TWI229674B - Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses - Google Patents
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Description
A7 B7
1229674 五、發明說明() 發明領域 本發明提出新穎的***並[4,5-d]嘧啶化合物,彼充作藥 物之用法,含彼之組合物及製法。 發明背景 血小板黏附及凝集作用是動脈血栓形成的最初事件。雖 然血小板黏附至内表皮下表面之過程,對修補受損血管壁 扮演重要角色,而由此啓動之血小板凝集作用可參與於重 要血管床急性之血栓阻塞中。導致有高死亡率之狀況,如 心肌梗塞及不穩定心绞痛。用來預防或舒緩這些狀況之干 預動作之成功,如血栓溶解及血管造形術,也因血小板調 介之阻塞或再阻塞所危及。 許多匯集至一點的路徑可導致血小板凝集。不論最初的 刺激爲何,最終共同的狀況是血纖維蛋白原與膜-結合位 置,糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)之結合所致之血小板交叉 鏈結。GPIIb/IIIa抗體或拮抗劑之高度抗血小板效力可由其 干擾此最終共同狀況予以解釋。然而,此效力也可解釋在 此類作用物中所觀察到的流血問題。凝血酶可產生血小板 凝集作用,此大部份和其他路徑無關但若血小板未爲其他 機制活化在先,則似乎不可能有大量凝血酶之存在。凝血 酶抑制劑如水蛭素,爲高度有效的抗血栓生成劑,但因爲 作用如抗血小板及抗凝血劑,同樣的可產生過度的流血 (The TIMI 9a Investigators (1994),Circulation 90,ρρ. 1624-1630 ; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ila Investigators (1994) -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) —.-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明()
Circulation 90, pp. 1631-1637 ; Neuhaus K.L. et. al. (1994) Circulation 90,pp. 1638-1642) o 頃發現,腺菩5’-二磷酸(ADP)作用如血栓生成之關鑑性 介質。ADP之主要角色可由其他作用物,如腎上腺素及5-羥基色胺(5HT,5羥色胺),僅在ADP存在下才產生凝集作 用之事實所支持。阿司匹靈有限的抗-血栓生成效力可反映 出以下事實,即其可阻斷ADP僅一種來源,其在血小板凝 血之後以依賴前列凝素之方式釋出。(如見Antiplatelet Trialists1 Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 81-106 及 Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994),Br. Med. J. 308, pp. 159-168)。對於由ADP其他來源所產生之凝集作 用,如受損的細胞或在不穩定血流狀況下釋出之ADP,阿 司匹靈並無作用。 由ADP ·謗導之血小板凝集作用,可由位在血小板膜上之 P2T受體亞型所調介。P2T受體(也知爲P2Yadp或P2TAC)主 要涉及於調介血小板凝集作用/活化作用,且是一種至今尚 未被選殖出來之G-蛋白質偶合之受體。此受體之藥理特性 已述於如 Humphries et al·, Br. J. Pharmacology (1994),113, 1057-1063 及 Fagura et al·,Br· J. Pharmacology (1998) 124, 157-164。近來已示出,在此受體上之拮抗劑可提供優於其 他抗-血栓生成劑顯著的改進(見J. Med. Chem· (1999) 42, 213)。因此,此中需要再尋求進一步的P2T(P2Yadp或 P2TAC)拮抗劑以充作抗-血栓生成劑。
國際專利案WO 9905143大體上揭示一系列具有如P2T -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 B7 五、發明說明( 3 (P2Yadp或P2TAC)拮抗劑活性之三峻並[4,5 d]喊淀化合 物。目前頃發現,在國際專寿ί案W0 9905143範園内的某些 化合物,但此中'未特異地揭示,可呈現高強度並混合有令 人驚訝之高的代謝穩定性及生物利用率,如此針對人體中 凝集作用延長之抑、制,所預知之治療劑量是有益的。 發明説明 ' 本發明的第一方面是提出式(I)化合物: Ν=Ν
R
(D 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1是C 3 - 5烷基視所需爲一個以上的_原子; R2是苯基,視所需可爲一個以上的氟原子所取代; R3及R4均是羥基; R 是 ΧΟΗ,其中 X 是 CH2,OCH2CH2或一键; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或此鹽之溶劑化物。 限制條件爲: 當X是CH2或一鍵,R1非丙基。 當X是CH2且R1是ch2ch2cf3,丁基或戊基,在R2之苯基 必須爲氟所取代。 6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229674 五、發明說明(4 “X疋OCHsCH2且R1是丙基’ R2之苯基必須被氟所取代。 fe基’不論單獨或爲另一基團的一部份時爲直鏈且完全飽 和0 適當的R是C3_5燒基,視所需爲一個以上的氟原子所取 代。較好R1是C3_5烷基,視所需在末端碳上爲三個氟原子 所取代。較好R1是3,3,3·三氟丙基,丁基或丙基。 適當的R2是苯基或苯基爲一個以上的氟原子所取代。較 好R2是苯基,4-氟苯基或3,4-二氟苯基。 適當的R是ΧΟΗ,其中X是CH2,〇CH2CH24—鍵。 較好 R是 CH2OH 或 OCH2CH2OH 〇 特佳的化合物包括: [1R-[1 a,3#(lR*,2S*),5/? ]]-3-[7-[[2-(4·氟苯 基)環丙基]胺基]_5-[(3,3,3 -三氟丙基)硫]_3H_1,2,3 -三 唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環戊烷-1,2-二醇; [1R_[1 從,2以,3卢(111*,28*),5卢]]-3-[7-[[2-(3,4-二 氟苯基)環丙基]胺基]-5-[(3,3,3 -三氟丙基)硫]_3H-1,2,3·***並[4,5-d]嘧啶-3_基]-5_(羥甲基)·環戊烷-1,2-二醇; [1S_[1 a,2a,3y5(lS*,2R*),5A]]-3-[7-[[2-(3,4-: 氟苯基)環丙基]胺基]-5-(丙硫基)-3Η-1,2,3·***並 [4,5-d] 口密淀_3_基]_5-(2•幾乙氧基)-環戊坑_1,2_二醇; [1R-[1 從,2以,3 卢(lR*,2S*),5/n]-3_[5_(丁硫基)-7-[[2(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基l·3H_l,2,3-***並 [4,5-d]嘧啶-3-基]_5_(羥甲基)-環戊烷_1,2_二醇; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公髮) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 ___B7_ 五、發明說明(5 ) [1S-[1 a ,2 β , 3 /3 94^(1S*,2R*)]]-4-[5-(T^Jl)-7-[[2-(4 -氟苯基)環丙基]胺基]_3Η_1,2,3·***並[4,5-d] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嘧啶_3·基]·環戊烷-1,2,3-三醇; [1S-[1 ^ ,2 ^ ,3 β (1S*,2R*),5/? ]]-3-[7-[[2-(3?4-— 氟苯基)環丙基]胺基]_5_[(3,3,3_三氟丙基)硫]_3H_ 1,2,3_***並[4,5-d]嘧啶-3-基]·5-(2·羥基乙氧基)_環 戊烷_1,2-二醇; [18_[1泛,2從,3卢,5/?(18*,211*)]]-3-(2_羥基乙氧基)_ 5-[7-(2·苯基環丙基)胺基]-5-[(3,3,3_三氟丙基)硫]-311-1,2,3-***並[4,5-(1]嘧啶-3-基]-環戊烷_1,2-二醇; [1S-[1 a,2y5,3y5,4α(lS*,2R*)]]4[5(丁硫基)7 [[2(3,4二氟苯基)環丙基]胺基]-3Hl,2,3_***並 [4,5-d]嘧啶_3_基]·環戊烷-1,2,3-三醇; [1S-[1 從,2 沒,3 A (1S*,2R*),5 ]]_3-[5-( 丁硫基)·7_ [(2_苯基環丙基)胺基]·3Η_1,2,3_***並[4,5_d]嘧啶·3· 基] 5 - ( 2 -羥基乙氧基)·環戊烷-1,2 _二醇; 及其藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或此鹽之溶劑化物。 依據本發明進一步提出製備式(I)化合物之方法,此方法 包括: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a)反應式(II)化合物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1229674 A7
五、發明說明()
及,4如式⑴中所定義,或其經保護J 生物,或R及R4 —起形成5員環上之一鍵,或尺是 CH2CH2〇R’,其中R,是Cl_6统基或爷基,且l是離去基如 鹵或SR,與下式(in)化合物: R2 ,Ν· m 其中R2如式(I)中所定義,或其經保護之衍生物, 或其中X是一鍵; (b)羥化式(IV)化合物: C請先聞讀背面之浲意事項再填寫本頁) 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R
(IV 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1229674 發明說明( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其3中R如式⑴中所定義,且R8*H4CH2CH2〇p3,其中 P疋Η或是保護基,或R8是tH2COOR,其中R,是Cb6烷基 或苄基,且z;nh2或 R2 ,Ν· 其中R2是式(I)化合物。 且於(a)及(b)視所需之後且以任何次序地: 將一個以上的官能基轉化成進一步的官能基,· 移去任何的保護基; 形成藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或此鹽之溶劑化物。 式(II)化合物可與式(ΙΠ)的胺,在鹼存在下如三級有機 胺於惰性溶劑中反應,如二氣甲烷,在環境或較高溫度 下。其他適合的鹼包括無機鹼如碳酸鉀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羥基之R3及R4可如〇pi及〇ρ2般保護,其中pi及ρ2是保 濩基。式(II)化合物士適合的保護基實例有· Ci 6烷基(較 好疋甲基)’芝基’(ci-6燒基)3 Si (較好是第三-丁基二甲 基矽烷基),及C(0)Ch6烷基,如乙醯基。較好pi及p2加 上與之黏附之原子形成亞坑基環,如亞甲基或亞異丙基 環。另外’P1及P2可形成烷氧基亞甲基環,如乙氧亞甲 基。 保護基可利用已知之反應條件加入及移去。保護基之使 用完全述於,Protective Groups in Organic Chemistry,,edited 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
1229674
by J W F McOmie,Plenum Press (1973),and ’Protective Groups in Organic Synthesis,,ind edition,T W Greene & P G M Wutz,Wiley-Ifiterscience (1991)。 酉θ保濩基可以驗水解移去,如利用金屬氫氧化物較好是 驗金屬氣氣化物’、如氫氧化鋼或氫氧化鐘或四級銨氫氧化 物,於溶劑中如乙醇水溶液或四氫呋·喃水溶液,在如i 〇。 至100 C之範圍,較好是約室溫之溫度;或利用酸性水 解,如無機酸如HC1或強有機酸如三氯醋酸,於溶劑中如 1,4-二嘮烷水溶液。三烷基矽烷基保護基可利用氟化物離 子源移去,如四.正丁基銨化氟或氟化氫。當…及一 一者 或二者是C 1 烷基,則可利用三溴化硼達到去保護作用。 苄基可以氫解作用移去,利用過渡金屬催化劑如鈀/炭,在 氫大氣及1至5巴壓力下,於溶劑中進行.,如醋酸。 式(II)化合物可由式(V)化合物行重氮化而製備:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度_中國國家WBTs_) A4規格⑵〇 x 297公爱了 1229674 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(9 ) 護之衍生物,或R3及R4 —起形成5_員環上之一键。 利用金屬亞硝酸鹽,如驗金屬亞硝酸鹽,尤其是亞硝酸 納於稀的酸水溶'液中,如2M HC1,或利用Cb6•烷基亞硝 酸酯,於惰性溶劑中,溫度由約_ 2 〇至約1〇〇 X:。較佳的條 件是亞硝酸異戊酯於乙腈中,約8 〇 X:下。 式(V)化合物,其中R是CH2OH,R3及R4是幾.基或其經 保護之衍生物,且L如上文般定義,可由式(VI)化合物經 還原而製備:
其中R1,'丨L,P1及P2如上文般定義。 」肖基之還原可利用過渡金屬催化劑行氫化作用而實行, 溫度約在室溫左右,如鈀/炭,在氫大氣下,較好是由1至 5大氣壓下,於乙醇-類溶劑中,或利用鐵於酸性溶劑中如 醋酸,溫度約100 °C。 内疏胺之還原可利用複合的氮化金屬實行’如氯化麵 鋁,於溶劑中如***或較好是氫硼化鈉,於適合的溶劑中 如甲醇。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 B7 五 10 、發明說明()
式(VI)化合物之製備可由式(VII)化合物
SR 其中L及R1如上文所定義,且L1是離去基,如鹵原子,其 中L及L1較好相同。 與式(νπι)化合物反應 (VH〇 其中Ρ1及Ρ2如上文般定義,於鹼存在下如-烷基或' Μ Η ’其中μ是金屬離子如正丁基鋰,於惰性溶劑中如四 氮咬喃,溫度由約-10至約10(rC。較好使用氫化鋼_/四氫 呋喃,於室溫下。 一個以上的官能基可利用標準化學轉化成進一步的官能 基。其中X是一鍵之化合物,可以鹼繼以LY處理而轉化成 化合物,其中X是〇(CH2)2,而乙丫中^是離去基且丫是 (ch2)2〇h或其經保護型,或Y*CH2c〇〇R,其中R,是6 --------------------訂---------線· V請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1229674 φ Α7 厂 _ Β7_ 11 五、發明說明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 燒基或芊基。其中R是CH2CH2〇 R,之化合物可由還原轉化 成其中R是0(CH2)20H之化合物,如利用DIBAL-H®。SR1 基可由硫之氧·化、而互換,如利用oxoneTM或mCBPA,繼以 化,合物Ri’-SM處理,其中R1’異於R1基且μ是金屬例如 鈉。另外,硫氧化作用之產物,可以MSH處理,其中Μ是 金屬如鈉,再以鹼及RrX處理,其中Ri,異於基,且χ 是離去基團。適合的驗包括Ν,Ν_二異丙基乙胺。 式(II)化合物其中R,R1,R3及R4如式⑴中定義,或是 其經保護之衍生物,或R3及R4 —起形成5員環中之一鍵, 或R是OCH2C〇2R’,其中mCu烷基或苄基,且l是離去 基如鹵,可轉化成式(II)化合物,其中r,Ri,R3&R4如 上文所定義,且L是NH2,以重氮化劑處理,並有卣化劑 之存在,較好是亞硝酸異戊酯及四溴化碳。 式(II)化合物其中R ’ R1 ’ R3及R4如上文般定義,且L 是NH2,可由式(II)化合物,其中r,ri,r3&r4如上文 所定義,且L是離去基如卣,以氨在溶劑中(如甲醇)處理 兩製備。 式(V)化合物也可由式(XI)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R
H2
R 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f " 1^ -- 1229674 A7 B7
SR1 發明說明( 其中R,R1R4如式⑴中所定義,或是其經保護之衍生 物,或R疋0CH2C02R,,其中R,是或爷基,或r3 及R4—起形45員環中之一鍵, 以式(VII)化合物處理而製備,繼以硝基之還原。還原作 用在惰性溶劑中進衧,4 ^ 、、 如一虱甲垸或1,4 _二吟垸,於非親 核絵'之存在下如> ’ Ν —異丙胺,溫度由約_ 2 〇 t至約15〇 °c,較好在環境溫度下。 式(II)化合物其中R如式 八(I)中所足義,R3及R4 —起形成 5員環中之一鍵,且l是srI,十*- , S R 或其經保護之衍生物,其製 備可由式(XII)化合物 (ΧΠ) 其中R1基如式(I)中所定義, 與式(XIII)化合物反應: ---·----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 οαπ) -15 1229674 A7 五、發明說明( 13 B7 其中R7是Η或其細保省、〜 %人^ ▲ 、、工保漢心何生物。反應在適合的過渡金屬 複,物存在下進行,較好是肆三苯膦㈣⑼。 式(ΧΠ)化合物可由式(Χιν)化合物製備而成:
SH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (XIV) 卜 係與化合物R^X反麻,並^ 八汉應,其中R如式(1)中所定義且X是離去 基,如由,繼以環化作用。 4式(XI)化合物,其中Rs〇H或其經保護型式,且R3及 R如式(I)中所定義,或爲其經保護型式,可製備自式 (XIII)化合物其中r7是H或保護基,係以亞胺基胺甲酸之 二酯處理,利用鈀催化,繼以雙鍵之羥化作用,並視所需 將氮去保護。較好是使用亞胺基二碳酸,雙_(1,卜二甲基 乙基)酯及肆三苯膦化鈀(0),繼以四氧化鐵,並利用氫氣 酸/甲醇去保護之。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(XI)化合物’其中R是〇CH2C〇2R’,其中R,是Ci 6燒 基且R及R —起形成5員環中之一鍵,可由式(XIII)化合 物’其中R7是Η或保護基,以疊氮化物處理而形成,並有 鈀催化劑之存在,繼以疊氮化物之還原及醇之烷化,如先 前所述。 式(XI)化合物,其中R是0CH2CH20H且R3及R4如式(1) -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1229674 A7 B7_ 14 五、發明說明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中定義,或其經保護衍生物,可製備自式(XI)化合物,其 中R是0H,且R3及R4如式(I)中所定義,或其經保護衍生 物,係行氮之保護作用,利用2-鹵-醋酸酯烷化醇,繼以酯 之還原及氮之去保護作用。吾較喜利用氯甲酸苄酯將氮保 護或苄酯基衍生物,繼以溴醋酸乙酯及第三· 丁氧化鉀烷化 醇,利用氫硼化鋰/四氫呋喃還原酯,並在P d/C存在下行 氫化作用以將氮去保護。此外吾等較喜將R3及R4保護成亞 異丙基環。 式(ΠΙ)之胺可利用下述步驟製備:H. Nishiyama et al, Bull. Chem. Soc.,Jpn·,1995,68,1247, P. Newman,Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds ; Optical Resolution and Information Centre : Manhattan College,Riverdale,NY, 1978, pl20,J. Vallgarda et al,J. Chem· Soc. Perkin 1,1994,461 或 於國際專利案WO 9905143。 所有新穎的中間物構成本發明進一步方面。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物之鹽,可由自由態酸或其鹽,或自由態鹼或 其鹽或衍生物,與一個以上當量的適合的鹼(如氫氧化銨, 視所需爲Ci-6烷基所取代,或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物) 或酸(如氫鹵酸(尤其是HC1),硫酸,草酸或磷酸)。反應在 溶劑或鹽不溶的介質或鹽可溶的溶劑中進行,如水,乙 醇,四氫呋喃或二***,其可於眞空下移去或利用冷凍乾 燥。反應也可以是複分解過程,或可在離子交換樹脂上進 行。以無毒性之生理上可接受鹽爲較佳,然而其他鹽類也 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 — _B7_._ 五、發明說明(15 ) 有用,如在分離或純化產物時應用。 本發明化合物可充作P2T(P2Yadp或P2TAC)受體拮抗劑。 因此,化合物可用於治療包括組合治療,特別的用法有·· 血小板活化之抑制劑,凝集及去粒作用,血小板解聚之促 進劑,抗血栓生成劑或可用於治療或預防不穩定性心绞 痛’動脈粥樣硬化之原發性動脈血检併發症,如血检或栓 塞型中風,暫時性絕血侵犯,周邊血管疾病,有或無血栓 溶解下之心肌梗塞,由於動脈硬化疾病介入所致之動脈併 發症,如血管造形術,包括冠狀血管造形術(PTCA),動脈 内切除術,塑料之放置,冠狀及其他血管移植術,手術或 機械損害之血栓性併發症,如意外或手術創傷後之組織補 救’重建構型手術包括皮膚及肌肉瓣之手術,有瀰漫性血 检/血小板消耗組份之狀況,如瀰漫性血管内凝血,血栓性 血小板減少紫瘢,溶血性血尿症候群,菌血症之血栓性併 發症,或人呼吸窘迫症候群,抗-磷脂症候群,肝素謗生; 血小板減少及初期子癇/子癇,或靜脈血栓形成如深靜脈血 栓,靜脈閉鎖性疾病,血液學狀況如骨髓增殖性疾病包括 血小板增多症、鎌刀型貧血;或可預防機械性謗生之活體 内血小板活化作用,如心肺迴路及小體外膜和氧作用(預防 微血栓栓塞),機械性謗生之試管内血小板活化作用,如用 於保存血液製品,如血小板濃縮物,或分流阻塞如於腎透 析及血漿透析時,血管損傷/發炎後之血栓生成,如血管 炎,動脈炎,血管球性腎炎,發炎性腸疾及器官移植排 斥’症狀如偏頭痛,雷諾氏現象,其中血小板可構成血管 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 ΚΙ ______Β7____ 16 五、發明說明() 壁中基礎性發炎疾病過程之狀況,如粥瘤斑之形成/進行, 狹窄/再狹窄及其他的發炎狀況如氣喘,其中血小板及血小 板衍生之因子涉及於免疫疾病過程。進一步的適應症包括 CNS失調症之治療及預防腫瘤之生長及散布。 依據本發明進一步提出本發明化合物充作活性組份,以 製成藥物應用於治療或預防上述失調症之用法。特別地本 發明化合物可用於治療心肌梗塞,血栓性中風,暫時性絕 血侵犯,周邊血管疾病及穩定及不穩定心絞痛,尤其不穩 定性心絞痛。本發明也提出上述疾病之治療或預防方法, 此方法包括對罹患或疑似罹患此失調症之個體投予治療有 效劑量之根據本發明之化合物。 化合物可局部投予,如投予至肺及/或呼吸道,呈溶液 劑’懸液劑,HFA氣霧劑及乾粉調和物;或全身地投予, 如口服可呈鍵劑,丸劑,膠囊劑,糖漿劑,散劑或顆粒 劑,或經腸外投藥呈無菌腸外溶液劑或懸液劑,或經皮下 投藥,或肛門投藥呈栓劑型式或穿皮方式。 本發明化合物可以其本身型式或呈醫藥組合物型式投 予’其中含有本發明化合物組合以藥學上可接受之稀釋 劑’佐劑及/或載劑。特佳的組合物爲不含會造成有害作用 之物質者,如過敏反應。 本發明化合物之乾粉調和物及加壓之HF A氣霧劑,可採 口服或經鼻吸入方式投藥。於吸入時,化合物較好是細碎 的。本發明化合物也可經由乾粉吸入器來投予。吸入器可 爲單一或多重劑量之吸入器,且可以是由呼吸啓動之乾燥 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2ΐθ X 297公釐) 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 五、發明說明( 17 粉吸入器。 有一種可能是將細碎的化合物混合以载劑物質,如單, 二或多醣’糖醇或另外的多元醇。適合的載劑包括糖類及 澱粉。另外細碎化合物也可以另外的物質塗佈。粉末混合 物也可分散在硬明膠膠囊中,各含有欲求劑量之活性化: 物。 口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一個可能是將細碎的粉末處理成小球狀,其可在吸入 步驟中瓦解。此成球狀之粉末可充填至多劑量吸入器之藥 物貯存槽内,如已知爲Turbuhaler@,其中給藥單位^計量 出欲求劑量,再爲病人所吸入。經由此系、统,有或無載劑 之活性化合物可遞送至病人。 含有本發明化合物之藥學組合物可合宜地是錠劑,丸 劑,膠囊劑,糖漿劑,散劑或顆粒劑以供口服;無菌腸外 $皮下溶液劑,懸液劑以供腸外投藥,或栓劑供經肛門投 供經口投藥時,活性化合物可掺和以佐劑或載劑,如乳 糖,醣類,山梨醇,甘露醇,澱粉如馬鈐薯澱粉,玉米澱 粉或支鏈澱粉,纖維素衍生物,黏合劑如明膠或聚乙晞吡 咯啶酮,及潤滑劑如硬脂酸鎂,硬脂酸鈣,聚乙二醇, 質,石蠟等,且將之壓製成錠。若需要有衣錠,^如丄= 備之核心可塗佈以濃縮的糖溶液,其可含有如***膠, 明膠,滑石,二氧化鈦等。另外,錠劑可塗佈以適合之聚 合物,其或溶於易揮發之有機溶劑或水性溶劑中。 / 於製備軟明膠膠囊時,化合物可摻和以如植物油或聚乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂—------線{ -20-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚 1229674 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明( 二醇。硬明膠膠囊可含有化合物顆粒,可利用上述錠劑之 賦形劑,如乳糖,醣類,山梨醇,甘露醇,澱粉,纖維素 衍生物或明膠。同時液體或半固體之藥物調和物也可充填 至硬明膠膠囊中。 供口服之液體製劑可呈糖漿劑或懸液劑型式,如含有化 合物之溶液劑,其餘的是糖及乙醇,水,甘油及丙二醇之 混合物。視所需此液體製劑可含有著色劑,芳香劑,糖精 及幾甲基纖維素充作稠厚劑或精藝者已知之其他賦形劑。 實例 本發明由以下非限制性實例予以説明 在實例中,NMR光譜在Varian Unity Inova 300或400分光 計上偵測,且M S光譜如下偵測:EI光譜得自VG 70-250S 或 Finnigan Mat Incos-XL 分光計,FAB 光譜得自 VG70-250 SEQ 分光計,ESI 及 APCI 光譜得自 Finnigan Mat SSQ 7000 或 Micromass Platform分光計。製備式HPLC分離大體上利用 Novapak®,Bondapak® 或Hypersil®管柱充填以 BDSC-18 逆相 碎石來進行。快速層析(以(Si02)示於實例中)利用Fisher Matrix矽石進行,3 5 7 0微米。例如,在質子NMR光譜 中,顯示幾何異構物存在的僅有主幾何異構物之化學位移 被引用。 實例1 [1R-[1 α,2 泛,3y5 (1R*,2S*),5/? ]]-3_[7·[[2-(4_ 氟苯 基)環丙基]胺基]-5-[(3,3,3-三氟丙基)硫]·3Η_1,2,3-三 唑並[4,5-d]嘧啶·3_基]-5-(羥甲基)-環戊烷-1,]-二醇 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) •裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 B7 心 19 五、發明說明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) [3&8-[1(£),3&“,6從,7&々]]-1-[3-(4-氟苯基)-1-酮 基-2 -丙烯基]六氫_8,8_二甲基_3H-3a,6_甲撑基-2,1-苯 並異嘧唑-2,2-二氧化物 3-(4 -氟苯基)-2 -丙烯酸(3.0克)及亞硫醯二氣(5.0毫升) 之混合物在7 0 °C下攪拌1小時,反應混合物再於減壓下濃 縮。殘留物與二氣甲烷共沸兩次,再溶於甲苯中(1〇毫 升)。氫化鈉(60%於油中之分散相;〇 99克)於甲苯(4〇毫 升)之懸液中加入[3aS_(3a«r ,6 a,7ay5 )]-六氫_8,8·二甲 基_311_3&,6_甲撑基-2,1-苯並異噻唑_2,2-二氧化物(3.89 克)於甲苯(4 0毫升),且混合物攪拌3 〇分鐘。對反應混合 物中加入上述之溶液,且生成之懸浮液再攪拌丨6小時。加 水(200毫升),收集有機物且水層以二氯甲烷萃取(3 X i〇〇 *升)。有機層混合,乾燥並濃縮。再結晶(乙醇)可生成以 標題化合物,呈無色針狀(5.92克)。 MS (APCI) 364 (M+H+,100%) b) [3aS-[l(lS*,2S*),3a α,6 a,7a々 ]]-1-[[2-(4·氟苯 基)環丙基]羰基]-六氫-8,8 -二甲基_3H-3a,6 -甲撑基_ 2,1·苯並異嘍唑·2,2-二氧化物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重氮甲烷(2·9克)於***(150毫升)之溶液(如v〇gel,s Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition,
Longman Scientific and Technical, p432)加至步驟 a)產物 (5.90克)及醋酸鈀(11)( 1 8毫克)於二氣甲烷(35〇毫升)之溶 液,0°C,且反應混合物在0°C下攪拌5小時。加入醋酸(5 毫升)且反應混合物再以飽和的碳酸氫鈉(2〇〇毫升)洗滌, -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 ____B7
To ------ 五、發明說明() 且有機物經矽石填物過濾。於眞空中濃縮後,殘留物再結 晶(乙醇)可生成次標題化合物,呈無色針狀(3 81克)。 MS (APCI) 378 (M+H+,100%) c) (1R -反式)-2-(4 -氟苯基)-環丙垸瘦酸 b)步驟產物(3· 74克)及氫氧化鋰·水合物(411克)於四氫 呋喃(100毫升)/水(3毫升)之懸液,在5〇 °C下攪掉24小 時。反應混合物眞空濃縮,且殘留物溶於水(i 〇〇毫升),以 2NHC1酸化並以二氯甲烷萃取(3x75毫升)。有機物乾燥 再濃縮。純化(Si〇2,異己烷:二***2 : 1爲溶離劑)可生 成次標題化合物呈無色固體(1.78克)。 MS (APCI) 179 (M-H+, 100%) (1)(111_反式)-2-(4-氟苯基)-環丙胺,[_(1^*,1^*)]_2,3· 二羥基丁烷二酸酯(1 : 1) 對步驟c)產物(1.78克)及三乙胺(2· 7毫升)於丙酮/水 (1 0 ·· 1,2 3毫升)之溶液,在〇 °C下加入氣甲酸乙酯(2.〇毫 升)歷5分鐘。溶液在0°C下維持30分鐘,再加入疊氮化鈉 (1.52克)於水(6毫升)之溶液。再1個小時後,加水(35〇毫 升)且反應混合物以甲苯萃取(3 X 100毫升)。有機萃取物混 合再乾燥,再迴流加熱2小時。溶液冷卻後,加入6N HC1 (5 0毫升)且混合物迴流加熱3小時。加水(150毫升)且水相 以2N NaOH(水溶液)鹼化,再以二氣甲烷萃取(3 X 1〇〇毫 升)。有機相乾燥及濃縮。胺溶於乙醇中,再加入L _酒石 酸(1.48克)於乙醇(20毫升)之溶液。20分鐘後,收集固體 可生成次標題化合物呈無色針狀(1.12克)。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------*1^裝--------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1229674 A7 _____B7 ___ 21 五、發明說明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR SH (d6-DMSO) 1.07-1.39 (1H, m)9 1.22-1.29 (1H, m), 2.16-2.23 (1H,m),2.64-2.70 (1H,m),3·95 (2H,s),7.06-7.19 (4H, m) ° e) [3aR-[3a^94^,6^(lR*92S*)96a^]]-6-[7-[[2-(4 -氟苯基)環丙基]胺基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3·***並 [4,5-d]嘧啶-3·基]-四氫-2,2 -二甲基- 4H -環戊-1,3 -二嘮 茂-4-甲醇 Ν,Ν·二異丙基乙胺(1.29克)加至[3aR-[3a從,4以,6 從,6a 戌]]-6-[7_ 氣- 5- (丙硫基)-3Η_1,2,3_ ***並[4,5-d] 嘧啶-3-基]四氫- 2,2_二甲基- 4H -環戊-1,3 -二酮-4_甲醇 (依國際專利案WO 9703084( 1.0克)所述及d)步驟產物製備) (0.75克)於二氣甲烷(25毫升)之溶液。反應混合物在室溫 下攪摔3小時,再水洗,乾燥並蒸發。殘留物純化(Sj〇2, 乙酸乙酯:異己烷1 : 1充作溶離劑)可生成次標題化合物 (1.25 克” MS (APCI) 515 (M+H+,100%) f) [3aR-[3a^?4^?6^(lR*92S*),6a^]]-6-[7-[[2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4 -氟苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基續醯基)-3Η_1,2,3 -三 峻並[4,5-d]。密淀_3_基]四氫-2,2_二甲基-4H_環戊_1,3· 二哼茂-4 -甲醇 3-氣過氧苯甲酸(70%,1.8克)加至步驟e)(125克)於乙 醇(2 5毫升)之懸液,且生成的溶液在室溫下禮拌2小時。 反應混合物濃縮,且殘留物以乙酸乙醋吸收(5〇〇毫升),以 10%偏亞硫氮納溶液洗務(2 X 100¾升)再以碳酸氫 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 -----— B7 22 五、發明說明() 鋼水溶液(2 X 100毫升)洗滌,再乾燥及濃縮以生成次標題 化合物(1.4克)。 MS (APCI) 547 (M+H+,100%) g) [3aR-[3a^94^56^(iR* 2S*),6a^]]-6-[7-[[2- (4·氟苯基)環丙基]胺基]·5_[(3,3,3_三氟丙基)硫]-3H- 1,2,3-三峻並[4,5-(1]嘧啶_3_基)-四氫-2,2-二甲基-411-環戊_1,3·二吟茂·4_甲醇 硫氫化鈉水合物(1.4克)加至步驟f)產物(1.4克)於二甲亞 颯(20毫升)之溶液中,且溶液在室溫下攪拌^ 小時。加入 鹽水(150毫升)且混合物以醋酸酸化,再以乙酸乙酯萃取(3 X 100毫升)。有機相乾燥及濃縮,且殘留物與甲苯共沸(3 X 100毫升)。殘留物溶於Ν,Ν -二甲替甲醯胺(20毫升) 中,再加Ν,Ν-二異丙基乙胺(0.33克)及3,3,3-三氟丙基溴 (0.48克)。在50 °C下攪拌30分鐘,且反應混合物以乙酸乙 酯(100毫升)稀釋,再以鹽水洗滌(3 X 100毫升),再乾燥 及濃縮,之後殘留物純化(Si02,異己烷:乙酸乙酯;1 : 1 充作溶離劑)可生成次標題化合物(1.4克)。 MS (APCI) 569 (M+H+, 100%) h) [1尺-[1從,2 從,30(1R*,2S*),5 冷]]-3-[7-[[2-(4_氟 苯基)環丙基]胺基]-5-[(3,3,3_三氟丙基)硫]-3H-1,2,3-***並[4,5-d]嘧啶-3·基]-5_(羥甲基)-環戊烷·1,2·二醇 步驟g)產物(1.4克)於三氟醋酸(10毫升)及水(2毫升)之 溶液,在室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 (400毫升),再以碳酸氫鈉水溶液(400毫升)洗滌,乾燥並 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 231229674 A7 五、發明說明( 蒸發。殘留物純化(Si〇2,甲醇··氯仿,3 : 4 7充作溶離劑) 可生成標題化合物(0.44克)。 MS (APCI) 529 (M+H+, 100%) NMR ά Η (d6-DMSO) 9.42 (1Η, d), 7.27-7.22 (2H, m)? 7.14-7.08 (2H, m), 5.01-4.95 (2H9 m), 4.73-4.70 (2H, m)? 4.44-4.41(lH,m),3.87_3.84(lH,m),3 50-3.45 (2H,m),3.26-3.13 (3H, m), 2.60-2.55 (1H, m)9 2.28-2.20 (2H, m)? 2.10-2.06 (1H? m), 1.90-1.80 (1H, m)? 1.49-1.46 (1H, m), 1.33-1.30 (1H,m) 〇 實例2 [1R-[1 泛,2 從,3 (1R*,2S*),5 ]]-3-[7·[[2_(3,4 -二 氟苯基)環丙基]胺基]-5-[(3,3,3-三氟丙基)硫]-3H_ 1,2,3-***並[4,5_(1]嘧啶_3-基]_5-(羥甲基)-環戊烷-1,2·二醇 a) [3aS-[l(E),3aa,6a,7a>5 ]]-1-[3-(3,4-二氟苯基)-1-酮-2 -丙烯基]六氫-8,8_二甲基-3H-3a,6 -甲撑基-2,;^ 苯並異嘧唑-2,2·二氧化物 次標題化合物依實例1,a)步驟製備,利用3_(3,4-二氣 苯基)-2 -丙烯酸。 MS (APCI) 382 (M+H\ 100%) b) [3aS-[l(lS*,2S*),3a^?6^,7ayS]].i-[(-2<.^3 4 氟苯基)環丙基]羰基]-六氫-8,8 -二甲基- 3H_3a,6 -甲撑基 -2,1-苯並異嘧唑-2,2 -二氧化物 次標題化合物依實例1,b)步驟之方法製備,利用)步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-------訂---------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 1229674 A7 ______ B7 24 ' ' 一 五、發明說明() 之產物。 MS (APCI) 396 (M+H+,100%) c) (1R·反式)_2-(3,4_二氟苯基)-環丙烷羧酸 次標題化合物依實例1方法,c )步驟製備,利用b )步驟之 產物。 NMR β H (CDC13) 7·06 (1H,dt,J=10.0, J=8.5 Hz),6.93-6.80 (2H,m),2.58-2.52 (1H,m),1.88-1.82 (1H,m),1.66 (1H,dt, J=9.2,J=5.2 Hz),1.34 (1H,ddd,J=8.5,J=6.5,J=4.8 Hz)。 d) (1R-反式)_2_(3,4_ 二氟苯基)_ 環丙胺,[r_(r*,r*)] -2,3-二羥基丁烷二酸酯(1 : l) 次標題化合物依實例1,d)步驟之方法製備,利用c)步驟 產物。 MS (APCI) 170 (M+H+,100%) e) [3aR_[3aa,4 從,6 泛(lR*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2_ (3,4·二氟苯基)環丙基]胺基]·5-[(3,3,3-三氟丙基)硫]· 311-1,2,3_***並[4,5-(1]嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲基-4Η-環戊-1,3 -二嘮茂-4 -甲醇 亞硝酸異戊酉旨(5.1毫升)加至[3aR-(3a π,4從,6從,6a 從)]-6-[[5·胺基-6-氣2_[(3,3,3_三氟丙基)硫基]-4-嘧 啶]-胺基]-四氫2,2-二甲基-411-環戊_1,3-二嘮茂_4-甲 醇(依國際案WO 9703084所述製備)(8.1克)於乙腈( 1000毫 升)之溶液,且溶液在7 0 °C下加熱1小時。冷卻的反應混合 物濃縮及純化(Si02,二氣甲烷:乙酸乙酯;4 ·· 1,充作溶 離劑)可生成中間物,再以實例1,e)步驟之方法轉化成次 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線康 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 一 —___ B7 五、發明說明(25 ) 標題化合物,利用d )步驟產物。 MS (APCI) 587 (M+H+, 100%) 二氟苯基)環丙基]胺基]_5-[(3,3,3-三氟丙基)硫]_3Η· · 1,2,3_二峻並[4,5-4]。密淀_3_基]_5_(經甲基)-環戊垸· 1,2_ 二醇 依實例1,h )步驟之方法製備,利用e )步驟產物。 MS (APCI) 547 (M+H+? 100%) NMRdH(d6_DMSO)9.43(lH,d),7.35-7.28 (2H,in),7.14_ 7.02 (1H,m),5.01-4.96 (2H,m),4.72-4.69 (2H,m),4·42 (1H, q),3.87-3.84 (1H,m),3.50-3.44 (2H,m),3.25-3.12 (3H,m), 2.58-2.50 (2H,m),2.28-2.21 (3H,m),ι·85_1·80 (1H,m), 1·52·1·50 (1H,m),1.39-1.37 (1H,m) 〇 實例3 [1S-[1 從,2 從,3y5(lS*,2R*),5 冷]]-3_[7_[[2-(3,4 -二 氟苯基)環丙基]胺基]-5_(丙硫基)-3H-l,2,3 -***並 [4,5-d] 口密淀_3_基]_5-(2_髮乙氧基)環戊·1,2_二酉手 a) (1R-正式)雙(1,1_二甲基乙基)-4-羥基-2-環戊烯基 咪唑二碳酸酯 對以***洗滌之氫化鈉(60%於油中之分散相;〇·31克) 在四氫呋喃(30毫升)之懸浮液,加入醯亞胺二碳酸雙-(1,1-二甲基乙基)酯(1.84克)。混合物在4(TC下攪拌1小 時。對此混合物,在環境溫度下加入(1 S -順式)-4 -乙醯氧 基_2_環戊烯-1-醇(0.5克)及肆(三苯膦)化鈀(〇)(〇·18 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I---------i 裝·--- -- - - 訂·---1111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 ____ B7____ 心 26 五、發明說明() 克)。反應混合物攪摔2 4小時再純化(Si〇2,乙酸乙酯:己 院1 : 9爲溶離劑),可生成次標題化合物,爲無色固體 (〇·90 克 NMR d H(d6-DMSO) 1.43 (18H, s)? 1.61 (1H9 ddd? J=12.3? 7.7, 6.4 Hz),2·54 (1H,dt,J=12.6, 7.4 Hz),4.51-4.57 (1H,m), 4.86(lH,tq,J=8.0,1.8Hz),4.91(lH,d,J=5.4Hz),5.71· 5.77 (2H,m) 0 b) [111_(1從,2/?,3卢,4從)]-2,3,4-三羥基-環戊晞醯亞 胺基二碳酸,雙(1,1-二甲基乙基)酯 對a)步驟產物(17.1克)於四氫呋喃(5〇〇毫升)/水(5 0毫升) 之溶液,加入N-甲基嗎福琳_Ν·氧化物(9.4克),再加四氧 化鐵(10毫升,2.5%於第三丁醇之溶液)。混合物在室溫下 攪摔4天,再以亞硫酸氫鈉處理(6 〇克)。懸液經塞里過 濾,且產物純化(Si〇2,乙酸乙酯:己烷1 : 1充作溶離劑) 可生成次標題化合物(19.1克)。 NMR δ H(d6-DMSO) 1.44 (18H, s)9 1.46-1.60 (1H, m)? 1.97- 2.05(lH,m),3.55-3.58 (lH,m),3.66_3.73(lH,m),4.11-4.21 (2H,m),4.54 (1H,d,J=4.8 Hz),4.56 (1H,d,J=5.9 Hz), 4.82 (1H,d,J=4.6 Hz) 0 c) [3aR-(3a 從,4 π,6 從,6a 從)]-6-胺基-四氫-2,2-二甲 基- 4H -環戊-1,3 -二呤茂-4-醇,鹽酸鹽 步驟b)產物(17.4克)於6M HC1(100毫升)/甲醇(500亳升) 攪拌1 8小時。混合物蒸發再與甲苯(4 X 200毫升)共沸,以 生成無色粉末(8.7克)。此固體懸浮在丙酮(250毫升)其中 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ' ' -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 p________B7__ _ 27~" 一 -- 五、發明說明() 並含有2,2-二甲氧丙烷(25毫升)及()11(::1(〇2毫升),並迴 流加熱2小時。混合物冷卻,蒸發,並與中苯共沸(3 χ 2〇〇 毫升)。殘留物溶於2 0%醋酸水溶液中再攪拌2小時。混合 物蒸發並與甲苯共沸(4 X 200毫升)以生成次標題化合物 (10.1 克)。 MS (APCI) 174 (Μ+Η+,100%) d) [3aR_(3a 從,4 從,6 從,6a^〇]-6-[[6_ 氯·5·硝基-2-(丙 硫基)-嘧啶_4_基]胺基-四氫·2,2 -二甲基-4H -環戊·1,3· 二崎茂-4 _醇 步驟c)產物(1〇·〇克)及ν,Ν-二異丙基乙胺(35毫升)於四 氮咬喃(600毫升)之溶液揽摔1小時。混合物過滤且溶液以 1小時加至4,6 -二氣_5_硝基- 2- (丙硫基密淀(依國際專利 案WO 9703084所製備)(25.6克)於四氫呋喃( 1000毫升)之 溶液,並再攪拌2小時。溶劑量於眞空下減少,再加入乙 酸乙醋(1000毫升)。混合物以水洗》條,再乾燥有機層,蒸 發及純化(Si〇2,異己燒-乙酸乙酯爲溶離劑)可生成次標題 化合物(14.2克)。 MS (APCI) 405 (M+H+,100%) e) [3&尺-(3&泛,4從,6從,6&以)]_6_[[5-胺基-6-氯-2_(丙 硫)-v密淀_ 4 -基]胺基]-四氧-2,2-二甲基-4 Η -壤戍-1 · 3 · -崎茂-4 _醇 鐵粉(3.0克)加至d)步驟產物(2.7克)於醋酸(100毫升)之 攪拌溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時,濃縮至— 半體積,以乙酸乙酯稀釋再以水洗。有機相乾燥及濃縮可 -30- $紙張尺㈣肖+關準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^1 I n ·ϋ Bi_i I ϋ ϋ I 1 ϋ n ϋ 一I ϋ ϋ n 1 I s, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 B7 28 五、發明說明() 生成次標題化合物(2.0克)。 MS (APCI) 375 (M+H+,100%) f) [3aR-(3a α ,4 π,6 a ,6a π )]·6_[7·氯- 5- (两硫基)-311-1,2,3-***並[4,5-(1]_嘧啶-3-基]_四氫-252-二甲基-4Η·環戊-1,3-二嘮茂-4 -醇 亞硝酸異戊酯(1.1毫升)加至e)步驟產物(2.0克)於乙腈 (100毫升)之溶液,且溶液在7 0 °C下加熱1小時。冷卻的反 應混合物濃縮及純化(Si02,乙酸乙酯:異己烷1 : 3爲溶離 劑)可生成次標題化合物(1.9克)。 MS (APCI) 386 (M+H+,100%) g) [3aR_(3a<^,4 從,6 從,6aa)]_6-[7 -胺基 _5-(丙硫基)· 311-1,2,3-***並[4,5_(1]嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲基-4H-環戊·1,3_二嘮茂-4-醇 f)步驟產物(13.2克)於四氫呋喃(200毫升),含有0.88氨 (5毫升),攪拌2小時再濃縮至乾,且殘留物分配在水及乙 酸乙酯中。有機物乾燥再濃縮可生成次標題化合物(12.5 克)。 MS (APCI) 367 (M+H\ 100%) h) [3&11-(3&“,4從,6泛,6&泛)]-[[6-[7-胺基-5-(丙硫 基)-311-1,2,3-三峻並[4,5-4]口密淀-3-基]-四氫-2,2-二甲 基- 4H·環戊-1,3 -二崎茂-4-醇]氧]醋酸甲酉旨 對步驟g)產物(0.50克)於四氫呋喃(25毫升)在〇°C之溶液 中,加入丁基鋰(0.62毫升的2·5Ν己烷)。20分鐘後,懸浮 液以三氟甲烷磺醯氧·醋酸甲酯(0.34克)(依Biton之方法製 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 _B7 " " " 五、發明說明() 備,Tetrahedron,1995,51,10513)於四氫呋喃(1〇 毫升)之 溶液處理。生成的溶液令其加溫至室溫再濃縮及純化 (Si〇2,乙酸乙酯:己烷4 : 6爲溶離劑)以生成次標題化合 物(0.25 克)。 MS (APCI) 439 (M+H+,100%) i) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-[7-溴5(丙硫基)-3H-l,2,3_***並[4,5-d]嘧啶_3-基]-四氫呋喃·2,2-二 甲基- 4H-環戊·1,3_二崎茂_4_醇]氧]乙酸甲酯 h)步驟產物(1.1克)及亞硝酸異戊酯(2.4毫升)於溴仿(30 毫升)在8 0 °C下加熱3 0分鐘。冷卻的反應混合物純化 (Si02,乙酸乙酯:異己烷1 : 4爲溶離劑)可生成次標題化 合物(0.44克)。 MS (APCI) 502/4 (M+H+),504(100%) 〇 j) [3aR-(3a^,4^?6^(lR*?2S*),6a^)]-[[6-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]_5_(丙硫基)-311-1,2,3_三 唑並[4,5-d]嘧啶·3-基]四氫_2,2_二甲基-4H-環戊_1,3-二崎茂_4_基]氧]乙酸,甲酯 對步驟i)產物(0.80克)及實例2,步驟d)產物(0.61克)於 二氣甲烷(25毫升)之混合物,加入N,N -二異丙基乙胺 (0.85毫升)。生成的溶液在室溫下攪拌16小時,再於眞空 下濃縮。純化(Si02,異己烷··乙酸乙酯3 ·· 1爲溶離劑)可 生成次標題化合物,呈無色泡沫(0.77克)。 MS (APCI) 591 (M+H+,100%) k) [3aR-(3a a ,4 a ,6 a (lR*,2S*)?6a a )]-2-[6-[[7- -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明( 二氟苯基)環丙基]胺基]_5_(丙硫基)_3Η·ι2,3_ 三峻並[4’5-d]__3_基]四氫_22_二甲基_4Η_環戊-1,3-二噚茂_4_基]氧]-乙醇 DIBAL-H®(1.0M溶液於己燒,5 15真止、上 〇笔升)加至j)步驟產物 (〇·76克)於四氫吱喃(1毫升)之冰***㈣,且溶液在此溫 度下授摔2小時。反應混合物眞空濃_,且殘留物溶於乙 酸乙酯中(75毫升)。加入酒石酸鈉鉀(75毫升)飽和水溶 液,且混合物劇烈攪拌16小時。有機物收集,以乙酸乙酯 再萃取水層(2 X 50毫升)。混合的有機物乾燥及濃縮,殘 留物純化(Si〇2,異己燒··乙酸乙酯1 ·· 1爲溶離劑)可生成 次標題化合物(0.63克)。 MS (APCI) 563 (M+H+,100%) l) [1S-(1 沒,2a,3/?(lS*,2R*),5々)]-3-[7-[2-(3,4-一氣木基)壤丙胺基)·5_(丙疏基)-3Η·1·2,3 -三峰# [45-dp密淀-3-基)_5-(2-經乙氧基)-環戊燒-1,2 -二醇 依實例1,h)步驟製備,利用k)步驟之產物。 MS (APCI) 523 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 8·95 (1H,d,J=3.3 Hz),7.39-7.21 (2H, m) ,7.10-7.00 (1H,m),5·12 (1H,d,J=6.4 Hz),5.05 (1H,d, J=3.6 Hz),4.96 (1H,q,J=9.0 Hz),4.62-4.54 (2H,m),3.95 (1H,br s),3.79-3.73 (1H,m), 3.55-3.47 (4H,m),3.20-3.13 (1H,m),2.98-2.81 (2H,m),2.63 (1H,dt. J=13.6,8.5 Hz), 2.29-2.21 及2·16·2·09 (1H,m),2.07-2.00 (1H,m),1.73-1.33 (4H,m),0.99 (3H,t,J=7.4 Hz)。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 31 五、發明說明() 實例4 [1R-[1 從,2 泛,3卢(lR*,2S*),5 y9 ]]_3_[5·( 丁硫基)-7-[[2_(3,4·二氟苯基)環丙基]胺基]_3Η·1,2,3-***並 [4,5_d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)_環戊烷-1,2_二醇 a) [3aR-(3a 戌,4 從,6 從,6ao〇]-6-[7-胺基 _5-(丙硫基)-311-1,2,3_***並[4,5_4]嘧啶-3-基]-四氫_2,2-二甲基-4H·環戊-1,3·二酮_4_甲醇 依實例3,8)步驟製備,利用[3&11-(3&“,4以,6^6乱 以]]-6-[7 -氣·5_(丙硫基)-3Η-1,2,3_ 三峻並[4,5_d] 口密淀 -3_基]-四氮_2,2_二甲基-4H_環戊-1,3 -二銅_4_甲醇(依 國際案W0 9703084製備)。粗製產物純化(Si02,甲醇:二 氯曱烷1 : 1 9爲溶離劑)可生成次標題化合物。 MS (APCI) 381 (M+H+,100%) b) [3aR-(3a 從,4 從,6 從,6aa)]_6-[7 -胺基- 5- (丙基續醯 基)-311-1,2,3-***並[4,5_(1]嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲 基- 4H -環戊-1,3·二崎茂-4_甲醇 依實例1,f)步驟製備,利用a)步驟產物。 MS (APCI) 413 (M+H+,100%) c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6[7-胺基-5(丁硫基)-3H_l52,3_***並[4,5_d]嘧啶-3-基]四氫2,2-二甲基-4H-環戊_1,3 -二嘮茂-4-甲醇 1 _ 丁燒硫醇(2.38毫升)於DMF (25毫升)加至說化鈉 (6 0%,1.09克)於DMF(50毫升)之懸液中。1小時後,步 驟b)產物(3.66克)於DMF(65毫升)之溶液逐滴加入且生成 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公髮) ------------裝--------訂--------- S, ♦(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 on 五、發明說明() 的混合物攪拌一夜。反應混合物缓缓加至飽和的碳酸氫鈉 水溶液中(1000毫升),再以乙酸乙酯萃取(3X 200毫升)。 有機相乾燥(MgS〇4)並於眞空下濃縮,殘留物再純化 (Si〇2,甲醇:二氣甲烷1 : 19充作溶離劑)可生成次標題 化合物(3.32克)。 MS (APCI) 395 (M+H+,100%) d) [3aR_(3a 從,4 泛,6 以,6a々)]-6-[7-胺基-5_( 丁硫基) 311_1,2,3-***並[4,5_(1]嘧啶_3-基]_四氫-2,2-二甲基· 4H-環戊-1,3·二嘮茂-4_甲醇,醋酸鹽 步驟c)之產物(3.3克)於二氣甲烷(50毫升)之溶液,加入 吡啶(2.7毫升),4_二曱胺基吡啶(0.4克)及醋酐(2.0毫 升)。混合物在室溫下攪拌一夜,眞空下濃縮並純化 (Si02,二***:異己烷3 : 2充作溶離劑)可生成次標題化 合物(2.7克)。 MS (APCI) 437 (M+H+,100%) e) [3aR-(3a<^,4<^,6 從,6a々)]-6-[7 -漠- 5- ( 丁硫基)-311_1,2,3-***並[4,5-(1]嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲基· 4H-環戊_1,3·二嘮茂-4-甲醇,醋酸鹽 依實例3,i步驟製備,利用d)步驟之產物。 MS (APCI) 500/502 (M+H+, 100%) f) [3aR_(3a 從,4 從,6 從(lR*,2S*),6aa]]-6-[5-( 丁硫 基)_7-[[2-(3,4 -二氟苯基)環丙基]胺基]-3H-1,2,3 -*** 並[4,5-d]嘧啶-3-基]四氳-2,2-二甲基_411-環戊-1,3-二 π号茂_4_甲醇,醋酸鹽 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 B7 33 五、發明說明( 依實例3,j)步驟製備,利用實例2,d)步驟及e)步驟之 產物。 MS (APCI) 589 (M+H+,100%) g) [lR[lα,2α,3A(lR*,2S*),5/?]]3[5-(丁硫基) 7-[[2-(3,4_二氟苯基)環丙基]胺基]3H_l,2,3_***並 [4,5-d]喊淀·3·基]-5-(經甲基)環戊燒-i,2_二醇 步驟f)產物(0.64克)於80%醋酸水溶液(30毫升)在8〇 °c 下加熱1小時。冷的混合物倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中, 再以乙酸乙酯萃取。有機相乾燥及眞空濃縮可生成膠狀 物’其再丨谷於甲醉(50毫升)/1〇%碳酸部水溶液中($毫 升)。溶液攪拌3 0分鐘,以醋酸中和,再眞空下濃縮。純 化(Si〇2 ’曱醇:二氣甲燒1 : 19爲溶離劑)可生成固體, 經再結晶可生成(乙腈)標題化合物(0.25克)。 MS (APCI) 507 (M+H+,100%) NMRciH(d6-DMSO)9.34(lH,br),7.40-7.23 (2H,m),7li-7.00(lH,m),5.06-4.93 (2H,m),4.76-4.67 (2H,m),4.48-4.38(lH,m),3.91-3.84(lH,m),3.56-3.39 (2H,m),3 21-3.08(lH,m),3.03-2.83 (2H,m),2.32-2.17(1H,m),2.17-2.03 (2H,m),1.91-1.77 (1H,m),1.71-1.32 (4H m) 1 32 1.17 (2H,m),0.81 (3H,t)。 實例5 [1S-[1 從,2 卢,3 卢,4 從(lS*,2R*)]]-4_[5-( 丁硫基)_7_ [[2-(4 -氟苯基)環丙基]胺基]_3H_1,2,3 -三峻並[4 5_d] 口密咬-3-基]-環戊燒-1,2,3 -三醇 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 1229674 A7 B7 五 、發明說明( 34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) [3aR-[3aa,4 從,6^,6aa(lS*,2R*)]]_6-[7-[[(4, 氟苯基)環丙基]胺基- 5- (丙硫基)·-3Η-1,2,3 -三竣並[4,5-d]嘧啶-3-基]•四氫-2,2_二甲基-4H-環戊-1,3-二崎茂-4- 醇 依實例1,e)步驟製備,利用實例1,d)步驟及實例3 ’ f) 步驟之產物。 MS (APCI) 501 (M+H+, 100%) b) [3aR-[3a^94^?6^96a^(lS*92R*)]]-6-[[7-[(4-氟苯基)環丙基]胺基-5-(丙基磺醯基)-3Η-1,2,3-***並 [4,5-〇1]口密淀-3-基]-四氯-2,2_二甲基_411_環戊_1,3-二饮亏 茂-4-醇 依實例1,f)步騍之方法製備,利用a)步驟之產物。 MS (APCI) 532 (M+H+,1〇〇%) c) [3aR-[3a 從,4以,6 從,6aa(lS*,2R*)]]-6-[7-[[(4-氟苯基)環丙基]胺基-5-( 丁硫基)-3Η-1,2,3·***並[4,5- d) 嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲基·4Η_環戊-1,3-二嘮茂-4- 醇 依實例4,c )步驟之方法製備,利用b )步驟之產物。 MS (APCI) 515 (M+H+,100%) [18-[1;,2>5,3卢,4“(18*,211*)]]-4-[5-(丁硫基)_7_ [[2-(4 -氟苯基)環丙基]胺基]-3H-1,2,3 -三也並[4,5_d] p密淀-3 -基]壤戊-1,2,3 -二醇 依實例1,h)步驟之方法製備,利用步驟c)之產物。 MS (APCI) 575 (M+H+,100%) 37· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 閱 讀 背 面 之 注
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I I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 ____B7_____ 35 五、發明說明() NMR d H(d6-DMSO) Ί.26-1.22 (2H, m)? 7.11 (2H, t)9 4.99-4.90 (1H,m),4.67-4.63 (1H,m),3.93 (1H,s),3.77 (1H,bs), 3.35- 3.13 (1H,m),3.00-2.80 (2H, m),2.59-2.51 (1H, m), 2.15-2.11 (1H,m),1·91-1·86 (1H,m),1·53_1·41 (3H,m), 1.35- 1.30 (1H,m),1.22 (2H,六峰),0·80 (3H,t) 〇 實例6 [1S-[1 從,2 泛,3 0 (lS*,2R*),5y5]]-3-[7-[[2_(3,4-二 氟苯基)環丙基]胺基]-5-[(3,3,3 -三氟丙基)硫]-3H-1,2,3-三峻並[4,5_(1]'7密淀-3-基]-5-(2-經乙氧基)-環戊-1,2-二醇 a) [IS-[1 (lS*,2R*),5^]]-3.[7-[[2-(3,4- 二氟苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基磺醯基)-3Η-1,2,3 -*** 並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)-環丙二醇 次標題化合物依實例1,f)步驟之方法製備,利用實例 3,1)步驟之產物。 MS (APCI) 555 (M+H+,100%) b) [lS-[l^92^?3^(lS*?2R*)95/?]].3.[7.[[2-(3,4- 二氟苯基)環丙基]胺基]-5-[(3,3,3-三氟丙基)硫卜3… 1,2,3-***並[4,5_d]嘧啶-3-基]-5_(2•羥乙氧基)環戊_ 1,2-二醇 標題化合物依實例i ’ g)步驟之方法製備,利用a)步驟之 產物。 MS (APCI) 555 (M+H+, 100%) NMU H(d6-DMS0) 9.45 (1H,d),7.36_7 〇5 (3h, m),5 〇5 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公爱^ " '^ ---- -----------•裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I229674 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --—--2Z____ 五、發明說明(36) (iH,d),5·02 (1H,d),4.95 (1H,m),4.60 (2H,m),3.95 (1H, m),3·86 (1H,m),3·47 (4H,m),3.30-3.11 (3H,m),2.63-2.49 (3H,m),2.19 (1H, m),2.00 (1H, m),1.53 (1H,m)5 1.40 (1H, m) 〇 實例7 [is-[l 泛,2從,3 卢,5 卢(lS*,2R*)]]3-(2_羥乙氧基)_5_ [7_(2-苯基環丙基)胺基]-5-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]_ 311-1,2,3_***並[4,5-(1]嘧啶_3-基]-環戊烷-1,2-二醇 a)(lS-順式)_2·[[4-[[6_ 氯 _5_硝基·2_[(3,33-三氟丙基) 硫卜4-嘧啶基]胺基]_2-環戊烯-1-基]氧基]-醋酸乙酯 疊氮化鈉(4· 70克)於脱氣之水中(25毫升)之溶液加至 (1 R,4 S )_4 ·羥基_ 2 環戊烯-1 -基醋酸酯(9.99克)於四氫呋 喃(60毫升)之溶液中,並攪摔10分鐘。添加肆(三苯基膦) 免(0)(365毫克),攪拌10分鐘。水層分出,並以乙酸乙酯 萃取二次。混合的有機層乾燥(]V[gS04),濃縮並在短管柱 上純化(Si〇2,乙酸乙酯:異己烷1 : 2充作溶離劑)可生成 黃色油。此溶於四氫呋喃(2 5毫升),再緩緩加至氫化鈉 (2.94克,60%於油之懸浮液)於四氫呋喃(60毫升)於-78 °C之懸浮液中。加入溴乙酸乙酯(8 2毫升)於四氫呋喃(5毫 升)之溶液,且令混合物加溫至2 0 °C,並攪拌3 0分鐘。加 入氣化銨水溶液,且混合物以***萃取。有機層乾燥 (MgS04),濃縮並純化(Si〇2,***:異己烷1:5充作溶離 劑)以生成無色油。此油及三苯膦(17.89克)於四氫呋喃(90 毫升)之溶液攪拌10分鐘。加水(15毫升),且溶液攪拌18 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 ____B7 ____ 37 五、發明說明() 小時。溶劑於眞空下移去,且殘留物與甲苯共沸,再純化 (Si〇2,乙酸乙酯,再以乙酸乙酯-甲醇·氨(90:9: 1)爲溶 離劑)可生成淺黃色油(7.14克)。 此化合物於四氫呋喃(5 0毫升)之溶液,以2 5分鐘加至 4,6-二氯-5-硝基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫]嘧啶(依國際案 WO 9703084所述製備)(24.8克)及N,N-二異丙基乙胺(77.5 毫升)於無水四氫呋喃(100毫升)之溶液,再授拌3 0分鐘。 加水,混合物以***萃取(3次)。有機層乾燥(MgS04),濃 縮並純化(Si〇2,乙酸乙酯:異己烷,1 : 4充作溶離劑)可 生成次標題化合物(7.39克)。 MS (APCI) 367/9 (M-(Et02CCH20)+),367 (100%) b) (lS-順式)·2·[[4-[7-氣-5-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]· 3H-1,2,3-***並[4,5-d]嘧啶-3-基]_2-環戊烯-丨-基]氧 基]-醋酸乙酉旨 依實例3,e)步驟及f)步驟之方法製備,利用a)步驟之產 物。 MS (APCI) 348/50 (M-(Et02CCH20)+),348 (100%) c) [lS_(順式)]-2-[[4-[7_ 胺基 _5-[(3,3,3_ 三氟丙基)硫卜 3Η·1,2,3-***並[4,5_d]嘧啶-3-基卜2_環戊·卜基]氧 基卜醋酸乙酯 依實例3,g )步驟之方法製備,利用b)步驟之產物。 MS (APCI) 433 (M+H+, 100%) d) [(lS-順式)]_2_[[4-[7·胺基-5-[(3,3,3_三氟丙基)硫卜 3Η·1,2,3·***並[4,5-d]嘧啶·3-基]_2_環戊烯q基]氧 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ·裝· 訂· 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 B7 38 五、發明說明() 基]-1-乙醇 依實例3,k)步驟之方法製備,利用c)步驟之產物。 MS (APCI) 391 (M+H+,100%) e) [3aR-[3a 從α,6 從,6a 從)]-2-[6-[7_ 胺基-5_ [(3,3,3-三氟丙基)硫基]-311_1,2,3_三峻並[4,5-3]。密淀· 3 -基卜四氫呋喃_2,2 -二甲基_4H_環戊-1,3 -二崎茂-4 -基 氧基]乙醇 d)步驟產物(454毫克),四氧化鐵(〇17毫升的0.1M於第 三丁醇之溶液),N_甲基嗎福啉N-氧化物(210毫克)及吡啶 (0.09毫升)於丙酮(5毫升)及水(1毫升)之溶液,在70°C下 加熱5小時。加入重硫酸氫鈉(330毫克)於水(1毫升),溶 劑於眞空下移去且殘留物與甲苯共沸。此及對位-甲苯磺酸 (50毫克)於丙酮(5毫升)及2,2 -二甲氧基丙烷(2毫升)之溶 液攪拌3小時。溶劑於眞空下移去,加入碳酸氫鈉水溶液 且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層乾燥(MgS04),濃縮並 純化(Si〇2,異己燒:丙酮5 : 2充作溶離劑)可生成次標題 化合物,呈白色固體(367毫克)。 MS (APCI) 465 (M+H+,100%) f) [3aR_[3aa,4a,6 從,6aa)]_2_[6-[7 -溴-5·[(3,3,3- 二氟丙基)硫基]_3Η_1,2,3_三峻並[4,5-d]喃淀-3_基]四 氫呋喃- 2,2 -二甲基- 4Η-環戊·1,3_二嘮茂_4-基氧基]乙醇 依實例3,i)步驟之方法製備,利用e)步驟之產物。 MS (APCI) 528/30 (M+H+),528 (100%) g) [3aR_[3aa,4a,6 從(1尺*,28*),6&“)]_2_[6_(7_苯 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂--------- Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 ____- 39 五、發明說明() 基環丙基)胺基;|_5-[(3,3,3_三氟丙基)硫]·3Η_1,2,3_三 峻並[4,5-d] 口密淀-3-基]四氫-2,2-二甲基-411_1,3_二口号 茂-4-基氧基]乙醇 依實例3,i)步驟之方法製備,利用f)步驟之產物及(1R-反式)-2•苯基-環丙胺,[R_(R*,R*)]_2,3_二羥基丁二酸 酯(1 : 1)(依 L.A. Mitscher et al·,J· Med. Chem· 1986,29, 2044) 〇 MS (APCI) 581 (M+H+,100%) h) [1S_[1 a ,2 從,3 ,5/? (lS*,2R*)]]_3-(2-羥乙氧 基)-5-[7·(2-苯環丙基)胺基]-5_[(3,3,3_三氟丙基)硫]-311-1,2,3-***並[4,5_(1]嘧啶-3-基]環戊烷-1,2-二醇 依實例1,h )步驟製備,利用g )步驟之產物。 MS (APCI) 540 (M+H+,100%) NMRJH(d6-DMSO)7.35-7.16(5H,m),4.97(lH,q),4.62-4.54 (1H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.78-3.72 (1H, m), 3.55-3.44(4H,m),3.26-3.19(2H,m),3.l6-3.07(lH,m),2.70-2.61 (1H, m), 2.58-2.52 (1H? m)? 2.23-2.18 (1H, m), 2.05-1.97 (1H,m),1·86 (1H,s),1.54-1.46 (1H,m),1·38_1·30 (1H, m) 0 實例8 [1S-[1 a,2 卢,3y3,4 π (1S*,2R*)]卜 4_[5·( 丁硫基)-7-[[2-(3,4 -二氟苯基)環丙基]胺基]_3Η·1,2,3 -三峻並 [4,5-d]嘧啶-3 -基]環戊-1,2,3 -三醇 a) 泛,從(;lR:^;2s氺),6a從]6[[7d4- -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·42- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 B7 40 " ' - 五、發明說明() 二氟苯基)環丙基]胺基]-5-(丙硫基)_3H-1,253_三峻並 [4,5-(1]嘧哫-3_基]-四氫-2,2-二甲基_411_環戊1,3二嘮 茂-4-醇 次標題化合物依實例1,e)步驟方法製備,利用實例3, f)步驟及實例2,d)步騍之產物進行。 MS (APCI) 519 (M+H+,100%) b) [3aR-[3a 從,4 從,6 從(lR*,2s*) 6a 泛]]-6_[[7_ [(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基_5-(丙基磺醯基)_311- 1,2,3-三峻並[4,5-(1]口密淀_3-基]-四氫-2,2_二甲基-411-環戊-1,3-二嘮茂-4-醇 次標題化合物依實例1,f)步驟之方法製備,利用a)步驟 之產物。 MS (APCI) 551 (M+H+,100%) c) [3aR-[3a々,4 泛,6 從(lR*,2S*),6a 以]]_6_[5_(丁硫 基)-7·[[2·(3,4_二氟苯基)環丙基]胺基]_3h_i,2,3 -*** 並[4,5-d]。密淀-3-基]四氫-2,2-二甲基-411-環戊-1,3-二 崎茂-4 -醇 依實例4,c)步驟之方法製備次標題化合物,利用b)步驟 之產物。 MS (APCI) 533 (M+H+,100%) d) [lS-[lα,2/?,3θ,4α(lS*,2R*)]]-4-[5-(丁硫基)-7_[[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]_3H-l,2,3-***並 [4,5-(1]嘧啶-3-基]-環戊烷_1,2,3_三醇 依實例1,h)步驟之方法製備,利用c)步驟之產物。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚) 裝--------訂------- !μψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 41 - 五、發明說明() NMRJH(d6-DMSO)7.15-6.98(3H,m),6.67(lH,s),5 11-5.09 (1H,m),4.82-4.76 (1H,m),4.34-4.21 (3H,m),3.7 (1H s),3.2-2.92(4H,m),2.77(lH,m),2.42-2.36 (lH,m),2 2- 2·18 (1H,m),1·42·1·25 (6H,m),0.9 (3H,q)。 MS (APCI) 493 (M+H+,100%) 實例9 [1S-[1 從,2 從,3 卢(1S*,2R*),5 冷]]_3-[5_(丁 硫基)_7_ [(2·苯基環丙基)胺基]_3H_1,2,3 -三峻並[4,5__d]P密淀 基]·5-(2-羥乙氧基)-環戊烷_1,2_二醇 a) [3aS-(3aa,4 從,6 以,6aa)]_[四氫-6-窥基·2,2_ 二甲 基- 4H -環戊-1,3·二嘮茂-4-基]胺基甲酸苯基甲基酿 碳酸鉀(39.3 克)加至[3 π R-(3aa,4 從,6 從,6a α >]-6_胺 基四鼠-2,2 - 一甲基_4Η·壤戊-1,3-:17号茂-4-醇,鹽酸鹽 (依WO 9905142所述製備)(27.1克)於4·甲基_2_戊酮(500 毫升)之懸液。再加水(150毫升),及逐滴加入氣甲酸;酯 (23.1克)。反應混合物在室溫下揽摔4小時,再分離有機 相。水相以4_甲基-2-戊酮萃取(2X50毫升)。混合的有機 相濃縮’且殘留物純化(Si02,二氣甲娱〆甲醇,95:5至 90 : 10爲溶離劑)可生成次標題化合物(39.23克)。 NMR dH(COCU) 7.32 (5H, m), 5.65 (1H, br s), 5.10 (2H, br s),4.59 (1H,d),4·48 (1H,d),4.27 (1H,m),14.19 (1H,br m), 2·24 (1H,br s),1.69 (1H,d),1·41 (3H,s),1.26 (3H,s) b) [383-(3&從,4“,6“,6&從)]_[2,2-二甲基-6-(2-羥乙 氧基)-四氫-4H-環戊_1,3-二哼茂-4-基]胺基甲酸苯甲酯 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------•裝--------訂---------^9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----—- _B7_ ----------------- 五、發明說明(42 ) 第三-丁氧化鉀(3.6克)於四氫呋喃(20亳升)以5分鐘加至 a)步驟產物(39.23克)於四氫呋喃(200毫升)之溶液。15分 鐘後,逐滴加入溴乙酸乙酯(3·7毫升)於四氫呋喃(丨〇毫 升)。混合物在下攪拌10分鐘,再進一步加入溴乙酸乙 醋(3.7毫升X 4)。反應混合物在〇°c下再攪拌2小時。氫硼 化II (2.79克)再分次加入所生成之懸液中,且反應混合物 在< 5 C下攪拌1 6小時。在冷的混合物中逐滴加入冰醋酸 (2 3克)。經揽拌3 〇分鐘’逐滴加水(1 〇 〇亳升)且所生成之 混合物再攪拌3 〇分鐘。之後分相,且水相以乙酸乙|旨萃 取。混合的有機物以飽和的碳酸氫鈉及鹽水洗滌,乾燥再 濃縮。殘留物純化(Si〇2,乙酸乙酯:己垸2 5 ·· 7 5至5 0 ·· 50充作溶離劑)可生成次標題化合物(38.6克)。 MS (APCI) 218 (M+H+,100%) c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-胺基-2,2-二甲基-四氫-4H_環戊_l,3-二嘮茂_4-基]氧基]乙醇 5% Pd/C (4克)於乙醇之淤漿加至b)步驟產物(39.96克)於 乙醇(250毫升)之溶液,且混合物在丨.2巴下氫化20小時。 催化劑濾出且濾液濃縮以生成次標題化合物(23.65克)。 MS (APCI) 160 (M+H+,100%) d) 2 - ( 丁硫基)-4,6 -二氯嘧啶_ 5 -胺 依實例3 ’ e)步驟之方法製備次標題化合物,利用2-( 丁 硫基)-4,6-二氯-5-硝基嘧啶(依〇丑2223 644所述製備)。 NMR 5H(CDC13) 4·20 (2H,br s),3.10 (2H,t),1·70 (2H,m), 1.47 (2H,m),0·95 (3H5 t)。 _ _;--- -4卜_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公复) 裝--------訂------ Ϊ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 ___ B7_ " ^ "~" —-- 五、發明說明() 〇 [3aR-(3u,4 〃,6 〜6a〇]-2-[[6_[[5_ 胺基 _2 ( 丁 硫基)·6·氣-嘧啶-4-基]胺基]四氫·2,2 -二甲基-4H環戊 _1,3·二嘮茂-4-基]氧基]乙醇 次標題化合物依實例3,d)步驟之方法製備,利用c)&d) 步驟之產物。 MS (APCI) 433 (M+H+,100%) f) [3aR-(3a a ,4 a ,6 a (lR*?2S*),6a a )]-2-[6-[[5-(丁硫基)-7 -氣- 3H-1,2,3 -三峻並[4,5^] 口密淀-3_基卜四 氫-2,2-二甲基-4H-環戊-1,3-二嘮茂-4-基]氧基]-乙醇 依實例3,f)步驟之方法製備次標題化合物,利用e)步驟 之產物。 NMR d H(CDC13) 5·53 (1H,m),5.21 (1H,m), 4·88 (1H,d), 4.05 (1H,m),3·59 (4H,m),3.24 (2H,t),2.70 (1H,m),2·53 (1H,m),2·13 (1H,t),1.79 (2H,m),1·55 (5H,m),1.37 (3H, s),0.98 (3H,t)。 g) [3aR_(3a 以,4 以,6 從(lR*,2S*),6aa)]-2_[6-[[5㈣ (丁硫基)-7·[2_苯基環丙基]胺基_3Η·1,2,3·***並[4,5_ d]嘧啶-3-基]四氫-2,2-二甲基-411-環戊-1,3_二呤茂_4_ 基]氧基]-乙醇 依實例3,j)步驟之方法製備次標題化合物,利用f)步驟 之產物。 MS (APCI) 541 (M+H\ 100%) h) [1S-[1 從,2從,30(18'2尺*),5/?]]-3-[5-(丁硫基)_ 7-[(2_苯基環丙基)胺基]_3Η·1,2,3·三峻並[4,5-d] 口密淀_ -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) •裝--------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 —--------B7 ______ 44 五、發明說明() 3-基]_5-(2-羥乙氧基)·環戊烷·;!,2•二醇 標題化合物依實例1,”步驟之方法製備,利用g)步驟 之產物。 MS (APCI) 501 (M+H+,1〇〇〇/0) NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H,d),7.30 (2H,m),7·18 (3H, m),5.12 (1H,d),5.04 (1H,d),4.96 (1H,q),4.59 (2H,m), 3.94 (1H,s),3·76 (1H,m),3.51 (4H,m),3·22 (1H,m),2.98 (1H,m),2·86 (1H,m),2.65 (1H,m),2.14 (1H,m),2.05 (1H, m),1.21-1.53 (6H,m),0·80 (3H,t)。 藥理資料 如下進行本發明化合物於p2T (P2Yadp或P2TAC)受體激動 劑/拮抗劑活性分析時之製備。 人類靜脈血(100毫升)均分在3管内,各含有32%檸檬酸 二納(4耄升)爲抗凝血劑。管子在24〇g下離心1 5分鐘,以 得富含血小板之血漿(PRP),其中加入3〇〇毫微克/毫升的 前列環素以穩定洗滌步驟中之血小板。在125G下離心1 〇分 鐘’再於640G下離心1 5分鐘可得無紅血球之prp。上清液 丟棄’且血小板團塊再懸浮於經修飾之無辦溶液 (10 宅升)(CFT),其中含有:NaCl 137 mM,NaHC03 11.9 mM ’ NaH2P〇4 〇·4 mM,KC1 2·7 mM,MgCl2 1.1 mM, 右旋糖5.6 mM,以95% 〇2/5%C02脱氣,並維持在37°C 下。於再加300毫微克/毫升卩〇12後,匯集的懸浮液以640G 再離心一次以上歷1 5分鐘。丟棄上清液,且血小板先懸浮 在1 0毫升CFT中進一步再加入CFT以使最終之血小板數調 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229674 A7 B7 五、發明說明( 整至2 x 1 Ο 5 /毫升。此最終懸液貯於3 t之6 〇亳升注射器 内,並排除空氣。爲了使自正常功能之PGI2·抑制作用中恢 復,用於凝集研究中之血小板於最後再懸浮後還不到2小 時即使用。 在所有研究中,將各3亳升之血小板懸液加至含有CaCl2 溶液之管中(60微升之50 mM溶液,有1 mM終濃度)。人類 血纖維蛋白原(Sigma,F4883)及8_磺基苯基茶鹼(8-SPT, 可用來阻斷化合物任何的P i _激動劑活性)分別加入使終濃 度爲0.2毫克/毫升(60微升之1〇毫克/毫升於食鹽水中可結 塊蛋白質之溶液)及300 nM( 1 0微升的15 mM於6%葡萄糖 之溶液)。對9 6孔洞盤之各孔洞中,依適合加入血小板或 緩衝物質,150微升體積。所有的偵測在來自各供者之血 小板上均進行重覆三次。
激動劑/枯抗劑強度估計如下D 利用由660毫微米波長讀取之吸光度,偵測9 6孔洞盤中 之凝集反應。計讀器可採用Bio-Tec Ceres 900C或Dynatech MRX 〇 盤中各孔洞之吸光度以660毫微米讀取,以發展出一個基 線圖。在各孔洞中加入1 0微升之食鹽水或適合的受試化合 物溶液,使終濃度爲0,0.01,0.1,1,10或100 mM。盤 再於旋轉器上定在10指數下震盪5分鐘,並於660毫微米下 讀取吸光度。此點之凝集作用可指示受試化合物之激動劑 活性。再於各孔洞中加入食鹽水或ADP ( 30 mM ; 1 〇微升之 450 mM),且盤再震盪5分鐘,再次於660毫微米下讀取吸 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229674 A7 B7__ 46 五、發明說明() 光度。 拮抗劑強度可估算爲,可獲得iC5G之受控ADP反應之抑 制百分率。示範之化合物具有5.0以上之pIC5G値。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 修正 ,年汚^ 申請曰期 [88. 11. 1ST ^ 案 號 88120241 類 别 1229674 中文說明書修正頁(90年4月) 告 專利説明書 發明 名稱 中文 英文 新穎三峻並〔4,5-d〕成淀化合物,含彼等之醫藥組合 物,其製備方法及用途 ' NOVEL TRIAZOLO [4,5-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME. THFJR Pi?nrT?ss FOR PREPARATION ANn ττςρς 姓 名 1.賽門穋利 3.安東尼因格爾 5·保羅威里斯 2·大衛哈德恩 4.布萊恩史賓梭皮 國 籍 住、居所 均英國 均英國萊斯郡湖市貝克威爾路亞斯托查恩伍廠 裝· 訂 姓 名 (名稱) 英商艾斯壯製藥有限公司 經 濟 部 智 慧 財 k 員 工 消 費 合 作 社 印 製 國 籍 英國 、申請人 住、居所 (事務所) 代表 姓 名 英國赫佛斯市金石路家公園 琳達凱莉 線 297公釐)
Claims (1)
1229^7^18120241號專利申請案 A8 中文申請專利範圍替換本⑼年6月)c8 六、申請專利範圍 ~"
其中 R疋C3 _5烷基,其係未經取代或為一個以上的鹵原子所 取代; R疋苯基,其係未經取代或為一個以上的氟原子所取 代; R3及R4均是羥基; R 是 ΧΟΗ,其中 X 是 ch2,OCH2CH2*— 鍵; 或其藥學上可接受之鹽, 限制條件為: 當X是CH2或一鍵,r 1非丙基, 當X是CH2且R1是CH2CH2CF3,丁基或戊基,在R2之苯 基必須為氟所取代, &X疋OCH2CH2且R1是丙基,在R2之苯基必須為氟戶斤取 代。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中Ri是3,3,3_三 氟丙基’ 丁基或丙基。 1229674 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3.根據申請專利範圍第}或2項之化合物,其中R2是苯基或 4 -氟苯基或3,4-二氟苯基。 4·根據申請專利範圍第!或2項之化合物,其中R是CH2〇H 或 och2ch2oh。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自下列任一 者: [1R-[1 a ,2 a ,3 β (1R*,2S*)55 β ]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)環丙基]胺基]·5·[(3,3,3-三氟丙基)硫]-3Η-1,2,3-***並[4,5-(1]嘧啶_3-基]-5-(羥甲基)-環戊-1,2-二醇; [1R-[1 a ,2 a ,3 β (1R*?2S*)?5 β ]]-3-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基卜5_[(3,3,3-三氟丙基)硫 基]-3Η-1,2,3 -***並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基) 環戊-1,2-二醇; [1 S - [ 1 α ,2 α ,3 冷(1 S *,2 R * ),5 冷]]_ 3 - [ 7 - [ [ 2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]-5_(丙硫基)-311-1,2,3-***並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2 -羥乙氧基)-環戊_1,2_ 二醇; [1R-[1 α,2 a,3 /3 (1R*,2S*),5 /3 ]]-3-[5-( 丁硫 基)-7-[[2_(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]-3H-1,2,3-三 唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環戊-1,2 -二醇; [1S-[1 α,2 a,3 /3,4 a (lS*,2R*)]]-4-[5-( 丁硫 基)-7-[[2-(4 -氟苯基)環丙基]胺基]-3H-1,2,3-三峻並 [4,5-(1]嘧啶-3-基]環戊-1,2,3-三醇; -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1229674
[1S_n «,2 α,3 冷(1S*,2R*),5 /3 ]]-3-[7-[[2- (3,4-二氣苯基)環丙基]胺基]-5-[(3,3,3-三氟丙基) 石孔]-3 Η - 1,2,3 -***並[4,5 - d]嘧啶· 3 _基]-5 - (2 -羥乙氧 基)環戊-1,2-二醇; [ls_[l α,2 a,3 /5,5 /3 (lS*,2R*)]]-3-(2-羥乙氧 土)5·[7-(2 -苯基環丙基)胺基卜5_[(3,3,3_三氟丙基) 石瓜]-3 Η - 1,2,3 _***並[4,5 - d ]嘧啶_ 3 V基]-環戊_ 1,2 _二 醇; ’ [1S-[1 α,2 /?,3 万,4 a (lS*,2R*)]]-4-[5-( 丁硫 基)_7-[[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]jh-hls 嗤並[4,5-d]嘧啶_3_基]環戊·ι,2,3-三醇; [Μ-Π α,2 a,3 /3 (1S*,2R*),5 Θ )1-3-(5.( 丁硫 基)-7-[(2 -苯基環丙基)胺基]_3H_1,2,3_***並[4,5-d] 嘧啶-3-基]-5·(2-#呈乙氧基)環戊-1,2 -二醇; 或其藥學上可接受之鹽。 6.根據申請專利範圍第1或2項之化合物,可用於治療或預 防血小板凝集失調症。 7·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物,可用於治療或預 防心肌梗塞,血栓性中風,暫時性絕血侵害,及/或周邊 血管疾病。 8·根據申請專利範圍第1或2項之化合物,可用於治療或預 防不穩定或穩定心絞痛。 " 9.根據申請專利範圍第丨或2項之化合物,其係用於製造用 以治療或預防心肌梗塞,血栓性中風,暫時性絕血侵害 -3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1229674
及/或周邊血管疾病之藥物。 10.根據申請專利範圍第項之化合⑼,其係用於製造用 以治療或預防不穩定或穩定性心絞痛之藥物。 11 · -種用於治療或獅血小板凝集失調症 其含有根據申請專利範圍第⑴項中任一項之 並組合以藥學上可接受之稀釋劑,佐劑及/或載劑。 12. -種用^治療或預防心肌梗塞、血栓性中風、暫時性絕 血侵害及/或周邊血管疾病之醫藥組合物,其中含有根據 申清專利範圍第1至5項中任一項之化合物。 13. -種用於治療或預防不穩定型或穩定型讀痛之醫藥組 成物,其中含有根據申請專利範圍第丨至5項中任一項之 化合物。 14. 一種製備如申請專利範圍第2項之式化合物之方法, 此方法包括將式(Π )化合物 N=tn
其中R,R 1,R3及r4如根據申請專利範圍第j項中所定 義’或其經保護之衍生物,或R3及R4一起形成5員環中 之一鍵,或R是C&CH^R’其中R,是Cu烷基或苄基, 且L疋離去基, -4 -
1229674
與式(πι)化合物: R2 η2ν· cm) 其中r2如申請專利範圍第1項中所定義, 衍生物, 或其經保護之 了,在惰性溶劑中,於環境溫度或高至_下 15.根據申請專利範圍第14項之方法,其係包括 之下述步驟: 以任何次序 轉化種以上的官能基成進一步的官能基; 移去任何的保護基; 形成藥學上可接受之鹽。 16. —種中間化合物,其係選自下列任一者: [3aR-(3a α,4 α,6 α (lR*,2S*),6a a )卜[[6-[7- [[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]_5_(丙硫基)_31^ 1,2,3_二唑並[4,5_(1]嘧啶-3_基]-四氫-2,2_二甲基- 4Η -環戊-1,3 -二呤茂_4_基]氧]乙酸甲酯; [3aR_(3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa)]-6-[[7-[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基-5_(丙硫基)_311_1,2,3_三 峻並[4,5-d]嘧啶-3-基]•四氫-2,2-二甲基-4H-環戊-l,3-二哼茂-4-基]氧基]_乙醇; [1S-[1 α ,2 a ,3 /3 (is*,2R*),5 冷]]-3-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]_5-(丙硫基)_311-1,2,3- -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董)
装 訂
8 8 8 8 A BCD 1229674 々、申請專利範圍 ***並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5_(2 -羥乙氧基)-環戊-1,2-二醇; [3aS-(3a α,4 α,6 a,6a α )]-[四氫-6-經基- 2,2·二 甲基-4Η-環戊-1,3-二嘮茂-4-基]-胺基甲酸苯甲基甲基 酯; [3aS-(3a α,4 α,6 a,6a α )]-[2,2 -二甲基-6·(2-#呈 乙氧基)-四氫- 4Η -環戊-1,3_二嘮茂-4 -基]-胺基甲酸, 苯基甲基酯; [3aR-(3a J,4 (2,6 Q,6a J )]-2-[[6 -胺基-2,2 - -甲 基-四氫-4H-環戊-1,3-二喝茂-4-基]氧基]-乙醇; 2 - ( 丁硫基)-4,6 ·二氯嘧啶-5 -胺; [3aR-[3a a ?4 a 56 a (lR*52S*),6a a ]]-2-[6-[[5-(丁硫基)-7•氯 _3Η-1,2,3·***並[4,5-d]嘧啶 _3 -基]-四氫_2,2 -二甲基- 4H -環戊-1,3 -二哼茂-4-基]氧]-乙 醇0 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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