TWI247745B - Amide derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

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TWI247745B TW089104783A TW89104783A TWI247745B TW I247745 B TWI247745 B TW I247745B TW 089104783 A TW089104783 A TW 089104783A TW 89104783 A TW89104783 A TW 89104783A TW I247745 B TWI247745 B TW I247745B
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1247745
、發明說明 疒、+發明係關於_些醯胺衍生物，其可作爲細胞素中介疾 、，=抑制劑。本發明亦關於製備本發明醯胺衍生物之方法 η波等〈醫藥組合物及其在治療方法之用途，例如藉細 月素中介疾病之抑制劑。 J·号一 、人 二=於本發明之醯胺衍生物爲細胞素產生之抑制劑，如 H、、凌匕口子（以下指TNF)例如TNFa，及内白素（以下指 / 矣之不同成員例如1L-l、IL-6和IL-8。於是，本發明 馮:物知有用於治療疾病或醫學病症，其中發生細胞素之 、、例如丁NFa或IL-1之過量產生。已知細胞素係 ^廣頒細胞如單核白血球和巨噬細胞產生，及其引起多種 、、作用，其經相^重要於疾病或醫學病症，如發炎和免 疫調節。例如，TNF_ IL-1已牵連於細胞訊息級聯，其 經相信促成疾病狀態如發炎及過敏疾病和細胞素謗生毒性 又病理。亦知地，在一些細胞系統中，TNFa 中介其他細胞素如〇^之產生。 〃、光及 細胞素之異常量亦經牽連於，例如生理活性類廿醇如前 :腺：和白三烯之產生，蛋白分解酵素如膠原酶釋出之 激’免疫系統之活化，例如由τ-協助者細胞之刺激 舞再吸收之钱骨細胞活性之活化，蛋白多醣自例如敕㈣ 出乏刺激，細胞增殖及血管生成之刺激。 芊 細胞素亦經相信牽連於疾病狀態如發炎及過敏、 生與發展，例如關節之發炎（特別地類風溼性關節=届=屋 節炎和痛風）、胃腸道之發炎（特別地腸炎疾病、月關 腸炎、克隆氏症和胃炎）、皮膚疾病（特 ㊉蕩性結 乾薅、溼疹和 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f )
訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1247745
五、 發明說明（2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r :人）及呼吸性疾病（特別地氣喘、支氣管炎、過敏性關 ' 成人呼及困苦徵候群和慢性阻塞肺疾病），及不同心 血管和腦血管陸磁1 i U _ 、 、 & 1早礙如无血性心衷竭、心肌梗塞、動脈硬化 、、/成咼血壓、血小板凝集、咽峽炎、中風、阿茲海默 氏症、再灌况傷害、血管傷害包括再狹窄和周邊血管疾病 又產生與發展，及例如不同骨代謝之障礙如骨質疏鬆症（ 己括老年和如經後骨質疏鬆症）、潘吉德氏症、骨轉移、高 血鈣症、副曱狀腺機能亢進、骨質硬化、骨質石化症和牙 周病，及骨代謝之異常變化，其可伴隨類風溼性關節炎和 月關節炎。過量之細胞素產生亦經牵連在中^ —些細菌、 眞菌和/或病毒感染之併發症，如内毒素休克、敗血性休克 和毒性休克症候群，及在中介一些CnS手術或傷害之併發 症’如神經重傷和缺血性休克。過量之細胞素產生亦經牽 連在中介或加重疾病之發展，其涉及軟骨或肌肉再吸收、 肺纖維變性、肝硬化、腎纖維變性、見於一些慢性疾病之 惡液質，如惡性疾病、後天免疫不全症候群（AIDS)、腫瘤 侵襲性和腫瘤轉移及多發性硬化。 在引起類風溼性關節炎之細胞訊息級聯中由TNFoc扮演 之中心角色之證據係由TNFa抗體之臨床研究之效率提供（ 柳葉刀，1994，344，1125及英國風溼病學會刊，1995 ，14.， 334)。 因此，細胞素如TNFa和IL-1經相信爲相當範圍疾病和 醫學病症之重要介體。於是，經預期此些細胞素之產生和/ 或作用之抑制將有益於預防、控制或治療如此疾病和醫學 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.—---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ247745
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 病症。 不希望暗不本發明所揭示之化合物僅藉在單一生物過程 〈作用而擁有藥理活性，當然地化合物藉控制_素p3= 酶而控制細胞素之作用。p38激酶，或稱爲細胞素壓抑結 口蛋白質（以下指CSBP)及再活化激酶（以下指RK)，爲有絲 ***因子活化蛋白質（以下指MAp)激酶族酵素之一員，^ 已知能由生理應力如離子輻射者、細胞毒素劑和毒素，例 如内毒素如細菌脂多醣，及由多種劑如細胞素例如TNFa 和IL-1活化。已知p38激酶磷酸化一些細胞内蛋白質，其 涉及酵素步驟之級聯，其導致細胞素如TNFcx和IL-1之生 合成與分泌。p38激酶之已知抑制劑曾由g J Hanson回顧 A鱼^專利之專家意见，1997，！_，729-733。p38激酶 已知能以鑑定爲ρ38α和ρ38β之同質體存在。 揭示於本發明之化合物爲細胞素產生之抑制劑，如TNF 特別地TNFa，及不同之内白素，特別地乩·；！。 一些3-(5·苯甲醯胺基-2-甲基苯基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮 衍生物經揭示於化學摘要，77卷，摘要19599。揭示之化 合物包括：3-(5-苯甲醯胺基-2-甲基苯基）-2-甲基-3,4-二氫 4峻啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基]_2_甲 基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮及3-[5-(4-甲氧基苯甲醯胺基）-2-甲基表基]-2 -甲基-3,4 -二氫π奎咬淋-4-酮。 根據本發明之樣態，係提供一種式la之化合物 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .—'--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（4 )
其中 X 爲-NHCO-或-CONH-; m爲 0、1、2 或 3; R1爲經基、自基、三氟甲基、氰基、氫硫基、硝基、胺基 、羧基、胺甲醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2_6C)晞基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基 、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、（1-6C)烷氧基羰基、K-(1_6C)烷基胺甲醯基、H 二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基 、（1-6C)烷醯基胺基、.（1-6C)烷基-(卜6C)烷醯基胺基、 K-(1-6C)烷基胺磺醯基、Κ，Κ-二-[(1_6C)烷基]胺磺醯基、 (1-6C)烷磺醯基胺基、N_-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基 、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基_(1_6C) 烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（UC)燒基胺 基-(1-6C)烷基、二_[(1-6C)烷基]胺基-(卜6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、ii-(l-6C)烷基胺甲醯基-(卜6C)烷基、Κ，Μ-二 -[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、鹵基-(2-6C)燒氧基、 羥基-(2_6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基_ (1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、（UC)烷氧基羰基· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------,--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1247745 五、發明說明（5 ) (1-6C)烷氧基、胺甲醯基-(1-6C)烷氧基、K1-6C)虎基胺 甲醯基-(1-6(:)烷氧基、L二-[(i_6C)烷基]胺甲酿基-G-6C)烷氧基、胺基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)燒基胺基-(2-6C) 烷氧基、二-[(1_6C)燒基]胺基-(2-6C)烷氧基、自基-(2-6C) 烷基胺基、經基-(2-6(：)烷基胺基、（1-6C)燒氧基-(2-6C)燒 基胺基、氰基-(1-6C)烷基胺基、羧基_(卜6C)燒基胺基、（1-6C) 烷氧基羰基-(1-6C)烷基胺基、胺甲醯基_(卜6C)烷基胺基、 K_(1_6C)烷基胺甲醯基_(1_6C)烷基胺基、K，N_-二-[(1_6C) 烷基]胺甲醯基-(卜6C)烷基胺基、胺基-(2-6C)燒基胺基、 (1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)燒基]胺基-(2-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基鹵基-(1-6C)烷基胺基、 K1-6C)燒基-經基-(2-6C)烷基胺基、.（1-6C)燒基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基胺基、K-(1-6C)燒基-氰基-(1-6C)燒 基胺基、K-(1-6C)烷基-羧基-(uc)烷基胺基、K-(1_6C) 烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基胺基、K-(1-6C)燒基-胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、£H1_6C)烷基K1-6C)規基 胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、K1-6C)烷基泣卫二-[(1-60) 烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、K-(1-6C)虎基-胺基-(2-6C)烷基胺基、K-(1_6C)烷基-(卜6C)烷基胺基-(2-6C)燒基 胺基、.（1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)燒基胺 基、鹵基-(2-6C)烷醯基胺基、巍基_(2-6C)燒醯基胺基、（1-6C) 烷氧基-(2-6C)烷醯基胺基、氰基-(2_6C)院驢基胺基、羧基 -(2-6C)烷醯基胺基、（1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷醯基胺基 、胺甲醯基-(2-6C)烷醯基胺基、K-(1-6C)燒基胺甲醯基- -8 - $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 -------'--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（6 ) (2-6C)烷醯基胺基、L二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(2-6C) 烷醯基胺基、胺基-(2-6C)烷醯基胺基、（UC)烷基胺基― (2-6C)烷醯基胺基或二-[(1_6C)烷基]胺基- (2-6C)烷醯基胺 基， 或Ri爲芳基、芳基-(i_6C)烷基、芳基-(uc)烷氧基、芳氧 基、芳基胺基、Nr(l-6C)燒基-芳基胺基、芳基- (1-6C)坑基 胺基、N_-(UC)燒基-芳基- (1-6C)燒基胺基、芳酿基胺基、 芳基續醯基胺基、芳基胺續驢基、芳基- (2-6C)娱*醯基胺 基、雜芳基、雜芳基- (1-6C)燒基、雜芳氧基、雜芳基- (1-6C)烷氧基、雜芳基胺基、K1-6C)烷基-雜芳基胺基、雜 芳基-(1-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基-雜芳基-（1-6C)烷基 胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳基磺醯基胺基、ϋ-雜芳基胺 磺醯基、雜芳基-(2-6C)烷醯基胺基、雜芳基-(1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、R-(l· 6C)烷基·雜芳基_(1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、雜環基、雜 環基-(1-6C)烷基、雜環氧基、雜環基-(1-6C)烷氧基、雜環 基胺基、K-(1-6C)烷基-雜環基胺基、雜環基-(1-6C)烷基胺 基、K-(1-6C)烷基-雜環基-(1-6C)烷基胺基、雜環基羰基胺 基、雜環基續醯基胺基、雜環基胺續醯基、雜環基_(2_ 6C)烷醯基胺基、雜環基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環 基-(1-6C)烷基胺基_(1-6C)烷基或Nr(l_6C)烷基-雜環基_ (1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基， 或（Rbm爲（1-3C)伸烷二氧基， 及其中在前界定之任何R1取代基，其包括連至2個後原子 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) —,—'--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 〈CH2基或連至i個碳原子之CHs基，可視情況在各該CH2 或CH3基上載有選自羥基、胺基、（1_6C)烷氧基、 燒基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基和雜環基之取代基， 及其中在R1取代基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視情況 載有選自以下之1或2個取代基：羥基、鹵基、（1_6C)烷基 、（1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、K-(1_6C)烷基 胺甲醯基、L二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基 、胺基、（1-6C)烷基胺基、二_[(1_6C)烷基]胺基、鹵基·（1_6(：) 燒基、羥基-(1·6〇烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1_6C)烷基胺基兴1-6C)烷 基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(i-60烷基、芳基和芳基 烷基， 及其中在R1取代基中任何雜環基可視情況載有1或2個氧 基或硫氧基取代基； η爲0、1或2 ; R2爲羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、氫硫基、硝基、胺基 、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 块基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基； 化3爲每基、鹵基、（1_6C)燒基或（1-6C)燒氧基； q爲 0、1、2、3 或 4;及 Q爲芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基胺基、K-(1_6C) 烷基-芳基胺基、芳基-(1-6C)烷基胺基、l(l-6C)烷基-芳 基-(1-6C)烷基胺基、芳醯基胺基、芳基磺醯基胺基、ίi- -10 - ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ —.—'--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 芳基胺甲醯基、芳基胺磺醯基、芳基-(2-6C)烷醯基胺基 、（3-7C)環烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧 基、雜芳基胺基、£H1-6C)烷基-雜芳基胺基、雜芳基-(1-6C)烷基胺基、H-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基胺基、雜 芳基羰基胺基、雜芳基磺醯基胺基、K-雜芳基胺甲醯基、 雜芳基胺磺醯基、雜芳基-(2-6C)烷醯基胺基、雜環基、 雜環氧基、雜環基-(1-6C)烷氧基、雜環基胺基、Mr(l-6C) 烷基-雜環基胺基、雜環基-(1-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基 -雜環基-(1-6C)烷基胺基、雜環基羰基胺基、雜環基磺醯基 胺基、K·雜環基胺甲醯基、雜環基胺磺醯基或雜環基-(2-6C)烷醯基胺基， 及Q係視情況以1、2或3個選自以下之取代基取代：羥 基、自基、三氣甲基、戴基、風硫基、硝基、胺基、竣基 、胺甲酿基、甲酿基、（1-6C)坑基、（2-6C)晞基、（2-6C)块 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)燒基續酿基、（l-6C)fe基胺基、二-[(1-6C)坑基]胺基 、（1-6C)烷氧基羰基、M_-(1-6C)烷基胺甲醯基、ΙΚ-二_ [(1-6C)燒基]胺甲醯基、（2-6C)燒醯基、（2-6C)燒醯氧基、 (1-6C)烷醯基胺基、R-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯基胺基、K-(1-6C)烷基胺磺醯基、iLK-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷*續醯基胺基、Ii-(1-6C)燒基-(1-6C)燒續S&基胺基、鹵 基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1_6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、胺基_(卜6C)烷基、（1-6C)燒基胺基 -(1-6C)燒基、二-[(1-6C)燒基]胺基- (1-6C)板基、竣基_(1- -11 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐i ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（9 ) 6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、胺甲醯基-(1-6C) 烷基、以-(1-6〇：)烷基胺甲醯基-(1-6(：)烷基、以,.二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(卜6C)烷基、鹵基-(2-6C)烷氧基、羥基 -(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基_(1-6C) 烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷 氧基、胺甲酸基-(1-6C)燒氧基、K1-6C)燒基胺甲醯基_ (1-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷氧 基、胺基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷基胺基-(2_6C)烷氧基、 二-[(1-6C)燒基]胺基-(2-6C)燒氧基、鹵基-(2-6C)坑基胺基 、羥基-(2-6C)烷基胺基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)燒基胺基、 氰基-(1-6C)烷基胺基、羧基-(1-6C)烷基胺基、（1-6C)烷氧 基羰基-(1-6C)烷基胺基、胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、ϋ-(1-6C)燒基胺甲 Si 基-(1-6C)燒基胺基、11，^>_二-[(1-6。）坑 基]胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、胺基-(2-6C)烷基胺基、（1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基胺基、二-[(1_6C)烷基]胺基-(2_6C) 燒基胺基、Nr(l-6C)嫁基-鹵基- (1-6C)燒基胺基、K-(l-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基胺基、N_-(1-6C)烷基-(1-6C)燒氧 基-(2-6C)烷基胺基、K-(UC)烷基_氰基-(1-6C)烷基胺基 、K_(1_6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基胺基、.（1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基_(1-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基-胺甲醯基 -(1-6(：)烷基胺基、11-(1-6(：)烷基-11-(1-6€)燒基胺甲酿基-(1-6(：)烷基胺基、及-(1-6<：)烷基-11，]1-二-[(1-6(：)燒基]胺甲 醯基-(1-6C)烷基胺基、H-(1-6C)烷基-胺基_(2_6C)燒基胺 基' K1-6C)烷基-(1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基胺基、K· -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） , '--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 __B7 五、發明說明（) (1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷基胺基、鹵基-(2-6C)烷醯基胺基、羥基-(2_6C)烷醯基胺基、（1_6C)烷氧基 -(2-6C)烷醯基胺基、氰基-(2-6C)烷醯基胺基、羧基-(2-6C) 烷醯基胺基、（1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷醯基胺基、胺甲 醯基-(2-6C)烷醯基胺基、K-(1-6C)烷基胺甲醯基-(2-6C)烷 醯基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(2-6C)烷醯基胺 基、胺基-(2-6C)烷醯基胺基、（1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷醯 基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基胺基、芳基、 芳基-(1-6C)烷基、芳基_(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基胺基 、K-(1-6C)烷基-芳基胺基、芳基-(1-6C)烷基胺基、ϋ-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基胺基、芳醯基胺基、芳基磺醯基 胺基、Κ-芳基胺磺醯基、芳基-（2-6C)烷醯基胺基、雜芳基 、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)燒氧基、 雜芳基胺基、E-(1_6C)烷基-雜芳基胺基、雜芳基-(1-6C) 烷基胺基、N_-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基胺基、雜芳基 羰基胺基、雜芳基磺醯基胺基、雜芳基胺磺醯基、雜芳 基-(2-6C)烷醯基胺基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、 雜芳基-(1-6C)燒基胺基- 基、K-(1-6C)娱*基-雜芳 基-(1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C) 燒基、雜環氧基、雜環基-（I - 6 C )坑氧基、雜環基胺基、 M-(1-6C)烷基-雜環基胺基、雜環基-U^C)烷基胺基、I (1-6C)烷基-雜環基-(1-6C)烷基胺基、雜環基羰基胺基、雜 環基磺醯基胺基、雜環基胺磺醯基、雜環基-(2-6C)烷醯 基胺基、雜環基-(卜6C)烷氧基-(UC)烷基、雜環基-(1-6C) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " I. ,--------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 一 B7 五、發明說明（11 ) 燒基胺基-(1-6C)烷基和烷基_雜環基_(1-6C)烷基 胺基-(1-6C)烷基， 或Q以（1_3C)伸烷二氧基取代， 及其中在前界定Q上之任何取代基，其包括連至2個後原 子之CH2基或連至！個碳原子之ch3基，可視情況在各該 CH2或CH3基上載有選自羥基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)垸基胺基、二吖（1_6C)烷基]胺基和雜環基之取代基， 及其中在Q上取代基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視情 況載有選自以下之1或2個取代基··羥基、鹵基、（1_6C) 燒基、（1-6C)烷氧基、羧基、（1_6C)烷氧基羰基、泣-(1_6C) 燒基胺甲醯基、二烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷 醯基、胺基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基 _(1_6C)烷基、羥基_(1_6C)烷基、（1-6C)烷氧基烷基 、氰基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、二-[(uc)烷基]胺基_(卜6C)烷基、芳基和芳 基-(1-6C)烷基， 及其中當Q爲雜環基或其含雜環基時，或在q上取代基之 任何雜環基，可視情況載有1或2個氧基或硫氧基取代基 或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯； 除了已排除之3-(5-苯曱醯胺基-2-甲基苯基）-2-甲基-3,4-二 氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮及3_[5_(4-甲氧基苯甲醯胺基）-2 -甲基冬基]-2 -甲基-3,4 -二氯π奎岭淋-4 -酉同。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明（12 根據本發明之進一步樣悲’係提供一種式lb之化合物
(R2)n
N - (CH2)q - Q
N \ R3 lb 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中m爲0、1、2或3; R1爲邊基、卣基、三氟甲基、氰基、氫硫基、硝基、胺基 、羧基、胺甲醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2_6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基 、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、（1-6C)烷氧基羰基、.（1-6C)烷基胺甲醯基、H 二·|；(1_6€：)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基 、（1-6C)烷醯基胺基、£H1-6C)烷基胺磺醯基、iLH-二-[(1-6C)燒基]胺續醯基、（1-6C)燒績驢基胺基、M_-(1-6C)燒 基-(1-6C)烷磺醯基胺基、鹵基-(卜6C)烷基、羥基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、胺基 -(1-6C)燒基、（1-6C)^ 基胺基- (1_6C)坑基、一-[(1-6C)燒基 ]胺基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、（1-6C)燒氧基羰基· (1-6C)烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、K-(1-6C)烷基胺曱醯 基- (i-6c)院基、二-[(i-6C)燒基]胺甲酿基- 垸 基、鹵基-(2-6C)燒氧基、羥基-(2-6C)燒氧基、（l-6C)：fe乳 基_(2-6C)烷氧基、氰基-(1_6C)烷氧基、羧基-U-6C)燒氧基 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------*--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（13 ) 、（1 - 6 C)燒氧基談基-(1 - 6 C)抗氧基、胺甲ϊά基-(1 - 6 C)坑氧 基、K1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷氧基、ϋ,Κ-二-[(Ιό C)烷基]胺 甲醯基 -(UC)烷氧基 、胺基 -(2-6C)燒 氧基、 (1-6C)燒基胺基-(2_6C)燒氧基、二-[(UC)坑基]胺基_(2_ 6C)烷氧基、鹵基-(2-6C)烷基胺基、羥基-(2-6C)烷基胺基 、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基胺基、氰基-(1-6C)烷基胺基、 羧基-(1-6C)烷基胺基、（1-6C)烷氧基羰基-(卜6C)燒基胺基 、胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基胺甲酿基-(1-6C)燒基胺基、燒基]胺甲i盛基_(1_6C)貌基 胺基、胺基-(2-6C)烷基胺基、（1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基 胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷 基-鹵基-(1-6C)烷基胺基、M-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基 胺基、M/*(1_6C)燒基-(1-6C)燒氧基-(2-6C)跪基胺基、ϋ-(1-6C)燒基氰基-(1-6C)燒基胺基、K-(l_6C)fe基·叛基· (1-6C)烷基胺基、.（1-6C)烷基-(1_6C)烷氧基羰基_(1_6C) 烷基胺基、Ii-(1-6C)烷基-胺甲醯基-(1-6C)燒基胺基、泣-(1-6C)烷基-K-(1_6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、 (1-6C)燒基-iLK-二-[(1-6C)燒基]胺甲酸基- (1-6C)燒基胺基 、K-(1_6C)燒基-胺基- (2-6C)燒基胺基、K-(1-6C)坑基- (1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基二-[(1-6C) 燒基]胺基- (2-6C)燒基胺基、鹵基-(2-6C)燒Si基胺基、護基 -(2-6C)燒1¾基胺基、（1-6C)抗氧基- (2-6C)feS&基胺基、氣 基-(2-6C)烷醯基胺基、羧基-(2-6C)烷醯基胺基、（1-6C)烷 氧基羰基-(2-6C)烷醯基胺基、胺甲醯基-(2-6C)燒驢基胺基 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,—.--------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1247745 __B7__ 五、發明說明（14 ) 、K1-6C)烷基胺甲醯基-(2-6C)烷醯基胺基、L二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(2-6C)烷醯基胺基、胺基-(2-6C)烷 醯基胺基、（1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷醯基胺基或二-[(1-6C) 烷基]胺基_(2-6C)烷醯基胺基， 或R1爲芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧 基、芳基胺基、K-(1_6C)烷基-芳基胺基、芳基-(1-6C)烷基 胺基、K-(1_6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基胺基、芳醯基胺基、 芳基磺醯基胺基、芳基胺磺醯基、芳基-(2-6C)烷醯基胺 基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)：fe氧基、雜方基胺基、及-(1-6C)燒基-雜芳基胺基、雜 芳基-(1-6C)烷基胺基、K1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基 胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳基磺醯基胺基、K-雜芳基胺 磺醯基、雜芳基-(2-6C)烷醯基胺基、雜芳基-(1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、K-(l-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基胺基-(1_6C)烷基、雜環基、雜 環基-(1-6C)烷基、雜環氧基、雜環基-(1-6C)烷氧基、雜環 基胺基、R-(1-6C)烷基-雜環基胺基、雜環基-(1-6C)烷基胺 基、N_-(1-6C)烷基-雜環基_(l_6C)烷基胺基、雜環基羰基胺 基、雜環基磺醯基胺基、.雜環基胺磺醯基、雜環基-(2-ό C ) k驢基胺基、雜橡基_ (1 - 6 C)規氧基-(1 · 6 C )坑基、雜環 基-(1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基或K-(1-6C)烷基-雜環基-(1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基， 或（Rbm爲（1-3C)伸貌二氧基， 及其中在前界定之任何R1取代基，其包括連至2個碳原子 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) —-- —-—^--------------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15 ) < CH2基或連至1個碳原子之ch3基，可視情況在各該ch2 或CH3基上載有選自羥基、胺基、（1-6C)烷氧基、（1_6〇 燒基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基和雜環基之取代基， 及其中在R1取代基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視情況 載有選自以下之1或2個取代基··羥基、鹵基、（1_6C)烷基 、（1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、K1-6C)烷基 胺甲醯基、二_[(1_6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基 、胺基、（1_6C)烷基胺基、二-[(1_6〇烷基]胺基、鹵基_(1_6C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基 -(1-6C)烷基、胺基_(1-6C)烷基、（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷 基、二_[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C) 烷基， η爲0、1或2 ; R2爲羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、氫硫基、硝基、胺基 、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 块基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基] 月妥基，· R3爲羥基、鹵基、（1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基； q爲 0、1、2、3 或 4;及 Q爲芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基胺基、K-(1-6C) 烷基·芳基胺基、芳基-(1-6C)烷基胺基、N_-(1-6C)烷基-芳 基-(1-6C)烷基胺基、芳醯基胺基、芳基磺醯基胺基、ϋ-芳基胺甲醯基、芳基胺磺醯基、芳基_(2_6C)烷醯基胺基 、（3-7C)環烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) '~" , ,--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（16 ) 基、雜芳基胺基、ii_(l-6C)烷基-雜芳基胺基、雜芳基-(1-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基胺基、雜 芳基羰基胺基、雜芳基磺醯基胺基、ϋ-雜芳基胺甲醯基、 ϋ-雜芳基胺磺醯基、雜芳基-(2-6C)烷醯基胺基、雜環基、 雜環氧基、雜環基-(1-6C)烷氧基、雜環基胺基、.（1-6C) 烷基-雜環基胺基、雜環基-0-6C)烷基胺基、M_-(1-6C)烷基 -雜環基-(1-6C)烷基胺基、雜環基羰基胺基、雜環基磺醯基 胺基、.雜環基胺甲醯基、ϋ-雜環基胺磺醯基或雜環基_ (2-6C)烷醯基胺基， 及Q係視情況以1、2或3個選自以下之取代基取代：羥 基、鹵基、三氟甲基、氰基、氫硫基、硝基、胺基、羧基 、胺甲醯基、甲醯基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1_6C)烷基亞磺醯基、 (1-6C)規基橫酿基、（1-6C)坑基胺基、二- [(1-6C)坑基]胺基 、（1-6C)烷氧基羰基、K1-6C)烷基胺甲醯基、二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、 (1-6C)烷醯基胺基、K-(1_6C)烷基胺磺醯基、K，K-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1_6C)烷磺醯基胺基、K-U-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基 、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-U-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)燒基、瘦基-(1-6C)燒基、（UC)坑氧基黢基- (1-6C) 烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、H-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1_ 6C)烷基、ϋ，Κ-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)虎基、鹵 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------r--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 — B7 五、發明說明（17 ) 基-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基-(2-6C) 烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、胺甲醯基-(1-6C)烷氧基、ϋ-(1-6C)燒基胺甲S&基-(1-6C)燒氧基、Ν_，Κ-二-[(UC)貌基] 胺甲醯基-(1-6C)烷氧基、胺基-(2-6C)烷氧基、（1_6C)烷基 胺基·（2-6(：)烷氧基、二-[(1_6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基、 鹵基-(2-6(:)烷基胺基、羥基-(2-6C)烷基胺基、（1-6C)烷氧 基-(2-6C)烷基胺基、氰基-(1-6C)烷基胺基、羧基-(1-6C) 烷基胺基、（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基胺基、胺甲醯基 -(1-6C)烷基胺基、K1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基 、K，K-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(卜6C)燒基胺基、胺基-(2-6C)燒基胺基、基胺基-(2-6C)坑基胺基、一· [(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷基胺基、K-(1_6C)烷基-鹵基-(1-6C)烷基胺基、R-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基胺基、 K1-6C)燒基-(1-6C)燒氧基-(2-6C)燒基胺基、K-(l-6C)fe 基-氰基-(1-6C)烷基胺基、K_(UC)烷基-羧基-(1-6C)烷基 胺基、K-(1_6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(卜6C)燒基胺基、 K-(1-6C)烷基-胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基-K-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基、1(1-6(：)烷基-二-[(UC)烷基]胺甲醯基-(1-6C)燒基胺基、M_-(1-6C) 烷基-胺基-(2-6C)烷基胺基、KUC)烷基-(1-6C)燒基胺 基-(2-6C)fe 基胺基、N_-(1-6C)燒基-二-[(l-6C)fe 基]胺基-(2-6C)烷基胺基、鹵基-(2-6C)烷醯基胺基、羥基-（2-6C)燒 醯基胺基、（1_6C)燒氧基-(2-6C)嫁醯基胺基、氰基-(2-6C) -20- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐y ----„--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1247745 _____B7______ 五、發明說明（18 ) 燒ilS基胺基、瘦基-(2-6C)燒酿基胺基、（i-6C)燒氧基談基 -(2-6C)烷醯基胺基、胺甲醯基-(2-6C)烷醯基胺基、ϋ-(1-6C)烷基胺甲醯基-(2-6C)烷醯基胺基、二-[(UC)烷 基]胺甲醯基-(2-6C)烷醯基胺基、胺基-(2-6C)烷醯基胺基、 (1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷醯基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基胺基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C) 烷氧基、芳氧基、芳基胺基、K-(1-6C)烷基芳基胺基、芳 基- (1-6C)嫁基胺基、ϋ- (1-6C)坑基-芳基- (1-6C)坑基胺基 、芳醯基胺基、芳基確醯基胺基、芳基胺續S&基、芳基 -(2-6C)烷醯基胺基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧 基、雜芳基 (1 - 6 C)坑乳基、雜方基胺基、(1 - 6 C)抗基_ 雜芳基胺基、雜芳基_(1_6(：)烷基胺基、N_-(1-6C)烷基-雜芳 基-(1-6C)烷基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳基磺醯基胺基 、ϋ-雜芳基胺橫酸基、雜芳基- (2-6C)坑酿基胺基、雜芳基 -(1-6C)烷氧基_(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基胺基-(1-6C) 烷基、li-(l-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基 、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜環氧基、雜環基-(1-6C) 烷氧基、雜環基胺基、K1-6C)烷基-雜環基胺基、雜環基 -(1-6C)烷基胺基、R-(1-6C)烷基-雜環基-(1-6C)烷基胺基 、雜環基窥基胺基、雜環基續酸基胺基、雜環基胺績酿 基、雜環基-(2-6C):fe醯基胺基、雜壤基-(1-6C)貌氧基- (1-6C)烷基、雜環基-(1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基和 烷基-雜環基-(1-6C)烷基胺基_(卜6C)烷基， 或Q以（1-3C)伸烷二氧基取代， -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7
五、發明說明（19 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 及其中在前界定Q上之任何取代基，其包括連至2個碳原 子足CH2基或連至i個碳原子之ch3基，可視情況在各該 CH2或CHs基上载有選自羥基、胺基、（1_6C)烷氧基、 6C)烷基胺基、二烷基]胺基和雜環基之取代基， 及其中在Q上取代基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視情 況載有選自以下之i或2個取代基：羥基、鹵基、（1_6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、泣_(le6C) 燒基胺甲酸基、况，以_二_[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（2_6C)烷 醯基、胺基、（1-6C)烷基胺基、二_[(1_6C)烷基]胺基、鹵基 -(1-6C)垸基、羥基_(1_6C)烷基、（1_6C)烷氧基_(1-6C)烷基 、氰基-(1-6C)烷基、胺基_(1_6C)烷基、（1_6C)烷基胺基_ (l-6c)燒基、二-[(1_6C)烷基]胺基—（uc)烷基、芳基和芳 基_(1_6C)燒基； 或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯； 除了已排除之3-(5-苯甲醯胺基-2-甲基苯基）-2-甲基-3,4-二 氫喹峻啉_4_酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基]-2· 甲基-3,4-二氫喹唑啉—4-酮及3-[5-(4-甲氧基苯曱醯胺基）-2·甲基苯基]_2_甲基-3,4-二氫π奎峻p林-4-酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本説明書中，（1-6C)烷基一詞包括直鏈和支鏈烷基， 如丙基、異丙基和第三-丁基，及（3_6C)環烷基如環丙基、 環丁基、環戊基和環己基。然而，提及個別烷基如，，丙基，， 係僅特異爲直鏈版本，提及個別支鏈烷基如”異丙基”係僅 特異爲支鏈版本，及提及個別環烷基如”環戊基”係僅特異 爲5-員環。類似慣例施至其他通式，例如（1-6C)烷氧基包 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 五 、發明說明（2〇 基、乙氧基、環丙氧基和環戊氧基，（1_6C)燒基胺 ί包括甲基胺基、乙基胺基、環丁基胺基和環己基胺基， h--[(1-6C)燒基]胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基、沁 V 丁基-ϋ-甲基胺基和環己基_泣_乙基胺基。 當然地，在上界定之一些式J化合物範圍内可藉1或多個 不對稱碳原子而存在光學活性或消旋形式，本發明包括在 其定義中任何如此之光學活性或消旋形式，其擁有抑制知 胞素，特別地TNF之性質。光學活性形式之合成可由技蓺 中熟知之有機化學標準技術進行，例如自光學活性之起2 物質合成’或解析消旋形式。同樣地，對抗TNf之抑制性 質可使用其後所指之標準實驗室技術評估。 訂 上指之合適基團値包括該等説明於下者。 當其爲芳基時R1或Q，當其爲芳基時在Q上取代基，或 在R1取代基或Q基内或在q上取代基内芳基之合適値，爲 例如苯基、茚基、氫茚基、莕基、四氫莕基或第基，較佳 地苯基。 當其爲雜芳基時R1或Q，在R1取代基或Q基内之雜芳 基，當其爲雜芳基時在Q上取代基，或在q上取代基内雜 芳基之合適値，爲例如芳族5_或6_員單環、9•或員雙 環或13-或14-員三環，各具多至5個選自氧、氮和硫之環 雜原子，例如呋喃基、吡咯基、嘧吩基、噚唑基、異嘮唑 基、味峻基、P比峻基、P塞峻基、異p塞吐基、吟二峰基、口塞 二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡 畊基、1，3，5 _三畊基、苯并呋喃基、吲哚基、苯幷嘍吩基 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 五、發明說明（21 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 、苯幷嘮唑基、苯幷咪唑基、苯并喳唑基、茚唑基、苯弁 夫咕基、ΤΪ奎琳基、異p奎淋基、P奎岭P林基、奎嗔P林基、p幸琳 基、嗉啶基、咔唑基、二苯幷呋喃基、二苯弁嘧吩基、ϋ-二氧二苯幷噻吩基、咄基、二苯并-1,4-二氧六圜基、啡嘮 遠基、啡崎畊基、二苯幷嘧吩基、啡嘧畊基、ρ塞嗯基、苯 弁呋喃幷吡啶基、吡啶幷峭哚基、吖啶基或啡啶基，較佳 地咬喃基、Ρ塞吩基、ΪΤ号咬基、異U号峻基、味峻基、ρ比峻基 、嘍唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基 、苯并吱喃基、峭嗓基、苯幷Ρ塞吩基、苯并崎峻基、苯幷 咪峻基、苯并ΤΓ塞峻基、雖峻基、苯并吱咕基、ρ奎琳基、異 4：啦基、4岭ρ林基、ρ奎喏琳基、嗜淀基、叶峻基、二苯幷 唉货基、二苯幷魂吩基或Ρ山基，更佳地吱喃基、遠吩基、 異呤唑基、嘍唑基、吡啶基、苯弁ρ塞吩基、苯弁呋咕基、 4啉基、咔唑基、二苯幷呋喃基或二苯并噻吩基。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 當其爲雜環基時R1或Q，當其爲雜環基時在Q上取代基 ’或在R1取代基或Q基内或在Q上取代基内之雜環基之合 適値，爲例如非芳族飽和或部分飽和3 _至1 〇·員單環或雙環 ’具多至5個選自氧、氮和硫之雜原子，例如一氧三圜基 、一氧四圜基、一氮四圜基、四氫咬喃基、四氫旅喃基、 峨咯琳基、吡咯啶基、咪唑琳基、咪唑啶基、吨峻琳基、 外匕峻淀基、1，1 _二氧異ρ塞峻淀基、嗎π林基、四氫_ 1，4 - ρ塞口井 基、i，二氧四氫-1,4-邊畊基、六氫吡啶基、高六氫吡啶 基、六氫峨畊基、高六氫吡畊基、二氫吡啶基、四氫吡啶 基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，或其苯幷衍生物，如2,3_ -24- 1247745
五、發明說明（22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲鹵基： 爲(1-6C)烷基： 爲(2-6C)晞基： 爲(2-6C)块基： 爲(1-6C)烷氧基 气冬幷唉喃基、2，3 -二氫苯幷遠吩基、w丨嗓p林基、異㈤ s基—氣本幷咬喃基和二氫苯幷異痕喃基，較佳地一 A阳圜1 -基、3 -峨p各p林_ 1 _基、p比洛淀_ 1 _基、p比略淀_ 2 —基 、LI·二氧異嘍唑啶-2·基、嗎啉基、1,1-二氧四氫-4Κ·1,4· Ρ塞呼基、六氳吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、高六氫吡啶_ 1-基、1六氫吡啶基、六氫吡畊-i —基或高六氫吡畊•基。 載有1或2個氧基或硫氧基取代基之如此基之合適値爲， 例如2_氧吡咯啶基、2-硫氧吡咯啶基、2-氧咪唑啶基、2_ 硫氧咪峻啶基、2_氧六氫吡啶基、2,5_二氧吡咯啶基、 2,5-二氧咪唑啶基或2,6-二氧六氫吡啶基。 當其爲（3-7C)環烷基時，Q之合適値爲，例如非芳族單 或雙環3-至7-員碳環，如環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基或雙環[2.2· 1]庚基，較佳地環丁基、環戊基、 環己基或環庚基，更佳地環己基。 不同R1、R2或R3基，在Q上或在R1内芳基、雜芳基或 雜環基上，或在Q上取代基之芳基、雜芳基或雜環基之不 同取代基之合適値，包括：- 氟、氯、溴和破； 甲基、乙基、丙基、異丙基、第三_丁基、 環丁基、環戊基和環己基； 乙歸·基和晞丙基； 乙块:基和2-丙块基； 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環 丙氧基、丁氧基、環丁氧基和環戊氧基； 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r ---------------訂---------線Ι^Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23 ) 爲(1-6C)烷基胺基： 爲二-[(1-6C)烷基]胺基： 爲(1-6C)烷氧基羰基： 爲N-(1-6C)烷基胺甲醯基： 爲N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 驢基： 爲(2-6C)烷醯基： 爲鹵基-(1-6C)烷基： 爲羥基-(1-6C)烷基： 爲(1-6C)燒氧基-(1-6C)坑基 爲氰基-〇6C)燒基： 爲胺基-(KC)fe基： 爲(1-6C)坑基胺基-(1-6C)坑 B7 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、環丁基 胺基和環己基胺基； 二甲基胺基、二乙基胺基和N-乙基甲 基胺基； 曱氧基黢基、乙氧基羧基、丙氧基羧基和 第三-丁氧基羰基; 甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基和N-丙基胺甲酸基； EN-二甲基胺甲醯基、N-乙基甲基胺 甲醯基和N，N-二乙基胺甲醯基； 乙醯基和丙基； 氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟曱基、二 氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基 和2- >臭乙基； 羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和 3-羥基丙基； 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1_甲氧基乙基 、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲 氧基丙基； 氨基甲基、2-银基乙基、1-氯基乙基和 3-氰基丙基； 胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基乙基和 3-胺基丙基； 甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、1-甲基胺 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） —--T I--- — — — — I— 1111111 ^ — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 _____B7 五、發明說明（24 ) 基·· 基乙基、2-甲基胺基乙基、2-乙基胺基 乙基和3-甲基胺基丙基； 爲二-[(1-6C)烷基]胺基-(1- 二甲基胺基甲基、二乙基胺基甲基、1- 6(3)坑基： 二甲基胺基乙基、2-二甲基胺基乙基和 3-二甲基胺基丙基。 R1或Q之合適値及R1 或Q上取代基之合適値包括：- 爲芳基-(1-6C)烷基·· 苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯 基丙基； 爲芳基-(1-6C)烷氧基： +氧基和2-苯基乙氧基； 爲芳氧基： 苯氧基和2-菩氧基； 爲芳基胺基： 表胺基； 爲H-(1-6C)烷基-芳基胺基： N·甲某苯胺某和N-乙基^胺基， 爲芳基-(1-6C)烷基胺基： 芊基胺基、2-苯乙基胺基、2-苯基丙基 胺基和3-苯基丙基胺基； 爲 N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C) 烷基胺基： 芊基甲基胺基； 爲芳酸基胺基： 苯甲醯胺基和2-莕甲醯胺基； 爲芳基績醯基胺基： 苯續驢胺基； 爲N-芳基胺甲醯基： N-苯基胺曱醯基； 爲N-芳基胺磺醯基： N-苯基胺磺醯基； 爲芳基-(2-6C)烷醯基胺基： 苯基乙酿胺基和3-苯基丙癌胺基， 爲雜芳基-(1-6C)烷基： 雜芳基甲基、2·雜芳基乙基、2-雜芳基 丙基和3-雜芳基丙基； •27- Ί ---------------訂---------線Ι^Γ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 爲雜芳基-(1-6C)烷氧基： 爲N-(1-6C)烷基-雜芳基胺基： 爲雜芳基_(1-6<3)烷基胺基： 爲N_(1-6C)烷基·雜芳基-(1-6C) 烷基胺基： 爲雜芳基-(2-6C)烷醯基胺基： 爲雜芳基-(1-6C)燒氧基-(1 _6C) 烷基： 爲雜芳基·( 1-6C)燒基胺基-(1 -6C)烷基： 爲基-雜芳基-〇6C) 烷基胺基-(1-6C) 烷基： 爲雜環基-(1-6C)烷基： 爲雜環基-(1-6C)烷氧基： 爲M-(1-6C)燒基-雜環基胺基： 爲雜環基-(1-6C)烷基胺基： 爲基-雜環基-(KC) 雜芳基甲氧基和2-雜芳基乙氧基； 甲基雜芳基胺基； 雜芳基甲基胺基、2-雜芳基乙基胺基 和3-雜芳基丙基胺基； Ν-甲基雜芳基甲基胺基和甲基—2-雜 芳基乙基胺基； 雜芳基乙酿胺基和3-雜芳基丙酿胺基 雜芳基甲氧基甲基、2-雜芳基乙氧基 甲基和3-雜芳基丙氧基甲基； 雜芳基甲基胺基甲基、2-雜芳基乙基 胺基甲基和3-雜芳基丙基胺基甲基·， Ν-雜芳基甲基-Ν·甲基胺基甲基、Ν-(2-雜芳基乙基甲基胺基甲基和Ν-(3-雜芳基丙基)-N-甲基胺基甲基； 雜環基甲基、2-雜環基乙基、2-雜環 基丙基和3-雜環基丙基； 雜環基甲氧基和2-雜環基乙氧基； N-甲基雜環基胺基； 雜環基甲基胺基、2-雜環基乙基胺基 和3-雜環基丙基胺基； N-甲基雜環基甲基胺基和甲基雜 -28- 一 ---------------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 „ ----------^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26 ) 烷基胺基： 爲雜環基-(2-6C)坑S盛基胺基： 爲雜環基-(1-6C)燒氧基-(1-6C) 烷基： 爲雜環基-(1-6C)燒基胺基-(1_ 6C)烷基： 爲H-(1_6C)燒基·雜環基-(1-6C) 燒基胺基-(kc)奴基： 爲(1-3C)伸烷二氧基： 爲(1-6C)烷硫基·· 爲(1-6C)烷基亞磺醯基： 爲(1-6C)烷基磺醯基： 爲(2-6C)烷醯氧基： 爲(1-6C)烷醯基胺基： 爲迚〇6C)烷基-(1-6C)烷醯基 胺基： 爲K1-6C)燒基胺續SS基： 爲Ν,Ν-二-[(KC)烷基]胺磺醯 基： 環基乙基胺基，· 雜環基乙醯胺基和3-雜環基丙醯胺基 $ 雜環基甲氧基甲基、2-雜環基乙氧基 曱基和3-雜環基丙氧基甲基； 雜環基甲基胺基甲基、2-雜環基乙基 胺基甲基和3-雜環基丙基胺基甲基； N-雜環基甲基甲基胺基甲基、& (2_雜環基乙基)必_甲基胺基甲基和 (3_雜環基丙基)也-甲基胺基甲基； 伸甲二氧基、伸乙二氧基和三伸甲二 氧基； 甲硫基、乙硫基和丙硫基； 甲基亞續酿基、乙基亞續g蠢基和丙基 亞續醯基； 甲基崎g盛基、乙基績g蠢基和丙基續酿 基； 乙酿氧基和丙醯氧基； 甲酿胺基、乙i盛胺基和丙酸胺基； 甲基乙醯胺基和N-甲基丙醯胺基； N-甲基胺續醯基和乙基胺磺酿基； N，N-二甲基胺續s&基； - 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 五、發明說明（27 ) 爲(1-6C)烷續醯基胺基： 爲H-(1-6C)燒基_(1-6C)院續酸 基胺基： 爲幾基-(1-6C)燒基： 爲(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基 爲胺甲酿基-(1-6C)抗基·· 爲N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)燒基： 甲磺醯胺基和乙磺醯胺基； N-甲基甲磺醯胺基和N-甲基乙磺醯胺 基^ 羧基甲基、1-羧基乙基、2_羧基乙基 、3-羧基丙基和4-羧基丁基； 甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、 第三-丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基 乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基 羰基乙基、2·乙氧基羧基乙基、3-甲 氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基； 胺甲S蠢基甲基、1_胺甲酿基乙基、2-胺甲醯基乙基和3·胺甲醯基丙基； N-甲基胺甲醯基甲基、N-乙基胺甲醯 基甲基、N-丙基胺甲醯基甲基、1_ (N-甲基胺甲醯基)乙基、HN-乙基胺 甲醯基)乙基、2-(N-甲基胺甲醯基)乙 基、2-(N_乙基胺甲醯基)乙基和3_(H-甲基胺甲醯基)丙基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1247745 A7 B7 五、發明說明（28 ) 爲N，N-二-[06C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基： 爲經基_(2-6C)坑氧基 爲(1-6C)燒氧基-(2-6C)坑氧基·· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 爲氰基_(1-6C)烷氧基 爲複基-(1-6C)燒氧基 一甲基胺甲酸基甲基、^[•乙基 甲基二胺甲醯基甲基、二 乙基胺甲醯基甲基、1_迅，&二甲基 胺甲醯基）乙基、μ(Μ，Ν-二乙基胺 甲醯基）乙基、2-(Ν，Ν·二甲基胺甲 驗基）乙基、2-(Ν，Ν-二乙基胺甲醯 基)乙基、3领，Η-二甲基胺甲醯基) 丙基和4-(Η，Ν-二甲基胺甲醯基)丁 基； 2_氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氣丙 氧基、1，1，2,2-四氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基； 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2· 羥基甲基乙氧基、2_羥基-2-丙氧 基和4-藉基丁氧基； 甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基 、3-甲氧基丙氧基、2·甲氧基小曱 基乙氧基和4-乙氧基丁氧基； 氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰 基丙氧基； 幾基甲氧基、1邊基乙氧基、2·幾 基乙氧基和3-瘦基丙氧基；
---r-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 ) 爲(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷 氧基： 爲胺甲ss基-(KC)坑氧基： 爲H-(1-6C)烷基胺甲醯基<1-6C)烷氧基： 爲N，N-二_[(KC)燒基]胺甲酿 基-(1-6C)烷氧基： 爲胺基-(2-6C)烷氧基： 爲(1_6C)燒基胺基-(2-6C)烷氧 基： 爲二-[(1_6C)坑基]胺基-(2-6C) 坑氧基： 爲鹵基-(2-6C)燒基胺基： 甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基 、第三丁氧基羰某甲氣某、2-甲氧基羧 基乙氧基和3·乙氧基羰基丙氧基； 胺甲醯基甲氧基和2-胺曱醯基乙氧基； 曱基胺甲醯基甲氧基、2-(N_乙基胺 甲醯基)乙氧基和3-(N_甲基胺甲醯基)丙 氧基； N，N-二甲基胺甲醯基甲氧基、2-(N，N-二 甲基胺甲醯基)乙氧基和二乙基 胺甲醯基)丙氧基； 2- 胺基乙氧基、2-胺基-1-甲基乙氧基、 3- 胺基丙氧基、2-胺基-2-甲基丙氧基和 4- 胺基丁氧基； 2-甲基胺基乙氧基、2-甲基胺基-1_甲基 乙氧基和3-乙基胺基丙氧基； 2-二甲基胺基乙氧基、2_二乙基胺基乙 氧基、2-二甲基胺基丙氧基、2_二甲基 胺基-2-甲基乙氧基、3_二甲基胺基丙氧 基和4-二甲基胺基丁氧基； 2-氣乙基胺基、2-氯乙基胺基、2-溴乙 基胺基、3-氟丙基胺基和3-氯丙基胺基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 五、發明說明（30 ) 爲巍基-(2-6C)坑基胺基： 爲(1-6C)燒氧基-(2-6C)fe基胺 基： 爲氰基-(1-6C)烷基胺基： 爲羧基-(1-6C)烷基胺基： 爲(1-6C)燒氧基窥基( 1-6C)坑 基胺基： 爲胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基 爲N-(1-6C)烷基胺甲醯基_(1_ 6C)烷基胺基： 爲M，N-二-[〇6C)烷基]胺甲醯 基-(1-6C)烷基胺基： 爲胺基-(2-6C)坑基胺基： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 2-巍基乙基胺基、3-#呈基丙基胺基、2-經基-2-甲基丙基胺基和4-#基丁基胺基 2-甲氧基乙基胺基、2-乙氧基乙基胺基 、3-甲氧基丙基胺基和3-乙氧基丙基胺 基； 篆基甲基胺基、2-篆基乙基胺基和3-氧 基丙基胺基； 羧基甲基胺基、1-羧基乙基胺基、2·羧 基乙基胺基和3-羧基丙基胺基； 甲氧基羰基甲基胺基、2-(乙氧基羰基) 乙基胺基和3-(第三丁氧基羰基)丙基胺 基； 胺甲醯基甲基胺基和2-胺甲醯基乙基胺 基； 1甲基胺甲醯基甲基胺基、&乙基胺基 胺甲醯基甲基胺基和2-(N_甲基胺甲醯基 )乙基胺基； Μ,Ν-二甲基胺甲醯基甲基胺基、N，N-二 乙基胺甲醯基甲基胺基和2-(N，N-二甲基 胺甲醯基)乙基胺基； 2-胺基乙基胺基、3-胺基丙基胺基、2· 胺基-2-甲基丙基胺基和4-胺基丁基胺基 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 一 ---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31 ) 爲(1-6C)燒基胺基-(2-6C)燒基 胺基： 爲二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C) 坑基胺基： 爲&(1-6C)貌基-鹵基-(2-6C) 跪基胺基： 爲 M-(1-6C)燒基呈基-(2-6C) 燒*基胺基： 爲N-(KC)坑基-(1-6C)坑乳基 -(2-6C)燒基胺基： 爲 N-(1-6C)烷基·氰基-(1-6C) 烷基胺基： 爲 H-(1-6C)燒基·叛基-(1-6C) 燒基胺基： 2-甲基胺基乙基胺基、2-乙基胺基乙基 胺基、2-丙基胺基乙基胺基、3-甲基胺 基丙基胺基、3-乙基胺基丙基胺基、2-甲基胺基-2-甲基丙基胺基和4-甲基胺基 丁基胺基； 2·二甲基胺基乙基胺基、2-(N-乙基-N· 甲基胺基)乙基胺基、2-二乙基胺基乙基 胺基、2-二丙基胺基乙基胺基、3·二甲 基胺基丙基胺基、3-二乙基胺基丙基胺 基、2-二甲基胺基-2-甲基丙基胺基和4-二甲基胺基丁基胺基；N-(2_氯乙基)·Ν_甲基胺基、ίί·(2-溪乙基 )_Ν-曱基胺基和Ν-(2-溴乙基)-Ν-乙基胺 基； Ν-(2-羥基乙基)_Ν-甲基胺基、Ν-(3-羥基 丙基)-Ν-甲基胺基和Ν-乙基-Ν-(2-羥基 乙基)胺基； Ν-甲基-Ν-(2_甲氧基乙基)胺基、Ν-甲基 -Ν_(3·甲氧基丙基)胺基和Ν_乙基_Ν-(2_ 甲氧基乙基)胺基； Ν-(氰基甲基)-Ν-甲基胺基； Ν-羧基甲基-Ν-甲基胺基和Ν-(2-羧基乙 基)甲基胺基； -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 Α7 Β7 N-甲氧基羰基甲基甲基胺基、N-(2-乙氧基故基乙基乙基胺基和N-(2-第 丁氧基羰基乙基)甲基胺基； N-胺甲醯基甲基甲基胺基和胺 甲醯基乙基)-N-甲基胺基； N-(N-甲基胺甲醯基甲基Hi-甲基胺基、 乙基胺甲醯基甲基)-N-曱基胺基和 Ν_[2·(Ν-甲基胺甲醯基）乙基]甲基胺 基； Ν·(Ν,Ν·二甲基胺甲醯基甲基)·Ν-甲基胺 基和Ν_[2-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基)乙基]-Ν-甲基胺基； Ν-(2·胺基乙基)-Ν-甲基胺基、Ν-(3_胺基 丙基)-M-甲基胺基和N-(4-胺基丁基) 曱基胺基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32 ) 爲N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基 羰基-(1-6C)烷基胺基： 爲N_(1_6C)烷基-胺甲醯基-(1- 6C)燒基胺基： 爲 N_(1-6C)烷基-N-(1_6C)烷 基胺甲醯基-(1-6C)烷基胺基 爲 N-(l-6C)烷基·Ν,Ν-二4(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基 胺基·· 爲 M-(1-6C)烷基胺基_(2_6C) 烷基胺基： 爲N-(1_6C)烷基-(1-6C)烷基胺 基-(2-6C)烷基胺基： N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基] 胺基-(2-6C)烷基胺基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基胺基乙基)-N_甲基胺基、N-(2_ 甲基胺基乙基)·Ν-甲基胺基、iH3_甲基 胺基丙基)-N-甲基胺基、N-(3_乙基胺基 丙基)·Ν-乙基胺基和Ν·(4-甲基胺基丁基 )-Ν-甲基胺基； Ν-(2-二甲基胺基乙基)甲基胺基、Ν-(2-二乙基胺基乙基)-Ν-甲基胺基、ίί_(3-二曱基胺基丙基)-Ν-甲基胺基和迚(4-二 甲基胺基丁基)_Ν-甲基胺基； -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 五、發明說明（33 ) 爲鹵基-(2-6C):feJ&基胺基： 爲羥基-(2-6C)烷醯基胺基： 爲（1-6C)抗氧基-(2-6C)fe ί蠢基 胺基： 爲氰基-(2-6C)烷醯基胺基： 爲羧基-(2_6C)烷醯基胺基： 爲(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷 酿基胺基： 爲胺甲酿基-(2-6C)fe酷基胺 基： 爲N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(2-6C)燒S蠢基胺基： 爲 Η,Ν-二-[(l-6C)：fe 基]胺甲酿 基-(2-6C)坑驗基胺基： 爲胺基-(2-6C)烷醯基胺基： 爲(l-6C)fe基胺基-(2-6C)燒酸 基胺基： 爲二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C) 燒酉&基胺基： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-氯乙醯胺基和3-氯丙醯胺基； 2_巍基乙酿胺基和3-¾基丙酸胺基； (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 2·甲氧基乙醯胺基和3-甲氧基丙醯胺基 2-孰基乙酿胺基和3-氣基丙酿胺基， 2-幾基乙酿胺基和3-叛基丙S盛胺基； 2-甲氧基羰基乙醯胺基、2-(第三-丁氧 基羰基)乙醯胺基和3-甲氧基羰基丙醯胺 基； 2-胺甲醯基乙醯胺基、3-胺甲醯基丙醯 胺基和4-胺甲醯基丁醯胺基； 2-(M_甲基胺甲酿基)乙龜胺基和乙 基胺甲醯基)丙醯胺基； 二甲基胺甲醯基）乙醯胺基、2-(EN-二乙基胺甲醯基）乙醯胺基和3· (N，N-二甲基胺甲醯基)丙醯胺基； 2-胺基乙醯胺基、2-胺基丙醯胺基和3-胺基丙酸胺基； 2-甲基胺基乙酸胺基、2-乙基胺基乙酿 胺基、2-甲基胺基丙醯胺基和3-甲基胺 基丙酿胺基； 2-二甲基胺基乙驗胺基、2·一乙基胺基 乙醯胺基、2-二甲基胺基丙醯胺基和3- 二甲基胺基丙醯胺基。 -36-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（μ 如前界足’當R1或Q上之任何取代基，其包括連至2個 碳原子之CH2基或連至1個碳原子之ch3基，可視情況在 各孩CH2或CH3基上載有選自羥基、胺基、（1-6C)烷氧基 、（1-6C)燒基胺基、二-[(kc)烷基]胺基和雜環基時，如此 形成之合適取代基包括，例如取代之雜環基_(1_6C)烷氧基 如2-羥基_3_六氫吡啶基丙氧基和2-羥基-3-嗎啉基丙氧基 ，取代之胺基-(2-6C)烷氧基如3-胺基-2-羥基丙氧基，取代 之（l-6C):fe基胺基- (2-6C)燒氧基如2_經基-3 -甲基胺基丙氧 基，取代之二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基 胺基-2-羥基丙氧基、3-[1(3-二甲基胺基丙氧基）-泣-甲基 胺基]丙氧基和3-[R-(3-二甲基胺基丙基）·Κ_甲基胺基]_2· 羥基丙氧基，取代之雜環基-(1-6C)烷基胺基如2-羥基-3-六氫ρ比淀基丙基胺基和2-幾基-3-嗎琳基丙基胺基，取代之 胺基-(2-6C)烷基胺基如3-胺基-2_羥基丙基胺基，取代之 (1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基胺基如2-羥基-3-甲基胺基丙基 胺基，取代之二-[(UC)烷基]胺基-(2-6C)烷基胺基如3-二 甲基胺基-2-羥基丙基胺基、3-[H-(3-二甲基胺基丙基）-K-甲基胺基]丙基胺基和3-[ϋ-(3-二甲基胺基丙基）甲基胺 基]-2-羥基丙基胺基，及取代之（UC)烷基胺基-(1-6C)烷基 如2_二甲基胺基乙基胺基乙基、3-二甲基胺基丙基胺基甲 基、3 -二甲基胺基-2,2 -二甲基丙基胺基甲基、2 -嗎琳基乙 基胺基甲基、2_六氫外b"7井-1-基乙基胺基甲基和3 -嗎ρ林基 丙基胺基甲基。 式la或lb化合物之合適醫藥上可接受鹽爲，例如足夠鹼 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ^L--------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 嗎啉或三-(2-羥基乙基）胺之 A7 五、發明說明（％ ) △式la或ib化合物之酸加成鹽，例如與無機或有機酸如鹽 酉父、氣 >臭酸、访妒 一仁 , &、二鼠乙故、檸檬酸或馬來酸之酸加成 八”或例如足夠酸之式Ia或ib化合物之鹽，例如鹼或鹼土 、>如竭或鎂鹽、或銨鹽，或與有機鹼如曱基胺、二甲 基胺、三甲基胺、六氫吡啶 鹽0 不同形式之如驅藥在技藝中係已知的。如此前驅藥衍生 物之實例，見： a) 則驅藥設計，H Bundgaard 編輯（Elsevier，1985)及隻 I卷，309-396 頁，K.Widder 等編輯（學術 出版社，19 8 5); b) 樂物設計與發展之敎科書，Kr〇gsgaard Larsen和H Bundgaard編輯，第5章，”前驅藥設計與應用，，，H.
Bundgaard，113-191 頁（1991); c) Η· Bundgaard，先進藥物傳送回顧，8_, 1-38(1992); d) Η · Bundgaard 等，醫藥科學會刊，22, 285(1988);及 e) N· Kakeya 等，Chem. Pharm. Bull 32. 692(1984) 〇 如此前驅藥之實例可用以形成式Ia或Ib化合物之體内可 裂解醋。含羧基之式la或lb化合物之體内可裂解酯爲，例 如可在人或動物體内裂解以產生母藥之醫藥可接受酯。幾 基之合適醫藥可接受酯包括（1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲 氧基甲酯；（1-6C)烷醯氧基甲基酯，例如三甲基乙醯氧基 甲酯；酞基酯；（3-8C)環烷氧基羰氧基（i-6c)烷基酯，例如 1-環己基故氧基乙醋；1,3 -二氧六圜-2 -基甲基酯，例如$ 38- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） „ ---------------訂--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（％ ，基_1，3_二氧六圜-2-盖甲酿 ? 4ί , 1 一 T ，及（1_6C)烷氧基羰氧基乙Α :二：氧基羰氧基…·及可在本發明化心 本發明之特別新穎化合物包括，例如在適當時， <醯胺衍生物，或其在醫藥上可接受之操，Α中·— ⑷R3爲氫或(1-6〇燒基如甲基'乙基'丙基和異丙基，， 佳地R3爲氫、甲基或乙基，更佳地爲氫或甲基，·及二 R1、R:
Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 和q在適當時，具在前界定或 本節中有關於本發明特別新穎化合物之任何意義； (b) Q爲苯基或雜芳族5_或6-員單環或9_或1〇_員雙環，具 夕至5個選自氧、氮和硫之環雜原子，其載有選自在前 界定Q取代基之基本取代基；及X、Ri、r2、r3、如 、n和q在適當時，具在前界定或本節中有關於本發明 特別新穎化合物之任何意義； (c) Q爲苯基、茚基、氫茚基或第基，其視情況載有1、2 或3個選自在前界定Q取代基之取代基；及X、、 R2、R3、m、n和q在適當時，具在前界定或本節中有 關於本發明特別新穎化合物之任何意義； (d) Q爲苯基或雜芳族5-或6-員單環或9-或10-員雙環，具 多至5個選自氧、氮和硫之環雜原子，其載有選自以下 之基本取代基：胺基、（1-6C)燒基胺基、二-[(1-6C)燒基 ]胺基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基 、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、胺基_(2-6C)烷氧基 、（1_6C)烷基胺基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]胺基 -39- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 4 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（37 ) _(2_6〇烷氧基、胺基-(2-6C)烷基胺基、（1_6C)烷基胺基 -(2-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷基胺基 、.（1-6C)烷基-胺基_(2-6C)烷基胺基、M_-(1-6C)烷基 -(1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]胺基-(L6C)烷基胺基、胺基-(2-6C)烷醯基 胺基、（1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷醯基胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(2_6C)烷醯基胺基、雜芳基、雜芳基-(1-6C) 烷基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜環基、雜環基-(1-6C) 烷基和雜環基-(1-6C)烷氧基，及其中在Q上基本取代基 之任何雜芳基或雜環基可視情況載有1或2個選自鹵基 、（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷基胺基和 二_[(1_6C)烷基]胺基之取代基；及X、R1、R2、R3、 m、η和q在適當時，具在前界定或本節中有關於本發 明特別新穎化合物之任何意義； (e)Q爲苯基或雜芳族5-或6-員單環或9-或10-員雙環，具 多至5個選自氧、氮和硫之環雜原子，其視情況載有選 自以下之1、2或3個取代基：羥基、_基、三氟甲基 、氰基、硝基、胺基、複基、（1-6C)娱》基、（1-6C)燒氧 基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷 氧基羰基、（2-6C)烷醯基、鹵基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(l-6C)fe基、胺基-(1-6C)坑基、（1-6C)燒基胺基_ (1_6C)烷基、二-[(1_6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、鹵基-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基-(2-6C) 烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、（1- -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _---- 00--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（38 ) 6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、胺基_(2-6C)烷氧基、 (1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)貌氧基、p比咬基、咪岭基、？比症基-(1-6C)燒基、 咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1_6C)烷氧基、咪唑基_ (1 - 6 C)嫁氧基、p比p各淀基、六氫u比淀基、嗎淋基、7T氫 吡畊基、4-(l-6C)烷基六氫吡畊基、4-(2-6C)烷醯基六 氣口比p井基、π比洛淀基-(I - 6 C )燒基、六氫峨淀基_ (1 - 6 C) 烷基、嗎啉基-(1-6C)烷基、六氫吡畊基-(1-6C)烷基、 4_(1-6C)烷基六氫吡畊基-（1-6C)烷基、4-(2-6C)烷醯基 六氫峨p井基-(1-6C)燒基、说p各淀氧基、六氫p比咬氧基、 1-(1-6C)燒基六氫说淀氧基、p比咯淀基-(2-6C)燒氧基、 六氫吡啶基-(2-6C)烷氧基、嗎啉基-(2-6C)烷氧基、六氳 吡畊基-(2-6C)烷氧基、4-(l-6C)烷基六氫吡畊基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)烷醯基六氫吡畊基_(2-6C)烷氧基 ;或Q載有（1-3C)伸烷二氧基取代基；及X、R1、R2 、R3、m、η和q在適當時，具在前界定或本節中有關 於本發明特別新穎化合物之任何意義； (f)Q爲苯基、葬基、氫莽基、第基或雜芳族5_或6-員單環 ，具多至3個選自氧、氮和硫之環雜原子，其視情況載 有選自以下之1、2或3個取代基：藉基、鹵基、三氣 甲基、氰基、硝基、胺基、複基、（1-6C)燒基、（i_6c) 烷氧基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（kc) 烷氧基羰基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷醯基胺基、i (UC)烷基_(i_6C)烷醯基胺基、（1-6C)烷磺醯基胺基、 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Τ I I 4.------ I I I I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------^vi. 1247745
五、發明說明（39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t(l-6C)垸基-(i-6C)烷磺醯基胺基、苯基、呋喃基、嘧 吩基、一氮四圜基、吡咯啉基、吡咯啶基、L 二氧異 喧峻淀基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、嗎啉基、六氫 峨畊基、高六氫吡畊基、吡咯啶基_(1_6C)烷基、六氳吡 呢基-(1-6C)烷基、嗎啉基-(1-6C)烷基和六氫吡畊基-(1-6C)烷基，及其中在q上取代基之任何苯基、呋喃基 p塞吩基或雜％基可視情況載有1或2個選自鹵基、 U-6C)烷基、（1-6C)烷氧基和（2-6C)烷醯基之取代基；及 X、Ri、R2、R3、m、n和q在適當時，具在前界定 或本節中有關於本發明特別新穎化合物之任何意義； (g) Q爲苯基、呋喃基、嘧吩基、嘮唑基、異哼唑基、咪唑 基、吡唑基、嘧唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧 啶基、吡畊基、苯幷呋喃基、啕哚基、苯并嘧吩基、苯 并嘮唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、茚唑基、苯幷呋 咕基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基或嗉啶 基，其視情況載有1或2個選自該等在前段（b)、（d)或（e) 中界定者之取代基；及X、R1、R2、R3、m、η和q 在適當時，具在前界定或本節中有關於本發明特別新穎 化合物之任何意義·， (!〇(5爲苯基、2-或3-咬喃基、2-或3〜塞吩基、2_、4-或5-崎唑基、3-、4-或5_異崎唑基、2_、4-或5-咪唑基、 3-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異嘍唑 基、2-、3 -或4·ρ比淀基、3_或4 -塔p井基、2·、4_或5-口密淀基、2 -井基、2-、3-、5 -或6 -苯幷咬喃基、2- -42- 本紙張尺度適用―國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱1 --- --------------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-、 上247745 發明說明（40 a / 丨哚基、2…3_、5_或6_苯弁噻吩基、 苯弁呤唑基、2·、5-或6-苯幷咪唑基、2_ .或6苯幷噻唑基、3-、5_或6-茚唑基、5_苯幷呋 咕基、2_、3…或7·喹啉基、3…6-或7_異喹啉基 二 或7·口奎嗅琳基、2-、6-或7-口奎喏啦基、或1,8- :疋2基或込8_嗉哫_3_基，其視情況載有1或2個選自 該等2在前，⑻、⑷或⑷中界定者之取代基；及χ、Rl R 、R 、m、n和q在適當時，具在前界定或本節 中有關於本發明特別新穎化合物之任何意義； (0 Q爲雜芳族5-或6·員單環、9_或10-員雙環或13-或14_ 員三環，各具多至5個選自氧、氮和硫之環雜原子，其 視情況載有1、2或3個選自羥基、卣基、三氟甲基、 氰基、硝基、胺基、羧基、（le6C)烷基、（i_6C)烷氧基 、（1-3C)伸烷二氧基、（le6C)烷基胺基、二-[(uc)烷基 ]胺基和（1-6C)燒氧基羧基之取代基；及X、Ri、R2、 r ΐϊΐ η和q在適^時’具在前界定或本節中有關於 本發明特別新穎化合物之任何意義； (j) Q爲雜芳族13-或14-員三環，各具多至5個選自氧、氮 和硫之環雉原子’其視情況载有1、2或3個選自經基 、鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、胺基、羧基、（1-6C) 燒基、（1-6C)坑氧基、（1-3C)伸燒二氧基、（1-6C)虎基胺 基、二-[(1-6C)燒基]胺基和（1-6C)燒氧基羧基之取代基 •，及X、Ri、R2、R3、m、n和q在適當時，具在前 界定或本節中有關於本發明特別新穎化合物之任何意 -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^----- ^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1247745 五、發明說明（μ ) 義； (k) Q爲呋喃基、嘧吩基、唠唑基、異呤唑基、咪唑基、吡 上基隹峻基、異達η圭基、p比淀基、塔p井基、嗜淀基、 p比呼基、苯幷吃喃基、嘀哚基、苯幷p塞吩基、苯幷崎峻 基、苯并咪唑基、苯弁嘧唑基、茚唑基、笨弁呋咕基、 喳啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、嗉啶基、咔 唑基、二苯弁呋喃基、二苯并嘧吩基或咄基，其視情況 载有1或2個選自該等在前段⑴中界定者之取代基，·及 X、R 、R2、R/、m、n和q在適當時，具在前界定 或本節中有關於本發明特別新穎化合物之任何意義； (l) Q爲1-、2-或3·咔唑基、i-、2-、3_或4_二苯幷呋喃基 或1-、2-、3-或4-二苯并P塞吩基，其視情況載有〗或2 個選自該等在前段⑴中界定者之取代基；及X、 、R3 … ‘
Q -44- ‘紙張尺度適用中咖冢標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐） —^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 和q在適當時，具在前界定或本節中有 關於本發明特別新穎化合物之任何意義； (_爲〇;及X、R1、r3、Q、m和：在適當時，具在前 界足或本節中有關於本發明特別新穎化合物之任何意 義； … (n)n爲1及R2爲鹵基或（1_6C)烷基；及X、r1、^ 、m和q在適當時，具在前界定或本節中有關於本發明 特別新穎化合物之任何意義； ⑷q爲〇及X、R2、R、Q、m和η在適當時，具 在前界定或本節中有關於本發明特別新穎化合物之任 何意義； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1247745 五、發明說明（42 ) (Ρ)πι爲1及R1爲胺基、（l-6C);fe基胺基、二-[(1-6C)燒基] 胺基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基、 二-[(1-6C)燒基]胺基-(1-6C)坑基、胺基-(2-6C)規氧基、 (1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基、胺基-(2-6C)烷基胺基、（1_6C)烷基胺基 -(2-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基_(2-6C)烷基胺基 、K-(1_6C)烷基-胺基-(2-6C)烷基胺基、K-(1-6C)烷基 -(1-6C)娱* 基胺基-(2-6C)抗基胺基、ϋ- (l_6C)fe 基·二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷基胺基、雜芳基、雜芳基_ (1-6C)烷基、雜芳基-(卜6C)烷氧基、雜環基、雜環基-(1-6C)燒基、雜環氧基和雜環基-(1-6C)垸氧基，及其中 在R1上取代基之任何雜芳基或雜環基可視情況载有1 或2個選自#呈基、鹵基、（l-6C)fe基、（1-6C)坑氧基、（2-6C) 燒S蟲基、胺基、（1-6C)燒基胺基和二- [(l-6C):fe基]胺基 之取代基；及X、R2、R3、Q、η和q在適當時，具 在前界定或本節中有關於本發明特別新穎化合物之任 何意義； (q)m爲1及R1爲胺基、（l-6C)fe基胺基、二-[(1_6C)坑基] 胺基、胺基-(1-6C)纟充基、（1-6C)燒基胺基-(1-6C)燒基、 二-[(1-6C)貌基]胺基-(1-6C)燒基、胺基-(2-6C)娱*氧基、 (1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]胺基· (2-6C)烷氧基、胺基-(2-6C)烷基胺基、（1-6C)烷基胺基 -(2-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基_(2-6C)烷基胺基 、.（1-6C)烷基-胺基-(2-6C)烷基胺基、.（1-6C)烷基 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J J· I I I I I - I I I I--I ^ ' — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43 ) -(1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基胺基、K1-6C)烷基_二、 [(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷基胺基、吡啶基、咪唑基、 吡啶基-(1_6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C) 燒氧基、咪峻基-(1-6C)燒氧基、p比洛淀基、六氫17比淀基 、嗎啉基、六氫吡畊基、4-(l-6C)烷基六氫吡畊基、高 六氫吡畊基、4-(l-6C)烷基高六氫吡畊基、4-(2-6C)烷 醯基六氫峨p井基、ρ比洛淀基-(1 - 6 C )燒基、六氫p比淀基_ (1-6C)烷基、嗎啉基-(1_6C)烷基、六氫吡畊基-(1-6C)烷 基、4-(l-6C)烷基六氫吡畊基_(1-6C)烷基、4-(2-6C)烷 S盛基六氫p比畊基-(1-6C)燒基、峨洛淀氧基、六氫p比咬氧 基、1-(1-6C)^基六氫p比淀氧基、p比11 各淀基- (2-6C)燒氧 基、六氫吡啶基-(2-6C)烷氧基、嗎啉基-(2-6C)烷氧基、 六氫p比呼基- (2-6C)院氧基、4-(l-6C)嫁基六氫峨p井基-(2-6C)烷氧基或4-(2-6C)烷醯基六氫吡畊基-(2-6C)烷氧 基；及X、R2、R3、Q、η和q在適當時，具在前界 定或本節中有關於本發明特別新穎化合物之任何意義 (r) m爲1及^爲輕基、函基、三氟甲基、氰基、氫硫基、 硝基、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷基或（1-6C) 烷氧基；及X、R2、R3、Q、η和q在適當時，具在 前界足或本節中有關於本發明特別新穎化合物之任何 意義； (s) m爲2及第一個R1取代基係選自在前段（q)中指定之取 代基及第二個R1取代基係選自在前段⑴中指定之取代 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^ 1 --------訂---------^9— · C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明（Φ4 ) 基，·及 X、R2、R3、 ^ ^ ^ rP t * si ^ . Q、n和q在適當時，具在前界 戍本即中有關於本發明特別新穎化合物之任何意義 ⑴ X 爲-NHCO…及 、R2、 3 土 ^ 尺、〇、11^、11和9在適當 8”具在前界定或本節中有關於本發明特別新穎化合物 <任何意義。 • €月之較佳化合物爲式ib之醯胺衍生物，其中爲氫 、甲基或乙基； m爲0、1或2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1爲羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、胺基、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺 基、一乙基胺基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、二甲基 胺基甲基、二乙基胺基甲基、2-胺基乙氧基、3-胺基丙氧 基、2-甲基胺基乙氧基、2-乙基胺基乙氧基、3-甲基胺基 丙氧基、3·乙基胺基丙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、2-二 乙基胺基乙氧基、3 -二曱基胺基丙氧基、3 -二乙基胺基丙 氧基、2-胺基乙基胺基、3-胺基丙基胺基、2-甲基胺基乙 基胺基、2 -乙基胺基乙基胺基、3-甲基胺基丙基胺基、3-乙基胺基丙基胺基、2 -二甲基胺基乙基胺基、2 -二乙基胺 基乙基胺基、3-二甲基胺基丙基胺基、3-二乙基胺基丙基 胺基、K-(2-胺基乙基）-K-甲基胺基、K-(3-胺基丙基） 甲基胺基、Κ-(2-甲基胺基乙基）-Κ-甲基胺基、H-(2-乙基 胺基乙基）曱基胺基、NH3-甲基胺基丙基）_K_甲基胺基 、Ν_- (3 -乙基胺基丙基）-Ν/·甲基胺基、ϋτ (2 -二甲基胺基乙 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 -B7 五、發明說明（45 ) 基甲基胺基、K-(2-二乙基胺基乙基）-κ-甲基胺基、 H-(3-二甲基胺基丙基甲基胺基、Κ-(3-二乙基胺基丙 基）-11-甲基胺基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、 吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎琳基、六氫吡畊基、4-甲基六 氫吡畊基、高六氫吡畊基、4-甲基高六氫吡畊基、4-乙醯 基六氫吡畊基、吡咯啶基甲基、六氫吡啶基甲基、嗎啉基 甲基、六氫吡畊基甲基、4-甲基六氫吡畊基甲基、4-乙醯 基六氫吡畊基甲基、吡咯啶氧基、1 -甲基吡咯啶氧基、六 氫吡啶氧基、1-甲基六氫吡啶氧基、2-(吡咯啶基）乙氧基 、3-(吡咯啶基）丙氧基、2-(六氫吡啶基）乙氧基、3_(六氫 吡啶基）丙氧基、2-(嗎啉基）乙氧基、3_(嗎啉基）丙氧基、 2_(六氫吡畊基）乙氧基、3-(六氫吡畊基）丙氧基、2-(4-甲 基六氫吡畊基）乙氧基、3-(4-甲基六氫吡畊基）丙氧基、2-(4-乙醯基六氫吡畊基）乙氧基或3-(4-乙醯基六氫吡畊基） 丙氧基； η爲0或1 ; R2爲氟、氯、溴、甲基或乙基； q爲0 ;及 Q爲苯基、吱喃基、遠吩基、崎吐基、異崎吃基、咪咬基 、口比峻基、p塞咬基、異p塞咬基、ρ比淀基、塔p井基、喃淀基 、峨呼基、苯幷咬喃基、p朵基、苯幷p塞吩基、苯幷崎峻 基、苯幷咪唑基、苯幷嘍唑基、茚唑基、苯并呋咕基、喹 4木基、異4 p林基、α奎峻琳基、p奎隹琳基或峰淀基，其視情 況載有1或2個選自以下之取代基：經基、氟、氯、三氟 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " ' : «- ^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（46 ) 甲基、氰基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、伸甲 —氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基 、胺基甲基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、二甲基胺基 甲基、二乙基胺基曱基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、 2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-胺基乙氧基、3-胺基丙氧基、2-甲基胺 基乙氧基、2-乙基胺基乙氧基、3-甲基胺基丙氧基、3-乙 基胺基丙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、2-二乙基胺基乙氧 基、3-二甲基胺基丙氧基、3-二乙基胺基丙氧基、吡啶基 、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯啶基、六氫吡啶基、 嗎琳基、六氫ρ比P井基、4 _甲基六氫？比p井基、高六氫P比P井基 、4 -甲基高六氫P比0井基、4 -乙驢基六氫P比呼基、P比咯淀基 甲基、六氫吡啶基甲基、嗎啉基甲基、六氫吡畊基甲基、 4-甲基六氫吡畊基甲基、4-乙醯基六氫吡畊基曱基、吡咯 啶氧基、1-甲基吡咯啶氧基、六氫吡啶氧基、1_甲基六氫 吡啶氧基、2-(吡咯啶基）乙氧基、3-(吡咯啶基）丙氧基、 2- (六氫吡啶基）乙氧基、3·(六氫吡啶基）丙氧基、2-(嗎啉 基）乙氧基、3-(嗎4基）丙氧基、2-(六氫此畊基）乙氧基、 3_(六氫吡畊基）丙氧基、2-(4-甲基六氫吡畊基）乙氧基、 3- (4-甲基六氫p比p井基）丙氧基、2-(4-乙醯基六氫p比p井基）乙 氧基及3-(4-乙醯基六氫吡畊基）丙氧基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步之較佳化合物爲式la之醯胺衍生物，其中 X 爲-NHCO-或-CONH·; -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ -------1——！ I 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47 R爲氫、甲基或乙基； m爲〇、1或2 ; R爲幾基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺 基、二乙基胺基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、二甲基 胺基甲基、二乙基胺基曱基、2-胺基乙氧基、3-胺基丙氧 基、2-甲基胺基乙氧基、2-乙基胺基乙氧基、3-甲基胺基 丙氧基、3-乙基胺基丙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、2-二 乙基胺基乙氧基、3-二甲基胺基丙氧基、3-二乙基胺基丙 氧基、2-胺基乙基胺基、3-胺基丙基胺基、2-甲基胺基乙 基胺基、2-乙基胺基乙基胺基、3-甲基胺基丙基胺基、3-乙基胺基丙基胺基、2·二甲基胺基乙基胺基、2-二乙基胺 基乙基胺基、3-二甲基胺基丙基胺基、3_二乙基胺基丙基 胺基、N_-(2-胺基乙基曱基胺基、Κ-(3·胺基丙基） 甲基胺基、1(2-甲基胺基乙基甲基胺基、Κ-(2-乙基 胺基乙基）甲基胺基、Ν_-(3-甲基胺基丙基甲基胺基 、Κ-(3-乙基胺基丙基）-Κ-甲基胺基、Κ-(2-二甲基胺基乙 基）-ϋ-甲基胺基、ΜΗ2-二乙基胺基乙基）-Κ·甲基胺基、 ϋ-(3-二甲基胺基丙基）-Κ-甲基胺基、Κ-(3-二乙基胺基丙 基）曱基胺基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、 3 - 口比洛琳基、ρ比哈淀基、六氫ρ比淀基、高六氫ρ比咬基、嗎 啉基、六氫吡畊基、4-曱基六氫吡畊基、4-乙基六氫吡畊 基、高六氫吡畊基、4-甲基高六氫吡畊基、4-乙醯基六氫 吡畊基、吡咯啶基甲基、六氫吡啶基甲基、嗎啉基甲基、 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J ρ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（48 ) 六氫吡畊基甲基、4-甲基六氫吡畊基甲基、高六氫吡畊基 甲基、4-甲基高六氫吡畊基甲基、4-乙醯基六氫吡畊基甲 基、P比洛淀氧基、1-甲基P比咯淀氧基、六氫P比淀氧基、1-甲基六氫吡啶氧基、高六氫吡啶氧基、1-甲基高六氫吡啶 氧基、2-(吡咯啶基）乙氧基、3_(吡咯啶基）丙氧基、2-(六 氫吡啶基）乙氧基、3_(六氫吡啶基）丙氧基、2-(嗎啉基）乙 氧基、3-(嗎啉基）丙氧基、2-(六氫吡畊基）乙氧基、3-(六 氫吡畊基）丙氧基、2-(4-甲基六氫吡畊基）乙氧基、3-(4-甲基六氫吡畊基）丙氧基、2-(4-乙醯基六氫吡畊基）乙氧基 、3-(4·乙醯基六氫吡畊基）丙氧基、3·二甲基胺基丙基胺 基甲基、3-二甲基胺基-2,2-二曱基丙基胺基甲基、2-(1-甲基吡咯啶基乙基）胺基甲基、3-吡咯啶基丙基胺基甲基 、2 -嗎琳基乙基胺基甲基、3 -嗎p林基丙基胺基甲基、2_六 氫吡畊基乙基胺基甲基、3-(4-甲基六氫吡畊基丙基）胺基 甲基、吡啶基甲氧基、咪唑基甲氧基、嘍唑基甲氧基和2-甲基p塞峻基甲氧基； η爲0或1 ; R2爲氟、氯、溴、甲基或乙基； q爲0 ;及 Q爲苯基、茚基、氫茚基、四氫莕基、苐基、吱喃基、p塞 吩基、吟峻基、異p号峻基、咪峻基、p比峻基、遠岭基、異 邊η坐基、p比淀基、塔p井基、喃症基、P比p井基、苯并咬喃基 、吲哚基、苯并嘍吩基、苯并哼唑基、苯幷咪唑基、苯幷 p塞峻基、莽峻基、苯弁吱咕基、Ρ奎琳基、異Ρ奎Ρ林基、ρ奎峻 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-----樣------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745
、發明說明（49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吐基、喹喏啉基、嗱啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯 弁4吩基、咄基或，其視情況載有1或2個選自以下之取 代基：羥基、氟、氯、三氟曱基、氰基、胺基、甲基、乙 基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環戊氧基、伸 甲二氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺 基、乙醯胺基、丙醯胺基、I甲基乙醯胺基、甲磺醯胺基 、甲基甲磺醯胺基、胺基甲基、甲基胺基甲基、乙基胺 基甲基、二甲基胺基甲基、二乙基胺基甲基、2_羥基乙氧 基、3-羥基丙氧基、2-曱氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、 3*"甲氧基丙氧基、3 -乙氧基丙氧基、2-胺基乙氧基、3-胺 基丙氧基、2-甲基胺基乙氧基、2-乙基胺基乙氧基、3-甲 基胺基丙氧基、3·乙基胺基丙氧基、2-二甲基胺基乙氧基 、2-二乙基胺基乙氧基、3-二甲基胺基丙氧基、3-二乙基 月；基丙氧基、苯基、咬喃基、P塞吩基、P比淀基、T?比淀基甲 基、峨淀基甲氧基、一氮四圜基、3 -峨咯琳基、外b p各淀基 、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、4-甲基六氫说p井基、高六氫？比p井基、4-甲基高六氫p比畊基、 4-乙醯基六氫吡畊基、吡咯啶基甲基、六氫吡啶基甲基、 嗎啉基甲基、六氫吡畊基甲基、4-曱基六氫吡畊基曱基、 4-乙醯基六氫吡畊基甲基、吡咯啶氧基、1-曱基吡咯啶氧 基、六氫吡啶氧基、1-甲基六氫吡啶氧基、2-(吡咯啶基） 乙氧基、3-(吡咯啶基）丙氧基、2-(六氫吡啶基）乙氧基、 3-(六氫吡啶基）丙氧基、2-(嗎啉基）乙氧基、3-(嗎啉基）丙 氧基、2-(六氫吡畊基）乙氧基、3-(六氫吡畊基）丙氧基、 -52- I ------ --訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * 1247745
、發明說明（50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •(4-甲基六氫吡畊基）乙氧基、3_(4_甲基六氫吡畊基）丙氧 基 乙醯基六氫吡畊基）乙氧基和3-(4-乙醯基六氫吡 畊基）丙氧基，其中在Q上取代基之任何苯基、呋喃基、嘍 刀基、响咬基或雜環基可視情況载有1或2個選自氟、氯 、甲基和甲氧基之取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步之較佳化合物爲式lb之酿胺衍生物，其中 R3爲氫或甲基； πι 爲 〇、1 或 2 ; R爲每基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺 基、二乙基胺基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、二甲基 胺基甲基、一乙基胺基甲基、2 -胺基乙氧基、3 -胺基丙氧 基、2·甲基胺基乙氧基、2-乙基胺基乙氧基、3-甲基胺基 丙氧基、3-乙基胺基丙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、2-二 乙基胺基乙氧基、3·二甲基胺基丙氧基、3-二乙基胺基丙 氧基、2-胺基乙基胺基、3-胺基丙基胺基、2-曱基胺基乙 基胺基、2-乙基胺基乙基胺基、3-甲基胺基丙基胺基、3-乙基胺基丙基胺基、2-二甲基胺基乙基胺基、2-二乙基胺 基乙基胺基、3-二甲基胺基丙基胺基、3-二乙基胺基丙基 胺基、K-(2-胺基乙基）甲基胺基、ϋ-(3-胺基丙基 甲基胺基、Κ-(2-甲基胺基乙基）-Κ-甲基胺基、Κ-(2-乙基 胺基乙基）-Mr甲基胺基、Κ-(3-甲基胺基丙基甲基胺基 、Ν/·(3_乙基胺基丙基甲基胺基、ϋ·(2-二甲基胺基乙 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---;------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明（51 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）-K-甲基胺基、ϋ-(2-二乙基胺基乙基）-N_-甲基胺基、 H-(3-二甲基胺基丙基）_Κ-甲基胺基、二乙基胺基丙 基）甲基胺基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶 基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲 氧基、被洛淀-1 -基、六氫ϊ?比淀基、嗎ρ林基、六氫ρ比ρ井-1 -基、4-甲基六氫吡畊-1-基、高六氫吡畊-1-基、4-甲基高六 氫4 -1 -基、4 -乙酿基六氫？比ρ井-1 _基、ρ比咯淀-1 -基甲基 、六氫ρ比淀基甲基、嗎琳基甲基、六氫说ρ井-1 -基甲基、4 -甲基六氫吡畊-1-基甲基、4-乙醯基六氫吡畊-1-基甲基、吡 咯症-3-氧基、1-甲基ρ比咯淀-3-氧基、六氫峨淀-4-氧基、 1-甲基κ風峨淀-4 -氧基、2_(ρ比洛淀-1-基）乙氧基、3-(1^比 口各淀基）丙乳基、2-ΤΓ氯ρ比淀基乙氧基、3 -六氯ρ比淀基 丙氧基、2·嗎琳基乙氧基、3 -嗎淋基丙氧基、2-六氫吡畊 -1-基乙氧基、3-六氫吡畊-1-基丙氧基、2-(4 -甲基六氫吡 畊-1-基）乙氧基、3-(4-甲基六氫p比畊-1-基）丙氧基、2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）乙氧基或3-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基 )丙氧基； η爲0或1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2爲氟、氯或甲基； q爲0 ;及 Q爲苯基、2-咬喃基、2-p塞吩基、4-崎峻基、5 -異吟峻某 、4-p塞唑基、5-異嘧唑基、2-吡啶基、3_吡啶基、4-吡啶 基、2-苯并吱喃基、2-4丨嗓基、2-苯并峰吩基、2_苯并崎 唑基、2-苯幷咪唑基、2-苯弁嘧唑基、4-苯幷呋咕基、2· -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（52 ) 唆琳基、6 - p奎琳基、7 - p奎琳基、3 _異4 p林基、6 - p奎峻琳基 、7 - p奎峻4基、6 - p奎诺p林基或7 - p奎嗔p林基，其視情況载有 1或2個選自以下之取代基··羥基、氟、氯、三氟甲基、氰 基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、伸甲二氧基、 甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、胺基甲 基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、二甲基胺基甲基、二 乙基胺基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基 乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙 氧基、2-胺基乙氧基、3-胺基丙氧基、2-甲基胺基乙氧基 、2-乙基胺基乙氧基、3·甲基胺基丙氧基、3_乙基胺基丙 氧基、2-二甲基胺基乙氧基、2-二乙基胺基乙氧基、3-二 甲基胺基丙氧基、3-二乙基胺基丙氧基、2-吡啶基、3-吡 淀基、4 -p比症基、2 -峨淀基甲基、3 -ρ比淀基甲基、4 -ρ比淀 基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基曱氧基、4·吡啶基甲 氧基、被17各淀-1 -基、六氫17比淀基、嗎琳基、六氫峨_ -1 -基、4-甲基六氫吡畊-1-基、高六氫吡畊-1-基、4-甲基高六 氫p比_ -1 -基、4 ·乙醢基六氫峨_ -1 -基、p比咯淀-1 -基甲基 、六氫ρ比淀基甲基、嗎淋基甲基、六氫？比哨1 - 1 -基甲基、4 -甲基六氫峨畊-1 -基甲基、4 -乙醯基六氫说畊-1 -基甲基、口比 洛症-3 -氧基、1-甲基ρ比咯淀-3-氧基、六氫ρ比读>4 -氧基、 卜甲基六氫吡啶-4·氧基、2-吡咯啶-1-基乙氧基、3·吡咯 淀-1_基丙氧基、2 -六氫ρ比淀基乙氧基、3-ΤΓ氯外I:淀基丙 氧基、2 -嗎琳基乙氧基、3 -嗎琳基丙氧基、2 -六氫峨_-1-基乙氧基、3 -六氫^^-1-基丙氧基、2-(4 -甲基7^氫口比 -55- ^紙張適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ ^ ^--------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 五、發明說明（53 ) 畊-1_基）乙氧基、3_(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙氧基、2-(4_ 乙S龜基六氫吡畊-丨-基）乙氧基及3兴和乙醯基六氫吡畊-卜基 )丙氧基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步之較佳化合物爲式lb之醯胺衍生物，其中 R3爲氫或甲基； m爲0、1或2 ; R1爲羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、 曱氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺 基、二乙基胺基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、二甲基 胺基甲基、二乙基胺基甲基、2-胺基乙氧基、3·胺基丙氧 基、2-甲基胺基乙氧基、2-乙基胺基乙氧基、3-甲基胺基 丙氧基、3-乙基胺基丙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、2-二 乙基胺基乙氧基、3-二甲基胺基丙氧基、3-二乙基胺基丙 氧基、2-胺基乙基胺基、3-胺基丙基胺基、2-曱基胺基乙 基胺基、2-乙基胺基乙基胺基、3-甲基胺基丙基胺基、3-乙基胺基丙基胺基、2-二甲基胺基乙基胺基、2-二乙基胺 基乙基胺基、3-二甲基胺基丙基胺基、3-二乙基胺基丙基 胺基、ϋ-(2·胺基乙基）甲基胺基、Ν_(3-胺基丙基、_Ν-甲基胺基、Κ·(2_甲基胺基乙基）·ϋ·甲基胺基、Κ-(2-乙基 胺基乙基）-ϋ-甲基胺基、ii- (3 -甲基胺基丙基）甲基胺基 、ϋ-(3-乙基胺基丙基）_R-甲基胺基、1(2-二甲基胺基乙 基）·Ε_甲基胺基、Κ·(2_二乙基胺基乙基）-ϋ-甲基胺基、 二甲基胺基丙基甲基胺基、11-(3-二乙基胺基丙 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ - U--------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54 ) 基甲基胺基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶 基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲 氧基、吡咯啶-1 -基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊-1 -基、4-甲基六氫吡畊-1·基、高六氫吡畊-1·基、4-甲基高六 氳吡畊-1-基、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、吡咯啶-1-基甲基 、六氫吡啶基甲基、嗎啉基曱基、六氫吡畊-1-基甲基、4-甲基六氫吡畊-1-基甲基、4-乙醯基六氫吡畊-1-基甲基、吡 17各淀-3-氧基、1-甲基ρ比咯淀-3-氧基、六氫ρ比淀-4-氧基、 1·甲基六氫吡啶-4_氧基、2-(吡咯啶-1-基）乙氧基、3·(吡 p各咬-1-基）丙氧基、2 -六氫p比淀基乙氧基、3 -六氫π比淀基 丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-六氫吡畊 •1-基乙氧基、3·六氫吡畊·1·基丙氧基、2-(4-甲基六氫吡 畊-1-基）乙氧基、3_(4_甲基六氫吡畊-1-基）丙氧基、2·(4-乙醯基六氫吡嗜-1-基）乙氧基或3-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基 )丙氧基； η爲0或1 ; R2爲氟、氯或甲基； q爲0 ;及 Q爲苯基、2 - ρ比症基、3 - ρ比淀基或4 - p比淀基，其視情況載 有1或2個選自以下之取代基：痠基、氟、氯、三氟曱基 、氰基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、伸甲二氧 基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、胺 基甲基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、二甲基胺基甲基 、二乙基胺基甲基、2 -經基乙氧基、3-¾基丙氧基、2 -甲 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1247745 ____B7 五、發明說明（55 ) 氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧 基丙氧基、2-胺基乙氧基、3-胺基丙氧基、2-甲基胺基乙 氧基、2·乙基胺基乙氧基、3-甲基胺基丙氧基、3-乙基胺 基丙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、2-二乙基胺基乙氧基、 3 - 一甲基胺基丙氧基、3 -二乙基胺基丙氧基、2 -外b淀基、 3 -p比淀基、4 -ρ比淀基、2 -ρ比淀基甲基、3 -ρ比淀基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶 基甲氧基、P比咯淀-1 -基、六氫P比咬基、嗎琳基、六氫P比P井 -1-基、4 -甲基六氫p比p井-1-基、高六氫p比p井-1-基、4_甲基 南穴氯哺_ -1 -基、4 -乙酿基六氫？比p井-1 _基、p比洛淀· 1 ·基 甲基、六氫吡啶基甲基、嗎4基甲基、六氫吡畊-1 ·基甲基 、4 -甲基氫井-1-基曱基、4 -乙酿基六氫p比p井-1_基甲 基、吡咯啶-3-氧基、1-甲基吡咯啶-3-氧基、六氫吡啶-4-氧基、1-甲基六氫吡啶-4-氧基、2-吡咯啶-1-基乙氧基、 3 -p比洛淀-1-基丙氧基、2 -六氫p比淀基乙氧基、3 -六氫p比唉 基丙氧基、2 -嗎p林基乙乳基、：> -嗎1?林基丙氧基、2 -六氯p比 畊-1-基乙氧基、3-六氫吡畊-1-基丙氧基、2-(4•甲基六氫 吡畊-1-基）乙氧基、3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙氧基、2-(4-乙驗基：ττ鼠ρ比喷-1-基）乙氧基及3 -(4 -乙酿基六氮p比啡· i-基）丙氧基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步之較佳化合物爲式lb之醯胺衍生物，其中 R3爲氫或甲基； m爲1或2 ; -58- 本紙張尺度用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) '' ^^,--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（56 ) R1爲羥基、氟、氯、甲基、甲氧基、二甲基胺基甲基、二 乙基胺基甲基、2-二甲基胺基乙氧基、2-二乙基胺基乙氧 基、3-二甲基胺基丙氧基、3-二乙基胺基丙氧基、3-二甲 基胺基-2-羥基丙氧基、3-二乙基胺基-2-羥基丙氧基、2-胺基乙基胺基、3-胺基丙基胺基、4-胺基丁基胺基、3-甲 基胺基丙基胺基、2-二甲基胺基乙基胺基、2-二乙基胺基 乙基胺基、3 -二甲基胺基丙基胺基、4 -二甲基胺基丁基胺 基、3·胺基-2-羥基丙基胺基、3-二甲基胺基·2-羥基丙基 胺基、Κ-(2-二甲基胺基乙基）甲基胺基、.（3-二甲基 胺基丙基）-ϋ-曱基胺基、ρ比洛淀-1 -基、嗎琳基、六氯ρ比淀 基、六氫吡畊-1·基、4·甲基六氫吡畊-1-基、4-乙基六氫吡 口井-1 -基、4-(2-¾基乙基）六氫吨p井-1 -基、高六氫ρ比呼-1 · 基、4 -甲基南7T氣？比13井-1 ·基、ττ風峨p井-1 -基甲基、4 -甲基 六氫吡畊-1-基甲基、高六氫吡畊-1-基甲基、4-甲基高六氫 吡畊-1-基甲基、嗎啉基甲基、3-胺基吡咯啶-1-基甲基、3· 羥基吡咯啶-1-基甲基、4·(2·羥基乙基）六氫吡畊-1-基甲基 、吡咯啶_3_氧基、1_甲基吡咯啶-3-氧基、六氫吡啶_4_氧 基、1-甲基六氫ρ比淀-4-氧基、1-爷基六氫峨淀-4 -氧基、 2-吡咯啶-1-基乙氧基、3-吡咯啶-1·基丙氧基、2·六氫吡 啶基乙氧基、3-六氫吡啶基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-六氫吡畊-1-基乙氧基、3-六氫吡畊-1-基丙氧基、2-(4-甲基六氫吡畊-卜基）乙氧基、3-(4·甲基六 氫吡畊-1-基）丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-1-基丙氧基、2-羥 基-3-六氫p比淀基丙氧基、2-經基_3_嗎琳基丙氧基、六氫口比 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ；—r*--------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明說明（57 ) 啶-4-基胺基、1_甲基六氫吡啶-4-基胺基、1·芊基六氫吡 啶-4-基胺基、2-吡咯啶-1-基乙基胺基、3-吡咯啶-1-基丙 基胺基、2-嗎啉基乙基胺基、3-嗎啉基丙基胺基、六氫 吡啶基乙基胺基、3 -六氫吡啶基丙基胺基、2-六氫吡畊-基乙基胺基、3-六氫吡畊·1_基丙基胺基、2-(4-甲基六 氫吡畊-1-基）乙基胺基、3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙基胺 基、2 - ( 1 -甲基p比洛淀-2 -基）乙基胺基、3 _(1 ·曱基峨p各淀-2-基）丙基胺基、2-二甲基胺基乙基胺基甲基、3_二甲基 胺基丙基胺基甲基、3-二曱基胺基-2,2-二甲基丙基胺基甲 基、2-(1·甲基p比洛淀-2-基乙基）胺基甲基、3-p比洛淀-1-基 丙基胺基甲基、2 -嗎琳基乙基胺基甲基、3 -嗎p林基丙基胺 基甲基、2-六氫吡畊-1-基乙基胺基甲基、3-(4-甲基六氫 吡畊-1-基丙基）胺基甲基或2-吡啶基甲氧基，· n爲〇或1 ; R2爲氯或甲基； q爲0 ;及 Q爲2-p比淀基、3-p比淀基或4-ρ比淀基，其载有選自说P各淀 -1 -基、3 -無基p比略淀· 1 -基、2 -巍基甲基p比洛淀-1 _基、嗎 淋基、六氫吡啶基、4-#f基六氫吡啶-1-基、六氫吡_ β1_ 基和4-甲基六氫吡畊-1-基之取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明特別佳之化合物爲式lb之醯胺衍生物，其中R3 爲氫或甲基； m爲1及R1係選自二乙基胺基甲基、.（3_二甲基胺基丙基 -60- 本紙張尺度適用中國@家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公爱） ~---- --：------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（58 ) 甲基胺基、吡咯啶-1 -基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫 吨畊-1·基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4_乙基六氫吡畊-1-基 、高六氫吡畊-1 -基、4-甲基高六氫吡畊-1 -基、六氫吡畊_ 1-基甲基、4-甲基六氫吡畊-1-基甲基、4-甲基高六氫吡畊 -1-基甲基、嗎啉基甲基、3-胺基吡咯啶-1-基甲基、3-羥基 峨咯啶-1-基甲基、吡咯啶-3-氧基、六氫吡啶-4-氧基、2-口比咯啶-1 _基乙氧基、2·六氫吡啶基乙氧基、2-嗎啉基乙 氧基、3-二甲基胺基丙基胺基甲基、3-二甲基胺基-2,2-二 甲基丙基胺基甲基、2-(1-甲基吡洛啶-2-基乙基）胺基曱基 、3 -p比洛淀-1-基丙基胺基甲基、2_嗎淋基乙基胺基甲基 、3 -嗎啉基丙基胺基甲基、2-六氫吡畊-1 -基乙基胺基甲 基、3-(4-甲基六氫吡畊-1-基丙基）胺基甲基或2-吡啶基甲 氧基； η爲0或1 ; R2爲甲基； q爲0 ;及 Q爲3 - ρ比淀基或4 - ρ比淀基，其載有選自p比洛淀-1 -基、嗎4 基、六氲吡啶基、六氫吡畊-1-基和4-甲基六氫吡畊_1_基之 取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步特別佳之化合物爲式lb之醯胺衍生物，其 中R3爲氫或甲基； m爲1及R1係選自二乙基胺基甲基、泣-(3-二甲基胺基丙基 )-ϋ-甲基胺基、3 ·p比洛淋-1 -基、p比洛淀-1 -基、嗎琳基、六 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ ^ ^--------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59 ) 氫？比淀基、高六氫p比違-1-基、六氫ρ比哨"-l -基、4 -甲基六氫 巧匕p井-1 -基、4-乙基六氫巧b p井-1 -基、高六氫被p井· 1 _基、4-甲基高六氫吡畊-1 -基、六氫吡畊-1 -基甲基、4·甲基六氫毗 畊-1-基甲基、高六氫吡畊-1-基甲基、4-甲基高六氫吡畊-1-基甲基、嗎啉基甲基、3-胺基吡咯啶-1-基甲基、3-羥基 吡咯啶-1 -基甲基、吡咯啶-3 _氧基、Mr甲基吡咯啶-3 -氧基 、六氫吡啶-4·氧基、N_-甲基六氫吡啶-4-氧基、高六氫吡 淀_ 4 -氧基、甲基南六氯^7比淀-4 -氧基、2 -p比洛淀-1-基乙 氧基、2-六氫吡啶基乙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-二甲基 胺基丙基胺基甲基、3-二甲基胺基-2,2-二甲基丙基胺基甲 基、2-(1-甲基吡咯啶-2-基乙基）胺基甲基、3-吡咯啶-1-基 丙基胺基甲基、2-嗎啉基乙基胺基甲基、3-嗎啉基丙基胺 基甲基、2-六氫吡畊-1·«基乙基胺基甲基、3-(4-甲基六氫 吡畊-1-基丙基）胺基甲基、2-吡啶基甲氧基、4-嘍唑基甲 氧基或2-甲基噻唑-4_基甲氧基； η爲0或1 ; R2爲甲基； q爲〇 ;及 Q爲苯基，其載有1或2個選自以下之取代基··氟、氯、三 氣甲基、甲氧基、環戊氧基、乙酿胺基、ϋ-甲基甲續S盈胺 基、2 -咬喃基、-氮四圜-1-基、3 - ρ比洛淋-1 -基、ρ比洛淀-1 -基、嗎淋基、六氫ρ比淀基、高六氫ρ比淀-1 -基、六氫？比p井 -1-基、高六氫p比畊-1-基、4 -甲基六氫p比畊-1-基和4 -甲基 高六氫吡畊-1-基，Q爲1_苐基或4-二苯幷呋喃基，或Q爲 - 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ Ί ^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（60 ) 峨淀基或4-吡啶基，其載有選自一氮四圜-1·基、3-吡咯 琳基、吡咯啶-i —基、嗎啉基、六氫吡啶基、高六氫吡啶 基、六氫吡畊-1-基、高六氫吡畊-1-基、4-甲基六氫吡畊_ 1-基和4-甲基高六氫吡畊-基之取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步特別佳之化合物爲式lb之醯胺衍生物，其 中R3爲氫或甲基； m爲1及R1爲4-甲基六氫吡畊-1-基或ϋ-(3-二甲基胺基丙 基）-Ν_-甲基胺基； η爲〇或1 ; R2爲6-甲基； q爲0 ;及 Q爲2-嗎琳基p比違-4-基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步特別佳之化合物爲式lb之酿胺衍生物，其 中R3爲氫或曱基； m爲1及R1爲4-甲基六氫吡畊-1·基、4-甲基高六氫吡畊-1-基或ϋ-(3·二甲基胺基丙基）-Ε__甲基胺基； η爲0或1 ; R爲6-甲基； q爲〇 ;及 Q爲2-说洛症-1-基p比淀-4-基、2_(3-p比洛p林-1-基）p比淀-4· 基、2 -六氯t?比淀基ρ比淀-4 -基' 2 -嗎琳基p比淀-4 -基、1 -第 基、二苯并呋喃-4-基、3 -乙醯胺基苯基或3-(2-呋喃基）苯 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨—-----餐------- — 訂---------*^^1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61 ) 基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步特別佳之化合物爲式lb之醯胺衍生物，其 中R3爲氫； m爲1及R1爲六氫p比畊-1-基、4-甲基六氫说畊· 1-基、4-甲基高六氫吡畊-1_基或K-(3-二甲基胺基丙基）甲基胺 基； η爲0或1 ; R爲6 -甲基或6 -氣； q爲0 ;及 Q爲2_ —氮四圜-1·基ρ比淀-4 -基、2 -此哈淀-1 -基p比淀-4 -基 、2 - (3 · p比p各琳-1 -基）p比淀-4 -基、2 -六氫p比淀基p比淀-4 -基 、2-嗎琳基p比淀-4-基、1-苐基、二苯并咬喃-4 -基、5-(4-氯苯基）呋喃-2-基、4-(4-氯苯基）嘧唑-2-基、2-甲氧基苯 基、3·乙氧基苯基、3-(1，1，2,2_四氟乙氧基）苯基、3,4_伸 甲二氧基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-(4-氟呋喃基）苯基、 3-(2-咬喃基）苯基、3-氣-5-0比洛淀-1-基本基、3 -氣- 5- ΤΓ 氮1^比淀基苯基、3 -氟-5 -嗎淋基苯基或3 -嗎淋基-5 -二氟甲 基苯基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明特別佳之化合物爲，例如：· 6-[R-(3-二甲基胺基丙基甲基胺基]-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮、 6_[M_-(3-二甲基胺基丙基）甲基胺基]·2·甲基-3-[2-甲基- -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "：----Ί.--------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-(2•嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮、6-[ϋ-(3-二甲基胺基丙基）-R-甲基胺基]-3-[5-(2-嗎啉 基峨淀-4 -基談基胺基）苯基]-3,4 -二氯峻峻淋-4 -酬、6 - (4 -曱基六氫吡畊-1-基）-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基 胺基）苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮或8-[K-(3-二甲基胺基丙 基甲基胺基]-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺 基）麥基]-3，4 -二氯峻峻琳-4 - @同； 或其在醫藥上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明進一步特別佳之化合物爲，例如：-3-[2-甲基-5-(2-吡咯啶-1-基吡啶-4·基羰基胺基）苯基]-6-(4·甲基六氫吡畊-1-基）·3,4-二氫喹唑啉_4_酮、3·[2_甲基· 5-(2-六氫吡啶基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-6·(4-甲基六氳 口比畊-1-基）-3,4-二氫ρ奎峻琳-4-酮、3-{2 -甲基-5·[2_(3_ρ比洛 啉-1_基）吡啶-4-基羰基胺基]苯基}-6-(4-甲基六氫吡畊 基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-二苯并呋喃-4-基羰基胺基 -2 -甲基苯基]-6-(4 -甲基六氫峨畊-1-基）_3,4_二氫ρ奎峻琳 酮、3-{5-[3-(2-呋喃基）苯甲醯胺基]-2-甲基苯基}·6-(4-甲 基κ氫吡畊-1-基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮或3·[5-(3 -乙醯胺 基）苯甲·胺基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基六氫吡唯-丨_基）_ 3，4 -二氫π奎峻淋_ 4 -酮， 或其在醫藥上可接受之鹽。 式U或Ib之醯胺衍生物，或其在醫藥上可接受之鹽或體 内可裂解之酯，可由已知可應用至化學有關化合物製備之 任何万法製備。如此方法，在用以製備式Ia或Ib之新穎舻 -65- 1247745 五、發明說明（63 ) 胺衍生物時，經提供-太 々本 泰明之進一步特徵，及係由以下 代衣性變異方法説明，並 ，乂下 3 〉、中除另有説明外，X 、 R/ 、 、k 、m、η、q 和 〇 且户‘ , ^ V /、在珂界定之任何意義。必需之釦 始物質可由有機化學 〜起 , 又“毕程序獲得。如此起始物質之制 備係興以下代表性變昱 衣 、+、 /、万去連結著及在隨後之實施例中叙 迷。可替代地，必需之如私仏 敎 並而又起始物質可由與該等述於有機化學 曰通技藝内之類似方法獲得。 千 (a)式I a之化合物，七廿 列如、 或其在醫藥上可接受之鹽或體内可 衣舍午 < 酯，可由以下製借.斗ττ、 頁 卜I備.式II之Κ-苯基-2-胺基苯甲醯胺 (R2)n (R1)n
X ~ (CH2)q — Q 訂 NH.
II 與式III之羧酸或其反應性衍生物反應， 4
Her R3
III 何官能基在需要時經保 其中可變基係如前界定，及其中任 護，及： (i) 除去任何保護基，·及 體内可裂解之 (ii) 視情況形成其在醫藥上可接受之鹽或 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1247745 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如鹼或鹼土金屬 例如碳酸鈉、碳 氫氧化鉀、氫化 、發明說明（64 ) II 〇 气Hi祝故之合適反應性衍生物例如爲，g蠢基自化物，例 如由酸與無機酸氯化物反應形成之醯基氯，例如硫醯氯； μ合酸酐，例如由酸與氯甲酸酯如氯甲酸異丁酯反應形成 〈故奸；活性目旨，例如由酸與酚如五氟酚反應形成之酯， 如二氟乙酸五氟苯酯或醇與1羥基苯并***之酯；醯基疊 氮化物，例如由酸與疊氮化物如二苯基磷醯疊氮反應形成 之©氮化物；s盔基氰化物，例如由酸與氰化物如二乙基磷 駚氰之氰化物；或酸與羰二亞胺如二環己基羰二亞胺反應 I產物。式III羧酸之較佳反應性衍生物爲，例如式m羧 酸之相對應原酸酯，例如三烷基酯如三甲基或三乙基酯。 爲式III之羧酸，其中R3爲氫，合適之原酸酯爲原甲酸三 乙酯，爲式之羧酸，其中R3爲甲基，合適之原酸醋爲 原乙酸三乙醋。 反應可方便地在合適鹼之存在下進行 碳酸鹽、烷氧化物、氫氧化物或氫化物 酸_、乙氧化鈉、丁氧化鉀、氫氧化鈉 鈉或氫化鉀，或有機金屬鹼如貌基_鐘y” ^ 則如正-丁基-經、 或二《胺基”如二異丙基胺化麵’或例如有機胺驗 如a、2，me、甲基乙基❹、甲基胺基地 哫、二乙基胺、嗎啉或二吖雙環[5.4.〇]十— μ _7-缔。 反應亦可方便地在合適酸之存在下進 ,、 、仃’無機或有機酸 如鹽、虱溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙 、 -或馬來酸。 反應5F較佳地在合適惰性溶劑或稀釋 ¥ d中，例如甲醇、 67 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 — 1} 犧------- 丨訂--------- ^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745
五、發明說明（e5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、12-二甲氧基乙烷、泣，瓦_二 甲基曱醱胺、二甲基乙醯胺、甲基吡咯啶-2_酮、 二甲基亞酶或丙酮，及例如0至150範圍内，方便地在 或近75 °c之溫度下進行。 、保護基通常可選自述於文獻中或熟諳此技藝者已知而適 當於保護問題基之任何基，及可由傳統方法導入。保護基 可由如述於文獻中或熟諳此技藝者已知而適當於除去問題 保護基之任何方便方法除去，如此方法經選定，以有效除 去保護基’而最少騷動分子他處之基團。 保護基之特定實例爲方便之故而給定於下，其中，，低碳” 如於例如低碳烷基中，指應用至其上之基較佳地具i_4個 碳原子。當然地，此些實例並非全部。除去保護基之方法 之特定實例經給定於下，此些同樣地亦非全部。非特定提 及之保護基之使用與去保護之方法當然在本發明之範_内 〇 羧基保護基可爲酯形成脂族或芳基脂族醇或酯形成矽醇 之殘基（該醇或矽醇較佳地含1-20個碳原子）。羧基保護基 之實例包括直式或分支鏈（1-12C)烷基（例如異丙基、第三_ 丁基）；低碳烷氧基低碳烷基（例如甲氧基甲基、乙氧基甲 基、異丁氧基甲基）；低碳脂族醯氧基低碳烷基（例如乙醯 氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、三曱基乙醯氧 基甲基）；低碳烷氧基羰氧基低碳烷基（例如i-甲氧基羰氧 基乙基、1 -乙氧基羧氧基乙基）；芳基低碳烷基（例如苄基 、對甲氧基苄基、鄰硝基芊基、對硝基苄基、二苯甲基和 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） 輯 - —^—T---------------^---------^1^1" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（66 ) 酞基）；三（低碳烷基）矽烷基（例如三甲基矽烷基、第三-丁 基二甲基矽烷基”三（低碳烷基）矽烷基低碳烷基（例如三甲 基石夕燒基乙基）；及（2 - 6 C )晞基（例如婦丙基、乙缔基乙基） 。特別適合於除去叛基保護基之方法包括例如酸-、鹼-、 金屬-或酵素·催化之水解。 無基保護基之實例包括低碳燒基（例如第三一 丁基）；低碳 '歸基（例如烯丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烷氧基 羧基（例如第三-丁氧基羰基）；低碳烯氧基羰基（例如晞丙氧 基羰基）；芳基低碳烷氧基羰基（例如芊氧基羰基、對甲氧 基苄氧基羰基、鄰硝基芊氧基羰基、對硝基苄氧基羰基） ;三低碳烷基矽烷基（例如三甲基矽烷基、第三_ 丁基二甲 基矽烷基）；及芳基低碳烷基（例如苄基）。 胺基保護基（實例包括曱酸基、芳燒基（例如字基和取代 苄基、對甲氧基芊基、硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基及三 冬基甲基）；二對大茴香基甲基和咬喃基甲基；低碳贫氧基 羰基（例如第三-丁氧基羰基）；低碳烯氧基羰基（例如晞丙氧 基後基）；芳基低碳虎氧基談基（例如爷氧基黢基、對甲氧 基芊氧基羰基、鄰硝基芊氧基羰基、對硝基苄氧基羰基） ;三烷基矽烷基（例如三甲基矽烷基和第三-丁基二甲基矽 烷基）；亞烷基（例如亞甲基）；亞苄基及取代亞苄基。 適合於除去羥基和胺基保護基之方法包括例如酸-、鹼_ 、金屬-或酵素-催化水解如對硝基芊氧基羰基之基，氫化 如字基之基，及光解如鄰硝基爷氧基談基之基。 讀者請參閲高等有機化學，第4版，由Jerry March，由 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1-----嚓------- —訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 五、發明說明（67 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 約翰•懷尼氏出版1992，反應條件與試劑之一般指引。讀 者請參閱有機合成之保護基，第2版，由Green等，由約 翰•懷尼氏出版，保護基之一般指引。 式11之1苯基_2_胺基苯甲醯胺可由還原式iv之相對應 硝基化合物製備
H X ~ (CH2)q ~ Q (R2)n
IV 典型之反應條件包括在觸媒例如金屬觸媒如Pd/C之存 在下使用甲酸銨或氫氣。可替代地，溶解金屬還原例如在 酸，例如無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸存在 下使用鐵。反應方便地在有機溶劑（較佳地極性質子溶劑） 存在下及較佳地加熱例如至約6 0 °c下進行。任何官能基在 需要時經保護與去保護。 式IV之硝基苯，其中X爲-NHCO-，可由式V之苯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
V -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 五、發明說明（68 ) 與式VI之複酸，或其如前界定之反應性衍生物反應’
H02c -(CH2)q — Q VI 在標準醯胺键形成之條件下製備，其中可變基係如前界定 及其中任何官能基在需要時經保護。 典型條件包括活化式IV化合物之羧基，例如由自基試劑 (例如草醯氯）處理，在有機溶劑中在常溫下形成醯基鹵化 物，及然後活化之化合物與式V之苯胺反應。任何官能基 在需要時經保護及去保護。方便地羰二亞胺偶合試劑在有 機溶劑（較佳地無水極性非質子有機溶劑）存在下，在非極 端溫度下，例如在· 10至4 0。(3區域内，典型地在約2 0 °c之 常溫下使用。 式V之苯胺可由式VII之苯甲酸或其如前界定之活化衍 生物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R1)
VII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與式VIII之苯胺反應
VIII -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（69 ) 在如前界定之合適醯胺键形成之條件下製備。 式IV之硝基苯，其中X爲-NHCO-，亦可由式VII之苯甲 酸或其如前界定之活化衍生物，與式IX之苯胺反應
(R2)n
H0N NHCO-(CH2)-q
IX 在如前界定之合適醯胺键形成之條件下製備。 如説明於實施例之相對應反應經用以製備式IV之硝基 苯，其中X爲-CONH-。 (b)式la化合物，其中X爲-NHCO-，或其在醫藥上可接 受之鹽或體内可裂解之酯，可由式X之苯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R2)n
X 與式VI之羧酸，或其如前界定之反應性衍生物，
H02C — (CH2)q — Q
VI 在如前界定之合適醯胺键形成之條件下製備，其中可變基 係如前界定及其中任何官能基在需要時經保護，及： 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) (i)除去任何保護基；及 ⑻視情況形成在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯。 反應較佳地在如前界定之合適鹼存在下進行。反應較佳 地在合適之惰性溶劑或稀釋劑例如四氫吱喃、二氯甲燒、 1，2-二甲氧基乙烷、K，士二甲基甲醯胺、二甲基乙醯 胺、ϋ-甲基吡咯啶-2-酮、二甲基亞颯或丙酮中，及在例： -78至150 °C範圍内之溫度下，方便地在或近常溫下進行。 典型地，羰二亞胺偶合試劑在有機溶劑（較佳地無水極性 非質子有機溶劑）存在下，在非極端溫度下，例如在_1〇至 40 °C區域内，典型地在約2(rC之常溫下使用。 式X之苯胺可由式XI之相對應硝基化合物在如前界定之 標準條件下還原製備
(R2)n
N \ R3
XI ： Η ^ ---------^--------- (請先閱讀背面之>i音？事項再填寫本頁j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式XI之硝基化合物可由式ΧΠ史苯基_2_胺基苯甲 胺
-73
XII 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 Α7 Β7
R3 五、發明說明（71 與式ΙΠ之羧酸，或其反應性衍生物反應製備， ΗΟ
III 其中可變基係如前界定，及其中任何官能基在需要時經保 護 (c)式la之化合物，其中R1或在Q上之取代基爲（KC) 烷氧基或取代（1-6C)烷氧基、（1_6(：)烷硫基、〇_6C)烷基胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基或取代（1_6C)烷基胺基，可由式^ 之醯胺衍生物，其中R1或在Q上之取代基在適當時爲羥基 、氫硫基或胺基，方便地在如前界定之合適驗存在下燒化 製備。 反應較佳地在合適惰性溶劑或稀釋劑，例如_化溶劑如 一乳曱纟尤、氣仿或四鼠化後，酸如四氫咬喃或1，4 -二氧六 圜’芳族落劑如甲苯，或二極性非質子溶劑如况，1二甲基 甲醯胺、Μ_，ϋ_二甲基乙醯胺、]^甲基吡洛啶酮或二甲 基亞颯存在下進行。反應方便地在例如10至1 5 〇 範圍内 ，較佳地20至80 °C範圍内之溫度下進行。 合適之嫁化劑爲例如技藝中已知於烷化羥基成烷氧基或 取代坑氧基’或:fe化虱硫基成挽硫基，或燒化胺基成燒基 胺基或取代烷基胺基之任何劑，例如烷基或取代烷基鹵化 物，例如（1_6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或取代（1-6C) 坑基氯化物、溴化物或破化物，在如前界定之合適驗存在 -74- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---^---H.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 _____B7 五、發明說明（72 ) 下，在如前界定之合適惰性溶劑或稀釋劑中，及在例如1 〇 至140 °C範圍内之溫度下，方便地在或近常溫下。 (d) 式la之化合物，其中在Q上之取代基爲胺基、（i_6C) 烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、取代（1-6C)烷基胺基、取 代ϋ-( 1-6C)燒基- (2-6C)燒基胺基或士連結之雜環基，可由 式la之醯胺衍生物，其中在Q上之取代基爲具適當胺之合 適脱離基，方便地在如前界定之合適鹼存在下反應製備。 合適之脱離基例如爲鹵基如氟、氯或溴，（1-6C)烷磺醯 氧基如甲績S蠢氧基’或芳基續g盡氧基如4 -甲苯續氧基。 反應方便地在如前界定之合適惰性稀釋劑或載劑存在下 ，及在例如20至200 °C範圍内，方便地75至150 °C範圍内 之溫度下進行。 (e) 式la之化合物，其中R1或在q上之取代基爲（kc) 烷醯基胺基或取代（2-6C)烷醯基胺基，可由式Ia之化合物 ’其中R1或在Q上之取代基爲胺基，經醯化製備。 合適之醯化基例如爲技藝中已知於醯化胺基成醯基胺基 之任何劑，例如醯基鹵化物如（1-6C)烷醯基氯化物或溴化 物’方便地在如前界定之合適驗存在下，燒酸酐或混合酸 酐例如（1-6C)烷酸酐如乙酸酐或由烷酸與（1-6C)烷氧基羰 基鹵化物，例如（1-6C)烷氧基羰基氯化物之反應形成之混 合&<肝’在如前界定之合適驗存在下。通常，驢化在如前 界定之合適惰性溶劑或稀釋劑中及在例如_3〇至丨2〇 範 圍内之溫度下，方便地在或近常溫下進行。 (f) 式la之化合物，其中R1或在Q上之取代基爲（i_6C) -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） —^----^ ^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73 ) 烷磺醯基胺基，可由式la之化合物，其中Ri或在q上之取 代基爲胺基，與（1-6C)烷磺酸或其活化之衍生物反應製備 〇 (1-6C)燒續酸之合適活化衍生物例如爲燒續醯基鹵化物 ’例如烷磺醯基氯化物，由磺酸與無機酸氯化物如硫醯氯 反應形成。反應較佳地在如前界定之合適驗，特別地P比淀 存在下，及在如前界定之合適惰性溶劑或稀釋劑，特別地 二氯甲烷中進行。 (g)式la之化合物，其中R1或在Q上之取代基爲羧基、 竣基-(1-6C)烷基、叛基_(1-6C)烷氧基、瘦基_(1-6C)烷基胺 基、M-(1_6C)烷基-羧基-(1_6C)烷基胺基或羧基_(2-6C)烷 醯基胺基，可由式la之化合物，其中R1或在q上之取代基 在適當時爲（1-6C)燒氧基黢基、（1_6C)燒氧基羧基-(UC) 烷基、（1-6C)烷氧基羰基-(1_6C)烷氧基、（1 — 6C)烷氧基羰基 -(1_6C)坑基胺基、泣-(1-6C)燒基_(1-6C)燒氧基窥基-(1-6C)坑基胺基或（1-6C)垸氧基羧基- (2-6C)燒驢基胺基，經裂 解製備。 裂解反應可方便地由如此轉形技藝中已知之任何許多程 序進行。反應可例如由水解在酸性或鹼性條件丁進行。合 適鹼例如爲鹼金屬、鹼土金屬或銨碳酸鹽或氫氧化物，例 如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氲氧化鉀或氫氧化銨。反 應較佳地在水和合適溶劑或稀釋劑如甲醇或乙醇存在下進 行。反應方便地在10至150 °c範圍内之溫度下，較佳地在 或近常溫下進行。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 (h)式la之化合物，其中R1爲胺基-(1-6(^)烷基、（1-6C) 基胺基- (l-6C)fe基、二-[(l-6C)fe基]胺基- (1_6C)燒基或 雜環基_(1-6C)烷基，可由式ΧΙΠ之化合物 Z-(1-6C)aikyl
Q B7 五、發明說明（74 )
XIII ，其中X、、R3、n、q和q具如前界定之任何意義， 及Z爲合適之脱離基，與適當之胺或雜環反應，方便地在 如前界定之合適鹼存在下製備。 合適之脱離基z例如爲鹵基如氟、氯或溴，（1-6C)烷確 驢氧基如甲磺醯氧基或芳基磺醯氧基如4_甲苯績醯氧基。 反應方便地在如前界定之合適惰性溶劑或載劑中，及在 例如20至200 C範圍内，方便地在5〇至150 °C範圍内之溫 度下進行。 以下生物分析法與實施例供以說明本發明。 生物分析法 以下之分析法可用以測定本發明化合物之p38激酶_抑制 、了NF-抑制及治關節炎作用： 試管中酵素分柝 本發明化合物抑制酵素p38激酶之能歷經評估。試驗化 合物對抗各？38«和ρ38β同型酵素之活性經測定。 -77 __!-----§-------- 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 1247745 _B7___ 五、發明說明（75 ) 人重組MKK6 (GenBank取存號G1209672)係自影像選體 45 5 78 (基因體學，1996，3X 15 1)分離，及用以產生pGEX 載體中GST融合蛋白質形式之蛋白質，使用與該等由j. Han 等，生物化學會刊，I"6, 22X 2886_2891所揭示之類似程 序。p38cx (GenBank 取存號 G529039)和 ρ38β (GenBank 取 存號G14693 05)係由人類淋巴胚細胞cDNA(GenBank取存 號GM1416)和人胚胎腦之CDNA [自mRNA(Clontech，目綠 號6525-1)合成，使用Gib co上標cDNA合成套組]，分別經 PCR放大分離，使用爲人ρ38α和ρ38β基因之5,和3,端設 計之寡核苷酸，使用與該等由j. Han等，Biochimic^ Pt Biophysica Acta, 1995, 1265· 224·227 和 Υ· Jiang 等，生物 化學會刊，1996, 221，17920- 17926，所述之類似程序。 兩種p3 8蛋白質同型體在大腸桿菌之pet載體中表現。 人重組ρ：>8α和ρ38β同型體經產生爲5’c-myc，6His標籤之 蛋白質。兩種MKK6和p3 8蛋白質使用標準之實驗程序純 化：GST MKK6使用麩胱甘肽瓊脂糖管柱純化，及p38蛋 白質使用鎳螯合劑管柱純化。 P38酵素在使用前與MKK6在3〇r下培養3小時而活化 。未活化之大腸桿菌表現之MKK6保持足夠之活性以全活 化兩種p38同型體。活化培養物包括p38〇c(1〇微升之1〇毫 克/毫升）或ρ38β (1〇微升之5毫克/亳升）與MKK6(10微升 之i毫克/毫升）、，激酶緩衝液，[1〇〇微升；pH 7 4緩衝液， 包括Tns(50毫莫耳濃度）、EGTA(0.1毫莫耳濃度）、正釩 酸鈉（0· 1毫莫耳濃度）和β-氫硫基乙醇（〇 1%)]及MgATP(30 Ί, --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78- A7 B7 1247745 五、發明說明（％ ) 微升之50毫莫耳濃度Mg(OC〇CH3)2和0.5毫莫耳濃度 ATP)—起。此產生足夠3微滴盤之活化p38酵素。 試驗化合物經溶於DMSO及1〇微升在，激酶緩衝液，中 1:10稀釋之樣品經加入微滴盤之格子中。爲單一劑量測試 ，化合物在1 〇微莫耳濃度下測試。’激酶分析混料，[3 〇微 升；包括髓基質蛋白質（Gibco BRL目錄號1322B-010 ; 1 觉升之3.33愛克/ ¾升在水之落液）、活化之pM酵素（5〇微 升）及’激酶緩衝液’（2毫升）]然後經加入，接著’標示之ατρ， [10微升；包括50微莫耳濃度ATP、0.1微升Ci 33P ATP (Amersham國際目錄號 BF1000)和 50毫莫耳濃度
Mg(〇COCH3)2]。培養盤在室溫下在溫和攪動下培養。含 ρ3 8α之盤經培養90分鐘及含p3 8 β之盤經培養45分鐘。培 養由加入50微升20%三氯乙酸（TCA)中止。沉澱之蛋白質 由ρ3 8激酶碍酸化及試驗化合物經評估其抑制此嶙酸化之 能力。培養盤使用Canberra Packard單濾器過濾及以2 % TCA清洗、乾燥過夜及在頂計數閃爍計數器上計數。 試驗化合物最初在單一劑量下試驗及活性化合物經再測 試以允許決定IC5G値。
試管中細胞基質之分析法 ⑴ PBMC 本發明化合物抑制TNFcc產生之能力使用人周圍血單核 細胞評估，其在以脂多醣刺激時合成及分泌TNFa。 周圍血單核細胞（PBMC)係自肝素化（1〇單位/毫升肝素） 人血使用密度離心（LymphoprepTM ; Nycomed)分離。單核 -79- 本紙張尺錢+ 0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ --------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1247745 五、發明說明（77 ) 二胞再懸浮於培養基[RPMI 1640培養基（Gibco)補充以50 早位/¾升青黴素、50微克/亳升鏈黴素、2毫莫耳濃度麩 fe胺酸及1%熱去活化人AB血清（sigma H_1513)]中。化合 物在50 &莫耳濃度之濃度下溶於DMS〇，在培養基中稀釋 1:100及其後系列稀釋在含1% DMS〇之培養基中製作。 PBMCs (2·4χ1〇5個細胞在16〇微升培養基）與2〇微升不同 濃度之試驗化合物（三重複培養物）或2〇微升含1% DMSO 之培養基（控制組格子）在37 t下在加溼（5% c〇2/95%空氣） 培養箱（Falcon 3072 ; 96格平底組織培養盤）中培養3Q分 名里。落於培養基之2〇微升脂多醣[Lps大腸桿菌 〇lll:B4(Slgma L-4130)，終濃度10微克/毫升]經加入適當 格子中。20微升培養基經加入”培養基單獨”控制組格子中 。6個’’LPS單獨”和4個，，培養基單獨，，控制組經包含在各％ 格盤中。不同濃度之已知TNFa抑制劑經包含在各試驗中 ’即PDE第IV型酵素之抑制劑（例如見Semmlei% j. Wachtel. Η·和 Endres，S·，Lnt. J. Tmmunopharmac 15(3)，409-413)或前TNFa轉化酶之抑制劑（例如見 McGeehan，G· Μ.等，U_(1994) 558_561)。培養盤在 37 °C(加溼培養箱）下培養7小時，其後丨〇〇微升上清液自 各格中取出’及在-70 C下保存（96格平底組織盤；corning 25850)。TNFa量在各樣品中經測定，使用人tnFoc ELISA( 見W092/10190及全子生物學之現杆實驗計劃，第2卷，由 Frederick M· Ausbel等，約翰·懷尼氏公司）。 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） iii-----§-------- 訂 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（78) %抑制=(LPS單獨培養基單獨)-(試驗濃度培養基單獨）X 1〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (LPS單獨-培養基單獨） (ii) 人全血 本發明化合物抑制TNFa產生之能力亦在人全血分析法 中評估。人全血在以LPS刺激時分泌TNFa。此血之性質 形成分析法之基礎，其經作爲在PBMC試驗中側析有效之 化合物之第二次試驗。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
肝素化（10單位/毫升）人血係自志願者獲得。160微升全 血經加入96格圓底盤（Corning 25850)。化合物經溶化及在 RPMI 1640培養基（Gibe〇)中系列稀釋，其補充以如上詳述 之50單位/毫升青黴素、50微克/亳升鏈黴素和2毫莫芩濃 度麵驗胺酸。2 0微升之各試驗濃度經加入適當格子（三重 複培養物）中。20微升以抗生素和越醯胺酸補充之Rp]y[I 1640培養基經加入控制組格子中。培養盤在加入2〇微并 L P S (終濃度10微克/愛升）前，在3 7 °C (力π澄培養箱）下培養 30分鐘。RPMI 1640培養基經加入控制組格子中。6個 ”LPS單獨”和4個”培養基單獨”控制組經包含在各培養盤 中。已知之TNFa合成/分泌抑制劑經包含在各試驗中。培 養盤在3 7 °C (加澄培養箱）下培養6小時。培養盤經離心 (2000 rpm下10分鐘）及1〇〇微升血漿經取出和在_7(rc下保 存（Coming 25850培養盤）。TNFa量由ELISA測定（見 W092/10190及分子生物學之現行實驗計劃，第2卷，由 Frederick M. Ausbel等，約翰·懷尼氏公司）。用於elIsA -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 __________B7_ 五、發明說明（79 ) 之配對抗生紊係獲自R&D系統（目錄號ΜAB6 10抗人tnFoc 塗佈抗體，BAF210生物素化之抗人TNFa檢測抗體）。 活體外/活體内評估 本發明化合物作爲活體内TNFa抑制劑之能力係在大鼠 或小鼠中評估。簡短地，各組之雄雲斯特Alderley Park(；AP) 大鼠（180-210克）由適當途徑例如經口（p 〇 )、腹膜内（i p ) 或皮下（s.c.)，施劑以化合物（6隻大鼠）或藥物載體（1〇隻大 鼠）。90分鐘後大鼠使用升高濃度之c〇2犧牲，及經臀腔 靜脈放血至5單位肝素鈉/毫升血。血樣品立即置於冰中， 及在2000 rpm下在4 °C下離心1〇分鐘，及採取之血漿在 -20 C下冷；東’供其後分析其在由Lps•刺激之人血產生 TNFa之作用。大鼠血漿樣品經解凍，及175微升之各樣品 經加入96格圓底培養盤（Corning 25850)之一組版式模式。 5 0微升肝素化之人血然後經加入各格中，混合及培養盤在 37 C (加澄培養箱）下培養30分鐘。LPS(25微升；終濃度 10微克/¾升）經加入各格中，及繼續培養再5 5小時。控制 組格子與25微升培養基單獨培養。培養盤然後在2000 rpm 下離心10分鐘，及2⑽微升上清液經轉至96格盤中，及在 -20 °C下冷凍，供其後由eUSA分析TNF濃度。 數據分析由奉獻之軟體計算各化合物/劑量： %TNFa %凄，丨：~二平均値TNFa (控制組)_平均値TNFa (處理纽） ' --χΙΟΟ 平均値TNFa (控制組） ^ 乂 --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -82-
1247745 五、發明說明（8〇 可替代地，小鼠可用於以上程序中取代大鼠。 作爲治關節炎主試驗 化合物作爲治關節炎劑之活性經測試如下。酸可溶之天 然第Π謂原❾Trentham等⑴顯示在大鼠中爲關節炎生 成的’其在弗洛德氏不完全佐劑中施用時，導致多關節炎 。此2稱爲膠原謗生之關節炎（CIA)及相似之病狀可在小 鼠和靈長類中謗生。最近研究指出抗_TNF單株抗體[2]和 TNF叉體-IgG融合蛋白質[3]減輕建立之CIA，指示著tnf 在CIA病理中扮演著關鍵角&。再者，最近類風溼性關節 炎臨床試驗中報告抗_TNF單株抗體之非凡效率指出tnf 在此k性炎性疾病中扮演著主要角色。因此，如述於文獻2 狎j之DBA/1小鼠中之ciA爲三級模式，其可用以展現化 合物之治關節炎活性。亦見文獻4。 1. Trentham，D· E·等（1977) L Exp. MeH 146? 857. 2· WllllamS· R. 〇.等（1992) Prop, Natl Ac,H Sc. 89, 9784. 3. Williams. R. 〇·等（1995)!疫學，M，433· 4. Badger, Μ. B· % (1996)复理學輿眚驗治療會刊，279· 1453-1461. 雖然式la化合物之藥理性質隨如預期之結構變化而變化 ’但通常式la化合物在多至10微莫耳濃度之濃度下給予 ρ3 8 α和/或p3 8 β之超過3 0%抑制。無生理上不可接受之毒 性見於本發明試驗化合物之有效劑量。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1247745 B7 五、發明說明（81 ) 藉實例：- ⑴6-[K-(3-二甲基胺基丙基）甲基胺基]-3-[2-甲基_5_ (2 -嗎淋基π比淀-4 -基談基胺基）苯基]-3，4 -二氫ρ奎峻ρ林-4 -酉同 具對ρ 3 8 α之約0 · 2微莫耳濃度IC 5 g及在人全血試驗之約2 微莫耳濃度IC5〇 ; (ii) 6-[K-(3_二甲基胺基丙基）-士甲基胺基]-3-[5-(2-嗎琳 基p比淀-4 -基幾基胺基）苯基]-3，4 -二氫峻峻琳-4 -酮具對 ρ3 8α之約0.05微莫耳濃度iCw及在人全血試驗之約5微莫 耳濃度ICso ;及 (Hl) 8H(3-二甲基胺基丙基）-冱-甲基胺基]-3-[2·甲基_ 5-(2-嗎啉基吡啶_4_基羰基胺基）苯基]_3,4_二氫喹唑啉_4_ 酮具對Ρ38α之約0.1微莫耳濃度及在人全血試驗之約 7微莫耳濃度IC50。 根據本發明之進一步樣態，係提供一種醫藥組合物，其 包括如前界定之式la或lb醯胺衍生物，或其在醫藥上可接 受或體内可裂解之酯，或選自3-(5_苯甲醯胺基_2_甲基苯基 )-2-甲基_3,4_二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺基 )-2-甲基苯基]_2_甲基-3,4-二氫喹唑啉_4·酮及3_[5·(‘甲氧 基冬甲胺基）·2·甲基苯基]·2-甲基_3,4-二氫喹唑啉酮 之醯胺衍生物，結合著在醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之組合物可爲適合以下之形式：供口服用途（例如 錠劑、菱錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、 可分散粉劑或粒劑、糖漿或藥液），供局部用途（例如乳液 、軟膏、膠劑、或水性或油性溶液或懸浮液），供 施用 —一— T-,--------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84 - 1247745
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (例如細分粉劑Μ體噴霧劑)，供吹入施用(例％細 ，或供腸外施用(例如無菌水性或油性溶液供靜脈内、=) 、肌肉内或肌肉内施劑，或作爲直腸施劑之栓劑）。 本發明之組合物可自傳統程序獲得，使用技藝中孰知、 傳統醫藥賦形劑。因此，意供口服用途之組合物可含例2 ，一或多種著色劑、甜味劑、香味劑和/或防腐劑。 0 與一或多種賦形劑合併產生單一劑量形式之活性組份量 將必須地依要治療宿主和特殊施用途徑而變化。例如，二 供口服施用至人類之調配物通常將含例如自〇 5毫克至〇 5 克活性劑，與適當和方便量之賦形劑合併，其可自約5至 約98%之總組合物重變化。 式la化合物之治療或預防目的之劑量値自然地將根據病 狀之本質和嚴重性、動物或病人之年齡和性別及依醫學熟 知本質之施用途徑而變化。 爲治療或預防目的使用式la之化合物，其通常將經施用 ，使接受每日劑量在例如每公斤體重〇 5毫克至75毫克之 範圍’在需要時以區分之劑量給予。通常較低之劑量將在 採用腸外途徑時施用。因此，例如爲靜脈内施用，通常將 使用劑量在例如每公斤體重0.5毫克至30毫克之範圍。同 樣地’爲吸入施用，將使用劑量在例如每公斤體重〇 . 5毫 克至25耄克之範圍。然而較佳地，口服施用特別地爲鍵劑 形式。典型地，單位劑量形式將含約1毫克至5 0 0毫克之 本發明化合物。 根據本發明之進一步樣態，係提供如前界定之式Ia醯胺 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—t--------------訂--------- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47745
五、 發明說明（83 付生物，或其在醫莖， ^ ^ _枭上可接雙之鹽或體内可裂解之酯，以 療汰用於治療人或動物體之方法。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 士 =據本a明之進—步樣態，係提供如前界定之式la或It fefe:生物’或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯 或=自以下I驗胺衍生物之用途：3-(5-苯甲酿胺基-2- 土苯基）2-甲基_3,4·二氫喹唑琳酮、甲基苯 甲L胺基）2_甲基冬基]_2_甲基_3,4_二氫喹唑啉_4·酮及3_ [M4-甲氧基苯甲酿胺基）_2-甲基苯基]_2_甲基_3,4_二氫喹 1啉-4-酮，以製作用於治療由細胞素中介之疾病或醫學病 狀之藥劑。 在I y之樣您中，本發明提供一種治療由細胞素中介 之疾病或醫學病狀之方法，其包括施至溫血動物，有效量 如岫界疋 < 式la或lb醯胺衍生物，或其在醫藥上可接受之 鹽或體内可裂解之酯，或選自以下之醯胺衍生物：3_(5_苯 甲醯胺基_2_甲基苯基）-2-甲基-3,4·二氫喹唑啉-4-酮、3_ [5-(4-甲基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基]_2-甲基_3,4_二氫喹唑 啉-4-酮及3-[5-(4-甲氧基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基]-2_甲基 • 3，4 _二氫ρ奎咬琳-4 -酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在進一步之樣態中，本發明提供如前界定之式Ia醯胺衍 生物，或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯，或選 自以下之醯胺衍生物之用途：3-(5-苯甲醯胺基-2-甲基苯 基）-2-甲基-3,4-二氳喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺 基）-2 -甲基苯基]-2 -甲基-3,4_二氫峻峻p林-4-酮及3-[5-(4 -曱 氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉_4- 86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 IL-1、IL-6 或 IL-8 中介之 五、發明說明（84 ) 酉同，以製作用於治療由TNF 疾病或醫學病狀之藥劑。 在進一步之樣態中，本發明提供一種治療由TNF、IL- 1 、IL-6或IL-8中介之疾病或醫學病狀之方法，其包括施至 溫血動物’有效量如前界定之式Ia或Ib醯胺衍生物，或其 在醫樂上可接受之鹽或體内可裂解之酯，或選自以下之醯 胺衍生物：3-(5-苯曱醯胺基甲基苯基）-2-甲基-3,4-二氫 喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基]_2_曱 基-3,4-二氫喹唑啉_4_酮及3_[5-(4-甲氧基苯甲醯胺基）_2_ 甲基豕基]-2-甲基-3,4-二氫4岭琳·4·酮。 在進一步之樣態中，本發明提供如前界定之式Ia醯胺衍 生物’或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯，或選 自以下之醯胺衍生物之用途：3-(5-苯甲醯胺基_2_甲基苯 基）-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺 基）-2-甲基苯基]-2 -甲基-3,4-二氫喹唑啉·4_酮及3_[5_(4_甲 氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉_4_ 酮，以製作用於治療由TNF中介之疾病或醫學病狀之藥劑 在進一步之樣態中，本發明提供一種治療由TNF中介之 疾病或醫學病狀之方法，其包括施至溫血動物，有效量如 前界定之式la醯胺衍生物，或其在醫藥上可接受之鹽或體 内可裂解之酯，或選自以下之醯胺衍生物·· 3·(5_艾;酿= 基-2-甲基苯基）-2-甲基·3,4-二氫喹唑啉酮、3_[5_(4_甲 基苯甲酸胺基）-2-甲基苯基]-2-甲基_3,‘二氳喹唑琳酮 ^ 乂 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 87-
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及3-[5-(4-甲氧基苯甲胺基甲基苯基]_2_甲基_3,心二 氫峻峻4 -4-酮。 在進-步之樣態中，本發明提供式以之驢胺衍生物，或 其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之§旨，或選自以下之 酸胺衍生物之用途：如前界定之3办苯甲酿胺基1甲基苯 基）-2_甲基_3,仁二氫喹唑啉酮、3_[5_(4·甲基苯甲醯胺 基）2-甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉_4，及3_[5_(心甲 氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基;j_2_甲基_3,仁二氫喹唑啉_心 酮，以製作用於抑制TNF、iLq、IL-6或IL_8之藥劑。 在進一步t樣毖中，本發明提供一種抑制TNF、^、 IL-6或IL-8之方法，其包括施至溫血動物，有效量如前界 疋^式la醯胺衍生物，或其在醫藥上可接受之鹽或體内可 欢解I酯，或選自以下之醯胺衍生物：3_(5_苯甲醯胺基· 2 -甲基豕基）-2 -甲基-3,4_二氫p奎峻琳酮、3-[5-(4 -甲基 苯甲醯胺基）-2-甲基苯基]_2_甲基_3,4-二氫喹唑啉-4_酮及 3-[5-(4-甲氧基苯甲醯胺基）_2-甲基苯基]-2_甲基_3,4-二氫 p奎峻啦-4 -酮。 在進一步之樣態中，本發明提供如前界定之式Ia醯胺衍 生物，或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯，或選 自以下之醯胺衍生物之用途.· 3-(5·苯甲醯胺基-2-甲基苯 基）-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4_酮、3_[5_(4_甲基苯甲醯胺 基）-2 -甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮及3-[5-(4_甲 氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4· g同，以製作用於抑制TNF之藥劑。 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ挪公爱） J 1 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（86 在進-步之樣態中，本發明提供—種抑制⑽之方法， 其包括施至溫血動物，有效量如前界定之式u醯胺衍生物 ’或其在醫藥上可接受之鹽4體内可裂解之醋，或選自以 下之醯胺衍生物：3-(5-苯甲醯胺基_2_甲基苯基）甲基_ 3,4-二氫喹峻啉-4-酮、3-[5_(4_甲基苯甲醯胺基）_2_甲基苯 基]-2-甲基_3,4_二氫喹唑啉_4_酮及3_[5_(4_甲氧基苯甲醯 胺基）-2-甲基苯基]-2-甲基_3,4_二氫喹唑啉·心酮。 在進了步之樣態中，本發明提供如前界定之式Ia醯胺衍 生物，或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯，或選 自以下之醯胺衍生物之用途· 3_(5_苯甲醯胺基_2_甲基苯 基）-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉_4_酮、3_[5_(4•甲基苯甲醯胺 基）-2-甲基苯基]-2-甲基_3,4-二氳喹唑啉_心酮及3-[5-(4·甲 氧基苯甲醯胺基>2-甲基苯基]_2_甲基二氫喹唑啉_仁 酮，以製作用於治療由Ρ38激酶中介之疾病或醫學病狀之 藥劑。 在進一步之樣態中，本發明提供一種治療由ρ38激酶中 介之疾病或醫學病狀之方法，其包括施至溫血動物，有效 里如如界足之式I a if胺衍生物，或其在醫藥上可接受之鹽 或體内可裂解之酯，或選自以下之醯胺衍生物：3-(5_苯甲 醯胺基-2-甲基苯基曱基_3,4_二氳喹唑啉_心酮、一 (4-甲基冬甲醯胺基）-2-甲基苯基]_2_甲基_3,4_二氫喹唑啉一 4-酮及3-[5-(4-甲氧基苯甲醯胺基）·2-甲基苯基]_2_甲基_ 3，4 -二氫峡峻淋-4 -酮。 在進一步之樣態中，本發明提供式Ia之醯胺衍生物，或 ^ 乂 ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ n n 訂---------· 89- 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) 其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯，或選自以下之 醯胺衍生物之用途__ 3-(5-苯甲醯胺基甲基苯基）_2_甲^ 2,4-二氫喹唑啉-4-酮、3_[5_(扣甲基苯甲醯胺基）_2_甲^ 苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮及3_[5_(4-甲氧基苯甲 醯胺基）-2-甲基苯基]-2•甲基_3,4_二氲喹唑啉酮，2製作 用於產生p3 8激酶抑制效果之藥劑。 在進一步之樣態中，本發明提供一種提供p38激酶抑制 效果之方法，其包括施至溫血動物，有效量如前界定之式 la醯胺衍生物，或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之 酯，或選自以下之醯胺衍生物：苯甲醯胺基_2_甲基苯 基）·2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺 基）-2•甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑琳-4-酮及3-[5-(4•甲 氧基苯甲驗胺基）-2 -甲基苯基]_2_甲基- 3,4-二氫ρ奎峻琳-4_ 酉同〇 在進一步心樣態中’本發明提供如前界定之式I a醯胺衍 生物，或其在醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯，或選 自以下之醯胺衍生物之用途：3-(5-苯甲醯胺基-2-甲基苯 基）-2 -甲基_3,4-二氫4峻淋·4_酮、3-[5_(4·甲基苯甲醯胺 基）-2•甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫ρ奎唑ρ林-4-酮及3·[5-(4-甲 氧基冬甲酿胺基）_2_甲基苯基]-2 -甲基- 3,4 -二氨ρ奎吐淋-4-* 酮，以製作用於治療類風溼性關節炎、氣喘、刺激性腸疾 病、多發性硬化、AIDS、敗血性休克、缺血性心疾病或乾 癬之藥劑。 在進一步之樣態中，本發明提供一種治療類風溼性關節 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745
發明說明（88 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 犬、氣喘、刺激性腸疾病、多發性硬化、AIDS、敗血性休 克、，血性心疾病或乾癬之方法，其包括施至溫血動物， 有效量如前界定之式Ia醯胺衍生物，或其在醫藥上可接受 =鹽或體内可裂解之酯，或選自以下之醯胺衍生物：3-(5-，甲醯胺基-2-甲基苯基）_2_甲基_3,4_二氫喹唑啉_4_酮、 3_[5-(4-甲基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基]_2_甲基_3,4_二氫喹 i林-4-酮及3-[5-(4-甲氧基苯甲醯胺基）·2_甲基苯基]_2_甲 基-3,4-二氫4峻琳-4-酮。 本發明化合物可與用於治療應自細胞素，特別地tnf和 IL-1抑制獲益之疾病狀態之其他藥劑和療法合併。例如， 式la <化合物可與用於治療類風溼性關節炎、氣喘、刺激 性腸疾病、多發性硬化、AIDS、敗血性休克、缺血性心疾 病、乾癖及前述於本説明書之其他疾病狀態之藥劑和療法 合併。 例如，藉其抑制細胞素之能力，式la之化合物有價値於 ⑺療些炎性和非炎性疾病，其現以環加氧酶抑制、非類 固醇之消炎藥物（NSAID)治療，如靛質甲素、酮洛拉克 (ketorolac)、乙醯基柳酸、依布普分（ibupr〇fen)、蘇林達克 (suhndac)、托米丁（toimetin)和皮洛辛坎（piroxicain)。式][ 之化合物與NSAID之共同施用可造成產生治療效果所需之 後者劑量心降低。因而自NS AID之相反副作用，如胃腸作 用之可能性經降低。因此，根據本發明之進一步特徵，係 提供一種醫藥組合物，其包括式Ia之醯胺衍生物，或其在 醫藥上可接受之鹽或體内可裂解之酯，組合著或混合著環 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公釐) *-- ： --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745
五、發明說明（89 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 加氧酶抑制、非㈣醇之消炎劑及 劑或載劑。 受又<抑釋 本發明化合物亦可與消炎劑如酵素5 脂加氧酶 一起使用。 刊⑷ =U之化合物亦可用於治療病狀如類風溼性關節炎，組 口者抗風滢劑如黃金、甲胺喋呤、類固醇和青黴胺，及於 病狀如骨關節炎，组合著類固醇。 ' ‘本發明化合物亦可施用於退化性疾病，h骨關節炎，與 軟骨保護之抗退化和/ iu多理劑如戴p可色海（Dlacerhe⑷、透 明質酸調配物如透明質、盧馬隆(Rumalon)、阿提帕隆 (Arteparon)及葡萄糖胺鹽如安提耳（Antni)一起。 之化合物#可用於治療氣喘，@合著^氣喘劑如支 氣官擴張劑和白三埽括抗劑。 若調配爲固定劑量時，如此組合產物採用在此所述劑量 範圍之本發明化合物及在其允許劑#範圍之其他醫藥有效 劑。連續用途在組合調配物不適當時係預期的。 雖然式la之化合物主要有價値於作爲用於溫企動物（包 括人）之治療劑，但只要需要抑制細胞素作用時，其亦有用 。因此，其係有用於作爲醫藥標準物，以用於發展新穎生 物試驗及搜尋新穎醫藥劑。 本發明現將説明於以下之非限制性實施例，其中，除非 另有説明：- ' (^)操作在常溫下，即在17至25。(：範圍内及在惰性氣體 如氬氣之氣壓下進行，除非另有説明； —：---1.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -92- 1247745 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（9〇 ) (11)蒸發由旋轉蒸發器在眞空中進行，及其後實驗程序 在由過濾除去殘留固體後進行； (iii) 管柱層析法（由快速程序）及中壓液相層析法 (MPLC)在默克Kieselgel石夕石（物品號9385)或默克 LichroprepRP-18(物品號93〇3)逆相石夕石上進行，其獲自e. 默克，Darmstadt，德國，或高壓液相層析法（HPLC)在c18 逆相矽石，例如在Dynamax C-18 6〇A製備性逆相管拄上進 行； (iv) 產量經給定僅供説明，及不必須爲可得之最大量； Ο)通常，式la之終產物具滿意之微量分析，及其結構 由核磁共振（NMR)和/或質量光譜技術確認；快速原子轟擊 (FAB)質譜數據使用平台分光計獲得，及在適當時，收集正 離子數據或負正離子數據，· NMR化學位移値在δ尺度上測 足[貝子核磁共振光谱經測定’使用Vari an雙子座2000分 光計’在300 MHz之磁場強度下操作，或Bruker AM250 分光计’在2 5 0 Μ Η z之磁場強度下操作];以下之簡寫經使 用：s，單線；d ,二重線；t，三重線；m，多重線；br ，廣； (vi) 中間物通常未全然特性化，及純度由薄層層析、 HPLC、紅外線（IR)和/或NMR分析評估； (vii) 熔點未經修正及使用Mettler SP62自動溶點裝置或 油浴裝置測定；式la終產物之熔點在自傳統有機溶劑結晶 後測定，如乙醇、甲醇、丙酮、***或己烷，單獨或混合 著；及 —^— 乂--------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -93- 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（％ ) (viii)以下之簡寫經使用：- DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO二甲基亞砜。 1 3-(5-苯甲酿胺基-2 -氯本基）-7_甲氧基-3,4_二氫p奎峻琳 酮 原甲酸三乙酯（〇. 189毫升）經加入.（5-苯甲醯胺基·2_氯 冬基）-2 -胺基-4-甲乳基冬甲驗胺（0.15克）、乙醇（1〇毫升） 和冰乙酸（0.0 2 2毫升）之攪;掉混合液，及生成之混合液經熱 至70 °C下16小時。混合液經蒸發。殘留物在二氯甲燒與 碳酸氫鋼之飽和水溶液間分配。有機層經脱水（MgS04)和蒸 發及殘留物在乙酸乙酯和***之混合液中粉碎化。如此得 到之物質進一步由管柱層析法在離子交換管柱（異溶質 S C X官柱’自國際吸附劑技術有限公司，H e n g 〇 e d，中格 拉摩根，英國）上純化，使用最初曱醇及然後甲醇和飽和氫 氧化銨水溶液之9 9:1混合液爲溶析液。因此得到標題化合 物（0.054 克）；NMR 光譜：(DMSOd6) 3.92 (s，3H)，7.12-7.22 (m，2H)，7.48-7.6 (m，3H)，7.68 (d, 1H)，7.88-8.0 (m，3H)， 8.04-8.12 (m, 2H), 8.28 (m? 1H), 10.06 (s5 1H);質缓屋^ : M + H+ 406 和 408。 作爲起始物質之ϋ- (5 -苯甲酿胺基-2-氯苯基）-2 -胺基- 4-甲氧基苯甲醯胺經製備如下：- 爷酿氯（5.2愛升）經加入2,4·二胺基氯苯（6.42克）、三乙 胺（12.5毫升）和二氯甲烷（100毫升）之攪拌混合液，其經冷 -94 - i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱)-- —^— Ί,--------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1247745
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至0 C。混合液允許溫至常溫及攪拌16小時。混合液經荩 發及殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液中粉碎化。生成之固體 經分離、依序以水和異己烷清洗及在眞空中在55Ό下乾燥 口此得到Μ/·(3-胺基-4_氯苯基）苯甲癒胺爲固體（1〇38克 )’ mAR tId if : (DMSOd6) 5.32 (S，2H)，6.9 (m，1H), 7·1 (d 1H)，7.37 (d，1H)，7.52 (m，3H)，7.9 (d，2H)，10.05 (s，1H) o 草氯（0.781毫升）經逐滴加入4_甲氧基_2_硝基苯甲酸 (1.6克）、DMF(幾滴）和二氣甲垸（3〇毫升）之禮掉混合液， 其經冷至0 °C。混合液允許溫至常溫及攪拌*小時。混合 液經蒸發。殘留物經溶於二氯甲烷（10毫升）及逐滴加至 ii-(3-胺基-4·氯苯基）苯甲醯胺（2.0克）、三乙胺（2.49毫升） 和二氯甲烷（30毫升）之攪拌混合液。生成之混合液在常溫 下攪拌16小時。沉殿物經分離、以1當量濃度鹽酸水溶液 和以甲醇清洗及在眞空中在40 °C下乾燥。因此得到况-(5-冬甲酸胺基-2 -氣本基）-4 -甲氧基-2 -硝基苯曱酿胺（2.49克） ;NMR 光譜·· (DMSOd6) 3.9 (s5 3H)，7.3 9 (d，1H)，7.47-7.62 (m，5H)，7.72 (d，1Η)，7.78 (d，1Η)，7.97 (d，2H), 8.14 (s，1H)， 10.28 (s5 1H)? 10.46 (s? 1H);質譜圖:M + H+ 426 和 428。 鐵粉（2.7 9克）經加入一部份物質（2.13克）之攪拌懸浮液 ，因此得到乙醇（100毫升）、水（20毫升）和乙酸（4毫升）之 混合液。混合液經攪:拌及熱至迴流下6小時。混合液經冷 至常溫。加入水（5 0毫升）及生成之混合液由加入碳酸鈉驗 化。混合液經過濾及濾液經蒸發。殘留物在水中粉碎化。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ： i --------^--------- Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1247745 ___ __B7_ 五、發明說明（93 ) 生成之固體經分離及在眞空中在40 °C下乾燥。因此得到$ 要之起始物質（0.911克）；NMR光譜_ : (DMSOd6) 3.72 r V s， 3H)，6.09 (d5 1H)，6.27 (s，1H)，6.62 (s，2H)，7.45-7.61 4H)，7·66-7.72 (m，2H)，7.95 (d5 2H)，8.07 (s，1H)，9.52 (s’ 10.37 (s, 1H) ； f 譜圖：M + H+ 396 和 398 。 ’ 實施例2 3-(5-苯甲醯胺基-2-氯苯基）-7-甲氧基-2-甲基二氯+ 峻琳-4-酮 使用實施例1中所述之類似程序，原乙酸三乙酯與以_(5_ 冬甲酸胺基-2-氯苯基）2 -胺基-4 -甲氧基苯甲驢胺反應。因 此得到之物質由管柱層析法在異溶質SCX離子交換管柱上 純化，使用最初甲醇及然後甲醇和飽和氫氧化銨水溶液之 99:1混合液爲溶析液。因此得到27%產量之標題化合物； NMR 光譜：(DMSOd6) 2.15 (s，3Η)，3.91 (s, 3Η)，7.09-7.14 (m，2H)，7.46-7.6 (m5 3H)，7·71 (d，1H)，7.87-8.06 (m，5H)， 10.57 (s, 1H);質譜圖=M + H+ 420 和 422。 實施例3 使用在適當時實施例1或實施例2中所述之類似程序， 適當之2-胺基苯甲醯胺與原乙酸三乙酯或原甲酸三乙酯反 應’得到表I中所述之化合物。 -96- 本紙張尺度適則7國國家標準（cns)A4規格咖x 297公爱） ---Mr IM----------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1247745 A7 B7 五、發明說明（94 ) 表ί
編號 (R^m (R2)n R3 附註 1 6_[N-(3-二曱基胺基丙基)-N-胺基甲基] 6-甲基 氫 a 2 6-[N-(3-二甲基胺基丙基)-N-胺基甲基] 6-甲基 甲基 b 3 二甲基胺基丙基)_N-胺基甲基] 氫 氫 c 4 6-[N-(3-二甲基胺基丙基)_N-胺基甲基] 氫 甲基 d 5 6-(4-甲基六氫吡畊-1-基） 6-甲基 氫 e 6 6-(4-甲基六氫吡畊-1·基） 6-甲基 甲基 f 7 6-(4_甲基:^氯1?比口井-1-基） 氫 氫 8 8 6-(4-甲基六氫吡畊-1-基） 氫 甲基 h ： 9 8-[N-(3-二甲基胺基丙基)-N-胺基甲基] 6-甲基 氫 i 10 6-[N-(3-甲基胺基丙基)-Ν-胺基甲基] 6-甲基 氫 J 附註 a)產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.73-1.83 (m，2H)，1.88 (s，3H)，2.23 (s，6H)，2.26-2.34 (m，2H)，3·07 (s，3Η)，3.44-3.55 (m，6Η)，3.67-3,71 (m，4Η)，7.0 (d，1Η)， -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —：——--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 Β7 五 、發明說明（95 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S, 1H)，7.19 (d，1H)，7.31 (d，1H), 7 43 (s, 1H), 7 54 (s, ^-66 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.69 (s, 1H) ’复Jf 圖:M + H+ 556。 作爲起始物質之糾2-甲基_5_(2_嗎啉基吡啶_4_基羰基胺 ^ ) t基]-胺基-5-[过-(3·二甲基胺基丙基）_泣-甲基胺基]苯 甲醯胺經製備如下：- 三乙胺（31.8毫升）經加入4_甲基_3_硝基苯胺（158克）、 氯峨淀-4-羰基氯（20克）和二氯甲垸（1升）之攪拌混合液 ，及生成之混合液在常溫下攪拌16小時。沉澱物經分離、 以飽和碳酸氫鈉水溶液和以二氯甲烷清洗，及在眞空中在 4〇 U下乾燥。因此得到2_氯_.(4_甲基_3_硝基苯基）吡啶_ 4致S③胺（10.2克）。有機濾液以飽和後酸氫鈉水溶液清洗、 脱水（MgS〇4)及蒸發。殘留物在二氯甲烷中粉碎化及生成之 固體經分離和在眞空中在40 下乾燥。因此得到第二次採 收（8.13克）之2-氯-Κ-(4-甲基·3-硝基苯基）吡啶羰醯胺； (DMSOd6) 2.48 (s，3H)，7.51 (d，1H)，7.86 (m， 1Η)，7·96 (m，2H)，8·49 (m，1H)，8·64 (m，1H)，1〇·85 (s, 1H) ;質譜圖:M + H+ 292 和 294。 因此產生之p比淀-4-幾醯胺和嗎4 (250毫升）之混合液經 攪拌及熱至10 0 C下18小時。混合液經倒入水（2 5 〇毫升） 中及攪拌10分鐘。加入二氯甲烷（30毫升）及生成之混合液 經攪拌3 0分鐘。生成之固體經分離、以二氯甲烷清洗及在 眞空烘箱中在40 °C下乾燥18小時。因此得到以_(4_甲基_3-硝基苯基）· 2 -嗎琳基峨淀-4 -談感胺（17 · 3 4克）；N M R光譜 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Τ Ί. ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 · 1247745 A7 B7 五、 發明說明（％ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :(DMS〇d6) 2.48 (s，3H)，3.52 (m，4H)，3.71 (m，4H)，7.1 (d， 1H)，7.25 (s，1H)，7.49 (d，1H)，7.97 (m，iH)，8·29 (m，1H)， 8.49 (m，1H)，10.62 (s，1H);質譜圖=M + H+ 343。 因此得到之一部分物質（8.5克）、5% Pd/C觸媒（0·85克） 和甲醇（600亳升）之混合液在1大氣壓之氫氣下攪拌18小 時。加入二氯甲烷（400毫升）及反應混合液經矽澡土過濾。 遽液經蒸發，得到ϋ-(3-胺基-4-甲基苯基）-2-嗎啉基吡啶-4-羰醯胺（6·41 克）；NMR 光譜 “DMSOd6) 2·01 (s· 3Η)，3.52 (m，4Η)，3·73 (m，4Η)，4.83 (s，2Η)，6·78 (d5 1Η)，6.84 (d， 出），7.04-7.08 (m，2H)，7.2 (s，1H)，8·24 (d，1H)，9.95 (s，1H) ;SJii ·· M + H+ 3 13。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 草醯氯（0.55克）經逐滴加入5-氯-2-硝基苯甲酸（0.726克） 、DMF(幾滴）和二氯甲烷（25毫升）之攪拌混合液，其經冷 至0 t。混合液允許溫至常溫及攪拌5小時。混合液經蒸 發。殘留物經溶於二氯甲烷（1〇毫升）及逐滴加至&(3-胺基 -4 -甲基苯基）_2_嗎4基吡啶窥醯胺（〇 933克）、三乙胺 (].i2毫升）和二氯甲烷（25毫升）之攪拌混合液。混合液在 常溫下攪拌1 6小時。生成之沉澱物經分離，依序以水、二 氣甲：和***清洗及在眞空中在4 〇 下乾燥。因此付到 K-[2-甲基_5_(2_嗎啉基吡啶_4_基羰基胺基）苯基氯-2- 硝基苯甲醯胺（112 克）；NMR 光譜:(DMSOd6) 2·23 (s，3Η)， 3.5-3.54 (m? 4H)? 3.69-3.73 (m? 4H)? 7.12 (d, 1H)? 7.2-7.25 (m，2H)，7.58 (d，1H)，7.(d，1H)，7.87-7.9 (m，2H)，8.15 (d， 1H)，8,26 (d，1H);質譜圖：M + H+ 496 和 498。 I______ -99_ 本紙張尺度ϋ用中國ii^7LNS)A4規格⑽x挪公爱） 1247745 A7 B7 五、 發明說明（97 因此得到之一部份物質（0.2克）和仏（3_二甲基胺基丙基 甲基胺基（1.5毫升）之混合液經攪掉及熱至i 〇〇下i6 小時。混合液經冷卻及倒入水中。生成之沉澱物經分離， 依序以水和***清洗及在眞空中在40。(：下乾燥。因此得到 Κ·[2-甲基-5-(2-嗎啉基说淀-4-基羰基胺基）苯基]_5_[.(3_ 二甲基胺基丙基甲基胺基]_2_硝基苯甲醯胺（〇 223克） ，ijMR 光譜：(DMSOd6) 1.62-1.74 (m, 2H)? 2 12 (s 6H) 218-2.26 (m，5H)，3.08 (s，3H)，3.50-3.54 (m，6H)，3 69_3 71 (叫 4H)，6.75 (s，1H)，6.84 (s，1H)，7.12 (d，1H), 7.2 (d，1H)， 7.26 (s，1H)，7.68 (d，1H)，7.9 (s，1H)，8.04 (d，1H) 8 26 (d 1H)，9.82 (s5 1H)，10.04 (s5 1H) ·，M + H+ 576。 因此得到之物質、10% Pd/C (0.02克）和甲醇（15毫升）之 合液1大氣壓之鼠氣下擾摔。風氣攝取停止後，觸媒由 過濾經矽澡土除去，及濾液經蒸發。因此得到需要之起始 物質（〇·15克）；質譜圖=Μ + Η+ 546。 a) 產物給予以下數據：IMA光譜:(DMSOd6) 1.58-1.7 (m，2H)，1·97 (s，3H)，2.06 (s，3H)，2·12 (s，6H)，2.23 (t，2H)， 2.96 (s, 3H)? 3.39-3.48 (m? 2H), 3.48-3.52 (m5 4H), 3.68-3.71 (m，4H)，7.08 (d5 1H)，7.15 (s，1H)，7.22 (s, 1H)，7·32 (m，1H)， 7.42 (d，1H)，7.51 (d，1H)，7.67 (s，1H)，7.74 (d5 1H)，8.26 (d， 1H)，10.42 (s5 1H);質譜圖：M + H+ 570。 b) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1·66 (m， 2H)，2.12 (s，6H)，2.22 (m，2H)，2.99 (s，3H)，3.51 (m，6H)， 3.71 (t，4H)，7·1 (d，1H)，7.24 (m，3H)，7·35 (m，1H)，7.55 (m， -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ! ί 燦------- "訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 、發明說明（98 ) 2H)，7.85 (m，2H)，8.05 (s，1H)，8.27 (d，1H)，10.51 (廣 s，1H) ；Ijl 圖:M + H+ 542。 作爲起始物質之攻-[3 _(2-嗎淋基p比啶-4-基羧基胺基）苯 基]胺基-5-[H-(3-二甲基胺基丙基）-Mr甲基胺基]苯甲醯 月^經製備如下：_ 二乙胺（6·7毫升）經加入3-峭基苯胺（3克）、2-氯p比淀-4-羧基氯（4.6克）和二氯甲烷（5〇毫升）之攪拌混合液，及生成 之混合液在常溫下攪拌40小時。混合液經蒸發及殘留物在 水中粉碎化。因此得到之固體經分離、以飽和破酸氫納水 溶液清洗，及在眞空中在55 °C下乾燥。因此得到2-氯 (3-硝基苯基）吡啶-4-羰醯胺（6 〇3克）；NMR光譜_ : (DMSOd6) 7.68 (t, 1H), 7.88 (t5 1H)? 7.99 (m, 2H), 8.16 (d? 1H)，8.63 (d，1H), 8.73 (t，1H)，10.95 (廣 s，1H);質譜圖： M + H+ 278。 因此產生之吡啶-4·羰醯胺和嗎啉（100毫升）之混合液經 攪拌及熱至130 °C下3.5小時及至150 °C下2小時。混合液 經倒入水（250毫升）中及攪拌10分鐘。生成之固體經分離 ，依序以水和以異己烷清洗及在眞空中在55 °C下乾燥。因 此得到Ν_·(3-硝基苯基）-2-嗎啉基吡啶-4-羰醯胺（6.8克）； NMR 光譜：(DMSOd6) 3.52 (t, 4H)，3.71 (t，4H)，7.12 (d, 1H)， 7·25 (s，1H)，7.66 (t，1H)，7.97 (d5 1H)，8·15 (d，1H)，8.29 (d， 1H)，8.73 (t，1H)，10.72 (廣 s，1H);質譜圖：M + H+ 329。 因此得到之物質、10% Pd/C觸媒（0·68克）、甲酸銨（13 克）和甲醇（150毫升）之混合液經攪拌及熱至迴流下2小時 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） ----1.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（"） 。反應混合液經矽澡土過濾。濾液、經蒸發，及殘留物在水 中和碎化。生成之固體經分離，依序以水和以異己燒清洗 及在興空中在55 °C下乾燥。因此得到1(3-胺基苯基）-2-嗎啉基吡哫-4-羰醯胺（5.38 克）；^^_^J|j(DMSOd6) 3.5 1 (ί，4H)，3.71 (t，4H)，5.07 (廣 s, 2H)，6.33 (d, 1H)，6.81 (d5 1H)，6.95 (t，1H)，7.05 (m，2H)，7.2 1H)，8.24 (d，1H)，9.96 (廣 s，1H);置 if 圖:M + H+ 299。 草SS氯（0.66亳升）經逐滴加入5-氯_2_硝基苯甲酸（i.22 克）、DMF(幾滴）和二氯甲烷（2〇毫井）之攪拌混合液。混合 液在常溫下攪拌4小時。混合液經蒸發。殘留物經溶於二 氯甲烷（10毫升）及加至1_(3_胺基苯基）_2-嗎啉基吡啶_4•羰 驗胺（1.5克）、三乙胺（175亳升）和二氯甲烷（2〇毫升）之攪 拌混合液。混合液在常溫下攪拌16小時。混合液經蒸發及 殘留物在水中粉碎化。因此得到之固體經分離，依序以2 當f濃度氳氧化鈉水溶液和以***清洗。因此得到之物質 在SCX異落質離子交換管柱上純化，使用最初曱醇及然後 甲I和飽和氫氧化按水溶液之9 9: 1混合液爲溶析液。因此 得到Κ-[3-(2·嗎啉基吡啶_4-基羰基胺基）苯基]_5_氯_2_硝基 苯甲醯胺（1.96 克）；NMR 光譜：（DMSOU 3 · 5 1 (t，4H)，3 · 7 1 (t，4H)，7.1 (d，1H)，7.23 (s，1Η)，7·36 (m，2H)，7·51 (d，1H)， 7.82 (d，1H)，7.93 (s, 1H)，8.18 (m，2H)，8.26 (d，1H)，10.37 (廣 s5 1H)，10.73 (廣 s，1H);質譜 i ； M + H+ 482。 因此得到之一部份物質（0.384克）和二曱基胺基丙 基）-M_-甲基胺基（4毫升）之混合液經攪掉及熱至12〇 °C下4 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公釐） -------1--------------訂---------線IIP- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明（1〇〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小時。混合液經冷卻及倒入冰和水之混合液中。生成之沉 澱物經分離，以異己烷清洗及在眞空中在5 5 °C下乾燥。因 此得到ϋ- [3-(2-嗎淋基p比淀-4-基談基胺基）苯基]-5 - [K 3 _ 二甲基胺基丙基）-K-甲基胺基]-2-硝基苯甲醯胺（0.376克） ;NMR 光譜：(DMSOd6) 1.67 (m，2H)，2.11 (s，6H)，2.2 (t， 2H)，3.07 (s5 3H)，3·5ί (m，6H)，3.71 (t，4H)，6.77 (d，1H)， 6.84 (m5 1H)，7·1 (d，1H)，7.24 (s5 1H)，7.31 (m，2H)，7.48 (d5 1H), 8.04 (d，1H)，8.17 (s，1H)，8.26 (d，1H)，10.34 (廣 s，1H)， 10.42 (廣 s，1H);質譜圖=M + H+ 562 〇 因此得到之物質、10% Pd/C (0.036克）、甲酸銨（〇·4克） 和甲醇（4毫升）之混合液經攪拌及熱至迴流下2小時。反應 混合液經石夕澡土過濾。濾液經蒸發，及殘留物由管柱層析 法純化，使用C 1 8逆相石夕石及水和甲醇之增加極性混合液 爲溶析液。因此得到需要之起始物質（0.256克）；NMR光 HDMSOd6) 1·59 (m，2H)，2.14 (s5 6H)，2.26 (t，2H)，2.77 (s，3H)，3.18 (t，2H)，3.52 (t，4H)，3·71 (t，4H)，6.67 (d，1H)， 6.82 (m，1H), 6.93 (d，1H)，7.11 (d，1H)，7.29 (m，2H), 7.39 (d5 1H)，7.46 (d，1H)，8.17 (s，1H)，8.26 (d，1H)，10.05 (廣 s，1H)，10.31 (廣 s5 1H);質譜圖=M + H+ 532。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c)產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.64 (m, 2H)，2.11 (s，9H)，2.21 (m，2H)，2.96 (s，3H)，3.43 (t，2H)， 3.51 (m，4H)，3.7 (m，4H)，7.09 (d，1H), 7.15 (m, 2H)，7.23 (s， 1H)，7.33 (m，1H)，7.48 (m，2H)，7.73 (s, 1H), 7.83 (d，1H), 8·27 (d5 iH)，10·49 (廣 ％ 1H);質譜圖=M + H+ 556。 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ---- 1247745 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（扣1 ) d) 產物給予以下數據：質譜圖·· M + H+ 540。 作爲起始物質之[2-甲基-5-(2-嗎4基吡啶-4-基羰基胺 基）苯基]-2_胺基_5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯胺經製備 以述於附註a)部分第五節之類似程序，其係有關起始物 質ϋ-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-5-氯-2-硝基苯甲醯胺與ι_甲基六氫吡畊反應製備，得到.[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-5-(4-甲基六氫 吡畊-1-基）_2_硝基苯曱醯胺；NMR光譜：（DMSOdd 2.21 3H)，2.24 (s，3H)，2.41-2.47 (m，4H)，2.63-2.69 (m，2H)， 3.46-3.53 (m，8H)，3·69_3.72 (m，4H)，7.0 (s，1H)，7·04·7.12 (m5 2H)，7.19 (d5 1H)，7·25 (s，1H), 7·57 (d，1H)，7.88 (s，1H)， 8.04 (d5 1H)，8.26 (d，1H)，9.83 (s，1H)，10.33 (s5 1H) ; i 譜圖:M + H+ 560 〇 以述於附註a)部分第六節之類似程序，其係有關起始物 質1[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]_5_(4-甲基六氫吡畊-1-基）-2-硝基苯甲醯胺經還原製備，得到需 要之起始物質；質譜圖:M + H+ 530。 e) 產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 554。 f) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.22 (s， 3H)，2.4 (m5 4H)，3.3 (m，4H)，3.51 (t，4H)，3.71 (t，4H)，7.1 (d，IH)，7.25 (m，2H)，7·47 (s，1H)，7.54 (t，1H)，7.6 (s，2H)， 7.87 (m，2H)，8.14 (S，1H)，8.28 (d，1H)，10.52 (廣 s，iH); 質譜圖：M + H+ 526。 ^ Ί」 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 104 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（1(32) 作爲起始物質之N_- [ 3 - ( 2 -嗎淋基p比症-4 -基窥基胺基）苯 基]-2 -胺基-5 - ( 4 -甲基：ΓΤ氫峨p井-1 -基）苯甲醯：胺經製備如下 以述於附註c)部分第五節之類似程序，其係有關起始物 質K- [ 3 - ( 2 -嗎淋基峨淀-4 -基幾基胺基）苯基]-5 -氯-2 -硝基苯 甲醯胺與1 -甲基六氫吡畊反應製備，得到89%產量之 [3-(2-嗎琳基p比淀-4-基談基胺基）苯基]-5-(4-甲基六氫峨p井 -1 -基）-2-硝基苯甲酸胺；NMR 光譜：(DMS0d6) 2.2 (s，3H)， 2.41 (m5 4H)，3.5 (m5 8H)，3·71 (t5 4H)，7.07 (m，3H)，7.3 1 (m， 3H)，7·48 (d，1H)，8.03 (d，1H)，8·16 (s，1H)，8·26 (d, 1H)， 10.35 (廣 s，1H)，10.44 (廣 s5 1H);質譜圖：M+H+ 546。 以述於附註c)部分第六節之類似程序，其係有關起始物 質Κ-[3-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-5-(4-甲基六氫 叶匕0井-1 -基）_ 2 -硝基苯甲酸胺經還原製備。因此得到之物質 由管柱層析法在異溶質SCX離子交換管柱上純化，使用最 初甲醇及然後甲醇和飽和氫氧化銨水溶液之99:1混合液爲 溶析液。因此得到50%產量之需要起始物質；NMR光譜： (DMSOd6) 2.2 (s，3H), 2.4 (m，4H)，3.0 (t，4H)，3.52 (t，4H)， 3.71 (t，4H)，6.68 (d5 1H)，6·96 (d5 1H)，7.1 (m，2H)，7.25 (m， 2H)，7.4 (m，2H)，8.15 (s，1H)，8.26 (d，1H)，10.01 (廣 s，1H)， 10. j 1 (廣 s，1H)，質譜圖：M + H+ 516 〇 g)產物給予以下數據：NMR光I色：(DMSOd6) 2.12 (s? 3H)，2.21 (s，3H)，2.5 (m，4H)，3.22 (m，4H)，3.51 (m5 4H)，3.7 (m，4H)，7·09 (d，1H)，7.18 (m，2H)，7,37 (s，1H)，7·54 (m， -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^---乂--------------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇3) 3H)，7.74 (s，1H)，7.83 (d，1H)，8.27 (d，1H)，10.5 (廣 s, 1H) ;質譜圖：M + 540。 h)產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 556。 作爲起始物質之泣_[2_甲基-5_(2_嗎啉基吡啶_4_基羰基胺 基）苯基]-2-胺基-3_[Κ-(3_二甲基胺基丙基）_以_甲基胺基]苯 甲醯胺經製備如下：_ 以述於附註a)部分第四節之類似程序，其係有關起始物 質3_氯-2-硝基苄醯氯（獲自3_氯_2_硝基苯甲酸和草醯氯之 反應）與Ν_-(3-胺基-4-甲基苯基）-2-嗎啉基吡啶-4-基羰醯胺 反應製備，得到以_[2-甲基_5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基 )苯基]_3_氯_2_硝基苯甲醯胺；NMR光譜：（DMSOd6) 2.2 (s， 3H)，3.49-3.53 (m，4H)，3.69-3.73 (m5 4H)，7.1 (d，1H)， 7.18-7.24 (m，2H)，7·58 (d5 1H), 7.68-7.78 (m，2H), 7.84-8.0 (m，2H)，8.25 (d，1H)，；質譜圖：M + H+ 496 和 498。 以述於附註a)部分第五節之類似程序，其係有關起始物 質ϋ-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]_3_氣-2-硝基苯甲醯胺與1_(3 _二甲基胺基丙基甲基胺基反應 製備’得到Κ-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶_4_基羰基胺基）苯基 ]_3-[ϋ_(3-二甲基胺基丙基）_泣-甲基胺基]-2-硝基苯甲醯胺 ;光譜：（DMSOdJ 1.44-1.5 8 (m? 2H), 2.06 (s? 6H)5 2.15 (t，2H)，2.21 (s5 3H)，2.69 (s，3H)，3.02 (t，2H)，3.48-3.53 (m， 4H), 3.69^3.73 (m, 4H), 7.1 (d, 1H)? 7.19-7.25 (m? 2H), 7.44_7·62 (m，3H)，7.74-7.64 (m，1H)，7.94 (d，1H)，8.26 (d， iH)，10.13 (s，1H)，10.32 (s5 1H)；質譜圖=M + H+ 576。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ： 乂 --------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明（) 以述於附註a)部分第六節之類似程序，其係有關起始物 質[2甲基- 5- (2 -嗎p林基p比淀_4 -基幾基胺基）苯基] (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (3-二甲基胺基丙基甲基胺基]-2-硝基苯甲醯胺經催化 還原製備，得到需要之起始物質；質譜圖:Μ + Η+ 546。 i)產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.6-1.75 (m，2H)，2.05 (s，3H)，2.28 (s，3H)，2.47-2.52 (m，2H)，2·99 (s，3Η)，3·49·3·53 (m，6Η)5 3.69-3.73 (m5 4Η)，7·08 (d，1Η)， 7·22 (s，2H)，7,34-7.24 (m，2H)，7.6 (d，1H)，7.75-7.8 (m， 2H), 7.97 (s5 IH)? 8.28 (d? 1H)? 10.42 (s, 1H);質譜目： M + H+ 542 〇 作爲起始物質之t[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺 基）苯基]-2-胺基-5-[泣—（3-甲基胺基丙基）-Η-甲基胺基]苯甲 醯胺經製備如下：- 以述於附註a)部分第五節之類似程序，其係有關起始物 質Κ·[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-5-氯· 2 -硝基冬甲酿胺與(3 -甲基胺基丙基）-况-甲基胺基反應製 備，得到K-[2_甲基-5_(2-嗎啉基吡啶_4-基羰基胺基）苯基 ]-5 -[况-(3-甲基胺基丙基）_ 甲基胺基]_ 2 -硝基苯甲酿胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 NMR 光譜：(DMSOd6) 1·61·1·74 (m，2H)，2.35 (s，3H)，2.26 (m，3H)，2.38-2.44 (m，2H)，3.09 (s5 3H)，3.5-3.55 (m，6H)， 3.7-3.74 (m5 4H)，6.78 (s, 1H)，6.84 (d5 1H)，7.14 (d，1H)， 7.21 (d，iH)，7.27 (s，1H)，7.6 (d，1H), 7.9 (s5 1H)，8.04 (d， 1H), 8.27 (d, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.55 (s, 1H);質譜圖= M + H+ 562。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 B7 1247745 五、發明說明（鄕） 以述於附註a)部分第六節之類似程序，其係有關起始物 質士[2-曱基-5-(2-嗎4基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-3-[I-(3 -甲基胺基丙基）-Κ-甲基胺基]-2-硝基苯甲醯胺經催化還 原製備，得到需要之起始物質；NMR光譜：(DMSOd6) 1。57-1.62 (m, 2H), 2.2 (s5 3H)，2·25 (s，3H)，2·47- 2.5 (m， 2H), 2.77 (s, 3H)，3·19·3.23 (m，2H), 3.5-3.54 (m，4H)， 3.69-3.73 (m，4H)，5.6 (s，2H)，6.68 (d，1H)，6.82 (d，1H)， 7·〇4 (s，1H)，7.1 (d，1H)，7·2_7·23 (m，2H)，7.54 (d，1H)，7.83 (d，1H)，8.26 (d，1H)，9.75 (s，1H), 10.28 (s，1H);㈣目 ：M + H+ 532 〇 實施例4 使用實施例1中所述之類似程序，適當之2_胺基苯曱醯 胺與原甲酸三乙酯或三甲酯反應，得到表Π中所述之化合 物0
表II — — — — — I I I I I I I t 1111111 *^^^_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 五、發明說明（1〇6) 編號 __(R、 6_(4_甲基六氫吡畊小基） (R)p -嗎琳基-5-二鼠甲基 附註 2 6偃(3-二甲基胺基丙基胺基甲基] 3-嗎琳基-5-三氟甲基 b 8-[M-(3-二甲基胺基丙基)-Μ-胺基甲基] !-嗎啉基-5_三氟甲基 4 6-甲氧基 3-氟5-嗎啉基 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)原甲酸三甲酯經作爲反應物及產物給予以下數據： (DMSOd6) 2.05 (s5 3H)，2.23 (S，3H)，2·5 (m，4H) 3.3 (m，8Η)，3.76 (t，4Η)，7.44 (m，3Η)，7.72 (m，6Η)，8.1 (s 1H)? 10.52 (br s5 1H);質譜圖=M + H+ 607 〇 作爲起始物質之[2 -甲基- 5- (3 -嗎p林基_5_三氟甲基苯甲 St胺基）苯基]_2·胺基- 5_(4 -甲基六氫p比p井-1_基）苯甲驢胺經 製備如下：- 3·嗎啉基·5-三氟甲基苯甲酸乙酯係自3_氟_5_三氣甲基 苯甲酸乙酯由布朗等，四面體信函，1999，ϋ，ΐ219所述之 方法製備。因此得到之物質給予以下數據：_NMr光i :(CDC13) 1.36 (t5 3H), 3.19 (t, 4H)，3·81 (t, 4Η) 7.22 (d，1H)，7.72 (d5 1H), 7.76 (s5 1H)。 ’ 3-嗎琳基-5·三氟甲基苯甲酸乙酯（〇67克）、1各量滚度 氫氧化鋼水溶液（3.3毫升）和乙醇（6毫升）之混合液經據拌 及熱至迴流下15分鐘，及然後任其靜置16小時。乙錄經 蒸發及殘留物經溶於水（6毫升）中。加入鹽酸（1莫耳濃虞， 3 . j當升）及生成之固體經分離、以水清洗及乾燥。因此得 J --------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 109- 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇7) 到3_嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酸爲固體（〇·464克）；nmr光 H ： (DMSOd6) 3.25 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.4 (s, 1H),777^ 1H), 7.65 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)。 ’ 3-嗎啉基-5-三氟甲基芊醯氯（Π·43克，獲自苯甲酸與草 驢氯之反應，使用傳統程序）在二氯甲烷（2〇〇毫升）之溶液 經加至4-甲基-3-硝基苯胺（5.47克）、三乙胺（1()毫升）和^ 氯甲烷（200毫升）之攪拌溶液。生成之混合液在常溫下攪拌 18小時。反應混合液以水和以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗， 脱水（MgS〇4)及蒸發。生成之固體與***（3〇〇毫升）授拌 小時。生成之固體經收集，以***清洗及乾燥。因此得到 K-(4-甲基-3-硝基苯基）-3-嗎p林基-5-氟苯甲醯胺爲固體 (10.4 克）；NMR I譜：(CDC13) 2·58 (s，3H)，3.22 (t5 4H)， 3·83 (t，4H)，7.21 (s，2H)，7.32 (d，1H)，7·41 (s5 1H)，7.58 (s， 1H)，7.82 (m，1H)，8.02 (s，1H)，8.23 (d，1H) 〇 因此得到之化合物經溶於乙酸乙酯（500毫升）及在10% Pd/C觸媒（1.1克）上在3大氣壓之氫氣下氫化，直至氫氣攝 取停止。觸媒由過濾除去及濾液經蒸發。殘留物在乙酸乙 酯中粉碎化，得到H-(3-胺基甲基苯基）-3-嗎啉基-5-三氟 甲基苯甲醯胺爲固體（8.1克）；NMR光譜=(CDC13)2.01 (s， 3H)，3.23 (t，4H)，3.75 (t，4H)，4.81 (s, 2H)，6.77 (m, 1H)， 6·83 (d，1H)，7.02 (d，1H)，7·25 (s，1H), 7.58 (s，1H)，7.63 (s， 1H)，9.9 (s5 1H)。 二異丙基乙基胺（0.918毫升）經加入ϊ±-(3-胺基-4-曱基苯 基）-3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲醯胺（1克）、5-氯-2-硝基苯 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ii i 嘬------- 丨訂---------^9— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) J247745
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I、發明說明（108) 甲酸（0.584克）、2-(7_吖苯并***-1-基）-1，1，3,3·四甲基脲 六氟磷酸鹽（V)(1.2克）和DMF(6毫井）之混合液，及反應混 合液在常溫下攪拌16小時。混合液經倒入冰和水之混合液 中，及生成之沉澱物經分離、依序以甲醇和異己烷清洗， 及在眞空中在55 Ό下乾燥。因此得到以-[2_甲基嗎4 基-5-三氟甲基苯甲醯胺基）苯基]-5-氯-2-硝基苯甲醯胺 (0.965 克）；NMR 光譜：(DMSOd6) 2.24 (s，3Η)，3.3 (m，4Η)， 3.76 (m，4H)，7·23 (d，1H)，7.36 (s，1H)，7.6 (d，1H)，7.65 (s， 1H), 7·72 (s5 1H), 7·82 (d，1H)，7.90 (m, 2H)，8·17 (d，1H)， 10.17 (s, 1H)，10.38 (s，1H);質譜1 : M + H+ 563 o 因此得到之一部份物質（0.45克）和ϋ-甲基六氫吡畊（2毫 升）之混合液經授拌及熱至120 °C下16小時。反應混合液經 倒入冰和水之混合液中。生成之固體經分離，以水清洗及 在眞空中在55 °C下乾燥。因此得到之固體由層析法在離子 交換管柱（異溶質SCX管柱）上純化，使用最初甲醇及然後 甲醇和1 %氫氧化銨水溶液之混合液爲溶析液。因此得到 以-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲醯胺基）苯基] (4-甲基六氫吡畊-1-基）-2_硝基苯甲醯胺（0.29克）；NMR光 Hj(DMSOd6) 2.21 (s，3 H)，2.24 (s，3H)，2.5-3.3 (m，8H)，3 ·48 (m，4Η)，3.76 (m，4Η)，7.0 (d，1Η)，7.07 (d，1Η)，7.2 (d，1Η)， 7·36 (s5 1H)，7.6 (m，3H)，7.88 (s，1H)5 8.04 (d，1H)，9.84 (s， 1H)? 10.37 (s, 1H);質譜圖=M + H+ 627 〇 因此得到之物質、甲酸銨（0.146克）、i〇% Pd/C觸媒 (0.029克）和甲醇（5毫升）之混合液經攪拌及熱至65 Ό下2 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 小時。生成之混合液經過濾及濾液經蒸發。殘留物在二氯 甲燒中粉碎化及過濾。濾液經蒸發，得到κ_[2-甲基-5_(3-嗎4基_5_三氟甲基苯甲醯胺基）苯基]_2-胺基-5_(4_甲基六 氲说畊· 1 -基）苯甲醯胺，其經使用而無進一步純化。 b)原甲酸三甲酯經作爲反應物及產物給予以下數據： NMR^if ： (DMSOd6) 1.67 (m? 2H)? 2.05 (s5 3Η), 2.1 3 (s? 6H)? 2.27 (m，2H)，3.0 (s，1H)，3.3 (m，4H)，3.47 (m，2H)，3.76 (br s，4H)，7.25 (d，1H)，7.39 (m，3H)，7.62 (m，3H)，7.73 (d，1H)， 7·81 (d, 1H)，8.0 (s，1H)，10.51 (br s，1H);質譜圖：M + H + 623 〇 作爲起始物質之Ν_·[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲 醯胺基）苯基]-2-胺基-5-[M_-(3-二甲基胺基丙基）甲基胺 基]苯甲酿胺經製備如下：- [2 -甲基- 5- (3 -嗎p林基-5-二氣甲基苯甲酸胺基）苯基]_ 5-氯-2-硝基苯甲醯胺（〇·45克）、K-(3-二甲基胺基丙基） 甲基胺基（2毫升）和DMSO(l毫升）經攪拌及熱至120 °C下 16小時。反應混合液經倒入冰和水之混合液中。生成之固 體經分離，以水清洗及在眞空中在5 5 Ό下乾燥。因此得到 [2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲醯胺基）苯基]-5_ [K-(3-二甲基胺基丙基）甲基胺基]-2-硝基苯甲醯胺 (0.51 克）；NMR 光譜：(DMSOd6) 1.69 (m, 2H), 2.12 (s9 6H), 2·24 (m5 5H)，3·08 (s，3H)，3.3 (m，4H)，3.52 (t5 2H)，3·76 (m， 4H)，6.76 (s，1H)，6.83 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.3 6 (s，1H)，7.66 (m, 3H), 7.89 (s, 1H)，8.04 (d，1H)，9.82 (s，1H)，10.37 (s，1H) -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^— 7-.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（no) 因此得到之物質、甲酸銨（0.24克）、10% Pd/C觸媒（〇.〇5 克）和甲醇（10毫升）之混合液經攪拌及熱至65 °C下7小時。 生成之混合液經過滤及遽液經蒸發。殘留物在二氯甲燒中 粉碎化及過濾。濾液經蒸發，得到Ε-[2-甲基-5-(3-嗎啉基 _5_三氟甲基苯甲醯胺基）苯基]·2-胺基-5_[Ν/·(3-二甲基胺基 丙基甲基胺基]苯甲醯胺，其經使用而無進一步純化。 c)原甲酸三甲酯經作爲反應物及產物給予以下數據·· NMR 光譜：(DMSOd6) 1.72 (m，2H)，2.06 (m，9H)，2.19 (t， 2H)，2·94 (s，3H)，3.3 (m，4H)，3.49 (t，2H)，3.76 (br s5 4H), 7.26 (d，1H), 7.42 (m5 3H)，7.68 (m，3H)，7·8 (m，2H)，8.21 (s， 1H)，10.49 (br s，1H) ; t if W : M + H+ 623 〇 作爲起始物質之ϋ_[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5_三氟甲基苯甲 醯胺基）苯基]-2-胺基-3-[N_-(3_二甲基胺基丙基）-ϋ-甲基胺 基]苯曱醯胺經製備如下：- 二異丙基乙基胺（0.46毫升）經加入以-(3-胺基-4-甲基苯 基）-3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲醯胺（0.5克）、3-氯-2-硝基 苯甲酸（0.292克）、2-(7-吖苯幷***-1-基）-1，1，3,3-四甲基 錁六氟磷酸鹽（V)(0.6克）和DMF(3毫升）之混合液，及反應 混合液在常溫下攪拌16小時。混合液經倒入冰和水之混合 液中，及生成之沉殿物經分離、依序以甲醇和異己醇清洗 ，及在眞空中在55 °C下乾燥。因此得到[2-甲基-5-(3-嗎 啉基-5-三氟甲基苯甲醯胺基）苯基]_3_氯-2-硝基苯甲醯胺 (0.45 克）；光譜：(DMSOd6) 2·22 (s，3H)，3.3 (m，4H)， -113- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—1.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（111) 3.76 (m5 4H)，7.25 (d5 1H)，7.37 (s，1H)，7.71 (m，5H)，7.96 (d，2H)，10.36 (br s5 1H)，10.38 (br s，1H) ; 譜圖：M + H + 563。 因此得到之物質、ϋ-(3-二甲基胺基丙基）甲基胺基（2 毫升）和DMSO(l毫升）經攪掉及熱至120 °C下16小時。反 應混合液經倒入冰和水之混合液中。生成之固體經分離， 以水清洗及在眞空中在55 °C下乾燥。因此得到士[2-甲基 -5·(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲醯胺基）苯基]-3-[K-(3-二甲 基胺基丙基）-Κ_甲基胺基]-2-硝基苯甲醯胺（0.51克）； NMR 光譜：(DMSOd6) 1.52 (m，2Η)，2.06 (s，6Η)，2.15 (m5 2H), 2.22 (s，3H)，2.69 (s, 3H)，3.03 (t，2H)，3.3 (m，4H)，3.76 (m, 4H)，7.22 (d，1H)，7.36 (m，2H)，7.53 (m，4H), 7.73 (d， 2H)，10.14 (br s5 1H)，10.35 (br s，1H) o 因此得到之物質、甲酸銨（0.24克）、10% Pd/C觸媒（0.05 克）和甲醇（10毫升）之混合液經攪拌及熱至65 °C下7小時。 生成之混合液經過濾及濾液經蒸發。殘留物在二氯甲烷中 粉碎化及過濾。濾液經蒸發，得到ϋ_[2-甲基-5-(3-嗎啉基 -5-三氟甲基苯甲醯胺基）苯基]-2-胺基-3-[.(3-二甲基胺基 丙基）-ϋ-甲基胺基]苯甲醯胺，其經使用而無進一步純化。 d)原甲酸三甲酯經作爲反應物及產物給予以下數據： 光譜：(DMSOd6) 2.06 (s，3H)，3.21 (m，4H)，3.73 (m， 4H)，3.89 (s，3H)，6.97 (d，1H)，7.11 (d，1H)，7.29 (s，1H)， 7.42 (d，1H)，7.49 (d，1H)，7.5 8 (d，1H), 7.72 (d，1H), 7.78 (m， 2H)，8·17 (s，1H)，10.33 (s，1H);質譜 BL : M + H+ 489。 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —1— 1---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明（112) 作爲起始物質之[2 -甲基-5- (3_氟-5-嗎琳基苯甲酿胺基 )苯基]_2_胺基-5-甲氧基苯甲醯胺經製備如丁 ： _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3，5-二氟苄醯氯（2.82克）在二氯甲燒（20 毫升）之溶液經 加至4-甲基-3-硝基苯胺（2.28克）、三乙胺（4.35毫升）和二 氯甲烷（80毫升）之攪拌溶液。生成之混合液在常溫下攪掉 16小時。生成之沉澱物經分離，以二氯甲烷清洗及乾燥。 因此得到ϋ-(4-甲基-3-硝基苯基）-3,5-二氟苯甲醯胺； (DMSOd6) 2.43 (s，3H)，7·43 (m，2H), 7.63 (m， 2H), 7.95 (m, 2H)? 8.43 (d? 1H), 10.42 (s, 1H)；質譜圖： M + H+ 293。 因此得到之一部份物質（1克）和嗎啉（5毫升）經攪拌及熱 至100 Ό下48小時及然後至120 °C下24小時。反應混合液 經冷卻及倒入水（100毫升）中。生成之固體經分離、以水清 洗及乾燥。因此得到之物質由管柱層析法在矽石上純化， 使用異己烷和乙酸乙酯之1:1混合液爲溶析液。因此得到 1-(4-甲基-3-硝基苯基）-3-氯_嗎啉基苯甲醯胺爲固體（〇.5 3 克）；NMR 光譜：(DMSOd6) 2.46 (s, 3H), 3.22 (t, 4H)? 3.75 (t, 4H)5 6.98 (m, 1H), 7.12 (d，1H)，7·27 (s，1H)，7·46 (d，1H)， 7.96 (m，1H)，8.43 (d，1H)，10.48 (s，1H);質譜圖:M + H+ 360 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o 因此得到之一部份化合物（0.483克）經溶於乙酸乙酯（40 毫升）及在10% Pd/C觸媒（0.6克）上在1大氣壓之氫氣下氫 化，直至氫氣攝取停止。觸媒由過濾除去及濾液經蒸發。 殘留物在***（25毫升）中粉碎化。生成之固體經收集、以 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 ^--B7-----— 五、發明說明（113) 乙_清洗及乾燥。因此得到况-(3-胺基-4-甲基苯基）-3-氟-5-嗎啉基苯甲醯胺爲固體（0.341克）；光譜：（DMSOd6) 1.99 (s，3H)，3·19 (t，4H)，3.76 (t, 4H)，4.8 (s，2H), 6.75 (d， 1H)，6.82 (d，1H)，6.9 (d5 1H), 7.02 (s，1H), 7.04 (d，1H)，7·23 (s，1H)，9·81 (s，iH)。 草驗氯（0.523亳升）經加入5_甲氧基-2_硝基苯甲酸（0·99 克）、D M F (幾滴）和二氯甲燒（3 〇毫升）之攪拌混合液，及混 合液在常溫下擾拌3.5小時。混合液經蒸發，及殘留物經 溶於二氯甲垸（30亳升）及依序加入Μ-(3-胺基-4 -甲基苯基 )-3•氟-5_嗎啉基苯甲醯胺（1 65克）和三乙胺（0.697毫升）。 生成之混合液在常溫下攪拌2小時。混合液經蒸發及殘留 物在水中粉碎化。生成之固體經分離，依序以飽和碳酸氫 鈉水溶液、水和***清洗，及在眞空中在55 Ό下乾燥。因 此得到Κ-[2-甲基-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲醯胺基）苯基]-5-甲 氧基-2-硝基苯甲醯胺（2·29克）；NMR光譜：（DMSOdd 2.24 (s，3H)，3·23 (m，4H)，3.75 (m，4H)，3·95 (s，3H)，6.96 (d5 1H)， 7· 17 (m，4H)，7·32 (s，1H)，7.58 (d，lH)，7.89 (s5 1H)，8· 18 (d， 1H)，10.0 (s，1H)，10.22 (s，1H);質譜圖：M + H+ 509。 因此得到之一部份物質（1·28克）、10% Pd/C觸媒（0.128 克）和曱醇（60毫升）之混合液在1大氣壓之氲氣下攪拌20 小時。加入乙酸乙酯（30毫升）及反應混合液在氫氣壓下攪 拌再2小時。反應混合液經過濾及濾液經蒸發。殘留物經 溶於最小量之乙酸乙酯，及固體由加入***沉澱。固體經 分離及在眞空中在55 X：下乾燥。因此得到R-[2-甲基-5-(3- -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公叙) ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1M) 氟-5-嗎啉基苯甲醯胺基）苯基]-2-胺基-5 -甲氧基苯甲醯胺 (0.98 克）；NMR 光譜:(DMSOd6) 2.2 (s，3H)，3·22 (m，4H)， 3.74 (m，7H)，5·93 (br s，2H)，6.72 (d，1H)，6.92 (m，2H), 7.12 (d, 1H)，7.22 (d，1H)，7.27 (m，2H)，7.54 (d, 1H), 7.77 (s，1H)， 9.69 (s，1H)，10.14 (s，1H);質譜】_ : M + H+ 479。 f施例5 3-[5-(2-氯吡啶-4-基羰基胺基）-2 -甲基苯基甲基六氫 口比口井· 1 -基）-3,4 -二氫ρ奎咬淋-4 -酮 2-氯吡啶-4-羰基氯（0.61克）經加入3-(5-胺基_2_甲基苯 基）-6-(4-甲基六氫p比p井-i_基）_3,4-二氫p奎峻p林-4·酉同（1克）、 三乙胺（1克）和二氯甲烷（15毫升）之攪拌混合液，及生成之 混合液在常溫下攪拌1 8小時。混合液以飽和碳酸氫鈉水溶 液清洗及有機層經蒸發。因此得到標題化合物（1.28克）； NMR 光譜：(DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 2.22 (s，3H)，2.46-2.5 (m, 4H), 3.25-3.28 (m5 4H)，7.42-7.47 (m，2H)，7.62 (s5 1H)， 7.76-7.79 (m5 2H), 7.85 (d? 1H), 7.98 (s, 1H)? 8.07 (s, 1H), 8.61 (d，1H)，10.65 (s，1H);質譜圖=M + H. 489 和 491 〇 作爲起始物質之3-(5-胺基-2-甲基苯基）-6-(4-甲基六氫 吡畊-1-基）-3,4-二氫喹唑啉·4-酮經製備如下：- 草醯氯（8.5毫升）經逐滴加入5-氯-2-硝基苯甲酸（15· 1克） 在一鼠甲燒（2 0 0毫升）和d M F (幾滴）之混合液之攪;拌溶液 ，其經冷至〇 °C。混合液允許溫至常溫及攪拌再4小時。 溶劑經蒸發。殘留物經溶於二氯甲烷（300毫升）及逐滴加至 2甲基確基冬胺（10.6克）、三乙胺（27.2亳升）和二氯甲燒 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ： Ί·--------------訂---------^_wi (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1247745
五、發明說明（115) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 00毫升）之攪拌混合液。生成之混合液在常溫下攪拌 小時。沉澱物經分離，依序以水和***清洗，及在眞空中 在40 °C下乾燥。因此得到1(2_曱基-5_硝基苯基氯_2_ 硝基苯甲醯胺（24·9 克）；pMR 光譜：（DMSOdd 2.34 (s，3 Η) 7.46 (d，1Η)，7.75 (s5 1Η)· 7·88 (d，1Η), 8.03-8.16 (m，2Η) 8.56 (S? 1H)；質譜圖：M + H+ 335。 ’ 因此得到之一部份物質（15克）和曱基六氫吡畊（24 8 毫升）之混合液經擅拌及熱至10 0 °C下16小時。反應混合液 經冷至常溫及倒入水中。生成之沉澱物經分離，以水清洗 及在眞空中在40 °C下乾燥。因此得到况-(2-甲基-5-硝基苯 基）-5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）_2_硝基苯甲醯胺（14.8克）； NMR 光譜：(DMSOd6) 2.22 (s，3H)，2.38 (s, 3H)，2·41·2·45 (m，4Η)，3.48-3.53 (m，4Η)5 7.08 (d，1Η)，7.17 (s，1Η)，7.53 (d, 1H)，7.98 (d，1H)，8.07 (d，1H)，8.53 (s，1H)，10.15 (s，1H) ;質譜圖:M + H+ 400 〇 因此得到之物質、10% Pd/c觸媒（1.48克）和甲醇（500亳 升）之混合液在1大氣壓之氫氣下攪拌，直至氫氣攝取停止 。觸媒經濾除及濾液經蒸發。因此得到Κ-(5-胺基-2-甲基 苯基）-2-胺基-5-(4-甲基六氫吡畊-卜基）苯甲醯胺（10.11克） ;NMR 光譜：(DMSOd6) 2.02 (s, 3H)，2.2 (s，3H)，2.4-2.45 (m, 4H), 2.97-3.0 (m，4H)，4.84 (s, 2H)，5·82 (s，2H)，6.36 (d， 1Η)，6.57 (s，1Η)，6.66 (d, 1Η)，6.85 (d，1Η), 6.92 (d，1Η)， 7. 18 (s，1H)，9.4 (s，1H);質譜圖=M + Hf 340 〇 因此得到之一部份物質（8.27克）、原甲酸三乙酯（8.27亳 -118- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---：---Ί,------------- —訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1247745
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（116) 升）、冰乙酸（0.7毫升）和乙醇（150毫升）之混合液經授掉及 熱至70 °C下16小時。加入1當量濃度鹽酸水溶液（24毫升 )及混合液在60 °C下攪拌1小時。生成之混合液經蒸發。殘 留物經溶於水中，由加入碳酸氫鈉鹼化及以二氯甲烷萃取 。有機萃取液經蒸發，得到3_(5_胺基甲基苯基）-6-(4-甲基六氫吡畊-1-基，4-二氫喹唑啉-4·酮（8.29克）；NMR ^Mj(DMSOd6) 1.86 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2·42_2.45 (m，4H)， 3.24-3.28 (m5 4H)，5.14 (s，2H)，6.47 (s，1H)，6·61 (d，1H)， 7.02 (d，1H)，7·45 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7.96 (s，1H);質譜 : M + H+ 350 〇 實施例6 3-[2-甲基-5-(2-吡咯啶-i-基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-6-(4-甲基六氫吡畊-丨-基）_3,4-二氫喹唑琳-4-酮 3-[5-(2-氯吡啶-4-基羰基胺基）-2-甲基苯基]-6-(4-甲基六 氫吡畊-卜基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（0.18克）和吡咯啶（2毫 升）之混合液經攪拌及熱至1〇〇 °C下16小時。混合液經冷至 常溫及倒入水中。生成之固體經分離、以水清洗及在眞空 中在40 °C下乾燥。因此得到標題化合物⑺.丨丨克）；NMR 光譜：（DMSOd6) 1.94-1.97 (m，4H), 2.04 (s，3H)，2·22 (s，3H)， 2.45-2.49 (m，4Η)，3.25-3.28 (m，4Η)，3.4-3.45 (m，4Η)，6,85 (s，1H)，6.96 (d，1H)，7·42 (d，1H), 7·44 (s，1H)，7.62 (s，2H)， 7.77-7.79 (m，2H)，8.07 (s，1H)，8.2 (s，1H)，10.42 (s，1H) ;質譜圖：M + H+ 524。 119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^— Ί.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745
五、 發明說明（
#态，適當之6-取代3-[5-(2-使用實施例6中所述之類似私序 知 美1-34 -二氫口奎峻7林-4_酮 虱吡啶-4-基羰基胺基）-2-甲基条基J 與適當之胺反應，得到表ΠΙ中所述之化合物。 表III
N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二編號 (R1^ R 附註 1 6·(4-甲基六氫p比p井-i_基） 六氫p比淀基 a 2 6-(4_甲基六氫p比p井-1-基） b 3 6-(4·甲基六氫p比p井_ι·基） 高六氫p比淀-1-基 c 4 6·(4-甲基六氫咐^井· 1 -基） 一氮四圜-1_基 d 5 6-(4-甲基高六氫吡畊小基） 六氫P比淀基 e 6 6-(4-甲基高六氳p比畊-μ基） 峨洛淀-1-基 f 7 6-(4-甲基高六氫p比畊小基） 嗎琳基 g 附註 —-—Ί.--------------^---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a)產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.5-1.64 (m，6H)，2.04 (s，3H)，2.2 (s，3H)，2.45-2.49 (m，4H)， 3·26-3·29 (m，4H)，3.55-3.59 (m，4H)5 6.98 (d，1H)，7.19 (s， 1H)，7.42 (d，1H)，7.47 (s，1H)，7.62 (s，2H)，7.76-7.78 (m， -120- 本紙張尺度過用ΐ關豕準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（118) 2H)，8.07 (s，1H)，8·21 (s5 1H)，10.42 (s，1H);質譜圖·· Μ + Η+ 538。 b) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.04 (s， 3H)，2.22 (s，3H)，2.47-2.5 (m，4H)，3.25-3.31 (m，4H)，4.23 (s，4H)，6.03 (s，2H)，6.87 (s，1H)，7.01 (d, 1H)，7.42 (d5 1H)， 7.47 (s5 2H)，7.62 (d，2H)，7.76-7.81 (m5 2H)，8.07 (s，1H)， 8.23 (d，1H)，10.45 (s，1H);質譜圖=M + H+ 522 〇 c) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.45-1.47 (m, 4H)，1.54-1.56 (m，4H)，2.04 (s，3H)，2.22 (s，3H)， 2.45-2.5 (m5 4H), 3.25-3.27 (m，4H)，3.62-3.64 (m，4H)，6.91 (d，1H)，6.96 (s，1H)，7.02 (d，1H)，7.42 (d，1H)，7.47 (s5 1H)， 7.62 (s，2H)，7.76-7.81 (m，2H)，8.07 (s，1H)，8.18 (d，1H)， 10.42 (s，1H);質譜圖=M + H+ 552。 d) 產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 510。 e) 產物給予以下數據：NMR光譜：(CDCls) 1.42-1.46 (m, 6H)，1.78 (s，3H)，1.92-2.04 (m，2H)，2·48 (s，3H)， 2.48-2.56 (m，2Η)，2.64-2.72 (m，2Η)，3.44-3.58 (m，6Η)， 3.6-3.64 (m，2H)，6.78 (d，m)5 7.01 (s，1H)，7.15-7.2 (m， 2H)，7.38 (s，1H)，7.5 (s，1H)，7.58-7.68 (m，3H)，8.12 (d， 1H)，8.4 (s，1H);質譜圖=M + H+ 552 〇 f) 產物給予以下數據：NMR光譜：（CDC13) 1.84-2.04 (m， 9H)，2.32 (s，3H)，2.48-2.58 (m，2H)，2.64-2.7 (m，2H)， 3.32-3.44 (m，4H)，3.5·3.58 (m，2H)，3.6-3.64 (m，2H)， 6.72-6.79 (m, 2H)? 7.14-7.2 (m, 2H)? 7.38 (s, 1H), 7.52-7.62 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —^'--------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1247745 五、發明說明（119) (m，3H)，7.64 (s，1H)，8.12 (d，1H)，8.44 (s, 1H) ; [j善圖： ]Vi + H+ 538 〇 g)產物給予以下數據：NMR光譜(CDC13) 1‘98 (s, 3H), 2 02-2.12 (m，2H)，2.39 (s，3H)，2.58-2.62 (m，2H), 2·74-2·8 (m，2Η)，3.5-3.58 (m，4Η)，3·6_3·64 (m, 2Η)，3.66-3·78 (m， 6Η)，6·98 (d，1Η)，7.08 (s，1Η)，7.2-7.26 (m5 2Η)，7.44 (s， 1H)，7.58 (s, 1H)，7.64 (d，1H)，7.72-7.78 (m，2H), 8.24 (d， jH), 8 44 (s, 1H);質 目：M + H+ 554 〇 置例8 3-[5-(3,5 - 一氟苯甲酿胺基）-2-甲基苯基]-6-(4-甲基六氫u比 口井-1-基）"3,4_二氯μ奎峻?林_4 -酉同 3,5 - —鼠卞釀氯（0.91克）經加入3_(5·胺基-2-甲基苯基）-6-(4 -甲基六氫峨畊·ι_基）_3,4_二氫4咬琳_4-酮（1.5克）、三 乙胺（1.04克）和二氯甲烷（50毫升）之攪掉混合液，及生成 之混合液在常溫下攪拌18小時。混合液以飽和碳酸氫鈉水 溶液清洗及有機層經蒸發。因此得到標題化合物（2.04克） ;NMR 光譜：(DMSOd6) 2·〇5 (s，3Η), 2.22 (s，3Η)，2.45_ 2.5 (m, 4Η)，3.24-3.3 (m，4Η)，7.41-7.56 (m，3Η)，7.61-7.68 (m，4H)，7.75_7.79 (m，2H)，8.06 (s，1H)，1〇·5 (s，1H);[ j善圖:M + H+ 490。 實施例9 使用實施例6中所述之類似程序，在適當時3-[5-(3,5-二 氟苯甲醯胺基）-2·甲基苯基]-6_(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4--一鼠口奎。坐^林_4_§同、3-[5-(3 -氣-4-一·氣甲基冬甲酿胺基）-2· -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ： --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745
IN Μ
(R)n A7 B7 五、發明說明（120) 甲基苯基]-6-(4-甲基六氫吡畊β1_基）_3,4-二氫p奎唑啉-4•酮 或3-[5-(3,5-二氟苯甲醯胺基）_2_甲基苯基]_6_(4_甲基高六 氫吡畊-i-基）-3,4·二氫喹唑啉酮與適當之胺反應，得到 表IV中所述之化合物。
表IV
NHCO 編號 也 (R)n 附註 1 6_(4_甲基六氫p比畊_丨_基） --— _WP____ 3**氣-5-p比鳴^喊"1-基 a 2 6_(4_甲基六氫吼畊_ 1 -基） 土募-5-六氫吡啶基 b 3 6-(4_甲基六氫咐^井_1_基） 氮四圜_1-基_5_氟 c 4 6_(4•甲基六氫p比啩_1-基） 3 -鼠-5_(p比哈琳_ 1 -基） d 5 6_(4_甲基六氫p比畊_丨-基） 3-氣-3-嗎p林基 e 6 6-(4-甲基六氫吡畊+基） 3-嗎琳基-5- _氣甲基 f 7 6_(4_甲基高六氫p比畊-1·基） 3-氟-5-ρ比洛淀-1-基 g 8 6-(4-甲基高六氫p比畊-1基） 3-氟-5-六氫ρ比淀基 h 附註
a)產物給予以下數據：NMR光龙：(DMSOd6) 1.95-2. (m，4H)，2·04 (s5 3H)，2.18 (s，3H)，2.0-2.23 (m，4H)，2.47-2· (m，4H)，3.25-3.3 (m5 4H)，6.84-6.89 (m，2H)，7.22 (d5 1H -123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —；—Ί..--------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 五、發明說明（121) 7.4 (d, 1H)? 7.47 (S? 1H)5 7.6-7.62 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, — — — — — H------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)，8.07 (s，1H)，10.27 (s，1H) ; _g 譜圖：M + H+ 541。 b) 產物給予以下數據：NMR光譜^ (DMSOd6) 1.22-1.58 (m，6H)，2.04(S，3H)，2.2(S，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.25-3.29 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 7.02 (d? 1H), 7.26 (s, 1H), 7.4 (d, 1H)，7.47 (s，1H)，7.62 (s5 2H)，7.76-7.81 (m，2H)，8.06 (s5 1H)，10.3 (s，1H);質譜圖：M + H+ 555。 c) 產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 527。 d) 產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 539。 e) 產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 557。 〇3-[5-(3_氟-4-三氟甲基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基]-6-(4·
甲基六氫吡畊-1-基）_3,4-二氫喹唑啉-4-酮和嗎啉在130 °C 下一起加熱4天。產物給予以下數據：NMR光譜彳DMSOU 2.05 (s? 3H), 2.22 (s, 3H)? 2.4-2.6 (m5 4H), 2.86-2.96 (m5 4H)5 3.22_3·32 (m，4H)，3·64_3·74 (m，4H)，7.4-7.48 (m，2H), 7.62 (s，2H)，7.76-7.86 (m，4H), 8.06 (d，2H)，10.53 (s, 1H);質 譜圖:M + H+ 607。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g) 3-[5-(3,5-二氟苯甲醯胺基）-2·甲基苯基]-6-(4-甲基高 穴風卩比卩井-1 _基）-3，4 二氫卩奎峻p林-4 -酮與p比咯淀在9 5 Ό下〜 起加熱1 6小時及在1 05 °C下4小時。產物給予以下數據： NMR (CDC13) 1.98-2.1 (m，9H)，2· 19 (s，3H)，2·58·2.62 (m，2Η)，2.72-2.8 (m，2Η), 3·24_3·32 (m，4Η)，3.58-3.62 (m， 2H)，3.68-3.72 (m，2H)，6.32 (d5 1H)，6.76 (d，1H)，6.82 (s, 1H)，7.2-7.3 (m5 2H)，7.44 (s, 1H)，7.6-7.68 (m，3H)，7·78 (s, -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745
五、 發明說明（122) ⑴)，8.19 (s5 1H);質譜圖：M + H+ 555。 h)產物給予以下數據：NMR光譜：（CDC13) 1.52-1.74 (m， 6H)，2.〇2-2.1(m，5H)，2.4(s，3H)，2.58-2.6(m，2H)，2,76-2'8 (m, 2H)? 3.18-3.28 (m, 4H)? 3.58-3.62 (m, 2H), 3.68-3.72 (m，2H)，6.68 (d，1H)，6.88 (d，1H)，7.18 (s5 1H)，7.2-7.32 (m， 2H)，7.44 (s，1H)，7.6-7.68 (m，3H)，7.78 (s，1H)，8.17 (s5 1H) ；复羞圖:M + H+ 569 〇 i〇 3-[5_二苯幷呋喃-4-基羰基胺基·2_甲基苯基]_6-(4-甲基六 口比啡-1 -基） 3，4 _二氮峻吐p林-4 -酉同 3_(5-胺基-2·甲基苯基）-6-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4-二 氳喹唑啉-4-酮（0.165克）在DMF(0.5毫升）之溶液經加入二 苯弁呋喃-4-基羧酸（0.1克）、二異丙基乙基胺（0.164毫升） 、2-(7-吖苯幷***_1·基）-i，l,3,3-四甲基錁六氟磷酸鹽 (ν)(〇·214克）和DMF(0.5毫升）之攪拌混合液，及反應混合 液在常溫下攪拌16小時。混合液以水稀釋，及生成之固體 經分離、依序以水和***清洗，及在眞空中在5 5 °C下乾燥 。因此得到標題化合物（0.228克）；NMR光譜：(DMSOd6) 2 〇7 (s，3H)，2.25 (s，3H)，2.5- 3.3 (m，8H)，7.55 (m，7H)，7.83 (m，4H)，8· 12 (s，1H)，8.21 (d，2H)，8.34 (d，1H)，10.59 (s，1H) ;質譜圖:M + H+ 544。 實施例11 使用實施例1 〇中所述之類似程序，3 - (5 -胺基-2 -甲基苯 基）-6-(4-甲基六氫1?比p井-1-基）-3,4·二氫π奎岭淋-4-酮、3-(5- -125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —·’—--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 745 47 12
五
發明說明（123) 膝基-2_甲基苯基）-6-(4_甲基高六氫吡畊-1-基）-3,4_二氫喹 "坐蛛-4-酮或3-(5-胺基-2-甲基苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊 基）-3,4_二氫喹唑啉-4-酮與適當之叛酸反應，得到表V中 所逑之化合物。 表V
NHCO
(R)c ill'll------犧 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —------1 編號 —__ ⑻D 附註 6-(4_甲基六氫Ρ比基） 2-甲氧基-3-苯基 a 2 6_(4_甲基六氫峨畊小基） 3-(4-氟苯基） b 3 6-(4-曱基六氫ϊτ比ρ井· 1 -基） 3-(2-咬喃基） c 4 6-(4-甲基六氫p比畊_ι_基） 3-環戊氧基 d 5 6·(4-甲基六氫吡畊_1_基） 3_環戊氧基-4-甲氧基 」 e 6 6·(4_甲基六氫ρ比ρ井_ι·基） 3-乙醯胺基 f 7 6·(4_甲基六氫吡畊小基） 3-(Ν-甲基甲磺醯胺） 8 6-(4_甲基六氫吡畊小基） 3-(1,1-二氧基異ττ塞峻淀-2-基X h ________ 9 6_(4·甲基六氫12比畊· 1 -基） ----—-—--—---1 3-嗎琳基 i _ 10 6_(4_甲基六氫峨_ _ 1 _基） ---—-------- 3-氟-4-三氟甲基 11 6-(4_甲基六氫峨ττ井小基） 3-四氯咬喃氧基 k 一 一 12 6_(4_甲基六氫1?比_-1-基） -—-------- ---—- 2-甲氧基 1 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--------- 1247745 A7 B7 |、發明說明（124)
6-(4-甲基六氫峨 6-(4-甲基六氫p比豐士多） 6·(4-甲基高六氫其） 6-(4-甲基高六氫咐) 6_(4_甲基高六氫峨） 6-(4-甲基高六氫筹） 8-(4_甲基六氫峨、 嗎琳基 3-氟-5-嗎啉基 ;-嗎淋基-5-二氣甲基 21 22 23
附JL 8·(4_甲基六氫p比畊 8-(4·甲基六氫外(^井_ 1 臬、 8-(4-甲基六氫峨喷_ 8h (4-甲基六氫咐^井 3-氟-5-嗎琳基 5-嗎琳基-5·三氟甲基 3-(2-咬喃基） 5-(4-氟苯基) u 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)反應產物係由官柱層析法在逆相矽石上純化，使用最 初水及然後甲醇和水之增加極性混合液爲溶析液。因此得 到33%產I之想要產物；NMR光譜=(DMSOd6) 2.04 (s， 3H)，2.27 (s，3H)，2.5-3.3 (m，8H)，3.42 (s, 3H)，7.54 (m5 13H)，7·72 (d，1H)，8.09 (s，m)，10.52 (s，1H);質譜圖= M + H 5 60。 作爲起始物質之2_甲氧基-3-苯基苯甲酸經製備如下：-甲基碘（0.409毫升）經加入2-羥基-3-苯基苯甲酸甲酯（〇·5 克）、碳酸鉀（0.606克）和丙酮（5毫升）之攪拌混合液，及反 應混合液在55 °C下攪拌2.5小時。混合液經蒸發及殘留物 在乙酸乙酯與水間分配。有機層經脱水（MgS04)及蒸發，得 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !1'丨丨--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（125) 到起始物質和2 -甲氧基-3 -苯基苯甲酸甲g旨之混合物。此混 合物經溶於DMF(1毫升）及加入碳酸鉀（0.606克）和硫酸二 甲酯（0.207毫升），及生成之反應混合液在80/C下攪拌16 小時。混合液在乙酸乙酯與水間分配。有機層經脱水 (MgS04)及蒸發，得到2_甲氧基―3 —苯基苯甲酸甲酯（0.458 克）爲油；NMR 光譜：(DMSOd6) 3.48 (s，3H)，3·94 (s，3H), 7.21 (m，1Η)，7.4 (m，6Η)，7.73 (d，1Η) 〇 因此得到之物質、2當量濃度氫氧化鈉水溶液（5毫升）、 甲醇（10毫升）和THF(3毫升）之混合液在常溫下擾掉16小 時。有機溶劑經蒸發及水性反應混合液由加入2當量濃度 鹽酸水溶液酸化。沉澱物經分離、以水清洗及在眞空中在 5 5 °C下乾燥。因此得到2 -甲氧基-3-苯基苯甲酸（0.395克） ；NMR 光譜：(DMSOd6) 3.4 (s，3H)，7.25 (t，1H)，7.4 (m， 6H)，7.62 (d，1H)，12.92 (br s，1H) 〇 b) 起始物質3-(4-氟苯基）苯甲酸係述於四面體，1997, 11，14437-14450 。產物給予以下數據：NMR光譜： (DMSOd6) 2.02 (s，3H), 2.32 (s，3H)，2.42-2.49 (m，4H)， 3.25-3.29 (m，4H)，7·28-7·38 (m，2H)，7·41-7·48 (m, 2H)， 7.57-7.84 (m，3H)，7.84-7.88 (m，5H)，7.92 (d，1H), 8·06 (s， 1H)，8· 19 (s，1H);質譜圖·· M + H+ 548。 c) 起始物質3 - (2 -吱喃基）苯曱酸係述於四面體信函， 1998, 39, 4175-417S。產物由管柱層析法在異溶質SCX離 子交換管柱上純化，使用最初甲醇及然後甲醇和飽和氫氧 化銨水溶液之99:1混合液爲溶析液，及給予以下數據： -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^---Ί---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（126)
Njyng^ If : (DMSOd6) 2.0 5 (s5 3Η), 2.23 (s, 3Η), 2.45-2.5 (m? 4Η)，3.2-3.35 (m, 4Η)，6·62 (s，1Η)，7.06 (s, 1Η)，7·42 (d， 1H)，7.48 (s，1H)，7.57-7.63 (m，3H)，7.78-7.84 (m，4H)，7.9 (d，1H), 8.08 (s，1H)，8.24 (s，1H)，10.49 (s5 1H);質譜圖_ ：M + H+ 520 〇 d)產物給予以下數據：NMR光譜:(DMSOd6) 1·69_1·8 (m，6H)，1.84-1.98 (m，2H)，2.04 (s，3H)，2.24 (s，3H)， 2.45-2.5 (m，4H)，3.25-3.29 (m，4H), 4.86-4.92 (m5 1H)，7.05 (d，1H)，7.37-7.48 (m，5H)，7.63 (s，2H)，7.79 (d5 2H)5 8.07 (S? 1H), 10.32 (s? 1H);質譜圖：M + H+ 538。 作爲起始物質之3-環戊氧基苯甲酸經製備下：- 1，1’-偶氮二羰基二六氫吡啶（6·64克）經加入環戊醇（1.59 毫升）、3-羥基苯甲酸乙酯（4.37克）、三丁基膦（6.48毫升） 和THF( 100毫升）之攪摔混合液，及生成之混合液在常溫下 攪捽16小時。混合液經過濾及濾液經蒸發。殘留物由管柱 層析法在矽石上純化，使用異己烷作爲溶析液。因此得到 3-環戊氧基苯甲酸乙酯（4.3克）；質譜圖:M + H+ 235。 因此獲得之一部份物質（1克）、2當量濃度氫氧化鈉水溶 液（4,27毫升）、甲醇（20毫升）和水（5毫升）之混合液在常溫 下攪拌4小時。混合液經蒸發及殘留物在二氯甲烷與水間 分配。水層由加入1當量濃度鹽酸水溶液酸化及以二氯甲 烷萃取。有機萃取液經蒸發。因此得到3-環戊氧基苯甲酸 (0.8 64 克）；NMR 光譜：（DMSOd6) 1.51-1.75 (m, 6H), 1.8-2.0 (m，2H)，4.8-4.86 (m，1H)，7.12 (d, 1H)，7.34-7.49 (m，2H)， -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ——丨丨丨1--------------訂--------- (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（127) 7.46-7.49 (m，1H)，12.89 (s，1H)。 e) 反應產物係由管柱層析法在逆相矽石上純化，使用最 初水及然後甲醇和水之增加極性混合液爲溶析液。純化之 產物給予以下數據：MR光譜：(DMSOd6) 1.48-1.62 (m? 2H)，1.64-1.78 (m，4H)，1,8-1.95 (m，2H)，2.04 (s，3H)，2.23 (s，3H)，2.45-2.5 (m，4H)，3.2-3.35 (m, 4H)，3.81 (s，1H), 7.06 (d，1H)，7.39 (d，1H)，7.48 (d，2H)，7·57-7.63 (m，3H)， 7.77-7.82 (m，2H)，8.07 (s，1H)，10.17 (s，1H);質譜圖： M + H+ 568 〇 作爲起始物質之3-環戊氧基·4_甲氧基苯甲酸係商業獲 自Maybridge國際公司’ Tintagel，康渥爾，英國，或可自 3 -經基-4-甲氧基本甲酸乙酷製備，使用該等述於附註d)中 製備3-環戊氧基苯甲酸之類似程序。 f) 反應產物係由管柱層析法在逆相矽石上純化，使用最 初水及然後甲醇和水之增加極性混合液爲溶析液。純化之 產物給予以下數據：光譜：(DMSOd6) 2.04 (s? 3H)? 2·05 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.45-2.5 (m，4H)，3 ·2-3.35 (m，4H)， 7.38-7.47 (m5 3H)，7.58-7.62 (m5 3H)，7.75_7·81 (m，3H)， 8.05-8.08 (m? 2H)? 10.39 (s, 1H);質譜圖：M + H+ 511。 g) 反應產物係由管柱層析法在逆相矽石上純化，使用最 初水及然後甲醇和水之增加極性混合液爲溶析液。純化之 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.02 (s, 3H)? 2.22 (s，3H)，2.43-2.5 (m，4H)，2.98 (s，3H)，3.21-3.3 (m5 4H)， 7.4-7.48 (m，2H)，7.52-7.62 (m，4H)，7.78-7.82 (m，2H)，7·88 • 130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^— Ί.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（128) (d, 1H), 7.92 (s? 1H)5 8.06 (s? 1H)? 10.55 (s9 1H) ; :M + H+ 561。 作爲起始物質之3-(N_-甲基甲磺醯胺基）苯甲酸經製儀如 下：- 甲磺醯氯（12.1毫升）經加入3_胺基苯甲酸乙酯（24 55克） 、峨呢（14.42毫升）和二氯甲烷（3〇〇毫升）之攪拌混合液， 及反應混合液在常溫下攪摔1 8小時。混合液依序以水、1 當量濃度鹽酸水溶液和水清洗。有機層經脱水（MgS04)及蒸 發。因此得到3-甲磺醯胺基苯甲酸乙酯（35.2克）；NMRjL HMSOd6) 1.3 (t，3H)，3.0 (s，3H)，4·3 (m5 2H), 7.46 〇, 2H)? 7.66 (m； 1H)? 7.8 (m9 1H), 9.95 (s9 1H)；質譜圖:M + H + 242 〇 甲基破（4.23¾升）經加入3 -甲續g盛胺基苯甲酸乙g旨（15克 )、碳酸铯（22.12克）和〇1^?(60毫升）之攪摔混合液，及反 應混合液在常溫下攪拌1 8小時。混合液在乙酸乙酯與水間 分配。有機層以水清洗、脱水（MgS04)及蒸發。因此得到 3·(Ε_甲基甲磺醯胺基）苯甲酸乙酯（14.87克）；NMR光譜： (DMSOd6) 1.32 (t5 3Η)，2.95 (s，3Η)，3.26 (s，3Η)，4.32 (m， 2H)，7.55 (t，1H)，7.68 (m，1H)，7.87 (m5 1H), 7·92 (m，1H) ；質譜圖:M + H+ 258。 因此得到之物質、10當量濃度氫氧化鈉水溶液（1 1.5毫 升）、乙醇（150毫升）和水（30毫升）之混合液在常溫下攪拌4 小時。混合液經蒸發，及1當量濃度鹽故水溶液（12 5愛升） 經加至殘留物中，導致形成白色沉澱物，其經分離、依序 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —· --------訂--------- C請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明（129) 以水和***清洗，及在眞空中在6〇 °c下乾燥。因此得到 甲基甲崎8®胺基）苯甲酸（972克）；MMR光譜： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) (DMSOd6) 2.94 (s，3H)，3.26 (s5 3H), 7.52 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.91 (m, 1H);質譜圖：(M-H)_ 228。 h)反應產物係由管柱層析法在逆相矽石上純化，使用最 初水及然後甲醇和水之增加極性混合液爲溶析液。純化之 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.04 (s，3H)， 2.23 (s，3H)，2.4-2.5 (m，6H)，3.25-3.29 (m5 4H)，3.53 (t，2H)， 3.81 (t? 2H)? 7.39-7.58 (m, 4H)? 7.61 (s5 1H), 7.67-7.68 (m? 2H), 7.78-7.79 (m? 2H), 8.07 (s? 1H)? 10.43 (s, 1H);罝星 i : M + H+ 573 。 作爲起始物質之3-( 1，1-二氧基異嘧唑啶-2-基）苯甲酸經 製備如下：- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3_氯丙磺醯氯（5.1克）經逐滴加入3-胺基苯甲酸乙酯（4.5 克）、吡啶（2.423亳升）、4·二甲基胺基吡啶（0.03克）和二氯 曱烷（100毫升）之攪拌混合液，及反應混合液在常溫下攪拌 48小時。混合液以2當量濃度鹽酸水溶液清洗，及有機層 經脱水（MgS04)及蒸發。因此得到3-(3-氯丙磺醯胺基）苯甲 酸乙酯（8.19 克）；NMR 光譜=(DMSOd6) 1·29 (t，3H)，2.19 (m，2H)，3.24 (t，2H)，3·72 (t，2H), 4.3 1 (m，2H)，7.47 (m，2H)， 7.68 (m，1H)，7.83 (m，1H)，10.12 (s，1H);質譜圖：(M-H)_ 303 和 305 〇 因此得到之物質、三乙胺(7· 3毫升）和乙醇（120毫升）經 攪拌及熱至迴流下6小時。混合液經蒸發。殘留物在二氯 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247745 A7 B7 五、 發明說明（130) 甲烷與水間分配。有機層經脱水（MgSCh)及蒸發。因此得到 3弋1，1_二氧基異嘧唑啶-2-基）苯甲酸乙酯（6.99克）；过^^ 患i : (DMSOd6) 1.3 (t5 3H)，2.42 (m，2H)，3.53 (t，2H)，3.7 8 (t，2H)，4.32 (m5 2H)，7,43 (m5 IH)，7·52 (t，1H)，7·66 (m，m)， 7.78 (m，1H);質譜圖=M + H+ 269。 因此得到之一部份物質（6.87克）、1 0當量濃度氫氧化鈉 水溶液（5.1毫升）、乙醇（80毫升）和水（14毫升）之混合液在 常溫下攪拌1 8小時。混合液經蒸發，及1當量濃度鹽酸水 溶液（1 60毫升）經加至殘留物中，導致形成白色沉澱物，其 經分離、依序以水和***清洗，及在眞空中在6〇 °C下乾燥 。因此得到3-(1,1-二氧基異p塞唑啶-2-基）苯甲酸（5.45克） ;包MR 光譜：(DMSOd6) 2.43 (m，2H)，3.5 (t，2H)，3.78 (t， 2H)，7.39 (m，1H)，7.48 (t，1H)，7·66 (m，1H)，7.78 (m，1H)， 13.06 (s, 1H);質譜圖·· 239。 i)產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.04 (s? 3H)，2.48 (s，3H)，2·78-2‘88 (m，4H)，3.15-3.19 (m, 4H)， 3.28-3.42 (m，4H), 3.73-3.77 (m，4H)，7.1-7.18 (m，1H) 7.35-7.42 (m5 4H), 7.51 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.77-7.8 (m5 2H), 8.1 (S, 1H)? 10.29 (s, 1H);質譜圖M + H+ 539。 ’ 作爲起始物質之3 -嗎琳基苯甲酸經製備如下：_ 3·溴苯甲酸乙酯（1.92毫升）、嗎啉（1.25毫升）、2 2，_镖（ 二苯基膦基Μ,Γ-雙莕基（0·336克）、第三_丁氧化納ϋ5 克）和三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(0·33克）及甲苯毫升）之 混合液經禮拌及在氬氣下熱至90。(：下18小時。反混合 ^---Ί,--------------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -133 1247745 A7 B7 五、發明說明（131) 液允許冷至常溫及以1當量濃度水性鹽酸萃取。水層以濃 氳氧化鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯萃取。有機層經脫水 (MgSCU)及蒸發。殘留油由管柱層析法在矽膠上純化，使用 一氣甲fe與甲醇之47:3混合液為溶析液。因此得到士（3_ 嗎啉基苄醯基）嗎啉（0.45克）。 因此得到之物質、5當量濃度氫氧化鈉溶液（2 5毫升）和 丁醇（2毫升）之混合液經攪拌及熱至n 5它下1 8小時。混合 液經蒸發，及殘留物由1當量濃度鹽酸水溶液（12·5毫升） 酸化。生成之沉澱物經分離、以水清洗及乾燥，得到3_嗎 啉基苯甲酸（〇. 15 克）；NMR 光譜:(DMSOd6) 3· 1 (t，4Η)， 3.73 (t，4H)，7.19 (d5 1H)，7·32 (d5 1H)，7.38 (t，1H)，7·42 (s，1H)。 5 j) 產物給予以下數據：光譜：(DMSOd6) 2.05 (s5 3H)，2.26 (s，3H)，2.47-2.53 (m，4H)，3.2-3.3 (m，4H)， 7.42-7.48 (m，2H)，7.62 (s，2H)，7.76-7.8 (m，2H)， 7.93-8.07 (m，4H)，7·93_8·07 (m，4H)，10.64 (s，1H)； t if 圖· M + H+ 540。 k) 產物給予以下數據：NMR光譜:(DMSOd6) 1·97 (s 3H)， 2.18-2.28 (m，2Η)，2·38 (s，3Η)，2.62-2.78 (m，4Η)， 3.2-3.41 (m，4H)，3.7-3.92 (m，4H)，5·04·5·14 (m，iH)， 7.14 (d，1H)，7.39-7.57 (m，5H)，7.64 (S，2H)，7·77_7:82 (m， 2H)，8.08 (s，1H)，10.35 (s，1H);質譜圖：M + H+ 54〇。 作為起始物質之3 -四氫呋喃氧基苯甲酸經製備，使用述 於附柱d)之類似程序，除了使用3_羥基四氫呋喃代替環戊 -134 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------訂---------j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（132 ) 酉手。 l) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.05 (s，3H)， 2.25 (s5 3H)，2.5 (m，4H)，3.28 (m，4H)，3.88 (s，3H)，7.06 (t，2H)，7.18 (d，1H)，7.4 (d，1H)，7.5 (m, 2H)，7,62 (m， 3H)，7.74-7.81 (m，2H)，8. 1 (s，1H)，10.29 (s，1H);質譜 圖:M + H+ 484。 m) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.34 (t5 3H)，2·05 (s，3H)，2.25 (s，3H)，2.5 (m，4H)，3.25 (m，4H)， 4.08 (q，2H)，7.14 (m，1H)，7.39-7.55 (m，5H)，7.64 (m， 2H)，7.8 (m，2H)，8·1 (s，1H)，10.36 (s，1H);質譜圖=M + H + 498 ° n) 產物給予以下數據：NMR光譜:(DMSOd6) 2.05 (s，3H)， 2.25 (s，3H)，2.5-3.3 (m，8H)，6.85 (m，1H)，7.40-7.55 (m， 3H)，7·65 (m，3H)，7.8 (m, 3H)，7.98 (m，1H)，8.1 (s，1H)， 10.55 (s，1H);質譜圖：M + H+ 570。 〇)產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.86-1.98 (m，2H)，2.04 (s，3H)，2.25 (s，3H)，2.42-2.5 (m，2H)， 2.62·2·66 (m，2H)，3.15-3.19 (m，4H)，3.53 (t，2H)， 3.58-3.64 (m，2H)，3.72-3.76 (m，4H)，7.1-7.18 (m， 1H)， 7.24 (s，1H)，7.34-7.44 (m，5H)，7.58 (d，1H)，7.76-7.82 (m， 2H)，7.96 (s，1H)，10.29 (s5 1H);質譜圖=M + H+ 553。 p)產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.86-1.98 (m，2H), 2.04 (s，3H)，2.25 (s，3H), 2.42-2.5 (m，2H), 2.62-2.66 (m，2H)，3.19-3.23 (m，4H), 3.53 (t，2H)，3·58-3·64 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---:-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 ______Β7_ 五、發明說明（133) (m，2H)，3.71-3.75 (m，4H)，6.98 (d，1H)，7.12 (d，1H)， 7.24 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.32-7.44 (m，2H), 7 58 (d，1H)，’ 7.74-7.82 (m，2H)，7.96 (s，1H)，10.32 (s，1H) ; M + H+ 571。 作為起始物質之3 _氟-5 -嗎琳基苯甲酸經製備如下· _ 3_氟-5-嗎琳基苯甲酸乙酯（面體，1999 55 13285-13300 ; 6.7克）、1〇當量濃度氫氧化鈉溶液（13 6^J 升）、水（13 ·6毫升）和乙醇（67毫升）之混合液在常溫下檀摔 2 0小時。混合液由蒸發濃縮，及殘留物由加入濃鹽酸酸化。 生成之沉澱物經分離、以水清洗及乾燥，得到3_氟_5_嗎琳 基苯甲酸（5.7 克）；NMR 光譜：(DMSOd6) 3.16 (t, 4Η)，3.71 (t，4H)，7.01 (m，2H)，7.27 (s，1H)。 q) 產物給予以下數據：NMR光譜:(DMSOd6) 1.86-1.98 (m， 2H)，2.05 (s，3H)，2.25 (s，3H)，2.42-2.5 (m，2H), 2.62-2.66 (m5 2H)，3.24-3.34 (m，4H)，3.53 (t，2H)，3.58-3.64 (m，2H)， 3.73-3.77 (m，4H)，7.24 (s，1H)，7.32-7.43 (m，3H)，7.58 (d， 1H)，7.63 (s，1H)，7.7 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.8 (d，1H)，7.97 (s，1H)，10.45 (s，1H);質譜圖=M + H+ 621。 r) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.86-1.98 (m，2H)，2·05 (s5 3H)，2.25 (s，3H)，2.42-2.5 (m，2H)， 2.62-2.66 (m，2H)，3.53 (t，2H)，3.58-3.64 (m，2H)，6.61 (s， 1H)，7.04 (s，1H)，7.24 (s，1H)，7.38 (d，1H), 7.42 (d，1H)， 7.52-7.6 (m，2H)，7.78-7.92 (m，5H)，7.98 (s，1H)，8.24 (s， 1H)? 10.49 (s, 1H)；質譜圖=M + H+ 534。 136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ --------訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745
、發明說明（134) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s)反應殘留物由管柱層析法在sex異溶質離子交換管 狂上純化，使用最初甲醇及然後甲醇和飽和氫氧化銨水溶 液〜9 9.1混合液爲溶析液。因此得到之物質經溶於丙及 由加入異己悦沉殿。因此得到之產物給予以下數據：nmr : (DMSOd6) 2.05 (s，3H)，2.25 (s，3H)，3.3-3.4 (m，4H)， 3 7-3.8 (m9 4H)5 7.1-7.2 (m? 1H)? 7.3-7.5 (m, 7H)? 7.75-7.85 (斑，3H)，8.25 (s，1H)，10.3 (S，1H);質譜圖：M + H+ 539。 作爲起始物質之3-(5-胺基_2-甲基苯基）-8_(4-甲基六氫 口比’-1-基）_3,4-二氫喹唑啉_4·酮經製備如下：- 草醯氯（8.5毫升）經逐滴加入3-氯-2-硝基苯甲酸（15· 1克） 在二氯曱烷（200亳升）和DMF(幾滴）之混合液之攪掉溶液 ’其經冷至0 °C。混合液允許溫至常溫及攪摔再16小時。 落劑經蒸發。殘留物經溶於二氯甲烷（3〇〇毫升）及逐滴加至 2-甲基-5-硝基苯胺（10.6克）、三乙胺（27 2毫升）和二氯甲垸 (3 0 0耄升）之授拌混合液。生成之混合液在常溫下攪拌16 d b。/几澱物經分離’依序以飽和破酸氫鋼水溶液和乙酿朱 清洗，及在眞空中在40 °C下乾燥。因此得到K-(2-甲基 硝基苯基）-3-氯-2-硝基苯甲醯胺（！4·2克）；： (DMSOd6) 2.37 (s，3H), 7.57 (d, 1H)，7.8-7.85 (m，1H) 7·95-8·〇5 (m，3H)5 8.35 (m，1H) ; f 譜圖：M + H+ 335。 因此得到之物質和甲基六氫吡畊（24.5毫升）之混合液 經授拌及熱至1 〇〇 °C下16小時。反應混合液經冷至常溫及 倒入水中。生成之沉澱物經分離，以水清洗及在眞空中在 4〇 C下乾燥。因此得到以_(2_甲基_5-硝基苯基>3·(4_甲基 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） * ----- --I.--Ί.--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（135) 六氫外t"7井-1-基）-2 -硝基苯甲酿胺（11.8克）；N M R光譜： (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 7H), 2.9-3.0 (m5 4H), 7.5- 7.7 (m，4H)，8.0-8.05 (m，1H)，8.3 (s，1H);質譜圖： M + H+ 400 。 因此得到之物質、10% Pd/C觸媒（1.2克）和甲醇（600毫 升）之混合液在1大氣壓之氫氣下攪拌，直至氫氣攝取停止 。觸媒經濾除及濾液經蒸發。因此得到之物質由管柱層析 法在矽石上純化，使用二氯甲烷和甲醇之4:1混合液爲溶 析液。因此得到K-(5-胺基-2-甲基苯基）-2-胺基-3-(4-甲基 六氫吡畊-1_基）苯甲醯胺（7.36克）；NMR光譜·· (DMSOd6) 2·0 (s5 3H)，2·2 (s，3H)，2.75-2.85 (m，4H)，4.85 (s，2H)，6·0 (s，2Η), 6.35-6.4 (m，1Η)，6·57 (m，2Η)，6·85 (d，1Η)，7·07 (d5 1H), 7.45 (d, 1H), 9.35 (s? 1H);質譜圖：M + H+ 340。 因此得到之一部份物質（4克）、原甲酸三乙酯（3.92毫升） 、冰乙酸（0.34毫升）和乙醇（72毫升）之混合液經攪拌及熱 至8 0 °C下2天。反應混合液經冷卻及蒸發。殘留物經溶於 水中，由加入碳酸氫鈉鹼化及以二氯甲烷萃取。有機萃取 液經蒸發，及殘留物由管柱層析法在矽石上純化，使用二 氯甲烷和甲醇之20:1混合液爲溶析液。因此得到3_(5_胺基 -2-曱基苯基）-8-(4·甲基六氫吡畊-1·基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（4.1 克）；NMR 光譜:(DMSOd6) 1.85 (s，3H)，2.2 (s，3H)， 2.5- 2.6 (m，4H)，5.15 (s，2H)，6.5 (d，1H)，6.6-6.65 (m，1H), 7·〇 (d，1H)，7.3 (d5 1H)，7·42 (t，IH), 7·75 (d，1H), 8.15 (s， iH) ; U鲁圖：M + H+ 350。 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱) ---- — ———— 犧------- 丨訂-------I (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) A7 1247745 B7_____ 五、發明説明（Ί36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί)產物給予以下數據·· NMR光Μ- ·· (DMSOd6) 2.05 (s， 3H), 2.25 (s? 3H)5 3.2-3.25 (m, 4H), 3.7-3.8 (m5 4H), 6.95-7 〇 (m，1H)，7.1-7.15 (m, 1H)，7.3-7.4 (m，2H)，7.4-7.5 (m， 2H)，7.75-7.8 (m，3H)，8·25 (s，1H)，10.33 (s，1H);質譜圖 ：M + H+ 557 〇 u) 產物給予以下數據：NMR光譜:(DMSOd6) 2.05 (s, 3H)，2·25 (s;3H)5 3,7-3.8 (m，4H)，7.3-7.5 (m，4H)，7.6-7.85 (m，5H)，8·25 (s，1H), 10.48 (s，1H);質譜圖=M + H+ 607 o v) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.05 (s, 3H)，2.25 (s，3H)，6.6-6.65 (m，1H)，7.05 (m5 1H)，7.3-7.35 (m，1H)，7.4-7.5 (m5 2H)，7.5-7.6 (m，1H)，7.75·7·95 (m，6H)， 8.25-8.3 (m，2H)，10.5 (s，m);質譜圖：M + H+ 520 〇 w) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.05 (s， 3H), 2.25 (s5 3H), 7.3-7.4 (m9 3H), 7.4-7.5 (m5 2H)9 7.55-7.65 (m，1H)，7.75-7.95 (m，7H)，8.18 (s，1H)，8.3 (s，1H)，10.48 (s, 1H)；質譜圖：M + H+ 548 o 實施例i 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用在適當時實施例1或實施例2中所述之類似程序， 適當之2-胺基苯甲醯胺與原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯反 應，得到表VI中所述之化合物。 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 745 4712 A7 B7 五 發明說明（137)
表VI (R2)n
N^^f^NHCO
(R)c 編號 (R^n 8-嗎^林基 (R2)n 4-甲基 R3 Η Μι 3·(4_甲基六氳峨畊_ι_基)甲某 附註 a 2 4-甲基 甲基 3_(4_甲基六氫吡畊 1-基)甲基 b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附註 a)反應混合液經熱至7〇 C下48小時。產物給予以下藥 據：NMR 光譜：(DMSOd6) 2.1 (s5 3H)，2.2-2.45 (m，11H) 3.5 (s，2H)，3.7-3.8 (m5 4H)，7.3-7.35 (m，2H)，7.4-7.55 (m 4H)，7.55-7.6 (m，1H)，7·8 (d，1H)，7.8-7.9 (m，2H)，8.3 (s 1H)，lo.o (s，1H);質譜圖：M + H+ 553 〇 作爲起始物質之K-{3-[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基甲基）萃 甲醯胺基]-4-曱基苯基}-2-胺基-3-嗎啉基苯甲醯胺經製備 如下：- 3-氯甲基芊醯氯（24.8毫升）經加至2-甲基-5-硝基苯胺 (26.6克）、三乙胺（49毫升）和二氯甲烷（800毫升）之攪拌溶 液，及混合液在常溫下攪拌16小時。沉澱經分離，以1當 量濃度鹽酸水溶液和以***清洗，及在眞空中在40 °C下乾 燥。因此得到3-氯甲基-K2-甲基-5-硝基苯基）苯甲醯胺 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 _ B7 五、發明說明（138) (43.5 克）；NMR 光直:(DMSOd6) 2.3 8 (s，3H)，2.8 5 (s，2H)， 7.53-7.58 (m，2H)，7.67 (d，1H)，7·95 (d，1H)，8.01-8.04 〇, 2H)，8.32 (s，1H)，1〇·19 (s，1H);質譜圖=M + H+ 305 ° 1 -甲基六氫p比p井（8.0 3毫升）經加入因此得到之一部份物 質（2 0克）、碳酸钾（1 8.2克）和丙酮（7 5 0毫升）之攪拌混合液 ，及混合液經熱至5 4 °C和攪拌16小時。生成之溶液經蒸 發及殘留物經溶於二氯甲烷。有機層以水清洗及蒸發。因 此得到K-(2-甲基-5-硝基苯基）_3-(4-甲基六氫吡畊-卜基甲 基）苯甲醯胺（26.4 克）；NMR 光譜=(DMSOd6) 2·06 (s5 3Η)， 2.12 (s，3Η)，2·3 1_2.37 (m，8Η)，3.52 (s，2Η)，7.48-7.57 (m， 3H)，7.87 (d，2H)，8.01 (m，1H)，8·3 3 (s，1H);質譜圖：M + H + 369 ° 鐵粉經加入因此得到之一部份物質（18·0克）、乙醇（5〇〇 毫升）、水（50毫升）和乙酸（1〇毫升）之攪掉混合液。生成之 混合液經攪拌及熱至迴流下5小時。加入水（50毫升）及混 合液由加入碳酸鈉鹼化。混合液經過濾及濾液經蒸發至乾 涸。殘留物在水中粉碎化，及生成之固體經分離及在眞空 中在40 °C下乾燥。因此得到士（5-胺基-2_甲基苯基）-3-(4_ 甲基六氫吡畊-1 -基甲基）苯甲醯胺（1 1 · 1克）；NMR光譜: (DMSOd6) 2.03 (s5 3H)，2· 13 (s，3H)，2.24-2.4 (m，8H)，3.5 (s， 2H)，4·8ό (s，2H)，6.35 (d, IH)，6.57 (s，IH)，6.86 (d，1H)， 7.40-7.48 (m，2H)，7.78-7.83 (m，2H)，9.57 (s, 1H);質譜圖 :M + H+ 339。 草廳氯（0.83毫升）經加入3_氯_2-硝基苯甲酸（1.45克）、 -141 - 本，、，氏張尺&迴用T國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --1'--.1„--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（139) 二氯甲烷（3〇毫升）和幾滴DMF之混合液，其經冷至Ο X：。 反應混合液在常溫下攪拌4小時。混合液經蒸發。殘留物 經溶於二氯甲烷（1〇毫升）及溶液之一部份（5毫升）經加至 胺基-2-甲基苯基>3-(4-甲基六氫吡畊-1-基甲基）苯甲 驗胺（1.01克）、三乙胺〇毫升）和二氯甲烷（20毫升）之混合 液。生成之混合液在常溫下攪拌16小時。混合液經蒸發及 殘留物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機層 、峻脱水（MgS〇4)及蒸發。因此得到U3-[3-(4-甲基六氫口比 畊-1-基甲基）苯甲醯胺基]-4-甲基苯基卜3-氯_2-硝基苯甲 醯胺（1.69 克）；NMR 光譜：(DMSOd6) 2.15 (s, 3H)? 2.2 (s, 3H), 2.2-2.4 (m，8H)，3.5 (s，2H)，7.2-7.3 (m, 1H)，7.4-7·5 (m， 3H)，7.7-7.95 (m，6H)，9.9 (s，1H)，10.78 (s，1H);質譜圖 :M + H+ 522。 因此得到之物質與嗎啉（2.71毫升）之混合液經攪摔及熱 至105 Ό下16小時。混合液經冷至常溫及倒入水中。沉澱 物經分離，以水清洗及在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷 間分配。有機層經脱水（MgS04)及蒸發。因此得到K-{3-[3-(4 -甲基氯峨呼-1-基甲基）苯甲酿胺基]-4 -甲基苯基 2-硝基3-嗎啉基苯甲醯胺（1.47克）；NMR光譜：(DMSOd6) 2.15 (s，3H)，2.2 (s，3H)，2.2-2.45 (m，8H)，2.85-2.95 (m，4H), 3.5 (s，2H), 3.6-3.7 (m，4H)，7.2 (d, 1H)，7.4-7.5 (m，3H)， 7.5-7.6 (m，1H)，7.6-7.7 (m, 2H)，7.75 (s，1H)，7.8-7.9 (m， 2H)，9.9 (s，1H)，10.62 (s，1H);質譜圖·_ M + H+ 573。 因此得到之物質、鐵粉（1.435克）、乙醇（25.7亳升）、水 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —^---Ί_--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（140) (2.5 7毫升）和冰乙酸（〇· 52毫升）之混合液經攪:拌及熱至95 °C下8小時。生成之混合液經冷至常溫，及由加入破酸氫 鈉鹼化至pH 9。混合液經過濾及蒸發。殘留物在乙酸乙醋 與飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機層經脱水（Mgs〇4)及蒸 發。因此得到之物質經溶於乙酸乙酯及由加入異己烷沉澱 。固體經分離。因此得到ϋ- { 3 -[3 -(4-甲基六氫晚p井β 1 -基甲 基）苯甲醯胺基]-4-甲基苯基}-2-胺基3-嗎啉基苯甲醯胺 (0.95 克）；NMR 光譜=(DMSOd6) 2.1 (s5 3H)? 2.2 (s9 3H), 2.2- 2.4 (m，8H)，2.75-2.8 (m，4H)，3.5 (s，2H)，3.7-3.8 (m， 4H)，6.05 (s，2H)，6·6 (t，1H)，7.1 (d，1H), 7.2 (d，1H)，7.4-7.5 (m，4H)，7.8 (d，1H)，7.8-7.9 (m，2H)，9.85 (s，1H)，9.95 (s， 1H);質譜圖：M + H+ 543。 b)反應混合液經熱至70 °C下48小時。產物給予以下數 據：NMR 光譜：(DMSOd6) 2.1 (s，3H)，2.2 (s，3H)，2.2-2.4 (m，11H)，3.5 (s, 2H)，3.7-3.85 (m，4H)，7.2-7.3 (m，2H)， 7.3- 7.5 (m，5H)，7.65 (d，1H)，7.8-7.9 (m，2H)5 10.0 (s，1H) ;質譜圖:M + H+ 567。 實施例13 使用在適當時實施例1成實施例2中所述之類似程序， 適當之2-胺基苯甲醯胺與原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯反 應，得到表VII中所述之化合物。在各例中，反應產物由 管柱層析法在異溶質SCX離子交換管柱上純化，使用最初 甲醇及然後曱醇和飽和氫氧化銨水溶液之9 9:丨混合液爲溶 析液。 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------^ ---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7
CONH
五、發明說明（ΐ4υ
Ν ^ R3 編號 _— (Ri_ R3 附註 1 6_(4_甲基六氫p比畊_ 1 _基） 甲基 —-—v^jp 3·氟-5-嗎淋某 2 6-(4·甲基六氫p比呼-1-基） Η 3-氟-5-嗎ρ林某 Cl b 3 6·[Ν-(3_二甲基胺基丙基)甲基胺基] 甲基 嗎啉基 嗎啉基 kJ 4 6-[Ν-(3·二甲基胺基丙基)善甲基胺基] Η c d _5 6-(3-二甲基胺基丙基胺基） 甲基 鼠嗎淋基 p 6 6-(3-二甲基胺基丙基胺基） Η 嗎ρ林基 f 7 6-[iH3-甲基胺基丙基甲基胺基1 甲基 1^5-嗎啉基 g 8 6-[N-(3-甲基胺基丙基甲基胺基1 Η 3_氟_5-嗎4表基 ft h 附註 a) 產物給予以下數據：質譜圖： Μ + Η + 591 〇 11 作爲起始物質之3-[2-胺基-5-(4- 甲基: 々氫吡畊-1-基）苽 甲酿胺基]_4-氯-1-(3-氟-5·嗎琳基苯基）苯甲醯胺經製備如 下：- ：>，5 - 一氟硝基+ (3 1 · 1克）和嗎4 ( 8 5.2克）之混合液經攪拌 及熱至100 C下66小時。混合液經蒸發及殘留物由管枝屉 析法在矽膠上純化，使用異己烷和乙酸乙酯之4:1混合、夜 爲溶析液。因此得到3-氟-5-嗎啉基硝基苯（33 ·3克）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ： ---τ I -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -144 > A7 1247745 B7 五、發明說明（142) 縫:(DMSOd6) 3.2-3.3 (m，4H)，3.6-3.8 (m，4H)，7.25 Ο, 1H)，7.37 (m，1H)，7.5 (m，1H)。 因此得到之物質、10% Pd/C(3.3克）和乙醇（14〇〇毫升）之 混合液在1大氣壓之氫氣下攪拌16小時。混合液經過滤及 濾液經蒸發，得到3 -氟-5-嗎琳基苯胺（27.5克）：NMR iLM-: (DMSOd6) 2.9-3.05 (m，4H)，3.6_3·7 (m，4H)，5.15 (s，2H)， 5.75-5.9 (m，3Η)。 4-氯-3-硝基苄醯氯（41.2克）在二氯甲燒（120毫升）之溶液 經加入3-氟-5·嗎啉基苯胺（27克）、三乙胺（52.6毫升）和二 氯甲fe ( 6 0 0毫升）之混合液，其在冰浴中冷卻。生成之混合 液在常溫下攪;拌1 6小時。混合液經蒸發。加入二氯甲燒和 飽和碳酸氫鈉水溶液，及生成之沉澱物經分離，以***清 洗及在真空中乾燥。因此得到4-氯-3-硝基-以_(3-氟-5-嗎淋 基苯基）苯甲醯胺（3 6.1克）：NMR光譜:(DMSOd6) 3.05-3.15 (m，4H)，3.7-3.75 (m，4H)，6.5_6.6 (m，1H)，7.1-7.2 (m，2H)， 7.95 (d5 1H)，8.2-8.3 (m，1H)，8.6 (s，1H)。 因此得到之物質、鐵粉（50.6克）、冰乙酸（19毫升）、水（95 毫升）和乙醇（600毫升）之混合液經攪拌及熱至迴流下6小 時。混合液經冷至常溫及加入水。混合液小心地由加入碳 酸氫鈉水溶液鹼化至pH 9及以乙酸乙酯萃取。有機層在硫 酸鎂中脫水及蒸發，得到3-胺基-4-氯-K3-氟-5_嗎啉基苯 基）苯甲醯胺（24.3 克）：NMR 光譜：(DMSOd6) 3.0-3.1 (m? 4H)，3.7-3.75(m，4H)，5.6(s，lH)，6.45-6.55 (m，lH)，7.0-7.2 (m，3H)，7.3-7.35 (m，2H)，10.09 (br s，1H);質譜圖： -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ；—.L--------------訂---------線 Aw. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（143) M + H+ 350。 草醯氯（1 ·05毫升）經逐滴加入5-氯硝基苯甲酸（2·08 克）、二氯曱烷（100毫升）和DMF(幾滴）之攪拌混合液，其 經冷至〇 C。混合液允》午溫至常溫及擾摔4小時。混合液 經蒸發’及殘留物經溶於二氯甲燒（1 〇毫升）及逐滴加至3 -胺基-4-氯-N_-(3 -氟-5-嗎4基苯基）苯甲S&胺（3 ·0克）和p比淀 (40毫升）之攪拌混合液。生成之混合液經熱至80乇下16 小時。溶劑經蒸發及殘留物經溶於二氯甲烷（50毫升）和水 (5 0毫升）’及攪;摔1小時。生成之固體經過濾、’以水和以 ***清洗，在眞空中在40 °C下乾燥。因此得到4·氯_3-(5-氣-2-硝基苯甲醯胺基）-.(3-氟-5-嗎啉基苯基）苯甲醯胺 (1.07 克）：NMR 光譜：(DMSOd6) 3.09-3.14 (m? 4H)? 3.69- 3.74 (m，4H)，6.58 (d5 m)5 7.15·7·2 (m，2H)，7·71 (d， 1H), 7.82-7.92 (m，3H), 8.2 (d5 1H)，8.29 (s，1H), 10.37 (s， 1H)，10.61 (s，1H);質譜圖·· M + H+ 533 和 535。 因此得到之一部份物質（0· 8克）經溶於1 -甲基六氫p比_ (3 毫升）及混合液經攪拌和熱至100 °C下6小時。混合液經冷 卻及倒入水中。生成之固體經分離，依序以水和***清洗 及在眞空中在40 °C下乾燥。因此得到4-氯-1(3_氟-5_嗎琳 基苯基）-3-[5-(4 -甲基六氫-基）-2•硝基苯甲酸胺基] 苯甲醯胺（0.803 克）·· NMR 光譜：(DMS〇d6) 2.21 (s, 3H), 2.4-2.45 (m，4H)，3.08-3.13 (m，4H)，3.46-3.5 (m5 4H)， 3.69- 3.74 (m, 4H)? 6.58 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H)，7.68 (d，1H), 7.80 (d，1H), 8·04 (d，1H)，8.36 (s，1H) -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ----------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 __B7 五、發明說明（144) ；f 譜圖:M + H+ 597 〇 鐵粉（0.726克）經加入4·氯-.(3-氟-5-嗎琳基苯基）-3-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-2-硝基苯甲醯胺基]苯甲醯胺（〇·76 克）、水（2毫升）、乙酸（〇·5毫升）和乙醇（15毫升）之攪拌混 合液，及生成之混合液經攪拌及熱至迴流下1小時。混合 液經冷至常溫。加入水（8 0毫升）及混合液由加入碳酸鋼驗 化。生成之混合液經矽澡土過濾及分開之固體依序以二氯 甲烷和甲醇清洗。合併之濾液經蒸發及殘留物在乙酸乙酯 中粉碎化。混合液經過濾及濾液經蒸發，得到3-[2-胺基-5 - (4 -甲基氣ρ比喷_1_基）苯甲酿胺基]-4 -氯-Ν- (3 -鼠-5-嗎 啉基苯基）苯甲醯胺（0.385克）；質譜圖:Μ + Η+ 567。 b) 產物給予以下數據：質譜圖·· M + H+ 577。 c) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.6 -1.7 (m5 2H)，2.09 (s，3H)，2.11 (s，6H), 2.21 (t5 2H)，2·96 (s，3H)， 3.06-3.14 (m, 4Η)5 3.3 7_3.43 (m5 2Η), 3.69-3.8 (m，4Η)，6·56 (d，1Η)，7.09 (s5 1Η)，7.15-7.19 (m，2Η), 7.32-7.38 (m，1Η)， 7·53 (d，1H)，7.9 (d，1H)，8·09 (d，1H)，8.16 (s, 1H)，10.31 (s5 1H) ; ϋϋ : M + H+ 607。 作爲起始物質之3-{2_胺基-5-[M_-(3-二曱基胺基丙基）-ϋ-甲基胺基]-苯甲醯胺基卜4-氯-Κ-(3-氟-5_嗎啉基苯基）苯甲 酿般：經製備如下：„ 4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲醯胺基）_况_(3-氟-5-嗎啉基苯基 )苯甲驗胺（0.8克）和ϋ-(3-二甲基胺基丙基）-ϋ·甲基胺基（3 毫升）之混合液經攪拌和熱至1 〇〇 °C下16小時。混合液經冷 -147- 本紙張尺度適时國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）—" ------Ί.-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 Α7 Β7 五、發明說明（145) 卻及倒入水中。生成之固體經分離，依序以水和***清洗 及在興i中在40 C下乾燥。因此得到4 -氯_3-{5-[ϋ_(3 -二 甲基胺基丙基甲基胺基]-2-硝基苯甲醯胺基卜1(3_氟_ 5-嗎淋基苯基）苯甲酿胺；(DMS〇d6)1 62^ 74 (m, 2H)? 2.12 (s, 6H), 2.21 (t, 2H), 3.08 (s, 3H)? 3.1-3.13 (m? 4H)，3.52 (t，2H)，3.71-3.74 (m，4H)，6.68 (d，1H)，6.78 (s 1H)，6·84 (d，1H), 7.16-7.20 (m，2H)，7.68 (d，1H)，7.82 (d， 1H)，8.04 (d，1H)，8.3 1 (s，1H);货譜圖:M + H+ 613 和 615 ο
使用述於緊接在上附註a)部份中最後一節之類似程序， 其係有關起始物質之製備，4-氯-3-{5-[N_-(3-二甲基胺基 丙基甲基胺基]-2-硝基苯甲酸胺基}-过_-(3-氟-5-嗎琳基 苯基）苯甲醯胺經還原，得到3-{2-胺基-5-[Ν_-(3-二甲基胺 基丙基甲基胺基]-苯甲醯胺基}-4-氯-ϋ·(3-氟-5-嗎啉 基苯基）苯甲酿胺；NMR 光譜：（DMSOdJ 1.5 4-1.62 (m. 2FH 2.1 (s，6H)，2·18_2·22 (m，2H)，2.77 (s，3H)，3.09-3.16 (m， 4H), 3.18-3.22 (m，2H)，3.7 -3.74 (m5 4H)，6.57 (d，1H)，6.7 (d5 1H)，6.84 (d，1H)，7.08-7.24 (m，3H)，7.7 (d，1H)，7.8 (d， 1H)，8.27 (s，1H);質譜圖：M + H+ 583。 d) 產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 593。 e) 產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 593。 作爲起始物質之3-[2-胺基-5-(3-二甲基胺基丙基胺基）苯 甲醯胺基]-4-氯-.(3-氟嗎啉基苯基）苯甲醯胺經製備如 下：- -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 •ii 餐 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------^9— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（146) 使用述於緊接在上附註a)部份中第六節之類似程序，其 ~、有關起始物質之製備，4-氯-3-(5-氯-2-稍基苯甲醯胺基 )过氟-5-嗎啉基苯基）苯甲醯胺與3-二甲基胺基丙基胺 反應，以76%產量得到4-氯-3-[5_(3·二甲基胺基丙基胺基 )-硝基苯甲醯胺基]-Κ3-氟_5-嗎4基苯基）苯甲醯胺； -· (DMSOd6) 1.62-1.74 (m5 2Η)，2.12 (s, 6Η)，2.27 2H)，3.08-3.13 (m，4H), 3.18-3.22 (m，2H)，3.69-3.74 (m, 4H)，6·58 (d，1H)，6.67 (m，2H)，7.15-7.2 (m，2H)，7.42 (i5 1H)，7.69 (d，1H)，7.68 (d，1H)，7.82 (d，1H)，8.04 (d，1H)， 8 26 (s5 1H), 10.32 (s, 1H);質譜圖：M + H+ 599。 使用述於緊接在上附註&)部份中最後一節之類似程序， 其係有關起始物質之製備，4-氯-3-[5-(3-二甲基胺基丙基 胺基）-2-硝基苯甲醯胺基]氟-5_嗎啉基苯基）苯甲醯 胺經還原，得到想要之起始物質；NMR光譜：(DMSOd6) 162-1.78 (m，2H), 2.15 (s，6H)，2.33 (t，2H), 2.99 (t，2H)， 3 〇9-3.13 (m, 4H)，3.69-3.74 (m，4H)，6.56 (d，1Η)，6.66 (s5 2H)，6.94 (s5 1H)，7.15-7.22 (m，3H), 7.68 (d5 1H)，7.78 (d， 1H)，8.32 (s，1H)，10.29 (s，1H);質譜圖=M + H+ 569。 0產物給予以下數據：質譜圖:Μ + Η+ 579。 g)產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 593。 作爲起始物質之3-{2-胺基-5-[K-(3-甲基胺基丙基）-N_-甲 基胺基]苯甲醯胺基}_4_氯-Κ3-氟-5-嗎啉基苯基）苯甲醯 胺經製備如下：- 使用述於緊接在上附註a)部份中第六節之類似程序，其 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --丨---•丨--------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1247745 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（147) 係有關起始物質之製備，4-氯-3-(5-氯-2_硝基苯甲醯胺基 )-N_-(3 -氟-5-嗎啉基苯基）苯甲醯胺與-甲基胺基丙基）_ K-甲基胺反應，得到4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲醯胺基）_况_ (3-氟-5-嗎啉基苯基）苯甲醯胺；NMR光譜·· (DMSOd6) 1.62-1.74 (m? 2H), 2.25 (s, 3H)? 2.46-2.49 (m? 2H)? 3.07 (s, 3H)，3.12 (t，2H)，3.55 (t，2H)，3.69-3.74 (m，4H)，6.58 (d， 1H)，6.79 (s，1H)，6.86 (d，1H)，7.16-7.2 (m，2H)，7.69 (d， 1H)，7.82 (d，1H)，8.12 (s，1H);質譜圖：M + H+ 599 〇 使用述於緊接在上附註a)部份中最後一節之類似程序， 其係有關起始物質之製備，4-氯-K3-氟-5-嗎啉基苯基）-3-{5-[M"(3 -甲基胺基丙基）-【甲基胺基]_2_硝基苯甲醯胺 基}苯甲醯胺經還原，得到3-{2-胺基_5-[Μ-(3-甲基胺基丙 基甲基胺基]苯甲醯胺基氯-.(3 -氟_5-嗎4基苯基 )苯甲醯胺；質譜圖:Μ + Η+ 569和571。 h)產物給予以下數據：質譜圖:M + H+ 579。 實施例14 3-{3-[K-(3-氟-5_嗎啉基苯基）胺甲醯基]苯基卜8-[^(3-二 甲基胺基丙基）· -甲基胺基]-3,4 -二氯ρ奎峻琳-4 -酉同 使用實施例1中所述之類似程序，3-{2_胺基-3-[1(3-二 甲基胺基丙基甲基胺基]苯甲醯胺基氟-5-嗎4 基苯基）苯甲醯胺與原曱酸三乙酯反應。反應產物由管柱層 析法在異溶質SCX離子交換管柱上純化，使用最初甲醇及 然後甲醇和飽和氫氧化銨水溶液之99: 1混合液爲溶析液。 因此得到標題化合物；質譜圖_ : Μ + Η+ 559。 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------f------- — 訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（148) 作爲起始物質之3-{2·胺基-3-[ϋ-(3-二甲基胺基丙基） 甲基胺基]苯甲醯胺基氟-5-嗎4基苯基）苯曱醯胺嫁 製備如下：- 草醯氯（0.51克）經逐滴加入3_氯-2-硝基苯甲酸（〇·694克） 、二氯甲烷（50毫升）和DMF(幾滴）之攪拌混合液，其經冷 至〇 °C。混合液允許溫至室溫及攪拌4小時。混合液經秦 發，及殘留物經溶於二氯甲貌（1 〇毫升）及逐滴加至3-胺基 -4-氯氟·5-嗎啉基苯基）笨甲醯胺（1.0克）和吡啶（20毫 升）之攪拌混合液。生成之混合液經熱至80 °C下16小時。 溶劑經蒸發及殘留物經溶於二氣甲烷（50毫升）和水（50毫 升）中，及攪拌1小時。生成之固體經過濾，以水和***清 洗，及在眞空中在40 °C下乾燥。因此得到4-氯-3-(3 -氯-2-硝基苯甲醯胺基）-K-(3-氟-5_嗎啉基苯基）苯甲醯胺（1.07克 );NMR 光譜：(DMSOd6) 3.09-3.13 (m5 4Η)，3.5-3.74 (m， 4H)，6·48 (d，lH)，7.14-7.21 (m5 2H)，7.63 (d，1H)，7.7-7.77 (m，2H)，7.89 (d，1H)，8.04 (d，1H)，8.14 (s，1H)，10.27 (s， 1H)，10.8 (s, 1H);質譜圖:M + H+ 533 和 535。 4-氯-3_(3_氯-2-硝基苯甲醯胺基氟-5-嗎啉基苯基 )苯甲醯胺（0.5 1克）和K-(3-二甲基胺基丙基甲基胺基（2 毫升）之混合液經攪拌及熱至100 X：下1 6小時。混合液經冷 部及倒入水中。生成之固體經分離，依序以水和***清洗 及在眞S中在40 Ό下乾燥。因此得到4-氯- 3-{3-[ϋ-(3-二 甲基胺基丙基甲基胺基]_2_硝基苯曱醯胺基卜κ_(3_氟. 5-嗎4木基苯基）苯甲驢胺（0.45克）；NMR光譜_ ： (DMSOd6) I --------訂--- C請先聞讀背面之江意事頊再填寫本頁) -151 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（149) !·48-1.58 (m，2H)，2.07 (s，6H)，2.15 (t，2H)，2.69 (s，3H)， 3 . 〇 3 (t，2 Η)，）. 0 8 - 3.15 ( m，4 Η)，3.7 - 3.7 5 ( m，4 Η )，6 · 7 4 ( d iH)，7· 15-7.2 (m，2H)，7·44 (d，1H)，7,52-7.64 (d，2H)，7·7 (d， 1H)，7.82 (d5 1H)，8.08 (s，1H)，10·32 (s，m) ; ^ If W : M + H+ 613 和 615。 因此得到之一部份物質（0.25克）、l〇% Pd/C (〇 025克） 和甲醇（25毫升）之混合液在1大氣壓之氫氣下攪掉。在氫 氣攝取停止後，觸媒由過濾經矽澡土除去及濾液經蒸發。 反應產物由管柱層析法在異溶質SCX離子交換管柱上純化 ，使用最初甲醇及然後甲醇和飽和氫氧化銨水溶液之9 9 · 1 混合液爲落析液。因此得到3 - { 2 -胺基-3 - [ N_- (3-二甲基胺基 丙基甲基胺基]苯甲醯胺基氟-5-嗎啉基苯基）苯 甲醯胺（0.102 克）；NMR 光譜：（DMSOdd 158-1.62 (m5 2H)? 2.09(S，6H)，2.25(t，2H)，2.56(S，3H)52.77(t，2H)，3.09-3·13 (m，6H)，3.7-3.73 (m，4H)，6.39 (s，1H)，6.48-6.64 (m， 3H)，7.08-7.24 (m, 4H)，7.4-7.5 (m，1H)，7.62 (d，1H)，7,92 (d，1H)，8.26 (s，1H)，10.14 (s，1H)，10.22 (s5 1H) ·，質雙農_ :M + H+ 549。 實施例15 3-[5-(2-氯吡啶-4-基羰基胺基）-2-甲基苯基]-6-(4-甲基高六 氫吡畊-1-基）-3,4-二氫4唑4 -4-酮 使用實施例5中所述之類似程序，3-(5-胺基-2-甲基苯 基）-6-(4-甲基高六氫吡畊-i-基）-3,4-二氫喹峻啉-4-酮與2_ 氯吡啶-4-羰基氯反應，得到標題化合物；nm.R iUt,： -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^—，丨--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 _______ B7 五、發明說明（150) (DMSOd6) 1.84-1.96 (m, 2H)5 2.06 (s5 3H), 2.29 (s, 3H)? 2.42-2.49 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 3.53 (t, 2H)5 3.58-3.64 (m5 2H)5 7.22 (d5 1H), 7.34 (m5 1H), 7.44 (m5 1H), 7.58 (d5 1H), 7.73-7.78 (m5 2H), 7.82-7.86 (m5 1H), 7.96-7.98 (m9 2H), 8.50-8.62 (m, 1H), 10.68 (s, 1H) ; ： M + H+ 503 和 5 0 5。 作爲起始物質之3-(5-胺基-2-甲基苯基）_6_(4_甲基高六 氫吡畊-1-基）-3,4_二氫喹唑啉-4-酮經製備如下：_ 甲基-5硝基苯基）-5-氯-2-硝基苯甲醯胺（5克）、【 甲基高六氫吡畊（9.28毫升）和DMSO(4毫升）經攪拌及熱至 80 C下4小時。反應混合液經冷至常溫及倒入水中。生成 之沉澱物經分離，以水和以***清洗，及在眞空中在4〇 t 下乾燥。因此得到K2 -曱基-5-硝基苯基）-5-(4-甲基高六氫 吡畊-1·基）·2-硝基苯甲醯胺（5·42克）；NMR光譜： (DMSOd6) 1.82-1.96 (m，2Η)，2.26 (s，3Η)，2.38 (s, 3Η)， 2·42·2·52 (m，2H)，2.61-2.65 (m，2H)，3,59-3.63 (m, 2H)， 3·67·3·71 (m，2H), 6.84-6.93 (m，2H)，7.52 (d5 1H)，7.98 (d， 1H)，8.05 (d, 1H)，8.55 (s，1H)，10.13 (s，m);質㈣： M + H+ 414 〇 因此得到之物質、10% P d/C觸媒（〇 ·5 4克）和甲醇（b 〇毫 升）之混合液在1大氣壓之氫氣下攪拌，直至氫氣攝取停止 。觸媒經濾除及濾液經蒸發。因此得到1(5-胺基-2_甲基 苯基）·2 -胺基-5-(4-甲基南ττ氫外基）苯甲醯胺（364克 )；NMR 光譜：（DMSOd6) 1.8-1.92 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.25 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ! 鼇------- 丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 --^_-E____________ 五、發明說明（151 ) 3H)，2.42-2.48 (m，2H)，2.57-2,60 (m，2H)，3.34_3·39 (m， 2H)，3.4-3.45 (m，2H)，4·85 (s5 2H)，5.46 0，2H)，6 37 (d， iH)，6.62-6.74 (m，3H)，6.84 (d，1H)，6.94 (s，1H)，9.46 (d， 叫；質譜圖:M + H十534。 因此得到之物質、原甲酸三乙酯（3.41毫升）、冰乙酸（〇.3 亳升）和乙醇（75毫升）之混合液經攪拌及熱灵7〇 C下16小 時。加入1當量濃度鹽酸水溶液（20.6毫补）及混合液在6〇 C下攪拌3小時。生成之混合液經蒸發。殘留物經溶於水 中，由加入碳酸氫鈉驗化及以二氯甲燒萃取。有機萃取液 經条發’得到3 _( 5 -胺基-2 -甲基表基）-6 - ( 4 ·甲基高六氣？比π井 -1-基）-3,4-二氫口奎峻琳-4_ g同（3.78克）；NM^光譜: (DMSOd6) 1.86 (s，3H)，1.89-1.92 (m，2H)，2.24 (s，3H)， 2.44-2.49 (m，2H)，2.6-2.63 (m，2H)，3.49-3.53 (m，2H)， 3.58-3.62 (m5 2H)，5.14 (s，2H)，6.46 (s，1H)，6.6 (d，1H)， 7.01 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7.32 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.86 (s， 1H);質譜圖：M + H+ 364 〇 實施例16 3·[5-(3,5-二氟苯甲酿胺基）-2 -甲基苯基]-6-(4-甲基高六氫 吡畊-1-基）·3,4·二氫4唑啉-4-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用實施例5中所述之類似程序，3-(5-胺基-2-甲基苯 基）-6-(4·曱基局ττ - 一鼠1f1奎峻琳-4 -嗣與 3，5 -二氟苄SS氯反應’得到標題化合物；NMR光譜： (DMSOd6) 1.84-1.96 (m，2H)，2.05 (s，3H)，2.25 (s，3H)， 2·42_2·5 (m，2H)，2.62-2.64 (m，2H)，3·53 (t，2H)，3.58-3.64 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1247745 A7 B7 五 、發明說明（152 ⑴ 7.38 (m5 1H)，7.40-7.44 (m，1H)， (m，2H)，7.24 (d，1 d，iH)，7 64_7 67 (m, 2H) 7 75-7 787.48-7.54 (m，1H)，49(s ih)(m，2H)，7.96 (s，lH)， 質譜圖：M + H+ 504 命#例 17 ~ 说述之類似程序，適當之3·(5_胺基-2- 使用眚施例10中所 ^ |岐4-4-酮與適當之羧酸反應，得到 甲基苯基）-3,4-二氫邊^
A VIII中所述之化合物° ^ 表 VIII
NHCO 一 Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 (R1). 一_ ——— Q_ 附註 1 6-(4-甲基5'氯p比呼-1-基） 1-第基 a 2 6_(4_甲基六氫吡畊小奏}__ 3,4-伸甲二氧基苯基 b 3 6-(4-曱基六氫p比呼小基） 3,4-三伸甲二氧基苯某 c 4 6-(4-甲基六氫吡畊小基） 2,3-—氧苯弁吱喃_7_基 d 5 6-(4-甲基六氫吡畊-μ基） 2·甲基-2,3-二氫笨并吟喃二其 e f 6 6·(4_甲基六氫吡畊小基） 三氫苯幷呋喃-6-某 7 6_(4_甲基高六氫ρ比畊小基） 二苯并呋喃_4-盖 〇r 8 6_(4_甲基高六氫吨ρ并小某） 1-苐基 & h 155- 張 紙 本 .尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格⑵〇 X撕公髮 1247745 A7 B7 五、發明說明（153) 編號 _lR!)m_ Q 附註 9 6-(4_甲基六氫P比喷_ 1 _基） 5-(3-氯苯基)咬喃-2-基 i 10 6_(4_甲基六氫吡畊小某） 5_(4·氣苯基)咬喃-2·基 j 11 6·(4·甲基六氫p比畊小某） 5-(4-氣豕基 >塞吩-2-基 k 12 6-(4·甲基六氫ρ比ρ井小某） 4-(4-氯苯基 >塞吩-2-基 1 13 6-(4-甲基六氫ρ比叫:_ι_基） 4-(4-甲氧基苯基)嘧吩-2-基 m 14 6-(4-甲基六氫吡畊_1_某） 3-苯基異嘧唑-5-基 η 15 8_(4_甲基六氫吡_小基） 一冬开咬喃-4-基 0 16 8_(4_甲基六氫p比畊_ 1-基） 1_苐基 P 17 6-六氫峨基 1-第基 q 18 6-六氫峨p井-1_基 二苯弁咬喃-4-基 r 附註 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 產物給予以下數據：NMR光譜:(DMSOd6) 2.05 (s? 3H), 2.23 (s，3H)，2.47-2.5 (m5 4H)，3.2-3.3 (m，4H)，4.18 (s， 2H)，7.3-7.48 (m，4H)，7.5-7.63 (m，4H)，7.75 (d，1H)，7.8 (d， 1H), 7.87 (s，1H)，7·95 (d，1H)，8·08_8·11 (m，2H)，10.49 (s， 1H);質譜圖：M + H+ 542。 b) 產物給予以下數據：NMR光售羞_ ： (DMSOd6) 2.05 (s, 3H)，2·25 (s，3H)，2.50 (m, 4H), 3·26 (m, 4H)，6.12 (s，2H)， 7.06 (d，1Η)，7.41 (d，iH)，7.49 (d，2H)，7.58 (m，m)5 7.65 (d，2H)，7.88 (m，2H)，8.08 (s，1H)，10.23 (s, 1H);質譜圖 ：M + H+ 498。 c) 產物給予以下數據：NMR光： (DMSOd6) 2.05 (s， -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 B7 五、發明說明（154) 3H)，2.15 (m，2H)，2.25 (s，3H)，2.5-3.35 (m，8H)，4.2 (m， 4H)，7.6 (d，1H)，7.4 (d，1H)，7.48 (s, 1H)，7.55-7.65 (m5 4H)， 7.76-7.85 (m，2H)，8.1 (s, 1H)，10.26 (s，1H);質譜圖:M + H + 526 ° d) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.05 (s， 3H)，2.3 (s，3H)，2.55 (m，4H)，3.25 (m, 2H)，3.3 (m, 4H)，4.75 (t, 2H)，6.98 (m，1H)，7.39-7.49 (m，3H)，7.58-7.65 (m，3H), 7.8 (m，2H)，8.1 (s，1H), 9.9 (s, 1H);質譜圖=M + H+ 496 o e) 作爲起始物質之2-甲基-2,3_二氫苯并呋喃-7-羧酸如 述於 Monatschefte fur Chemie. 1990, 121. 8 83-891 中獲得。 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.50 (m, 3H), 2.05 (s，3H)，2.25 (s，3H)，2.55 (m，4H)，3.28 (m，4H)，3.39 (m，2H)，5.12 (m，1H)，6.98 (s5 1H)，7.41 (d，2H)，7.49 (s, 1H), 7.61 (m，3H)，7.8 (m，2H)，8.1 (s, 1H)，9.87 (s, 1H);質譜 —圖—:M + H+ 5 1 0 〇 f) 作爲起始物質之2,2-二甲基二氫苯幷哌喃-6-羧酸如 述於四面體，1982, 11，3673-3677中獲得。產物給予以下數 據：NMR 光譜:(DMSOd6) 1.30 (m，6H)，1.79 (m，2H)，2.05 (s5 3H)，2.25 (s，3H)，2.5 (m, 4H), 2.8 (m，2H), 3·3 (m，4H)， 6.8 (d，1H)，7.38 (m，1H), 7.46 (m，1H)，7.62 (m，2H)， 7.69-7.98 (m，4H)，8.09 (s，1H)，10.18 (s，1H);复j醬圖一: M + H+ 538。 g) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1.84-1.94 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐^ " --L--,1--------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（155 2H)，2.07 (s5 3H)，2.25 (s，3H)，2.42-2.5 (m，2H), 2·62-2.66 (m，2H)，3.53 (t5 2H)，3.58-3.64 (m，2H)，7.26 (s， 1H)，7.38 (d，1H)，7.4-7.5 (m，2H)，7.51-7.61 (m，3H)， 7.78_7·86 (m，4H), 8.01 (s5 1H)，7.92-7.99 (m，2H)，8.22 (d， 1H)，8.38 (d，1H)，10.59 (s，1H);質譜圖=M + H+ 558。 h) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 1·86-1·98 (m，2H)，2.06 (s，3H)，2.25 (s，3H)，2.42-2.5 (m，2H), 2.62_2.66 (m，2H)，3.53 (t, 2H), 3.58-3.64 (m，2H)，4.12 (s， 2H)，7.24 (s，1H)，7.32-7.43 (m，4H)，7.52-7.61 (m，3H)，7.72 (d，1H)，7.8 (d，1H), 7.85 (s5 1H)，7.92-7.99 (m，2H)，8.18 (d5 1H), 10.49 (s? ih);質譜圖：M + H+ 556。 i) 作爲起始物質之5-(3 -氯苯基）吱喃-2-瘦酸如述於 CiLem^Pharm. Bull.. 1981，2420-2430 中獲得。產物給 予以下數據：NMR 光譜_ : (DMSOd6) 2.05 (s，3H)，2.22 (s， 3H)，2.47-2.5 (m5 4H), 3.25-3.35 (m，4H)，7.28 (d5 1H)， 7.38-7.48 (m，5H), 7.62 (s，2H)，7·76 (s，1H)，7.84 (m，1H)， 7.9 (d，1H)，8.0 8 (s，2H)，10.3 8 (s，IH);質譜圖:M + H+ 554 和 5 5 6。 j) 作爲起始物質之5-(4-氯苯基）呋喃-2-羧酸如述於 Chem. Pharm. Bull.. 198 1，2_2_，2420-2430 中獲得。產物給 予以下數據：NMR 光譜:(DMSOd6) 2.05 (s，3H)，2.22 (s， 3H), 2.47-2.5 (m，4H)，3.2-3.3 (m，4H)，7.2 (d, 1H)，7.39_7.48 (m，3H)，7·54 (d，2H)，7.63 (s5 2H), 7·75 (s, 1H)，7.84 (m，IH)， 7.98 (m, 2H), 8.08 (s, 1H)? 10.34 (s, IH);質譜圖:M + H+ 554 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ； ΊΓ-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1247745 五、發明說明（156) 和 55 6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k) 產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.04 (s， 3H)，2.46 (s，3H)，2.47-2.5 (m，4H)，3.2-3.3 (m，4H)，7.41 (d， 1H), 7.48-7.51 (m5 3H)9 7.6-7.65 (m? 3H)? 7.73-7.8 (m9 4H)? 8.01 (d5 1H)，8.07 (s, 1H)，10.5 (s，1H);質譜圖:M + H+ 570 和 5 7 2。 l) 產物給予以下數據：NMR光譜(DMSOd6) 2.05 (s， 3H)，2.22(s，3H)52.47-2.5(m，4H)，3.2_3.3(m，4H)，7.38-7.53 (m，4H)，7.61-7.65 (m，2H)，7.72-7.8 (m，4H)，8.08 (s， 1H)，8.22 (s5 1H)，8.47 (s，1H)，10.5 (s，1H);質譜圖·· M+H + 570 和 572 〇 m) 產物給予以下數據：NMR光譜_ : (DMSOd6) 2.05 (s， 3H)，2·23 (s，3H)，2.47-2.5 (m，4H)，3·2_3·3 (m，4H)，3·7 (s， 3H)，7.01 (d，2H)，7.43 (d，1H)，7.48 (s5 1H)，7.6-7.66 (m， 4H)，7.74-7.8 (m，2H)，8.02 (s，1H), 8.08 (s，1H)，8.4 (s，1H)， 10.41 (s，1H);質譜圖：M + H+ 566 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n) 作爲起始物質之3-苯基異嘧唑-5-叛酸如述於Helv^ Chim. Acta· 1966,丛，2466-2469中獲得。產物給予以下數 據：NMR 光譜：(DMSOd6) 2.03 (s9 3H), 2.22 (s? 3H)? 2.47-2.5 (m，4H)，3.25-3.35 (m，4H)，7·35 (d，1H), 7.44-7.52 (m，5H)，7.62 (s，1H)，7.64-7.73 (m，2H)，7.98 (d，2H)，8.06 (s? 1H)5 8.4 (s? 1H), 10.38 (s9 1H)；質譜圖：M + H+ 537。 〇)產物給予以下數據：NMR光謹· ·· (DMSOd6) 2.05 (s， 3H)，2.2 (s，4H)，7.3-7.35 (m，1H)，7.4-7.6 (m，5H)，7·75-7.9 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（157 ) (m，5H), 8.2 (d，1H)，8.3-8.4 (m，2H)，10.6 (s5 1H);質譜圖 :M + Η 5 4 4 〇 ρ)產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.05 (s5 3H)，2.3 (s，3H)，2,5-2.65 (m，4H)，4.18 (s5 2H)，7.3-7.65 (m， 7H)，7.7_7.8 (m，3H)，7.9 (s，1H)，7.95 (d，1H)，8.1 (d，1H)， 8.3 (s，1H)，i〇.5 (s，1H);質譜圖：M + H+ 542 〇 q) 3_(5-胺基-2-甲基苯基）-6-(4-第三-丁氧基羰基六氫吡 口井-1-基）-3,4-二氫τι奎峻P林-4-g同經作爲起始物質。最初之反 應產物爲3-[5-第-1-基羰基胺基-2-甲基苯基]-6-(4-第三-丁 氧基窥基六氫峨_ - 1 -基）-3，4 -二氫p奎峻琳· 4 -酮，其與氯化 氫在乙醇之飽和溶液反應，以裂解第三-丁氧基羰基保護基 。生成之產物給予以下數據：NMR光譜：(DMSOd6) 2.07 (s，3H)，3.26 (m，4H)，3.5 (m, 4H)，4.18 (s，2H)，7.32-7.5 (m， 4H)，7.55-7.63 (m，3H)，7·69·7.81 (m, 4H)，7.91-8.0 (m，3H), 8.11 (s5 1H) 5 8.87 (s, 1H);質譜圖=M + H+ 528 〇 作爲起始物質之3-(5-胺基-2_甲基苯基）·6·(4_第三-丁氧 基致基Α氣峨呼-1 -基）-3 5 4 -二氣ρ奎峻淋-4 -嗣經製備如下：_ K-(2-甲基-5-硝基苯基）-5-氯-2-硝基苯甲醯胺（5.02克）、 六氫吡畊（5.13克）和DMSO(15毫升）之混合液經欖拌及熱 至10 0 °C下2小時。混合液經冷至常溫及倒入水中。生成 之固體經分離、依序以水和***清洗，及在眞空中在5 5 °C 下乾燥。因此得到K-(2-甲基-5_硝基苯基）-2-硝基-5-六氫吡 畊-1_基苯甲醯胺（4.88 克）；NMR 光譜_ : (DMS〇d6) 2.3 8 (s， 3H), 2,8 (m，4H)，3·43 (m，4H)，7.04 (m，1H)，7.14 (d，1H)， -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " ' ^—一ί--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1247745 五、發明說明（伽） 7.52 (d，1H)，8.01 (m，1H)，8.06 (d，1H)，8·53 (d，1H)，10.14 (s，1Η);質譜 I ： M + H+ 386。 2-(第三-丁氧基羰氧亞胺基）苯基乙腈（2·55克）經加入& (2-甲基-5-硝基苯基）-2-硝基-5-六氫吡畊-基苯甲醯胺 (2.5克）、二乙胺（1.7毫升）、水（30亳升）和-二氧六圜（3〇 毫升）之混合液，及反應混合液在常溫下攪拌16小時。混 合液以水稀釋，及生成之固體經分離，及依序以水和*** 清洗。因此得到ϋ-(2-甲基-5-硝基苯基）-5-(4_第三-丁氧基 衆基ττ虱说_-1-基）-2 -梢基苯甲S&胺（2.85克）；NMR光譜 ：(CDC13) 1.48 (S5 9H), 2.37 (s? 3H)? 3.48 (m? 4H)? 3.61 (m, 4H)，6.77 (m，1H)，6.87 (m，1H)，7.33 (d5 1H)，7.56 (s，1H)， 7.95 (m, 1H)? 8.04 (d, 1H), 8.68 (s5 1H) ; : M + H+ 484 o 因此得到之物質在10% Pd/c觸媒存在下氫化，使用述於 實施例5部份中第三節之類似程序，其係有關起始物質之 製備。因此以96%產量得到ϋ-(5-胺基-2-甲基苯基）_2_胺基 -5-(4 -第二-丁氧基羧基六氫外ρ井-1-基）苯甲醯胺；nmr光 jfj(CDCl3) 1.5 (s，9Η)，2.21 (s，3Η)，3.0 (m，4Η)，3.6 (m，4Η)， 3.65 (s，2H)，4.98 (s，2H)，6·47 (m，1H)，6.73 (d，1H)，7.01 (m， 2H)，7.11( d，1H) ,7.41( d，lH)，7.8(s，1H);質譜:目:M + H + 426 〇 因此得到之物質（2.12克）、原甲酸三乙酯（17亳升）、冰 乙酸（0.07毫升）和乙醇（5〇毫升）之混合液經攪拌及熱至7〇 C下16小時。加入氫氧化鈉溶液（1當量濃度，5 〇毫升） -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ； Ί. --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247745 A7 五、發明說明（159 ) 及混合液經擾掉且熱至6 0 °C下16小時。加入再一部份之 氫氧化鈉溶液（1當量濃度，2 5毫升）及混合液再熱至6(TC 下1 6小時。生成之混合液經冷至常溫及蒸發。殘留物經溶 於水中’及以一氣甲燒萃取。有機層經脱水及蒸發。因此 得到之物質由管柱層析法在矽石上純化，使用二氯甲烷和 甲醇之20:1混合液。因此得到3_(5_胺基_2_甲基苯基）_6_(4-弟^一^丁氧基幾基六氯ρ比ρ井-1 -基）-3,4 --—風ρ奎峻117林-4 -酉同 (1.51 克）；^^^:(cdC13) 15 (s，9Η)，2.06 (s，3Η)5 3.27 (m，4H)，3.62 (m，4Η)，3·72 (s，2Η)，6·58 (d，1Η)，6.74 (m， 1Η)，7·15 (d，1Η)，7·44 (m，1Η)，7.68 (m，2Η)，7.86 (s5 1Η) ;質譜圖:M + H+ 436。 1〇3-(5-胺基-2-甲基苯基）_6-(4_第三-丁氧基羰基六氫吡 畊-1-基）-3,4-二氫喹唑啉·4_酮經作爲起始物質。最初之反 應物質爲3·[5-二苯幷呋喃-4-基羰基胺基-2 -甲基苯基]_6_ (4-第二-丁氧基窥基六氫峨畊-丨_基）_3,4-二氫峻吃琳酮 ，其與氯化氫在乙醇之飽和溶液反應，以裂解第三-丁氧基 羰基保護基。生成之產物給予以下數據：光譜： (DMSOd6) 2.07 (s5 3H)，3·29 (m, 4H)，3.5 (m，4H)，7.42-7.6 (m，6H)，7.67(m，lH)，7.8-7.9(m,4H)，7.95(s，lH)，8.20-8.27 (m5 2H)，8.36 (d，1H)，8.85 (s，1H);質譜圖：M + H+53 0 實施例18 -氟- 5- (3 -氟-5-嗎淋基苯甲IS胺基）苯基]_6_(4_甲基六氫 口比p井-1 -基）_ 3,4 -二氮p奎嗅淋-4 -酉同 -162 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 1247745 A7 B7 五、發明說明（16〇 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 原甲酸三乙醋（〇·123毫升）經加入1_[2_氟_：^(3_氣_5_嗎 淋基冬甲酿胺基）苯基]-2 -胺基- 5- (4 -甲基六氫ρ比p井-I-基）冬 甲醯胺（0·31克）、冰乙酸（〇.〇 16毫升）和乙醇（4毫升）之攪拌 混合液及生成之混合液經熱至76 °C下1 8小時。混合液經 蒸發及殘留物在二氯甲燒與飽和碳酸氳鈉水溶液間分配。 有機層以水和以飽和氯化銷水溶液清洗，税水（MgS〇4)及蒸 發。殘留物由管柱層析法在矽石上純化，使用二氯甲烷與 甲醇之增加極性混合液爲溶析液。因此得到標題化合物 (0.119 克）；NMR 光譜：（DMSOdJ 2.23 (s，3H)，3.22 (m，4H)， 3.72 (m，4H)，6.99 (d，1H)，7.12 (d，1H)，7.29 (s, 1H), 7·47 (m，2H)，7.63 (s，1H)，7.89 (m，1H)，7.97 (m，1H)，8.18 (s， 1H)，10.44 (s5 1H);質譜圖=M + H+ 561 〇 作爲起始物質之K-[2-氟-5-(3-氟·5-嗎啉基苯甲醯胺基） 苯基]-2-胺基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯甲醯胺經製備如 下·· _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 草醯氯（0.55克）經逐滴加入3_氟·5-嗎啉基苯甲酸（6.36 克）、DMF(幾滴）和二氯甲烷（200毫升）之攪拌混合液，其 經冷至0 °C。混合液允許溫至常溫及攪拌4小時。混合液 經蒸發。殘留物經溶於二氯甲垸（1 00毫升）及逐滴加至4_ 氟-3-硝基苯胺（4·05克）、三乙胺（12.0毫升）和二氯甲烷（1〇〇 毫升）之檀拌混合液。生成之混合液在常溫下攪拌20小時 。混合液經蒸發及殘留物在二氯曱烷與水間分配。有機層 以飽和氯化鈉水溶液清洗，脱水（MgS04)及蒸發。因此得到 K4-氟-3-硝基苯基）-3-氟-5-嗎啉基苯甲醯胺（7.06克）； -163- >紙張尺度適用中、國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' - 1247745 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（161 ) y一M.R .龙―:(DMSOd6”.24 (m，4H)，3.73 (m5 4H)，7.0 (m 1H)，7.13 (d，1H)，7.3 (s，1H)，7·58 (t, 1H)，811 (m 1H) 8 63 (m，1H)，10.56 (s，1H);質 i晋圖_ ： (M-H)_ 362。 因此知到之一邵份物質（4.34克）、10% pd/c(〇,68克）和 甲醇（500耄升）之混合液在i大氣壓之氫氣下攪拌。在氳氣 攝取停止後，觸媒由過濾除去及濾液經蒸發。因此得到 胺基-4-氟苯基]-3 -氟-5-嗎琳基苯甲酿胺（3.49克）； N¥R.^ : (DMSOd6) 3.22 (m5 4H)? 3.75 (m, 4H)5 5.12 (s 2H)，6.81 (m，1H)，6.89-6.96 (m，2H)，7.08 (d，1H)，7.24 (m， 2H)5 9.92 (s5 1H);質譜圖：M + H+ 334。 二異丙基乙基胺（3.13毫升）經加入κ_[3_胺基-4-氟苯基 ]-3-氟-5_嗎啉基苯甲醯胺（199克）、5_氯_2_硝基苯甲酸 (1.45克）、2-(7·吖苯并***_1_基）_1，1，3,3-四甲基錁六氟 磷酸鹽（V)(2.74克）在DMF(12毫升）之混合液，及反應混合 液在$溫「攪;拌18小時。混合液經倒入水中，及生成之沉 澱物經分離、以水清洗，及在眞空中在5 5下乾燥。因此 得到N_-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲醯胺基）苯基]-5-氯-2-硝基苯甲醯胺（1.64克），· NMR光譜:(DMSOd6) 3·22 (瓜， 4H)，3·74 (m, 4H)，6.97 (d, 1H), 7.15 (d，1H), 7.25-7.32 (m， 2H)，7.66 (m，m)，7.82 (m，2H), 7.88 (s, 1H)，8.18 (d，⑻’ 8 34 (m, 1H) 5 10.32 (s? 1H), 10.58 (s, 1H);質後農: 5 17 和 5 19。 因此得到之一部份物質（〇.55克）和K-甲基六氫p比崎（2 a 升）經攪拌及熱至80 X：下18小時。反應混合液經冷主常辦 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格⑵97公釐 ---1---、--------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1247745
五、發明說明（162) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 倒入水中。生成之固體經分離，以水清洗及在眞空中在 55 C下乾燥。因此得到K2-氟_5-(3-氟-5-嗎琳基苯甲醯胺 基）苯基]-5-(4 -曱基六氫被呼-1-基）-2-確基苯甲醯胺（〇·55 克）；光譜：(DMSOd6) 2.2 (s，3H)，2.41 (m，3H)，3·22 (m，4Η)，3.48 (m5 4Η)，3.72 (m，4Η)，6·93 (m，2Η)，7.07 (m， 1H)，7.16 (d5 1H)，7.25 (t，1H)，7.32 (s，1H)，7·63 (m，m)5 814 (d，1H)，8.36 (m, 1H)，10.26 (s，1H)，1〇·3 (s，1H);[ 譜圖:M + H+ 581。 因此得到之物質、30% Pd/C(0.075克）和甲醇（500亳升） 之混合液在1大氣壓之氫氣下攪拌。在氫氣攝取停止後， 觸媒由過濾除去及濾液經蒸發。因此得到1[2_氟-5_(3-氟 -5-嗎啉基苯甲醯胺基）苯基]-2-胺基-5-(4_甲基六氫吡味_卜 基）苯甲醯胺（0.52 克）；NMR 光譜：(DMSOd6) 2.22 (s, 3H), 2.44 (m，4H)，2.98 (m，4H)，3.21 (m，4H)，3.72 (m5 4H)，5.93 (br s5 1H)，6.69 (d，1H)，6.94_7·01 (m，2H)，7.12 (d5 1H), 7.2-7.3 (m，3H)，7.59 (m，1H)，7.97 (m，1H), 10.24 (s5 1H) ;質譜圖：M + H+ 551。 實施例19 3_[2 -氟- 5- (3 -氟-5-嗎淋基苯甲驗胺基）苯基]-6-(4-甲基高六 氫吡畊-1-基）-3,4-二氫p奎峻淋-4-酮 使用述於實施例18之類似程序，1-[2-氟_5-(3-氟-5-嗎 4木基苯甲酿胺基）苯基]-2 -胺基- 5- (4 -甲基高六氯p比p井-1-基） 苯甲醯胺與原甲酸三乙酯反應，以63%產量得到標題化合 物；NMR 光譜：(DMSOd6) 1.92 (m, 2 Η), 2.25 (s? 3H)? 2.46 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ；-------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（163) (m，2H)，2.64 (m，2H)，3·21 (t, 4H)，3.53 (t，2H)，3.6 (m，2H), 3.72 (t，4H)，6.99 (d，1H), 7.12 (d，1H)，7.23 (m, 1H)，7.3 (s, ⑻，7.)6 (m，1H)，7.48 (t，IH)，7.58 (d，1H)，7.87 (m, 1H)， 7 96 (m，1H)，8·06 (s，iH)，ι〇·43 (s，iH);質譜圖：M + H+575 〇 作馬起始物質之反_[2-氟_5_(3_氟_5_嗎啉基苯甲醯胺基） 苯基]-2-胺基-5-(4-甲基高六氲吡畊β1_基）苯曱醯胺經製備 如下：" 以-[2_氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲醯胺基）苯基]_5_氯_2_硝 基苯甲驗胺（0.55克）和曱基高六氫吡畊（2毫升）經攪拌及 熱至80 C下1 8小時。反應混合液經冷至常溫及倒入水中 。生成之沉澱物經分離，以水清洗及在眞空中在t下乾 燥。因此得到1[2_氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲醯胺基）苯基 ]-5-(4-甲基高六氫吡畊-i•基）_2_硝基苯甲醯胺（〇.58克）； NMR If : (DMSOd6) 1.89 (m5 2H)? 2.25 (s5 3H)? 2.44 (m, 2H)，2.63 (m，2H), 3.22 (t，4H)，3.59 (t，2H)，3.66 (m，2H)， 3.74 (t，4H)，6.72 (d，1H)，6.8 7 (m，1H)，6.97 (d，1H)，7. 16 (d， 1H)，7.23 (t，1H)，7.31 (s，1H)，7.63 (m，1H)，8.02 (d，1H)， 8.34 (m，1H)，10.3 (s，1H);質譜圖：M + H+ 595。 因此得到之物質、30% Pd/C(0.08克）和甲醇（500毫升） 之混合液在1大氣壓之氫氣下攪拌。在氫氣攝取停止後， 觸媒由過濾除去及濾液經蒸發。因此得到ϋ-[2-氟-5-(3-氟 -5-嗎啉基苯甲醯胺基）苯基]_2_胺基-5-(4-甲基高六氫吡 i·基）苯甲醯胺（0.48 克）；NMR 光譜· (DMSOd6) 1.86 (m? -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（210 X 297公釐） —^----,--------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 五、發明說明〇64) 2H)，2.24 (s，3H), 2.44 (m，2H)，2·59 (m5 2H)，3.22 (t，4H) 3 38 (t，2H)，j.43 (m，2H)，j.72 (t，4H)，6·68 (d5 1H) 6 76 (m 6.98 (m，2H)，7·12 (m，1H)，7.22-7.31 (m，2H)，7 58 (m 1H)， /. jo (m， lH)i 8.08 (m5 1H), 10.25 (br s? 1H) ; fJfJL ： M + H+ 565 o 青旅例2 0 —----- 醫藥組合物 以下説明如在此界定之本發明代表性醫藥劑量（活性組 份名爲化合物X )’供人體中之治療或預防用途. (a) 錠劑I 化合物X.................... 乳糖 Ph. Eur............... 交焦糖鈉................... 玉米澱粉糊（5% w/v糊） 硬脂酸鎂................... 錠劑II 化合物X.................... (b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 亳克/鍵 ....................100.......................... .....................12.0 .......................2.25 .......................3.0 亳克/錠 .....................50 乳糖 Ph· Eur......................................223.75 交焦糖鈉................................................ 玉米澱粉........................................... 〇 聚乙晞基峨略淀酮（5% w/v糊）............... 25 硬脂酸鎂 -167 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ；----'--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .0 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（165 ) (c) 錠劑III 毫克/錠 化合物X..............................................1-0 乳糖 Ph. Eur....................................... 93.25 交焦糖鈉.............................................4.0 玉米澱粉糊（5 % w/v糊）..........................0.75 硬脂酸鎂.............................................1.0 (d) 膠囊 毫克/膠囊 化合物X............................................ 1〇 乳糖 Ph. Eur......................................488.5 後.......................................................1 ·5 (e) 注射液I (50毫克/毫升） 化合物X..............................................5.0% w/v 1莫耳濃度氫氧化鈉溶液......................15.0% v/v 〇·1莫耳濃度鹽酸（調整pH至7.6) 聚乙二醇 400........................................4.5% w/v 注射之水至100% (f) 注射液II (10毫克/毫升） 化合物X..............................................1.0% w/v 辨酸鋼 BP............................................3.6% w/v 〇. 1莫耳濃度氫氧化鈉溶液...................15.0% v/v 注射之水至100% -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,--------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1247745 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（166) (g) 注射液III (1毫克/毫升，緩衝至pH 6) 化合物X..............................................0.1% w/v 磷酸鋼 BP............................................ 2.26% w/v 檸檬酸............................ 0.38% w/v 聚乙二醇 400........................................3.5% w/v 注射之水至100% 〇) 噴霧劑I 毫克/毫升 化合物X............................................ 10.0 去水山梨醇三油酸酯...........................13.5 三氯氟甲烷.......................................910.0 二氯二氟甲烷....................................490.0 (i) 噴霧劑II 毫克/毫升 化合物X..............................................〇.2 去水山梨醇三油酸酯.............................0.27 三氯氟甲烷........................................70.0 二氯二氟甲烷....................................280.0 二氯四氟乙燒..................................1094.0 (j) 噴霧劑III 毫克/毫升 化合物X..............................................2.5 去水山梨醇三油酸酯.............................3.38 三氯氟甲烷........................................67.5 二氯二氟甲烷..................................1086.0 二氯四氟乙烷....................................191.6 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247745 A7 五、發明說明（167 ) (k) 喷霧劑IV 化合物 X..... .··.·........... 大豆卵磷脂….·............ 三氯氟曱烷··…· ·........... 二氯二氟甲烷............. 二氯四氟乙燒*，·........... (l) 軟膏 化合物X..................... 乙醇...........................水.................···.......... 1-十二基吖環庚 聚乙二醇.......... 霉克/亳升 .......2.5 .......2.7 .....67.5 .1086.0 •191.6亳升 ····40亳克 ··· 3〇〇微升 ··· 300微升 .....5 0微升•.至1毫升 附註 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以上之調配物可由醫藥技藝中熟知之傳 ⑷-⑷可由傳統方法腸塗佈，例如以提供纖维=b 酸酯士塗佈物。噴霧劑調配物(h)_(k)可與標準：計量；： 分散器連結使用，及分散劑去水山梨醇三油酸目旨和大豆^ 嶙脂可由可替代之分散劑如去水山梨醇單油酸酯、去水山 梨醇一倍半油酸酯、聚山梨醇酯80、聚甘淌油酸酯或油酸取代。 _ 表 ------I I----·1111111 ^ I I--I I n^^wi · {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 170 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1247745 申請曰期 _^ /ί 案 號 089104783 ~~-~~--—— 類 別 ·（〇>y 和以 ιΕ (J4 I 衣年中文尊 _乞91,6.—7 输-~ 明書修正頁(91年6月） 11專利説明書 中 文 醯胺衍生物，製備彼之方法及含彼之醫藥組合物 英 文
AMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME 姓 名 國 籍 迪爾格蘇瑟蘭布朗 英國 發明創作 人 住、居所 英國卻夏區馬可里斯佛市歐德里公園 裝 姓 名(名稱了 國 籍 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 英國 線 申請人 英國倫敦市史丹霍普路15號 琳達梅史拉克 本紙張尺度適用中a a家榡準(CNS) μ規格㈣x 297讀）

Claims (1)

  1. I2477择§891〇4783號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年4月） --------— —__ 六、申，暴專利範圍. A8 B8 C8 D8 修正 ...................................................... 1· 一種式la之醯胺衍生物
    補充/ ia 其中X為-NHCO-或-C〇NH_ ; m 為 0、1、2 或 3 ; R1為（1-6C)烷氧基、k；u6c)烷基·（1·6〇：)烷基胺基 -(2-6C)烷基胺基或士（uc)烷基烷基]胺基 -(2-6C)烷基胺基， ^ 或R為雜環基、雜環基-(UC)烷基、雜環氧基、雜環 基-(1-6C)烷氧基或雜環基-(1-6C)烷基胺基（其中雜環基 為嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、 高六氫吡啶基、吡咯咬基或四氫呋喃基）， 及其中在前界定之任何R1取代基，其包括連至2個碳 原子之CH2基，可視情況在各該CH2基上載有羥基取代 基， 及其中在R1取代基中任何雜環基可視情況載有選自以 下之1或2個取代基：（1-6C)烷基、羥基-(KC)燒基及 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基； η為0或1 ; R2為il基或（1-6C)烷基； R3為氫或（1-6C)烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1247745 A8 B8 C8
    q為Ο ;及 Q為芳基（其中芳基為苯基或第基）、雜芳基（其中雜芳基 為呋喃基、嘍吩基、噻唑基、異噻唑基、異噚唑基、吡 啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基或二苯并呋喃基） 或雜環基（其中雜環基為二氫苯并呋喃基或色滿基）， 及Q係視情況以1或2個選自以下之取代基取代：函 基、二氟甲基、氰基、（1_6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1_6C) 烷基胺基、二-[(uc)烷基]胺基、（1-6C)烷醯基胺基、 H-(1-6C)烷基-(1_6C)烷醯基胺基、（1-6C)烷磺醯基胺 基、K1-6C)烷基_(1-6C)烷磺醯基胺基、羥基-(^匸) 烷基、（1-6C)燒氧基·（1_6〇燒基、氰基·〇_6〇虎基、 (1-6C)烷基胺基_(1-6C)烷基、二-[(1_6C)烷基]胺基 -(1-6C)烷基、齒基_(2_6C)烷氧基、芳基（其中芳基為苯 基）、雜芳基（其中雜芳基為呋喃基）、雜環基、雜環基 -(1-6C)烷基或雜環氧基（其中雜環基為一氧四圜基、吡 咯啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、 異嘍唑啶基、四氫呋喃基或高六氫吡啶基）， 或Q以（1 - 3 C)伸燒二氧基取代， 及其中在Q上取代基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視 情況載有選自以下之i個取代基：超基、自基、（1_6〇 fe基或（1-6C)燒氧基， 及其中當Q為雜環基或其含雜環基時，或在q上取代 基之任何雜環基，可視情況載有丨或2個氧基取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽； -2-
    1247745
    2. 除了已排除之3-(5-苯甲醯胺基_2-甲基苯基）-2-甲基 二氫喹唑啉_心酮、弘[5_(‘甲基苯甲醯胺基卜2_甲基 表基]2 -甲基_3,4 - 一氫峻味4-4 -酮及3-[5-(4 -甲氧基苯 甲醯胺基）-2-甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮。 一種式lb之醯胺衍生物
    NHCO-(CH2)q-〇 (R2)n lb 其中m為〇、1、2或3; R為（1-6C)烷氧基、n6C)烷基-(1-6(：)烷基胺基 -(2-6C)烷基胺基或l(1、6c)烷基_二-[(1_6(：)烷基]胺基 -(2-6C)烷基胺基， 或R1為雜環基、雜環基屮_6C)烷基、雜環氧基、雜環 基-(1-6C)烷氧基或雜環基—（uc)烷基胺基（其中雜環基 為嗎琳基、A氫吨淀基、六氫，比喷基、高六氮？比併基、 高六氫吡啶基、吡咯啶基或四氫呋喃基）， 土 代基 及其中在前界定之任何R1取代基，其包括連至2個碳 原子之CH2基，可視情況在各該CH2基上載有羥基 及其中在R1取代基中任何芳基、雜芳基或雜環基可祸 情況載有選自以下之1或2個取代基：^ 基- (1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基- (uc)烷基； -3 - 1247745 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 η為0或1 ; R為鹵基或（1-6C)燒基； R3為氫或（1-6C)烷基； q為〇 ;及 Q為芳基（其中芳基為苯基或苐基）、雜芳基（其中雜芳基 為吱喃基、P塞吩基、P塞a坐基、異P塞咬基、異7号σ坐基、叶匕 淀基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基或二苯并呋喃基） 或雜環基， 及Q係視情況以1或2個選自以下之取代基取代：·自 基、三氟甲基、氰基、（1-6C)烷基、（1_6C)烷氧基、（1_6C) 烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷醯基胺基、 (1 ό C)燒〜驢基胺基、κ (u C)燒基-(1 - 6 C)垸橫g蠢基胺 基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基 -(1-6C)烷基、（1-6C)烷基胺基 _(1-6C)烷基、二-[(i_6c) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、鹵基-(2-6C)烷氧基、芳基（其中 芳基為苯基）、雜芳基（其中雜芳基為呋喃基）、雜環基、 雜環-(1-6C)垸基或雜環氧基（其中雜環基為一氧=園 基、吡咯啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫 吡畊基、異嘧唑啶基、四氫呋喃基或高六氫吡啶基）， 或Q以（1-3C)伸燒二氧基取代， 及其中在Q上取代基中任何芳基、雜芳基或雜環基可視 情況載有選自以下之1個取代基：羥基、_基、^_6c) 燒基及（1-6C)烷氧基； 或其在醫藥上可接受之鹽； -4- 1247745 A8 B8 C8 -----______ _D8___ 六、申請專利範圍 除了已排除之苯、甲醯胺基甲基苯基）甲基 -3，4-二氫喹唑啉_4_酮、3-[5-(4-甲基苯甲醯胺基卜2-甲基 苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮及3-[5-(4-甲氧基苯 甲醯胺基）-2-甲基苯基]-2-甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮。 3·如申請專利範圍第1項之式la之醯胺衍生物，其中X 為-NHCO-或-CONH-; R3為氫、甲基或乙基； m為0、1或2 ; Rl為、甲氧基、乙氧基、2-甲基胺基乙基胺基、2-乙 基胺基乙基胺基、3 -甲基胺基丙基胺基、3 -乙基胺基 丙基胺基、2 -二甲基胺基乙基胺基、2 -二乙基胺基乙 基胺基、3 -二甲基胺基丙基胺基、3 -二乙基胺基丙基 胺基、ϋ-(2-甲基胺基乙基）-士甲基胺基、K_(2-乙基 胺基乙基）-士甲基胺基、士（3-甲基胺基丙基）-士甲基 胺基、N-(3 -乙基胺基丙基）-况-甲基胺基、N-(2 -二甲 基胺基乙基）-士甲基胺基、H-(2-二乙基胺基乙基）-士 甲基胺基、K-(3-二甲基胺基丙基）-1-甲基胺基、K3-一乙基胺基丙基）-甲基胺基、ρ比17各淀基、六氫p比咬 基、高六氫ρ比啶基、嗎琳基、六氫ρ比畊基、4 -甲基六 氫ρ比畊基、4 -乙基六氫ρ比畊基、高六氫峨畊基、4 -甲 基高六氫ρ比畊基、ρ比ρ各淀氧基、1 -甲基峨Ρ各淀氧基、 六氫吡啶氧基、1 -曱基六氫吡啶氧基、高六氫吡啶氧 基、1-甲基高六氫ρ比淀氧基、2-〇比嘻咬基）乙氧基、 3-(吡咯啶基）丙氧基、2-(六氫吡啶基）乙氧基、3-(六 • 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
    申请專利範圍 1247745 氫：咬基)丙氧基、2_(嗎琳基)乙氧基、3_(嗎淋基)丙 乳基、2-(六氯^井基）乙氧基、3·(六氫吡^井基）丙氧基 、2-(4-甲基六氫吡畊基）乙氧基或3_(4_甲基六氫吡 基）丙氧基； η為0或1 ; R為氟、氯、溴、甲基或乙基； q為〇 ;及 Q為苯基、第基、呋喃基、噻吩基、異呤唑基、噻唑基、 兴噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并嘍吩基、喹啉基、二 苯并呋喃基，其視情況載有丨或2個選自以下之取代 基：氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環戊氧基、伸甲二氧基、 甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、乙醯 胺基、丙醯胺基、I甲基乙醯胺基、甲磺醯胺基、士 甲基甲磺醯胺基、甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、二甲 基胺基甲基、二乙基胺基甲基、苯基、吱喃基、一氮四 圜基、3 - p比洛4基、p比嘻淀基、六氫p比淀基、高六氫外匕 淀基、嗎啉基、六氫吡畊基、4-甲基六氫吡畊基、p比哈 咬基甲基、六氫吡啶基甲基、嗎啉基甲基、六氫吡p井基 甲基' 4-甲基六氫吡畊基甲基，及其中在Q上取代基之 任何苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或雜環基可視情況 載有1或2個選自氟、氯、甲基和甲氧基之取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 4·如申請專利範圍第2項之式lb之醯胺衍生物，其中R3 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1247745 六、申請專利範圍 為氫或甲基； m為1及R係選自二乙基胺基甲基、攻_(3_二甲基胺基 丙基甲基胺基、吡咯啶-丨_基、嗎啉基、六氫吡啶基、 π氫吡畊-1 -基、4-甲基六氫吡畊_丨_基、‘乙基六氫吡畊 -1-基、高六氫吡畊-基、4_甲基高六氫吡啩-卜基、吡 p各淀-3-氧基、六氫？比咬_4_氧基、2-P比咯咬基乙氧基' 2-六氫吡啶基乙氧基、2_嗎啉基乙氧基、或2_吡啶基甲 氧基； η為0或1 ; R2為甲基； q為〇 ;及 Q為3-吡啶基或4-吡啶基，其載有選自吡咯啶基、 嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡畊_丨_基和‘甲基六氫吡 呼-1 -基之取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 5·如申請專利範圍第2項之式lb之醯胺衍生物，其中r3 為氫或甲基； m為1及R1係選自二乙基胺基甲基、K 3 _二甲基胺基 丙基）ϋ基胺基、3 - P比哈淋-1 -基、P比P各咬-基、嗎淋 基、六氫ρ比淀基、高六氫吡啶-1 -基、六氫吡哨:_丨_基、 4-甲基六氫吡畊-1 -基、4·乙基六氫吡畊-丨·基、高六氫吡 啩-1 -基、4-甲基高六氫吡畊-1 -基、吡咯啶〇 _氧基、士 甲基吡咯啶-3-氧基、六氫吡啶-4-氧基、&甲基六氫叶匕 呢-4-氧基、高六氫吡啶氧基、士甲基高六氫吡啶 -7- 本紙張中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) ------
    氧基、吡咯啶-1-基乙氧基、2 -六氫吡啶基乙氧基、2-嗎"林基乙氧基、或2-吡啶基甲氧基、4-噻唑基甲氧基及 2-曱基嘧唑-4-基甲氧基； η為〇或1 ; R2為甲基； q為0 ;及 Q為苯基，其載有1或2個選自以下之取代基：氟、氯、 三氟甲基、甲氧基、環戊氧基、乙醯胺基、士甲基甲磺 酉盈胺基、2 «· p夫喃基、一氮四圜-1 -基' 3 - ?比p各淋-1 -基、p比 p各啶-1-基、嗎啉基、六氫吡啶基、高六氫吡啶-丨-基、 /、鼠1?比呼-1-基、及4-甲基六氫？比?7井-1-基，或（5為1-第 基或4 - 一苯并p夫喃基，或Q為3 -ρ比淀基或4 -p比淀基， 其載有選自一氮四圜-1 -基、3 - ρ比嘻琳-1 -基、p比洛淀-1 -基、嗎琳基、六氫p比淀基、高六氫p比淀基、六氫p比p井-1 -基及高六氫吡畊-基、4-甲基六氫吡畊-1-基之取代基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 6·如申請專利範圍第2項之式lb之醯胺衍生物，其中R3 為氫或甲基； m為1及R1為4-甲基六氫吡畊-1-基、4-甲基高六氫吡 畊-1-基或1(3-二甲基胺基丙基）-士甲基胺基； η為0或1 ; R為6 -甲基； q為0 ;及 Q為2-吡咯啶-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基）吨啶- 4- -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1247745 ~、申請專利範圍 A B c D 上、2-六氫吡啶基吡啶-‘基、2_嗎啉基吡啶-心基、卜 第基、二苯并呋喃基、3_乙醯胺基苯基或3-(2-呋喃 基）苯基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第2項之式Ib之醯胺衍生物，其中R3 為氣； m為1及R1為六氫吡畊基、心甲基六氫吡畊·卜基、 心甲基高六氫吡畊-丨-基或士（3_二甲基胺基丙基）_士甲 基胺基； n為0或1 ; R2為6-甲基或6-氟； q為〇 ;及 Q為2 - —氮四圜-1 -基？比淀_ 4 -基、2 - p比哈淀_ 1 -基p比淀-4 -基、2-(3-吡咯啉-1-基）P比啶_4_基、2-六氫吡啶基吡啶-4-基、2-嗎啉基吡啶-4-基、1-苐基、二苯并呋喃_4_基、5-(4-氯苯基）呋喃-2-基、4-(4-氯苯基）噻唑-2-基、氧基苯 基、3-乙氧基苯基、3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基、3,4_ 伸甲一氧基表基、3 -乙酿胺基苯基、3-(4-氟吱喃基）苯 基、3-(2-吃喃基）苯基、3-氟-5-P比咯啶_1_基苯基、3-氟 -5-六氫吡啶基苯基、3-氟-5-嗎啉基苯基或3·嗎啉基_5_ 三氟甲基苯基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之式la之醯胺衍生物，選自·· _ 6-[ϋ-(3-二甲基胺基丙基）甲基胺基]_3-[2 -甲基- 5-(2- -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D Ϊ247745 、申請專利範圍 嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、 6-[迂-(3-二甲基胺基丙基）-迓-甲基胺基]-2-甲基-3-[2-甲 基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基胺基）苯基]-3,4-二氫喹唑 琳-4 -酮、 二甲基胺基丙基）-N-甲基胺基]-3-[5-(2-嗎啉基 吼啶-4-基羰基胺基）苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮、 6-(4-甲基鼠p比p井-1-基）-3-[2 -〒基- 5- (2 -嗎淋基ρ比症 -4-基談基胺基）苯基]_3,4-二氫p奎峻淋-4 -嗣、 二甲基胺基丙基）-士甲基胺基]_3_[2-甲基-5-(2-嗎琳基p比淀-4-基羰基胺基）苯基]-3,4-二氫p奎岐4 -4-酮、 3-[2-甲基-5-(2-吡咯啶-1-基此啶-4-基羰基胺基）苯 基]-6-(4 -甲基六氫tr比P井-1-基）-3,4-二氫P奎吐淋-4-酮、 3~[2-甲基-5-(2-六氫吡啶基吡啶-4-基羰基胺基）苯 基]-6-(4 -甲基六氫P比呼-1-基）_3,4 -二氫p奎π坐琳-4-酮、 3·{2 -甲基- 5-[2-(3-吡咯啉-1-基·)吡啶-4-基羰基胺基]苯 基}-6-(4 -甲基7T氮p比p井-1-基）-3,4-二氮峻。坐淋-4-嗣、 3-[5-二苯并呋喃—4-基羰基胺基-2-甲基苯基]-6-(4-甲基 六氫吡畊-1-基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮、 3-{5-[3，（2-呋喃基）苯甲醯胺基]-2-甲基苯基}-6_(4_甲基 六氫吡畊-1-基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮及 3-[5-(3-乙醯胺基）苯甲醯胺基]_2-甲基苯基}_6-(4-甲基 六氫吡畊-1-基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮， 或其在醫藥上可接受之鹽。 9. 一種製備如申請專利範圍第丨或2項之式Ia或几之醯 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1247745 六、申請專利範圍 胺衍生物或其在醫藥上可接受之鹽之方法，其包括： (a)式11之攻-本基-2 -胺基苯甲酸胺
    與式III之羧酸或其反應性衍生物反應， 〇
    其中可變基係如申請專利範圍第1項界定，及其中任何 官能基在需要時經保護，及：’ (i) 除去任何保護基；及 (ii) 視情況形成在醫藥上可接受之鹽； (b)式X之苯胺
    -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
    與式VI之羧酸，或其反應性衍生物， H〇2c-(CH2)q Q VI 在標準酿胺鍵形成之條件下反應，其中可變基係如申請 專利l(L圍第1項界定及其中任何官能基在需要時經保 護，及·· (i)除去任何保護基；及 (11)視情況形成在醫藥上可接受之鹽； (c) 為製備式la之醯胺衍生物，其中Ri或在q上之取代 基為（1-6C)烷氧基或取代（1-6C)烷氧基、（1_6C)烷基胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基或取代（uc)烷基胺基，式Ia 之酸胺衍生物，其中Ri或在Q上之取代基在適當時為 #圼基、氫硫基或胺基，方便地在合適鹼存在下烷化； (d) 為製備式la之醯胺衍生物，其中在Q上之取代基為 胺基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、取代（1-6C) 燒基胺基、取代K1-6C)烷基-(2-6C)烷基胺基或Mr連 結之雜環基，式la之醯胺衍生物，其中在q上之取代 基為具適當胺之合適脫離基，方便地在合適驗存在下反 應； (e) 為製備式la之驢胺衍生物，其中在Q上之取代基為 (1-6C)烷醯基胺基或取代（2-6C)烷醯基胺基，式la之化 合物經醯化，其中R1或在Q上之取代基為胺基； ⑴為製備式la之醯胺衍生物，其中R1或在Q上之取代 基為（1-6C)燒續驢基胺基，式la之化合物，其中在Q上 之取代基為胺基，與（1-6C)烷磺酸或其活化之衍生物反 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1247745
    應，或 (^)為氯備式Ia又醯胺衍生物，其中…為⑴^)烷基胺 ^、（1_6C)烷基、二-[(1_6C)烷基]胺基_(i_6c)烷基或雜環 基、（1-6C)烷基，式χιπ之化合物 2'(^SC)aIkyi
    XIII ^ t X R R、n、q和Q具如申請專利範圍第1項 雜任何意義’及2為合適之脫離基，與適當之胺或 雜％，万便地在合適鹼存在下反應。 I。 ·-種用於治療由細胞素中介之疾病或醫學病症之醫藥 組合物’其包括如中請專利範圍第…項之式1&或 ib《醯胺衍生物’或其在醫藥上可接受之鹽，結合著在 醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 II. 如申請專利範圍第項之式Ia5iUb之醮胺衍生物， 或其在醫藥上可接受之鹽’其係用於製備用於治療由細 胞素中介之疾病或醫學病狀之藥劑。 -13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董）
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