CN102924457A - ***并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

***并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及***并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的***并嘧啶类衍生物，以及它们作为治疗剂特别是作为P2Y12受体拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

***并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型***并嘧啶类衍生物、含有该衍生物的药物组合物、其制备方法及其作为治疗剂特别是作为P2Y12受体拮抗剂的用途。
背景技术
信号传导是将细胞外的信息传递到细胞内的过程，参与细胞的各种生物调控过程，将获得的信息增强、分化、整合并传递给下游感应器，从而实现各种生物学效应过程。信号转导是通过膜表面受体来传递的，G蛋白偶联受体是目前最大的膜表面受体家族，参与了众多的信号传递过程。
G蛋白偶联受体(GPCRs)按照下游偶联的G蛋白种类分为三类：Gs蛋白、Gi蛋白、Gq蛋白和G12/13蛋白四种G蛋白亚型来介导信号传递。目前，只在真核生物中发现G蛋白偶联受体存在。能够结合G蛋白偶联受体的配体包括信息激素、神经递质、多肽类、小分子化合物等。G蛋白偶联受体参与了众多疾病的形成，因此是重要的药物靶标，现在市场上约30％药物都是以G蛋白偶联受体作为靶标。
Gq/Gi偶联受体有众多的亚家族，这其中就包括了：(1)嘌呤受体家族(Purinergicreceptor)，成员包括P1、P2；(2)腺苷受体家族(Adenosine receptor)，成员包括A1、A2A、A2B、A3，它们是嘌呤受体家族P1亚族中的一类。嘌呤受体家族在调节心肌氧消耗、冠状动脉血流、抗炎、血管反应性、细胞调亡、细胞因子分泌等方面起着关键作用。
P2亚族根据药理学特征和组织分布又可以分为五个显型：P2X、P2Y、P2Z、P2U和P2T。其中P2X和P2Z属于离子通道型受体，P2Y、P2U和P2T属于G蛋白偶联受体。
已发现的偶联G蛋白的P2Y受体家族包括9种(P2Y1、2、4、6、11-14)亚型，广泛分布于多种细胞和组织中，亚型之间同源性很低，所以不同的亚型对配体的选择性很高。其中P2Y1、2、6、14结合Gq并激活PLC途径；P2Y12、13结合Gi抑制腺苷酸环化酶活性；P2Y4偶联Gq/Gi两种G蛋白；P2Y11偶联Gq/Gs两种G蛋白。P2Y受体介导一系列生物学效应包括血小板聚集、免疫调节、平滑肌细胞增殖等。
血栓是在凝血过程中通过血小板聚集形成的，在非损伤情况下形成的血栓能够降低血流速度甚至堵塞末端血管从而引起组织坏死、粥样动脉硬化、心肌梗死等疾病。血小板的激活有多种途径和机制例如血管中暴露的胶原、组织因子、内源性刺激因子ADP等。
P2Y1和P2Y12受体共同激活在血小板凝集过程中是缺一不可的。P2Y1受体通过激活PI3K途径释放Ca2+从而引起血小板形变发生聚集。P2Y1基因敲除型小鼠对于ADP引发的血小板聚集和形变不会发生反应[Fabre JE等人，Nat Med5：1199-1202(1999)]。
P2Y12受体在2001年首次被克隆[Hollopeter G等人，Nature 409：202-207(2001)]。研究表明P2Y12受体参与纤维蛋白原受体激活、血栓形成、血栓素A2生成、外伤引发的血小板聚集等过程。人类的P2Y12受体由342个氨基酸组成，主要分布于血小板和脑组织中，是抗血栓噻吩吡啶类化合物的靶标。内源性刺激因子如ADP等结合P2Y12受体会激活PI3K等通路进而激活Rap1b、Akt、ERK通路共同引起纤维蛋白原受体的激活结合纤维蛋白原从而引发血栓形成或血小板聚集。这一过程必须在P2Y1受体同时激活的情况下才可以实现。值得注意的是由PAR-1受体(PAR-1受体属于G蛋白偶联受体家族，结构上胞外N端部分被丝氨酸蛋白酶类例如凝血酶切除而被自身激活，进而发挥凝血作用)激活引发的Akt通路激活也必须依靠P2Y12受体的激活并通过G12/13通路将信号放大。阻断P2Y12受体可以显著抑制由ADP和其他刺激因子例如PAR-1激活肽SFLLRN、胶原等引发的血小板聚集和血栓形成。
目前公开了系列的P2Y12受体拮抗剂的专利申请，其中包括WO1999005143、WO2000034283和WO200103642。
尽管目前已公开了一系列的血小板聚集和血栓等疾病的P2Y12受体拮抗剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新型***并嘧啶类衍生物或其可药用盐，
Figure BDA0000110482960000021
其中：
为单键或双键；
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个选自环烷基的取代基所取代；
当
Figure BDA0000110482960000031
为单键时，R3选自烷基、卤素、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；当
Figure BDA0000110482960000032
为双键时，R3不存在，且符合价键理论；
当
Figure BDA0000110482960000033
为单键时，R4选自氢原子或烷基，或者R3和R4一起形成＝O或烯基，其中所述烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、硝基或氰基的取代基所取代；或者R4与R5任选成环烷基，且成环符合价键理论；当
Figure BDA0000110482960000034
为双键时，R4选自氢原子；
R5选自氢原子、烷基、羟基或卤素；当
Figure BDA0000110482960000035
为单键时，R5与R4任选成环烷基，且成环符合价键理论；
条件是，当R2选自未取代的烷基，R3选自烷氧基或羟基，其中烷氧基被一个羟基所取代，R4选自氢原子，R5选自氢原子时，R1不是被苯基取代的C3～C8环烷基；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
在本发明的一个优选的实施方案中，一种通式(I)所述的化合物或其可药用盐，其为一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000110482960000036
其中：R1～R5的定义如上对通式(I)的定义中所述。
在本发明的一个优选的实施方案中，一种通式(I)所述的化合物或其可药用盐，其为一种通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000110482960000041
其中：R1～R5的定义如上对通式(I)的定义中所述。
在本发明的另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R1选自环烷基，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代；R6的定义如上对通式(I)的定义中所述。
在本发明的另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R1选自
Figure BDA0000110482960000042
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代。
在本发明的另一优选的实施方案中，一种通式(I)所式的化合物或其可药用盐，其中R3选自卤素、羟基、烷基或烷氧基，所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个羟基或卤素所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中：
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
当
Figure BDA0000110482960000043
为单键，R5选自烷基、羟基或卤素，或者和R4任选成环烷基，，且成环符合价键理论时：
R3选自卤素、烷基、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R4选自氢原子，或者和R5任选成环烷基，且成环符合价键理论；
当
Figure BDA0000110482960000051
为单键，R5为氢原子时：
R3为烷氧基，其中所述烷氧基进一步被至少两个各自独立地选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R4为氢原子；
当
Figure BDA0000110482960000052
为双键时：R3不存在，且成环符合价键理论；R4、R5选自氢原子；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
本发明的又一优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000110482960000053
其中：
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
R3选自卤素、烷基、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R4选自烷基、氢原子，或者和R5任选成环烷基，且成环符合价键理论；
R5选自烷基、羟基或卤素，或者和R4任选成环烷基，且成环符合价键理论；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
本发明的又一优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(V)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000110482960000061
其中：
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
R3选自卤素、烷基、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被两个以上羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
本发明的又一优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(VI)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000110482960000071
其中：
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure BDA0000110482960000072
Figure BDA0000110482960000081
Figure BDA0000110482960000091
Figure BDA0000110482960000101
Figure BDA0000110482960000111
或其可药用盐。
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0000110482960000121
通式(IA)化合物与R1NH2反应，任选进一步脱去羟基的保护基P和P’，得到通式(I)化合物；
其中：L为离去基团，优选为卤素；
P和P’为羟基的保护基或氢原子，羟基的保护基选自烷基、苄基、硅烷基或乙酰基，或者P和P’与它们所连接的原子一起形成5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
R1、R2～R5的定义如上对通式(I)的定义中所述。
本发明进一步涉及一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0000110482960000122
通式(IIA)化合物与R1NH2反应，任选进一步脱去羟基的保护基P和P’，得到通式(II)化合物；
其中：L为离去基团，优选为卤素；
P和P’为羟基的保护基或氢原子，羟基的保护基选自烷基、苄基、硅烷基或乙酰基，或者P和P’与它们所连接的原子一起形成5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
R1、R2、R3和R5的定义如上对通式(I)的定义中所述。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或包含其的药物组合物在制备P2Y12受体拮抗剂的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或包含其的药物组合物在制备治疗或预防心肌梗塞、栓塞性发作、短暂性脑缺血性发作、外周血管病或心绞痛的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或包含其的药物组合物在制备治疗或预防血小板聚集紊乱的疾病的药物中的用途。
发明详述
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂肪烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链和支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上，优选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基的非限制性实例包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000141
“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000142
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000143
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mNR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)mR10。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基的非限制性实例包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000151
“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000161
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000162
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000163
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000171
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包括：
Figure BDA0000110482960000172
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指烷基被羟基取代。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代基”指＝O。
“羧酸基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
R7～R9的定义如通式(I)化合物中所述，m是0，1或2。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下合成技术方案：
一种通式(I)所述的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括：
Figure BDA0000110482960000181
通式化合物(IB)与通式化合物(IC)在溶剂中进行芳香亲核取代反应，得到通式化合物(ID)；通式化合物(ID)溶于溶剂中，加入亚硝酸钠，在冰浴条件下反应，得到通式化合物(IA)；通式化合物(IA)与R1NH2，在碱性条件下进行反应，得到通式化合物(IE)；通式化合物(IE)进一步脱去羟基的保护基P和P’，得到通式化合物(I)。反应溶剂包括但不限于乙二醇、乙醇、甲醇、醋酸、水、乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂；
还原试剂包括但不限于铁粉；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；
反应温度控制在-80℃到200℃，优选为0℃到100℃；反应时间一般控制在1分钟至72小时，优选为15分钟至24小时；
其中：
R1～R5的定义如通式(I)中所述；
L和L’为离去基团，优选为卤素；
P和P’为羟基的保护基或氢原子，羟基的保护基选自烷基、苄基、硅烷基或乙酰基，或者P和P’与它们所连接的原子一起形成5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代。其中所述的5～6元杂环基任选在酸性条件下反应，脱去保护基，得到通式化合物(I)。
一种通式(I)所述的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括：
通式化合物(IB)与通式化合物(VIA)在溶剂中进行芳香亲核取代反应，得到通式化合物(VIB)；通式化合物(VIB)溶于溶剂中，加入亚硝酸钠，在冰浴条件下反应，得到通式化合物(VIC)；通式化合物(VIC)与R1NH2，在碱性条件下进行反应，得到通式化合物(VID)；通式化合物(VID)在三苯基膦和偶氮二甲酸二酯(优选为偶氮二甲酸二异丙酯)存在下反应，得到通式化合物(VIE)；通式化合物(VIE)进一步脱去羟基的保护基P和P’，得到通式化合物(VI)。
反应溶剂包括但不限于乙二醇、乙醇、甲醇、醋酸、水、乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂；
还原试剂包括但不限于氢气、铁粉或锌粉；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；
反应温度控制在-80℃到200℃，优选为0℃到100℃；反应时间一般控制在1分钟至72小时，优选为15分钟至24小时；
其中：
R1～R2的定义如通式(I)中所述；
L和L’为离去基团，优选为卤素；
P和P’为羟基的保护基或氢原子，羟基的保护基选自烷基、苄基、硅烷基或乙酰基，或者P和P’与它们所连接的原子一起形成5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代。
一种通式(I)所述的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括：
Figure BDA0000110482960000201
通式化合物(IVB)与通式化合物(IVC)在溶剂中进行芳香亲核取代反应，得到通式化合物(IVD)；通式化合物(IVD)溶于溶剂中，在酸性条件下还原硝基，得到通式化合物(IVF)；通式化合物(IVF)溶于溶剂中，加入亚硝酸钠，在冰浴条件下反应，得到通式化合物(IVA)；通式化合物(IVA)与R1NH2，在碱性条件下进行反应，得到通式化合物(IVE)；通式化合物(IVE)进一步脱去羟基的保护基P和P’，得到通式化合物(IV)。
反应溶剂包括但不限于乙二醇、乙醇、甲醇、醋酸、水、乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂；
还原试剂包括但不限于铁粉；
提供碱性条件的试剂包括但不限于有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；
反应温度控制在-80℃到200℃，优选为0℃到100℃；反应时间一般控制在1分钟至72小时，优选为15分钟至24小时；
其中：
R1～R5的定义如通式(I)中所述；
L和L’为离去基团，优选为卤素；
P和P’为羟基的保护基或氢原子，羟基的保护基选自烷基、苄基、硅烷基或乙酰基，或者P和P’与它们所连接的原子一起形成5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的硅胶板规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，优选为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，D：甲醇体系，E：石油醚和乙酸乙酯体系，F：乙酸乙酯和甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
实施例1
(1S，2S，3S，4S)-5-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2，3，4-四醇
Figure BDA0000110482960000221
Figure BDA0000110482960000231
第一步
2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮
将三氯化铝(26.3g，197mmol)加入至1，2-二氟苯(25g，219mmol)中，加热至50℃，缓慢滴加氯乙酰氯(17.5mL，219mmol)，在50℃搅拌1小时。将反应液缓慢加入至100g冰，25mL水和38mL浓盐酸的混合溶液中，保持温度低于60℃，滴加完毕后，混合液加热至60℃，分层，有机相用饱和氯化钠溶液(25mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮1a(37g，黄色固体)，产率：88.7％。GC-MS m/z：190.0[M+]
第二步
(1S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇
将(S)-二苯基-吡咯烷-2-基-甲醇(1.8g，6.8mmol)溶解于45mL甲苯中，加入硼酸三甲酯(1g，9.6mmol)，在40℃下反应1.5小时，保持温度在35℃～45℃加入二甲硫醚硼烷，在40℃反应1小时，保持温度在35℃～45℃加入75mL2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮1a(26g，136mmol)的甲苯溶液，继续在40℃反应1小时。将反应液冷却至10℃，保持温度低于35℃，加入25mL甲醇，将反应液冷却至20℃，搅拌30分钟。减压浓缩反应液，残余物用10％醋酸洗涤(100mL×4)，用甲苯(50mL)萃取，合并有机相，用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压部分浓缩，得到粗品标题产物60mL(1S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇1b(26.3g)的甲苯溶液，直接进行下一步反应。
GC-MS m/z：192.0[M+]
第三步
(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯
将60％的氢化钠(10.9g，273mmo1)悬浮于100mL甲苯中，加热至40℃，滴加60mL(二乙氧基-磷酸酯)-乙酸乙酯(33.7g，150mmol)的甲苯溶液，40℃反应1小时，低于60℃加入60mL(1S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇1b(26.3g，137mmol)的甲苯溶液，60℃搅拌12小时。向反应液中加入150mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯1c(13.8g，淡黄色固体)，产率：44.7％。
MS m/z(ESI)：227.0[M+1]
第四步
(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酸
将(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯1c(13.8g，61mmol)溶解于90mL甲醇中，加入30％氢氧化钠(4.39g，109mmol)溶液，65℃反应2小时。减压浓缩，加入100mL甲苯和100mL水，分层，用35％盐酸调节pH≤7，分层，用甲苯(500mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酸1d(12.1g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：197.0[M-1]
第五步
(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酰胺
将(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酸1d(12.1g，61mmol)溶解于100mL甲苯中，加入二氯亚砜(5.4mL，73.9mmol)，35℃反应6小时，减压浓缩，低于10℃向残余物中加入28％氨水(14.9g，244mmol)、35mL水和100mL乙酸乙酯，反应1小时。用35％盐酸调节pH≤7，分层，用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入300mL正己烷，打浆，过滤，固体真空干燥，得到标题产物(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酰胺1e(9.8g，白色固体)，产率：81.7％。
MS m/z(ESI)：198.0[M+1]
第六步
(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺
将(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酰胺1e(9g，45.64mmol)加入至30％氢氧化钠(16.43g，411mmol)溶液中，加热至20～25℃，滴加13％次氯酸钠(8.49g，114mmol)溶液，在60℃左右搅拌1小时。冷却反应液至5℃，用37％盐酸调节pH至8.5～9.5，加入55mL乙酸异丙酯和30mL甲醇，搅拌，分层，用乙酸异丙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺1f(7.29g，暗红色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：170.1[M+1]
第七步
(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺L-(+)-酒石酸盐
将(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺1f(7.29g，43.1mmol)溶解于100mL乙酸乙酯和甲醇(V/V＝7∶3)的混合溶剂中，搅拌下加入L-(+)-酒石酸(3.88g，25.9mmol)，搅拌12小时，有固体析出。过滤，固体用硅胶柱层色谱法以洗脱剂体系D分离纯化，得到标题产物(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺L-(+)-酒石酸盐1g(3.70g，黄色固体)，产率：44.8％。
MS m/z(ESI)：170.1[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(dd，1H)，7.19(dd，1H)，6.91-7.08(m，1H)，4.00(s，2H)，2.65-2.78(m，1H)，2.21-2.37(m，1H)，127-1.43(m，1H)，1.07-1.21(m，1H).
第八步
[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇
将1M盐酸甲醇溶液(90mL，90mmol)和原甲酸三甲酯(90mL，0.82mol)溶解于70mL丙酮中，加入30mL(3R，4S，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇1h(22.5g，150mmol)的丙酮溶液，70℃反应5小时。加入6mL吡啶淬灭反应，减压浓缩，将残余物溶解于500mL乙酸乙酯，依次用饱和硫酸酮溶液(60mL×3)、水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇1i(15.5g，浅棕色油状物)，产率：50.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(s，1H)，4.81(d，1H)，4.56(d，1H)，4.38-4.42(m，1H)，3.67(dd，1H)，3.59(dd，1H)，3.41(s，3H)，1.46(s，3H)，1.30(s，3H).
第九步
(3aS，4S，6R，6aR)-4-(碘甲基)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯
将[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]甲醇1i(15.5g，76mmol)溶解于300mL甲苯和乙腈(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，依次加入三苯基膦(24g，91mmol)和咪唑(7.75g，114mmol)，搅拌下分批加入碘(23g，91mmol)，回流反应5分钟。冷却至室温，减压浓缩，加入400mL***，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(60mL×2)、水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4S，6R，6aR)-4-(碘甲基)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯1j(22.2g，黄色油状物)，产率：93.3％。
第十步
(4R，5R)-2，2-甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛
将(3aS，4S，6R，6aR)-4-(碘甲基)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯1j(83g，264mmol)溶解于500mL异丙醇中，加入锌粉(25.7g，396mmol)，冰浴下加入醋酸(26.4g，462mmol)，30℃反应4小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH≤7，减压浓缩，加入400mL乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤，合并有机相，依次用水(60mL)、饱和碳酸氢钠溶液(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(4R，5R)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛1k(31g，无色油状物)，产率：75.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.54(d，1H)，5.70-5.79(m，1H)，5.43-5.48(m，1H)，5.29-5.32(m，1H)，4.82-4.86(m，1H)，4.40(dd，1H)，1.61(s，3H)，1.43(s，3H).
第十一步
1-[(4S，5R)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]丙-2-烯-1-醇
将(4R，5R)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛1k(30g，192mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，-78℃快速加入1M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(550mL，384mmol)，保持-78℃反应1小时，升至室温，继续反应30分钟。加入120mL饱和氯化铵溶液，加入硅胶，过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL×4)洗涤，合并有机相，依次用水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-[(4S，5R)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]丙-2-烯-1-醇1m(20g，无色油状物)，产率：56.7％。
第十二步
(3aS，4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(444mg，0.54mmol)加入反应瓶中，针筒加入100mL 1-[(4S，5R)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]丙-2-烯-1-醇1m(10g，54mmol)的氯仿溶液，反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇1n(4.5g，浅棕色油状物)，产率：53.2％。
第十三步
2-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)异吲哚啉-1，3-二酮
将(3aS，4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇1n(936mg，6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.32g，9mmol)和三苯基膦(2.36g，9mmol)溶解于四氢呋喃中，加入10mL偶氮二甲酸二异丙酯(1.9mL，9mmol)的四氢呋喃溶液，20℃反应24小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)异吲哚啉-1，3-二酮1o(1.4g，白色固体)，产率：82.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.87(m，2H)，7.75-7.77(m，2H)，6.18(d，1H)，5.69(d，1H)，5.62(d，1H)，5.36(br，1H)，4.90(d，1H)，1.50(s，3H)，1.40(s，3H).
第十四步
2-((3aR，4S，5S，6S，6aS)-4，5-二羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)异吲哚啉-1，3-二酮
将2-((3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)异吲哚啉-1，3-二酮1o(500mg，1.75mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入1颗催化量的四氧化锇，室温下反应24小时。将反应液中加入10mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过夜，减压下浓缩，得到粗品标题产物2-((3aR，4S，5S，6S，6aS)-4，5-二羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)异吲哚啉-1，3-二酮1p(558mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十五步
2-((3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基)异吲哚啉-1，3-二酮
将2-((3aR，4S，5S，6S，6aS)-4，5-二羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基)异吲哚啉-1，3-二酮1p(558mg，1.75mmol)溶解于10mL丙酮中，加入一水合对甲基苯磺酸(4mg，0.02mmol)，加热至50℃反应24小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基)异吲哚啉-1，3-二酮1q(230mg，白色固体)，产率：36.6％。
第十六步
(3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-胺
将2-((3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基)异吲哚啉-1，3-二酮1q(220mg，0.61mmol)溶解于10mL乙醇中，加入水合肼(0.36mL，6.12mmol)，加热至70℃反应2.5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，将浓缩的残余物用二氯甲烷溶解，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-胺1r(130mg，淡黄色液体)，产率：93.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.61-4.59(m，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.26-3.21(m，1H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)，1.31(s，3H)，1.30(s，3H).
第十七步
6-氯-2-(丙基巯基)-N4-[(3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基]嘧啶-4，5-二胺
将4，6-二氯-2-丙基巯基-嘧啶-5-胺1s(162mg，0.68mmol，采用公知的方法“专利WO2001092263”制备而得)和(3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-胺1r(130mg，0.57mmol)溶解于5mL乙二醇中，加热至100℃反应24小时。反应液中加入30mL乙酸乙酯，依次用水(10mL×3)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-2-(丙基巯基)-N4-((3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基)嘧啶-4，5-二胺1t(80mg，黄色固体)，产率：32.6％。
MS m/z(ESI)：431.0[M+1]
第十八步
7-氯-5-(丙基巯基)-3-[(3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基]-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶
冰浴下，将6-氯-2-(丙基巯基)-N4-((3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基)嘧啶-4，5-二胺1t(80mg，0.19mmol)溶解于1.5mL醋酸和水(V/V＝2∶1)的混合溶剂中，加入亚硝酸钠(12mg，0.20mmol)，0℃反应5分钟。向反应液中加入15mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸钠溶液，搅拌10分钟，分液，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸钠(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7-氯-5-(丙基巯基)-3-((3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶1u(82mg，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：442.1[M+1]
第十九步
N-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]-5-(丙基巯基)-3-[(3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯]-7-基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺
将7-氯-5-(丙基巯基)-3-((3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯)-7-基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶1u(82mg，0.19mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺L-(+)-酒石酸盐1g(83mg，0.26mmol)溶解于10mL乙腈中，加入三乙胺(0.09mL，0.67mmol)，反应24小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]-5-(丙基巯基)-3-[(3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯]-7-基}-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺1v(80mg，黄色油状物)，产率：73.4％。
MS m/z(ESI)：575.1[M+1]
第二十步
(1S，2S，3S，4S)-5-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2，3，4-四醇
将N-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]-5-(丙基巯基)-3-[(3aS，3bS，6aS，7aS)-2，2，5，5-四甲基四氢-3aH-环戊烯并[1，2-d：3，4-d′]联([1，3]二氧杂环戊烯]-7-基}-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺1v(80mg，0.14mmol)溶解于3mL甲醇中，加入5M盐酸(0.3mL，1.5mmol)，反应48小时。加入饱和碳酸钠溶液，调节pH＝8，搅拌5分钟，减压浓缩，用乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4S)-5-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2，3，4-四醇1(18mg，白色固体)，产率：25.7％。
MS m/z(ESI)：495.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.05(m，3H)，5.31-5.26(m，1H)，5.12-5.08(m，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.16-3.10(m，1H)，3.10-2.92(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，1.65-1.39(m，4H)，0.92(t，3H).
实施例2和实施例3
(1R，2R，3S，5R)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇2
(1S，2S，3R，5S)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇3
Figure BDA0000110482960000301
第一步
N-羟基氨基甲酸苄酯
将羟胺(7.65g，0.11mol)和碳酸氢钠(58.8g，0.70mol)溶解于630mL四氢呋喃和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，缓慢滴加氯甲酸苄酯(33.8mL，0.10mol)，室温反应12小时。减压浓缩大部分四氢呋喃，加入500mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残余物于45℃溶解于270mL二氯甲烷和正己烷(V/V＝5.5∶8)的混合溶剂中，静置冷却析晶，得到标题产物N-羟基氨基甲酸苄酯2a(15.48g，白色固体)，产率：92.6％。
MS m/z(ESI)：168.1[M+1]
第二步
(1R，4S/1S，4R)-2-氧-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-烯-3-甲酸苄酯
将N-羟基氨基甲酸苄酯2a(20.4g，0.12mol)溶解于800mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，冰浴下加入环戊二烯(22.98g，0.35mol)和高碘酸钠(25.3g，0.12mol)，保持在0℃～5℃间反应10分钟，室温反应2小时。冷却至0℃～5℃，加入环戊二烯(16.5g，0.25mol)和高碘酸钠(14.9g，0.07mol)，室温反应12小时。减压浓缩大部分甲醇，加入500mL水，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，真空干燥，得到粗品标题产物(1R，4S/1S，4R)-2-氧-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-烯-3-甲酸苄酯2b(32.39g，黑色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：232.0[M+1]
第三步
(1S，4R，6S/1R，4S，6R)-5，6-二羟基-2-氧-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸苄酯
将粗品(1R，4S/1S，4R)-2-氧-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-烯-3-甲酸苄酯2b(32.39g，0.12mol)溶解于600mL四氢呋喃中，加入N-甲基氧化吗啉(57.2g，0.24mol)和四氧化锇(100mg，0.39mmol)，反应1.5小时，加入连二亚硫酸钠(63.7g，0.37mol)，反应30分钟。减压浓缩部分四氢呋喃，加入500mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，烘干，得到粗品标题产物(1S，4R，6S/1R，4S，6R)-5，6-二羟基-2-氧-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸苄酯2c(31.73g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，5H)，5.25-5.11(m，2H)，4.49-4.47(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.05(br，2H)，2.14(d，1H)，1.86-1.69(m，1H).
第四步
(3aS，4S，7R，7aS/3aR，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基二氢-3aH-4，7-亚甲基[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-d][1，2]噁嗪-6(4H)-甲酸苄酯
将粗品(1S，4R，6S/1R，4S，6R)-5，6-二羟基-2-氧-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸苄酯2c(31.73g，0.12mol)溶解于150mL丙酮中，加入一水合对甲基苯磺酸(300mg，1.58mmol)，30℃反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4S，7R，7aS/3aR，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基二氢-3aH-4，7-亚甲基[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-d][1，2]噁嗪-6(4H)-甲酸苄酯2d(27.8g，白色固体)，产率：76.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(m，5H)，5.23(d，1H)，5.18(d，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.35-4.29(m，2H)，2.19(d，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.43(s，3H)，1.28(s，3H).
第五步
(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aS，4S，7R，7aS/3aR，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基二氢-3aH-4，7-亚甲基[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-d][1，2]噁嗪-6(4H)-甲酸苄酯2d(27.8g，91.06mmol)溶解于400mL甲醇中，加入钯/碳(10％，1.4g)，氢气置换三次，于50℃反应40小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇2e(16.8g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：174.1[M+1]
第六步
N-[(3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯
将粗品(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-氨基-2，2-二甲基4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇2e(16.8g，91.06mmol)溶解于195mL 4-甲基-2-戊酮和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入碳酸钾(22.65g，163.9mmol)，滴加苄基酰氯(27mL，0，87mol)，室温反应12小时。分液，水相用4-甲基-2-戊酮(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，残余物中加入200mL正己烷和二氯甲烷(V/V＝20∶1)的混合溶剂，打浆，过滤，真空干燥，得到标题产物N-[(3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯2f(18.82g，类白色固体)，产率：77.3％。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
第七步
2-((3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS -6-(苄氧羰基氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基乙酸乙酯
将N-[(3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯2f(2g，6.51mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，干冰浴冷却至-22℃以下(内温)，保温30分钟，加入10mL叔丁醇钾(3.65g，9.76mmol)的四氢呋喃溶液，于-22℃以下保温30分钟(内温)，于-10℃以下，搅拌30分钟，滴加溴代乙酸乙酯(1.09mL，9.76mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，在-22℃以下保温1小时后，升高至室温反应12小时。反应液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS)-6-(苄氧羰基氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基乙酸乙酯2g(2.16g，淡黄色油状物)，产率：84.4％。
MS m/z(ESI)：394.3[M+1]
第八步
(3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS)-6-(2-羟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯
将2-((3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS)-6-(苄氧羰基氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基乙酸乙酯2g(8g，20.34mmol)溶解于60mL四氢呋喃中，加入四氢硼锂(887mg，40.7mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入150mL水中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[(3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS)-6-(2-羟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯2h(6.82g，无色稠状物)，产率49.7％。
MS m/z(ESI)：352.1[M+1]
第九步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将N-[(3aS，4R，6S，6aR/3aR，4S，6R，6aS)-6-(2-羟乙氧基)-2，2-二甲基4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯2h(6.8g，19.35mmol)溶解于150mL甲醇中，加入钯/碳(10％，600mg)，氢气置换三次，室温搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2i(4.43g，淡黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：218.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(d，1H)，4.46(d，1H)，3.92(d，1H)，3.73-3.68(m，2H)，3.67-3.62(m，1H)，3.63-3.57(m，1H)，3.39(d，1H)，2.35(br，3H)，2.16(ddd，1H)，1.84(d，1H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H).
第十步
2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-4，6-二醇
将2-巯基嘧啶-4，6-二醇2j(10.0g，69.3mmol)溶于30mL水中，加入氢氧化钠(6.4g，160mmol)，搅拌40min，加入20mL水，依次加入1-甲基吡咯-2-酮(20.6g，207.9mmol)、溴代甲基环丙烷(9.6g，71.4mmol)，20℃搅拌12h，加入30mL 1M盐酸然后加入15mL 6M盐酸，搅拌12h，过滤，依次经水(10mL×4)-乙醇(10mL)-水洗涤(10mL×2)，干燥，得到标题产物2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-4，6-二醇2k(12.0g，白色固体)，产率：87.6％。
MS m/z(ESI)：199.0[M+1]
第十一步
2-(环丙基甲基巯基)-5-(p-甲苯叠氮)嘧啶-4，6-二醇
将4-甲基苯胺(6.7g，62mmol)和36％盐酸(18.7mL，224mmol)溶解于20mL水中，冰浴下滴加20mL亚硝酸钠溶液(4.5g，65mmol)，滴加完毕，保持在冰浴条件下，溶液备用。
将2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-4，6-二醇2k(10g，50mmol)溶解于100mL水和乙醇(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，依次加入氢氧化钠(1.92g，48mmol)和醋酸钠(20.83g，254mmol)，冰浴下将上述制备的溶液滴加至反应液中，室温反应24小时。加入15mL浓盐酸，调节pH＝1，有固体析出，过滤，滤饼用水(100mL)洗涤，真空干燥，得到标题产物2-(环丙基甲基巯基)-5-(p-甲苯叠氮)嘧啶-4，6-二醇2m(14.1g，黄色固体)，产率：78.4％。
MS m/z(ESI)：305.1[M+1]
第十二步
(E)-[4，6-二氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-5-基]-(p-甲苯)肼
将2-(环丙基甲基巯基)-5-(p-甲苯叠氮)嘧啶-4，6-二醇2m(12.2g，39mmol)悬浮于40mL甲苯中，70℃加入吡啶(6mL，77mmol)，保持低于94℃滴加三氯氧磷(44mL，482mmol)，反应4.5小时。反应液冷却至室温，将其缓慢倒入400mL冰水中，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(E)-[4，6-二氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-5-基]-(p-甲苯)肼2n(9.5g，红色固体)，产率：69.9％。
MS m/z(ESI)：353.0[M+1]
第十三步
4，6-二氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-5-胺
将(E)-[4，6-二氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-5-基]-(p-甲苯)肼2n(9.5g，27mmol)溶解于190mL乙酸乙酯中，加入钯/碳(10％，2.56g)，氢气置换三次，在3atm压力下，室温反应9小时。过滤反应液，40℃浓缩至34mL，用3M盐酸(30mL×2)洗涤，用3M盐酸调节pH＝1.5～2，滤液减压浓缩，得到的粗品标题产物4，6-二氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-5-胺2p(6.5g，暗红色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：251.9[M+1]
第十四步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-4-基]氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}
乙醇
将4，6-二氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-5-胺2p(700mg，2.8mmol)和2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2i(500mg，2.3mmol)溶解于15mL乙二醇中，100℃反应7小时。反应液中加入50mL乙酸乙酯和50mL水，依次用水(10mL×3)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-{[3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-4-基]氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2q(250mg，暗红色油状物)，产率：25.2％。
MS m/z(ESI)：431.1[M+1]
第十五步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[7-氯-5-(环丙基甲基巯基)***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
冰浴下，将2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(环丙基甲基巯基)嘧啶-4-基]氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2q(250mg，0.58mmol)溶解于1mL醋酸中，加入亚硝酸钠(42mg，0.61mmol)，0℃反应20分钟。反应液中加入10mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸钠溶液，分液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得固体，得到粗品标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[7-氯-5-(环丙基甲基巯基)***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2r(212mg，淡黄色油状物)，产率：82.8％
MS m/z(ESI)：442.1[M+1]
第十六步
2-{[((3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[5-(环丙基甲基巯基)-7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将2-{[(3aS，4S，6R/3aR，4S，6R)-6-[7-氯-5-(环丙基甲基巯基)***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2r(212mg，0.48mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺L-(+)-酒石酸盐1g(207mg，0.65mmol)溶解于15mL乙腈中，加入三乙胺(170mg，1.68mmol)，反应24小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，加入2.5M盐酸调节pH≤4，分液，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得固体，得到标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[5-(环丙基甲基巯基)-7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2s(225mg，淡黄色固体)，产率：81.5％。
MS m/z(ESI)：575.3[M+1]
第十七步
(1R，2R，3S，5R/1S，2S，3R，5S)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇
将2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[5-(环丙基甲基巯基)-7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2s(225mg，0.39mmol)溶解于15mL甲醇中，加入2.5M盐酸(4.5mL，11.25mmol)，反应24小时。加入饱和氢氧化钠溶液，调节pH≥7，加入60mL乙酸乙酯和20mL水，搅拌15分钟，分液，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用4.7mL氯仿重结晶，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得固体，得到的消旋体产物(1R，2R，3S，5R/1S，2S，3R，5S)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇2s(149mg，无色油状物)，产率：71.5％。
MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，1H)，7.21-7.38(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，5.10(dd，1H)，5.05(d，1H)，4.96(q，1H)，4.56-4.62(m，1H)，4.49-4.56(m，1H)3.90-3.97(m，1H)，3.70-3.82(m，1H)，3.41-3.57(m，4H)，3.11-3.21(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，2.56-2.69(m，1H)，2.07-2.14(m，1H)，1.94-2.07(m，1H)，1.50-1.61(m，1H)，1.31-1.42(m，1H)，1.20-1.26(m，1H)，1.08-1.20(m，1H)，0.95-1.06(m，1H)，0.35-0.59(m，1H)，0.03-0.14(m，1H).
第十八步
(1R，2R，3S，5R)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇2
(1S，2S，3R，5S)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇3
将非对映异构体混合物(1R，2R，3S，5R/1S，2S，3R，5S)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇2s(149mg，无色油状物)，通过采用HPLC法，用手性柱对手性异构体进行分离，得到标题产物(1R，2R，3S，5R)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇2(61.8mg，无色油状物)，产率：41.5％；(1S，2S，3R，5S)-3-{5-(环丙基甲基巯基)-7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇3(61.5mg，无色油状物)，产率：41.3％。
2：MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
3：MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
实施例4
(1S，2S，3R，5S)-3-{7-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000371
第一步
2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮
将2-氯乙酰氯(22.5g，0.2mol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氯化铝(24g，0.18mol)，室温搅拌，滴加150mL 2-氯噻吩(23.72g，0.2mol)的二氯甲烷溶液，反应3.5小时。反应液中加入125mL冰水和35mL浓盐酸混合液，搅拌30分钟，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题产物2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮4a(32g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝4.12Hz，1H)，7.00(d，J＝4.12Hz，1H)，4.52(s，2H).
第二步
(1S)-2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙醇
将(S)-二苯基-吡咯烷-2-基-甲醇(2.08g，8.2mmol)溶解于45mL甲苯中，加入硼酸三甲酯(1.1g，11.5mmol)，于40℃反应1.5小时，保持35℃～45℃滴加二甲基硫醚硼烷(65.5mL，131mmol)，于40℃反应1小时，保持35℃～45℃，在1.5小时内滴加150mL 2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮4a(32g，0.16mol)的甲苯溶液，反应12小时。反应液保持35℃以下，滴加30mL甲醇，冷却至20℃，搅拌30分钟，反应液减压浓缩，除去甲醇和硼酸三甲酯，用10％醋酸(100mL×4)洗涤，合并水相，用甲苯(60mL)萃取，饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，浓缩，得到粗品标题产物(1S)-2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙醇4b(32.3g，黄色油状物)。
MS m/z(ESI)：196.0[M-1]
第三步
(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酸乙酯
将60％的氢化钠(13.12g，0.33mol)悬浮于50mL甲苯中，加热至40℃，滴加2-二乙氧基磷酰乙酸乙酯(40.5g，0.18mol)的甲苯溶液，于40℃反应1小时，滴加(1S)-2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙醇4b(32.3g，0.16mol)溶液，60℃搅拌12小时，加入150mL水，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酸乙酯4c(10.9g，黄色液体)，产率：28.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69(d，J＝3.76Hz，1H)，6.58(dd，J＝0.72，3.76Hz，1H)，4.19-4.14(m，2H)，2.60-2.56(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)，1.28(t，J＝7.14Hz，3H)，1.28-1.23(m，1H).
第四步
(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酸
将(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酸乙酯4c(10.9g，0.047mol)溶解于80mL乙醇中，加入30％氢氧化钠溶液(3.4g，0.085mol)，搅拌4.5小时，减压浓缩大部分乙醇，加入100mL水和100mL甲苯，滴加浓盐酸，调节pH≤7，分层，水相用甲苯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酸4d(7.8g，黄色液体)，产率：81.6％。
MS m/z(ESI)：201.0[M-1]
第五步
(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酰氯
将(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酸4d(3.24g，16mmol)溶解于10mL甲苯中，滴加二氯亚砜(3.04g，25.6mmol)，于25℃以下搅拌24小时，反应液减压浓缩，除去二氯亚砜，得到粗品标题产物5mL(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酰氯4e(3.53g)的甲苯溶液，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙甲酰叠氮
将叠氮化钠(1.0g，16.8mmol)、碳酸钠(0.76g，7.2mmol)和正丁基溴化铵(0.16g，0.48mmol)溶解于10mL水中，冷却至0℃，滴加粗品15mL(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基甲酰氯4e(3.53g，16mmol)的甲苯溶液，0℃以下搅拌反应3小时，向反应液中加入10mL冰水，分层，水相用甲苯(20mL)萃取，合并有机相，依次用冰水(25mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到粗品标题产物35mL(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙甲酰叠氮4f的甲苯溶液，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙胺
将20mL甲苯置于250mL三颈瓶中，加热至100℃，滴加35mL上述步骤的粗品(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙甲酰叠氮4f的甲苯溶液，于100℃反应1小时，冷却至室温，溶液备用。
将2.5M盐酸(19.2mL，48mmol)加热至80℃，保持80℃滴加入上述备用溶液中，混合溶液于80℃反应1.5小时，加入45mL水，冷却至室温，分液，弃去甲苯层，水相用饱和氢氧化钠溶液调节pH≈12，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取，有机相用水(45mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙胺4g(715mg，黄色油状物)，产率：25.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，J＝3.76Hz，1H)，6.46(d，J＝3.72Hz，1H)，2.54-2.51(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.71(br，2H)，1.07-1.02(m，1H)，0.96-0.91(m，1H).
第八步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧}乙醇
将2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇2i(1.95g，9mmol)溶解于30mL乙二醇中，加入4，6-二氯-2-丙基巯基-嘧啶-5-胺1s(2.6g，10.8mmol)和三乙胺(4.5g，45mmol)，于100℃反应12小时，冷却至室温，加入150mL乙酸乙酯和150mL饱和氯化钠溶液，搅拌20分钟，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧}乙醇4h(1.8g，棕黄色油状物)，产率：47.6％。
MS m/z(ESI)：419.2[M+1]
第九步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-(7-氯-5-丙基巯基-3H-[1，2，3]-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
冰浴下，将2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧}乙醇4h(1.8g，4.3mmol)溶解于7.2mL乙酸中，将亚硝酸钠(310mg，4.5mmol)溶解于3mL水中，分批滴加至上述溶液中，搅拌30分钟后加入60mL乙酸乙酯，然后加入30mL饱和碳酸钾溶液，淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钾溶液(80mL)和饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-(7-氯-5-丙基巯基-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇4j(1.27g，淡黄色固体)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI)：430.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54-5.52(m，1H)，5.22-5.19(m，1H)，4.89-4.87(d，J＝6.36Hz，1H)，4.06-4.03(m，1H)，3.64-3.54(m，3H)，3.52-3.48(m，1H)，3.21(t，J＝7.08Hz，2H)，2.73-2.66(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，1.97(br s，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.37(s，3H)，1.09(t，J＝7.36Hz，3H).
第十步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧}乙醇
将2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇4j(215mg，0.5mmol)溶解于15mL乙腈中，加入(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙胺4g(117g，0.68mmol)，于25℃以下搅拌，滴加三乙胺(177.1mg，1.75mmol)，于25℃搅拌12小时，减压浓缩大部分乙腈，加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用2.5M盐酸调节pH≈4，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，用水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧}乙醇4k(245mg，淡黄色固体)，产率：86.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74-6.71(m，1H)，6.37-6.36(m，1H)，5.53-5.51(m，1H)，5.17-5.16(m，1H)，4.87(d，J＝5.96Hz，1H)，4.01-4.00(m，1H)，3.62-3.51(m，4H)，3.16-3.12(m，3H)，2.66-2.62(m，1H)，2.46-2.45(m，1H)，2.23-2.21(m，1H)，1.78-1.73(m，2H)，1.54(s，3H)，1.42-1.31(m，1H)，1.29-1.20(m，1H)，1.36(s，3H)，1.02(t，J＝7.28Hz，3H).
第十一步
(1S，2S，3R，5S/1R，2R，3S，5R)-3-{7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙
基巯基-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇
将2-{[(3aR，4S，6R，6aS/3aS，4R，6S，6aR)-6-[7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧}乙醇4k(245mg，0.43mmol)溶解于15mL甲醇中，20℃滴加5mL 2.5M盐酸，于20℃搅拌12小时，反应液用饱和氢氧化钠溶液调节pH≈7，用乙酸乙酯萃取(35mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，粗品中加入1.5mL乙酸乙酯，于57℃下搅拌10分钟，再加入2mL正己烷，于57℃搅拌1小时，冷却至室温，过滤，得标题产物(1S，2S，3R，5S/1R，2R，3S，5R)-3-{7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇4m(190mg，淡黄色固体)，产率：83.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝6.36Hz，1H)，6.95(d，J＝3.76Hz，1H)，6.78(d，J＝3.72Hz，1H)，5.11(d，J＝6.40Hz，1H)，5.05(d，J＝4.08Hz，1H)，5.01-4.94(m，1H)，4.62-4.53(m，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，3.53-3.47(m，4H)，3.13-2.99(m，3H)，2.68-2.60(m，1H)，2.38-2.21(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.70-1.54(m，3H)，1.37-1.32(m，1H)，0.92(t，J＝7.32Hz，3H).
第十二步
(1S，2S，3R，5S)-3-{7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇
将(1S，2S，3R，5S/1R，2R，3S，5R)-3-{7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇4m(190mg，0.36mol)，通过采用HPLC法，用手性柱对手性异构体进行分离，得到标题产物(1S，2S，3R，5S)-3-{7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇4(52mg，黄色固体)，产率：27.3％。
MS m/z(ESI)：527.1[M+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝6.36Hz，1H)，6.95(d，J＝3.76Hz，1H)，6.78(d，J＝3.72Hz，1H)，5.11(d，J＝6.40Hz，1H)，5.05(d，J＝4.08Hz，1H)，5.01-4.94(m，1H)，4.62-4.53(m，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，3.53-3.47(m，4H)，3.13-2.99(m，3H)，2.68-2.60(m，1H)，2.38-2.21(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.70-1.54(m，3H)，1.37-1.32(m，1H)，0.92(t，J＝7.32Hz，3H).
实施例5
(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-{7-(茚满基-2-基氨基)-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000421
第一步
(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐
将(3aS，4S，7R，7aS/3aR，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基二氢-3aH-4，7-亚甲基[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-d][1，2]噁嗪-6(4H)-甲酸苄酯2d(20g，65.5mmol)加入到400mL甲醇中，加入钯/碳(1g，5％)，氢气置换三次，于50℃反应24小时，过滤，加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸(23.4g，65.5mmol)，减压浓缩，粗品中加入262mL乙腈和43.7mL水，于60℃搅拌1小时，自然冷却至室温，缓慢析出固体，室温搅拌12小时，得到标题产物(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐5a(11.8g，类白色固体)，产率：33.9％。
MS m/z(ESI)：174.1[M+1]
第二步
N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯
将(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐5a(11.8g，22.2mmol)溶解于195mL四氢呋喃和水(V/V＝10∶3)的混合溶剂中，加入碳酸钾，缓慢滴加氯甲酸苄酯(7.57g，22.2mmol)，室温反应12小时，反应液减压浓缩除去大部分四氢呋喃，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，残余物用63mL正己烷和二氯甲烷(V/V＝20∶1)的混合溶剂打浆，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯5b(6.51g，白色固体)，产率：95.4％。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.27(m，5H)，5.63(br，1H)，5.10(s，2H)，4.58(d，1H)，4.47(d，1H)，4.27(d，1H)，4.19(t，1H)，2.23(m，1H)，1.97(br，1H)，1.70(d，1H)，1.41(s，3H)，1.26(s，3H).
第三步
2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-6-苄氧基羰基氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧]乙酸乙酯
将N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯5b(2g，6.51mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，干冰浴下滴加叔丁醇钾(3.65g，9.76mmol)，滴毕，-20℃以下反应1小时，于-20℃以下滴加溴乙酸乙酯(1.63g，9.76mmol)，-20℃以下反应1小时，自然升温至室温，搅拌12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-6-苄氧基羰基氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧]乙酸乙酯5c(2.16g，淡黄色油状物)，产率：84.2％。
MS m/z(ESI)：394.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.27(m，5H)，5.93(d，1H)，5.10(s，2H)，4.57(s，2H)，4.27-4.01(m，5H)，3.91(d，1H)，2.29-2.15(m，1H)，1.82(d，1H)，1.40(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(t，3H).
第四步
N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯
将2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-苄氧基酰胺-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧}乙酸乙酯5c(8g，20.34mmol)溶解于60mL四氢呋喃中，加入硼氢化锂(887mg，40.67mmol)，搅拌12小时，反应液倒入150mL水中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯5d(7.04g，淡黄色稠状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：352.1[M+1]
第五步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯5d(7.04g，20.03mmol)溶解于100mL甲醇中，加入钯/碳(350mg，5％)，氢气置换三次，搅拌12小时，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5e(4.54g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：218.1[M+1]
第六步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将粗品2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5e(1.5g，6.9mmol)溶解于25mL乙二醇中，加入三乙胺(3.49g，34.5mmol)和4，6-二氯-2-丙基巯基-嘧啶-5-胺1s(1.98g，8.28mmol)，100℃反应12小时，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和100mL饱和氯化钠溶液，搅拌20分钟，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5f(1.6g，黄色油状物)，产率：55.4％。
MS m/z(ESI)：419.1[M+1]
第七步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
冰浴下，将2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5f(1.6g，3.8mmol)溶解于6.5mL乙酸中，搅拌，滴加3mL亚硝酸钠(277mg，4mmol)溶液，冰浴下继续搅拌30分钟，加入50mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸钾溶液，淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次经饱和碳酸钾溶液(80mL)和饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5g(118g，淡黄色稠状物)，产率：72.4％。
MS m/z(ESI)：430.1[M+1]
第八步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-(茚满基-2-基氨基)-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5g(100mg，0.23mmol)溶解于8mL乙腈中，加入2-氨基茚满(418mg，0.31mmol)，搅拌，滴加三乙胺(82.2mg，0.81mmol)，室温搅拌24小时，反应液中加入15mL水，用2.5M盐酸调节pH≈4，乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(25mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-(茚满基-2-基氨基)-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5h(100mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：527.2[M+1]
第九步
(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-(茚满基-2-基氨基)-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基-1，2-二醇
将粗品2-{[(3aS，4R，6S，6aR)-6-[7-(茚满基-2-基氨基)-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧}乙醇5h(100mg，0.19mmol)溶解于5mL甲醇中，滴加盐酸(4mL，2.5M)，搅拌12小时，反应液中加入饱和氢氧化钠溶液，调节pH≈9，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(25mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系F纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-(茚满基-2-基氨基)-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基-1，2-二醇5(75mg，白色固体)，产率：81.2％
MS m/z(ESI)：487.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(m，2H)，7.18(m，2H)，5.12-5.11(m，1H)，5.05-5.04(m，1H)，5.00-4.94(m，2H)，4.60-4.57(m，3H)，3.95(m，1H)，3.77(m，1H)，3.52-3.50(m，3H)，3.29-3.27(m，1H)，3.11-3.06(m，3H)，2.68-2.60(m，2H)，2.34(s，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.75-1.70(m，2H)，1.24(s，1H)，0.98(t，J＝7.18Hz，3H).
实施例6
(1S，2S，3S，4S)-5-{7-[[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2，3，4-四醇
Figure BDA0000110482960000451
Figure BDA0000110482960000461
第一步
5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4，6-二醇
冰水浴下，将2-丙基巯基-嘧啶-4，6-二醇6a(采用公知的方法“专利WO2001092263”制备而得)(8.0g，43mmol)溶解于35mL发烟硝酸中，0℃反应1.5小时。将反应液倒入冰块中，室温搅拌1小时，有少量固体析出，加入碳酸钾至反应液pH＝1～2，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(50mL×2)洗涤，烘干，得到粗品标题产物5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4，6-二醇6b(11.1g，黄色粉状固体)，产率：100％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.27-3.17(t，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.11(t，3H).
第二步
4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶
将粗品5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4，6-二醇6b(1.0g，4.3mmol)溶解于三氯氧磷(8.4g，85.64mmol)中，加入N，N-二乙基苯胺(112g，7.5mmol)。回流反应1.5小时。将反应液倒入冰块中，搅拌20分钟，用***(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到标题产物4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶6c(0.45g，橙色油状物)，产率：39％。
第三步
(3aR，6S)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇
将二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌6d(177mg，0.216mmol)加入反应瓶中，针筒加入40mL 1-[(4S，5R)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]丙-2-烯-1-醇1m(2g，10.8mmol)的氯仿溶液，反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6S)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇6e(450mg，棕黑色油状物)，产率：26.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.01-6.02(m，1H)，5.88-5.90(m，1H)，5.25-5.28(m，1H)，4.78(m，1H)，4.50-4.51(d，1H)，2.23(br，1H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H).
第四步
(4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺
将三苯基膦(3.26g，12.43mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，-20℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.5mL，12.43mmol)，于-20℃反应10分钟，滴加20mL(3aR，6S)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇6e(1.77g，11.3mmol)的四氢呋喃溶液，于-20℃反应30分钟，升温至0℃，滴加叠氮磷酸二苯酯(3.73g，13.56mmol)，于0℃反应7小时，加入三苯基膦(3.26g，12.43mmol)，于0℃反应12小时，加入5mL水，反应8小时，室温反应5小时，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺6f(1.7g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.15(m，1H)，5.87-5.89(m，1H)，5.22-5.26(m，1H)，4.58-4.60(m，1H)，4.39(m，1H)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H).
第五步
N-[(3aR，6R)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯
将(4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺6f(1.7g，11mmol)溶解于20mL四氢呋喃，加入10mL水和碳酸钾(3.04g，22mmol)，滴加氯甲酸苄酯(4.5mL，13.2mmol)，反应12小时，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(3aR，6R)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯6g(570mg，白色固体)，产率：17.9％。
MS m/z(ESI)：288.3[M-1]
第六步
((3aS，4R，5S，6S，6aR)-5，6-二羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苄酯将N-[(3aR，6R)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯6g(570mg，1.97mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入N-甲基氧化吗啉(0.94mL，4mmol)和四氧化锇(102mg，0.4mmol)，反应12小时，加入30mL水，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物((3aS，4R，5S，6S，6aR)-5，6-二羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苄酯6h(500mg，无色油状物)，产率：78.0％。
MS m/z(ESI)：324.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.36(m，5H)，5.42(d，1H)，5.29(s，2H)，5.11(br，2H)，4.54(d，1H)，4.48(d，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.05-4.09(m，1H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H).
第七步
(3aR，4S，5S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇将((3aS，4R，5S，6S，6aR)-5，6-二羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苄酯6h(500mg，1.54mmol)溶解于15mL甲醇中，加入钯/碳(150mg，10％)，氢气置换三次，搅拌12小时，加入硅藻土，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，4S，5S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6j(270mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：190.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.63(d，1H)，4.45(d，1H)，4.25-4.27(m，1H)，3.97(d，1H)，3.46(d，1H)，2.67(m，4H)，2.67(br，4H)，1.41(s，3H)，1.28(s，3H).
第八步
(3aR，4S，5S，6R)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aR，4S，5S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6j(270mg，1.42mmol)溶解于15mL乙醇中，加入三乙胺(0.4mL，2.84mmol)和4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶6b(419mg，1.57mmol)，反应12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，5S，6R)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6k(390mg，黄色固体)，产率：65.4％。
MS m/z(ESI)：421.1[M+1]
第九步
(3aR，4S，5S，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aR，4S，5S，6R)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6k(390mg，0.93mmol)溶解于10mL乙酸中，加入铁粉(260mg，4.64mmol)，反应12小时，加入50mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(40mL×2)，合并有机相，用水洗涤(50mL×2)，合并水相，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，5S，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6m(200mg，棕色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：391.1[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.51-4.54(m，1H)，4.38-4.40(m，1H)，4.21-4.23(m，1H)，4.13-4.15(m，1H)，3.86-3.87(m，1H)，2.94(t，2H)，1.60-1.65(m，2H)，1.38(s，3H)，1.20(s，3H)，0.93-0.99(m，3H).
第十步
(3aR，4S，5S，6R)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aR，4S，5S，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6m(200mg，0.51mmol)溶解于4mL乙酸中，加入0.5mL水，滴加0.5mL亚硝酸钠(38.9mL，0.56mmol)的冰水溶液，搅拌5分钟，加入60mL乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，4S，5S，6R)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6n(220mg)，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：402.1[M+1]
第十一步
(3aR，4S，5S，6R)-6-{7-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aR，4S，5S，6R)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6n(80mg，0.2mmol)溶解于10mL乙腈中，加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺L-(+)-酒石酸盐1g(58.8mg，0.28mmol)，搅拌，滴加三乙胺(0.1mL，0.7mmol)，反应12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，5S，6R)-6-{7-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6p(107mg，淡黄色油状物)，产率100％。
MS m/z(ESI)：540.1[M+1]
第十二步
(1S，2S，3S，4S)-5-{7-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2，3，4-四醇
将(3aR，4S，5S，6R)-6-{7-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇6p(107mg，0.2mmol)溶解于8mL甲醇中，加入2mL2M盐酸中，搅拌12小时，用饱和碳酸钠溶液调节pH≈8，减压浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩，通过HPLC制备色谱法进一步分离，得到标题产物(1S，2S，3S，4S)-5-{7-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2，3，4-四醇6(45mg，白色固体)，产率：45.2％。MS m/z(ESI)：499.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.74-6.79(m，2H)，5.22-5.23(m，1H)，5.09(m，1H)，4.50-4.51(m，1H)，4.09-4.13(m，2H)，3.15-3.16(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，2.21-2.22(m，1H)，1.71-1.73(m，2H)，1.50-1.51(m，1H)，1.32-1.35(m，1H)，1.02-1.10(m，1H)，0.97(t，3H)，0.85-0.92(m，1H).
实施例7
(1S，2S，3S，4R)-5-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2，3，4-四醇
第一步
(3aR，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3R，4S，5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇1h(20g，133mmol)溶于250mL丙酮中，加入0.6mL浓硫酸，室温下反应4小时。在反应液中加入碳酸氢钠固体直至pH＝7，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇7a(17.8g，无色油状物)，产率70.4％。
第二步
(R)-1-((4R，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基)乙烷-1，2-二醇将甲基三苯基溴化膦(94.6g，265mmol)悬浮于600mL四氢呋喃中，将溶液冷却至0℃，加入叔丁醇钾(32.9g，293mmol)，在0℃反应20分钟，升至室温反应1小时，滴加200mL(3aR，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇7a(18g，95mmol)的四氢呋喃溶液，室温下搅拌12小时。将反应液中加入150mL水，固体溶解，分液，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品(R)-1-((4R，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基)乙烷-1，2-二醇7b(17.8g，棕红色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(4S，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-甲醛
将(R)-1-((4R，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基)乙烷-1，2-二醇7b(17g，90mmol)溶于300mL四氢呋喃中，滴加200mL高碘酸钠(29g，135mmol)溶液，30分钟滴加完毕，继续反应30分钟。将反应液中加入200mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(4S，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-甲醛7c(7.5g，无色油状物)，产率53.4％。
第四步
1-((4R，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-2-烯-1-醇
将(4S，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-甲醛7c(25g，160mmol)溶于300mL四氢呋喃中，将溶液冷却至-78℃，滴加1M乙烯基溴化镁(320mL，320mmol)，滴加完毕后在-78℃下反应1小时，升至0℃反应30分钟。反应液中加入200mL饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟后分液，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-((4R，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-2-烯-1-醇7d(18g，无色油状物)，产率61％。
第五步
(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(0.5g，0.63mmol)加入1000mL单口瓶中，针筒加入450mL 1-((4R，5S)-2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-2-烯-1-醇7d(11.5g，62.5mmol)的氯仿溶液，室温反应3.5小时，反应液减压浓缩，用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇7e(3.2g，浅棕黑色油状物)，产率50％。
第六步
(3aR，4S，6aS)-4-苄氧基-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯
将(3aR，4R，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇7e(2.5g，16mmol)溶解于30mL DMF中，0℃分批加入60％的氢化钠(1.28g，32mmol)，室温反应30分钟，加入苄基溴(2.85mL，24mmol)，反应12小时，加甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，水洗(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，6aS)-4-苄氧基-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯7f(3.9g，无色油状物)，产率：100％。
第七步
(1S，2S，5S)-5-苄氧基环戊烯-3-烯-1，2-二醇
将(3aR，4S，6aS)-4-苄氧基-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯7f(3.9g，16mmol)溶解于20mL甲醇中，加入Dowex 50阳离子树脂(3g)，搅拌12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，5S)-5-苄氧基环戊烯-3-烯-1，2-二醇7g(2.2g，淡黄色油状物)，产率：66.6％。
第八步
(1R，2R，3S，4R，5R)-4-苄氧基-6-氧杂二环并[3.1.0]己烷-2，3-二醇
将(1S，2S，5S)-5-苄氧基环戊烯-3-烯-1，2-二醇7g(2.2g，10.67mmol)溶解于50mL二氯甲烷，加入间氯过氧苯甲酸(4.74g，19.2mmol)，反应24小时，反应液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2R，3S，4R，5R)-4-苄氧基-6-氧杂二环并[3.1.0]己烷-2，3-二醇7h(2.14g，淡黄色油状物)，产率：90.3％。
第九步
(1S，2S，3S，4R，5S)-3-叠氮基-5-苄氧基-环戊基-1，2，4-三醇
将(1R，2R，3S，4R，5R)-4-苄氧基-6-氧杂二环并[3.1.0]己烷-2，3-二醇7h(2.14g，9.63mmol)溶解于30mL的N，N-二甲基甲酰胺和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入叠氮化钠(940mg，14.5mmol)，于80℃反应16小时，反应液减压浓缩，用乙酸乙酯溶解残余物，水洗(20mL×2)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到粗品标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-3-叠氮基-5-苄氧基-环戊基-1，2，4-三醇7j(2.55g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十步
(3aS，4R，5R，6S，6aS，-4-叠氮基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(1S，2S，3S，4R，5S)-3-叠氮基-5-苄氧基-环戊基-1，2，4-三醇7j(2.55g，9.63mmol)溶解于20mL丙酮中，加入2，2-二甲氧基丙烷(2.36mL，19.3mmol)和对甲基苯磺酸(750mg，4.4mmol)，反应4小时，反应液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-叠氮基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇7k(1.78g，白色固体)，产率：60.5％。
第十一步
(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-氨基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-叠氮基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇7k(400mg，1.31mmol)和三苯基膦(490mg，1.86mmol)溶解于6mL四氢呋喃，加入1.2mL水，于30℃反应12小时，反应液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-氨基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇7m(340mg，白色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：280.1[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.30(m，5H)，4.77(d，1H)，4.64(d，1H)，4.52(br，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.20(br，1H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H).
第十二步
(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aS，4S，5S，6S，6aS)-4-氨基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇7m(340mg，1.22mmol)溶解于8mL甲醇中，加入氢氧化钯(600mg，4.27mmol)，1atm下反应12小时，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7n(230mg，白色粘稠状固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：190.2[M+1]
第十三步
(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7n(230mg，1.22mmol)和4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶6b(423.5mg，1.6mmol)溶解于15mL乙醇中，滴加三乙胺(0.34mL，2.44mmol)，反应4小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7p(310mg，淡黄色固体)，产率：60.5％。
MS m/z(ESI)：421.1[M+1]
第十四步
(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7p(310mg，0.74mmol)溶解于10mL乙酸中，加入铁粉(207mg，3.7mmol)，反应3小时，加入20mL乙酸乙酯，搅拌5分钟，过滤，用大量乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液依次经水(20mL×2)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)洗涤，合并水相，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到标题产物(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7q(210mg，黄色固体)，产率93％。
MS m/z(ESI)：391.1[M+1]
第十五步
(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7q(270mg，0.7mmol)溶解于4.5mL乙酸和水(V/V＝2∶1)的混合溶剂中，冰浴下，加入亚硝酸钠(53.2mg，0.77mL)，于0℃反应5分钟，加入20mL乙酸乙酯和20mL饱和碳酸钠溶液，搅拌5分钟，分液，有机相依次用饱和碳酸钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，合并水相，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7r(281mg，棕色油状物)。
MS m/z(ESI)：402.2[M+1]
第十六步
(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇
将(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7r(281.3mg，0.7mmol)，(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺L-(+)-酒石酸盐1g(312.9mg，0.98mmol)溶解于10mL乙腈中，滴加三乙胺(0.34mL，2.45mmol)，反应16小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7s(310mg，白色固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
第十七步
(1S，2S，3S，4R)-5-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基-1，2，3，4-四醇
将(3aR，4S，5R，6R，6aS)-6-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4，5-二醇7s(310mg，0.58mmol)溶解于10mL甲醇和水(V/V＝9∶1)的混合溶剂中，加入Dowex50(300mg)，反应16小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R)-5-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2，3，4-四醇7(260mg，白色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：495.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.07(m，3H)，5.00-4.93(m，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.48-4.41(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.15-2.91(m，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.70-1.30(m，4H)，0.93(t，3H).
实施例8
(1R，2S，3S，4S，5S)-4-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-环戊基-1，2，3-三醇
Figure BDA0000110482960000561
第一步
(3aS，4S，5R，6R，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基三氟甲磺酸酯
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-叠氮基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇7k(0.10g，0.33mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，依次加入吡啶(39mg，0.50mmol)和三氟甲磺酸酐(113mg，0.40mmol)，反应1小时。加入5mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL二氯甲烷，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和硫酸铜溶液(10mL×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aS，4S，5R，6R，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基三氟甲磺酸酯8a(145mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-叠氮基-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯
将(3aS，4S，5R，6R，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基三氟甲磺酸酯8a(136mg，0.33mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入0.5mL 1M四丁基氟化铵三水化合物的四氢呋喃溶液，反应3小时。加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-叠氮基-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯8b(0.10g，无色油状物)，产率：99.0％。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
第三步
(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-胺
将(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-叠氮基-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯8b(0.60g，1.96mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，依次加入三苯基膦(0.66g，2.54mmol)和2mL水，反应48小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到粗品标题产物(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-胺8c(0.60g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：282.2[M+1]
第四步
N-[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯
将粗品(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-胺8c(550mg，1.90mmol)溶解于10mL四氢呋喃和3mL水中，加入碳酸钾(525mg，3.80mmol)，滴加氯甲酸苄酯(0.5mL，3mmol)，反应1小时。分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物N-[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯8d(590mg，无色油状物)，产率：75.0％。
MS m/z(ESI)：416.1[M+1]
第五步
(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将N-[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-苄氧基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯8d(788mg，1.90mmol)溶解于20mL甲醇中，加入氢氧化钯/碳(1.20g，7.83mmol)，氢气置换三次，反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8e(270mg，无色油状物)，产率：72.0％。
MS m/z(ESI)：192.35[M+1]
第六步
(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8e(0.08g，0.42mmol)和4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶6b(0.20g，0.75mmol)溶解于10mL乙醇中，加入三乙胺(88mg，0.84mmol)，反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8f(0.10g，黄色固体)，产率：56.5％。
MS m/z(ESI)：423.1[M+1]
第七步
(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d[[1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8f(0.10g，0.24mmol)溶解于5mL乙酸中，加入铁粉(66mg，1.20mmol)，反应1.5小时。加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤液用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8g(93mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：393.41[M+1]
第八步
(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8g(93mg，0.43mmol)溶解于4mL乙酸和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，于0℃加入亚硝酸钠(18mg，0.47mnol)，反应10分钟。加入15mL乙酸乙酯，然后加入10mL饱和碳酸钠溶液至反应液pH＝7，分液，有机相依次用饱和碳酸钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，合并水相，用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8h(96mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：404.1[M+1]
第九步
(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将粗品(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8h(96mg，0.24mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺L-(+)-酒石酸盐1g(106mg，0.33mmol)溶解于5mL乙腈中，滴加三乙胺(86mg，0.85mmol)，反应48小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8i(0.10g，白色固体)，产率：78.7％。
MS m/z(ESI)：537.2[M+1]
第十步
(1R，2S，3S，4S，5S)-4-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-环戊基-1，2，3-三醇
将(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8i(0.10g，0.19mmol)溶解于6mL甲醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入Dowex 50阳离子树脂(0.15g)，反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2S，3S，4S，5S)-4-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-氟-环戊基-1，2，3-三醇8(0.07g，白色固体)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI)：497.44[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25-7.00(m，3H)，5.33-5.27(m，1H)，5.20-5.14(m，1H)，5.13-5.02(m，1H)，4.26-4.16(m，2H)，3.18-3.12(m，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，1.65-1.35(4H，m)，0.90(t，3H).
实施例9
(1S，2S，3S，4S，5R)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-氟-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000591
Figure BDA0000110482960000601
第一步
N-[(3aS，4S，5S，6R，6aR)-5-氟-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯
将(3aR，4R，5S，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇8e(0.19g，1mmol)溶解于10mL甲醇和3mL水中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，于0℃滴加氯甲酸苄酯(0.24g，1.40mmol)，室温反应1小时。分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物N-[(3aS，4S，5S，6R，6aR)-5-氟-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯9a(0.28g，无色油状物)，产率：86.0％。
MS m/z(ESI)：282.2[M-43]
第二步
2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-苄氧羰基氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯
将N-[(3aS，4S，5S，6R，6aR)-5-氟-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯9a(0.28g，0.86mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，于0℃滴加入20％叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.7mL，1.30mmol)，反应30分钟。滴加2-溴乙酸乙酯(217mg，1.30mmol)，反应30分钟。升至室温，反应16小时。反应液中加入10mL水，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-苄氧羰基氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯9b(0.36g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-5-氟-4-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯
将2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-苄氧羰基氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯9b(354mg，0.86mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入硼氢化锂(38mg，1.72mmol)，反应3小时。反应液中加入5mL水，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-5-氟-4-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯9c(0.29g，无色油状物)，产率：91.3％。
MS m/z(ESI)：326.2[M-43]
第四步
2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将N-[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-5-氟-4-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯9c(0.29g，0.79mmol)溶解于10mL甲醇中，加入钯/碳(10％，0.30g)，氢气置换三次，反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-[[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基]乙醇9d(185mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06-5.04(m，0.5H)，4.93-4.91(m，0.5H)，4.65-4.62(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，3.94-3.88(m，1H)，3.76-3.69(m，4H)，3.40-3.30(m，1H)，2.08(s，2H)，1.46(s，3H)，1.28(s，3H).
第五步
2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇9d(185mg，0.79mmol)和4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶6b(315mg，1.18mmol)溶解于10mL乙醇中，加入三乙胺(0.16g，1.58mmol)，反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇9e(0.20g，黄色油状物)，产率：54.3％。
MS m/z(ESI)：467.42[M+1]
第六步
2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇9e(0.20g，0.43mmol)溶解于6mL乙酸中，加入铁粉(123mg，2.20mmol)，反应2小时。加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤液用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇9f(188mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：437.1[M+1]
第七步
2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇9f(188mg，0.43mmol)溶解于4.5mL乙酸和水(V/V＝2∶1)的混合溶剂中。于0℃加入亚硝酸钠(33mg，0.47mmol)，反应10分钟。反应液中加入20mL乙酸乙酯，加入饱和碳酸钠溶液至反应液pH＝7，分液，有机相依次用饱和碳酸钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇9g(0.20g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：448.41[M+1]
第八步
2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇9g(193mg，0.43mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺L-(+)-酒石酸盐1g(0.19g，0.60mmol)溶解于10mL乙腈中，滴加三乙胺(0.15g，1.50mmol)，反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇9h(0.17g，无色油状物)，产率：68.0％。
MS m/z(ESI)：581.2[M+1]
第九步
(1S，2S，3S，4S，5R)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-氟-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇
将2-{[(3aS，4R，5S，6S，6aS)-6-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基]乙醇9h(0.17g，0.29mmol)溶解于11mL甲醇和水(V/V＝10∶1)的混合溶剂中，加入Dowex 50阳离子树脂(0.2g)，反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4S，5R)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4-氟-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2-二醇9(0.13g，白色固体)，产率：81.2％。
MS m/z(ESI)：541.46[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23-7.00(m，3H)，5.35-5.32(m，0.5H)，5.30(t，1H)，5.22-5.18(0.5H，m)，5.16-5.05(m，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.77-3.70(m，4H)，3.13(br，1H)，3.07-3.00(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.15-2.10(m，1H)，1.70-1.33(m，4H)，0.91(t，3H).
实施例10
(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5{7-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000631
第一步
(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷甲酸乙酯
将4-甲基-5-乙烯基-噻唑10a(5g，40mmol)加热至135℃，滴加重氮乙酸乙酯(2.28g，20mmol)，2小时内滴毕。冷却至室温，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷甲酸乙酯10b(2.01g，浅黄色油状物)，产率：47.6％。
MS m/z(ESI)：212.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，4.19-4.14(q，J＝7.16Hz，2H)，2.55-2.51(m，1H)，2.50(s，3H)，1.87-1.82(m，1H)，1.67-1.63(m，1H)，1.27(t，J＝7.12Hz，3H)，1.23-1.17(m，1H).
第二步
(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷甲酸
将(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷甲酸乙酯10b(2.01g，9.50mmol)溶解于30mL甲醇中，滴加2.5mL 30％氢氧化钠溶液，反应12小时。减压浓缩，加入40mL乙酸乙酯和30mL水，滴加37％盐酸至反应液pH＝4。分液，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷甲酸10c(1.54g，浅黄色固体)，产率：88.5％。
第三步
N-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯
将(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷甲酸10c(732mg，4mmol)溶解于20mL叔丁醇中，依次加入叠氮磷酸二苯酯(1.10g，4mmol)和三乙胺(485.70mg，4.80mmol)。83℃反应12小时。反应液减压浓缩，加入40mL二氯甲烷，依次用碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯10d(390mg，白色固体)，产率：38.6％。
MS m/z(ESI)：255.1[M+1]
第四步
(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙胺盐酸盐
将N-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯10d(254mg，1mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入3mL 6.8M氯化氢乙酸乙酯溶液，反应3.5小时。减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙胺盐酸盐10e(180mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：155.1[M+1]
第五步
2-{[(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-4-[7-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基}乙醇
将2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5g(254mg，1mmol)溶解于5mL乙腈中，加入5mL(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙胺盐酸盐10e(100mg，0.65mmol)的乙腈溶液，滴加三乙胺(51.70mg，0.51mmol)，反应12小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-4-[7-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基}乙醇10f(140mg，浅黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：548.56[M+1]
第六步
(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-{7-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2-二醇
将2-{[(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-4-[7-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基}乙醇10f(140mg，0.26mmol)溶解于8mL甲醇中，加入3mL2.5M盐酸，反应12小时。滴加4M氢氧化钠溶液至反应液pH＝8，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系F纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-{7-[(1R，2R/1S，2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊基-1，2-二醇10(100mg，白色固体)，产率：76.9％。
MS m/z(ESI)：508.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝3.96Hz，1H)，8.78(s，1H)，5.25-4.90(br，1H)，5.02-4.95(m，1H)，4.60-4.55(m，1H)，3.95-3.94(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，3.52-3.48(m，3H)，3.34(br，2H)，3.14-3.02(m，3H)，2.68-2.61(m，1H)，2.41(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.69-1.51(m，2H)，1.25-1.15(m，2H)，1.02-0.95(m，1H)，0.69(t，J＝7.36Hz，3H).
实施例11
(1S，2S，3R，5S)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2，3-二羟基丙氧基)环戊基-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000651
Figure BDA0000110482960000661
第一步
N-[(3aR，4S，6R，6aS)-4-烯丙氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯
将N-[(3aR，4S，6R，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯5b(1g，3.20mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(0.73g，6.50mmol)，搅拌20分钟，滴加3-溴丙烯(11mL，13mmol)，反应16小时。加入10mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物N-[(3aR，4S，6R，6aS)-4-烯丙氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯11a(0.40g，无色油状物)，产率：35.0％。
第二步
N-[(3aR，4S，6R，6aS)-4-(2，3-二羟基丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯
将N-[(3aR，4S，6R，6aS)-4-烯丙氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯11a(0.40g，1.15mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.54g，2.30mmol)和四氧化锇(59mg，0.23mmol)，反应5小时。加入10mL饱和硫代硫酸钠溶液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[(3aR，4S，6R，6aS)-4-(2，3-二羟基丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯11b(0.45g，浅黄色油状物)，产率：99.0％。
第三步
N-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}氨基甲酸苄酯
将N-[(3aR，4S，6R，6aS)-4-(2，3-二羟基丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯11b(0.45g，1.20mmol)溶解于10mL2，2-二甲氧基丙烷中，加入一水合对甲苯磺酸(13mg，0.068mmol)，反应30分钟。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物N-[(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氨基甲酸苄酯11c(0.41g，浅黄色油状物)，产率：82.0％。
MS m/z(ESI)：422.2[M+1]
第四步
(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-胺
将N-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}氨基甲酸苄酯11c(0.41g，1mmol)溶解于10mL乙醇中，加入钯/碳(10％，0.10g)，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-胺11d(0.22g，浅黄色油状物)，产率：81.0％。
第五步
N-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-胺
将(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-胺11d(0.11g，0.38mmol)溶解于8mL四氢呋喃中，加入4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶6b(0.11g，0.42mmol)，滴加三乙胺(0.2mL，1.15mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物N-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-胺11e(134mg，黄色油状物)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：519.1[M+1]
第六步
N4-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4，5-二胺
将N-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-胺11e(134mg，0.26mmol)溶解于5mL乙酸中，加入铁粉(116mg，2.10mmol)，反应2.5小时。加入10mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N4-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4，5-二胺11f(134mg，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：490.52[M+1]
第七步
3-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶
将N4-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4，5-二胺11f(0.25g，0.50mmol)溶解于2mL乙酸中。于0℃加入0.4mL亚硝酸钠(36mg，0.53mnol)的水溶液，反应10分钟。加入15mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸钾溶液，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶11g(0.25g，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：500.1[M+1]
第八步
N-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
将(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酸1d(12g，60.55mmol)溶解于600mL叔丁醇中，依次加入叠氮磷酸二苯酯(16.70g，60.55mmol)和三乙胺(6.20g，60.55mmol)。80℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯11h(1.90g，白色固体)，产率：11.7％。
MS m/z(ESI)：214.35[M-55]
第九步
(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺盐酸盐
将N-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯11h(1.90g，7.05mmol)溶解于38mL乙酸乙酯中，滴加38mL 5M氯化氢乙酸乙酯溶液，反应16小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐11i(1.40g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：170.1[M+1]
第十步
3-{(3aR，4S，6R，6a)-6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-N-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-7-胺
将3-{(3aR，4S，6R，6aS)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基}-7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶11g(126mg，0.25mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺盐酸盐11i(67mg，0.33mmol)溶解于5mL乙腈中，滴加三乙胺(0.2mL，0.88mmol)，反应12小时。反应液减压浓缩，加入10m水，滴加2.5M盐酸至反应液pH＜4，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物3-{(3aR，4S，6R，6a)-6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-N-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-7-胺11j(75mg，黄色油状物)，产率：47.0％。
MS m/z(ESI)：633.63[M+1]
第十一步
(1S，2S，3R，5S)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2，3-二羟基丙氧基)环戊基-1，2-二醇
将3-{(3aR，4S，6R，6a)-6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-N-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-7-胺11j(0.15g，0.24mmol)溶解于8mL甲醇中，滴加2mL 2.5M盐酸，反应16小时。反应液减压浓缩，加入10mL水。加入饱和碳酸钠溶液至反应液pH＝7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3R，5S)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2，3-二羟基丙氧基)环戊基-1，2-二醇11(134mg，黄色固体)，产率：99.0％。
MS m/z(ESI)：553.55[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.84(s，1H)，5.06(br s，1H)，4.78(br s，1H)，4.36(br s，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.73-3.65(m，5H)，3.28-3.08(m，2H)，3.06-2.94(m，1H)，2.85-2.70(m，2H)，2.22-2.11(m，1H)，2.01-1.95(m，1H)，1.45-1.21(m，4H)，0.79(t，3H).
实施例12
(1S，2S，3S，4R，5S)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2，4-三醇
Figure BDA0000110482960000701
第一步
2-{[(3aR，4S，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯
将(3aS，4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇1n(1.22g，7.82mmol)溶解于50mL四氢呋喃中。于0℃滴加20％叔丁醇钾四氢呋喃溶液(7.2mL，11.73mmol)，反应30分钟。滴加溴乙酸乙酯(1.3mL，11.73mmol)，反应30分钟后，升至室温反应12小时。加入10mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-{[(3aR，4S，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯12a(1.90g，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-{[(3aR，4S，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇
将2-{[(3aR，4S，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯12a(1.90g，7.82mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，加入硼氢化锂(341mg，15.64mmol)，反应2小时。加入10mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-{[(3aR，4S，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇12b(1.56g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(3aR，4S，6aS)-4-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二氢-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯
将2-{[(3aR，4S，6aS)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇12b(1.56g，7.82mmol)溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，于0℃加入60％的氢化钠(626mg，15.64mmol)，室温反应30分钟。于0℃加入苄溴(1.4mL，11.73mmol)，室温反应16小时。加入10mL甲醇，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和15mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，6aS)-4-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二氢-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯12c(1.60g，无色油状物)，产率：70.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，5H)，6.05-6.02(m，1H)，5.95-5.92(m，1H)，5.26-5.24(m，1H)，4.60-4.58(m，1H)，4.58(2H，s)，4.51-4.48(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.65(2H，t)，1.41(s，3H)，1.26(s，3H).
第四步
(1S，2S，5S)-5-(2-苄氧基乙氧基)环戊-3-烯-1，2-二醇
将(3aR，4S，6aS)-4-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二氢-4，6a-二氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯12c(1.60g，5.50mmol)溶解于22mL甲醇和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入Dowex 50阳离子树脂(3.50g)，反应72小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，5S)-5-(2-苄氧基乙氧基)环戊-3-烯-1，2-二醇12d(1.37g，无色油状物)，产率：100％。
第五步
(1R，2R，3S，4R，5R)-4-(2-苄氧基乙氧基)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，3-二醇
将(1S，2S，5S)-5-(2-苄氧基乙氧基)环戊-3-烯-1，2-二醇12d(1.35g，5.40mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入70％间氯过氧苯甲酸(2.40g，9.72mmol)，反应24小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2R，3S，4R，5R)-4-(2-苄氧基乙氧基)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，3-二醇12e(630mg，黄色油状物)，产率：44％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，4.60(2H，s)，4.42-4.40(d，1H)，4.02(br，1H)，3.89-3.77(m，3H)，3.73-3.68(m，2H)，3.65(t，2H).
第六步
(1S，2S，3S，4R，5S)-3-叠氮基-5-(2-苄氧基乙氧基)环戊烷-1，2，4-三醇
将(1R，2R，3S，4R，5R)-4-(2-苄氧基乙氧基)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，3-二醇12e(630mg，2.36mmol)溶解于12mL N，N-二甲基甲酰胺和水(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入叠氮化钠(230mg，3.54mmol)。于80℃反应16小时。减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯，用水(10mL×2)洗涤，合并水相，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-3-叠氮基-5-(2-苄氧基乙氧基)环戊烷-1，2，4-三醇12f(730mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-叠氮基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(1S，2S，3S，4R，5S)-3-叠氮基-5-(2-苄氧基乙氧基)环戊烷-1，2，4-三醇12f(730mg，2.36mmol)溶解于10mL丙酮中，依次加入2，2-二甲氧基丙烷(0.6mL，4.72mmol)和一水合对甲苯磺酸(180mg，0.94mmol)，反应3小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-叠氮基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12g(470mg，无色油状物)，产率：57.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31(m，5H)，4.61-4.58(m，2H)，4.38-4.33(m，1H)，4.32-4.27(m，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.77-3.60(m，5H)，1.51(s，3H)，1.28(s，3H).
第八步
(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-氨基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-叠氮基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12g(460mg，1.32mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入三苯基膦(450mg，1.71mmol)，滴加3mL水，反应16小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-氨基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12h(427mg，黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：324.50[M+1]
第九步
(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-氨基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12h(427mg，1.32mmol)溶解于20mL甲醇中，加入氢氧化钯/碳(0.80g，5.69mmol)，氢气置换三次，反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12i(250mg，无色油状物)，产率：81.2％。
MS m/z(ESI)：234.44[M+1]
第十步
(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12i(250mg，1.07mmol)和4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶6b(430mg，1.60mmol)溶解于20mL乙醇中，加入三乙胺(0.3mL，2.14mmol)，反应16小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12j(320mg，黄色油状物)，产率：64.3％。
MS m/z(ESI)：465.1[M+1]
第十一步
(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12j(320mg，0.69mmol)溶解于10mL乙酸中，加入铁粉(200mg，3.50mmol)，反应4小时。加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤液用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12k(200mg，黄色油状物)，产率：66.6％。
MS m/z(ESI)：435.45[M+1]
第十二步
(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-[(5-氨基-6-氯-2-丙基巯基-嘧啶-4-基)氨基]-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12k(200mg，0.46mmol)溶解于3mL乙酸和1.5mL水中，于0℃加入亚硝酸钠(35mg，0.51mnol)，反应10分钟。加入20mL乙酸乙酯，然后加入10mL饱和碳酸钠溶液至反应液pH＝7，分液，有机相用饱和碳酸钠溶液(10mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12m(205mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：446.43[M+1]
第十三步
(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12m(205mg，0.46mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐11i(132mg，0.64mmol)溶解于10mL乙腈中，滴加三乙胺(0.2mL，1.60mmol)，反应16小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12n(230mg，黄色油状物)，产率：86.5％。
MS m/z(ESI)：577.2[M-1]
第十四步
(1S，2S，3S，4R，5S)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2，4-三醇
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇12n(230mg，0.40mmol)溶解于10mL甲醇和1mL水中，加入Dowex 50阳离子树脂(500mg)，反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-3-{7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1，2，4-三醇12(130mg，白色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI)：539.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22-7.07(m，3H)，5.02-4.95(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.15-4.11(m，1H)，3.80-3.71(m，5H)，3.15-2.90(m，3H)，2.20-2.07(m，1H)，1.66-1.60(m，2H)，1.50-1.35(m，2H)，0.94(t，3H).
实施例13
(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-{5-丙基巯基-7-[(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊烷-1，2-二醇
第一步
(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯
将60％的氢化钠(2.40g，60mmol)悬浮于30mL四氢呋喃中，于0℃滴加(二乙氧基-磷酸酯)-乙酸乙酯(11.9mL，60mmol)，室温反应1小时。于0℃滴加10mL吡啶-3-甲醛13a(3.8mL，50mmol)的四氢呋喃溶液，反应3小时。室温继续反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯13b(6.90g，无色油状物)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI)：178.1[M+1]
第二步
(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸
将(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯13b(6.90g，38.90mmol)溶解于50mL甲醇中，加入10mL氢氧化钠(3.40g，85mmol)溶液，反应1.5小时。减压浓缩，加入30mL水，滴加2M盐酸至反应液pH＝6，用乙酸乙酯(200mL×4)萃取，合并有机相，减压浓缩得白色固体，水相调pH＝4，过滤，滤饼真空干燥，与上述固体合并，得到标题产物(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸13c(5.80g，白色固体)，产率：100％。MS m/z(ESI)：150.1[M+1]
第三步
[(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基](E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸酯
将(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸13c(5.80g，38.90mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，依次加入L-薄荷醇(6.68g，42.80mmol)，N，N′-二环己基碳二亚胺(12.03g，58.30mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.22g，42.80mmol)，反应12小时。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基](E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸酯13d(5g，无色油状物)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：288.2[M+1]
第四步
[(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基](1R，2R/1S，2S)-2-(3-吡啶基)环丙烷甲酸酯
将三甲基碘化亚砜(9.57g，43.5mmol)和叔丁醇钾(4.88g，43.50mmol)溶解于40mL二甲基亚砜中，加入20mL[(2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基](E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸酯13d(5g，17.40mmol)的二甲基亚砜溶液。50℃反应30分钟。滴加2M盐酸至反应液pH＝7，加入500mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基](1R，2R/1S，2S)-2-(3-吡啶基)环丙烷甲酸酯13e(3.58g，无色油状物)，产率：68.0％。
MS m/z(ESI)：302.2[M+1]
第五步
(1R，2R/1S，2S)-2-(3-吡啶基)环丙烷甲酸
将[(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基](1R，2R/1S，2S)-2-(3-吡啶基)环丙烷甲酸酯13e(3.58g，11.90mmol)溶解于100mL甲醇中，加入10mL氢氧化钠(3.80g，95mmol)溶液，反应20分钟。40℃反应1.5小时。减压浓缩，加入40mL水，于0℃滴加2M盐酸至反应液pH＝5，过滤，水相用乙酸乙酯(150mL×7)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，2R/1S，2S)-2-(3-吡啶基)环丙烷甲酸13f(1.80g，浅黄色油状物)，产率：92.0％。
MS m/z(ESI)：164.1[M+1]
第六步
N-[(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
将(1R，2R/1S，2S)-2-(3-吡啶基)环丙烷甲酸13f(407mg，2.50mmol)溶解于15mL叔丁醇中，依次加入叠氮磷酸二苯酯(0.8mL，3.75mmol)，三乙胺(0.5mL，3.75mmol)。于80℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯13g(335mg，浅黄色油状物)，产率：57.0％。
MS m/z(ESI)：235.1[M+1]
第七步
(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙胺
将N-[(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯13g(300mg，1.28mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，滴加6mL 5M氯化氢乙酸乙酯溶液，反应2小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH＝9，加入50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙胺13h(60mg，无色油状物)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：135.1[M+1]
第八步
2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[5-丙基巯基-7-[[(1R，2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基]乙醇
将2-{[(3aS，4R，6S，6aR)-6-(7-氯-5-丙基巯基-***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇5g(80mg，0.19mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，依次加入三乙胺(0.3mL，0.67mmol)和2mL(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙胺13h(30mg，0.22mmol)的四氢呋喃溶液，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[5-丙基巯基-7-[[(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙基]氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基]乙醇13i(45mg，无色油状物)，产率：45.8％。
MS m/z(ESI)：528.54[M+1]
第九步
(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-{5-丙基巯基-7-[[(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙基]氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊烷-1，2-二醇
将2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[5-丙基巯基-7-[(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氧基}乙醇13i(45mg，0.085mmol)溶解于4mL甲醇中，加入1mL 2M盐酸，反应4小时。滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH＝8，减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1S，2S，3S，5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-{5-丙基巯基-7-[(1R，2S/1S，2R)-2-(3-吡啶基)环丙基氨基]***并[4，5-d]嘧啶-3-基}环戊烷-1，2-二醇13(27mg，白色固体)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(br，1H)，8.38(br，1H)，7.70(d，1H)，7.39(m，1H)，5.05-5.20(m，1H)，4.74-4.80(m，1H)，4.15-4.19(m，1H)，3.89-3.95(m，1H)，3.67-3.72(m，2H)，3.60-3.67(m，2H)，3.19(br，1H)，2.88-3.10(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，2.15-2.30(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.40-1.50(m，1H)，1.26-1.35(m，2H)，0.89(t，3H).
实施例14
(1S，2S，3S，4R，5R)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氟-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000781
第一步
4-硝基苯甲酸((3aS，4S，5S，6S，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)酯
将(3aS，4R，5R，6S，6aS)-4-叠氮基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇7e(1.20g，4mmol)，对硝基苯甲酸(1.34g，8mmol)和三苯基膦(2.15g，8mmol)溶解于60mL四氢呋喃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.6mL，8mmol)，55℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-硝基苯甲酸((3aS，4S，5S，6S，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)酯14a(1.32g，黄色油状物)，产率：73.0％。
第二步
(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-叠氮基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇
将4-硝基苯甲酸((3aS，4S，5S，6S，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)酯14a(1.32g，3mmol)溶解于24mL甲醇和水(V/V＝5∶1)的混合溶液中，加入氢氧化钾(337mg，6mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩，加入10mL水，用二氯甲烷(20mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-叠氮基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇14b(870mg，淡黄色油状物)，产率：95.0％。
MS m/z(ESI)：323.3[M+18]
第三步
(3aS，4S，5R，6R，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯
将(3aS，4R，5S，6S，6aS)-4-叠氮基-6-苄氧基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-醇14b(750mg，2.50mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，滴加二乙胺基三氟化硫(0.5mL，3.70mmol)，搅拌反应3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4S，5R，6R，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯14c(380mg，无色油状物)，产率：50％。
第四步
(3aS，4S，5R，6R，6aS)-6-(苄氧基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺
将(3aS，4S，5R，6R，6aS)-4-叠氮基-6-(苄氧基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯14c(480mg，1.56mmol)溶解于30mL甲醇中，加入5％的Pd/CaCO3(900mg)，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，4S，5R，6R，6aS)-6-(苄氧基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺14d(430mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：282.2[M+1]
第五步
(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aS，4S，5R，6R，6aS)-6-(苄氧基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺14d(430mg，1.56mmol)溶解于15mL甲醇中，加入20％Pd/C(900mg)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇14e(300mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：192.1[M+1]
第六步
(3aS，4S，5R，6R，6aR)-5-氟-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯
将(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇14e(200mg，1.05mmol)溶解于13mL四氢呋喃和水(V/V＝3.33∶1)的混合溶液中，加入碳酸钾(290mg，2.10mmol)，滴加氯甲酸苄酯(215mg，1.26mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中依次加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4S，5R，6R，6aR)-5-氟-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯14f(260mg，白色固体)，产率：76.2％。
MS m/z(ESI)：326.3[M+1]
第七步
2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(苄氧酰胺基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙酸乙酯
将(3aS，4S，5R，6R，6aR)-5-氟-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯14f(260mg，0.80mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，0℃滴加20％的叔丁醇钾溶液(0.7mL，1.20mmol)，0℃搅拌反应30分钟，滴加溴乙酸乙酯(0.1mL，1.20mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(苄氧酰胺基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙酸乙酯14g(328mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
(3aS，4S，5R，6R，6aS)-5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯
将2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(苄氧酰胺基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙酸乙酯14g(328mg，0.80mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入硼氢化锂(35mg，1.60mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4S，5R，6R，6aS)-5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯14h(170mg，无色油状物)，产率：57.6％。
MS m/z(ESI)：370.3[M+1]
第九步
2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇
将(3aS，4S，5R，6R，6aS)-5-氟-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯14h(170mg，0.46mmol)溶解于8mL甲醇中，加入10％的Pd/C(170mg)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇14i(108mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]
第十步
2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇
将2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇14i(108mg，0.46mmol)，4，6-二氯-2-丙基巯基-嘧啶-5-胺1s(220mg，0.92mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.38mmol)溶解于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，100℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇14j(65mg，棕色油状物)，产率：36.0％。
MS m/z(ESI)：437.3[M+1]
第十一步
2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇
将2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇14j(65mg，0.15mmol)溶解于3mL乙酸和水(V/V＝2∶1)的混合溶液中，0℃加入亚硝酸钠(12mg，0.17mmol)，0℃搅拌反应10分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(15mL)，滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为7，分液，有机相用饱和碳酸钠溶液(15mL)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇14k(67mg，红棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：448.2[M+1]
第十二步
2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并
[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇
将2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇14k(67mg，0.15mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐11i(40.10mg，0.20mmol)溶解于5mL乙腈中，加入三乙胺(53.13mg，0.53mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇14l(43mg，淡黄色油状物)，产率：50％。MS m/z(ESI)：581.4[M+1]
第十三步
(1S，2S，3S，4R，5R)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氟-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇
将2-((3aS，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)乙醇14l(43mg，0.07mmol)溶解于5.5mL甲醇和水(V/V＝10∶1)的混合溶液中，加入dowex 50离子交换树脂(50mg)，搅拌反应60小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5R)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-氟-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇14(35mg，淡黄色固体)，产率：87.5％。
MS m/z(ESI)：581.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23-7.09(m，3H)，5.50-5.47(m，0.5H)，5.36-5.31(m，1.5H)，4.71-4.65(m，1H)，4.20-4.18(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.77-3.74(m，4H)，3.13-2.90(m 3H)，2.20-2.12(m，1H)，1.70-1.30(m，4H)，0.93(t，3H)
实施例15
(1R，2S，3S，4S，5R)-4-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟环戊烷-1，2，3-三醇
Figure BDA0000110482960000831
第一步
(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-氨基-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇14e(100mg，0.52mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入4，6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(250mg，1.05mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.57mmol)，100℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇15a(100mg，棕红色油状物)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：393.1[M+1]
第二步
(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇15a(200mg，0.51mmol)溶解于4.5mL乙酸和水(V/V＝2∶1)的混合溶液中，0℃加入亚硝酸钠(43mg，0.62mmol)，0℃搅拌反应10分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，饱和碳酸钠溶液(15mL)，分液，有机相用饱和碳酸钠溶液(10mL)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇15b(180mg，红棕色油状物)，产率：87.5％。
MS m/z(ESI)：404.2[M+1]
第三步
(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇15b(180mg，0.45mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐11i(120mg，0.58mmol)溶解于8mL乙腈中，加入三乙胺(159mg，1.58mmol)，搅拌反应48小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇15c(160mg，淡黄色油状物)，产率：66.3％。
MS m/z(ESI)：537.1[M+1]
第四步
(1R，2S，3S，4S，5R)-4-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟环戊烷-1，2，3-三醇
将(3aR，4R，5R，6S，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇15c(160mg，0.30mmol)溶解于5.5mL甲醇和水(V/V＝10∶1)的混合溶液中，加入dowex 50离子交换树脂(200mg)，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2S，3S，4S，5R)-4-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟环戊烷-1，2，3-三醇15(100mg，白色固体)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：497.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.09(m，3H)，5.35-5.15(m，2H)，4.75-4.65(m，1H)，4.25-4.16(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.13-3.05(m，2H)，2.96-2.85(m，1H)，2.20-2.09(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.39-1.24(m，3H)，0.95-0.90(t，3H)
实施例16
(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-氟-3-羟基丙氧基)环戊烷-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000851
第一步
(3aS，4R，6S，6aR)-6-(烯丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯
将N-[(3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]氨基甲酸苄酯5b(4g，13mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，依次加入叔丁醇钾(2.20g，19.50mmol)，溴丙烯(2.2mL，26mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，6S，6aR)-6-(烯丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯16a(2.10g，无色油状物)，产率：48.0％。
MS m/z(ESI)：348.1[M+1]
第二步
(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-(环氧乙烷-2-甲氧基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯
将(3aS，4R，6S，6aR)-6-(烯丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯16a(2.10g，6mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，0℃加入间氯过氧苯甲酸(2.10g，12.17mmol)，搅拌反应12小时。过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-(环氧乙烷-2-甲氧基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯16b(2.16g，淡黄色油状物)，产率：98.0％。
MS m/z(ESI)：364.1[M+1]
第三步
(3aS，4R，6S，6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-羟基丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯
将苯甲醇(0.7mL，6.90mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，0℃依次加入60％的钠氢(60mg，1.50mmol)，(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-(环氧乙烷-2-甲氧基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯16b(0.50g，1.40mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，加入5％盐酸(10mL)，滴加5％的碳酸氢钠溶液至反应液pH为7，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，6S，6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-羟基丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯16c(0.35g，无色油状物)，产率：57.0％。
MS m/z(ESI)：472.2[M+1]
第四步
(3aS，4R，6S，6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯
将(3aS，4R，6S，6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-羟基丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯16c(330mg，0.70mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，-78℃滴加二乙胺基三氟化硫(0.2mL，1.67mmol)，升室温搅拌反应6小时。向反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，6S，6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯16d(260mg，棕红色油状物)，产率：79.0％。
MS m/z(ESI)：474.2[M+1]
第五步
3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇
将(3aS，4R，6S，6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯16d(260mg，0.55mmol)溶解于10mL甲醇中，加入10％的Pd/C(100mg)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16e(100mg，棕色油状物)，产率：74.0％。
MS m/z(ESI)：250.3[M+1]
第六步
3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇
将3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16e(100mg，0.40mmol)，4，6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(143mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.20mmol)溶解于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，100℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16f(45mg，棕色油状物)，产率：25.1％。
MS m/z(ESI)：451.1[M+1]
第七步
3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇
将3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(5-氨基-6-氯2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-5-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16f(45mg，0.10mmol)溶解于2mL乙酸中，0℃加入0.1mL亚硝酸钠(7.2mg，0.10mmol)，0℃搅拌反应20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(15mL)，滴加饱和碳酸钾溶液(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16g(50mg，红棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：462.3[M+1]
第八步
3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇
将3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16g(50mg，0.11mmol)和(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐11i(29mg，0.14mmol)溶解于5mL乙腈中，加入三乙胺(38mg，0.38mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入水(10mL)，滴加2.5M盐酸至反应液pH为4，用乙酸乙酯(10mL)萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16h(24mg，橙红色油状物)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：595.2[M+1]
第九步
(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-氟-3-羟基丙氧基)环戊烷-1，2-二醇
将3-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16h(24mg，0.04mmol)溶解于8mL甲醇中，滴加2mL 2.5M盐酸，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入水(10mL)滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为7，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-氟-3-羟基丙氧基)环戊烷-1，2-二醇16(10mg，淡黄色固体)，产率：45.0％。
MS m/z(ESI)：555.2[M+1]
实施例17
(1S，2R，5R)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)环戊-3-烯-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000891
第一步
(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸苄酯5b(3g，9.80mmol)溶解于100mL甲醇中，加入10％的Pd/C(600mg)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇17a(1.60g，淡黄色油状物)，产率：94.0％。
第二步
(3aR，4S，6R，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇17a(1.60g，9.20mmol)，4，6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(2.60g，11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.60g，27.60mmol)溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，100℃搅拌反应5小时。向反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，6R，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇17b(1.85g，橙色固体)，产率：55.0％。
MS m/z(ESI)：375.1[M+1]
第三步
(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4S，6R，6aS)-6-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇17b(1.85g，4.90mmol)溶解于30mL乙酸和水(V/V＝1∶1)混合溶液中，滴加1mL亚硝酸钠(0.38g，5.40mmol)的冰水溶液，0℃搅拌反应30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇17c(1.90g，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]
第四步
(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇17c(1.90g，4.90mmol)溶解于50mL乙腈中，依次加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐11i(1.30g，6.40mmol)和三乙胺(1.70g，17mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇17d(2g，橙色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：519.2[M+1]
第五步
N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-3-((3aS，4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺
将(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇17d(130mg，0.25mmol)和三苯基膦(263mg，1mmol)溶解于2mL甲苯中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(200mg，1mmol)，80℃搅拌反应2.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-3-((3aS，4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺17e(125mg，无色油状物)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：501.2[M+1]
第六步
(1S，2R，5R)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)环戊-3-烯-1，2-二醇
将N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-3-((3aS，4R，6aR)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺17e(120mg，0.24mmol)溶解于14mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1.33)的混合溶液中，滴加4mL 2.5M盐酸，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入水(15mL)，滴加饱和氢氧化钠溶液至反应液pH为6，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2R，5R)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)环戊-3-烯-1，2-二醇17(30mg，白色固体)，产率：27.3％。
MS m/z(ESI)：461.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(d，1H)，7.17-7.26(m，2H)，6.95-6.97(m，1H)，6.06-6.08(m，1H)，5.87-5.89(m，1H)，5.53-5.54(m，1H)，5.06(d，1H)，4.90(d，1H)，4.45-4.47(m，1H)，4.32-4.36(m，1H)，3.03-3.06(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，2.00-2.04(m，1H)，1.35-1.50(m，3H)，1.20-1.30(m，1H)，0.71(t，3H)
实施例18
(1S，2S，3S，5R)-3-(2，2-二氟乙氧基)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)环戊烷-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000921
第一步
(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-(2-氧代乙氧基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基-氨基甲酸苄酯
将(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基-氨基甲酸苄酯5d(2g，5.69mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，0℃加入戴斯-马丁氧化剂(2.90g，6.83mmol)，0℃搅拌反应5分钟，升室温搅拌反应12小时。向反应液中依次加入二氯甲烷(50mL)，饱和碳酸氢钠(20mL)，饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-(2-氧代乙氧基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基-氨基甲酸苄酯18a(1.46g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基-氨基甲酸苄酯
将(3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-(2-氧代乙氧基)-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基-氨基甲酸苄酯18a(1.46g，4.18mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入二乙胺基三氟化硫(1.01g，6.27mmol)，室温搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基-氨基甲酸苄酯18b(925mg，淡黄色油状物)，产率：59.7％。
MS m/z(ESI)：372.45[M+1]
第三步
(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺
将(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基-氨基甲酸苄酯18b(925mg，2.50mmol)溶解于20mL甲醇中，加入10％的Pd/C(100mg)，氢气置换三次，搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺18c(565mg，无色油状物)，产率：95.3％。
MS m/z(ESI)：238.2[M+1]
第四步
6-氯-N4-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(丙硫基)嘧啶-4，5-二胺
将(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-胺18c(365mg，1.54mmol)溶解于乙二醇中，依次加入4，6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(550mg，2.31mmol)和三乙胺(778mg，7.69mmol)，100℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-N4-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(丙硫基)嘧啶-4，5-二胺18d(250mg，暗红色油状物)，产率：37.6％。
MS m/z(ESI)：439.1[M+1]
第五步
7-氯-3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶
将6-氯-N4-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(丙硫基)嘧啶-4，5-二胺18d(250mg，0.57mmol)溶解于1mL乙酸中，依次加入0.4mL水，亚硝酸钠(42mg，0.60mmol)，搅拌反应20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，滴加饱和碳酸钾溶液(45mL)，分液，水相用乙酸乙酯(45mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钾溶液(45mL)，饱和氯化钠溶液(45mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7-氯-3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶18e(128mg，淡黄色油状物)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：450.1[M+1]
第六步
3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺
将7-氯-3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶18e(128mg，0.29mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐11i(79mg，0.38mmol)，滴加三乙胺(101mg，1mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺18f(108mg，无色油状物)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：583.2[M+1]
第七步
(1S，2S，3S，5R)-3-(2，2-二氟乙氧基)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)环戊烷-1，2-二醇
将3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺18f(108mg，0.19mmol)溶解于3.2mL甲醇中，滴加2.2mL2.5M盐酸，搅拌反应12小时。向反应液滴加4M氢氧化钠溶液至反应液pH为8，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，5R)-3-(2，2-二氟乙氧基)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)环戊烷-1，2-二醇18(99mg，淡白色固体)，产率：99.0％。
MS m/z(ESI)：543.51[M+1]
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.06-7.17(m，1H)，6.96-7.04(m，1H)，6.57-6.67(m，1H)，5.85(ddt，1H)，4.83-4.95(m，1H)，4.60-4.65(m，1H)，4.26(d，1H)，4.02-4.06(m，1H)，3.78(td，2H)，3.00-3.19(m，3H)，2.88-3.00(m，1H)，2.50-2.67(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，1.20-1.70(m，6H)，0.97(t，3H)
实施例19
(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-1-(羟甲基)二环并[3.1.0]己烷-2，3-二醇
Figure BDA0000110482960000951
第一步
(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(1，3-吲哚醌-2-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯
将(3aR，3bS，4aS，5S，5aS)-5-羟基-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19a(370mg，1.53mmol，采用公知的方法“Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids(2008)，27(3)，279-291”制备而得)溶解于20mL四氢呋喃中，依次加入三苯基膦(400mg，1.53mmol)和邻苯二甲酰亚胺(225mg，1.53mmol)，滴加10mL偶氮二甲酸二异丙酯(309mg，1.53mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应12小时。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化反应液，得到标题产物(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(1，3-吲哚醌-2-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19b(420mg，微粉色固体)，产率：74.0％。
第二步
(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-氨基-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯
将(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(1，3-吲哚醌-2-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19b(420mg，1.11mmol)溶解于8mL乙醇中，加入85％的一水水合肼(653mg，11.10mmol)，70℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-氨基-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19c(220mg，白色油状物)，产率：82.0％。
第三步
(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯
将(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-氨基-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19c(140mg，0.58mmol)溶解于15mL乙醇中，依次加入4，6-氯-5-硝基-2-丙基巯基-嘧啶6b(170mg，0.64mmol)和三乙胺(117mg，1.16mmol)，室温搅拌12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19d(160mg，褐色油状物)，产率：58.6％。
第四步
(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯
将(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19d(200mg，0.42mmol)溶解于3mL乙酸中，加入铁粉(190mg，3.40mmol)，搅拌反应2小时。硅藻土过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19e(300mg，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：441.1[M+1]
第五步
(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯
将(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19e(300mg，0.42mmol)溶解于2mL乙酸中，加入0.5mL水，0℃滴加1mL亚硝酸钠(30mg，0.44mmol)的水溶液，升至室温搅拌反应5分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(6mL)，滴加饱和碳酸钠溶液(25mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(25mL)，饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19f(190mg，深褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：454.1[M+1]
第六步
(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯
将(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19f(190mg，0.42mmol)溶解于20mL乙腈中，加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺L-(+)-酒石酸盐1g(181mg，0.57mmol)，滴加三乙胺(148mg，1.47mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到标题产物(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19g(215mg，灰白色固体)，产率：87.3％。
MS m/z(ESI)：587.2[M+1]
第七步
((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-基)甲醇
将(3aR，3bS，4aS，5R，5aS)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-甲酸乙酯19g(215mg，0.37mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入1.5mL 1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液，搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和酒石酸钠钾溶液(3mL)，搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-基)甲醇19h(260mg，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-1-(羟甲基)二环并[3.1.0]己烷-2，3-二醇
将((3aR，3bR，4aS，5R，5aS)-5-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-六氢环丙并[3，4]环戊并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-3b-基)甲醇19h(260mg，0.37mmol)溶解于15mL甲醇中，滴加4mL2.5M盐酸，搅拌反应12小时。向反应液滴加1M氢氧化钠溶液至反应液pH为7，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经HPLC制备色谱法分离得到标题产物(1R，2R，3S，4R，5S)-4-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-1-(羟甲基)二环并[3.1.0]己烷-2，3-二醇19(40mg，白色固体)，产率：22.0％。
MS m/z(ESI)：505.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(br，1H)，7.15-7.02(m，2H)，6.94(d，1H)，5.24(s，1H)，5.14(d，1H)，4.16(d，2H)，3.79-3.74(m，1H)，3.54-3.51(d，1H)，3.14-3.13(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.60-1.55(m，2H)，1.50-1.45(m，1H)，1.40-1.30(m，1H)，1.30-1.26(t，1H)，0.88(m，3H)，0.85-0.80(m，1H).
实施例20
(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟环戊烷-1，2-二醇
Figure BDA0000110482960000981
第一步
((3aS，4R，6aS)-2，2-二甲基-6-氧代-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酸苄酯
将((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苄酯5b(5g，16.3mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，加入4A分子筛(5g)，缓慢加入氯铬酸吡啶盐(10.50g，48.80mmol)，搅拌反应60小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物((3aS，4R，6aS)-2，2-二甲基-6-氧代-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酸苄酯20a(3.10g，灰色油状物)，产率：62.0％。
第二步
((3aS，4R，6R，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苄酯
将((3aS，4R，6aS)-2，2-二甲基-6-氧代-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酸苄酯20a(1g，3.30mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，-78℃加入硼氢化钠(495mg，13.10mmol)，-78℃搅拌反应1小时。用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化反应液，得到标题产物((3aS，4R，6R，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苄酯20b(510mg，白色固体)，产率：51.0％。
第三步
(3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将((3aS，4R，6R，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苄酯20b(800mg，2.60mmol)溶解于50mL甲醇中，加入10％的Pd/C(80mg)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇20c(410mg，橙色固体)，产率：91.0％。
第四步
(3aR，4R，6R，6aS)-6-((5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇20c(410mg，2.36mmol)溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入4，6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(676mg，2.84mmol)和N，N-二异丙基乙胺(915mg，7.08mmol)，100℃搅拌反应12小时。冷却至室温，向反应液中加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，分液，水相用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，4R，6R，6aS)-6-((5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇20d(390mg，橙色固体)，产率：44.0％。
MS m/z(ESI)：375.1[M+1]
第五步
(3aR，4R，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，6R，6aS)-6-((5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇20d(390mg，1.04mmol)溶解于10mL乙酸和水(V/V＝1∶1)混合溶液中，冰水浴下滴加1mL亚硝酸钠(79mg，1.15mmol)的冰水溶液，0℃搅拌反应30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4R，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇20e(340mg，橙色固体)，产率：86.0％。
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
第六步
(3aR，4R，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇
将(3aR，4R，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇20e(340mg，0.88mmol)溶解于30mL乙腈中，依次加入(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺盐酸盐11i(235mg，115mmol)和三乙胺(311mg，3.10mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(3aR，4R，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇20f(480mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：519.4[M+1]
第七步
三氟甲磺酸((3aS，4R，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)酯
将(3aR，4R，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇20f(320mg，0.62mmol)溶解于20mL二氯甲烷，-78℃加入吡啶(198mg，2.48mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(350mg，1.24mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物三氟甲磺酸((3aS，4R，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)酯20g(320mg，无色油状物)，产率：79.0％。
第八步
N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-3-((3aS，4R，6S，6aS)-6-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺
将三氟甲磺酸((3aS，4R，6R，6aS)-6-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)酯20g(320mg，0.49mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，-40℃加入三(二甲氨基)锍二氟(三甲基)硅酸盐(165mg，0.60mmol，)，-40℃搅拌反应1.5小时，升室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-3-((3aS，4R，6S，6aS)-6-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺20h(190mg，白色固体)，产率：44.7％。
MS m/z(ESI)：521.3[M+1]
第九步
(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟环戊烷-1，2-二醇
将N-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-3-((3aS，4R，6S，6aS)-6-氟-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-胺20h(190mg，0.37mmol)溶解于5mL甲醇中，加入10mL 2M盐酸，40℃搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，经HPLC制备色谱法分离所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-氟环戊烷-1，2-二醇20(70mg，白色固体)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：481.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-7.15(m，2H)，6.92-7.02(m，1H)，5.12-5.18(m，0.5H)，5.08-4.95(m，1.5H)，4.72-4.82(m，1H)，4.38-4.45(m，1H)，3.14-3.20(m，2H)，3.04-3.01(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.60-1.70(m，3H)，1.30-1.47(m，2H)，1.20-1.30(m，1H)，0.95(t，3H).
测试例：
生物学评价
测试例1
以下方法用来测定本发明化合物对ADP诱导大鼠和人血小板凝集的抑制作用。
实验方法简述如下：
大鼠麻醉后经腹主动脉取血，将全血用200g转速离心10分钟后(22℃)取出上层的富血小板血浆(PRP)。PRP再经缓冲液(台氏缓冲溶液)(NaCl 129mM、KCl2.8mM、KH2PO4 0.8mM、MgCl2 0.8mM、NaHCO3 8.9mM、HEPEs 10mM、葡萄糖5.5mM)洗涤后重新悬浮，得到富血小板缓冲液。用96孔板法酶标仪检测血小板的聚集率：每孔加入188μL制备好的富血小板缓冲液、4μL CaCl2、2μL溶于DMSO的化合物或者2μL的DMSO(空白对照)，37度孵育2分钟，检测0分钟吸光度后，加入10μL ADP(终浓度20μM)，震荡2～3分钟后检测T5分钟时的OD450nm的数值。
ADP诱导的血小板凝聚率以Aggregation％(凝集率％)表示：
Aggregation％＝(AT0-AT5)/AT0*100％。
以加入ADP的时间点记为T0，AT0代表T0时的OD450nm读数，AT5代表加入ADP诱导5分钟时的OD450nm读数。
化合物对血小板凝集的抑制作用表示为：抑制率(％)＝100％-凝集率％
化合物的IC50值可通过各浓度下的抑制率计算得出。
ADP诱导人血小板凝集的抑制作用实验方法与上相同，人血小板取自健康志愿者的静脉血。
受试化合物的IC50值如下表1所示：
表1本发明化合物对ADP诱导大鼠和人血小板凝集的抑制作用。
Figure BDA0000110482960001021
结论：本发明测试化合物对ADP诱导大鼠和人血小板凝集的具有明显的抑制作用。
测试例2
以下方法用来测定本发明化合物与P2Y12受体结合作用。
实验方法简述如下：
将CHO-P2Y12细胞用细胞刮刀收集并重悬于匀浆缓冲液(10mM Hepes、10mM NaCl、1mM EDTA pH 7.4)中，并在冰上孵育15分钟。将细胞置于冰上匀浆3次，每次10秒，间隔10秒。将匀浆液于4℃，2000g离心15分钟；收集上清，并于30000rpm离心1小时。弃掉上清液，将沉淀重悬于反应缓冲液(10mM Hepes，138mM NaCl，pH 7.4)中，用Bradford方法测定膜蛋白浓度，分装，保存于-80℃。
P2Y12膜蛋白用反应缓冲液稀释至1μg/μL，并按照下表配制反应体系：
  膜蛋白   100μg/孔
  [3H]2-Mes-ADP   0.2μCi/2μL/孔
  化合物   10μL/孔
  反应缓冲液   88μL/孔
将反应体系在室温孵育2小时，并用96孔细胞收集器将膜蛋白收集于PerkinElmer GF/B膜上。用冰冷的反应缓冲液将GF/B膜洗5次后，将GF/B膜在70℃环境中干燥一小时。将膜封于尼龙袋中，加10mL闪烁液，在Perkin Elmer计数器中读数。所读取数据用Graphpad软件进行IC50分析。
受试化合物的IC50值如下表2所示：
表2本发明化合物对P2Y12受体的抑制作用
  化合物编号   IC50/(nM)
  实施例7   5.77
  实施例8   10.96
  实施例9   5.2
  实施例10   37.66
  实施例11   1.05
  实施例12   1.36
  实施例13   9.65
  实施例18   31.3
结论：本发明化合物对P2Y12受体具有明显的抑制作用。

Claims (17)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000110482950000011
其中：
Figure FDA0000110482950000012
为单键或双键；
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
当
Figure FDA0000110482950000013
为单键时，R3选自卤素、烷基、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；当
Figure FDA0000110482950000014
为双键时，R3不存在，且符合价键理论；
当为单键时，R4选自氢原子或烷基，或者R3和R4一起形成＝O或烯基，其中所述烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、硝基或氰基的取代基所取代；或者R4与R5任选成环烷基，且成环符合价键理论；当
Figure FDA0000110482950000016
为双键时，R4选自氢原子；
R5选自氢原子、烷基、羟基或卤素；当
Figure FDA0000110482950000017
为单键时，R5与R4任选成环烷基，且成环符合价键理论；
条件是，当R2选自未取代的烷基，R3选自烷氧基或羟基，其中烷氧基被一个羟基所取代，R4选自氢原子，R5选自氢原子时，R1不是被苯基取代的C3～C8环烷基；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000110482950000021
其中：R1～R5的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000110482950000022
其中：R1～R5的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R1为环烷基，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代；R6的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R1选自
Figure FDA0000110482950000023
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R3选自卤素、羟基、烷基或烷氧基，所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个羟基或卤素所取代。
7.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中：
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
当
Figure FDA0000110482950000031
为单键，R5选自烷基、羟基或卤素，或者和R4任选成环烷基，且成环符合价键理论时：
R3选自卤素、烷基、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基进一步被至少两个各自独立地选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R4选自氢原子，或者和R5任选成环烷基，且成环符合价键理论；
当
Figure FDA0000110482950000032
为单键，R5为氢原子时：
R3为烷氧基，其中所述烷氧基进一步被至少两个各自独立地选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R4为氢原子；
当
Figure FDA0000110482950000033
为双键时：R3不存在，且符合价键理论；R4、R5选自氢原子；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000110482950000041
其中：
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
R3选自卤素、烷基、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R4选自烷基、氢原子，或者和R5任选成环烷基，且成环符合价键理论；
R5选自烷基、羟基或卤素，或者和R4任选成环烷基，且成环符合价键理论；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(V)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
R3选自卤素、烷基、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基进一步被至少两个各自独立地选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(VI)所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000110482950000051
其中：
R1选自环烷基或杂芳基；
当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；
R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1或2。
11.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中该化合物选自：
12.一种如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0000110482950000072
通式(IA)化合物与R1NH2反应，任选进一步脱去羟基的保护基P和P’，得到通式(I)化合物；
其中：L为离去基团，优选为卤素；
P和P’为羟基的保护基或氢原子，羟基的保护基选自烷基、苄基、硅烷基或乙酰基，或者P和P’与它们所连接的原子一起形成5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
R1、R2～R5的定义如权利要求1中所述。
13.一种如权利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0000110482950000073
通式(IIA)化合物与R1NH2反应，任选进一步脱去羟基的保护基P和P’，得到通式(II)化合物；
其中：L为离去基团，优选为卤素；
P和P’为羟基的保护基或氢原子，羟基的保护基选自烷基、苄基、硅烷基或乙酰基，或者P和P’与它们所连接的原子一起形成5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
R1、R2、R3和R5的定义如权利要求1中所述。
14.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或药学上可接受的载体或赋形剂。
15.一种根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备P2Y12受体拮抗剂的药物中的用途。
16.一种根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗或预防心肌梗塞、栓塞性发作、短暂性脑缺血性发作、外周血管病或心绞痛的药物中的用途。
17.一种根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗或预防血小板聚集紊乱的疾病的药物中的用途。
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Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN103288748A (zh) * 2013-06-21 2013-09-11 四川铂瑞生物医药有限公司 一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法
CN103304535A (zh) * 2013-06-24 2013-09-18 苏州明锐医药科技有限公司 叠氮化合物及其制备方法
CN103408399A (zh) * 2013-08-21 2013-11-27 南京欧信医药技术有限公司 一种具有光学活性的醇的合成方法
CN103508899A (zh) * 2013-10-23 2014-01-15 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体
WO2014206187A1 (zh) * 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN104744266A (zh) * 2013-12-31 2015-07-01 上虞京新药业有限公司 替格瑞洛中间体的制备方法
CN105481823A (zh) * 2015-12-08 2016-04-13 济宁医学院 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN106279095A (zh) * 2015-06-01 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法
CN106478587A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN106496179A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛云天生物技术有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺
CN106496180A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛云天生物技术有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
CN107814692A (zh) * 2017-11-14 2018-03-20 安徽诺全药业有限公司 一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法
CN107892693A (zh) * 2017-11-14 2018-04-10 安徽诺全药业有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN107936040A (zh) * 2017-12-08 2018-04-20 珠海联邦制药股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺
CN111848625A (zh) * 2019-04-24 2020-10-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法及中间体
CN112079836A (zh) * 2019-06-13 2020-12-15 中国科学院上海药物研究所 ***并嘧啶类化合物及其盐、组合物和应用
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN112915063A (zh) * 2021-01-25 2021-06-08 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
CN115368245A (zh) * 2021-05-20 2022-11-22 上海医药工业研究院 (1r,2s)-(3,4-二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法
CN115894430A (zh) * 2022-11-24 2023-04-04 四川青木制药有限公司 替格瑞洛关键中间体的制备方法
WO2023108363A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Beijing Honghui Meditech Co., Ltd Pyrimidine-annulated triazole derivatives and their use in platelet aggregation inhibition
WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN104974017B (zh) * 2014-04-09 2017-11-17 上海医药工业研究院 (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
CN115093418A (zh) * 2016-06-23 2022-09-23 豪夫迈·罗氏有限公司 对2型***素受体具有亲和力的[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶衍生物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702772D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
EP2081433A2 (en) * 2006-10-31 2009-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
WO2011058478A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Pfizer Inc. Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288748A (zh) * 2013-06-21 2013-09-11 四川铂瑞生物医药有限公司 一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法
US9604991B2 (en) 2013-06-24 2017-03-28 Suzhou Miracpharma Technology Co., Ltd. Preparation method of ticagrelor and intermediates thereof
CN103304535A (zh) * 2013-06-24 2013-09-18 苏州明锐医药科技有限公司 叠氮化合物及其制备方法
WO2014206187A1 (zh) * 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103304535B (zh) * 2013-06-24 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 叠氮化合物及其制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN103408399A (zh) * 2013-08-21 2013-11-27 南京欧信医药技术有限公司 一种具有光学活性的醇的合成方法
CN103508899A (zh) * 2013-10-23 2014-01-15 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体
CN103508899B (zh) * 2013-10-23 2015-05-27 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体
CN104744266A (zh) * 2013-12-31 2015-07-01 上虞京新药业有限公司 替格瑞洛中间体的制备方法
CN104744266B (zh) * 2013-12-31 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 替格瑞洛中间体的制备方法
CN106279095A (zh) * 2015-06-01 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法
CN105481823A (zh) * 2015-12-08 2016-04-13 济宁医学院 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN106478587A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN106496179A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛云天生物技术有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺
CN106496180A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛云天生物技术有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
CN107814692A (zh) * 2017-11-14 2018-03-20 安徽诺全药业有限公司 一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法
CN107892693A (zh) * 2017-11-14 2018-04-10 安徽诺全药业有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN107936040A (zh) * 2017-12-08 2018-04-20 珠海联邦制药股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺
CN107936040B (zh) * 2017-12-08 2019-04-09 珠海联邦制药股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
CN111848625A (zh) * 2019-04-24 2020-10-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法及中间体
CN111848625B (zh) * 2019-04-24 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法及中间体
CN112079836A (zh) * 2019-06-13 2020-12-15 中国科学院上海药物研究所 ***并嘧啶类化合物及其盐、组合物和应用
CN112915063A (zh) * 2021-01-25 2021-06-08 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN115368245A (zh) * 2021-05-20 2022-11-22 上海医药工业研究院 (1r,2s)-(3,4-二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法
CN115368245B (zh) * 2021-05-20 2024-03-22 上海医药工业研究院 (1r,2s)-(3,4-二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法
WO2023108363A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Beijing Honghui Meditech Co., Ltd Pyrimidine-annulated triazole derivatives and their use in platelet aggregation inhibition
WO2023109775A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Beijing Honghui Meditech Co., Ltd Pyrimidine-annulated triazole derivatives and their use in platelet aggregation inhibition
WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂
CN115894430A (zh) * 2022-11-24 2023-04-04 四川青木制药有限公司 替格瑞洛关键中间体的制备方法

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