CN102643248A - 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂 - Google Patents

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潮田胜俊
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Abstract

一种用作PPARδ激活剂的通式(II)表示的化合物或其盐。
Figure DSA00000667726100011
(式中，Ga表示O、CH2等；Aa表示噻唑、噁唑、或噻吩，其可以具有选自以下基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基等；Ba表示碳原子数1～8的亚烷基链；其中，当Ba表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；R1a和R2a表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基等)。

Description

过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
本申请是申请日为2007年4月18日、申请号为200780022190.5(PCT/JP2007/058899)、发明名称为“过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)的激活剂。
背景技术
已知过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptor：PPAR)存在3个亚型，被称为PPARα、PPARγ和PPARδ。(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，p7335-7359，1994：以下简称非专利文献1。)
而且，迄今为止对于各种化合物，报道了关于PPAR各亚型的转录激活作用、以及降血糖和脂质代谢改善作用等。例如，作为具有脂质代谢改善作用的选择性α激动剂(agonist)，报道了GW-590735(GSK)、KRP-101(キヨ一リン)和NS-220(Roche-日本新药)等。(J PharmacolExp Ther 309(3)：970，Jun 2001：以下简称非专利文献2)
另外，还已知多种显示出PPARγ和PPARα双重激动(dual agonist)活性的药物，并报道了TZD(噻唑烷二酮)衍生物的下式表示的KRP-297(Kyorin)和非TZD衍生物的莫格他唑(Muraglitazar)(BMS)、替格列扎(Tesaglitazar)(AstraZeneca)等。还有报道称这些化合物以PPARγ的作用为主要作用，并作为糖尿病治疗药物被开发，而其PPARα的活性未必很强。
Figure BSA00000667726300021
Muraglitazer：莫格他唑
Tesaglitazer：替格列扎
另外，作为PPARδ选择性激动剂，已知苯氧乙酸型的下式表示的GW-501516(GSK)，据报道，目前其作为脂质代谢改善剂的开发也正在进行中。(WO 01/603：以下简称为专利文献1，Bioorg Med Chem Lett13(2003)1517-1521：以下简称为非专利文献3。)
Figure BSA00000667726300022
此外，在该专利文献1中，还记载了下式表示的苯丙酸型和苯基甘氨酸型的化合物。
Figure BSA00000667726300031
另一方面，本发明人等也发现下式表示的苯乙酸型化合物具有PPARδ转录激活作用，并申请了专利。(WO 02/76957：以下简称为专利文献2。)同时还发现取代苯氧乙酸型的化合物也具有优秀的PPARδ转录激活作用，并申请了专利。(WO 03/16291：以下简称为专利文献3。)
Figure BSA00000667726300032
最近，在苯丙酸型化合物中，也有关于结构中具有噻吩的PPAR调控因子(Modulator)的专利申请。(WO 04/63184：以下简称为专利文献4)
但是，在上述非专利文献3中记载了，苯丙酸型的PPARδ活性比苯氧乙酸型的PPARδ活性弱30倍左右。
并且，在上述专利文献1和非专利文献3中，对于苯基甘氨酸型，没有记载具体药效。
后述通式(I)、(II)和(III)表示的本发明化合物与上述GW-501516等在结构上具有明显差异，而且在上述公知文献中也没有记载这些化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供具有过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活作用的、下述通式(I)、(II)和(III)表示的化合物。
本发明人等进行了认真研究，结果意外发现苯丙酸型化合物具有与上述非专利文献3的记载不同的、优异的过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述通式(I)表示的化合物或其盐：
Figure BSA00000667726300041
(式中，W1和W2可以相同或不同，表示CH或氮原子；X表示NR5或CR6R7，其中，R5表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、被3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、被苯基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基或碳原子数2～8的烯基；R6和R7可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；
Y表示-(CR8R9)n-，其中，R8和R9可以相同或不同、表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，n表示1～4，或者X和Y可以结合起来表示-(CR10＝CR11)-或亚乙炔基，其中R10和R11可以相同或不同、表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；
Z表示羧基或四唑基；
G表示O、S或CR12R13，其中，R12和R13可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；
A表示选自噻唑、噁唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃或吡咯的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；
B表示碳原子数1～8的亚烷基链，其可以具有选自以下基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基、或卤原子，其中，当B为碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键或三键；
R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；
R3和R4可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；
m表示0～3的整数。)
另外，本发明涉及下述通式(II)表示的化合物或其盐：
Figure BSA00000667726300051
(式中，Ga表示O、S或CH2；
Aa表示选自噻唑、噁唑、或噻吩的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2～8的酰基；
Ba表示碳原子数1～8的亚烷基链，其中，当Bb表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；
R1a和R2a可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2～8的酰基。)
另外，本发明涉及下述通式(III)表示的化合物或其盐：
Figure BSA00000667726300061
(式中，Gb表示O、S或CH2；
Ab表示选自噻唑、噁唑、或噻吩的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2～8的酰基；
Bb表示碳原子数1～8的亚烷基链，其中，当Bb表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；
R1b和R2b可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2～8的酰基；
R3b表示氢原子或碳原子数1～8的烷基。)
另外，本发明涉及含有上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为有效成分的过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂。
另外，本发明涉及PPARδ的激活方法，其特征在于，将上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为有效成分进行给药。
另外，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ介导(Mediat)的疾病的方法，所述疾病为：各种脂质异常、代谢综合症、肥胖、动脉粥样硬化症及其相关疾病、糖尿病，该方法的特征在于，将上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为有效成分进行给药。
本发明进一步涉及上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ介导(Mediat)的疾病的用途，其中，所述疾病为：各种脂质异常、代谢综合症、肥胖、动脉粥样硬化症及其相关疾病、糖尿病。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
上述通式(I)中，作为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、A的5元杂环可具有的取代基、以及B的碳原子数1～8的亚烷基链可具有的取代基的碳原子数1～8的烷基，可列举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R1、R2、R5、以及A的5元杂环可具有的取代基的碳原子数2～8的烯基，可列举出乙烯基或烯丙基等。
作为R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基的碳原子数2～8的炔基，可列举出炔丙基等。
作为R1、R2、A的5元杂环可具有的取代基、以及B的碳原子数1～8的亚烷基链可具有的取代基的碳原子数1～8的烷氧基，可列举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作为R1、R2、A的5元杂环可具有的取代基、以及B的碳原子数1～8的亚烷基链可具有的取代基的卤原子，可列举出：氟原子、氯原子或溴原子等。
作为R1、R2、R5、以及A的5元杂环可具有的取代基的被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基，可列举出：被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，优选为三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作为R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基的被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基，可列举出：被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，优选为三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为R1、R2、R5、以及A的5元杂环可具有的取代基的碳原子数2～8的酰基，可列举出乙酰基或丙酰基等。
作为R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基的碳原子数6～10的芳基，可列举出苯基等。
作为R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基的5或6元杂环基，可列举出吡啶基等。
作为R5的被碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基，可列举出：被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R5的3～7元环的环烷基，可列举出：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
作为R5的被3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基，可列举出：被环丙基、环丁基、环戊基、环己基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为R5的被苯基取代的碳原子数1～8的烷基，可列举出：苄基、苯乙基等。
作为B的碳原子数1～8的亚烷基链可具有的取代基的3～7元环的环烷基，可列举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为上述通式(II)中的R1a、R2a、以及Aa的5元杂环可具有的取代基的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基以及碳原子数2～8的酰基的示例，可列举出的基团与上述通式(I)中的R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基所列举的基团相同。
另外，作为上述通式(III)中的R1b、R2b、以及Ab的5元杂环可具有的取代基的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、和碳原子数2～8的酰基，可列举出的基团与上述通式(I)中的R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基所列举的基团相同。
另外，上述通式(III)中的R3b的碳原子数1～8的烷基，可列举出的基团与上述通式(I)中的R5所列举的基团相同。
需要说明的是，对于上述通式(I)中的R1、R2、通式(II)中的R1a、R2a以及通式(III)中的R1b、R2b，R1等在取代的苯环等中，可以存在1～3个，它们可以相同或不同。
进一步地，作为本发明化合物，优选以下所示的化合物。
(1)上述通式(I)表示的化合物或其盐，其中，W1和W2都为CH。
(2)上述通式(I)、或上述(1)记载的化合物或其盐，其中，X为CR6R7。
(3)上述通式(I)、或上述(1)记载的化合物或其盐，其中，X为CH2。
(4)上述通式(I)、或上述(1)记载的化合物或其盐，其中，X为NR5。
(5)上述通式(I)、或上述(1)记载的化合物或其盐，其中，X为NH。
(6)上述通式(I)、或上述(1)记载的化合物或其盐，其中，X为N(碳原子数1～8的烷基)。
(7)上述通式(I)、或上述(1)～(6)记载的化合物或其盐，其中，Y为CH2。
(8)上述通式(I)、或上述(1)～(7)记载的化合物或其盐，其中，Z为羧基。
(9)上述通式(I)、或上述(1)～(8)记载的化合物或其盐，其中，G为O。
(10)上述通式(I)、或上述(1)～(9)记载的化合物或其盐，其中，A为噻唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基或者5或6元杂环基。
(11)上述通式(1)、或上述(1)～(10)记载的化合物或其盐，其中，B为乙烯链。
(12)上述通式(I)、或上述(1)～(11)记载的化合物或其盐，其中，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、或被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基。
(13)上述通式(I)、或上述(1)～(11)记载的化合物或其盐，其中，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、卤原子、或被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基。
(14)上述通式(I)、或上述(1)～(13)记载的化合物或其盐，其中，R3和R4都为氢原子。
(15)上述通式(I)、或上述(1)～(13)记载的化合物或其盐，其中，m为0。
(16)上述通式(II)表示的化合物或其盐，其中，Ga为O。
(17)权利要求17或18记载的化合物或其盐即上述通式(II)或上述(16)记载的化合物或其盐，其中，Aa为噻唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2～8的酰基。
(18)上述通式(II)、或者上述(16)或(17)记载的化合物或其盐，其中，Ba为乙烯链。
(19)上述通式(II)、或上述(16)～(18)记载的化合物或其盐，其中R1a和R2a可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、或被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基。
(20)上述通式(III)表示的化合物或其盐，其中，Gb为O。
(21)上述通式(III)、或上述(20)记载的化合物或其盐，其中，Ab为噻唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数2～8的酰基。
(22)上述通式(III)、或者上述(20)或(21)记载的化合物或其盐，其中，Bb为乙烯链。
(23)上述通式(III)、或上述(20)～(22)记载的化合物或其盐，其中，R1b和R2b可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、或被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基。
上述通式(I)、(II)和(III)表示的本发明化合物可以是药理学上可接受的盐，例如可列举出：钠、钾、锂等碱金属盐。
另外本发明化合物中，有时还存在旋光异构物、外消旋体等光学异构体或顺式、反式几何异构体等，这些均包含在本发明中。
其次，上述通式(I)表示的本发明化合物的合成方法如下所示。
制法1(G＝O、B＝乙烯、Z＝羧基时)
Figure BSA00000667726300111
(式中，R表示低级烷基，W1、W2、X、Y、A、R1、R2、R3、R4和m与上述相同。)
通式(c)表示的化合物可以通过下述方法得到：在THF、甲醇、乙醇等惰性溶剂中、在甲醇钠、乙醇钠等碱的存在下，使通式(a)的醛化合物和通式(b)的苯乙酮衍生物进行反应。
通过使得到的通式(c)表示的化合物在THF、甲醇等惰性溶剂中、在钯-活性炭的存在下进行催化氢化还原反应，可以得到通式(d)表示的酯化合物。然后，通过使通式(d)表示的酯化合物在氢氧化锂等的存在下进行水解反应，可以得到通式(e)表示的本发明化合物。
并且，当X-Y-CO2H为丙酸时，可以使用丙烯酸酯作为上述通式(b)表示的化合物，此时在还原所得通式(c)来得到通式(d)的工序中，丙烯酸酯被还原成丙酸酯。
制法2(G＝CH2、Z＝羧基时)
Figure BSA00000667726300121
(式中，R表示低级烷基，W1、W2、X、Y、A、B、R1、R2、R3、R4和m与上述相同。)
通过在THF等惰性溶剂中，使通式(f)表示的酮化合物与溴化甲基三苯基鏻、氨基钠作用，可以得到通式(g)表示的酯化合物。然后，通过使通式(g)表示的酯化合物在氢氧化锂等的存在下进行水解反应可以得到通式(h)表示的本发明化合物。
制法3(X＝NR5、Z＝羧基时)
Figure BSA00000667726300131
(式中，R表示低级烷基，hal表示卤原子，W1、W2、Y、A、B、R1、R2、R3、R4、R5和m与上述相同。)
通过使通式(i)表示的氨化合物与通式(j)表示的脂肪酸酯衍生物反应，可以得到通式(k)表示的酯化合物。然后，通过使通式(k)表示的酯化合物在氢氧化锂等的存在下进行水解反应，可以得到通式(l)表示的本发明化合物。
此时，作为起始原料的通式(i)表示的氨化合物中，R5＝烷基的化合物例如可通过以下合成方法得到。
Figure BSA00000667726300141
(式中，R5表示烷基，Q表示邻硝基苯磺酰基等保护基，W1、W2、A、B、R1、R2、R3、R4和m与上述相同。)
进一步，作为起始原料的通式(i)表示的氨化合物中，R5＝H的化合物例如可通过以下合成方法得到。
Figure BSA00000667726300151
(式中，W1、W2、A、R1、R2、R3、R4和m与上述相同。)
上述通式(I)、(II)和(III)表示的本发明化合物除了参考上述的合成方法、后述的实施例之外，还可以参考上述专利文献和公知文献等来制备。
本发明化合物的例子如表1～37所示。
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc和n如表1～3所示)
[表1]
Figure BSA00000667726300161
[表2]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   4-Me   Heptyl   2，6-Me   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Ac)   CH2   2-OH，4-Cl   iPr   3-Me   3
  NH   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Me)   (CH2)2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2   4-CN   iPr   2-OH   2
  CH2   CH2   4-tBu   iPr   2-Ac   1
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
[表3]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   (CH2)3   4-OCF3   CH2OBu   2-Me   2
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  CH2   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-tBu   cyclohexyl   2-F   2
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   (CH2)5CH(Me)2   2，5-Me   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   4-CF3Bn   2，5-Me   1
  N(Ac)   CH2   2，4-Me   iPr   2-Me   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
Figure BSA00000667726300181
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Rc和G如表4所示)
[表4]
Figure BSA00000667726300182
Figure BSA00000667726300191
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc及n如表5和表6所示)
[表5]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   2
  CH2   CH2   4-Me   Hexyl   2-Me   2
  CH2   C(Me)2   4-CF3   Pr   2-Me   1
  CH2   CH(Me)   4-CF3   secBu   3-Me   1
  CH2   CH(Et)   4-CF3   tBu   3-Me   2
  CH2   CH(Pr)   4-CF3   Hexyl   2，6-Me   3
  CH2   (CH2)3   4-CF3   iPr   4-Me   1
  CH2   (CH2)3   4-CF3   cyclopropyl   3，6-Me   1
  CH2   CH2   2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
[表6]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   Me   1
N(Et) CH2 4-CF3 iPr H 1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Ac)   CH2   2-OH，4-Cl   iPr   3-Me   3
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
Figure BSA00000667726300201
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Re和G如表7所示)
[表7]
Figure BSA00000667726300211
Figure BSA00000667726300212
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc及n如表8和表9所示)
[表8]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2   4-Me   Hexyl   2-Me   1
CH2 C(Me)2 4-CF3 Pr 2-Me 1
  CH2   CH(Me)   4-CF3   secBu   3-Me   1
  CH2   CH(Et)   4-CF3   tBu   3-Me   2
  CH2   CH(Pr)   4-CF3   Hexyl   2，6-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   iPr   3-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   cyclopropyl   3，5-Me   3
  CH2   CH2   2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
[表9]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
N(Allyl) CH2 4-CF3 iPr H 1
  N(Ac)   CH2   2-OH，4-Cl   iPr   H   3
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
Figure BSA00000667726300231
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Re和G如表10所示)
[表10]
Figure BSA00000667726300232
Figure BSA00000667726300241
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc和n如表11～13所示)
[表11]
[表12]
X Y Ra Rb Rc n
  CH2   CH2  2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  CH2   CH2  4-Me   Heptyl   2，6-Me   1
  NH   CH2  4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2  4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2  4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2  4-CF3   iPr   H   1
  N(Allyl)   CH2  4-CF3   iPr   H   1
  N(Ac)   CH2  2-OH，4-Cl   iPr   H   3
  NH   CH2  4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Me)   (CH2)2  4-CF3   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2  4-CN   iPr   2-OH   2
  CH2   CH2  4-tBu   iPr   2-Ac   1
[表13]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
  CH2   (CH2)3   4-OCF3   CH2OBu   2-Me   2
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  CH2   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-tBu   cyclohexyl   2-F   2
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   (CH2)5CH(Me)2   2，6-Me   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   4-CF3Bn   2，6-Me   1
  N(Ac)   CH2   2，4-Me   iPr   2-Me   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
Figure BSA00000667726300261
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Rc和G如表14所示)
[表14]
Figure BSA00000667726300262
Figure BSA00000667726300271
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc和n如表15～17所示)
[表15]
Figure BSA00000667726300272
[表16]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  CH2   CH2   4-Me   Heptyl   2，6-Me   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   2-OH，4-Cl   iPr   H   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Me)   (CH2)2   4-CF3   iPr   2-Me，   1
  CH2   CH2   4-CN   iPr   2-OH   2
  CH2   CH2   4-tBu   iPr   2-Ac   1
[表17]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
  CH2   (CH2)3   4-OCF3   CH2OBu   2-Me   2
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  CH2   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-tBu   cyclohexyl   2-F   2
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   (CH2)5CH(Me)2   2，5-Me   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   4-CF3Bn   2，5-Me   1
  N(Ac)   CH2   2，4-Me   iPr   2-Me   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
Figure BSA00000667726300291
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Re和G如表18所示)
[表18]
Figure BSA00000667726300292
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc及n如表19和表20所示)
[表19]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   H   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2   2-OH，4-Cl   Hexyl   2-Me   1
  CH2   C(Me)2   2，4-Cl   Pr   2-Me   1
  CH2   CH(Me)   4-CF3   secBu   3-Me   1
  CH2   CH(Et)   4-CF3   tBu   3-Me   2
  CH2   CH(Pr)   4-CF3   Hexyl   2，6-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   iPr   3-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   cyclopropyl   3，6-Me   3
  CH2   CH2   2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
[表20]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
N(Ac) CH2 2-OH，4-Cl iPr H 3
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Re和G如表21所示)
[表21]
Figure BSA00000667726300321
Figure BSA00000667726300322
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc及n如表22和表23所示)
[表22]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2   2-OH，4-Cl   Hexyl   2-Me   1
  CH2   C(Me)2   2，4-Cl   Pr   2-Me   1
  CH2   CH(Me)   4-CF3   secBu   3-Me   1
  CH2   CH(Et)   4-CF3   tBu   3-Me   2
  CH2   CH(Pr)   4-CF3   Hexyl   2，6-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   iPr   3-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   cyclopropyl   3，5-Me   3
  CH2   CH2   2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
[表23]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Ac)   CH2   2-OH，4-Cl   iPr   H   3
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Re和G如表24所示)
[表24]
Figure BSA00000667726300342
Figure BSA00000667726300351
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc和n如表25和表26所示)
[表25]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2   2-OH，4-Cl   Hexyl   2-Me   1
CH2 C(Me)2 2，4-Cl Pr 2-Me 1
  CH2   CH(Me)   4-CF3   secBu   3-Me   1
  CH2   CH(Et)   4-CF3   tBu   3-Me   2
  CH2   CH(Pr)   4-CF3   Hexyl   2，6-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   iPr   3-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   cyclopropyl   3，6-Me   3
  CH2   CH2   2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
[表26]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Ac)   CH2   2-OH，4-Cl   iPr   3-Me   3
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Re和G如表27所示)
[表27]
Figure BSA00000667726300371
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc及n如表28和表29所示)
[表28]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   H   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2   2-OH，4-Cl   Hexyl   2-Me   1
  CH2   C(Me)2   2，4-Cl   Pr   2-Me   1
  CH2   CH(Me)   4-CF3   secBu   3-Me   1
  CH2   CH(Et)   4-CF3   tBu   3-Me   2
  CH2   CH(Pr)   4-CF3   Hexyl   2，6-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   iPr   3-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   cyclopropyl   3，6-Me   3
  CH2   CH2   2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
[表29]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Allyl)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Ac)   CH2   2-OH，4-Cl   iPr   H   3
  CH2   CH2   4-iPr   iPr   2-CF3   1
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
Figure BSA00000667726300391
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Rc和G如表30所示)
[表30]
Figure BSA00000667726300392
Figure BSA00000667726300401
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc及n如表31和表32所示)
[表31]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  CH2   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  CH2   CH2   2-OH，4-Cl   Hexyl   2-Me   1
  CH2   C(Me)2   2，4-Cl   Pr   2-Me   1
  CH2   CH(Me)   4-CF3   secBu   3-Me   1
  CH2   CH(Et)   4-CF3   tBu   3-Me   2
  CH2   CH(Pr)   4-CF3   Hexyl   2，6-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   iPr   3-Me   3
  CH2   (CH2)2   4-CF3   cyclopropyl   3，6-Me   3
  CH2   CH2   2-OH，4-CF3   iPr   2-Cl   1
  NH   CH2   4-CF3   iPr   H   1
[表32]
  X   Y   Ra   Rb   Rc   n
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   iPr   2-Me   1
  N(Et)   CH2   4-CF3   iPr   H   1
N(Allyl) CH2 4-CF3 iPr H 1
  N(Ac)   CH2   2-OH，4-Cl   iPr   H   3
  CH2   CH2   4-ipr   iPr   2-CF3   1
  CH2   CH2   4-CF3   CH2OBu   2-Me   3
  NH   CH2   4-OCF3   (CH2)5OMe   2-OMe   1
  N(Me)   CH2   4-CF3   Hexyl   2-F   1
  N(Me)   (CH2)2   4-Ac   iPr   2-Me   2
Figure BSA00000667726300411
(式中，X、Y、Ra、Rb、Rd、Re和G如表33所示)
[表33]
Figure BSA00000667726300421
Figure BSA00000667726300422
(式中，A、R1、R2、m、n及G如表34和表35所示)
[表34]
Figure BSA00000667726300431
[表35]
Figure BSA00000667726300432
Figure BSA00000667726300441
Figure BSA00000667726300442
(式中，A、R1、R2、n及G如表36和表37所示)
[表36]
Figure BSA00000667726300451
[表37]
Figure BSA00000667726300452
Figure BSA00000667726300461
(表1～表37中，Me表示甲基、Methyl表示甲基、Et表示乙基、Pr表示丙基、iPr表示异丙基、Bu表示丁基、secBu表示仲丁基、tBu表示叔丁基、Hexyl表示己基、Heptyl表示庚基、Allyl表示烯丙基、OMe表示甲氧基、Ph表示苯基、Ac表示乙酰基、cyclopropyl表示环丙基、cyclopropyl methyl表示环丙基甲基、cyclohexyl表示环己基、Bn表示苄基。)
以下对本发明的药理作用进行说明。
采用以下方法测定本发明化合物的PPAR激活作用。
将受体表达质粒(pSG5-GAL4-hPPARα或γ或δ(LBD))、荧光素酶表达质粒(MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶表达质粒(pCMX-β-GAL)(Kliewer，S.A.et.al.，(1992)Nature，358：771-774)导入CV-1细胞(ATCC)。使用脂质转染试剂Lipofectamine(2000(Invitrogen))进行基因导入后，在供试化合物的存在下培养约40小时。测定溶解细胞的荧光素酶活性和β-GAL活性。荧光素酶活性用β-GAL活性修正，PPARα、γ和δ各自的相对配体活性的计算方法如下：以用GW-590735(PPARα选择性激动剂)处理过的细胞的荧光素酶活性值为100％，计算PPARα的相对配体活性；以用Rosiglitazone处理过的细胞的荧光素酶活性值为100％，计算PPARγ的相对的配体活性；以用GW-501516处理过的细胞的荧光素酶活性值为100％，计算PPARδ的相对的配体活性，并求出EC50(后述的实施例14和15)。
与非专利文献3记载的苯丙酸型化合物的PPARδ激活作用很弱的结论相反，从表38、39中可知本发明化合物表现出优秀的PPARδ转录激活作用。因此本发明的通式(I)、(II)和(III)表示的化合物是强力的PPARδ激动剂。
本发明的PPARδ激动剂药物组合物可用于治疗或预防由PPARδ介导的所有疾病。这些疾病包括：高脂血症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL和/或non-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A-I血症、动脉粥样硬化症、动脉硬化性疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病、代谢综合症、X综合征、内脏脂肪型肥胖等肥胖、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌梗塞、心肌病、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良(adrenalleukodystrophy)、皮肤炎、银屑病、痤疮、皮肤老化、毛发异常、炎症、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性大肠炎、克罗恩病、胰腺炎、结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌、肺癌等癌症。
本发明的化合物可以通过一般的口服给药或非口服给药等适当的给药方法对人进行给药。
为了制成制剂，可以采用制剂技术领域中常用的方法制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等剂型。
在制备这些剂型时，可以使用常用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素、稀释剂等。其中，作为赋形剂可以列举出：乳糖、D-甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖等；作为崩解剂可以列举出：淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等；作为润滑剂可以列举出：硬脂酸镁、滑石等；作为粘合剂可以列举出：羧丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
给药量通常对于成人来说，采用注射剂给药时，作为有效成分的本发明化合物的给药量为1天约0.1mg～100mg；采用口服给药时的给药量为1天1mg～2000mg，根据年龄、症状等可以增减给药量。
以下列举实施例对本发明进行更详细的说明，但是本发明并不被这些实施例所限定。
实施例
实施例1
3-[4-[3-[4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-甲醛
将[4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-基]甲醇(500mg，1.727mmol)溶解于无水二氯甲烷(6ml)中，加入分子筛(3A粉末，890mg)和科里试剂(クロロクロム酸ピリジウム)(745mg，3.455mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入二***(20mL)和硅胶(Wako-gel，C-300HG，2g)进一步在室温下搅拌10分钟。用玻璃滤器过滤反应混合物，并用二***洗涤残渣后得到滤液，从该滤液中减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(8∶1，v/v)流分中得到白色结晶的标题化合物(346mg，收率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.3-1.4(6H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.41(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，10.08.(1H，s).
(2)3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-2-溴丙酸甲酯
将1-(4-氨基-3-甲基苯基)乙酮(1.70g，11.39mmol)溶解于甲醇(15mL)-丙酮(38mL)中，冷却至0℃。用1分钟滴加48％氢溴酸(5.15mL，45.56mmol)，然后加入溶解在水(1.8mL)中的亚硝酸钠(943mg，13.67mmol)，相同温度下搅拌30分钟。放置至室温后，加入丙烯酸甲酯(7.23mL，80.30mmol)和氧化亚铜(117mg)。40℃下搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入冰水(150mL)，用氨水中和后，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂，得到茶色油状物的标题化合物(2.79g，收率82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.41(3H，s)，2.58(3H，s)，3.33(1H，dd，J＝7,15Hz)，3.52(1H，dd，J＝7,15Hz)，3.74(3H，3)，4.43(1H，t，J＝7Hz)，7.2-7.9(3H，m).
(3)3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸
将上述得到的3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-2-溴丙酸甲酯(2.79g，9.33mmol)溶解于甲醇(80mL)中后，冷却至5℃，加入甲醇钠(1.51g，27.98mmol)。在室温下搅拌20分钟后，加热回流1小时。冷却至室温后，加入1N盐酸进行酸化。加入水(50mL)后，减压蒸馏除去甲醇，然后用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸馏除去溶剂，得到黄色结晶的标题化合物(657mg，收率34％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ＝2.49(3H，s)，2.59(3H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.8-7.9(3H，m)，7.97(1H，d，J＝16Hz).
(4)3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯
将上述得到的3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸(657mg、3.22mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入浓硫酸(250μL)，加热回流2小时。冷却至室温后，加入水(50mL)，然后减压蒸馏除去甲醇。用乙酸乙酯提取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(9∶1，v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(665mg，收率95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.49(3H，s)，2.60(3H，s)，3.83(3H，s)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，7.7-7.8(2H，m)，7.96(1H，d，J＝16Hz).
(5)3-[4-[3-[4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-基]丙烯酰基(propenoyl)]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
将上述得到的3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(200mg、0.916mmol)在氮气环境下溶解于无水四氢呋喃(1mL)中，加入分子筛(3A粉末，200mg)。在冰冷却下边搅拌边加入0.5M甲醇钠甲醇溶液(1.83mL，0.916mmol)，在相同温度下搅拌10分钟后，缓慢加入实施例1(1)得到的4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-甲醛(132mg，0.458mmol)的无水四氢呋喃溶液(1mL)。冰冷却下搅拌3小时后，用1N盐酸水溶液中和反应混合物，并用硅藻土(セライト)过滤。用水洗涤滤液，分取有机层用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。得到的残留物用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到黄色结晶的标题化合物(185mg，收率83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.8.9(3H，t，J＝7Hz)，1.3-1.5(6H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.41(3H，s)，2.53(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.20(1H，d，J＝16Hz)，7.8-7.9(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.8-7.9(4H，m)，7.99(1H，d，J＝16Hz)，8.02(1H，d，J＝16Hz).
(6)3-[4-[3-[4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
将上述得到的3-[4-[3-[4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(112mg，0.230mmol)溶解于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，加入10％钯碳(22mg)对***内进行氢置换。室温下搅拌3小时后，用硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液得到残渣，将所得残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(5∶1，v/v)流分中得到无色油状物的标题化合物(46mg，收率41％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.2-1.4(6H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，2.72(2H，t，J＝8Hz)，2.99(2H，t，J＝8Hz)，3.2-3.3(4H，m)，3.68(3H，s)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.7-7.8(4H，m).
(7)3-[4-[3-[4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使上述得到的3-[4-[3-[4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(45mg，0.0915mmol)混悬于乙醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂-水合物(12mg，0.275mmol)。加热回流1小时后，加入1N盐酸(5mL)和冰水(2mL)，用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(38mg，收率87％)。
FAB-MS(m/e)：478(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.3-1.4(6H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.6-2.8(4H，m)，3.00(2H，t，J＝8Hz)，3.1-3.3(4H，m)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.24(1H，s)，7.7-7.8(4H，m).
实施例2
3-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基] 丙酸
(1)3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛
使用[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]甲醇，采用与实施例1(1)相同的方法得到标题化合物。
淡黄色结晶
收率57％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.39(6H，d，J＝7Hz)，3.6-3.8(1H，m)，7.37(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，10.11(1H，s).
(2)3-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。
黄色结晶
收率67％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.32(6H，d，J＝7Hz)，2.54(3H，s)，3.3-3.5(1H，m)，3.84(3H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.6-7.9(8H，m)，8.00(1H，d，J＝15Hz)，8.11(1H，d，J＝15Hz).
(3)3-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。
淡黄色结晶
收率58％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.26(6H，d，J＝7Hz)，2.38(3H，s)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，2.99(2H，t，J＝8Hz)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.68(3H，s)，7.20(1H，s)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.7-7.8(2H，m).
(4)3-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。
白色结晶
收率79％
FAB-MS(m/e)：488(M)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.25(6H，d，J＝7Hz)，2.38(3H，s)，2.67(2H，t，J＝8Hz)，3.01(2H，t，J＝8Hz)，3.0-3.1(1H，m)，3.2-3.4(4H，m)，7.20(1H，s)，7.24(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.7-7.8(1H，m)，7.77(1H，s).
实施例3
3-[4-[3-(5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基)丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)5-异丙基-2-(2，4-二氯苯基)噁唑-4-甲醛
使用5-异丙基-2-(2，4-二氯苯基)噁唑-4-甲醇，采用与实施例1(1)相同的方法得到标题化合物。
淡黄色结晶
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.39(6H，d，J＝7Hz)，3.72(1H，dq，J＝7,7Hz)，7.37(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，10.06(1H，s).
(2)3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2，4-二氯苯基)-4-噁唑基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述得到的5-异丙基-2-(2，4-二氯苯基)噁唑-4-甲醛和3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯，采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。
淡黄色结晶
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.39(6H，d，J＝7Hz)，2.52(3H，s)，3.39(1H，dq，J＝7,7Hz)，3.83(3H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝15Hz)，7.80(1H，d，J＝15Hz)，7.9-8.0(2H，m)，7.99(1H，d，J＝16Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz).
(3)3-[4-[3-[5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述得到的3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2，4-二氯苯基)-4-噁唑基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯，采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。
无色油状物
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.30(6H，d，J＝7Hz)，2.35(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(4H，m)，3.17(1H，dq ，J＝7,7Hz)，3.36(2H，t，J＝7Hz)，3.67(3H，s)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.7-7.9(2H，m)，7.9-8.1(2H，m).
(4)3-[4-[3-[5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯，采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。
无色油状物
FAB-MS(m/e)：406(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.30(6H，d，J＝7Hz)，2.35(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(4H，m)，3.17(1H，dq，J＝7,7Hz)，3.34(2H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.7-7.9(2H，m)，7.9-8.1(2H，m).
实施例4
3-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基] 丙烯酸
使用3-(4-乙酰基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯和[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]甲醛，采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。
黄色结晶
FAB-MS(m/e)：486(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.40(6H，d，J＝7Hz)，2.56(3H，s)，3.4-3.5(1H，m)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.28(1H，d，J＝16Hz)，7.7-7.8(3H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.0-8.2(4H，m).
实施例5
3-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]-2-甲基苯基] 丙酸
使用实施例4得到的3-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸，采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。
白色结晶
FAB-MS(m/e)：490(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.33(6H，d，J＝7Hz)，2.38(3H，s)，2.66(2H，t，J＝8Hz)，3.00(2H，t，J＝8Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.3(4H，m)，7.25(1H，d，J＝7Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.7-7.8(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8Hz).
实施例6
3-[4-[1-[2-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]乙基]乙烯基]-2-甲 基苯基]丙酸
(1)3-[4-[1-[2-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
在氮气环境下使溴化甲基三苯基鏻(89mg、0.250mmol)混悬在无水四氢呋喃(3.5mL)中，加入氨基钠(13mg，0.332mmol)。室温下搅拌30分钟后，滴加3-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(84mg，0.167mmol)的无水四氢呋喃溶液(1.5mL)。相同温度下搅拌19小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(8∶1，v/v)流分中得到淡黄色油状物的标题化合物(70mg，收率84％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.28(6H，d，J＝7Hz)，2.34(3H，s)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-2.9(2H，m)，2.9-3.1(5H，m)，3.69(3H，s)，5.06(1H，s)，5.31(1H，s)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz).
(2)3-[4-[1-[2-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸
采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。
白色结晶
FAB-MS(m/e)：488(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.28(6H，d，J＝7Hz)，2.35(3H，s)，2.66(2H，dd，J＝7,8Hz)2.82(2H，dd，J＝7,8Hz)2.9-3.0(5H，m)，5.07(1H，s)，5.32(1H，s)，7.1-7.3(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).
实施例7
N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]-N-甲基 甘氨酸
(1)3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]-1-(4-硝基苯基)丙烯酮
将4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-甲醛(4.53g，15.14mmol)和4-硝基苯乙酮(2.50g，15.14mmol)溶解于无水甲醇(30ml)-无水四氢呋喃(30mL)混合溶液中，加入甲醇钠(258mg，3.79mmol)，在氮气环境、室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，混悬于氯仿中。滤出不溶物后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，再次减压蒸馏除去溶剂。用正己烷-乙酸乙酯(1∶1)使残渣重结晶，得到黄色结晶的标题化合物(4.08g，收率60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.40(6H，d，J＝7Hz)，3.4-3.5(1H，m)，7.24(1H，d，J＝12Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，8.14(5H，m)，8.37(2H，d，J＝8Hz).
(2)1-(4-氨基苯基)-3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]-丙烷-1-酮
将3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]-1-(4-硝基苯基)丙烯酮(4.08g，9.14mmol)溶解于四氢呋喃(120mL)和甲醇(100mL)中后，加入10％钯碳(400mg)的甲醇混悬液(20mL)，在氢气环境、60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(7∶3，v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(2.31g，收率60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.33(6H，d，J＝7Hz)，3.1-3.3(5H，m)，4.12(2H，br  s)，6.65(2H，td，J＝2,8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.82(2H，td，J＝2,8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).
(3)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]-2-硝基苯磺酰胺
将上述得到的1-(4-氨基苯基)-3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]-丙烷-1-酮(250mg，0.597mmol)溶解于无水吡啶(5mL)中，加入邻硝基苯磺酰氯(146mg，0.659mmol)。室温下搅拌1小时后，升温至外温为80℃，然后搅拌16小时。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(8∶2，v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(265mg，收率74％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.32(6H，d，J＝7Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.2-3.3(4H，m)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，s)，7.6-7.7(4H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.99(2H，d，J＝8Hz).
(4)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺
将上述得到的N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]-2-硝基苯磺酰胺(265mg，0.439mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碘甲烷(30μL，0.483mmol)和碳酸钾(121mg，0.875mmol)在室温下搅拌16小时。加入0.2N盐酸水溶液中和后，用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并蒸馏除去溶剂。将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(7∶3，v/v)流分中得到黄色油状物的标题化合物(230mg，收率85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.34(6H，d，J＝7Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.41(3H，s)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.5-7.8(6H，m)，7.94(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).
(5)3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]-1-(4-甲基氨基苯基)丙烷-1-酮
将上述得到的N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(230mg，0.372mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(154mg，1.116mmol)和苯硫酚(46μL，0.446mmol)，在室温下搅拌1小时。用水稀释后，用乙酸乙酯提取。分取有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(8∶2，v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(154mg，收率95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.33(6H，d，J＝7Hz)，2.90(3H，d，J＝5Hz)，3.1-3.3(5H，m)，4.26(1H，br s)，6.56(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).
(6)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯
使上述得到的3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]-1-(4-甲基氨基苯基)丙烷-1-酮(40mg，0.0931mmol)和二异丙基乙胺(80μL，0.462mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(2mL)中后，加入溴乙酸乙酯(66mg，0.393mmol)，110℃下搅拌16小时。冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并蒸馏除去溶剂。将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(7∶3，v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(56mg，收率47％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.33(6H，d，J＝7Hz)，3.14(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.3(4H，m)，4.12(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，6.65(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).
(7)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸
使上述得到的N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯(54mg，0.104mmol)溶解于乙醇(1mL)-THF(1mL)中后，加入1N氢氧化钠(208μL，0.208mmol)，室温下搅拌20分钟。用水(2mL)稀释后，用1N盐酸水溶液中和。进一步在5℃下搅拌30分钟后，滤出析出物，然后用水洗涤。60℃下减压干燥2小时，得到黄色结晶的标题化合物(40mg，收率78％)。
FAB-MS(m/e)：491(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.32(6H，d，J＝7Hz)，3.1-3.2(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，4.17(2H，s)，6.66(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz)，7.99(2H，d，J＝8Hz).
实施例8
N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]甘氨酸
(1)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]甘氨酸乙酯
使用1-(4-氨基苯基)-3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]-丙烷-1-酮，采用与实施例7(6)相同的方法得到标题化合物。
淡黄色非晶质
收率83％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.33(6H，d，J＝7Hz)，3.1-3.3(5H，m)，3.95(2H，d，J＝5Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.82(1H，m)，6.58(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).
(2)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]甘氨酸
使用N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基]甘氨酸乙酯，采用与实施例7(7)相同的方法得到标题化合物。
黄色结晶
收率75％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.33(6H，d，J＝7Hz)，2.17(1H，s)，3.1-3.3(5H，m)，4.06(2H，s)，6.60(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，7.99(2H，d，J＝8Hz).
实施例9
N-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙酰基]苯基]-N-甲基 甘氨酸
(1)N-(4-乙酰基苯基)-N-甲基甘氨酸乙酯
将4-甲基氨基苯乙酮(277mg，1.86mmol)和二异丙基乙胺(485μL，2.79mmol)溶解于无水DMF(10ml)中，加入溴乙酸乙酯(372mg，2.23mmol)，在氮气环境、110℃下搅拌16小时。冷却至室温，加入二异丙基乙胺(162μL，0.93mmol)和溴乙酸乙酯(155mg，0.93mmol)，110℃下搅拌16小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，并用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷∶氯仿(1∶1，v/v)流分中得到茶色油状物的标题化合物(274mg，收率63％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，2.51(3H，s)，3.14(3H，s)，4.12(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，6.65(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz).
(2)N-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙烯酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯
将上述得到的N-(4-乙酰基苯基)-N-甲基甘氨酸乙酯(92mg，0.389mmol)溶解于无水THF(2ml)中，加入分子筛(3A，粉末状)(200mg)，冷却至5℃。在氮气环境下滴加21wt％乙醇钠乙醇溶液(145μL，0.389mmol)，相同温度下搅拌10分钟。加入3-异丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-甲醛(116mg，0.389mmol)的无水THF(10mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。用1N盐酸水溶液中和后，用氯仿稀释。滤出不溶物后，用0.2N盐酸水溶液及饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂，将残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(9∶1，v/v)流分中得到标题化合物(100mg)的粗品。
(3)N-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯
将上述得到的N-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙烯酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯的粗品(100mg)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(4mL)中后，加入10％钯-活性炭(10mg)的甲醇混悬液(1mL)，在氢气环境、室温下搅拌2小时。滤出不溶物，减压蒸馏除去溶剂。将残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(9∶1，v/v)流分中得到无色油状物的标题化合物(37mg，2个工序收率18％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.2-1.3(9H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.14(3H，s)，3.2-3.3(4H，m)，4.12(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，6.65(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝9Hz).
(4)N-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙酰基]苯基]-N- 甲基甘氨酸
将上述得到的N-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯(37mg，0.071mmol)溶解于乙醇(0.5mL)-THF(0.5mL)中，加入1N氢氧化钠(143μL，0.143mmol)并在室温下搅拌30分钟。用1N盐酸水溶液中和后，在5℃下搅拌20分钟。滤出析出的结晶，用水和冷乙醇洗涤后，50℃下减压干燥1小时，得到白色结晶的标题化合物(26mg，收率75％)。
FAB-MS(m/e)：490(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.25(6H，d，J＝7Hz)，3.0-3.1(1H，m)，3.14(3H，s)，3.1-3.3(4H，m)，4.18(2H，s)，6.67(2H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz).
实施例10
N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨 酸
(1)N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙烯酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯
使用2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基噁唑基-4-甲醛和N-(4-乙酰基苯基)-N-甲基甘氨酸乙酯，采用与实施例9(2)相同的方法得到标题化合物。
黄褐色结晶
收率49％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.39(6H，d，J＝7Hz)，3.18(3H，s)，3.3-3.5(1H，m)，4.16(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，6.71(2H，d，J＝9Hz)，6.97(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.66(1H，d，J＝15Hz)，7.71(1H，d，J＝15Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，11.38(1H，s).
(2)N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯
使用上述得到的N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙烯酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯，采用与实施例9(3)相同的方法得到标题化合物。
微黄色结晶
收率53％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.31(6H，d，J＝7Hz)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，3.13(3H，s)，3.1-3.3(1H，m)，3.25(2H，t，J＝7Hz)，4.11(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，6.64(2H，d，J＝9Hz)，6.90(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.05(1H，d，J＝1Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝9Hz)，11.53(1H，s).
(3)N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸
使用上述得到的N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]苯基]-N-甲基甘氨酸乙酯，采用与实施例9(4)相同的方法得到标题化合物。
淡黄色结晶
收率85％
熔点166-168℃
FAB-MS(m/e)：457(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.31(6H，d，J＝7Hz)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，3.14(3H，s)，3.1-3.3(1H，m)，3.26(2H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，s)，6.66(2H，d，J＝9Hz)，6.90(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.04(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz).
实施例11
3-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]-2-乙基苯基] 丙酸
(1)3-[2-乙基-4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙烯酰基]苯基]丙烯酸甲酯
使用4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-甲醛和3-(4-乙酰基-2-乙基苯基)丙烯酸甲酯，采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。黄色结晶
收率55％(2个步骤)(2steps)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.29(3H，t，J＝8Hz)，1.39(6H，d，J＝7Hz)，2.88(2H，q，J＝8Hz)，3.4-3.5(1H，m)，3.84(3H，s)，6.47(1H，d，J＝15Hz)，7.28(1H，d，J＝15Hz)，7.7-7.8(3H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.0-8.2(4H，m).
(2)3-[2-乙基-4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]苯基]丙酸甲酯
使用上述得到的3-[2-乙基-4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙烯酰基]苯基]丙烯酸甲酯，采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。
黄色油状物
收率60％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.26(3H，t，J＝8Hz)，1.34(6H，d，J＝7Hz)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，2.72(2H，q，J＝8Hz)，3.02(2H，t，J＝8Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.68(3H，s)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).
(3)3-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]-2-乙基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[2-乙基-4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]苯基]丙酸甲酯，采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。
淡黄色结晶
收率74％
FAB-MS(m/e)：504(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.33(6H，d，J＝7Hz)，2.6-2.8(4H，m)，3.03(2H，t，J＝8Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.4(4H，m)，7.26(1H，d，8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，8.00(2H，d.J＝8Hz).
实施例12
3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基噁唑-4-甲醛和3-(4-乙酰基-2-乙基苯基)丙烯酸甲酯，采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。淡褐色结晶
收率61％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.41(6H，d，J＝7Hz)，2.54(3H，s)，3.3-3.5(1H，m)，3.84(3H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.98(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.64(1H，d，J＝15Hz)，7.67(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.8-7.9(2H，m)，7.99(1H，d，J＝16Hz)，11.27(1H，s).
(2)3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述得到的3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙烯酰基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯，采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。
无色油状物
收率47％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.32(6H，d，J＝7Hz)，2.36(3H，s)，2.59(2H，t，J＝8Hz)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，2.98(2H，t，J＝8Hz)，3.1-3.3(1H，m)，3.33(2H，t，J＝7Hz)，3.68(3H，s)，6.90(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.04(1H，d，J＝2Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.7-7.8(2H，m)，11.47(1H，s).
(3)3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯，采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。
白色结晶
收率93％
熔点141-144℃
FAB-MS(m/e)：456(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.32(6H，d，J＝7Hz)，2.37(3H，s)，2.65(2H，t，J＝8Hz)，2.95(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝8Hz)，3.1-3.3(1H，m)，3.33(2H，t，J＝7Hz)，6.90(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.04(1H，d，J＝2Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.7-7.8(2H，m).
实施例13
3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2-羟苯基)-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2-羟苯基)-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2-甲氧基苯基)-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(24mg，0.0534mmol)溶解于二氯甲烷(1.2mL)中，0℃下加入1M三氯硼烷-二氯甲烷溶液(127μL，0.127mmol)。室温下搅拌24小时后，加入冰水(5mL)并用氯仿提取。用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将得到的残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷∶乙酸乙酯(3∶1，v/v)流分中得到白色结晶的标题化合物(4mg，收率17％)。
白色结晶
收率17％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.32(6H，d，J＝7Hz)，2.36(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.0(4H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.34(2H，t，J＝7Hz)，3.68(3H，s)，6.92(1H，t，J＝8Hz)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.7-7.8(3H，m).
(2)3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2-羟苯基)-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述得到的3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2-羟苯基)-4-噁唑基]丙酰基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯，采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。
白色粉末
收率75％
FAB-MS(m/e)：422(M+1)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.32(6H，d，J＝7Hz)，2.37(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.0(4H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.34(2H，t，J＝7Hz)，6.92(1H，t，J＝8Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.7-7.8(3H，m).
实施例14药理实验(1)
I.试验方法
采用以下方法测定试验化合物(实施例化合物)的PPAR激活作用。
在CV-1细胞(ATCC)中导入受体表达质粒(pSG5-GAL4-hPPARα、γ或δ(LBD)、荧光素酶表达质粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶表达质粒(pCMX-β-GAL)(Kilewer，S.A.et.al.，(1992)Nature，358：771-774)。使用脂质转染试剂(Lipofectamine 2000(Invitrogen))进行基因导入后，在供试化合物的存在下培养约40小时。将可溶性细胞用于荧光素酶活性和β-GAL活性测定中。用β-GAL活性对荧光素酶活性进行校正，以用GW-590735(PPARα选择性激动剂)处理后的细胞的荧光素酶活性值为100％计算PPARα的相对配体活性、以用Rosiglitazone处理后的细胞的荧光素酶活性值为100％计算PPARγ的相对配体活性、以用GW-501516处理后的细胞的荧光素酶活性值为100％计算PPARδ的相对配体活性，并求出EC50。
II.试验结果
试验结果如表38所示。
[表38]
Figure BSA00000667726300781
PPAR活性：以对照药为100％时的试验化合物10-7M计的相对值
α：GW-59073510-6M
γ：Rosiglitazone 10-5M
δ：GW-50151610-7M
(但是，实施例3和8的试验化合物为10-6M计的测定值)
由表38可知，试验化合物表现出优秀的PPARδ激活剂作用，特别是实施例5的化合物表现出强效且选择性的PPARδ激活剂作用。
实施例15药理实验(2)
采用与实施例14的(1)相同的试验方法进行试验，其结果如表39所示。
试验结果
[表39]
Figure BSA00000667726300791
PPAR活性：以对照药为100％时的试验化合物10-7M计的相对值
α：GW-59073510-6M
γ：Rosiglitazone 10-5M
δ：GW-50151610-7M
(但是，实施例13的试验化合物为10-6M计的测定值)
由表39可知，试验化合物表现出优秀的PPARδ激活剂作用。

Claims (11)

1.下述通式(II)表示的化合物或其盐：
Figure FSA00000667726200011
式中，Ga表示O、S或CH2；
Aa表示选自噻唑、噁唑、或噻吩的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2～8的酰基；
Ba表示碳原子数1～8的亚烷基链，其中，当Bb表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；
R1a和R2a可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2～8的酰基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Ga为O。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Aa为噻唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2～8的酰基。
4.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Ba为乙烯链。
5.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1a和R2a可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、或被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基。
6.过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂，其含有权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分。
7.药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及至少一种制药学上允许的赋形剂。
8.权利要求1所述的化合物或其盐在用于制备治疗和/或预防由PPARδ介导的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其中，由PPARδ介导的疾病为：高脂血症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL和/或non-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A-I血症、动脉硬化性疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病、代谢综合症、X综合征、肥胖、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量减低、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌梗塞、心肌病、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮炎、银屑病、痤疮、皮肤老化、毛发异常、炎症、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性大肠炎、克罗恩病、胰腺炎、以及包括结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌、肺癌的癌症。
10.权利要求8所述的用途，其中，由PPARδ介导的疾病为：各种脂质异常症、代谢综合症、肥胖、动脉粥样硬化症或糖尿病。
11.权利要求9或10所述的用途，其中，所述肥胖是内脏脂肪型肥胖。
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