TW555753B

TW555753B - Novel hPPAR alpha agonist and pharmaceutical composition comprising the same

Info

Publication number: TW555753B
Application number: TW089125344A
Authority: TW
Inventors: Michael Lawrence Sierra
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2003-10-01
Also published as: NO20022467D0; AU2003001A; JP3884290B2; AR035631A1; MXPA02005456A; TR200201473T2; JP2003515597A; PE20011010A1; PT1244642E; IL149582A; CN1402716A; US6518290B1; ATE265442T1; IL149582A0; HK1047435B; WO2001040207A1; HK1047435A1; HUP0203532A2; EP1244642A1; DE60010333T2

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 A7 B7 五、發明說明（）本發明係關於某些新穎化合物。本發明特別關於活化人類過氧化酶體（peroxisome)增生劑活化受體之α亞型 (” hPPAR從"）之化合物。本發明亦關於製備該化合物之方法及預防或治療PPARa涉及之疾病或症狀之方法。幾種獨立危險因子與心血管疾病有關。這些包括高血壓，纖維蛋白原量增加，高量之三酸甘油酯，升高之LDL 膽固醇，升高之總膽固醇，及低量之HDL膽固醇。HMG CoA還原酶抑制劑（「抑制素（statins )」可用於治療特徵在於高量LDL - c之症狀。已顯示降低LDL - c在一些病人不足以減少心血管疾病之危險，特別是具有正常LDL-c量者。此族群確認爲具有低HDL-c之獨立危險因子。與低量HDL-c有關之心血管疾病之危險增加尚未成功地以藥物治療解決 (即目前在市面上尚無藥物可用於升高HDL-c>4 0%)。 (Bisgaier, C. L.; Pape, Μ. E. Curr. Pharm. Des. 1998，4，53-70) 〇徵候群X(包括代謝徵候群）寬鬆地定義爲異常之集合，包括血胰島素過多，肥胖症，升高量之三酸甘油S旨，尿酸，纖維蛋白原，小密度LDL - c粒子，及纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1 (P AI - 1)，及降低量之HDL · c。 NIDDM描述爲胰島素抗性，可引起異常葡萄糖產量及骨骼肌之葡萄糖吸收減少。這些因素最終導致減弱之葡萄糖耐受性（IGT)及血胰島素過多。過氧化物酶體增生劑活化受體（PPARs)爲孤兒受體，屬於配位體活化轉綠因子之類固醇/類視色素受體超族。參見 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 B7 i、發明說明（）例如 Willson，T. M. and Wahli，W.，Curr. Opin. Chem. Biol (1997)，Vol· 1，pp 235-241。三種哺乳類過氧化物酶體增生劑活化受體已分離，稱爲 PPAR-π，PPAR_r ，及PPAR-d(亦稱爲NUC1 或 PPAR_y5) 。這些PPARs結合於DNA序列元素而調節標乾基因之表現，稱爲PPAR反應元素（PPRE )。迄今，ppre，s已鑑定爲許多調節脂肪代謝之蛋白質之編碼基因之增進劑，顯示 PPARs在產生脂肪（adipogenic )之訊號階梯（cascade )及脂肪原狀穩定（homeostasis)中占重要角色（H. Keller and W· Wahli, Trends Endoodn. Met 291-296, 4 (1993)) 0 某些可活化或與一或多種PPARs相互作用之化合物在動物模型中已顯示與調節三酸甘油酯及膽固醇量有關。參見例如美國專利 5,847,008(0(^1^6161&1.)及5,859,051 (八(1&1115 et al.)及 PCT 公開案 WO 97/28149(Leibowitz et al.)及 W0 99/04815 ( Shimokawa et al.) 0 纖維酸鹽（fibrates)爲一種藥物，可降低血清三酸甘油酯 2 0-5 0%，降低LDL - c 10-15%，改變LDL粒子大小由致動脈粥樣化之小密度至正常密度LDL - c，及增加HDL - c 1 0 - 1 5 %。實驗證明顯示纖維酸鹽對於血清脂肪之作用係涉及活化 PPAR 汉。參見例如 B. Staels et al.，Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1)，（1997)。PPARa之活化造成增加月旨肪酸分解代謝及減少脂肪酸再合成於肝中導致減少三酸甘油酯合成及VLDL · c製造/分泌之酶轉錄。此外，PP AR α之活化減少apoC -111之產生。apoC -111 ( —種LPL活性之抑制劑）之 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 A7 B7 五、發明說明（）減少增加VLDL-c之清除。參見例如j Auwerx et al.， Atherosclerosis，（Shannon，Irel·)，S29_S37，124 (Suppl)， (19%)。PPAR從配位體可用於治療異常脂血症及心血管疾病，參尤 fruchart，J· C·，Duriez，P·，and Staels，B·，Curr· 〇pin. Lipidol. (1999), Vol 10, pp 245-257 〇根據本發明之第一方面，提供下式（I)之化合物，及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及可水解酯

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 X 1表Ο或S ; R1及R2獨立表H，卣素，-CH3，及_〇CH3 ; η表1或2 ; Χ2 表ΝΗ，NCH3，或 Ο ; Y及Z之一爲N，另一爲〇或$ ; R3表苯基或吡啶基（其中N在位置2或3)，選擇性經一或多個鹵素，N02，NH2，CF3，0CF3，OCi-6直鏈或分支烷基，Ci-6直鏈或分支燒基，晞基，或玦基取代’但當R3爲吡啶基時，N未經取代； R4 表 CF3或 CH3。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----訂---- 奉. 555753 A7 五 %發明說明（ 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣在另一方面，本發明揭示一種預防或治療一種人類ppar a ( hPPAR泛”）涉及之疾病或症狀之方法，包含施用治療有效量之之本發明化合物。hPPAR從涉及之疾病或症狀包括異常脂血症，包括結合糖尿病之異常脂血症及混合之異常脂血症，徵候群χ(在本案中定義包括代謝徵候群），心臟衷竭’咼膽固醇血症’心血管疾病，包括動脈粥瘤硬化’動脈硬化’及高三酸甘油酯血症，第j j型糖尿病，第I 型糖尿病’胰島素抗性’高脂血症，及調節罹患疾病如肥胖症，貪食性厭食，及神經性厭食者之胃口及食物攝取。其他疾病或症狀包括發炎。本發明化合物特別可用於治療及預防心血管疾病及症狀，包括動脈粥瘤硬化，動脈硬化’及高三酸甘油g旨血症，及混合之異常脂血症。在另一方面，本發明提供醫藥組合物，包括一種本發明化合物，較佳與一種醫藥可接受稀釋劑或載劑組合。在另一方面’本發明提供一種本發明之化合物用於治療，特別是用於人類醫藥。在另一方面，本發明提供一種本發明化合物用於製造一種藥物以治療hPPARa涉及之疾病或症狀之用途。在另一方面’本發明提供一種治療罹患hppAR以涉及之疾病或症狀之病人之方法，包括施用治療有效量之一種本發明化合物。本文中所用之「一種本發明化合物」意爲一種式（J)化合物或其醫藥可接受鹽’溶劑化物，及可水解g旨。雖然可水解酯包括於本發明之範園内，但是酸爲較佳， -7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * 裝----1---訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 選擇性經取代。R3較佳經一或二取代。，Ν較佳在2位置。R3較佳在對位經一取較佳之取代基爲cf3。 A7 發明說明（因爲數據顯示雖然醋爲有用之化合物，但是事實上其水解生成之酸爲活性化合物。可輕易水解之酯在分析情^中或在活體内可產生羧酸。羧酸一般在結合及短暫轉咸染分中具有活性，雖然醋一般結合不佳，但是在短暫轉感染分析中具有活性，推測及由於水解。較佳之可水解酯爲C! 6 烷基酯，其中烷基可爲直鏈或分支鏈。甲酯或乙酯0更佳:_6 X 1較佳表0。較佳R1及R2之一表Η，而R1及R2均表Η更佳。 η較佳表1。 Χ2較佳表ΝΗ。 Ζ較佳表Ν。 Υ較佳表S。 R3較佳表苯基當R 3爲ρ比咬基時代，更佳爲苯基< R4較佳爲CH3。雖然各變數之較佳基已如上述一般分別對於各變數列出，但是本發明之較佳化合物包括式（1)中幾個或各變數選自各變數之較佳，更佳，或最佳基者。因此，本發明係包括較佳，更佳，及最佳基之所有組合。式（I)化合物較佳爲hPPARa激動劑。本文中所用之「激動劑」，4「活化化合物」，或「活化劑」等意爲在下述結合分析中對於有關PPAR，例如hPPAR泛，具有pKi至少 6.0，及在下述轉感染分析中以1〇·5Μ或以下之濃度，相對 -8- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 ----I I I I 訂· I! I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明說明（6 ) 於適當顯示之陽性對照，達成至少5 〇〇/❶活化有關ppAR之化合物。本發明化合物更佳在轉感染分析中以丨〇 ·7 M或以下之濃度達成5 0%活化人類ppARor 〇式（I)化合物取佳爲選擇性hPPAR α激動劑。本文中所用之「選擇性hPPAR泛激動劑」爲一種hppAR以激動劑，其對於PPAR以之EC5〇爲至少1 〇倍低於其對於ppAR r及 PP AR β之E C 5 〇。該選擇性化合物可稱爲「i 〇倍選擇性」。E C 5 〇定義於下述轉感染分析中，爲化合物達成其最大活性50%之濃度。最佳化合物爲大於10〇倍選擇 ^激動劑。本發明之較佳化合物包括： 2 -甲基-2-[4-{[(4_甲基-2-[4-三氟甲基苯基]—嘧唑-5-基羰基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯 Ν -曱基-2 -曱基_2_[4-{[(4 -甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-口塞嗅-5 -基薮基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸乙酉旨 4·甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-嘍唑_5-羧酸4-(1-第三丁基氧基叛基-1-甲基乙氧基）苯甲基酉旨 2·甲基-2·[4-{[(4 -甲基-2-[4 -第三丁基苯基卜噻唑-5-基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4·{[(4 -甲基·2-[4 -異丙基苯基]-遠峻-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -曱基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -硝基苯基]塞嗅-5-基談基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基·2_[4-{[(4 -甲基-2-[4-胺基苯基]-嘧唑-5-基羰 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐）丨丨s---------^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（7 基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4_{[(4 -甲基-2-[4·胺基苯基]-嘍唑基藏基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[3,4·二氯苯基]-嘧唑基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基_2-[4·{[(4_甲基-2-[3 -氟-4-三氟曱基苯基]•^塞峻-5-基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2_甲基-2-[4_{[(4 -甲基_2_[4-溴苯基]•嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4 -乙基苯基]-嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -曱基-2-[4-{[(4 -甲基-2-苯基嘍唑-5·基羰基）胺基]甲基}秦氧I基]丙S艾乙酉旨 2 -甲基-2-[4-{[(4 -曱基-2-[4 -氟苯基]-嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4·曱基-2-[4-氣苯基]-嘍唑-5-基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基·2-[4-三氟甲氧基苯基]-嘧唑_ 5 -基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4·曱基·2·[4 -甲氧基苯基]-嘧唑_5 -基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -乙块基苯基卜嘧唑-5-基羧基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2·[4-三氟甲基苯基]-嘧唑 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） " 裝--------訂---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 Α7 _ _________ Β7 五、發明說明（8 ) -5 -基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -曱基-2·[4-{[(4-三氟甲基_2-[4 -第三丁基苯基]•嘧峻 -5 -基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酉旨 2_甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基_2-[4 -第三丁基苯基卜嘧峻 -5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -曱基- 2- [4 -三氟甲基苯基;哼唑- 5- 基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4_{[(4 -甲基-2_[4-三氟曱基·2·吡啶基]遠吨-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基_2-[2 -甲氧基- 4-{[(4 -甲基- 2-[4 -三氟甲基苯基]-ρ塞峻—5-基羧基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2_[2 -曱基-4-{[(4 -甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-違吐-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[2 -甲基-4-{[(4_曱基_2·[4-三氟甲基苯基]-嘍唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2_甲基-2-[2 -甲基_4-{[(4 -甲基- 2- [4 -異丙基苯基]-嘧也-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酉旨 2 -甲基-2- [2_曱基- 4- {[(4 -甲基- 2- [4 -異丙基苯基]塞唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基·2-[4-{[(5 -甲基- 2- [4 -三氟甲基苯基卜嘧唑- 4-基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -曱基- 2·[4·{[(5 -甲基- 2- [4 -三氟曱基苯基]塞峻- 4-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2·甲基-2_[4-{[(5 -甲基-2-[3-三氟曱基苯基]-嘧唑·4- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一•裝----I--—訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 Α7 --- Β7 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2·[4_{[(5_甲基-2-[3-三氟曱基苯基]嘍唑_4-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸本發明之更佳化合物包括： 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基·2-[4-三氟曱基苯基]_p塞唑-5- 基羰基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2_[4-{[(4 -曱基-2_[4-三氟曱基苯基]-p塞唑-5- 基談基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸 N -甲基-2 -甲基-2_[4·{[(4·甲基-2_[4_三氟甲基苯基]-嘍唑-5-基羰基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基-2_[4_第三丁基苯基]-ρ塞唑- 5- 基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2-[4-{[(4_曱基-2-[4-異丙基苯基]-嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2_曱基- 2- [4-{[(4 -甲基_2·[4 -硝基苯基]-ρ塞唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -曱基_2-[4_{[(4 -甲基-2- [3,4_二氣苯基]-嘧唑-5-基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2_[4-{[(4 -甲基- 2- [3 -氟·4 -三氟曱基苯基]-嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2-[4·{[(4 -甲基-2-[4-溴苯基]-嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -曱基-2-[4-{[(4 -曱基-2-[4 -乙基苯基]-ρ塞唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 Α7 __ Β7 心 10 五、發明說明（） 2 -曱基- 2- [4_{[(4 -甲基-2-苯基嘍唑-5 -基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4_氟苯基]-嘧唑-5-基羰基) 胺基]曱基}苯氧基]丙酸 2·曱基·2-[4-{[(4 -甲基-2-[4-氣苯基]_嘧唑_5_基羰基) 胺基]曱基}苯氧基]丙酸 2 -甲基·2-[4-{[(4_甲基_2-[4-三氟曱氧基苯基;塞唑-5-基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸 2-曱基-2-[4-{[(4-曱基-2-[4-甲氧基苯基]_嘧唑-5-基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4·甲基- 2- [4·乙炔基苯基卜嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2·[4-{[(4·三氟甲基_2-[4_三氟甲基苯基；I-嘧唑 -5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -三氟甲基苯基]-哼唑_5_ 基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2-[4-{[(4 -曱基-2-[4-三氟甲基_2_吡啶基卜喳唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2·[2 -甲氧基-4-{[(4 -甲基-2_[4 -三氟甲基苯基]-嘍唑-5-基羰基）胺基]甲基丨苯氧基]丙酸本發明之特佳化合物爲2 -甲基-2_[4_{[(4 -曱基-2-[4-二氟甲基苯基卜嘍唑-5·基羰基）胺基]曱基}苯氧基]丙酸。上述較佳化合物爲選擇性hPPAR從激動劑。熟έ技藝人士亦應明瞭，本發明化合物亦可以醫藥可接 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 心 11 五、發明說明（）受鹽或溶劑化物之形式使用。式（I)化合物之生理可接受鹽包括習知由醫藥可接受之無機或有機酸或鹼所形成之鹽及四級按酸加成鹽。適合酸鹽之較特定實例包括鹽酸鹽，氫漠酸鹽’硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，過氯酸鹽，反丁烯二酸鹽’醋酸鹽’丙酸鹽，琥珀酸鹽，經乙酸鹽，曱酸鹽，乳酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，雙羥莕酸鹽’丙二酸鹽，羥基順丁烯二酸鹽，苯基醋酸鹽，麩胺酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，曱苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，莕磺酸鹽，苯磺酸鹽，羥基莕酸鹽，氫碘酸鹽，蘋果酸鹽，固醇酸（steroic)鹽，鞣酸鹽，等。其他酸，如草酸，雖然本身在醫藥上不可接受，但是可用於製備在獲得本發明化合物及其醫藥可接受鹽中可用作中間物之鹽。適合鹼鹽之較特定實例包括鈉，鋰，鉀，鎂，鋁，鈣，鋅，N，N，·二苯甲基乙二胺，氣普羅卡因，氣，二乙醇胺，乙二胺，甲基葡糖胺，及普羅卡因之鹽。下文中根據本發明之化合物包括式（I)化合物及其醫藥可接受鹽及溶劑化物。本發明化合物及其醫藥可接受衍生物方便以醫藥組合物心形式施用。該等組合物方便可與一或多種生理可接受載劑或賦形劑混合提供以習知方式使用。雖然本發明化合物可以原化學物治療施用，但是較佳爲以醫藥碉配物提供活性成份。載劑必須「可接受」意爲與調配物之其他成份相容及對於接受者無害。因此，本發明進一步提供一種醫藥調配物，其包括式（I) 化合物或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- ^#1. -14-

555753

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（12 ) 載劑，及視需要其他醫藥及/或預防成份。調配物包括適合口服，非經腸（包括經皮下，例如由注射或由積貯（depot)錠，經皮内，經椎管内，經肌肉内，例如由積貯（depot)，及經靜脈内），經直腸，及局部（包括經皮，經頰，及經舌下）施用者，但是最適合之途徑可依例如接受者之症狀及疾病而定。調配物可方便以單位劑型提供，可由任何醫藥技藝中眾所周知之方法製備。所有方法包括組合化合物（「活性成份」）與構成一或多個輔助成份之載劑之步驟。調配物一般係由均勻及密切組合活性成份與液體載劑或細碎固體載劑或二者，然後若需要，使產物形成所欲之調配物而製備。適合口服施用之調配物可以各別單位提供，如膠囊，扁囊（cachets)，或錠（例如口嚼錠，特別用於兒科施用），各含有預足量之活性成份；&末或顆粒；溶液或懸浮液於水落欲中或非水溶液中；或水包油液體乳液或油包水液體乳欣。活性成份亦可以巨丸（bolus)，舔劑（electuary)或糊劑提供。鍵可由壓縮或模塑製造，選擇性與—或多種輔助成份。壓縮錠可由活性成份之自由流動形式，如粉末或顆粒，選擇性混合其他習知賦形劑，如黏合劑（例如糖裝，金合歡膠，明膠，山梨糖醇，黃耆膠，殿粉聚，或聚乙筛基^各淀酮），填料（例如乳糖，糖，微晶纖維素，玉米澱粉，嶙㈣Μ糖醇），潤滑劑（例如硬脂酸錢，硬脂酸，滑，醇或矽石）’崩解劑（例如馬鈐薯澱粉或澱粉 -15· 本紐尺度適用中關¥標準（CNS〉A4規格⑽χ 297公楚Τ'------ * I 裝·---1---訂--------- C靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 _B7 13 五、發明說明（）乙醇酸鈉），或潤濕劑，如月桂基硫酸鈉，於一適合機器中壓縮而製備。模塑錠可由粉末化合物以一種惰性液體稀釋劑潤濕之混合物於一適合機器中模塑而製造。錠可選釋性塗覆或刻痕，且可調配以提供緩慢或控制釋放其中活性成份。錠可根據此技藝中眾所周知之方法塗覆。或者’本發明之化合物可併入口服液體製劑，如水性或油性懸浮液，溶液，乳液，糖漿，或酏劑。此外，含有這些化合物之碉配物可呈乾燥產物，在使用前以水或其他適合媒液重製。該液體製劑可含有習知之添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素，葡萄糖/糖漿:明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，或氫化之食用月旨P方：乳化劑，如卵磷脂，一油酸山梨糖醇酐酯，或金合歡膠；非水媒液（可包括食用油），如杏仁油，分㈣子油，油狀醋，丙二醇，或乙醇；及防腐劑，例 ^對#基苯甲酸甲g旨或丙酯，或山梨酸。該製劑亦可調配主栓劑，例如含有習知之栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯0 非·工腸施用之物包括水性或非水性減菌注射溶液， -可口有k氧化劑’緩衝液，制菌劑（），及可經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q之血液等張之溶質；及水性及非水性滅菌;孚液，其可包括懸浮劑或增稠劑。凋配物可以單劑或多劑容器提供，例如密封之安瓿及小 :瓦二1:存於冷;東乾燥(冰，東乾燥)情況下，僅需在使用前滅困之液體載劑，例如注射用水。臨時注射溶液及懸 -16-

本紙張尺度剌巾關彖標準（CNS)A4規格（2$ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 A7 ______B7 _ ΰ ---- ~-- 五、發明說明（）浮液可由滅菌之粉末，顆粒，及上述錠製備。經直腸施用之調配物可呈栓劑，具有一般載劑，如可可月旨，硬脂，或聚乙二醇。局部施用於口之調配物，例如經頰或經舌下，包括菱形键（lozenges)，包含活性成份於一種調味基質（如蔗糖及金合歡膠或黃耆）中；及香錠（pastille)，包含活性成份於一種基質（如明膠及甘油或蔗糖及金合歡膠）中。化合物亦可調配成積貯（dep〇t)製劑。該長作用調配物可由植入（例如經皮下或經肌肉内）或經肌肉内注射而施用。因此，例如化合物可與適合聚合或疏水物質（例如乳液於_ 種可接受之油中）或離子交換樹脂調配，或呈微溶性衍生物，例如呈微溶性鹽。除上述特別述及之成份外，調配物可包括此技藝中習知有關此類調配物之其他劑，例如適合口服施用者可包括調味劑。熟έ技藝人士應明瞭，本文中所述治療延伸至預防及治療已確立之疾病或徵候群。此外，應明瞭，本發明化合物用於治療所需之量依所治療之症狀及病人之年齡及症狀而疋’取後由醫生或獸醫決定。然而，一般成人治療所用之劑量典型在每天0.02-5000毫克範圍内，較佳爲每天毫克。所欲劑量方便可以單劑或分劑以適當間隔施用，例如每天二，三，四，或多次劑。根據本發明之調配物可含有〇.1_99%活性成份，方面3 0-95%於錠及膠囊，及3· 5 0 %於液體製劑。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） < 裂--------訂--------- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 555753 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（本發明巾所用之式⑴化合物可與其他治療劑，例如抑制素（statins)，及/或其他脂肪降低藥物，例如Μτρ抑制劑及 LDLR調升劑（upregulators)，組合使用。本發明化合物亦可與抗糖尿病劑，例如麥福明（metf〇rmin)，磺醯基脲，及 /或PPAR r激動劑（例如喳唑啶二酮，如比格它< (?沁8出犯〇11〇及羅格它元（汉(^8出犯〇11〇)，組合使用。化合物亦可與抗高血壓劑，如鈣通道拮抗劑及ACE抑制劑，組合使用。因此，在另一方面，本發明提供一種包含式（ι) 化合物與一種其他治療劑之組合物用於治療hppAR從所涉及疾病之用途。當式（I)化合物與其他治療劑組合使用時，該化合物可依序或同時以任何方便途徑施用。上述組合方便可以醫藥調配物之形式提供使用，因此包含上述組合物適當與一種醫藥可接受載劑或賦形劑一起之醫藥調配物構成本發明之另一方面。該組合物之各成份可依序或同時’以分離或以合併之醫藥調配物施用。當合併於相同調配物中時，應明瞭二種化合物必須安足’彼此並與凋配物之其他成份相容，及可調配以施用。當分離調配時，彼等可以任何方便之調配物，以該等化合物於此技藝中已知之方便方式提供。當式（I)化合物與第二種對相同hPPAR α所涉及疾病有效之治療劑組合使用時，各化合物之劑量可不同於化合物單獨使用時。適當劑量可輕易爲熟習技藝人士所知。本發明化合物方便可由下列一般方法製備，其中一部份 -18 - 本紙週用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公楚） ---1--------裝 ---1---訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 B7 16 五、發明說明（如（A)使用一種肽偶合反應偶合於一種酸（B)，或（A)使用一種適合之非親核性胺與一種醯基氣（C)烷基化。R較佳爲 1-6烷基，其可水解移除，產生式（1)之酸，或若可輕易水解，可施用生成之酯。工 7

A

B 成如下： NHBoc -^χ!Γ 、NHBoc

CF,COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

V

DMF / K,CO, / 80*C

A 清〉玉意，此合成較佳以醇官能基已經以R保護之燒基化之胺進行。例如，當11爲1，Xl爲〇，&爲爲8’2爲>^，111及112爲11，113爲4-?3(：-苯基時； -19- 國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） W/53 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（17 )

A之— 、 —些中間物爲商業可得，而其他可以熟習技藝人士 "知之技術合成。B及C中間物之合成例示如下。本發明之化合物可以一種替代方法製造，其中式（D)化 θ物與2 -漠-2-曱基丙酸$酯反應，產生式（I)化合物之乙醋’其可秀解產生自由酸 Ο

D 式（D)化合物可由式（B)化合物及式（E)化合物與HOBT/ EDC/NEt3反應（當 X2 爲 NH或 NCH3時），或與DIC/DMAP/ NEt3反應（當X2爲〇時）而製備。

E -20- 張尺度剌巾闕家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*--------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 B7 18 五、發明說明（）本發明進一步以下列實例例示，其不應構成本發明之限制中間物1 : 此程序述於Stout，D. M· J. Med· Chem. 1983，26(6)，808_ 13。在4-甲氧基苯甲基胺（25克，0· 18莫耳；Aldrich)中加入 46% HBrKH20 中（106 毫升，0.9 莫耳；Aldrich)。反應混合物回流過夜，然後反應混合物冷卻至〇 °C，緩慢以 K0H(固體）中和至pH 7。反應混合物攪拌約30分鐘，然後固體過濾，乾燥。固體再溶於熱MeOH中，過濾，溶液冷卻，獲得 19 克（85%)中間物 1。4 NMR (DMS0-d6) : d 8.0 (bs，1Η)，7·2 (d，2H)，6·75 (d，2H)，3.85 (s，2H), 3·50 (bs, 2H) 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物2 : 2-氣乙醯基醋酸乙酯（35.3克，29.7毫升，〇·21莫耳）及4-(三氟甲基）硫苯甲醯胺（44克，0.21莫耳）於EtOH(300毫升: -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（中之落液回流過夜。在冷卻至室溫後，溶劑在眞空中移除。最終產物（中間物2)由最少Me〇H*在結晶，獲得4〇克 (59%)最終產物，呈白色固體。lH NMR (cdcij : j 8 1〇 (d，2H), 7.70 (d，2H)，4.40 (q，2H)，2.80 (s，3H)，1.4 (t， 3H” ，，

CF, 中間物3 ：

在中間物2 ( 1.84克’ 5.8毫莫耳）於THF中加入IN LiOH (6笔升’ 6笔莫耳）’反應混合物在室溫攪拌。在3小時後’反應混合物以IN HC1中和，以3 X 1〇〇毫升EtOAc萃取’以NajO4乾燥’過滤，溶劑在眞空下移除，獲得ι·5克 (8 9%)中間物3，呈白色固體。NMR (DMSO-d6) : J 13.55 (bs，1H)，8·25 (d，2H)，7.95 (d，2H)，2.75 (s，3H)。

中間物4 :. 在中間物3( 1克，7毫莫耳）於CH2C12/DMF( 1 : 1)中加入 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 -------- on 五、發明說明（） H〇BT(565 ^ 克 ’ 4.2 毫莫耳，· Aldrich)，EDC(800 毫克， 4.2耄莫耳’· Aldrich)及中間物1(86〇毫克，7毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌18小時。溶劑在眞空中移除，以H2〇處理，以3x100亳升Ci^CL萃取。.有機相合併，以in Hd 洗’以NaJCU乾燥，過濾，蒸發，獲得一種混合物（N_經取代及N，0 -1取代）。混合物溶於Me〇H中，以in NaOH 處理。反應混合物在50。(：攪拌18小時。溶劑在眞空中移除二殘餘物溶於CH2C12中，以ίο洗，以Na2S〇4乾燥。溶劑浴發’殘餘物層析（CH2Cl2/MeOH : 99/ 1)，獲得61〇亳克（47%)中間物4，呈白皂固體。lHNMR(DMs〇_d6): j 9.30 (s，1H)，8.80 (t，1Η)，8·20 (d，2H)，6.70 (d，2H)，4.35 (d 2H)，2.6 (s，3H) 〇 ’ 二般程序1 :經取代之硫甲醯胺之舉借在P4 Si 0(0.2毫莫耳）於甲苯（100毫升）中之溶液内加入 NaHCO〆2愛莫耳），混合物加熱至回流歷約3 〇分鐘。經取代之苯甲醯胺（1毫莫耳）加入，反應混合物在9(rc攬拌:小時。然後反應混合物蒸發至乾，以鹽水（1〇〇毫升）處理，以 CH2C12(2x50毫升）萃取。有機相乾燥，過濾，蒸發，獲得最終產物。 * 裝----訂·--------線0^-" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753

發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物5 ·· “題化合物係如一般程序丨中所述製備，獲得橙色固體 (49%) 〇 NMR (CDCla) ·· ά 7.7 (d, 2H)5 7.4 (bs, 1H), 7.3 (d，2H)，7.0 (bs，1H)，ΐ·2 (，9H)。

S

中間物6 : 標題化合物係如一般程序1中所述製備，獲得橙色固體 (26%) 〇

熔點：150°C 二般程..度丄代之硫笨曱醯胺之偌在經取代之苯甲腈（丨毫莫耳）於DMF (3 0毫升）中逐滴加入以HC1(氣體）飽和之DMF(21毫升）在1分鐘期間内。然後硫乙酿胺（2毫莫耳）加入，反應混合物加熱至i〇〇歷1小時。HC1(氣體）冒泡通入約1分鐘，在1〇(^c繼續攪摔丨8小時。反應混合物冷卻至室溫，以冰處理，以Et2〇(3x25〇毫升）萃取。有機相以H2〇(3X3〇0毫升）洗，以_2504乾燥，過濾，蒸發至乾。殘餘物以異丙醚/戊烷（i : 3 )之混合物洗，獲得最終產物。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) —1--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 五、發明說明（ 22 步間物7 ：標題化合物係如一妒 (_)。4喻_^序)2中所述製備，獲得燈色固體 8l(UH)，7.9(d，(2H) ^:⑽心吼9·7^^

中間物8 : 標題化合物係如—和# 货如知心·序2中所述製備，獲得黃 (45%) 〇 MS m/z 207 (M+ l) 色固體

H，N

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物9 : 標題化合物係如一般程序2中所述製備，獲得橙色固體 (84%)。H NMR (DMS〇-d6): d 1〇·5 (bs，1H)，10.05 (bs， 1H)，8· 1 (m，3H)。

H，N

-25- 本紙張尺度適用中國國^標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —--------1 裝·！-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 ΚΙ --—---—-Β7___ ρο — 五、發明說明（）少間物，1 ο ·· 在4 -濃苯甲腈（i毫莫耳）中加入二硫磷酸二乙酯（12當量）。在懸浮液中加入;《2〇(約1〇〇毫升），反應混合物加熱至8 0 C歷約2小時。，反應混合物冷卻至室溫，以Et2〇 (3x100^：升）萃取。肴機相以飽*NaHC〇3洗，以Na2S〇4 乾燥，蒸發至乾，獲得黃色固體。固體以異丙醚沖洗，以過遽收集’獲得標題化合物，呈黃色固體（5 5 % ) ^

Ms m/z 214

中間物1 1 : 4 ·乙基苯甲醯胺（1毫莫耳）於甲苯中加熱至回流，其中加入Laweson試劑（1當量）。在加入完全後，反應混合物回流 2小時。反應混合物冷卻至室溫，以Et20處理，以Η2 Ο 洗，有機相以Na2S04乾燥。溶液過濾，蒸發至乾，殘餘物以CH2Cl2/MeOH(98 : 2)層析，獲得3克標題化合物，呈黃色固體（55%)。NMR (DMSO-d6) : d 9.8 (bs，1H)，9.4 (bs，1H)，7.8 (d，2H), 7·2 (d，2H)，2.6 (q，2H)，1·2 (t，3H” 一般程序3 : 2 -經取代之苯基-4 -甲基-1、3-嘍唑-5-羧酸乙酯之製備在經取代之硫苯甲酿胺（1毫莫耳）於EtOH (1〇〇毫升）中之溶液内加入2 ·氣乙醯基醋酸乙酯（1 · 1毫莫耳），混合物加熱 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） · 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 五、發明說明（至回流過夜。反應混合物冷卻至室溫，溶劑蒸發。固體由 EtsO或己烷中結晶，獲得最終產物。

中間物12 ：中間物5如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（95〇/〇)。4 NMR (CDC13) HO ⑷ 2H)，7.55 (d，2H)，4.45 (q，2H)，3.85 (s，3H)，2·5 (t，3H) 1 45 (s 9H) 〇 5

•--裝！！ I 訂·！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 夕間物1 3 ：中間物6如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（97%)。4 NMR (CDC13) : β 7·85 (d，2H)，7.25 (d，2H)，4.30 (q，2H)，2·90 (st，1H)，2.70 (s，3H)，1.30 (t，3H)， 120 (d，6H)。

-27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線#- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 A7 ---—_ B7 五、發明說明（25 ) t間物1 4 ：中間物7如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈黃色固體（74〇/〇)。4 NMR (CDC13) : β 8.25 (d，2H)，8.05 (d，2H)，4.30 (q，2H)，2.70 (s，3H)，1.30 (t，3H)。

_中間物1 5 : 中間物8如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈淡黃色固體（77%)。4 nMR (CDC13) : d 8.0 (d，1H)，7.70 (dd，1H)，7.40 (d，1H)，4.30 (q，2H)，2.70 (s，3H)，1.3 (s， 3H) 〇

中間物1 6 : 中間物9如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（40%)。4 NMR (DMSO-d6) : j 7 95 (m，3H)， 4·30 (q，2H)，2.65 (s，3H)，1.30 (s，3H)。

Br 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝-------—訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 A7 五、發明說明（）也間物1 7 : 中間物1 0如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（6 1%)。4 NMR (CDC13) : d 7·70 (d，2H)， 7.55 (d，2H)，4·25 (q，2H)，2.70 (s，3H)，1.30 (s，3H) 〇

十間物1 8 ：中間物H如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈淡綠色固體（35%)。4 NMR (CDC13) : β 7.70 (d，2Η)， 7.15 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)，1.05 (t，3H)。

中間物1 9 : 硫苯甲醯胺（Aldrich)如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（28%)。4 NMR (CDC13) : d 8·35 (d，2Η)，7.60 (m，3Η)，4.45 (q，2Η)，3.05 (s，3Η)，1·30 (t， 3H) 〇 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) --·-----I---裝S丨丨i丨丨訂·-----I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 B7 五 27 發明說明（）

0 、〇^V-s, 少間物2 0 :

4 -氟硫苯甲醯胺（Maybridge)如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物’呈灰白色固體（100%)。NMR (CDC13) : d 7.75 (dd，2H)，6.95 (t，2H)，4.15 (q，2H)，2.60 (s， 3H)，1.20 (t，3H)。

步間物2 1 : 4 -氣硫苯甲酸胺（Lancaster)如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈淡橙色固體（54%)。NMR (CDCb): 6 7.60 (d，2H)，7.10 (d，2H)，4.15 (q，2H)，2.55 (s，3H)，1·2〇 (t，3H)〇 --.------I I —Awl --------訂！--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物2 2 : 4 -三敦甲

OCF, 胺（Interchim)如一般程序3中所^ 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >55753 A7 ^--------B7^______ 五、發明說明（28 ) 反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（1嶋）。1ην· (CDC13) · d 7.90 (d5 2H)，7.15 (d，2H)，4.25 (q，2H)，2.65 (S， 3H)，1.30 (t，3H) 〇

土間物2 3 ：

4 -曱氧基硫苯甲醯胺（Lancaster)如一般程序3中所述反應’獲得標題化合物，弄灰白色固體（5 2 〇/0)。1 η NMR (DMSO-d6) : β 7·8 (d，2Η)，6.95 (d，2Η)，4.15 (q，2Η)，3.70 (s，3H)，2.50 (s，3H)，1.15 (t，3H) 〇二程序4 : 2二經取代之苯基-4-甲基-1,3-嘧唑_5-羧酸 .之製備在經取代之p塞唑酯（1毫莫耳）於EtOH( 100毫升）中之溶液内加入（1·5當量）NaOH(lN)，混合物加熱至40°C過夜。反應混合_ r冷卻至室溫，溶液以HC1( 1N)酸化。收集沉澱物，以H20洗，在眞空下乾燥，獲得最終產物。

中間物2 4 : 中間物1 2如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物， -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i ----------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 ----- B7______

OQ 五、發明說明（）呈灰白色固體（64%)。4 NMR (CDC13) : β 7·70 (d，2H)， 7·30 (d，2H)，2.60 (t，3H)，1·15 (s，9H)。

土間物25 : 中間物1 3如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（100%)。1 H NMR (CDC13) : d 7.75 (d，2H) 7·15 (d，2H)，2.85 (st，1H)，2.65 (s，3H), 1.15 (d，6H)。

土間物2 6 : 中間物1 4如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈米黃色固體（99%)。h NMR (DMS0-d6) : d 8.15 (d，2H) 8.05 (d，2H)，2.50 (s，3H)。 ’ (請先閱讀背面之注意事 4 項再填裝--— — — — — — 訂· — — — 寫本頁) 辱·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物2 7 : 中間物15如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物， -32 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐）------- Α7

555753 五、發明說明（3〇 ) 王灰白色固體（91%)。4 NMR (DMSO-d6) ·· d 8.35 (d，1Η)，、〇5 (dd，1H)，7.90 (d，1H)，2.80 (s，3H)。

之週物28 : 中間物1 6如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，王灰白色固體（82%)。4 NMR (DMSO-d6) : d 8·05 (m，3H)， 2*75 (s, 3H) 〇

史過物2 9 : 中間物1 7如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，王灰白色固體（87%)。4 NMR (DMSO-d6) : d 7.70 (d，2Η)， 7·45 (d，2H)，2.45 (s，3H) 〇

t間物3 Ο ：中間物1，如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物， ^ ( -33- 本、紙張Hi用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公«Τ . ! 裝 i 丨！--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753

、發明說明（ 31 王淡綠色固體（79%)。4 NMR (DMSO_d6) : d 8.05 (d，2H)， 7·5〇 (d，2H)，2.75 (q，2H)，2.75 (s, 3H)，1.30 (t, 3H)。

t間物3 1 : 中間物1 9如一般程序4中所述反應呈灰白色固體（93 % )。熔點215°C 獲得標題化合物，

t間物3 2 : 中間物2 0如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（85%)。A NMR (DMSO-d6) : J 8.0 (dd，2H)， 7·30 (t，2H)，2·60 (s，3H) 〇 ------------裝----I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

中間物3 3 : 中間物2 1如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物， -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（32 ) 王淡橙色體（92%)。〜NMR (DMSO-d6) : j 7·95 (d，2H) 7·55 (d，2H)，2.60 (s，3H) 〇 ’

OCF，土間物3 4 : 中間物22如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（66%)。 MS m/z 304(M+1)

OMe 十間物3 5 ：中間物2 3如一般程序3中所述反應，獲得標題化合物，呈灰白色固體（9 8 0/0)。11^]^(〇]^〇-(16):(^7.95((1,211)· 7.10 (d，2Η)，3.90 (s，3Η)，2.70 (s，3Η)。

SiMe, 中間物3 6 : 中間物1 7 (1毫莫耳）於MeCN/二氧陸圜（100毫升）之混合 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I.--------•-裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 B7 33 五、發明說明（）物中稀釋，然後Cul(0.05當量）及1，1，3,3_四甲基胍（1〇當量）加入，反應混合物在一 N 2氣壓下攪拌1 5分鐘。反應混合物在眞空下沖洗，然後三甲基矽烷基乙炔（丨丨當量）及 Pd(PPh3)2Cl2( 0· 1當量）加入，反應混合物在8 〇乇授摔2小

f T 時。溶劑蒸發，殘餘物溶於CH2C12中，以飽和NH4C1，然後NH4〇H，最後鹽水洗。有機層以Na2S〇4乾燥，過濾，蒸發。粗產物層析，以CH2C12溶離，獲得標題化合物，呈米黃色固體（100%)。 MS m/z 344(M+ 1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

中間物3 7 : 在中間物3 6 ( 1毫莫耳）於THF中加入Bu4NF，反應混合物在室溫攪拌2小時。THF蒸發，殘餘物溶於CH2C12中，以飽和NH4C1，然後NH4OH，最後鹽水洗。有機層以Na2S04乾燥，過濾，蒸發。粗產物層析，以CH2C12溶離，獲得標題化合物，呈白色固體（4 4 %)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS m/z 272(M+ 1)

-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） 555753 A7 _________B7____ 五、發明說明（34 ) 中間物3 8 : 中間物3 7如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈淡黃色固體（790/〇)。 MS m/z 244( Μ + 1 )

中間物3 9 : 在4 -三氟甲基硫苯甲峰胺（1當量，Lancaster)於DMF (150毫升）中加入2_氣-4,4,4 -三氟乙醯基醋酸乙酯（1.5當量，Lancaster)，反應混合物在i〇(TC攪拌18小時。反應混合物冷卻，濃縮，殘餘物層析，以CH2C12溶離。收集黃色油，以己垸滴定，獲得標題化合物，呈白色固體（i 3 〇/。）。 MS m/z 369 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物4 0 : 中間物3 9如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（94%)。4 NMR (DMSO-d6) ·· β 8·ι (d，2H)， 7.7 (d，2H) 〇 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 555753 、發明說明（

少間物4 1 : 一在中間物5(1當量）於Et〇H(25毫升）中加入2_氣_4 * * 三氟乙酿基醋酸乙@旨（1#量，La_e〇，反應混合物在叫流揽拌9H、時。反應混合物冷卻’濃縮，絲物溶於戊坑 .中，過濾。落劑在眞空下移除，獲得標題化合物，呈褐油，含有2種化合物，其不進一步純化而使用。回色 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物4 2 : 中間物4 1如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈2種化合物之混合物。混合物以環己烷/醋酸乙酯（7/3)層析以回收不純物，然後以CH2Cl2/MeOH(98/2)層析以回收標題化合物，呈白色固體（9.7%)。 MS m/z 329 (M+l)

-38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 555753 A7

五、發明說明（36 ) _中間物4 3 :

在一敦甲基石烏表甲醯胺（1當量，Lancaster )於EtOH (100¾升）中加入3 _溴-2-氧基丁酸乙酯（11當量），反應混合物在回流攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，濃縮，殘餘物/谷於CH^Cl2中。有機層以飽和NaHC〇3，然後以H2〇洗，以Na^CCU乾燥，過濾，溶劑蒸發至乾；粗產物層析，以CHaCh溶離，獲得標題化合物，呈白色固體 (60%) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

中間物4 3如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（7 4 %)。 MS m/z 287 ·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物4 5 : 在4 - 一氟曱基硫表曱酿胺（1當量’ Lancaster)於EtOH (1〇〇毫升）中加入3-溴-2-氧基丁酸乙酯（1·1當量），反應混合物在回泥攪拌1 8小時。反應混合物冷卻至室溫，濃縮， -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 發明說明（殘餘物溶於CKCi2中。有機層以飽和NaHc〇3,然後以H2〇洗，以Na2HC04乾燥，過渡、，溶劑蒸發至乾；粗產物層析，以CKCh溶離，獲得標題化合物，呈黃色油（81%)。 MS m/z 315

中間物4 6 : 中間物45如一般程序3 t所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（92%)。 MS m/z 288(M+ 1)

中間物4 7 : △中間物5(1當量）於EtOH(1〇〇毫升）中加入％溴_2_氧基丁故乙gg ( 1: ▲量），反應混合物在回流攪摔1 8小時。反庳混合物冷卻至室溫，濃縮，殘餘物溶於CH2Cl2中。有機層'以飽和NaHC03 ’然後以h2〇洗，以Na2HC〇4乾燥，過濾，溶劑蒸發至乾；粗產物層析，以CH2C12溶離，獲得標題化合物，呈淡黃色固體（56%)。口

熔點108°C 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）丨 -------! 裝----I---訂------I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 _ B7 38 五、發明說明（）

中間物4 8 : 中間物4 7如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈淡黃色固體（99%)。溶點15 5 t

中間物4 9 ·· 中間物6 ( 1當量）於EtOH (100毫升）中加入3 -溴-2 -氧基丁酸乙酯（1 · 1當量），反應混合物在回流攪拌1 8小時。反應混合物冷卻至室溫，濃縮，·殘餘物溶於CHaCb中。有機層以飽和NaHC03，然後以H20洗，以Na2HC〇4乾燥，過;慮，溶劑蒸發至乾；粗產物層析，以CH2C12溶離，獲得標題化合物，呈黃色油（48°/〇)。 MS m/z 289〇C ------------ 裝 ----- 訂 ------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 555753 A7 五、發明說明（中間物5 0 ：中間物4 9如一般程序4中所述反應呈白色固體（73%)。 MS m/z 262(M+ 1) 獲得標題化合物，

中間物5 1 ：在4-(二氟甲基）苯甲醯辱：（1當量）於甲苯（15〇毫升）中逐滴加入3-溴-2-氧基丁酸甲酯（1當量），反應混合物在回流攪拌20小時。反應混合物以Et〇Ac( 1〇〇毫升）稀釋，依序以 NaOH(lN)，HC1(1N)，及水（3x100 毫升）洗，乾燥，過濾，蒸發成漿液。生成之混合物以急驟管柱層析[CH2C12，然後CH2Cl2/MeOH(99.5 : 0.5)]純化，獲得標題化合物，呈白色固體（9%)。 · MS m/z 285 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

中間物5 2 : 中間物5 1如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物呈白色固體（86%)。 -42- 555753

發明說明< 熔點189°C

t間物5 3 ： (4_二氟甲基-2 -峨咬基）硫酸胺（Lancaster)如一般程序3 中所述反應’獲得標題化合物，呈白色固體（48%)。

少間物5 4 : 中間物5 3如一般程序4中所述反應，獲得標題化合物，呈灰色固體（84〇/〇)。4 NMR (DMSO-d6) : d 9.13 (d，1H): 8.43 (dd，1H)，8.35 (d，1H·)，2.75 (s，3H)。

NHBoc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物5 5 : 在4-羥基-3-曱氧基苯甲基胺鹽酸鹽（1當量，Aldrich)於 CH2C12(300 毫升）中在 0°C 加入 Et3N(3 當量）。BOC 酐（〇·95 當量）於CH2C12( 5 0毫升）中逐滴加入。反應混合物加熱至室 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 555753 A7 B7 ^__ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（ 41 溫，繼續攪拌1 8小時。然後反應混合物倒入Na0H (1 N) 中，混合物以NaOH(3x5 0毫升）萃取。水相合併，以HC1 (1N)酸，以CH2C12(3x100毫升）萃取。有機層以H20 洗，以Na2S04乾燥，過濾，溶劑在眞空下移除，獲得標題化合物，呈透明油（97%)。4 NMR (CDC13) : d 6.75 (m， 3H)，5.55 (bs，1H)，4·75 (bs，1H)，4·15 (d，2H)，3.80 (s，3H)， 1.40 (s，9H)。

NHBoc 中間物5 6 : 在中間物55(1當量）於DMSO(1〇〇毫升）中加入K2C03(3 當量）及2 -溴-2-甲基丙酸乙酯（1.3當量）。反應混合物攪拌，同時在100 °C加熱3小時。反應混合物倒於冰上，以 CH2C12(3x150毫升）萃取。合併之有機層以NaOH(lN)，然後H20洗，以Na2S04乾燥。溶液過濾，蒸發至乾，粗產物由熱己燒中結晶，獲得標題化合物，呈褐色固體（6 3 %)。熔點 107-109X：产0

44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "T裝 ----訂---- ^91. 555753 A7 B7 42 五、發明說明（）中間物5 7 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在中間物5 6 (1當量）於CH2C12( 1 0毫升）中在室溫逐滴加入CF3CO〇H(7當量），反應混合物在室溫攪拌i 8小時。反應混合物蒸發至乾，以飽和K2C03處理，以Ch2C12(3x150 毫升）萃取。合併之有機層以NkSCU乾燥，過濾，蒸發至乾，獲得標題化合物，呈油狀（100%)。 MS m/z 267

中間物5 8 ：在4 -甲氧基-3 -甲基苯甲醛（1當量，Acros)於EtOH (150 毫升）中在室溫加入H2NOH，HC1( 1.6當量），（3當量） NaOAc於150毫升H2〇中，反應混合物攪拌2小時。EtOH蒸發’殘餘物以CH2Cl2( 3x50毫升）萃取。合併之有機層以 H2〇 ’洗以Na2S04乾燥，過濾，蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體（93%)。熔點 7 1 - 7 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物5 9 :

-45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 753 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 5 五 N發明說明（ 43 A7 B7 在中間物58(1當量）於MeOH(200毫升）中在室溫加入 [MeC02]NH4(6當量），Pd/C(0.01當量）及分子篩。然後反應混合物加熱至回流歷1 8小時。反應混合物經ceiite過濾’蒸發至乾，以HC1 (1 N)處理。水層以ch2C12洗，過濾，鹼化至pH>14，以CH2C12(3x50毫升）萃取。合併之有機層以H2〇洗，以Na2S〇4乾燥，過濾，蒸發至乾，獲得標題化合物，呈油狀（46%)。 MS m/z 151

中間物6 0 ：中間物59(1當量）於過量40% HBr/Kb Ο (Aldrich)中回流 1 8小時。然後反應混合物蒸發至乾，獲得標題化合物氯溪酸鹽，呈灰色固體（97%)。熔點 235-237Ό

NHBoc 中間物6 1 : 在中間物60(1當量）於CH2C12(300毫升）中在〇〇C加入 EhN(3當量）。BOC酐（0.95當量）於CH2C12(50毫升）中逐 -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- 爭- 555753 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 滴加入。反應混合物加熱至室溫，繼續攪摔i 8小時。HC1 (IN)加入，反應混合物以CH2C12(3xl〇〇亳升）萃取。有機層以H20洗，以Na2S〇4乾燥，過濾，溶劑在眞空下移除，獲得標題化合物，呈白色固體（96%)。熔點 105-107X：产0

NHBoc 中間物6 2 : 在中間物6 1 ( 1當量）於DMF( 150毫升）中加入K2C03(3當量），反應，混合物加熱至7 0 °C。2 -溴-2 -甲基丙酸乙酯（1.3 當量）逐滴加入，反應混合物在7 〇。〇攪拌7 2小時。反應混合物倒於冰上，以CH2C12(3x150毫升）萃取。合併之有機層以NaOH(0.5N)，然後H20洗，以Na2S04乾燥。溶液過濾，蒸發至乾，獲得標題化合物，呈油狀（6 9 %)。1 H NMR (CDC13) : ά 7.05 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.80 (bs，1H)，4.25 (q，2H)，4.20 (d，2H)，2·20 (s，3H)，1.60 (s， 6H)，1.45 (s，9H)，1.25 (t，3H) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物6 3

•47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（

在中間物62( 1當量）於CH2C12( 1 0毫升）中在室溫逐滴加入CF3COOH(7當量），反應混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物蒸發至乾，以飽和1<:2(：〇3溶液處理，以CH2cl2(3 X 150毫升）萃取。合併之有機層以Ν&4〇4乾蟫，過遽，蒸發至乾’獲得標題化合物，呈油狀（8 2 %)。1 η NMR (CDC13) 1 7.00 (d，1Η)，6.90 (dd，1Η)，6·55 (d，1Η), 4.20 (q， 2H)，3.70 (s，2H)，2.15 (s，3H)，1.85 (bs，2H)，1.50 (s，6H)， 1.20 (t，3H)。 ’

CHO 中間物6 4 : 在4_羥基苯曱醛（l當量）於DMF(15〇毫升）中加入NaH (1 ·5當量’）‘，反應混合物在8 0 °C攪拌3 0分鐘。2 -溪-2 -甲基丙酸乙酯（1.2當量）逐滴加入，反應混合物在8 〇攪拌2 4 小時。反應混合物蒸發至乾，殘餘物以NaOH處理，以 CH2C12(5x 100毫升）萃取。合併之有機層以Na2s〇4乾燥，過濾、’溶劑蒸發，獲得粗中間物64。在以CH2Cl2/MeOH (98 : 2)溶離層析後，獲得標題化合物，呈油狀（2〇%)。 1 H NMR (CDC13) ： δ 9.80 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 1.55 (s，6H)，1.3 (s，9H) 〇 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） > -1------- 裝·！訂·---------I--— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46555753 A7 發明說明（

土間物6 5 : 在中間物6 4 ( 1當量）於MeOH ( 5 0亳升、击a χτ 』Τ在室溫加入 NaBH4( 1當量），反應混合物在室溫橹赴 r ^ ’此時以tic [CH2Cl2/MeOH(9 8 : 2) ; Rf=〇.45]偵測。當所有起妒所消失時，溶劑蒸發至乾，殘餘物以H2〇處理，以^"物"貝 X50毫升）萃取。合併之有機層以他4〇4乾燥，過據H2<^2 至乾，獲得標題化合物，呈半固體（1〇〇%)。 (CDC13): d 7·20 (d，2H)，6.80 (d，2H)，4·55 (s，2H)，1 50 (s 6H)，1.35 (s，9H) 〇 ’ · ’

HO

3 F C #--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物6 6 ： 1 γτ~ 在4-經基苯乙基胺（1當量）於〇^?(75毫升）中在室溫加入 Η0ΒΤ(1·1 當量），EDC(1」當量），&EhN(1 5 當量）。在混合物中逐滴加入中間物3於DMF中，反應混合物在室溫揽拌18小時。反應混合物蒸發至乾，以HC1(1N)處理，以EtOAc(3xl50毫升）萃取。合併之有機層以Na2S04乾燥， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753

過濾蒸發至乾。粗中間物66層析，以CH2Cl2/MeOH(9 : i ) 落離，獲得標題化合物，呈白色固體（6 4 %)。1 η NMR (CDC13) : d 9.2 (s，1Η)，8·40 (t，3Η)，8.10 (d，2Η)，7.85 (d， 2H)，7.05 (d，2H)，6.70 (d，2H)，3.40 (m，2H)，2.70 (m，2H)， 2.60 (s，3H) 〇 ’

ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例1 : k·甲基-2-[4_{『（4·甲基_2_『4·三氟甲基苽某基羰基）胺基1曱基}笨氣基1丙酸乙酯在中間物4(710毫克，1.81毫莫耳）於DMF (50毫升）中加入1<：2(：03(275毫克，1.99毫莫耳），然後加入溴_2_曱基丙酸乙酯（280微升，1.91毫莫耳；Aldrich)，反應混合物加熱至80°C。在18小時後，反應混合物冷卻至室溫，溶劑在眞空中移除。殘餘物以水（200毫升）處理，以3χ5〇毫升 • CHzCl2萃取，以NasSO4乾燥，過濾，溶劑在眞空下移除。殘餘物層析（CH2Cl2/MeOH : 99/1)，獲得680毫克（77%)實例 1，呈透明油。1 H NMR (CDC13) : J 7.95 (d，2H)，7.60 (d2H)，7.15, (d，2H)，6·75 (d5 2H)，6.05 (t，1H)，4.45 (d，2H)， 4.15 (q，2H)，2.65 (s，3H)，1.50 (s，6H)，1.20 (t，3H)。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .裝--------訂---- φ 555753 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（

實例2 : ^_二曱基-2-[1^{[(4-^4^_-【4-三氟甲某茉某卜邊^^5 基羰基）胺基1甲基丨苯氣某1丙酸在實例1 (680毫克，1:39毫莫耳）於MeOH中加入1N NaOH (1.6毫升，1·6毫莫耳），反應混合物在6〇°C攪拌。在1 8小時後，反應混合物冷卻至室溫，溶劑蒸發。殘餘物以1 N HC1處理，以3x20毫升THF萃取，溶劑在眞空下移除。500毫克（75%)標題化合物由最小體積ch2C12及戊垸中沉澱，呈白色固體。熔點··呈變化形式，在6 〇 _ 7 〇之間；LC/MS(m/z) : 47·7·22( 100%，AP-)，479.12 (100%， ΑΡ+) ; C23H21F3N2O4S之分析値：C 5.71 (57.73), Η 4.56 (4·42)，Ν 5·77 (5.85)，S 6.15 (6.70)。 2 -曱基- 2_Γ4-{『（4 -甲基_2_『4 -三氟甲基笨基ι·邊吐_5· 基羰基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸之改良合成法

IT -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —·---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 49555753 A7 B7 五、發明說明（）中間物6 7 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在212.8克（1·79莫耳）對輕基苯甲腈於17升DMF ( 8體積）中冷卻至15 C之溶液内逐份加入121克（3· 04莫耳，1.7常量） NaH分散於石虫鼠（6 0 % )中於3 5分鐘内。在回至室溫後，混合物攪拌30分鐘’ 393毫升（2.68莫耳，1.5當量）溴異丁酸乙醋緩慢加入於1小時内。在加入期間，惰性溫度由冷卻維持低於2 5 °C，因爲發生略微放熱作用。混合物在室溫攪拌過夜，在80°C加熱2小時。在低於20°C之溫度冷卻後，過量氫化鈉由加入600毫升1N氫氧化鈉溶液破壞。水溶液以1升***萃取3次。合併之有機層以2〇〇毫升1 n氫氧化鈉溶液（以移除微量對羥基苯甲腈）及50〇毫升鹽水洗二次。在以硫酸鎂乾燥後，過濾，濃縮至乾，油狀殘餘物傾析， 3 3 · 5克石鱲油移除（上層）。測量18 9 · 9克油狀殘餘物以與 14.9克殘餘之石蠟油混合。粗中間物6 7不進一步純化而使用。測量產率爲約4 2 % (約175克）。 ^〇JUNH! ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物6 8 : 在一個1升氫化器中，59.3克中間物67(0.254莫耳，最大），43.6毫升（0.762莫耳，3當量）冰醋酸及6克（10%重量 /重量）Pd/C 10%於250毫升乙醇中之混合物以2巴（bar)氫 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 555753 A7 B7 五、發明說明（5Q) 及在室溫氫化。在8小時後反應停止，此時吸收8.7升氫（理論體積：11 ·4升）。在催化劑過濾後，溶液蒸發至乾，獲得 f r 中間物6 8之醋酸鹽（油狀殘餘物。殘餘物倒入300毫升水 (pH = 5)中，水層以200毫升環己烷萃取二次。在此操作期間，膠狀固體出現，其存在於水層（可能爲醋酸鹽之一部份）。在加入400毫升醋酸乙酯後，二相混合物冷卻至1 5 °C，以500毫升IN NaOH溶液處理（至pH=12)。在傾析後，水層以400毫升醋酸乙酯萃取二次。合併之有機層以 200毫升鹽水洗。在以硫酸鎂乾燥後，有舞層過濾，濃縮至乾，獲得35.5 克粗中間物68(黃色油，產率= 58.9%)，其不進一步純化而用於下一步驟（LC-MS純度=約90%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物6 9 : 在302.4克（1.47莫耳）4-(三氟甲基）硫苯甲醯胺於1.5升（5 體積）乙醇中之懸浮液内在室溫一次加入203 · 8毫升（1當量） 2 -氣乙醯基醋酸乙酯。溶液回流2 4小時。反應以tic (CH2C12)及hplc偵測。在反應完全後，溶劑在減壓下移除。固體物質與500毫升冷己烷攪拌30分鐘，過濾，以150 毫升己烷洗二次。在乾燥後，獲得352.9克粗中間物69。第 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 B7 i、發明說明（ 51 二份產物25.7克係由己烷濃縮至50毫升而獲得。總產率爲 81.5%(378·6 克）。

CF, 中間物7 0 : 在378.6克（1.2莫耳）中間物69於2升（5體積）乙醇中之冷卻溶液内加入96.15克（2當量）氫氧化鈉於2升水中。溶液在 8 5°C加熱1.5小時。在乙醇蒸發後，水溶液以2升水稀釋，以濃鹽酸水溶液酸化至pH = 1。固體物質過遽，以1升水及 1升二氣甲烷洗二次。在眞空烘箱中乾燥後，獲得267.2克灰白色粉末。第二份產物25.7克係由二氣甲烷濃縮及以戊烷碾製而獲得。總產率爲85%(292.9克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I!訂·1!1!

Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例3 : 2 -甲基-2·丨4_{丨（4 -曱基-2-丨4-三氟甲基苯基lp塞峻-5- 基羰基）胺基1甲基丨笨氫基1丙酸乙g旨 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 555753 A7 — B7 五、發明說明（52) 38.7克（〇·13莫耳）粗中間物7〇於2〇〇毫升（5體積）亞硫醯氯中之懸浮液回流3小時。在回至室溫後，亞硫醯氣在減壓下移除，殘餘物懸浮於甲苯（1〇〇毫升）中二次，蒸發至乾。所獲得之粗醯基氣（灰白色固體）不純化而使用。在 35.5克（1當量/LC-MS純度：90%)粗中間物68及20.62毫升（1.1當量）三乙胺於3 50毫升二氯甲烷（ίο —積）中維持於 1 0 C之落液内逐份加入醯基氯於2 〇分鐘内。然後混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物由加入2〇〇毫升水淬火，攪拌5 分鐘。二相混合物傾析，水層以2〇〇毫升二氣甲燒萃取二次。整個機層分別以2〇〇毫升鹽酸（i ν)，200毫升水， 200毫升飽和碳酸鈉水溶液，及2〇〇毫升鹽水洗。在以硫酸鎂乾燥’過濾，及濃縮至乾後，粗物質懸浮於2〇〇毫升異丙醚中，碾製，過濾，乾燥，獲得47·6克實例3 (白色粉末，產率= 69.7%)。

實例4 ： g..:甲基·2-[4-{『（4 -甲基-2_「4-三氟甲某笨基1-4这基羰基）胺基1甲基丨笨氣某1而酷在230.8克（0.46莫耳）實例3於1.2升（5體積）四氫呋喃中之溶液内加入480毫升（1·〇5當量）鈉水溶液（in)。溶液在回 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼-裝！丨丨丨—訂—I------^1^·"· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 53 五、發明說明（）流攪:拌1 8小時。在THF於減愿下移除後，500毫升in NaOH及100毫升甲醇加入。水層以400毫升二氣甲垸萃取二次’以濃鹽酸水溶液酸化至pH = 1。油狀殘餘物以二氯甲烷（3x400毫升）萃取。整個有機層以600毫升水洗。在以硫酸鐵乾燥’過遽’及濃縮至乾後，油狀殘餘物以5〇〇毫升戊烷有機化，過濾，以250毫升戊烷洗二次、在乾燥後，獲得207.2克粗實例4(白色粉末）固體物質溶於3 1〇毫升（1 5 體積）回流之甲苯中。在熱溶液過濾及回至室溫後，結晶物質過濾，以200毫升甲苯洗二次，在眞空烘箱中乾燥，獲 •得196.3克實例4之白色粉末（產率= 90%)，溶點：130-13 1 C，tlc(CH2Cl2/MeOH = 9/l); — 點，hplc 分析：99.5%(在 3 10 nm 偵測）。

Ο 實例5 : N -曱基-2 -甲基-2-丨4-{丨（4 -甲基-2-丨4-三氟甲基苯基卜嘧唑_5_基羰基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸乙酯在實例4(600毫克，1.2毫莫耳）於50毫升DMF中之溶液内加入32毫克（1.1當量）NaH，混合物在40°C攪拌30分鐘。然後85微升（1.1當量）Mel加入，反應混合物在40°C攪 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —一---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 54 五、發明說明（）拌18小時。在DMF於減壓下移除後，殘餘物以h2〇洗，以 Et2〇(3x5 0毫升）萃取。有機層合併，以NajCU乾燥，過濾，蒸發至乾，以100% CH2C12，然後99 : 1 CH2C12/

MeOH層析，獲得300毫克實例5，呈透明油（產率=49%)。 MS m/z 521(M+1)

Ο 實例6 : • EL·曱基-2·甲基_2-『4-{丨（4_曱基- 三氟甲某茇莘卜嘧唑-5-基羰基）胺基1甲基}苯氣某1丙西会_ 在實例5 (300毫克，〇·6毫莫耳）於5〇亳升Et〇H中之溶液内加入69?，取升（1.2當量）Na〇H(lN)，混合物在6(rc攪拌 18小時。在EtOH於減壓下移除後，殘餘物以HCi處理，收集固體，在眞空下乾燥，由iPhO中再結晶，獲得23〇毫克實例6，呈白色固體（產率=4 9 %)。 MS m/z 493( Μ + 1) 二程序5 : 2-[基•『扣三氣甲u 基J-嘍唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧^^酸之鹽之製色在室溫，在500毫克實例2於25毫升乙腈中之溶液内加入 1當量鹼*。在攪拌3或24小時*後，混合物過濾，固體物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X —：-------皿裝-------··訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57- 555753

A7 _____Β7_____；_ 55 五、發明說明（）質以戊烷洗，在眞空烘箱中*乾燥。（*參見下表1之結果）表1 : 驗鹼量攪拌時間鹽之量產率實例5 NaOH (IN溶液） 1.05毫升 24小時 0.37 克 71% 實例6 N 58微升 3小時 0.38 克 68% 實例7 100.2微升 3小時 0.55 克 90% 實例8 OH 〇H OH OH 0.204克 24小時 0.69 克 98% 實例9 : h·甲基-2 - [ 4 - {』（4_曱基- 2-『4 -三基苯基卜嘧唑 5 _ 基羰基）胺基1乙基丨苯氧基1丙酸乙酯

在中間物66(1當量）於DMF(150毫升）中加入k2C〇3(1.2 當量），2-溴-2-甲基丙酸乙酯（1.1當量），反應混合物在8〇 C授拌1 8小時。反應混合物蒸發至乾，殘餘物以Na〇H -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' - --f---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） (1 N)處理，以EtO Ac (4x50毫升）萃取。合併之有機層以 Na2S04乾燥，過濾，溶劑蒸發，獲得粗實例9。在層析以 CH2Cl2/MeOH(95 : 5)溶離後，獲得標題化合物，呈白色固體（86%)。4 NMR (CDC13):汐 7.95 (d，2H)，7.6 (d，2H)， 7·05 (d，2H)，6.75 (d，2H)，5.70 (t，1H)，4.20 (q，2H)，3·60 (m， 2H)，2.80 (m，2H)，2.75 (s，3H)，1.50 (s，6H)，1.20 (t，3H) 〇一般程序6 : A及B型中間物間之肽偶合反應在中間物B(1當量）於CH2C12(75毫升）中在室溫加入 H0BT(1.1當量），EDC(1.1當量）及Et3N(3當量）。在混合物中加入中間物A，反應混合物在室溫攪拌1 8小時。反應混合物以HC1(1N)，NaOH(lN)，及2xH2〇洗。有機層以 NaJCU乾燥，過濾，蒸發至乾。粗化合物層析或結晶，如需要，獲得最終產物。二般程序7 : A及C型中間物間之烷基化在中間物B(1當量）於甲苯（25毫升）中加入s〇Cl2，反應混合物在8 0 C加熱1 8小時。反應混合物蒸發至乾，獲得粗中間物C，其再溶於1 〇毫升甲苯中，再蒸發至乾。在中間物A及£_(3當量）於CHKhOO毫升）中在室溫加入中間物 c (1當量）於CH2C12中，反應混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以HC1(1N)，NaOH(lN)，及h2〇洗。有機層以 NajCU乾燥，過濾，蒸發至乾。粗化合物層析或再結晶，如需要’獲得最終產物。一般程序8 :乙酯之水解在乙酯（1毫莫耳）於MeOH(50毫升）中之溶液内加入（3當 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) aMmt I ϋ I ϋ I ϋ— ϋι i n I * -59-

555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 丫 57 五、發明說明（）量）NaOH(lN)，混合物加熱至60X：過夜。反應混合物冷卻至室溫，溶液以HC1(1N)酸化，以CH2Cl2(3x25亳升）萃取。合併之有機層以Η2 Ο洗’以NajO4乾燥，過濾、，蒸發至乾。固體以EhO滴定，收集，在眞空下乾燥，獲得最終產物。

實例1 0 : 1甲基-一2-[4,-..{,[14_甲基-2-|~4_三氟甲基茇其卜。^峥$ 基羰基）胺基1乙基丨苯氧基1丙酸實例9如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（74%)。 MS m/z 493(M+1)

實例1 1 : 4 -甲基-2-[4-三氟甲基苯基卜嘧唑-5二^二第三丁基氧基羰基-1-曱基乙氧基）笨甲基酯在中間物65(1當量）於DMF(150毫升）中加入中間物3(1 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---*-------I 裝 -------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7______ 五、發明說明（58 ) 田量），DMAP(0· 1當量），及Die ( 1· l當量）。反應混合物在室溫攪拌，此時以 tlc[CH2Cl2/MeOH(98 : 2) ; Rf=〇.85] 偵測。反應混合物蒸發至乾，殘餘物以Na〇H(1N)處理，以CH2C12(5x100毫升）萃取。合併之有機層以Na2S〇4乾燥’過濾，溶劑蒸發，獲得粗實例11。在層析以CH2Cl2/ Me〇H(80 : 20)溶離後，獲得標題化合物，呈透明油，其在靜置時固化（44%)。

熔點7 2 °C

實例1 2 : 甲基- 2-『4-{『（4 -甲基-2-『4-第三丁基苯基1-嘧唑-气1 基羰基）胺基1甲基丨笨氫基1丙酸乙酯中間物2 4及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（72%)。層析：CH2C12，然後 CH2Cl2/MeOH(99 : 1)，然後 CH2Cl2/MeOH(98 : 2) MS m/z 495(M+1) —!---------41^·裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 . A7 B7

RO 五、發明說明（） r r 實例1 3 ： 2 -曱基-2-丨4-{『（4 -甲基-2-丨4 -第三丁基苯基1-嘧唑-5- 基羰基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸實例1 2如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（22%)。 MS m/z 466(M+1) ο 實例1 4 : 甲基-2-丨4_丨丨（4 -甲基-2-「4-異丙基苯基1-嘍唑羰基）胺基1甲基）笨氧基1丙酸乙酯中間物2 5及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（54%)。層析：CH2C12，然後 CH2Cl2/MeOH(99 : 1)，然後CH2Cl2/MeOH(98 : 2) 〇 MS m/z 481 (Μ + 1 ) ο

ο 實例1 5 ： 2 -甲基- 2- [4-{『（4 -甲基- 2- [4 -異丙基苯基1-嘍唑_5 -其 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ----訂--------- 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（）藍基）胺基1曱基}笨氧基1丙酸實例1 4如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（100%)。 MS m/z 453(M+1)

實例1 6 : 2·甲基- 2-『4·{「（4 -甲基_2-『4 -硝基苯基1 - 〃塞峻-5 -基数基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸乙酯中間物2 6及中間物6 8如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物，呈褐黃色油（71%)。層析：CH^Cl2/

MeOH(99.5 : 0.5) 〇 4 NMR (CDC13) : J 8.15 (d，2H)，7.95 (d，2H)，7.15 (d，2H)，6·75 (d，2H), 6.15 (t，1H)，4·45 (d，2H)， 4.15 (q，2H)，2.65 (s，3H)，1.50 (s，6H)，1·15 (t，3H)。 H〇Y^ 〇實例1 7 : 2 -甲基-2-丨-甲基- 2- [4 -硝基笨基1-4唑-5-基i -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —一--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 Α7 Β7

五、發明說明（基）胺基1曱基丨苯氧基1丙酸實例1 6如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈黃色固體（34%)。熔點164°C

實例1 8 : 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基-2-丨4 -胺基苯基l-p塞峻_5_基· 基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸乙酯在中間物16於EtOH(75毫升）中加入i〇〇/0 pd/C(〇.〇i當量）。反應混合物脱氣，置於一 H2氣壓下在室溫歷18小時。反應混合物經celite過滤，溶劑在眞空下移除，獲得標題化合物，呈黃色油（100%)。 MS m/z 454(M+1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ο 實例1 9 ： 2 -甲基-2-丨4-{[(4·甲基·2-丨4-胺基苯基1-ρ塞唑-5-某諾 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 Α7 _____Β7____- 62五、發明說明（）基）胺基1曱基丨苯氧基1丙酸實例1 8如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈黃色固體（80%)。 MS m/z 426(M+1)

實例2 (U 2 -甲基-2-丨-甲基-2-『3,4-二氣苯基~|-遠峻-5-基羰基）胺基1甲基丨苯氣基1丙酸乙酯中間物2 7及中間物6 8如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（55%)。層析：CH2C12，然後 CH2Cl2/MeOH(99.5 : 〇·5)。 MS m/z 507 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝訂---------Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例2 1 : h曱基-2-『4-{fU -曱基-2-f3,4:二爭苳矣卜4唑-5-基藍基）胺基1甲基氧基1丙酸 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 B7 五、發明說明（實例20如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（84%)。 MS m/z 480 (Μ + 1)

閱讀背之注實例2 2 ： 2-甲基-2-[4·{『（4-甲基氟甲某苽某卜a pl_5 -基談基）胺基1甲基丨笨氧基1丙酸乙西皆中間物2 8及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物^呈透明油（52%)。層析：環己烷/Et〇Ac(9 :: 至 7 : 3)。NMR (DMSO-d6) : d 8.90 (t，1H)，8.00 (m, 3H)，7.25 (d，2H)，6.75 (d，2H)，4.40 (d，2H)，4·15 (q 2H) 2.65 (s，3H)，1.55 (s，6H)，1.15 (t，3H卜

項蠢再填 · I裝頁I I I 訂 %

o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例2 3 : L甲基_2·[4_{[(4_甲基-2-丨3:1_4_三氣甲基笨基卜嘧啥-5-基羰基）胺基1甲基丨笨氣某1尚給 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 555753 A7 B7 64 五、發明說明（實例2 2如一般程序8中所逃反白色固體（7 0 %)。 ·、獲知標題化合物，呈 MS (AP-) m/z 495(M- 1) 實例2 4 : 2-甲基-2_Γ4-{丨（4·曱基-2^」 ^萎基1-噻唑-5-基羰基）胺基1曱基丨苯氧基1丙酸乙酯中間物29及中間物68如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物’呈白色固體（52%)。層析：ch2C12，然後 CH2Cl2/MeOH(99.5 : 0.5) ’ 然後CH2Cl2/Me〇H(99 : 〇。 1 H NMR (CDC13) 1 7.55 (d，2H)，7.35 (d，2H)，7.05 (d，2H)， 6.65 (d，2H)，6.25 (t，1H)，4.35 (d，2H)，4·10 (q，2H)，2.55 (s， 3H), 1.45T (V 6H), 1.10 (t, 3H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂--------- ο

ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例2 5 : 2 -曱基-2-丨4-{丨（4 -甲基- 2- [4 -澳笨基1-ρ塞峻-5-基談基） -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753

胺基l甲基丨苯氧基1丙酩實例2 4如一般程序8中卢斤c：一厅甲所逑反應，獲得標題化合物，呈白色固體（90%)。 MS m/z 489

實例2 6 : 甲基-2-[4-{『（4-甲基·2 _ [ 4 ·乙基笨基卜嘍唑-5-基羰基）胺基1甲基丨笨氡某1丙醢Λ醛中間物3 0及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油（54%)。層析：環己烷/EtOAc(8 : 2 至6 : 4)。4 NMR (DMSO-d6” d 8.55 (t，1H)，7.65 (d，2H)， 7.10 (d，2H)，7.00 (d，2H)，6.55 (d，2H)，4·15 (d，2H), 3·95 (q， 2H)，2.45 (q，2H)，2·40 (s，3H)，1.30 (s，6H)，1.00 (t，3H)， 0.95 (t，3H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ I ϋ 1 ·1 1 H $ H ϋ ϋ H ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 五、發明說明（甲基-2-『4-{『（4 -甲基-2-[4·乙基苯基卜基）胺基1曱基}笨氲某1而齡實例2 6如一般程序8中所述反應白色固體（62%)。 MS m/z 439 (Μ + 1) 獲得標題化合物，呈

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝實例2 8 ：甲基-2-丨4 -丨丨（4 -甲基·2_笨基p塞唑-5-基羰基）胺基1甲基}苯氧基1丙酸乙酯中間物3 1及中間物6 8如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油（5 2%)。4 NMR (CDC13) : d 7.85 (m， 2H)，7.35 (m, 3H)，7·15 (d，2H)，6.75 (d，2H), 6.00 (t，1H)， 4.50 (d，2H)，4·15 (q，2H)，2.65 (s，3H), 1.5 (s，6H)，1·2 (t， 3H) 〇

an I ϋ · n ϋ ϋ i-i I ·ϋ I % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753

五、發明說明（ 1^甲基-2-[4-{丨（4-甲毛：1^1^^^_5_基羰某>>脖某1甲基}笨氣基1丙酸實例28如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（46%)。熔點179 X：實例3 0 ： gj：曱基-2-[4-{ [(4 -曱基-2-[4-氩苯基盒唑·5_墓淼其、 Μ基1甲基}苯氧基1丙酸乙酯中間物3 2及中間物6 8如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油，其在靜置時固化（6 3 〇/。）。層析： CH2CI2 ’ 然後 CH2Cl2/MeOH(99.5 ·· 0.5) 。4 NMR (CDC13) : d 7.85 (dd，2H)，7.20 (d，2H)，7.08 (t，2H)，6·80 (d: 2H)，6·35 (t，1H)，4·50 (d，2H)，4.20 (q，2H)，2.63 (s，3H)， 1.55 (s，6H)，1.23 (t，3H)。 — ！裝.---— — 1 訂·-----I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

o 70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 五、發明說明，TC68 ) f 例 3 1 : U_U-.L^m4·曱基-2-丨4-氟苯狴基1甲基丨苯氧基1丙酸實例3 0如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（7 2 %)。熔點 159°C ; MS m/z 429(M+1)

o 實例3 2 ：甲基-2-[4-{丨（4-甲基-2-[4-氣苯基卜嘧唑-5-基羰基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸乙酯中間物3 3及中間物6 8如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油（78%)。層析：CH2C12，然後CH2C12/ MeOH(99 : 1” 4 NMR (CDC13) : d 7·75 (d，2H)，7.35 (d， 2H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.05 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.20 (q，2H), 2.65 (s，3H)，1.50 (s，6H)，1.20 (t，3H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝

«1 11 ϋ ϋ β n n emMmm ϋ i-i ϋ ϋ I %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 -----—______ 69 --- 五、發明說明（）實例3 3 : 2节基τ2 [4 - {丄^甲基 2._ [4 氯苯羞丄二嗟唑 5 - ) 胺基]曱基丨苯氧基'~~' 實例32如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（30%)。主

熔點131°C

實例3 4 : 足：曱基·2二[4_{丨（4 -甲基-2-丨4-三氟甲氫某苽某卜 5 -基魏基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸乙西皆中間物3 4及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈黃色油（4 1%)。層析：CH2Cl2/MeOH(99.5 : 0.5)。4 NMR (CDC13) : d 7.90 (d，2H)，7.20 (d，2H)，7.15 (d，2H)，6.75 (d，2H)，6.05 (t，1H)，4.45 (d，2H)，4.15 (q，2H)， 2.65 (s，3H)，1.50 (s，6H)，1.20 (t，3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 __ B7 70 五、發明說明（）實例3 5 : 甲基_2·丨4_{丨（4_曱基_2-[4-三氟甲i基笨某卜唸毗_ 5-基羰基）胺基1甲基丨笨氲某1罱紿實例34如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈褐色黏性油（4 5%)。4 NMR (CDC13) : β 7.85 (d，2H)，7.20 (d，2H)，7.20 (d，2H)，6.85 (d，2H)，6.05 (t，1H)，4.50 (d，2H)， 2·65 (s，3H)，1.50 (s，6H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例3 6 : 曱基-2_『4-{『（4 -甲基-2-Γ4 -曱氧基苯基卜嶁唑-5-基羰基）胺基1曱基丨苯氧基1丙酸乙酯中間物3 5及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油，其在靜置時固化（2 2 % )。層析：環己烷/EtOAc(l : 1)。4 NMR (DMSO-d6) : d 8.75 (t, 1H)， 7.90 (d，2H)，7.20 (d，2H)，7.05 (d，2H)，6.75 (d，2H)，4.35 (d， 2H)，4.15 (q，2H)，3.80 (s，3H)，2.55 (s，3H)，1.50 (s，6H)， 1.15 (t，3H)。

訂--------- %·

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 B7 71 五、發明說明（，）實例3 7 : 2 -甲基·2_丨4-{[(4 -甲基_2-Γ4_曱氧基苯基卜喳唑_5-其羰基）胺基1甲基丨笨氧基1丙酸實例3 6如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈米黃色固體（5 1%)。 MS m/z 441(M+ 1)

實例3 8 : 甲基-2 - [ 4 - {『（4 _甲基-2_[4_乙炔其茇某卜嘧唑_5-基羰基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸乙酯中間物3 8及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈褐色油，其在靜置時固化（84%)。層析： CH2Cl2/EtOAc(95 : 5)。 MS m/z 463 (M+ 1) —ί---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例3 9 ： -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 B7 72、五、發明說明（） 2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-「4_乙块基笨基1-遠啥_5_亭羰基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 8如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈淡玫瑰色固體（44%)。 MS (AP-) m/z 433 (Μ-1) ο

ο 實例4 0 : 2 -甲基-2-[4·{『（4·三氟甲基-2-Γ4_三氟甲基苯基1-,塞唑 -5-基羰基；)胺基1甲基丨苯氧基1丙酸乙酷

中間物4 2及中間物6 8如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油（69%)。層析·· CH2C12。1H NMR (CDC13) : d 8.00 (d，2Η)，7.65 (d，2Η)，7.15 (d，2Η)，6.75 (d， 2H)，6.35 (t，1H)，4.50 (d, 2H)，4·15 (q, 2H)，1.50 (s，6H)， 1.20 (t，3H)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例4 1 ： o

o -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 555753 A7 ___ ___________ _____ B7 73 五、發明說明（) 2_甲基-2- [4-{『（4 -三氟甲某-2·丨4_三氟曱基苯基Ί·4 土 -5 -基黢基）胺基]甲基丨苯氲基1丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 0如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油，其在戊烷中沉澱，呈白色固體（1 9 %)。層析： CH2Cl2/MeOH(95 : 5)，然後CH2Cl2/MeOH/AcOH(95 : 5 : 2mL)。4 NMR (DMSO-d6) : δ 9.55 (t, 1H), 8.25 (d5 2H)，8.00 (d，2H)，7·25 (d，2H)，6.85 (d，2H)，4.45 (d，2H)， 1.55 (s，6H)。

實例4 2 : 2 -甲基- 2- [4·{[(4 -三氟甲基- 2- Γ4·第三丁基苯基1-達峻 -5-基羰基）胺基1甲基1苯氧基1丙醢乙醋

中間物,4#及中間物6 8如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油（2 1 %)。層析：CH2C12。1 H NMR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CDC13) : β 7.85 (d，2Η)，7·45 (d，2Η)，7.25 (d，2Η)，6.85 (d， 2H)，6.40 (t，1H)，4·60 (d，2H)，4.25 (q，2H)，1.60 (s，6H)， 1.35 (s，9H)，1.25 (t，3H)。

o -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

555753 五、發明說明（74 ) 實例4 3 : g·-甲棊二1：[4-{丨（4二第三丁某唑 4基鐵一碁)胺基1甲基}笨氧基1丙酿實例42如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油’其在戊烷中沉澱，呈白色固體（1〇〇%)。 MS m/z 521(M+1)

實例4 4 : L f基-2·丨4-{『（4_甲基_2-『4_三蠢甲基苯基卜嘮唑- 5- 基羰基）胺基1甲基丨茉氫基1丙酸乙酯中間物5 2及中間物6 8如一般程序7中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油（58%)。層析：CH2Cl2/MeOH(99.5 : 0·5)。iH NMR (CDC13) : J 8.05 (d，2H)，7.65 (d，2H)，7.25 (t，1H)，7·15 (d，2H)，6.75 (d，2H)，4·50 (d，2H)，4·15 (q, 2H)， 2.70 (s，3H)，1.50 (s，6H)，1.20 (t，3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例4 5 ： -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 __ _ B7 75五、發明說明（） 2 -甲基-2-[4-{[(4 -曱基-2-丨4-三氟甲某宏基卜ττ号峻-5- 基羰基）胺基1甲基丨苯氣某1而鹼實例44如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈黃色固體（98%)。 MS (AP-) m/z 461(M-1)

實例4 6 : 2 -甲基丄4 _{[( 4 -甲基-2 -丨4 -三氟甲基-2 -吡峻基1 -遠唾-5-基談基）胺基]曱基丨苯氧基1丙酸乙酉旨中間物5 4及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油（58%)。層析：CH2Cl2/MeOH(99.5 : 0.5)。 MS m/z 508(M+ 1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ裝 1_1 ϋ n ϋ I n 1 n I Hi fl %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例4 7 ： 2 -曱基- 2- |~4_{[(4 -甲基- -三氣甲基- 2-p比咬基卜口塞唑-5-基羰基）胺基1甲基丨苯氣某1 -78· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 555753 A7 B7 五、發明說明（ 76 實例46如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（1 1 % ;自由鹼及鹽酸鹽之混合物）。1 H nmr (CDC13) : 6 8.75 (S5 1H)，8.20 (d，2H)，7.95 (d，2H)，7.15 (d， 2H)，6.85 (d，2H)，6.20 (t，1H)，4.45 (d，2H)，2.65 (s，3H)， 1.50 (s，6H) 〇

實例4 8 ： 2二里基_2_[2_甲氧基-4-{『（4 -甲某·2-丨4-三氟甲基！基卜嘧峻-5-基羰基）胺基1曱基丨苯氧基1丙酸乙酯中間物3及中間物57如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈透明油（3 7 % )。 MS m/z 537(M+1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例4 9 : 2 -甲基-2·[2 -甲氧基-4·{『（4_甲某基：l·嘍唑-5-基羰基）胺基1曱基丨笨氢給 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 _ B7_ · 77五、發明說明丫 ) 實例4 8如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（53%)。 MS m/z 508

實例5 0 : L甲基-2_[2 -甲基-4-{丨（4 -甲基-2-Γ4·三氟甲基苯基卜嘧唑-5-基羰基）胺基1曱基丨笨氣基1丙酸乙酯中間物3及中間物6 3如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（33%)。h NMR (CDC13) : d 7.95 (d， 2H)，7.65 (d，2H)，7.05 (d，1H)，6·95 (dd，1H)，6.55 (d，1H)， 5.95 (t，1H)，4.45 (d，2H)，4.15 (q，2H)，2.65 (s，3H)，2.15 (s, 3H)，1.50 (s，6H)，1.15 (t，3H) 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---------，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ L 實例5 1 ：甲基-2-『2 -甲基-4-{[(4_甲基_2-丨4-三氟甲某笨基L·嘍唑-5-基羰基）胺基1甲基丨苯氧基1丙酸 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753

實例5 0如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（93%)。 MS m/z ί93(Μ+1)

實例5 2 : 圣:曱基_2_丨2_甲丨（4_曱基-2_Γ4-異丙基苯基卜毺圭：5-基羰基）胺基1甲基丨茉氫某1丙_广舷中間物2 5及中間物6 3如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（5 1 % )。

熔點 129-13 leC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例53 : 2_·甲基-2-[2 -甲基-4-{『（4 -曱基-2-丨4-異丙基笨基卜4 峻_5 -基锬基）胺基1曱基丨苯氧基1丙酸實例5 2如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（85%)。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 B7 二[4-三顧.甲基I某卜嘍唑 τ 79 五、發明說明（） MS m/z 467 (Μ + 1

實例5 4τΤ τ 2 -甲基- -甲基 _ 2 基羰基）胺蓦基}苯氣某1而給r.所中間物44及中間物6 8如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固艟（S 5%)。 MS m/z 507(M+1) 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m.··? _丄4 - {『（5 -甲基- 2_f4_三i曱基苽某卜p塞唑 4 _ 基羰基）胺基1甲基丨茉1某醢實例54如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（39%)。 MS m/z 479 (Μ + 1)

-82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 555753

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例5 6 ： —y基氟甲基苯基ι_ 基蓋基）胺基]甲中間物2 5及中間物6 3如一般程序6中所述反應，獲得標題化合物，呈淡黃色油（4 3 % )。 MS m/z 507 (M+ 1 ) ο 實例5 7 : 2_甲基-2-[4-{[(5-曱基-2-『3-三氟甲基苯基1-嶁唑-4 基羰基）胺基1甲基丨笨氣某1丙醢實例5 6如一般程序8中所述反應，獲得標題化合物，呈白色固體（74%)。 MS m/z 479(M+1) 製備下列中間物及配位體用於下述之結合轉感染分析。 (i) 2-(4-(2-(2,3_ 二氚-1-庚基-3-(2·4-二氟苯基）脤某、乙基）笨氣基）·2-甲基丁酸此化合物在下述結合分析中用作hPPAR α之一種對照放射配位體。其亦述於W0 00/08002，合成再述於下；中間物A : 2-(4-(2-(苯基甲基氧基羰基胺基）乙基）苯氣基）-2-甲基丁酸 4-(2-(苯基甲基氧基羰基胺基）乙基）酚（5.74克，21.16毫 -83- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) -1 l·-----! 裝---1---—訂-----1--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳）於2 _ 丁酮（1 7耄升）及氣仿（6克）中之溶液逐滴加入氫氧化鈉（9.0克，225毫莫耳）及2_ 丁酮（67毫升）之混合物内，反應溫度保持低於3 (TC。混合物在3 〇 π擾摔4小時。醚（100毫升）加入，生成之固體以過濾收集，以醚（1〇〇毫升）洗。固體落於水（7 0毫升）中，任何殘餘之醚以蒸發移除。 1Ν鹽酸加入碉節1)11至1，生成之油以二氣甲烷（3χ5〇毫升）萃取。合併之萃取物乾燥⑺七⑽4)，蒸發，獲得黃色油 (3.82 克；49〇/〇)。iHNMR(CDCl3) 17.26 (s，5H)，7.09 (d， 2H，J=7.9 Hz)，6.88 (d，2H，J=8.4 Hz)，5.09 (s，2H)，4.75 (br s，1H)，3.42-3.44 (m，2H)，2.75 (t，2H，J=6.7 Hz)，1.92-2.00 (m，2H)，1.47 (s，3H)，1.04 (t，3H，J=2.6 Hz)。質譜ES·，m/e (M+H)+ = 372。土/j : 2-(4-(2-(苯基甲某氧基羰基胺基）乙某基）-2 -甲基丁酸甲酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物Α(2·0克，5.38毫莫耳）於二甲基甲醯胺（12毫升）中之溶液以碳酸鉀（2.23克，16.14毫莫耳）及甲基碘（1.54 克，10.76毫莫耳）處理，生成之混合物在23°C攪拌2小時。混合物過濾，所收集之固體以醋酸乙酯（7 0毫升）洗。濾液以鹽水（4x50毫升）洗，乾燥（Na2S04)，蒸發。殘餘物在矽膠上層析純化，使用己烷，然後3 3 %醋酸乙酯-己烷作爲溶離劑，獲得無色油（1.27克；61%)。 1 H NMR (DMSO-d6) : d 7.3 1 (m，5H)，7.06 (d，2H，J=8.4 Hz)， 6.68 (d，2H，J=8.4 Hz)，4.98 (s，2H)，3.67 (s，3H)，3.15 (m， 2H)，2.62 (t, 2H，J=7.1 Hz)，1.86 (m，2H)，1.38 (s，3H)，0.86 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -^____ i、發明說明（82 ) (t，3H, J=7.3 Hz)。質譜ES +，m/e (M+Na). = 408。中間物C : 2-(4-(2·胺基乙基）苽氪H2-甲某丁酸甲酯鱗酸鹽中間物B( 1.27克，3·29毫莫耳）於甲醇（50毫升）及醋酸〇·4克）中之溶液以10%鈀/炭處理，在一氫氣壓（50 psi)中搖動2小時。催化劑經celite過濾，溶劑蒸發，獲得黃色油，定量產量（1.04克）。 lH NMR (CDC13) ： ά 7.06 (d? 2H, J=8.4 Hz), 6.77 (d, 2H, J-8.4 Hz), 6.70 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (br s, 2H), 2.82 (m，2H)，1.99 (s，3H)，1.92 (m，2H)，1·48 (s，3H)，0.96 (t，3H， J=7.4 Hz)。質譜 ES +，m/e (M+H)+ = 252。土間物D : 2 - (4 - ( 2 - ( 2,4 -二硝基茉某磺醯基胺基）乙基）苯氧基）-2 -甲基丁酸甲酯中間物C(2克，6.42毫莫耳）於CH2C12(40毫升）中之溶液以飽和碳酸氫鈉溶液處理，有機層分離。水層以CH2C12 (5x50毫升）萃取，合併之有機層乾燥（Na2S〇4)，蒸發，獲得自由鹼，呈黃色油（1.61克；100%)。其溶於ch2C12(40 毫升）中，以吡啶（0.45克，5.61毫莫耳）及2,4-二硝基苯基磺醯基氣（1.5克，5.61毫莫耳）處理，混合物在23Ό攪拌3 小時。水（60毫升）加入，有機層分離，以水（3χ4〇毫升）及飽和碳酸氫鈉（40毫升）洗。有機層乾燥（Na2S〇4)，蒸發，殘餘物以層析純化，使用15_2〇〇/❶Et0Ac_己烷作爲溶離劑’獲得淡黃色固體（1.38克；51%)。4 NMR (CDC13): (J8.63 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.49 (dd, 1H, J=8.4 Hz, Jf=2.3 Hz), •85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —Γ---------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 A7 — _ B7 oo 五、發明說明（） 8.07 (d，1H，J=8.4 Ηζ)，6·89 (d，2H，J=8.4 Hz)，6.54 (d，2H， J=8.4 Hz)，5.34 (t，1H，J=5.3 Hz)，3.78 (s，3H)，3.48 (q，2H， J=8.3 Hz)，2.75 (t，2H，J=6.6 Hz)，1.92 (m，2H)，1.42 (s，3H)，〇·93 (t，3H，J=7.5 Hz) 〇土_同物E : 2-d(2-((2,4_二硝基策基磺醯基）（庚_2_烯_ h基））胺基）乙某、苯氧基）-2 -甲基丁鹼甲酯中間物D(315毫克，0.654毫莫耳）於THF(15毫升）中之溶液以二苯膦（343毫克，1.308毫莫耳），庚-2-烯·1-醇（150 毫克，1.308毫莫耳），及二乙基偶氮二羧酸酯（228毫克， 1.308毫莫耳）處理，混合物在23 Ό攪拌1小時。溶劑蒸發’殘餘物以層析純化，使用1 〇 _丨5 〇/〇 Et〇Ac -己烷作爲溶離劑’獲得半固體（400毫克；> 1〇〇〇/0)。TLC及NMR顯示所欲化合物與1，2-(二乙氧基羰基）肼存在。土物F : 2-(4二（2-(庚-2-烯-1-基胺基）乙基）苯氧基 2 -甲基丁酸甲酯中間物E(400毫克，〇·654毫莫耳）於ch2C12(5毫升）中之落液以三乙胺（132毫克，1.308毫莫耳）及巯基醋酸（78毫克’ 0.85耄莫耳）處理，混合物在2 3 °C攪拌1小時。混合物以EtOAc(30毫升）稀釋，以水（3x2〇毫升）及碳酸氫鈉水溶液（30毫升）洗。有機層乾燥（Na2S〇4)，蒸發，殘餘物以層析純化，使用10% EtOAc -己烷，然後50% EtOAc -己烷，然後MeOH作爲溶離劑，獲得油狀物（177毫克；7 8 %由中間物2 4)。 'HNMR (CDC13) ： d7.06 (d, 2H, J=7.5 Hz), 6.75 (d, 2H, -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---r--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555753

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J=7.5 Hz), 5.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (d, 2H, J=6.3 Hz)5 2.87 (m，4H)，1.96 (m, 4H)，1.47 (s，3H)，1.28 (m，5H)，〇 96 (t，3H，J=7.6 Hz)，0.86 (t，3H，J=6.9 Hz)。土G · 2 (4·(』^ _ 庚 _2_ 烯基基）脲基）乙基）苯氧基）_2_甲基丁酸甲酯中間物F(157毫克，〇.452毫莫耳）於二氣甲烷（5亳升）中之溶液以2,4-二氟苯基異氰酸酯（14〇毫克，〇9〇4亳莫耳）處理，混合物在23。(：靜置18小時。溶劑蒸發，殘餘物在矽膠上層析純化，使用1〇〇/0，然後15%醋酸乙酯_己烷作爲溶離劑，獲得黃色半固體（212毫克；93%)。含有雙-(2,4_ 二氟苯基）腸，共溶離於管柱。 iH NMR (CDC13) : ί 8.85 (br s，1H)，8.02 (m，1H)，7.09 (d， 2H，J=8.4 Hz)，6.77-6.90 (m，4H)，5.70 (m，1H)，5·36 (m，1H)， 3.76 (s，3H)，3·54 (t，2H，J=7.3 Hz)，2.84 (t，2H，J=7.i Hz), 1.55 (br s，1H)，1.46 (s，3H)，1.25-1.35 (m，5H)，0.96 (t，3H， J=7.3 Hz)，0.88 (t，3H，J=7.4 Hz)。質譜CI/AP+，m/e (m+H). = 503 0 庚-2-烯某-3-(2,4_二氟苯基）脲某、乙篡、芏惠„基）-2 -甲基丁酸（放射配位體前驅物）中間物G(370毫克，0.736毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之溶液以IN NaOH( 7.5毫升）處理，混合物在回流下加熱2小時。混合物以1 N HC1酸化，以醋酸乙酯（3 X 2 5毫升）萃取。合併之有機層以鹽水洗，乾燥（Na2S〇4)，蒸發。殘餘物在矽膠上層析純化，使用2 〇 %醋酸乙酯-己烷，然後醋酸 87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1--------裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 555753 A7 B7 五、發明說明（85 ) 乙酯作爲溶離劑，獲得黃褐色油（280毫克；7 8 %)。 lH NMR (CDCls) ： δ 7.95-8.09 (m, 1H)? 7.14 (d, 2H, J=7.1 Hz)，6.90 (d，2H，J=7.4 Hz)，6·81 (d，2H，J=5.2 Hz)，5.66 (m， 1H)，5.37 (m，1H)，3.56 (t，2H，J=7.4 Hz)，2.87 (t，2H，J=7.4 Hz)，2.00 (m，4H)，1.44 (s，3H)，1.27 (m，6H)，1.03 (t，3H， J=7.3 Hz)，0.88 (t，3H，J=7.3 Hz)。質譜ES\ m/e (M+H)+ = 489 〇放射配位體：2-(4-(2-(2,3·二氚-1-庚基-3-(2,4-二氟苯基）脲基）乙某）苯氧基）-2 -甲基丁酸上述製備之放射配位體前驅物（10毫克）於無水DMF( 3.5 毫升）中之溶液移入一個含有10% Pd/C( 9.8毫克）之反應器中。反應器經由一個冷凍·解凍-抽空循環抽空及脱氣，然後暴路於氣氣（1〇·1 Ci)。在4小時後’混合物經celite過濾，蒸發，殘餘物溶於乙腈中。一部份此溶液（〇. 8毫升， 26.6 mCi)以 HPLC(Dynamax C8，25 分鐘濃度梯度由 4 : 1 乙腈：0.1% TFA至9 : 1 乙腈：0.1% TFA，235 nm)純化。含有純物質之邵份合併，在氮下蒸發。殘餘物再溶於乙腈中，獲得標題化合物之溶液（82.0 Ci/毫莫耳，放射化學純度 9 9%) 〇 1^4-(2-(1-庚基-3-(2,4-二氟苯基）脲基）乙某）茉1 基）-2 -甲基丁酸製備上述放射配位體未加標（Γ冷」）者作爲對照。中間物G( 10毫克）於無水DMF (3.5毫升）之溶液移入一個含有 10% Pd/C(9.8毫克）之反應器中。反應器經由一個冷;東-解 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· I I I I I I I 訂·！ I I 86555753 A7 B7 五、發明說明（凍·抽空循環抽空及脱氣，然後暴露於氫氣。在4小時後，混合物經celite過濾’蒸發。殘餘物以層析純化，使用2 % MeOH/CHAb作爲溶離劑，獲得一種膠狀物（7毫克）。 (jj)2-{2 -甲基- 4- ΓΠ4 -甲基- 2_Γ4_Γ三 1 甲苽基1- 〃塞峻：5 -基}甲基）硫烷某（sulfanvn 1苯氧基}醋酸此化合物在轉感染分析中用作PPAR J之陽性對照，可如下製備： Ο :、ci 中間物Η " r r 氣磺酸（15毫升）冷卻至〇°C，然後ι〇·〇克（〇〇5Μ)(2-甲基苯氧基）醋酸乙酯加入歷1 0分鐘。反應混合物在〇 _ 5 °C攪拌3 0分鐘，浴移除，繼續攪拌2小時。反應混合物倒入冰中’形成白色固體，其以冰水洗，在高眞空下乾燥，獲得標題化合物（ 12.846克，86%)。 k{2 -甲基-4-丨（{4·甲基_2-[4_(三氟甲基）苯基ΐ-13· 嘍唑-5 -基丨甲基）硫烷基1苯氧基丨醋醢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r^V-CF3

中間物H(4.68克，16 mM)與9.6克錫粉於乙醇（2〇毫升） -89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 B7 五、發明說明（87 ) 及二氧陸圜/ HC1 ( 2 0毫升）中回流。在3小時後，反應混合物倒入冰及CH^Cl〆200毫升）中，過滤。各相分離，水層以 2x50毫升CHbCh萃取。合併之有機層乾燥（MgS〇4)，過滤’蒸發，獲得3.5克（97%)。此物質容易形成二硫化物，故立即使用。其與中間物2(4.0克，14.0 mM)及Cs2C03 (1〇·1克，31.0 mM)溶於乙腈（50毫升）中，攪摔1小時，然後以醚（200毫升）及水（200毫升）稀釋。各相分離，有機相以2x NaOH 0·1Ν(50毫升）洗，乾燥（MgS04)，過濾，蒸發’獲得粗產物（6.57克），其於己燒：醚（1 : 1)中成製液，過濾，獲得純中間物5 9(5.0克，74%)。然後此物質如下述水解以製備標題化合物。對應之酯（i毫莫耳）於thf (1 0毫升）中之溶液（在一些情況加入幾滴MeOH以協助溶解）以IN LiOH於水中（2毫升，2毫莫耳）處理，在室溫攪拌16 小時（當反應緩慢時，溫度升高至5 0 °C )。溶液以1 Ν Ηα (2毫升，2毫莫耳）中和，有機溶劑蒸發，獲得一種含有不溶性產物之水溶液。若該不溶性物爲一種固體，將其過鴻及乾燥以獲得最終產物。若該不溶性物爲一種油，其以 EtO Ac (30毫升）萃取。有機溶液分離，以水（2X3〇亳升）洗，乾燥，過濾，蒸發，獲得最終產物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (iii)2-(2義甲基- 3·[~3-{3-(4 -環己基胺基）_f6· 节基六氫吡畊-1 -基）]Π，3，5 ]三畊-2 -基胺基丨丙基）-2-甲基丙酸此化合物在下述轉感染分析中用作PPAR從參考，根據下列方法製備 -90· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 A7 ______ Β7 88五、發明說明（）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結合分析: 使用閃燦接近（proximity )分析（SPA )測試化合物結合於 hPPARr，hPPAR汉，或PPARd之能力。PPAR配位體結合區域（LBD)於大腸桿菌（E. coli)中表現爲多His加標之融合蛋白質，經純化。然後LBD以生物素加標，固定於抗生蛋白鏈菌素（streptavidin)修飾之閃爍接近珠粒上。然後該珠粒與一定量之適當放射配位體（H3-BRL 49653對於PPAR r，放射標示之2-(4-(2-(2,3-二氚-1-庚基-3-(2,4-二氟苯基）脲基）乙基）苯氧基）—2_甲基丁酸對於hPPARa，及標示之GW 2433對於PPAR d (此配位體之結構及合成請參見 Brown，P· j· et al· Chem. Biol· 1997, 4, 909-918))及變化濃 -91 - 本紙張尺度iSffl巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公*7 裝·------丨訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 555753 A7 B7 89 五、發明說明（）度之試驗化合物培育，在平衡後，結合於珠粒之放射活性以閃爍計數器測量。非特異性結合之量，由含有50 " Μ對應未標示配位體之對照井評估，由各數據點扣除。對於各試驗化合物，製作配位體濃度相對於放射配位體結合之 CPM之圖形，表觀K i値係由數據之非線性最小平方適合値 (fit)估計，假定爲簡單競爭性結合。此分析之細節已經報告（參見 Blanchard，S. G. et al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119) 0 轉感染分析: 篩檢化合物於短暫轉感染分析中之功能效力，在CV_1細胞内活化PPAR亞型之能力（轉活化分析）。使用以前確立之嵌合（chimeric)受體系統以比較該等受體亞型對於相同標靶基因之相對轉錄活性，及防止内生性受體活化使得結果之解釋複雜化。參見例如Lehmann，J. M.; Moore, L.B.; Smith-Oliver, T. A. ； Wilkison，W. 0· ; Willson, T. M.； Kliewer，S· A·，An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor T (PPAR r ), J· Biol· Chem·，1995, 270, 12953 -6。鼠及人類 PPAR α，PPAR r，及PPAR d之配位體結合區域各融合於酵母轉錄因子GAL4 DNA結合區域。C V - 1細胞短暫以各 PPAR嵌合體之表現載體及一個含有五套（COpies )gal4 DNA結合位置驅動分泌之胎盤鹼性磷酸酶（SPAp)及半乳 •92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

n n ϋ ϋ ί 一-口、i n n ϋ ϋ I

555753 A7 B7 90 五、發明說明（）糖酶表現之報告子（reporter )構成體（construct)轉感染。在 1 6小時後，培養基換成DME培養基補充去脂胎牛血清及試驗化合物於適當濃度10%。再2 4小時後，製備細胞萃取物，分析驗性磷酸酶及半乳糖酶活性。驗性磷酸酶活性係使用半乳糖酶活性作爲内在標準校正轉感染功效（參見例如 Kliewer，S· A·，et al· Cell 83, 813-819 (1995 ))。羅格它 i；KRosiglitazone)(BRL 49653 )在 hPPAR r 分析中用作陽性對照。在hPPARa分析中用作陽性對照爲2-(2 -甲基-3-[3_ {3-(4 -環己基胺基）_[6-(4-氟苯基六氫吡畊-1-基）] [1，3,5]三畊-2·基胺基}丙基]苯基硫基）-2 -曱基丙酸。 PP AR β分析之陽性對照爲2 - { 2 -曱基-4 - [ ( { 4 -甲基 2 - {三氟甲基）苯基：1-1，3-嘍唑-5_基}甲基）硫烷基]苯氧基}醋酸0 rr裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 .選擇化合物之PPAR轉活化活性實例號碼人類Μ 人類 <ίΕ〇5〇/^ Μ 人類 rEC5〇e Μ 實例1 0.017 10.000 10.000 實例2 0.005 2.950 10.000 實例6 0.230 10.000 10.000 實例10 0.108 10.000 10.000 實例13 0.005 10.000 0.850 實例15 0.001 4.370 2.640 實例17 0.027 10.000 10.000 實例21 0.028 10.000 10.000 -93-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555753 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 91 五、發明說明（）實例23 0.007 9.190 10.000 實例25 0.010 2.700 10.000 實例27 0.002 4.080 8.820 實例29 0.122 10.000 10.000 實例31 0.044 10.000 10.000 實例33 0.014 5.350 10.000 實例35 0.004 4.590 10.000 實例37 0.020 10.000 10.000 實例39 0.036 2.480 10.000 實例41 0.005 10.000 0.832 實例45 0.400 1.640 10.000 實例47 0.020 7.300 10.000 實例49 0.010 1.000 10.000 -94- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

344號專利申請案專利範圍替換本(92年4月)

麥7善第。本申請專利範圍一種下式（I)之化合物，及其醫藥可接受鹽及可水解醋

其中； X!表0 ; R1 及R2獨立表Η，-CH3，及-OCH3 ; η表1或2 ; Χ2 表ΝΗ，NCH3，或 0 ; Y及Z之一為N，另一為0或S ; R3表苯基或吡啶基（其中N在位置2或3)，選擇性經一或多個鹵素，N02，NH2，CF3，OCF3，OCu直鏈或分支燒基’ Ci-6直鏈或分支完基，缔基，或炔基取代，但當 R3為吡啶基時，Ν未經取代； R4 表 CF3或 CH3。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為一種hPPAR α激動劑。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其為一種選擇性 hPPAR α激動劑。 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R 1 及R2之一為Η。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中r 1及r 2均表η。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱）

裝

6.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中n 表1 〇 7·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中χ 表 NH。、根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中z 表N 〇 ’、 9·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物，其中γ 表S。 1〇·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R 3 經一取代。丨、 u.根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中113經(：173 一取代。以根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中R3在對位經一取代。 α根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為冬基。 14.根據申請專利範圍第i至3項中任一項之化合物，其中R4 為 CH3 〇 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4-三氟甲基苯基塞唑-5 -基羰基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯 Ν -甲基-2 -甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]唑-5-基羰基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯 4 -甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-嘍唑-5-羧酸4-(1-第三 -2 -本紙張尺度通用中8國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 555753 A8 B8 C8

丁基氧基羰基-1-甲基乙氧基）苯甲基酯 2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-第三丁基苯基]_噻唑_ 5 -基幾基）胺基]甲基] +氧基]丙酸乙酉旨 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4-異丙基苯基]•噻唑基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -硝基苯基]-g塞唾基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -胺基苯基]-ΪΤ塞唾-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -胺基苯基]-噻唑-5-基羰基）胺基]$基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [3,4 -二氣苯基]-魂嗅- 5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [3 -氟-4-三氟甲基苯基卜噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4 -溴苯基]-噻唑-5 -基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -乙基苯基]-嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基-2 -苯基^^-5 -基談基）胺基] 甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4-氟苯基卜，塞唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2-[4-{[(4 -甲基- 2-[4 -氣苯基卜噹唑-5 -基羰 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝線

555753 A8 B8 C8 ___D8 々、申請專利範圍 ^ 基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{ [(4 -甲基-2 ”[4-三氟甲氧基苯基卜嘍 ^•5 -基襞基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4 -甲氧基苯基卜，塞唑基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -乙块基苯基]塞唑- 5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -三氟甲基- 2- [4 -第三丁基苯基]-噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-第三丁基苯基]-噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -三氟甲基苯基号唑_ 5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4-三氟甲基-2-吡啶基卜噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [2 -甲氧基- 4-{[(4-f基- 2- [4 -三氟甲基苯基卜噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2-[2 -甲基- 4-{[(4-甲基- 2-[4 -三氟甲基苯基]唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[2 -甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]^塞唑-5 -基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2·[2 -甲基-4-{[(4 -甲基-2-[4-異丙基苯基]- -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 555753 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2，甲基，2-[2-甲基=4-{[(4-甲基-2-[4-異丙基苯基]· 嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(5 -甲基-2-[4-三氟甲基苯基塞吐_ 4 -基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基- 2- [4-{[(5 -甲基- 2- [4-三氟甲基苯基]•喧峻· 4-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4·{[(5 -甲基- 2- [3-三氟甲基苯基]〇塞峻_ 4-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯 2 -甲基-2-[4-{[(5 -甲基-2-[3-三氟甲基苯基塞峻· 4- 基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2 -甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]^墓嗤_ 5 -基談基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸乙酉旨 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4-三氟甲基苯基]·ρ塞嗤· 5 -基羰基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸 Ν-甲基-2 -甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4·三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基）胺基]乙基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2-[4-{[(4·甲基-2-[4 -第三丁基苯基卜，塞嗤_ 5- 基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -異丙基苯基]-ρ畫吐基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基·2-[4-{[(4-甲基-2-[4-硝基笨基卜噻唑_5_基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 555753 A BCD 六、申請專利範圍 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[3,4-二氯苯基]-，畫唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [3 -氟-4-三氟甲基苯基卜嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4 -溴苯基卜嘍唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2，[4-{[(4 -甲基-2-[4 -乙基苯基卜噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2-[4 -{[(4 -甲基-2 -苯基嘍唑-5-基羰基）胺基] 甲基}苯氧基]丙酸 ^ 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4 -氟苯基]-噻唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基-2-[4-{[(4 -甲基-2-[4-氯苯基]-嘧唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2-[4-{[(4-甲基- 2-[4 -三氟甲氧基苯基]-唼唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基·2-[4 -甲氧基苯基]-α塞唑- 5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -乙炔基苯基]-噻唑- 5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -三氟甲基- 2- [4 -三氟甲基苯基]-嗜唑-5-基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 2 -甲基- 2- [4-{[(4 -甲基- 2- [4 -三氟甲基苯基]-哼唑-5 -基羰基）胺基]甲基}苯氧基]丙酸 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 555753

2-甲基-2_[4·{[(4-甲基-2_[4_三氟甲基_2_吡淀基卜嚯唑-5-基羰基）胺基]甲基丨苯氧基]丙酸 2-甲基_2_[2_甲氧基·4.{队甲基小[4·三氟甲基苯基]·嚯唑-5-基羰基）胺基]甲基}笨氧基]丙酸。 17. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係2_甲基·2_[4· U(4 -甲基_2-[4-三氟甲基苯基卜噻唑_5基羰基）胺基] 甲基}冬氧基]丙酸。 18. 根據申請專利範圍第⑴項中任_項之化合*，係用於治療。 19.—種用於治療病人hPPARa媒介之疾病或症狀的醫藥組合物，包含有效量之根據申請專利範圍第i至丨7項中任一項之化合物及其醫藥可接受之稀釋劑或載劑。 2〇·根據申請專利範圍第丨9項之醫藥組合物，其中hppAR α 媒介之疾病或症狀包括異常脂血症，徵候群X ,心臟衰竭，鬲膽固醇血症，心血管疾病，第11型糖尿病，第工型糖尿病’胰島素抗性，高脂血症，肥胖症，發炎，貪食性厭食，及神經性厭食。 21·根據申請專利範圍第i至3項中任一項之化合物，係用於治療病人hPPARa媒介之疾病或症狀。 22.根據申凊專利範圍第2 1項之化合物，其中hppAR以媒介之疾病或症狀為異常脂血症，徵候群X，心臟衰竭，高膽固醇血症，心血管疾病，第Π型糖尿病，第I型糖尿病，胰島素抗性，高脂血症，肥胖症，發炎，貪食性厭食，及神經性厭食。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）