TWI332832B - Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels - Google Patents

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TWI332832B
TWI332832B TW093121850A TW93121850A TWI332832B TW I332832 B TWI332832 B TW I332832B TW 093121850 A TW093121850 A TW 093121850A TW 93121850 A TW93121850 A TW 93121850A TW I332832 B TWI332832 B TW I332832B
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carboxylic acid
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Yu Xie
Mats Holmqvist
Jerome Mahiou
Mitsunori Ono
Lijun Sun
Shoujun Chen
Shijie Zhang
Jun Jiang
Dinesh Chimmanamada
Andrea Fleig
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Synta Pharmaceuticals Corp
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

1332832 九、發明說明： 、 相關申請案 ‘ 本申請案主張2003年7月23日申請之美國臨時申請 案No. 60/489, 71 1之專利權，其揭示内容已以引用之方 _完全併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關生物活性之化學化合物，亦即可用於壓 抑免疫性或治療或預防炎症與免疫病變之苯基與吡啶基衍 生物。 【先前技術】 發炎為一種保護哺乳動物免於病原菌侵害之機轉。缺 而，雖然暫時性之發炎為㈣哺乳動物免於感染所必要了 但無控制之發炎卻會引起組織傷害，造成許多疾病。發炎 主要由抗原與T-細胞抗原受體結合所引起。與τ_細胞結合 之抗原會使得鈣經由鈣離子通道如：Ca2+_釋放所活化。2+ 通道（CRAC)流入細胞。流入之鈣離子進而啟動一連串訊 唬以成此等細胞活化及以細胞素（cy tok i ne)生產為特性 之發炎反應。 間白素2(IL-2)為一種由τ-細胞感應到鈣離子流入細 ^時所分泌之細胞素IL_2調變免疫系統中許多細胞之免 f效應。例如：其係T_細胞增生時所必要之強力促T-細胞 ***劑，可促使細胞循環由G1發展成s期；其刺激ΝΚ_細 胞生長；及其作為B-細胞之生長因子，並刺激抗體合成。 IL-2雖然適用於免疫反應，但仍會引起多種問題。 5 92653 1332832 IL-2會傷害血腦障壁（bl’ood-brain匕3〇^61')與腦灰管之 内皮。此等政應可能造成IL - 2療法所出現之神經精神性副 作用（neuropsychiatric side effect)，例如：疲勞、無 方向性與抑鬱。其亦改變神經元之電生理行為。 由於其會影響T與B-兩種細胞，因此il-2為免疫反 應之重要中心調節劑。其在免疫反應、腫瘤追蹤及造血上 扮演重要角色。其亦影響其他細胞素之生產，誘發、 TNF-a與TNF-/5分泌，及刺激周邊白血球中IFN_r之合 成。 無法產生IL-2之T-細胞即轉呈無活性（無能力 (anergic))。因此其對將來可能接受之任何抗原性刺激即 具有潛在惰性。因此，可抑制IL_2產生之製劑即可用於壓 抑免疫性或用於治療或預防發炎與免疫病變。此方法已在 臨床上使用免疫壓抑性藥物達成此效果，如：環孢素、fk5〇6為 與RS61443。儘管在觀念上已證實，但抑制IL_2產生之藥· 劑仍不夠理想。姑且不論其他問題’單就效力上之限制及 不期望之副作用（包括隨劑量變化之腎毒性與高血壓）即已g 限制其用途。 充疫疾病中亦涉及A ώ从外之其他促炎細 胞素（pr01nfiammat〇ry cyt〇kines)之過度生產。例如·間 白素5 (IL-5)為一種可提高嗜酸性白血球（e〇sin〇phiis) f，、田I素’會在氣喘病中增加。1L_5過度產生與氣喘 =㈣膜中嗜酸性白血球累積有關，成為過敏性發炎 '口此氣σ而及其他涉及嗜酸性白血球累積之炎症 92653 6 1332832 患者將可因發展出抑制IL_5產生之新藥物而受益。 已知間白素4(IL-4)與間白素13(IL_13)為出現在發 - 火性腸部疾病及氣喘之平滑肌過度收縮之媒介體。因此， 氣σ而及發炎性腸部疾病患者將可因發展出抑制IL_4與 IL-13產生之新藥物而受益。 粒性細胞-巨噬細胞群落刺激因子（GM_CSF)為粒性細 胞糸與巨喔細胞系族群成熟之調節劑，為發炎與自體免疫· =病之關鍵因子。已發現，阻斷抗—GM_CSF抗體可減輕自、 體免疫疾病。因此，發展抑制GM_CSF產生之新藥物將可 使發炎或自體免疫疾病患者受益。 因此仍舊需要一種可克服目前用於壓抑免疫或用於治 療或預防义症及自體免疫疾病上藥物之一項或多項缺點之 =藥物。新藥物所需之性質包括對抗目前無法治療或治療 差之疾病或病變之效力，新作用機轉、口服生體可用* 率與/或降低之副作用。 * 【發明内容】 本發明提供某些可抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、 ·· 、TNF-a與iFNr產生之苯基與吡啶基衍生物來滿 足上迹需求。此等化合物特別適用於壓抑免疫性與/或治療 或預防炎症與免疫病變。 本發明係有關式（I)化合物： 92653 7 1332832
A
(I) 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物（clathrate) 與前藥，其中： X為可視需要經取代之笨基、可視需要經取代之4H-[1，2, 4]***-4-基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要 經取代之吲哚哄基； Y為NRih、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取 代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0 -- S (0 ) p -、- Ν Η _、_ N Z -、- C H = C Η _、_ C Z=C Η -、 -CH=CZ- 、 -N=CH- 、 -N=CZ- 、 -CH=N- 、 -CZ=N-或-N=CH-、-N=CZ-、-CH=N-或-CZ=N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要經 取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯 基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、 可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可 視需要經取代之雜芳烧基、鹵烧基、、-NR4C(0) R5、鹵基、-〇R4、氰基、石肖基、鹵烧氧基、 -SR4 ' -C(0)0R4 ^ -0C(0)R4 ' -NR4C(0)NR1R2' -00(0)ΝΡ^2 ' 8 92653 1332832 -NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-S(0)pNR丨R2 ; L為選自下列各‘物組成之群中之連接基：共價鍵、-NRCH2-、-CH2NR-、-C(0)-、-NR-C(O)-、-C(0)-麗-、-0C(0)-、-C(0)Q-、-C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-; 各R分別獨立選自：-H、烧基、乙酿基、第三丁氧数 基、苯曱氧羰基； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代 之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基， 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需 要經取代之雜芳烷基；或Ri與R2與其所附接之氮共同形成 可視需要經取代之雜環基或可視需要經取代之雜芳基； R4與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代 之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需 要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 ρ為0、1或2。 另一項具體實施例中.，本發明係有關如下結構式（II) 代表之化合物： 9 92653 1332832
(丨i) 與其醫樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： 乂、儿、2、1^與11如式（1)之定義；及 Υι為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳 基。 一項具體實施例中，本發明化合物係由如上述定義之 式（II)代表，但其限制條件為需符合下列一項或多項（例 如：所有）條件： 1) A不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 未經所取代之雜芳基所取代之雜芳基； 2) 當X為對_基苯基、對硝基苯基、對氰基笨基、對 曱氧T基）本基、對（本甲酿胺基）苯基、經取代之對（苯曱 醯f基）苯基、或對羧基苯基時，γ不為經取代或未經取代 之笨基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之笨并[b]硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 7,8-二氫萘基、經取代之吡哄基、或經取代或未經取代之 咄啶基； 3) 當X為間-硝基苯基或間_(三氟曱基）笨基時，？！ 不為經取代或未經取代之苯基； 4) X不為鄰位經-s(o)2NH2取代之苯基；與/或 5) 當\為經取代之1H-吡唑基時，X不為硝基苯基。 92653 10 1332832 另一項具體實施例中，本發明係有關一種如式（ΠΙ)代表之 化合物： ·
(III) 與其面樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： )(、八、2、[與11如式（1)中定義；及 L為可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基或可視需要經取代之雜環基。 、 .一項具體實施例中，本發明化合物係由如上述定義之 式（ΙΠ)代表，但其限制條件為需符合下列一項 如：所有）條件： ㈤ D X不為鄰位經-CN或1(0)2随2取代之笨基； 失二J2不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 未左取代之雜芳基所取代 ― 4，b 一虱異^唑基；與/或 ;Y2不為經取代之環戊烯基。 另一項具體實施例中，本菸 化合物： 承I月係有關如式（IV)代表戈
與其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、包合物與前藥 其中： 92653 11 1332832 L、Z與η如式（I)中定義； .- R3與R22每次出‘現時，分別獨立選自下列各物組成之 .· 群中：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、 可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烧基、可視 需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需 要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經 取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(〇) · NH ' -NR4C(0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧基、、- -C(0)R4 —NR1R2'-SR4'-C(0)0R4'-0C(0)R4 —NR4C(0)NR1R2 ^ 、-NR4C(0)0R5、-S(0)PR4 或-SCObNiU^ ;
Ri、R2、R4、R5與p如上述定義；及 m與q分別獨立為0或1至5之整數。 一項具體實施例中，本發明化合物由式（I)、（ Π )或（IV) 代表，其中符合下列一項或多項（例如：所有.）條件： · 1) 當X為對i基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對（甲· 氧甲基）苯基、對（苯T醯胺基）苯基、經取代之對（苯曱醯 胺基）苯基或對羧基笨基時，γ或Yl不為經取代或未經取代儀鲁 之笨基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之苯并[b ]硫苯基 '未經取代之噻哇基、經取代之 7’ 8-二氫萘基、經取代之吡哄基或經取代或未經取代之吡 啶基； 2) 當X為間-硝基笨基或間三氟甲基）苯基時，γ或 Yl不為經取代或未經取代之笨基；與/或 3) X不為鄰位經_s(〇)2NH2取代之笨基。 12 92653
丄JJZOJZ 合物另—項具體實施例中，本發明係有關如式⑺代表 丄JJZOJZ 之化
(V) 與其醫藥上可接森 、 γ 息、溶劑合物、包合物與前藥，其中 、L、Z|4n如式（I)中之定義； 、 k與R13每次出現時，分別獨立為可視需要經取代」 儿土可視需要智取代之稀基、可視需要經取代之块基 可視需要經取代之環烧基、可視需要經取代之環稀基: 視需要經取代之雜環基'可視需要經取代之芳基、可視, 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視需^
經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-CCOHRiR2、、齒 基、-肌、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(〇)R4、-腿而一％、 -0(0)0^4 ' -〇C(〇)R4 ' -NR4C(0)MRjR2 > -0C(0)NRlR2 > -MR4c
(0)01^5、或^(COpNRA ; R,、、心與P如上述定義； r為0、1或2 ;及 s為0或1至4之整數。 另一項具體實施例甲’本發明係有關如式（Vi)代表之 化合物·‘ 92653 13 1332832
與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： ¥、2、[與11如式（1)中之定義 R3如式（IV)之定義；及 u為0、1或2。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物'包 合物或前藥特別適用於抑制免疫細胞（例如：T-細胞與/或 B-細胞）之活化作用（例如：因應抗原之活化作用）。特定言 之，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包 合物或前藥可抑制某些調節免疫細胞活化作用之細胞素之 產生。例如.本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、包合物或前藥可抑制IL_2、IL_4、IL_5、il_i3、 GM_CSF、TNFi、INF-r、與其組合之產生。此外，本發 明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前 藥可調變涉及免疫細胞活化作用之—種或多種離子通道之 活性，如：CRAC離子通道之活性、TRpM4離子通道與Κνι· 3 離子通道。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 '溶劑合物、包 合物或前藥特別適用於屋抑免疫性，或㈣治療或預防炎 症與免疫病變。 Χ 本發明亦包括醫藥組合物， 其包含有效量之本發明化 92653 14 1332832 合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥； 與醫藥上可接受之裁劑或媒劑。此等組合物可另包含其他 製劑。此等組合物適用於治療或預防炎症與免疫病變。 本發明另包括一種治療或預防炎症與免疫病變之方 法，其包括對有此需要之個體投與本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，或包含本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥 之醫藥組合物。此等方法亦可包括對該個體投與其他製 劑，其可分開投藥或與本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、包合物或前藥組合投藥。 本發明另包括一種於活體内或於活體外抑制免疫細胞 活化，包括抑制T-細胞與/或B-細胞增生之方法，其係使 用有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、包合物或前藥，或包含有效量之本發明化合物或其醫 藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥之醫藥組合物。 本發明另包括一種於活體内或於活體外抑制細胞素產 生（例如：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α 與/ 或INF-γ產生）之方法，其係使用有效量之本發明化合物 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥或包含 有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、包合物或前藥之醫藥組合物。 本發明尚包括一種於活體内或於活體外調變離子通道 活性（例如：CRAC、TRPM4與/或Kvl. 3)之方法，其係使用 有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 15 92653 物、包合物或前藥或台冬女n曰 匕s有效置之本發明化合物或其醫犖 上可接受之鹽、溶齊；]合铷—人仏丄，、# 条 、〇 &物或前樂之醫藥組合物。 所有本發明方法均可單獨採用本發明化合物操作或由 本發明化合物與其他製劑如：其他免疫壓抑劑、消炎劑或 抗免疫病變劑組合操作。 一 【實施方式】 定義 除非另有說明，否則下文中名詞之定義如下： ^文所㈣術語„芳香環"或，，芳基,·意指單 概原子之環基。合適之芳基實例_ 义、本土曱本基、恩基、芴基、茚基、莫基鱼萃美， 及苯并稠合碳環基部份基團，如：5,6,7,8一四氫苹基:芳 基可為未經取代或經—個或多個取代基取代（包括（但不限 絲（較佳為低碳數院基或經—個或多㈣基取代之. 二土、搜基、⑥氧基（較佳為低碳數烧氧基）、烧硫基、氰· 基、_基、胺基與硝基。草此且姊杏 其環中包含6個碳原子…例中’芳基為單環’ =文所採用術語”貌基”意指典型地具有^ 1〇個碳原 和直鏈或分支非環狀烴。代表性飽和直鏈或嫩 基甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、 、正辛基、正壬基與正癸基；飽和之分支絲包括： = '、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戍基、2-甲基 I 基丁基、2巧基戊基、Η基戊基、4-f基戊 " 基己基、3一尹基己基、4-尹基己基、5 一甲基己基、 92653 16 1332832 2, 3-二曱基丁基、2, 3-二甲基戊基、2, 4一二曱基戊基、2, ％ 二甲基己基、2, 4-二曱基己基、2, 5-二曱基己基、2, 2-二 ·- 曱基戊基、2, 2-二曱基己基、3, 3-二甲基戊基、3, 3-二曱 基己基、4, 4-二曱基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2一 乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-曱基-2-乙基戊基、 2-甲基-3-乙基戊基、2—甲基_4_乙基戊基、2_曱基_2—乙基 己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2, 2-二. 乙基戊基、3, 3-二乙基己基、2, 2-二乙基己基、3, 3-二乙* 基己基’等等。本發明化合物中包括之烷基可視需要經一 _ 個或多個取代基取代，如：胺基、烷基胺基、烷氧基、烷 硫基、氧代基、齒基、醯基、硝基、羥基、氰基、芳基、 烧芳基、芳氧基、芳硫基、芳基胺基、碳環基、碳環氧基、 碳環硫基、碳環基胺基、雜環基、雜環氧基、雜環基胺基、 雜環硫基，等等。此外，烧基部份中任何碳均可經氧（=〇 )、-硫（=S)或氮〇NR23,其中R23為_H、烷基、乙醯基或芳烷基）· 取代。低碳數烧基典型地較適於本發明化合物。 術5吾伸烧基意指烧基具有至少2個附接點連接至少2馨鲁 個部份基團（例如：{-CH2-}、-{CH2CH2-}、
等等，其中括號意指附接點）。伸烷基可經取代或未經取 代。 92653 17 方烧基意指芳基利用伸烧基連接基附接另一個部份美. 芳烷基可經取戎或未經取代。 一術5吾烷氧基"用於本文中意指烷基利用氧原子連接另 個部份基團。烷氧基可經取代或未經取代。 应本文所採用術語"烯基"意指典型具有2至1〇個碳原子 與至少T個碳-碳雙鍵之烷基。代表性直鏈或分支烯基包 括.乙稀基' 烯丙基、卜丁烯基、2_丁稀基、異丁烯基、· 卜戊烯基、2一戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-曱基-2-丁烯· 基、2, 3-二曱基-2 一丁烯基、卜己烯基、2_己烯基、3_己烯_ 基、1-庚烯基、2-庚烯基、3 —庚烯基、卜辛烯基、2_辛烯 基、3-辛稀基、卜壬稀基、2 —壬稀基、3_壬稀基、卜癸稀 基、2~癸稀基、3-癸烯基，等等。烯基可經取代或未經取 代0 本文所採用術語"炔基"意指典型具有2至1〇個碳原子 與至少一個碳-碳參鍵之烷基。代表性直鏈與分支炔基包 括：乙快基、丙快基、丨_丁炔基、2_ 丁炔基、丨_戊炔基、
8 2-戊炔基、3-曱基-1-丁炔基、4_戊炔基、卜己炔基、2_ 己炔基、5-己炔基、卜庚炔基、2-庚炔基、6_庚炔基、i 辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2_壬炔基、 炔基可 壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸块基，等等 經取代或未經取代。 本文所採用術語"環烷基"意指典型具有3至丨〇個碳原 孑之飽和環狀烷基。代表性環烷基包括：環丙基、環丁基、 樣戊基環己基、環庚基、環辛基、環壬基與環癸基。環 92653 18 1332832 烷基可經取代或未經取代。 本文所採用術語"雙環立 原子與至少一個約 土、思私八垔具有8至14個碳 環院基包姉^ &基環之雙環⑨基彡。代表性雙 匕栝印滿基、1，2,3,4_四氫萘基、5 _ H萘基，等等。雙環炫基可經取代或未經取:風奈 -碳雙鍵==，_意指環“具有… 基。代表性产檢发 〇個石厌原子之環狀非芳香系烧 A、G衣細土包括：環戊烯基、環戊二烯基、環己晞 久：己二稀基、環庚烯基、環庚二烯基:：= 裱辛烯基、環辛_ 衣庾—烯基、 烯美、$ ~ %辛三烯基、環辛㈣基、環壬 土 衣壬—烯基、環癸稀基 基可經取代或未經取代。 …細基’寺寺。環烯 (典型^77 ^m單環狀雜環 3 _ 貝，、可為飽和壞或不飽和非芳香環。 多4個^了包含至多3個雜原子，4至1G員雜環可包含至 ft原子。各雜原子分別獨立選自：可四級化之氮； 子附接包括亞楓與楓。雜環可利用任何雜原子或碳原 A、交代表性雜環包括：嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶酮 二 ^定基、六氫吼咬基、六氫卩比哄基、苯并⑴3]二噚 /内酸脲基、戊内酿胺基、環氧乙烧基、環氧丙烷 土言四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、 2硫笨基、四氫硫口比喃基，等等。雜原子可經習此_ 人士已知之保護基取代，例如：氮上之氫可經第三 丁乳幾基取代。此外，雜環基可視需要經-個或多個取^ 92653 19 1332832 基取代（包括（但不限於·）：鹵原子、烧基或芳基）。本定義 僅包括此等經取代之雜環基之安定異構物。雜環基可經取 代或未經取代。 本文所採用術語"雜芳香系"或"雜芳基"意指包含碳原 子環組員與一個或多個雜原子環組員（如，例如：氧、硫或 氮）之單環或多環狀雜芳香環（或其基圑）。一項具體實施例 中，雜芳香環係選自：5至8員雜芳基。另一項具體實施 例中，雜芳香環為5或6員環。另一項具體實施例中，雜 芳香環具有1至約4個選自：氧、硫或氮之雜原子。代表 性雜芳基包括吡啶基、呋喃基、硫苯基、吡咯基、噚唑基、 咪唑基、吲哚哄基、噻唑基、異噚唑基、吡唑基、異噻唑 基、嗒哄基、嘧啶基、吡哄基、三啡基、***基、吡啶基、 噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、笨并噚唑基、苯 并D夫喃基、苯并噻σ坐基、°米σ坐并吼σ定基、四哇基、苯并°米 唑基、苯并噻二唑基、苯并卩f二唑基、吲哚基、四氫吲哚 基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡 咯并[2, 3]嘧啶基、卩比唑并[3, 4]嘧啶基或苯并（b)噻吩基， 等等。此等雜芳基（包括單獨述及之吲哚哄基）可視需要經 一個或多個取代基取代，包括（但不限於）：胺基、烷基胺 基、烷氧基、烷硫基、氧代基、鹵基、醯基、硝基、羥基、 氰基、芳基、炫芳基、芳氧基、芳硫基、芳基胺基、碳環 基、碳環氧基、碳環硫基、碳環基胺基、雜環基、雜環氧 基、雜環基胺基、雜環硫基，等等。特定雜芳基取代基包 括鹵基與低碳數烷基，其可視需要經一個或多個鹵基取 20 92653
丄：>：>Z5j；Z 代。 $燒基意指利用伸烷基連接基附接另/個部份基團 之雜芳敦 备。雜芳烷基可經取代或未經取代。 4-
Cl 、 -Br 或
-I 文所採用術語” i素”或"鹵基"意指-f 本文所採用術語"鹵烷基"意指烷基中一個或多個Η經 函基W L. 吳。_ 烷基實例包括：-CF3、-CHF2、-CC13、-CH2CH2 Γ、''CHsCHCCH/hBiOCl、-CHICH3，等等。 婉本文所採用術語"鹵烷氧基"意指烷基中一個或多個—Η 卣基置換。鹵烷氧基實例包括-ocf3與-ochf2。 本文所採用術語”個體"、"患者"與"動物"可交換使 L且包括（但不限於）：乳牛、猴子、馬、綿羊、豬、雞、 人3鵪鵪、猶、狗、小白鼠、大老鼠、兔子、天竺氣與 人頒。較佳個體、患者或動物為人類。 本文所採用術語"低碳數"意指該基團具有至多4個原 二如·"低碳數烧基"意指具有工至4個碳原子之烷 ^低縣婦基"或·,低碳數块基"意指分別具有2至4個 叙原子之職錢基。典㈣低储取代基較佳。 代二基團中之取代基出現多次時，該取 且與5亥結構或部份基團中其他出現 本:外，明確具體實施例與本發明 取代基取好與本發明化合物中苴他 合’即使此等個別取代基並未 美二且 與其他取代基組合亦缺。 又仏取代基或未指明 92653 21 1332832 本文中，本發明化合物係以其化學結構式與/或化學名 · 稱定義。若同時以化學結構式與化學名稱說明該化合物 / 時，則以該化學結構式決定化合物。 烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環 基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基之合適取代基包 括任何可形成安定之本發明化合物之取代基。烧基、伸烧 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷 基、雜芳基、與雜芳基烷基之取代基實例包括烷基、烯基、' 炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、 雜芳烧基、鹵烧基、-〇(〇)霞11^2、_皿4〇(〇)1^5、_基、_〇84、 氰基、石肖基、鹵烧氧基、-C(〇)R4、-SR4、~C(0)0R4、 -0C(0)R4 ' -NR4C(0)NR1R2 ' -0C(0)NR1R2 ' -NR4C(0)0R5 ' -S(0)pR4或-SCCOpNRA ;其中Ri與R2每次出現時，分別獨 立為Η、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、‘ 可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視‘ 需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需 麵 要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經 取代之芳烷基、或可視需要經取代之雜芳烷基；或h與R2 與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜環基或可視 需要經取代之雜芳基； 且R4與R5每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 22 92653 1332832 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需 要經取代之雜芳烷墓。 此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，及烯基、環 烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=0、 =S、=N-R4-取代。 當雜環基、雜芳基或雜芳烷基包含氮原子時，其可經 取代或未經取代。當雜芳基之芳香環中氮原子具有取代基 時，該氮可為四級氮。 本發明所涵括取代基與代號之選擇及組合僅包括彼等 可形成安定化合物者。術語"安定"用於本文中意指該化合 物之安定性足以供製造及保有化合物之完整性一段充分時 間，以適用於本文詳細說明之目的（例如：醫療性或預防性 投與個體）。典型地，此等化合物在40°C或以下溫度，沒 有過高濕氣下，保持至少一週。此等選擇與組合係習此相 關技藝之人士已知’且不需過度實驗即可決定。 除非另有說明，否則含有反應性官能基之本發明化合 物（如（但不限於）：羧基、羥基與胺基部份基團）亦包括其 受保護之衍生物。π受保護之衍生物π為彼等其中反應性位 置已經一個或多個保護基封阻之化合物。適合羧基部份基 團之保護基包括苯曱基、第三丁基，等等。適合胺基與醯 胺基之保護基包括乙醯基、第三丁氧羰基、苯曱氧基羰基， 等等。適合羥基之保護基包括苯曱基，等等。其他合適之 保護基係習此相關技藝之人士已知且包括彼等說明於T. W. Greene, “有機合成法之保護基（Protecting Groups in 23 92653 1332832
Organic Synthesis)’’John Wiley & s〇ns，Inc. 1981 之 基團’其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。 本文所採用術語11本發明化合物"與類似名稱意指任何 式（I)至（XXI)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 包合物或前藥，亦包括其受保護之衍生物。 除非另有說明，否則本文所採用術語"前藥”意指可（於 活體内或活體外）於生物條件下水解、氧化或反應，而形成· 本發明化合物之化合物之衍生物。前藥可能僅在生物條件、 下反應時方呈活性，但其未反應形式亦可能具有活性。涵 括在本發明之前藥包括（但不限於）：包含生物可水解之3 伤基團之任何式（I)至（XXD化合物之類似物或衍生物， 如：生物可水解之酿胺類、生物可水解之_'、生物可水 解之胺曱酸醋類、生物可水解之碳酸醋類、生物可水解之 酿脲類與生物可水解之碌酸醋類似物。其他前藥實例包括· 包含-N0、-N02、-0N0或-〇n〇2部份基團之任何式（1)至（灯1). 化合物之衍生物。前藥典型地可依習此相關技藝之人士已 知之方法製備’如：彼等說明於i BURGER’S MEDIC職_ CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. W0lff編輯，第5版），其揭示内容已以引用 之方式完全併入本文中。 ""除非另有說明’否則本文所採用"生物可水解之醒胺 生物可水％之酯””生物可水解之胺甲酸酯"、"生物 可水解之喊酸§旨"、"生物可水解之關”與"生物可水解之 碟酸輸乂物，…編該酸胺、§旨、胺甲酸酷、碳酸酷、醒 92653 24 脲或磷酸醋類似物為不會破壞化合物之生物活性且可. 於活體内提供化合物之有利性質，如：吸收性、作用時效. 或開如作用性，或2)其本身無生物活性，但可於活體内轉 化成生物活性化合物。生物可水解之醒胺類實你j包括（但不 限於）.低奴數烷基醯胺類、α _胺基酸醯胺類、烷氧醯基 胺類與烷胺基烷羰基醯胺類。生物可水解之酯類實例包 括（但不限於）：低碳數烷基酯類、烷氧醯氧基酯類、烷醯- 基月女基烷基酯類、與膽鹼酯類。生物可水解之胺甲酸酯類. 戶、例包括（但不限於）：低碳數烷基胺類、經取代之乙二胺峰 類、胺基酸類、羥烷基胺類、雜環與雜芳香系胺類，與聚 謎胺類。 本文所採用術語Η其醫藥上可接受之鹽"為任何式（I ) 至（XXI)化合物之酸性及鹼性基團所形成之鹽。鹽類實例包 括（i_不限於）.硫酸鹽 '捧樣酸鹽 '乙酸鹽' 草酸鹽、氣 化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸. 式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、酸式檸檬酸鹽、 酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗麵 壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、 葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖精酸鹽、甲酸鹽、笨甲酸鹽、 麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對$苯磺酸 鹽、及雙羥萘酸鹽（亦即1，Γ _亞甲基—雙—（2_羥基_3_萘甲 酸鹽）），等等鹽類。術語"其醫藥上可接受之鹽"亦指由具 有酉性g能基（如.綾酸官能基）之任何式（I)至（XXI)化合 物，與醫藥上可接受之無機或有機鹼形成之鹽類。合適之 92653 25 不限於):驗，金屬如:納、咖之氫氧化物， 氣氧化:氮氧化物;其他金屬如1與料 之單 乱’與有機胺類’如：未經取代或經經基取代 N、甲基7或三録胺類;二環己基胺·，三丁基胺斗定； 二，乙基胺，二乙基胺；三乙基胺；單_、雙_、或參 基）胺'基2'低;數炫基胺），如：單…雙…或參-(2-經: N，N= 土—弟二丁基胺、或參-(羥基曱基）曱基胺、 二甲其〜氏碳數烷基~N~(羥基低碳數烷基）-胺，如：N，N-
葡糖二N (2 —羥乙基）胺或三一（2 一羥乙基）胺；.曱基_D_ 欠，與胺基酸如：精胺酸、離胺酸，等等。 個^文所採用術語"其醫藥上可接受之溶劑合物”為由一 之ΙΟ劑分子與一個或多個任何式（1)至（χχι)化合物 .組合形成之溶劑合物。術語“溶劑合物，，包括水合物 半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水 合物，等等）。 疒1文沂採用術§吾氣喘"意指一種肺部疾病、病變或病 :文為了逆性呼吸道阻塞、呼吸道發炎及呼吸道對 夕種刺激之反應提高。 1抑免疫性"意指任何免疫系統成分受損，造成免疫 力月b下降。此損傷可利用任何習知方式測定，包括淋巴球 功此之全血分析法、檢測淋巴球增生與分析T-細胞表面抗 原之表現。抗綿羊紅血球細胞（SRBC)—級（IgM)抗體反應分 析法（般稱為溶斑分析法）為一種專一性方法。此方法及 ，、他方法。兒明於 Luster，Μ.!·，p〇rt ier，c.，pait，D.G.， 26 92653 1332832
White，K.L.，Jr.，Gennings，C.，Munson, Α·Ε.，與
Rosenthal，G. J.(〗 992)之"免疫毒性學之危險評估法I : * 免疫試驗之敏感性與預估性（Risk Assessment in Immunotoxicology I： Sensitivity and Predictability of Immune Tests)" Fundam. Appl. Toxicol., 18, 200-210 °另一種特別有用之方法為測定對依賴T_細胞之免疫 原之免疫反應（Dean, J.H·，House, R.V.，與 Luster, Μ. I. (200 1 )之”免疫毒性學：藥物與化合物之效應及對其
之反應（Immunotoxicology: Effects of, and Responses to’ Drugs and Chemicals)。其述於第4版之毒性學之原 里，、方法（Principles and Methods of Toxicology)(A. W.
Hayes 編輯），pp.1415_145〇，Tayl〇r&Francis，
Philadelphia, Pennsylvania)。 本發明化合物可用於治療罹患免疫病變之個體。本$ 所採用術語”免疫病變"與類似術語意指動物之免疫系統片 引起之疾病、病變或病症’包括自體免疫病變。免疫病_ 包=彼等具有免疫成分之疾病、病變或病症及彼等實質」 或王由免疫系統所媒介者。自體免疫病變為彼等其中< 動物本身之免疫糸統被自體錯誤攻擊，因而以動物自體4 ^包 '組織與/或器官為目標。例如：自體免疫反應係針望 夕發性硬化之腦部及克隆氏症之腸部。其他自體免疫病, 如.全身性紅斑狼瘡（狼疼）
U良滄）中，受影響之組織及器官可I 惟換相同疾病之不同個體 版而異。—位狼瘡患者可能影等 a關即’而另一位則可能影響皮膚、腎臟與肺臟。聋 92653 27 1332832 後，免疫糸統對某些組織的傷害為永久性，如：1型糖尿· 病之胰臟令產生胰島素之細胞已破壞。可採用本發明化合. 物與方法減輕之特定自體免疫病變包括（但不限於）：神經 系統之自體免疫病變（例如：多發性硬化、重症肌無力、自 體免疫=經病變如··加蘭—巴瑞症（GuiUain—Bar^)與自 體免疫匍萄膜炎）、血液之自體免疫病變（例如：自體免疫 溶血性貧血、惡性貧血與自體免疫血小板減少症）、血管:· 自體免疫病變（例如：顳動脈炎、抗磷脂症候群、脈管炎如：. 威格納肉芽腫病（Wegener’s granul⑽at〇sis)與貝希特氏寒藝 症（Behcet’s disease))、皮膚之自體免疫病變（例如：乾 癖、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡與白斑）、胃腸系統之自體 免疫病變（例如：克隆氏症（Cr〇hn，s disease)、潰瘍性結 勝炎、原發性膽硬化及自體免疫肝炎）、内分泌腺之自體^ 疫病變（例如：1型或免疫媒介之糖尿病、克拉弗氏症 - (Grave’s disease)、橋本氏症（Hashim〇t〇, s · thyroiditis)、自體免疫***與睪丸炎，與腎上腺之自 體免疫病變）；與多重器官之自體免疫病變（包括結締組織馨瞻 與肌肉骨骼系統疾病）（例如：類風濕關節炎、全身性紅斑 狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病變如：關節 黏連脊椎炎（ankylosing spondylitis)及索忍氏症 (Sjogren’s syndrome))。此外’其他免疫系統所媒介疾 病，如：移植物對抗宿主疾病與過敏性病變，亦包括在本 文所定義免疫病變中。由於多種免疫病變係由發炎引起， 因此所述及之免疫病變與發炎病變之間有些重疊。為了本 92653 28 1332832 發明之目的’若出現此尊會晶 式路火μ 緣♦重I病―，其可視為免疫病變 或％火病鏈。"免疫病蠻之，，Λ .麻” 疋7又y丙又之，口療在本文中意指 化合物或組合物給罹έ劳巧在说μμ Α. 料月 .^ ^ ^ 。淮心免疚病交、此等疾病之症狀或可能 准’〇、此寻疾病之個體，供、、二疮、，士 仏，口廢減輕、改變、影響或預防 自虹免疫病·交、其症狀或其患病傾向。 *本，所採用術語"過敏性病變"意指與對抗通常無害物 貝之k敏ϋ反應有關之疾病、病症或病變。此等物質可能· 出^在(如·室内空氣污染與空氣過敏原）或其可能， 不二自％扰（如.彼等造成皮膚病或食物過敏者）。過敏原 可經由多種途徑進入^X^r Π 、 、仅進入肢内，包括吸入、食入、與皮膚接觸 5 包括^蟲Π父傷）。許多過敏性病變與特異反應性
(叩〇py)有關，其係產生過敏性抗體igE之因素。由ς igE 可敏化體内任何部位之肥大細胞（mastce⑴，因此特異性
反應之個體禅堂尤__ 1 DO >.二书在種以上之斋官出現疾病。為了本發明— 之目的’過敏性病變包括當重覆曝露在敏化過敏原時所發. 生之過度敏感反應’其進而釋出發炎媒介物。過敏性病變 包括（但不限於）：過敏性鼻炎（例如：花粉熱）、竇炎、鼻_ =人丨又^或设發性中耳炎、藥物反應、昆蟲咬傷反應、 膠乳反應、結膜炎、蓴麻疹、過敏性及擬過敏性反應、異 位性皮膚炎、氣喘與食物過敏。 本發明化合物可用於預防或治療發炎病變患者。本文 所才木用發炎病變"意指該疾病、病變或病症之特徵為體組 織發炎或具有發炎成分。此等包括局部發炎反應，與全身 性發炎。此等發炎病變實例包括：移植排斥；關節之慢性 92653 29 1332832 备…，包括關節炎，、類風濕關節炎 高骨再吸收有關之會骼疾 κ及與提 潰瘍性結腸炎、巴瑞4士氏广枝 ^疾病如：迴腸炎、 巴％知氏症候群（Barrett，s 克隆氏症；發炎性肺部病變如：氣喘、成人呼吸困：广與 君f與慢性阻塞性呼吸道 及困難症候 養不良、砂眼、蟠尾絲蟲病、 > 月胰呂 内炎；膠質之慢性發炎病織勺杯V尺、父感性眼炎與眼 ' X、’又匕括回齦炎與牙周病；肺牡杉r . 麻風，月臟之發炎疾病包括尿毒併發症、血管球性 腎病；皮膚之發炎病變包括硬皮症、乾癖m = 經系統之發炎疾病包括神經系統之慢性髓勒脫失症、多^ 性硬化、與AID S相關之神經性退化與阿兹海默氏症、傳二 性—炎、腦脊髓炎、巴金森氏症、亨丁頓氏症 * TTlT〇\S dlS6aSe) ' 月五；文11細火’自體免疫病變、免疫併發脈管炎、全身 性狼瘡與紅斑；全身性紅斑狼瘡（SLE);與心臟之發炎 如：心肌病變、虛血性心臟病、血膽固醇過高、動脈粥樣 硬化)/及多種其他出現顯著發炎成分之疾病，包括初期癲 癇，’fe性肝衰竭、腦與脊柱創傷、癌症）。亦包括身體之全 身性發炎，其實例為格蘭陽性或格蘭陰性休克、出血戋過 敏性休克，或因癌症化療法對促炎細胞素反應所誘發之S 克，例如··與促炎細胞素有關之休克。此等休克可;如： 由癌症化療法所使用之化療劑所誘發。”發炎病變之治療” 在本文中意指投與本發明化合物或組合物給罹患免疫病 又此等疾病之症狀或可能罹患此等疾病之個體，供治療、 92653 30
1JJZ6JZ 減輕、改變、影響或預.防自體免 傾向。 . 又具症狀或其患病 ”有效量”為化合物投與個體可相有利結 量’或者，該化合物之用量具有所需活體内或活體外活性。 若炎病變與自體免疫病變時，有利之臨床結果，相 重T個體’包括與該疾病或病變有關之症狀 U度或厫錄之降低與/歧長接受㈣之個體之 與/或生活品質。投盘個俨夕左容 p 症之η二 物用量將依疾病或病 症之“與厫重性及個體之特徵而定，如··—般 :二二體重及對？物之耐受性。其亦依發炎病變或自 :而Γ病；之釭度、厭重性與型態或希望壓抑免疫性之程 :二：省此相關技藝之人士將可依此等及其他因素決 。所揭不化合物之有效量典型範圍在每天約1 至每天約丨献間。 R為母天約 鍵明化合物可包含一個或多個對掌性中心與/或雙 里^ 出現立體異構物，如：雙鍵異構物（亦即幾何 所構物）、對映異構物或非對映異構物。根據本發明 ===包括本發明化合物)，涵括所有相應化 如：㈣〜4 M立體異構物’亦即純立體異構型（例 、’‘ ’何性、純對映異構性或純非對映異構性）與對映異 種對Z對映異構性與幾何性異構物混合物。有時候，一 於另物 '非對映異構物或幾何異構物之活性可能優 ; *構物’或其毒性或動力圖形可能比另一種改 92653 31 1332832 ° 此日’則以本發明，化合物之此等 異構物與幾何異構物較佳。寺對映異構物、非對映 產生'，與類似名稱意指在有能力產生 二或:：IL-2之細胞中(例如：Τ-淋巴球)，抑制iL—2 /或抑制轉錄娜表現）或轉譯（蛋白質表現））與 一 L 2 /刀泌。同樣地，術語π抑制IL-2、IL-4、I丨^ 咖、傳1或INF-r產生，，意指在有2產5生 Γ戈或轉細胞素之細胞中抑制其合成（例如··抑制轉 錄或轉澤）與/或抑制其分泌。 本文所採用"實冑上”包含該化合物之組合物意指 。物中之化合物含量超過約80重量％, x、 重量％，其δ Φ 乂土达+ 又1土马&過約90 量％。 更幺為超過約95重量％，最佳為超過約97重 人物貫質上不含”該化合物之組合物意指該組， 含量低於約2G重量％，更佳為低於約1〇 -里。’甚至更佳為低於約5重量%，最佳為低於約3重量%。 本文所採用貫質上已完全"反應、^ ^ ^ ^ ^ ^ ::量超過約8◦重量…為超過約』I: 仏為超過約95重量％，最佳為超過約97重量％。 本文所採用消旋混合物意指相對於分子中所有對掌性 1=中:Γ映異構物占約5。%，其相應對映異構物 。本發明涵括任何式⑴至（即化合物之所有純 映兴構物性、富含對映異構性、純非對映異構性 '富含 非對映異構性及消旋混合物。 田 9265； 32 對映兴構性與非對、映 如：對掌相氣相屌板本 物可採用習知方法， 呈對掌性鹽複^結晶，U相高效液相層析法、化合物 晶’解析成其對映I = :σ物於對掌性溶割t結 與非對映異構物亦；：=異構物成分。對⑽ 間物、試劑㈣婵Γ 映異構性錢對映異構性令 當投與患者時Γ知t不對稱合成法製得。 改善家畜時，或投盘與非人類動物供獸醫用或供 呈單離型式投藥時’本發明化合物典型 本文所梭用"… 式醫藥組合物中投藥。 早意指本發明化合物與來自（a)天然來 m細胞’較佳為細菌培養物，或⑻合成 =反應混合物分離。較佳為經由習知技術純化本發明化 曰口：本文所採用”純化”意指當單離時，該單離物中本發 少=化合物之含量占該單離物重量至少95%，較佳為至 僅包括可產生安定結構式之取代基選擇及組合。此等 選擇及組合係此相關技藝之人士所習知，且不需冗長實驗 即可決定。 ' 本發明可參考下列詳細說明及例舉之實例更進一步了 解’其僅供舉例說明本發明之不設限具體實施例。 明確之具體實施例 本發明係有關特別適用於壓抑免疫性或用於治療或預 防炎症與免疫病變之化合物與醫藥組合物。 本發明一項具體實施例係有關式（I)化合物： 92653 33 1332832
(丨） 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之4H-[1，2, 4]***-4-基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要 經取代之吲哚啡基； Y為NR/2、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取 代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代 之芳基或可視需要經取代之雜芳基； A 為-0---S(0)p-、-冊-、-NZ---CH = CH-、-CZ=CH-、 -C H = C Z _、- N=C Η -、- N 二 C Z -、- C Η = N -、- C Z = N -或-N=C Η -、-N=CZ-、-CH = N-或-CZ = N-之 N-氧化物； 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要經 取代之烧基、可視需要經取代之婦基、可視需要經取代之 炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯 基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、 可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可 視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-(XCONRih、-麗4C (0)R5、鹵基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-NR!R2' -SR4 ' -C(0)0R4 ' -0C(0)R4' -NR4C(0)NR1R2' -0C(0) NRA、-NR4C(0)0R5、-S(0)pR4 或-SCObNRA ; 34 92653 1332832 L為選自下列各物.組成之群中之連接基：共價鍵、- > NRCH2- 、 -CHgNR- 、 _C(0)- 、 -NR-C(0)- 、 -C(0)-NR-、- - 0 C (Ο) -、- C (Ο) Ο _、_ C (S) -、_ N R - C (S)_、- C ( S) - N R _ ; 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧羰 基、苯甲氧獄基； h與R2每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代 之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可‘ 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需儀 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需 要經取代之雜芳烷基；或R!與R2與其所附接之氮共同形成 可視需要經取代之雜環基或可視需要經取代之雜芳基； 與每次出現時，分別獨立為Η、可視需要經取代 之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、’ 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可· 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、或可視需< 要經取代之雜芳烷基； η為0或1至4之整數；及 ρ為0、1或2。 另一項具體實施例中，本發明係有關如下結構式（11) 代表之化合物： 35 92653 1332832
與其醫藥上可接香夕趟▲丨人，， 又之鹽浴劑合物、包合物與前藥，其中： X、A、Z ' L與n如式（I)之定義；及
Yl為可視需要經取代之緑或可a需要經取代之雜芳 基0 一項具體實施例巾，本發明化合物係由如上述定義之 式（Π )代表，但其限制條件為需符合下列一項或多項（例 如：所有）條件： 一 1) A不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 未經取代之雜芳基所取代之雜芳基； 當X為對鹵基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對， 氧甲基）笨基、對（本甲酿胺基）苯基、經取代之對（苯甲 醒絲）苯基、或㈣基苯基時，U為經取代或未經取代 =笨基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、嫌· ’二取代之苯并[b]硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 7’8-二氫萘基、經取代之吡啡基、或經取代或未經取代之 13比啶基； 3) 當X為間-硝基苯基或間_(三氟甲基）苯基時，l 不為經取代或未經取代之苯基； 4) X不為鄰位經-SCOhNH2取代之苯基；與/或 5) 當Y!為經取代之1H-吡唑基時，X不為硝基苯基。 92653 36 1332832 另一項具體實施例中，本發明係有關一種如式（ΙΠ) 代表之化合物：
與其醬樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： A為可視需要經取代之環烧基、可視需要經取代之環 烯基或可視需要經取代之雜環基。 一項具體實施例中，本發明化合物係由如上述定義之 式（III)代表，但其限制條件為需符合下列一項或多項（例 如：所有）條件： 1) X不為鄰位經-CN或-S(0)2NH2取代之苯基； 2) Y2不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 未經取代之雜芳基所取代之4, 5-二氫異卩f唑基；與/或 3) L不為經取代之環戊烯基。 另—項具體實施例中，本發明係有關如式（IV)代表之 化合物：
其中： 人/、w藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥 92653 37 1332832 L、Z與η如式（I)中定義； R3與^22每次出現時，分別獨立選自下列各物組成之 群中：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、 可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視 需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需 要經取代之芳基 '可視需要經取代之雜芳基、可視需要經 取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、_C(〇) 而、-NR4C(0)R5、鹵基、-〇R4、氰基、硝基、鹵烷氧基、 -C(0)R4>-NR1R2'-SR4'-C(0)0R4'-0C(0)R4>-NR4C(0)NR1R2 ' -OCCOHH、-NR4C(0)0R5、-S(0)PR4 或-3(0)_1^^ ;
Ri、R2、R4、R5與P如上述定義；及 m與q分別獨立為o或i至5之整數。 一項具體實施例中，本發明化合物由式（IV)代表，但 其限制條件為需符合下列一項或多項（例如：所有）條件： 1) 當X為對_基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對（曱 氧甲基）苯基、對（苯甲醯胺基）苯基、經取代之對（苯曱醯 胺基）苯基或對羧基苯基時，Υ或為經取代或未經取代 之笨基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 I二取代之本并[b ]硫苯基、未經取代之噻唾基、經取代之 7, 8-二氫奈基、經取代之吡啡基或經取代未經取代之吡啶 基； 2) 當X為間-硝基苯基或間三氟甲基）苯基時，γ或 Υι不為經取代或未經取代之苯基；與/或 3) X不為鄰位經-$(〇)2腿2取代之笨基。 92653 38 1332832
另一項具體實施例中’本發明係有關如式（^代表之化 合物I
與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： 丫、1、2與11如式（1)中之定義； 匕2與Ru每次出現時，分別獨立為可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基=可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視你 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視需2 經取代之雜芳烷基、齒烷基、_c(〇)NRiR2、_NR4C(〇)R5、_
基、-0R4、氰基、硝基、鹵烷氧基、_c(〇)R4、_NRiR2、_SR4、
-c(o)〇R4、-〇cxo)r4 ' —NR4c⑻·iR2、—〇c(〇)NRiR2、—⑽J (0)0R5、-S(0)pR4 或^⑻禪而； 4 h、R4、R5與p如上述定義； r為Ο、1或2 ;及 s為〇或1至4之整數。 另一項具體實施例中，本發明係有關如式（VI)代表< 化合物： 92653 39
包合物與前藥，其中： '、/、商樂上可接受之鹽、溶劑合物、 Y 2、1^與〇如式（1)中之定義 如式（IV)之定義；及 u為〇、1或2。 本叙明係有關式(VII)代表之化 另一項具體實施例中 合物：
、/、商樂上可接受之鹽、溶劑合物、 γ Ί τ 剜13物、包合物與前藥，其中 父、2、1與11如式（1)中之定義， Α2 為 CH、cz、Ν 或 N4〇 ;及 I與m如式（IV)中之定義。 化合^項具时_中，树Μ有關式⑴⑴代表.
92653 40
丄 JJZWZ 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合 卜如式⑴中之定義， ” 中 Y1如式（II)中之定義； 心與m如式（ιν)中之定義；及 A2如式（VII)中之定義。 本發明係有關式（IX)代表之化 另一項具體實施例中 合物：
與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其中: Y與L如式⑴中之定義及 R7 與 R8 分別獨立為__H、—CF3、_CN、_C(0)CH3、_F、_
Cl 〇CH3、-0CH2CH3、-c(〇)〇ch2CH3、-sch3、-nhch3 或低 石反數烧基，但其限制條件為^或R8中至少一者不為-H。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（X)代表之化合 物：
41 92653 溶劑合物、包合物與前藥，其中： 與其醫藥上可接受之鹽 L如式（I)中之定義 γι如式（π)中之定義； R7與R8如式。X)中之定義。 另一項具體實施例中，本發明係有關式⑴）代表之化
(XI) 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中: L如式（I )中之定義； R?與Rs如式（IX )中之定義； Αι 為 CH、CR9、N 或 N->〇 ;
Rg每-人出現時，分別獨立為_基、低碳數烷基、低碳 數鹵烷基、低碳數烷氧基、低碳數函烷氧基或羥基；及 q為0或1至5之整數。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（χπ)代表之化 合物： 92653 42 1332832
與其商藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥，其中： h與h如式（1)0中之定義；及
Ri〇與Ru分別獨立為_F、_c卜低碳數烷基、低碳數鹵 烷基、低妷數烷氧基或低碳數齒烷氧基。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（XIII)代表之 化合物：
與其醫樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： L如式（I)中之定義 R?與h如式（IX)中之定義；及 R1〇與如式（XII)中之定義。 一項具體實施例中，本發明化合物由式（丨）、（丨丨）、 (IV)、（VII)至（XIII)、（XIX)與（χχ)中任一式代表，其中 符合下列一項或多項（例如：所有）條件： 1)當X為對ig基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對（甲 92653 43 1332832 氧曱基）苯基、對（笨曱醯胺基）苯基、經取代之對（笨曱醯.· 胺基）苯基或對羧基苯基時，γ或1不為經取代或未經取代. 之笨基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之苯并[b]硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 7’8-二氫萘基、經取代之吡啡基或經取代未經取代之吡啶 2)當X為間一硝基笨基或間一（三氣甲基）苯基時，γ或 1不為經取代或未經取代之苯基；與/或
3__) X不為鄰位經S(〇)2NH2取代之苯基。 物 —項具體實施例中，本發明係有關式（m)代表之化名
D
OCH3 Rl^15分㈣立4 A、娜、-卜C1或—C⑻ 合物： 為0 ' 1或2。 另一項具體實施例中， 本發明係有關式（XV)代表之化 92653 44 (XV) 與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、勺 h與q如式（χι)申之定.G合物與前藥，其中： 與之定及 另—項具體實施例中， 我 合物： 本1明係有關式（ΧΠ)代表之化
(闩 15)t (XVI) 與其醫藥上可接受之趟 ^ 與::式：):^ '與R17分別獨立為〜?或_叫及 化合=項具體實施例中，本發明係有關式⑽⑴代表 92653 45 丄
與其醫藥上可接受之g®、、、〜一丨人u ^ /各劑合物、包合物與前藥，其中
Rh、R15與t如式（xIV)中之定義；及 ’
Rl6與Ri7如式（XVI )中之定義。 關式（XVIII)代表之 另一項具體實施例中，本發明係有 化合物：
(XVIII) 舁其w樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中 h與q如式（χι)中之定義；及 與RS1分別獨立為_H、_F、_c卜低碳數烷基、硫笨 基、—〇CH3、-(^3或_〇(^。 〇 "'項具體實施例中，本發明係有關式（XIX)代表之化 合物： 46 92653 1332832
與其=上·受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： X L Z與n如式（！）中之定義及 Α2如式（VII)中之定義。 本發明係有關式（XX)代表之化 另一項具體貫施例中 合物：
與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，其中： 乂、[、2與1!如式（1)中之定義； A如式（II)中之定義；及 八2如式（VII)中之定義。 /項具體實施例中，本發明化合物由如上述定義式 代表’但其限制條件為需符合下列一項或多項（例如：所有） 條件： 1) Y!不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 未經取代之雜芳基所取代之雜芳基； (―2)當x為對齒基苯基、對硝基苯基、對氰基苯基、對 甲氧甲基）苯基、對（苯曱醯胺基）苯基、經取代之對（苯甲 47 92653 Ϊ332832 酿胺基）苯基、或對叛基苯基時’ γ不為經取代或未經取代 之笨基、未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之硫苯基、 經取代之苯并[b]硫苯基、未經取代之噻唑基、經取代之 7,8—二氫萘基、經取代之吡畊基、或經取代或未經取代之 吡啶基； 氟甲基）苯基時，Yi 3) 當X為間-硝基苯基或間_( 不為經取代或未經取代之笨基； 4) X不為鄰位經_5(〇)2腿2取代之苯基；與/或 5) 當Yi為經取代之1H-吡唑基時，χ不為硝基苯基。 另-項具體實施例中，本發明係有關一種如式（χχ^ 代表之化合物：
γ2 與其醫樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥. X、L、2與η如式（I)中之定義； 一 γ2如式（111) t之定義；及 八2如式（VII)中之定義。 具體實施财，本發明化合物由如上較義之式 (ΧΧΠ代表’但其限制條件為需符合 式 如：所有）條件： 項次夕項（例 :不為鄰位m卿h2取代之苯基； 2不為再由經取代或未經取代之芳基或經取代或 92653 48 1332832 2，3 -二氟>-N-(2 _三氟曱基-聯苯-4-基）-苯酿胺； 2，5 -二氟^N-(2’ -三氣曱基-聯苯-4 -基）-苯酿胺； 2，3_二氟(3-ii_2’ -三氣曱基-聯苯_4 -基）-苯酿 胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯笨-4-基）-2，3-二氟-苯酿 胺； 2，3_二氟^N-(2’ -乾-5’ -三氟甲基-聯苯-4 -基）-苯酿 胺： 2，3-二氟N_(4 -氣- 2 -三氣曱基-聯苯_4 -基）-苯酿 胺； 2, 3 -二氟- N- [4-(2 -三亂曱基-D引晚啡-3-基）-苯基]-苯醯胺； 2，3 -二氣-N-(2’ ·'氣-6’ -三氣曱基-聯苯- 4-基）-苯西盘 胺； 2，3_二氣-N-(2’ -氣-5’ -三氣曱基-聯苯-4 -基）-苯酿 胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2,，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-酿胺； 吡啶-2-羧酸（2’ -三氟曱基-聯笨-4-基）-醯胺； 口比哄-2 -叛酸（2’ -三氟曱基-聯笨-4-基）-酿胺； 4-甲基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2’ -氯-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； N-(2 , 5’ -雙-三II曱基-聯笨基）-2, 5 -二-苯酋藍 胺； 50 92653 1332832 異噚唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯 胺； 3, 5-二曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 -4-基）-醯胺； N-(2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2，3-二氟-笨_酿 胺： N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基笨醯 胺； N-(2’ -曱氧基- 5’ -曱基-聯苯-4-基）-2，3 -二氣苯酿 胺； N-(2’，5’ -二曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯胺； 3-曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-羥基苯醯胺； N-(2’ -曱氧基-5’ -乙醯基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯 胺； 5-曱基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-酿胺， N-(2’，4’，5’ -三曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟> 曱基-聯苯-4-基）-2，3-二曱基笨酿 胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氯苯 酿胺， N-(2’，5’ -雙-三氣曱基-聯苯-4-基）-2_曱基-3-亂苯 52 92653 1332832 醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-曱氧 基苯醯胺； 4-曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2’，5’ -二曱氧基聯 苯-4-基）-醯胺； N-(2，5’-二甲氧基-聯苯-4-基）-2 -曱基苯醒胺； 2- 曱基-吡啶-3-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯笨-4-基）-酸胺， 2, 3-二氫-苯并[1，4]對二氧雜環己二烯-5-羧酸 (2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-酿胺； 卜曱基-1H-咪唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 3- 曱基-吼啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-醯胺； 3-曱基-¾啶-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯笨-4-基）-酿胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氣聯苯-4-基）-醯胺； 3_氣-D比σ定-4-缓酸（2’，5’ -二曱氧基聯苯-4 -基）-酿 胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2’ -甲氧基-5’ -氯聯苯-4-基）-醯 胺； 3 -氟-口比。定-4 -缓酸（2’，5’ -雙-三氟曱基聯苯-4 -基）-醯胺； 53 92653 1332832 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -甲氧基-5’ -曱基聯苯-4-基） -醯胺； 3- 曱基-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -二曱基聯苯-4-基）-醯 胺； 4- 曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2’ -甲氧基-5’ -乙醯 基聯苯-4 _基）-酿胺， 3- 氟-吼啶-4-羧酸（2’ -二氟曱氧基-5’ -氯聯苯-4-基） -酿胺； 4- 曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸{2’ -(N，N-二甲基胺 基）-5’-三氟甲氧基聯苯-4基卜醯胺； 3 -曱基-吼。定-4-叛酸（2’ -氯-5’ -三氟曱基聯苯-4 -基） -醯胺； 3 -曱基-吼。定-4 -緩酸（2’ -曱基硫烧基-聯苯-4 -基）-酿 胺； 3 -曱基-吼。定-4-魏酸（2’-乙基-聯苯-4-基）-臨·胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -異丙基-聯苯-4-基）-醯 胺； N-{5-(2’，5’ -二曱氧基苯基吡啶-2-基}-2-曱基苯 醯胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -二乙基聯苯-4-基）-醯 胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -(N, N-二曱基胺基）-5’ -甲氧 基聯苯-4 _基）_酿胺， 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -(N-二曱基胺基）-5’ -乙酯基 54 92653 1332832 聯苯-4 _基）-酸胺， 3 -曱基-〇比·σ定-4 -缓酸（2’ -乙氧基-5’ -氣聯苯基）-醯胺： Ν-(2’ -二甲氧基-5’ -氯聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； Ν-(2’ -曱氧基-5’ -氣-聯苯-4-基）-2, 4, 5-三氟苯醯 胺； Ν-(2’，5’ -雙-三氟曱基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺： Ν-(2’ -氣-5’ -三氟曱基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 胺； Ν-(2’，5’ -二甲基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯胺； Ν-(2’，5’ -二氣聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯胺； 2, 3 -二氟- Ν- [4-(2-三氟曱基-卩弓丨晚卩井-3 -基）-苯基]-苯醯胺； 2, 5-二氟-Ν-[4-(2-三氟曱基-D弓丨哚哄-3-基）-苯基]-苯醯胺； 3, 4-二曱氧基-Ν-[4-(2-三氟曱基-D引哚啡-3-基）-苯 基]-苯醯胺； Ν-[4-(5 -氣-2 -三It曱基-D引〇朵啡-3-基）-苯基]-2，3-二氣-苯酿胺， 5 -氣-3- [4-(2，3-二說-苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氣 曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 3-[4-(2，3 -二氣-苯曱臨基胺基）_苯基]_2 -三氟^曱基- 55 92653 1332832 吲哚畊-6-羧酸甲酯； 2’3-二亂州-[4-(6-甲氧基_2 —三氟〒基_吲哚畊_3一基） -苯基]-苯蕴胺； N-[4-(5-氟-2-三氟甲基—吲哚哄_3_基）_苯基]_2,3_ 二氣-苯酿胺；. N-[4-(5-曱氧基-2-三氟曱基—吲哚畊—3一基）_苯基卜 2，3 -二氟-苯醯胺； N-[4-(5-氣-2,7-雙-三氟甲基_吲哚哄_3_基）_苯基]一 2, 3-二氟-苯醯胺； 5-曱氧基-3-[4-(2, 3-二氟-笨曱醯基胺基）_苯基]_2_ 三氟曱基_α弓丨D朵啡-6 -緩酸曱醋； 2, 3-—氟-N-[4-(8-甲氧基-2-三氟曱基-π弓丨α朵哄-3-基） -苯基]-苯醯胺； 5-氯-3-[4-(2,3-二氟-苯曱醯基胺基）_笨基]_2_三氟 曱基-吲哚畊-7-羧酸曱酯； 5-氯-3-[4-(2,6-二氟-笨曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟 曱基-吲哚畊-7-羧酸曱醋； 2, 6-二氟-Ν-[4-(8_曱氧基-2-三氟甲基-〇引哚畊—3-基） -笨基]-苯醯胺； 曱氧基-3-[4-（2，6 -一氣-本曱酿基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-吲哚畊一6一羧酸甲錯； Ν-[4-(5-氯-2, 7一雙—二敗曱基—0引卩朵哄_3-基）-笨基]- 2,6-二氟-苯醯胺； Ν-[4-(5 -曱氧基一 2 一二氟曱基—D弓丨D朵哄-3-基）-苯基]- 56 92653 1332832 2, 6-二氟-苯醯胺； N-[4-(5-氟-2-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基]-2, 6-一氟-苯酿胺， 2, 6-二氟-N-[4-(6-曱氧基-2-三氟甲基-吲哚畊-3-基） ''本基]-苯酿·胺， 3-[4-(2,6-二氟-苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 氣-3 - [4_(2, 6 - 一氣-苯曱酿基胺基）-苯基]-2-三氣 甲基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 1^-[4_(5-氣2二氣甲基-卩弓丨口朵哄_3一基）_苯基]-2，6-二氟-苯醯胺； .[斗-^-氣-之-三氟曱基一口弓丨哚畊^ —基戶苯基卜^ 5-三氟-苯醯胺； 5-氯-3-[4-(2, 4, 5-三氟-苯甲醯基胺基）_苯基；|_2-三 氟曱基-口引口朵口井-6-羧酸曱醋； 3-[4-(2, 4, 5-三氟—笨曱醯基胺基）一苯基]_2_三氟曱 基-D弓丨D朵畊-6 -叛酸曱酉旨； 2, 4, 5-三氣-N-[4~(5-氟-2-三氟曱基-吲哚畊—3-基）- 苯基]-苯酸胺， 2, 4, 5-二曱氧基三氟甲基-吲哚哄-3- 基）-苯基]-苯酿胺； 2’ 4’ 5-三氟甲氧基_2一三氟曱基—吲哚畊-3-基）-苯基]-苯醯胺； N-[4-(5-氣-2, 7-雙-三氟甲基_吲哚畊_3_基）_苯基]— 57 92653 1332832 2，4，5_三氣苯酿胺； 5-曱氧基-3-[4-(2, 4, 5-三氟-笨曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-吲哚哄-6-羧酸曱酯； 2，4, 5 -三氟- N- [4-(8 -曱氧基-2-三氟曱基-口引〇朵哄-3-基）_苯基]_苯酿胺； 5_氣_3_[4-(2，4, 5_三氣-苯曱臨基胺基苯基]-2 -三 氟曱基-吲哚畊-7-羧酸曱酯； 2, 4, 5-三氟-N-[4-(7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-苯醯胺； 2, 6-二氟-N-[4-(7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊-3-基） -苯基]-苯臨胺； 2, 3-二氟-N-[4-(7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚啡-3-基） -苯基]-苯醯胺； N-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4 -基）-2，6 -二氣-苯酿胺； N-(2’ -三氣曱基-5’ -甲基-聯苯基）-2，6_二氣苯酿 胺； N-(2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-2，6-二氟-苯曱 基胺； N-(2’，5’ *~雙-三氣曱基-聯苯-4-基）-2，6 -二It -苯曱 基胺HC1鹽； N-(2’ -曱氧基-氯-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯曱基 胺； N-(2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2，6-二氟-苯曱基 胺HC1鹽； 58 92653 1332832 N，N -二乙基一N_(2,，5’-雙-三氟曱基-聯苯_4一基） . 脲； .. 2, 3-二氟-N-[4-(2-三氟-曱基-吲哚哄-3-基）-苯基卜 笨酿胺； 曱基-Ν-[4-(2-曱基-吲哚畊_3“基）-笨基]-[1，2, 3] 噻二唑5 -緩酸醒胺；與 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥。 -特別之任何式（〇至（XXI)化合物包括彼等其中： - Α 為-CH = CH-、-CH=N-或-N=CH-;或 Α2 為 CH ; L為選自下列各物組成之群中之連接基：_c(〇)_、n C(〇)-、-C(〇)-_-、C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-(例如： -NH-C(〇)~ 或-c(O)-NH-);或 L 為，HC(O)-或-NHCH2-; Y或Y!為可視需要經取代之5或6員芳基或可視需要 經取代之5或6員雜芳基；或為可視需要經取代之-苯基、可視需要經取代之吡啶基、可視需要經取代之硫笨-基、[1，2’ 3 ]噻二唑基、可視需要經取代之異噚唑基、吡唑 基、喹啉基、咪唑基或2, 3-二氫苯并[1，4]二卩f己二烯； 或Y或Y〗為可視需要經取代之笨基、可視需要經取代之卩比 啶基或可視需要經取代之[1，2, 3]噻二唑基；或γ或Yi為 可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基（例 如：苯基、噻二唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、喝唑基、 異喝α坐基、_啉基、0米唾基、卩比唾基或D比啡基），其中任一 者均可視需要經1至3個（例如：1至2個）分別獨立選自 下列之取代基取代：i基（例如：F或C1 )、低碳數烧基（例 59 92653 1332832 如：曱基或乙基）、鹵化低碳數烷基（例如：CF3)或低碳數 烧氧基；或Y或Y i係選自下列各物組成之群中：
60 92653 1332832 或Y或Y丨係選自下列各物組成之群中：
61 92653 1332832
或Y或Y!係選自下列各物組成之群中： H3C
62 92653 1332832 X—為苯基' 4IHl’2’4]三唾_4 —基或口引0朵啡基，其可視， 需要經1至3個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代· 基取代：鹵基、低碳數烷基、鹵化低碳數烷基、低碳數烷. 氧基、乙醯基、低碳數單—或二_烷基胺基、低碳數烷基硫 烷基、與低碳數烷基酯（例如：_C(〇)〇CH2CH3);或χ為笨 基、4H-[1，2, 4]***-4-基或吲哚畊基，其可視需要經工 至2個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代：- 函基（例如·· F或C1)、低碳數烷基（例如：甲基或乙基）、- 函化低碳數烷基（例如·· CF3)、低碳數烷氧基、乙醯基、低驗 奴數單-或二-烷基胺基、低碳數烷基硫烷基、與低碳數烷 基醋（例如：-C(〇)〇CH2CH3);或X係選自下列各物組成之 群中：
63 92653 1332832
CHi
H3C(0)C
CHq
Cl OCHF〇
f3co
SCHo
64 92653 1332832
h3ch2c
CFq
h3c
H3C
h3c
65 92653 1332832
f3co ; 或X係選自下列各物組成之群中：
CFq
66 92653 1332832 CF,
CH〇
OCF,
and OCHF,
或X係選自下列各物組成之群中 CF3
NHIN
與
67 92653 1332832 各Z分別獨立選自下列各物組成之群中：可視需要經 取代之低碳數烷基（例如·· CHa或CF3)與鹵基（例如：F)，· 一項具體實施例中’ η為〇，Z不存在； 各R分別獨立選自下列各物組成之群中：、乙醯基、 第二丁氧幾基、苯甲氧幾基（例如：-Η); π為0至4之整數（例如·· 〇或1);及 其組合。
式（I)至（XV111)化合物或下文所示任何明確化合物γ 使用之取代基均可依任何可形成安定化合物之組合使用 所有此等組合均涵括在本發明範圍内。 另-項具體實施例中，本發明係有關醫藥組成物，^ ，含任何式（I)至（XXi)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、 办劑合物、包合物或前藥作為活性成分，與醫藥上可接4 之載劑或媒劑。該組合物適用於壓抑免疫性或用於治療二 預防炎症與免疫病變。 ’、 另一項具體實施例中， ^ ^
患者壓抑免疫性m2 有關一種為有需要戈 ^, 飞/σ療或預防炎症或免疫病變之方法，j =投與有效量之任料⑴至（χχι)化合物 ^ 可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥。 另一項具體實施例中， 患者壓抑免疫性广㈣種為有需要之 包括投盘有饮^;：：!或炎症或免疫病變之方法，^ 或其醫藥上;=::=)至(m)所代表化合物， 組合物。 4刈口物、包合物或W藥之醫葬 92653 68 1332832 另一頊具體實施例中，任何式（I)至（χΧΙ)化合物，或.·. 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥特別適用- • % 於抑制免疫細胞（例如：T-細胞與/或細胞）活化作用（例 如.因應抗原之活化作用）與/或Τ-細胞與/或β_細胞增 生。免疫細胞活化作用之指標包括Τ-細胞分泌之Il-2、丁-細胞與/或Β-細胞之增生’等等。一項具體實施例中，任 何式（I)至（XXI)化合物可於哺乳動物（例如：人類）中抑制、 免疫細胞活化作用與/或Τ-細胞與/或β_細胞增生。 · 另一項具體實施例中，任何式化合物，或_ 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥可抑制某 些調節免疫細胞活化作用之細胞素產生。例如：任何式（1) 至（XXI)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合 物或前藥可抑制 IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN- 7、TNF-α及其組合之產生。一項具體實施例中，任何式. (I)至（XXI)化合物可抑制哺乳動物（例如：人類）產生細胞 素。 f 一項具體實施例中，任何式⑴至（ΧΠ)化合物，或· 其醫樂上可接党之鹽、溶劑合物、包合物或前藥可調變涉 及免疫細胞活化作用之—種或多種離子通道之活性，如· CMC離子通道、TRPM4與Kv i. 3。一項具體實施例中，任 何式⑴至（ΠΙ)化合物，特定言之式（IV)、（VH)、⑺⑴、 (:。（XII)與(XI⑴化合物可藉由抑制CRAC 另、、、之用而抑制鈣離子流入免疫細胞(例如:T-細胞 與/或B一細胞）。通冑，當細胞接觸到化合物時，Icrac電流 92653 69 1332832 下降即代表化合物抑制CRAC離子通道之指標。Icrac電流可 利用例如膜片钳夾技術（patch clamp technique)測定，其 進一步詳細說明於下文實例中。另一項具體實施例中，任 何式（I)至（XXI)化合物可活化TRPM4離子通道。另一項具 體實施例中，任何式（I)至（XXI)化合物可抑制Kvl. 3離子 通道。一項具體實施例中，任何式（I)至（χχι)化合物可調 變哺乳動物（例如：人類）之離子通道。 本發明化合物實例 本發明化合物實例詳細說明於下表中。
92653 70 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 4 f3c N-(2, 2’ -雙-三氟曱基 -聯苯-4-基）-2, 3 -二 氟-苯醯胺 5 F Η' ,3 θ ^ f3c N-[4-(l, 2-二曱基-丁 _1-稀基3-三氟曱基_ .苯基]-2, 3-二說-苯臨 胺 6 F \ NMez O f 4’ - (2, 3_二氟-苯曱酿 基胺基）聯苯-2-羧酸 二甲基醯胺 71 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 7 Ν-(2’-三氟曱基-聯苯 -4-基）-菸醯胺 8 Ν:=\ ο-ο^π Ν-(2’ -三氟曱基-聯苯 -4-基）-異菸醯胺 9 噻吩-2-羧酸（2’ -三氟 曱基-聯苯-4_基）-驢 胺 10 .〇 4 -氟-Κ2’ -三氟甲基 -聯苯-4-基）-苯酿胺 72 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 11 2, 4-二曱基-噻唑-5-羧酸（2’ -三氟甲基-聯 苯-4-基）-醯胺 12 4-三氟曱基-Ν-(2’ -三 說甲基·"聯苯_4 -基）-菸醯胺 13 2-曱基-5-三氟曱基-口号吐-4-魏酸（2’ -三氟 甲基-聯苯-4-基）-醯 胺 14 2-乙基-5-甲基-2Η-吡 唑-3-羧酸（2’ -三氟曱 基-聯苯-4-基）-S盘胺 15 2，二氟- N-(2’ -三氟 甲基-聯苯-4-基）-苯 酿胺 73 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 16 F 2，5-二氣- N-(2’ -三氟J 曱基-聯苯-4-基）-苯 酿胺 17 ⑽vH 2，3_二氣_N-(3 -氣_2’ -三氟曱基-聯苯- 4-基）-苯醯胺 18 N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2, 3_ 二氣-苯臨胺 19 2，3_二氟-N-(2’ -氟-5 -二氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺 20 2，3_二氟- N-(4’ - |t-2’ -三氟甲基-聯苯-4-基）-苯醯胺 74 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 21 2，3_二氣_N-[4-(2 -三 氟曱基-吲哚啡-3-基） -笨基]-苯醯胺 22 Μ 2，3-二氟-N-(2’ -氣-6’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯醯胺 23 2，3_二敦_N-(2’ -氣-5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-笨醯胺 24 4-曱基-[1, 2, 3]噻二 σ坐-5-叛酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基） -醯胺 25 Ο N-f 吡啶-2-羧酸（2’ -三氟 曱基-聯笨-4-基）-醯 胺 75 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 26 〇 \-^ 吡哄-2-羧酸（2’ -三氟 曱基-聯苯-4-基）-醯 胺 27 4-甲基-[1, 2, 3]噻二 。坐_5-叛酸（2’-氯-5’-三氟甲基-聯苯-4-基） -醯胺 28 F N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯_4-基）-2，5-二氟-笨醯胺 29 N-(2’，5’ -二氣-聯苯-4 -基）-2，3 -二氣-苯酿 胺 30 OMe N-(5’ -氰基-2’ -曱氧 基-聯苯-4-基）-2，3-二氟-苯醯胺 76 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 31 OMe N-(2’，5’ -二甲氧基-聯笨-4-基）-2, 3-二氟 -笨醯胺 32 cf3 N-[4-(3, 5-雙-三氟甲 基-[1, 2, 4]三。坐- 4-基）-苯基]-2，3-二 H-苯醯胺 33 / ¢: X/ \ )~nh 〇 2，3_二氣-N-[4-(2 -三 亂-曱基_ D引D朵口井- 3 -基）-苯基]-苯醒胺 34 r ^·νη cf3 3_甲基-喧吩-2_缓酸_ (4-(3, 5-雙-三氟曱基 -[1，2, 4]三嗤-4 -基）-苯基）-醯胺 77 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 35 ΙΖ/~{ )~nh u N-[4-(3-三氟曱基-5-(嚷吩-4-基）-[1，2，4] 三。坐_4_基）-苯基]一 2, 3 -二敗-笨酿胺 36 cf3 N-[4-(3-三氟J曱基-D引 1:1朵哄-3-基）-苯基]-2, 3 -二氣-苯酿胺 37 CN F3C’ N-[4-(3-氰基-5-三氟 曱基-吡啶-2-基）-苯 基]-2，3-二氟-苯酿胺 38 CF (卜 pK>f。 f3c N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2-甲 氧基-苯醯胺 78 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 39 F3c 5 -曱基-異嗜。坐-3 -緩 酸（2’，5’ -雙-三氟甲 基-輪苯-4-基）-臨胺 40 \n/CH3 F3c 1，3-二曱基-1 H-吡唑 -5 -叛酸（2’，5’ -雙-三 氟甲基-聯苯-4-基）-醯胺 41 F3C [1，2, 3]-喧二。坐-4-幾_ 酸（2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-酸胺 42 o f3c 異噚唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-醯胺 79 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 43 ，…，介。〜 Γ=3〇 3，5 -二曱基異卩号。坐-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟 曱基-聯苯_4 -基）-酿 胺 44 Cl Ν-(2’ -曱氧基-5’ -氣-聯苯-4-基）-2, 3-二氟 -苯醯胺 45 CF Ο-" f3c Ν-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2-曱 氧基苯醯胺 46 oc C/ F pH>h〇 h3c Ν-(2’ -曱氧基-5’ -曱 基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯酿胺 80 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 47 % 0^ 卜 h3c N-(2’，5’ -二甲基-聯 苯-4-基）-2，3-二氟苯 酸胺 48 Ο —'CHa f3c 3-甲基異噚唑-4-羧酸 (2’，5’ -雙-三氟曱基-聯笨-4-基）-醯胺 49 CT c>^ pH>f。 F3C N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2-羥 基苯醯胺 50 F oc. 0~F ^K>h〇 ch3 N-(2’ -曱氧基-5’ -乙 酿基-聯苯_4_基）-2，3 -二氟苯醯胺 81 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 51 N/°\_ch3 pH>h〇 F3C 5-曱基異噚唑-4-羧酸 (2’，5’ -雙-三氟曱基-聯笨-4 -基）-臨胺 52 F h/ N-(2’，4’，5’ -三曱基-聯苯-4-基）-2, 3 -二氟 苯醯胺 53 ch3 c, C>~CH3 p3c N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2，3-二甲基苯醯胺 54 Cl CF ( fCH3 f3c N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-2-曱 基_ 3 -氯苯酿胺 82 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 55 F c CVcH3 f>〇-h f3c N-(2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯笨-4-基）-2-曱 基_ 3 -氣苯酿胺 56 och3 c, C>CH3 ^"~NH f3c N-(2’，5’ -雙-三氟甲 基-聯苯-4-基）-2-曱 基-3-甲氧基苯醯胺 57 .rp F3C 喹啉-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺 58 N-CH3 och3 s·—f[ ^>oh〇 h3co 4-曱基-[1，2, 3]-噻二 。坐-5-缓酸（2’，5’-二 曱氧基-聯苯-4-基）-驢胺 83 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 59 r pH>h〇 h3co N-(2’，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2-曱基苯 醯胺 60 /=^ CF《卜 f3c 2-曱基-吡啶-3-羧酸 (2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺 61 。 f3c 2, 3-二氫苯并[1, 4]二 口琴二烯-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4 -基）_酿胺 62 Ν^^ν^-〇Η3 f3c 1-曱基-1Η-_^-5 -叛 酸（2’，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯-4-基）-醯胺 84 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 63 N=\ 〇c ( / CH3 och3 λ-( h3co 3-曱基-吼啶-4-羧酸 (2’，5’ -二曱氧基-聯 苯-4 _基）-酿胺 64- N==rx pH>h〇 FaC 3-曱基-π比啶-4-羧酸 (2’，5’ -雙-三II曱基-聯苯-4-基）-醯胺 65 N=v (/ CHa och3 λ-( Cl 3-曱基-吼啶-4-羧酸 (2’ -曱氧基-5’ -氯聯 苯-4-基）-醯胺 66 N=x 〇c. h3co’ 3-氟-吡啶-4-羧酸 (2’，5’ -二曱氧基聯苯 -4-基）-醯胺 85 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 67 N=r\ 〇c. pH>h〇 a 3- 氟-批啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5’ -氣聯苯- 4- 基）-醯胺 68 N=rv -^ f3c 3-氟-口比啶-4-羧酸 (2’，5’-雙-三氟曱基 聯苯-4 -基）-酿胺 69 N··· ' (f 〇ch3 n-( p-oh〇 h3c 3-曱基-口比啶-4-羧酸 (2’ -甲氧基-5’ -曱基 聯苯-4 _基）-酿·胺 70 c. 0]CH3 pH>h〇 h3c 3- 甲基-吼啶-4-羧酸 (2’，5’ -二甲基聯苯- 4- 基）-醯胺 86 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 71 N -^CHs \JT OCH3 S-i p-oh〇 CH3 4-曱基-[1，2, 3]-噻二 唑-5-羧酸（2’ -曱氧基 _ 5 ’ _乙酿基聯苯__4-基）-醯胺 72 Ν=χ w>h〇 Cl 3 -氟-批。定-4 -缓酸（2 ’ -二氟曱氧基- 5’-氯聯 苯-4-基）-醯胺 73 w r N \y-------- ' \JT n—ch3 sy pH /^h〇 f3co’ 4-曱基-[1，2, 3]-噻二 。坐-5-魏酸{2’ - (N，N-二曱基胺基）-5’ -三氟 甲氧基聯笨-4 -基}•-酸 胺 74 N==x c, i^CH3 m>h〇 F3C 3-曱基-吡啶-4-羧酸 (2’ -氯-5’ -三氟甲基 聯苯-4-基）-醯胺 87 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 75 SCH ( sch3 n-( CM>h〇 3-曱基-吼啶-4-羧酸 (2’ -曱基硫烷基-聯苯 -4-基）-醯胺 76 N=x (f~CHl ch2ch3 λ-( 3-曱基-D比啶-4-羧酸 (2’ -乙基-聯笨-4-基） -蕴胺 77 N=y HaC 《 \-CH3 m>f° 3-甲基-哦啶-4-羧酸 (2’ -異丙基-聯苯-4-基）-醯胺 78 广 C>~cH3 h3co N-{5-(2’，5’ -二甲氧 基苯基）-吡啶-2-基}-2-甲基苯醯胺 79 N=v pH>h〇 H3CH2C 3- 曱基-吡啶-4-羧酸 (2’，5’ -二乙基聯苯- 4- 基）-醯胺 88 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 80 H3\ ( /~CH3 N—CH3 ^-( ^K>h〇 h3co 3- 甲基-口比啶-4-羧酸 {2’ -(N，N-二曱基胺 基）-5’-甲氧基聯笨- 4- 基}-醯胺 81 N=v HN——CH3 ^^ f^〇-h〇 。飞 3-曱基-吡啶-4-羧酸 {2’ -(N-二甲基胺基）-5’ -乙酯基聯苯-4-基}_自盘胺 82 Nr=x J f>0^° a 3-曱基-吼啶-4-羧酸 (2’ -乙氧基-5’ -氯聯 苯-4-基）-醯胺 83 och3 f f ΓΚ>^° ¢/ N-(2’ -二甲氧基-5’ -氯聯笨-4_基）-2，6 -二 氟苯醯胺 89 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 84 och3 f ο N-(2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2, 4, 5-三 氣苯酿胺 85 ρ-ο^° i=3C N-(2’，5’-雙-三氟曱 基聯苯-4 -基）-2，6 -二 氟苯醯胺 86 f3c N-(2’ -氣-5’ -三氟曱 基聯苯-4 -基）-2，6 -二 氟苯醯胺 87 h3c N-(2’，5’ -二曱基聯苯 _4 -基）-2，6 -二 it 苯酿 胺 90 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 88 Cl N-(2’，5’ -二氯聯苯-4_基2，6_二亂苯酿胺 89 £HwH 〇 2，3_二說- N_[4-(2-三 氟甲基-吲哚畊-3-基） -苯基]-笨醯胺 90 r F^F IH>h 〇 2, 5-二氟-N-[4-(2-三 敦甲基_ 1:1弓丨晚哄_ 3 -基） -苯基]-苯醯胺 91 chj 0 4-曱基-N-[4-(2-曱基 -吲哚畊-3-基）-笨基] -[1，2, 3]噻二唑 5-羧 酸醯胺 91 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 92 IHwH N-[4-(5-氣-2-三氟甲 基-吲哚畊-3-基）-苯 基]-2，3-二氟-苯酿胺 93 Χ>Λ /-N^" 5 -氯-3-[4-（2，3-二 -苯曱醯基胺基）-笨 基]-2-三氟曱基-吲哚 畊-6-羧酸'甲酯 94 3-[4-(2，3-二氟-苯曱 酉盘基胺基）-苯基]_2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯 92 92653 1332832
93 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 98 ,Λ 又义 CH>h〇 Ν-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基-α弓丨D朵哄-3 -基）-苯基]-2，3-二 It-苯醯胺 99 (1 卜 C 5-曱氧基-3-[4-(2, 3-二氣-苯曱酿基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-□引 哚畊-6-羧酸甲酯 100 H3CO^/ l ό \ ^ΝΗ J 2, 3-二氟-N-[4-(8-曱 氧基-2-三氟曱基-卩引 口朵啡_3 -基）-苯基]-苯 酿胺 94 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 101 £H>h〇 〇 5 -氯- 3-[4-(2, 3 -二氟 -苯曱醯基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-吲哚 畊-7-羧酸曱酯 102 CP3 r 「 IK>^° 0 5_氣_3_[4_(2，6-二氣 -苯曱醯基胺基）-苯 基]_ 2 -三氟曱基-D引D朵 哄-7-羧酸曱酯 103 0=3 F P I>-〇-Nro H3CO^y^N \-/ Xj 2, 6-二氟-N-[4-(8-曱 氧基-2-三氟曱基-D引 噪哄-3-基）-苯基卜苯 酿胺 95 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 104 X QP^ 「 V^A^och3 h3c、〇/^〇 X =0 5-曱氧基-3-[4-(2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-吲 哚啡-6-羧酸甲酯 105 r ^ XAc, f3c f^F ^i. .：-—〇 i N-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基—口弓1噪哄一 3 -基）-苯基]-2，6-二氟-苯醯胺 106 X =0 N-[4-(5-曱氧基-2-三 氟曱基-1:1弓丨噪哄-3 -基） -笨基]-2，6-二 H-苯 醯胺 96 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 107 F1 PC Γ X /=° H N ~* [ 4 - (5 -氟-2 -三氟曱 基-D弓丨哚畊-3-基）-苯 基]-2，6_二氟-笨酿胺 108 V och3 X )~~〇 H 2，6 -二敦- N-[4-(6-甲 氧基-2-三氟曱基-D引 口朵哄-3-基）-苯基]-苯 酿胺 109 cf3 ^ ό v_)~ ^=0 NH 3 — [4-(2，6-二 H-苯曱 酿基胺基）~苯基]_2-三氣曱基-D弓丨α朵哄-6 -羧酸甲酯 97 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 110 CF ' IK>^ H3C、〇/^〇 =0 5_氯 _3_[4-(2，6-二氣 -苯曱酿基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-吲哚 哄-6-羧酸甲酯 ill fjQ cf3 h IM'H \F 0 N-[4-(5-氯-2-三氟曱 基-吲哚哄-3-基）-苯 基]-2，6 -二氣-苯酿胺 112 X) \ λ"ΝΗ N-[4-(5-氯-2-三氟曱 基-D弓丨哚哄-3-基）-苯 基]-2，4，5_三氣-苯酿 胺 98 92653 1332832 彳匕合物 編號 結構式 化學名稱 113 rk>f° ίΧ〇 5-氣-3-[4-(2, 4, 5-三 氟-苯曱醯基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-吲哚 畊-6-羧酸曱酯 114 c, F_t)~F rv^h〇 h3c、〇/^〇 3-[4-(2, 4, 5-三亂-苯 曱酿基胺基）-苯基]-2-三氟曱基-D引哚畊-6-羧酸曱酯 115 rv〇h (X 2，4, 5 -三氟_N_[4-(5_ 氟-2 -三氣曱基-D引口朵 哄_3_巷苯基]-苯酿 胺 99 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 116 ? och3 2，4，5_三氟-N_[4_(6_ 曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-苯醯胺 117 ί1 ^^^〇ch3 2, 4, 5-三氟-N-[4-(5-曱氧基三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-苯醯胺 118 背 IM>h 丨 N-[4-(5-氣-2, 7-雙-三氟曱基-呵哚哄-3-基）-苯基]-2, 4, 5-三 氟-苯醯胺 100 92653 1332832
10] 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 122 Λ ^ 2, 4, 5-三氟-N-[4-(7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基]-苯醯胺 123 cf3 f .P 2, 6-二氟-N-[4-(7-曱 氧基-2-三氟曱基-口引 哚畊-3-基）-苯基]-苯 酿胺 124 m>h〇 h3co’ * 2, 3-二氟-N-[4-(7-甲 氧基-2-三氟曱基-D引 1:1朵哄_3 -基）-苯基]-笨 醯胺 102 92653 1332832
103 92653 1332832 化合物 編號 結構式 化學名稱 129 \ och3 \ C( N-(2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2，6 -二氣 -苯曱基胺 130 Ci N-(2’ -曱氧基-5’ -氯-聯苯-4-基）-2，6 -二氟 -苯曱基胺HC1鹽 131 f3c Ν’，Ν’ -二乙基-N-(2’，5’-雙-三氟曱基 聯笨-4-基）脲 132 Cl 0 s〆 4-曱基-[1，2, 3]噻二 π坐_5_叛酸（5’ -氯-2’ -二氟曱氧基-聯苯-4-基）-醯胺 133 CFi 0 s 4-曱基-[1, 2, 3]噻二 唑-5-羧酸4-(2, 5-雙 -三氟曱基-[1，2, 4]三 唑-1-基）-苯基-4-基） -醯胺 )04 92653 1332832 作用機轉 T-淋巴球因應抗原之活化作用依鈣離子變化（caicium ion oscillation)而定。T-淋巴球中鈣離子變化係透過τ_ 細胞抗原受體之刺激作用啟動，且涉及鈣離子經由庫存操 控（stored-〇perated)Ca2+釋放所活化之 Ca2+(CRAC)通道漭 入。雖然CRAC離子通道之分子結構未經確定，但已知通道 之詳細電生理圖形。因此，CRAC離子通道之抑制作用之測 疋可藉由測定ICRAC電流之抑制而決定。T-細胞中之辦離子 變化涉及數種轉錄因子（例如：NFAT、〇(^/〇叩與NF/cB) 之活化作用，且為τ-細胞活化作用關鍵（Lewis，
Biochemical Society Transactions (2003)， 31 : 925- 929，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中）。任何 式（I)至（XXI)化合物，特定言之式（IV)、（VII)、（VIII)、 GX)、00、（XII)與（XIII)化合物會抑制離子通道之 /舌性’因此抑制免疫細胞活化作用。 I任何式（1)至（XXI)化合物會活化暫時性受體電位黑色 、 ^ transient receptor potential melastatin)4 (TRP=)離子通道。已知TRpM4離子通道可調變細胞之膜電 位田'舌化時，細胞膜即去極化，藉以抑制鈣經由其他鈣 可通透之途把進入（參見Launay等人之CeH(2〇〇2)， 109 · 397"~407 ’其揭示内容已以引用之方式完全併入本文 中）口此建5義藉由TRpM4通道之活化作用抑制依賴鈣離子 。孔唬之轉錄因子之活化作用，來抑制丁―細胞活化作用。 已知任何式（1)至（XXI)化合物會抑制Kvl· 3鉀離子通 105 92653 1332832 道之活性。Kvl. 3為另一條涉及控制膜電位及鈣流入之離 子通道。已知阻斷Kvl. 3可預防T-細胞活化作用，及減弱 活體内之免疫反應（K00等人之Cellular Immun〇1〇gy (1999)，197 : 99-1 07，其揭示内容已以引用之方式完全併 入本文中）。 治療與預防方法 根據本發明，對需要壓抑免疫性或需要治療或預防炎 症或免疫病變之患者投與有效量之任何式（丨）至αχ I)化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物與前藥，或 包含任何式（I)至（xXI)t合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物、包合物與前藥之醫藥組合物。此等患者可能未曾 接受治療或曾對一般療法出現部份反應或沒有反應。 個體之特定炎症或免疫病變反應可直接測定（例如：在 叔舁本卷明化合物或調配物後測定血液中發炎細胞素含量 U iL 2 辽-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-a、IFN- r，等等），或可依據病原學與疾病發展來推斷。任何式（ί) 至化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物 舁別藥均可在用於人體之前，於活體外或活體内分析所需 之醫療或預防活性。例如^ ^ ^ . 刼用已知之火症或免疫病變 之動物_式來證實本發明化合物之安全性與效力。 醫藥組合物與劑型 本發明醫藥組合物與劑型含 3種或多種活性成分， 灯各里m周配方式使得所得之醫藥組合物 於壓抑免疫性或治瘁吱預防火产1 J用 縻次預防火症與免疫病變。較佳醫藥組 92653 106 丄刈2832 合物與劑型包含任何式（I)至（XXI)化合物或其醫藥上可接 受之厨樂、鹽、溶劑合物或包合物，可視需要與—種或多 種其他活性成分組合。 本發明之單一劑型適合經口、黏膜（例如：鼻、舌下、 ***、頰内或直腸）、非經腸式（例如：皮下、靜脈内、大 丸劑注射、肌内或動脈内）或穿皮式投藥給患者。劑型實例 包括（但不限於）：鍵齊,j;膜衣錠；膠囊，如：軟彈性明膜 囊；扁囊劑；糖旋；***鍵；句散液；检劑；軟膏；泥敷 劑，敷劑；糊劑；粉劑；敷料；乳霜；硬膏劑；溶液；貼 布；氣霧劑⑷如：鼻噴液或吸入劑）；凝膠；適合婉 黏膜投藥給患者之液體劑型’包括懸浮液（例如：水性 水性液體懸浮液、水包、，由m、广+、丄— 、 卞狀& ^油性礼液或油包水性液體乳液）、、玄 液與釘劑；適合非經腸式投荜仏* 柰、，口心者之液體劑型；與無菌 二例如：結晶或非晶形固體），其可再組成適合非經腸. 式投藥給患者之液體劑型。 . 里本發明劑型之組成'形狀與型態典型地依其用途而 /'。例如.適合經黏膜投藥 於用&▲μ尘甲之活性成分含量可低 '用於/〇療相同病症之口 -P3 , ^ 服釗尘。本發明此方面係習於此 相關技蟄之人士咸了解去。失 A 蒼見例如：雷氏醫藥學 、em i ngt〇n s Phaoiaceut ΐ。a 丨 c · 、 心Ck P Μ· u· enCeS)(199G)第 18 版， k Publishing, Easton Pa。 典型之醫藥組合物與劑型包含一 適之種或多種賦形劑。合 劑#'習於此藥學技藝之人士已知者，且本文提供 σ適賦形劑之不設限實例。特 " 疋之賦形劑疋否適合加至醫 92653 107 藥組合物或齊彳型 定，包括⑷^^=_目關技藝已知之多項因素而 劑型如：錠劑所勺八Θ型彳又與患者之方式。例如：口服 型。 L 3之賦形劑不一定適合非經腸式用劑 特定賊形劑之適用性之 定。例如：有此盹』主甲/、肢之活性成/刀而 加m士 劑如：乳糖，或當曝露到水時，可能 加速活性成分分解。 」月匕 拉法辛（N ，.及或一 i.及胺（例如：N-去曱基文 法辛）之、、eSmethylVenlafaxine# N，N-二去曱基文拉 本發明勺^成㈣此等加速之分解作用特別敏感。因此， ==含任何量時)包含少量乳糖之醫藥組合物 乳丄= = 意指(若包含任何量時) 乳糖組合物可包含;二：：，之降解速度。本發明無 , 匕3相關技蟄已知之賦形劑，其列於例如：
吳 s’ 樂典（the U.S. Pharmocopia)⑽P) sp (XXi)/NF (XVI)。，常’純糖組合物包含冑藥上可相容且醫藥上可 接受用量之活性成分、結合劑/填料與潤滑劑。較佳無乳糖 刈^•包3活性成分、微晶纖維素、預糊化澱粉與硬脂酸鎂。 因為水會促進某些化合物降解，本發明亦有關包含活 性成分之無水醫藥組合物與劑型。例如：醫藥技藝中普遍 接文添加水（例如：5%)來模擬長期存放之方式，以測定調 配物特性隨時間之變化，如：貨架壽命或安定性。參見例 如：Jens T· CarStenSen(1 995)藥物安定性：原理與操作 (Drug Stability:Principles & Practice)，第 2 版 Marcel Dekker’财，評，379-80。事實上，水與熱均會加
IOS 92653 1332832 速某些化合物分解。因此，水對調配物之影響很重要，因 為凋配物之製造、操作、包裝、保存、運送及使用期間經 常遭遇到水份與/或濕度。 本發明無水醫藥組合物與劑型可採用無水或低水份含 里之成分，於低水份或低濕度之條件下製備。醫藥組合物 二=5L中包含礼糖與至少一種包含一級或二級胺之活性成 刀日寸右其蝻然會在製造、包裝與/或保存期間接觸到水分 與/或濕度時，最好呈無水型式。 無水醫藥組合物之製造與保存應保持其無水性質。因 ，…水組合物最好採用已知可防止曝露於水之材料包 裝’以便包裝在合適之調配套組中。合適包裝實例包括（但 不限於）：密㈣、塑膠、單位劑量容器（例如：小瓶）、發 泡包與長條包。 本《明尚包括包含一種或多種可降低活性成分分解速 度之化合物之醫藥組合物與劑型。此等化合物在本文中稱 為"安定齊Γ’包括（但不限於）：抗氧化劑，如：抗壞血酸、 pH緩衝劑、或鹽緩衝劑。 如同賦形劑之用量與型態，劑型中活性成分之用量 具體型式可能（但不限於）例如依對患者之㈣⑽㈣ :::然而，本發明之典型劑型中包含任何式⑴至m 化或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前 之…約1呢至約1〇〇〇叫，較佳為約5“g至約5 m g，表佳為約7 5 m 至处1 q ς η w g 350 mg。任何式⑴至（m)化 為或其醫樂上可接受之鹽、溶劑合物、包合物或前藥之 92653 109 1332832 刮里範圍可在每天約】呢至约5000 mg之間，較佳為 母天、力50 mg至約】500 mg之間，更佳為每天約75 mg至 ’力〗〇〇〇 mg之間。習於此相關技藝之人士即可為指定患者 決定適當劑量與劑型。 口服劑型 適合口服投藥之本發明醫藥組合物可呈分離之劑型， 如（但不限於）··錠劑（例如··口嚼錠）、膜衣錠、膠囊與液 組（例如.调味糖漿）。此等劑型可包含預定量之活性成分， 可依:習於此藥學技藝之人士已知之方法製備。一般參見雷 ^ t « ^(Remington^ s Pharmaceutical Sciences)(1 990) 第 18 版，Mack Publishing， Easton PA。 本發明之典型口服劑型製法係根據習知之醫荜f造技 術，由活性成分與至少一種賦形劑混合。賦形劑可呈多種 型式，端賴所需投藥製劑型式而定。例如：適合口服用液’ 體或氣霧劑劑型之賦形劑包括（但不限於）：水、甘醇、、由- 類、醇類、調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體口子服叫 型（例如··粉劑、錠劑、膠囊與膜衣錠）之賦形劑實例包括（但 不限於）：澱粉、糖類 '微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤 滑劑、結合劑與崩解劑。 ' 由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服 位劑型’此時則使用固體賦形劑。若需要時，可依 性或非水性技術包覆錠劑。此等劑型可依任何藥學=法制 備。通常，醫藥組合物與劑型之製法為均句混二：：二 與液體載劑、細碎固體載劑、或兩者，然後若：要時，;： 92fi^ 110 1332832 產物成型，形成所需之製劑。 =如：錢劑可依壓縮法或模製法製備。壓縮鍵劑之制 舌性成分於合適機器中麈縮成自由流動形式如心 末或顆粒’可視需要與賦形劑混合。模製錠劑之製 性液體稀釋劑濕化之化合物粉末混合物於:適機器' 本發明口服劑型可使用之賦形劑實例包括（但不限 - 於）·結合劑、填料、崩解劑與潤滑劑。適用 =型之結合劑包括(但不限於):玉米殿粉、馬：著= 或其他澱粉、明膠、天然與合成膠質如：金合歡膠 (廿acacia)涨g复鈉、藻酸(aiginic扣⑷、其他藻酸鹽、 黃耆勝粉末、關華豆勝（guargum)'纖維素與其衍生物（例 如:乙基纖維素、纖維素乙酸醋 '獲甲基纖維素約、幾曱 基纖維素納）、聚乙稀0比略咬酉同、曱基纖維素、預糊化殿粉、· 羥丙基曱基纖維素（例如：N〇s· 22〇8、29〇6、291〇)、微晶* 纖維素與其混合物。 合適之微晶纖維素型式包括"旦不限於)：以下列名稱· 出售之商品：AVICEL-ΡΗ-ΗΠ、MICEL-PH-103 AVICEL RC-58卜 AVICEL-PH-l〇5(來自 FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) > 與其混合物。其他具體結合劑為微晶纖維素與羧曱基纖維 素鋼之混合物’其商品名稱為AVICEL RC-581。合適之無 水或低水分賦形劑或添加物包括AVICEL_pH_1〇3J與
Starch 1 500 LM 〇 】n 92653 』二本文，醫藥組合物與劑型之填料實例包括 U、）.'月石、石厌酸每（例如：顆粒或粉末）、微晶纖 =纖维素粉末、環糊精類、高嶺土'甘露糖醇、㈣ 合粉、預糊化，殿粉與其混合物。本發明醫藥組 至約99重：劑或填料典型地占醫藥組合㈣ 於水物中使用之崩解劑所形成之㈣會在曝露 、二生兄中時崩解。包含太多崩解劑之鍵劑可能在保存 ’而含量太少時’卻又可能無法依所需速度或在 二=:崩解。因此，應使用不會太多亦不會太少以致 :二成为釋出之足量崩解劑來形成本發明之口服劑 。讀劑用量依調配物型式而定，且很容易由習於此相 =之人士决定。典型醫藥組合物包含約〇· 5至約15 重量%崩解劑，較佳為約1至約5重量%崩解劑。 本發明醫藥組合物與劑型中使用之崩解劑包括（但不 限於）：洋菜、藻酸、碳_、微晶纖維素、交㈣甲基纖 維素納、交聯聚乙職㈣鲷、普卡林钾㈣町山门1 =taSS1Um)(苯乙烯聚合物）、乙醇酸澱粉鈉 '馬鈴薯或樹 署激粉、其他殿粉（預糊化殿粉）、黏丨、其他藻朊、其他 纖維素、膠質與其混合物。 適用於本發明醫藥組合物與劑型之潤滑劑包括（但不 限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、 山木糖醇甘路糖醇、聚乙二醇、其他甘醇、硬脂酸、月 桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如·花生油、棉籽油、 92653 112 1332832 奏把油、芝麻油、撤欖(油、玉米油、與大豆油）、硬脂酸鋅' · 油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜與其混合物。其他潤滑劑包 . 括例如：syloid 矽膠（AEROSIL 200，由 W. R. Grace Co. Baltimore，MD製造），合成矽石之凝集氣霧劑（由Degussa
Co. Plano，Π 上市）、CAB-0-SIL (由 Cabot Co. Boston, MA出售之焦化二氧化矽產物）與其混合物。若使用潤滑劑. 時’其典型用量占所加入之醫藥組合物或劑型約1重量％ 以下。 . 控制釋放劑型 ·_ 本發明活性成分可利用控制釋放方式或利用習於此相 關技藝之人士已知之傳送裝置投藥。其實例包括（但不限 於）：彼等說明於美國專利案N〇s. : 3, 845, 77〇 ; 3, 91 6, 899 ; 3, 536, 809 ; 3, 598, 1 23 ;與 4, 008, 71 9、 5, 674, 533、5, 059, 595、5, 591，767、5, 120, 548、 5’073, 543、5’639, 476、5, 354, 556 與 5, 733, 566’ 其揭示. 内谷已分別以引用之方式完全併入本文中。此等劑型可利 用例如：經丙基曱基纖維素、其他聚合物母質、凝膠、通· 透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微小球或其 5 依不同比例提供所需釋放圖形，用於提供緩釋或控 制釋放一種或多種活性成分。習於此袓關技藝之人士已: 之合適控制釋放調配物包括彼等說明於本文中者，能容易 配口本發明活性成分選用者。因此本發明包括適合口服之 早一單位劑型，如（但不限於）：適合控制釋放之錠劑、膠 囊、膠囊錠與膜衣錠。 ^ 92653 1332832 所有控制釋放之醫藥產品 放之產品之藥物療法。理想上，醫==，善未控制釋 控制釋放製劑之用法特徵為使用最少^物===之 内治癒或控制病症。控制釋放調 ^日了間 活性、降低投藥頻率、與提高患者適應= = :: 可用於影響作用開始時間或其他特性，如Π 条物=因此可影響副作用(例如:不良副作用)之發生。 所+ ㈣放調配物之設計在於先釋放可促進產生 果之藥物(活性成分)量，然後慢慢持續釋放其 =之樂物，㈣期維持此醫療或預防效果之濃度。為了 月且内維持此樂物&定濃度劑型釋放藥物之速度必需可置 換經代謝及排出體外之藥物。活性成分之控制釋放可受多 種不同條件刺激，包括（但不限於）：PU'溫度、酵素、水 或其他生理條件或化合物。 本發明之特定延長釋放調配物係於球體中包含醫療性 或預防性有效量之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物、包合物或前藥，其中尚包含微晶纖維素， 且可視需要選用經乙基纖維素與羥丙基甲基纖维素之混合 物包设之羥丙基甲基纖維素。此等延長釋放調配物可依據 美國專利案]\J0. 6, 274, ] 71製備，其揭示内容已以引用之方 式完全併入本文中。 本發明之具體控制釋放調配物包含重量比約⑽至約 40%任何式（I)至（χχί)化合物、重量比約5〇%至約94%微晶 纖維素’ NF ’與可視需要選周之重量比約0.25%至約1%羥 ”4 92653 “32832 =基甲基纖維素’USP，其中該球體包覆—層含有乙基纖維 π與羥丙基甲基纖維素之膜衣組合物。 非經腸式劑型 非經腸式劑型可依多種不同途徑投與患者，包括（但不 皮下、、靜脈内（包括大丸劑注射）、肌内與動脈内。 於其投樂法典型地繞過患者對抗㈣物之天缺防御，因 此非經腸式劑型最好無菌或在投藥給患者之前先殺非 =劑型實例包括(但不限於)：現成可注 備洛解或懸浮於醫藥上可接受之注射用媒丰 可注射用之懸浮液、與乳液。 私產物 適合形成本發明非經腸式劑型用之 技藝之人士已知。其實例包括(但不限於):二=關 右軚糖 >主射液、右旋糖與氯化鈉注 ' 射液；水相容性媒劑如(但不限於)：乙醇=林= 丙二醇.愈非次,½ M γ 聚乙一酵與聚
生油、限於）：玉米油、棉軒油、花 醋。…油酸乙醋、肉豆謹酸異丙_與苯甲酸苯甲 本發明非經腸式劑型中亦可添加可 ，或多種活性成分溶解度之化合物。本文所揭不- 穿皮式、局部與黏膜劑型 眼』皮：膜Γ包括(但不限於)： 液、乳液、縣：事液=U 軟膏、凝膠 '溶 履…予液，或習於此相關技藝之人士已知之其他 Π5 92653 1332832 型式。參見例如：雷氏醫藥學（Remington’s ''
Pharmaceutical Sciences)(1980 & 1990)第 16 與 18 版，··
Mack Pub 1 i shing，Easton PA ’ 與醫藥劑型介紹 (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(1985) 第 4 版，Lea & Febiger，Phi ladelphia。適合處理 口腔黏 膜組織之劑型可調配成漱口水或口腔凝膠。此外，穿皮式 ㈣型包括儲積型"（reserv〇ir type)或"母質型"（matrix type)貼布，其可在皮膚與傷口上施用一段時間，使所需活 性成分量滲入。
合適之賦形劑（例如：載劑與稀釋劑）與其他可用於形 成本發明所涵括穿皮式、局部與黏膜用劑型之材料係習於 此西樂技蟄之人士已知，且依該醫藥組合物或劑型將施用 之特定組織而定。典型賦形劑包括（但不限於）：可形成洗 液酉丁劑、礼霜、乳液、凝膠或軟膏之無毒性且醫藥上可 2受之水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷_u_二醇、 ^逢酸異㈣、棕櫚酸異丙_ '礦物油與其混合物。若 :要時，亦可添加濕化劑或保濕劑至醫藥組合物盘劑型 :二等外加成分之實例係相關技藝已知。參見例 =^uemingt〇n，sPharma(：eutiealSeienGes)(i98〇 〇)弟 16 與 18 版，Mack Publlshing， East〇n PA。 依所處理之特定組織而定， 發明活性成分之前、併用期間或=;=可二使用本 使用滲透加強劑協助傳送活性歹如.可 加強劑包括（但不限於）：丙酮.^ 〜之〇透 J ’多種不同醇如：乙醇'、、由 Π6 92653 1332832 醇炫基亞楓如：二甲亞碉;二甲基乙醒胺; 一甲基甲聚乙二醇;吡略啶嗣如:聚乙烯 等鳴Vld0ne(聚维⑷，祕_騎 洛炫銅)”尿素；與多種不同水可溶或不可溶 如·· Tween 80(聚山犁酿 βΛ、。 、 腊酸醋）。 木-夂酉曰80)與‘60(山梨糖醇酐單硬 =調整醫藥組合物或劑型之pH，或施用
物或㈣之組織之邱，以改善一種或多種活性成分^料 性。同樣地，亦可調整溶劑載劑之極性 等張性，以改善傳送#。 痒千強度或 至醫且入物”， 可添加如：硬脂酸酯之化合物 之親水性或親脂性，以改善傳送性。 = 為·物之脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑， 加強劑切透加強劑。可進—步使用活性成分之趟. 類、水合物或溶劑合物來調整所得組合物 。-， 組合療法 s
為有需要之患者壓抑免疫性或治療或預防 步包括對該患者投與本發明化合物Ξ
y 5夕種其他活性劑。此等活性劑可包括彼等A 用於壓抑免疫性或炎症或免疫病變者。此等1他活性2 可為彼等與本發明化合物組合時可提供效益者。例如3 他W療劑可包括(但不限於）：類固醇、非類 /、 杬組織胺、止痛劑'免疫壓抑劑與其合適之混：物：：二 組合療法中，本發明仆八从σ 此寺 w月化合物與其他藥劑（群）兩者均可依習 in 92653 知方法投與個體（例如： 單-劑型或呈分開劑型投筚广二人等製_ 係習於此相關技藝之人 /、面療刈/、劑型之有效量 了解如何決定其他醫療：：::：此相關技藝之人士咸 取適當有效劑量範圍。 心月項具體實施例中，春針個_J 劑時，本發明化合物…：，對個租投與另-種醫療 劑量。另一項呈體，=1低於未投與其他醫療劑時之. 負/、肢貝鈿例中，習知藥劑之 與本發明化合物時之右柃θ ^ 又里低方、未投· τ之有效1。依此方式，可 種藥劑在高劑量下相關之尤自-丨从 ^ I免此一 、t相關之不良副作用。其他潛在優點（包括 -不限於.改善劑量療程與/或降低藥物成本）係習於此 相關技蟄之人士咸了解者。 一項有關自體免疫與炎症之具體實施例中，其他醫療 劑可為類固醇或非固醇消炎劑。特別適用之非類固醇消炎 劑包括（但不限於）：阿斯匹靈、異丁笨丙酸（ibu卯〇fen)、 雙氯芬酸（dlci〇fenac)、曱氧萘丙酸（napr〇xen)、笨噚丙 酉夂（benoxaprof en) ' 氟比洛芬（f iurbipro;fen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、氟布芬（fiubufen)、酮洛芬（ket〇pr〇fen)、 吲哚洛芬（indoprofen)、吡洛芬（piroPr〇fen)、卡洛芬 (carprofen)、D萼丙d井（〇xaprozin)、普嗎洛芬 (pramoprofen)、慕洛芬（muroprofen)、三氧洛芬 (trioxaprofen)、速洛芬（suprofen)、胺洛芬 (aminoproien)、噻洛芬酸（tiaprof enic acid)、氟普洛芬 (f luprofen)、布克酸（bucloxic acid)、卩引卩朵美辛 (indomethacin)、舒林酸（sul indac )、托美汀（tol met in)、 m 92653 1332832 σ坐美皮克（zomepirac)、硫平酸（t iopinac)、疊氮卩引酸 (zidometacin)、阿西美辛（acemetacin)、芬 丁赛 (fent iazac)、環氯印酸（cl idanac)、歐比納克（oxpinac)、 曱芬那酸（mefenamic acid)、甲氯滅酸（meclofenamic acid)、氣滅酸（flufenamic acid)、尼氣滅酸（niflumic acid)、托芬滅酸（tolfenamic acid)、二氟利 (diflurisal)、氟苯柳（fiufenisai)、炎痛喜康 (piroxicam)、噻氧噻畊（sud〇xicam)、異索昔康 (isoxicam);水揚酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、 膽驗三水楊酸鎂、赛拉特（sa 1 sa 1 e )、二氟尼柳 (dif lunisal)、水楊基水楊酸、柳氮磺胺嘧啶 (sulfasalazine)與莫沙拉d井（〇isaiazin);對胺基苯酚衍 生物包括醋胺酚（acetaminophen)與乙醯對胺苯乙趟 (phenacetin);吲哚與茚乙酸類，包括吲D杂美辛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)與抑特拉 (etodolac);雜芳基乙酸類，包括托美汀（t〇lmetin) '雙 氣分酸（diclofenac)與酮哈酸（ketorolac);胺茴酸類（芬 那酸（ienamate)) ’包括甲芬那酸（mefenamic acid)與甲氯 滅酸（meclofenamic acid);烯酸類，包括喜康類（〇xicam) (炎痛吾康（piroxicam)、特昔康（tenoxicam)),與吼唾口定 二酮類（苯基布嗒松（phenylbutazone)、氧吩嗒松 (oxyphenthartazone));與烷酮類，包括萘丁美酮 (nabumetone)與其醫藥上可接受之鹽與其混合物。有關 NSAIDs之進一步詳細說明可參見Paul A. Insel《“治療 92653 ]]9 1332832 痛風使用之止痛-解熱與消炎劑及藥物（Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs · Employed in the Treatment of Gout)，，，述於 Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Mol inhoff 與 Raymond W. Ruddon 編輯， 第9版1 996)與Glen R. Hanson之“止痛，解熱與消炎藥· 物（Analgesic， Antipyretic and Anti-Inflammatory
Drugs)”，述於雷氏：藥理科學及操作（Reming1:on: The
Science and Practice of Pharmacy)Vol II 1196-1221 每 (A. R. Gennaro編輯，第19版1 995)，其揭示内容已以引 用之方式完全併入本文中。特別在過敏性病變方面，可使 用之其他醫療劑為抗組織胺。適用之抗組織胺包括（但不限 於）.氯雷他定（loratadine)、西替利D井（cetirizine)、非. 索芬啶（fexofenadine)、地氯雷他啶（desloratadine)、苯 海拉明（diphenhydramine)、氣苯那敏
(chlorpheniramine)、氯環利哄（chlorcyclizine)、卩比拉 明（pyril amine)、異丙哄（promethazine)、特非那定 (terf enadine)、多慮平（doxepin)、卡比沙明 (carbinoxamine)、氯馬斯汀（clemastine)、去敏靈 (tripe 1 ennamine)、溴苯那敏（brompheniramine)、經基口井 (hydroxyzine)、克利 D 井（cyclizine)、美其敏 (meclizine)、賽庚啶（cyproheptadine)、苯萌胺 (phenindamine)、吖克0定（acr ivast ine) ' 氮卓斯汀 (azelastine)'左卡巴汀（levocabastine)與其混合物。有 92653 120 1332832 關抗組織胺之更詳細資料可參見Goodman & G i 1 man之醫療 法之藥學基礎（The Pharmacological Basis οί Therapeutics)(2001)65卜57，第 10 版）。 免疫壓抑劑包括糖皮質激素（g 1 ucocort i coi ds)'皮質 類固醇（corticosteroids)(如：潑尼松（Prednisone)或索 門醇（Solumedrol))、T-細胞阻斷劑（如：環孢素A與 FK506)、。票呤類似物（如：硫。坐σ票呤（azathi〇prine
(Imuran)))、嘧啶類似物（如：***糖胞苷）、烷化劑（如： 氮芥、笨基丙胺酸氮芥、布西凡（buslfan)與環鱗醯胺）、 葉酸擷彳/L劑（如：胺基蝶呤與胺甲蝶呤）、抗生素（如：阮猶 素（rapamycin)、放線菌素D、絲裂黴素c、普拉黴素 (puramycin)與胺黴素（chl〇ramphenic〇1)) ' 人類丨邱、右 淋巴球球蛋白（ALG) ’與抗體（如：抗_CD3(〇KT3)、抗—⑶ (0KT4)、抗-CD5、抗-CD?、抗-IL_2 受體、抗—α/万取、 抗:ICAM]、抗-CD2G(Rituxan)、抗^卜丨〗與對免疫毒素 之抗體）。
上述及其他適用之組合療法係習於此相關技藝^ 咸了解者。此等組合療法之潛在優點包括不同之效 形’各活性成分之用量可以JI务供，丨、；彳奋θ " 牛低Μ儘Ϊ降低毒性副作月 可改善協合效力，改善投藥或使
物製備或調配之總成本。 ’’與/或降低A 其他具體實施例 工具（例如：作為評估其他潛 • 3 抑制劑、或 IL-2、IL-4、 本發明化合物可用為研究 在TRPM4活化劑、CRAC或Kv-1 】2] 1332832 IL-5 ' IL-13、GM-CSF、TNF-α 與/或 INF_r 抑制劑之陽性 對照組）。本發明之化合物與組合物之此等與其他用法與呈 體貫施例係習於此相關技藝之人士咸了解者。 本發明參考下列詳細說明本發明化合物製法之實例做 進-步定義。習於此相關技藝之人士咸了解，許多修改（包 括材料與方法）均可在不偏離本發明之目的與利益下進. 行。下列實例係供協助了解本發明，不應構成本皿發明所說. 明及申請專利之範圍之限制。本發明之此等變化（包括所有. 現在已知或以後才發展之所有同等物之替代物）均係習於_ 此相關技藝之人士習知，且調配物之變化或實驗設計上之 些Μ麦化均仍在本文所揭示範圍内。 實例 實驗部份 在不希望受到理論限制下，咸信本發明化合物可活化 TRPM4 ’藉以抑制涉及發炎與免疫反應之IL_2與其他關鍵 性細胞素之產生。下列實例證實此等性質。 材料與一般方法 下文所使用試劑與溶劑均來自商品，如：Aldrich
Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)。 j-NMR 與 13C-NMR光譜係於Varian 300MHz顧R分光計上記錄。顯著 之波峰依序表示如下：占（ppm ):化學遷移，多峰性（s，單 導，d ’雙峰；t，參峰；q，四峰；m，多峰；br S，寬單 峰），以赫茲（Hz)表示之偶合常數（s)，與質子數。 取人類白血病T -細胞（Jurkat-細胞）與HEK 293-細胞 122 92653 1332832 經FLAG-人類TRPM4/pCDNA4/T0構築體轉感染，於玻璃蓋 玻片上，使用補充10%FBS、殺稻瘟菌素（Svg/mL)與抗生 素26〇以11(0.4 2/1]11〇之〇]^]11培養基生長。在使用前一天， 添加1 # g/mL四環素至培養基中，誘發trpm4表現，在誘 發後16至24小時’進行膜片鉗實驗（詳細内容可參見 Launay 等人（2000))。 膜片鉗實驗係於21至25。〇下，以密封之全細胞組態 進行。由以電腦為主之膜片鉗擴大系統（Epc_9，heka，
Lambrecht，德國）取得高解析電流記錄值。膜片吸量管填充 標準細胞内溶液後之電阻為2至4 ΜΩ之間。確定全么田胞 組態後，立即在50至200贴期間蓋生電壓衝擊，電壓由_ ⑽升至+1_V，傳送速度為3〇〇至秒期間〇屬。當 使用麵胺酸鹽作為細胞内陰離子時 正，使細胞外溶液與細胞内溶液之間液==校 junction {)0炷肘131)為 1〇 -。於 2 9 笔位（iwmd
1〇"間隔數位化。決定電容性電流與串二過：電流’以 電壓衝擊之前，使用EPC—9之自動化電容^阻’並於各 由各衝擊電流記錄值減去-80 mV或+8〇 mV貝進仃校正。 分析膜電流之低解析度隨時間之發展。m之電流振幅， 貫例1 :本發明化合物代表性實例 化合物18 : 1332832
equiv.)、反式-笨曱基（氣）雙（三苯基膦）鈀（π)(〇. 〇76g， 0. 10 mm〇；l ’ 0. 〇5equiv. )、K2C03(1. 38 g，10. 00 mmo卜 5· 00 equiv.)與l〇mL無水NMP加至25 mL圓底燒瓶中。混 合物經抽真空/氮循環三次，徹底脫氧，於氮蒙氣保護與 110 C下加熱2天。一般操作法產生粗產物：4, _硝基_2, 5_ 雙二氟曱基-聯苯之褐色黏性油狀物（〇. 66 g，i 97， 99%)。4 NMR (300 MHZ，CDC13) 3 (ppm): 8. 32 (d，j = 8 7
Hz, 2H)； 7.82-8.00(m, 2H); 7.52-7.61 (m, 3H) 〇 取最後一個步驟製備之粗產物溶於丨〇 二氣甲烷與 10 mL乙醇中。依序添加氣化錫（π)(2 28 g，12. 〇〇咖w， 6.00 equiv)及1址水。於室溫下攪拌2天後，混合物經 2 N NaOH溶液中和，進行一般操作後，產生粗產物4，—胺 基-2, 5-雙-二氟曱基一聯笨（〇. 52 g，L 7〇 _〇卜粗產率 85%)之褐色黏性油狀物。 取4’-胺基-2,5-雙-三氟曱基—聯苯（〇.16§，〇5〇 ，l.OOequiv)溶於1〇mL二氯曱烷中。在溶液中添力口 2,3-二氟苯甲醯氯（0.〇88§,〇5〇歷〇1，1〇〇_^)與° 92653 124 1332832 三乙胺（0· 061 g，〇. 60 mmol ’ 1. 20 equiv)。混合物於室 下授掉1小時’加至急驟層析管柱上。單離出標題化合 物之淺黃色固體（0. 12g，0.27 mmol，54%)。]}] NMR(300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8.39 (d, J = 10. 5 Hz, 1H); 7.75-7.95 (m，6H); 7. 63 (s，1H): 7. 26-7. 443 (m, 3H) ; ESMS 計算 值 C21H12F8N0 (M + H)+ 446. 0 ;實測值：446. 〇。 化合物24 :
2, 5-雙（三氟曱基）溴苯（0.59 g，2.〇〇 mmol，1. 〇〇 equiv. ) ' 4-硝基笨基二羥硼酸（〇_ 334 g，2. 00 mm〇卜 1. 〇〇 equiv.)、反式-苯曱基（氣）雙（三苯基膦）鈀（π)(〇. 〇76 g，0. 10 mmol，0. 05equiv. )、K2C03(1· 38 g，10. 〇〇 _〇卜 5. 00 equiv.)與10 mL無水NMP加至25 mL圓底燒瓶中。 混合物經抽真空/氮循環三次，徹底脫氧，於氮蒙氣保護與 110°C下加熱2天。一般操作法產生粗產物：4，_硝基_2,卜 雙-三氟曱基-聯苯之褐色黏性油狀物（〇. 66 g，1 97 mmol， 99%)。Η 丽R (300 MHz, CDC13) (5 (ppm) :8.32(d, J = 8.7
Hz, 2H); 7. 82-8. 00(m, 2H); 7.52-7.61 (m, 3H) 0 取最後一個步驟製備之粗產物溶於1〇 二氯甲烷與 10 mL乙醇中。依序添加氯化錫（HX2. 28 g，12. 〇〇 , 92653 125 1332832 6. 00 equiv)及1 mL水。於室溫下攪拌2天後，混合物經二 2 N NaOH溶液中和，進行一般操作後，產生粗產物4’ _胺·’· 基^-雙-三氟曱基-聯苯^”宮^^爪㈣卜粗產率 85%)之褐色黏性油狀物。 4’ -胺基-2, 5-雙-三氟曱基-聯笨（〇. 2〇 g，〇. 6〇顏〇1， 1. 00 equiv)、4-曱基-1，2, 3-噻二唑-5-羧酸（〇. 〇80 g，〇. 6〇 · mmol > 1. Oequiv) ^ EDC(〇. 191 g > 1. 00 mmol » 1. 70 equiv) 與 DMAP(0. 012 g ’ 〇. l〇 mm〇i，〇 i7 equiv)於 i〇 此二氯 曱烷中之溶液，於室溫下攪拌24小時。然後添加混合物至% 急驟層析管柱上，產生標題化合物之灰白色固體（〇 22叾， 0. 51 麵0卜 85%)。NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 7. 61-7. 92 (m, 6H)； 7. 37 (d, J = 8. 7 Hz, 2H)； 3. 〇〇 (s, 3H) ; ESMS 計算值 C18H12F6N30S(M + H)+ : 432.0 ;實測值： 432· 0。 ' 化合物32 : ·
於 〇°C 下，在含 1，4-苯二胺（1.95g, 18 〇〇職〇1，6 〇〇
equiv.)與 Et3N(0· 364 g，3. 6 mmol ’ 1. 2〇 equiv)之 2〇 mL DMF/CH2C12(1 : 1)溶液中添加2, 3-二氟苯曱醯氣⑼，53 g , 3.00 mmol，1.00 equ i v.)。混合物於〇 °c下授拌2小時。 反應期間沉澱析出之固體經過濾排除，溶液經Et〇Ac/水溶 液洗滌操作，以排除DMF。殘質經急驟層析法純化，產生 (N-4-胺基苯基）-2,3-二氟苯醯胺之淺黃色固體（〇 31 g, 7. 87-8. 14 (in, 2H)； 7. 19-7. 43 (m, 4H)；6. 70 (d j = 7 8 92653 126 1332832
Hz, 2H) ； 3. 66 (br s, 2H) 取（N-4-胺基苯基）_2 q ^ ’心一氟苯醯胺（0.20 g，0.81 mmol，1. l〇 equiv)、2 S〜他 q ) Z，b雙〜三氟曱基-[1,3,4]噚二唑 (0. 15 g ’ 0. 73 mm〇i，1 〇〇 . ϋ eQuiv)、h〇Ac (0. 010 g，0· 25 equ i v )與 5 mL NMP 於密封 4- Λ封5式管中混合，於140°C下加熱3 天°進行一般操作法與急驟 * Μλ , Q c μ 技 吵增析法，產生Ν-[4-(3, 5-雙三 氣曱基~[1，2,41二。坐-4 -其# 基〜本基）-2, 3-二氟苯醯胺之白色 固體（0.267g，〇 61mmol，h m Μ 84 %)。] NMR (3Q0 MHz，CDC13) 5 (ΡΡ1Ώ)' δ· 52 (d^ = 13· 8 Hz, ih)； 7. 91-7. 95 (m, 3H)； 7. 26 7. 48 (m，4H) ; ESMS 計算值 c】7H9F8N4〇 (M + H)+ : 437. 0 ;實測值：437. 〇。 化合物33、90、91、92、93與125之一般合成法
取含（可視需要經取代之）-2-皮考啉（10. 73 _ols)與 對確基苯甲基溴（]〇. 73 mmols)之混合物於1〇 mL乙腈中， 於室溫下攪拌一夜。濾出所得白色固體，以乙腈洗蘇及乾 92653 】27 1332832 燥’產生可視需要經取代之2-曱基-1-(4-硝基笨曱基）-D比 ' · 嚏鎗溴化物，產率50%至95°/。。 取含可視需要經取代之2-曱基-1-(4-硝基苯甲基）一 吼咬鐵溴化物（3. 23 mmols)、三氟乙酸乙酯（3. 23mmoIs) 與DBU (6. 47 mmol s)之混合物於5mL無水NMP中，於加壓 管中’在130至140°C下加熱0· 5至8小時。試管冷卻後，. 内容物倒至1〇〇 mL水中，以乙酸乙酯（15 mLx 3)萃取產 物。合併之萃液經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。產物濃‘ 縮後’經矽膠管柱層析法，使用己烷/Et0Ac混合物溶離，% 產生環化產物：可視需要經取代之3-(4-硝基-笨基）—2_三 氟曱基苯基-D引D朵D井，產率1〇%至8〇%。 在含可視需要經取代之3-(4-硝基-苯基）-2-三氟曱 基-苯基-吲卩朵哄（1 31 mmols)之 20mL 1 : 1 CH2C12 : Eton 之攪拌溶液中添加SnCl2(13_ 06 mmols)後，添加幾滴水。 攪拌混合物一夜與濃縮。在殘質中添加2〇 mL水，使用2N NaOH調整溶液至pH約8至9。所得混合物依序經乙酸乙酯 (2〇mLx 4)萃取，以鹽水（2〇mL)洗滌，經硫酸鈉脫水。有機 層真空濃縮，產生可視需要經取代之4_(2_三氟曱基—吲哚 畊-3-基）-苯基胺，產率70至97%。 在含可視需要經取代之4_(2一三氟曱基引哚畊_3_基） -笨基胺（0.30 _〇1幻之5 mL ch/〗2溶液中添加醯基氯 (0· 30mmols)後，添加二異丙基-乙基胺（〇 6〇咖〇1幻。所 得混合物於室溫下攪拌30分鐘，經短矽膠填料，使用己 烷·乙酸乙酯之混合物溶離，產生產物化合物33、、Μ、
12S 92653 1332832 92、93 或 125，產率 80 至 96〇/〇。 化合物I27與128之合成法
128 舨:私.取2, 5 —雙-三氟曱基聯苯-4-基胺（1. 〇 mmol)與· ^二氟—苯曱醛（12 _〇1)於乙醇（20 mL)之攪拌混合物· 回/瓜4小時。混合物冷卻至室溫，添加NaBH4(2mmol)，混. 二物攪拌4小時。混合物倒至水中，以CHzCl2萃取。有機· 卞取液經水洗滌，脫水（硫酸鈉）。有機層濃縮時所得油 物經膠急驟層析，產生化合物127之黃色油狀物（3Q5叫）。 —、使HC1氣體通過含化合物127(294呢）於趴〇H之攪拌 ” ：5刀|里真空排除溶劑，產生鹽12 8之白色固體 C323mg) 〇 ， 本發明其他化合物實例係類似上述方法合成。 本發明其他化合物實例之代表性分析數據： 化合物1 : ]H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): δ.48-8.67 (m, 3H)； 8· 02 (dd，] = 6. 6 Hz，5. 1HZ, i h); 7. 69-7. 77 (m, 3H) 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1 H)； 7. 48 (t, J = 7. 2 Hz, i H) 7. 18-7. 38 (m，3H) ; ESMS 計算值 Ci9H】]F4N2〇 : 359. 0 ;實測值：359. 0。 化合物2 : 3H)； ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppn]): 8.51-8.65 (m 9265： 129 1332832 8. 01 (d, J = 4. 8Hz, 1H);7. 69-7. 72 (m, 2H); 7. 57 (t, J = 7. 2 Hz，1H); 7. 2〇-7. 58 (m，6H); 2. 29 (s，3H) ; ESMS 計 算值 C]9H]6FN20 (M + H)+ : 30 7. 1 ;實測值：307. ：l。 化合物3 : NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8.49-8.68 (m，3H); 8. 03 (t5 J = 5. 7 Hz, 1H);7. 54-7. 83 (m, 7H); 7. 18-7. 30 (m，1H) ; ESMS 計算值 C19H13F4N20 (M + H)+ : 361. 0 ;實測 值：361. 1。 化合物4 : NMR (300 MHz，CDC13)(5 (ppm): 8.36-8.48 (m，1H); 7.74-8.06 (m，4H); 7.26-7.59 (m，6H); ESMS 計算值 C21H12F8NO(M + H)+ : 446. 1 ;實測值：446. 1。 化合物7 : ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 9. 11 (d, J = 2. 1 Hz, 1H); 8.73 (dd, J = 4. 8Hz, 1.8 Hz, 1H); 8.60 (s, 1 H); 8.22 (dt, J - 5. 1 Hz, 2.1 Hz, 1H); 7.70-7.76 (m, 3H);7. 26-7· 58 (m, 6H);ESMS 計算值 CI9H14F3N20 (M + H)+ : 343. 1 ;實測值：343. 1。 化合物8 : 3H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8. 79 (dd, J = 7. 5 Hz, 1. 5 Hz, 2H); 8. 29 (s, 1H); 7. 70-7. 76 (m, 5H); 7. 57 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48 (d，J = 7.5 Hz，1H); 7.26-7.37 (m，3H) ; ESMS 計算值 C]9H14F3N20 (M + H)+ : 343. 1 ;實測 值：343. 1。 130 92653 1332832 化合物12 : NMR (300 MHz，CDC13)(5 (ppm): 9.00 (s，1H); 8.92 (d, J = 5.4Hz，2H);7.26-7.77 (m，9H);ESMS 計算值 C20H]3F6N20 (M + H)+ : 411. 0 ;實測值：411. 0。 化合物15 : ]H I'JMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8. 39 (d，J = 12. 9 Hz，. 1 H); 7. 86-7. 91 (m, 1 H);7. 74 (d, J - 7. 8 Hz, 1H); 7. 70 (d，J = 8.4 Hz，2H); 7.56 (t, J 二 7.5 Hz，1H); 7.46 (t，J = 7. 5 Hz，1H); 7. 21-7. 40 (m，5H) ; ESMS 計算值· C20H]3F5NO (Μ + H)+ : 378. 0 ;實測值：378· 0。 化合物16 :
]H (300 MHz，CDC13) 5 (ppm): 8. 55 (d，J= 12. 9 Hz， 1H); 7.83-7.89 (m, 1 H);7.68-7.76 (m, 3H); 7.56 (t, J = 7. 5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7. 5 Hz, 1H); 7.32-7.36 (m，3H); 7. 15-7. 24 (m，2H) ; ESMS 計算值 C2〇H13F5NO (M + H)+ : 378. 0 :實測值：378. 0。 化合物19 : !H NMR (300 MHz, CDC13)0 (ppm): 8.47 (d, J= 12.6 Hz, 1H); 7.69-7.86 (m, 4H); 7. 54-7. 60 (m, 3H); 7.180-7.35 (ηι, 3H) ; ESMS 計算值 C2QH]2F6NO (M + H)+ : 396. 1 ;實測 值：396. 0。 化合物20 : ]H NMR (300 MHz, CDC13) 〇 (ppm): 8. 37 (d, J= 13. 2 Hz, 1H); 7. 87-7. 92 (m, 1H);7. 70 (d, J - 8. 7 Hz, 2H); 7. 45 13] 92653 1332832 (dd, J = 9. 0 Hz, 2. 4 Hz, 1H); 7. 19-7. 39 (m, 6H) ； ESMS 計算值 C2〇H]2F6NO (M + H)+ : 396. 1 ;實測值：396. 0。 化合物21 : ]H NMR (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8.42 (d，J = 12.9Hz， 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7. 85-7. 80 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7. 45-7. 34 (m, 2H), 7. 31-7. 24 (m, 1H), 6. 77(td, J = 1.2, 6.3Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (td, J - 1.2,
7. 5Hz, 1H) ; ESMS 計算值 C22H13F5N20 (M + H)+ : 416. 09 ; 實測值：417. 1。 化合物2 2 : ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.38 (d, J= 12.9 Hz, 1H); 7. 89 (t，J = 7. 2 Hz, 1H); 7. 75 (d，J 二 8· 7 Hz，2H); 7. 19-7. 58 (m，7H) ; ESMS 計算值 C2〇H]2F6NO(M + H)+ : 396. 1 ;實測值：396. 0。 化合物23 :
]H NMR (300 MHz, CDC13)6 (ppm): 8.43 (d，J-12.9 Hz， 1H); 7. 89 (t, J- 4. 2 Hz, 1 H); 7. 77 (d, J - 8. 7 Hz, 2H); 7. 20-7. 62 (m，7H) ; ESMS 計算值 C2〇H]2C1F5NO(M + H)+ : 412. 0 ;實測值：412. 0。 化合物27 : Ή NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.03 (s, 1H); 7.70 (d, J - 8. 7 Hz, 2H): 7. 25-7. 63 (m, 5H); 2. 97 (s, 3H)； ESMS 計算值 C]7H12C1F3N30S (M + H)+ : 398· 0 ;實測值： 398.0。 ]32 92653 1332832 化合物2 9 : ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.41 (d, J= 12.9 Hz, 1H); 7.87-7.92 (m, 1H);7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7. 22-7. 48 (m，7H) ; ESMS 計算值 C]9H12C12F2N0 (M+ H)+ : 378. 0 ;實測值：378. 0。 化合物3 0 · NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8.41 (d, J= 12.6 Hz, 1 H); 7. 9 (d, J= 7. 2 Hz, 1H); 7. 74 (d, J = 8. 4 Hz, 2H); 7.59-7.65 (m, 2H); 7.51 (d, J - 8.4 Hz, 2H); 7.23- ^ 7. 42 (m, 2H); 7. 04 (d, J = 8. 1 Hz, 1H); 3. 89 (s, 3H)； ESMS 計算值 C21H15F2N202 (M + H)+ : 365. 0 ;實測值：365. 0。 化合物31 ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.38 (d, J- 12.6 Hz,. 1H); 7. 83-7. 89 (m, 1H);7. 69 (dd, J= 8. 4 Hz, 1.5 Hz, 2H); 7.54-7.57 (m, 2H); 7.19-7.35 (m, 2H); 6. 82-6. 93(m, 3H); 3_ 80 (s，3H); 3. 75 (s，3H) ; ESMS 計算值 · C2]H]8F2N03(M + H)+ : 370. 1 ;實測值：370. ；l。 化合物34 NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 7·85 (d，J= 8.7 Hz, 2H); 7.72 (br s, 1H); 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 2.63 (s，3H) ; ESMS 計算值 ChHhFWOS (M + H)+ : 421. 0 ;實 測值：4 21. 0。 化合物3 5 133 92653 1332832 'H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8.63 (d,J-13.2 Hz, 1H); 7.88-7.97 (m, 3H); 7.27-7.44 (m, 5H); 7.06-7.08 (m, 1H); 6.97 (dd，J = 5.4 Hz, 3.9 Hz, 1H) ; ESMS 計 算值 C2QH12F5N40S (M + H)+ : 451. 0 ;實測值：451. 0。 化合物3 7
!H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8. 51 (d, J = 12. 9 Hz, 1H); 8.27 (d, J - 8. 1 Hz, 1 H); 8.09 (dd, J - 6. 9 Hz, 2.1 Hz, 2H); 7.86-7.92 (m, 3H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.24-7.43 (m，2H); ESMS 計算值（：2〇^51^0(1^ + H)+ ·· 404. 0 ;實測值：404. 0。 化合物3 8 ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (Ppm): 9.95 (s, 1H); 8.29 (dd3 J = 7. 8 Hz, 1.8 Hz, 1H); 7. 88 (d, J - 8. 1 Hz, 1H);. 7.78 (d, J = 8. 1 Hz, 2H); 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.64 (s，1 H); 7.48 (t，J = 7.8 Hz，1H); 7.34 (d，J = 8. 1 Hz, 2H); 7. 11 (t, J - 7. 8 Hz, 1H); 7. 03 (d, J = 8. 4 ^ Hz，1H); 4. 04 (s，3H) ; ESMS 計算值 C22H16F6N02 (M +H)+ : 440. 1 ;實測值：440. 2。 化合物3 9 ]H NMR (300 MHz，CDC13)(5 (ppm)·· 8.64 (s，1H); 7.89 (d, J = 8. 4 Hz, 1H); 7. 73-7. 77 (m, 3H); 7. 62 (s, 1H); 7. 35 (d, J = 8. 7 Hz, 2H); 6. 56 (s, 1H); 2. 53 (s, 3H)； ESMS 計算值 CI9HI3F6N202 (M + H)+ : 415. 1 ;實測值：415. 1。 化合物40 134 92653 1332832 ]H NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8.02 (s, 1H); 7.87 (d, J -8.4 Hz, 1H); 7.73(d, J= 8.1 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.60 (s, 1 H); 7.32 (d, ]= 8.4 Hz, 1H); 4. 13 (s，3H); 2. 27 (s，3H) ; ESMS 計算值 C2QH16F6N30 (M + H)+ : 428. 1 ;實測值：428. 2。 化合物41 *H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 9.49 (s, 1H); 9.38 (s, 1H); 7.74-7.92 (m, 4H);7.64 (s, 1H); 7.40 (d, J =8. 7 Hz, 2H) ; ESMS 計算值 C17HIQF6N3OS (M + H)+ : 418. 0 ; 實測值_: 418. 1。 化合物4 2 NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8. 43 (d，J = 2. 1 Hz, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.90(d, 1= 8.4 Hz, 1H); 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 7.62 (s, 1 H); 7.38 (d, J - 8.4 Hz, 2H) ; 7· 08 (d，J = 2. 1 Hz, 1H) ; ESMS 計算值 (M + H)+ : 401. 0 ;實測值：401. 1。 化合物43 】H NMR (300 MHz，CDC13) 5 (ppm): 7. 90 (d，J = 8· 1 Hz， 1H); 7. 75 (d, J = 8. 1 Hz, 1H); 7. 61-7. 66 (m, 3H); 7. 44 (s, 1H); 7. 35 (d, J - 8. 4 Hz, 2H); 2. 69 (s, 3H); 2. 52(s, 3H) ; ESMS 計算值 C2QH15F6N202 (M + H)+ : 429. 1 ;實測值： 429. 2。 化合物44 ]H NMR (300 MHz，CDC13)(5 (ppm): 8.41 (d, J= 12.3 Hz， 135 92653 1332832 1H); 7.81-7.86 (m 1H);7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.51 (d, J - 8. 4 Hz, 2H); 7. 16-7. 34 (m, 4H)； 6. 88 (d, J =8. 4 Hz，1H); 3.78 (S, 3H);ESMS 計算值 C20H]5C1F2N02(M+H)+ ·· 374. 1 ;實測值：374. 1。 化合物4 5 ]H IOR (300 MHz, CDCl3)(Hppm): 7.90 (d，J = 8.1 Hz，
1H); 7.50-7.75 (m, 6H); 7. 28-7. 40 (m, 5H); 2.54 (s, 3H) ; ESMS 計算值 C22H16F6N0 (M + H)+ : 424. 1 ;實測值： 424. 2。 化合物46 NMR (300 MHz, CDC13) <5 (ppm): 8· 33 (d，J= 12. 9 Hz， 1H); 7. 91 (t, J = 7. 2Hz, 1H); 7. 11-7. 71 (m, 8H); 6. 88 (d, J = 8. 1 Hz, 1H); 3· 79 (S，3H); 2. 34 (s，3H) ; ESMS 計 具值 C2iH]8F2N〇2 (M + H)+. 354. 1，貫測值：354.1。 化合物47
4 匪R (300 MHz，CDC13) 6 (ppm): 8. 34 (d, J = 13. 2 Hz, 1 H); 7.89-7.94 (m, 1 H); 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7. 22-7. 42 (m, 3H); 7. 16 (d, J = 7. 2 Hz, 1H); 7. 07 (d, J =7.8 Hz, 2H); 2.35 (s，3H); 2.25 (s，3H) ; ESMS 計 算值 C2IH】8F2N0 (M + H)+ : 338. 1 ;實測值：338. 1。 化合物48
(300 MHz，CDC13) 6 (ppm): 8. 65 (s，1H); 7. 89 (d， J = 8. 4 Hz, 1H); 7. 73-7. 76 (m, 3H)； 7. 62 (s, 1H); 7. 36 (d, J - 8. 7 Hz, 2H); 6. 56 (S, 1H); 2. 53 (S, 3H) ； ESMS 136 92653 1332832 計算值 C19H13F6N202 (Μ + H)+ : 415. 1 ;實測值：415. 1。 化合物4 9 NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 11. 92 (s，1H); 10. 78 (S，1H); 7. 37-8. 02 (m，8H); 6. 86-7· 08 (m, 3H) ; ESMS 計 算值 C2]H14F6N02 (M + H)+ : 426· 1 ;實測值：426· 1。 化合物5 0 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8. 36 (d, J = 13. 8Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7. 42-7. 33 (m, 1H), 7. 30-7. 23 (m, 1H), 7. 03(d, J 二 8.4Hz，1H)，3. 90(s，3H)，2.60(s, 3H);ESMS 計 算值 C22H17F2N03 (M+H)+ : 381. 12 ;實測值：382. 1。 化合物51 ]H ：NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.48 (s, 1H); 7.90 (d, J - 8.1 Hz, 1H); 7.75(d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.61-7.67 (m, 3H); 7.42 (s, 1 H); 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H); 2. 80(s，3H) ; ESMS 計算值 C19H]3F6N202 (M + H)+ : 415. 1 ; 實測值：415. 1。 化合物5 2 !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8. 35 (d, J= 13. 2 Hz, 1H); 7.87-7.93 (m, 1H);7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7. 21-7. 38 (m, 4H); 7. 04 (d, J = 9. 6 Hz, 2H); 2. 28 (s, 3H); 2. 26 (s，3H); 2. 23 (s，3H) ; ESMS 計算值 C22H2QF2N0 (M + H)+ : 352. 1 ;實測值：352. 1。 化合物53 137 92653 1332832 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 7. 86 (d, J = 8. 1 Hz, 1H); 7. 70 (d, J = 8. 4 Hz, 2H); 7. 60 (s, 1H); 7. 49 (d, J - 8.4 Hz, 2H); 7. 25 (d, J = 8. 4 Hz, 2H); 6.38 (s, 1H); 3.40 (q5 J = 7.2 Hz, 4H); 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ; ESMS 計算值 C19H]9F6N20 (M + H)+ : 405· 1 ;實測值： 405· 1。 化合物54 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 7. 90 (d, J - 8. 4 Hz, 1H); 7.70-7.76 (m, 3H);7.62 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7. 16-7. 36 (m, 5H); 2. 41 (s, 3H); 2. 34 (s, 3H) ； ESMS 計算值 C23H]8F6NO (M + H)+ : 438. 1 ;實測值：438. 1。 化合物5 5 ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 7. 90 (d, J - 8. 1 Hz, 1H); 7. 69-7. 76 (m, 3H);7. 61 (s, 2H); 7. 48 (d, J - 8. 1 Hz, 1H); 7. 34-7. 40 (m, 3H); 7. 22 (t, J = 8. 1 Hz, 1H)； 2. 52 (s，3H) ; ESMS 計算值 C22H15C1F6N0 (M + H)+ : 458. 1 ; 實測值：458. 1。 化合物5 6 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 7. 90 (d, J = 8. 1 Hz, 1H); 7.61-7.76 (m, 5H) ; 7. 12-7. 37 (m, 5H); 5.42 (d, J =2. 1 Hz，3H) ; ESMS 計算值 C22H]5F7NO (M +H)+ : 458. 1 ; 實測值：458. 1。 化合物57 ]H NMR (300 MHz, CDCl3)〇 (ppm): 7.90 (d, J = 8. 4 Hz, 138 92653 1332832 1H); 7.54-7.75 (m, 4H);7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ' 7. 23-7. 29 (m, 1 H); 7. 06-7. 11 (m, 2H); 6. 96 (d, J= 8. 1 '
Hz, 1H); 3.88 (s，3H); 2.37 (s, 3H);ESMS 計算值 C23H】8F6N02 (M + H)+ : 454. 1 ;實測值：454· 1。 化合物5 8 ]H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8.92 (d, J = 4. 5 Hz,. 1 H); 8.27 (d, J = 8.4 Hz,lH); 8.17 (d, J - 8.4 Hz, 2H); 7. 62-7. 93 (m, 7H); 7. 50 (d, J - 4. 5 Hz, 1H); 7. 41 (d，J = 8· 4 Hz，2H) ; ESMS 計算值 C24HI5F6N20 (M + H)+ : · 461. 1 ;實測值·· 461. 1。 化合物5 9 ]H NMR (300 MHz, CDC13) ^ (ppm): 7.86 (S, 1H); 7.54-7.62 (m, 4H); 6.83-6.93 (m, 3H); 3.81 (s, 3H);. 3. 76 (s，3H); 2. 95 (s，3H) ; ESMS 計算值 C]8H]8N303S (M + H)+ : 356. 1 ;實測值·· 356. 1。 化合物60 ]H NMR (300 MHz, CDC13) <5 (ppm): 6.83-7.69 (m, 12H); 3.81 (s，3H); 3.76 (s，3H); 2.51 (s，3H); ESMS 計算 值 C22H22N03(M + H)+ : 348. 1 ;實測值：348. 1。 化合物61 ]H i^MR (300 MHz，CDC13) (5 (ppm): 8· 61 (dd, J = 4. 8 Hz， 1. 8 Hz, 1H); 7. 89 (d, J = 8. 4 Hz, 1H); 7. 68-7. 81 (m, 5H); 7. 61 (s, 1 H); 7. 35 (d, J= 8. 1 Hz, 2H): 7. 21 -7. 25 (m, 1H); 2. 74 (s, 3H) ; ESMS 計算值 C2]H]5F6N20 (M + H)+ : 139 92653 1332832 425. 1 ;實測值：425. 1。 … 化合物62 ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 9.62 (s, 1H); 7.70-7.90 (m, 5H); 7.63 (s, 1H);7.33 (d, J - 8.4 Hz, 2H); 6.95-7.07 (m, 2H); 4. 50-4. 52 (m, 2H); 4.34-4.37 (m，2H) ; ESMS 計算值 C23H]6F6N03 (M + H)+ : 468. 1 ;實測. 值：468. 1。 化合物6 3 ]H NMR (300 MHz，CDC13) (Hppm): 8. 43 (s, 1H); 7. 89 (d，· J = 8.1 Hz, 1H); 7.67-7.76 (m，4H); 7.59 (d，J = 8.7 Hz, 2H); 7. 33 (d, J = 8. 4 Hz, 2H); 3. 99 (s, 3H) ； ESMS 計算值 C]9HhF6N30(M+H)+ : 414. 1 ;實測值：414. 1。 化合物64 - ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.40-8.48 (m, 3H); 7. 68 (d, J = 8. 7 Hz, 2H);7. 55 (d, J = 8. 7 Hz, 2H); 7. 28 (d, J = 4. 8 Hz, 1H); 6. 84-6. 93 (m, 2H); 3. 81 (s5 3H); ^ 3.75 (s，3H); 2.44 (s，3H); ESMS 計算值 C2]H2iN203 (M+H)+ : 349. 1 ;實測值：349. 1。 化合物6 5 ]H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8.60 (s, 1H); 8.38-8.48 (m, 2H); 7.90 (d, J - 8. 1 Hz, 1H); 7.73- 7.75 (m, 3H); 7.61 (s, 1H); 7.27-7.37 (m, 3H); 2.48 (s, 3H) ; ESMS 計算值 C21H]5F6N20 (M + H)+ : 425. 1 ;實測 值：425‘ 1 140 92653 1332832 化合物6 6 'H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.67 (s, 1H): 8.44 (s, 1H); 8.37 (d, J = 5. 1 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8. 7 Hz, 2H); 7.51 Cd, J -8.7 Hz, 2H); 7.24-7.29 (m, 3H); 6. 90 (d, J = 8. 4 Hz, 1H); 3. 79 (s, 3H); 2. 44 (s, 3H)； ESMS 計算值 C2GH]8C1N202 (M + H)+ : 453. 1 ;實測值：453. 1。 化合物67 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8.64-8.68 (m, 2H); 8.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H);8.05 (dd, J = 6.6 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.69-7.72 (m, 2H); 7.57-7.61 (in, 2H); 6. 84-6. 95(m，3H); 3. 82 (s，3H); 3. 77 (s, 3H) ; ESMS 計 算值 C2QH]8FN2〇3 (M + H)+ : 353. 1 ;實測值·· 353. 1。 化合物68 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8.62-8.66 (m, 2H); 8.47 (d, J= 13.5 Hz, 1H); 8.01 (dd, J = 6. 6 Hz, 4.8 Hz, 1 H); 7.69-7.73 (m, 2H); 7.52-7.57 (m, 2H): 7.25-7.30(m, 2H); 6.90 (d, J - 8.4 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H) ; ESMS 計算值 CI9HI5C1FN202 (M + H)+ : 357. 1 ;實測值： 357. ；l。 化合物6 9
!H NMR (300 MHz，CDC13) (5 (ppm): 8.66-8.70 (m，2H); 8.49 (d, J= 13.8 Hz, 1H); 8.05 (dd, J = 6. 6 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7. 63 (s, 1H); 7. 38 (d, J - 8. 4 Hz, 2H) ； ESMS 141 92653 1332832 計算值 C2〇H12F7N20 (Μ +H)+ : 429. 1 ;實測值：429· ；1。 化合物7 0 ]H NMR (300 MHz, CDCl3)〇 (ppm)： 8.73 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8. 35 (d, 1 = 4：. 5Hz, 1H); 7. 68 (d, . J = 8. 7 Hz, 2H); 7. 53 (d, J = 8. 7 Hz, 2H); 7. 25 (d, J = 4. 2 Hz, 1H): 7. 10-7. 13 (m, 2H); 6. 87 (d, J = 9. 3 Hz, 1H); 3. 77 (s,-3H); 2. 42 (s，3H); 2. 33(s，3H) ; ESMS 計算值 C21H21N202(M . + H) ·· 333. 1 ;實測值：333. 1。
]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8.00-7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2. 59 (s, 3H) ; ESMS 計算值 C19H]7N303S (M + H)+ : 367. 1 ; · 實測值：368. 1。 . 化合物7 3 ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8.68 (d, J = 3.0Hz, ^ 1H), 8. 66 (dd, J = 1. 5, 4. 8Hz, 1H), 8. 48 (d, J = 13. 8Hz, 1H), 8. 05 (dd, J = 4. 8, 6. 6Hz, 1H), 7. 77-7. 73 (m, 2H), 7. 54-7. 50 (m, 2H), 7. 41 (d, J - 2. 7Hz, 1H), 7. 33 (dd, J = 2.7, 9.0Hz, 1H),7.20 (d, J - 9.0Hz, 1H), 6.32 (t, J= 73. 2Hz，1H) ; ESMS 計算值 CI9H】2C1F3N202 (M + H)+ : 392. 05 ;實測值：393. 0。 化合物7 4 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm): 7.63 (s, 5H), 142 92653 1332832 7.16-7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J =8. 7Hz, 1H), 3.00 (s, 3H)，2. 54 (s，6H) ; ESMS 計算值 C]9H17F3N402S (M + H)+ : 422. 1 ;實測值：423. 3。 化合物7 5 ]H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 8.39-8.50 (m, 3H); 7. 76 (d, J = 8. 7 Hz, 2H);7. 46-7. 62 (m, 5H); 7. 33 (d, J = 4. 8 Hz，1H); 2. 48 (s，3H) ; ESMS 計算值 C2QH15C1F3N20 (M + H)+ : 391. 1 ;實測值·· 391. 3。
化合物7 6 Ή NMR (300 MHz, CDC13)5 (ppm): 8.50-8.55 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 7.70 (d, J =8.4 Hz, 2H); 7.45 (d, J -8. 4 Hz, 2H); 7. 21-7. 38 (m, 5H); 2. 49 (s, 3H); 2. 39 (s, 3H) ; ESMS 計算值 C2〇H19N2OS (M + H)+ : 335. 1 ;實測值： 335. 1。 化合物7 7
匪R (300 MHz，CDC13)5 (ppm): 8.50 (S，1H); 8.46 (d, J = 4. 8 Hz, 1H); 8. 27(s, 1H); 7. 69 (d, J- 8. 7 Hz, 2H); 7. 18-7. 36 (m, 7H); 2. 62 (q, J- 7. 8 Hz, 2H); 2. 49(s, 3H); 1· 11 (t，J = 7. 2 Hz, 3H) ; ESMS 計算值 C2]H21N20 (M + H)+ : 317. 2 ;實測值：317. 3。 化合物78 !H NMR (300 MHz, CDC13)<5 (ppm): 8.54 (s, 1H)； 8.51 (d, J - 4. 8 Hz, 1H); 7. 95(s, 1H); 7. 68 (d, J = 8. 7 Hz, 2H); 7. 16-7. 41 (m, 7H); 3. 08 (hept, J - 6. 9 Hz, 1H); 143 92653 1332832 2· 50 (s，3H); 1· 17 (d，J= 6. 9 Hz，6H) ; ESMS 計算值 C22H23N20 (M + H)+ : 331. 2 ;實測值：331. 3。 化合物7 9
]H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (ppm): 9.79 (s, 1H); 8.44 (d, J = 8. 7 Hz, 1H); 7. 92(dd, J = 8. 4 Hz, 2. 7 Hz, 1H); 7.75 (d，J = 2. 1 Hz, 1H); 7.51 (d，J 二 7.2 Hz, 1H); 7. 19-7. 27 (m, 3H); 6. 88-6. 90 (m, 2H); 7. 76 (d, J = 2. 7 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3. 75(s, 3H); 2.51 (s, 3H)； ESMS 計算值 C21H21N203 (M + H)+ : 349. 2 ;實測值：349. 3。 化合物8 0 ^ NMR (300 匪z，CDCi3)6 (ppm): 8.54-8.57 (m，2H); 7.62-7.70 (m, 3H); 7.32-7.37 (m, 3H); 7.04-7.26 (m, 3H).; 2.55-2.70 (m, 4H); 2.51 (s5 3H); 1.25 (t, J =-7. 2Hz，3H); 1. 10 (t，J= 7. 2 Hz，3H) ; ESMS 計算值 C23H25N20 (M + H)+ : 345. 2 ;實測值：345· 2。 化合物81 _ ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm): 8. 51 (s, 1H); 8. 47 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8. 12(s, 1 H); 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7. 59 (d, J = 8. 4 Hz, 2H); 7. 18-7. 34 (m, 3H); 6. 95 (d, J = 8. 4 Hz, 1H); 2. 53 (s, 6H); 2. 49 (s, 3H) ； ESMS 計算值 C21H21C1N30 (M+H)+ : 366. 1 ;實測值：366. 1。 化合物82 Ή NMR (300 MHz, CdClz) δ (ppm)： 8.98 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.39 (d, J - 4.8Hz, 1H); 7.89-7.92 (m, 1H); H4 92653 1332832 7.68-7.76 (m, 3H); 7.26-7.38 (m, 3H); 6.92 (d, J -8.4Hz, 1H); 4.45-4.51 (m, 1H); 4.17 (q, J - 7.2 Hz, 2H); 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H);2.43 (s, 3H); 1.30 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) ; ESMS 計算值 C23H24N303 (M + H)+ : 390. 2 ; 實測值：390. 1。 化合物8 3 f^MR (300 MHz，CDC13)5 (ρρπι): 8.48 (s, 1H); 8.43 (d, J 二 5.1 Hz, 1H); 8.34(s, 1 H); 7.69 (d, J = 8·7 Hz, 2H); 7. 55 (d, J - 8. 7 Hz, 2H); 7. 21-7. 31 (m, 3H); 6. 88(d, J- 8.4 Hz, 1H); 4. 01 (q, J = 7. 2 Hz, 2H); 2.46 (s，3H); 1. 35 (t，J = 7· 2 Hz，3H) ; ESMS 計算值 C21H2〇ClN202 (M + H)+ : 367. 1 ;實測值：367. 1。 化合物86 W NMR(CDC13)5 (ppm) 7.8 (m，3H)，7.6 (m，2H), 7.4 (ηι, 4H), 7_ 0 (m，2H) ; ESMS 計算值 C2〇HnClF5N0 (M + H)+ : 412. 0 ;實測值：412. 0 (M + H)+。 化合物8 7 ]H NMR (CDC13) 5 (ppm) 7.9 (br, 1H), 7.6 (d, 2H, J -8), 7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 2H, J= 8), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 2.30 (S, 3H), 2.18 (s, 3H)； ESMS 計算值 C21H]7F2NO : 338. 1 ;實測值：338. 0 (M+H)+。 化合物88 !H NMR (CDC13)(5 (ppm) 8.0 (br, 1H), 7.6 (d, 2H, J = 8)，7.4 (m，3H), 7.2 (m, 3H)，6.9 (m, 2H);ESMS 計算 145 92653 1332832 值 CmHuCUF^O : 378. Ο ;實測值：378· Ο (M+H)+。 化合物90 * ]H NMR (300 MHz, CdC\3) δ (ppm): 8.58 (d, J= 16.8Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7. 86-7. 80 (m, 3H), 7.51 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J - 9.0Hz, 1 H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (td, J = · 1· 5，7. 8Hz，1H) ; ESMS 計算值 C22HI3F5N20 (M + H)+: . 416. 09 ;實測值：417. 0。 化合物92 · ]H NMR (300 MHz, CDC13) ά (ppm): 7.87-7.83 (m, 2H), 7. 80 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 53-7. 41 (m, 5H), 6. 95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.56-6.51(m, 1H)，3.98 (s, 3H), 3.97 (3，311);£81^計算· 值 C24H]9F3N20 3 (M + H)+ : 440. 1 3 ;實測值：441· 1。 · 化合物12 5 ]H NMR (CDC13) 〇 (ppm) 7.9 (br, 1H), 7.7 (d, 2H, J = ^ 8), 7.5 (d, 2H, J = 8), 7.4 (m, 1H), 7.0 (m, . 2H), 6.9 (m，3hT), 3.80 (s, 3H)，3.70 (s，3H);ESMS 計算值 C2iH17F2N03 : 370. 1 ;實測值：370. 0 (M + H)+。 化合物85 ]H NMR (CDC13)(5 (ppm) 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.5(m5 1H), 7.4(d, 2H, J = 8), 7. 0 (m, 3H)； ESMS 計算值 C21HnF8NO (M + H)+ : 446. 5 ;實測值：446. 0 (M+H)+ 。 146 92653 1332832 化合物12 6 ]H-NMR (DMS〇-d6) (5 (ppm) 10.9 (br, 1H), 7.8 (m, 3H), 7. 6 (d, 2H, J = 8), 7. 4 (m, 1H), 7. 2 (m, 4H), 2. 40 (s, 3H) ; ESMS 計算值 C2IH14F5NO (M + H)+ : 392· 1 ;實測值： 392.0(M+H)+ ° 化合物12 7 ]H-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm) 8. 0 (m, 2H), 7. 65 (s, 1H), 7. 4 (m, 1H), 7.1 (m, 4H), 6. 7 (d, 2H, J = 8), 6.3 (t, 1H, J = 6)，4. 3 (d，2H，J = 6) ; ESMS 計算值 C21Hi3F8N (M + H)+ : 432. 1 ;實測值：432. 0 (M+H)+。 化合物12 8 ]H-NMR (DMSO-d6) (5(ppm) 8.0 (d，1H，J = 8), 7.9 (d， 1H, J = 8), 7. 65 (s, 1H), 7. 4 (m, 1H), 7. 1 (m, 4H), 6. 7 (d，2H，J 二 8)，4.3(s，2H);ESMS 計算值 C21HI3F8N: 432. 1 ;實測值：432. 0 (M+H)+。 化合物12 9 ]H-NMR (CDC13)5 (ppm) 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (ra, 3H), 6.7 (d, 2H, J - 8),4.4 (d, 2H, J - 6), 4.2 (•t, 1H, J=6), 3.78 (s, 3H);ESMS 計算值 C2QH16C1F2N0 (M + H)+ : 360. 1 ;實測值：360. 0 (M+H)+。 化合物13 0 ]H-NMR (DMS0-d6) o (ppm) 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (d, 1H, J = 3)，7.1 (m,3H)，6.7 (d, 2H, J 二 8), 4.3 (s, 2H)，3. 74 (s，3H) ; ESMS 計算值 C2QH16C1F2N0: 360. 1 ; 147 92653 1332832 實測值：360. Ο (M+H)+。 ·· 化合物132 " 5H NMR (300 MHz, CDC13) (5 (ppm) ： 7.68-7.62 (m, 3H), 7. 53-7. 50 (m, 2H), 7. 41 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 33 (dd, J = 2.7，8.7Hz，1 H)，7.20 (d，J = 8.7Hz，1 H)，6.31 (t，J = 73. 8Hz，1H)，3· 00 (s，3H) ; ESMS 計算值 · C]7H12ClF2N3〇2S (M + H)+ · 395· 03 ;實測值：396. 〇。 實例2 :對IL-2產生之抑制作用 取Jurkat細胞置於96孔盤中（每孔5〇萬個細胞，含% 於1 %FBS培養基中）’然後添加不同濃度之本發明試驗化合 物。10分鐘後，細胞經PHA活化（最終濃度2. 5/z g/mL)， 於37°C與C〇2下培養20小時。最終體積為2〇〇从L。培養 後，細胞離心，收集上澄液，分析IL_2產量之前先保存在· -70°C下。採用ELISA套組商品（IL_2 Eli__pair，法國 Diaclone ReSearch，Besanc〇n)檢測 α_2 之產量，得到劑. 量效應曲線。相對於無刺激對照組，計算接受刺激後之^ 大IL-2產生X到50%抑制時之濃度作為心值。 令 92653 148 I332832 IC50 化合物 <1OOnM 18, 20, 21， 23*， 24, 27, 28, 43, 44, 45, 46, 47, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 63, 64, 65, 66， 67, 68, 69, 72, 73, 74, 75, 76, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 125, 126，127，128, 129, 130,與 131 100-500 nM 1， 2, 8, 12, 15, 16, 19, 22, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 48, 51， 60, 62, 70, 71， 77, 78, 80, 90,與 91 500ηΜ-1β Μ 3, 4，7，35，39，49，57，61， 與 131 >1 // Μ 5, 6，9, 10, 11， 13, 14, 17, 25, 與 26 _ 未試驗 29, 30, 31 %最低ic50值 實例3 : TRPM4通道之活化作用 於過度表現TRPM4之Jurkat細胞與HEK-293細胞中測 定TRPM4電流。細胞外溶液包含下列（mM) : NaCl 140、KC1 9 〇 • 8、MgCl2 2 ' CaCl2 1、葡萄糖 10 與 HEPES-NaOH 10 (ph rj • 2) °細胞内溶液包含下列:麩胺酸鉀12〇、NaCl 8、
MgCi2 1、K〜BAPTA 10、HEPES-CsOH 10 (ph 7. 2)。每 2 秒 進订電壓衝擊一次（50 ms内由-100升至H00 mV)，電壓衝 '^處王里^ . 5之細胞保持在-80 mV。細胞内之游離約調整至 3〇〇 nM 。 149 92653 1332832 採用本方法測試本發明代表性化合物（包括化合物Μ ^24)活化删4之能力。^值在20至5GnM之範圍内。. 貝例4於RBL細胞、jurkaT細胞、與初代τ細胞中抑制 Icrac電流之膜片鉗試驗 一般而言，採用全細胞膜片鉗方法檢測本發明化合物 對媒介Icrac之通道之影響。此等實驗中，對膜片鉗處理之. 細胞建立底線值。然後使試驗化合物脹滿含於細胞外溶液 中之細胞，測定化合物對込…之影響。可調變“例如：. 抑制）之化合物即為適用於本發明中供調變⑶離子通道 活性之化合物。 1) RBL細胞 取大老鼠嗜鹼性白血病細胞（RBL_2H3)於補充i 〇%胎 牛血清之DMEM培養基中，於95%空氣/5% c〇2之蒙氣下生 長。細胞先接種在蓋玻片上1至3天後才使用。 記錄條件 % 採用使用EPC10之膜片鉗技術（德國HEKAElectr〇nik， Lambrecht)之全細胞組態記錄各細胞之膜電流。電極（電阻 2至5 ΜΩ)係由硼矽酸鹽毛玻璃管（Sutter· Instruments， Novato，Ca)形成。於室溫下記錄。 細胞内吸量管溶液
Cs-麵胺酸鹽 120mM ; CsCl 20mM ; CsBAPTA 10mM ; CsHEPES lOmM ; NaCl 8mM ; MgCl2 ImM ; IP3 〇· 〇2mM ;使用
CsOH調至pH=7. 4(遮光，並於實驗前保持在冰上）。 92653 150 1332832 細胞外溶液
NaCl 138mM ; NaHEPES ， 10mM ; CsCl l〇mM ; CaCl2 lOmM ; 葡萄糖 5. 5mM; KC1 5. 4mM; KH2P〇4 〇. 4mM; Na2HP04H2 0. 3mM， 使用NaOH調至pH=7. 4。 化合物處理 取含各化合物之1 〇 mM母液，使用DMSO進行一系列稀 釋（10 // Μ、3. 2 a Μ、1 // Μ、316 nM、1〇〇 nM、32 nM)。最 終DMSO濃度總是保持〇. 1 〇%。
貫驗方法 採用50毫秒試驗法，每2秒追蹤一次lCRAC電流，其 中電壓由-100 mv驟升至+ 100 mV β在衝擊試驗之間之膜電 位保持在OmV。典型實驗中，内向性電流（inwardcu]rrxut) 高峰應在50至1〇〇秒内出現。一旦Icrac電流穩定後，即 於細胞外溶液中，以化合物脹滿細胞。實驗結束時，使用 對照組化合物（SKF96365，1〇//M)挑戰其餘電流，以 確保電流仍可被抑制。
數據分析 icRAC電流強度係使用MAT]LAB，於離線分析法中，測定 電壓衝擊時於-8〇 mV於之内向性電流振幅。於同一細胞實 驗開始之初之振幅高峰計算各濃度對Icrac電流之抑制 性。將所有數據點分別代入單一希爾（Hiu)公式中，計算 IC50值與希爾係數。 ^ 結果 表1出示本發明化合物於RBL細胞中抑制50%w電 92653 151 1332832 流時之濃度。由表1可見’數種本發明化合 ^ 流之濃度低於300 nM。 刺lew毛 化合物編號 IC50 31 〇· 1 // Μ 75 0. 2// Μ 66 〇. 3 “ Μ 84 27 〇. 3 // Μ o. 4// Μ 79 〇. 8// Μ SKF96365 4从Μ 表1 .本發明化合物於RBL細胞中抑制 濃度 5〇%icrac電流時之 2) Jurkat細月包 細胞 取Jurkat T細胞於蓋玻片上生長 ’然後移至記錄箱· 中，保持在下列組成之標準改良式林格氏溶液中：hd 145 mM、KC1 2. 8 mM、CsCl 10 mM、CaCl2 1〇 mM、MgCl2 2 mM、 葡萄糖 10 mM、HEPES-NaOH 10 mM，PH 細胞外溶液 7. 2。 細胞外溶液包含1 〇 mM CaNaR、1丨^ 5 mM葡萄糖與下文 所說明濃度之試驗化合物。 細胞内吸量管溶液 標準細胞内吸量管溶液包含胺酸鹽M5禮、 92653 152 1332832
NaCl 8 mM、MgCl2 1 mM ' ATP 〇. 5 mM、GTp 〇. 3 _，以 Cs〇h 調至口117.2。溶液中補充含1〇_(：3咄邡1^與4.3至53禮
CaCl2之混合物，使[ca2+]i緩衝至靜止濃度（resti^ level)100 至 150 nM 〇 膜片夹記錄法 胰月鉗貫驗係於 ^ ' …也珂〈坌細胞組態
進行。由以電腦為主之膜片鉗擴大系統（Epc_ 9，HEM , L^brech^德國）取得高解析電流記錄值。塗覆办丨抑以⑧ 媒片吸量管填充標準細胞内溶液後之電阻為2至4㈣之 間。確定全細胞組態後，立即在心3期間產生電壓衝擊， 由-⑽升至州_’由〇心箝位電位㈤㈣邮灿⑴ 之傳达速度為3GGS 4GG秒期間〇.5HZ。所有電㈣細過 校正’使細胞内與細胞外溶液之間之液體交接電 ^。電流在2. 3 k η z下過遽，们心s之間隔數位化 疋電容性電流與串聯電阻，並於各㈣衝擊之前，使用、 EPC-9之自動化電容補償進行校正。
數據分析
活化作用知之第一次種^雜A X 牙人衝4所付iCRAC(通常1至3)於2 =經數位化過渡’收集並在接續之所有電流記錄中作為 ^ :咸值Ueak-S_ubstract 10n)。在_8_或選定電壓下測 7振幅’自經過漏減值校正之個別衝擊電流記錄值 到内向性電流隨時間變化之低解析度發展。 于 結果 1//M化合物66於Jurkat 細胞中抑制>90%Ι^(η=3)。 】53 1332832 1 // Μ 化合物 31 於 Jurkat 細胞中抑制 >43%lcrac(n = 3)。 · · 10#M化合物66對Jurkat細胞中TRPM4電流沒有影*· 響。 3 )初代T細胞 初代T細胞製法 初代τ細胞得自人類全血樣本，其係添加1〇〇/zL富. 含RosetteSep®人類T細胞之混合液至2 mL全血中。混合 物於室溫下培養20分鐘，然後以等體積含2% FBS之pBS稀· 釋。混合物塗覆在RosetteSep® DM-L·重力培養基上面，% 然後於室溫下，在1 200g下離心2〇分鐘。自血漿/重力培 養基界面回收豐富之T細胞，以含2% FBS之PBS洗滌2 次，依RBL細胞所述方法用於膜片鉗實驗中。 結果 第1圖為RBL細胞與初代了細胞在不同濃度化合物3 i 之存在下對iCRAC電流之抑制性。採用已知之Icrac電流抑制 劑SKF96365對ICRAC電流之抑制性作為對照組。由第i圖 可見’化合物31在初代T細胞中及rbl細胞中抑制ICRAC 電流之程度相同。 貫例5 :於初代人類PBMCs中對多種細胞素之抑制作用 取周邊血液單核細胞（peripherai blood mononucl ear cel Is; PBMCs)，於不同濃度本發明化合物或環孢素a(CsA) (係一種細胞素生產之抑制劑）之存在下，接受植物凝集素 (Phytohemagglutinin; PHA)刺激。細胞素之產量係採用自 商品取得之人類此1^分析套組（來自cell Science, 92653 154 1332832
Inc.)，依製造商之指示測定。 表2出示CsA與化合物31、66與75抑制5〇%細胞素 產量時之濃度。由數據可見，化合物31、66與75為α-2、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、INF-r 與 TNF-a 之強力抑 制劑。此外，本發明化合物不會抑制抗-炎性細胞素IL-10。 表2 :抑制細胞素之IC5Q值 化合物 編號 I L~2 (nM) IL-4 (nM) IL-5 (nM) IL-10 (nM) IL-13 (nM) GM~ CSF (nM) INF-T (nM) m-a (nM) CsA 3 25 7 948 67 109 18 26 75 4 103 7 >1000 15 152 23 81 31 6 71 11 >1000 51 97 42 68 66 20 445 21 >1000 75 448 88 271 實例6 :本發明化合物為RBL細胞中去粒化作用之強力抑 制劑 方法： 進行分析前一天’使已於96孔盤中生長至緻密度 (confluence)之RBL細胞於37。(：下培養至少2小時。各孔 中培養基換成包含2//Lg/mL抗-DMP IgE之100^ ；[新鮮培 養基。 ° 次日，細胞經PRS(2. 6 mM葡萄糖與〇_ 1% BSA)洗滌— 次’添加160 /2 L PRS至各孔中。添加試驗化合物至含2〇 92653 155 1332832 1〇X所需漢度之孔中，於37°C下培養2〇至4〇分鐘。 添加20“ H)X小白鼠抗igE(1ML/mL)。添加抗㈣後 15至40分鐘時，出現最高去粒化作用。 結果： 第2圖為不同漢度之化合物31與化合物66於狐細 胞中抑制絲化之百分比。化合物31抑制咖去粒化之濃. 度為0.38/zpM’化合物66為〇43mM。庫存操控（伽㈤― operated)通道之已知抑制劑s〇96365，抑制5〇%去粒化時. 所需濃度超過20以Μ。 | 實例7 :投與本發明化合物後，於自食蟹狼（cyn〇n)〇igus monkeys)收集之全血中抑制細胞素 IV與經口投藥法： 取3隻非首次試驗之食蟹猴於各投藥前禁食一夜及每 次投藥後禁食4小時。每隻食蟹猴經靜脈内投與一劑適當 試驗化合物後，投與1 mL潤洗之生理食鹽水，以沖洗導管。— 採用經校正之針筒幫浦輸人劑量H、時。經過―周清除期 後’對相同之3隻食蟹狼經口中胃管投與一劑適當試驗化 合物劑量調配物，然後使用1〇 mL自來水沖洗。經過第2 次之-週清除期後，對相同之3隻食蟹猴經口中胃管第2 次投與一劑適當試驗化合物劑量調配物，然後使用1〇乩 自來水沖洗。經過第3次之一週清除期後，對相同之3隻 食蟹狼經口中胃官第3次投與—劑適當試驗化合物劑量調 配物，然後使用10 自來水沖洗。在每劑量前及丨、2 與4小B^·後（自IV投樂劑量開始時計算），取血樣（第^組 92653 ]56 1332832 取3mL/樣本，第2與3組取2mL/樣本）加至含肝素鈉之試 管中，保存在室溫下，測定各樣本中試驗化合物濃度。表 3综合說明每隻食蟹猴接受之劑量、投藥途徑與接收之媒 劑。包括C s A組作為陽性對照組。 劑量 組別 食蟹猴 隻數 試驗 化合物 調配物 投藥 途徑 媒劑 劑量濃度 (mg/kg) 劑量體積 (mL/kg) 收集之 母質 1 1 1 CsA IV 5% PEG200/5% Cremophor EL/ 4. 5%右旋糖 5 2 血液a 2 2 化合物 31 IV 5% PEG200/5% Cremophor EL/ 4. 5%右旋糖 5 2 血液b’C 3 3 化合物 75 IV 5% PEG 200/5% Cremophor EL/ 4. 5%右旋糖 5 2 血液b’e 2 1 1 CsA P0 0. 5%甲基纖維素 30 1 血液3 2 2 化合物 31 P0 0. 5%甲基纖維素 30 1 血液b'e 3 3 化合物 75 P0 0. 5%曱基纖維素 30 1 血液b，C 3 1 1 CsA P0 0. 5%曱基纖維素 30 1 血液a 2 2 化合物 31 P0 0. 5%曱基纖維素 30 1 血液b’e 3 3 化合物 75 P0 0.5%甲基纖雄素 30 1 血液b’e 4 1 1 CsA P0 0. 5%甲基纖維素 30 1 血液A 2 2 化合物 31 P0 0.5%甲基纖維素 30 1 血液b’E 3 3 化合物 75 P0 0. 5%曱基纖維素 30 1 血液b‘e a於投藥前及投藥後1、2與4小時時收集3 mL血液至含 肝素納之試管中。 b於投藥前及投藥後1、2與4小時時收集2 mL血液至含 肝素鈉之試管中 ]57 92653 1332832
、8與24小時時收集〇. 5mL c於投藥前及投藥後1、2、 血液至含肝素納之試管中（ 結果 於經…輸液投藥前及投藥S 1、2與4小時所收隼之 全血樣本中，經PMA/離子黴素刺激之IL_2產量示於第3 圖中。數據顯示’投與化合物31與75後4小時顯著抑制 IL-2產生。 於經iv輸液投藥前及投藥後1、2與4小時所收集之 全血樣本中，經PMA/離子黴素刺激之TNF-α產量示於^ 4 圖中。數據顯示，投與化合物31與75後4小時 TNF-α產生。 a」 .於經口投藥前及投藥後W與4小時所收集之全血樣 本中，經PMA/離子黴素刺激之a_2產量示於第5圖中。 數據顯示，投與化合物75後4小時顯著抑制il_2產生。
於經口投藥前及投藥後卜2與4小時所收集之全血费 本中，經PMA/離子黴素刺激之TNF_a產量示於第6圖中^ 數據顯示，投與化合物75後4小時顯著抑制謂卜以產生。 本文所摘錄所有公告案、專利申請案、專利案及1他 文獻之揭示内容已以引用之方式完全併人本文中。若^ 突時，將由本說明書（包括其定義）控制。此外，1中之2 料、方法與實例僅供說明用’並無意以任何 【圖式簡單說明】 限制。 第1圖為於RBL-細胞與初代人類丁—細胞中 ά 抑制％對化合物31之濃度作圖。圖中 :机 义用g知iCRAC抑制劑
I5S 926^ 1332832 SKF96365抑制icrac電流之％作為陽性對照組。化合物μ在 RBL細胞與初代人類τ細胞中為強力 I CRAC抑制劑。 第2圖為不同濃度之化合物31與66於RBL-細胞中對 去粒化之抑制％作圖。化合物31抑制5〇%去粒化時之濃度 為〇. 38/i Μ ’化合物66為〇. 43# Μ。以不同濃度SKF96365 之去粒化抑制％作為陽性對照組。化合物31與66在 細胞中為強力去粒化抑制劑。 第3圖為食蟹猴在接受IV輸液CsA(對照組）、化合物 31或化合物75之前及之後1、2與4小時時所抽取血液樣 品中’ PMA/離子黴素刺激il-2產生之作圖。 第4圖為食蟹猴在接受IV輸液CsA(對照組）、化合物 31或化合物75之前及之後卜2與4小時時所抽取血樣口中， PMA/離子黴素刺激TNF-α產生之作圖。 第5圖為食蟹猴在接受口服CsA(對照纽）、化合物w 或化合物75之前及之後卜2與4小時時所抽取血口樣中， PMA/離子黴素刺激IL-2產生之作圖。 第6圖為食蟹猴在接受口服CsA(對照組、 ' 化σ物31 或化合物75之前及之後1、2與4小時時所也〜 吓抽取血樣中， PMA/離子黴素刺激TNF-α產生之作圖。 92654 159

Claims (1)

  1. Rrl·朴5 第93121850號專利申請 (99 年 6 月 U 曰 案 、曰修正本 竺告ί 、申請專利範圍： 種下列結構式代表之化合物或其醫藥上可接受之鹽 之用途，係用於製造於細胞中抑制Ca2+釋放所活化^ 通道（CRAC)之藥劑：
    (0 其中： X為可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之三 唑基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要經取代之吲 哚哄基； Y為NR!R2、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之5至1 〇員雜環基、 可視需要經取代之單環芳基或可視需要經取代之5至 10員雜芳基； A 為-0-、-S(0)p-、-NH---NZ---CH=CH-、-CZ:CH-、 -CH=CZ---N=CH-、-N=CZ-、-CH=N-、-CZ=N-或-N=CH-、. -N=CZ-、-CH=N-或-CZ=N-之 N-氧化物； 各Z選自可視需要經取代之烷基； L為選自下列各物組成之群中之連接基：_NRcH2、 -C(0)- ' -NR-C(O)- ' -C(0)-NR---C(S)- ' -NR-C(S)- ' -C(S)_NR-; 160 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月1 1曰） 各R分別獨立選自：-H、烷基、乙醯基、第三丁氧 羰基、苯曱氧羰基； 其中對於上述可視需要經取代之基團之取代基包 括Ci-Ci。烧基、3至10員單環雜環基、芳基、5至10 貝雜方基、鹵.Ci-Ci〇烧基、_C(0)NRiR2、.齒基、-〇R4、 氰基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-NR!R2 ' -SR4 或-C(0)0R4， 其中Ri、R2及尺4每次出現時’獨立地為11或（：1-1。烷基_; n為0至4之整數；及 Ρ為0、1或2 〇 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該CRAC離子通 道在接受對象内，且係由對該接受對象投與化合物而受 —到抑制。 3. 如申睛專利範圍第2項之用途，其中，該化合物由下列 結構式代表：
    或其醫藥上可接受之鹽，其中：. A?為 CH、CZ、N 或 N~^0 ; R3為Ci-C丨。烷基、3至10員單環雜環基、芳基、5 ，10貝雜芳基、鹵匕-Ch烷基、-(ΧΟ)ΝΙΜ、鹵基、-〇R4、 =基、i 烷氧基、-C(〇)r4、、—sr4 或-C(0)0R4.， ’、中Ri、R2及I每次出現時，獨立地為H或烷基； 161 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年ό月1 1日、 及 m為〇或1至5之整數。 4.如申,請專利範圍第3項之用途’其中，^為ch。， 5·如申請專利範圍第4·項之用途，其中，L為-NHC(O)-或 -NHCH2- 〇 6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中，γ為可視需要經 取代之苯基、可視需要經取代之吡π定基、可視.需要經取 代之噻吩基、[1，2, 3]噻二唑基、可視需要經取代之異 噚唑基、1H-吡唑基、喹啉基、味唑基或2, 3-二氫苯并 [1，4]對二氧雜環己二烯。 7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中，γ為可視需要經 取代之苯基' 可視需要經取代之吡啶基或可視禽要經取 代之[1，2, 3]噻二唑基。‘ 8. 如申請專利範圍第γ項之用途，.其中，該化合物由下列 結構式代表：.
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： R7 與 Re 刀別獨立為 _H、_CF3、_CN、—〔（〇)⑶3、_F、 -Cl ' -0CH3 ^ -〇CH2CH3-C(0)0CH2CH3 ^ -SCHs ^ -NHCH3 或Cl_C4烷基，但其限制條件為h或b中至少一者不為 92654修正版 162 第93121850號專利申請案 -JJ 〇 (99 年 6 月 1 1 曰） 9.如申請專利範圍第8項之用途，其中，該化合物由下列 結構式代表：
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： A!為 CH、CR9、N 或 N—0 ; h每次出現時，分別獨 立為鹵基、Ci-a烷基、C^-C4 鹵烷基、Cl~C4烷氧基、CrG鹵烷氧基或經.基；及 q為〇或1至5之整數。 10如申請專利範圍第9項之用途，其中，該化合物由下列 結構式代表：
    (XII) 或其醫.藥上可接受之鹽，其中： Rio與R"分別獨立為-F、-Cl、CrC4烷基、c,-C4鹵烷基、 C1-C4院氧基或Ci-C4鹵炫氧基。 11.如申請專利範圍第9項之用途’其中’該化合物由下列 163 92654修正版 結構式代表： 第93.12185〇號專利申請岽 (9 9年6月1 1日
    (XIII) '或其醫藥上可接受之鹽，其中： “與Ru分別獨立為-F、、C1、Ci_C4烷基、Ci_C4鹵烧基、 Cl-C4烷氧基或C丨一c4鹵烷氧基。. 12.如，申請專利範圍第2項之用*，其中，該化合物由下列 結構式代表：
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： R12與R13_母次-出現時’分別獨立為Ci-Cio燒基、'3. 至10員單環雜環基、芳基、5至1〇員雜芳基、鹵匕-U 烧基、'CCCONH、鹵基、一0R4、氰基、鹵烷氧基、 _C(0)R4、-服也、-SR4 或-C(0)0R4，其中 L、R2 及 R4 每次出現時獨立地為Η或Cll。烷基； Γ為0、1或2 ; 164 92654修正版 ^^OJZ ^^OJZ 第93121850號專利申請案 (99年6月11曰） 其中，L 為-NHC(O)-其中，該化合物由下 S為0或1至4之整數；.及 Ρ為1或2。 、 13. 如申請專利範圍第丨2項之用途 且1為可視需要經取代之苯基。 14. 如申請專利範圍第13項之用途 列結構式代表；
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： Rh 與 Ri5 分別獨立為 __cf3、-〇cH3 ,、-F、-C1 或 -C(0)〇CH3 ;及 ΐ為0、1或2 〇 15.如申請專利範圍第“項之用途，其中，該化合物由下 列結構式代表：
    92654修正版 165 第93121850號專利申今宏 ^ ^ ^ (99年ό月u 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R9每次出現時，分別獨立為鹵基、Cl_c4烷基、匕-匕 齒烧基、C1-C4烧氧基、Cl_c4鹵烷氧基或羥基；及 .如申睛專利範圍第15項之用途，其中，該化合物由1 列結構式代表：.
    •如申睛專利範圍第1.5項之用途，其中，該化合物由下 列結構式代表： 闩16
    166 92654修正版 丄划2832 第93121850號專利申請案 -¾甘 （99年6月11曰） 虱其醫藥上可接受之鹽，其中Rie與I?分別獨立為_ρ 或--OCHs'。 18.如申請專利範圍第2項之用途，其t，該化合物由下 結構式代表 列
    -Y .或其醫藥上可接受之鹽，其中 匕為Ci-Cn烷基、3至10員單環雜環基、芳基、 至員雜芳基、菡c广c!。烷基、-C(0)NRlR2、齒基、_〇R4 氰基、鹵烷氧基、-C(0)R4、-NRlR2、_SR4 或_c(〇)〇R4， 其中Ri、R2及R4每次出現時，獨立地為H或Cii。烷基 及 u為〇、1或2〇 19·如申請專利範圍第則之料，其中，該化合物由下 列結構式代表：
    (XVIII) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R2。與R2】分別獨立為-H、-F、—C丨、Ci_C4烷基、噻 92654修正版 167 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月1 1曰） 吩基、-OCH3、-CF3 或-〇CF3 ; Rs每次出現時，分別獨立為函基、烷基、C!-C4 .鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基或羥基；及 q為0或1至5之整數。 20. —種一個或多個化合物於製造於細胞中抑制ca2+釋放 所活化Ca2+通道（CRAC)之藥劑的用途，其中該一個或多 個化合物係選自下列各物.組成之群與其醫藥上可接受 之鹽： 3-氟-N-(2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-異於酿胺;： 3-氟-N-(2’-曱基-聯苯-4-基）“異菸醯胺； 3- 氟-N-(3’-三氟曱基-聯笨-4-基）-異菸醯胺； N-(2, 2’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟-苯 .醯胺； N-[4-(l，2-二甲基-丁-1-烯基）-3-三氟曱基-苯基] -2, 3-二氟-苯醯胺；. 4’-(2, 3-二氟-苯曱醯基胺基）-聯苯-2-羧酸二甲 基醯胺； ^ 1(2’-三氟甲基-聯苯-4-基）-菸醯胺； N-(2’_三氟甲基-聯苯-4-基）-異菸箍胺； 噻吩-2-羧酸（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 4了氟1-(2’-三氟甲基-聯苯-4-基）_苯醯胺；· 2, 4_二甲基-噻唑-5-羧酸（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 4- 三氟曱基-N-（2’-三氟曱基-聯苯-4-基）-於酸 168 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月11曰） 胺； 2-曱基-5-三氟曱基-噚唑-4-羧酸（2’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； ..2-乙基-5~甲基_211_11比11坐_3-幾_酸（2-三氣曱基-聯 苯-4-基）-醯胺； 2，3-二氟-1^-(2’_三氟甲基_聯苯_4-基〇-苯酸胺； ' 2，5_二氣-N-(2 -三氣甲基-聯苯- 4-基）-苯酸胺； 2，3-二氟- Ν·-(3-氣2’ -三氟甲基-聯苯-4-基）-苯. 醯胺； Ν-(2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4，|)-2, 3-二氟-苯 醯胺； 2，3 -二氟-Ν-(2’ -氟-_5’ -三氟曱基-聯苯-4-基）-苯 醯胺： ' 2, 3-二氟-Ν-(4’ _氟-2.’'-三氟曱基-聯苯_4-基）•苯 醯胺； 2, _3-二氟-N-[4-(2-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯基] •苯醯胺； 2，3-二-氟- 6.’ -三氣甲基-聯苯-4-基）-苯 醯胺；’ 2，3-二氟- N- (2’ -氯-5’ -三it曱基-聯苯-4-基）-.苯 臨胺； 4-甲基-[1, 2, 3]噻二唑-5-羧酸（2,，5’ -雙-三氟曱 基-聯苯_4_基酿胺， 11比'1定-2-叛酸（2’-三氟甲基-聯苯_4-基）-酸胺； 169 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月11曰） 叶匕哄-?-緩酸（2’ -三亂曱基-聯苯_4-基）-酿胺； 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸（2,-氯-5’ -三氟曱 基-聯苯-4-基）-醯胺； .N-(2’，5’-雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-2, 5-二氟-苯 醯胺； N-(2’，5’ -二氯聯苯_4-基）-2，3-二氟-苯酿胺： N-(5’ -氰基-2’ -曱氧基-聯苯-4-基）-2，3-二敗-苯 醢胺； N_(2’.，5’ -二曱氧基-聯苯-4-基）-2，3 -二氣-苯蕴 胺； N-[4-(3, 5-雙-三氟曱基-[1，2, 4]***-4-基）-苯 基]_2，3_二氣-苯酿胺； 3 -曱基塞吩-2,缓酸- (4-(3，5-雙-三氟曱基-[1，2,4]***-4-基）-苯基）-醯胺； N-[4-(3-三氟曱基_5-(〇塞吩-4 -基）-[1，2，4]三0坐 _4_基）_苯基]_2，3_二.氣-苯酿胺；. N-[4-(3-三氟甲基-5-(噻吩-4-基）-[1，2, 4]*** ._4_基）-苯基]-2，3_二氣'•苯酸胺， _ N - [ 4 - (3 -三氨曱基-α引α朵哄-3 -基）-苯基]-2, 3 -二 氟-苯醯胺； N-[4-(3.-氰基-5-三氣甲基-°比咬-2”基）-苯基] 二2，3_二敗苯酿胺； N-(2’，5’-雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基-苯 醯胺； 170 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月1 1曰） ' 5-曱基-異噚唑-3-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 -4-基）-醯胺； 1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基 -聯苯-4_基）_酸胺， [1，2，.3]-噻二唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟甲基-聯 苯-4-基）-醯胺； 異曙唑-5-羧酸（2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-醯胺；’ 3, 5-二甲基異曙唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-•聯苯-4_基）-酿胺；. N-(2’ -甲氧基-5’ _氯-聯苯-4-基）-2，3-二氟-苯酿 胺：. N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱氧基苯 酿胺； N -（2’ -曱氧基-5’ -曱基-聯笨-4-基）-2，3 -二氟苯 醯胺.； N-(2’，5’-二甲基-聯苯-4-基）-2,3-二氟苯醯胺； 3-.甲基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ —雙-三氟曱基-聯苯. -4-基）-醯胺；， .N-(2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-2-羥基苯醯 胺； N-(2’ -曱氧基_5’ -乙.酿基-聯苯-4 -基）-2，3 -二I 苯醯胺； 5-甲基異噚唑-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 171 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月.1 1曰） -4-基）-醯胺； N-(2’，4’，5’ -三曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二氟苯醯 胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2, 3-二曱基 苯醯胺；. N-(2’，5’-雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-甲基-3-氯 苯醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-2-曱基-3-氟 苯醯胺； N-(2.’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-2 -曱基-3 -甲 氧基苯醯胺；. 4-曱基-[1，2, 3]-塞二唑-5-羧酸（2’，5’ -二曱氧基 聯苯-4-基）-醯胺； N-(2’，5’ -二.甲氧基-聯苯-4-基）-2-甲基苯酿胺； 2- 曱基-吡啶-3-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 -4-基)-醯胺； 2, 3-二氫-苯并[1, 4]對二氧雜環己二烯-5-羧酸 (2’，5’_雙-三氟曱基-聯苯-4-基）-醯胺； 卜曱基-1H-咪唑-5-羧酸（2,，5’二雙-三氟甲基-聯 苯-4-基）-醯胺； 3- 曱基-吼啶-4-羧酸（2’，5’ -二甲氧基-聯苯-4-基） < · _蕴胺； 3-甲基-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -雙-三氟曱基-聯苯 -4-基）-醯胺； 172 92654修正版 1332832 第9312185〇號專利申嗜宏 (99年6月U °日， 甲基比啶-4-羧酸（2’ -曱氧基-5, _氯聯苯_4一基） 酿胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2’，5’ -二甲氧基聯苯-4-基）一， 醯胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2,-曱氧基-5’ -氯聯苯_4-基）_ 醯胺； 3-氟-吡啶-4-羧酸（2,，5’ -雙-三I y基聯苯一4一基) -醯胺；’ .3-1f基-吡啶-4-幾酸（2,-甲氧基-5,-曱基聯笨一4一. .基）_酸胺； 3- 曱基比嘴-4-缓酸（2’，5,-二甲基聯苯-4-基）- 醯胺； 4- 甲基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸（2,-甲氧基-5, -乙醯基聯苯-4-基）-醯胺； 3- 氟-吡啶-4-羧酸（2’-二氟曱氧基—5’-氯聯苯-4- 基）-醯胺； 4- 曱基-[1，2, 3]-噻二唑-5-羧酸{2, -(Ν，·Ν-二甲基 知:基）- 5.-三氟甲氧基聯苯- 4基}-酿胺；· 3-曱基-咻啶-4-羧酸（2’ -氯_5,-三氟曱基聯苯-4- 基）-酿胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2,-甲基硫烷基-勝苯-4-基） -酿胺； 3-曱基-吡啶-4-羧酸（2’ -乙基-聯苯-4·；基）-醯胺； 3-甲基-吡啶-4-羧酸(2,-異丙基-聯苯-4-基）-醯 173 92654修正版 1332832 第9Μ2185〇號專利申請素 (9 9年6月1 1曰） 胺； Ν-{5-(2’，5’ -二甲氧基苯基）-π比唆一2_基卜2 -甲基 苯醯胺； ~ 3-甲基-吡啶_4-羧酸（2’，5,-二乙基聯苯-4-基）- 醯胺； 3-甲基-吡啶—4-羧酸（2’ - (Ν，Ν-二曱基胺基）-5, -. 甲氧基聯笨-4-基）-醯聲； 3_甲基-π比啶-4-羧酸（2; -(Ν_二曱基胺基）-5’ -乙. 酉旨基聯本-基）-罐胺： 3-甲基—定~4-羧酸（2,-乙氧基-5,-氯聯苯-4-基） -醯胺： Ν_(2 -二甲氧基一5, 一氯聯苯_4_基）_2,6_二氟苯醯 胺； Ν-(2 -甲氧基—5, __氯一聯苯_4_基）一2, 4, 5_三氟苯 醯胺 胺； 胺； Ν-(2’，5’ -雙〜三Ν-(2’ -氣-5’ ~ 二 氟曱基聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯 氣甲基聯苯_4_基）-2，6_二氣苯酿 Ν-(2’，5’-二 Ν-(2，，5’-二 甲基聯笨—4 -基）_2，6 -二敗苯酿胺， 乳聯苯-4-基）-2, 6-二氟苯醯胺 2,3 一氣-ν~[4—(2_三氟甲基_吲哚畊_3_基）_苯基] -苯醯胺； 2’ 5 一氣[4〜（2-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基] 174 92654修正版 1332832 第93121850號專利申時老 (99年6月u = ''笨醯胺； 3, 4-二甲氧基[4-(2-三氟甲基-吲哚哄-3-基）__ 本基]~苯醯胺； 卜[4-(5-养-2~三氟甲基-吲哚哄_3一基）_苯基] 2，3~二氣-苯隨胺； .. 5-氣-3-[4-(2, 3_二氟-苯甲醯基胺基）-苯基]— 2- 三氟曱基-吲哚哄-6-羧酸甲酯； ； 3-[4-(2, 3-二氟-苯甲醯基胺基）一苯基]一2_三氟甲 基-吲哚D井-6-缓酸曱酯； 2, 3-二氟-N-[4-(6-甲氡基-2-三氟曱基-吲哚畊 -3-基）-苯基]-苯醯胺； N-[4-(5-氟-2-三氟曱基-吲哚卩井_3-基）-苯基] _2, 3-二氟-苯醯胺； N-[4-(5-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚啡-3-基）-苯基] -2, 3-二氟-苯醯胺； N-.[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟甲基—吲哚畊-3-基）-苯 基]-2, 3-二氟-苯醯胺； 5-甲氧基-3-[4_(2, 3~二氟-苯甲醯基胺基）一苯基] -2-三氟甲基-吲哚哄-6-羧酸曱酯； 2, 3-二氟-N-[4-(8-甲氧基-2-三氟甲基-吲哚啡 -3-基）-苯基]-苯醯胺；. 5-氯-3-[4_(2, 3- —氟-苯曱醯基胺基）-苯基]-2-三氟甲基-吲哚畊-卜羧酸曱酯； .5-氯-3- [4_(2，—乳-苯甲酿基胺基）-苯基]-2- 175 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月11曰） 三氟甲基-吲哚畊-7-羧酸甲酯； 2，6-二-（8_甲氧基-2-三氟甲基-0弓卜朵哄 -3-基）-笨基]_苯醯胺； 5_甲氧基-3-[4-(2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）-苯基] —2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸甲酯； Ν-[4-（5-氯-2, 7-雙-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯 基]-2, 6-二氟-苯醯胺； Ν-[4-(5-曱氧基-2_三氟甲基-吲哚畊-3-基）-苯基] -2, 6-:二氟-苯醯胺； Ν-[4-(5-氟-2_三氟甲基-吲哚畊-3-基）-笨基]-2, 6-二氟-苯醯胺； 2, 6-二氟-Ν-[4-(6-甲氧基-2-三氟甲基-吲哚畊 '_3-基苯基]苯酶胺， 3-[4_(2，6_二乳-本曱酿基胺基）_本基]-2二農曱 基-吲哚畊-6-羧酸曱酯；. 5 -氣-3_[4_(2，6-二氣-本甲酿基胺基）-苯基.]-2-三氟曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； N-[4-(5-氯-2,三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基卜 2, 6-二氟-苯醯胺； N-[4-(5-氯-2-三氟曱基-吲哚畊-3-基）-苯基] -2, 4, 5-三氟-苯醯胺； 5-氣-3-[4-(2, 4, 5-三氟-苯甲醯基胺基）-苯基] -2-三氟甲基-吲哚明^6-緣酸甲酯； 3-[4-(2’ 4, 5-三氟一苯曱醯基胺基）_苯基]_2_三戴 176 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月11曰） 曱基-吲哚畊-6-羧酸曱酯； 2，4，5-三氨-.N-[4.-(5-氟-.2-三敗.甲基引π朵啡-3-基）-苯基]-苯醯胺； 2,4, 5-三氟-Ν-[4-(6-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊 -3-基）-苯基]-苯醯胺； 2, 4, 5-三氟-N-[4-(5-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊 _3-基苯基]_苯蕴胺，. N-[4-(5-氯-2, 7-雙-三氟曱基-吲哚哄-3-基）-苯 • · 基]-2，4，5_三氣-苯酿胺.； • , . 5-甲氧基-3-[4-(2, 4, 5-三氟-苯曱醯基胺基）-苯 基]-2-三氟曱基-吲哚啡-6-羧酸甲酯； 2, 4, 5-三氟-N-[4-(8-曱氧基-2-三氟甲基-吲哚畊. _3_基苯基]-苯蕴胺；. 氯-3-[4-(2,4, 5-三氟-苯甲酿基骇基）-苯基] -2-三氟曱基-吲哚畊二7-羧酸曱酯； 2, 4, 5-三氟-N-[4-(7-曱氧基-2-三氟曱基-吲.嗓畊 _3_基）-苯基]_苯酿胺「 2, 6-二氟-N-[4-(7-曱氧基-2-三氟曱基-吲哚畊 _3_基苯基]-苯.蕴胺； 2, 3-二氟-N-[4-(7-曱氧基-2-三氟甲基-吲哚哄. _3_基苯基]_苯蕴胺：； N-(2’，5’ -二甲氧基-聯.苯-4-基）-2, 6-二氟-苯醯 胺；，’ N-(2’ -三氟甲基-5’ -甲基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟 177 92654修正版 1332832 第93121850號專利申請案 (99年6月1 1曰） 苯醯胺； N-(2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯 甲基胺； N-(2’，5’ -雙-三氟甲基-聯苯-4-基）-2, 6-二I-苯 > . · · 甲基胺HC1鹽； N-(2’ -甲氧基-5’ -氣-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯甲 基胺」/ N-(2’-甲氧基-5’-氯-聯苯-4-基）-2, 6-二氟-苯曱 基胺HC1鹽；' Ν’，Ν’-二乙基-N-(2’，5’-雙-三氟曱基聯苯-4-基）. 脲； 2，3-二|t-N-[4-(2-三氟-曱基-0引口朵哄_3-基）-苯 基]-苯醯胺； 4 -曱基- N.-[4-(2 -曱基-。弓卜朵哄-3 -基）-苯.基]-[1，2, 3]噻二唑.5-羧酸醯胺。 178 92654修正版
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