DE102004016845A1 - Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung - Google Patents

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Elke Dr. Dittrich-Wengenroth
Nils Dr. Griebenow
Axel Dr. Kretschmer
Joachim Dr. Krüger
Elisabeth Dr. Woltering
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Phenylthioessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere Dyslipidämien und Arteriosklerose.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Phenylthioessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und Arteriosklerose.
  • Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hypertriglyceridämie.
  • Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20–50%, erniedrigen LDL-C um 10–15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10–15%.
  • Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645–50). PPAR-alpha ist ein nukleärer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL-Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CIII (ApoCIII)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein A1 (ApoA1) gesteigert.
  • Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC50 im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können.
  • PPAR-Modulatoren mit Thiazol-Partialstruktur werden in WO 01/40207, WO 02/46176, WO 02/096894, WO 02/096895, WO 03/072100, WO 03/072102, WO 2004/000785 und WO 2004/020420 beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    in welcher
    W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-C6)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin
    W für C oder N
    und
    X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen,
    wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht,
    A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O), O, S oder NR8, worin
    R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    und
    im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht,
    R1 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino, R9-C(O)-NH-, R10-C(O)-, R11R12N-C(O)-NH- und R13R14N-C(O)- substituiert sein können, worin
    R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-C6)-Alkoxy bedeutet,
    R10 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy bedeutet
    und
    R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
    R2 für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, worin Alkyl und Alkenyl jeweils mit Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C6-C10)-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
    R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C8)-Cycloalkylring bilden,
    und
    R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin
    R15 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet
    und
    R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R16 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(O)OR16-Gruppierung in die ent sprechende Carbonsäure (R16 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C6)-Alkanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C4)-Alkanoyloxy substituiert ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
  • (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C4)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl, n-But-2-en-1-yl und 2-Methyl-2-propen-1-yl.
  • (C1-C8)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cykloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
  • Mono-(C1-C6)-Alkylamino und Mono-(C1-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
  • Di-(C1-C6)-Alkylamino und Di-(C1-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino und (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
  • (C1-C6)-Alkanoyloxy und (C1-C4)-Alkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
  • 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
  • Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin
    W für C oder N
    und
    X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen,
    wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für N und mindestens ein weiteres der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht,
    A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O), O, S oder NR8, worin
    R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
    und
    im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht,
    R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C4)-alkylamino, R9-C(O)-NH-, R10-C(O)-, R11R12N-C(O)-NH- und R13R14N-C(O)- substituiert sein können, worin
    R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-C4)-Alkoxy bedeutet,
    R10 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy bedeutet
    und
    R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten,
    R2 für Wasserstoff, Phenyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, worin Alkyl und Alkenyl jeweils mit Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen,
    R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C6)-Cycloalkylring bilden,
    und
    R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin
    R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet
    und
    R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00090001
    bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe R1-A- bedeutet,
    A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O) oder O
    und
    im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 steht,
    R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, welches mit (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl substituiert sein kann, wobei alle genannten (hetero)-aromatischen Ringe ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor stehen,
    R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, und
    R7 für -OH, -NH2 oder -NHCH3 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Bindung oder für CH2 steht.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher W für N steht.
  • Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
    Figure 00100001
    in welcher
    A, W, X, Y, Z, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00110001
    in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    T1 für (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, oder für Benzyl steht,
    zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00110002
    in welcher A, W, X, Y, Z und R1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    Q1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
    zu Verbindungen der Formel (I-B)
    Figure 00110003
    in welcher A, W, X, Y, Z, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt, diese darin durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-C)
    Figure 00120001
    in welcher A, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und gegebenenfalls anschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt
    und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (I-D)
    Figure 00120002
    in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (II) zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00120003
    in welcher
    T2 für (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl,
    und
    Q2 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
    zu Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00130001
    in welcher T1, T2, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt, anschließend unter geeigneten Reaktionsbedingungen selektiv zu Carbonsäuren der Formel (VI)
    Figure 00130002
    in welcher T1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    hydrolysiert, sodann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00130003
    in welcher A und R1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Verbindungen der Formel (VIII)
    Figure 00140001
    in welcher A, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt, diese dann, mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I-E)
    Figure 00140002
    in welcher A, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    cyclisiert, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-F)
    Figure 00140003
    in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-D) umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (I-G)
    Figure 00140004
    in welcher A für eine Bindung steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (II) zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00150001
    in welcher
    Q3 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod steht,
    zu Verbindungen der Formel (X)
    Figure 00150002
    in welcher T1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N-Chlorsuccinimid und einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00150003
    in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    über eine 1,3-dipolare Cycloaddition in Verbindungen der Formel (I-H),
    Figure 00150004
    in welcher T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-K)
    Figure 00160001
    in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-G) umsetzt.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (I-B), (II) + (IV) → (V) und (II) + (IX) → (X) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
  • Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (I-B), (II) + (IV) → (V) und (II) + (IX) → (X) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugt ist für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I-B) N,N-Diisopropylethylamin, für den Verfahrensschritt (II) + (IV) → (V) Triethylamin oder Cäsiumcarbonat, und für den Verfahrensschritt (II) + (IX) → (X) Cäsiumcarbonat.
  • Die Base wird bei diesen Verfahrensschritten jeweils in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) bzw. dessen Hydrochlorid, eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (I-B) → (I-C), (V) → (VI), (I-E) → (I-F) und (I-H) → (I-K) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
  • Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
  • Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
  • Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Verfahrensschritte (I-C) → (I), (I-F) → (I-D), (I-K) → (I-G) und (VI) + (VII) → (VIII) werden nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung (Amid-Bildung) von Carbonsäuren durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel für diese Verfahrensschritte sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
  • Als Kondensationsmittel für eine Veresterung oder Amidbildung in den Verfahrensschritten (I-C) → (I), (I-F) → (I-D), (I-K) → (I-G) bzw. (VI) + (VII) → (VIII) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N;N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin; N-Methylpiperidin oder N,N-Diisopropylethylamin. Für die Verfahrensschritte (I-C) → (I), (I-F) → (I-D) bzw. (I-K) → (I-G) wird bevorzugt PyBOP in Kombination mit N,N-Diisopropylethylamin verwendet. Beim Verfahrensschritt (VI) + (VII) → (VIII) wird bevorzugt N,N'-Diisopropylcarbodiimid in Kombination mit HOBt eingesetzt.
  • Die Verfahrensschritte (I-C) → (I), (I-F) → (I-D), (I-K) → (I-G) und (VI) + (VII) → (VIII) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +60°C, bevorzugt von –10°C bis +40°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Cyclisierung im Verfahrensschritt (VIII) → (I-E) wird bevorzugt in Gegenwart einer Base, insbesondere Natriumacetat, in einem alkoholischen Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere in einem Temperaturbereich von +50°C bis +80°C, durchgeführt.
  • Bei der 1,3-dipolaren Cycloaddition im Verfahrensschritt (X) + (XI) → (I-H) wird das aus dem Aldoxim (XI) abgeleitete Nitriloxid in situ durch Reaktion von (XI) mit N-Chlorsuccinimid und einer katalytischen Menge Pyridin (Überführung in das entsprechende N-Hydroxyimidoylchlorid) sowie nachfolgende Umsetzung mit Triethylamin in Gegenwart der Acetylenkomponente (X) hergestellt [vgl. K.-C. Liu, B.R. Shelton, R.K. Howe, J. Org. Chem. 45, 3916 (1980); M. Chrtstl, R. Huisgen, Chem. Ber. 106, 3345 (1973); P. Caramella, P. Grunanger, in 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, A. Padwa, Ed., Wiley, New York, 1984]. Der Verfahrensschritt wird bevorzugt in Chloroform in einem Temperaturbereich von +20°C bis +60°C durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (II) und ihre Herstellung sind in WO 02/28821 beschrieben oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II), in welcher R2 für Wasserstoff steht, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (XII)
    Figure 00190001
    in welcher R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumsulfid in Verbindungen der Formel (XIII)
    Figure 00190002
    in welcher R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt, diese anschließend, mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, mit einer Verbindung der Formel (XIV)
    Figure 00200001
    in welcher T1, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    Q4 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
    zu Verbindungen der Formel (XV)
    Figure 00200002
    in welcher T1, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt und dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie vorzugsweise Boran oder Boran-Komplexen (z.B. Diethylanilin-, Dimethylsulfid- oder Tetrahydrofuran-Komplexen) oder auch mit Natriumborhydrid in Kombination mit Aluminiumchlorid, reduziert.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VII), (IX), (XI), (XII) und (XIV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
    Figure 00210001
    [Hal = Halogen; a): N,N-Diisopropylethylamin (1.2 eq.), DMF, 60°C; b): HCl-Gas in Dioxan, RT]. Schema 2
    Figure 00220001
    [a): Bromessigsäureethylester, Triethylamin, Tetrabutylammoniumiodid, THF, RT; b) Natriumhydroxid (1.1 eq.), Ethanol, RT; c): 1. Diisopropylcarbodiimid, Hydroxybenzotriazol, Dichlormethan/DMF, –10°C → RT; 2. Natriumacetat, Ethanol, Rückfluss; d): HCl-Gas in Dioxan, RT]. Schema 3
    Figure 00230001
    [a): 3-Brom-1-propin, Cäsiumcarbonat, DMF, RT; b): 1. N-Chlorsuccinimid, Pyridin, Chloroform, 60°C; 2. Triethylamin, RT; c): HCl-Gas in Dioxan, RT].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und eignen sich als solche insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen. Diese umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Insulin-abhängiger Diabetes, Hyperinsulinämie, Glukose-Intoleranz, Fettsucht, Fettleibigkeit und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie). Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte als auch erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitoren 1 (PAI-1). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung oder Prophylaxe von Krebs, Erkrankungen des Zentralnervensystems (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Demenz), Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa) sowie von Nierenerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen, Leberfibrose, Psoriasis und Osteoporose eingesetzt werden.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Lipid-Modulatoren (CETP-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Lipase-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten), Blutdruck-Senker (Calcium-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten), durchblutungsfördernde Mittel (Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien) sowie Antidiabetika, Antioxidantien, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Aldose-Reduktase-Inhibitoren und Anorektika.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen:
    • DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      DCM
      Dichlormethan
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d.
      Th. der Theorie (bei Ausbeute)
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      GC
      Gaschromatographie
      h
      Stunde(n)
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      LC/MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      min.
      Minute(n)
      MS
      Massenspektroskopie
      MTBE
      Methyl-tert.-butylether
      NMP
      N-Methylpyrrolidon
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      PyBOP
      Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-Hexafluorophosphat
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      THF
      Tetrahydrofuran
      UV
      Ultraviolett-Spektroskopie
  • LC/MS- und HPLC-Methoden:
  • Methode 1 (HPLC):
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4(70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; Detektion: UV 210 nm.
  • Methode 2 (LC/MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (LC/MS):
  • Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode 4 (LC/MS):
  • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 5 (LC/MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 6 (LC/MS):
  • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm × 2.1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 7 (HPLC):
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4(70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; Detektion: UV 210 nm.
  • Methode 8 (GC):
  • Gerät: HP 5890 mit FID-Detektor; Injektortemperatur: 200°C; Detektortemperatur: 310°C; Säule: HP5, fused silica, 5% Phenylmethylsiloxan, Länge: 25 m, Innendurchmesser: 0.2 mm, Filmdicke: 0.33 μm; Säulenvordruck: 100 kPa; Splitventil: 100 ml/min; Trägergas: Wasserstoff; Spülgas: Stickstoff, Analysenprogramm: Beginn 50°C, dann Heizrate 10°C/min, Endtemperatur 300°C, Haltezeit 20 min, Stopp nach 45 min; Prüflösung: ca. 50 mg der Probe in 2 ml Dichlormethan; Injektionsvolumen: 1.0 μl.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A
  • N-Hydroxy-2,4-dimethylbenzamidin
    Figure 00300001
  • 5.00 g 2,4-Dimethylbenzonitril werden in 10.5 ml Ethanol gelöst, mit einer 50%-igen Lösung von Hydroxylamin in Wasser versetzt und 1 Tag lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die Zielverbindung als Niederschlag ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 2.61 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.74 (br. s, 2H), 6.99–7.04 (m, 2H), 7.28 (br. s, 1H).
    LC/MS (Methode 6): Rt = 1.58 min.; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]+.
  • Beispiel 2A
  • 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00300002
  • 3.00 g 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester-Hydrochlorid (7.46 mmol) [WO 02/28821, Beispiel II-3] werden in 30 ml DMF suspendiert und mit 4.86 g Cäsiumcarbonat (14.91 mmol) sowie 1.25 g Bromessigsäureethylester (7.46 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt. Es werden 1.87 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2, 2H), 6.19–6.20 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 3.0, J = 1.9, 1H), 7.32–7.35 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 1.9, J = 0.8, 1H), 7.44–7.47 (m, 2H).
    LC/MS (Methode 2): Rt = 3.06 min.; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
  • Beispiel 3A
  • N-{4-[(2-tert.-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)thio]benzyl}-N-(2-furylmethyl)glycin
    Figure 00310001
  • 1.00 g der Verbindung aus Beispiel 2A (2.23 mmol) werden in 7 ml Dioxan/Wasser (2:1) gelöst und mit 3.37 ml 1 N Natronlauge (3.37 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 N Salzsäure angesäuert (pH 2) und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 0.832 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.42 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.26–6.27 (m, 1H), 6.35–6.36 (m, 1H), 7.26–7.28 (m, 2H), 7.43–7.44 (m, 1H), 7.49–7.51 (m, 2H).
    LC/MS (Methode 2): Rt = 1.95 min.; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
  • Beispiel 4A
  • 2-[(4-{[[2-({[(2,4-Dimethylphenyl)(imino)methyl]amino}oxy)-2-oxoethyl](2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00320001
  • 400 mg der Verbindung aus Beispiel 3A (0.95 mmol) sowie 188 mg der Verbindung aus Beispiel 1A (1.14 mmol) werden in 6 ml DCM/DMF (9:1) gelöst und bei –10°C mit 155 mg 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (1.14 mmol) und 144 mg N,N-Diisopropylcarbodiimid (1.14 mmol) versetzt. Es wird 20 min. bei –10°C sowie weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, mit Wasser sowie mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 669 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
  • LC/MS (Methode 2): Rt = 3.16 min.; Reinheit: 66% (LTV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+.
  • Beispiel 5A
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00320002
  • 537 mg der Verbindung aus Beispiel 4A (0.63 mmol) werden in 4.7 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 82 mg Natriumacetat (1.00 mol) in 0.7 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugegeben und das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 275 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.28–6.29 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, J = 1.9, 1H), 7.12–7.14 (m, 2H), 7.38–7.40 (m, 3H), 7.47–7.49 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.9, 1H).
    LC/MS (Methode 3): Rt = 3.53 min.; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
  • Beispiel 6A
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00330001
  • 165 mg 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester-Hydrochlorid (0.41 mmol) [WO 02/28821, Beispiel II-3] werden in 2 ml DMF gelöst und mit 81 mg 5-(Chlormethyl)-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol (0.41 mmol) sowie 118 mg Diisopropylethylamin (0.91 mmol) versetzt. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) aufgereinigt. Es werden 169 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.28–6.29 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, J = 1.9, 1H), 7.37–7.40 (m, 3H), 7.47–7.51 (m, 5H), 8.09–8.12 (m, 2H).
    LC/MS (Methode 4): Rt = 3.50 min.; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
  • Beispiel 7A
  • 4-Methoxy-2-methylbenzaldehyd-oxim
    Figure 00340001
  • 0.25 g Hydroxylamin-Hydrochlorid (3.65 mmol) werden in 5 ml Wasser gelöst und portionsweise mit 0.46 g Natriumhydrogencarbonat (5.48 mmol) versetzt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur werden 0.46 g 4-Methoxy-2-methylbenzaldehyd (3.05 mmol), gelöst in 5 ml Methanol, hinzugefügt und das Gemisch für weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der wässrige Rückstand dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 0.62 g (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
    LC/MS (Methode 5): Rt = 1.90 min.; Reinheit: 56% (UV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 166 [M+H]+.
  • Beispiel 8A
  • 2,4-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd-oxim
    Figure 00340002
  • 0.25 g Hydroxylamin-Hydrochlorid (3.65 mmol) werden in 5 ml Wasser gelöst und portionsweise mit 0.46 g Natriumhydrogencarbonat (5.48 mmol) versetzt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur werden 0.74 g 2,4-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (3.05 mmol), gelöst in 5 ml Methanol, hinzugefügt und das Gemisch für weitere 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der wässrige Rückstand dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 0.64 g (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode 2): Rt = 2.35 min.; Reinheit: 96% (UV 210 nm); MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
  • Beispiel 9A
  • 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)(prop-2-in-1-yl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00350001
  • 3.00 g 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester-Hydrochlorid (7.46 mmol) [WO 02/28821, Beispiel II-3] werden in 30 ml DMF suspendiert und mit 4.86 g Cäsiumcarbonat (14.91 mmol) sowie 0.89 g 3-Brom-1-propin (7.46 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 12:1) gereinigt. Es werden 1.76 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.63–3.64 (m, 3H), 6.31–6.32 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 3.0, J = 1.9, 1H), 7.32–7.34 (m, 2H), 7.41–7.44 (m, 2H), 7.59–7.60 (m, 1H).
    LC/MS (Methode 2): Rt = 3.06 min.; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
  • Beispiel 10A
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(4-methoxy-2-methylphenyl)isoxazol-5-yl]methyl}amino)methyl]-phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00360001
  • 121 mg 4-Methoxy-2-methylbenzaldehyd-oxim (Beispiel 7A) (0.44 mmol) werden in 1 ml Chloroform gelöst, mit 3 μl Pyridin (3 mg, 0.04 mmol) sowie 60 mg N-Chlorsuccinimid (0.44 mmol) versetzt und 20 min. bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 160 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.40 mmol) und 61 mg Triethylamin (0.60 mmol), gelöst in 2 ml Chloroform, zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 2 ml 0.5 N Salzsäure versetzt, über eine Extrelut-Kartusche (Extrelut NT3, Fa. Merck KGaA) filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 86 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.25–6.26 (m, 1H), 6.32–6.35 (m, 2H), 6.78–6.84 (m, 2H), 7.35–7.49 (m, 6H).
    LC/MS (Methode 2): Rt = 3.31 min.; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+.
  • Beispiel 11A
  • 2-[(4-{[({3-[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]isoxazol-5-yl}methyl)(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00370001
  • 119 mg 2,4-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd-oxim (Beispiel 8A) (0.44 mmol) werden in 1 ml Chloroform gelöst, mit 3 μl Pyridin (3 mg, 0.04 mmol) sowie 60 mg N-Chlorsuccinimid (0.44 mmol) versetzt und 20 min. bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 160 mg der Verbindung aus Beispiel 9A (0.40 mmol) und 61 mg Triethylamin (0.60 mmol), gelöst in 2 ml Chloroform, zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 2 ml 0.5 N Salzsäure versetzt, über eine Extrelut-Kartusche (Extrelut NT3, Fa. Merck KGaA) filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 45 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.24–6.25 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 3.0, J = 1.9, 1H), 6.43 (br. s, 1H), 7.34–7.49 (m, 5H), 7.81–7.83 (m, 1H), 7.89–7.92 (m, 1H), 8.06 (br. s, 1H).
    LC/MS (Methode 5): Rt = 3.52 min.; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]+.
  • Beispiel 12A
  • 2-[(4-{[(2-Ethoxy-2-oxoethyl)(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00380001
  • 350 mg 2-[[4-[[(2-Methoxyethyl)amino]methyl]phenyl]thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester (1.03 mmol) [WO 02/28821, Beispiel II-9] in 5 ml Tetrahydrofuran werden mit 172 μl Triethylamin (260 mg, 2.58 mmol), 190 mg Tetrabutylammoniumiodid (0.514 mmol) und 359 μl Bromessigsäureethylester (259 mg, 1.55 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 20 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wird dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhält 276 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.41 (d, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.69 min.
  • Beispiel 13A
  • N-{4-[(2-tert.-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)thio]benzyl}-N-(2-methoxyethyl)glycin
    Figure 00380002
  • 250 mg der Verbindung aus Beispiel 12A (0.587 mmol) werden in 2 ml Ethanol gelöst und mit 26 mg Natriumhydroxid (0.65 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 10 ml Wasser zugegeben, und dreimal wird mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und anschließend dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (132 mg) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
    LC/MS (Methode 3): Rt = 1.89 min.; MS (ESIneg): m/z = 396 [M-H]+.
  • Beispiel 14A
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-methoxyethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00390001
  • 120 mg der Verbindung aus Beispiel 13A (0.288 mmol) und 59.5 mg der Verbindung aus Beispiel 1A (0.362 mmol) in 5 ml Dichlormethan/Dimethylformamid (9:1) werden bei –10°C mit 49.0 mg 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (0.362 mmol) und 45.7 mg N,N-Diisopropylcarbodiimid (0.362 mmol) versetzt. Es wird 20 min. bei –10°C und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml Essigsäureethylester versetzt. Danach wird zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit Wasser, zweimal mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 10 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 5 ml Ethanol aufgenommen. Es wird mit 27.2 mg Natriumacetat (0.332 mmol) und 20 μl Wasser versetzt und anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es werden 10 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 10 ml Essigsäureethyl ester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 47.7 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.82 (d, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.40 min.
  • Beispiel 15A
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00400001
  • Zu 200 mg 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester-Hydrochlorid (0.502 mmol) [WO 02/28821, Beispiel 1–3] in 2 ml Dimethylformamid werden 117 mg 2-Chlormethyl-5-phenyl-1,3,4-oxadiazol (0.603 mmol) [Herstellung z.B. nach B. Chai et al., Heterocycl. Commun. 8 (6), 601–606 (2002)] und 220 μl N,N-Diisopropylethylamin (162 mg, 1.26 mmol) gegeben. Die Mischung wird 5 h bei 60°C gerührt und dann direkt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 190 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.34–6.37 (m, 1H), 6.39–6.42 (m, 1H), 7.37–7.45 (m, 4H), 7.57–7.65 (m, 4H), 7.95–8.01 (m, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.46 min.
  • Beispiel 16A
  • 2-(4-Fluorphenyl)-N-hydroxyethanimidamid
    Figure 00410001
  • 200 mg 4-Fluorbenzylcyanid (1.48 mmol) in 2 ml Ethanol werden mit 136 μl Hydroxylamin (146 mg, 4.44 mmol) versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Ansatz abgekühlt, und es werden 10 ml Wasser hinzugegeben. Es wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Man erhält 251 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.06–7.13 (m, 2H), 7.26–7.33 (m, 2H), 8.85 (s, 1H).
    MS (DCI): m/z = 169 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 2.71 min.
  • Beispiel 17A
  • 2-[(4-{[{[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00420001
  • 200 mg N-{4-[(2-tert.-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)thio]benzyl}-N-(2-furylmethyl)glycin (Beispiel 3A) (0.477 mmol) und 96.2 mg der Verbindung aus Beispiel 16A (0.572 mmol) in 5 ml Dichlormethan/Dimethylformamid (9:1) werden bei –10°C mit 77 mg 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (0.57 mmol) und 72 mg N,N-Diisopropylcarbodiimid (0.57 mmol) versetzt. Es wird 20 min. bei –10°C und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml Essigsäureethylester versetzt. Danach wird zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit Wasser, zweimal mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (je 10 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 5 ml Ethanol aufgenommen. Es wird mit 43 mg Natriumacetat (0.52 mmol) und 20 μl Wasser versetzt und anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es werden 10 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 154 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.26–6.29 (m, 1H), 6.37–6.39 (m, 1H), 7.13–7.19 (m, 2H), 7.31–7.37 (m, 4H), 7.39–7.43 (m, 2H), 7.58–7.60 (m, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.67 min.
  • Beispiel 18A
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[5-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}amino)methyl]-phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00430001
  • 100 mg 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester-Hydrochlorid (0.251 mmol) [WO 02/28821, Beispiel II-3] in 2 ml Dimethylformamid werden mit 67 mg 3-(Chlormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol (0.30 mmol) und 0.11 ml N,N-Diisopropylethylamin (81 mg, 0.63 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach direkt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 38 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.36–6.38 (m, 1H), 6.42–6.44 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.62–7.64 (m, 1H), 8.07 (d, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.22 min.
  • Beispiel 19A
  • 3-(Chlormethyl)-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol
    Figure 00440001
  • 100 mg (1-Phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol (0.571 mmol) [Darstellung z.B. nach Huisgen et al., Chem. Ber. 98, 2185–2191 (1965)] in 2 ml Toluol werden mit 50 μl Thionylchlorid (82 mg, 0.68 mmol) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 100°C gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Es werden 5 ml Toluol zugegeben und erneut bei vermindertem Druck eingeengt. Dieser Vorgang wird noch einmal wiederholt. Der Rückstand (101 mg) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
  • Beispiel 20A
  • (4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanol
    Figure 00440002
  • Zu 297 mg 4-Phenyl-1H-imidazol-2-carbonsäureethylester (1.37 mmol) [Darstellung z.B. nach Song et al., J. Org. Chem. 64 (6), 1859–1867 (1999)] in 6 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 1.37 ml einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 10 ml Wasser zugegeben, und anschließend wird dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diethylether gewaschen. Man erhält 176 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.
    MS (ESIpos): m/z = 175 [M+H]+
    HPLC (Methode 7): Rt = 3.05 min.
  • Beispiel 21A
  • 2-(Chlormethyl)-4-phenyl-1H-imidazol
    Figure 00450001
  • Zu 80 mg der Verbindung aus Beispiel 20A (0.46 mmol) in 2 ml Toluol werden 40 μl Thionylchlorid (66 mg, 0.55 mmol) gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 100°C gerührt. Der Ansatz wird bei vermindertem Druck eingeengt. Es werden 5 ml Toluol zugegeben und erneut bei vermindertem Druck eingeengt. Der Vorgang wird nochmals wiederholt. Man erhält einen Rückstand (80 mg), der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
  • Beispiel 22A
  • 2-(4-Cyanophenylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00450002
  • In einem 26 Liter-Kessel werden 2473 g (19.01 mol) Natriumsulfid (wasserhaltig) in 14.4 Liter NMP suspendiert. Anschließend werden 5.1 Liter des Lösungsmittels bei 125–130°C und 110 mbar wieder abdestilliert. Bei einer Innentemperatur von 130–140°C wird dann innerhalb einer Stunde eine Lösung von 2110 g (15.33 mol) 4-Chlorbenzonitril in 3.84 Liter NMP zugetropft. Die Temperatur wird auf 155–160°C erhöht und es wird 6 h lang nachgerührt. Bei 40–45°C werden 3761 g (16.86 mol) Bromisobuttersäure-tert.-butylester innerhalb von 45 min zudosiert. Danach werden bei 97°C und 24 mbar 13.0 Liter des Lösungsmittels abdestilliert, der Ansatz wird auf 90°C abgekühlt, und es werden 5.8 Liter Methylcyclohexan zugegeben. Man kühlt auf 15–20°C ab, versetzt mit 7.70 Liter Wasser und 288 g Kieselgur und rührt 15 min bei 20°C nach. Anschließend wird über eine Porzellannutsche mit einer Seitz-Filterplatte (K800) filtriert, das Filtrat in eine 40 Liter-Scheidebirne überführt und die Phasen getrennt. Die organische Phase (9.1 Liter) wird zweimal mit je 5.8 Liter Wasser verrührt und die organische Phase am Rotationsverdampfer bei 55–60°C/1 mbar eingeengt. Als Rückstand erhält man 3788 g (89% d.Th.) eines Öls, das bei Lagerung bei Raumtemperatur erstarrt (Reinheit 93% laut GC). Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
    GC (Methode 8): Rt = 17.2 min.
  • Beispiel 23A
  • 2-[4-(Aminomethyl)-phenylsulfanyl]-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester-Hydrochlorid
    Figure 00460001
  • In einem 26 Liter-Kessel wird zu einer Lösung von 3000 g (10.74 mol) 2-(4-Cyanophenylsulfanyl)-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester (Beispiel 22A) in 5.5 Liter THF bei 72°C eine Lösung von 2627 g (16.11 mol) Boran-N,N-Diethylanilin-Komplex innerhalb von 2 h tropfenweise zudosiert. Es wird 1 h bei 72°C nachgerührt, dann auf RT abgekühlt und innerhalb von 1 h 2.33 Liter Methanol zudosiert. Anschließend wird mit 5.81 Liter 6 M Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wird in eine 40 Liter-Trennbirne überführt und der Kessel mit 3.88 Liter Wasser und 7.75 Liter Methylcyclohexan nachgespült. Die organische Phase wird zweimal mit je 3.8 Liter Wasser verrührt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 3.88 Liter Methylcyclohexan ausgerührt und anschließend mit konzentrierter Natronlauge auf pH 10.5 gestellt (Verbrauch: 2.5 Liter). Die wässrig-ölige Phase wird zweimal mit je 3.88 Liter Methylcyclohexan verrührt und die vereinigten organischen Phasen werden mit 5.81 Liter Wasser gewaschen. Die organische Phase (14.5 Liter) wird am Rotationsverdampfer bei 75°C/45 mbar aufkonzentriert. Man erhält 4.45 kg einer Rohlösung, die das gewünschte Produkt im Gemisch mit Diethylanilin enthält.
  • Diese Rohlösung wird mit einem vorherigen Ansatz gleicher Größe vereinigt und das Diethylanilin wird in zwei Schritten über einen Dünnschichtverdampfer weitgehend abdestilliert (1. Destillation: Produkteinspeisung 458 g/h, Einspeisungstemperatur 80–85°C, Druck 2.7 mbar, Kopftemperatur 67°C, Sumpftemperatur 37°C; 2. Destillation: identische Bedingungen bei 1.0 mbar). Der Destillationsrückstand (3664 g) wird in einem Emaillekessel in 7.8 Liter MTBE aufgenommen und tropfenweise innerhalb von 20 min mit einer 5–6 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei auf 47°C. Die Suspension wird auf RT abgekühlt und 2 h lang nachgerührt. Es wird über eine Seitz-Filterplatte abgesaugt und viermal mit je 2.6 Liter MTBE nachgewaschen. Das Feuchtprodukt (5.33 kg) wird im Vakuum bei 40°C und Stickstoff-Überlagerung bis zur Massenkonstanz getrocknet. Man erhält für die beiden vereinigten Ansätze 2780 g (41% d.Th.) der Titelverbindung als weißes Kristallisat.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (m, 15H), 4.04 (s, 2H), 7.49 (m, 4H), 8.48 (br. s, 3H).
    MS (DCI/NH3): m/z = 282 [M+H]+, 299 [M+NH4]+.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00480001
  • 113 mg der Verbindung aus Beispiel 6A (0.22 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 76 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 6H), 4.10 (br. s, 6H), 6.35 (br. s, 1H), 6.46 (br. s, 1H), 7.40 (br. s, 1H), 7.48–7.55 (m, 7H), 8.09–8.11 (m, 2H).
    LC/MS (Methode 2): Rt = 2.74 min.; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
  • Beispiel 2
  • 2-[(4-{[[3-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl](2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00490001
  • 275 mg der Verbindung aus Beispiel 5A (0.50 mmol) werden in 7 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 205 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.50 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.27–6.28 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 3.2, J = 1.9, 1H), 7.11–7.13 (m, 2H), 7.38–7.40 (m, 3H), 7.49–7.52 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.5, 1H).
    LC/MS (Methode 5): Rt = 3.15 min.; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
  • Beispiel 3
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(4-methoxy-2-methylphenyl)isoxazol-5-yl]methyl}amino)methyl]-phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00490002
  • 70 mg der Verbindung aus Beispiel 10A (0.12 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 25 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.84 (s, 5H), 6.25–6.27 (m, 1H), 6.33–6.35 (m, 2H), 6.78–6.83 (m, 2H), 7.37–7.50 (m, 6H).
    LC/MS (Methode 5): Rt = 2.97 min.; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+.
  • Beispiel 4
  • 2-[(4-{[({3-[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]isoxazol-5-yl}methyl)(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00500001
  • 39 mg der Verbindung aus Beispiel 11A (0.12 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 32 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.29–6.31 (m, 1H), 6.35–6.37 (m, 1H), 6.50 (br. s, 1H), 7.40–7.50 (m, 5H), 7.81–7.92 (m, 2H), 8.06 (br. s, 1H).
    LC/MS (Methode 4): Rt = 3.19 min.; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+.
  • Beispiel 5
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00510001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.80 (s, 4H), 4.05 (s, 2H), 6.34–6.36 (m, 1H), 6.38–6.41 (m, 1H), 7.28–7.36 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.48–7.56 (m, 1H), 7.59–7.61 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 12.54 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.90 min.
  • Beispiel 6
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(3-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}-thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00520001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 4.03 (s, 2H), 6.34–6.37 (m, 1H), 6.39–6.42 (m, 1H), 7.35–7.49 (m, 6H), 7.60–7.62 (m, 1H), 7.78–7.84 (m, 2H), 12.54 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.02 min.
  • Beispiel 7
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-methoxyethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00520002
  • 42.2 mg der Verbindung aus Beispiel 14A (0.0803 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs mittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 33.7 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.80 (t; 2H), 3.19 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 12.53 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.67 min.
  • Beispiel 8
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-N,2-dimethyl-propionsäureamid
    Figure 00530001
  • 50 mg der Verbindung aus Beispiel 2 (0.10 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran und 20 μl Dimethylformamid werden mit 58 mg PyBOP (0.11 mmol) und 19 μl N,N-Diisopropylethylamin (14 mg, 0.11 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 56 μl Methylamin (3.5 mg, 0.11 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 41 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.27–6.30 (m, 1H), 6.31–6.35 (m, 1H), 6.82–6.89 (m, 1H), 7.10–7.15 (m, 2H), 7.31–7.41 (m, 5H), 7.91 (d, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.05 min.
  • Beispiel 9
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00540001
  • 165 mg der Verbindung aus Beispiel 15A (0.318 mmol) werden in 5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 127 mg (86% d. 7h.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.35–6.38 (m, 1H), 6.39–6.42 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.57–7.65 (m, 4H), 7.95–8.01 (m, 2H), 12.53 (br. s, 1 H).
    MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.47 min.
  • Beispiel 10
  • 2-[(4-{[{[5-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00550001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 9.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.34–6.37 (m, 1H), 6.38–6.41 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.60–7.61 (m, 1H), 7.66–7.71 (m, 2H), 7.95–8.01 (m, 2H), 12.53 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.72 min.
  • Beispiel 11
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}amino)methyl]-phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00550002
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 9.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.35–6.37 (m, 1H), 6.39–6.42 (m, 1H), 7.12–7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.60–7.62 (m, 1H), 7.88–7.94 (m, 2H), 12.54 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.45 min.
  • Beispiel 12
  • 2-[(4-{[{[5-(4-Fluorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00560001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 9.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.34–6.37 (m, 1H), 6.39–6.42 (m, 1H), 7.34–7.41 (m, 4H), 7.41–7.50 (m, 2H), 7.60–7.62 (m, 1H), 7.99–8.06 (m, 2H), 12.52 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.53 min.
  • Beispiel 13
  • 2-[(4-{[{[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)-thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00570001
  • 134 mg der Verbindung aus Beispiel 17A (0.242 mmol) werden in 3 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 108 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.27–6.29 (m, 1H), 6.37–6.49 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.29–7.37 (m, 4H), 7.38–7.42 (m, 2H), 7.58–7.60 (m, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
    HPLC (Methode 7): Rt = 4.82 min.
  • Beispiel 14
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(4-methylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}-thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00580001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 3.696 (s, 2H), 3.702 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 6.27–6.29 (m, 1H), 6.37–6.39 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58–7.60 (m, 1H), 12.59 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
    HPLC (Methode 7): Rt = 4.95 min.
  • Beispiel 15
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(3-methylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}-thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00580002
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.27–6.29 (m, 1H), 6.37–6.39 (m, 1H), 7.05–7.10 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58–7.60 (m, 1H) 12.60 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
    HPLC (Methode 7): Rt = 4.94 min.
  • Beispiel 16
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Difluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00590001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.26–6.29 (m, 1H), 6.36–6.39 (m, 1H), 7.05–7.10 (m, 1H), 7.22–7.34 (m, 3H), 7.37–7.50 (m, 3H), 7.58–7.60 (m, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.95 min.
  • Beispiel 17
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00600001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.689 (s, 2H), 3.698 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.26–6.29 (m, 1H), 6.37–6.39 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.16 min.
  • Beispiel 18
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(2-methylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}-thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00610001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 13.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.26–6.28 (m, 1H), 6.36–6.39 (m, 1H), 7.13–7.21 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 12.59 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.99 min.
  • Beispiel 19
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[5-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}amino)methyl]-phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00610002
  • 33 mg der Verbindung aus Beispiel 18A (0.061 mmol) werden in 1 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs mittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 24 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (s; 2H), 3.88 (s, 3H), 6.36–6.38 (m, 1H), 6.42–6.44 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 12.50 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.52 min.
  • Beispiel 20
  • 2-[(4-{[{[5-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00620001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.36–6.38 (m, 1H), 6.41–6.43 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.62–7.64 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 12.59 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min.
  • Beispiel 21
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00630001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.38–6.40 (m, 1H), 6.42–6.46 (m, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.63–7.69 (m, 3H), 7.70–7.77 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 12.49 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.49 min.
  • Beispiel 22
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[5-(2-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}amino)methyl]-phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00630002
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.37–6.39 (m, 1H), 6.41–6.44 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.44 min.
  • Beispiel 23
  • 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)({5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)amino]-methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00640001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.47–6.49 (m, 1 H), 6.40–6.45 (m, 1H), 7.3 8 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 12.5 8 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.78 min.
  • Beispiel 24
  • 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)({5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)amino]-methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00650001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 6.36–6.38 (m, 1H), 6.40–6.43 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 12.57 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.74 min.
  • Beispiel 25
  • 2-[(4-{[{[1-(3,5-Dichlorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00650002
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 6.32–6.35 (m, 2H), 6.40–6.43 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.63–7.66 (m, 4H), 12.58 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 min.
  • Beispiel 26
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00660001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von 4-Chlormethyl-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol [Herstellung z.B. nach Grandberg et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 30, 3292 (1960); Perez et al., Heterocycles 60 (1), 167–176 (2003)].
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.50 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 6.17–6.19 (m, 1H), 6.32–6.36 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.37–7.44 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.84 (s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.44 min.
  • Beispiel 27
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00670001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von 4-Chlormethyl-1-phenyl-1H-pyrazol [Herstellung z.B. nach Finar et al., J. Chem. Soc., 2293–2295 (1954)].
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (s, 6H), 4.19–4.43 (m, 6H), 6.55–6.60 (m, 1H), 6.76–6.80 (m, 1H), 7.32–7.39 (m, 1H), 7.47–7.62 (m, 6H), 7.80–7.86 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 12.69 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.39 min.
  • Beispiel 28
  • 2-[(4-{[(2-Furylmethyl)({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)amino]-methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00670002
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von 5-Chlormethyl-4-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-thiazol [Herstellung z.B. nach Sznaidman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (9), 1517–1522 (2003)].
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 6.34–6.36 (m, 1H), 6.43–6.45 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.11 (d, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 min.
  • Beispiel 29
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00680001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von Beispiel 19A.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.721 (s, 2H), 3.733 (s, 2H), 6.37–6.39 (m, 1H), 6.40–6.43 (m, 1H), 7.37–7.45 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 12.57 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.32 min.
  • Beispiel 30
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00690001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von Beispiel 21A.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.38–6.43 (m, 2H), 7.36–7.46 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 12.62 (br. s, 1H), 14.32 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.33 min.
  • Beispiel 31
  • 2-({4-[((2-Furylmethyl){[3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}-thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00690002
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 3.81 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 6.36–6.38 (m, 1H), 6.38–6.41 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 509.5 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.04 min.
  • Beispiel 32
  • 2-({4-[({[3-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}amino)methyl]phenyl}thio)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00700001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2 ausgehend von 2-{[4-(Aminomethyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester (Beispiel 23A).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.44 (s, 4H), 7.85 (d, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.41 min.
  • Beispiel 33
  • 2-[(4-{[{[3-(4-Chlorphenyl)-isoxazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00710001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 6.38–6.40 (m, 1H), 6.51–6.54 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 12.61 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 497.5 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.71 min.
  • Beispiel 34
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Difluorphenyl)-isoxazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00710002
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 6.37–6.39 (m, 1H), 6.42–6.45 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.49 (ddd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.93–8.02 (m, 1 H), 12.60 (br. s, 1H).
    MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.58 min.
  • Beispiel 35
  • 2-[(4-{[{[3-(4-Methoxyphenyl)-isoxazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00720001
  • Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.25–6.28 (m, 1H), 6.32–6.36 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.94–7.01 (m, 2H), 7.37–7.43 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.72–7.78 (m, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.50 min.
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu den zuvor beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
  • Beispiel 36
  • 2-[(4-{[{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(3-thienylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00730001
  • Beispiel 37
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[(2-phenoxy-1,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00730002
  • Beispiel 38
  • 2-[(4-{[{[2-(2,4-Dimethylphenoxy)-1,3-thiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00730003
  • Beispiel 39
  • 2-[(4-{[[(3-Benzoyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl](2-furylmethyl)amino]methyl}phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00740001
  • Beispiel 40
  • 2-[(4-{[{ [3-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}(2-furylmethyl)amino]methyl}-phenyl)thio]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00740002
  • Beispiel 41
  • 2-{[4-({{[3-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}[(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-methyl]amino}methyl)phenyl]thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00740003
  • Beispiel 42
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[[3-(pyridin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]amino}methyl)phenyl]-thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00750001
  • Beispiel 43
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[[3-(pyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]amino}methyl)phenyl]-thio}-2-methyl-propionsäure
    Figure 00750002
  • Beispiel 44
  • 2-{[4-({(2-Furylmethyl)[[3-(pyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]amino}methyl)phenyl]-thio}-2-methylpropionsäure
    Figure 00750003
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
  • 1. Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
  • a) Testprinzip:
  • Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
  • Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleäre Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
  • b) Klonierung:
  • Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARα (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
  • c) Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter):
  • CHO (chinese hamster ovary)-Zellen werden in DMEM/F12-Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 × 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in CHO-A-SFM-Medium (GIBCO), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Test EC50-Werte von 5 μM bis 1 nM.
  • 2. Fibrinogenbestimmung:
  • Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten für einen Zeitraum von 4–9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237–46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt. In einigen Fällen werden Parallelbestimmungen mit einer turbidometrischen Methode [U. Becker, K. Bartl, A.W. Wahlefeld, Thrombosis Res. 35, 475–84 (1984)] durchgeführt, bei der Batroxobin anstelle von Thrombin eingesetzt wird.
  • 3. Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein A1 (ApoA1) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgnen Mäusen, die mit dem humanen ApoA1-Gen (hApoA1) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:
  • Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoA1-Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7–10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
  • Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoA1, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8.Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden Cholesterin und TG photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim, Mannheim).
  • HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020–1026 (2000)] bestimmt.
  • Das humane Maus-ApoA1 wird mit einer Sandwich ELISA-Methode unter Verwendung eines polyklonalen antihuman-ApoA1- und eines monoklonalen antihuman-ApoA1-Antikörpers (Biodesign International, USA) bestimmt. Die Quantifizierung erfolgt UV-photometrisch (BIO-TEK Instruments, USA) mit Peroxidase-gekoppeltem anti-Maus-IGG-Antikörper (KPL, USA) und Peroxidasesubstrat (KPL, USA).
  • Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der z. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
  • Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i.v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00810001
    in welcher W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-C6)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin W für C oder N und X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen, wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht, A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O), O, S oder NR8, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, und im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht, R1 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino, R9-C(O)-NH-, R10-C(O)-, R11R12N-C(O)-NH- und R13R14N-C(O)- substituiert sein können, worin R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-C6)-Alkoxy bedeutet, R10 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy bedeutet und R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, R2 für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, worin Alkyl und Alkenyl jeweils mit Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C6-C10)-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Aryl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C8)-Cycloalkylring bilden, und R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin R15 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet und R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin W für C oder N und X, Y und Z jeweils für C, N, O oder S stehen, wobei mindestens eines der Ringglieder W, X, Y und Z für N und mindestens ein weiteres der Ringglieder W, X, Y und Z für ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S steht, A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O), o, S oder NR8, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, und im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 oder C(=O) steht, R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C4)-alkylamino, R9-C(O)-NH-, R10-C(O)-, R11R12N-C(O)-NH- und R13R14N-C(O)- substituiert sein können, worin R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-C4)-Alkoxy bedeutet, R10 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy bedeutet und R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, R2 für Wasserstoff, Phenyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, worin Alkyl und Alkenyl jeweils mit Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, wobei alle genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen stehen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C6)-Cycloalkylring bilden, und R7 für eine Gruppe der Formel -NHR15 oder -OR16 steht, worin R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet und R16 Wasserstoff bedeutet oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher W, X, Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das Y und Z gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00850001
    bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann und worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe R1-A- bedeutet, A im Falle, dass W für C steht, für eine Bindung oder für CH2, C(=O) oder O und im Falle, dass W für N steht, für eine Bindung oder für CH2 steht, R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können, R2 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, welches mit (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl substituiert sein kann, wobei alle genannten (hetero)aromatischen Ringe ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor stehen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, und R7 für -OH, -NH2 oder -NHCH3 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verbindung der Formel (I-A)
    Figure 00860001
    in welcher A, W, X, Y, Z, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00860002
    in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, oder für Benzyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00860003
    in welcher A, W, X, Y, Z und R1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und Q1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu Verbindungen der Formel (I-B)
    Figure 00870001
    in welcher A, W, X, Y, Z, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-C)
    Figure 00870002
    in welcher A, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und gegebenenfalls anschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-D)
    Figure 00880001
    in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II) zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00880002
    in welcher T2 für (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, und Q2 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00880003
    in welcher T1, T2, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend unter geeigneten Reaktionsbedingungen selektiv zu Carbonsäuren der Formel (VI)
    Figure 00890001
    in welcher T1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert, sodann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00890002
    in welcher A und R1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in Verbindungen der Formel (VIII)
    Figure 00890003
    in welcher A, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese dann, mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I-E)
    Figure 00890004
    in welcher A, T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-F)
    Figure 00900001
    in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-D) umsetzt.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-G)
    Figure 00900002
    in welcher A für eine Bindung steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II) zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00900003
    in welcher Q3 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod steht, zu Verbindungen der Formel (X)
    Figure 00900004
    in welcher T1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N-Chlorsuccinimid und einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00910001
    in welcher R1 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, über eine 1,3-dipolare Cycloaddition in Verbindungen der Formel (I-H)
    Figure 00910002
    in welcher T1, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, anschließend durch basische oder saure Hydrolyse oder im Falle, dass T1 für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in Carbonsäuren der Formel (I-K)
    Figure 00910003
    in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und gegebenenfalls abschließend nach literaturbekannten Methoden zur Veresterung bzw. Amidierung zu den Verbindungen der Formel (I-G) umsetzt.
  8. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und Arteriosklerose.
  10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CETP-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Lipase-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, Calcium-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Antidiabetika, Antioxidantien, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Aldose-Reduktase-Inhibitoren und Anorektika.
  12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und Arteriosklerose.
  13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.
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