5-二 氣。密咬-4-胺 2,4,5-三氣基嘧啶 5-乙氧基-1Η-吡唑 -3-胺（方法48) 40 2,5,6-三氣-Ν-(5-乙 氧基-lH-p比嗤_3_ 基）嘧咬-4-胺 2,4,5,6-四氣嘧啶 5-乙氧基比嗅 -3-胺（方法48) 41 2,5,6-三氣-Ν·(5-異 丙氧基-lH-p比嗤 -3-基）嘧啶-4-胺 2,4,5,6-四氣嘧啶 5-異丙氧基·丨Η-吡 坐-3-胺（方法47) 97300 • 140· 1343383 方法 化合物 嘧啶 吡唑 42 2-氣-N-(5-乙氧f -ΙΗ-ι»比。坐-3-基)-5-氟基嘧啶-4-胺 2,4-二氯-5-氟基 。密咬 5-乙氧基-出-吡唑 -3-胺（方法48) 43 2-氣-N-(5-異丙氧 基-1H-P比唾-3-基）-5-氟基嘴啶-4-胺 2,4-二氣_5_氟基嘧 啶 5-異丙氧基-1H-吡 唑-3-胺（方法47) 方法44 5-環丙基甲氣基-lH-p比g坐-]·莘鸦: 使三苯膦（16.0克’ 61毫莫耳）、5_胺基-2Η-峨唑-3-醇（5.5克，
56毫莫耳）及環丙基曱醇（4.4克，61毫莫耳）溶於THF (100毫 升）中，於其中慢慢添加偶氮二羧酸二異丙酯（12毫升，61 毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液。將反應混合物攪拌1小 時，以DMF (45毫升）稀釋，並使其在25°C下過夜。於減壓下 移除溶劑。將所形成之殘留物以水處理，以gt〇AC萃取兩 次’及DCM萃取一次。使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫 水乾燥，於減壓下濃縮，並藉管柱層析純化（Et0Ac)，而得 籲 標題化合物（1.3克’ 15%)。MS:計算值：153;實測值：[m+H]+ 154. ^JtA5-4S 下列化合物係藉由方法44之程序，使用適當起始物質製 成。 方法 化合物 醇 »比唾 45 ----— 5-第二-丁氧基 -1H-毗唑-3-胺 丁 -2-醇 5-胺基-2H·吡唑-3-醇 46 5-丙氧基-1H-吡唑 -3-胺 丙醇 5-胺基-2H-吡唑-3-醇 97300 -141 - 方法 化合物 醇 ρ比嗤 47 5-異丙氧基-1H-吡 "坐-3-胺 異丙醇 5·胺基-2Η·吡唑-3-醇 48 5·乙氧基-lH-p比β坐 -3·胺 乙醇 5-胺基·2Η-吡唑-3-醇 方法49 1343383 {(lS)-l:f4-(三氟甲某）_ι，3·Ρ塞唑_2_某[乙基}胺 於（S)-N-苄氧羰基_1_(4_三氟甲基·,塞唑_2_基乙胺（方法5〇 ; 0.45克’ 1，36毫莫耳）在無水ch3 CN (5毫升）中之溶液内，在 25 C下’添加TMS-I (0.23毫升，1.64毫莫耳）。將反應物於室 溫下攪拌30分鐘’以冷HC1/***溶液（2 N，10毫升）使反應 淬滅’並以***（40毫升）稀釋。藉過濾快速收集沉澱物， 並以醚洗滌。將所形成之固體以1〇毫升飽和NaHC〇3處理， 以***（3 X 20毫升）萃取。將合併之有機物以鹽水（2〇毫升） 洗滌’並以Na2 S04脫水乾燥。在減壓及低於20°C下蒸發溶 劑（註：此產物為揮發性，應避免高真空）^使用此淡褐色 油之粗產物（0.24克，90%)，無需進一步純化。 方法50 (S)-N-y氧羰基-1-(4-三氟甲某-ν»塞唑-2-某V乙胺 使Να -苄氧羰基小丙胺酸硫醯胺（方法51 ; 1.0克，4.2毫莫 耳）與3-溴基三氟-丙-2-酮（0.52毫升，5.0毫莫耳）溶於丙 酮（10毫升）中，並加熱至回流，歷經6小時。使反應物冷卻 至25°C，並於減壓下移除溶劑。將所形成之反應物以飽和 NaHC03溶液（15毫升）處理，以EtOAc (15毫升）萃取，以H2〇 (2x15毫升）、鹽水（15毫升）洗滌，及以Na2S04脫水乾燥。蒸 97300 -142· 1343383 發溶劑後’使粗製物質藉矽膠層析純化（己烷：Et0Ac = 2 : 1)，而得標題化合物，為帶黃色油（u克，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 5.15 (m, 3H), 5.31 (br s, 1H), 7_30 (m，5H), 7.68 (s，1H) ; MS :計算值：330 ;實測值： [M+H]+331. 方法51
Na -芊氧羰基-1·丙胺酸疏醯胺 於25°C下’ Να -芊氧羰基-1-丙胺酸（10.0克，44.8毫莫耳）在 THF (150毫升）中，以1，1'_羰基二咪唑（CDI)(21.79克，134.4毫莫 耳）處理4小時。使ΝΗ3起泡經過1小時，並以冰_Η20冷卻。 將反應混合物於25°C下攪拌過夜。於減壓下移除THF。將所 形成之殘留物以EtOAc (200毫升）萃取，以H20 (2 X 1〇〇毫 升）、鹽水（200毫升）洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥。蒸發溶劑 後，使粗製物質通過矽膠管柱，以EtOAc溶離《所要之Να 苄氧羰基-L-丙胺酸醯胺係以白色固體（8.10克，81%產率）獲 得。使此醯胺衍生物（5.0克，22.5毫莫耳）溶於THF (50毫升） 中，並於25°C下以Lawesson氏試劑（5Λ6克，13.5毫莫耳）處理 4小時。蒸發THF後，直接裝填所形成之混合物，以進行管 柱純化，以EtOAc溶離，而得標題化合物，為白色固體（4 7〇 克，87%)。WNMRGOOMHaCDCIj) 5 1.39(d，J = 6.8Hz，3H)，4.28 (m, 1H),5.11 (s, 2Η),5.50 (d,J = 6.8Hz, 1Η), 5.76 (br s, 1H), 6.19(brs, 1H)，7.33 (m，5H). MS :計算值：238 ;實測值：[M+H]+239. 方法52 rnS)-l-(1.3-4 唑-2-某）乙基 1胺 97300 •143- 1343383 於（S)-N-苄氧羰基小噻唑冬基·乙胺（方法53 ; 〇 %克，丨5i 毫莫耳）在無水CHsCN (5毫升）中之溶液内，在25β(：下，添加 TMS I (0.26毫升，1.82毫莫耳）。將反應物於室溫下授拌分 鐘，然後藉由添加冷HC1/***溶液（2N，1〇毫升）使反應淬 滅，並q 40毫升***稀釋，藉過濾快速枚集沉澱物，並以 醚洗滌。使所形成之固體懸浮於DCM (1毫升）中，並以25% NaOMe/MeOH溶液（0.363毫升，丨.59毫莫耳）處理。將反應混合 物於25 C下攪拌30分鐘，接著於其中添加1〇毫升DCM。將 反應此合物於25 C下授拌1小時。藉過濾移除白色固體，並 使已過慮物在減壓及低於2〇。〇下濃縮，獲得粗產物，為淡 褐色油（0.25克，84%)(註.此產物為揮發性，應避免高真空）。 使用此粗產物，無需進一步純化。 方法53 (SVN-y氣幾基- l-t>菜。坐-2-基-乙胳 使Να -苄氧羰基-1-丙胺酸硫醯胺（方法51 ; 2.1克，8 8毫莫 耳）與溴基乙酸二曱基縮搭（2.08毫升，17.6毫莫耳）溶於丙酮 (20毫升）中’於其中添加HC1/二氧陸圜溶液（4Ν，0.11毫升， 0.44毫莫耳）。將所形成之溶液加熱至回流，歷經6小時。 使反應物冷卻至25°C，並於減壓下移除溶劑。將所形成之 反應物以飽和NaHC〇3溶液（30毫升）處理，並以Et〇Ac (30毫 升）萃取。將有機層以％ Ο (2 X 30毫升）、鹽水(3〇毫升）洗滌， 並以Na〗S〇4脫水乾燥。蒸發溶劑後，使粗製物質藉矽膠層 析純化（己烷：EtOAc = 2 : 1)，而得標題化合物，為淡褐色 油（1.7 克，74%)。WNMRGOOMHz’CDCIJ (5 1.63(d，J = 6.8Hz， 97300 -144- 1343383 3H), 5.01-5.22 (m, 3H), 5.54 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H)，7.71 (d，J = 2.8Hz，1H): MS:計算值：262;實測值：[M+H]+263. 方法54 2,4-二氣》奎。圭p林 將喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮（1.0克，6.Π毫莫耳）與p〇Cl3 (20毫 升）在DMF (96毫升）中之溶液，於ll〇°C下加熱17小時。使所 形成之溶液冷卻下來，並傾倒在冰上，及攪拌。一旦冰熔 解’即過濾固體物質，並溶於DCM (100毫升）中。將溶液以 水洗滌一次，並濃縮，而得產物，為白色固體（970毫克， 79%) ° 1 H NMR δ 7.90 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.815 (m, 1H), 8.28 (m, 1H). 方法55 2-氮-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3_基 >杳唑啉-4-脸 將2,4-二氣喳唑啉（方法54 ; 404毫克，2.0毫莫耳）、3-胺基 -5-環丙基-1H-吡唑（250毫克，2.0毫莫耳）及三乙胺（0.34毫 升，0_24毫莫耳）在THF (6.0毫升）中之溶液，於室溫下攪拌 10小時。過濾所形成之固體，並以EtOH (5毫升）與MeOH (5 毫升）洗滌。使固體乾燥，獲得所要之產物，為白色固體（1〇〇 毫克，69%)。將化合物進行至下一步驟，無需進一步純化。 1 H NMR δ 0.9 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 9.9 (br s, 1H), ll.〇 (br s, 1H). 方法S6-57 下列化合物係藉由54-55方法之程序，使用適當起始物質 製成。 97300 -145 - 方法 化合物 胺 56 Ν-(5·第三-丁基 -lH-p比0坐-3-基）-2_ 氣基查。垒淋-4-胺 2,4-二氣4:唑11 林 方法54 3_胺基-5-第三-丁 基-1Η-吡唑 57 2-氣-Ν-(5·甲基 -111-吡唑-3-基>奎 唑淋-4-胺 2,4-二氣11奎唑淋 方法54 3-胺基-5-甲基-1Η- ρ比嗤 1343383 方法58 3·[(胺基羝基）胺某哙-2-钕酸甲酯 於3-胺基-2-喳吩羧酸甲酯（3.43克，21.8毫莫耳）在醋酸（20 毫升）中之溶液内，添加氰酸鉀（3.2克，39.4毫莫耳）在水（15 毫升）中之溶液。於室溫下攪拌20小時後，過濾混合物，並 藉水洗滌。灰白色固體為所要之產物（4.78克）。1 H NMR (400 MHz) ： (5 3.9 (s, 3H), 6.8 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4 Hz, 1H). 方法59-61 下列化合物係藉由方法58之程序，使用適當起始物質製 成。 方法 化合物 羧酸酯 59 2-[(胺基羰基）胺基 >塞吩-3-羧 酸甲酯 2-胺基嘧吩-3-羧酸甲酯 60 5-[(胺基羰基）胺基]-1Η-吡唑-4- 羧酸曱酯 5-胺基-1Η-峨唑-4-羧酸 曱酯 61 4-[(胺基羰基）胺基;μ塞吩-3-羧 酸曱酯 4-胺基嘧吩-3-羧酸甲酯 方法62 嘍吩并[3,2-dl嘧咭-2.4(1H，3HV: _ 97300 -146- 1343383 於3_[(胺基羰基）胺基 >塞吩-2-羧酸甲酯（方法58，4.78克）在 MeOH (50毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈉（丨2克，3〇毫莫 耳）在水（15毫升）中之溶液。將反應混合物加熱至回流，歷 經1小時，添加水，以溶解固體。添加50%硫酸以調整ρΗ<1。 過濾所形成之灰白色固體，獲得所要之產物（2·41克，66〇/〇， 歷經 2 個步驟）。iHNMR(400MHz) : <5 6.91 (d, J = 5.2Hz，1Η)， 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 11.2 (br s, 1H), 11.5 (br s, 1H).
方法63-6S 下列化合物係藉由方法62之程序，使用適當起始物質製 成。 方法 化合物 羧睃酯 類似 方法 63 嘧吩并[2,3-d]嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮 2-[(胺基羰基）胺基]嘍 吩-3-羧酸甲酯 方法59 64 ΙΗ-口比嗤并[3,4-(1]°¾ 啶-4,6(5H,7H)-二酮 5-[(胺基羰基）胺基]-1H-吡唑-4-羧酸曱酯 方法60 65 11塞吩并[3,4-d]嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮 4-[(胺基幾基）胺基]嚷 吩-3-羧酸甲酯 方法61 方法66 2,4-二氢4吩并丨3,2-dl嘧哈 將嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（方法62，380毫克，2.3 毫莫耳）、氣化磷醯（10毫升）及二乙基苯胺（1毫升）之混合物 於105°C下加熱16小時》然後移除溶劑，並將冰添加至浪合 物中。過濾固體’並獲得粉紅色固體產物（432 4毫克，92%)。 1H NMR (400 MHz) ： c5 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H)> 8.94 (d, J = 5.6 Hz> ^ 方法67-69 ， 97300 •147- 1343383 下列化合物係藉由方法66之程序，使用適當起始物質製 成0 方法 化合物 起始物質 67 2,4-二氣〃塞吩并[2,3-d]嘧啶 方法63 68 4,6-二氣-1H-P比。坐并[3,4-d]啦咬 方法64 69 2,4-二氣嘍吩并[3,4-d]嘧啶 方法65 方法70 2-氣·Ν-(5-環丙基-1出比°坐-3-基V宸哈莽[3,2-(11°¾咬-4-胺 將2,4-二氣嘧吩并[3,2-d]嘧啶（方法66，100毫克，0.49毫莫 耳）、3-環丙基-1H-吡唑-5-胺（150毫克，1.22毫莫耳）及三乙胺 (0.15毫升，1.1毫莫耳）之混合物，於室溫下攪拌24小時。添 加水，並過濾固體，以獲得灰白色固體產物（98毫克，69%)。 1H NMR (400 MHz) ： δ 0.5 (m, 2H), 0.8 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 6.0 (br s, 1H), 7.1 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.2 (br s, 1H), 12.2 (br s, 1H). 方法71-73 下列化合物係藉由方法7〇之程序，使用適當起始物質製 成0 方法 化合物 經稠合 嘧啶 胺 類似方法 71 2-氯-N-(5-環丙基 -lH-p比口圭-3-基）口塞吩 并[2,3-d]嘧啶-4-胺 2,4-二氣嘍 吩并[2,3-d] 嘧啶 3-胺基·5-環 丙基-1Η- Ρ比吐 方法67 72 6-氣-N-(5-環丙基 -1H-吡唑-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -4-胺 4,6-二氣 -lH-p比〇坐并 P，4-d]嘴咬 3-胺基-5-環 丙基-1Η- 外匕嗤 方法68 97300 -148- 方法 73 化合物 合 ' 嘧啶 胺 類似方法 2-氣-N-(5-環丙基 -1H-吡唑_3_基)嘍吩 密啶-4-胺 2,4-二氣α塞 吩并[3,4-d] 嘴咬 3-胺基-5-環 丙基-1H- IT比唾 方法69 -方法74 丄 密咬-2.4ΠΗ,3Ην二躺 將2·胺基菸鹼酸(7·〇克，5〇J毫莫耳）與脲（13〇克，216毫莫^ 耳）之微細粉末狀混合物加熱至18(M9〇C)c，並於相同溫度下 保持15分鐘。使溫度逐漸升高至細。c，而透明炫融體開始泰 固化。使溫度升高至21(TC，並停止加熱。使混合物冷卻至 至洫，並添加2N NaOH溶液（70毫升）。將其在5〇_55°c下加熱， 獲得透明溶液。使此溫熱溶液以二氧化碳飽和，冷卻，並 過濾，及以水（2 X 25毫升）洗滌固體，而得所要之產物（7 71 克 ’ 76%)。1 H NMR 5 7.16 (m，1H)，8·22 (d，J = 6.4 Hz，1H)，8.53 (m，1H). 方法75-81 下列化合物係藉由方法74之程序，使用適當起始物質製馨 成0 方法 化合物 胺 75 7-甲基喳唑啉·2,4(1Η，3Η)-二酮 2-胺基-4-甲基苯甲酸 76 6-甲基喳唑啉-2,4〇Η，3Η)-二酮 2-胺基-5·•曱基苯曱酸 77 6-甲氧基喹。坐啉-2,4(1Η，3Η)--綱 2-胺基-5·甲氧基苯甲酸 78 7-氣基喳唑啉-2,4(1H,3H\二_ 2-胺基-4-氣苯甲酸 79 6_氣基喳唑啉-2,4(1H,3H)-二輞 2-胺基-5-氣苯甲酸 80 8-甲氧基喳唑啉-2,4(1H，3H)- -酮 2-胺基-3-甲氧基苯甲酸 81 8-氣基喳唑啉-2,4(1H，3HV二, ------1 2-胺基-3-氣笨甲酸 97300 •149·
1343383 將 p比咬并[2,3-d]嘧啶 _2,4(ih，3H)-二酮（方法 74，6.52 克，40 毫莫耳）在P〇C13(70毫升）中之懸浮液，於回流下加熱〖8小 .* % <使帶黑色溶液於真空下濃縮至乾涸a將殘留物以冰（1〇〇 -克）處理’並快速地以氣仿（3 X 150毫升）萃取。將合併之有· 機層以水（1〇〇毫升）洗滌’並以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 洛發至乾酒。將所獲得之固體以醚（5〇毫升）研製，過濾，籲 及乾燥’獲得所要之產物（3 2克，40%)。1Η (CDCl3) 5 7.74 (m，1H)，8.66 (tU = 2.9 Hz，1H)，9.33 (m，1H). MS : m/z 202 (M+3)， 200 (M+l). .21^83-89 下列化合物係藉由方法82之程序，使用適當起始物質製 成。 方法 化合物 起始物質 83 7-甲基-2,4-二氣p奎唾0林 方法75 84 6-曱基-2,4-二氣u奎嗤淋 方法76 85 6-甲氧基-2,4-二氣喹唑琳 方法77 86 2,4,7-三氣基p奎唾V»林 方法78 87 2,4,6-三氣基ρ奎吐《林 方法79 88 8-甲氧基-2,4-二氣t»奎β坐琳 方法80 89 2,4,8-三氣基奎。坐啦 方法81 方法90 (?-氣-说咬并.『'3：^密咬-^^基上仏環丙j -丄芊、半 於3-胺基-5-環丙基-1H·吡唑（800毫克，65毫莫耳）與二異丙· 基乙胺（2.51克，3.4毫升，19.5毫莫耳）在Et〇H (2〇毫升）中之， 97300 •150- 1343383 溶液内，添加2,4-二氣吡啶并[2,3-d]嘧啶（方法82，1.3克，6.5 毫莫耳）。將混合物攪拌15分鐘，並過濾已分離之固體，以 EtOH(5毫升）洗滌。使固體溶於CHC13(10毫升）與THF(5毫升） 之混合物中，並回流15分鐘》過濾殘留物，並乾燥，而得 所要之產物（800 毫克，46%)。1H NMR 5 0.73 (m，2H)，0.98 (m» 2H)， · 1.96 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.03 (m, 1H). . MS： m/z289 (M+3),287(M+l). 方法91-97 < 下列化合物係藉由方法90之程序，使用適當起始物質製 成。 方法 化合物 咬嗅咕 胺 類似^ 方法 91 2-氣-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）-7-甲基喳 σ坐淋-4-胺 7-曱基-2,4-二氣喳 嗤淋 3-胺基-5-環丙基 -1Η-吡唑 方法：〜 92 2-氣-Ν-(5-環丙基_1Η_ 吡唑-3-基）-6-曱基峻 。坐林-4-胺 6-曱基- 2,4-二亂(》奎 。坐淋 3-胺基-5-環丙基 -1Η-吡唑 方法84 93 2-氯-N-(5-環丙基·1Η· 吡唑-3-基)-6·甲氧基 峻。生《林-4-胺 6-甲氧基 -2,4-二氣 ρ奎崎体 3-胺基-5-環丙基 -1Η-吡唑 方法$^ 94 2,7-二氣-Ν-(5-環丙基 -1Η-吡唑-3-基）崦唑 啉-4-胺 2,4,7-三氣 1 基Τ»奎吐Β株 3-胺基-5-環丙基 -1Η-吡唑 方法86 95 2,6-二氣-Ν-(5-環丙基 -1Η-晚唑士基）,奎唑 ρ林-4_胺 -— 2,4,6-三氣 基II奎唾Β林 3-胺基-5-環丙基 -1Η-Ι»比咕 方法 97300 -151 - 1343383 方法 化合物 喹唑啉 胺 ' 類似 一方法 96 2-氣·Ν-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）-8-甲氧基 °奎°坐琳-4-胺 8-甲氧基 -2,4-二氯 口奎口坐d林 3-胺基·5~ 環丙基 -1Η· 口比唾 方法88 97 2,8-二氣-N-(5-環丙基 -1H-叶匕口坐-3-基>»奎《坐 淋-4-胺 2,4,8·三氣 基p奎咬p林 3-胺基-5-環丙基 -lH-p比〇坐 方法89 方法98
1-氪基-2,4-二酮某（1凡犯>»套唑啉 將4-氟基鄰胺基笨甲酸（24.0克，154.8毫莫耳）與脉（27〇 克’ 450毫莫耳）之微細粉末狀混合物於220。(：下加熱】小 時。於加熱期間，在19(TC下獲得透明溶液，並於持續加熱 下固化。使混合物冷卻至25°C，並將水（500毫升）添加至其 中’且煮沸1小時，及冷卻至25°C。過濾殘留物，並乾燥， 而得所要之產物（21.55 克，77%)。1H NMR <5 6.88 (m，1H)，6.91 (m， 1H)，7.94 (m，1H). 方法99 0·乱基-2,4-—嗣基（1 H,3H)p·^· °坐淋 標題化合物係以類似方法98之方式，製自3-氟基鄰胺基 苯甲酸。 方法100 氣基· -2,4-一乳p备|>虫^林 將7-氟基-2,4-二_基（m，3H)喳唑啉（方法98，丨.8克，10毫莫 耳）在POCI3 (30毫升）中之懸浮液，於回流下加熱72小時。使 97300 •152· 1343383 帶褐色溶液於真空下濃縮至乾涸·>以冰水（50毫升）處理殘 留物，並過濾。將殘留物以冰冷水（1〇毫升）洗滌，並乾燥， 而得所要之產物（1.7 克，78%)。1 H NMR (CDC13) 5 7.92 (m, 1H)， ' 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H). MS ： m/z 219 (M+3), 217 (M+l). ‘ 方法101 t氟基-2.4-二氢洚唑啉 . 標題化合物係以類似方法100之方式，製自6-氟基-2,4-二 _ 基（1Η，3Η)>Ί：。坐》林（方法 99)。 方法102 · (2-氯基-7-氟-喹唑啉·4-基W5-璜丙基-2Η-吡唑-3-基）·胺 於3-胺基-5-環丙基-1Η-吡唑（1.23克，10毫莫耳）與二異丙基 乙胺（3.87克’ 5.2毫升，30毫莫耳）在EtOH (40毫升）中之溶液 内’添加7-氟基-2,4-二氣喹唑啉（方法1〇〇，1.7克，7,87毫莫 耳）。將混合物攪拌45分鐘，並過濾已分離之固體，以EtOH p 毫升）洗滌。使固體溶於CHC13(10毫升）與THF (5毫升）之混合 物中，並回流15分鐘。過渡殘留物，並乾燥，而得所要之 · 產物（1.5 克，65%)。iHNMR 6 〇.73(m，2H)，0.97(m，2H)，l,94(m， ^ 1H), 6.47 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H). · MS *· m/z 306 (M+3), 304 (M+l). 方法103 (1-氣基-6-氟-喳唑啉-4-基H5-璟而基-2H-吡_ -3-篡VH» 標題化合物係以類似方法102之方式，製自6-氟基-2,4-二 氣喳唑啉（方法101)與3-胺基-5-環丙基-1H-吡唑。 方法104 * 97300 -153- 1343383 (2R)-2-胺基-2-(4-氟装基 k js|_ 於氫化經鋁之經攪拌溶液（〖〇 M，在THp中，U 9毫升，U 9 毫莫耳）中，在OC下，於1小時内，分次添加4 (R)氟笨基甘 胺酸（1.0克，5,9毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌16小時。 將水（0.45毫升）、4NNa〇H(〇.45毫升）及水（1.34毫升）添加至混 合物中，並將混合物攪拌1〇分鐘，然後過濾。濃縮濾液， 獲得κ色殘留物。急驟式層析（c〇mbiFlash®，CH2 Cl2 /MeOH/ NH3 — 90/10/1)，而得產物’為白色固體（8〇〇毫克，88%)。丨η NMr δ 3.25 (m, 1Η), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.37 (m, 2H). 方法 105-112 下列化合物係藉由方法104之程序，使用適當起始物質製 成。 方法 化合物 起始物質 105 (2S)-2-胺基·2-(4-氟笨基） 乙醇 4-(S)-氟笨基甘胺酸 106 2-胺基-2-(4-氟苯基）乙醇 4-氟苯基甘胺酸 107 (3R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙醇 (3S)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸 108 2-胺基-2-(2-嘧吩基）乙醇 胺基（2-嘍吩基）醋酸 109 3-胺基-2-甲基-3-笨基丙-1-醇 3-胺基-2-甲基-3·笨基丙酸 110 [1-(4-氟苯基）-2-羥乙基]胺 基曱酸第三-丁醋 [(第三-丁氧羰基）胺基](4-氟笨基）醋酸 111 [(IS)-1-(4-氟苯基）-3-羥丙 基]胺基甲酸第三_丁酯 (3S)_3-[(第三-丁氧羰基）胺 基]-3-(4-|t苯基）丙酸 112 [(lR)-l-(4-氟苯基）-3-羥乙 基1胺基甲酸第三-丁酯 (3R)-3-[(第三-丁氧羰基）胺 基]-3·(4-氟苯基）醋酸 97300 -154- 1343383 方法113 (R)-l_-(4-氟笨基V2-(甲氮基）乙脖 標題化合物係根據Russell，M. G. N等人，J c/^w 1999,从 498卜5001之程序製成。 方法114 H4-氟苯基）-2-嗎福啦-4-某乙脖 於[H4-氟笨基）-2-經乙基]胺基甲酸第三_丁酯（方法u〇 ; 1.42克，5·58毫莫耳）在DCM(20毫升）中之溶液内，添加三乙 胺（1.2毫升）與氣化甲烷磺醯（〇 52毫升，6 69毫莫耳），並將 反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物倒入水 中，並以DCM萃取。使合併之有機層脫水乾燥，並濃縮。 官柱層析（在己烷中之25% EtOAc至50% EtOAc)，獲得所要之 產物，為白色固體（1.61克）。於上文所獲得之甲烷磺酸2[(第 二-丁氧羰基）胺基]-2-(4-氟苯基）乙酯（3〇7毫克，〇·92毫莫耳） 在THF(3毫升）中之溶液内，添加嗎福啉（〇45毫升，52毫莫 耳），並將反應混合物在7(TC下加熱14小時（在這段期間内 發現沉殿作用）。使混合物濃縮，並管枉層析（在己烷中之 25% EtOAc至75°/。EtOAc)，獲得所要之產物，為油狀物（93.4毫 克’ 31%)。於此油（93.4毫克，0.29毫莫耳）在DCM (5毫升）中 之溶液内’添加三氟醋酸（5毫升），並將反應混合物在室溫 下攪拌4小時。移除溶劑’並將水添加至混合物中。使溶液 驗化’並以氣仿/2-丙醇（3/1)萃取。使有機層脫水乾燥 (NazSO4)，並濃縮’而得黃色油（75毫克，定量產率）。1HNMR (CDC13) ： δ 2.25-2.50 (m, 6H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 6.90 (m, 97300 -155· 1343383 2H), 7.25 (m, 2H). 方法115 基㈣疗-4-胺 將3-曱氧基-3-(甲硫基）两烯腈（方法ιι6 ; 353毫克，2 7毫莫 耳）在肼單水合物（1.5 f:升）中，於12〇。〇下加熱η、時。於真 空下移除肼。NMR顯示纟要產物為3_甲氧基_m吡唑：胺丨。 於粗產物中’添加EtOH(5毫升）、5_溴基_2,4_二氣嘧啶（1 9克， 8毫莫耳）及二乙胺（1.2毫升，8毫莫耳），並將反應物在室溫 下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物於Et〇Ac與Η2〇之間作 分液處理。使有機層藉管柱層析純化（ISC〇系統，在己烷中 之20%-50% EtOAc) ’而得標題化合物，為固體（94毫克，u%， 歷經兩個步驟）。1H NMR (cd3 0D) : (5 3.87 (s，3H)，5.84 (s，1H)， 8.38 (s, 1H). !JP 01047769 方法116 3-甲氧基-3-(甲硫基）丙嫌骑1 於n-BuLi (2.5 Μ，在己烷中，ιι·〇毫升，0 0275莫耳）在THF (17.5毫升）中之溶液内，在_78°c下，添加ch3CN(1.0克，1.3 毫升，0_025莫耳）在THF (25毫升）中之溶液。於-78X：下攪拌1 小時後，添加THF (5毫升）中之二硫代碳酸〇，s_二曱酯（方法 117 ; 3.05克，〇_〇25莫耳），並在-78°C下再1小時後，使反應 混合物溫熱至室溫，並藉蒸發移除溶劑。將殘留物以己烷 研製，並於高真空下乾燥，獲得淡黃色泡沫物。 於粗製鋰鹽（0.025莫耳）在EtOH(8毫升）中之溶液内，添加 97300 •156· 1343383 CHjI (3.9克，1.71毫升，0.0275莫耳），然後，將反應混合物 於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物於與Η2〇 之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 “ (Na2SO4)，並濃縮，及使殘留物藉真空蒸餾純化，而得標題 嘗 化合物’為E與Z異構物之混合物（89〇毫克，28%，歷經兩r 個步驟）。1H NMR (CDC13): (5 2.37 (s，3H)，3.80 (s，3H)，4·45 (s，1H);. 另一種異構物：δ 2·33 (s，3H)，4.02 (s，3H)，4.28 (s，1H). 1 Liebigs Ann. Chem. 1973,1637-1643 方法117 · 二硫代碳酸0，S-二甲酷1 於粒狀KOH (9.3克，0.166莫耳）在無水Et2 O與苯（1 :卜70 毫升）中之懸浮液内，添加MeOH(5_3克，6.7毫升，0.166莫 耳）。使反應混合物冷卻至6。(：，並逐滴添加CS2(12.6克，1〇.〇 毫升’ 0.166莫.耳）在苯（7.5毫升）中之溶液。於6°C下5小時 後，添加Mez SO# (20.9克，15.7毫升，0.166莫耳），然後將反 應昆合物在室溫下搜拌20小時。將有機層傾析，相繼以 0·1 N HC1、飽和NaCl及半飽和NaCl洗條。移除溶劑，並使殘 w 留物藉真空蒸餾純化，而得標題化合物（11.5克，被約15%二 硫代碳酸 S，S-二甲酯污染，57%)。iHNMR : <5 2.55(s，3H), 4.14 (s, 3H). XJ. Org. Chem 1996,4175 方法118 -i^'·一 氣-N-「5-(甲硫基 VlH-p比唾-3-基 1°¾ 咬-4-胺 - 將3,3-雙（甲硫基）丙烯腈（方法119; 300毫克，2毫莫耳）在 .^ 97300 •157- 1343383 Η2ΝΝΗ2·Η2〇(ι毫升）中，於12〇°c下加熱1小時。於真空下移 除肼，獲得淡綠色油（267毫克）。NMR顯示主要產物為3_(曱 硫基）-1Η-吡唑·5_胺。將Et0H (3毫升）、2,4,5_三氣基嘧啶（757 - 毫克，4毫莫耳）及(0.86毫升，ό毫莫耳）添加至粗產物 》 中，並將混合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留 物於EtOAc與Ηζ〇之間作分液處理。使有機層藉管柱層析純 化（isco系統，在己烷中之20%·50% Et〇Ac)，而得標題化合 物，為白色固體（272毫克，48〇/〇，歷經兩個步驟）。1hnmr (CD3 OD) ： δ 2.49 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). 響 方法119 3,3-雙（甲硫某戒缚η^·ι 於-i〇°c下，將正·丁基鋰（2.5M，在己烷中，2〇〇毫升，〇〇5 莫耳）逐滴添加至Ν,Ν-二異丙基胺（7.07毫升，〇.〇5莫耳）在 Et2〇(32毫升）中之溶液内。於攪拌丨〇分鐘後，使溶液冷卻 至-7〇°C ’並逐滴添加恥〇(3 8毫升）中之cH3CN(1 3毫升， 0.025莫耳），保持溫度低於_65艽。逐滴添加(3 8毫升）· 中之CS2(1.5毫升，〇.025莫耳）β反應混合物轉變成黃色，並 沉澱，然後於〇t下攪拌〖小時。於氮氣下過濾黃色固體， 以醚洗滌，及在真空下乾燥，獲得367克橘色固體。於粗製. 二鋰鹽（0.025莫耳）在1)]^(37毫升）中之溶液内，在〇。匸下， 添加0^1(4.78毫升，0·076莫耳）在DMF⑴毫升）中之溶液， 保持m·度低於20 C，接著將反應混合物在室溫下攪拌I小 時。將反應物以水稀釋，以驗萃取，並將有機層以水及鹽·· 水洗滌，脫水乾燥（NASO4)，及濃縮。使粗產物藉管柱層析· 97300 •158- 1343383 純化（ISCO系統，在己烷中之0%-30% EtOAc)，而得標題化合 物’為淡黃色固體（2.1克’ 58%，歷經兩個步驟）β 1 η NMR : δ 2.47 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.46 (s, 1H). · lSyn. Comm. 1988, 1103-1110 * 方法120 _2,5-二氪-Ν-ΠΗ-ρ比唾-5-基咬-4-碑 標題化合物係藉由方法1之程序，使用適當起始物質製 成。 方法121 · 纪-(2,5_二氣嘧啶―4·某）-N5，N5 -二甲某-1H-毗唑-3,5-二脍 將EtOH (3毫升）、2,4,5-三氣基嘧啶（141毫克，0.77毫莫耳） 及Et]N (0.13毫升’ 0.9毫莫耳），添加至n5，n5_二曱基·1Ηητ比唑 -3,5-二胺（方法122 ; 97毫克，0.77莫耳）中，並將反應混合物 於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物於Et〇Ac與％ 〇 之間作分液處理。使有機層藉管柱層析純化（ISC〇系統，在 己烷中之15%-80。/〇 EtOAc)，而得標題化合物，為淡黃色固體 · (76 毫克 ’ 36%)。iHNMR(CD3〇D) : 5 2.86(s，6H)，5.86(s，1H)，. 8.24 (s, 1H). 方法122 ^15，1^5-二甲基-111-1欢口去.-3.5-二胺1 使(Z)-3-(二甲胺基）-3-(甲硫基）丙烯腈（方法123 ; ι5〇毫克， 1.0毫莫耳）與胼(0.5毫升）在Et〇H(5毫升）中回流過夜。移除 >谷劑，並使殘留物藉管柱層析純化（ISC〇系統，在CH2Cl2中_ 之3-25% MeOH)，而得標題化合物（97毫克，Ή%)。1 η麵尺· * 97300 -159- 1343383 (CD2C12) ： (5 2.79 (s, 6H), 4.78 (s, 1H), 6.99 (br s, 2H). 1WO03045379 方法123 · (Z)-3-(二甲胺基）-3-(甲硫基）丙嫌賠i ， 於2-氰基-3,3-雙（曱硫基）丙烯酸（方法124，422毫克，2.2毫 、 莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液内，添加二甲胺（2.〇m，在 ， THF中’ 2.0毫升’ 4毫莫耳）與Et3 N (31微升，2.2毫莫耳）。 將反應混合物於26°C下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物 藉管柱層析純化（ISCO系統’在CH2 Cl2中之0-20% MeOH)，而 _ 得標題化合物（160 毫克，50%)。1H NMR (CDC13): 6 2.39 (s, 3H)， 3.03 (s, 6H), 4.08 (s, 1H). 1WO03045379 方法124 圣氰基-3,3-雙（甲疏某沾铳醅1 於氰基醋酸乙酯（13.3毫升，0.125莫耳）與CS2(7.5毫升， 0.125莫耳）在EtOH (150毫升）中之溶液内，在〇。〇及溫度不超 _ 過10°C之速率下，添加NaOH (10克，0.25莫耳）在水（1〇毫升）t 中之溶液。使反應混合物溫熱至室溫，歷經1〇分鐘，並冷 卻至5°C。過濾所形成之沉澱物，以EtOH (30毫升）與H20 (100 毫升）洗滌’並在高真空下乾燥，而得二鈉鹽（29克）。將二 鈉鹽（13克，〇.〇5莫耳）添加至Na0H (3.22克，〇.〇8莫耳）在水（23 毫升）中之溶液内，並將反應混合物於4〇〇c下攪拌5小時。 於冷卻至室溫後’添加無水Et〇H (41毫升），並將混合物在-· 室溫下攪拌5分鐘。分離液層，並以水將下層稀釋至總體積，< 97300 -160- 8〇毫升。使溶液冷卻至5°c，並於保持溫度5-15°C之速率下， 添加硫酸二甲酯（7.4毫升’ 0.078莫耳）。於室溫下攪拌1小時 後，使溶液冷卻至15T：，並過濾。以4NHC1使濾液酸化至 pH 1.5-2，並過濾所形成之固體，以水洗滌，及在高真空下 乾燥’而得標題化合物（439毫克，44%，歷經3個步驟）。 1 H NMR ： δ 2.58 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 13.43 (br s, 1H). 1 Acta Chem. Scand. 1996, 432 方法125
KlSH-(4-氟笨基）-3-嗎福》»林-4-基丙基1胺 於[(lS)-l-(4-氟笨基）-3-酮基丙基]胺基甲酸第三_丁酯（方法 126 ; 199毫克，0.744毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液内， 添加嗎福啉（0.1毫升，1.14毫莫耳）。於混合物中，添加三乙 醢氧基硼氫化鈉（250毫克，1.18毫莫耳），並將反應混合物 在室溫下搜拌過夜。將混合物倒入水中，並以DCM萃取。 將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮。 管柱層析（在己烷中之25% EtOAc至100% EtOAc)，獲得所要之 產物，為油狀物（183毫克，73%)。於此油（183毫克，0.54毫 莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，添加三氟醋酸（5毫升）， 並將反應混合物在室溫下撥摔4小時。移除溶劑，並將水添 加至混合物中。使溶液驗化，並以氣仿/2_丙醇（3/1)萃取β 使有機層脫水乾燥（NazSO4)，並濃縮，而得黃色油（丨78毫 克’定量產率）。iHNMR(CDC13): δ 1.50(m，4H)，2.10-2.40(m， 6H), 3.55 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.15 (m, 2H). 方法126 97300 -161 - 1343383 笨基）-3-酮基丙基1胺某甲醅第三-丁酯 將氣化草醯（0.16毫升，1.84毫莫耳）添加至無水DCM (10毫 升）中，並使混合物冷卻至-78eC。將DMSO (0.29毫升，4.09 " 毫莫耳）添加至混合物中，接著緩慢添加DCM (5毫升）中之 * [(lS)-l-(4-氟笨基）_3_經丙基]胺基曱酸第三-丁酯（方法in ; 447 - 毫克’ 1.66毫莫耳）》將反應混合物於_78°C下攪拌15分鐘，， 並於其中添加二異丙基乙胺（1.44毫升，8.3毫莫耳）。將混合 物再攪拌6小時。將混合物倒入水中，並以DCM萃取。將 φ 合併之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2s〇4)，及濃縮。 管柱層析（在己烷中之25% EtOAc至50% EtOAc)，獲得所要之 醛，為油狀物（397 毫克 ’ 90%)。Wnmr^CDCD: 6 1.30(s，9H)， 2.80 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 9.60 (s, 1H). 方法 127-132 按照類似方法125之程序，下列化合物係經由[(^)4-(4-氟 笨基）-3-晒基丙基]胺基甲酸第三-丁酯（方法126)與適當胺之 肇 反應合成。 方法 化合物 胺 127 [(lS)-l-(4-氟苯基）-3-四氫p比洛-1·基 丙基]胺 四氫ρ比洛 128 (1S)-N3，N3-二乙基小(4-氟笨基）丙烷 -1，3-二胺 二乙胺 129 [(IS)-1-(4-氟苯基）-3-(4-曱基六氫p比 井-1-基）丙基]胺 1-甲基六氫吡畊 130 (lS)-l-(4-氟苯基）-N3-(2-曱氧基乙 基）-N3-甲基丙烷-1，3-二胺 (2-曱氧基乙基）甲胺 97300 -162- 方法 化合物 胺 131 2-{[(3S)-3-胺基-3-(4-氟笨基）丙 基](甲基）胺基}乙醇 2-(曱胺基）乙醇 132 (lS)-l-(4-氟苯基）-N3，N3-二甲基丙烷 -U-二胺 二甲胺 方法133 (3S)-3-胺基-3-(4-氟苯基VN.N-二甲篡而醯脸 將（3S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]士(4-氟苯基）丙酸（200毫 克 ’ 0.74 毫莫耳）、EDCI(184 毫克，〇_96 毫莫耳）、HOBT(160 毫克’ 1.2毫莫耳）及二甲胺（2.0 Μ，在THF中，0.48毫升，0.96 毫莫耳）之混合物，於室溫下攪拌48小時。於混合物中添加 水’並以DCM萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥，並 濃縮。逆相HPLC (Gilson)純化（於220毫微米下監測），獲得所 要之產物’為白色固體（506毫克，90%)。1H NMR (CDC13): δ 1.50 (s, 9H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 6H), 5.15 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (m, 2H). 於上文固體在DCM (5毫升）中之溶液内，添加三氟醋酸（5 毫升），並將反應混合物搜拌2小時〇移除溶劑，並以 K2C〇3/H2〇使殘留物驗化。以CHCl3/2-丙醇（3 : 1)萃取混合 物。使合併之有機層濃縮，而得黃色油（130毫克，93%)。 1H NMR (CDC13) : 5 1.80 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.90 (m, 6H), 4.45 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.30 (m, 2H). 方法134-5 按照類似方法133之程序，下列化合物係經由適當酸與適 當胺之反應合成。 97300 • 163 - 方法 化合物 酸 胺 134 (3S)-3-胺基-3-(4-氟苯 基）-N-甲基丙醯胺 (3S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺 基]-3-(4-氟苯 基）丙酸 甲胺 135 (35)-3-胺基-3-(4-氟笨基） -N-(2-羥乙基）丙醯胺 (3S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺 基]-3-(4-氟苯 基）丙酸 2-胺基乙醇 1343383 方法136 f(2R)-2-胺基-2-(4-氟茉某）乙基1胺某甲酸第三-丁酯 於2-[(lR)-2-胺基-1-(4-氟苯基）乙基]-1H-異吲哚4,3(2H)-二酮 (方法138 ; 774毫克，2.4毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液 内，添加二碳酸二-第三-丁酯（948毫克，4.35毫莫耳）與Et3N (U毫升，7.9毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌過夜。添 加水，並以EtOAc萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥並 濃縮，而得無色油（1.02克）。於此油（720毫克，1.87毫莫耳） 在EtOH (3毫升）中之溶液内，添加EtOH中之33% MeNH2(6毫 升）。將反應混合物於室溫下攪拌5分鐘，然後在8〇t下加 熱2小時》移除溶劑，並逆相HPLC (Gilson)，獲得所要之產 物’為無色油（178 毫克，37%)。WNMRCCDCIs): 5 1.80(s，9H)， 3.10-3.25 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H). 方法137 N-r(2RV2-胺基-2-(4-氟茉基某1Λ醯腙 標題化合物係以類似方法136之方式合成，惟使用氣化乙 97300 •164- 1343383 醯代替二碳酸二-第三-丁酯。 方法138 2-「(lR)-2-胺基：1-(4-氟笨某）己基卜1H-異吲哚Ύ2Η)-二酮 於（3S)-3-(l，3-二酮基-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）-3-(4-氟苯基） 丙酸（方法139 ; 1.73克，5.5毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液· 内’在0°C下，添加氣甲酸乙酯（0.53毫升，5.5毫莫耳）與Et3N f (0.77毫升，5.5毫莫耳）。溶液變成混濁，並持續攪拌丨小時。 添加NaN〗 (729毫克，11.2毫莫耳）在水（5毫升）中之溶液，並_ 將混合物搜拌1小時。將混合物倒入水中，並以扮〇 Ac萃取， 及以無水Naz S〇4脫水乾燥，獲得黃色油（1.567克）^使此油溶 於甲苯（20毫升）中，並在ll〇°c下加熱1.5小時。蒸發溶劑， 獲付褐色油（1.555克’ 91%)。於褐色油（1.26克，4.1毫莫耳） 在二氧陸囿（10毫升）與水（2毫升）中之溶液内，在〇〇c下，添 加濃HC1 (0.2毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。移 除溶劑’並添加醚。然後過濾固體，而得所要之產物，為 白色固體（1.2克’ 92%)。使用此產物無需進一步純化。 方法139 QS)-3-(l，3-二網基-I，3·二氣-2H-異啕哚-2-某 VW4-I.芏其）而 g參 . 將鄰苯二甲酸肝（890毫克，6.0毫莫耳）與（3s)-3-胺基-3-(4-氟笨基）丙酸（1.1克，6.0毫莫耳）在DMF (5毫升）中之混合 物，於135°C下加熱過夜。添加水，並過濾白色固體，且將 固體以水洗滌’及乾燥，而得標題化合物（1 73克，93%)。 H NMR · 5 3.20 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.30 · (m, 2H), 7.80 (m, 4H). 97300 -165- 1343383 方法140 4-遇_基-六氧_^_^ -1,3_二鉍酿〗_苄酯3·乙酯 使1-卞基-3-乙氧羰基_4-六氫吡啶酮鹽酸鹽（89.0克’ 298 9 ^ 毫莫耳）與氫氧化鈀(4.2克，5.9毫莫耳）在MeOH (700毫升）中 4 之混合物脫氣，並於40psiH2下振盪過夜。經過矽藻土墊過.· 遽反應咸合物，並濃縮。使所形成之固體溶於DCM (8⑻毫 ， 升）中’在其中添加三乙胺（9〇7克，897毫莫耳）》使溶液冷 卻至0°C，接著添加氣甲酸苄酯（561克，329毫莫耳ρ將反 籲 應混合物於25°C下授拌15小時’以水（500毫升）使反應淬 滅’以DCM (2 X 400毫升）萃取’以MgS04脫水乾燥，及濃縮。 使粗製物質藉石夕膠層析純化（己烧：EtOAc = 5 : 1)，獲得標 題化合物（72克，78%)，並使用之而無需進一步分析。 方法141 生-M基-2-曱硫基-7,8-二氙-5H-吡啶并r4,3-dV密嘧-6-羚酸芊酯 將鈉金屬（1.36克，59毫莫耳）添加至MeOH (25〇毫升）t， 並授拌混合物直到金屬鈉完全消失為止。將其添加至4-酮 · 基-六氩吡啶-1，3-二羧酸1-芊酯3-乙酯（方法140 ; 1〇.〇克，32.8 · 毫莫耳）在MeOH (50毫升）中之溶液内，接著添加2_甲基-2-硫 . 基異脲硫酸鹽（8_2克，29.5毫莫耳）。將反應物於25°C下攪拌 15小時，並在減壓下濃縮。將所形成之殘留物以水（2〇〇毫 升）處理’以EtOAc (3 X 200毫升）萃取，以鹽水洗滌（2〇〇毫 升）’以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物（7 〇克， ψ* 64%)，並使用之而無需進一步分析。 · 方法142 . 97300 -166- 1343383 4·氣基-2-甲硫基二氫-5H-吡嗦并14,3-dl嘧啶-6-羧酸芊酯 使4-羥基-2-甲硫基-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6·羧酸苄 酯（方法141 ; 7.0克，21毫莫耳）溶於氣仿（100毫升）中，於其 中慢慢地添加POCl3 (17·8克，116毫莫耳）。使反應物回流15 小時’冷卻至25°C ’藉由傾倒在冰上使反應淬滅，並以dcm (3 X 200毫升）萃取。將合併之有機層以NaOH水溶液（1 N，100 毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。然後，使所形成 之殘留物藉矽膠管柱層析純化（DCM : MeOH = 50 : 1)，獲得 標題化合物（4.0克’ 54%)，並使用之而無需進一步分析。 方法143 4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-2-甲硫某-7.8-二ft 咜并 [4,3-dl嘧啶-6-羧酸芊酯 將4-氣基-2-甲硫基-7,8-二氫·5Η-ρ比咬并[4,3-d]0^咬-6-叛酸字 醋（方法142; 2.0克’ 5.7毫莫耳）、5-環丙基-1H-吡唑各基胺（0.7 克’ 5.7¾莫耳）及三乙胺（1.7克，17毫莫耳）在NMP (15毫升） 中之〉谷液，加熱至110 C ’歷經48小時’冷卻至25°C，以H2 Ο (30 毫升）使反應泮滅，及以甲基第三-丁基喊（4 X 5〇毫升）萃 取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，於減壓下濃縮，並 藉管枉層析純化（DCM: MeOH=100: 1),而得標題化合物（1.4 克 ’ 56%)。MS :計算值：436 ;實測值：[M+H]+437. 唑-3-基胺基）-2-曱烷磺醯其·7,8-二箭_5Hj 咭-6-羚g曼芊酯 使4-(5-環丙基比吐-3-基胺基）-2-曱硫基_7,8_二氫_5H-p比 97300 • 167· 咬并[4,3-d]嘧啶-6-羧酸苄酯（方法143 ; 0.35克，0.80毫莫耳） ’容於DCM (50毫升）中，並冷卻至〇°c，在3〇分鐘内，於其中 添加間·氣過氧苯甲酸（0.99克’ 4_0毫莫耳）在DCM (30毫升） ' 中之溶液。然後’將反應物於〇°C下再攪拌2小時，以10% ^
Sz 〇3 (1〇〇毫升）使反應淬滅，以飽和NaHC〇3 (1〇〇毫升）洗n 滌’並以DCM (2 X 100毫升）萃取。使合併之有機層以Na2 s〇4 ， 脫水乾燥’濃縮，並藉管柱層析純化（DCM : MeOH = 100 : 1)， 而得標題化合物（0.19克，51%p MS :計算值：468 ;實測值：鲁 [M+H]+469. 方法145 基-六氬吡啶-I,4·二羧酸1·苄酯4-乙酯 使N-芊基-3-酮基-4-六氫吡啶-羧酸乙酯鹽酸鹽（75 0克， 251.9毫莫耳）溶於700毫升MeOH中，並放置在帕爾容器中。 然後添加氫氧化鈀（4.2克，5.9毫莫耳）。使反應物於40 psi H2 下振盈過夜。接著經過矽藻土墊過濾反應混合物，並於減 壓下濃縮。使所形成之固體與三乙胺（72.6克，717毫莫耳）· 一起溶於DCM (800毫升）中，並冷卻至〇°c，於其中添加氣甲， 酸字醋（53,0克’ 311毫莫耳）。將反應混合物於25°c下攪拌15 . 小時’以H20(500毫升）稀釋，並以DCm(2x400毫升）萃取。 使合併之有機廣以]\^304脫水乾燥，濃縮，並藉矽膠層析純 化（己烧：EtOAc = 5 : 1) ’獲得標題化合物（73克，97%)，並 使用之而無需進一步分析。 方法146 ' _ 4-羥基-2-甲硫_羞_-5,8-二I.-阳-吡啶共n.4-dl嘧啶-7-羧酸芊酯_ · 97300 -168- 1343383 將鈉金屬（1，36克，59毫莫耳）添加至Me〇H (25〇毫升）中， 並攪拌直到鈉完全消失為止，於其中添加3_酮基_六氫吡啶 -1,4-二羧酸1-苄酯4-乙酯（方法145 : ΐ〇·〇克，32.8毫莫耳）之 MeOH (50毫升）溶液，接著添加2-甲基·2_硫基異脲硫酸鹽（8 2 克’ 29.5毫莫耳）。將反應物於25°c下攪拌15小時，並在減 壓下濃縮。使所形成之殘留物溶於H2 〇 (2〇〇毫升）中，並以 EtOAc (3 X 200毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾 燥，並濃縮，獲得標題化合物（8.0克，74%)，並使用之而無 需進一步分析。 方法147 1-氣基-2-甲硫基-5,8-二氫-6H-I?比啶并『3、4-(1~1啼咬-7-羧酸芊酯 將P0C13 (22.9克’ 149毫莫耳）慢慢添加至4-羥基-2-曱硫基 -5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸苄酯（方法146 ; 9.0克， 27毫莫耳）之氣仿（100毫升）溶液中。將反應物加熱至回流， 歷經15小時’冷卻至25°C，藉由傾倒在冰上使反應淬滅， 並以DCM (3 X 200毫升）萃取。將合併之有機層以NaOH水溶 液（1N，100毫升）洗滌’以1;^304脫水乾燥，並藉管柱層析 純化（DCM : MeOH = 100 : 1)，獲得標題化合物（7.0克，73%)， 並使用之而無需進一步分析。 方法148 4-(5-璟丙基-1H-毗唑-3-基胺基V2-甲硫基-5,8-二氫-6H-吡啶I |~3,4-dl°密咬-7-翔酸宇西旨 將4-氯基-2-甲硫基-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸苄 酯（方法147 ; 5.0克，14.0毫莫耳）、三乙胺（4.3克，43毫莫耳） 97300 •169· 1343383 及5-環丙基_ih-吡唑-3-基胺（2.6克，21毫莫耳）在NMP (30毫 升）中之溶液’於11(TC下加熱48小時。於冷卻至25它後，將 反應物以H2〇 (30毫升）稀釋，以MTBE (4 X 50毫升）萃取。使 合併之有機層以MgS04脫水乾燥，濃縮，並藉管柱層析純化 7 (DCM: MeOH = 50: 1)，而得標題化合物（2.5 克，40%) » MS:" 計算值：436 ;實測值：[m+H]+437. . 方法149 1-1L環丙基-1H-吡唑-3-基胺某V2-甲烷磺醯基-5,8-二H. -6H-毗 φ 咬-并f3,4-dl嘧啶·7_钕酸节西与 使4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-2-甲硫基-5,8-二氫-6H-吡 咬并[3,4-d]嘴啶-7-羧酸芊酯（方法148 ; 2.5克，5.75毫莫耳）溶 於DCM (200毫升）中，並冷卻至〇它，於其中添加MCpBA (5 〇 克’ 20_0毫莫耳）之DCM (50毫升）溶液，歷經1小時期間。然 後，將反應物於(TC下再攪拌2小時，以10%Na2S2O3(200毫升） 使反應 >卒滅，以飽和NaHC03 (200毫升）洗務，並以dcm (2 X 200 毫升）萃取。使合併之有機層以NadO4脫水乾燥，濃縮，並 φ 藉管柱層析純化（DCM: MeOH=100: 1)，而得標題化合物（2〇 . 克 ’ 74%)。MS ·計算值：468 ;實測值：[m+h]+469 方法150 _?，6-二氣-N-(5-甲某-lH-g比嗤-3-基）°¾ 咬-4-脖 將2,4,6-三氣基嘧啶（l.oo克，5.46毫莫耳）、3_胺基-5•甲基·ιη· 吡唑（530毫克，5.46毫莫耳）及三乙胺（la毫升，82毫莫耳） 在EtOH(10毫升）中之混合物於室溫下攪拌丨天。移除溶劑，_ * 並使混合物於Et〇Ac與水之間作分液處理。濃縮有機層，而/ 97300 •170· 1343383 得所要之產物（1，34克，定量）。iHNMR(CDCl3): <52,30(m,3H)， 5.90 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H). 秦 方法151 L(lR)-l-(4-氟茉基）-2-嗎福4 -4-某己篡1胺 ^ 化合物係按照方法1M，使用[(iR)-l-(4-齔苯基）-2-羥乙基]Λ 胺基甲酸第三-丁酯（方法112)作為起始物質合成而得。 〆 利用性 本發明化合物具有經由抑制酪胺酸激酶特別是Trk且更 φ 特別是Trk A與B以治療癌症之利用性。治療方法係以酪胺 酸激酶活性，特別是Trk活性且更特別是TrkA與Β活性為標 的，該活性係涉及多種癌症相關過程。因此，預期酪胺酸 激酶特別是Trk且更特別是Trk A與B之抑制劑，具有抵抗贅 瘤疾病譬如***、卵巢、肺臟、結腸、***或其他組織 癌瘤’以及白血病與淋巴瘤、中樞與末梢神經系統腫瘤， 及其他腫瘤類型譬如黑色素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤之活 性。亦預期酪胺酸激酶抑制劑，特別是Trk抑制劑，且更特 · 別是Trk A與B抑制劑，可用於治療其他增生疾病，包括但 ， 不限於自身免疫、炎性、神經病及心血管疾病。 *· 本發明之化合物當藉本文中所述Trk B檢測測定時，已被 言正實會抑制酪胺酸激酶，特別是Trk，且更特別是TrkA與β。 藉本發明提供之化合物亦應可在測定潛在醫藥以抑制酪 胺&激酶特別是Trk且更特別是Trk A與B之能力上，作為標 準物與試劑使用。其係在包含本發明化合物之市售套件中，^
提供。 V 97300 -171 - 1343383
TrkB檢測格式
TrkB激酶活性正被使用均相時間解析螢光（HTRF)技術， 輕 在一般性多肽受質内，針對其使合成酪胺酸殘基磷醯基化 t' 之能力進行度量。經His-標記之人類TrkB激酶之胞内功能部 位係表現於Si9細胞中*並使用標準鎳管枉層析純化。在使 a 激酶與生物素化受質及腺甞三磷酸（ATP)於室溫下培養50 κ 分鐘後，藉由添加60 mM乙二胺四醋酸（EDTA)使激酶反應停 止。反應係在384井微滴定板中進行，且反應產物係於室溫 φ 下再培養3小時後，使用Tecan Ultra Evolution微板榮光計，藉 由添加經鏈霉胺基酸連結且磷酸酪胺酸專一之抗體進行偵
測。 肽受質 聚 EAY-生物素（PGAT-bio.) ATPKm 60 μΜ 檢測條件 400 毫微克 / 毫升 TrkB, 10 mM HEPES， 0.005% BR SA, 20 mM MnCl2, 100 nM PGAT-bio, 120 nM ATP 培養 50分鐘，室溫 終止/偵測條件 50 mM HEPES, 60 mM EDTA, 0.03% BRSA, 5.9 nM p-Tyr LANCE Ab, 45 nM XL-665 Ab 偵測培養 3小時，室溫 螢光計設定 激發=340毫微米 發射1 = 612毫微米 發射2 = 670毫微米 閃光=10 積分=200 us Lad= 50 us 雖然式（I)化合物之藥理學性質係隨著結構改變而改變， 97300 -172- 1343383 但一般而言，由式（I)化合物所具有之活性，可在0.01 /zM至 10 //M範圍内之IC50濃度（達成50%抑制作用之濃度）或劑量 下展現。 當在上文活體外檢測中測試時，下列實例之Trk抑制活性 係在下列IC5()下度量。 實例 IC5〇 42 0.067 ⑽ 64 0.059 鄭 80 0.087 μΜ. 97300 173-

Claims (1)

1343383 第093135262號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年11月） 十、申請專利範園： 1. 一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽， 公告本
雙$
其中： A為直接鍵結； 環C為苯基或雜環基； R1係選自氫、q .6烷基、C】·6烷氧基、ν,Ν-Α-6烷基）2 胺基、C! a烷基S(0)a ’其中a為〇，或碳環基；其中Ri可視 情況在碳上被一或多個R8取代； R8係選自鹵基或碳環基； R4係氫； R2係選自C,—6烷基；其中R2可視情況在碳上被一或多個 R10取代； 烧基）2胺基、C丨·6烧醯胺基、N_(c 基 Ci-6烷氧基、
97300-991110.doc R10係選自鹵基、羥基、羧基、胺基、 R19a係選自羥基或烷氧基； R2〇a係選自Cl6烷基； R3為氟； R5為氫或視情況經取代之C! - 6烷基；其中該選用取代基 係選自一或多個R14 ; R6與R7係獨立選自氫、鹵基、C卜6烷基、Ν-γυ烷基） 胺基' N-(CV6烷基）胺甲醯基及Cu烷氧羰基；其中R6與R7 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個5取代； η = 1 ； R1'R15及R17係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三 氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、Ci _6 烧基、C2_6烯基、C2_6炔基、（^_6烷氡基、（：卜6烷醯基、（:卜6 烧醯氧基、Ν-((^_6烷基）胺基、ν,Ν-Αμ烷基）2胺基、Cu 烧醯胺基、Ν-^6烷基）胺甲醯基、N，N_(Cl _6烷基）2胺甲醯 基' CV6烧基S(0)a，其中a為〇至2，（^·6烷氡羰基、N_(Ci 6 院基）胺績酿基、Ν,Ν-βκ烷基）2胺磺醯基、Cu烷基磺醯 基胺基、碳環基或雜環基；其中Ri4，Rl5及r1 7互相獨立地 可視情況在碳上被一或多個Ri 9取代；且其中若該雜環基 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自妒0之基團取 代； R9，R18及R2G係獨立選自Ch烷基、（^…烷醯基、q 6烷 基V、醯基、q _6烷氧羰基、胺甲醯基、N_(C1 · 6烷基）胺甲醯 基、N，N-(C1·6烷基）胺曱醢基、芊基、苄氧羰基、苯曱醯基 及笨基％醯基；其中R9，R18及R2G互相獨立地可視情況在碳 97300-99U10.doc 1343383 上被一或多個R2 1取代； R19與R21係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲 氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、q_6烷 基、匚2-6稀基、〇2-6炔基、匚1-6烧氧基、（1；1.6烧醢基、（1；1-6 烷醯氧基、Ν-((ν6烷基）胺基、Ν,Ν-Αι烷基）2胺基、Cl_6 烷醯胺基、NKCu烷基）胺曱醯基、Ν,Ν-Α —烷基）2胺甲醯 基、匸卜6烷基S(0)a，其中a為0至2，¢^-6烷氧羰基、N-(C丨.6 烧基）胺續醯基、Ν,Ν-% - 6烧基）2胺績醯基、C! _ 6燒基>6黃醯 基胺基、碳環基或雜環基·，其中R1 9與R2〗互相獨立地可視 情況在碳上被一或多個R23取代；且其中若該雜環基含有 -ΝΗ-部份基團，則該氮可視情況被選自R24之基團取代； R係選自鹵基、石肖基、氰基、經基、三氟曱氧基、三 氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、甲基、 乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醢氧基、曱胺基、乙 胺基、二甲胺基、二乙胺基、Ν-曱基-Ν-乙胺基、乙醯胺基、 Ν-曱基胺曱醯基、Ν-乙基胺甲醯基、:ν，Ν-二曱基胺甲醯基、 Ν，Ν-二乙基胺甲醯基、Ν_曱基_Ν_乙基胺甲醯基、曱硫基、 乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱烷磺醯基、乙 基績Μ基、曱氧羰基、乙氧羰基、斗甲基胺磺醯基、N—乙 基胺項酿基、Ν,Ν-二曱基胺磺醯基、ν,Ν-二乙基胺磺醯基 或Ν-曱基·Ν·乙基胺磺醯基；且 R24係選自（V6烷基、Cl_6烷醯基、Cl_6烷基磺醯基、Cl_6 烷氧羰基、胺甲醯基、n_(Ci_6烷基）胺甲醯基、N,N_(Ci6烷 基）胺甲酿基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基； 97300-991110.doc «43383 其中環基"為含有3-12個原子之飽和、部份飽和或不 飽和之單或雙環狀碳環；其中-CH2-基團可視情況被-c(0)-置換； 其中’'雜環基”為含有5或6個原子之飽和、部份飽和或不 飽和之單或雙環狀環，其中至少一個原子係選自氮、硫或 氧’除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，其中_ch2- 基團可視情況被-c(o)-置換，且環硫原子可視情況被氧化 而形成S-氧化物。 2·如請求項1之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中環 C為苯基、0塞吩基、吨D定基、p塞唑基。 3·如請求項1之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫或視情況經取代之C! _6烷基；其中該選用取代基係選 自—或多個R】4 ;且R1 4係選自羥基。 4·如請求項丨之式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選 自： (2R)-2-({4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）胺基]-5,氟基嘧啶胃2_基}胺 基）-2-(4-氟苯基）乙醇； 5-漠-N4-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）-N2-[(1S)-1，(4-氟苯基）乙基]嘴 啶-2,4-二胺； (2R)-2-({5-氣基-4-[(3-環丙基-〗H-p比β坐-5-基）胺基]。密n定胃2-基}胺 基）-2-(4-1苯基）乙醇； (2R)-2-({5-氣基-4-[(3-異丙氧基基）胺基]α密咬_2_基) 胺基）-2-(4-氣苯基）乙醇； (3S)-3-({5-氣基-4-[(5-環丙基-ΙΗ-咐〇坐-3-基）胺基]嘴咬_2_基}胺 97300-99U10.doc 1343383 基）-3-(4-氟苯基）-N-甲基丙酿胺； 2-({5-氣基-2-{[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]胺基卜6-[(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基）胺基]碟啶冬基}胺基）丙烷-1,3-二醇； 2-[(5-氣基-6-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）胺基]-2-{[(lS)-l-(4-氟苯 基）乙基]胺基}嘧啶-4-基）胺基]丙烷-1,3-二醇； 5-氯-N4-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）-N2-[(lS)-(4-氟苯基）_乙 基]-6-(4-曱基-六氫吡畊_ι_基)_嘧啶—2,4-二胺； (2R)-2-({4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）胺基]-7-氟基喳唑啉-2-基} 胺基）-2-(4-氟苯基）乙醇；及 2-[(5-氣基-6-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）胺基]-2-{[(1ΙΙ)·1-(4-氟笨 基）-2-羥乙基]胺基}嘧啶_4_基）胺基]丙烷·ι，3_二醇； 或其藥學上可接受之鹽。 5. —種製備如請求項1之式（1)化合物或其藥學上可接受鹽之 方法，此方法包括： 才法α)式（II)嘧啶：
其中L為可置換基團；與式（111)吡唑胺之反應： 97300-991110.doc 1343383
或 才法Θ使式（IV)嘧啶：
R7
(IV) 其中L為可置換基團；與式（V)化合物反應：丫 R2
A
與式（VII)化合物反應： 97300-991110.doc !343383
其中X為氧原子，且q為1;或χ為氮原子，且q為2.日甘 中各R20係獨立表示C丨·6烷基；或 .，'、 才法岣使式（VIII)化合物：
與耕反應；或 然後’若必要，則： l) 使式（I)化合物轉化成另一種式⑺化合物； »)移除任何保護基； m) 形成藥學上可接受之鹽。 6. 如明求項1之式⑴化合物或其藥學上可接受 為藥劑使用。 之鹽，其係作 〜按文之鹽 -樘如請求们之式(1)化合物或其藥學… 4造上之用途’該藥劑係用於抑制Trk活性 97300-9911i〇.doc 1343383 4
L 一種如請求項i之式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽在藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防癌症。 9 · 士叫求項8之用途，其中該癌症係選自食管癌、骨趙細胞 瘤，肝細胞、胰、子宮頸癌，尤汶氏瘤、神經胚細胞瘤、 卡波西氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、***癌、 膀胱癌、黑色素瘤、肺癌-非小細胞肺癌（NSCLC)、小細胞 肺癌(SCLC)、胃癌、頭部與頸部癌、腎癌、淋巴瘤、白血 ;中樞與末梢神經系統之腫瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤及 骨肉瘤。 1〇.:種如請求項1之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽在 樂片丨製k上之用途’該藥劑係用於產生抗增生作用。 ，？=合物’其包含如請求項1之式(I)化合物或其藥 干上了接受之睡，倬p基5 | ^伴k者至少—種藥學上可接受之載劑、 稀釋劑或賦形劑。 97300-991110.doc
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