NO323135B1 - Substituerte oksazol- og tiazol-derivater som hPPAR-alfa-aktivatorer, en farmasoytisk blanding omfattende disse og deres anvendelse for fremstilling av et medikament - Google Patents

Substituerte oksazol- og tiazol-derivater som hPPAR-alfa-aktivatorer, en farmasoytisk blanding omfattende disse og deres anvendelse for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO323135B1
NO323135B1 NO20022467A NO20022467A NO323135B1 NO 323135 B1 NO323135 B1 NO 323135B1 NO 20022467 A NO20022467 A NO 20022467A NO 20022467 A NO20022467 A NO 20022467A NO 323135 B1 NO323135 B1 NO 323135B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
ylcarbonyl
amino
thiazol
ethyl ester
Prior art date
Application number
NO20022467A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022467D0 (no
NO20022467L (no
Inventor
Michael Lawrence Sierra
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9928561.1A external-priority patent/GB9928561D0/en
Priority claimed from GB0003500A external-priority patent/GB0003500D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20022467D0 publication Critical patent/NO20022467D0/no
Publication of NO20022467L publication Critical patent/NO20022467L/no
Publication of NO323135B1 publication Critical patent/NO323135B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye forbindelser og spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser som aktiverer alfa subtypen av den humane peroksisom proliferator aktiverte reseptoren ("hPPAR alfa"). Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske blandinger omfattende disse forbindelser og vedrører også anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling av PP AR alfa medierte sykdommer eller tilstander.
Flere uavhengige risikofaktorer er blitt assosiert med kardiovaskulær sykdom. Disse inkluderer hypertensjon, økte fibrinogen nivåer, høye nivåer av triglyserider, forhøyet LDL kolesterol (LDL-c), forhøyet total kolesterol, og lave nivåer av HDL kolesterol (HDL-c). HMG CoA reduktase inhibitorer ("statiner") er nyttige for behandling av tilstander karakterisert ved høye LDL-c nivåer. Det er blitt vist at nedsettelse av LDL-c ikke er tilstrekkelig for å redusere faren for kardiovaskulær sykdom i noen pasienter, spesielt pasienter med normale LDL-c nivåer. Denne populasjonsgruppe er identifisert ved den uavhengige risikofaktor med lav HDL-c. Den økte risiko for kardiovaskulær sykdom assosiert med lave HDL-c nivåer er ennå ikke med hell blitt behandlet med legemiddelterapi (det vil si at det hittil ikke har vært noen legemidler på markedet som er nyttige for å heve HDL-c >40%). (Bisgaier, C.L.; Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70).
Syndrom X (inklusive metabolsk syndrom) er løst definert som en samling av abnormaliteter inklusive hyperinsulinemi, fedme, forhøyede nivåer av triglyserider, urinsyre, fibrinogen, små kompakte LDL-c partikler, og plasminogen aktivator inhibitor 1 (PAI-1), og nedsatte nivåer av HDL-c.
NIDDM er beskrevet som insulin resistens som i sin tur bevirker anomal glukose forbrenning og en minsking i glukose opptak av skjelettmuskel. Disse faktorer fører til slutt til nedsatt glukose toleranse (IGT) og hyperinsulinemi.
Peroksisom Proliferator Aktiverte Reseptorer (PPAR) er ikke fullstendig definerte ("orphan") reseptorer som hører til steroid/retinoid reseptor superfamilien av ligand-aktiverte transkripsjonsfaktorer. Se for eksempel Willson, T.M. og Wahli, W., Curr. Qpin. Chem. Biol.. (1997), Vol. 1, s. 235-241.
Tre mammalia Peroksisom Proliferator-Aktiverte Reseptorer er blitt isolert og benevnt PPAR-alfa, PPAR-gamma, og PPAR-delta (også kjent som NUC1 eller PPAR-beta). Disse PPAR regulerer ekspresjon av målgener ved å bindes til DNA sekvenselementer, betegnet PP AR respons elementer (PPRE). Hittil er disse PPRE blitt identifisert i forsterker elementene av et antall gener som koder for proteiner som regulerer lipid metabolisme noe som antyder at PP AR spiller en sentral rolle i den adipogeniske signaleringskaskade og lipid homeostase (H. Keller og W. Wahli, Trends Endoodn. Met 291-296,4 (1993)).
Visse forbindelser som aktiverer eller på annen måte interagerer med en eller flere av PPAR-ene er blitt implisert i reguleringen av triglyserid og kolesterol nivåer i dyremodeller. Se for eksempel U.S. patentskriftene 5,847,008 (Doebber et al.) og 5,859,051 (Adams et al.) og PCT publikasjonene WO 97/28149 (Leibowitz et al.) og WO 99/04815 (Shimokawa et al.).
Fibrater er en klasse av legemidler som kan senke serum triglyserider med 20-50%, senke LDL-c 10-15%, endre LDL partikkelstørrelsen fra den mer aterogene lille densitet til normal densitet LDL-c, og øke HDL-c med 10-15%. Forsøksdata indikerer at virkningen av fibrater på serum lipider medieres med aktivasjon av PP AR alfa. Se for eksempel B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997). Aktivering av PP AR alfa resulterer i traskripsjon av enzymer som øker fettsyre katabolismen og minsker denovo fettsyre syntese i leveren og resulterer i minsket triglyserid syntese og VLDL-kolesterol (VLDL-c) produksjon/sekresjon. I tillegg minsker PP AR alfa aktivering produksjon av apoC-IIL Reduksjon i apoC-III, en inhibitor av LPL aktivitet, øker utskillingen av VLDL-c. Se for eksempel J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Lrel.), S29-S37,124 (Suppl), (1996). PPAR alfa ligander kan være nyttig ved behandling av dyslipidemi og kardiovaskulære lidelser, se Fruchart, J.C., Duriez, P., og Staels, B., Curr. Q<p>in. Lipidol. (1999\ Vol 10, s, 245-257.
Ifølge et første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formel (I) og farmasøytisk akseptable, solvater og hydrolyserbare estere derav:
hvori;
Xi representerer O eller S;
R<1> og R<2> uavhengig representerer H, halogen, -CH3 og -OCH3;
n representerer 1 eller 2;
X2 representerer NH, NCH3 eller O;
En av Y og Z er N, og den andre er O eller S;
R<3> representerer fenyl eller pyridyl (hvori N er i posisjon 2 eller 3) og er eventuelt substituert med et eller flere av halogen, NO2, NH2, CF3, OCF3, OC1-6 rettkjedet eller forgrenet alkyl, Ci.6 rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkynyl med det forbehold at når R<3> er pyridyl er N usubstituert;
R<4> representerer CF3 eller CH3.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske blandinger omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen, foretrukket i assosiasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i terapi og spesielt innen human medisinen.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av en hPPAR alfa mediert sykdom eller tilstand.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av en hPPAR alfa mediert sykdom eller tilstand omfattende tilførsel av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Som anvendt heri angir "en forbindelse ifølge oppfinnelsen" en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrolyserbar ester derav.
Mens hydrolyserbare estere er inkludert i denne oppfinnelses ramme er syrene foretrukket på grunn av at data antyder at mens esterne er nyttige forbindelser er det faktisk syrene som de hydrolyserer til som er de aktive forbindelser. Estere som hydrolyserer lett kan fremstille karboksylsyren i analysebetingelsene eller in vivo. Generelt er karboksylsyren aktiv i både bindings- og de transiente transfeksjonsforsøk, mens esteren ikke vanligvis binder godt men er aktiv i det transiente transfeksjonsforsøk antagelig på grunn av hydrolyse. Foretrukne hydrolyserbare estere er Ci^ alkyl estere hvori alkyl gruppen kan være rettkjedet eller forgrenet. Metyl- eller etylestere er mer foretrukket.
Xi representerer foretrukket O.
Foretrukket representerer en av R og R Hi det det er mer foretrukket at begge R og R<2> representerer H.
n representerer foretrukket 1.
X2 representerer foretrukket NH.
Z representerer foretrukket N.
Y representerer foretrukket S.
Foretrukket er R fenyl, eventuelt substituert. Foretrukket er R monosubstituert. R er foretrukket monosubstituert i para posisjonen og er mer foretrukket fenyl. En foretrukket substituent er CF3.
R<4> representerer foretrukket CH3.
Mens de foretrukne grupper for hver variabel generelt er blitt oppført i det foregående separat for hver variabel inkluderer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen dem hvori flere eller hver variabel i formel (I) er valgt fra de foretrukne, mest foretrukne eller mest foretrukne grupper for hver variabel. Oppfinnelsen er derfor ment å inkludere alle kombinasjoner av foretrukne, mer foretrukne og mest foretrukne grupper. Foretrukket er forbindelsene med formel (I) hPPAR alfa agonister. Som anvendt heri er "agonist" eller "aktiverende forbindelse", eller "aktivator" eller lignende ment å angi de forbindelser som har en pKi på minst 6.0 til det relevante PP AR, for eksempel hPPAR alfa, i bindingsforsøket beskrevet i det følgende, og som oppnår minst 50% aktivasjon av det relevante PP AR i forhold til den angjeldende angitte positive kontroll i transfeksjonsforsøket beskrevet i det følgende ved konsentrasjoner på IO"<5> M eller mindre. Mer foretrukket oppnår forbindelsene ifølge denne oppfinnelse 50% aktivasjon av human PP AR alfa i transfeksjonsforsøket ved konsentrasjoner på IO"<7> M eller lavere.
Mest foretrukket er forbindelsene med formel (I) selektive hPPAR alfa agonister. Som anvendt heri er en "selektiv hPPAR alfa agonist" en hPPAR alfa agonist hvis EC50 for PP AR alfa er minst 10 ganger lavere enn dens EC50 for PP AR gamma og PP AR delta. Slike selektive forbindelser kan refereres til som "10-ganger mer selektive". EC50 er definert i transfeksjonsforsøket beskrevet i det følgende og er den konsentrasjon ved hvilken en forbindelse oppnår 50% av sin maksimum aktivitet. Mest foretrukne forbindelser er mer enn 100-ganger mer selektive hPPAR alfa agonister.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]etyl} fenoksy]propionsyre etylester
N-metyl-2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]etyl} fenoksy]propionsyre etylester
4-metyl-2-[4-trifluomietylfenyl]-tiazol-5-karboksylsyre 4-( 1 -tertbutyloksykarbonyl-1 - metyletoksy)benzyl ester
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tertbutylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-isopropylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-nitrofenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-aminofenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-aminofenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[3,4-diklorfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[3-fluor-4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-bromfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-etylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4- {[(4-metyl-2-fenyltiazol-5-ylkarbonyl)amino]rnetyl} fenoksy]propionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-fluorfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-klorfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetoksyfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-metoksyfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-acetylenylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)arnino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-trifluormetyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-trifluormetyl-2-[4-tertbutylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-trifluormetyl-2-[4-tertbutylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tirfluorrnetylfenyl]-oksazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tirfluormetyl-2-pyridyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[2-metoksy-4-{[(4-metyl-2-[4-Mfluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[2-metyl-4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[2-metyl-4-{[(4-metyl-2-[4-tri^ ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[2-metyl-4-{[(4-metyl-2-[4-isopropylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester
2-metyl-2-[2-metyl-4-{[(4-metyl-2-[4-isopropylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(5-metyl-2-[4-tirfluoime^
ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(5-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-4-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[4-{[(5-metyl-2-[3-trifluorrnetylfenyl]-tiazol-4-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(5-metyl-2-[3-trifluormetylfenyl]-tiazol-4-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre.
Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]etyl} fenoksyjpropionsyre etylester
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]etyl}fenoksy]propionsyre
N-metyl-2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-^ ylkarbonyl)amino] etyl} fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tertbutylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-isopropylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4- {[(4-metyl-2-[4-nitrofenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[3,4-diklorfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[3-fluor-4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-bromfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-etylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-fenyltiazol-5-ylkarbonyl)arnino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-fluorfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)arnino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-klorfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetoksyfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-metoksyfenylj-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-acetylenylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-trifluometyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-^ ylkarbonyl)amino jmetyl} fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-oksazol-5-
ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[4- {[(4-metyl-2-[4-trifluormetyl-2-pyridyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksyjpropionsyre
2-metyl-2-[2-metoksy-4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksyjpropionsyre.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av forbindelsene, ifølge foreliggende oppfinnelse, for fremstilling av et medikament for behandling av en hPPAR alfa sykdom eller tilstand.
Nevnte hPPAR alfa medierte sykdom eller tilstand kan være dyslipidemi, syndrom X, hjertesvikt, hyperkolesteremi, kardiovaskulær sykdom, type II diabetes, mellitus, type I diabetes insulin resistens, hyperlipidemi, fedme, inflammasjon, anorexia bulimia eller anorexia nevrosa.
En særlig foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-rrifluormetylfenyl]tiazol-5-yl-karbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre.
Den foretrukne forbindelse anført i det foregående er en selektiv hPPAR alfa agonist.
Det vil av de fagkyndige bli forstått at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse også kan anvendes i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. De fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) inkluderer konvensjonelle salter tildannet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer eller baser så vel som kvaternære ammonium syreaddisjonssalter. Mer spesifikke eksempler på egnede syrer for å danne egnede salter inkluderer saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, fumarsyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, maursyre, melkesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, palmitinsyre, malonsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, benzensulfonsyre, hydroksynatfalensyre, jodhydrogensyre, eplesyre, stearinsyre, garvesyre og lignende. Andre syrer som oksalsyre, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes ved fremstillingen av salter nyttige som mellomprodukt forbindelser for oppnåelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter. Mer spesifikke eksempler på egnede basiske salter inkluderer slike med natrium, litium, kalium, magnesium, aluminium, kalsium, sink, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain salter. Referanser i det følgende til en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer både forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable derivater tilføres passende i form av farmasøytiske blandinger. Slike blandinger kan passende forelegges for bruk på konvensjonell måte i blanding med en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller eksipiensmidler.
Mens det er mulig at forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilføres terapeutisk som råmaterialet, er det foretrukket å forelegge den aktive bestanddel som en farmasøytisk sammensetning. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i den forstand at de er forlikelige med de andre bestanddeler av sammensetningen og ikke skadelig for mottageren av sammensetningen.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse ytterligere en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler.
Sammensetningene inkluderer dem som er egnet for oral, parenteral (inklusive subkutan for eksempel ved injeksjon eller ved hjelp av depot tablett, intradermalt, intratekal, intramuskulær for eksempel ved depot og intravenøst), rektal og topisk (inklusive dermal, bukkal og sublingual) tilførsel selv om den mest egnede tilførselsmåte kan avhenge av for eksempel tilstanden og lidelsen av resipienten. Sammensetningene kan passende fremlegges i enhetsdoseform og kan være fremstilt ved hjelp av hvilke som helst av metodene velkjent innenfor farmasi området. Alle metoder inkluderer trinnet med å bringe forbindelsene ("aktiv bestanddel") i assosiasjon med bæreren som utgjør en eller flere hjelpeingredienser. Generelt fremstilles sammensetningene ved å bringe den aktive bestanddel i intim assosiasjon med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge deler og deretter om nødvendig og forme produktet til den ønskede form.
Sammensetninger egnet for oral tilførsel kan fremlegges som separate enheter som kapsler, poser eller tabletter (for eksempel tyggbare tabletter spesielt for pediatrisk tilførsel) hver inneholdende en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann flytende emulsjon eller en vann-i-olje flytende emulsjon. Den aktive bestanddel kan også fremlegges som en bolus, sugetablett eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved kompresjon eller støping, eventuelt med en eller flere hjelpe bestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved sammentrykking i en egnet maskin av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form som for eksempel et pulver eller granuler, eventuelt blandet med andre konvensjonelle eksipiensmidler som bindemidler (for eksempel sirup, akacia gummi, gelatin, sorbitol, tragant gummi, stivelsesslim eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (for eksempel laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol), smøremidler (for eksempel magnesium stearat, stearinsyre, talkum, polyetylen glykol eller silika), desintegrasjonsmidler (for eksempel potetstivelse eller natrium stivelses glykolat), eller fuktemidler som natrium lauryl sulfat. Støpte tabletter kan fremstilles ved forming i en egnet maskin av en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt overtrekkes eller forsynes med delelinjer og kan sammensettes slik at de tilveiebringer sakte eller kontrollert frigivelse av den aktive bestanddel derav. Tablettene kan overtrekkes ved hjelp av metoder vel kjent på området.
Alternativt kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse innlemmes i orale flytende preparater som vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer som eksempler. Videre kan sammensetninger inneholdende disse forbindelser fremlegges som et tørt produkt for konstituering med vann eller annen egnet konstituens før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige tilsettingsstoffer som oppslammingsmidler som sorbitol, sirup, metylcellulose, glukose/sukkersirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl cellulose, aluminium stearat gel eller hydrogenerte spiselige fettstoffer; emulgeringsmidler som lecitin, sorbitan mono-oleat eller akacia gummi; ikke-vandige bærere (som kan inkludere matolje) som mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, propylen glykol eller etyl alkohol; og konserveringsmidler som metyl- eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre. Egnede preparater kan også sammensettes som stikkpiller, for eksempel inneholdende konvensjonelle stikkpillebaser som kakaosmør eller andre glyserider.
Sammensetninger for parenteral tilførsel inkluderer vandige eller ikke-vandige sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostatiske midler og soluter som kan gjøre sammensetningen isotonisk med blodet i den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan inkludere oppslammingsmidler og fortykningsmidler.
Sammensetningene kan fremlegges i enhetsdose- eller multidose beholdere, for eksempel forseglede ampuller og hetteglass og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetting av en steril flytende bærer, for eksempel vann for injeksjon, umiddelbart før bruken. Samtidige injeksjonsoppløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den type som er beskrevet i det foregående.
Sammensetninger for oral tilførsel kan forelegges som en stikkpille med de vanlige bærere som kakaosmør, herdet fett eller polyetylenglykol.
Sammensetninger for topisk tilførsel i munnen, for eksempel bukkalt eller sublingualt, inkluderer drops omfattende den aktive bestanddel i en aromatilsatt basis som sukrose og akacia gummi eller tragant gummi, og pastiller omfattende den aktive bestanddel i en grunnmasse som gelatin og glyserol eller sukrose og akacia gummi.
Forbindelsene kan også sammensettes som depot preparater. Slike langtidsvirkende sammensetninger kan tilføres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan forbindelsene sammensettes med egnede polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytter harpikser, eller som tungtoppløselige derivater, for eksempel som et tungtoppløselig salt.
I tillegg til bestanddelene spesielt nevnt i det foregående kan sammensetningene inkludere andre midler som er konvensjonelle på området med hensyn til typen av angjeldende sammensetning, for eksempel kan sammensetningene egnet for oral tilførsel inkludere aromamidler.
Det vil forstås av de fagkyndige at henvisning heri til behandling strekker seg til profylakse så vel som behandling av etablerte sykdommer eller symptomer. Det vil imidlertid være klart at mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er nødvendig for bruk ved behandling vil variere med karakteren av den tilstand som behandles og alder og tilstand av pasienten og vil til slutt være anhengig av den tilseende leges eller veterinærs skjønn. Doser anvendt for behandling av voksne personer vil imidlertid generelt typisk være i området 0.02-5000 mg per dag, foretrukket 1-1500 mg per dag. Den ønskede dose kan passende fremlegges som en enkelt dose eller som oppdelte doser tilført med passende intervaller, for eksempel som to, tre, fire eller flere subdoser per dag. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inneholde mellom 0.1-99% av den aktive bestanddel, foretrukket 30-95% for tabletter og kapsler og 3-50% for flytende preparater.
Forbindelser med formel (I) for anvendelse ved den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for eksempel statiner og/eller andre lipid senkende legemidler for eksempel MTP inhibitorer og LDLR oppregulatorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med antidiabetiske midler for eksempel metformin, sulfonylurea forbindelser og/eller PP AR gamma agonister (for eksempel tiazolidinedioner som for eksempel pioglitazon og rosiglitazon). Forbindelsene kan også anvendes i kombinasjon med antihypertensive midler som kalsium kanal antagonister og ACE inhibitorer.
Når forbindelsene med formel (I) anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler kan forbindelsene tilføres enten sekvensmessig eller samtidig ved hjelp av en hvilken som helst passende tilførselsmåte.
Kombinasjonene referert til ovenfor kan passende fremlegges for bruk i form av en farmasøytisk sammensetning og således kan farmasøytiske sammensetninger omfatte en kombinasjon som definert i det foregående eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiensmiddel. De individuelle komponenter i slike kombinasjoner kan tilføres enten sekvensmessig eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske sammensetninger.
Når de kombineres i den samme sammensetning vil det forstås at de to forbindelser må være stabile og forlikelig med hverandre og de andre komponenter i sammensetningen og kan sammensettes for tilførsel. Når de sammensettes separat kan de tilveiebringes i en hvilken som helst passende sammensetning, passende på en slik måte som er kjent for slike forbindelser innen dette området.
Når en forbindelse med formel (I) anvendes i kombinasjon med et annet terapeutisk middel aktivt mot den samme hPPAR alfa medierte sykdom kan dosen av hver forbindelse være forskjellig fra den dose hvor forbindelsen anvendes alene. Passende doser vil lett forstås av de fagkyndige.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan passende fremstilles ved hjelp av en generell fremgangsmåte hvori en enhet som (A) kobles til en syre (B) ved bruk av en peptid koblingsreaksjon eller ved alkylasjon av (A) ved bruk av et egnet ikke-nukleofilt amin og med et syreklorid (C). Foretrukket er R 1-6 alkyl som kan hydrolyseres bort til å gi en syre med formel (I) hvis den er lett hydrolyserbar og den resulterende ester kan så tilføres.
En foretrukket syntese av (A) når Xi er O og X2 er NH (og R<1> og R<2> er H) er:
Bemerk at denne syntese foretrukket gjennomføres med det amin hvor alkohol funksjonen allerede er alkylert med syre sidekjeden beskyttet med R. For eksempel når n er 1, Xi er O, X2 er NH, Y er S, Z er N, R<1> og R<2> er H, og R<3> er 4-F3C-fenyl:
Noen av mellomprodukt forbindelsene av type A er kommersielt tilgjengelige mens andre kan syntetiseres ved hjelp av metoder som er nærliggende for en fagkyndig. Syntesen av mellomprodukt forbindelser av type B og C er illustrert herunder.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en alternativ metode hvori forbindelser med formel (D) omsettes med etyl 2-brom-2 metyl propionat til å fremstille etylesteren av forbindelsen med formel (I) som kan hydrolyseres for å fremstille den frie syre.
Forbindelser med formel (D) kan fremstilles fra reaksjonen mellom forbindelser med formel (B) og forbindelser med formel (E) med HOBT/EDC/NEt3 når X2 er NH eller NCH3 eller DIC/DMAP/NEt3 når X2 er O.
Oppfinnelsen illustreres videre ved hjelp av de følgende eksempler som ikke skal betraktes som utgjørende en begrensing for oppfinnelsen.
Mellomprodukt forbindelse 1:
Prosedyren var som beskrevet i Staut, D.M., J. Med. Chem. 1983, 26( 6), 808-13. Til 4-metoksybenzyl aminet (25 g, 0.18 mol; Aldrich) ble det tilsatt 46% HBr i H20 (106 ml, 0.9 mol; Aldrich). Reaksjonsblandingen ble refluksert over natten og reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og nøytralisert sakte til pH 7 med KOH(s). Reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring i -30 min og deretter ble faststoffet frafUtrert og tørket. Faststoffet ble oppløst på nytt i varm MeOH, filtrert og oppløsningen avkjølt til å gi 19 g (85%) mellomprodukt forbindelse 1. 'H NMR (DMSO-ds): 8 8.0 (bs, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.50 (bs, 2H).
Mellomprodukt forbindelse 2:
En oppløsning av etyl 2-kloracetoacetat (35.3 g, 29.7 mL, 0.21 mol) og 4-(trifluormetyl)tiobenzamid (44 g, 0.21 mol) i EtOH (300 mL) ble refluksert over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Sluttproduktet (mellomprodukt forbindelse 2) ble omkrystallisert fra et minimum av MeOH til å gi 40 g (59%) sluttprodukt som et hvitt faststoff. 'H NMR (CDCU): 8 8.10 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 3:
Til mellomprodukt forbindelse 2 (1.84 g, 5.8 mmol) i THF ble det tilsatt IN LiOH (6 mL, 6 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter ~3 timer ble reaksjonsblandingen nøytralisert med IM HC1, ekstrahert 3 x 100 mL EtOAc, tørket over Na2SC>4, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum til å gi 1.5 g (89%) mellomprodukt forbindelse 3 som et hvitt faststoff. 'H NMR (DMSO-de): 6 13.55 (bs, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 2.75 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 4:
Til mellomprodukt forbindelse 3 (1 g, 7 mmol) i CH2C12/DMF (1:1) ble det tilsatt HOBT (565 mg, 4.2 mmol; Aldrich), EDC (800 mg, 4.2 mmol; Aldrich) og mellomprodukt forbindelse 1 (860 mg, 7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 181. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, behandlet med H20 og ekstrahert 3 x 100 mL CH2C12. De organiske faser ble kombinert og vasket med IM HC1, tørket over Na2SC>4, filtrert og inndampet til å gi en blanding (N-substituert og N,0-substituert). Blandingen ble oppløst i MeOH og behandlet med IM NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 181 ved 50°C. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i CH2C12, vasket med H20 og tørket over Na2S04. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten kromatografert (CH2Cl2/MeOH: 99/1) til å gi 610 mg (47%) av mellomprodukt forbindelse 4 som et hvitt faststoff.
'H NMR (DMSO-de): 8 9.30 (s, 1H), 8.80 (t, 1H), 8.20 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.35 (d, 2H), 2.6 (s, 3H).
Generell prosedyre 1 for fremstilling av substituerte tiobenzamider
Til en oppløsning av P4S10 (0.2 mmol) i toluen (100 mL) ble det tilsatt NaHC03 (2 mmol) og blandingen ble oppvarmet til refluks i cirka 30 min. Det substituerte benzamid (1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90°C i 11. Reaksjonsblandingen ble så inndampet til tørrhet, behandlet med saltoppløsning (100 mL) og ekstrahert med CH2CI2 (2 x 50 mL). Den organiske fase ble tørket, filtrert og inndampet til å gi sluttproduktet.
Mellomprodukt forbindelse 5:
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre 1 til å gi et oransje farget faststoff (49%). <*>H NMR (CDCI3): 6 7.7 (d, 2H), 7.4 (bs, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (bs, 1H), 1.2 (s, 9H).
3
Mellomprodukt forbindelse 6:
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre 1 til å gi et oransje farget faststoff (26%).
Smp: 150°C.
Generell prosedyre 2 for fremstillingen av substituerte tiobenzamider
Til det substituerte benzonitril (1 mmol) i DMF (30 mL) ble det tilsatt dråpevis DMF (21 mL) mettet med HCl(g) i løpet av 1 min. Tioacetamid (2 mmol) tilsettes så og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 11. HCl(g) gjennombobles i cirka 1 min og omrøringen fortsatte ved 100°C i ytterligere 181. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, behandlet på is og ekstrahert med Et20 (3 x 250 mL). Den organiske fasen ble vasket med H2O (3 x 300 mL), tørket over Na2SC«4, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble vasket med en blanding av isopropyl eter/pentan (1:3) til å gi sluttproduktet.
Mellomprodukt forbindelse 7:
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre 2 til å gi et oransje farget faststoff (83%). 'H NMR (DMSO-dé): 8 10.1 (bs, 1H), 9.7 (bs, 1H), 8.1 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
Mellomprodukt forbindelse 8:
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre 2 til å gi et gul farget faststoff (45%).
MS m/z 207 (M+l)
Mellomprodukt forbindelse 9:
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell prosedyre 2 til å gi et oransje farget faststoff (84%).
]H NMR (DMSO-d6): 8 10.5 (bs, 1H), 10.05 (bs, 1H), 8.1 (m, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 10:
Til 4-brombenzonitril (1 mmol) ble det tilsatt dietylditiofosfat (1.2 ekv.). Til suspensjonen ble det tilsatt H2O (cirka 100 mL) og reaksjonsblandingen ble varmet til 80°C i cirka 21. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble ekstrahert med Et20 (3 x 100 mL). Den organiske fase ble vasket med mettet NaHCCh, tørket over NaSCU og inndampet til tørrhet og etterlot et gult faststoff. Faststoffet ble vasket med isopropyl eter og samlet ved filtrering til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (55%).
MS m/z 214.
Mellomprodukt forbindelse 11:
Til 4-etylbenzamid (1 mmol) i toluen oppvarmet til refluks ble det tilsatt Laweson's reagens (1 ekv.). Etter fullført tilsetting ble reaksjonsblandingen refluksert i 21. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til rt, ble behandlet med Et20, vasket med H2O og den organiske fase ble tørket over Na2SC>4. Oppløsningen ble filtrert, inndampet til tørrhet og resten kromatografert med CH^Ch/MeOH (98:2) til å gi 3 g av tittelforbindelsen som et gult faststoff (55%).
'H NMR (DMSO-d6): 89.8 (bs, 1H), 9.4 (bs, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 2.6 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
Generell prosedyre 3 for fremstilling av 2- substituert fenyl- 4- metyI- l, 3- tiazol- 5-karboksvlsvre etvlestere
Til en oppløsning av det substituerte tiobenzamid (1 mmol) i EtOH (100 mL) ble det tilsatt etyl 2-kloracetoacetat (1.1 mmol) og blandingen ble oppvarmet til refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet ble avdampet. Faststoffet krystalliseres fra Et20 eller heksan til å gi sluttproduktet.
Mellomprodukt forbindelse 12:
Mellomprodukt forbindelse 5 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (95%). 'H NMR (CDC13): 8 8.0 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.5 (t, 3H), 1.45 (s,9H).
Mellomprodukt forbindelse 13:
Mellomprodukt forbindelse 6 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (97%). lK NMR (CDCI3): 8 7.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 2.90 (st, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.20 (d,6H).
Mellomprodukt forbindelse 14:
Mellomprodukt forbindelse 7 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (74%). <]>H NMR (CDC13): 8 8.25 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 15:
Mellomprodukt forbindelse 8 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (77%). 'H NMR (CDCI3): 8 8.0 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.3 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 16:
Mellomprodukt forbindelse 9 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (40%). 'H NMR (DMSO-d6): 8 7.95 (m, 3H), 4.30 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.3 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 17:
Mellomprodukt forbindelse 10 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (61%). 'H NMR (CDC13): 8 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 18:
Mellomprodukt forbindelse 11 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et blek grønt faststoff (35%). <!>H NMR (CDCI3): 8 7.70 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t,3H).
Mellomprodukt forbindelse 19:
Tiobenzamidet (Aldrich) ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (28%). 'H NMR (CDCI3): 8 8.35 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 4.45 (q, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 20:
4-fluortiobenzamidet (Maybridge) ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (100%). 'H NMR (CDCI3): 8 7.75 (dd, 2H), 6.95 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 21:
4-klortiobenzamidet (Lancaster) ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et blek oransje faststoff (54%). 'H NMR (CDC13): 8 7.60 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 22:
4-trifluormetoksytiobenzamidet (Interchim) ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (100%).
<X>K NMR (CDCI3): 5 7.90 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 23:
4-metoksytiobenzamidet (Lancaster) ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (52%).
'H NMR (DMSO-d6): 8 7.8 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.15 (t,3H).
Generell prosedyre 4 for fremstilling av 2- substituerte fenvl- 4- metvl- l, 3- tiazol- 5-karboksvlsyrer
Til en oppløsning av den substituerte tiazol ester (1 mmol) i EtOH (100 mL) ble det tilsatt (1.5 ekv.) NaOH (IM) og blandingen ble oppvarmet ved 40°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningen ble surgjort med HC1 (1MN). Den samlede utfelling ble vasket med H2O og tørket under vakuum til å gi sluttproduktet.
Mellomprodukt forbindelse 24:
Mellomprodukt forbindelse 12 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (64%). 'H NMR (CDCI3): 5 7.70 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 2.60 (t, 3H), 1.15 (s, 9H).
Mellomprodukt forbindelse 25:
Mellomprodukt forbindelse 13 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (100%). 'H NMR (CDCI3): 5 7.75 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 2.85 (st, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.15 (d, 6H).
Mellomprodukt forbindelse 26:
Mellomprodukt forbindelse 14 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et beige farget faststoff (99%).
<!>H NMR (DMSO-de): 6 8.15 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 2.50 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 27:
Mellomprodukt forbindelse 15 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (91%). 'H NMR (DMSO-d6): 6 8.35 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 2.80 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 28:
Mellomprodukt forbindelse 16 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (82%).
<l>H NMR (DDMSO-de): 8 8.05 (m, 3H), 2.75 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 29:
Mellomprodukt forbindelse 17 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (87%).
<l>H NMR (DMSO-d*): 8 7.70 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.45 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 30:
Mellomprodukt forbindelse 18 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et blek grønt faststoff (79%). lK NMR (DMSO-de): 8 8.05 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 31:
Mellomprodukt forbindelse 19 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (93%).
Smp:215°C
Mellomprodukt forbindelse 32:
Mellomprodukt forbindelse 20 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (85%).
'H NMR (DMSO-de): 8 8.0 (dd, 2H), 7.30 (t, 2H), 2.60 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 33:
Mellomprodukt forbindelse 21 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et blek oransje farget faststoff (92%).
'H NMR (DMSO-de): 8 7.95 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 2.60 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 34:
Mellomprodukt forbindelse 22 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (66%).
MS m/z 304 (M+l)
Mellomprodukt forbindelse 35:
Mellomprodukt forbindelse 23 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (98%). 'H NMR (DMSO-de): 8 7.95 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
t
Mellomprodukt forbindelse 36:
Mellomprodukt forbindelse 17 (1 mmol) ble fortynnet i en blanding av MeCN/dioksan (100 mL) og deretter ble Cul (0.05 ekv.) og 1,1,3,3-tert.metylguanidin (10 ekv.) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min under N2 atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avdrevet under vakuum og deretter ble trimetylsilylacetylen (1.1 ekv.) og Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 ekv.) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 80°C i 21. Løsningsmiddelet ble avdampet, resten ble oppløst i CH2C12, vasket med mettet NH4CI, deretter med NH4OH og til slutt saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over Na2SC>4, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert under eluering med CH2C12 til å gi tittelforbindelsen som et beige farget faststoff (100%).
MS m/z 344 (M+l)
Mellomprodukt forbindelse 37:
Til mellomprodukt forbindelse 36 (1 mmol) i THF ble det tilsatt BU4NF og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 21. THF ble avdampet, resten ble oppløst i CH2CI2, vasket med mettet NH4CI, og deretter med NH4OH og til slutt med saltoppløsmng. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Det rå produkt ble kromatografert under eluering med CH2CI2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (44%).
MS m/z 272 (M+l)
Mellomprodukt forbindelse 38:
Mellomprodukt forbindelse 37 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et blek gult faststoff (79%).
MS m/z 244 (M+l)
Mellomprodukt forbindelse 39:
Til 4-trifluormetyltiobenzamidet (1 ekv., Lancaster) i DMF (150 mL) ble det tilsatt etyl 2-klor-4,4,4-trifluoracetoacetat (1.5 ekv., Lancaster) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i 181. Reaksjonsblandingen avkjøles, konsentreres og resten kromatograferes under eluering med CH2CI2. Den gule olje som samles titreres med heksan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (13%). MS m/z 369
Mellomprodukt forbindelse 40:
Mellomprodukt forbindelse 39 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (94%).
'H NMR (DMSO-de): 8 8.1 (d, 2H), 7.7 (d, 2H).
Mellomprodukt forbindelse 41:
Til mellomprodukt forbindelse 5 (1 ekv.) i EtOH (25 mL) ble det tilsatt etyl 2-klor-4,4,4-trifluoracetoacetat (1 ekv., Lancaster) og reaksjonsblandingen ble omrørt under refluks i 911. Reaksjonsblandingen avkjøles, konsentreres, resten oppløses i pentan og filtreres. Løsningsmiddelet ble avdrevet under vakuum til å gi tittelforbindelsen som en brun olje inneholdende 2 forbindelser som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Mellomprodukt forbindelse 42:
Mellomprodukt forbindelse 41 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som en blanding av 2 forbindelser. Blandingen ble kromatografert med sykloheksan/etyl acetat (7/3) for å isolere urenheten og deretter med CH2Cl2/MeOH (98/2) for å utvinne tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (9.7%). MS m/z 329 (M+l)
Mellomprodukt forbindelse 43:
Til 4-trifluormetyltiobenzamidet (1 ekv., Lancaster) i EtOH (100 mL) ble det tilsatt etyl 3-brom-2-oksobutyrat (1.1 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt under refluks i 181 Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, ble konsentrert og resten ble oppløst i CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCCh etterfulgt av H20, tørket over NazHCCu, filtrert og løsningsmiddelet avdampet til tørrhet; Det rå produkt ble kromatografert under eluering med CH2CI2 til å tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (60%).
Mellomprodukt forbindelse 44:
Mellomprodukt forbindelse 43 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (74%).
MS m/z 287
Mellomprodukt forbindelse 45:
Til 3-trifluormetyltiobenzamidet (1 ekv., Lancaster) i EtOH (100 mL) ble det tilsatt etyl 3-brom-2-oksobutyrat (1.1 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt under refluks i 181. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til rt, ble konsentrert og resten ble oppløst i CH2C12. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03 etterfulgt av H20, tørket over Na2HC04, filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet til tørrhet; Råproduktet ble kromatografert under eluering med CH2CI2 til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (81%).
MS m/z 315
Mellomprodukt forbindelse 46:
Mellomprodukt forbindelse 45 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (92%).
MS m/z 288 (M+l)
Mellomprodukt forbindelse 47:
Mellomprodukt forbindelse 5 (1 ekv.) i EtOH (100 mL) ble tilsatt til etyl 3-brom-2-oksobutyrat (1.1 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt under refluks i 181. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, konsentrert og resten ble oppløst i CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03 etterfulgt av H2O, tørket over Na2HC04, filtrert og løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet; Råproduktet ble kromatografert under eluering med CH2C12 til å gi tittelforbindelsen som et blek gult faststoff (56%).
Smp: 108°C
Mellomprodukt forbindelse 48:
Mellomprodukt forbindelse 47 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et blek gult faststoff (99%).
Smp: 155°C.
Mellomprodukt forbindelse 49:
Mellomprodukt forbindelse 6 (1 ekv.) i EtOH (100 mL) ble tilsatt til etyl 3-brom-2-oksobutyratet (1.1 ekv.) og reaksjonsblandingen omrørt under refluks i 181. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, ble konsentrert og resten oppløst i CH2CI2. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03 etterfulgt av H2O, tørket over Na2HC04, filtrert og løsningsmiddelet inndampet til tørrhet; Råproduktet ble kromatografert under eluering med CH2C12 til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (48%).
MS m/z 289
Mellomprodukt forbindelse 50:
Mellomprodukt forbindelse 49 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (73%).
MS m/z 262 (M+l)
Mellomprodukt forbindelse 51:
Til 4-(trifluormetyl)benzamidet (1 ekv.) i toluen (150 mL) ble det dråpevis tilsatt metyl 3-brom-2-oksobutyratet (1 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt under refluks i 201. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (100 mL) og deretter vasket med: NaOH (IN), HC1 (IN) og vann (3 x 100 mL), tørket, filtrert og inndampet til en sirup. Den resulterende blanding ble renset ved flash kolonne kromatografi (CH2CI2 og deretter med CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5)) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (9%). MS m/z 285
Mellomprodukt forbindelse 52:
Mellomprodukt forbindelse 51 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (86%).
Smp: 189°C
Mellomprodukt forbindelse 53:
(4-trifluormetyl-2-pyridyl)tioamid (Lancaster) ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 3 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (48%).
Mellomprodukt forbindelse 54:
Mellomprodukt forbindelse 53 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 4 til å gi tittelforbindelsen som et grått faststoff (84%). 'H NMR (DMSO-de): 6 9.13 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 2.75 (s, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 55:
Til 4-hydroksy-3-metoksybenzylamin hydroklorid (1 ekv., Aldrich) i CH2CI2 (300 mL) ved 0°C ble det tilsatt Et3N (3 ekv.). Boe anhydrid (0.95 ekv.) i CH2C12 (50 mL) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til rt, og omrøring ble fortsatt i 181. Reaksjonsblandingen ble så helt ut i NaOH (IN) og blandingen ble ekstrahert med NaOH (3 x 50 mL). De vandige faser ble kombinert, surgjort med HC1 (IN) og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 100 mL). De organiske lag ble vasket med H2O, tørket over Na2SC>4, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (97%). 'H NMR (CDCI3): 6 6.75 (m, 3H), 5.55 (bs, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (s,9H).
Mellomprodukt forbindelse 56:
Til mellomprodukt forbindelse 55 (1 ekv.) i DMSO (100 mL) ble det tilsatt K2C03 (3 ekv.) og etyl 2-brom-2-metylpropionat (1.3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt under oppvarming ved 100°C i 31. Reaksjonsblandingen ble helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 150mL). De kombinerte organiske lag ble vasket med NaOH (IN), deretter H2O og ble så tørket over Na2S04. Oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet og det rå produkt krystallisert fra varm heksan til å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (63%).
Smp: 107-109°C.
Mellomprodukt forbindelse 57:
Til mellomprodukt forbindelse 56 (1 ekv.) i CH2CI2 (10 mL) ved rt ble det dråpevis tilsatt CF3COOH (7 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 181. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, behandlet med en mettet K2CO3 oppløsning og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 150 mL). De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2SC«4, filtrert og inndampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen som en olje (100%).
MS m/z 267
Mellomprodukt forbindelse 58:
Til 4-metoksy-3-metylbenzaldehyd (1 ekv., Acros) i EtOH (150 mL) ved rt ble det tilsatt H2NOH,HCl (1.6 ekv.), (3 ekv.) NaOAc i 150 mL H20 og reaksjonsblandingen ble omrørt i 21. EtOH ble avdampet og resten ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 mL). De kombinerte organiske lag ble vasket med H2O, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (93%).
Smp: 71-73°C.
Mellom<p>rodukt forbindelse 59:
Til mellomprodukt forbindelse 58 (1 ekv.) i MeOH (200 mL) ved rt ble det tilsatt [MeC02]NH4 (6 ekv.), Pd/C (0.01 ekv.) og molekylsikter. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til refluks i 18 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "celite", inndampet til tørrhet og behandlet med HC1 (IN). Det vandige lag ble vasket med CH2C12, filtrert, gjort basisk til pH>14 og ekstrahert med CH2C12 (3 x 50 mL). De kombinerte organiske lag ble vasket med H20, tørket over Na2SC>4, filtrert og inndampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen som en olje (46%).
MS m/z 151.
Mellomprodukt forbindelse 60:
Mellomprodukt forbindelse 59 (1 ekv.) i overskudd av 40% HBr/H20 (Aldrich) ble refluksert i 181. Reaksjonsblandingen ble så inndampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsens hydrobromid salt som et grått faststoff (97%).
Smp: 235-237°C.
Mellomprodukt forbindelse 61:
Til mellomprodukt forbindelse 60 (1 ekv.) i CH2C12 (300 mL) ved 0°C ble det tilsatt Et3N (3 ekv.). Boe anhydrid (0.95 ekv.) i CH2C12 (50 mL) ble tilsatt dråpevis.
Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 18 t. HC1 (IN) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 mL). De organiske lag ble vasket med H20, tørket over Na2SC*4, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (96%).
Smp: 105-107°C.
Mellomprodukt forbindelse 62:
Til mellomprodukt forbindelse 61 (1 ekv.) i DMF (150 mL) ble det tilsatt K2C03 (3 ekv.) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C. Etyl 2-brom-2-metylpropionat (1.3 ekv.) ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 721 ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 150 mL). De kombinerte organiske lag ble vasket med NaOH (0.5N), deretter med H20 og tørket over Na2S04. Oppløsningen ble filtrert, inndampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen som en olje (69%). <*>H NMR (CDCI3): 8 7.05 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.20 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 63:
Til mellomprodukt forbindelse 62 (1 ekv.) i CH2C12 (10 mL) ved rt ble det dråpevis tilsatt CF3COOH (7 ekv.) og reaksjonsblandingen omrørt ved rt i 181. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, behandlet med en mettet K2CO3 oppløsning og ekstrahert med CH2C12 (3 x 150 mL). De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen som en olje (82%). 'H NMR (CDCI3): 8 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (bs, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.20 (t, 3H).
Mellomprodukt forbindelse 64:
Til 4-hydroksybenzaldehyd (1 ekv.) i DMF (150 mL) ble det tilsatt NaH (1.5 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 30 min. Etyl 2-brom-2-metylpropionat (1.2 ekv.) ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, resten ble behandlet med NaOH og ekstrahert med CH2CI2 (5 x 100 mL). De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2SC*4, filtrert og løsningsmiddelet avdampet til å gi den rå mellomprodukt forbindelse 64. Etter kromatografisk eluering med CKfeCk/MeOH (98:2) ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje (20%).
•h NMR (CDCI3): 8 9.80 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.3 (s, 9H).
Mellomprodukt forbindelse 65:
Til mellomprodukt forbindelse 64 (1 ekv.) i MeOH (50 mL) ved rt ble det tilsatt NaBH4 (1 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt mens den ble etterfulgt av tic [CH2Cl2/MeOH (98:2); Rf = 0.45]. Når alt utgangsmateriale var forsvunnet ble løsningsmiddelet avdampet til tørrhet, resten ble behandlet med H2O og ekstrahert med CH2C12 (3 x 50 mL). De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen som et halvfast stoff (100%). 'H NMR (CDCI3): 8 7.20 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).
Mellomprodukt forbindelse 66:
Til 4-hydroksyfenetyl aminet (1 ekv.) i DMF (75 mL) ved rt ble det tilsatt HOBT (1.1 ekv.), EDC (1.1 ekv.) og Et3N (1.5 ekv.). Til blandingen ble det dråpevis tilsatt mellomprodukt forbindelse 3 i DMF og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 181. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, behandlet med HC1 (IN) og ekstrahert med EtOAc (3 x 150 mL). De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet. Den rå mellomprodukt forbindelse 66 ble kromatografert under eluering med CH2Cl2/MeOH (9:1) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (64%). <]>H NMR (CDCI3): 8 9.2 (s, 1H), 8.40 (t, 3H), 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
Eksempel 1:
2- metvl- 2- r4-( K4- mervl- 2-[ 4- trifluormetvlfenvlltiazol- 5-vlkarbonvl) amino1metvl| fenoksv1propionsvre etylester
Til mellomprodukt forbindelse 4 (710 mg, 1.81 mmol) i DMF (50 mL) ble det tilsatt K2C03 (275 mg, 1.99 mmol) etterfulgt av etyl 2-brom-2-metylpropanoat (280 uL, 1.91 mmol; Aldrich) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C. Etter 181 ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble behandlet med vann (200 mL), ekstrahert (3 x 50 mL) med CH2CI2, tørket over Na2SC>4, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert (CH2Cl2/MeOH 99/1) til å gi 680 mg (77%) av tittelforbindelsen eksempel 1 som en klar olje.
<*>H NMR (CDCI3): 5 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.05 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.20 (t, 3H).
Eksempel 2:
2- metvl- 2-[ 4-( K4- metvl- 2- f4- trifluormetvlfenyll- tiazol- 5-vlkarbonvOaminolmetvlifenoksvlpropionsyre
Til eksempel 1 (680 mg, 1.39 mmol) i MeOH ble det tilsatt IN NaOH (1.6 mL, 1.6 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C. Etter 181 ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble behandlet med IN HC1, ekstrahert med THF (3 x 20 mL) og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. 500 mg (75%). Tittelforbindelsen ble utfelt som et hvitt faststoff fra et minimumsvolum av CH2CI2 og pentan.
Smp: endringer fra mellom 60-70°C; LC/MS (m/z): 477.22 (100%, AP-), 479.12(100%, AP+); anal. C23H2iF3N204S: C 5.71 (57.73), H 4.56 (4.42), N 5.77 (5.85), S 6.15 (6.70).
En forbedret syntese av 2- metvl- 2- f4-( f( 4- metvl- 2- f4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvOaminol metvllfenoksvl propionsvre:
Mellomprodukt forbindelse 67:
Til en oppløsning av 212.8 g (1.79 mol) para hydroksybenzonitril i 1.7L DMF (8 vol.) avkjølt til 15°C ble det porsjonsvis tilsatt 121 g (3.04 mol, 1.7 ekv.) NaH dispergert i parafin (60%) i løpet av 35 minutter. Etter retur til romtemperatur ble blandingen omrørt i 30 minutter og 393 mL (2.68 mol, 1.5 ekv.) av etyl bromisobutyrat ble sakte tilsatt i løpet av 1 time. Under tilsettingen ble den indre temperatur opprettholdt under 25°C ved hjelp av avkjøling på grunn av at det opptrådte en svak eksoterm effekt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Etter avkjøling ved en temperatur under 20°C ble overskudd av natrium hydrid ødelagt ved tilsetting av 600 mL IN natrium hydroksid oppløsning. Den vandige oppløsning ble ekstrahert tre ganger med IL etyl eter. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med 200 mL IN natrium hydroksid oppløsning (for å eliminere spor av para hydroksybenzonitril) og 500 mL saltoppløsning. Etter tørking over magnesium sulfat, filtrering og konsentrering til tørrhet ble den oljeaktige rest dekantert og 33.5 g av parafinoljen ble fjernet (det øvre lag). 189.9 g av den oljeaktige rest var anslått å være blandet med 14.9 g resterende parafinolje. Den rå mellomprodukt forbindelse 67 ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbyttet er anslått å være omtrent 42% (cirka 175 g).
Mellomprodukt forbindelse 68:
I en hydrogenator på IL ble en blanding av 59.3 g av mellomprodukt forbindelse 67 (0.254 mol. (maksimum), 43.6 ml (0.762 mol., 3 ekv.) iseddik og 6 g (10% vekt/vekt) av Pd/C 10% i 250 ml etyl alkohol hydrogenert over 2 bar hydrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset etter 8 timer når 8.7 L hydrogen var absorbert (teoretisk volum: 11.4 L). Etter filtrering av katalysatoren ble oppløsningen inndampet til tørrhet til å gi eddiksyresaltet av mellomprodukt forbindelse 68 (oljeaktig rest). Resten ble helt ut i 300 ml vann (pH=5) og det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 200 ml sykloheksan. Under denne operasjon kom det til syne et harpiks aktig faststoff som ble etterlatt i det vandige lag (antagelig en del av eddiksyresaltet). Etter tilsetting av 400 ml etyl acetat ble tofase blandingen avkjølt til 15°C og behandlet med 500 ml IN NaOH oppløsning (til pH=12). Etter dekantering ble det vandige lag ekstrahert to ganger med 400 ml etyl acetat. Det kombinerte organiske lag ble vasket med 200 ml saltoppløsning.
Etter tørking over magnesium sulfat ble det organiske lag filtrert og konsentrert til tørrhet til å gi 35.5 g rå mellomprodukt forbindelse 68 (gul olje, utbytte = 58.9%) som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing (LC-MS renhet = omtrent 90%).
Mellomprodukt forbindelse 69:
Til en suspensjon av 302.4 g (1.47 mol) 4-(trifluormetyl)tiobenzamid i 1.5 L (5 vol.) etyl alkohol ble det ved romtemperatur på en gang tilsatt 203.8 ml (1 ekv.) etyl 2-kloracetoacetat. Oppløsningen ble refluksert i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble oppfulgt med tic (CH2CI2) og hplc. Etter fullført reaksjon ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Det faste materialet ble omrørt med 500 ml avkjølt heksan i 30 minutter, filtrert og vasket to ganger med 150 ml heksan. Etter tørking ble det oppnådd 352.9 g rå mellomprodukt forbindelse 69. En andre porsjon på 25.7 g ble oppnådd ved konsentrering av heksanet til 50 ml. Det totale utbytte var 81.5% (378.6 g).
Mellomprodukt forbindelse 70:
Til en avkjølt oppløsning av 378.6 g (1.2 mol) av mellomprodukt forbindelse 69 i 2 L (5 vol.) etyl alkohol ble det tilsatt 96.15 g (2 ekv.) natrium hydroksid i 2 L vann. Oppløsningen ble oppvarmet ved 85°C i 1.5 time. Etter avdamping av etyl alkoholen ble den vandige oppløsning fortynnet med 2 L vann og surgjort til pH=l med konsentrert vandig saltsyre. Det faste materialet ble frafiltrert, vasket to ganger med 1 L vann og 1 L diklormetan. Etter tørking i en vakuum ovn ble det oppnådd 267.2 g av et hvitaktig pulver. En andre porsjon på 25.7 g ble oppnådd ved konsentrering av diklormetanet og findeling med pentan. Det totale utbytte var 85% (292.9 g).
Eksempel 3:
2- metvl- 2- r4-{ r( 4- metvl- 2- f4- trifluormetvlfenvlltiazol- 5-vlkarbonvDaminol metyl! fenoksvl propionsvre et<y>lester
En suspensjon av 38.7 g (0.13 mol) rå mellomprodukt forbindelse 70 i 200 ml (5 vol.) tionyl klorid ble refluksert i 3 timer. Etter retur til romtemperatur ble tionyl kloridet fjernet under redusert trykk, resten ble to ganger oppslammet i toluen (100 ml) og inndampet til tørrhet. Det oppnådde rå syreklorid (hvitaktig faststoff) ble anvendt uten rensing. Til en oppløsning av 35.5 g (1 ekv./LC-MS renhet: 90%) av rå mellomprodukt forbindelse 68 og 20.62 ml (1.1 ekv) trietylamin i 350 ml diklormetan (10 vol.) opprettholdt ved 10°C ble det porsjonsvis tilsatt syreklorid i løpet av 20 minutter. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deaktivert ved tilsetting av 200 ml vann og omrørt i 5 minutter. Tofase blandingen ble dekantert og det vandige lag ekstrahert to ganger med 200 ml diklormetan. Det hele organiske lag ble vasket med henholdsvis 200 ml saltsyre (IN), 200 ml vann, 200 ml mettet vandig natriumkarbonat og 200 ml saltoppløsning. Etter tørking på magnesium sulfat, filtrering og konsentrering til tørrhet ble det rå materialet oppslammet i 200 ml isopropyl eter, findelt, filtrert og tørket til å gi 47.6 g av tittelforbindelsen eksempel 3 (hvitt pulver, utbytte = 69.7%).
Eksempel 4:
2- metvl- 2- f4-( f( 4- metvl- 2-[ 4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvOaminolmetvllfenoksvlpropionsvre
Til en oppløsning av 230.8 g (0.46 mol) av forbindelsen fra eksempel 3 i 1.2 L (5 vol.) tetrahydrofuran ble det tilsatt 480 ml (1.05 ekv.) vandig natrium hydroksid (IN). Oppløsningen ble omrørt under refluks i 18 timer. Etter fjerning av THF under redusert trykk ble 500 ml IN NaOH og 100 ml metyl alkohol tilsatt. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 400 ml diklormetan og surgjort til pH=l med konsentrert vandig saltsyre. Den oljeaktige rest ble ekstrahert med diklormetan (3 x 400 ml). Det hele organiske lag ble vasket med 500 ml saltoppløsning. Etter tørking over magnesium sulfat, filtrering og konsentrering til tørrhet ble den oljeaktige rest opptatt i 500 ml pentan, filtrert, vasket to ganger med 250 ml pentan til etter tørking å gi 207.2 g av rå tittelforbindelse i eksempel 4 (hvitt pulver). Det faste materialet ble oppløst i 310 ml (1.5 vol.) refluksert toluen. Etter filtrering av den varme oppløsning og retur til romtemperatur ble det krystalliserte materialet frafiltrert, vasket to ganger med 200 ml toluen og tørket i vakuum ovn til å gj 196.3 g hvitt pulver av tittelforbindelsen i eksempel 4 (utbytte = 90%), smp. = 130-131°C; tic (CH2Cl2/MeOH = 9/1): monospot, hplc analyse: 99.5% (deteksjon ved 310 nm).
Eksempel 5:
N- metvI- 2- metvl- 2- f4- U( 4- metvI- 2-[ 4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDamino] metyll fenoksvl propionsvre etylester
Til en oppløsning av forbindelsen fra eksempel 4 (600 mg, 1.2 mmol) i 50 mL DMF ble det tilsatt 32 mg (1.1 ekv.) NaH og blandingen ble omrørt ved 40°C i 30 minutter. 85 uL (1.1 ekv.) Mel ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 181. Etter fjerning av DMF under redusert trykk ble resten vasket med F^Oog ekstrahert med Et20 (3 x 50 mL). De organiske lag ble kombinert og tørket over Na2SC>4, filtrert, inndampet til tørrhet og kromatografert med 100% CH2CI2 og deretter 99:1 CrkCk/MeOH til å gi 300 mg av tittelforbindelse i eksempel 5 som en klar olje (utbytte = 49%).
MS m/z 521 (M+l).
Eksempel 6:
N- metvl- 2- metvl- 2-[ 4- U( 4- metvl- 2-[ 4- trifluormetvlfenyll- tiazol- 5-vlkarbonvDanunolmetylUenoksvl propionsvre
Til en oppløsning av forbindelse fra eksempel 5 (300 mg, 0.6 mmol) i 50 mL EtOH ble det tilsatt 692 uL (1.2 ekv.) NaOH (IN) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 181. Etter fjerning av EtOH under redusert trykk ble resten behandlet med HC1 og faststoffet ble samlet, tørket under vakuum og omkrystallisert fra iP^O til å gi 230 mg av forbindelsen ifølge eksempel 6 som et hvitt faststoff (utbytte = 49%).
MS m/z 493 (M+l).
Generell prosedyre 5 for fremstillingen av salter av 2-metyl-2-[4-U(4-metvl-2-t4-triflnormetvlfenvll- tiazol- 5- vlkarbonvnaminolmetvUfenoksvlpropionsvre
Ved romtemperatur ble det til en oppløsning av 500 mg av forbindelsen fra eksempel 2 i 25 ml acetonitril tilsatt 1 ekv. base<*>. Etter omrøring i 3 eller 24 timer<*> ble blandingen filtrert og det faste materialet ble vasket med pentan og tørket i en vakuum ovn<*>. (<*>Se tabell 1 av resultater som følger).
Eksempel 9;
2- metvl- 2-[ 4- lff4- metvl- 2-[ 4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvnaminoletvllfenoksvlpropionsvre etylester
Til mellomprodukt forbindelsen 66 (1 ekv.) i DMF (150 mL) ble det tilsatt K2C03 (1.2 ekv.), etyl 2-brom-2-metylpropionat (1.1 ekv.) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 181. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, resten ble behandlet med NaOH (IN) og ekstrahert med EtOAc (4 x 50 mL). De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og løsningsmiddelet avdampet til å gi rå forbindelse ifølge eksempel 9. Etter kromatografisk eluering med CH2Cl2/MeOH (95:5) ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (86%).
'H NMR (CDC13): 8 7.95 (d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.70 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.20 (t, 3H).
Generell prosedyre 6 for peptidkoblingsreaksionen mellom mellomprodukt forbindelser av type A og B
Til mellomprodukt forbindelse B (1 ekv.) i CH2C12 (75 mL) ved rt ble det tilsatt HOBT (1.1 ekv.), EDC (1.1 ekv.) og Et3N (3 ekv.). Til blandingen ble det tilsatt mellomprodukt forbindelse A og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 18 t. Reaksjonsblandingen ble vasket med HC1 (IN), NaOH (IN) og 2 x H20. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet. Den rå forbindelse ble kromatografert eller krystallisert om nødvendig til å gi sluttproduktet.
Generell prosedyre 7 for alkvleringsreaksionen mellom mellomprodukt forbindelser av type A og C
Til mellomprodukt forbindelse B (1 ekv.) i toluen (25 mL) ble det tilsatt SOCl2 og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 181. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet til å gi den rå mellomprodukt forbindelse C som ble oppløst på nytt i 10 mL toluen og på ny avdampet til tørrhet. Til mellomprodukt forbindelse A og Et3N (3 ekv.) i CH2C12 (50 mL) ved rt ble det tilsatt mellomprodukt forbindelse C (1 ekv.) i CH2C12 og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 3 t. Reaksjonsblandingen ble vasket med HC1 (IN), NaOH (IN) og H20. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet. Den rå forbindelse ble kromatografert eller omkrystallisert etter behov for å gi sluttproduktet.
Generell prosedyre 8 for hydrolysen av etylesterne.
Til en oppløsning av etylesteren (1 mmol) i MeOH (50 mL) ble det tilsatt (3 ekv.) NaOH (IN) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og oppløsningen surgjøres med HC1 (IN) og ekstraheres med CH2C12 (3 x 25 mL). De kombinerte organiske lag ble vasket med H20, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet. Faststoffet ble titrert med Et20, samlet og tørket under vakuum til å gi sluttproduktet.
Eksempel 10:
2- metvl- 2-[ 4-{|( 4- mer\ 1- 2- 14- trifluormetvlfenvll- tiazol- 5-ylkarbonvOaminol etvll fenoksvl propionsvre
Eksempel 9 tittelforbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (74%).
MS m/z 493 (M+l).
Eksempel 11;
4- metvl- 2- f4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 5- karboksvIsyre4-( l-tertbutvloksvkarbonyl- l- metvletoksv) benzvl ester
Til mellomprodukt forbindelse 65 (1 ekv.) i DMF (150 mL) tilsettes mellomprodukt forbindelsen 3 (1 ekv.), DMAP (0.1 ekv.) og DIC (1.1 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved rt mens den ble fulgt ved hjelp av tic [CH2Cl2/MeOH (98:2); Rf=0.85]. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, resten ble behandlet med NaOH (IN) og ekstrahert med CH2C12 (5 x 100 mL). De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og løsningsmiddelet avdampet til å gi den rå eksempel 11 forbindelse. Etter kromatografi under eluering med CH2Cl2/MeOH (80:20) ble tittelforbindelsen oppnådd som en klar olje som størknet etter henstand (44%).
Smp: 72°C.
Eksempel 12:
2- metvl- 2- f4-( r( 4- metvl- 2- r4- tertbutvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminol metyl} fenoksvl propionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 24 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (72%). Kromatografert: CH2C12, deretter CH2Cl2/MeOH (99:1), deretter CH2Cl2/MeOH (98:2). MS m/z 495 (M+l).
Eksempel 13:
2- metvl- 2- r4-( rf4- metvl- 2- r4- tertbutvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminolmetvUfenoksvlpropionsvre
Eksempel 12 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (22%).
MS m/z 466 (M+l).
Eksempel 14:
2- metvl- 2-[ 4-( f( 4- metvl- 2-[ 4- isopropvlfenyll- tiazol- 5-ylkarbonvOaminolmetvUfenoksvlpropionsyre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 25 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (54%). Kromatografert: CH2C12, deretter CH2Cl2/MeOH (99:1), deretter CH2Cl2/MeOH (98:2). MS m/z 481 (M+l).
Eksempel 15:
2-metvl-2-[4- f [( 4- metvl- 2- [ 4- isopropvlfenvll - tiazol- 5-vlkarbonvDaminol metyl} fenoksvl propionsvre
Eksempel 14 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (100%).
MS m/z 453 (M+l).
Eksempel 16: 2- metvl- 2- f4-( K4- metvl- 2- f4- nitrofenvll- tiazol- 5-vlkarbonvnaminolmetvUfenoksvlpropionsvre etylester Mellomprodukt forbindelsen 26 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som en brunaktig gul olje (71%).
Kromatografert: CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5).
<*>H NMR (CDC13): 5 8.15 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.15 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.15 (t, 3H).
Eksempel 17:
2- mervl- 2- f4- Ur4- mervl- 2-[ 4- Ditrofenvl1- Uazol- 5-vlkarboPvOaminolmetvUfenoksvlpropioisvre
Eksempel 16 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (34%).
Smp: 164°C.
Eksempel 18:
2-metvl-2-t4-(K4-mervl-2-f4-aminofenvll-tiazol-S-vlkarbonvnaminolmetvlifenoksvlpropionsvre etylester
Til mellomprodukt forbindelsen 16 i EtOH (75 mL) ble det tilsatt 10% Pd/C (0.01 ekv.). Reaksjonsblandingen ble avgasset og anbrakt under en atmosfære av H2 ved rt i 181. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "celite" og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (100%).
MS m/z 454 (M+l).
Eksempel 19:
2- metvl- 2- f4-{ f( 4- metvl- 2-[ 4- aminofepvll- tiazol- 5-ylkarbonvOaminolmetvUfenoksvlpropionsvre
Eksempel 18 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (80%).
MS m/z 426 (M+l).
Eksempel 20:
2- metvl- 2-[ 4-([ f4- metvl- 2- 13, 4- diklorfenvll- tiazol- 5-ylkarbonvDaminol metyl) fenoksvl propionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 27 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (55%). Kromatografert: CH2C12, deretter CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5).
MS m/z 507.
Eksempel 21:
2- mervl- 2-[ 4- iK4- metvl- 2-[ 3. 4- diklorfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvOaminolmetyUfenoksvlpropionsvre
Eksempel 20 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (84%).
MS m/z 480 (M+l).
Eksempel 22:
2- mervl- 2- f4-{ f( 4- metyl- 2-[ 3- fluor- 4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 5-ylkarbonvDaminol metyl! fenoksvl propionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 28 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (52%). Kromatografert: sykloheksan/EtOAc (9:1 til 7:3).
'H NMR (DMSO-de): 8 8.90 (t, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.15 (t, 3H).
Eksempel 23: 2- metvl- 2-[ 4-( rf4- metvl- 2-[ 3- flnor- 4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminolmetvllfenoksvlpropionsvre
Eksempel 22 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (70%).
MS (AP-) m/z 495 (M+l).
Eksempel 24: 2-mervl-2-f4-lf(4-metvl-2-r4-bromfenvll-tiazol-5-vlkarbonvOammolmetvllfenoksylpropionsvre etylester Mellomprodukt forbindelsen 29 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (52%). Kromatografert: CH2C12, deretter CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5), deretter CH2Cl2/MeOH (99:1).
<*>H NMR (CDC13): 8 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.25 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.10 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.10 (t, 3H).
Eksempel 25: 2- metvl- 2-[ 4- lf( 4- metvl- 2- f4- bromfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvOaininolmetvUfenoksvlpropionsvre
Eksempel 24 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (90%).
MS m/z 489.
Eksempel 26:
2- metvl- 2-[ 4-( K4- mervl- 2- r4- etvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvOaminol metyl) fenoksvl propionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 30 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (54%). Kromatografert: sykloheksan/EtOAc (8:2 til 6:4).
'HNMR (DMSO-de): 8 8.55 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.95 (q, 2H), 2.45 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.00 (t, 3H), 0.95 (t, 3H).
Eksempel 27:
2- metvl- 2- r4-{[( 4- metvl- 2- f4- etvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvOaminolmetvllfenoksvlpropionsvre
Eksempel 26 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (62%).
MS m/z 439 (M+l).
Eksempel 28:
2- metvl- 2- r4- frf4- metvl- 2- fenvltiazol- 5-vlkarbonvl) aininolmetvl| fenoksvlpropionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 31 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (52%). !H NMR (CDC13): 8 7.85 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.00 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.5 (s, 6H), 1.2 (t, 3H).
Eksempel 29:
2-metvl-2-14-U(4-metvl-2-fenvltiazol-5-vlkarbonvDamnolmetvllfenoksvlpropionsvre
Eksempel 28 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (46%).
Smp: 179°C.
Eksempel 30:
2- metvl- 2-[ 4-([( 4- metvl- 2-[ 4- fluorfenvU- tiazol- 5-ylkarbonvOaminolmetvlUenoksvlpropionsyre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 32 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje som størknet ved henstand (63%).
Kromatografert: CH2C12, deretter CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5).
<!>H NMR (CDC13): 8 7.85 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.23 (t, 3H).
Eksempel 31:
2- metvI- 2- r4-( r( 4- metvl- 2- f4- fluorfenyll- tiazol- 5-vlkarbonvDanunolmetvllfenoksvlpropionsvre
Eksempel 30 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (72%).
Smp: 159°C; MS m/z 429 (M+l).
Eksempel 32: 2- metvl- 2-[ 4- fK4- metvl- 2- F4- klorfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvlfammolmetvlifenoksvlpropionsyre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 33 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (78%). Kromatografert: CH2C12, deretter CH2Cl2/MeOH (99:1).
'H NMR (CDC13): 8 7.75 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.05 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.20 (t, 3H).
Eksempel 33:
2- metvl- 2-[ 4-( K4- metvl- 2- f4- klorfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvOaminolmetvUfenoksvlpropionsvre
Eksempel 32 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (30%).
Smp: 131°C.
Eksempel 34:
2- metyl- 2-[ 4-( f( 4- metvl- 2-[ 4- trifluormetoksvfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminol metyl! fenoksvlpropionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 34 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (41%). Kromatografert: CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5).
<!>H NMR (CDCI3): 8 7.90 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.05 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.65 (s, 3h), 1.50 (s, 6H), 1.20 (t, 3H).
Eksempel 35:
2- metvl- 2-[ 4-( K4- metvl- 2- r4- trifluormetoksvfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminolmetvlifenoksvlpropionsvre
Eksempel 34 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som en brun viskøs olje (45%).
'H NMR (CDC13): 8 7.85 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.05 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
Eksempel 36:
2- metvl- 2-[ 4- f[( 4- metvl- 2- f4- metoksyfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminolmeryllfenoksvlpropionsyre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 35 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje som størknet ved henstand (22%).
Kromatografert: sykloheksan/EtOAc (1:1).
'H NMR (DMSO-de): 8 8.75 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.15 (t, 3H).
Eksempel 37:
2- metvl- 2-[ 4- f[( 4- metvl- 2-[ 4- metoksvfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvnaminolmetvllfenoksvlpropionsvre
Eksempel 36 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et beige faststoff (51%).
MS m/z 441 (M+l).
Eksempel 38:
2- metvl- 2- f4- lf( 4- metvl- 2-[ 4- acetvlenvlfenvll- tiazol- 5-ylkarbonvOaminolmetvllfenoksvlpropionsyre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 38 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som en brun olje som størknet ved henstand (84%).
Kromatografert: CH2Cl2/EtOAc (95:5).
MS m/z 463 (M+l).
Eksempel 39:
2- metvI- 2-[ 4-{[( 4- metvl- 2- F4- acetvlenvlfenyll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminolmetvUfenoksvlpropionsyre
Eksempel 38 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et blek rosa faststoff (44%).
MS (AP-) m/z 433 (M+l).
Eksempel 40:
2- metvl- 2-[ 4-( K4- trifluormetyl- 2-[ 4- trifluormetvlfenvll- tiazoI- 5-ylkarbonvOaminolmetvllfenoksvlpropionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 42 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (69%). Kromatografert: CH2CI2.
'H NMR (CDCI3): 8 8.00 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.20 (t, 3H).
Eksempel 41;
2- metvl- 2-[ 4- IK4- trifluormetvI- 2- f4- trifluormetoksvfenyll- tiazol- 5-vlkarbonvOanunolmetvllfenoksvlpropionsvre
Eksempel 40 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje som falt ut i pentan som et hvitt faststoff (19%). Kromatografert: CH2Cl2/MeOH (95:5), deretter CH2Cl2/MeOH/AcOH (95:5:2 mL).
'H NMR (DMSO-d6): 8 9.55 (t, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.45 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
Eksempel 42:
2- metvl- 2-[ 4- nf4- trifluormervI- 244- tertbutvlfenvll- tiazol- 5-ylkarbonvOaminolmetvUfenoksvlpropionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 42 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (21%). Kromatografert: CH2CI2.
•h NMR (CDCI3): 8 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (t, 3H).
Eksempel 43:
2- metvl- 2- r4-( K4- trifluormetvl- 2- f4- tertbutvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminol metvll fenoksvl propionsvre
Eksempel 42 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje som falt ut i pentan som et hvitt faststoff (100%). MS m/z 521 (M+l).
Eksempel 44:
2- metvI- 2- f4-( f( 4- metvl- 2- 14- trifluormetvlfenvll- oksazol- 5-vlkarbonvDaminol metyl) fenoksvl propionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 52 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 7 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (58%). Kromatografert: CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5).
<!>H NMR (CDCI3): 8 8.05 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.20 (t, 3H).
Eksempel 45;
2- metvl- 2-[ 4-{ K4- metvl- 2- f4- trifluormetoksyfenvIl- oksazol- 5-vlkarbonvl) aminolmetvlUenoksvlpropionsyre
Eksempel 44 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (98%).
MS(AP-)m/z461 (M-l).
Eksempel 46:
2- metvl- 2-[ 4- IK4- met\' l- 2-[ 4- trifluormetvl- 2- Dvridvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminol metvll fenoksvl propionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 54 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (58%). Kromatografert: CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5).
MS m/z 508 (M+l).
Eksempel 47:
2- metvl- 2-[ 4- ir( 4- metvl- 2-[ 4- triflnormetvl- 2- pvridvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminolmetvUfenoksvlpropionsvre
Eksempel 46 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (11%; blanding av den frie basen og hydroklorid saltet).
'H NMR (CDCI3): 5 8.75 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.20 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
Eksempel 48: 2- metvl- 2-[ 2- metoksv- 4-{ f( 4- metvl- 2-[ 4- trilfuormetvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaminol metyl! fenoksvl propionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 3 og mellomprodukt forbindelsen 57 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (37%). MS m/z 537 (M+l).
Eksempel 49: 2- metvl- 2-[ 2- metoksv- 4-( K4- metvl- 2-[ 4- trilfuormetvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonyDaminolmetvllfenoksvlpropionsvre
Eksempel 48 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (53%).
MS m/z 508.
Eksempel 50: 2- metvl- 2- f2- metvl- 4- IK4- metvI- 2- F4- triflnormetvlfenvll- tiazol- 5-vlkarbonvDaininolmetvlKenoksvl propionsvre etylester Mellomprodukt forbindelsen 3 og mellomprodukt forbindelsen 63 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (33%).
'H NMR (CDC13): 8 7.95 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.15 (t, 3H).
Eksempel 51: 2- metvl- 2- r2- metvl- 4- IK4- metvl- 2-[ 4- trifluormetvIfenvll- tiazol- 5-ylkarbonvOaminolmetvUfenoksvlpropionsvre
Eksempel 50 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (93%).
MS m/z 493 (M+l).
Eksempel 52:
2- metvl- 2-[ 2- metvl- 4- IK4- metvl- 2- 14- isopropvlfenvll- tiazol- 5-ylkarbonvDaminol metvllfenoksvl propionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 25 og mellomprodukt forbindelsen 63 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (51%). Smp: 129-131°C.
Eksempel 53:
2- metvl- 2-[ 2- metvl- 4-|[( 4- metyl- 2-[ 4- isopropylfenyll- tiazol- 5-vlkarbonvOaminolmetvllfenoksvlpropionsvre
Eksempel 52 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (85%).
MS m/z 467 (M+l).
Eksempel 54:
2- metvl- 2- f4-| f( 5- metvl- 2-[ 4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 4-ylkarbonvDaininolmetvIlfenoksvlpropionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 44 og mellomprodukt forbindelsen 68 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (85%). MS m/z 507 (M+l).
Eksempel 55:
2- metvl- 2- r4-([( 5- metvl- 2-[ 4- trifluormetvlfenvll- tiazol- 4-vlkarbonvDaminol metvllfenoksvl propionsvre
Eksempel 54 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (39%).
MS m/z 479 (M+l).
Eksempel 56:
2- metvl- 2-[ 4-|[( 5- metvl- 2-[ 3- trifluormetvlfenvll- tiazol- 4-vlkarbonvOaininolmetvUfenoksvlpropionsvre etylester
Mellomprodukt forbindelsen 25 og mellomprodukt forbindelsen 63 ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 6 til å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje (43%). MS m/z 507 (M+l).
Eksempel 57:
2- metvl- 2-[ 4-{[( 5- metvl- 2-[ 3- trifluormetvlfenvll- tiazol- 4-vlkarbonvOaminolmetvllfenoksvlpropionsyre
Eksempel 56 forbindelsen ble omsatt som beskrevet i generell prosedyre 8 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (74%).
MS m/z 479 (M+l).
De følgende mellomprodukt forbindelser og ligander ble fremstilt for bindings- og transfeksjons forsøkene beskrevet i det følgende.
ffl2- f4-( 2-( 2. 3- ditritio- l- heptvl- 3-( 2. 4- difluorfenvlmreidoktvnfenoksv)- 2-metylbutansvre
Denne forbindelse ble anvendt som en kontroll-radioligand for hPPARa i bindingsforsøket beskrevet i det følgende. Den er også beskrevet i WO00/08002, i det syntesen er gjentatt herunder;
Mellomprodukt forbindelse A: 2-( 4-( 2-( fenvlmetvloksvkarbonvlamino') etvl) fenoksv)- 2-metvlbutansvre
En oppløsning av 4-(2-(fenylmetyloksykarbonylamino)etyl)fenol (5.74 g; 21.16 mmol) i 2-butanon (17 mL) og kloroform (6 g) ble tilsatt dråpevis til en blanding av natrium hydroksid (9.0 g; 225 mmol) og 2-butanon (67 mL) mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 30°C. Blandingen fikk stå under omrøring ved 30°C i 41. Eter (100 mL) ble tilsatt og det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med eter (100 mL). Faststoffet ble oppløst i vann (70 mL) og enhver resterende eter fjernet ved avdamping. IN saltsyre ble tilsatt for innstilling av pH til 1, og den resulterende oljen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 mL). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet til å gi en gul olje (3.82 g; 49%).
<!>H NMR (CDC13) 8 7.26 (s, 5H), 7.09 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 3.42-3.44 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J=2.6 Hz). Masse spektrometri ES", m/e (M+H)<+> = 372.
Mellomprodukt forbindelse B: Metvl 2-( 4-( 2-( fenvlmetvloksvkarbonvlamino) etyl) fenoksyV2- metvl butvrat
En oppløsning av mellomprodukt forbindelse A (2.0 g; 5.38 mmol) i dimetylformamid (12 mL) ble behandlet med kalium karbonat (2.23 g; 16.14 mmol) og metyl jodid (1.54 g; 10.76 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved 23°C i 21. Blandingen ble filtrert og det samlede faststoff ble vasket med etyl acetat (70 mL). Filtratet ble vasket med saltoppløsning (4 x 50 mL), tørket (Na2SC>4) og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silika gel ved bruk av heksan og deretter 33% etyl acetat-heksan som elueringsmiddel for å gi en fargeløs olje (1.27 g; 61%).
'H NMR (DMSO-de) 5 7.31 (m, 5H), 7.06 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.68 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.62 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.86 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.86 (t, 3H, J=7.3 Hz). Masse spektrometri ES<+>, m/e (M+Na)<+> = 408.
Mellomprodukt forbindelse C: Metvl 2-( 4-( 2- aminoetvl) fenoksy)- 2- metvl butvrat acetat salt
En oppløsning av mellomprodukt forbindelse B (1.27 g; 3.29 mmol) i metanol (50 mL) og eddiksyre (0.4 g) ble behandlet med 10% palladium på karbon og rystet i en hydrogen atmosfære (3.5 kg/cm ) i 21. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom "celite" og løsningsmiddelet ble avdampet til å gi en gul olje i kvantitativt utbytte (1.04 g).
'H NMR (CDCI3) 8 7.06 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.70 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (br s, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J=7.4 Hz). Masse spektrometri ES<+>, m/e (M+H)<+> = 252.
Mellomprodukt forbindelse D: Metvl 2- f4- f2-( 2. 4-dinitrofenvlsulfonvlarnino^ etvnfenoksv^^- metvl butvrat
En oppløsning av mellomprodukt forbindelse C (2 g; 6.42 mmol) i CH2CI2 (40 mL) ble behandlet med mettet natrium bikarbonat oppløsning og det organiske lag ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2 (5 x 50 mL) og de kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SC>4) og inndampet til å gi den fri base som en gul olje (1.61 g; 100%). Denne ble oppløst i CH2CI2 (40 mL) og behandlet med pyridin (0.45 g; 5.61 mmol) og 2,4-dinitrofenylsulfonyl klorid (1.5 g; 5.61 mmol), og blandingen fikk stå under omrøring ved 23°C i 31. Vann (60 mL) ble tilsatt og det organiske lag ble separert, vasket med vann (3 x 40 mL) og mettet natrium bikarbonat (40 mL). Det organiske lag ble tørket (Na2SC>4) og inndampet og resten ble renset ved kromatografi ved bruk av 15-20% EtOAc-heksan som elueringsmiddel for å gi et lysegult faststoff (1.38 g; 51%). <!>HNMR(CDCI3)5 8.63 (d,lH, J=2.3 Hz), 8.49 (dd, 1H, J=8.4 Hz, J=2.3 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.54 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.34 (t, 1H, J=5.3 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.48 (q, 2H, J=8.3 Hz), 2.75 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.93 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Mellomprodukt forbindelse E: Metvl 2-( 4-( 2-(( 2. 4- dinitrofenvlsulfonvl')( hept- 2- en- l-vl) amino) etyl) fenoksv)- 2- metvl butvrat
En oppløsning av mellomprodukt forbindelse D (315 mg; 0.654 mmol) i THF (15 mL) ble behandlet med trifenylfosfin (343 mg; 1.308 mmol), hept-2-en-l-ol (150 mg; 1.308 mmol) og dietylazodikarboksylat (228 mg; 1.308 mmol) og blandingen fikk stå under omrøring ved 23°C i 11. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved kromatografi ved bruk av 10-15% EtOAc-heksan som elueringsmiddel til å gi et halvfast stoff (400 mg; >100%). TLC og NMR viser at den ønskede forbindelse er tilstede sammen med l,2-(dietoksykarbonyl)hydrazin.
Mellomprodukt forbindelse F: Metyl 2-( 4-( 2-( hept- 2- en- l- vlamino) etvl) fenoksvV2-metvl butanoat
En oppløsning av mellomprodukt forbindelse E (400 mg; 0.654 mmol) i CH2CI2 (5 mL) ble behandlet med trietylamin (132 mg; 1.308 mmol) og merkaptoeddiksyre (78 mg; 0.85 mmol) og blandingen fikk stå under omrøring ved 23°C ilt. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (30 mL) og vasket med vann (3 x 20 mL) og vandig natrium bikarbonat (30 mL). Det organiske lag ble tørket (Na2S04), inndampet og resten renset ved kromatografi ved bruk av 10% EtOAc-heksan og deretter 50% EtOAc-heksan og deretter MeOH som elueringsmiddel til å gi en olje (177 mg; 78% fra mellomprodukt forbindelse 24).
<!>H NMR (CDC13) 8 7.06 (d, 2H, J=7.5 Hz), 6.75 (d, 2H, J=7.5 Hz), 5.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (d, 2H, J=6.3 Hz), 2.87 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.28 (m, 5H), 0.96 (t, 3H, J=7.6 Hz), 0.86 (t, 3H, J=6.9 Hz).
Mellomprodukt forbindelse G: Metvl 2-( 4- f2-( l- hept- 2- envl- 3- r2. 4-difluorfenvl) ureido) etvl') fenoksv)- 2- metvlbutvrat
En oppløsning av mellomprodukt forbindelse F (157 mg; 0.452 mmol) i metylen klorid (5 mL) ble behandlet med 2,4-difluorfenylisocyanat (140 mg; 0.904 mmol) og blandingen fikk stå ved 23°C i 181. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten renset ved kromatografi på silika gel ved bruk av 10% og deretter 15% etyl acetat-heksan som elueringsmiddel til å gi et gult halvfast stoff (212 mg; 93%). Forurensninger med bis-(2,4-difluorfenyl)urea ko-elueres på kolonne.
'H NMR (CDCI3) 5 8.85 (br s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.09 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.77-6.90 (m, 4H), 5.70 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.84 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.55 (br s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.25-1.35 (m, 5H), 0.96 (t, 3H, J=7.3 Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz). Masse spektrometri C1/AP<+>, m/e (M+H)<+> = 503.
2-( 4-( 2-( 1 - hept- 2- envl- 3 -( 2. 4- difluorfenyl) ureido) etvl) fenoks v)- 2- met ylbutansvre
( radioligand forløper)
En oppløsning av mellomprodukt forbindelse G (370 mg; 0.736 mmol) i metanol (15
mL) ble behandlet med IN NaOH (7.5 mL) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 21. Blandingen ble surgjort med IN HC1 og ekstrahert med etyl acetat (3 x 25 mL). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silika gel ved bruk av 20% etyl acetat-heksan og deretter etyl acetat som elueringsmiddel til å gi en lysebrun olje (280 mg; 78%).
<*>H NMR (CDCI3) 8 7.95-8.09 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J=7.1 Hz), 6.90 (d, 2H, J=7.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J=5.2 Hz), 5.66 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.87 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.00 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.27 (m, 6H), 1.03 (t, 3H, J=7.3 Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.3 Hz). Masse spektrometri ES", m/e (M+H)<+> = 489.
Radioli<g>and: 2-( 4- f2-( 2. 3- ditritio- l- heptvl- 3- f2. 4- difluorfenvnureido) etvl) fenoksvV2-metvlbutansvre
En oppløsning av radioligand forløperen fremstilt ovenfor (10 mg) i vannfritt DMF (3.5 mL) ble overført til en reaksjonsbeholder inneholdende 10% Pd/C (9.8 mg). Reaksjonsbeholderen ble evakuert og avgasset via en syklus med fryse-tine-evakuering og deretter eksponert for tritium gass (10.1 Ci). Etter 41, ble blandingen filtrert gjennom "celite", inndampet og resten ble oppløst i acetonitril. En del av denne oppløsningen (0.8 mL, 26.6 mCi) ble renset ved HPLC (Dynamax C8,25 min gradient fra 4:1 acetonitril:0.1% TFA til 9:1 acetonitril:0.1% TF A, 235 nm). Fraksjoner inneholdende rent materiale ble kombinert og inndampet under nitrogen. Resten ble oppløst på nytt i acetonitril til å gi en oppløsning av tittelforbindelsen (82.0 Ci/mmol, radiokjemisk renhet, 99%).
2-( 4-( 2-( l- heptyl- 3-( 2. 4- difluorfenvl') ureido) etyl') fenoksv)- 2- metvlbutansvre
Den umerkede ("kalde") versjon av den ovennevnte radioligand ble fremstilt som en kontroll. En oppløsning av mellomprodukt forbindelse G (10 mg) i vannfritt DMF (3.5 mL) ble overført til en reaksjonsbeholder inneholdende 10% Pd/C (9.8 mg). Reaksjonsbeholderen ble evakuert og avgasset via en syklus med fryse-tine-evakuering og deretter eksponert for hydrogen gass. Etter 41 ble blandingen filtrert gjennom "celite" og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi ved bruk av 2% MeOH/CH2Cl2 som elueringsmiddel til å gi en harpiksaktig substans (7 mg).
fin2- l2- metvl- 4-[({ 4- metvl- 2-[ 4-( trifluormetvnfenvll- 1. 3- tiazol- 5-vll metvDsulfan yll fen oks vi eddiks vr e
Denne forbindelse ble anvendt som en positiv kontroll for PP AR delta i transfeksjonsforsøket og kan fremstilles som vist i det følgende:
Mellomprodukt forbindelse H
Klorsulfonsyre (15 mL) ble avkjølt til 0°C, deretter ble 10.0 g (0.05M) etyl (2-metylfenoksyacetat tilsatt i løpet av 10 m. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 m, badet ble fjernet og omrøring fortsatte i 21. Reaksjonsblandingen ble helt ut på is og dannet et hvitt faststoff som ble vasket med is blandet vann og tørket under høy vakuum og ga tittelforbindelsen (12.846 g, 86%).
2-( 2- metvl- 4- rf( 4- metvl- 2- r4-( trifluormetvnfenvll- 1. 3- tiazol- 5-yUmetyUsulfanvl") fenoksvl eddiksvre
Mellomprodukt forbindelse H (4.68 g, 16mM) ble refluksert med 9.6 g tinn pulver i etanol (20 mL) og dioksan/HCl (20 mL). Etter 31 ble reaksjonsblandingen helt ut på is og CH2CI2 (200 mL) og filtrert. Fasene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert 2 x 50 mL CH2CI2. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi 3.5 g (97%). Dette materialet danner lett disulfider og ble derfor anvendt med en gang. Det ble oppløst i acetonitril (50 mL) med mellomprodukt forbindelse 2 (4.0g, 14.0 mM) og CS2CO3 (10.1 g, 31.0 mM) og omrørt i 11 og deretter fortynnet med eter (200 mL) og vann (200 mL). Fasene ble separert og den organiske fase ble vasket 2 x NaOH 0.1N (50 mL), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til å gi et rått produkt (6.57 g) som ble oppslammet i heksan:eter (1:1) og filtrert til å gi ren mellomprodukt forbindelse 59 (5.0 g, 74%). Dette materialet blir så hydrolysert som beskrevet i det følgende for fremstilling av tittelforbindelsen. En oppløsning av den tilsvarende ester (1 mmol) i THF (10 mL) (i noen tilfeller ble noen få dråper MeOH tilsatt for å øke oppløselighet), ble behandlet med IN LiOH i vann (2 mL, 2 mmol), og ble omrørt i 161 ved romtemperatur (når reaksjonene foregikk sakte ble temperaturen forhøyet til 50°C). Oppløsningen ble nøytralisert med IN HC1 (2 mL, 2 mmol) og det organiske løsningsmiddel ble avdampet til å gi en vandig oppløsning med et uoppløselig produkt. Hvis det uoppløselige produkt var faststoff ble det frafiltrert og tørket til å gi sluttproduktet. Hvis det uoppløselige produkt var en olje ble den ekstrahert med EtOAc (30 mL). Den organiske oppløsning ble separert, vasket med vann (2 x 30 mL), tørket, filtrert, og inndampet til å gi sluttproduktet.
( iift 2-( 2- merylO- f3- B-( 4- cvldoheksvlamino)- f6-( 4- fluorfenvlpiperazin- l-vnifl3. 51triazin- 2- vlanuno| propvllfenvItio)- 2- metvlpropionsYre
Denne forbindelse ble anvendt som en PPARalfa referanse i transfeksjonsforsøkene beskrevet i det følgende og ble frenstilt ifølge den følgende metode:
Bindingsforsøk:
Forbindelser ble testet for deres evne til å binde til hPPAR gamma, hPPAR alfa, eller PP AR delta ved bruk av et "Scintillation Proximity Assay" (SPA). Det PP AR ligandbindende domene (LBD) ble uttrykt i E. Coli som polyHis merkede fusjonsproteiner og renset. LBD ble så merket med biotin og immobilisert på streptavidin-modifiserte scintillasjons-nærhets perler ("proximity beads")- Perlene ble så inkubert med en konstant mengde av den passende radioligand (<3>H-BRL 49653 for PP AR gamma, radiomerket 2-(4-(2-(2,3-ditritio-l-heptyl-3-(2,4-difluorfenyl)ureido)etyl)fenoksy)-2-metylbutansyre for hPPAR alfa og merket GW 2433 for PP AR delta (se Brown, P.J. et al., Chem Biol. 1997, 4,909-918, For strukturen og syntesen av denne ligand) og variable konsentrasjoner av testforbindelse, og etter ekvilibrering ble radioaktiviteten bundet til perlene målt ved hjelp av en scintillasjonsteller. Mengden av ikke-spesifikk binding, som bedømt ved kontrollbrønner inneholdende 50 uM av den tilsvarende umerkede ligand, ble trukket fra hvert datapunkt. For hver testet forbindelse ble grafer av ligandkonsentrasjon vs CPM av bundet radioligand konstruert og tilsynelatende Kj verdier ble anslått fra ikke-lineære minste kvadraters metode av data under antagelse av en enkel konkurrerende binding. Detaljene ved denne analyse er rapportert andre steder (se Blanchard, S.G. et al.. Development of a Scintillation Proximity Assav for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Li<g>and Binding Domain.. Anal. Biochem., 1998,257,112-119).
Transfeksjonsforsøk:
Forbindelser ble underkastet screening for funksjonell potens i transiente transfeksjonsforsøk i CV-1 celler for deres evne til å aktivere PP AR subtypene (transaktivasjonsforsøk). Et tidligere etablert kimærisk reseptor system ble anvendt for å tillate sammenligning av den relative transkripsjonale aktivitet av reseptor subtypene på det samme målgen og å hindre endogen reseptor aktivasjon fra å komplisere fortolkningen av resultatene. Se for eksempel Lehmann, J.M.; Moore, L.B.; Smith-Oliver, T.A.; Wilkison, W.O.; Wilson, T.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinitv li<g>and for peroxisome proliferators- activated rece<p>torvfPPARv^ J. Biol. Chem., 1995, 270,12953-6. De ligandbindende domener for murine og humane PP AR alfa, PP AR gamma, og PP AR delta ble hver fusjonert til gjær transkripsjonsfaktor GAL4 DNA bindingsdomenet. CV-1 celler ble transient transfektert med ekspresjonsvektorer for de respektive PP AR kimærer sammen med en reporter konstruksjon inneholdende fem kopier av GAL4 DNA bindingssetet som driver ekspresjon av sekretert plasental alkalisk fosfatase (SPAP) og (5-galaktosidase. Etter 16 t, ble mediet utbyttet til DME medium supplert med 10% delipidert føtalt kalveserum og testforbindelsen med den passende konsentrasjon. Etter ytterligere 241 ble celle ekstrakter fremstilt og analysert for alkalisk fosfatase- og p-galaktosidase aktivitet. Alkalisk fosfatase aktivitet ble korrigert for transfeksjonseffektivitet ved bruk av p-galaktosidase aktiviteten som en intern standard (se for eksempel Kliewer, S.A. et al., Celt 83,813-819 (1995)). Rosiglitazon (BRL 49654) ble anvendt som en positiv kontroll i hPPAR gamma forsøket. Den positive kontroll i hPPAR alfa forsøkene var 2-(2-metyl-3-[3-{3-(4-cykloheksylamino)-^ ylamino}propyl]fenyltio)-2-metylpropionsyre. Den positive kontroll for PPAR delta forsøkene var 2- {2-metyl-4-[( {4-metyl-2- {trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-yl}metyl)sulfanyl]fenoksy}eddiksyre.

Claims (23)

1. Forbindelse med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrolyserbare estere derav, hvori; Xi representerer O eller S; R<1> og R<2> uavhengig representerer H, halogen, -CH3 og -OCH3; n representerer 1 eller 2; X2 representerer NH, NCH3 eller O; En av Y og Z er N, og den andre er O eller S; R<3> representerer fenyl eller pyridyl (hvori N er i posisjon 2 eller 3) og er eventuelt substituert med en eller flere av halogen, NO2, NH2, CF3, OCF3, OC1-6 rettkjedet eller forgrenet alkyl, Ci-6 rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkynyl med det forbehold at når R<3> er pyridyl er N usubstituert; R<4> representerer CF3 eller CH3.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er en hPPAR alfa agonist.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er en selektiv hPPAR alfa agonist.
4. Forbindelse ifølge krav 1-3, karakterisert ved atXi representerer O.
5. Forbindelse ifølge krav 1-4, karakterisert ved at en av R<1> og R2 er H.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R<1> og R<2> begge representerer H.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at n representerer 1.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at X2 representerer NH.
9. Forbindelse ifølge kravene 1-8, karakterisert ved atZ representerer N.
10. Forbindelse ifølge kravene 1-9, karakterisert ved at Y representerer S.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at R<3> er monosubstituert.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R3 er monosubstituert med CF3.
13. Forbindelse ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at R<3> er monosubstituert i para posisjonen.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R3 er fenyl.
15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved atR<4>erCH3.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]etyl} fenoksyjpropionsyre etylester N-metyl-2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]etyl} fenoksyjpropionsyre etylester 4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-karboksylsyre 4-(l-tertbutyloksykarbonyl-l-metyletoksy)benzyl ester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tertbutylfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-isopropylfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-mtrofenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-aminofenylj-tiazol-5- ylkarbonyI)amino]metyl}fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-aminofenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[3,4-diklorfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4- {[(4-metyl-2-[3-fluor-4-trifluormetylfenyl j-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-bromfenylj-tiazol-5- ylkarbonyl)aminojmetyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-etylfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-fenylti etylester 2-metyl-2-[4- {[(4-metyl-2-[4-fluorfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-klorfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tirfluormetoksyfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-metoksyfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-acetylenylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-tirfluometyl-2-[4-trifl ylkarbonyl)aminojmetyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-trifluormetyl-2-[4-tertbutylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-trifluorrnetyl-2-[4-tertbutylfenylj-tiazol-5-ylkarbonyl)amino jmetyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-oksazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetyl-2-pyridylj-tiazol-5-ylkarbonyl)aminojmet<y>l} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[2-metoksy-4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenylj-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[2-metyl-4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)aminojmetyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[2-metyl-4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenylj-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[2-metyl-4-{[(4-metyl-2-[4-isopropylfenylj-tiazol-5-ylkarbonyl)aminojmetyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[2-metyl-4-{[(4-metyl-2-[4-isopropylfenylj-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4-{[(5-metyl-2-[4-trifiuormetylfenyl]-tiazol-4-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(5-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-4-ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4-{[(5-metyl-2-[3-tffl ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(5-metyl-2-[3-trifluormetylfenyl]-ti^ ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-lrifluormetylfenyl]4iazol-5- ylkarbonyl)amino]etyl}fenoksy]propionsyre etylester 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]etyl} fenoksyjpropionsyre N-metyl-2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluoimetylfenyl]4 ylkarbonyl)amino]etyl}fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tertbutylfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4- {[(4-metyl-2-[4-isopropylfenylj -tiazol-5 - ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{t(4-metyl-2-[4-nitrofenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[3,4-diklorfenylj-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[3-fmor^^ ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4- {[(4-metyl-2-[4-bromfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-etylfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)aminojmetyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-fenyltia2ol-5-ylkarbonyl)amino]me^ 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-fluorfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)aminojmetyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2^4-{[(4-metyl-2-t4-klorfenyl]-tia2oI-5- ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tirfluormetoksyfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl} fenoksyjpropionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-metoksyfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-acetylenylfenyl]-tiazol-5- ylkarbonyl)arnino]rnetyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-tirfluormetyl-2-[4-rt^ ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4- {[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-oksazol-5- ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-tirfluometyl-2-pyirdyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre 2-metyl-2-[2-metoksy-4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]-tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-metyl-2-[4-{[(4-metyl-2-[4-trifluormetylfenyl]tiazol-5-ylkarbonyl)amino]metyl}fenoksy]propionsyre.
19. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-17 for anvendelse innen terapien.
20. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-17.
21. Farmasøytisk blanding ifølge krav 20, karakterisert ved at den ytterligere omfatter et farmasøytisk akseptabelt fortyriningsmiddel eller bærer.
22. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-17 for fremstilling av et medikament for behandling av en hPPAR alfa sykdom eller tilstand.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor den hPPAR alfa medierte sykdommen eller tilstanden er dyslipidemi, syndrom X, hjertesvikt, hyperkolesteremi, kardiovaskulær sykdom, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulin resistens, hyperlipidemi, fedme, inflammasjon, anorexia bulimia og anorexia nervosa.
NO20022467A 1999-12-02 2002-05-24 Substituerte oksazol- og tiazol-derivater som hPPAR-alfa-aktivatorer, en farmasoytisk blanding omfattende disse og deres anvendelse for fremstilling av et medikament NO323135B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9928561.1A GB9928561D0 (en) 1999-12-02 1999-12-02 Chemical compounds
GB0003500A GB0003500D0 (en) 2000-02-15 2000-02-15 Chemical compounds
PCT/EP2000/011995 WO2001040207A1 (en) 1999-12-02 2000-11-30 Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hppar alpha activators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022467D0 NO20022467D0 (no) 2002-05-24
NO20022467L NO20022467L (no) 2002-07-26
NO323135B1 true NO323135B1 (no) 2007-01-08

Family

ID=26243654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022467A NO323135B1 (no) 1999-12-02 2002-05-24 Substituerte oksazol- og tiazol-derivater som hPPAR-alfa-aktivatorer, en farmasoytisk blanding omfattende disse og deres anvendelse for fremstilling av et medikament

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6518290B1 (no)
EP (1) EP1244642B1 (no)
JP (1) JP3884290B2 (no)
KR (1) KR100706735B1 (no)
CN (1) CN1184215C (no)
AR (1) AR035631A1 (no)
AT (1) ATE265442T1 (no)
AU (1) AU758758B2 (no)
BR (1) BR0016067A (no)
CA (1) CA2393190A1 (no)
CO (1) CO5251452A1 (no)
CZ (1) CZ20021903A3 (no)
DE (1) DE60010333T2 (no)
DK (1) DK1244642T3 (no)
ES (1) ES2219423T3 (no)
GC (1) GC0000215A (no)
HK (1) HK1047435B (no)
HU (1) HUP0203532A3 (no)
IL (2) IL149582A0 (no)
MX (1) MXPA02005456A (no)
NO (1) NO323135B1 (no)
PE (1) PE20011010A1 (no)
PL (1) PL356772A1 (no)
PT (1) PT1244642E (no)
TR (2) TR200201473T2 (no)
TW (1) TW555753B (no)
WO (1) WO2001040207A1 (no)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1317885B1 (it) * 2000-08-01 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di fibrati per la preparazione di un medicamento utile neltrattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia.
JP4790969B2 (ja) 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040072838A1 (en) 2000-12-20 2004-04-15 Pierette Banker Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
GB0031109D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031103D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
JP2004517100A (ja) * 2000-12-20 2004-06-10 グラクソ　グループ　リミテッド ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール
GB0113231D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0113232D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB0113233D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0211844B8 (pt) * 2001-08-10 2021-05-25 Nippon Chemiphar Co composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica
GT200200188A (es) 2001-09-24 2003-06-25 Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
CA2463441A1 (en) * 2001-10-12 2003-05-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity
EP1480957A1 (en) * 2002-03-01 2004-12-01 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
KR100474202B1 (ko) * 2002-05-04 2005-03-08 강헌중 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체
US7220880B2 (en) 2002-06-19 2007-05-22 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
GB0214139D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7273866B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US6933308B2 (en) 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
CN1751037A (zh) * 2003-02-14 2006-03-22 伊莱利利公司 作为ppar调节剂的磺酰胺衍生物
US6987118B2 (en) * 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
GB0314370D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10331496A1 (de) * 2003-07-01 2005-01-27 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Difluoracetessigsäurealkylestern
US20050027128A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Robbins Timothy A. Substituted thiazoles
US7541475B2 (en) 2003-07-30 2009-06-02 Abbott Laboratories Substituted thiazoles
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
EP1731513A4 (en) * 2004-03-30 2007-10-31 Daiichi Seiyaku Co PHENOXYACETIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING THE SAME
JP2007230868A (ja) * 2004-03-30 2007-09-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性化合物及びそれを用いた医薬
DE102004016845A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
JP2007532511A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 低用量医薬品
JP2007284352A (ja) * 2004-08-05 2007-11-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピラゾール誘導体
NZ552501A (en) * 2004-08-11 2010-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
BRPI0606997A2 (pt) * 2005-02-15 2009-07-28 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas ppar(delta) e/ou ppar(alfa) e utilização dos compostos
US20090036489A1 (en) * 2005-03-22 2009-02-05 Masahiro Nomura Novel Cyclic Aminophenylalkanoic Acid Derivative
JP3795515B1 (ja) 2005-08-10 2006-07-12 善典 中川 半導体光電気化学セルの製造方法
CN102643248A (zh) 2006-04-18 2012-08-22 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
WO2008108735A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Albireo Ab 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease
EP2178865B1 (en) * 2007-07-19 2015-08-19 Lundbeck, H., A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
KR100882261B1 (ko) 2007-07-25 2009-02-06 삼성전기주식회사 인쇄회로기판의 제조 방법 및 장치
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
DK2277874T3 (en) 2008-04-15 2018-08-06 Nippon Chemiphar Co ACTIVATOR FOR PEROXISOM PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20100184815A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-22 Luehr Gary W Agonists of peroxisome proliferator activated receptor-alpha
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN109810071B (zh) * 2019-03-28 2023-04-21 中国科学院成都生物研究所 一种miRNA生物合成抑制剂
CN110803996B (zh) * 2019-11-13 2022-01-11 台州市创源工业技术有限公司 一种羟基苄胺的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
ID24376A (id) * 1997-10-02 2000-07-13 Sankyo Co Turunan-turunan asam amidokarboksilat
JP4345230B2 (ja) * 1998-03-10 2009-10-14 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022467D0 (no) 2002-05-24
AU2003001A (en) 2001-06-12
JP3884290B2 (ja) 2007-02-21
AR035631A1 (es) 2004-06-23
MXPA02005456A (es) 2002-11-29
TR200201473T2 (tr) 2002-09-23
JP2003515597A (ja) 2003-05-07
PE20011010A1 (es) 2001-10-18
PT1244642E (pt) 2004-09-30
IL149582A (en) 2008-11-26
CN1402716A (zh) 2003-03-12
US6518290B1 (en) 2003-02-11
ATE265442T1 (de) 2004-05-15
IL149582A0 (en) 2002-11-10
HK1047435B (zh) 2004-11-26
WO2001040207A1 (en) 2001-06-07
HK1047435A1 (en) 2003-02-21
HUP0203532A2 (hu) 2003-02-28
EP1244642A1 (en) 2002-10-02
DE60010333T2 (de) 2005-06-16
TW555753B (en) 2003-10-01
DE60010333D1 (de) 2004-06-03
NO20022467L (no) 2002-07-26
TR200401772T4 (tr) 2004-09-21
BR0016067A (pt) 2002-08-06
KR20020058073A (ko) 2002-07-12
CA2393190A1 (en) 2001-06-07
CN1184215C (zh) 2005-01-12
AU758758B2 (en) 2003-03-27
PL356772A1 (en) 2004-07-12
ES2219423T3 (es) 2004-12-01
DK1244642T3 (da) 2004-08-16
GC0000215A (en) 2006-03-29
CZ20021903A3 (cs) 2003-01-15
HUP0203532A3 (en) 2005-01-28
CO5251452A1 (es) 2003-02-28
KR100706735B1 (ko) 2007-04-13
EP1244642B1 (en) 2004-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323135B1 (no) Substituerte oksazol- og tiazol-derivater som hPPAR-alfa-aktivatorer, en farmasoytisk blanding omfattende disse og deres anvendelse for fremstilling av et medikament
US6710063B1 (en) Activators of PPAR delta
ES2295352T3 (es) Derivados de tiazol o de oxazol que son utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y relacionadas con las mismas.
CZ20031737A3 (cs) Thiazolové deriváty
JP2004517100A (ja) ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール
EP1513796A2 (en) Phenyloxyalkanoic acid derivatives as hppar activators
US7157479B2 (en) Oxazol/thiazol-derivatives activators of the hPPAR-alpha receptor
AU2002317765A1 (en) Oxazol/ thiazol-derivatives activators of the hPPAR-alpha receptor
US20040132787A1 (en) 1, 2, 4-Oxadiazole derivatives as hppar alpha agonists
JP2007508270A (ja) Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees