ES2216623T3 - Nuevos compuestos de triazol(4,5-d)pirimidina. - Google Patents
Nuevos compuestos de triazol(4,5-d)pirimidina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(fórmula)** en donde: R1 es alquilo C3-5 de cadena lineal sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; R2 es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o mas átomos de flúor; R3 y R4 son ambos hidroxi; R es XOH, donde X es CH2, OCH2CH2 o un enlace; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, con la condición de que: cuando X es CH2 o un enlace, R1 no es propilo, cuando X es CH2 y R1 es CH2CH2CF3, butilo o pentilo, el grupo fenilo en R2 tiene que estar sustituido con flúor, cuando X es OCH2CH2 y R1 es propilo, el grupo fenilo en R2 tiene que estar sustituido con flúor.
Description
Nuevos compuestos de
triazol(4,5-d)pirimidina.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de triazol[4,5-d]pirimidina, su uso como
medicamentos, composiciones que los contienen y procesos para su
preparación.
La adhesión y agregación de las plaquetas son
sucesos iniciadores de la trombosis arterial. Aunque el proceso de
la adhesión de las plaquetas a la superficie
sub-endotelial puede desempeñar un papel importante
en la reparación de las paredes deterioradas de los vasos, la
agregación plaquetaria que esto inicia puede precipitar una oclusión
trombótica aguda de lechos vasculares vitales, conduciendo a sucesos
con alta morbilidad tales como infarto de miocardio y angina
inestable. El éxito de las intervenciones utilizadas para prevenir o
aliviar estas condiciones, tales como trombólisis y angioplastia se
pone también en compromiso por la oclusión o
re-oclusión mediada por las plaquetas.
Cierto número de caminos convergentes conducen a
la agregación plaquetaria. Cualquiera que sea el estímulo inicial,
el suceso final común es una reticulación de las plaquetas por
fijación de fibrinógeno a un sitio de fijación de la membrana, la
glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). La alta eficacia
antiplaquetaria de los anticuerpos o antagonistas para GPIIb/IIIa se
explica por su interferencia con el suceso final común. Sin embargo,
esta eficacia puede explicar también los problemas de hemorragia que
se han observado con esta clase de agentes. La trombina puede
producir agregación plaquetaria de modo independiente en gran parte
de otros caminos, pero es improbable que se presenten cantidades
sustanciales de trombina sin activación previa de las plaquetas por
otros mecanismos. Los inhibidores de la trombina tales como la
hirudina son agentes antitrombóticos altamente eficaces, pero de
nuevo pueden producir hemorragias excesivas debido a que funcionan a
la vez como agentes antiplaquetarios y anticoagulantes (The TIMI 9a
Investigators (1994), Circulation 90, pp.
1624-1630; The Global Use of Strategies to Open
Occluded Coronary Artheries (GUSTO), IIa Investigators (1994)
Circulation 90, pp. 1631-1637; Neuhaus
K.L. et al. (1994) Circulation 90, pp.
1638-1642).
Se ha encontrado que el adenosina
5'-difosfato (ADP) actúa como un mediador clave de
la trombosis. Un papel fundamental para ADP está soportado por el
hecho de que otros agentes, tales como adrenalina y
5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) producirán
únicamente agregación en presencia de ADP. La eficacia
antitrombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho de
que la misma bloquea solamente una fuente de ADP que es la liberada
de una manera dependiente del tromboxano después de la adhesión
plaquetaria (véase, v.g., Antiplatelet Trialists' Collaboration
(1994), Br. Med. J. 308, pp. 81-106 y
Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J.
308, pp. 159-168). La aspirina no tiene efecto
alguno sobre la agregación producida por otras fuentes de ADP, tales
como células deterioradas o ADP liberado en condiciones de flujo
turbulento de la sangre.
La agregación plaquetaria inducida por ADP está
mediada por el subtipo de receptor P_{2T} localizado en la
membrana plaquetaria. El receptor P_{2T} (conocido también como
P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) está implicado fundamentalmente en la
mediación de la agregación/activación plaquetaria y es un receptor
acoplado a proteína G que está todavía sin clonar. Las
características farmacológicas de este receptor han sido descritas,
por ejemplo, en las referencias publicadas por Humphries et al.,
Br. J. Pharmacology (1994), 113,
1057-1063, y Fagura et al., Br. J.
Pharmacology (1998) 124, 157-164.
Recientemente, se ha demostrado que los antagonistas de este
receptor ofrecen mejoras significativas sobre otros agentes
antitrombóticos (véase J. Med. Chem. (1999) 42, 213). De
acuerdo con ello, existe necesidad de encontrar adicionalmente
antagonistas P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) como agentes
antitrombóticos.
La Solicitud de Patente Internacional WO 9905143
expone en líneas generales una serie de compuestos de
triazol[4,5-d]pirimidina que tienen actividad como
antagonistas de P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}). Se ha
encontrado ahora que ciertos compuestos comprendidos dentro del
alcance de la Solicitud de Patente Internacional WO 9905143 pero no
descritos específicamente en ella exhiben una potencia elevada
combinada con estabilidad y biodisponibilidad metabólicas
sorprendentemente altas, por lo que la dosis terapéutica predicha
para una inhibición o agregación prolongada en el hombre presenta
ventajas.
En un primer aspecto, la invención proporciona
por consiguiente un compuesto de fórmula (I):
en
donde:
R^{1} es alquilo C_{3-5}
sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno;
R^{2} es un grupo fenilo, sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de flúor;
R^{3} y R^{4} son ambos hidroxi;
R es XOH, donde X es CH_{2}, OCH_{2}CH_{2}
o un enlace;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, o un solvato de dicha
sal,
con la condición de
que:
cuando X es CH_{2} o un enlace, R^{1} no es
propilo,
cuando X es CH_{2} y R^{1} es
CH_{2}CH_{2}CF_{3}, butilo o pentilo, el grupo fenilo en
R^{2} tiene que estar sustituido con flúor,
cuando X es OCH_{2}CH_{2} y R^{1} es
propilo, el grupo fenilo en R^{2} tiene que estar sustituido con
flúor.
Los grupos alquilo, tanto solos como formando
parte de otro grupo, son de cadena lineal y totalmente
saturados.
Convenientemente, R^{1} es un alquilo
C_{3-5} sustituido opcionalmente con uno o más
átomos de flúor. Preferiblemente, R^{1} es alquilo
C_{3-5} sustituido opcionalmente en el átomo de
carbono terminal con tres átomos de flúor. Más preferiblemente,
R^{1} es 3,3,3-trifluoropropilo, butilo o
propilo.
Convenientemente, R^{2} es fenilo o fenilo
sustituido con uno o más átomos de flúor. Preferiblemente, R^{2}
es fenilo, 4-fluorofenilo o
3,4-difluorofenilo.
Convenientemente, R es XOH, donde X es CH_{2},
OCH_{2}CH_{2} o un enlace.
Preferiblemente, R es CH_{2}OH u
OCH_{2}CH_{2}OH.
Compuestos particularmente preferidos
incluyen:
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)-tio]-3H-1,2,3-
triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;
triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)-tio]-3H-
1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol;
1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol;
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]
pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]
pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;
pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-(butiltio)-7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazol-[4,5-d]piri-
midin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol;
midin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol;
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta)]-3-[7-[[2-(3,4-difluoro-fenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)-tio]-3H-
1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hi-droxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hi-droxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoxi)-5-[7-(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-ciclopentano-1,2-diol;
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-(butiltio)-7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-tri-azol[4,5-d]
pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol;
pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol;
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-
5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol;
5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables, o solvatos de dichas sales.
De acuerdo con la invención, se proporciona
adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
donde R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se
define en la fórmula (I), o son derivados protegidos de la misma, o
R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace en el anillo de 5
miembros, o R es CH_{2}CH_{2}OR', donde R' es alquilo
C_{1-6} o bencilo; y L es un grupo lábil tal como
halógeno o SR, con un compuesto de fórmula
(III):
donde R^{2} es como se define en la fórmula
(I), o un derivado protegido de la
misma,
o en el caso en que X es un enlace:
(b) hidroxilación de un compuesto de fórmula
(IV):
donde R^{1} es como se define en la fórmula (I)
y R^{8} es H o CH_{2}CH_{2}OP^{3}, donde P^{3} es H o un
grupo protector, o R^{8} es CH_{2}COOR' donde R' es alquilo
C_{1-6} o bencilo, y Z es NH_{2}
o
donde R^{2} es como se define en la fórmula
(I),
y, para ambos (a) y (b), opcionalmente después de
ello y en cualquier orden:
convertir uno o más grupos funcionales en otros
grupos funcionales;
eliminar cualesquiera grupos protectores;
formar una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable, o un solvato de dicha sal.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden hacer
reaccionar con aminas de fórmula (III) en presencia de una base, tal
como una amina orgánica terciaria, en un disolvente inerte, tal como
diclorometano, a la temperatura ambiente o a temperatura elevada.
Otras bases adecuadas incluyen bases inorgánicas tales como
carbonato de potasio.
Los grupos hidroxi R^{3} y R^{4} pueden estar
protegidos como grupos OP^{1} y OP^{2} donde P^{1} y P^{2}
son grupos protectores. Ejemplos de grupos protectores adecuados en
los compuestos de fórmula (II) son alquilo C_{1-6}
(preferiblemente metilo), bencilo, (alquilo
C_{1-6})_{3}Si (preferiblemente
t-butildimetilsililo), y un grupo
C(O)-alquilo C_{1-6}, tal
como acetilo. Preferiblemente, los dos grupos P^{1} y P^{2},
junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo
alquilideno tal como un anillo metilideno o isopropilideno.
Alternativamente, P^{1} y P^{2} pueden formar un anillo
alcoximetilideno tal como etoximetilideno.
Los grupos protectores pueden añadirse y
eliminarse utilizando condiciones de reacción conocidas. El uso de
grupos protectores se describe con todo detalle en 'Protective
Groups in Organic Chemistry', recopilado por J.W.F. McOmie, Plenum
Press (1973), y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2ª
edición, TW Greene & PGM Wutz,
Wiley-Interscience (1991).
Los grupos protectores éster pueden eliminarse
por hidrólisis básica, por ejemplo utilizando un hidróxido metálico,
preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido
de sodio o hidróxido de litio, o un hidróxido de amonio cuaternario
en un disolvente, tal como etanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso,
a una temperatura comprendida entre 10º y 100ºC, siendo
preferiblemente la temperatura próxima a la temperatura ambiente; o
por hidrólisis ácida utilizando un ácido mineral tal como HCl o un
ácido orgánico fuerte tal como ácido tricloroacético en un
disolvente tal como 1,4-dioxano acuoso. Los grupos
protectores trialquilsililo pueden eliminarse por el uso de, por
ejemplo, una fuente de ion fluoruro, por ejemplo fluoruro de
tetra-n-butilamonio o fluoruro de
hidrógeno. Cuando uno o ambos de P^{1} y P^{2} son alquilo
C_{1-6}, la desprotección puede realizarse
utilizando tribromuro de boro. Los grupos bencilo pueden eliminarse
por hidrogenólisis utilizando un catalizador de metal de transición,
por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, bajo una atmósfera de
hidrógeno, a una presión de 1 a 5 bares, en un disolvente, tal como
ácido acético.
Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar
por diazotación de un compuesto de fórmula (V):
en donde R^{1} es como se define en la fórmula
(I), y R es como se define en la fórmula (I), o es un derivado
protegido del mismo, o es OCH_{2}CO_{2}R', donde R' es alquilo
C_{1-6} o bencilo, y L es como se define arriba y
R^{3} y R^{4} son como se define en la fórmula (I) o son
derivados protegidos de la misma, o R^{3} y R^{4} forman juntos
un enlace en el anillo de 5
miembros,
con un nitrito metálico, por ejemplo un nitrito
de metal alcalino, especialmente nitrito de sodio en ácido acuoso
diluido, por ejemplo HCl 2M, o con un nitrito de alquilo
C_{1-6}, en un disolvente inerte, a una
temperatura de aproximadamente -20 a 100ºC. Condiciones preferidas
son nitrito de isoamilo en acetonitrilo a aproximadamente 80ºC.
Un compuesto de fórmula (V) en donde R es
CH_{2}OH, R^{3} y R^{4} son hidroxilo o derivados protegidos
del mismo y L es como se define arriba, se puede preparar por
reducción de un compuesto de fórmula (VI):
en donde R^{1}, L, P^{1} y P^{2} son como
se define
arriba.
La reducción del grupo nitro puede llevarse a
cabo por ejemplo utilizando hidrogenación con un catalizador de
metal de transición a una temperatura próxima a la temperatura
ambiente, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal bajo una
atmósfera de hidrógeno, preferiblemente a una presión de 1 a 5
atmósferas, en un disolvente, por ejemplo etanol, o por utilización
de hierro en un disolvente ácido tal como ácido acético a una
temperatura de aproximadamente 100ºC.
La reducción de la lactama puede llevarse a cabo
utilizando hidruros metálicos complejos tales como hidruro de litio
y aluminio en un disolvente tal como éter o preferiblemente,
utilizando borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como
metanol.
Un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar
por reacción de un compuesto de fórmula (VII):
en donde L y R^{1} son como se define
anteriormente arriba y L^{1} es un grupo lábil, por ejemplo un
átomo de halógeno, en donde L y L^{1} son preferiblemente iguales,
con un compuesto de fórmula
(VIII):
en donde P^{1} y P^{2} son como se define
arriba, en presencia de una base tal como alquilo
C_{1-6}-M o MH, en donde M es un
ion metálico, por ejemplo
n-butil-litio, en un disolvente
inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida
entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 100ºC. Preferiblemente
se utiliza hidruro de sodio en tetrahidrofurano a la temperatura
ambiente.
Uno o más grupos funcionales pueden convertirse
en otros grupos funcionales utilizando química estándar. Un
compuesto en el que X es un enlace se puede convertir en un
compuesto en el que X es O(CH_{2})_{2} por
tratamiento con base seguido por LY donde L es un grupo lábil e Y es
(CH_{2})_{2}OH o una versión protegida del mismo, o Y es
CH_{2}COOR' donde R' es alquilo C_{1-6} o
bencilo. Un compuesto en el que R es CH_{2}CH_{2}OR' se puede
convertir en un compuesto en el que R es
O(CH_{2})_{2}OH por reducción, por ejemplo
utilizando DIBAL-H®. El grupo SR^{1} puede
interconvertirse por oxidación del azufre, por ejemplo utilizando
oxone^{TM} o mCBPA, seguido por tratamiento con un compuesto
R^{1'}-SM donde R^{1'} es un grupo R^{1}
diferente y M es un metal tal como sodio. Alternativamente, el
producto de la oxidación de azufre puede tratarse con MSH donde M es
un metal tal como sodio, seguido por tratamiento con una base y
R^{1'}X, donde R^{1'} es un grupo R^{1} diferente y X es un
grupo lábil. Bases adecuadas incluyen
N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de fórmula (II) donde R, R^{1},
R^{3} y R^{4} son como se define en la fórmula (I) o son
derivados protegidos de los mismos, o R^{3} y R^{4} forman
juntos un enlace en el anillo de 5 miembros, o R es
OCH_{2}CO_{2}R' donde R' es alquilo C_{1-6} o
bencilo, y L es un grupo lábil tal como halógeno, se puede convertir
en un compuesto de fórmula (II) donde R, R^{1}, R^{3}, y R^{4}
son como se define arriba y L es NH_{2} por tratamiento con un
agente de diazotación en presencia de un agente de halogenación,
preferiblemente nitrito de isoamilo y tetrabromuro de carbono.
Un compuesto de fórmula (II) donde R, R^{1},
R^{3} y R^{4} son como se define arriba y L es NH_{2} se puede
preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (II) donde R,
R^{1}, R^{3}, y R^{4} son como se define arriba y L es un
grupo lábil tal como halógeno, con amoniaco en un disolvente tal
como metanol.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
también por tratamiento de un compuesto de fórmula (XI)
donde R, R^{3} y R^{4} son como se define en
la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos o R es
OCH_{2}CO_{2}R' donde R' es alquilo C_{1-6} o
bencilo o R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace en el anillo de
cinco miembros, con un compuesto de fórmula (VII) como se define
arriba, seguido por reducción del grupo nitro. La reacción se lleva
a cabo en un disolvente inerte tal como diclorometano o
1,4-dioxano, en presencia de una base no nucleófila,
tal como N,N-diisopropilamina, a una temperatura de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a la
temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) forman un aspecto
adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) donde R es como se
define en la fórmula (I), R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace
en el anillo de 5 miembros, y L es SR^{1}, o un derivado protegido
del mismo, se pueden preparar por reacción de un compuesto de
fórmula (XII):
donde los grupos R^{1} son como se define en la
fórmula (I), con un compuesto de fórmula
(XIII):
en la cual R^{7} es H o un derivado protegido
del mismo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un
complejo de metal de transición adecuado, preferiblemente
tetraquistrifenilfosfina-paladio(0).
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XIV):
por reacción con un compuesto R'X donde R' es
como se define en la fórmula (I) y X es un grupo lábil tal como
halo, seguido por
ciclación.
Los compuestos de fórmula (XI) donde R es OH o
una versión protegida del mismo y R^{3} y R^{4} son como se
define en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos se
pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XIII) donde
R^{7} es H o un grupo protector por tratamiento con un bis-éster
de ácido imidodicarbámico utilizando catálisis con paladio seguida
por hidroxilación del enlace doble, y opcionalmente, desprotección
del nitrógeno. Preferiblemente se utilizan
bis-(1,1-dimetiletil)éster del ácido
imidodicarbónico y
tetraquistrifenilfosfina-paladio(0), seguidos
por te-tróxido de osmio y desprotección utilizando
ácido clorhídrico en metanol.
Los compuestos de fórmula (XI), donde R es
OCH_{2}CO_{2}R' donde R' es alquilo C_{1-6} y
R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace en el anillo de cinco
miembros, se pueden formar a partir de compuestos de fórmula (XIII),
donde R^{7} es H o un grupo protector, por tratamiento con una
azida en presencia de un catalizador de paladio, seguido por
reducción de la azida y alquilación del alcohol como se ha descrito
previamente.
Los compuestos de fórmula (XI), donde R es
OCH_{2}CH_{2}OH y R^{3} y R^{4} son como se define en la
fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XI) donde R es OH y
R^{3} y R^{4} son como se define en la fórmula (I) o son
derivados protegidos de los mismos, por protección del nitrógeno,
alquilación del alcohol utilizando un éster de ácido
2-halo-acético, seguido por
reducción del éster y desprotección del nitrógeno. Los autores de la
invención prefieren la protección del nitrógeno como un derivado
carbobenciloxi utilizando cloroformiato de bencilo seguido por
alquilación del alcohol utilizando bromoacetato de etilo y
t-butóxido de potasio, reducción del éster
utilizando borohidruro de litio en tetrahidrofurano y desprotección
del nitrógeno por hidrogenación en presencia de paladio sobre
carbono. Adicionalmente, los autores de la invención prefieren el
caso en que los alcoholes R^{3} y R^{4} están protegidos como un
anillo de isopropilideno.
Las aminas de fórmula (III) se pueden preparar
utilizando procedimientos descritos en H Nishiyama et al.,
Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical
Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and
Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre:
Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, p. 120, J. Vallgarda et
al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461, o en la Solicitud de
Patente Internacional WO 9905143.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden formar por reacción del ácido libre, o una sal del mismo, o
la base libre, o una sal o un derivado de la misma, con uno o más
equivalentes de la base apropiada (por ejemplo hidróxido de amonio
sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} o un
hidróxido de metal alcalino o metal alcalino-térreo)
o el ácido apropiado (por ejemplo un hidrácido halogenado
(especialmente HCl), ácido sulfúrico, oxálico o fosfórico). La
reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o un medio en el que
la sal es insoluble o un disolvente en el cual la sal es soluble,
v.g. agua, etanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, que puede
eliminarse a vacío, o por liofilización. La reacción puede ser
también un proceso de metátesis o se puede llevar a cabo sobre una
resina cambiadora de iones. Se prefieren las sales no tóxicas
fisiológicamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales,
v.g. en el aislamiento o la purificación del producto.
Los compuestos de la invención actúan como
antagonistas de los receptores P_{2T}(P2Y_{ADP} o
P2T_{AC}). Por esta razón, los compuestos son útiles en terapia,
con inclusión de la terapia de combinación, estando particularmente
indicados para uso como: inhibidores de la activación, agregación y
desgranulación plaquetaria, promotores de la desagregación de las
plaquetas, agentes anti-trombóticos o en el
tratamiento o la profilaxis de la angina inestable, complicaciones
trombóticas arteriales primarias de la ateroesclerosis tales como
accidente cerebrovascular trombótico fulminante o embólico ataques
isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto de
miocardio con o sin trombólisis, complicaciones arteriales debidas a
intervenciones en enfermedad ateroesclerótica tales como
angioplastia, con inclusión de angioplastia coronaria (PTCA),
endarterectomía, colocación de dilatadores ("stents"), cirugía
de injerto coronaria y de otros vasos, complicaciones trombóticas de
deterioro quirúrgico o mecánico tales como recuperación de tejidos
consecutiva a traumatismo accidental o quirúrgico, cirugía
reconstructiva con inclusión de colgajos de piel y de músculo,
condiciones con un componente difuso trombótico/de consumo de
plaquetas tales como coagulación intravascular diseminada, púrpura
trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico,
complicaciones trombóticas de la septicemia, síndrome de dificultad
respiratoria de los adultos, síndrome
anti-fosfolípidos, trombocitopenia inducida por
heparina y pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis
venosa tal como trombosis venosa profunda, enfermedad venooclusiva,
condiciones hematológicas tales como enfermedad mieloproliferativa,
con inclusión de trombocitemia, enfermedad de células falciformes; o
en la prevención de la activación de las plaquetas inducida
mecánicamente in vivo, tal como derivación
cardio-pulmonar y oxigenación de membranas
extracorpóreas (prevención de la microtromboembolia), activación de
las plaquetas inducida mecánicamente in vitro, tal como el
uso en la preservación de productos de sangre, v.g. concentrados de
plaquetas, u oclusión de una derivación tal como en la diálisis y
plasmaféresis renal, trombosis secundaria a deterioro/inflamación
vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis,
enfermedad intestinal inflamatoria y rechazo de trasplantes de
órganos, condiciones tales como migraña, fenómeno de Raynaud,
condiciones en las cuales las plaquetas pueden contribuir al proceso
de enfermedad inflamatoria subyacente en la pared vascular tales
como la formación/progresión de la placa ateromatosa,
estenosis/restenosis y en otras condiciones inflamatorias tales como
asma, en las cuales las plaquetas y factores derivados de las
plaquetas están implicados en el proceso de enfermedad inmunológica.
Indicaciones adicionales incluyen tratamiento de trastornos del CNS
y prevención del crecimiento y la propagación de los tumores.
De acuerdo con la invención, se proporciona
adicionalmente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención
como un ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento o la prevención de los trastornos arriba
indicados. En particular, los compuestos de la invención son útiles
para tratamiento del infarto de miocardio, accidente cerebrovascular
trombótico fulminante, ataques isquémicos transitorios, enfermedad
vascular periférica, y angina estable e inestable, especialmente
angina inestable. Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también en un método de tratamiento o prevención de los trastornos
arriba indicados que comprende administrar a una persona que padece
o es propensa a padecer un trastorno de este tipo una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
invención.
Los compuestos se pueden administrar por vía
local externa, v.g. al pulmón y/o las vías aéreas, en la forma de
soluciones, suspensiones, aerosoles HFA y formulaciones de polvo
seco; o sistémicamente, v.g. por administración oral en la forma de
tabletas, píldoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por
administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones
parenterales estériles, por administración subcutánea, o por
administración rectal en la forma de supositorios o
transdérmicamente.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en sí mismos o como composición farmacéutica que
comprende el compuesto de la invención en combinación con un
diluyente, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Son
particularmente preferidas composiciones que no contienen material
capaz de causar una reacción adversa, v.g. una reacción
alérgica.
Las formulaciones de polvo seco y los aerosoles
HFA presurizados de los compuestos de la invención pue-
den administrarse por inhalación oral o nasal. Para la inhalación, el compuesto está, de modo deseable, finamente dividido. Los compuestos de la invención se pueden administrar también por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o multidosis, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración.
den administrarse por inhalación oral o nasal. Para la inhalación, el compuesto está, de modo deseable, finamente dividido. Los compuestos de la invención se pueden administrar también por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o multidosis, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración.
Una posibilidad consiste en mezclar el compuesto
finamente dividido con una sustancia vehículo, v.g. un mono-, di- o
polisacárido, un alcohol-azúcar u otro poliol.
Vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. Alternativamente,
el compuesto finamente dividido puede estar recubierto por otra
sustancia. La mezcla de polvos puede dispensarse también en cápsulas
de gelatina dura, cada una de las cuales contiene la dosis deseada
del compuesto activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente
dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de
inhalación. Este polvo esferonizado puede llenarse en el depósito de
fármaco de un inhalador multidosis, v.g., el conocido como
Turbuhaler® en el cual una unidad de dosificación mide la dosis
deseada que es inhalada luego por el paciente. Con este sistema, se
suministra al paciente el compuesto activo con o sin una sustancia
vehículo.
La composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la invención puede ser convenientemente tabletas,
píldoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para administración
oral; soluciones parenterales o subcutáneas estériles, suspensiones
para administración parenteral, o supositorios para administración
rectal.
Para administración oral, el compuesto activo
puede mezclarse con un adyuvante o un vehículo, v.g. lactosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata,
almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un
aglomerante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un
lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio,
polietilenglicol, ceras, parafina, y análogos, y comprimirse luego
en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos,
preparados como se describe arriba, pueden recubrirse con una
solución concentrada de azúcar que puede contener v.g. goma arábiga,
gelatina, talco, dióxido de titanio, y análogos. Alternativamente,
la tableta puede recubrirse con un polímero adecuado disuelto, sea
en un disolvente orgánico fácilmente volátil, o un disolvente
acuoso.
Para la preparación de cápsulas de gelatina
blanda, el compuesto se puede mezclar, v.g. con un aceite vegetal o
polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener
gránulos del compuesto utilizado los excipientes mencionados
anteriormente para tabletas, v.g. lactosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. Asimismo, las
formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco pueden introducirse
en cápsulas de gelatina dura.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral
pueden encontrarse en la forma de jarabes o suspensiones,
por ejemplo soluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
por ejemplo soluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
La invención se ilustra por los ejemplos no
limitantes siguientes.
En los ejemplos, los espectros NMR se midieron en
un espectrómetro Varian Unity Inova 300 ó 400 y los espectros MS se
midieron como sigue: se obtuvieron los espectros EI en un
espectrómetro VG 70-250S o Finnigan Mat
Incos-XL; los espectros FAB se obtuvieron en un
espectrómetro VG70-250SEQ, y los espectros ESI y
APCI se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o un
espectrómetro Micromass Platform. Las separaciones por HPLC
preparativa se realizaron generalmente utilizando una columna
Novapak®, Bondapak® o Hypersil®compactada con sílice de fase inversa
BDSC-18. La cromatografía súbita (indicada en los
ejemplos como (SiO_{2})) se llevó a cabo utilizando sílice Fisher
Matrix, 35-70 \mum. Para los ejemplos que
mostraron la presencia de rotámeros en los espectros NMR del protón,
se citan únicamente los desplazamientos químicos del rotámero
principal.
Una mezcla de ácido
3-(4-fluorofenil)-2-propenoico
(3,0 g) y cloruro de tionilo (5,0 ml) se agitó a 70ºC durante 1
hora, y la mezcla de reacción se concentró luego a presión reducida.
El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con diclorometano y
se disolvió luego en tolueno (10 ml). A una suspensión de hidruro de
sodio (dispersión al 60% en aceite; 0,99 a) en tolueno (40 ml) se
añadió una solución de
[3aS-(3a\alpha,6\alpha,7a\beta)]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-
bencisotiazol-2,2-dióxido (3,89 g)
en tolueno (40 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se
añadió luego a la mezcla de reacción la solución descrita arriba y
la suspensión resultante se agitó durante 16 horas. Se añadió agua
(200 ml), se recogieron los componentes orgánicos y la fase acuosa
se extrajo en diclorometano (3 x 100 ml). Los componentes orgánicos
se reunieron, se secaron y se concentraron. La recristalización
(etanol) dio el compuesto del subtítulo como agujas incoloras (5,92
g).
MS (APCI) 364 (M+H^{+}, 100%).
Una solución de diazometano (2,9 g) en éter (150
ml) (preparada como se describe en Vogel's Textbook of Practical
Organic Chemistry, 5ª edición, Longman Scientific and Technical, p.
432) se añadió a una solución del producto del paso a) (5,90 g) y
acetato de paladio(II) (18 mg) en diclorometano (350 ml) a
0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 horas. Se
añadió ácido acético (5 ml) y la mezcla de reacción se lavó luego
con solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y los
componentes orgánicos se filtraron a través de un pequeño bloque de
sílice. Después de concentración a vacío, el residuo se recristalizó
(etanol) para dar el compuesto del subtítulo como agujas incoloras
(3,81 g).
MS (APCI) 378 (M+H^{+}, 100%).
Una suspensión del producto del paso b) (3,74 g)
e hidróxido de litio monohidratado (4,11 g) en tetrahidrofurano (100
ml)/agua (3 ml) se agitó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en agua (100
ml), se acidificó con HCl 2N y se extrajo en diclorometano (3 x 75
ml). Los componentes orgánicos se secaron y se concentraron. La
purificación (SiO_{2}, isohexano:dietiléter 2:1 como eluyente) dio
el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1,78 g).
MS (APCI) 179 (M-H^{+},
100%).
A una solución del producto del paso c) (1,78 g)
y trietilamina (2,7 ml) en acetona/agua (10:1, 23 ml) a 0ºC, se
añadió cloroformiato de etilo (2,0 ml) durante 5 min. La solución se
mantuvo a 0ºC durante 30 minutos antes de la adición de azida de
sodio (1,52 g) en agua (6 ml). Después de 1 hora más, se añadió agua
(350 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con tolueno (3 x 100
ml). Los extractos orgánicos se reunieron y se secaron, después de
lo cual se calentaron a reflujo durante 2 horas detrás de una
pantalla de aire forzado. Después de enfriar la solución, se añadió
HCl 6N (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se
añadió agua (150 ml) y la fase acuosa se basificó con NaOH 2N (aq),
y se extrajo luego en diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica
se secó y se concentró. La amina se disolvió en etanol (5 ml) y se
añadió una solución de ácido L-tartárico (1,48 g) en
etanol (20 ml). Después de 20 minutos, se recogió el sólido,
proporcionando el compuesto del subtítulo como agujas incoloras
(1,12 g).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
1,07-1,39 (1H, m), 1,22-1,29 (1H,
m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,64-2,70
(1H, m), 3,95 (2H, s), 7,06-7,19 (4H, m).
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,29
g) a una solución de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(preparado como se describe en la Solicitud de Patente Internacional
WO 9703084) (1,0 g) y el producto del paso d) (0,75 g) en
diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas, se lavó luego con agua, se
secó y se evaporó. El residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de
etilo:isohexano 1:1 como eluyente) para proporcionar el compuesto
del subtítulo (1,25 g).
MS (APCI) 515 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (70%, 1,8 g) a una suspensión
del producto del paso e) (1,25 g) en etanol (25 ml) y la solución
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato
de etilo (500 ml), se lavó con solución acuosa de metabisulfito de
sodio al 10% (2 x 100 ml) y solución acuosa al 10% de bicarbonato de
sodio (2 x 100 ml), se secó luego y se concentró para proporcionar
el compuesto del subtítulo (1,4 g).
MS (APCI) 547 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (1,4 g)
a una solución del producto del paso f) (1,4 g) en
dimetil-sulfóxido (20 ml) y la solución se agitó a
la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió salmuera (150
ml) y la mezcla se acidificó con ácido acético y se extrajo luego
con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó y se
concentró, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x
100 ml). El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (20
ml), y se añadieron luego N,N-diisopropiletilamina (0,33 g) y
bromuro de 3,3,3-trifluoropropilo (0,48 g). Después
de agitar a 50ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (100 ml), se lavó luego con salmuera acuosa (3
x 100 ml), se secó y se concentró, después de lo cual se purificó el
residuo (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 1:1 como eluyente)
para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,4 g).
MS (APCI) 569 (M+H^{+}, 100%)
Una solución del producto del paso g) (1,4 g) en
ácido trifluoroacético (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (400 ml), se lavó luego con solución de
bicarbonato de sodio (400 ml), se secó y se evaporó. El residuo se
purificó (SiO_{2}, metanol:cloroformo 3:47 como eluyente) para
proporcionar el compuesto del título (0,44 g).
MS (APCI) 529 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,42
(1H, d), 7,27-7,22 (2H, m),
7,14-7,08 (2H, m), 5,01-4,95 (2H,
m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,44-4,41
(1H, m), 3,87-3,84 (1H, m),
3,50-3,45 (2H, m), 3,26-3,13 (3H,
m), 2,60-2,55 (1H, m), 2,28-2,20
(2H, m), 2,10-2,06 (1H, m),
1,90-1,80 (1H, m), 1,49-1,46 (1H,
m), 1,33-1,30 (1H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 1, paso a) utilizando ácido
3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico.
MS (APCI) 382 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 1, paso b) utilizando el producto del paso
a).
MS (APCI) 396 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 1, paso c) utilizando el producto del paso
b).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,06 (1H, dt, J
= 10,0, J = 8,5 Hz), 6,93-6,80 (2H, m),
2,58-2,52 (1H, m), 1,88-1,82 (1H,
m), 1,66 (1H, dt, J = 9,2, J = 5,2 Hz), 1,34 (1H, ddd,
J = 8,5, J = 6,5, J = 4,8 Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 1, paso d) utilizando el producto del paso
c).
MS (APCI) 170 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió nitrito de isoamilo (5,1 ml) a una
solución de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[[5-amino-6-cloro-2-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-4-pirimidinil]-amino]-tetra-hidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(preparado como se describe en la Solicitud de Patente Internacional
WO 9703084) (8,1 g) en acetonitrilo (1000 ml) y la solución se
calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se
concentró y se purificó (SiO_{2}, dicloroetano:acetato de etilo
4:1 como eluyente) para proporcionar un compuesto intermedio que se
convirtió en el compuesto del subtítulo por el método del Ejemplo 1,
paso e) utilizando el producto del paso d).
MS (APCI) 587 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 1,
paso h) utilizando el producto del paso e).
MS (APCI) 547 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,43
(1H, d), 7,35-7,28 (2H, m),
7,14-7,02 (1H, m), 5,01-4,96 (2H,
m), 4,72-4,69 (2H, m), 4,42 (1H, q),
3,87-3,84 (1H, m), 3,50-3,44 (2H,
m), 3,25-3,12 (3H, m), 2,58-2,50
(2H, m), 2,28-2,21 (3H, m),
1,85-1,80 (1H, m), 1,52-1,50 (1H,
m), 1,39-1,37 (1H, m).
A una suspensión de hidruro de sodio lavado con
éter (dispersión al 60% en aceite; 0,31 g) en tetrahidrofurano (30
ml) se añadió ácido
imidodicarbónico-bis-(1,1-dimetiletil)éster
(1,84 g). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. A la mezcla, a
la temperatura ambiente, se añadieron luego
(1S-cis)-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
(0,5 g) y
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0)
(0,18 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, y se
purificó luego (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:9 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
incoloro (0,90 g).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,43
(18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (1H,
dt, J = 12,6, 7,4 Hz), 4,51-4,57 (1H, m),
4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 5,4 Hz),
5,71-5,77 (2H, m).
A una solución del producto del paso a) (17,1 g)
en tetrahidrofurano (500 ml)/agua (50 ml) se añadió
N-metilmorfo-
lina-N-óxido (9,4 g) seguido por tetróxido de osmio (10 ml, solución al 2,5% en t-butanol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días y se trató luego con hidrosulfito de sodio (6,0 g). La suspensión se filtró a través de Celita y el producto se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:1 como eluyente) para proporcionar el compuesto del subtítulo (19,1 g).
lina-N-óxido (9,4 g) seguido por tetróxido de osmio (10 ml, solución al 2,5% en t-butanol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días y se trató luego con hidrosulfito de sodio (6,0 g). La suspensión se filtró a través de Celita y el producto se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:1 como eluyente) para proporcionar el compuesto del subtítulo (19,1 g).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,44
(18H, s), 1,46-1,60 (1H, m),
1,97-2,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H,
m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21
(2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J =
5,9 Hz), 4,82 (1H, d, J = 4,6 Hz)
El producto del paso b) (17,4 g) en HCl 6M (100
ml)/metanol (500 ml) se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó
y se destiló luego azeotrópicamente con tolueno (4 x 200 ml) para
proporcionar un polvo incoloro (8,7 g). Este sólido se suspendió en
acetona (250 ml) que contenía 2,2-dimetoxipropano
(25 ml) y cHCl (0,2 ml) y se calentó luego a reflujo durante 2
horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se destiló azeotrópicamente
con tolueno (3 x 200 ml). El residuo se disolvió en ácido acético
acuoso al 20% y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se
destiló azeotrópicamente con tolueno (4 x 200 ml) para proporcionar
el compuesto del subtítulo (10,1 g).
MS (APCI) 174 (M+H^{+}, 100%).
Una solución del producto del paso c) (10,0 g) y
N,N-diisopropiletilamina (35 ml) en tetrahidrofurano
(600 ml) se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y la solución
se añadió durante 1 hora a una solución de
4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidina
(preparada como se describe en la Solicitud de Patente Internacional
WO 9703084) (25,6 g) en tetrahidrofurano (1000 ml) y se agitó
durante 2 horas más. El volumen de disolvente se redujo a vacío y se
añadió acetato de etilo (1000 ml). La mezcla se lavó con agua y las
capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron
(SiO_{2}, isohexano-acetato de etilo como
eluyente) para proporcionar el compuesto del subtítulo (14,2 g).
MS (APCI) 405 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió hierro en polvo (3,0 g) a una solución
agitada del producto del paso d) (2,7 g) en ácido acético (100 ml).
La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas, se concentró a la mitad de su volumen, se diluyó con acetato
de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró
para proporcionar el compuesto del subtítulo (2,0 g).
MS (APCI) 375 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió nitrito de isoamilo (1,1 ml) a una
solución del producto del paso e) (2,0 g) en acetonitrilo (100 ml) y
la solución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción
enfriada se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de
etilo:isohexano 1:3 como eluyente) para proporcionar el compuesto
del subtítulo (1,9 g).
MS (APCI) 386 (M+H^{+}, 100%)
El producto del paso f) (13,2 g) en
tetrahidrofurano (200 ml) que contenía 0,88 amoniaco (5 ml) se agitó
durante 2 horas y se concentró luego a sequedad y el residuo se
repartió entre agua y acetato de etilo. Los componentes orgánicos se
secaron y se concentraron luego para proporcionar el compuesto del
subtítulo (12,5 g).
MS (APCI) 367 (M+H^{+}, 100%).
A una solución del producto del paso g) (0,50 g)
en tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC, se añadió
butil-litio
(0,62 ml de 2,5N en hexanos). Después de 20 minutos, la suspensión se trató con una solución de éster metílico del ácido trifluorometanosulfoniloxi-acético, (0,34 g) (preparado de acuerdo con el método de Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) en tetrahidrofurano (10 ml). La solución resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se concentró y purificó luego (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 4:6 como eluyente) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,25 g).
(0,62 ml de 2,5N en hexanos). Después de 20 minutos, la suspensión se trató con una solución de éster metílico del ácido trifluorometanosulfoniloxi-acético, (0,34 g) (preparado de acuerdo con el método de Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) en tetrahidrofurano (10 ml). La solución resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se concentró y purificó luego (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 4:6 como eluyente) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,25 g).
MS (APCI) 439 (M+H^{+}, 100%).
El producto del paso h) (1,1 g) y nitrito de
isoamilo (2,4 ml) en bromoformo (30 ml) se calentaron a 80ºC durante
30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se purificó (SiO_{2},
acetato de etilo:isohexano 1:4 como eluyente) para proporcionar el
compuesto del subtítulo (0,44 g).
MS (APCI) 502/4 (M+H^{+}), 504 (100%).
A una mezcla de los productos del paso i) (0,80
g) y el Ejemplo 2, paso d) (0,61 g) en diclorometano (25 ml) se
añadió N,N-diisopropiletilamina (0,85 ml). La solución
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y se
concentró luego a vacío. La purificación (SiO_{2},
isohexano:acetato de etilo 3:1 como eluyente) dio el compuesto del
subtítulo como una espuma incolora (0,77 g).
MS (APCI) 591 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió DIBAL-H® (solución 1,0M
en hexanos, 5,15 ml) a una solución enfriada en hielo del producto
del paso j) (0,76 g) en tetrahidrofurano (1 ml) y la solución se
agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (75
ml). Se añadió una solución acuosa saturada de tartrato
sódico-potásico (75 ml) y la mezcla se agitó
enérgicamente durante 16 horas. Se recogieron los componentes
orgánicos y la fase acuosa se re-extrajo con acetato
de etilo (2 x 50 ml). Los componentes orgánicos reunidos se secaron
y se concentraron, y el residuo se purificó (SiO_{2},
isohexano:acetato de etilo 1:1 como eluyente) para proporcionar el
compuesto del subtítulo (0,63 g).
MS (APCI) 563 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 1,
paso h) utilizando el producto del paso k).
MS (APCI) 523 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,95
(1H, d, J = 3,3 Hz), 7,39-7,21 (2H, m),
7,10-7,00 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 6,4 Hz),
5,05 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,96 (1H, q, J = 9,0 Hz),
4,62-4,54 (2H, m), 3,95 (1H, br s),
3,79-3,73 (1H, m), 3,55-3,47 (4H,
m), 3,20-3,13 (1H, m), 2,98-2,81
(2H, m), 2,63 (1H, dt, J = 13,6, 8,5 Hz),
2,29-2,21 y 2,16-2,09 (1H, m),
2,07-2,00 (1H, m), 1,73-1,33 (4H,
m), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3,
paso g) utilizando
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propil-
tio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (preparado como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 9703084). El producto bruto se purificó (SiO_{2}, metanol:diclorometano 1:19 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo.
tio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol (preparado como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 9703084). El producto bruto se purificó (SiO_{2}, metanol:diclorometano 1:19 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo.
MS (APCI) 381 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 1,
paso f) utilizando el producto del paso a).
MS (APCI) 413 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió 1-butanotiol (2,38 ml)
en DMF (25 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 1,09 g) en
DMF (50 ml). Después de una hora, se añadió gota a gota una solución
del producto del paso b) (3,66 g) en DMF (65 ml) y la mezcla
resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se
añadió lentamente a una solución de bicarbonato de sodio acuoso
saturado (1000 ml) y se extrajo luego en acetato de etilo (3 x 200
ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, y
el residuo se purificó (SiO_{2}, metanol:diclorometano 1:19 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (3,32 g).
MS (APCI) 395 (M+H^{+}, 100%).
A una solución del producto del paso c) (3,3 g)
en diclorometano (50 ml) se añadieron piridina (2,7 ml),
4-dimetilaminopiridina (0,4 g) y anhídrido acético
(2,0 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche, se concentró a vacío y se purificó (SiO_{2},
dietil-éter-isohexano 3:2 como eluyente) para
proporcionar el compuesto del subtítulo (2,7 g).
MS (APCI) 437 (M+H^{+}), 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3,
paso i) utilizando el producto del paso d).
MS (APCI) 500/502 (M+H^{+}, 500 (100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3,
paso j) utilizando el producto del Ejemplo 2, paso d) y el producto
del paso e).
MS (APCI) 589 (M+H^{+}, 100%).
El producto del paso f) (0,64 g) en ácido acético
acuoso al 80% (30 ml) se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla
enfriada se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se
extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró
a vacío para dar una goma que se disolvió en metanol (50
ml)/solución acuosa al 10% de carbonato de potasio (3 ml). La
solución se agitó durante 30 minutos, se neutralizó con ácido
acético, y se concentró a vacío. La purificación (SiO_{2},
metanol:diclorometano 1:19 como eluyente) dio un sólido que se
recristalizó (acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0,25
g).
MS (APCI) 507 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34
(1H, br), 7,40-7,23 (2H, m),
7,11-7,00 (1H, m), 5,06-4,93 (2H,
m), 4,76-4,67 (2H, m), 4,48-4,38
(1H, m), 3,91-3,84 (1H, m),
3,56-3,39 (2H, m), 3,21-3,08 (1H,
m), 3,03-2,83 (2H, m), 2,32-2,17
(1H, m), 2,17-2,03 (2H, m),
1,91-1,77 (1H, m), 1,71-1,32 (4H,
m), 1,32-1,17 (2H, m), 0,81 (3H, t).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 1,
paso e) utilizando el producto del Ejemplo 1, paso d) y el producto
del Ejemplo 3, paso f).
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 1,
paso f) utilizando el producto del paso a).
MS (APCI) 532 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 4,
paso c), utilizando el producto del paso b).
MS (APCI) 515 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 1,
paso h) utilizando el producto del paso c).
MS (APCI) 575 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,26-7,22 (2H, m), 7,11 (2H, t),
4,99-4,90 (1H, m), 4,67-4,63 (1H,
m), 3,93 (1H, s), 3,77 (1H, bs), 3,35-3,13 (1H, m),
3,00-2,80 (2H, m), 2,59-2,51 (1H,
m), 2,15-2,11 (1H, m), 1,91-1,86
(1H, m), 1,53-1,41 (3H, m),
1,35-1,30 (1H, m), 1,22 (2H, sex), 0,80 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 1, paso f) utilizando el producto del
Ejemplo 3, paso 1).
MS (APCI) 555 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método del Ejemplo 1, paso g) utilizando el producto del paso
a).
MS (APCI) 555 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,45
(1H, d), 7,36-7,05 (3H, m), 5,05 (1H, d), 5,02 (1H,
d), 4,95 (1H, m), 4,60 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,47
(4H, m), 3,30-3,11 (3H, m),
2,63-2,49 (3H, m), 2,19 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,53
(1H, m), 1,40 (1H, m).
Una solución de azida de sodio (4,70 g) en agua
desgasificada (25 ml) se añadió a una solución de acetato de
(1R,4S)-4-hidroxi-2-ciclopenten-1-ilo
(9,99 g) en tetrahidrofurano (60 ml) y se agitó durante 10 min. Se
añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
(365 mg) y se agitó durante 10 min. Se separó la capa acuosa y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas
se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron en una
columna corta (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:2 como
eluyente) para proporcionar un aceite amarillo. Se disolvió éste en
tetrahidrofurano (25 ml) y se añadió lentamente a una suspensión de
hidruro de sodio (2,94 g, dispersión al 60% en aceite) en
tetrahidrofurano (60 ml) a -78ºC. Se añadió una solución de
bromoacetato de etilo (8,2 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) y la
mezcla se dejó calentar a 20ºC y se agitó durante 30 min. Se añadió
solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con
éter. Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y
se purificaron (SiO_{2}, éter:isohexano 1:5 como eluyente) para
proporcionar un aceite incoloro. Una solución de este aceite y
trifenilfosfina (17,89 g) en tetrahidrofurano (90 ml) se agitó
durante 10 min. Se añadió agua (15 ml) y la solución se agitó
durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno y se purificó luego (SiO_{2},
acetato de etilo y luego acetato de
etilo-metanol-amoniaco (90:9:1) como
eluyente) para proporcionar un aceite amarillo pálido (7,14 g).
Una solución de este compuesto en
tetrahidrofurano (50 ml) se añadió durante 25 min a una solución de
4,6-dicloro-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-pirimidina
(preparada como se describe en la Solicitud de Patente Internacional
WO 9703084) (24,8 g) y
N,N-diiso-propiletilamina (77,5 ml) en
tetrahidrofurano seco (100 ml) y se agitó luego durante 30 minutos.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (3 veces). Se secaron
las capas orgánicas (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron
(SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:4 como eluyente) para
proporcionar el compuesto del subtítulo (7,39 g).
MS (APCI) 367/9
(M-(EtO_{2}CCH_{2}O)^{+}), 367 (100%)
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3,
pasos e) y f) utilizando el producto del paso a).
MS (APCI) 348/50
(M-(EtO_{2}CCH_{2}O)^{+}), 348 (100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3,
paso g) utilizando el producto del paso b).
MS (APCI) 433 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3,
paso k) utilizando el producto del paso c).
MS (APCI) 391 (M+H^{+}, 100%).
Una solución del producto del paso d) (454 mg),
tetróxido de osmio (0,17 ml de solución 0,1M en t-butanol),
N-metilmorfolina-N-óxido (210 mg) y piridina
(0,09 ml) en acetona (5 ml) y agua (1 ml) se calentó a 70ºC durante
5 horas. Se añadió hidrosulfito de sodio (330 mg) en agua (1 ml), se
eliminó el disolvente a vacío y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno. Una solución de éste y ácido
p-toluenosulfónico (50 mg) en acetona (5 ml) y
2,2-dimetoxipropano (2 ml) se agitó durante 3 h. Se
eliminó el disolvente a vacío, se añadió solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se secaron las capas orgánicas (MgSO_{4}), se concentraron
y se purificaron (SiO_{2}, isohexano:acetona 5:2 como eluyente)
para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco
(367 mg).
MS (APCI) 465 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3,
paso i) utilizando el producto del paso e).
MS (APCI) 528/30 (M+H^{+}), 528 (100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3,
paso j) utilizando el producto del paso f) y
(1R-trans)-2-fenilciclopropanamina,
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutano-dioato
(1:1) (preparado como ha sido descrito por L.A. Mitscher et
al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044).
MS (APCI) 581 (M+H^{+}, 100%).
Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 1,
paso h) utilizando el producto del paso g).
MS (APCI) 540 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,35-7,16 (5H, m), 4,97 (1H, q),
4,62-4,54 (1H, m), 3,98-3,92 (1H,
m), 3,78-3,72 (1H, m), 3,55-3,44
(4H, m), 3,26-3,19 (2H, m),
3,16-3,07 (1H, m), 2,70-2,61 (1H,
m), 2,58-2,52 (1H, m), 2,23-2,18
(1H, m), 2,05-1,97 (1H, m), 1,86 (1H, s),
1,54-1,46 (1H, m), 1,38-1,30 (1H,
m).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 1, paso e) utilizando el producto del
Ejemplo 3, paso f) y el producto del Ejemplo 2, paso d).
MS (APCI) 519 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 1, paso f) utilizando el producto del paso
a).
MS (APCI) 551 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método del Ejemplo 4, paso c) utilizando el producto del paso
b).
MS (APCI) 533 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método del Ejemplo 1, paso h) utilizando el producto del paso
c).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,15-6,98 (3H, m), 6,67 (1H, s),
5,11-5,09 (1H, m), 4,82-4,76 (1H,
m), 4,34-4,21 (3H, m), 3,7 (1H, s),
3,2-2,92 (4H, m), 2,77 (1H, m),
2,42-2,36 (1H, m), 2,2-2,18 (1H, m),
1,42-1,25 (6H, m), 0,9 (3H, q).
MS (APCI) 493 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió carbonato de potasio (39,3 g) a una
suspensión de hidrocloruro de
[3\alphaR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-amino-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol
(preparada como se describe en el documento WO 9905142) (27,1 g) en
4-metil-2-pentanona
(500 ml). Se añadió luego agua (150 ml) seguida por adición de
cloroformiato de bencilo gota a gota (23,1 g). La mezcla de reacción
se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas antes de separar
la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con
4-metil-2-pentanona
(2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y el
residuo se purificó (SiO_{2}, diclorometano:metanol, 95:5 a 90:10
como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (39,23 g).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,32 (5H, m), 5,65
(1H, br s), 5,10 (2H, br s), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1H,
m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, br s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s),
1,26 (3H, s).
Se añadió terc-butóxido de
potasio (3,6 g) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 5 minutos a una
solución del producto del paso a) (39,23 g) en tetrahidrofurano (200
ml). Después de 15 minutos, se añadió gota a gota bromoacetato de
etilo (3,7 ml) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 10 minutos, y se añadió luego una nueva cantidad de
bromoacetato de etilo (3,7 ml x 4). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 2 horas más. Se añadió luego poco a poco borohidruro de
litio (2,79 g) a la suspensión resultante y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura inferior a 5ºC durante 16 horas. Se añadió gota
a gota ácido acético glacial (23 g) a la mezcla fría. Después de
agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota agua (100 ml) y la
mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se separaron luego
las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio
saturado y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se
purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano, 25:75 a 50:50 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H^{+}, 100%).
Una suspensión de paladio al 5% sobre carbón
vegetal (4 g) en etanol se añadió a una solución del producto del
paso b) (39,96 g) en etanol (250 ml) y la mezcla se hidrogenó a 1,2
bares durante 20 horas. Se separó el catalizador por filtración y el
filtrado se concentró para dar el compuesto del subtítulo (23,65
g).
MS (APCI) 160 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 3, paso e) utilizando
2-(butiltio)-4,6-dicloro-5-nitro-pirimidina
(preparada como se describe en el documento DE 2223644).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 4,20 (2H, br s), 3,10
(2H, t), 1,70 (2H, m), 1,47 (2H, m), 0,95 (3H, t)
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 3, paso d) utilizando los productos de los
pasos c) y d).
MS (APCI) 433 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 3, paso f) utilizando el producto del paso
e).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 5,53 (1H, m), 5,21
(1H, m), 4,88 (1H, d), 4,05 (1H, m), 3,59 (4H, m), 3,24 (2H, t),
2,70 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,13 (1H, t), 1,79 (2H, m), 1,55 (5H,
m), 1,37 (3H, s), 0,98 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 3, paso j) utilizando el producto del paso
f).
MS (APCI) 541 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método del Ejemplo 1, paso h) utilizando el producto del paso
g).
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,30 (2H, m), 7,18 (3H, m), 5,12 (1H, d), 5,04 (1H, d),
4,96 (1H, q), 4,59 (2H, m), 3,94 (1H, s), 3,76 (1H, m), 3,51 (4H,
m), 3,22 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,14
(1H, m), 2,05 (1H, m), 1,21-1,53 (6H, m), 0,80 (3H,
t).
La preparación para el ensayo de la actividad
agonista/antagonista del receptor P_{2T} (P2Y_{ADP} o
P2T_{AC}) en plaquetas humanas lavadas para los compuestos de la
invención se llevó a cabo como sigue.
Se dividió sangre venosa humana (100 ml) en
partes iguales entre tres tubos, cada uno de los cuales contenía
citrato trisódico al 3,2% (4 ml) como
anti-coagulante. Los tubos se centrifugaron durante
15 minutos a 240G para obtener un plasma rico en plaquetas (PRP) al
cual se añadieron 300 ng/ml de prostaciclina para estabilizar las
plaquetas durante el procedimiento de lavado. Se obtuvo PRP exento
de glóbulos rojos por centrifugación durante 10 minutos a 125G
seguido por centrifugación ulterior durante 15 minutos a 640G. Se
desechó el sobrenadante y el sedimento de plaquetas se resuspendió
en solución Tyrode Exenta de Calcio (CFT) modificada (10 ml),
composición: NaCl 137 mM, NaHCO_{3} 11,9 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,4
mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2} 1,1 mM, dextrosa 5,6 mM, gasificada con
95% O_{2}/5% CO_{2} y mantenida a 37ºC. Después de la adición de
300 ng/ml adicionales de PGl_{2}, la suspensión reunida se
centrifugó una vez más durante 15 minutos a 640G. Se desechó el
sobrenadante y las plaquetas se resuspendieron inicialmente en 10 ml
de CFT, añadiéndose más CFT para ajustar el recuento final de
plaquetas a 2 x 10^{5}/ml. Esta suspensión final se guardó en una
jeringuilla de 60 ml a 3ºC con exclusión de aire. Para permitir la
recuperación de la inhibición por PGl_{2} de la función normal,
las plaquetas se utilizaron en los estudios de agregación no antes
de dos horas desde la resuspensión final.
En todos los estudios, se añadieron partes
alícuotas de 3 ml de la suspensión de plaquetas a tubos que
contenían solución de CaCl_{2} (60 \mul de solución 50 mM con
una concentración final de 1 mM). Se añadieron fibrinógeno humano
(Sigma F4883) y 8-sulfofenilteofilina
(8-SPT, que se utilizó para bloquear cualquier
actividad agonista de P_{1} de los compuestos) para dar
concentra-ciones finales de 0,2 mg/ml (60 \mul de
solución de 10 mg/ml de proteína coagulable en solución salina) y
300 nM (10 \mul de solución 15 mM en glucosa al 6%),
respectivamente. Se añadieron plaquetas o tampón, según fuese
apropiado, en un volumen de 150 \mul a los pocillos individuales
de una placa de 96 pocillos. Todas las medidas se realizaron por
triplicado en plaquetas de cada donante.
La potencia agonista/antagonista se evaluó como
sigue.
Se midieron las respuestas de agregación en
placas de 96 pocillos utilizando el cambio de absorbancia dado por
el lector de placas a 660 nm. Como lector de placas se utilizó un
Bio-Tec Ceres 900C o un Dynatech MRX.
La absorbancia de cada pocillo en la placa se
leyó a 660 nm para establecer una cifra de línea base. Se añadieron
a cada pocillo solución salina o la solución apropiada de compuesto
de ensayo en un volumen de 10 \mul para dar una concentración
final de 0, 0,01, 0,1, 1, 10 ó 100 mM. Se agitó luego la placa
durante 5 min en una máquina de sacudidas orbital puesta en ajuste
10 y se leyó la absorbancia a 660 nm. La agregación en este punto
era indicativa de actividad agonista del compuesto de ensayo. Se
añadió luego solución salina o ADP (30 mM; 10 \mul de 450 mM) a
cada pocillo y la placa se agitó mediante sacudidas durante 5 min
adicionales antes de leer la absorbancia nuevamente a 660 nm.
La potencia antagonista se estimó como un % de
inhibición de la respuesta a ADP del control para obtener un valor
CI_{50}. Los compuestos citados como ejemplos tienen valores
pCI_{50} mayores que 5,0.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en
donde:
R^{1} es alquilo C_{3-5} de
cadena lineal sustituido opcionalmente con uno o más átomos de
halógeno;
R^{2} es un grupo fenilo, sustituido
opcionalmente con uno o más átomos de flúor;
R^{3} y R^{4} son ambos hidroxi;
R es XOH, donde X es CH_{2}, OCH_{2}CH_{2}
o un enlace;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, o un solvato de dicha sal,
con la condición de que:
cuando X es CH_{2} o un enlace, R^{1} no es
propilo,
cuando X es CH_{2} y R^{1} es
CH_{2}CH_{2}CF_{3}, butilo o pentilo, el grupo fenilo en
R^{2} tiene que estar sustituido con flúor,
cuando X es OCH_{2}CH_{2} y R^{1} es
propilo, el grupo fenilo en R^{2} tiene que estar sustituido con
flúor.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el cual R^{1} es 3,3,3-trifluoropropilo,
butilo de cadena lineal o propilo de cadena lineal.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en el cual R^{2} es fenilo o
4-fluorofenilo o
3,4-difluorofenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en el cual R es CH_{2}OH o
OCH_{2}CH_{2}
OH.
OH.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)-tio]-3H-1,2,3-
triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;
triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)-tio]-3H-1,
2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol;
2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol;
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-
d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazol[4,5-
d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;
d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol;
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-(butiltio)-7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazol-[4,5-d]piri-
midin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol;
midin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol;
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta)]-3-[7-[[2-(3,4-difluoro-fenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)-tio]-3H-1,
2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoxi)-5-[7-(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-
3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-ciclopentano-1,2-diol;
3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-ciclopentano-1,2-diol;
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-(butiltio)-7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazol[4,
5-d]pirimidin-3-il)ciclopentano-1,2,3-triol;
5-d]pirimidin-3-il)ciclopentano-1,2,3-triol;
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]
pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol;
donde los grupos alquilo son de cadena
lineal;
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables, o solvatos de dichas sales.
6. El compuesto
[1S-1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta)]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(n-propiltio)-3H-1,2,
3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol.
3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 en combinación con un diluyente, adyuvante y/o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 para uso en el tratamiento o la prevención del infarto de
miocardio, accidente cerebro-vascular trombótico
fulminante, ataques isquémicos transitorios, y/o enfermedad vascular
periférica.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 para uso en el tratamiento o la prevención de la angina inestable
o estable.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento o la
prevención del infarto de miocardio, accidente cerebrovascular
trombótico fulminante , ataques isquémicos transitorios, y/o
enfermedad vascular periférica.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento o la
prevención de la angina inestable o estable.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo en
la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la
prevención de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular
trombótico fulminante , ataques isquémicos transitorios, y/o
enfermedad vascular periférica.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo en
la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la
prevención de la angina inestable o estable.
15. Un proceso para preparación de un compuesto
de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II):
donde R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se
define en la reivindicación 1, o son derivados protegidos de los
mismos, o R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace en el anillo de
5 miembros, o R es CH_{2}CH_{2}OR' donde R' es alquilo
C_{1-6} o bencilo, y L es un grupo lábil, con un
compuesto de fórmula
(III):
donde R^{2} se define como en la reivindicación
1 o es un derivado protegido del
mismo,
en presencia de una base en un disolvente inerte
a la temperatura ambiente o temperatura elevada,
y opcionalmente, después de ello y en cualquier
orden:
convertir uno o más grupos funcionales en otros
grupos funcionales;
eliminar cualesquiera grupos protectores;
formar una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable, o un solvato de dicha sal.
16. Los compuestos:
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[7-[[2-(4-Fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-tria-
zol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
zol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)-tio]-3H-
1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-
3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-
4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
ácido
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-[[6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-di-
metil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol]-oxi]acético, éster metílico;
metil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol]-oxi]acético, éster metílico;
ácido
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-[[6-[7-bromo-5-(propil-tio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-
dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol]-oxi]acético, éster metílico;
dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol]-oxi]acético, éster metílico;
ácido
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-[[6-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-
triazol[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]acé-tico, éster metílico;
triazol[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]acé-tico, éster metílico;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S),6a\alpha]]-6-[[7-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-
d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-etanol;
d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-etanol;
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-amino-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-di-
metil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
metil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-amino-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-
ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-amino-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-
ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol, acetato;
ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol, acetato;
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-bromo-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-
ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol, acetato;
ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol, acetato;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[5-(butiltio)-7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino-3H-1,2,3-triazol[4,5-
d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol, acetato;
d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol, acetato;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha(1S*,2R*)]]-6-[7-[[(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]
pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha(1S*,2R*)]]-6-[[7-[(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazol[4,
5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha(1S*,2R*)]]-6-[7-[[(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pi-
rimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
rimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta)]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-tria-
zol[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
zol[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
ácido
(1S-cis)-2-[[4-[7-cloro-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]-pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-il]oxi]acético,
éster etílico;
ácido
[1S-(cis)]-2-[[4-[7-amino-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopen-
ten-1-il]oxi]acético, éster etílico;
ten-1-il]oxi]acético, éster etílico;
[1S-(cis)]-2-[[4-[7-amino-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-
il]oxi]-1-etanol;
il]oxi]-1-etanol;
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-2-[6-[7-amino-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetra-
hidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-iloxi]etanol;
hidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-iloxi]etanol;
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-2-[6-[7-bromo-5-[(3,3,3-tri-fluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-iloxi]etanol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-2-[6-(7-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazol[4,5
-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-1,3-dioxol-4-iloxi]etanol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]-6-[[7-[(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]
pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[[7-[(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propilsulfon-il)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-6-[5-(butiltio)-7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazol[4,5-
d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-2-[6-[[5-(butiltio)-7-cloro-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-etanol;
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]]-2-[6-[[5-(butiltio)-7-[2-fenilciclopropil)amino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]-pirimi-
din-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-etanol.
din-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi]-etanol.
17. Un compuesto de fórmula (II):
donde R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se
define en la reivindicación 1, o son derivados protegidos de los
mismos, o R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace en el anillo de
5 miembros, o R es CH_{2}CH_{2}OR', donde R' es alquilo
C_{1-6} o bencilo, y L es un grupo
lábil.
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