TW550262B - 4-alkenyl (and alkynyl) oxindoles having inhibitory activity to cyclin-dependent kinases (CDKs) and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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Description

Α7 Β7 550262 五、發明說明（1 ) 未經控制之細胞增殖，係爲癌症之標記。癌性腫瘤細胞 對於直接或間接調節細胞***循環之基因，典型上具有某 種形式之傷害。 環素依賴性激酶（CDK)爲對於細胞循環控制具重要性之酶 。參閲，例如Coleman等人，”環素依賴性激酶之化學抑制劑”， 醫藥化學之年度報告，第32卷，1997,第17μ179頁。此等酶係 調節細胞循環不同相間之轉變，譬如從4相進展至8相（活 性DNA合成週期），或從(¾相進展至以相，其中係發生活性 有絲***與細胞***。參閱，例如關於此項主題而出現在 Science，第274卷，1996年12月6日，第1643_1677頁中之論文。 CDK係由催化性CDK亞單位及調節性環素亞單位所組成 。此壤素亞單位爲CDK活性之主要調節劑，其中各cdk係 與環素之特定子集交互作用：例如，環素a(cdk1，CDK2)。 不同激酶/環素對，係經過細胞循環之特定階段調節其進 展。參閲，例如Coleman (如前文出處）。 於細胞循環控制系統上之迷亂，係與癌細胞之未經控制 生長有關聯。參閱，例如Kamb，”細胞循環調節劑與癌症，· 遺傳學趨勢，第卷，1995，第腕4〇頁；&c〇1_(如前文出’ 處）。此外，SCDK之表現中或在|因編碼之咖或其調節 劑中之改變，已在許多腫瘤中發現。參閲，例如赐麵” 以細胞循環爲標的之治療可能性”，Εχρ· 〇ρώ· d爪取第7 卷，第865_887頁（溯），及其中引述之參考資料。因此’，有 廣泛的文獻本文確認抑制CDK之化合物作爲抗增殖治療劑 之用途。參閲’例如料⑽等人之美时利柳娜;1 j 11¾--------訂---------線丨秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格297公| -4-
550262 五、發明說明（2 EP0666 270 A2 ; WO 97/16447 ;及在 Coleman(如前文出處）中引 述之參考資料，特別是參考資料編號1〇。因此，一般期望 確認CDK激酶活性之化學抑制劑。 特別期望確認可容易地合成且有效抑制一或多種cdk或 CDK / %素複合物，以治療一或多種腫瘤類型之小分子化 合物。 被斷T可經過酪胺酸激酶抑制作用以使用於調節異常細 胞增殖之巧哚啉酮（亦稱爲氧化巧哚）化合物，係揭示於 WO 96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO %/16%4 (路胺酸激酶抑制劑），及w〇 98/5〇356 (2•啕哚琳 酮何生物，作爲蛋白質激酶活性之調節劑）中。亦已描述 氧化啕哚衍生物之各種其他治療用途：5,2〇6,261(大腦功能 之改軎），WO 92/07830 (肽拮抗劑）；Ep 58〇 5〇2 A1 (抗氧化劑） 〇 仍持續需要易於合成之小分子化合物，用於治療一或多 種腫瘤類型，特別是經過CDK之調節。因此，本發明之一 項目的係爲提供此種化合物，及含有此種化合物之組合物 〇 本發明係針對新穎4-晞基-與4-块基氧化啕哚，其會抑制 壤素依賴性激酶（CDK)，特別是CDK2。此等化合物及其藥 學上可接受之鹽，以及該化合物之前體藥物，係爲抗增殖 劑’可用於治療或控制細胞增殖性病症，特別是癌症。本 發明亦針對含有此種化合物之醫藥組合物，及此等化合物 在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/或防止癌症 _________ -5- 本紙張尺度顧巾g _縣（CNS)A4規格（21〇 =297 公釐） ---- * 一 --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -.1 H ϋ ϋ n ϋ I- 550262 A7 五、發明說明（ ，特別是治療或控制固體腫瘤。本發明化合 治療或控制***盘έ士腺睡痴 士找η、 用於 冴Μ…臉腫瘤。本發明斫針對可用於 述抗增殖劑之中間物。 、表備上 本發明化合物係爲具有下式之㈣基_與4.块基氧化令朵： 閱 C, R3 a
C ίί Η 及式I化合物之前體藥物與具醫藥活性之新陳代謝產物， 以及前述化合物之藥學上可接受鹽，其中： R1爲氫、-COR4、_COOR4、-CONR6R7、低碳烷基（視情況 被一或多個-OR5、-NR6R7、環烷基、雜環、-C0R4、-C〇〇r4 、-CONR6R7、-CN、-N02、-S02R4、齒素及-S02NR6R7 取代） 、環烷基（視情況被一或多個-OR5、-NR0R7、低碳烷基、雜 環、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-N02、-S02R4、鹵素 及-S〇2NR6R7取代）、雜環（視情況被一或多個-OR5、-NR0R7 、低碳烷基、環烷基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N02、-S02R4、ii 素及-so2nr6r7 取代）； 、鹵素、-no2 低碳j充基或被-〇r8
R2 爲氫、-OR4、-COOR4、-CONR6R7、 、-CN、-S02R4、-S02NR6R7、全氟烷基 及/或-NR6 R7取代之低碳烷基； R3爲氫、-OR4、-cor4、-coor4、_CONr6r7、自素、-CN -6- 本紙張尺度細中®國家鮮（CNS)A4絲X 297 0 ) 550262 A7 B7 五、發明說明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -NR6R7、全氟烷基、低碳烷基或被-OR8及/或-NR6R7取代 之低碳燒基； R4爲氫、低碳烷基（視情況被一或多個-OR5、-COOR8、-COR8、_CONR8R9、-NR6R7、環烷基、雜環、-CN、-N02、-S02R8及-S02NR8R9取代）、環烷基（視情況被一或多個-OR5 、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、低碳烷基、雜環、-CN、-N02、-S02R8及-SC^NRSR9取代）或雜環（視情況被一或 多個-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、低碳烷基 、環烷基、-CN、-N02、-S02R8 及-S02NR8R9 取代）； R5爲氫、-COR8、-CONR8R9、低碳烷基，或被一或多個-0R9、-NR9R1()、-N(COR9)R1G、_COR9、_CONR9R1()及-COOR9 取 代之低破燒基； R6 與 R7各獨立爲氫、-COR8、-COOR8、·CONR8!?9、-S02R8、 -S02NR8R9、低碳烷基（視情況被一或多個-0115、-1^8119、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-CN、·Ν02、-S02R8、-S02NR8R9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代）、環烷基（視情況被一或多個-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低碳烷基、雜環、-CN、-N02、-S02R8 及-S02NR8R9取代）、雜環（視情況被一或多個-OR5、-COOR8、 COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低碳烷基、環烷基、-CN、-N02 、-S02R8及-S02NR8R9取代）、芳基（視情況被一或多個-OR5、 -COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低碳烷基、雜環、-CN 、-N02、-S02R8及-S02NR8R9取代）或雜芳基（視情況可被一 或多個 _0R5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低碳烷 基、雜環、-CN、_N02、_S02R8 及 ^(^ΝΕ8^9取代）；或 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 __B7____ 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R6與R7各獨立爲環烷基（視情況被一或多個-OR5、-COOR8 、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低碳烷基、雜環、-CN、-N02 、-S02R8及-S02NR8R9取代）、雜環（視情況被一或多個-OR5 、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低碳烷基、環烷基 、-CN、-no2、_so2r8 及-so2nr8r9取代）、芳基（視情況被一 或多個-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、_NR8R9、低碳烷 基、環烷基、雜環、-CN、-N02、-S02R8及-S02NR8R9取代） 或雜芳基（視情況可被一或多個_〇义5、-〇〇〇118、-(：〇118、-CONR8R9、-NR8R9、低碳烷基、環烷基、雜環、-CN、-no2 、-S02R8及-S02NR8R9取代）；或者，-NR6R7形成具有3至7 個原子之環，該環視情況包含一或多個其他雜原子，且視 情況被一或多個低碳烷基、-OR5、-COR8、-COOR8、 CONR8R9及-NR5R9取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8爲氫、低碳烷基（視情況被一或多個環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、-OR9、-NR9R10及-N(COR9)R1G取代）、芳基（視 情況被一或多個-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR1()R9、_ NR1GR9、低碳烷基、環烷基、雜環、-CN、-N02、-S02R9及一 SO2NR1 0R9取代）、雜芳基（視情況被一或多個-OR9、-COOR9 、_COR9、-CONR1GR9、-NR1GR9、低碳烷基、環烷基、雜環 、-CN、-no2、-so2r9 及-SO2NR10R9取代）、環烷基（視情況 被一或多個-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、 低碳烷基、雜環、_CN、-no2、-so2r9及-so2nr1()r9取代）或 雜環（視情況被一或多個-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9 、-NR1gR9、低破烷基、環烷基、-CN、·Ν02、-S〇2R9及- _-8-________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 55〇262
、發明說明（6) so2NR1GR9取代）； R9與R1 Q係獨立爲氫或低碳烷基； X爲=N-、C(R5)_或=C(C00r8)-;及3爲一個選用键結。 本發明亦針對下式化合物：
丨丨----------羲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R、R3及X均具有如上文關於式〗所提供之相同意義 ，及其中b爲裱烷基（視情況被一或多個_〇RS、_概6仗7、低碳烷基 、雜環、-C0R4、-C00R4、-C〇nr6r7、CN、_N〇2 …s〇2R4、 -s〇2Nr6R7及鹵素取代）；或b馬雜環（視情況被一或多個-〇R5、_遣0]^、低碳烷基、 環烷基、-C0R4、-C00R4、c〇nr6r7、CN、碼、_s〇2r4、 -S02NR6R7及鹵素取代）。 本發明係進一步針對醫藥組合物，其包含藥學上有效量t任何一或多種上述化合物，及藥學上可接受之載劑或賦 形劑。本發明亦針對一種治療固體腫瘤，特別是***或結腸腫 二之方去’其方式是對需要此種治療之人類病患投予有效 κ式I或Π化合物、其鹽及/或前體藥物。
訂---------線J _ If I ϋ ϋ I ϋ ϋ I · 本紙張尺巧用中關冢標準（⑶“規格（2iq χ 297 ^餐）---- 550262 A7 __ B7 五、發明說明（7) 於本文中使用時，下述術語係具有下述定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •'芳基”意謂具有5至10個原子且包含1或2個環之芳族基 團。芳基之實例包括苯基與1-或2-荅基。 環燒基'’意謂含有3至8個原子之非芳族、部份或完全飽 和之環狀脂族煙基。環燒基之實例包括環丙基、環戊基及 環己基。 有政里总謂至少一種式I或式Π化合物，或其藥學上可 接受之鹽、前體藥物或新陳代謝產物，顯著地抑制人類腫 瘤細胞，包括人類腫瘤細胞系之增殖及/或防止分化之量。 "鹵素”意謂氟、氯、溴或硤。 π雜芳基”爲具有5至10個原子，1或2個環及含有一或多 個雜原子之芳族基團。雜芳基之實例爲、3_或4_吡啶基 ’四唑基’崎二峻基，吡畊基，ρ奎琳基，峨洛基及咪唑基。 π雜原子”意謂選自Ν、0及S之原子。 雜環ff意謂3-至10-員非芳族、部份或完全飽和之烴基， 譬如四氫喹啉基，其含有一或兩個環，及至少一個雜原子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _’忙5 〇 ’係指抑制50%特定度量活性所需要之特定4_烯基或 4-決基氧化啕噪之濃度。ic5 〇可按特別是在下文實例130中 所述進行度量。 •’低碳燒基”表示直鏈或分枝狀飽和脂族烴基，具有1至6 個’板佳爲1至4個碳原子。典型低碳烷基包括甲基、乙基 、丙基、異丙基、丁基、第三_ 丁基、2_ 丁基、戊基、己 基等。 ’’藥學上可接受之鹽"係指習用酸加成鹽或鹼加成鹽，其 ^_ -10- 本紙張尺度適用肀國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 550262
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係保持式I或式π化合物之4：撕古 Α 炙生物有效性與性質，且製自適各 播母性有機或無機酸，或有機 田 啊及鹆機鹼。鉍加成鹽實 括衍生/無機酸者，譬如鹽酸、氫漠酸、氫碘酸、硫酸、 基績酸、轉酸及硝酸，及衍生自有機酸者，孽如對_甲 苯續酸、柳酸、甲燒績酸、草酸、琥拍酸、擰檬酸、#果 酸、乳酸、反丁晞二酸等。驗加成鹽之實例，包括衍生自 銨、」甲、納及四級按之氳氧化物者，例如氯氧化四甲基按。 ，，藥學上可接受”，譬如藥學上可接受之載劑、賦形劑、 前體藥物等’係意謂藥理學上可接受，且對於服用該特定 化合物之病患實質上無毒性。 具醫藥活性之新陳代謝產物"係意謂藥學上可接受且有 效之式I或式π化合物之新陳代謝產物。 箾體藥物係指一種化合物，其可在生理學條件下或藉 溶劑分解而轉化成任何式〗或式Π化合物，或轉化成式I或 式π化合物之藥學上可接受之鹽。前體藥物在投予病患時 可以是不活性的，但於活體内轉化成活性式I或式π化合物。 f’經取代’’，例如在經取代之烷基中時，係意謂取代作用 可發生在一或多個位置上，而除非另有指出，否則在各取 代位置處之取代基，係獨立選自所指定之選擇。 在式I化合物之一個較佳具體實施例中，Rl爲_C〇R4、低 碳垸基（視情況被一或多個-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、 -CONR6R7、-NO】、環貌基及雜環取代）、環燒基（視情況被 一或多個-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-N02 、低碳烷基、雜環取代）或雜環（視情況被一或多個-OR4 κ- ΐΐ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . ' --------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} n Ml n . 550262 A7 B7 五、發明說明（9) NR6R7、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-N02、低碳烷基及環 燒基取代）。 尤佳基團R1爲低碳坑基’被一或多個以下基團取代，經 基、瘦基、低碳燒氧談基、胺甲酿基、胺基、低碳燒胺基 、二低碳烷胺基、苯基-低碳烷胺基、低碳烷氧羰基胺基 、羥基-低碳烷胺基、低碳烷醯基胺基、胺甲醯基氧基、 低碳燒基胺曱酸基氧基、赚基、嗎福淋基、六氫p比淀基、 羥基四氫吡咯基、低碳烷基磺醯基胺基及低碳烷基-苯磺 醯胺基。其他尤佳基團R1爲羥基環烷基、羥基-四氫哌喃 基、四氮p比洛基、經基四氯p比洛基或幾基六氯p比淀基。 在式I化合物之另一個較佳具體實施例中，R2爲氫、-〇R4 、-N02、-NE6!?7、鹵素、全氟烷基、低碳烷基，或被-〇R8 及/或NR6R7取代之低碳烷基； 在式I化合物之另一個較佳具體實施例中，R3爲氫、_〇R4 、-NR6E7、低碳烷基，或被-OR8及/或-NR6R7取代之低碳 烷基。 在式I化合物之另一個較佳具體實施例中，R4爲氫、低碳 烷基，或被-NR6R7、-OR5、-COOR8、_COR8 及 / 或-CONR8R9 取代之低碳烷基。 在式I化合物之另一個較佳具體實施例中，R5爲氫、-COR8、-CONR8R9或低碳烷基。 在式I化合物之另一個較佳具體實施例中，R5與R7各獨立 爲氫、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-S02R8、低碳烷基，或 被OR5及/或-NR8R9取代之低碳烷基；或者，-NR6R7形成具 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) — ---‘----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 ___B7__ 五、發明說明（1〇) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 有3至7個原子之環，該環視情況包含一或多個其他雜原子 ，且視情況被包括一或多個-OR5與-NR5R9之基團取代。 在式Ϊ化合物之另一個較佳具體實施例中，R8爲氫、低碳 燒基，或被芳基、雜芳基、-OR9、及/或_ N(COR9)R1G取代之低碳烷基。 在式I化合物之另一個較佳具體實施例中，X爲=CR5 -或 =N-，及na"爲一個鍵結。 下列爲較佳式I化合物之實例·· (Z)-l，3_二氫斗(6-羥基-1·己炔基）-3_[(3-甲氧基-1H·吡咯-2-基）亞 甲基]-2H-吲哚-2-酮（A)， (Z)-l，3-二氫斗(5-羥基小戊炔基）-3·[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞 甲基]-2Η-吲哚_2-酮（Β)， (Z)-l，3-二氫斗(4_羥基小丁炔基）-3-[(3-甲氧基-1Η_吡咯-2-基）亞 甲基]-2H-吲哚_2_酮（C), 消旋_(Ζ)-1，3-二氫·4-(3羥基_3_甲基小戊块基）_3-[(3·甲氧基·1Η_ 吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮（D)， (Z)-l，3-二氫-4-(3-羥基-3_甲基-1·丁炔基）-3-[(3_甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-峭哚-2-酮（L)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Z)-l，3-二氫·4-[(1-羥基環己基）乙炔基]-3-[(3_甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（Μ)， 消旋-(Z)-l，3_二氫4-(3•羥基-3-甲基-1-己炔基）-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η_β丨哚-2-酮（Ν)， 消旋-(Ζ)·1，3-二氫-4-(3,5-二甲基-3-羥基小己炔基）各[(3-甲氧基 -m-峨洛-2-基）亞甲基]-2H-沔丨嗓-2-酮（0)， ____-13- _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11) (R) -(Z)-1，3·二氫-4_(3-羥基小辛炔基）_3-[(3_甲氧基_1H_吡咯-2-基） 亞甲基]-2H-W哚-2-酮（P)， 消旋-(Z)-l，3-二氫斗(3-羥基小辛炔基）-3_[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-Θ丨哚-2-酮（Q)， 消旋-(Z)-l，3-二氫_4_(3_羥基-1-戊炔基）-3_[(3_甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮（R)， (Z)-l，3-二氫·4_[3_(2-羥乙氧基）小丙炔基]-3-[(3-甲氧基_1Η-吡咯 -2-基）亞甲基]-2Η-峭哚-2-酮（S)， (S) -(Z)_1，3-二氫-4-(3-羥基 _1-辛炔基 >3_[(3_ 甲氧基-1Η-吡咯-2-基） 亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（U)， (Z)-l，3-二氯-4-(3-¾基-1-丙块基）-3-[(3-甲氧基-1H-P比洛-2-基）亞 甲基]-2H-啕哚_2_酮（Y)，及 (Z)-l，3-二氫4-[(1-羥基環戊基）乙炔基]-3-[(3-甲氧基-111_吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（AA)。 下列爲其他較佳式I化合物之實例： (Z)-6-[2,3_二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1H-口5丨哚-4-基]-5-己炔酸甲酯（E)， (Z)-5-[2,3-二氫-3_[(3-甲氧基_1H_吡咯-2-基）亞甲基]-2_酮基-1H-4丨哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯（F)， (Z)-6-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-111_吡咯-2_基）亞甲基]-2-酮基-1H-W嗓-4-基]-5-己块酸（G)， (Ζ)-5-[2,3·二氫_3_[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基·1Η- 丨嗓-4_基]-4-戊块酸（Η)， (Ζ)-5_[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η- -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---一---_----------------訂---------線丨泰 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（12) 峭哚-4-基]-4-戊炔酸鈉鹽①， (Z)-5〇二氫-3·[(3_甲氧基_1H-吡咯_2_基）亞甲基]-2-酮基_1乩 口5丨嗓-4·基]-4-戊块酿胺（J), (Ζ)各[2,3-二氫-3·[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基_1Η-4丨哚-4-基]-5-己炔醯胺（Κ)， (Ζ)-[3-[2,3_二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η_ ㈣哚-4-基]-2-丙炔基]丙烷二酸二甲基酯（V)，及 (Ζ)-[3-[2,3_二氫_3-[(3·甲氧基-1Η·吡咯_2-基）亞甲基]_2_酮基-1Η- ▽弓I嗓-4-基]丙块基]丙燒二酸（W)。 下列爲其他較佳式I化合物之實例： (Ζ)·1>二氫冬(3-羥基小丙炔基）各[(3-甲氧基·1Η-吡咯_2_基）亞 甲基]-5-硝基-2Η-啕哚-2-酮（Ζ)， (Ζ)-5-胺基_1，3_二氫-4-(3-羥基小丙炔基）-3·[(3-甲氧基-ΙΗ-吡咯-1基）亞甲基]-2HW丨哚-2-酮（ΒΒ)， (Ζ)·Ν-[2,3-二氫-3_[(3_甲氧基-1Η-吡咯-2_基）亞甲基]_2_酮基-4_(3-羥基-1-丙炔基）-1Η·啕哚_5-基]-2_嘧吩乙醯胺（CC)，及 (Ζ)-Ν_[2,3_二氫-4_(3_羥基-1·丙炔基）-3_[(3-甲氧基-1Η-吡咯冬基) 亞甲基]-2-酮基-1Η-啕哚-5-基]冬吡啶羧醯胺（DD)。 下列爲其他較佳式I化合物之實例： (Ζ)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基_1Η-^ ρ各_2_基）亞甲基]-5-硝基-2-酉同 基-1HW丨哚-4-基]_4_戊炔酸甲酯（ΕΕ)， (Ζ)-5-[5-胺基_2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-lH-p比略-2·基）亞甲基]-2-嗣 基-1Η-吲哚斗基]-4_戊炔酸甲酯（FF)， (Ζ)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1Η4 咯-2_基）亞甲基]-2.基 _5-[(2- -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) — ---Ίιιί — —— — — — · I I I I I I I ^ « — — — — — — I— 1▲ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 55〇262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 1、發明說明（13) p塞吩基乙酿基）胺基]-1Η-<嗓-4-基]-4-戊块酸甲g旨（GG)，及 (Z)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基 _1Η-吡咯 _2_基）亞甲基]-2-酮基-5-[(2-p塞吩基乙醯基）胺基]-1H-吲嗓-4-基]_4_戊块酸（ΠΗ)。 下列爲其他較佳式I化合物之實例： (Z)4<3-胺基小丙炔基）-i，3-二氫各[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞 甲基]-2Η_Θ|嗓·2-_三氟醋酸鹽（Π)， (Z)-l，3-二氫-3-[(3-甲氧基_1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-4_[3_(Ν_甲胺基) -1-丙炔基]-2Η-吲哚酮三氟醋酸鹽（JJ)， (Z)-l，3-二氫-3_[(3·甲氧基_1Η_峨洛-2·基）亞甲基]_4-[3-(Ν-苯基甲 胺基）-1-丙炔基]-2Η·吲哚-2·酮（ΚΚ)， (Z)-[3_[2,3_二氫 _3_[(3_ 甲氧基-1H-P比洛 _2_基）亞甲基]_2__ 基 _1Η· 吲哚-4-基]-2-丙炔基]胺甲基酸甲酯（LL)， (Ζ)-胺甲基酸3-[2,3_二氫_3_[(3·甲氧基-1Η_吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-2_丙炔酯（ΜΜ)，及 (Ζ)-Ν_甲基胺甲基酸3_[2,3_二氫各[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞 甲基]-2-嗣基丨噪-4-基]-2-丙決@旨（ΝΝ)。 下列爲其他較佳式I化合物之實例： 消旋-(Z)-l，3-二氫-5_氟基-4-(3-羥基-1-戊块基）-3_[(4·甲基咪 唑-5-基）亞甲基]·2Η_峭哚_2_酮（00)， 消旋-(Ζ)-1，3·一風-4_(3_起基-1-戊块基）-3-[(4_甲基_1Η_味峻-5-基） 亞甲基]-5-硝基_2Η_啕哚_2·酮（ΡΡ)， (Z)_l，3_二氳-5-氟基-4_(3-經基-1-丙块基）_3-[(4-甲基-1Η_咪岭_5_ 基）亞甲基]_2Η_4丨哚-2-酮三氟醋酸鹽（QQ)， (Z)-l，3_二氫-5-氟基 _4-[3-(Ν-甲胺基）-1-丙炔:基]-3-[(4-甲基-1Η-咪 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） > . --------訂---------線—▲ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 __B7_____ 五、發明說明（14) 唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（RR)， 消旋-(Z)-l，3-二氫-5_氟基-4-(4-¾基-1-戊块基）-3-[(4_甲基-1H-咪 唑-5-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮三氟醋酸鹽（TT), (Z)-l，3_二氫·4-[3-(Ν，Ν·二甲胺基）-1-丙块基]_5·氟基 _3-[(4-甲基-1H-咪唑_5_基）亞甲基]-2H-啕哚-2·酮（UU), (Ζ)-4-[3·胺基-3-甲基-1-丁 块基]-1,3-二氫-5-氟基 _3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2Η_峭哚-2-酮（W)， (Ζ)-胺甲基酸3-[2,3-二氫_3_[(4_甲基-1Η-咪唑基）亞甲基]·5-氟 基-2-酮基-1Η-吲哚_4_基]-2-丙炔酯（WW)， (Z)-l，3-二氫；氟基-3_[(4_甲基-1Η_咪唑：基）亞甲基]-4_[3-(4-嗎 福琳基）-1-丙块基]丨嗓-2-顚1 (XX)， (Ζ)-[3·[2,3-二氫_5_氟基_3_[(4·甲基_1H_咪唑基）亞甲基]_2酮 基-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]胺曱基酸甲酯（γγ)， (2)-[3_[5_氟基-2,3_二氫《·3·[(4_甲基_1H_咪峻_5_基）亞甲基]_2·酮 基-1H-吲哚-4-基]-2_丙炔基]脲（ZZ)， 消旋-(Z)-2-(乙醯胺基）_5_[5_氟基_2,3·二氫_3_[(4_甲基-1H•咪唑-5-基）亞甲基]酮基-1H-啕哚-4-基H-戊炔酸乙酯（AAA)， (Z)-4-[3_(N，N-二乙胺基）_1_丙炔基]-I，3-二氫；氟基各[(4_甲基_ 1H-咪唑_5-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（BBB)， (Z)-4_[3_胺基-3_乙基-1·戊块基]-1，3-二氫-5-氟基-3-[(4_甲基-1H-咪唑基）亞甲基]-2H-峭哚-2-酮（CCC)， (Z)-[3-[2,3-二氫_5_氟基_3_[(4_甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]_2-酮 基-1H-吲哚_4_基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]胺甲基酸甲酯（DDD)， N_[3-[2,3-二氫_5_氟基-3-(5-甲基-3H-咪峻冰基-亞甲基）-2-酮基- _ _17_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 " "" --,-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ϋ ϋ ϋ β— ϋ ϋ ι 550262 A7 _B7__ i、發明說明（15) 1H-啕哚-4-基]-丙-2-块基]-乙醯胺（EEE)，及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Z)-l，3-二氫-5-氟基-3_[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-4-[3·(1-六 氫吡啶基）-1_丙炔基-2Η-吲哚-2-酮（FFF)。 下列爲根據本發明之其他較佳化合物之實例： 3-[2,3-二氫-(Ζ)-3-[(1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1H-W 哚-4-基]-(Ε)-2-丙烯酸甲酯（GGG)， 3-[2,3-二氫（Ζ)-3-[(3-甲氧基-1Η_吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚冰基]-(Ε)·2_丙烯酸甲酯（ΗΗΗ)， 1，3-二氫_4_(3_羥基-丙烯基）-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基] -吲嗓-2-酮（ΙΠ), U-二氫冬(4-羥基-丁小烯基）_3-[(3·甲氧基_1Η-吡咯·2_基）亞甲 基;Η1 哚-2-酮（JJJ)， (R) _(Z)_1，3-二氫-5-氟基-4·(4·羥基小戊炔基）-3-[(4-甲基-1Η-咪唑 -5-基）亞甲基]-2HWI 哚-2-酮（ΚΚΚ)， (S) -(Z)-1，3-二氫-5-氟基-4-(4-羥基-1_戊炔基）_3-[(4-甲基-1Η-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（LLL)， 消旋_(Z)-1，3-二氫-5_氟基斗(3_羥基-1-戊炔基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-W哚-2-酮（MMM)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 消旋-(Z)-l，3_二氫氟基-4-(3_羥基小戊炔基）-3-[(111_吡咯I基） 亞甲基]-2Η-沔丨哚-2-酮（ΝΝΝ), (Z)-l，3-二氫-5-氟基 _4_[3_(Ν-甲胺基）_1·丙炔基]_3_[(1Η_吡咯-2-基） 亞甲基]-2H-4I 嗓·2-酮（000)， (Ζ)·1，3-二氫-5-氟基-4_[3-(Ν-甲胺基）-1-丙炔基]·3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]_2Η-吲哚-2-酮（ΡΡΡ)， _ _ -18-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 --- B7 五、發明說明（16) (Z)-l，3·二氫-5-氟基甲胺基）小丙炔基]-3·[(3_甲氧基-1H_ 叶匕p各_2_基）亞甲基]_2H-<嗓·2__鹽酸鹽（QQQ)， (R)-(Z)_1，3_:氫氟基冰(3邊基小丁炔基）_\[(4_甲基·m_咪唑 5-基）亞甲基]-2Η-Θ丨嗓-2-晒I (rrr)， (R) -(Z)-l，3c氫-5-氟基-4·(4_羥基_；!_戊炔基）_3·[(3_甲氧基_1&吡 哈-2-基）亞甲基]-2Η_吲嗓·2-酉同（SSS)， (Ζ)-5-[2,3-二氫-5_氟基-3-[(3-甲氧基-1Η_吡咯-2-基）亞甲基]_2-酮 基-ΙΗ-Μ卜朵-4·-基]«4-戊块酸甲酉旨（τττ)， (冗)_1，3-二氫_5·氟基_4_[(μ羥基環戊基）乙炔基]_3_[(3·甲氧基_ 1Η-峨洛l基）亞甲基]_2Η-吲嗓_2_酮（υυυ)， (S) -(Z)-1，3-二氫-5-氟基_4_(4_羥基小戊块基）-3-[(3_甲氧基_1Η-吡 洛-2-基）亞甲基]_2H_p?丨11 朵-2-酉同（WV)， ⑻切-1，3_二氫_5·氟基_4_(3_羥基小丁炔基）·3_[(3_甲氧基_m•吡 咯冬基）亞甲基]-m-吲哚冬酮（WWW)， (S)-(Z)-1，3^氫-5-氟基冰(3_羥基丁炔基>3-[(3_甲氧基_m吡 咯冬基）亞甲基]-2H-吲哚-2_酮（XXX)， (s)-(z)-i，3·二氫 _5_ 氟基 _4_(3_羥基+丁块基）_3_[(4·甲基-1H咪唑-5-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（γγγ)， (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[(4-羥基-四氫哌喃4-基）乙炔基]-3-[(3-甲 氧基-1H-吡洛·2_基）亞甲基]-2Η_β丨哚·2·酮（ZZZ)， (ζ)·ι，3_二氫_4-[(4_羥基-四氫旅喃冬基）乙炔基]_3_[(3_甲氧基_ 1Η-吡咯-2_基)亞甲基]_5_硝基_2Η_吲哚-2_酮(ΑΑΑΑ)， (S)-(Z)_1，3-二氫-5·氟基 _3·[(3-甲氧基 比咯 _2_基）亞甲基]_4-[( 四氫峨洛-2-基）乙块基]·2Η-Θ丨嘴-2-酮（ΒΒΒΒ)， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .丨丨.-----------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂· — ！111- ^^ — — — — — — —--- I I Γ--I I I I---- 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17 ⑻-(Z)-1，3·二氫·5_氟基_3_[(3_甲氧基-m-吡咯冬基）亞甲基]-4-[( 四氫峨咯_2·基）乙炔基]-2H_吲哚_2·酮鹽酸鹽（CCCC)， (R)-(Z)_1，3_二氫-5·氟基·3_[(3-甲氧基-1Η-吡咯·2_基）亞甲基]-4·[( 四氫峨咯_2_基）乙炔基]-2Η-啕哚-2·酮（DDDD)， (Ζ)-3_[(4_乙醯基_ιη-吡咯-2_基）亞甲基]-1，3·二氫_5_氟基-4_[(4-幾基-四氫哌喃-4·基）乙炔基]-2Η4丨哚-2-酮(ΕΕΕΕ)， (R)_(Z)_4-(3·胺基-4·羥基 _1_丁炔基）·ΐ，3-二氫·5_ 氟基 _3-[(3-甲氧 基-1Η_吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚·2·酮（FFFF)， (R) _(ZH，3·二氫_5_氟基斗[3_(3_羥基-四氫吡咯-1-基）小丙块基]-H(3·甲氧基·1Η_吡咯_2_基）亞甲基]-：2Η·峭哚·2_酮（GGGG)， (S) -(Z：HK3-胺基斗羥基-1-丁炔基）-1，3-二氫-5-氟基_3-[(3-甲氧 基-1H_吡咯-2-基）亞甲基]-2H·吲哚-2-酮（HHHH)， (Ζ)-3-[(4-乙醯基 _111_吡咯·2·基）亞甲基]-1，3-二氫·5_氟基-4-[3-(Ν· 甲胺基）小丙炔基]-2Η·峭哚-2-酮（ΠΠ)， (Ζ)-3-[(4-乙醯基-1Η_吡咯_2·基）亞甲基]-1，3·二氫-5-氟基4-[3-(N-甲胺基）·1-丙炔基]_2Η·啕哚-2-酮鹽酸鹽（JJJJ)， (S)-(Z)-1，3_二氫氟基-4-[3-(3_輕基-四氫峨哈-1-基）_1_丙块基]-3·[(3_甲氧基_1H-吡咯冬基）亞甲基]·2Η』3丨哚-2-酮（KKKK)， 消旋-(Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]_1，3_二氫-5_氟基· 4-[(3-羶基-四氫吡咯-3_基）乙炔基]-2H_吲哚-2-酮（LLLL)， 消旋-(Z)-3-[(4·乙醯基-1H-吡咯_2·基）亞甲基]-1，3-二氫_5_氟基-4-[(3-羥基-四氫吡咯-3-基）乙炔基]-2HW丨哚-2-酮鹽酸鹽（MMMM)， (Z)-l，3_二氳氟基-4-[(2S，4R)-(4-羥基_四氫吡咯_2_基)_乙炔基]-3-[(3·甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNN)， _-20-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ n n ^^1 ϋ ϋ I ϋ ϋ · — ϋ ϋ_ n ϋ —-1 ϋ 蜃 W ΜΗ ΜΜ Η·· ΒΜ ^^赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 i、發明說明（18 ) (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[(2S，4R)-(4_羥基-四氫吡咯_2·基）-乙炔基]-3_[(3-甲氧基-1H-吡咯-2_基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（〇〇〇〇), (Z)-l，3-二氫-5-氟基冰[(4-藉基·六氫ρ比淀·4_基）_乙決基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-峭哚-2-酮鹽酸鹽（PPPP)， (Z)-4-[(3R，4R)-3-胺基 _4_羥基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟基-3-[(3-甲 氧基-1H·吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（QQQQ)， (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[(2S，4S)-(4-羥基-四氫吡咯-2-基）-乙炔基]-HO甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-4丨哚-2-酮（RRRR)， (R) -(Z)-1，3-二氫-5-氟基-4-[4-羥基-3-甲胺基-1-丁炔基]-3-[(3-甲 氧基-1H-吡咯·2_基）亞甲基]-2H_啕哚-2-酮（SSSS)， (Z)_4_[(3S，4S，5R)-4_胺基 _3,5_二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟基-3-[(3_甲氧基-1H_吡咯-；2-基）亞甲基]-2H，哚-2-酮（ΤΤΤΤ)， (Z)-4-[(3R，4S，5R)-4-胺基-3,5·二羥基-1-己块基]-1，3-二氫 _5_氟基-H(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（UUUU)， 消旋-(Ζ)-1，3·二氫-5-氟基冰[(3-¾基-四氫p比洛-3-基）乙块基]-3-[(3-甲氧基_1H_吡咯-2-基）亞甲基]-2H，哚_2_酮鹽酸鹽（VWV), (Z)-l，3-二氫-4-(3-乙胺基-1-丙炔基）-5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡 咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（WWWW)， (S) -(Z)_3-[(4_ 乙醯基-ΐΗ·ρ比洛 _2_基）亞甲基]-i，3-二氫-5-氟基-4-[( 四氫吡咯-2-基）乙块基]-2H-峭哚-2-酮（XXXX)， (S)-(Z)-H(4-乙醯基_111_吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基-4·[( 四氫ρ比洛-2-基）乙块基]-2Η-吲嗓-2-酉同鹽酸鹽（ΥΥΥΥ)， (Z)-H(4-乙醯基-1Η-吡咯·2_基）亞甲基]_ΐ，3·二氫-5-氟基-4-[(2S,4R>(4-羥基-四氫吡咯-2-基）乙炔基]-2ΕΜ丨哚-2-酮（ΖΖΖΖ), -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %
訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 ^ B7 五、發明說明（19) (Z)-3-[(4-乙醯基_1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基-4-[(2S，4R)-(4-羥基-四氫吡咯-2-基）乙炔基]-2H-W哚-2-酮鹽酸鹽 (AAAAA)， (Z)-3-[(4-乙酿基-111-峨洛-2-基）亞甲基]_1，3_二氫-4_[(3_乙胺基）-1-丙炔基]-5-氟基-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（BBBBB)， (Z)-3_[(4-乙醯基_1H-吡咯-2-基）亞甲基]_1，3_二氫_5_氟基-4-[(4_ 羥基-六氫吡啶-4-基）乙炔基]-2H-啕哚-2-酮鹽酸鹽（CCCCC)， (S)-(Z)-1，3_二氫-5_ 氟基 _4_[3·甲胺基 _4_羥基 _1·丁 炔基]-3_[(3-甲 氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]_2H-吲哚·2_酮（DDDDD)， (Ζ)-5_[[4·(3-乙胺基丙-1-块基）·5-氟基_2_酮基-1，2-二氫·亞β卜朵-3-基]甲基H-甲基-1H-吡咯-3_羧酸乙酯鹽酸鹽（EEEEE)， (Z)-l，3-二氫 _5_氟基 _4-[(3R，4R)-4·羥基-3_甲胺基小戊炔基]_3·[(3-甲氧基-lH-p比洛-2_基）亞甲基]-2Η-吲嗓-2-酮（FFFFF)， (Z)-l，3-二氫·5_氟基 _4-[(3R，4R)-4-羥基-3_甲胺基小戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2_基）亞甲基]-2Η·吲哚·2-酮鹽酸鹽（GGGGG)， (Z)-N-[3_[5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]酮基-2,3-二氫-1H-吲哚_4_基]丙-2-炔基]_4-甲基_苯磺醯胺（jjhhhh)， (Z)-N-[3_[5_氟基_3_[(3_甲氧基_1H_吡咯-2-基）亞甲基]_2_酮基_2,3_ 二氫-1Η-Θ卜朵-4_基]-丙-2-块基]甲垸續酸胺(ττπτ) (S)-(Z)-5-[[5-氟基-2-S同基-4·[(四氫p比卩各-2-基）乙块基]_1，2_二氫- 亞Θ卜朵-θ-基]甲基]_4_甲基-llKb哈-3_幾酸乙酯（jjjjj)， (S)-(Z)-5-[[5-氟基-2·酉同基-4-[(四氫p比p各基）乙炔基]-l，2-二氫· 亞十朵各基]甲基]-4_甲基-1H-吡咯_3邊酸乙酯鹽酸鹽（JQQQQQ, (Z)-l，3·二氫叫坪瓜呵^-二羥基氺乙胺基小己炔基^氟 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------'---------------訂---------1 泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ ϋ ϋ n I n ϋ I 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（20 ) 基·3-[(3-甲氧基-1H-吡咯_2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（LLLLL)， (R)-(Z)-1，3-二氫-4-[(5-乙胺基-6-甲基）·6Η·哌喃-2_基]-5-氟基 _3_ [(3_甲氧基·1Η_吡咯_2·基）亞甲基）]·2Η·吲哚-2_酮（ΜΜΜΜΜ)， (Z)-l，3-二氫 _4-[(3S，4S，5R)-3,5·: #呈基·4_ 乙胺基-1-己块基]-5-氟 基_3-[(3·甲氧基-1Η-吡咯·2·基）亞甲基]-2Η·Θ丨哚·2_酮（ΝΝΝΝΝ)， 消旋-(Ζ)-1，3_ —鼠-5-氣基-4-[3-(2_每基丙胺基）-l-丙块基]-3-[(3· 甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-啕哚-2_酮鹽酸鹽（〇〇〇〇〇)， 消旋-(Ζ)-3-[(4_乙醯基_1Η·吡咯_2_基）亞甲基]_1，3_二氫-5-氟基-4-[3-(2-#垔基-丙胺基）小丙块基]·2Η·4丨嗓-2-酮鹽酸鹽（ΡΡΡΡΡ)， (Ζ)·Η(4_ 乙醯基 _1Η·吡咯 _2·基）亞甲基]_1，3_二氫 _4_[(3R，4S，5R)· 3,5-二羥基_4_乙胺基-1-己炔基]_5_氟基_2Η_Θ丨哚-2-酮（QQQQQ)， (R)_(Z)_3_[(4·乙醯基 _1Η-ρ比洛·2_基）亞甲基]_ι，3_二氫 _4·[(5·乙胺 基·6-甲基）·6Η·^派喃·2_基]·5_氟基_2Η-吲嗓_2酮（RRRRR)， (Ζ)_3_[(4_ 乙醯基-1Η-峨咯 _2_基）亞甲基]_4_[(3R，4S，5R)冰胺基·3,5_ 一《基-1-己块基]_1，3_二氫氟基_2Η_吲嗓_2_酮（SSSSS)，及 (ζ)_3-[(4-乙酸基-m-峨咯_2_基）亞甲基胺基-3,5_ 一 #望基-1-己決基]-1，3·二氫-5-氟基·2Η·β丨嗓-2-酮（ΤΤΤΤΤ)。 於本文中所揭示及被上文諸式所涵蓋之化合物，可顯示 互交異構現象或結構異構現象。本發明意欲涵蓋此等化合 物之任何互變異構或結構異構形式，或此等形式之混合物 ，且不限於在上文畫出之化學式内所使用之任一種互變異 構或結構異構形式。 m本發明化合七之合成 本發明化合物可藉此項技藝中已知之方法製備。用以合 ------------丨丨 ------訂---I-----1▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23 550262 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21) 成此等化合物之適當方法，係提供於實例中 此等化合物可根據下述合成圖式製備： 一般步驟1
0 + Η
0 2 其中A = Br或Ι，Χ = Ν或C 一般步驟2 R3 R1 ill 4
其中A = Br或I，X = N或C 一般步驟3 R1 〇3
Η 般而言 R3
3
R3
Η -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ---·---'---------------訂---------線—秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ - 550262
五、發明說明（22) 般步驟4
其中 A = Br 或 I，X = N 或 C，Z = H，B(OR9)2，或 SnBu3 一般步驟4b R3
X 3 催化劑， Et3N，DMF加熱
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A = Br 或 I, X = N 或 C，Z = H，B(〇R9 )2 或 SnBu3 化合物1，2, 4, 5及6可得自商業來源，或藉此項技藝中已 知之方法合成。 組合物/配方 在一替代具體實施例中，本發明係針對醫藥組合物，其 包含至少一種式I或式Π化合物或其前體藥物，或式〗或式 Π化合物或此種化合物之前體藥物之藥學上可接受之趟。 此等醫藥組合物可以口服方式投藥 々八仅头，例如呈片劑、塗層 片劑、糖衣鍵、硬或軟明膠膠囊'溶液、乳化液或懸浮液 可以直腸方式投藥’例如呈栓劑形式，或以 非經腸方式投藥，例如呈注射溶液形式。 包含式Ϊ或式Π化合物，此種化合物之 口切 < 則體藥物或其鹽之 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -1------訂---------—泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ I ϋ ϋ ϋ n ϋ n βί ϋ ϋ t 550262
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23) 本發明醫藥組合物，可以此項技藝中已知之方式製成，例 如=用習用混合、包膠、溶解、粒化、乳化、捕獲、糖衣 叙製造或柬乾方法。此等醫藥製劑可以治療上惰性之無機 或有機载劑調配。乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石，硬 月曰酸或其鹽，可作爲片劑、塗層片劑、糖衣錠及硬明膠膠 囊之載劑使用。軟明膠膠囊之適當載劑，包括植物油、蠟 類及脂肪。依活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況 中，通常不需要載劑。用以製造溶液與糖漿之適當載劑爲 水、多元醇、蔑糖、轉化糖及葡萄糖。注射用之適當載劑 爲水、醇類、多元醇、甘油、植物油、磷脂及界面活性劑 。检劑之適當载劑爲天然或硬化油類、蠟類、脂肪及半液 體多元醇。 此等醫藥製劑亦可含有保存劑、促溶劑、安定劑、潤濕 劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用以改變滲透壓 之鹽類、緩衝劑、塗覆劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治 療上有價値之物質，包括式I或η以外之其他活性成份。 劑量 如上述，本發明之化合物可用於治療或控制細胞增殖性 病症，特別是腫瘤學病症。此等化合物及含有該化合物之 配方’特別可用於治療或控制固體腫瘤，例如***與結腸 腫瘤。 治療上有效量之根據本發明化合物，係意謂有效防止、 減輕或改善疾病徵候或延長被治療病患生存之化合物量。 治療上有效量之測定，係在此項技藝之技術範圍内。 ___ -26- 本紙張尺i適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐）'—' '— ------- - -----— — — — ——I— ---— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------- 五、發明說明（24 ) 根據本發明化合物之治療上有效量或劑量，可在寬廣範 圍内改變，且將於各特定情況中，對個別需求作調整。一 般而言，在對體重約70公斤之成人進行口服或非經腸投藥 心情#況中，日服劑量約1〇毫克至約1〇,〇〇〇毫克，較佳爲約 200笔克至約1，000亳克’應爲適當的，惟當有需要時，此 ϋ艮可以超過。此日服劑量可以單一劑量或在分離劑量中 才又藥，或對非經腸投藥而言，其可以連續灌注給予。 本發明之化合物可根據已知技術合成，例如上文提供之 般圖式。下述貫例係說明用以合成本發明化合物之較佳 方法，及其配方。 : —般合成步始物t 万法A :經由Grignard加成至醛類，製備i•烷基_2_丙炔·1•醇
— OH R-CHO + ~—~M gC I THF > ^— /
R 知適當酸（4.0耄莫耳）在3〇毫升無水四氫咬喃中之溶液， 於氬氣下，以冰浴冷卻至〇。(3。逐滴添加氯化乙块基鎂（5毫 莫耳，在THF中之0.5 Μ溶液），並將此溶液在〇°c或室溫下 攪拌1至3小時。藉由添加在水中之飽和氣化銨溶液（15毫 升）使反應淬滅，並在眞空中蒸發四氫呋喃。然後以醋酸 乙酯萃取（3 X 30毫升）殘留物，並將合併之有機萃液以硫酸 鎂乾燥，及在眞空中濃縮而產生所要之炔丙醇，將其使用 於偶合反應中，無需進一步純化。 -----27-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ ------ --------^ « — — — — —— II I泰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I 1 ϋ 1 ·ϋ —>i ai·· i_l 1^1 n i 550262 A7 B7
OH ( R
五、發明說明（25 ) 万法經由Grignard加成至醛類，製備l燒基·2_丙块小醇
R—CHO + MgCI 丁 HF — /0H ~=~<
R 將適當趁(4.0毫莫耳）在30毫升無水四μ喃中之溶液， ^氣下，以；永浴冷卻至0 °C。心高添加氯化乙炔基鎂（10 耄莫耳，在THF中之0.5M溶液），並將此溶液在〇。〇或室溫 下攪拌1至3小時。藉由添加在水中之飽和氯化銨溶液⑴ 毫升）使反應淬滅，並在眞空中蒸發四氫吱喃。然後以醋 酸乙酯萃取（3x30毫升）殘留物，並將合併之有機萃液以硫 酸鎂乾燥，及在眞空中濃縮而產生所要之炔丙醇，將其使 用於偶合反應中，無需進一步純化。 万法C :經由鈀（0)-所媒介之偶合作用，製備4•炔基氧化吲 嗓
=0 (其中X=I) 將適當4-碘基氧化吲哚（4毫莫耳）與適當炔烴（4·4毫莫耳） 在3毫升二甲基甲醯胺與3毫升三乙胺中之溶液，經由使氬 氣起泡經過此溶液15分鐘，使其脱氣。此時，添加碘化銅 (I) (16毫克’ 0.1毫莫耳）與飽催化劑（0.04毫莫耳），並將此反 .. --------^---------^ W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一—---- 550262
r R
〇 A7 B7 五、發明說明（26 ) 應於氬氣下，在60至90°C之間加熱6至96小時。於冷卻後 ，添加水（20毫升），並濾出沉澱物及乾燥。經由急驟式管 柱層析（Si〇2，230-400網目，以醋酸乙酯/己烷作爲溶劑）， 或使用逆相HPLC (使用醚乙腈/水或乙腈/水/三氟醋酸 作爲溶劑），使產物純化。 方法D:經由鈀⑼-所媒介之偶合作用，製備冬炔基氧化钊 嗓
Ό (其中X=Br) 將適當4-溴基氧化吲嗓（4毫莫耳）與適當块烴（4 4毫莫耳） 在3毫升二甲基甲醯胺與3毫升三乙胺中之溶液，經由使氬 氣起泡經過此溶液15分鐘，使其脱氣。此時，添加破化銅 (I) (16毫克，0.1毫莫耳）與鈀催化劑（〇·04亳莫耳），並將此反 應於藏虱下’在60至90 C之間加熱6至％小時^於冷卻後 ，添加水（20毫升），並濾出沉澱物及乾燥。經由急驟式管 柱層析（Si〇2，230-400網目，以醋酸乙@旨/己燒作爲溶劑）， 或使用逆相HPLC (使用醚乙腈/水或乙腈/水/三氟醋酸 作爲溶劑），使產物純化。 方法E:自羧酸製備甲酯 R-C〇2H + CH2N2 -^、 R- C02CH3 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·€ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 五、發明說明（27) 於通當竣fe (15.3毫莫耳）在乙鍵（3〇毫升）中之溶液内，添 加重氮甲垸溶液⑼毫莫耳，α47Μ，在醚中）。將此反應於 至溫下檀掉1小時，此時添加數滴醋酸。將此溶液以飽和 碳酸氫鋼洗滌（3x25毫升），並蒸發溶劑而產生所要之甲酿 ’將其使用而無需進一步純化。 方法F ··自甲酯製備羧酸 R~~〇〇2〇 Ηβ +
LiOH 1) THF, H20 2) 酸 r—c〇2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '使適當甲醋（(U4亳莫耳）溶於2毫升四氫呋喃與2毫升水 I混合物中。添加氫氧化鋰（2·8毫莫耳，20當量），並將反 應於至溫下攪拌1至24小時。蒸發四氫呋喃並添加1〇毫升 水水層以醋酸乙酯萃取（2 X 10毫升），，然後以i Ν鹽酸 ’使水層酸化至pH == 2。水層以醋酸乙酯萃取X 2〇毫升） 並和6併之有機萃液以飽和氯化鋼溶液洗滌，然後以硫 酸鎂:乾燥。接著使醋酸乙酯蒸發，並使產物自乙醇再結晶。 方法G:自羧酸製備羧醯胺 R-C02H -h BuOCOCI + H3C一 於氬氣下，使瘦酸（5·1毫莫耳）溶於20毫升無水THF中， 此時添加N_甲基嗎福啉（7.6毫莫耳，0.84毫升），接著爲氯 甲酸異丁酯（7.6毫莫耳，〇·99毫升）。將此反應於室溫下攪 拌30分鐘’然後使氨氣起泡通過反應混合物，歷經$分鐘 ’或添加適當胺。然後將反應於室溫下攪拌20分鐘至24小 時，接著藉由添加水（10毫升）使反應淬滅。然後使四氫吱 喃蒸發，並將水層以醋酸乙酯萃取（3 X 30毫升），而得羧醯 訂 線
HNRR， THF R-CONRR， 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 550262 A7
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I
I 550262 A7 B7 R—N: 〇·
R—NHC 五、發明說明（29 ) 溶液内，若必要則於其中添加THF直到完全溶解爲止，逐 滴添加AgN〇3 (1.46克，8.59毫莫耳）在Et〇H (5毫升）與水（15毫 升）之溶液。將混合物於室溫下攪拌丨小時，然後以 KCN(2,71克，41.6毫莫耳）在水（1〇毫升）中之溶液處理。於 再攪拌20分鐘後，將反應混合物以水（1〇〇毫升）稀釋，並以 EtOAc萃取（3X100毫升）。使合併之段〇觔層乾燥（MgS〇4)並 在減壓下濃縮至乾燥，而得所要之產物。 方法L :
Zn, NH4CI ch3〇h，h2〇 於硝基化合物在io〇/。水於甲醇中之溶液内，添加Zn粉與 NH：4 C1。將混合物於回流下加熱6小時，然後經過ceiite®過 濾。使濾液在眞空中濃縮。經由急驟式管柱層析（si〇2， 230-400網目，以醋酸乙酯/己烷作爲溶劑）或使用逆相 HPLC (使用醚乙腈/水或乙腈/水/三氟醋酸作爲溶劑）， 使產物純化。 方法Μ : . _ . --------^---------線丨秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ό + R-NH2 Cl
NaHC03 H2〇, THF HN — R 〇 於胺基化合物在THF與飽和NaHC03水溶液中之混合物内 ，逐滴添加氯化醯之THF溶液。將混合物在室溫下攪拌1至 10天，然後以醋酸乙酯稀釋。分離液相，並將有機溶液以 水洗滌，然後乾燥（MgS04)。經由急驟式管柱層析（si〇2， ^1 ϋ ϋ i-p« I I - -32- -ϋ -I ϋ ϋ ϋ n I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 550262 A7 B7 五、發明說明（30) 23CM00網目，以醋酸乙酯/己烷作爲溶劑）或使用逆相 HPLC (使用醚乙腈/水或乙腈/水/三氟醋酸作爲溶劑）， 使產物純化。 方法N ··經由與醛偶合，製備3-芳基亞甲基取代之氧化⑼ 口朵 - Ar 1%六氫吼咬+ >=〇
+ 丫 在2-丙醇中
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將適當氧化吲哚（1毫莫耳）與過量醛（1至2亳莫耳）在2毫 升1%六氫吡啶於2-丙醇中之溶液或懸浮液，在60至90°C之 間加熱1至24小時。添加熱水（2毫升）。於冷卻時，將已結 晶或沉殿之產物攄除，以2-丙醇水溶液洗滌並乾燥。 方法X :使醛轉化成块烴之程序 n2chp(o)(or)2 R—CHO tBuOK, THF 严 R_= (R’= Et 或 Me) 於-78 C及氬氣下，在第三-丁醇_於60毫升THF中之漿液 内’添加重氮基甲基膦酸二乙酯或重氮基甲基膦酸二甲酯 。將欲被炔化之醛，以在小體積THF中之溶液，添加至此 混合物中。將所形成之溶液攪拌7小時，然後倒入Et20與 馬0之混合物中。水層以Et20萃取，並將合併之有機層以 Na2S04乾燥及濃縮。於矽膠管柱層析（J c 等人，j 〇rg Chem. 1979, 44, 4997-4998之程序）後，獲得所要之決烴產物。 重氮基甲基膦fe —乙醋’係根據M. Regitz等人，Liebigs Arm -33- n n βϋ *ϋ n 口、 ϋ ϋ ϋ n n ϋ I a^i i^i ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 ϋ i^i «ϋ I ϋ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 550262 A7 五、發明說明（31 ) Chem. 1971，748, 207-210 之程序製備。 重氮基甲基脚酸一甲酯，係根據s,Syn. c〇mm 1989, 561之程序製備。 方法Y :使N-Boc块烴N-燒基化之一般程序 R； ',0 R, ,Ρ 〇
CH, 'ch3 CH,
NaH, RI THF 或 DMF
FL
0、 OH-, CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於N_Boc炔烴在THF或DMF之溶液中，在〇°c至室溫之間， 添加NaH ’然後於激烈檀拌2至60分鐘後，於其中添加適當 硤化fe。將混合物攪拌一小時至過夜，然後濃縮。接著， 添加CI^Cl2，並將所形成之漿液過濾。使濾液濃縮。或者 ’將反應混合物倒入氯化銨水溶液中，並以ch2 α2萃取。 知有機層以Na2 SO*乾燥及濃縮。在碎膠管柱層析後，分離 所要之產物。 起始物質： 起始物質1 : (Z)-4-溪基-1，3_二氫·3-[(3-甲氧基-ΙΗ-峨洛_2_基）亞 甲基卜2H-W哚-2-酮
Η 將4-溴基-I，3**二氩丨嗓嗣（100毫克，〇.47毫莫耳）（參 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
訂---------線—J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 -------Β7____ 五、發明說明（32 ) 閱 Kosuge 等人，Chem· Pharm· Bull. 33(4) : 1414*4418 (1985))與過量 3-甲氧基-2-吡咯羧醛（70.8毫克，0.57毫莫耳）（參閲Bellamy等人 J. Cliem. Research (S)，18-19 (1979)與 Chem· Research (M) 0101-0116 (1979)) 在1 %六氫峨淀於2-丙醇（1毫升）中之混合物，在85°C下加 熱2小時。添加熱水（1毫升）。於冷卻時，將已結晶之產物 濾除，以2-丙醇水溶液洗滌，並乾燥（產量0.13克，83% )。 起始物質2 : (Ζ)·1，3_二氫-4-破基_3-[(3_甲氧基比洛基）亞 甲基卜2Η-吲哚·2_酮 CHq
將I，3-二氫4-碘基-2H-啕哚酮（0.51克，I·97毫莫耳）（根據 T· Fukuyama 等人，J. Am· Chem. Soc· 118^ : 7426-7427 (1996)製備）與 過量3-甲氧基-2-吡咯羧醛（0.30克，2.36毫莫耳）（根於 F. Bellamy等人，如前文出處之方法製備）在1%六氫吨淀於2 丙醇（10毫升）中之混合物，在85°C下加熱4小時。添加熱水 (10毫升）。於冷卻時’將已結晶之產物濾、除，以2_丙醇水^ 溶液洗滌並乾燥（產量0.46克，64% )。 起始物質3 : (Z)-l，3_二氮-5-氣基-4-破基-3_[(4-甲基味嗤$ 基）亞甲基】_2H-啕哚-2-酮 — — — — — — — ^ . I---I I I I I秦 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ¾
-ϋ ϋ I n I n n ϋ I -35- 550262 A7 五、發明說明（33 )
將1，3-二氫-5-氟基冰碘基-2H-W哚-2_酮（0.48克，1.7毫莫耳 )(參閱下文實例2A)與過量4-甲基-5-咪唑叛酸（0.40克，3.6毫 莫耳）(Aldrich)在1 %六氫吡啶於2-丙醇（1〇毫升）中之混合物 ’於90°C下加熱4小時。添加熱水（10毫升）。於冷卻時，將 已結晶之產物濾、除’以2-丙醇水溶液洗滌並乾燥。藉逆相 層析，使用三氟醋酸-乙腈-水作爲溶劑，使殘留物純化， 而得產物，爲三氟醋酸鹽（產量〇·64克，100% )。 起始物質4 : (Z)-l，3-二氳-4-破基-3-[(4·甲基_1Η·咪峻-5-基）亞甲 基]-5-硝基-2Η-Θ丨嗓_2-酮 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製
將1，3-二氫-4-破基-5-硝基-2Η-4|嗓-2-嗣（0.41克，1.35毫莫耳 )(參閱下文實例2B)與過量4-甲基-5-咪唑羧醛（〇·1δ克，1.62亳 莫耳）(Aldrich)在1%六氫吡啶於2-丙醇（1〇毫升）中之混合物 ，於80°C下加熱4小時。添加熱水（10毫升）。於冷卻時，將 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 ---.---_------------— — -訂------I--I 泰 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262 A7 _________Β7^________ 五、發明說明（34 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 已結晶之產物濾除，以2-丙醇水溶液洗滌並乾燥。藉逆相 層析’使用三氟醋酸-乙腈-水作爲溶劑，使殘留物純化， 而得產物，爲三氟醋酸鹽（產量〇·31克，58% )。 起始物質5 : (Z)-l，3-二氫_5·氟基-4_破基-3_[(1Η-吡咯_2_基）亞甲 基】-2Η_Κ丨哚-2-酮
私1，3- —鐵i -5-氟基-4-破基-2Η-Κ丨嗓-2-酮1 (1.40克，5.05毫莫耳） (參閱下文貫例2A)與過量2-峨洛羧趁（〇.6〇克，6.3毫莫耳） (Aldrich)在1%六氫吡啶於2-丙醇（20毫升）中之混合物，於85 C下加熱2.25小時。添加熱水（2〇毫升）。於冷卻時，將已 t曰日之產物濾、除，以2-丙醇水溶液洗滌並乾燥（產量克 ，84% )。 起始物質6 : (Z)-l，3-二氫-5_氟基-4-破基_3-[(3-甲氧基_ih-p比洛_ 2-基）亞甲基】-2H_吲哚-2-酮 ch3 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1，3-二氫-5-氟基-4-碘基-2H-吲哚-2-酮（0.96克，3.47毫莫耳） (參閱下文實例2A)與過量3_曱氧基-2-吡咯羧醛（0.52克，4.16毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） 550262 A7 B7 五、發明說明（35 ) 莫耳）（參閱 Bellamy 等人，J· Chem. Research (S), 18-19 (1979)，· J Chem. Research (Μ), 0101-0116 (1979))在 1 % 六氫 ρ比咬於 2-丙醇（15 毫升） 中之混合物，於85°C下加熱3小時。添加熱水（15亳升）。於 冷卻時，將已結晶之產物濾除，以2-丙醇水溶液洗;條並乾 燥（產量1.24克，93%)。 起始物質7 : (Z)_4_溴基_1，3-二氫_3-[(3_甲氧基_1H-吡咯_2_基）亞 甲基]_5_硝基-2H_吲哚_2•酮 CH,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-溪基-1，3-二氮-5-硝基丨嗓-2-嗣（0.113克’ 0.44毫莫耳） (參閱下文實例2C)與過量3-甲氧基-2-吡咯羧醛（66.3毫克， 0.53 毫莫耳）（參閱 Bellamy 等人，J. Chem. Research (S), 18-19 (1979); J. Chem· Research (M)，0101-0116 (1979))在 1% 六氫外I：咬於 2-丙醇（2 毫升）中之混合物，於85°C下加熱3小時。添加熱水（2毫升） 。於冷卻時，將已結晶之產物濾除，以2-丙醇水溶液洗綠 並乾燥（產量0.136克，85%)。 實例2 ： Α· 1，3-二氫-5-氟基-4-碘基_2H-啕哚-2-酮之合成
Et2NSF3 CH2CI2 -25 °C
----_---------------訂---------線—泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i I n I ϋ * -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 550262 A7 __B7 五、發明說明（36 ) 於風大氣下，使1，3-二氫-1-幾基-4-破基-2H-4卜朵-2-酮（2.43克 ，9毫莫耳）（參閱下文）在無水二氯甲烷（500毫升）中之懸浮 液，冷卻至-25°C，且磁攪拌。在使反應溫度不會上升高於_ 25 C之速率下（約15分鐘），逐滴添加三氟化（二乙胺基）硫 (DAST，1.35毫升）(Aldrich)在無水二氯甲烷（40毫升）中之溶液 。於-25 C下’再攪;拌30分鐘後，藉由添加飽和碳酸氫鋼水 溶液（180毫升），使反應淬滅，並使其溫熱至室溫。然後使 混合物經過Celite® (Fisher科學）過濾，並分離液層。水層以 二氯甲烷（2 X 300毫升）萃取。將二氯甲烷層以飽和氯化鈉 水溶液（200毫升）洗滌，合併，乾燥（硫酸鍰）及濃縮。殘留 物於矽膠上藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯-二氯甲烷 :7, V/V)作爲溶劑，而得ι，3-二氫-5-氟基-4-破基-2H-吲哚-2-酮 (產量 1.08 克，43% )。 1，3-二氫-1-羥基-4-碘基-2H-啕哚-2-酮，係根據A· S. Kende等 人，"1-經基氧化啕嗓之合成，’，Synth. Commun·, 20(14) : 2133-2138 (1990)之程序製備。 Β· 1，3- —«~氣-4-破基·5_硝基丨嗓-2-嗣之合成
將濃硫酸（0.73毫升）與濃硝酸（0.14毫升）之混合物，慢慢 添加至1，3-二氫-4-碘基-2H-吲哚-2-酮（〇·5克，I·93毫莫耳）（參 閲T. Fukuyama，如前文出處，及Kende，如前文出處）在濃硫酸 _ -39- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---— — — — — — — ills— ^------勝播線 IAW--— — — — — — — ---'---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 五、發明說明（37 ) (6毫升）中，於下之溶液内，並攪拌。將混合物於 下，再攪拌15分鐘，然後倒入冰中。靜置丨小時後，藉過 遽收集固體，並以水洗滌，及在眞空烘箱中乾燥，而得i ^ 一氫-4-碘基-5-硝基丨啤-2-酮（產量0.46克，78% )。 C· 4-溴基-:1,3-二氫：硝基-2H-啕哚_2_酮之合成 Br hno3 h2so4 o°c 將濃硫酸（3.6毫升）與濃硝酸（0.7毫升）之混合物，慢慢添 加至4-溴基_1,3•二氫-2H4I哚-2-酮（2克，9.48毫莫耳）（參閲下 文）在濃硫酸（20毫升）中，於-5°C下之溶液内，並攪拌。將 混合物於-5°C下再攪拌1小時，然後傾倒在冰中。靜置1小 時後，藉過濾收集所形成之沉澱物，並以水洗滌，及在眞 空烘箱中乾燥而得4-溴基-1,3-二氫-5-硝基-2H-啕哚-2-酮（產量 2.33 克，96% )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4-溴基-1，3_二氫-2H-啕哚-2-酮，係根據T. Kosuge等人，"6-溴 基氧化吲哚之合成及一些反應”，Chem· Pharm· Bull，33(4) : 1414-1418 (1985)之程序製備。 實例3 : (Ζ)·1，3-二氫-4-(6-輕基小己块基）各[(3_甲氧基-讯-吡咯-2-基）亞甲基】-2H-吲哚-2-酮（A) 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 550262 A7 五、發明說明（38 )
使用上文一般方法D，利用（P^PhPdCl^l3毫克）(Aldnch)與 Cul (7愛克）(Aldrich)作爲催化劑，在DMF (3毫升）與Et3 N (3毫 升）作爲溶劑，在70°C下，使5-己決-1-醇（56毫克，0.57毫莫 耳XAldrich)與（Z)-4-溴基-I，3-二氫各[(3-甲氧基比咯_2基）亞 甲基]-2H-啕哚-2-酮（110毫克，〇·38毫莫耳）（前文所述之起始 物質1)偶合14小時，而產生（Z)-l，3_二氫-4-(6-羥基小己炔基）-3-[(3_甲氧基-lH-p比哈_2_基）亞甲基]丨嗓酮。 實例4 : (Z)_l，3_二氫-4-(5-¾基·1_戊炔基）_3_[(3_甲氧基-1Η·ρ比洛-2-基）亞甲基】-2Η_啕哚_2_酮（Β) -------.-------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
使用上文方法I，於氬氣下，使4-戊+醇（4〇毫克，0.57毫 莫耳）(Aldrich)溶於3毫升DMF與2毫升三乙胺中，並於此溶 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線丨g 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39 液中添加氯基三甲基矽烷（0·13毫升，i毫莫耳。將 此反應於室溫下攪拌1小時，此時添加（Z)-4-溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2·基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（110毫克，〇 38 毫莫耳）（前文所述之起始物質1)，經由使氬氣起泡經過溶 液，使此溶液脱氣15分鐘。添加（ph3P)2pdcl2(15毫克 與Cul (7毫克）(Aldrich)，並將此反應於7〇°C下加熱14小時。 然後將反應混合物倒入25毫升IN HC1中，及濾除黃色沉殿 物。經由急驟式管柱層析，使產物純化，而得（z)>4,3_二氫_ 4-(5-經基-1-戊块基）-3-[(3-甲氧基-lH-p比洛-2-基）亞甲基]-2H-4丨嗓 -2-酮，爲黃色粉末（產量55毫克，45% )。 實龙·· (2)-1，3-二氫-冬(4-護基-1-丁块基）_3_[(3_甲氧基_1H_吡哈_ 2-基）亞甲基】-2IK哚：酮（C)
使用上文方法I，使3- 丁炔-1-醇（40毫克，0.57毫莫耳） (aldrich) ’在氬氣下溶於3毫升DMF與2毫升三乙胺中，並於 此溶液中添加氯基三甲基矽烷（013毫升，1毫莫耳）。將此 反應於▲溫下攪拌1小時，此時添加⑺冰溴基β1，3_二氫 甲氧基-1Η-吡咯基）亞甲基]-2Η-峭哚-2-酮（110毫克，0.38毫 — __ - 42 - I X 297公釐） I..——--------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^---------線—_--------------一---------- 550262 Α7
五、發明說明（40 ) 莫耳）（前文所述之起始物質1)，並經由使氬氣起泡經過溶 液，使此溶液脱氣15分鐘。添加（phPhPdCyi3毫克）與 Cul (7耄克）’並將反應於70 C下加熱14小時。然後將反庫 混合物倒入25亳升1NHC1中，及濾出黃色沉澱物。經由急 驟式管柱層析，使產物純化，獲得（Z)-；^·二氫冰(4每基小丁 炔基）-3-[(3-曱氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚4酮，爲黃 色粉末（產量35毫克，30% )。 -實生6 :消旋-(ζ)_1，3-二氫-4-(3-¾基-3-甲基-1·戊块基）_3_[(3_甲 氧基_1H-吡咯：基）亞甲基】-2IK哚_2_酮（D) h3c、 HOv^^CH3 尸 H3
----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法D，利用（Ph3P)2PdCl2(25毫克）與Cul (12毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3 N (3毫升）作爲溶劑，在70 。(：下，使3-甲基-1-戊-3-醇（75毫克，0.75毫莫耳XAldrich)與（Z)-4-溴基-1，3-二氫各[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（前文所述之起始物質1) (2〇〇毫克，〇·63毫莫耳）偶合17小 時，而產生消旋-(Ζ)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-戊決基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞曱基]引哚-2-酮（產量66毫克，31% )。 __-43-_____ ΐ紙張尺度適用中國國(CNS)A4規格⑽x 297公β '~ -n a— H ϋ H ϋ ϋ -1 _ 550262 A7
五、發明說明（41 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·以)-6-[2,3_二氫·3_[(3_甲氧基损·吡咯：基）亞甲基】_2_嗣 基-1Η_啕哚-4_基】_5_己炔酸甲酯（Ε)
使用上文方法D，利用（Ph3P)2PdCl2(30毫克）與cul(15毫克） 作爲催化劑，以DMF (4毫升）與Et3N (4毫升）作爲溶劑，在7〇 X：下，使5-己炔酸甲酯（1〇9毫克，0.87毫莫耳）（參閱下文） 與（Z)-4-溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-ΙΗ-峨洛-2-基）亞甲基]-2H-4丨 哚-2-酮（179毫克，0.62毫莫耳）（前文所述之起始物質丨）偶合 15小時，而產生（Z)-6-[2,3-二氫·3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲 基]-2-酮基-1Η-吲嗓-4-基]-5-己块酸甲酯（產量78毫克，35% )。 起始物質5-己炔酸甲酯，係根據上文方法Ε，經由5-己块 酸與重氮甲烷之反應而製成。 實例g : (Z)_5_[2,3-二氫-3·[(3-甲氧基-1H_吡咯_2_基）亞甲基】_2_酮 基-1H-吲哚-4-基卜4-戊炔酸甲酯（F)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -—.1 — — — — — — — — — — — — — — — I— ^ « — — — — — — II—廉 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7_____ 五、發明說明（42 ) 使用上文方法D，利用（Ph3P)2PdCl2(30毫克）與Qil (15毫克） 作爲催化劑，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在70 。(：下，使4-戊炔酸甲酯（163毫克，1.45毫莫耳）（參閱下文） 與（Z)-4-溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲 嗓-2-酮（300毫克，1.03毫莫耳）（前文所述之起始物質1)偶合 14·小時’而產生（Z)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-lH-p比洛-2-基）亞甲 基]-2-酮基-1H_吲哚-4-基]-4_戊炔酸甲酯（產量120毫克，33% )。 起始物質4-戊炔酸甲酯，係根據上文方法E，經由4-戊炔 酸與重氮甲烷之反應而製成。 實例9 : (Ζ)-6·[2,3-二氫-3-[(3_甲氧基-1H-吡咯冬基）亞甲基】_2_酮 基-1Η-啕哚-4-基】-5-己炔酸（G)
使用上文方法F，在THF (3毫升）與水（3毫升）中，以LiOH • H2O (92 宅克 ’ 2.19 宅莫耳）’使（Z)-6-[2,3-二氮-3-[(3_甲氧基 _ 1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-5-己炔酸甲酯（40 毫克，0.11毫莫耳）（得自上文實例7)水解22小時，產生（Ζ)-6-[2,3_二氫-3-[〇甲氧基-1Η·吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-5-己炔酸（產量31亳克，81%)。 __-45- 本紙張ϋ適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' -------'---------------訂---------線—秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（43 ) 實例10 : (Z)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯_2·基）亞甲基卜2_ 酮基_1Η-啕哚-4-基】-4·戊炔酸（H)
使用上文方法F，在THF (3毫升）與水（3毫升）中，以LiOH • H20 (118 毫克，2.8 毫莫耳），使（Z)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-ρ比洛-2-基）亞甲基]-2-嗣基-1H-4卜朵-4-基]-4-戊块酸甲g旨（50 毫克，0.14毫莫耳）（得自上文實例8)水解22小時（產量40毫 克，85%)。 實例11 : (Z)-5-[2,3-二氫_3-[(3-甲氧基-1H·吡咯_2_基）亞曱基】-2-酮基-1H-吲哚_4_基】-4-戊炔酸鈉鹽（I)
使（Z)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基- — _____ -46- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮了 - 訂---------線—^11--------------.----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55〇262 A7 B7 玉、發明說明（44) lH-蜊哚冬基]-4-戊炔酸（1⑻毫克，3毫莫耳）（得自上文實例1〇) 溶於四氫呋喃（1毫升）中，並添加1N氫氧化鈉（3毫升）。使 所形成之產物（Z)-5-[2,3-二氯-3-[(3-甲乳基-lH-p比洛-2-基）亞甲基] -2-酮基丨哚-4-基]-4-戊炔酸鈉鹽，經由逆相HPLC純化（乙 腈-水，歷經15分鐘）。 宜: (Z)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基_1Η·吡咯_2_基）亞甲基]: 嗣基-1H-P5卜朵-4-基】-4-戊块酿胺（J)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(12毫克）與Cul(6毫克） 作爲催化劑，以DMF (1毫升）與Et3N (1毫升）作爲溶劑，在70 °C下，使4-戊炔醯胺（仍毫克，〇.5毫莫耳）（根據上文方法g ’製自4-戊块故）與（Ζ)-1，3·二氮-4-破基-3-[(3-甲氧基-IH-p比洛-2_ 基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（前文所述之起始物質2) (120毫克， 0.32愛吴耳）偶合22小時’而產生（Z)-5_[2,3-二氯-3-[(3-甲氧基_ 1Η-ρ比洛-2-基）亞甲基]-2-嗣基-1H-W卜朵-4-基]-4-戊块驢胺（產量 45 毫克，42% )。 ~^ ^ (Z)-6-[2,3- 一 氮-3-[(3-甲氧基-IH-p比洛 _2_基）亞甲基】-2- 酮基_1Η-峭哚-4-基]_5·己炔醯胺（K) ___ -47- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------'---------------訂---------線—赢 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 五、發明說明（45
C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 使用上文方法c，利用（Ph3P)2PdCl2(12毫克）與Cui(6毫克） 作爲催化劑，以DMF(1毫升）與恥]^(1毫升）作爲溶劑，在％ C下，使5-己炔醯胺（46毫克，0 4毫莫耳）（藉上文方法〇， 製自5-己炔酸）與（z>1，3-二氫斗碘基-H(3-曱氧基•吡咯4基） 亞甲基]-2H-吲哚酮（前文所述之起始物質2)(113毫克，〇 μ 耄莫耳）偶合22小時，產生（Z)各[2,3-二氫_3_[(3_甲氧基q扎吡 口 2-基）亞甲基]_2_酮基-1H卜果_4_基]_5-己块醯胺（產量52毫 克，48% )。 ϋϋ : (Z)-l，3·二氫_4-(3-羥基_3_甲基+丁炔基卜⑹·甲氧基_ 1H_峨咯-2_基）亞甲基】_2Η·巧哚-2-酮（L)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法D，利用（Ph3P)2PdCl2(30毫克）與CuI(16毫克） -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ΪΓ 550262 Α7 Β7 五、發明說明（46 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與毫升）作爲溶劑，在7〇 °C下，使3-甲基-1-丁炔-3-醇（150毫克，1.78毫莫耳）(AldnCh)與 (Z>4-溴基-I，3·二氫_3_[(3·甲氧基比洛-2-基）亞甲基]_2H』5|嗓_ 2-酮（101耄克，0.32毫莫耳）（前文所述之起始物質丨）偶合18 小時，而產生（Z)-l,3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基小丁炔基）各[(3-甲 氧基-1Η_ρ》Ι:洛-2-基）亞甲基]-2H-<嗓-2-酮（產量43毫克，38% ) : (Z)-l，3_二氫_4-[(1-經基環己基）乙炔基卜3·[(3_甲氧基 1Η-吡咯-2·基）亞甲基】-2HW丨哚-2·酮（Μ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(20毫克）與Cul (10毫克） 作爲依化劑’以DMF (2毫升）與Et3 N (2當升）作爲溶劑，在7〇 °C下，使1-乙炔基小環己醇（60毫克，0.48毫莫耳）(Aldrich)與 (Z)-l,3-二氫-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1H-毗咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（146毫克，0.4毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合15小 時，而產生（Z)-l,3-二氫-4-[(l-羥基環己基）乙炔基]-3-[(3-甲氧基 -1H-外匕洛-2-基）亞甲基]-2H-吲嗓-2-_ (產量94毫克，65% )。 實例16 :消旋_(Ζ)-1，3·二氫-4-(3-羥基各甲基-1-己炔基）各[(3-甲 氧基-1H·吡咯_2_基）亞甲基】-2H·峭哚-2-酮（N) _ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 B7 五、發明說明（)
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 使用上文方法D，利用（Ph3P)2PdCl2(46毫克）與Cul (22毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在70 C下，使3-甲基-1-己块醇（98 ^:克’ 0.87毫莫耳）(Aldrich)與 (Z)冰溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（前文所述之起始物質1)(127毫克，0.4毫莫耳）偶合22小 時，產生消旋-(ζ)-1，3-二氫-4-(3-經基-3-甲基-1-己炔基）-3-[(3-甲 氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（產量92毫克，66% )。 實例17 :消旋-(Ζ)-1，3·二氫·4·(3,5·二甲基_3_羥基_；[_己炔基）| [(3-甲氧基-1Η-毗咯_2_基）亞甲基】-2Η-啕哚-2-酮（〇)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（PhPhPdChpO毫克）與CuI (1〇毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Ε^Ν (2毫升）作爲溶劑，在7〇 。(：下，使3,5-二甲基小己炔-3-醇（61毫克，0.48亳莫耳）(Aldrich) -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 _______ B7_ _ 五、發明說明（48 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與（Z)-l，3-二氫-4-破基各的·甲氧基-1H-P比嘻_2_基）亞甲基]-2H-4丨 哚-2-酮（前文所述之起始物質2)(146毫克，0.4毫莫耳）偶合 15小時，而產生消旋-(Z)-l，3-二氫-4_(3,5·二甲基-3-¾基小己块 基）-3-[(3-甲氧基-1H-17比p各-2-基）亞甲基]-2H-峭嗓-2-酮（產量87毫 克，60% ) 〇 實例18 : (R)-(Z)-1，3-二氫斗(3-羥基-1_辛炔基）·3-[(3_甲氧基_1Η· 吡咯-2_基）亞甲基】-2Η-Θ丨哚-2-酮（P)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(2〇毫克）與Cul (10毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Et3N (2毫升）作爲溶劑，在70 °C下，使（R)-(+)-l-辛炔-3·醇（61毫克，〇·48毫莫耳XAldrich)與 (Z)-l,3-二氫冰碘基-3_[(3-甲氧基-1H-毗咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（146毫克，〇.4毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合15小 時，而產生（R)-(Z)-1，3-二氫冬(3-羥基小辛炔基）-3-[(3-甲氧基-咯基）亞甲基]_2H_吲哚-2-酮（產量91毫克，62% )。 實例19 :消旋-(Z)_l，3-二氫-4-(3-裡基小辛決基）各[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基】·2Η_<哚-2-酮（Q) __ ______-51 - 一 本紙張尺度刺t _ 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮1 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49 )
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(20毫克）與Cul (10毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Et3N (2毫升）作爲溶劑，在7〇 °C下，使消旋-1-辛炔-3-醇（61毫克，0.48毫莫耳XAldrich)與（Z)-1，3-二氫-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（146毫克，0.4毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合15小 時’而產生消旋-(Z)-l，3-二氮-4-(3-¾基-1-辛块基）-3-[(3-甲氧基_ 1H-峨咯-2-基）亞甲基]-2H-W哚-2-酮（產量88毫克，60% )。 實例20 :消旋-(Z)-l，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基）·3-[(3_甲氧基-1Η-叶匕洛-2-基）亞甲基】-2Η-吲哚-2-酮（R)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(20毫克）與Cul (10毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Et3N (2毫升）作爲溶劑，在70 °C 下，使 1-戊-3-醇（40 毫克，0.48 毫莫耳）(Aldrich)與（Z)-l，3-二氫 ___-52- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -----------------------訂---------線—赢 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 55〇262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ B7_____ 五、發明說明（5〇 ) -4-石典基-3-[(3-甲氧基-iH-p比11 各-2-基）亞甲基]丨嗓-2項同（146毫 克，0.4毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合15小時，而產 生消旋-(Z)-l，3-二氫-4-(3-¾基-1-戊块基）-3-[(3-甲氧基-lH-p比洛-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（產量78毫克，60% )。 實例21 : 3_(2_羥乙氧基）小丙炔 於4小時期間内，將鈉金屬（2.3克，0.1莫耳）添加至6〇毫 升乙二醇中。然後，逐滴添加決丙基溴（在甲苯中之8〇%溶 液，11.1毫升，0.1莫耳）(Aldrich)，歷經2.5小時期間，同時 保持反應溫度在30-40Ό下。在添加完成時，將反應混合物 加熱至70-80°C歷經1.5小時。然後使反應混合物冷卻，並將 其加入50毫升水與40毫升***中。分離液相，並以乙随 (4 X 15耄升）萃取水層。使合併之有機萃液以硫酸鎂乾燥， 及在眞空中濃縮，而產生3-(2-羥乙氧基）-1-丙块。 J例22 · (Z)_l，3_二氫-4·[3·(2-無乙氧基）-1·丙块基】-3_[(3-甲氧其 1H-吡咯-2-基）亞甲基】_2H-吲哚-2_酮（S)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(20毫克）與CuI(1〇毫克） 作爲催化劑，以DMF(2毫升）與EtsN(2毫升）作爲溶劑，在7〇 °C下，使3-(2-羥乙氧基）-1_丙炔（53毫克，0.53毫莫耳X得自 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----_---------------訂---------線--------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
550262 五、發明說明（51 ) 上又實例21)與（ZH，3-二氫斗碘基氺[(3_甲氧基]H_吡咯冬基） 亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（150毫克，〇41毫莫耳X前文所述之起 始物質2)偶合18小時，而產生（z)-1>二氫斗[3_(2_羥乙氧基）小 丙炔基]_3_[(3_甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基;哚1酮（產量 68 毫克，49% )。 :消旋各[(2,2·二甲基二氧伍圜基）甲氧基】小丙 決 將氫化鈉（1.32克，55毫莫耳）添加至2,厶二甲基β1，3_二氧伍 圜-4-甲醇（Aldrich)在THF (60亳升）中之溶液内，並將所形成 4混合物於回流下加熱9〇分鐘，然後冷卻至〇。〇。連續添 加破化四丁基銨（370毫克）與炔丙基溴（在甲苯中之8〇%溶 液’ 6,22愛升’ 50毫莫耳）(Aldrich)。在室溫下攪拌150分鐘後 ’添加20毫升水，並在眞空中蒸發Tffi7。然後以***萃取 (4 X 50愛升）水層，並將合併之有機層以硫酸鎂乾燥，及在 具空中濃縮，而產生消旋冬[(2,2_二甲基二氧伍圜斗基） 甲氧基]-1-丙炔。 實J 24 :消旋_(分4_[3_[(2,2_二甲基_1，3_二氧伍圜·4_基）甲氧基】· 1-丙炔基Η，3-二氫_3_[(3_甲氧基咯：基）亞甲基】_2Η吲哚 -2-酮（Τ) ------'---------------訂---------線—赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -I I I I I J I -
本紙張尺度週用1f國國家標準（CNS)A4規格 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 — — B7 五、發明說明（52 ) 使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(20毫克）與Cul (10毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Et3N (2毫升）作爲溶劑，在70 C下’使3-[(2,2-二甲基-i，3-二氧伍圜_4_基）甲氧基]-μ丙決（9〇 愛克，0.53毫莫耳）（得自上文實例23)與（z)-i，3·二氫斗碘基各 [Ο甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（前文所述之起 始物質2)(150毫克，0.41毫莫耳）偶合18小時，成爲消旋-(ζ)-ΗΗ(2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜斗基）甲氧基]小丙炔基W，3_二氫-Μ(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η，哚-2-酮（產量97毫克 ，58%)。 : (S)-(Z)-1，3_二氳-4_(3_#呈基-1_辛炔基）-3-[(3_ 甲氧基 _1Η- 峨ρ各-2-基）亞甲基】_2Η_吲嗓-2__ (U)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(20毫克）與Cul (10毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Et3N (2毫升）作爲溶劑，在70 °C 下，使（S)-(-)-l_辛炔-3-醇（61 毫克，0.53 毫莫耳）(Aldrich)與（Z)-I，3*·二氫冰破基_3_[(3_甲氧基比洛基）亞甲基]2H-4丨噪-2-_ (150毫克，0.41毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合18小時 ，而產生（S)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡 洛-2_基）亞甲基]-2H-4卜朵-2-酮（產量101毫克，68% )。 實例26 : (ZH3-[2,3-二氫·3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2·基）亞甲基]-2· _ ___-55-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) •T .---------------訂---------線·▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-βϋ ·1 1 ϋ I ·1 I 550262 A7 —__B7_____ 五、發明說明（53 ) 酮基_1H-吲哚-4_基卜2_丙炔基】丙烷二酸二甲酯（V)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(2〇毫克）與Cul (10毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Et3N (2毫升）作爲溶劑，在70 °C下，使炔丙基丙二酸二曱酯（83毫克，0.49毫莫耳）(Fluka) 與（Z)-l，3-二氫冰碘基-3-[(3-甲氧基-1H-毗咯-2-基）亞甲基]_2Η_吲 嗓-2-酮（150毫克，0.41毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合 18小時，產生（Ζ)-[3-[2,3·二氫-3-[(3-曱氧基_1Η_吡咯冬基）亞甲 基]-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-2_丙炔基]丙烷二酸二甲酯（產量82 毫克，49% )。 實例27 ·· (Ζ)_[3_[2,3-二氫-3_[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2_基）亞甲基】-2-酮基·1Η-吲哚-4-基】-2-丙炔基】丙烷二酸（W) --------------臻 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ^ 11111111 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54 ) 使用上文方法F，在THF (1毫升）與水（1毫升）中，以Ll〇H • HP (H0毫克，3.32毫莫耳），在室溫下，使（z>[3_[2,3:氫 -3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2·基）亞甲基>2_酮基-1H-啕哚斗基]_2_丙 炔基]丙燒二酸二甲酯（68毫克，0.16毫莫耳）（得自上文實例 26)水解20小時，而產生（Z>[H2,3-二氫氺[(3_甲氧基4沁吡咯-2-基）亞甲基]-2-g同基-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙烷二酸（產量 49 毫克，82% )。 實一巧:(Z)-1，3-二氫-4·(3甲氧基小丙块基）-3_[〇甲氧基比 洛-2-基）亞甲基】-2Η-吲嗓-2_酮（X)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(20毫克）與Cul (10毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Et3N (2毫升）作爲溶劑，在7〇 °C下，使甲基炔丙基醚（34毫克，0.49毫莫耳）(Aldrich)與Ο-ΐ，3-二氫 斗 碘基 _3-[(3-甲氧基 -1H-吡咯 _2_基）亞 甲基]-2H-吲哚 酮（150毫克，0.41毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合18小 時，而產生（Z)-l,3-二氫-4-(3-甲氧基小丙炔基）-3-[(3-甲氧基_1Η_ 吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮（產量69毫克，55% )。 實例29 : (Z)-l，3_二氫-4_(3_#呈基·1-丙炔基）-3-[(3-甲氧基-111_吡哈 _2_基）亞甲基】-2Η-Θ丨哚-2-酮（Υ) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 一 -----------------^ 1^ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) _ ϋ ϋ I I I ϋ n 1 ϋ ϋ · 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 )
使用上文方法D，利用DPPFPdCl2(12.8毫克）與Cul (3毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在85 °C下，使块丙醇（43.9毫克，〇·78毫莫耳）(Aldrich)與（Z)-4-溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（100毫 克，0.31毫莫耳）（前文所述之起始物質1)偶合18小時，而產 生（Z)-l，3-二氯-4-(3-¾ 基-1-丙決基甲乳基-lH-ptls 洛-2-基）亞 甲基]-2H-吲哚-2-酮（產量42毫克，46% )。 實例30 ·· (Z)-l，3-二氫-4-(3-羥基_1_丙炔基）-3_[(3_甲氧基-1H·吡咯 基）亞甲基】_5_硝基-2HK哚-2-酮（Z)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(27.4毫克）與Cul (7.4毫 克）作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑， 在85°C下，使块丙醇（0.Π克，1·95毫莫耳XAldrich)與（Z)-l，3-二 _-58-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ' " I---------------------訂---------線—秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 五、發明說明（56 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 氫-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-5-硝基-2H-啕哚-2-酮（0.32克，0.78毫莫耳）（上文起始物質2)偶合18小時，而產 生（Z)-l，3-二氫_4-(3_幾基-1-丙块基）-3-[(3-甲氧基-lH-p比g各-2-基）亞 甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮（產量0.12克，46% )。 f例31 : (Z)_l，3_二氳-4_[(1-羥基環戊基）乙炔基】_3·[(3_甲氧基_ 1Η-峨咯-2_基）亞甲基】-2Η-吲哚：酮（ΑΑ) OH ,〇η3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法D，利用DPPFPdCl2(12.6毫克）與Cul (3毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3 N (3毫升）作爲溶劑，在85 °C下，使1-乙炔基環戊醇（86.3毫克，0.78毫莫耳）(Aldrich)與 (Z)-4-溴基-1，3-二氫-3_[(3-甲氧基-lH-p比咯-2-基）亞甲基]-2H-4I嗓_ 2-酮（0.1克，0·31毫莫耳）（上文之起始物質1)偶合2天，而產 生（Z)-l，3-二氫冰[(1·羥基環戊基）乙炔基]-3-[(3-甲氧基_1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-4丨嗓-2-酮（產量43毫克，40% )。 實H32 : (Z)-5-胺基·1,3_二氫-4-(3-羥基小丙炔基）_3_[(3_甲氧基_ 1H·吡咯-2-基）亞甲基卜2H-啕哚-2-酮（BB) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 B7 五、發明說明（57 )
使用上文方法L，在10%水（於甲醇中χ1〇毫升）中，以鋅 (0.11克，1.67毫莫耳）及氯化銨（22 4毫克，〇 42亳莫耳），使 (Z)-l>二氫-4_(3-幾基-1-丙炔基）冬[(3_甲氧基吡咯丨基）亞甲 基]-5-硝基-2Η-吲哚-2-酮（63毫克，0.19毫莫耳）（得自上文實例 30)還原，並於回流下加熱2小時，而得（Ζ)-5-胺基〈3-二氮_小 (3-羥基-1-丙块基）_3_[(3_甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基>2Η…卜朵_ 2-酮（產量18毫克，40% )。 實例32 · (Ζ)-Ν-[2,3-一氫_3_[(3·甲氧基-ΙΗ-ϊ^Ι;洛1基）亞甲基】·2 酮基-4-(3-#基-1·丙炔基）_1Η·吲哚_5_基】&塞吩乙醯胺（cc) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
使用上文方法Μ，以氯化2·嘍吩乙醯（21毫克，〇.13毫莫 耳）(Aldrich) ’在THF (2毫升）中，於室溫下，使（ζ)_5·胺基·^ 二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基>3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]· 2Η·4丨哚酮（20毫克，0.065毫莫耳）（得自上文實例32)醯化2 _ -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I-----·--I---I ----- I I 丨訂·! I--- — 1▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 1 ϋ I ϋ fa · -ϋ .1 ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ · 550262 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（58 ) 小時’而得（Z)-N-[2,3-二氫_3_[(3_甲氧基_1H_吡咯J·基）亞甲基]_ 2-酮基冬(3-羥基-1-丙決基）·1Η-吲哚_5_基]_2_噻吩乙醯胺（產量 18.2 毫克，65% )。 —J 34 : (Z)州2,3-二氫邻-#!基_1·丙炔基）各[(3·甲氧基·1Η·峨 咯-2_基）亞甲基】-2-酮基-1Η，哚各基】各吡啶羧醯胺（DD)
使用上文方法M ’以氯化異菸鹼（23毫克，0.13毫莫耳） (Aldrich) ’在THF (2愛升）中，於室溫下，使⑺_5_胺基'3·二 氫_4_(3為基小丙块基ΘL甲氧基_ih-吡咯_2_基）亞甲基]_肌 巧嗓-2-嗣（20毫克’ 0·〇65亳莫耳）（得自上文實例32)醯化1〇天 ’而得（Ζ)-Ν-[2,3^氫冰(3-#呈基+丙炔基）各[(3_甲氧基比咯 -2-基）亞甲基]-2-酮基哚j-基]-4-吡啶瘦醯胺（產量1〇毫 克，37%)〇 實倒拉:(Ζ)-5_[2,3_二氫-3_[〇甲氧基-1Η-吡咯_2_基）亞甲基】-5_ 硝基-2_酮基·1Η-吲哚-4·基卜4-戊炔酸甲酯（ΕΕ)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - ----.-------"1^--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59) 使用上文方法D，利用（Ph3P)2PdCl2(28.8毫克）與CuI (7 8毫 克）作爲催化劑，以DMF (8毫升）與Et3N(8毫升）作爲溶劑， 在85°C下，使4-戊炔酸甲酯（〇·ΐ8克，1.65毫莫耳）與（z)-4-溴 基_1，3_二氫-3-[(3-甲氧基-1沁吡咯-2-基）亞甲基]_5_硝基卜朵_ 2-酮（前文所述之起始物質1)(0.3克，0.82毫莫耳）偶合18小時 ，而產生（Ζ)-5-[2,3·二氫各[(3_甲氧基_1Η·吡咯-2-基）亞甲基]_5_ 硝基-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯（產量0.23克，72% )。 j例36 : (Ζ)-5-[5_胺基·2,3_二氫_3·[(3·甲氧基-lH-p比洛_2_基）亞甲 基卜2-酮基-1Η-峭哚_4_基]_4_戊炔酸甲酯（FF)
使用上文方法L，以鋅（〇·33克，5.1毫莫耳）及氯化銨（671 毫克，1.25毫莫耳），在10%水（於甲醇中）(2〇毫升），使（ζ)-5_ [2,3-二氫-3-[(3_甲氧基-lH-p比哈-2_基）亞甲基]-5-硝基-2-酮基-1Η-啕哚斗基]·4_戊炔酸甲酯（〇·22克，〇.57毫莫耳得自上文實例 35)還原’並於回流下加熱4小時，而得（Z)-5-[5-胺基-2,3-二氫 -3-[(3-甲氧基-lH-p比洛-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η-Η卜朵_4_基]-4-戊 炔酸甲酯（產量0.1克，48% )。 實例37 : (ζ)·5_[2,3-二氫甲氧基-1Η_峨洛-2-基）亞甲基】-2· -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ I ϋ ϋ ϋ I ϋ 0 I ϋ ϋ ϋ ϋ n _1 一 θν ϋ ϋ ϋ ^1 I I I ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ ϋν ϋ ϋ Γ— ϋ ϋ -ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262
五、發明說明（60 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -基-5-[(2·^塞吩基乙酸基）胺基】-ΐΗ-θ丨嗓基卜4_戊块酸曱酉旨 (GG) 日
使用上文方法Μ，以氯化2-噻吩乙醯（72.7亳克，0 45毫莫 耳）(Aldrich)，在THF (8毫升）中，於室溫下，使（ζ)_5_[5胺基_ 2,3_二氫-HP-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-_基嗓冰 基M-戊炔酸甲酯（82.7毫克，0.23毫莫耳）（得自上文實例36) 酉跋化18小時’而件（Z)-5-[2,3-二氮-3-[(3-曱氧基-lH-p比p各-2_基）亞 甲基]-2-酮基-5-[(2-p塞吩基乙酿基）胺基]-1H-4丨嗓-4-基]-4-戊块 酸曱酯（產量90毫克，65% )。 實例38 : (Z)_5_[2,3_二氫-3-[(3-曱氧基-1H_吡咯_2_基）亞甲基】-2-酮基-5-[(2-嘧吩基乙醯基）胺基]-1H4丨哚-4-基】-4-戊炔酸（HH)
-63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） ϋ ϋ fi ϋ ϋ ϋ ϋ tee ϋ 1- ϋ I 0 I ϋ ϋ m_i n -ϋ ϋ 一δν I I I n ϋ 1 —τ I ^1 I 1 ϋ ϋ ϋ ϋ IJ ϋ 1 Γ1 ϋ ϋ -ϋ ϋ I H I ϋ I ϋ ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61 使用上文方法F，以LiOH · H^O (21毫克，ο %毫莫耳）， 在THF-水混合物（5毫升，V/V2 : 1)中，於室溫下，使（z>5_ [2,3_一處-HO甲氧基-1H-峨洛基）亞甲基]_2·_基-5-[(2…塞吩 基乙酿基）胺基]-1Η-4丨嗓-4-基]-4-戊块酸甲酉旨（得自實例37)(7〇 毫克，0.14毫吴耳）水解3天，而得（Z)-5-[2,3-二氯_3_[(3_甲氧基 1H-P比咯基）亞甲基]_2_酮基_5_[(2·喧吩基乙g蠢基）胺基] 哚-4-基]-4-戊炔酸（產量56毫克，82% )。 t ·例39 : (Z)_4-(3_胺基小丙炔基）·1，3_二氫·3-[(3_甲氧基-in-吡洛 2-基亞甲基-2Η_吲哚_2_酮三氟醋酸鹽（Π)
使用上文方法D ’利用（Ph3P)2PdCl2(ll毫克）與Cul (3毫克） 作爲催化劑，以DMF (2毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在8〇 C下’使块丙基胺（34.5毫克，0.63毫莫耳）(AIdrich)與（Z)-4-漠 基-I，3·二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚_2-_ (0.1克，0.31毫莫耳）（前文所述之起始物質丨）偶合2〇小時， 在逆相層析純化後，獲得（Z)-4-(3-胺基-1-丙炔基）-i,3-二氫氺 [(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η_Θ丨哚-2-酮三氟醋酸鹽（產 量14毫克，15% )。 复里: (Z)-l，3-二氫甲氧基-1Η·吡咯-2·基）亞甲基卜4_[3_ ______-64- _ >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " 丨 ----*---------------訂---------線' (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 55〇262
五、 發明說明（62 ) (N-甲胺基）小丙炔基】_2H-吲哚-2-酮三氟醋酸鹽（JJ)
使用上文方法D，利用（PhgPbPd (18毫克）與cul (3亳克）作 爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在8(rc 下，使N-甲基炔丙基胺（43.5毫克，0_63毫莫耳）(Aldrich)與（Zy ‘溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕嗓-2- 酮（前文所述之起始物質1) (0.1克，0.31毫莫耳）偶合3天， 於逆相層析純化後，獲得（Z)-l,3-二氫-3-[(3-甲氧基-m-吡咯_2-基）亞甲基]-4-[3-(Ν-甲胺基）-1-丙炔基]-2H-啕哚-2-酮三氟醋酸鹽 (產量15毫克，15% )。 實例41 : (Z)-l，3-二氫_3_[(3·甲氧基-1H_吡咯_2_基）亞甲基卜4_[3_ (N_苯基曱胺基）小丙炔基】-2H-峭哚-2-酮（KK) — "71' ^--------- C請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁)
550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（63) 使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(ll毫克）與CuI (3毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與EtgN (3毫升）作爲溶劑，在80 C下’使N-爷基-3-丙炔基胺（45毫克，〇·3毫莫耳）（根據 B. Henke 等人，J· 〇rg· Chem· 2 ·· 7056-7066 (1992)製備）與（z)-i，3-二 氫-4-碘基-3_[(3_甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2HW丨哚-2-酮（0.11 克，0.3毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合6小時，而得 (Z)-l，3-二氫_3_[(3_曱氧基-lH-p比洛-2-基）亞甲基]-4-[3-(N-苯基甲 胺基M-丙炔基]_2H-<哚-2-酮（產量78毫克，68% )。 : (Z)-[3-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2_基）亞甲基】-2- 酮基_1Η-啕哚_4·基】·2-丙炔基】胺甲基酸甲酯（LL)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(ll毫克）與Cul(3毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在80 °C下，使2-丙炔基胺甲基酸甲酯（71.3毫克，0.63毫莫耳）（參 閱下文）與（Ζ)-1，3·二氫-4-碘基·3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲 基]-2Η-啕哚-2-酮（110毫克，0.3毫莫耳）（前文所述之起始物質 2)偶合6小時’而得（Ζ)-[3-[2,3-二氮-3-[(3-甲氧基比洛-2-基） 亞甲基]_2-酮基-1Η-峭哚斗基]-2_丙炔基]胺甲基酸甲酯（產量 — ________- 66 -_________ 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 ---*---------------^---------^—^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262
五、發明說明（64 ) 25 亳克，23% )。 2-丙炔基胺甲基酸甲酯，係經由炔丙基胺與氯甲酸甲酷 ’在一鼠甲紀與飽和碳酸氫鋼水溶液中反應而製成。 复上: (Z)-胺甲基酸3-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基_1H_吡咯基）亞 甲基】-2-酮基_1H_吲哚·4-基】_2_丙炔基酯（MM)
I—-------€ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Pl^PhPdCiyil毫克）與CuI (3毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與EtsN (3毫升）作爲溶劑，在8〇 t下，使胺基甲酸块丙酯（62.4毫克，0.63毫莫耳）（參閱下文） 與（Z)_l，3-二氫-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η^丨 嗓-2-酮（110克，〇·3毫莫耳）（前文所述之起始物質2)偶合6小 時’而得（Ζ)-胺甲基酸3-[2,3-二氫-3_[(3·甲氧基-lH-p比洛-2-基）亞 甲基]-2-酮基-1Η>5丨嗓-4-基]-2-丙块基醋（產量43毫克，43% )。 起始物質胺基甲酸決丙酯，係經由块丙醇與氰酸鋼，在 三氟醋酸與***中，於室溫下反應18小時而製成。 宜·· (Ζ)·Ν_甲基胺甲基酸3·[2,3-二氫-3_[(3-甲氧基_1Η_吡咯-2·基）亞甲基]-2-酮基·1Η-〃5丨嗓_4_基】-2-丙块基酯（ΝΝ) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
訂---------線J
- — — — — I — I 550262 A7
使用上文方法c，利用毫克）與亳克） 作爲催化劑，以DMF(3毫升）與Et3N(3毫升）作爲溶劑，在8〇 C下，使N-甲基胺基甲酸炔丙酯（71·3毫克，〇·63毫莫耳X參 閱下文）與（Z)-l，3-二氫斗碘基_3七3-甲氧基^沁吡咯·2_基）亞甲 基]-2Η-吲哚-2-酮（11〇毫克，〇·3毫莫耳）（前文所述之起始物質 2)偶合ό小時，而得（ζ)-Ν-甲基胺甲基酸3_[2,3-二氫甲氧 基-111_吡咯冬基）亞甲基]_2-酮基_m-啕哚冰基]-2-丙炔基酯（產 量32毫克，29% )。 Ν-甲基胺基甲酸炔丙酯，係經由炔丙醇與異氰酸甲醋， 在三氟醋酸與***中，在室溫下反應18小時而製成。 _實145 :消旋-(Ζ)·1，3_二氫_5_氟基-4-(3-經基_1_戊块基）-3_[(4_甲 基-1Η-咪唑_5_基）亞甲基】-2ΒΜ丨哚-2-酮（ΟΟ) - ----*-------·--------訂---------線—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（66 ) 使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(9.5毫克）與Cul (2.6毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在80 °C 下，使 1-戊各醇（28.5 毫克，0.34 毫莫耳）(Aldrich)與（Z)-l，3-二 氫-5-氟基-4-破基-3-[(4-甲基-1H-味峻-5-基）亞甲基]-2H-沔丨嗓-2-_ (50毫克，0.135毫莫耳）（前文所述之起始物質3)偶合6小時 ，而得消旋-(Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-(3•羥基-1_戊块基）-3_[(4-甲基_ 1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（產量17毫克，39% )。 實例46 :消旋_(Ζ)·1，3_二氫·4·(3_羥基-1-戊炔基）_3-[(4-甲基_1H-咪唑-5-基）亞甲基】-5-硝基-2H-峭哚-2·酮（PP)
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(17.5毫克）與Cul(4.8毫 克）作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et^N (3毫升）作爲溶劑，在 80 C 下’使 1-戊-3-醇（52.6 毫克，0.63 毫莫耳）(Aldrich)與（z)-i 3_ 二氫-4-碘基-3-[(4_甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚 酮（100毫克，0·25毫莫耳）（前文所述之起始物質4)偶合6小 時，而得消旋-(Z)_l，3-二氫冬(3_輕基-1-戊炔基）-3-[(4-甲基-1Η_味 唑-5-基）亞甲基]-5-硝基-2Η-吲哚-2-酮（產量12毫克，14% )。 實Μ 47 : (Z)_l，3_二氫_5·氟基-4-(3-羥基_1_丙炔基）各[(4-甲基_1Η_ 咪唑_5_基）亞甲基】_2Η-吲哚_2·酮三氟醋酸鹽（QQ) -69- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1----.---------------訂---------線 1▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ >ϋ ϋ ϋ ·ϋ 1 n ι 550262 A7 B7 五、發明說明（67 )
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(l9毫克）與Cul (5·2毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在80 X：下，使炔丙醇（38毫克，0.68毫莫耳）與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-石典基-3_[(4-甲基咪唑-5-基）亞甲基]-2HK嗓-2-酮（1〇〇毫克 ，0.27毫莫耳）（前文所述之起始物質3)偶合！天，於逆相層 析純化後’獲得（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-(3-藉基-1-丙块基）-3-[(4_ 甲基-1H-味咬-5-基）亞甲基]卜朵-2-嗣三氟醋酸鹽（產量37 毫克，46% )。 •丨—.-------€ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例48 ·· (Z)_l，3-二氫-5-氟基4_[3_(Ν·甲胺基）-1_丙炔基】甲 基-1H-咪唑-5-基）亞甲基】-2H_啕哚·2_酮（RR)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(l5·6毫克）與Cul(3毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在80 °C下，使N-甲基炔丙基胺（23.3毫克，0.34毫莫耳）(Aldrich)與 -70- -ϋ ϋ H ϋ ϋ I I I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68 ) (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4_破基-3-[(4-甲基-1H-咪峻-5-基）亞甲基]_2H_ 吲哚-2-酮（50毫克，0.135毫莫耳）（前文所述之起始物質3)偶 合8小時，而得（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[3-(N-甲胺基）-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪吐-5-基）亞甲基]-2H-吲嗓-2-酮（產量17毫克，41 % )。 實例49 : (Z)-l，3_ —風乙块基-3-[(3-甲氧基-1H_^洛-2-基）亞甲 基卜2H_<哚-2-酮（SS) 步驟1 : (Ζ)·1，3_二氫·3-[(3-甲氧基-ΙΗ-ρ比洛-2·基）亞甲基]_4-(2_ 三甲基珍燒基乙块基ΗΗ-Θ丨嗓_2_嗣
使用上文方法D ’利用（Ph3P)2PdCl2(0.23克）與Cul (61毫克） 作爲催化劑，以DMF (15毫升）與Et3N (15亳升）作爲溶劑，在 80°C下，使三甲基石夕院基乙块（0.94克，9.63毫莫耳）(Aldrich) 與（Z)-4-溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-ΙΗ-β比洛-2-基）亞甲基] 哚-2-酮（2.05克，6.42毫莫耳）（前文所述之起始物質〇偶合2 天，而得（Z)-l，3-二氫-3-[(3·甲氧基-1H-0比洛-2-基）亞甲基]_4_(2· 三甲基矽烷基-乙炔基）-2Η·吲哚-2-酮（產量1.3克，60% )。 步驟2 ·· (Z)-l，3-二氫-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-m_吡咯_2_基）亞 甲基】_2Η_峭哚-2_酮（SS) -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） #1 ^1 ^1 ^1 ^1 I 1 ^1 ϋ ϋ ϋ 1 ϋ 一ϋ ϋ I ϋ ϋ ·ϋ ^1 IJ ^1 ^1 Γ— ^1 ϋ ^^1 ^1 ^1 ϋ ϋ ϋ I ^1 ^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 ______B7五、發明說明（69 ) CH〇 / 3 〇
使用上文方法K，將（z)-l，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基) 亞甲基]-4-(2-三甲基矽烷基-乙炔基>2H-吲哚-2-酮（1.3克，3.86 毫莫耳）（得自上文步驟1)在EtOH (80毫升）中之溶液，以 AgN〇3 (1.46克，8.59毫莫耳）在乙醇（5毫升）與水（15毫升）中， 於室溫下處理1小時，接著以KCN (2.71克，41.6毫莫耳）在 水（10毫升）中處理，而得（Z)_l，3-二氫-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基_ 1Η-ρ比洛-2-基）亞甲基]-2Η-Θ丨嗓-2-酉同（產量1.02克，100% )。 實例50 :消旋-(Z)-l，3_二氫·5_氟基_4_(4·#垔基-1-戊块基）-3_[(4-甲 基-1Η·咪唑_5_基）亞甲基】-2Η-吲哚-2_酮三氟醋酸鹽（ΤΤ) -------------釀 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
使用上文方法C，利用（Ph3P)2PdCl2(9.5毫克）與Cul (3毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在80 __ -72-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '""""" 550262 A7 B7 五、發明說明（7Q ) °C 下，使 1-戊 _4·醇（28·5 毫克，0.34 毫莫耳 XAldrich)與（Ζ>1，3-二 氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4-甲基-1Η-咪唑-5-基）亞甲基]-2Η-哨哚-2-酮 (前文所述之起始物質3)(50毫克，0.135毫莫耳）偶合8小時 ，於逆相層析純化後，獲得消旋-(Z)-l，3-二氫-5-氟基斗(4_輕 基-1-戊块基）_3-[(4-甲基-1H-咪处-5-基）亞甲基]-2H-4丨哚_2-酮三 氟醋酸鹽（產量26毫克，59% )。 實例 51 : (Ζ)·1，3-二氫 _4_[3_(N，N_:甲胺基）_1_ 丙炔基]-5_ 氟基-3-[(4_甲基-1H·咪唑-5-基）亞甲基】·2Η_啕哚·2_酮（UU) 4 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(23.5毫克）與Cul(4毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在80 C下’使N，N- 一甲基块丙基胺（422宅克，0.51毫莫耳）(Aldrich) 與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]· 2H-啕哚-2-酮（75毫克，0.203毫莫耳）（前文所述之起始物質3) 偶合6小時，而得（Z)-l，3-二氫-4-[3-(N，N-二甲胺基）-1-丙炔基]-5-氟基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-钊哚-2-酮（產量40毫 克，61% ) 〇 實例52 : (Ζ)_4·[3·胺基-3_甲基·1_丁炔基】_ι，3-二氫_5_氟基-3_[(4_ 甲基·1Η_咪唑-5-基）亞甲基】_2Η-吲哚-2-酮（W) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55〇262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ發明說明（71 )
使用上文方法c，利用（Ph3P)4Pd (23.5毫克）與Cul (4毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在80 下，使3_胺基-3-甲基小丁炔（42.2毫克，0.51毫莫耳）(Aldrich) 與（Z>1，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]_ 丨嗓-2-酮（前文所述之起始物質3)(75毫克，0.203毫莫耳） 偶合18小時，而得（Ζ)-4-[3·胺基-3-甲基-1-丁块基]-1，3-二氫-5_ 氟基d-[(4-甲基-1Η-咪唑-5-基）亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮（產量44毫 克，67% )。 复: (Ζ)-胺甲基酸二氫-3_[(4-甲基-111_咪唑·5-基）亞甲 基】_5_氟基_2_酮基-1Η-4丨嗓_4·基】-2-丙炔基酯（WW)
作爲催化劑，以DMF(3毫升）與Et3N(3毫升）作爲溶劑，在80 __ -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i[ . --------訂---------線 ----------; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（72 ) °C下，使胺基甲酸块丙酯（50.3毫克，0.51毫莫耳）（參閱前文 所述之實例43)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4-甲基·ιη-咪唾 -5-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（前文所述之起始物質3)(75毫克， 0.203毫莫耳）偶合1天，而得（Z)-胺甲基酸3-[2,3-二氫-3-[(4-甲 基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-5-氟基-2-酮基-1H-吲哚-4-基]-2-丙块基 酯（產量10毫克，15% )。 實例54 : (Z)-l，3_二氫_5_氟基各[(4-甲基-1H_咪唑-5-基）亞甲基卜 4-[3-(4-嗎福啉基）-1-丙炔基】-2H-吲哚-2-酮（XX)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(23.5毫克）與CuI(4毫克） 作爲催化劑，以DMF(3毫升）與Et3N(3毫升）作爲溶劑，在80 C下’使3-(4-嗎福琳基）-1-丙炔（63.6毫克，〇.5ι毫莫耳）（根據 H. Kano 等人，J· Med· Chem.迚：411_418 (1967)製成）與（z)-i，3-二氫 -5·氟基-4_破基·3·[(4-甲基-1H-咪吐-5-基）亞甲基]-2H-吲嗓-2-酮 (75毫克，0.203毫莫耳）（前文所述之起始物質3)偶合丨8小時 ’而得（Z)-l，3-二氫_5-氟基-3-[(4·甲基-1Η-味峻-5-基）亞甲基]-4-[3· (4-嗎福淋基）-1-丙块基]-211-41嗓-2-酮（產量40毫克，54% )。 f例55 : (ζΗ3-[2,3·二氫氟基-3-[(4_甲基_1H-咪嗅基）亞甲 基】·2_酮基-ΙΗ-Θ卜朵-4-基】-2-丙炔基】胺甲基酸甲醋（γγ) ____-75^-___ 本紙張f度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --- "7 — *· 一 ·ι^ιιι^--------^--------------------;---'----------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 55〇262 A7
五 、發明說明（73 )
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (23.5毫克XAldrich)與Cul (4 亳克）作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑 ，在80°C下，使2-丙炔基胺甲基酸曱酯（57.5毫克，0.51毫莫 耳）（參閱前文所述之實例42)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4_甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-m-吲哚-2-酮（前文所述之起始 物質3)(75毫克，0.203毫莫耳）偶合18小時，而得（ζ)-[3-[2,3-二 氫-5-氟基-3-[(4-甲基-1Η-咪唑_5_基）亞甲基]-2-酮基-1Η-峭哚斗基] -2-丙炔基]胺甲基酸甲酯（產量15毫克，21% )。 實例56 : (Ζ)-[3-[5-氟基-2,3·二氫_3·[(4-甲基-1Η_咪唾-5·基）亞甲 基卜2·嗣基-ΙΗ-Θ丨嗓-4-基】·2·丙決基]膽（ΖΖ) Η TIM--·---------------訂---------線—赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(23.5毫克）與Cul(4毫克） 作爲催化劑，以DMF(3毫升）與Et3N(3毫升）作爲溶劑，在8〇 -76- 士从找疮摘用中國國家:標準（CNS)A4賴格πΐη X 9Q7公铉、 t - 、 / 1 一 I I - -—.1 ϋ ϋ ϋ ^ ϋ IJ ϋ · 550262 Α7
五、發明說明（74 ) c下，使2-丙炔基脲（50毫克，〇·51毫莫耳）（參閱下文）與（z)- 1，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4_甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]_2H-W 嗓-2-酮（前文所述之起始物質3)(75毫克，〇 2〇3毫莫耳）偶合 I8小時，而得（Ζ)-[3-[5·氟基·2,3_二氫_3-[(4_甲基_迅咪吐基）亞 甲基]基-1H-W丨嗓-4·基]-2_丙块基爾（產量11毫克，16〇/〇 )。 起L物^ 2-丙炔:基脈’係經由块丙基胺⑻此也）與氰酸鈉 ’在濃鹽酸-水混合物（3 : 2)中，在室溫下反應30分鐘而製 成。 复:消旋-(Ζ)_2·(乙醯胺基）-5_[5-氟基-2,3-二氫_3_[(4-甲基· 1Η-咪唑_5_基）亞甲基j-2_酮基-1Η-嘀哚-4-基】-4-戊炔酸乙醋 (AAA)
—----I--"訂---------線丨泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(23.5毫克）與Cul(4毫克） 作爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在8〇 °C下，使2-(乙醯胺基）-4-戊炔酸乙酯（92.6毫克，0·51毫莫耳） (Bachem)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4·曱基-1Η_咪唑-5-基) 亞甲基]-2Η_吲哚-2-酮（前文所述之起始物質3)(乃毫克，0.203 毫莫耳）偶合5小時，而得消旋-(Ζ)-2-(乙醯胺基）-5-[5-氟基-2,3- 一 -77- ___________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "H 1 n I I n - 550262 Α7 Β7 五、發明說明（75 ) 二氫-3-[(4-甲基-1Η-咪峻-5-基）亞甲基基_m_吲哚冰基]一4 戊決酸乙醋（產量70毫克，81% )。 : (Ζ)-4-[3_(Ν，Ν_二乙胺基）+丙炔基Η少二氫j氟基^ [(4_甲基-1Η_咪峻-5-基）亞甲基卜2Η-Θ丨嗓_2·酮（ΒΒΒ) h3c、
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(16毫克）與Cul(3毫克）作 爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在8〇χ： 下’使Ν，Ν-二乙基炔丙基胺（38毫克，0·34毫莫耳）(Aldrich)與 (Z)-l,3-二氫-5-氟基-4-破基-3-[(4-甲基-1H-咪峻-5-基）亞甲基]-2H- 啕哚-2-酮（前文所述之起始物質3)(50毫克，0.135毫莫耳）偶 合18小時，而得（Z)-4-[3_(N,N-二乙胺基）小丙炔基]-1,3-二氫-5-氟基各[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（產量20毫 克，42%)。 ilMi-------·--------訂---------線 Ί (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例59 : (Z)-4-[3-胺基-3-乙基-1-戊块基】-1，3_二氯·5-氣基"·3·[(4-甲基_1Η-咪唑-5-基）亞甲基】_2Η-峭哚-2-酮（CCC)
550262 A7 五、發明說明（76 ) 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(16毫克）與CuI(3毫克）作 爲催化劑，以DMF (3毫升）與(3毫升）作爲溶劑，在8〇π 下，使3-胺基-3-乙基-1-戊炔（37.6毫克，0.34毫莫耳）(Aldrich)與 (Z)-l，3_二氫-5-氟基-4-破基_3-[(4-甲基-1H-咪嗅_5-基）亞甲基]_2h_ 吲哚-2-酮（前文所述之起始物質3)(50毫克，〇135毫莫耳）偶 合6小時，而得（Ζ)-4·[3-胺基-3-乙基小戊块基]-i，3_二氫-5-氟基-3_[(4-甲基-1Η-咪唑-5-基）亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮（產量45毫克， 95% )。 實例60 : (Ζ)-[3-[2,3-二氫_5_氟基-3-[(4_甲基-1Η-咪峻-5-基）亞甲 基卜2-酮基-1Η_Θ卜朵-4-基卜l，i-二甲基-2-丙块基]胺甲基酸甲酯 (DDD) --------·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (16毫克）與Cul (3毫克）作 爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）作爲溶劑，在8〇°C 下，使（1,1-二甲基-2-丙块基）-胺甲基酸甲酯（47.7毫克，0.34 毫莫耳）（參閱下文）與（Z)_l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚_2·酮（前文所述之起始物質3)(50毫 克，0.135毫莫耳）偶合5小時，而得（Ζ)-[3_[2,3-二氫-5-氟基各 [(4-甲基-1Η-咪唑·5·基）亞甲基]-2-酮基-1Η-啕哚-4-基]-1，1-二甲基 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 Β7 五、發明說明（77 ) -2-丙炔基]胺甲基酸甲酯（產量40毫克，77% )。 起始之（1，1-二甲基-2-丙炔基）-胺甲基酸甲酯，係經由3-胺 基-3-甲基-1-丁炔（Aldrich)與氯甲酸甲酯（Aldrich)，在二氯甲燒 與飽和碳酸氫鋼水溶液中反應而製成。 實例.61 ·· N-[3_[2,3-二氫-5-氟基-3-[(5_甲基-3H-咪唑·4_基）_亞甲基】 2_酮基-1Η-吲哚_4·基】丙_2_炔基卜乙醯胺（ΕΕΕ)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(16毫克）與Cul(3毫克）作 爲催化劑，以DMF (3毫升）與Et3 N (3毫升）作爲溶劑，在 下，使N-炔丙基乙醯胺（32.8毫克，0·34毫莫耳）（經由炔丙基 胺（Aldrich)與氯化乙醯及三乙胺，在二氯甲烷中，於下 反應j小時而製成）與（Z)-l,3-二氮-5-氣基-4-破基-3-[(4-曱基-1H·* 咪峻-5-基）亞甲基]-2Η-σ?丨嗓-2-酮（前文所述之起始物質3)(50毫 克，0.135毫莫耳）偶合5小時，而得Ν-[3·[2,3-二氫-5-氟基-3-[(5-甲基-3H-咪唑-4-基）亞甲基]-2-酮基-1H-吲哚斗基]-丙冬炔基]_乙 醯胺（產量35毫克，77% )。 實—何62 : (Z)_l，3_二氫氟基_3_[(4_甲基_1H-咪唑_5_基）亞甲基】_ 4-[3·(1·六氫吡啶基）-1_丙炔基】_2H-吲哚_2_酮（FFF) ____-80- 太紙張尺唐適用中國國宕煙進夂，9irw 9Q7 整、 ― 一 I 1 - 上 \ Η / \ Γ ί ? r "7丨*7--*---------------訂---------線—▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ I I ^ I 1.% ϋ _ 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（78
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(16毫克）與Cul(3毫克）作 爲催化劑’以DMF (3毫升）與Et3 N (3毫升）作爲溶劑，在8〇t 下，使1-(2-丙炔基）-六氫吡啶（41.3毫克，〇 34毫莫耳）（根據 Kano等人，如前文出處之方法製成）與（z)-1，3_二氫净氟基冰破 基-3_[(4-曱基-1H-咪唑-5_基）亞甲基]-2H_啕哚·2·酮（前文所述之 起始物質3)(50毫克，〇·135毫莫耳）偶合5小時，而得（z>1 l 二氫氟基_3_[(4-甲基-1Η-咪唑基）亞甲基]-4_[3仆六氫吡咬 基）-1-丙炔基]-2Η-啕哚-2-酮（產量15毫克，31% )。 f …例63 : (ζ)·4_破基-3·[(1Η-ρ比洛-2-基）亞甲基】·1，3_二氫吲嗓_2_ 酮
將1，3-二氫-4-碘基-2Η-吲哚-2-酮（4〇4.1毫克，I.56毫莫耳）（根 據T. Fukuyama等人，如前文出處之方法製成）與吡咯冬羧醛 (163.2毫克，1.72毫莫耳）(Aldrich)在2-丙醇（6.2毫升）中之混合 物’以2滴ττ氫批淀（Aldrich)處理。將反應混合物於回流下 - -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公髮) ---- — Id--.------------------------ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79 ) 加熱24小時，然後使其冷卻至23。(：，此時將反應混合物過 遽。知固m以冷蒸餘水洗條數次，然後使其風乾而提供純 (Z)-l，3-二氫斗碘基：[(111_吡咯务基）亞甲基啕哚冬酮（產量 341.8毫克，65% )，爲黃色固體，將其使用而無需進一步純 堂1^4 : 3_[2,3_二氫（Ζ)·3_[(1Η-峨咯·2_基）亞甲基】_2，基-ιΗ-< 哚-4-基】-(Ε)-2-丙烯酸甲酯（GGG)
於（Z)-l，3_二氫_4-琪基-3-[(1Η-峨洛-2-基）亞甲基]-啕哚_2_酮（得 自貝例63)(500毫克，1 49毫莫耳）在DMF (8毫升）與xea (3毫 升）之經攪拌溶液内，添加丙烯酸甲酯（〇·26毫升，2.98毫莫 耳、二-鄰甲苯基膦（361毫克，1.19毫莫耳）(Aidrich) 及Pd(OAc)2 (67毫克，〇·3〇毫莫耳）(Aldrich)。將反應混合物在耐 壓管中，於85°C下攪拌過夜。於眞空中移除溶劑，並使殘 留物藉石夕膠層析純化（己院：EtOAc = 5 : 1)，以提供3_[2 3-二 氫（Ζ)-3-[(1Η_吡咯-2-基）亞甲基]基-1H_吲哚冰基]-(£)_2_丙缔 酸甲酯，爲黃色固體（產量363毫克，83% )。 i例65 : 3_[2,3·二氫（Ζ)_3·[(3-甲氧基-1H-吡咯·2_基）亞甲基】_2_酮 基·1Η-吲哚-4-基】_(Ε)-2-丙烯酸甲酯（ΗΗΗ) _ 82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） — Iff --------訂---------線' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（80 )
於（Z)-l，3-二氫-4-碘基-3_[(3-甲氧基-1H-毗咯基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（545毫克，1.49毫莫耳）（前文所述之起始物質2)在 DMF (8毫升）與TEA (3毫升）中之經擾伴溶液内，添加丙烯 酸甲酯（0.26毫升，2·98毫莫耳）(Aldrich)、三-鄰-甲苯基膦（361 毫克，1·19毫莫耳）(Aldrich)及Pd(OAc)2(67毫克，0.30毫莫耳） (Aldrich)。將反應混合物在85°C下，於对壓管中攪拌過夜。 於眞空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化（己烷： EtOAc = 5 ： 1)，以提供 3-[2,3_二氫（Z)-3-[(3-甲氧基 _1H-吡咯-2-基） 亞甲基]-2-酮基-im嗓-4-基]-(E)-2-丙晞酸甲醋，爲黃色固體 (產量371毫克，77% ；)。 實例66 : 3_#基_1_丙晞基·二邊基硼燒 於炔丙醇（0.584毫升，10毫莫耳）(Aldrich)在THF (3毫升）中 之經攪拌溶液内，在室溫下逐滴添加兒茶酚硼烷（20毫升， 在THF中之1.0 Μ溶液，20毫莫耳XAldrich)。在已停止氣體釋 出後，將混合物於回流下加熱5小時，並使其冷卻至室溫 。在已冷卻之反應混合物中，添加水（1〇毫升）。然後將混 合物於20°C下攪;拌2小時。蒸發溶劑，並將水層以酸洗務 (3 X 15毫升）。將水凍乾，並使用所形成之3-羥基丙晞基-二羥基硼烷，無需進一步純化。 _ -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ I ϋ —i ϋ ϋ n H 一0*" ϋ n ϋ n I I 1 ϋ «ϋ ^1- I 1 ϋ ϋ I I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 ---------- B7 _ 五、發明說明（81 ) 1，3-二氫-4_(3邊基_丙烯基）各[(3-甲氧基比咯·2_基) 亞甲基P?丨哚_2_酮（Ili>
於（Z)-l，3-二氮-4-琪基甲氧基_m-吡咯基）亞甲基]_2H_ ⑼嗓-2-嗣（50毫克’ 0.14亳莫耳X前文所述之起始物質2)在 一甲氧基乙烷（5晕升）中之經攪拌溶液内，添加孓羥基小丙 烯基-二羥基硼烷（得自上文實例6〇(42毫克，〇 418毫莫耳） 、肆（二苯膦）叙⑼(39毫克，〇 〇34毫莫耳）(Alddch)及 2MN%C〇3在H2〇中之溶液（〇·34毫升）。將反應混合物於耐 壓管中’在85 C下攪拌過夜。於眞空中移除溶劑，並使殘 留物藉石夕膠層析純化（己烷：Et〇Ac = 5 : 〇，提供二氫_4_ (3-經基-丙烯基）_3-[(3-甲氧基_1Η-吡咯基）亞甲基]-啕哚-2-酮 ，爲黃色固體（產量22毫克，53% )。 實例68 : 4邊基-1·丁晞基·二邊基硼燒 於3-丁块-1-醇（0.748愛升，1〇毫莫耳）(Aldrich)在THF (3毫升） 中之經攪:拌溶液内，在室溫下逐滴添加兒茶盼·燒（2〇毫升 ，在THF中之1.0 Μ溶液，20毫莫耳）(Aldrich)。在已停止氣體 釋出後’將混合物於回流下加熱5小時，並使其冷卻至室 溫。在已冷卻之反應混合物中’添加水（10毫升）。然後將 -84-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 " -I 卜·------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-n -I II ϋ I 550262
五、發明說明（82 此合物於2(TC下攪掉2小時。蒸發溶劑，並將水層以醚洗 滌（3 X 15毫升）。將水凍乾，並使用所形成之冬羥基+丁缔 基-二羥基硼烷，而無需進一步純化。 复复逆：1，3-二氫至基-丁小烯基）_3-[(3_甲氧基_m_吡咯々· 基）亞甲基P?丨哚-2-酮（JJJ)
ii.丨—^-------m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於（Z)-l，3-二氫-4-碘基-3-,甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（50毫克，0.14毫莫耳）（起始物質2)在二甲氧基乙 (5耄升）中之經檀拌溶液内，添加各經基小丁烯基_二經基 硼烷（48毫克，0.418毫莫耳X得自上文實例68)、肆（三苯膦） 鈀⑼(39毫克，〇·〇34毫莫耳）(Aldrich)及2^^^〇2〇33在H2〇中之 溶液（0.34愛升）。將反應混合物於耐壓管中，在85°C下攪掉 過夜。於眞空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化（ 己烷：EtOAc = 5 : 1)，提供 ι，3-二氫斗(4-羥基-丁 -1-烯基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-吲哚-2-酮，爲黃色固體（產量 21 毫克，50% )。 實例 ZQ ·· 0^ΗΖ)_1，3-二氫 _5_ 氟基-4-(4_#呈基-1-戊炔基）-3-[(4_ 甲基-1H_咪唑-5·基）亞甲基]_2H_吲哚-2-酮（KKK) ____-85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
訂---------線J -ϋ n ϋ ϋ n _ 550262 A7
五、發明說明（83 )
使用上文方法C ’利用（Pl^P)4Pd (31毫克，0.03亳莫耳）與 Cul (6毫克），以DMF (5毫升）與EtgN (5毫升）之混合物作爲溶 劑，在8〇。(：下，使⑻-戊冰炔醇⑽毫克，〇 π毫莫耳）（表 閱下文實例78)與（Z)-l，3·二氫-5-氟基破基-3-[(4_甲基-1H-咪吃 -5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（100毫克，0.27毫莫耳）（前文所述 之起始物質3)偶合4小時。於完成時，使反應混合物濃縮 ，並使殘留物於矽膠管柱上層析，使用純CH3 CN，然後是 THF及最後爲MeOH作爲溶離溶劑。將所形成之⑻必)-〗}二 氫-5-氟基-4-(4-經基-1-戊炔基）-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]一 2H-吲哚-2-酮，以Et20研製，然後自過熱Et〇H再結晶（產量 18 毫克，20% )。 實例_71 : (S)_(Z)_1，3_二氫_5_氟基斗(4_羥基-p戊炔基）_3-[(4-甲基· 1H-咪唑_5·基）亞甲基】_2Η·吲哚-2-酮（LLL)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i-ll· -------------------訂----------線» (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 -—____ B7 五、發明說明（84) 使用上文方法c，利用（Ph3p)4pd(31毫克，0.03毫莫耳）與 Cul(6毫克），以DMF(5毫升）與叫n(5毫升）作爲溶劑，在8〇 X下，使（S)-戊炔_2·醇⑽亳克，〇82毫莫耳）（參閲下文實 例81)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-硤基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞 甲基]-2H-W嗓_2_酮（1〇〇毫克，〇 27毫莫耳）（前文所述之起始 物質3)偶合4小時。於完成時，使反應混合物濃縮，並使 殘留物於碎膠管柱上層析，使用純CH3CN，然後是THF及 最後爲Me〇H作爲溶離溶劑。將所形成之（S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟 基-4-(4-#基_1-戊炔基）-3-[(4-甲基—1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2Ηβ丨 嗓-2-酿I，以Et2〇研製，然後自過熱Et〇H再結晶（產量57毫 克，65%)。 實倒72 :消旋_(Ζ)·1，3·二氫_5_氟基-4-(3-羥基小戊炔基）-3·[(3-甲 氧基·1Η·峨咯_2_基）亞甲基】_2Η_啕哚_2_酮（ΜΜΜ)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(30毫克）與Cui(5毫克）作 爲催化劑，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在85°C 下’使 1-戊 _3·醇（54.5 毫克，0.65 毫莫耳）(Aldrich)與（Z)-l,3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基哚-2-酮 (1〇〇毫克，0.26毫莫耳）（前文所述之起始物質6)偶合18小時， • 87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' '" il·，—^----------------訂---------線J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ϋ I ϋ I n · 55〇262 A7
五、發明說明（85 ) 而產生消旋-(Z)-l,3-二氫-5-氟基-4-(3-幾基-1-戊炔基）-3-[(3-甲氧 基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（產量56毫克，64% )。 复竞消旋_(Z)-1，3·二氫·5_氟基_4·(3_羥基—1-戊炔基）-3·[(1Η-吡咯·2-基）亞甲基】-2Η-峭哚-2-酮（ΝΝΝ)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(32毫克）與Cul(5.3毫克） 作爲催化劑，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在85 °C 下，使 1-戊-3-醇（58.9 毫克，0.7 毫莫耳）(Aldrich)與（Z)-l，3-二 氫-5-氟基-4-碘基-3-[(1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（100毫 克，0.28毫莫耳）（前文所述之起始物質5)偶合10小時，而產 生消旋-(Z)-l，3_二氫-5-氟基-4-(3_羥基小戊炔基）·3·[(1Η-吡咯-2-基） 亞甲基]-2HW丨哚-2_酮（產量64毫克，70% )。 實例74 : (Z)-l，3_二氫_5_氟基-4·[3-(Ν·甲胺基）小丙炔基】·3-(1Η-吡 咯_2·基）亞甲基卜2Η-Θ丨哚-2_酮（ΟΟΟ) I* l· ,t I - I I I I I I I ^ 11111111 I 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - Η
Η -88 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 _______B7 五、發明說明（86) 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (32毫克）與Cul (5.3毫克） 作爲催化劑’以DMF (5毫升）與Et^N (5毫升）作爲溶劑，在85 °C下，使N-甲基炔丙基胺（48.4毫克，0.7毫莫耳）與㈤-；1少二 氫-5-氟基-4-碘基-3-[(1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（100毫 克，0.28毫莫耳）（前文所述之起始物質5)偶合18小時，而產 生（Z)-l，3_—氫-5-氟基-4·-[3·(Ν·甲胺基）-1-丙块基]_3-[(ih-峨洛-2-基）亞曱基]-2Ιϋ哚-2-酮（產量10毫克，12% )。 實料: (Ζ)·1，3-二氫_5_氟基-4·[3·(Ν-甲胺基）小丙炔基】·3-[(3-甲 氧基-1Η_吡咯-2-基）亞甲基】-2ΚΜ丨哚-2-酮（ΡΡΡ)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(32毫克）與Cui(5.3毫克） 作爲催化劑，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在85 °C下，使N-甲基炔丙基胺（44.9毫克，0.65毫莫耳）與（Z)-l，3-二氫_5_氟基-4-硤基_3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-峭哚 -2-酮（100毫克，0.26毫莫耳）（前文所述之起始物質6)偶合18 小時，而產生（Z)-l,3-二氫-5-氟基-4-[3-(N-甲胺基）-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（產量10毫克， 12%) 0 實例76 : (Z)-l，3_二氫-5-氟基-4-[3-(N-甲胺基）-1-丙炔基】-3·[(3-甲 __ - 89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I ϋ ϋ I H ·ϋ ϋ I n 一s口t I ϋ I n I 1 ϋ ϋ Ί an l·— I I t (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 五、發明說明（87 ) 氧基-1H-吡咯·2_基）亞甲基]-2Η_β丨哚-2-酮鹽酸鹽（qqq)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(30.1毫克）與Qil(6.0毫克〕 作爲催化劑，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在80 °C下，使N-甲基炔丙基胺（45毫克，0.66毫莫耳）與（z)-l，3-二 氫-5-氟基-4-破基-3-[(3-甲氧基-1H-吡洛-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2- 酮（100愛克，0.26毫莫耳）（前文所述之起始物質6)偶合5小 時’而產生（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[3-(N-甲胺基）-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-111_吡咯-2-基）亞甲基]-2H-嘀哚-2-酮鹽酸鹽（產量30毫 克，32% )。於此自由態鹼，在甲醇（2毫升）中，添加在二氧 陸圜中之4N HC1 (Aldrich)(a〇2毫升）。使混合物蒸發至乾燥， 而得其鹽酸鹽。 實 17.7 : (R)_(Z)-1，3-二氫-5_ 氟基 _4-(3-羥基-1·丁炔基）_3_[(4_甲基-1H_咪唑-5_基）亞甲基】-2H-啕哚-2-酮（RRR)
N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1.!------------------訂---------線— j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ· I n ϋ I I— I I ϋ I 550262 A7
五、發明說明（88 ) 使用上文方法c，利用（Ph3P)4Pd(30毫克，0.03毫莫耳）與 Cul (2笔克），以DMF (5毫升）與EqN (5毫升）之混合物作爲溶 劑，在80 C下，使⑻-丁 -3-炔-2-醇（189毫克，2.71亳莫耳 )(Aldrich)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4-甲基-1H-咪唑々基) 亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（100毫克，〇·27毫莫耳）（前文所述之起 始物質3)偶合4小時。於完成時，將反應混合物以稀 釋，並以馬〇萃取。有機層以Na2S〇4乾燥及濃縮。以〇_1〇% MeOH在CH2%中之梯度液，進行矽膠管柱層析，並以％〇 研製後，獲得⑻-(Z)-l，3-二氫-5_氟基斗(3-羥基小丁炔基）ι[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（產量4〇毫克，47% )。 貝例_Ζ8 · 0^HZ)_1，3·—虱_5氟基-φ·(4-輕基-1-戊块基甲氧 基-1Η-Ρ比洛-2_基）亞甲基】-211_<嗓_2_酮（SSS)
[•丨1·--------馥 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(15毫克，〇.01莫耳）與Cul (2毫克），以DMF (5毫升）與EtsN(5毫升）之混合物作爲溶劑 ，在8(TC下，使⑻戊-4-炔-2-醇（44毫克，0.52毫莫耳）（束閱 下文）與（Z)-l，3-一氫-5-氟基-4-破基-3-[(3-甲氧基-iH-p比洛_2笑） 亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（50毫克，0.13毫莫耳X起始物質6)偶合 7小時。於完成時，將反應混合物以Et〇Ac稀釋，並以h 〇
•1:0、 ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ I I ^ ϋ ϋ ϋ I ^ I ~ί ϋ ti I I Γ I I ϋ .1 — II -91 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 _ B7 五、發明說明（89 ) 萃取。有機層以N%S04乾燥及濃縮。以0-70% EtOAc在己烷 中之梯度液，進行矽膠管柱層析，並以Et2 Ο研製後，獲得 (R)-(Z)-1，3-二氫氟基_4-(4_羥基+戊炔基）-3-[(3-甲氧基_1H-吡咯 -2-基）亞甲基]-2Η·Ή丨嗓-2-嗣（產量20毫克’ 45% )。 光學活性（R)-戊·4-块-2-醇，係根據 C. Dimitriadis, Tetrahedron Asymmetry，1997, 8, 2153 之程序製備。 實例79 : (Ζ)·5-[2,3·二氫-5_氟基-3-[(3·甲氧基-1H-吡咯：基）亞甲 基】_2_銅基-ΙΗ-Θ丨嗓-4-基]_4_戊块酸甲醋（ΤΤΤ)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (31.2毫克）與Cul (5.0毫克） 作爲催化劑，以DMF (4毫升）與Et3N (4毫升）作爲溶劑，在80 C下，使4-戊块酸甲醋（75.7毫克，0.68毫莫耳）（參閱前文所 述之實例8)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基斗碘基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-4丨嗓-2-嗣（100毫克，0.26毫莫耳）（前文所述 之起始物質6)偶合7小時，而產生（Z)-5-[2,3-二氫-5-氟基-3-[(3-甲氧基-lH-p比洛-2-基）亞甲基]-2-酮基嗓-4-基]-4-戊块酸 甲酯（產量86毫克，90% )。 實例8❶:(Z)_l，3·二氫-5-氟基-4_[(1邊基_環戊基）乙块基卜3_[(3_ _-92- __ I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' I-lk — — — — — — — — — 1111111 1111111 I — — — — — — — ^1 — — — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262 A7
五、發明說明（90 ) 甲氧基_1H-吡咯-2·基）亞甲基】_2jj_吲哚-2·酮（UUU)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(15毫克）與CuI(2 5毫克） 作爲催化劑，以DMF (4毫升）與Et3N (4毫升）作爲溶劑，在80 °C下，使1-乙炔基_1_環戊醇（35 8毫克，〇 33毫莫耳）(Aldrich) 與（2)-1，3_二氫-5-氟基-4-埃基-3-[(3-甲氧基·1Η·ρ比洛-2-基）亞甲基] -2H_吲哚-2·酮(50毫克，〇·ΐ3毫莫耳)(起始物質6)偶合5小時 ，而產生（Z)-l，3-二氫-5-氟基_4-[〇羥基-環戊基）乙炔基]_3_[(3-甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（產量32毫克，67 0〇) 〇 實例81 : (S)_(Z)_1，3_二氫_5_氟基-4_(4_羥基小戊炔基）各[(3-甲氧 基_1Η-ρ比咯-2-基）亞甲基】-2H-4卜朵-2__ (WV) I, I"r ^ --------訂---------線·ι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 B7 五、發明說明（91 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 使用上文方法C，利用（PhP)4Pd (15毫克，0.01毫莫耳）與 Cul (2毫克），以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）之混合物作爲溶 劑’在80 C下，使（S)-戊_4_块-2-醇（44毫克，0.52毫莫耳）（來 閲下文）與（Z)-l，3-二氫-5_氟基斗碘基-3-[(3·甲氧基-m-吡咯基） 亞甲基]-2Η_吲哚-2-酮（50毫克，0.13毫莫耳）（起始物質6)偶合 7小時。於完成時，將反應混合物以EtOAc稀釋，並以Η2〇 萃取。有機層以N%S〇4乾燥及濃縮。以0-70% EtOAc在己燒 中之梯度液，進行矽膠柱層析，並以Et20研製後，獲得（s)_ (Z)-l，3-二氫-5-氟基斗(4-羥基-1-戊炔基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡疼_2_ 基）亞甲基]卜朵-2-酮（產量30毫克，65% )。 光學活性（S)-戊-4-炔-2-醇，係根據 C. Dimitriadis，Tetrahedron Asymmetry，1997, 8, 2153 之程序製備。 置_例 82 : (R)_(Z)_1，3·二氫-5·氟基 _4-(3-羥基-1_丁炔基）_3_[(3_ 甲氧 基-1H-吡咯-2_基）亞甲基】-2H-啕哚·2-酮（WWW)
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(15毫克，〇·〇ι亳莫耳）與 Cul (2毫克），以DMF (3毫升）與Et# (3毫升）之混合物作爲溶 劑，在8(TC下，使⑻-丁 -3-炔-2-醇（37毫克，0.53毫莫耳）(Aldrich) 與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-破基-3·[(3-甲氧基-111-峨哈-2-基）亞甲基j
550262 A7 B7 五、發明說明（92 ) -2H-W $ -2’（50毫克，〇·ΐ3毫莫耳）（起始物質6)偶合6小時 。於完成時，將反應混合物以Et0Ac稀釋，並以馬〇萃取。 有機層以N% SO#乾燥及濃縮。以0-70% EtOAc在己貌中之梯 度液’進行矽膠管柱，並以石油醚研製後，獲得⑻_(z)-；l，3_ 二氫-5-氟基-4-(3-¾基-1-丁炔基）_3-[(3_甲氧基·1Η·吡洛-2_基）亞 甲基]-2H-啕哚-2-酮（產量21毫克，48% )。 實例 8^· · (S)KZ)_1，3·二氫-5-氟基-4-(3-¾ 基 _1·丁块基）_3_[(3·甲氧 基-1Η-吡咯_2_基）亞曱基】_2Η_啕哚_2_酮（XXX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(15毫克，〇 〇1毫莫耳）與 Cul (2毫克），以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）之混合物作爲溶 劑，在80°C下，使⑸-丁 -3-块-2-醇（36毫克，0.53毫莫耳）(Aldnch) 與（Z)-l，3-一氫-5-氟基-4-破基-3-[(3-甲氧基-lH-p比洛·2_基）亞甲基] -2H-W嗓-2-酮（50毫克，0.13毫莫耳）（起始物質6)偶合5小時 。於完成時，將反應混合物以EtOAc稀釋，並以Η2 〇萃取。 有機層以N^SO4乾燥及濃縮。以0-70% EtOAc在己烷中之梯 度液，進行矽膠管柱層析，並以石油醚研製，獲得⑸_(z)_ 1，：)-一 氫-5-氟基-4-(3-¾ 基-1-丁块基）-3-[(3-甲氧基-lH-p比 p各-2-基） 亞甲基]_2H-吲哚-2-酮（產量32毫克，75% )。 ____-95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（93 ) !例 84 · (SHZ)_1，3-二氫-5_ 氟基-4-(3-¾ 基小丁玦基）·3_[(4-甲基 1Η-咪唑_5_基）亞甲基】_2Η_吲哚-2-酮（γγγ)
Ν 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(16毫克，0.01毫莫耳）與 Cul (2毫克），以DMF (3毫升）與Et3N (3毫升）之混合物作爲溶 劑’在80°C下，使⑸-丁 -3_炔_2·醇（；38毫克，〇·54毫莫耳 )(Aldrich)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4_峨基 _3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基） 亞甲基]-2IK嗓-2-酮（50毫克，0.14毫莫耳）（前文所述之起始 物質3)偶合5小時。於完成時，將反應混合物以EtOAc稀釋 ，並以H20萃取。有機層以NhS04乾燥及濃縮。以0-1〇〇/。 MeOH在CH2 (¾中之梯度液，進行矽膠管柱，並以Et2 Ο研製 後’獲得（S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟基-4_(3-羥基-1-丁炔基）-3-[(4·甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（產量21毫克，50% )。 實例85A : 4-乙块基-四氫旅喃-4·醇
在以冰水浴冷卻下，將氯化乙炔基鎂在THF中之溶液 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I h* — — — — — — — Iills— ^- 1111---•線 — j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 550262 A7 五、發明說明（94 ) (_ I20毛升，60笔莫耳），逐滴添加至四氫-4H-哌喃斗 酉同（4.96克’ 50愛莫耳）(Aldrich)在乙酸（毫升）中之溶液内 :歷經15分鐘。將混合物攪拌並冷卻3小肖。然後，添加 :，扒溶液（100笔升，15〇/〇 W/V)，並將混合物以醚萃取 (X 200毛升）。醚層以飽和氯化鈉水溶液洗滌毫升）， 然後合併，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮而得4_乙炔基，氫哌 =斗醇，馬抶色油，其係於靜置時固化（產量6⑽克，呢巧。）。 · (Z)_l，3_二氫-5_氟基-4_[(4_#基四氫哌喃_4_基）乙炔 基】-Η(3·甲氧基-1Η·㈣士基）亞甲基卜剔卜朵棚（zzz)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法c，利用（Ph3P)4Pd(15毫克）與CuI(2·5毫克） 作爲催化劑，以DMF(4毫升）與Et3N(4毫升）作爲溶劑，在％ c下，使4_乙炔基-四氫哌喃斗醇（411毫克，〇 33毫莫耳）（實 例85A)與（Z)-l，3-二氫-5_氟基_4_碘基斗[(3-甲氧基_出_吡咯_2•基） 亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（50毫克，013毫莫耳）（起始物質6)偶合 7小時，而產生（z)-l，3_二氳_5-氟基各[⑷羥基·四氫哌喃基） 乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H·吲哚-2-酮（產量 36 毫克，75% )。 ill···¾--------訂---------線 —j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --ϋ ·ϋ I ϋ n ·1 ϋ ^1 ^1 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（95) Α·_Μ 86 : (Ζ)·1，3-二氫·4·[(4_羥基_四氫喊喃-4-基）乙块基卜3-[(3_ 甲氧基-1Η-吡咯：基）亞甲基】·5_硝基_2Η_啕哚-2-酮（ΑΑΑΑ)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(16毫克）與Cui(3.〇毫克) 作爲催化劑’以DMF (4耄升）與Et3 N (4毫升）作爲溶劑，在85 °C下，使4-乙炔基-四氫哌喃-4·醇（43.3毫克，0.34毫莫耳）（實 例δ5Α)與（Z)-l，3-一氫·4-溴基_3·[(3-甲氧基-lH-p比洛-2-基）亞甲基 ]-5-硝基-2Η-啕哚-2-酮（50毫克，0.14毫莫耳）（起始物質7)偶合 18小時，而得（Ζ)·1，3-二氫-4-[(4-羥基-四氫哌喃-4-基）乙炔基]·3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-5-硝基_2Η-啕哚-2-酮（產量30 毫克，53% )。 實例87Α : (S)-N-Boc_2-甲醯基四氫吡咯
(S)-N-Boc-2-甲醯基四氫吡咯，係根據M.G.B· Drew等人，J. Chem. Soc· Peridn 1，1998, 1627關於CBZ_脯胺醇之氧化作用所述之條 _ -98- 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ ϋ ϋ n I I ϋ ϋ I m I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 一： 口、I I I ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ 11 ϋ l·- I I p· n ϋ ϋ n ϋ ϋ i · (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 550262 五、發明說明（ 96 件，藉由（S)-N-Boc脯胺醇（Fluka)之Swem氧化作用製備 實例87B ·· (S)_N-Boc-2-乙块基_四氫峨洛
(S)_N-Boc-2-乙炔基四氫吡咯，係根據上文方法χ，以第三 -丁醇鉀（340毫克，3.07亳莫耳）及重氮基甲基膦酸二乙酯 (550毫克，3.07毫莫耳）（亦根據方法χ製成），處理（s)-N-B〇c_ 2-甲醯基四氫吡咯（470毫克，2.36毫莫耳）（上文實例87八）而 製成。以10% EkO在己烷中，進行矽膠管柱層析後，獲得 產物（產量200毫克，43% )。實例87C (S)-(Z)-1,3-一鼠-5-氣基·3-[(3·甲氧基比洛-2-基）亞 甲基】_4_[(四氫说洛-2-基）乙块基】_2H_啕嗓-2_酮（BBBB) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(15毫克，〇.〇1毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF (4毫升）與Et3N (4毫升）之混合物作爲 溶劑，在80 C下’使⑶-N_Boc-2-乙块基-四氫P比洛（1〇〇毫克， ____-99-_____一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' 一'
一一_ ^1 ϋ 1- B^i I ϋ _1 ϋ ϋ ·ϋ ^1 ^1 Li n I ϋ i^i ϋ 1 n I 550262 A7 B7 五、發明說明（97 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.52毫莫耳χ實例87B)與（Ζ)·1,3-二氫氟基·4·碘基-3_[(3-甲氧 基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2_酮（50毫克，013毫莫耳）( 起始物質6)偶合4小時。於完成時，將反應混合物以&〇心 稀釋，並以萃取。有機層以Na2s〇4乾燥，濃縮，並使 殘留物於矽膠管柱上，使用40-70% EtOAc在己烷中之梯度液 層析。使得自此項操作之中間物，在（TC下，直接溶於5〇% 三氟醋酸在含有0.2毫升馬0之0¾¾中之5亳升溶液内， 並攪拌2.5小時。於完成時，將反應混合物以Et〇Ac稀釋， 並以氳氧化銨萃取。有機層以NhS04乾燥及濃縮。以⑴9〇% MeOH在Ηρ中之梯度液，進行逆相管柱層析，以純THF進 行矽膠管柱層析，及使用過量己烷，自THF析出後，獲得 (S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟基-3-[(3-甲氧基-111_吡咯-2-基）亞甲基]-4-[(四 氫吡咯-2_基）乙炔基]-2H-啕哚-2-酮（產量8毫克，18% )。 1-M 88 : (S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟基·3-[(3-甲氧基-1H_吡咯 _2_基）亞 甲基卜4-[(四氫吡咯_2_基）乙炔基】-2H-吲哚·2-酮鹽酸鹽（CCCC)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（S)-(Z)-1,3-二氫-5-氟基·3_[(3-甲氧基-1Η-吡咯_2-基）亞甲基]_ 4-[(四氫吡咯-2-基）乙炔基]-2Η-蜊哚-2-酮（20毫克，0.06毫莫耳 —_______-100- 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 五、發明說明（98 ) )(化合物BBBB)在二氧陸圜（2毫并、也、 )τ之溶液，於激烈攪拌 下，以HC1水溶液處理。於;東乾時， 毫克，86% )。 實例89A : (R)-N-Boc_2·甲醯基四氫，比洛 獲得其鹽酸鹽（產量20
Ή (R)-N-B〇C-2-甲醯基四氫吡咯，係使用m g β _等人（如 前文出處）所述關於CBZ-脯胺醇氧化作用之程序，藉由⑻-N-Boc脯胺醇（Fluka)之Swem氧化作用製備。 實例89B : (R)-N-Boc-2-乙块基-四氫峨洛 〇、、
Η 3。、 h3ct
H3C
rH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R)-N-Boc-2-乙块基·四氫峨洛，係根據上文方法χ，以第三 -丁醇鉀（510毫克，4.56毫莫耳）及重氮基甲基膦酸二乙酯 (820毫克，4.56毫莫耳）（亦根據方法X製成），處理（R)_N-B〇c-2-甲醯基四氫吡咯（700毫克，3.51毫莫耳）（實例89A)而製成 。以10% Et20在己烷中，進行矽膠管柱層析後，獲得⑻-N-Boc-2-乙炔基-四氫吡咯（產量150毫克，25% )。 實例89C : (R)_(Z)-1，3_二氫-5_氟基·3_[(3_甲氧基-1H_吡咯·2_基）亞 甲基】-4-[(四氫吡咯-2_基）乙块基】-2Η-吲哚-2-酮（DDDD) -101 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550262 A7
五、發明說明（99 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（ph3P)4Pd(15毫克，〇 〇1毫莫耳）與 催化量之Cul (2毫克），以DMF (4毫升）與Et3N (4毫升）之混合 物作爲溶劑，在80。〇下，使⑻善Boc_2-乙炔基-四氫吡咯⑼〇 晕克’ 0.52毫莫耳）（實例89B)與（zw，^二氫冰氟基斗碘基| [Ο甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（50毫克，0.13 愛莫耳）（起始物質6)偶合6小時。於完成時，將反應混合物 以EtOAc稀釋，並以h2〇萃取。有機層以Να^〇4乾燥，濃縮 ’並使殘留物於矽膠管柱上，使用4〇-7〇0/。Et〇Ac在己垸中之 梯度液層析。使得自此項操作之中間物，在〇。〇下，直接 落於50。/。三氟醋酸在含有0.3毫升H20之CH2C12中之5毫升溶 液内’並檀拌2小時。於完成時，將反應混合物以Et〇Ac稀 釋’並以氫氧化銨萃取。有機層以Na2S〇4乾燥及濃縮。以 0-90% MeOH在中之梯度液，進行逆相管柱層析，以純 THF進行石夕膠管柱層析，及使用過量己燒，自Tm析出後， 獲得（R)-(Z)_1，3_二氳_5_氟基_3-[(3_甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]_ 4-[(四氫p比洛-2-基）乙块基]-2H-< p朵-2-酮（產量14毫克，31% )。 t例904 ·· 4_乙醯基_2_甲醯基吡咯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） ϋ ϋ ϋ I n n n ϋ I ϋ 一石、 ϋ ϋ I I I I I ϋ ϋ a— I ϋ ϋ I tt ϋ ϋ .ϋ ϋ ϋ .^1 ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（100 ) 〇
CH, 4-乙醯基-2-甲醯基吡咯，係根據D· 〇. cheng等人，經取代卟 啉之合成，Tetrahedron Letters，1977, 1469-1472 之程序製成。 : (Z)-3-[(4_乙醯基_1H-吡咯_2_基）亞甲基】-:1,3-二氫各氟-4-碘基·2Η-吲哚-2_酮 〇
CH3 使1，3-二氫-5-氟基-4_碘基-2H-啕哚-2-酮（0.77克，2.8毫莫耳）（ 參閱前文所述之實例2A)與4-乙醯基-2-甲醯基吡咯（0.42克， 3.06毫莫耳）（上文實例90A)懸浮於1%六氫吡啶在2-丙醇（12 毫升）與THF (5毫升）中，並在85°C下加熱2小時。形成黃色 沉澱物。於冷卻至室溫後，藉過濾收集產物，並以2-丙醇 水溶液洗條，及在眞空烘箱中乾燥，而產生（Z)-3-[(4-乙酸基 -1H-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3_二氫-5-氟基-4-破基-2H-吲哚-2-酮（產 量 0.89 克，80.8% )。 實例90C : (Z)-3-[(4-乙酿基-lH-t7比洛-2-基）亞甲基卜—風-5-氣-4-[(4_羥基-四氫-旅喃_4-基）乙炔基]·2Η』5丨哚-2-酮（EEEE) -103- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------$lj (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 -- B7 五、發明說明（1Q1)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(58.4毫克）與CuI(9.6毫克） 作爲催化劑，以DMF (15毫升）與Et3N (15毫升）作爲溶劑，在 85 C下，使4-乙块基-四氫咬喃冰醇（0.16克，1.26毫莫耳）（實 例85A)與（Z)-3-[(4-乙醯:基-1H-P比洛-2-基）亞甲基]_ι，3-二氫-5-氟基 本硤基哚_2_酮（0.2克，〇·5〇毫莫耳）（上文實例9〇B)偶合 18小時（產量102毫克，52% )。 實例91A : (R)_N-Boc_2,2-二甲基-4_乙块基号峻淀
(R)-N-Boc-2,2-二曱基冰乙块基号峻淀，係根據上文方法X ，以第三-丁醇鉀（730毫克，6.54毫莫耳）及重氮基甲基膦酸 二乙基酯（1.20克，6.54毫莫耳）（參閱前文所述之方法χ)，處 理第二-丁基-(S)-4-甲酿基-2,2-二甲基-3-崎峻唉邊酸鹽（1.⑻克 ’ 4.36毫莫耳）(Aldrich)而製成。使此反應慢慢地溫熱至室溫 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） J I L- I I I I - I I I--- - 訂----I--I I j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（102 ’ ，並攪;掉總共12小時。以20% Et：2 Ο在己：)：完中，秒膠管柱層 析後’獲得產物（產量600毫克，61% )。 實例91B : 胺基羥基_1_丁炔基）_ι，3_二氫_5_氟基各 [Ρ-甲乳基_1Η_峨洛-2-基）亞甲基】-2Η-Θ卜朵-2-_ (FF) ΟΗ 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(24毫克，〇.〇2毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF(4毫升）與Et3N(4毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使⑻·Ν_Β〇〇2,2-二甲基-4-乙炔基^号唑啶 (Ml毫克，0.62毫莫耳）（上文實例91Α)與（ζ>1>二氫 '氟基斗 碘基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（80毫克 ，0.21耄莫耳）（起始物質6)偶合8·5小時。於完成時，將反 應混合物以EtOAc稀釋，並以Η2〇萃取。有機層以N%s〇4乾 燥，濃縮，及以0-50% THF在己烷中之梯度液，使殘留物於 矽膠管柱上層析。使由於此項操作所造成之中間物，在〇 °C下直接溶於6毫升50%三氟醋酸在CH2 %中之溶液中，其 中含有0.6毫升馬0，並攪拌2小時。於完成時，將反應混 合物以EtOAc稀釋，並以氫氧化銨萃取。有機層以N~s〇4乾 燥及濃縮。以0-20% MeOH在CH2C12中之梯度液，進行矽膠 管柱層析，及使用過量戊烷自THF沉澱析出後，獲得⑻_(z)_ __ _____-105-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮)' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550262 A7 B7 五、發明說明（1Q3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(3-胺基-4-¾基-1-丁块基）-1，3·二氮_5_氟基-3_[(3-甲乳基-ΙΗ-叶匕 咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（產量10毫克，14% )。 實例92A : (R)-3_J^基-1·丙-2-块基-四鼠竹b洛
HO Ο. 於（R)-3-羥基-四氫口比咯（2.00克，22.95毫莫耳）(Aldnch)與 Et3N(9.00克，88.93毫莫耳）在45毫升CH2C12中，在0°C下之 溶液内，以逐滴方式添加炔丙基溴（3.00克，25.21毫莫耳）。 於添加完成時，將反應混合物過濾、，並將遽液以鹽水洗務 ，以N% S04乾燥及濃縮。在Krugerhor蒸館之後，獲得（11)-3-¾ 基小丙-2-炔基-四氫吡咯（產量700毫克，24% )。 實例92B : (R)_(Z)-1，3-二氮-5-氣基-4-[3-(3-喪基_四氮卩比洛-1-基）-1_丙炔基卜3-[(3·甲氧基-1H·吡咯-2·基）亞甲基】-2H-啕哚_2_酮 (GGGG) H0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（104 ) 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(l8毫克，0 02毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF(4毫升）與Et3N(4毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使（R)-3-羥基-:^丙1块基_四氫吡咯（6〇亳克 ，〇.48毫莫耳X實例92A)與（Z>1，3-二氫j氟基冰碘基|[(3_甲 氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]·2Η-吲哚-2-酮（60毫克，〇·ΐ6毫莫耳) (起始物質6)偶合6小時。於完成時，將反應混合物以 EtOAc稀釋，並以Ηρ萃取。有機層以Na2S〇4乾燥及濃縮。 以0-20%MeOH在¢:¾¾中之梯度液，進行矽膠管柱層析， 及使用過量戊烷自THF沉澱析出後，獲得⑻-(zw}二氫冰 氟基-4-[3-(3-#至基-四氫p比洛-i-基）小丙決基]甲氧基比 洛基）亞甲基]p朵·2_酮（產量45毫克，76% )。 實例93A · (S)-N-Boc-2,2_二甲基-4_乙块基号峻淀
(S)-N-Boc-2,2-二甲基_4_乙炔基-呤唑啶，係根據上文方法X， 以第三-丁醇鉀（730毫克，6.54毫莫耳）及重氮基甲基膦酸二 乙酯（1.20克，6.54毫莫耳）（上文方法X)，處理（R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-3-崎唑啶-羧酸第三丁酯（1.00克，4.36毫莫耳 )(Aldrich)而製成。使反應慢慢地溫熱至室溫，並攪拌總共 12小時。以20% Et20在己烷中，進行矽膠管柱層析後，獲 得（S)-N-Boc-2,2-二甲基-4-乙炔基-吟唑啶（產量420毫克，43% )。 _-107-________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "~" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
550262 A7 五、發明說明（1G5 : (sHz)_4-(3_胺基 _4_羥基小丁炔基）_ι，3_二氫 氟基-3一 [(3_甲氧基-1H_0比咯基）亞甲基】_2私吲哚-2_酮（HHHH)
OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (24毫克，0.02毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使⑸-N_Boc-2,2-二甲基_4_乙炔基唑啶 (140毫克，0.62毫莫耳）（上文實例93A)與（z>1，3_二氫冰氟基斗 碘基·3-[(3-曱氧基-1H_吡咯-2·基）亞甲基]_2H，哚-2-酮（80毫克 ’ 0.21耄莫耳）（起始物質6)偶合6小時。於完成時，將反應 混合物以EtOAc稀釋，並以H2〇萃取。有機層以Na2S〇4乾燥 ，濃縮，及以0-50〇/。THF在己烷中之梯度液，使殘留物在矽 膠管柱上層析。在〇°C下，使得自此項操作之中間物，直 接溶於5毫升50%三氟醋酸在0¾¾中之溶液内，其中含有 0·5笔升％ 0 ’並授拌2小時。於完成時，將反應混合物以 EtOAc稀釋，並以氫氧化銨萃取。有機層以Να^〇4乾燥及濃 縮。以0-20% MeOH在(3¾¾中之梯度液，進行矽膠管柱層 析，及使用過量戊烷自THF沉澱析出後，獲得⑸-(z)斗(3_胺 基_4-輕基-1-丁決基）-1，3-二氫j氟基-3_[(3_甲氧基_1H•吡咯劣基） 亞甲基]-2H-4卜朵-2-酮（產量22毫克，31%)。 -108- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ![ m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線J -I I H ϋ I I I I . -ϋ n I n 1 ϋ ϋ ϋ - 550262 A7 B7 五、發明說明（1°6 ) 實例94 : (Z)-3_[(4_乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基卜1，3-_ 基_4-[3-(N-甲胺基）小丙块基】_2H_啕哚-2·酮（IIII) 氫-5-氟
〇 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(30.1毫克）與Cul(6.0毫克） 作爲觸媒，以DMF (6毫升）與Et3N (6毫升）作爲溶劑，在89°C 下，使N-甲基炔丙基胺（43·6毫克，0.66毫莫耳）與（Ζ)-3·[(4_乙 酿基-1Η-吡咯-2_基）亞甲基]-1,3-二氫-5·氟基-4-碘基-2Η-喇哚-2-酮（100毫克，（U5毫莫耳）（實例90Β)偶合5小時，而產生（Ζ)-3-[(4_乙酸基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]·1，3_二氫-5-氟基-4-[3-(Ν-甲胺 基）-1-丙炔基]-2Η-吲哚-2-酮（產量10毫克，12。/〇 )。 實例95A : N-Boc-N-甲基炔丙基胺 CH〇 H3C、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在皿下，將二碳酸二-第三·丁 g旨（2.27克，ι〇·4毫莫耳） 在一氯甲燒（10毫升）中，逐滴添加至N-甲基炔丙基胺（〇 72 克’ 10.4笔莫耳）在二氯甲烷（25毫升）中之溶液内，且磁揽 拌。於1小時後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以1N -109- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G7 鹽fe水溶液（30愛升）及飽和碳酸氫鋼水溶液（30毫升）先條 。水層以二氯甲烷洗滌（5〇亳升）。將二氯甲烷溶液合併冻 乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。殘留物藉急驟式層析 (Biotage 40S，EtOAc-己烷 V/V 1 : 9 作爲溶劑）純化，而得 n_b〇c_ N-甲基炔丙基胺（產量1.54克，87.4% )。 實例95B : (Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯·2_基）亞甲基】β1，3_二气_5氟 基_4-[3-(Ν_甲胺基）-1-丙块基】-2ΙΚ嗓_2_酮鹽酸鹽（jjjj^
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(40毫克）與Cul(8.0毫克） 作爲觸媒，以DMF (6毫升）與Et3 N (6毫升）作爲溶劑，在85°c 下，使N-Boc-N-甲基炔丙基胺（0·12克，0.70毫莫耳）（上文實 例95Α)與（Ζ)-3-[(4-乙醯基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-1,3-二氫-5-氟基 -4-碘基-2Η-啕哚-2-酮（0.1克，0.25毫莫耳）（實例90Β)偶合5小 時。在所形成之化合物於CH2 Cl2 (5毫升）中，於〇°C下，添 加三氟醋酸/ CH2 Cl2之1 : 1混合物（5毫升）及3滴水，並將 混合物在0°C下攪摔2小時。接著以濃NH4OH(5毫升）使混合 物淬滅，並以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，並以MgS04 乾燥。經由急驟式管柱層析（10% MeOH在CH2C12中），使產 物純化。於自由態鹼在甲醇（2毫升）中，添加二氧陸圜中 __-110-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262
五、發明說明（108 之4NHC1(0.02毫升）。使溶劑蒸發至乾燥，獲得其鹽酸鹽（ 產量30毫克，32% )。 复: (S)_3^基·g _2·块基·四氫吡洛 HQ： -Ν' 於⑻-3-羥基小丙_2_炔基_四氫吡咯（2〇〇毫克，i 59毫莫耳χ 參閱實例92A)、苯甲酸（230毫克，1 91毫莫耳及三 木膦（628毫克，2.39耄莫耳）(Aldrich)在25毫升丁HF中之溶液内 ，在o°c下添加偶氮二羧酸二異丙酯（485毫克，2·39毫莫耳） Aldrich)。將混合物攪拌1.25小時，然後於Et0Ac與飽知 N^CO3水溶液之間作分液處理。有機層以Na2S〇4乾燥，濃 縮，並以0-50% EtOAc在己烷中之梯度液，使殘留物通過矽 膠管柱。使所形成之中間物苯甲酸酯迅速地溶於15亳升 Me〇H中，並添加K2C〇3(439毫克，3」8毫莫耳）。在攪掉％ 小時後，將反應混合物過濾及濃縮。以純THF進行矽膠管 柱層析並以戊烷研製後，獲得⑸_3-羥基小丙-2-炔基-四氣p比 咯（產量102毫克，51%)。 實例96B : (S)-(Z)-1，3_二氫-5-氟基_4_[3-(3·羥基-四氫吡咯_1-基）+ 丙炔基卜3-[(3-甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基】-2H_吲哚 (KKKK) _-111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262
五、發明說明（109)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(l8毫克，0.02毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF (4毫升）與Ε4Ν(4毫升）之混合物作爲 Α劑，在80 C下，使⑸-3-¾基-i-丙块基-四氫ρ比洛（6〇亳克 ，〇·48毫莫耳）（實例％A)與（Z)-l，3-二氫氟基冰碘基甲 氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]_2Η4丨哚_2·酮（60毫克，〇 16亳莫 (起始物質6)偶合6小時。於完成時，將反應混合物、> EtOAc稀釋’並以％ Ο萃取。有機層以Na2 SO#乾燥及濃縮 以0_2〇% MeOH在CH2 (¾中之梯度液，進行矽膠管柱層析 及使用過量戊烷自THF沉澱析出後，獲得⑶_(z)-i，3_二氣d氣 基-4-[3-(3-羥基-四氫吡咯-1-基）-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-ΐΗ_ρ比吹 2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（產量42毫克，71% )。 實例97A : N-Boc-3-四氫吡咯酮
ch3 N-Boc-3-四氫p比咯酮，係根據Υ· Narukawa等人，燒基幾$ -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550262 A7 B7 五、發明說明（110 ) 青霉素（carbapenem)之一般且有效之合成：臨床上可用之羧 苄青霉素之脱硫卡巴類似物，經由鈀催化交叉偶合反應之 合成 ’’，Tetrahedron，1997, 53, 539-556 之程序製成。 宜例97B :消旋_Ν·Β〇〇3_#^基-3_乙块基四氫ϊ?比哈 Ο H0- 0- /CH3 「ch2 將氯化乙块基鎂（0·5 Μ，在THF中，210毫升，105毫莫耳） 以丁HF (100毫升）稀釋，並在冰水浴中冷卻。逐滴添加N_B〇c_ 3_四氫吡咯酮（9.21克，5〇毫莫耳）（上文實例97A)在THF (100 毫升）中之溶液，並冷卻。將混合物攪拌2小時，然後添加 氯化銨水溶液（100毫升，15% W/V)。接著將混合物以醚萃 取（2 X 400毫升）。將醚層以飽和氯化鈉水溶液（2〇〇毫升）洗 條’合併’乾燥（MgS〇4) ’過遽及濃縮。將殘留物層析(Biotage Hash 40S，EtOAc-己 fe 作爲溶劑），而得消旋 _n_b〇c-3-^ 基-3-乙块基-四氫说洛，爲淡黃色油，其係在靜置時結晶（ 產量 10.13 克，96.4%)。 實例97C :消旋-3-羥基各乙炔基四氫吡哈 ^1 ϋ i·— n I I 1 ·ϋ ϋ I ϋ «ϋ ·ϋ I /^»^1 ϋ ι (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H0-
NH 使消旋-N-Boc-3-羥基-3-乙炔基-四氫吡咯（2 〇2克，9 56毫莫 -113- $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（111 ) 耳）（上文實例97B)落於CH3 CN (20毫升）中。添加對_甲笨磺 酸單水合物（3.64克，19·12毫莫耳），並將混合物於室溫下= 拌。藉TLC追蹤反應，直到不再發現起始物質爲止。添力口 過里心固悲碳酸鉀，以移除酸及中和鹽。過濾此懸浮液， 並以二氯甲烷中之10%甲醇洗滌殘留物。將濾液與殘留物 洗液合併及濃縮，而得粗產物。然後，使粗產物經過矽膠 充填柱過濾，並以三乙胺-甲醇_二氯甲烷混合物（ι : 3 ^ 16, V/V/V)溶離。使合併之溶離液濃縮，並自甲醇-二氯甲烷 -己烷結晶，而得純消旋羥基_3_乙炔基_四氫吡咯，爲結 晶柱（0.24克，產率22.6% )。 ' ° :消旋-(Z)-3_[(4-乙醯基_1Η_吡咯_2_基）亞甲基卜工一 氫_5_氟基-4_[(3_羥基·四氫吡咯士基）乙炔基】_2Η啕哚士 _ (LLLL) Η
〇 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(15毫克）與CuI(3 〇亳克） 作爲觸媒，以DMF(3毫升）與毫升）作爲溶劑，在85。〇 下，使消旋-3-羥基-3-乙炔基·四氫吡咯（351毫克，〇 32亳莫 耳）（貝例97C)與（Z)_3_[(4_乙酿基-iH-p比洛基）亞甲基]_ι 3_ 一气 5_氟基斗碘基·2Η_βΐ哚冬酮（5〇毫克，an毫莫耳）（參閱實例 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.--?>|-----------------訂---------線丨 j (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 112 五、發明說明（） 90B)偶合5小時（產量1〇毫克，21% )。 實例98 :消旋-(Z)-3_[(4-乙醯基·1Η_π比洛-2·基）亞甲基】_1，3_二氫_ 5-氟基_4-[(3-羥基-四氫吡咯-3-基）乙炔基】-2Η-啕哚_2_酮鹽酸鹽 (ΜΜΜΜ) Η
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(60毫克）與Cul(13.5毫克） 作爲觸媒，以DMF (8毫升）與Et3 N (8毫升）作爲溶劑，在85°C 下’使N-Boc-3-海基-3-乙块基-四氯ρ比？各（0.2克，0.95毫莫耳）（ 實例97B)與（Z)-3-[(4-乙醯基·1Η-吡咯I基）亞甲基]-1，3-二氫氟 基斗碘基_2H-<哚-2-酮（0.15克，0.38毫莫耳）（實例90B)偶合8 小時。在所形成之化合物於CH2C12(6毫升）中，在〇°C下添 加三氟醋酸/ CH2 (¾之1 ·· 1混合物（6毫升）及3滴水，並將 此混合物在0°C下擺拌3小時。以濃NH4 OH (6毫升）使反應淬 滅，並以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，並以MgS04乾燥 。經由急驟式管柱層析（10% MeOH在CH2C12中）使產物純化 。於自由態鹼在甲醇（2毫升）中，添加4NHC1在二氧陸圜 (0.04毫升）中。使溶劑蒸發至乾燥，獲得其鹽酸鹽（產量 65.6 毫克，41%)。 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） HLI.m--------訂---------線-一 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 五、發明說明（113) 實例99 A ·· (3R，5S)-N_Boc·3-(第二-丁基一甲基碎燒氧基）-5_幾亞 甲基-四氫此洛 〇、 /CH3CH, 户 \ V^Ch \ CH3CH〇 ch3 Η3α -ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將反式-L-#里基-脯胺酸（2.00克，15.24毫莫耳與咪唆 (2.2〇克，32.01毫莫耳）(Aldrich)在CH2Cl2(6〇毫升）中之溶液， 以氯化第三-丁基甲基矽烷（4.60克，30.48毫莫耳）(Aldndi)處 理。於攪:拌過夜後，將混合物倒入鹽水中，並以ch2 Cl2萃 取。有機層以N% S〇4乾燥及濃縮。接著使殘留物直接溶於 50毫升MeOH中，並將所形成之溶液於回流下加熱4.5小時 ，然後於室溫下再·攪拌17小時。然後使溶劑在眞空中蒸發 ，並使所形成之中間物在〇°C下冷卻之60毫升THF中稀釋， 及添加 BF3 · Et2O(15.30 宅莫耳 ’ 1.92 毫升）(Aldrich)與 BH3-DMS (22·%毫莫耳，2·3〇毫升XAldrich)。然後，將所形成之混 合物於回流下加熱1.5小時，冷卻至室溫，以MeOH使反應 淬滅，及濃縮。使殘留物於CH2C12與氫氧化銨之間作分液 處理。於激烈攪拌4小時後，分離兩液層，並將水層以 CH2%萃取兩次以上，及將合併之有機層以Na2S〇4乾燥及 濃縮。使殘留物直接溶於35毫升CH2 Cl2中，然後在0°C下添 加Et]N (3·〇8克，3〇.6〇毫莫耳）、催化量之dmAP (Fluka)及二碳 酸二-第三丁酯（3.30克，15.30毫莫耳）(Fluka)。使反應慢慢溫 -116 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
550262 A7 B7 114 五、發明說明（ 熱至室溫，攪拌2.5小時，然後傾倒在H2〇中。分離水層， 並以CH2 Cl2萃取兩次以上，及將合併之有機層以^ 燥與濃縮。以0-50% EtOAc在己烷中之梯度液，進行石夕膠总 柱層析後，獲得（3R，5S)-N-Boc_3-(第三-丁基甲基矽烷氧基） 羥亞甲基_四氫吡咯（產量2.10克，整體42% )。 AJN99B : (3R，5S)_N_B〇〇3_第三-丁基二甲基矽烷氧基_5_乙決 基·四氫p比咯
(3R，5S)-N-Boc-3-(第三-丁基二甲基矽烷氧基）_5_羥亞甲基·四 氫吡咯（1.30克，3.92毫莫耳）（上文實例99A)，在小體積 CH2 (¾中作成溶液，於氬氣下將其經由套管轉移至氯化草 醯（〇.65 克，5.09 毫莫耳）(Aldrich)、DMSO (〇.92 克，u % 毫莫耳） 與EtgNd·59克，I5.68毫莫耳）在6〇毫升CH2%中，於二：下 之溶液内。10分鐘後’將混合物傾倒在H2 〇中。將水芦以 CH2%萃取兩次以上’並將合併之c%%層以NaRc〇3之飽 和水溶液萃取，以N~S〇4乾燥及在眞空中蒸發。根據方法 X，將殘留物以第三-丁醇鉀（660毫克，5.88亳莫耳）與重氮 基甲基膦酸二甲醋（880毫克，5.88毫莫耳）在6〇毫升ΤΗρ* 直接處理。使反應慢慢溫熱至室溫，並攪拌總共i75小時 。以0-20%扮2〇在己烷中之梯度液，進行矽膠管柱層析後， ____-117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） , .!-----------------訂---------線！ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 _ B7 五、發明說明（115) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 獲得（3R，5S)-N-Boc_3_第三-丁基二甲基石夕燒氧基_5_乙炔基-四氫 吡咯（產量720毫克，56% )。 列 99C : (3R，5S)-N-Boc_3·# 基 _5_ 乙块基-四氫 π比洛
使（3R，5S)-N-Boc-3-第三_丁基二甲基矽烷氧基_5-乙炔基_四氫 吡咯（7〇0毫克，2.15毫莫耳）（上文實例99B)溶於THF (20毫升） 與Η2 Ο (1毫升）之混合物中。在〇°c下添加TBAF (1M，在THF 中）(Aldrich)(2.15毫升，2·15毫莫耳），並使反應混合物慢慢溫 熱至室溫。在室溫下21小時，及在50°C下2小時後，使混 合物濃縮成小體積，以EtO Ac稀釋，及以鹽水洗滌。有機 層以Na2S04乾燥及濃縮。以〇·ι〇〇。/。EtOAc在己烷中之梯度液 ，進行矽膠管柱層析後，獲得（3R，5S)-N-Boc_3-||基-5-乙炔基-四氫吡咯（產量390毫克，81% )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t_n 99D : (Ζ)-1，3·二氫-5-氟基 _4-[(2S，4RH4-羥基-四氫吡咯 _2_基 )-乙炔基】_3-[(3-甲氧基_1H-吡咯_2_基）亞甲基】-2H-W丨哚：酮 (NNNN) -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 五、發明說明（116) Η
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 山使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(18毫克，0.02毫莫耳）病 似化量之Cul ’以DMF(5毫升）與扮^(5毫升）之混合物作肩 '合^彳’在80 C下’使（3R，5S)-N-Boc-3_羥基_5·乙炔基-四氫吡鸣 (98笔克’ 〇·47毫莫耳）（上文實例99C)與（Z)-l，3-二氫-5_氟斗破 基-H(3-甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]_2H_吲哚冬酮（6〇毫克， 0.16耄莫耳）（起始物質6)偶合6小時。於完成時，將反應渴 合物以EtOAc稀釋，並以h2〇萃取。有機層以Na^s〇4乾燥， ;辰縮’及使殘留物於矽膠管柱上，使用〇-1〇〇0/。Et〇Ac在己娱 中之梯度液進行層析。使得自此項操作之中間物，在〇。〔 下直接溶於5毫升50%三氟醋酸在CH2a2中之溶液内，其中 含有0.2耄升H2〇，並攪拌2小時。於完成時，將反應混告 物以EtOAc稀釋，並以氫氧化銨萃取。有機層以Na2S〇4乾燒 及濃縮。以0-20% MeOH在CH2C12中之梯度液，進行矽膠管 柱層析，及使用過量戊烷自THF沉澱析出後，獲得（Zy，3_^ 鼠5鼠基_4-[(2S，4R)-(4-^基-四氮P比洛基）_乙決基]甲輩 基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（產量12毫克，31% )。 實迎0 : (Ζ)·1，3·:氫_5_氟基-4-[(2S，4R)-(4·羥基_四氫吡咯七 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n ϋ n ϋ I ϋ —i 1 n I 1_· 1 w rl a ϋ ϋ n ϋ I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' ^1 1· .1 ^1 ϋ ϋ n - 550262 A7 ^------------ 五、發明說明（117) )-乙炔基】_3-[(3-甲氧基-1H-吡咯_2·基）亞甲基】·2Η-吲哚-2-酮鹽 酸鹽（〇〇〇〇) 严
將（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[(2S，4R)-(4-#!基-四氫峨洛-2-基）-乙炔 基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2·基）亞甲基]-2HW丨哚-2-酮（30毫克， 〇.〇6毫莫耳）（上文實例99D)在DMF (3毫升）中之溶液，在激 烈檀拌下’以HC1水溶液處理。使溶液凍乾，並使用過量 戊燒，使殘留物自CH2Cl2/MeOH (3 : 1)之混合物沉澱（產量 3〇 毫克，91% )。 ·· N-Boc-4_泉基-4_乙块基-六氫吡啶 -1„-->1.--------1--------訂------- 線 — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將氯化乙炔基鎂在THF (100毫升，50毫莫耳）中之溶液， 以THF (50毫升）稀釋，並在冰水浴中冷卻。於15分鐘内逐 滴添加Boc_4六氫峨啶酮（5.06克，25.4毫莫耳）(Aldrich)在 ____-120-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — It — - -ϋ n -I ϋ - 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（118) THF (50毫升）中之溶液。將混合物攪拌3小時，並冷卻。然 後添加氯化銨水溶液（1〇〇毫升，15% W/V)，並將所形成之 混合物以醚萃取（2 X 200毫升）。將醚層以飽和氯化鈉水溶 液（200毫升）洗滌，然後合併，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮 。殘留物藉層析純化（Biotage 40M，醋酸乙酯-己烷1 : 3 V/V 作爲溶劑），而得N-Boc-4-ϋ基-4-乙玦基-六氫p比淀，爲無色 油，其係於靜置時固化（產量5.39克，94.2% )。 實I101B : (Z)_l，3_二氫-5-氟基·4_[(4_藉基-六氫吡啶-4-基）-乙块 基】·3·[(3·甲氧基-1Η·吡咯-2-基）亞甲基】_2Η-吲哚_2·酮鹽酸鹽 (ΡΡΡΡ)
Η 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(15毫克）與Cul(3毫克）作 爲觸媒，以DMF (4毫升）與Et3N (4毫升）作爲溶劑，在85°C下 ，使N-Boc-4-輕基_4_乙炔基-六氫吡啶（74.3毫克，0.33毫莫耳 )(上文實例101A)與（Z)-l，3-二氳-5-氟基-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（50毫克，0.13毫莫耳）（起始 物質6)偶合5小時。在所形成之化合物於CH2C12 (5亳升）中 ，於0°C下，添加三氟醋酸/ CH2 Cl2之1 ·· 1混合物（5毫升） ，及2滴水，並將混合物在〇°C下攪拌1.5小時。然後，以濃 -121 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " ^1 «^1 ϋ n ·ϋ 1 ϋ I ϋ 1_ι ^1 ^1 ^1 ϋ ϋ · -^1 ^1 1 1 ^1 ϋ ^1 I ^1 —fli I ϋ ϋ I ϋ lb ϋ ϋ i^i ϋ ϋ ^1 ϋ I ϋ I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 五、發明說明（119) NH4 0H (5毫升）使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。有機層以 鹽水洗滌，並以MgS04乾燥。經由急驟式管柱層析（2〇 〇/。 MeOH在CH2 Cl2中），使產物純化。於自由態驗在甲醇（2毫 升）中’添加4N HC1在一氧陸圜（0.01毫升）中。使溶劑蒸發 至乾燥，獲得其鹽酸鹽（產量12毫克，24% )。 實例102A : (4S，5R)_N-B〇〇2,2,5-三甲基-崎唑啶_4_幾甲醛
〇~^CH3 } ch3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ( 〇 (4S，5R)-N-Boc·2,2,5-三甲基号唑啶·4_羧甲醛，係根據p. Garner, 經差別保護之/?-羥基-.胺基醛類之合成與組態安定性 ，J· Org. Chem· 1987, 52, 2361-2364 之程序製成。 實例102B :(411，511)-1>^8〇〇2,2,5-三甲基_4-乙炔基』号唑淀
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於（4S，，5R)-N-Boc_2,2,5-三甲基-崎唑啶冰羧甲醛（1：52克，5 43 毫莫耳）（上文實例102Α)與（1-重氮基-2-氧丙基）膦酸二曱酯 (1.57克，8.15毫莫耳）在無水Me〇H(30毫升）中之溶液内，在 0 C下添加K2 C〇3。將混合物於0°c下授拌30分鐘，並於室 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（120) 溫下攪拌20小時。在添加飽和ΝΗ4α水溶液與EtOAc後，分 離有機層，並將水層以EtOAc萃取（3X)。將醋酸乙酯層合併 ，並以MgS04乾燥。將粗製物質藉急驟式管柱層析純化， 以 EtOAc / 己烷（1 : 6)溶離，而得（411，511)->1七〇〇2,2,5-三甲基-4-乙炔基-呤唑啶（產量0.97克，65% )。 實例102C : (Z)_4-[(3r4R)-3·胺基-4_羥基-1-戊炔基卜1，3·二氫-5-氟 基_3_[(3_甲氧基·ιη_吡咯-2-基）亞甲基卜2H-啕哚-2·酮（QQQQ)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(30毫克）與Cul(6毫克）作 爲觸媒，以DMF (6毫升）與Et3N (6毫升）作爲溶劑，在85°C下 ，使（411，511)->^8〇〇2,255-三甲基-4-乙炔基-崎唑啶（〇.18克，0.65 毫莫耳）（實例102B)與（Ζ)-1,3·二氫_5_氟基-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1Η-ρ比洛-2-基）亞甲基]丨嗓-2-嗣（0.1克’ 0.26毫莫耳）（起始 物質6)偶合1天。在所形成之化合物於CH2C12(6毫升）中， 在0°C下添加三氟醋酸酸/ CH2Cl2i 1 : 1混合物（6毫升）， 及3滴水，並將混合物於〇°C下攪拌1·5小時。然後以濃 ΝΗ4ΟΗ (6毫升），使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。有機層 以鹽水洗滌，並以MgS04乾燥。經由急驟式管柱層析（1〇% MeOH 在 CH2C12 中），使（Z)-4-[(3R，4R)-3-胺基冰羥基-1-戊炔基]- ___-123-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ' I---*1-------------------------^ A 歷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 五、發明說明（ 121 1，3-二氫-5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯基）亞甲基]-2H、卜袋-2-酮純化（產量44毫克，48% )。 見里·· PS，5S)-N-Boc_5·乙块基超基-四氫p比洛
JDH 〇、 -N、 h3cn h3ct h3c -〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在0 C下’於（3R，5S)-N-Boc-3-輕基-5-乙块基-四氫P比洛（200毫 克’ 0·95耄莫耳）（實例99C)、苯甲酸（138毫克，o.ii毫莫耳） 及三苯膦（373毫克，1.42毫莫耳）在15毫升ThF中之溶液内 ’添加偶氮二羧酸二異丙酯（287亳克，142毫莫耳）。使混 合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌18小時。然後，使反應混合 物濃縮，並以0-30% EtOAc在己烷中之梯度液，使殘留物直 接通過矽膠管柱。使中間物苯甲酸酯溶於6毫升Me〇H中， 然後添MK2CO3(260毫克，1.89毫莫耳）。於過夜攪拌後，將 混合物過濾及濃縮成殘留物，以〇_7〇0/。Et〇Ac在己烷中之梯 度液，進行矽膠管柱層析後，獲得（3S，5S)-N-B〇c净乙炔基各 經基-四氫吡咯（產量17〇毫克，85% )。 t. .gL1〇3B : (Z)_l，3_二氫·5_氟基-4-[(2S，4S)_(4-#i 基-四氫吡咯-2·基） •乙块基】-3_[(3-甲氧基-ih_吡咯·2_基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 (RRRR) -124· 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 .--·'-----------------訂---------線 —. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
_ ϋ ϋ n ϋ I 550262 122, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (24毫克，0.02毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF (5毫升）與EtsN(5毫升）之混合物作爲 溶劑’在80 C下’使（3S，5S>N-Boc-3_經基-5·乙決基-四氫吨p夂 (I32毫克，〇·62毫莫耳）（上文實例1〇3八；)與⑺-丨，3·二氫冰氟基· 4_碘基-H(3-甲氧基-1H-吡咯-2_基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（8〇毫克 ，0.21毫莫耳）（起始物質6)偶合5.5小時。於完成時，將反 應混合物以EtOAc稀釋，並以h20萃取。有機層以1^2804乾 燥，濃縮及使殘留物於矽膠管柱上，以0-100% EtOAc在己院 中之梯度液進行層析。使所形成之中間物在〇。(：下溶於4毫 升50%三氟醋酸在0¾%中之溶液内，其中含有〇 2毫升 H2 0 ’並攪拌2小時。於完成時，將反應混合物以Et〇Ac稀 釋，並以氫氧化銨萃取。有機層以Na2S04乾燥及濃縮。以 0-20% MeOH在CH2C12中之梯度液，進行碎膠管柱層析，及 使用過量戊烷自THF沉澱析出後，獲得（z)-i，3-二氫-5-氟基-4-[(2S，4S)-(4-羥基_四氫吡咯-2-基）-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚_2_酮（產量45毫克，58% )。 實例 104A : (R)-N-Boc-2-胺基-丁 _3_炔-1-醇 __-125-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
550262 A7 B7 五、發明說明（123 )
OH
將（R)-N_Boc-2,2-二甲基-4-乙炔基』号唑啶（200毫克，〇·89毫莫 耳）（上文實例91A)在MeOH (10毫升）與水（1毫升）混合物中之 溶液，以對-甲苯磺酸單水合物（16毫克，0 09毫莫耳）處理 。於回流下攪拌過夜後，獲得起始物質與產物之熱力學混 合物（約1 : 1)。使溶劑濃縮，並以0_60_10〇〇/。EtOAc在己烷中 之梯度液，經由矽膠管柱層析，使產物與起始物質分離。 使已回收之起始物質接受上述程序，再經兩次，產生（R)-N-Boc-2-胺基-丁 -3-块-1-醇（產量150毫克，91% )。 皇例l〇4B : (R)-N-Boc-2-胺基小(第三丁基二甲基矽烷基氧基）_ 丁 -3-炔
nu h3c
H3VSi、〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 於(R)-N-Boc-2-胺基-丁 -3-炔-1-醇（150毫克，0.81毫莫耳）（實例 104B)與咪唑（11〇毫克，1.62毫莫耳）(Aldrich)在CH2C12(10毫升） 中之溶液内，在0°C下添加氯化第三·丁基二甲基碎燒（146 毫克，0.97毫莫耳）(Fluka)。5分鐘後，將反應混合物倒入 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 h3c h3c A7 B7 五、發明說明（124 ) %〇中，並以CH2C12萃取。將CH2C12層以n%so4乾燥，及濃 縮成殘留物，以0-30% Et20在己烷中之梯度液，進行矽膠 管柱層析後，獲得產物（產量210毫克，83% )。 A-MJ.04C : (R)_2_(N-Boc_N-甲胺基）-1-(第三-丁基二甲基矽烷基 氧基）_ 丁 _3_炔 ch3
H3C Ό Η3^
丨！ -------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據上文方法γ，合成⑻冬甲胺基第三-丁基 二甲基矽烷基氧基）-丁 -3-炔，其方式是以NaH (21毫克，0.87 毫莫耳）與MeI (189毫克，1.34毫莫耳）在THF (12毫升）中，處 理（R)-N-B〇〇2-胺基-u(第三丁基二甲基矽烷基氧基丁各炔 (200愛克’ 0.67晕莫耳）（實例1〇4B)。以〇_1〇0/。Et〇Ac在己烷中之梯度液，進行碎膠管柱層析後，獲得產物（產量2〇〇毫克 ，95% )。 f 例 1〇4D : (R)_(Z)-1，3c 氫·5·氟基-4-[4_羥基·3-甲胺基-1-丁炔 基】-3·[(3_甲氧基_1Η·峨咯_2_基）亞甲基】-2Η蚓嗓：酮（ssss)
OH
訂---------線！ — — — — — — — 111- _ n fi ϋ ·ϋ I ϋ ϋ ^1 .^1 _ 本紙張尺度過用1f國國豕“準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 550262 A7 五、發明說明（ 125 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(24毫克，〇·02毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF(5毫升）與Et3N(5毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使（R)-2-(N-Boc-N-甲胺基）-1-(第三-丁基二甲 基石夕燒基氧基）-丁 -3-块（130毫克，0.42毫莫耳）（實例i〇4c)與 (2)-1,3-一氫-5-氟基-4-破基-3-[(3-甲氧基-1H-P比p各-2-基）亞甲基]_ 2H-啕哚-2-酮（80毫克，0.21毫莫耳）（起始物質6)偶合5小時。 於芫成時，將反應混合物以EtOAc稀釋，並以h2 〇萃取。有 機層以N% S04乾燥，濃縮及使殘留物於矽膠管柱上，以4〇· 100% EtOAc在己燒中之梯度液層析。使得自此項操作之中 間物’在0°C下直接溶於10毫升50%三氟醋酸在ch2 Cl2中之 溶液内，其中含有0·5毫升馬0，並攪拌2.5小時。於完成時 ’將反應混合物以EtO Ac稀釋，並以氫氧化錄萃取。有機 層以N^SO4乾燥及濃縮。以0-10% MeOH在CH2C12中之梯度 液’進行石夕膠管柱層析，及使用過量戊燒自THF沉殿析出 後’獲得⑻-(Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[4·羥基_3_甲胺基-1-丁块基]_ 3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（產量28毫克 ，38% )。 實例105Α ·· 4R-(1R-羥基丙_2·炔基）-2,2,5R_三甲基嘮唑啶_3_複 酸第三·丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 象 訂---------線！
I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ch3 ch3 與 -128- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 550262 A7 B7 五、發明說明（126) 4R-(1S-羥基-丙_2_炔基）-2,2,5R-三甲基噚唑啶各羧酸第三 酯
CH3 CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氯化乙炔基鎂之溶液（130.8毫升，在THF中之0.5M溶液 ，65.4毫莫耳）中，添加（411，51〇-1\[-1)〇〇2,2,5-三甲基-4-乙炔基吟 唑啶（3.0克，10.7毫莫耳）（實例102A)在THF (20毫升）中之溶 液。將混合物於室溫下攪拌4.5小時。以EtOH (11毫升）及飽 和NH4 C1水溶液（18.4毫升）使反應淬滅，並於室溫下擺拌過 夜。將所形成之混合物以2N HC1水溶液（16毫升）酸化。水 層以CH2 (¾萃取（3X)，並將合併之有機層以飽和NaHC〇3水 溶液、鹽水洗滌，及以MgS〇4乾燥。粗製物質藉急驟式管 柱層析純化，以EtOAc /己烷（1 : 6)溶離，而得4R-(1S邊基_ 丙-2-块基）-2,2,5R-二甲基号峻淀-3-幾酸第三·丁醋（產量〇 86克 ，26% )與4R-(1R-#基-丙-2_块基）-2,2,5R-三曱基』号也症-3幾酸 第三丁酯（產量1.7克，52% )。 實例 105Β : (Z)_4-[(3S，4S，5R)«4-胺基-3,5_二輕基+己块基卜1 3-二 氫-5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-峨洛_2_基）亞甲基卜2Η-嘀哚士_ (ΤΤΤΤ) -I, ·'·--------訂---------線！ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) —— — — — — — 111. -129 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 B7 五、發明說明（127) NH2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (30毫克XAldrich)與Cul (6毫 克）作爲觸媒，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在 85°C下，使4R-(1S-羥基-丙-2-块基）_2,2,5R-三甲基-唠唑啶-3-羧 酸第三丁酯（0.2克，0.65毫莫耳）（上文實例105A)與（Ζ)-1，3-二 氫·5-氟基-4-硤基_3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2_基）亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮（0.1克，0.26毫莫耳）（起始物質6)偶合18小時。在所形成 之化合物於CH2C12(10毫升）中，於〇°C下添加三氟醋酸/ CH2 Cl2之1 : 1混合物（1〇毫升）及5滴水，，並將混合物於〇 °c下攪掉1.5小時。然後以濃NH4OH (10毫升）使混合物淬滅 ，並以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，並以MgS〇4乾燥。 經由急驟式管柱層析（1〇〇/。MeOH在CH2C12中）使產物純化（產 量30毫克，30% )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 复例 106 : (Z)-4-[(3R，4S，5R)斗胺基-3,5-二羥基-1·己炔基卜1，3-二 氫_5_氟基·3_[(3·甲氧基_1H_吡咯-2-基）亞甲基]-2H-峭哚-2_酮 (UUUU) _-130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 --- ---B7五、發明說明（128 ) NH2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(30毫克）與Cui(6毫克）作 爲觸媒，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在85°C下 使4R-(1R-經基-丙-2·块基）-2,2,5R-二甲基》^号峻淀讀^酸第二 丁酯（0.2克，0.65毫莫耳）（上文實例105A)與（z>1，3_二氫_5一氟 基碘基-3-[(3_甲氧基-1H·吡咯-2-基）亞甲基]_2H-啕哚-2-嗣（〇 1 克，0.26毫莫耳）（起始物質6)偶合18小時。於上文化合物在 CH2C12(10毫升）中，在0°c下添加三氟醋酸/ ch2C12< 1 : i 混合物（10毫升）及5滴水，並將混合物在〇。(3下攪掉15小時 。然後’以濃NH4 OH (10毫升）使混合物淬滅，並以段〇&稀 釋。有機層以鹽水洗滌，並以MgS〇4乾燥。經由急驟式管 柱層析（10% MeOH在CH2 (¾中），使產物純化（產量35亳克， 35% )。 實例· /肖旋-(Z)-l，3-一氣-5_氟基-4-[(3-經基_四氫p比洛j基) 乙块基】-3_[(3-甲氧基_1Η_ρ比洛_2_基）亞甲基】-2H·啕嗓_2__鹽酸 鹽（VWV) —一 / --------^---------線！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 【1111111- -131 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262
、發明說明（129 Η
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(31毫克）與Cul(6.0亳克） 作爲觸媒，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在85°C 下’使消旋-N-boc-3-無基-3-乙块基四氫p比洛（70.7毫克，0.33 笔莫耳）（參閱實例97B)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-破基-3-[(3·甲氧 基-1Η·吡咯-2-基）亞甲基]-2Η·啕哚-2-酮（0.10克，0.26毫莫耳）（ 起始物質6)偶合1天。在所形成之化合物於CH2 % (5毫升） 中，在0C下添加三氟醋酸/ CH2 Cl2之1 : 1混合物（5毫升） 及2滴水，並將混合物在〇°c下攪拌丨5小時。然後以濃 NH4〇H (5毫升）使混合物淬滅，並以Et〇Ac稀釋。有機層以 鹽水洗滌，並以MgS〇4乾燥。經由急驟式管柱層析（1〇% MeOH在CH2 C12中）’使產物純化。於自由態驗在甲醇（3毫 升）中，添加4NHC1在二氧陸圜（〇.〇3毫升）中。使溶劑蒸發 至乾燥，獲得其鹽酸鹽（產量54.5毫克，55% )。 實例108A : N-Boc_N-乙基炔丙基胺 〇 CH.
II I
_ -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ^97公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 133- A7 B7 五、發明說明（130 ) 將二碳酸二-第三-丁酯（42.8克，196毫莫耳）在二氯甲烷 (100笔升）中，於室溫下，逐滴添加至炔丙基胺（11〇2克， 200毫莫耳）在二氯甲烷（200毫升）中之溶液内，且磁攪拌。 2小時後，將反應混合物以1N鹽酸水溶液（3〇〇毫升）及飽和 碳故氫#1水g液（300耄升）洗務。水層以二氯甲燒（3〇〇毫升） 洗滌。將二氯甲烷溶液合併，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。 殘留物藉急驟式層析純化（Bi〇tage 40S，EtOAc-己燒V/V 1 : 9 作爲溶劑），而得粗製N_B〇(>炔丙基胺（32 32克）。使粗製队 Boc-块丙基胺（3.1克’ 20毫莫耳）溶於無水二甲基甲酶胺（2〇 *升）中’且磁授拌，並在冰水浴中冷卻。以小量分次添 加氫化鋼（0.61克，24毫莫耳）。在攪拌15分鐘後，添加鱗 化乙燒（3.74克，24毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪 摔3小時，然後以醚稀釋，並以水及飽和鹽水萃取。將水 層以醚逆洗，並將醚層合併，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。 歹欠田物藉急驟式層析純化（Bi〇tage 40M，醋酸乙醋_己境作爲 溶劑），而得N-Boc-N-乙基炔丙基胺（產量3.19克，87% ) 〇 108B : (Z)_l，3_ 二氫·4_(3-乙胺基小丙炔基）-5氟基 _3_[(3_ 甲 氧基_1Η-吡咯-2_基）亞甲基】·2Η-哬哚-2-酮鹽酸鹽（WWWW)
^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
550262 A7 __ B7 五、發明說明（131) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(40.0毫克）與Cui (9 〇毫克） 作爲觸媒，以DMF(5毫升）與Et3N(5毫升）作爲溶劑，在85。〇 下，使N-BooN-乙基炔丙基胺（0.12克，〇·63毫莫耳）（上文實 例108Α)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-破基-3-[(3-甲氧基比洛-2-基) 亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮（0.1克，0.26毫莫耳）（起始物質6)偶合1 天。於所形成之化合物在CH2C12(6毫升）中，在οχ：下添加 二氟醋/ CH2 C12之1 : 1混合物（6毫升）及3滴水，並將混 合物在0°C下攪拌1小時。以濃NH4OH (6毫升）使混合物淬滅 ，並以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，並以MgS〇4乾燥。 經由急驟式管柱層析（10% MeOH在CH2C12中），使產物純化 。於自由態鹼在甲醇（2毫升）中，添加4N HC1在二氧陸圜 (0.04毫升）中。使溶劑蒸發至乾燥，獲得其鹽酸鹽（產量49 毫克，50% )。 t m 109 ·· (S)-(Z)_3-[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基】-1，3_二氳冬 氟基4-[(四氫吡咯-2-基）乙炔基】-2H_<哚_2_酮（XXXX)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(44毫克，〇·〇4毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使（S)-N-Boc-2_乙炔基-四氫吡咯（220毫克， _ -134- _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------B7___ 五、發明說明（132) I.I3毫莫耳）（實例87B)與（Z)-3-[(4·乙醯基-1H-吡咯冬基）亞甲基] 1,3-二氫-5-氟基-4-碘基-2H-W哚-2-酮（150毫克，0.38毫莫耳）（ 實例90B)偶合7小時。於完成時，將反應混合物以Et〇Ac稀 釋，並以％〇萃取。有機層以Na2S〇4乾燥，濃縮及使殘留 物於碎膠管柱上，以0-5% MeOH在CH2C12中之梯度液層析。 於〇°C下，使得自此程序之中間物溶於6毫升5〇0/。三氟醋酸 在(3¾¾中之溶液内，其中含有〇·3毫升％〇，並攪摔2小 時。於芫成時，將反應混合物以Et〇Ac稀釋，並以氫氧化 按萃取。有機層以N^S〇4乾燥及濃縮。以〇-1〇〇/。他〇11在 CH2 CL中之梯度液’進行碎膠管柱層析，及使用過量戊境 自THF沉殿析出後’獲得⑹_(z)_3_[(4_乙醯基_1]9_吡咯_2-基）亞 甲基]-I，3-二氫氟基斗[(四氫吡咯冬基）乙炔基哚丨酮 (產量56毫克，41% )。 f合[幽:(8)·(Ζ)·3_[(4-乙醯基比咯_2_基）亞甲基】_1，3_二氫_5_ 氟基-4_[(四乳峨洛_2_基）乙块基卜2Η_β卜朵_2__鹽酸鹽（YYYY)
將（S)-(Z)_3-[(4-乙酿基-1Η-吡咯冬基）亞甲基Η，3-二氫4氟基_ 4-[(四氫说17各_2·基）乙块基]_2Η-κ丨嗓_2_酮⑺毫克，〇 〇7毫莫耳 )(上文實例109)在二氧陸圜（3毫升）中之溶液，於激烈攪拌 _________ -135- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) m
一參0、· ^1 I I ϋ I I ϋ ϋ ϋ I -I I 1— ϋ ϋ^··— —^1 ^1 ϋ ^1 ϋ Μϋ ^1 ^1 ^1 ^1 ϋ I 550262 Α7 Β7 五、發明說明（133 ) 下，以HC1水溶液處理。在此溶液凍乾時，獲得⑸_(z)_3_[(4_ 乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-i，3_二氫士氟基冰[(四氫吡咯_2· 基）乙炔基]_2Η-吲哚-2-酮鹽酸鹽（產量24毫克，76% )。 實—Mill : (Ζ)_3·[(4_乙醯基吡咯·2_基）亞甲基】]，3·二氫-5_氟_ 4_[(2S，4R)_(4-#2基-四氳吡咯4基）乙块基】-2Η，哚_2•酮阳乂）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(43毫克，〇 〇4毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF(5毫升）與EtsN(5毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使（3R,5S)-N_Boc-3-羥基乙炔基-四氫吡咯 (24〇毫克，1.13毫莫耳X上文實例"C)與（ζ>η(4·乙醯基 p比洛-2-基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基-4-破基-2H-4丨嗓-2-嗣（150毫 克，0.38毫莫耳）（實例90B)偶合5小時。於完成時，將反應 混合物以EtOAc稀釋，並以H20萃取。有機層以Na2s〇4乾燥 ，濃縮及使殘留物於矽膠管柱上，以0-100〇/。EtOAc在己燒中 之梯度液層析。在0 C下，使所形成之中間物溶於6毫升5〇 。。三氟醋酸在CH2C12中之溶液内，其中含有0.4毫升H20， 並攪拌2小時。於完成時，將溶液傾倒在氫氧化铵中，並 以EtOAc與DMF之5 : 1 (V/V)混合物萃取。有機層以^^^04乾 --------- 1^6 -_______ 本紙張尺度適财目國家標準（CNS)A4規格（210 X 297ϋ '' 訂---------線！ ^ ^1 ϋ I- H ϋ 4ί · -I 1 1 n 550262 五、發明說明（134) 燥及濃縮。以0-10% MeOH在（:¾¾中之梯度液，進行矽7 管柱層析，及以CH'l2研製後，獲得（Z)各[(4_乙醯基]凡吡^ •2-基）亞甲基]-l，3-二氫5_氟基-4-[(2S，4RM4-羥基_四氳吡咯务旯 乙炔基]-2H-吲哚-2-酮（產量50毫克，35% )。 土 复例112 : (z)_3_[(4·乙醯基·1Η-ρ比哈-2-基）亞甲基】_ι，3-二鱗 < 々 ’ 氧_5-鼠_ 4_[(2S，4R)-(4_羥基_四氫吡咯-2·基）乙炔基】-2Η·-?丨哚-2,鹽酸躁 (AAAAA) ^
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫_5氟基_4_ [(2S，4R)-(4-#f基-四氫吡咯-2-基）乙炔基]-2HW丨哚-2-酮（20亳克， 〇.〇6毫莫耳）（上文實例ill)在DMF /二氧陸圜（個別爲2/7毫 升）中之溶液，在激烈攪摔下，以HC1水溶液處理。於；東乾 及以THF與戊坑處理後’獲得（Z)-3-[(4_乙酷基-iH-p比洛-2-基） 亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基-4-[(2S,4RH4-邊基-四氫吡咯-2-基）乙炔 基]-2H-啕哚-2-酮鹽酸鹽（產量20毫克，91% )。 實例113 : (Z)-3_[(4-乙醯基_1Η·吡咯-2-基）亞甲基】_1，3_二氫-4_[(3· 乙胺基）_1-丙块基]-5_氟基-2Η-Θ丨哚-2-酮鹽酸鹽（ΒΒΒΒΒ) «I. . --------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} π— — — — — — — ·
_ ·ϋ -n I 1 I _-137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（135)
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(40.0毫克）與CUI(9.0毫克） 作爲觸媒，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在8yc 下，使N-Boc-N-乙基炔丙基胺（0·12克，0.63毫莫耳）（上文實 例108Α)與（Ζ)-3_[(4-乙醯基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]4,3_二氫_5_氟 基-4-破基-1211-4丨嗓-2-明（0.1克，0.25毫莫耳）（實例90Β)偶合12 小時。在所形成之化合物於CH2C12(6毫升）中，於〇。(：下添 加三氟醋酸/ CH2 %之1 : 1混合物（6毫升）及3滴水，並將 混合物於0°C下攪掉1小時。以濃NH4OH (6毫升）使混合物淬 滅，並以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，並以MgS04乾燥 。經由急驟式管柱層析（10% MeOH在CH2C12中），使產物純 化。在自由態鹼於甲醇（2毫升）中，添加4N HC1在二氧陸圜 (0.05毫升）中。使溶劑蒸發至乾燥，獲得其鹽酸鹽（產量41 毫克，42% )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實例114 : (Z)_3_[(4_乙酿基_1Η_ρ比哈-2-基）亞曱基卜ι，3_二氫-5-氟-4_[(4_輕基·六氫说淀-4-基）乙块基】-2H-吲嗓-2-酮鹽酸鹽（CCCCC)
550262 A7 B7 _— 五、發明說明（136) 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(60毫克）與Cui (13.5毫克） 作爲觸媒，以DMF (8毫升）與Ets N (8毫升）作爲溶劑，在85。〔 下’使N-Boc-4-务基-4-乙块基氮卩比淀（〇·21克，0.95毫莫斗 )(上文實例101Α)與（Ζ)-Η(4-乙醯基-1Η-吡咯冬基）亞甲基 二氫-5-氟基_4_破基丨嗓-2-酮（0.15克，〇·38毫莫耳）（實例 90Β)偶合5小時。在〇°C下，於所形成之化合物在ch2C12(6 毫升）中’添加三氟醋酸/ CH2 (¾之1 : 1混合物（6毫升）及3 滴水’並將混合物在0 C下攪拌3小時。然後以濃nh4 〇H (6 毫升）使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。將已沉殿之產物過 濾，並以甲醇洗務。在自由態驗於曱醇（2毫升）中，添加 4NHC1在二氧陸圜（0.04毫升）中。使溶劑蒸發至乾燥，獲得 所要之鹽酸鹽（產量57毫克，36% )。 實例 115A : (S)-N-Boc-2·胺基-丁 -3·块 _1-醇 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
0H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將⑸-N-Boc-2,2-二甲基-4-乙块基-吟峻淀（200毫克，〇 89毫莫 耳）（上文實例93 A)在MeOH (25毫升）與水（2毫升）之混合物中 之溶液，根據上述實例104A之程序，以對-甲苯磺酸單水 合物（16毫克，0.09毫莫耳）處理（產量120毫克，73% )。 复盤: (S)-N_Boc_2_胺基-1_(第三丁基二甲基矽烷基氧基> 丁 炔 139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（137)
(S)-N-Boc-2-胺基-1-(第三-丁基二甲基石夕虎基氧基）_丁 -3-块， 係根據上述實例104B之程序，以咪唑（110毫克，ι·29毫莫耳） (Aldrich)與氯化第三丁基二甲基矽烷（12〇毫克，〇·77毫莫耳 )(Fluka)在 CH2C12(10 毫升）中，處理（s)-N-Boc-2-胺基-丁 -3-炔小 醇（120毫克，0.65毫莫耳）（上文實例Π5Α)而製成（產量190毫 克，98%)。 實例115C : (S)-2_(N_Boc-N_甲胺基）-1-(第三_丁基二甲基矽烷基 氧基）-丁 ·3·块
(S)-2-(N-Boc-N·甲胺基）小(第三丁基二甲基石夕淀基氧基）_ 丁各 块，係根據上文方法Y，以NaH (18毫克，0.76毫莫耳）與 Mel (180毫克，1.27毫莫耳）在THF (5毫升）中，處理的_从；6〇〇 2-胺基-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-丁 _3-炔（190毫克， 0.64毫莫耳）（實例115B)，合成而得。以（M〇〇/。EtOAc在己烷中 -140- 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — I I I I I I I ' — — — — — — I— I — — — — — — — — — — — — . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 -----一 —__B7____ 五、發明說明（138 ) 之梯度液’進行矽膠管柱層析後，獲得產物（產量190毫克 ，95%)〇 mil5D 二氳_5_氟基·4·[3-甲胺基斗羥基-1-丁炔基] -3-[(3_甲氧基-1Η-吡咯|基）亞甲基】·2Η_吲哚_2_酮（DDDDD)
OH
使用上文方法c，利用（Phsp)4Pd (24毫克，0.02毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF (5毫升）與Et3N(5毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使⑸_2-(N-Boc-N-甲胺基）-1-(第三-丁基二甲 基石夕k基氧基）-丁 -3-块（190毫克，0.61毫莫耳）（上文實例ii5C) 與（Z)-l，3-一氫-5-氟基-4-破基-3-[(3-甲氧基-1Η_ρ比洛-2·基）亞甲基] -2H-吲哚-2-酮（80毫克，〇·21毫莫耳）（起始物質6)偶合5 5小時 。於完成時，將反應混合物以Et0Ac稀釋，並以Η2〇萃取。 有機層以Na2S04乾燥，濃縮及使殘留物於矽膠管柱上，以 40-100% EtOAc在己烷中之梯度液層析。使所形成之中間物 ，在〇°C下直接溶於6毫升50%三氟醋酸在CH2C12中之溶液 内，其中含有0.5毫升H20，並攪拌2小時。於完成時，將 反應混合物以EtO Ac稀釋，並以氮氧化按萃取。有機層以 N%S〇4乾燥及濃縮。以0_10% MeOH在CH2C12中之梯度液， 進行矽膠管柱層析，及使用過量戊烷自THF沉澱析出後， __ -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262
〇 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一 - ___B7___ 五、發明說明（139 ) 獲得（S)-(Z)-1，3_二氫 氟基-4-[3-甲胺基 _4_羥基-1-丁 炔基]-3-[(3- 甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-W哚_2_酮（產量32毫克，42 % )。 實例116A : 5-甲醯基-4·甲基-1H_吡咯-3-羧酸乙酯 〇广ch3 〇 5-甲醯基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙醋，係根據J. B. Paine, ΠΙ 等人，供卟啉合成用之5-未經取代2-吡咯羧醛及氰基乙烯基 保護基，J· Org· Chem. 1988, 53, 2787-2795 之程序製成。 實例116B ·· (Ζ)-5-(5·氟基-4·碘基-2_酮基-1，2_二氫亞峭哚-3-基甲 基）-4-曱基_1Η·吡咯-3·複酸乙酯 -CH, 將1，3-二氫-5-氟基-4-碘基-2H-W哚-2-酮（0.5克，1.8毫莫耳）（ 實例2Α)與5-甲醯基-4-甲基-1Η-吡咯各羧酸乙酯（〇.39克，2.17 毫莫耳）（上文實例116Α)在1%六氫吡啶（於2-丙醇中）（6毫升） 中之懸浮液，在80°C下加熱3小時。收集沉澱物，並以水 洗滌，而得（Ζ)-5-(5-氟基-4-破基-2-酮基-1，2-二氫亞啕哚-3-基甲 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） i^i ϋ ϋ 一 I 口、 ϋ ϋ ϋ ^1 I ^1 ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 fli I ϋ ^1 ^1 ϋ I ϋ / ^1 ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 五、發明說明（14〇) 基Μ-甲基-ΙΗ-ρ比洛_3-幾酸乙酯（產量0.67克’ 85% )。 : (Ζ)·5_[[4_π乙胺基丙-1-块基）各氟基_2·酮基_1，2_二 氫亞ρ朵-3-基]甲基卜甲基比洛各羧酸乙g旨鹽酸鹽 (EEEEE) Η
·〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（ph3P)4Pd (60.0毫克）與Cul (13.5毫克） 作爲觸媒，以DMF (8毫升）與Et3N (8毫升）作爲溶劑，在8rc 下，使N-Boc-N-乙基炔丙基胺（〇·ΐ6克，0·85毫莫耳）（上文實 例108Α)與5_(5-氟基冰碘基-2-酮基-1,2·二氫亞吲哚-3-基甲基）冰 甲基-1Η-吡咯-3-羧酸乙酯（上文實例116Β)(0·15克，0.34毫莫耳） 偶合6小時。在〇°C下，於所形成之化合物在CH2C12(8毫升） ，添加三氟醋酸/ CH2C12之1 : 1混合物（8毫升）及4滴水， 並將混合物在0°C下攪拌1小時。以濃ΝΉ4ΟΗ (6毫升）使混合 物淬滅，並以EtO Ac稀釋。將已沉澱之產物過濾，並以甲 醇洗滌。在自由態鹼於甲醇（3毫升）中，添加4N HC1在二氧 陸圜（0·03毫升）中。使溶劑蒸發至乾燥，產生其鹽酸鹽（產 量50毫克，33% )。 實例 117Α ·· (2R，3R，)-N_Boc_3-胺基戊》4_炔-2-醇 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΙΊ— —.— — — — — — — I — --------^ 11111111 I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k— — 1111111 550262 A7 B7 五、發明說明（141 ) ΟΗ α H3C、 h3ct CH, 將（4R，5R)_N_Boc-4-乙炔基-2,2,5-三甲基崎唑啶（1.60 克，6.69 毫莫耳）（實例102B)與對-甲苯磺酸單水合物（130毫克，0.67 毫莫耳）在MeOH (70毫升）中之溶液，於回流下加熱。於攪 拌過夜後，使溶劑濃縮，並使殘留物直接在矽膠管柱上， 以0-40% EtOAc在己烷中之梯度液層析。這獲得產物（產量 1_1〇克，83%)，以及回收起始物質（220毫克，14%)。 f例117B : (2R，3R)-N-Boc-3-胺基_2_(第三-丁基二甲基碎燒基氧 基）-戊-4-块 Μ CH, CH,
經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 (2R，3R)-N-Boc-3-胺基-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_戊冰 決，係以咪唑（680毫克，10.04毫莫耳）與氯化第三· 丁基二 甲基石夕:fe (8〇〇耄克’ 5.52耄莫耳）在35毫升Q^Cl2中，處理 (2R，3R)-N-Boc-3-胺基-戊-4·块_2_醇（1.1〇克，5.02毫莫耳）（上文卞 例117A)而製成。在室溫下攪拌24小時後，使混合物濃縮^ 殘留物，在以0-20% EtOAc於己烷中之梯度液，進行淨膠管 _ ϋ 11 tmmm Μϋ 11 _1 I ^^1 ϋ mmmmmm 1 ^^1 im ^ n > _ ^1· ·1 ^1· ϋ mmmme 1 I 1·— —Hi i·— 11 I i (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) •144- 550262 A7 Β7 五、發明說明（142 ) 柱層析時，產生（2R,3R)-N-Boc-3-胺基-2-(第三-丁基二甲基矽烷 基氧基）-戊-4-炔（產量1.30克，83% )。 f 例 117C : (2R，3R)-3-(N-Boc_N-甲胺基）-2-(第三· 丁基二甲基矽 烷基氧基）-戊-4-炔
(2R，3R)-3-(N-Boc-N·甲胺基）-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_ 戊-4-決，係根據上文方法Y合成而得，其方式是以NaH (36 毫克，1.52毫莫耳）與Mel (360毫克，2.54毫莫耳）在THF (30毫 升）中，處理（2R，3R)-N-Boc-3-胺基-2-(第三-丁基二甲基石夕燒基 氧基）-戊斗炔（4〇〇毫克，I.27毫莫耳）（實例117B)。以（M0% Et2 Ο在己院中之梯度液，進行碎膠管柱層析後，獲得產物 (產量370毫克，89% )。 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 117D : (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[(3R，4R)-4-羥基·3_ 甲胺基-1-戊 決基卜3-[(3-甲氧基洛_2_基）亞甲基卜2Η-Θ丨嗓_2__ (FFFFF) ΟΗ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 五、發明說明（143 ) 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(45毫克，0.04毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF(5毫升）與Et3N(5毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使（2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲胺基）-2-(第三-丁基 二曱基矽烷基氧基）-戊-4·炔（370毫克，1.13毫莫耳）（上文實 例inc)與（ζ)-ι，3_二氫氟基_4·碘基_3_[(3_甲氧基_1H_吡洛_2_基） 亞甲基]-2H、丨哚-2-酮（150毫克，0.39毫莫耳X起始物質6)偶 合5小時。於完成時，將反應混合物以Et〇Ac稀釋，並以 H2〇萃取。有機層以n%S〇4乾燥，濃縮，及使殘留物於矽 膠管柱上，以0-40% EtOAc在己烷中之梯度液層析。使所形 成之中間物，在0°C下溶於5毫升50%三氟醋酸在ch2C12中 之溶液内，其中含有〇·5毫升H2〇，並攪拌2小時。於完成 時，將反應混合物以EtO Ac稀釋，並以氫氧化銨萃取。有 機層以N%S〇4乾燥及濃縮。以0_10% Me〇H在CH2cl2中之梯 度液’進行珍膠管柱層析，及使用過量戊烷自THF沉澱析 出後，獲得（Z)-l，3-二氫氟_4_[(3R，4R)斗羥基甲胺基小戊炔 基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2,（產量53亳 克，37%)〇 f例咽-qZ)·1，3·二氫_5·氟基-4-[(3R，4R)-4-羥基各甲胺基小戊 块基】-3-[(3_甲氧基-ΙΗ·^比洛基）亞甲基】_2H-弓卜朵-2-酮鹽酸鹽 (GGGGG)
0H H—Cl =〇 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（2i〇 x 297公髮
CH, Η,σ -146- 550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______— _ 五、發明說明（144) 將（Z)-l，3-二氫-5-氟基_4-[(3R，4R)-4-羥基各甲胺基小戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-W丨哚冬酮（35毫克，0.07 毫莫耳）（實例117C)在二氧陸圜（5毫升）中之溶液，於激烈攪 拌下，以HC1水溶液處理。凍乾及使用過量己烷，自 MeOH/CH2Cl2(l : 3, V/V)混合物沉澱析出時，獲得（Z)-l，3-二氫- 5-氟基斗[(3R，4R)-4-羥基-3-甲胺基小戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡 咯-2-基）亞甲基>2H-啕哚-2-酮鹽酸鹽（產量32毫克，83% )。 實例119A : 4-甲基-N·(丙-2-炔基）·苯磺醯胺 二，-s：^C^~cH3 在炔丙基胺（2.00克，36.29毫莫耳）與Et3N (7.30克，72.59毫 莫耳）於0¾%中之溶液内，於0°C下，以小量分次添加氯 化對-甲苯磺醯（6.90克，36.29毫莫耳）(J. T· Baker)。5分鐘後 ，將混合物過濾，並使濾液濃縮成殘留物，在直接塗敷於 矽膠管柱上，使用0-40% EtOAc在己烷中之梯度液時，產生 4-甲基-N-(丙-2-炔基 >苯磺醯胺（產量7.30克，96% )。 實例119B : (Z)-N-[3_[5-氟基-3_[(3-甲氧基-1H_吡咯_2基）亞甲基】-2_嗣基-2,3-二氮-1H-1^丨嗓-4-基】-丙·2_块基卜4-甲基_苯確酿胺 (ΗΗΗΗΗ) -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（145)
使用上文方法c，利用（Ph3P)4Pd (24毫克，0·02毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF (5毫升）與EyN (5毫升）之混合物作爲 落劑’在80°C下，使4-曱基-N-(丙炔基）-苯磺醯胺（130亳克 ’ 0.62毫莫耳）（上文實例119A)與（z>1，3-二氫净氟斗碘基_3七3· 甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2HW丨哚-2·酮（80毫克，0.21亳莫 耳）（起始物質6)偶合5小時。於完成時，將反應混合物以 EtOAc稀釋，並以η20萃取。有機層以Na2s〇4乾燥及濃縮。 以40% EtOAc在己烷中進行HPLC純化，及使用過量己烷自 THF沉澱析出後，獲得（Z)_N-[3-[5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基_2,3_二氫-1H-吲哚冬基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯 績醯胺（產量42毫克，44% )。 實例_ 120A : N-(丙-2-炔基）-甲烷磺醯胺 //° HN—S—CH3 ==-^ 〇 於炔丙基胺（2.00克，36.29毫莫耳）與Et3N (7.30克，72.59毫 -148- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ’ . --------^---------線！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 550262 A7 B7 五、發明說明（ 146 莫耳）在二氯甲燒中之溶液内，在（TC下，逐滴添加氯化甲 烷磺醯（4.10克，36.29耄莫耳）。5分鐘後，將混合物過濾， 並使濾液濃縮成殘留物，在直接塗敷於矽膠管柱上，使用 0-70% EtOAc在己烷中之梯度液時，獲得N•(丙_2_块基）_甲燒 磺醯胺（產量2.00克，42% )。 實例120B · (Ζ)·Ν-[3-[5·氣基-3-[(3·甲氧基_1Η_ρ比洛·2_基）亞甲基】_ 2-酮基_2,3_ —風卜木-4-基]丙_2_块基】-甲燒項酿胺（mu) CH〇 0+b
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (24毫克，0.02毫莫耳）與 催化量之Cul，以DMF (5毫升）與Et3 N (5毫升）之混合物作爲 溶劑，在80°C下，使N·(丙-2-炔基）-甲烷磺醯胺（80毫克，0.62 毫莫耳）與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1H_吡咯-2-基） 亞甲基]-2H-啕哚冬酮（80毫克，〇·21毫莫耳）（起始物質6)偶合 5小時。於完成時，將反應混合物以EtOAc稀釋，並以Η20 萃取。有機層以Na2S04乾燥及濃縮。以40% EtOAc在己烷中 進行HPLC純化，及使用過量戊烷自THF沉澱析出後，獲得 (Z)-N-[3-[5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞曱基]-2-酮基-2,3· -149- Κ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 訂---------線！ 550262 A7 B7 五、發明說明（147 ) —氯-1H-W嘴-4-基]-丙-2-炔基]-甲烷磺醯胺（產量48毫克，59 % ) 〇 复土U?i : (S)_(Z)_5-[[5_氟基_2__基叫(四氫峨洛：基）乙炔基卜 1，2-二氫亞啕哚_3_基】甲基】甲基吡咯_3瘦酸乙酯切
〇 -CHc — ^——；---------·—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(21毫克，002毫莫耳）催 化量之Cul，以DMF (5毫升）與Et^Np毫升）之混合物作爲溶 劑，在8(TC下，使⑻-N-Boc-2-乙炔基-四氫吡咯（1〇6毫克， 〇·55 I莫耳）（貝例87B)與（Ζ)-5·(5-氟基-4-石典基-2·嗣基-i，2_二氣亞 ㈣嗓-3-基甲基）_4_甲基-1Η-吡咯_3_羧酸乙酯（8〇毫克，〇18毫 莫耳）（實例116Β)偶合5小時。於完成時，將反應混合物以 EtOAc稀釋，並以馬〇萃取。有機層以Na2S〇4乾燥，濃縮及 使殘留物於石夕膠管柱上，以〇_40% EtOAc在己燒中之梯度液 層析。使所形成之中間物，在〇°C下溶於5毫升5〇%三氣醋 酸在0¾%中之溶液内，其中含有〇.5毫升h2〇，並攪摔2 小時。於完成時，將反應混合物以EtOAc稀釋，並以氯氧 化按萃取。有機層aNa2S〇4乾燥及濃縮。以〇_1〇〇%份〇&在 己烷中-30%THF在EtOAc中之梯度液，進行矽膠管柱層析 訂 線 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 550262 A7 B7
〇 五、發明說明（148) ，及使用過量己烷，自THF沉澱析出後，獲得（S)-(Z)-5-[[5-氟 基-2-酮基-4-[(四氫吡咯冬基）乙炔基]-1,2-二氫亞啕哚-3-基]甲 基]-4-甲基-1H-吡咯-3-叛酸乙酯（產量21毫克，28% )。 實例122 · (S)-(Z)-5_[[5_氣基-2-嗣基-4-[(四氮p比洛-2-基）乙块基]-1，2-*—鼠亞丨^木_3_基】甲基】-4-甲基_1Η_π比洛_3_幾酸乙醋鹽酸鹽 (KKKKK) -CH, 將（S)-(Z)-5-[[5-氟基-2-酮基·4·[(四氫吡咯-2-基）乙块基]-i 2-二 氫亞㈣哚-3-基]曱基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酷（14毫克， 0.03毫莫耳）（得自上文實例121)在二氧陸圜（1〇亳升）中之容 液，於激烈攪拌下，以HC1水溶液處理。於凍乾時獲得⑸ (Z)-5-[[5-氟基-2-酮基-4-[(四氫ρ比洛-2-基）乙炔基]·ι _氣亞弓丨 哚-3-基]甲基Η-甲基-1Η-吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽（產量12毫克 ，79% ) 0 %3 123Α ·· [2R_羥基_1S-(1R-羥基-乙基）-丁 _3_炔基】_胺甲基酸 第三-丁酯 -151 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ΙΊ--\------— I — --— — — — — — ^ 0 I-------I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（149 )
.〇 / 0- ch3 r-CH, CH3 於4R-(1R_#基-丙-2-炔基）-2,2,5R_三甲基-崎唑啶-3-瘦酸第三-丁酯（1.02克，3.79毫莫耳）（上文實例i〇5A)在MeOH (20毫升〕 中之溶液内，藉由注射添加BC13 (1.0 Μ，在CH2C12中，2.6毫 升，2.6毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。藉由 添加AcOEt (150毫升），使反應淬滅，及以Η2 Ο、鹽水洗滌， 並以N% S04乾燥。於濃縮後，獲得[2R-羥基-1S-(1R-經基-乙基） •丁 -3-块基]-胺甲基酸第二-丁 @旨’爲無色油，將其使用於下 一步驟，無需進一步純化（產量0.85克，98.1% )。 實例123B : (4R-乙炔基-2,2,6R-三甲基·|1，3】二氧陸圜-5S-基）_胺 曱基酸第三-丁酯
於[2R-羥基-1S-(1R-羥基-乙基）-丁 -3-炔基]-胺甲基酸第三-丁 酯（0.80克，3.5毫莫耳）（上文實例123A)在丙酮（20毫升）與2,2_ 二甲氧基丙烷（5毫升）(Aldrich)混合物中之溶液内，添加樟腦 磺酸（50毫克）(Aldrich)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時， 152 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
550262 A7 B7 五、發明說明（15G) 藉由添加AcOEt (150毫升）使反應淬滅，並以h2〇、鹽水洗滌 ，及以Na2S04乾燥。於濃縮後，藉急驟式管柱層析使粗產 物純化（25% AcOEt，在己烷中），而得（4R-乙炔基_2,2,6R-三甲 基-[1，3]二氧陸圜-5S-基）-胺甲基酸第三-丁酯（產量ο.%克，55.3 % )與4R-(1S_經基丙-2-炔基）-2,2,5R-三甲基_吟唑啶-3-羧酸第三 -丁酯，爲無色油（產量0.22克，23.4% )。 實例••乙基_(4R，5S，6R-4_乙炔基-2,2,6-三甲基-[1，3】_二氧陸 圜-5_基）-胺甲基酸第三-丁酯 H3c、 Η3(Τ CH, H,C. 、〇〆'Ν’ H3c〆 >〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於（4R-乙块基-2,2,6R-三甲基-[1，3]二氧陸圜-5S-基）-胺甲基酸 第三丁酯（0.50克；1.86毫莫耳）（實例123C)，在DMF (5毫升） 中之溶液内，添加NaH (95%，56.3毫克，2.23毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著添加EtI (0.35克， 2.23毫莫耳）。於室溫下攪拌2小時後，藉飽和NH4C1使反應 淬滅。將有機層以AcOEt (150毫升）萃取，並以H20、鹽水洗 滌，及以N~S04乾燥。於濃縮後，獲得乙基-(4R,5S，6R_4_乙炔 基-2,2,6-三甲基-[1，3]_二氧陸圜-5-基）-胺甲基酸第三丁酯，爲 無色油，將其使用於下一步驟，無需進一步純化（產量〇·53 克，95.9%) 〇 實例 123D : (Z)_l，3-二氫-4-[(讯，48,511)_3,5_二羥基-4_乙胺基-1_己 -153- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1< ：---------^--------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 五、發明說明（151) (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 块基】-5-氟基-3·[(3_甲氧基洛-2_基）亞甲基丨嗓-2-嗣 (LLLLL) ch3
NH
與 實例 123E : (R)-(Z)_1，3-二氫-4-[(5-乙胺基-4_ 甲基）_4H-哌喃·2-基】-5-氟基-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基）】·2Η-啕哚-2-酮 (ΜΜΜΜΜ)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(23.l毫克，8莫耳％ )與 Cul (5毫克）作爲觸媒，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶 劑，在85°C下，使乙基-[(m，4S，5R)-4-乙炔基-2,2,6-三甲基_[1，3]-二氧陸圜-5-基]-胺甲基酸第三-丁酯（148.5毫克，0.50毫莫耳）（ —_-154- _ @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一"" "^ 550262
五、發明說明（152) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上文實例123C)與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基_3-[(3_甲氧基_1Ηι 哈A基）亞甲基]-2沁吲哚-2-酮（96毫克，0·25毫莫耳）（起始物 質6)偶合5小時，而得偶合產物（於急驟式管柱純化後， 137.2毫克，99.2% )。然後，將此偶合產物（125毫克），以5〇 %三氟醋酸/ CH2C12(5毫升）及0.5毫升水，於室溫下處理j 小時。使反應混合物濃縮至約2毫升，並以AcOEt (50毫升） 稀釋，然後以2NNaOH使反應淬滅。有機層以鹽水洗務， 並以N^SOq乾燥。於濃縮後’將粗產物（113.6毫克）以Ac〇Et /己烷研製，並藉過濾收集沉澱物，提供（Ζ)-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3,5-:超基冰乙胺基-1-己炔基]-5_氟基-3_[(3-甲氧基· 1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮（LLLLL)，爲褐橘色固體（ 產量29.5毫克，31.6% )。然後，經由急驟式管柱層析（5% -ίο % MeOH 在 CH2C12 中）使濾液純化，而得（R)-(Z)-1，3-二氫-4-[(5-乙胺基_6_甲基哌喃-2_基]-5-氟基各[(3-甲氧基—吡咯冬基） 亞甲基）]_2Η-吲哚·2·酮（ΜΜΜΜΜΧ產量316毫克，37.6% )。 實例124A · [2S-^基-1S-(1R-^基乙基）-丁 -3_块基】·胺甲基酸 第三·丁酯 〇
於4R-(1S-羥基•丙_2_炔基）-2,2,5R-三甲基-哼唑啶-3-羧酸第三-丁酯（1·40克，5.20毫莫耳）（上文實例105A)在MeOH (30毫升） ____-155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I n n n ϋ emmK I ϋ ϋ el 一β 1 ϋ .1 ϋ· I ϋ ^1 ^1 * ϋ am— ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n n - f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（153) 中之溶液内，藉注射添加BCI3 (1.0 Μ，在CH2 (¾中，4.6亳升 ，4.6毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。藉由 添加AcOEt (150毫升）使反應淬滅，並以Η2 Ο、鹽水洗條，及 以N~S〇4乾燥。於濃縮後，獲得[2S_羥基-1S_(1R-羥基-乙基） 丁 -3-決基]-胺甲基酸弟二丁醋’爲典色油’將其使用於下 一步驟，無需進一步純化（產量0.90克，75.0% )。 實例124B : [2S-(第三-丁基·二甲基碎燒基氧基）-lS-[lR·(第三 丁基•二甲基-碎娱》基氧基）-乙基】-丁 -3_块基】·胺甲基酸第三 丁酯 h3c ch3 h3c^<
(TBDMS =第三·丁基-二甲基-矽院基） 於[2S-^基-lS-(lR-：fe基-乙基）·丁 -3-块基]-胺甲基酸第二-丁 酯（0.90克，3.9毫莫耳）（上文實例124A)在DMF (3毫升）中之溶 液内，添加咪唑（1.6克，23.6毫莫耳）與氯化第三-丁基·二甲 基-碎虎（1.42克，9.4毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌 2小時。藉由添加冰水，使反應淬滅，並以AcOEt (150毫升） 萃取，以H20、鹽水洗滌，及以N~S04乾燥。於濃縮後， 粗產物藉急驟式管柱層析純化（2.5% AcOEt在己烷中），而得 [2S-(第三-丁基-二甲基-秒烷基氧基）-lS_[lR-(第三丁基-二甲基_ __-156- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
550262 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（154) 矽烷基氧基）-乙基]•丁 -3-炔基]•胺甲基酸第三-丁酯，爲無色 油（產量 1.34 克，78.8%)。 實例124C : [2S-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基）_1S-[1R-(第三- 丁基-二甲基-矽烷基氧基）-乙基卜丁 -3-炔基】·乙基·胺甲基酸 第三-丁酯 H〇C CH3 h3c^<
於[2S-(第三-丁基-二甲基夕烷基氧基）-lS-[lR-(第三-丁基-二 甲基4夕烷基氧基 > 乙基]-丁 -3-炔基]-胺甲基酸第三-丁酯（0.39 克，0.85毫莫耳）（上文實例124B)在DMF (3毫升）中之溶液内 ，添加NaH (95%，32.0毫克，1·28毫莫耳）。將反應混合物 於室溫下攪拌15分鐘，接著添加EtI (0.26克，1.70毫莫耳）。 於室溫下攪拌3.5小時後，藉飽和NH4C1使反應淬滅。有機 層以AcOEt(150毫升）萃取，並以H20、鹽水洗滌，及以 Na2S04乾燥。於濃縮後，粗產物藉急驟式管柱層析純化（2 5 % AcOEt在己烷中），而得[2S-(第三-丁基-二甲基_碎烷基氧基） _1S-[1R_(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）_乙基]_丁各炔基 > 乙基 -胺甲基酸第三丁酯（0.2克，48.5% )，爲無色油。 免例124D ·· (ZH，3_二氫_4-[(38,48,5阶3,5_二羥基4乙胺基小己 块基卜5_氟基_3_[(3_甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基】_2H-吲哚·2_酮 _— _-157-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — Ί--^---------1 — — — — — — ^ -1 — — II---I. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 五、發明說明（155 ) (NNNNN) k
CH〇 NH
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(23毫克，10莫耳％ )與 Cul (3毫克）作爲觸媒，以DMF (5·5毫升）與Et3N (5·5毫升）作 爲溶劑，在85°C下，使[2S-(第三-丁基-二甲基身烷基氧基）_ 1S-[1R-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）_乙基]-丁 _3_块基]_乙基_ 胺甲基酸第二-丁醋（200毫克，0.40毫莫耳）（上文實例124C) 與（Z)-l，3-二氫-5-氟基-4·破基-3-[(3_甲氧基-lH-p比洛-2-基）亞甲基] -2H-吲哚-2-酮（77毫克，〇·2〇毫莫耳）（起始物質6)偶合5小時 ，而得偶合產物（於急驟式管柱純化後，147毫克，99.3% ) 。然後，將此偶合產物（146毫克）以50 %三氟醋酸/ CH2C12(5毫升）於室溫下處理1小時。使反應混合物濃縮至 約2毫升，並以AcOEt (50毫升）稀釋，然後以飽和NaHC03使 反應淬滅。有機層以鹽水洗滌，並以NhS04乾燥。於濃縮 後，接著使粗產物（130毫克）溶於1.6毫升THF中。於此溶液 中，添加0.19毫升1M氟化四丁基銨/ THF，並將反應混合 物於室溫下攪拌2.5小時。反應混合物以AcOEt稀釋，以鹽 ___-158-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7----------- 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（156 ) 水洗滌，並以Na2S〇4乾燥。於濃縮後，接著經由急驟式管 柱層析（10% MeOH在CH2C12中），使粗產物純化，而得（ζ)-1，3· 一 SL -4-[(3S?4S,5R)-355-一 每基-4·-乙胺基-1-己块基]-5_氟基-3_[(3_ 甲 氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（產量17毫克，22% )。 實例125A : N-Boc_ie _2_炔基胺基-丙-2-醇
在室溫下’將環氧丙烷（4.80克，82毫莫耳）(Aldrich)添加至 炔丙基胺（9.06克，164毫莫耳）於甲醇（30毫升）中之溶液内 。將混合物攪摔16小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶 於二氯甲烷（60毫升）中。於室溫下，逐滴添加二碳酸二-第 三-丁酯（16.16克，74毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中之溶液 ，且磁授拌。於4小時後，將混合物以醚（2〇〇毫升）稀釋， 並以1N鹽酸水溶液（2 X 1〇〇毫升），及飽和碳酸氫鈉水溶液 (100毫升）萃取。水層以醚洗滌（2〇〇毫升）。將有機層合併， 乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。殘留物藉急骤式層析純化 (Biotage 40M，醋酸乙酯-己烷1 : 3, V/V作爲溶劑，25毫升/ 溶離份），而得純N-Boc-1·丙-2-块基胺基-丙_2_醇（產量5.25克 ，30〇/〇)。 ，'例12.5B · /肖旋-(Ζ)-1，3·二氫-5·氟基_4_[3-(2_輕基-丙胺基）·1_丙 炔基]·3·[(3·甲氧基-1Η_ρ比洛-2-基）亞甲基】-2Η·吲嗓-2-酮鹽酸鹽 (ΟΟΟΟΟ) ___ -159-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----；---------·--------訂---------線！ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -1R0 - 五、發明說明（157 )
OH
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(30.0毫克）與Cul(5.0毫克） 作爲觸媒，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在85°C 下，使N-Boc-1-丙-2-炔基胺基-丙-2-醇（0.14克，0.65毫莫耳）（上 文實例125A)與（Z)_l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯 -2-基）亞甲基]-2Η-峭哚-2-酮（0.1克，0.26毫莫耳）（起始物質6) 偶合5小時。於所形成之化合物在CH2 Cl2 (6毫升）中，在〇°C 下添加三氟醋酸/ CH2C12之1 : 1混合物（6毫升）及3滴水， 並將混合物在0°C下攪拌2小時。然後，以濃ΝΉ4ΟΗ (6毫升） 使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗務，並 以MgS〇4乾燥。經由急驟式管柱層析（10% MeOH在CH2C12中） ，使所形成之產物純化。在自由態驗於甲醇（3毫升）中， 添加4N HC1在二氧陸圜（0.04毫升）中。使溶劑蒸發至乾燥， 獲传消旋-(Z)-l,3-二氫-5-氟基-4-[3-(2-無基-丙胺基）-1-丙块基]_3_ [(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（產量39 毫克，35% )。 :消旋-(Z)-3-[(4_乙醯基·1Η·吡咯-2-基）亞甲基】-：t，3二氫 -5-氟基_4_[3-(2_襄基丙胺基）_1·丙块基】-2Η-<嗓-2-嗣鹽酸鹽 (ΡΡΡΡΡ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ Ί— 1^1 ·Βϋ I · · am m··· a··· mb ats · bob hh mb (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 550262 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（158 )
OH
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd (30.0毫克）與Cul (5.0毫克） 作爲觸媒，以DMF (5毫升）與Et3N (5毫升）作爲溶劑，在85°C 下，使N-Boc-1-丙-2-炔基胺基-丙-2-醇（0.13克，0.63毫莫耳）（上 文實例125八）與（Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫· 5-氟基斗碘基-2H-蚓哚冬酮（0.1克，0.25毫莫耳）（實例90B)偶 合5小時。於所形成之化合物在CH2C12(6毫升）中，在〇°C下 ，添加三氟醋酸/ CH2C12之1 : 1混合物（6毫升）及3滴水， 並將混合物在0°C下攪拌2小時。然後，以濃ΝΉ4ΟΗ (6毫升） ，使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗務， 並以MgS04乾燥。經由急驟式管柱層析（10% MeOH在CH2C12 中），使所形成之產物純化。在自由態驗於甲醇（2毫升）中 ，添加4N HC1在二氧陸圜（0.06毫升）中。使溶劑蒸發至乾燥 ，獲得消旋_(Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫 氟基-4-[3-(2-無基-丙胺基）-1-丙块基]丨嗓-2-嗣鹽酸鹽（產量 39 毫克，35% )。 實例127A : (Z)-3-[(4-乙酿基洛-2-基）亞甲基】-1，3_二< ^ [(311，48,5尺)_3,5-二幾基-4-乙胺基-1-己块基]_5-氟基_211-4卜朵-2, (QQQQQ) -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） |_---:—---------------訂---------線— —------------------- (請先閱讀背面之注音s事項再填寫本頁) 550262 A7 B7
CH〇 、NH
CH, 五、發明說明（159 與 Λ ^ 127Β : (Ι^)·(Ζ)·3-[(4-乙醯基·1Η·说洛 _2_基）亞甲基】_1，3_二氫-4_[(5_乙胺基-6_甲基痕喃·2·基】_5_氟基_2Η-Θ丨嗓_2_酮（RRRRR、 CH, 、ΝΗ
CH, 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(28.7毫克，8莫耳％ )與 Cul(5毫克）作爲觸媒，以DMF(6毫升）與Et3N(6毫升）作爲溶 劑，在85°C下，使乙基_(4R，5S,6R_4-乙炔基-2,2,6·三甲基-[1,3]-二氧陸圜-5-基）-胺甲基酸第三-丁酯（ία毫克，〇·56毫莫耳）( 實例123C)與（Ζ)_3_[(4-乙醯基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基碘基-2Η-吲哚-2-酮（122毫克，0.31毫莫耳）（實例90Β)偶 合5小時，而得偶合產物（急驟式管柱純化後，ι612毫克， -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
550262 A7 __- B7 五、發明說明（16ί)) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 92.0% )。然後’將此偶合產物（150毫克），以50%三氟醋酸 / CH2 (¾ (5毫升）及〇·5毫升水，於室溫下處理1小時。使反 應混合物濃縮至約2毫升，並以AcOEt (50毫升）稀釋，然後 以2NNaOH使反應淬減。有機層以鹽水洗滌，並以乾 燥。於濃縮後，將粗產物（136·5毫克）以AcOEt /己烷研製， 藉過濾、收集沉澱物’提供（Z)-3-[(4-乙醯基-lH-p比洛-2-基）亞甲 基]-1，3_二氫-4-[(3R，4S，5R)-3,5c 羥基-4-乙胺基-1-己炔基]_5_氟基一 2H-W哚-2-酮（QQQQQ)，爲褐橘色固體（產量63 0毫克，55 9〇/〇 )。 然後’將上述濾液經由急驟式管柱層析（5% -ίο。/。Me〇H在 0¾ %中）純化，而得（R)-(Z)-3_[(4_乙醯基吡咯1基）亞甲基] -1，3-二氫-4-[(5-乙胺基冬甲基）-6Η-咬喃-2-基]-5-氟基_2Η-啕哚-2-酮（RRRRR)(產量 36.5 毫克，33.8% )。 實合ϋ：28 : (ζ)-3·[(4_ 乙醯基洛-2-基）亞甲基】_4-[(3R，4S，5R)4-胺基_3,5·二羥基_1·己炔基】_ι，3-二氫-5_氟基·2Η-吲哚·2_酮（SSSSS)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(28.7毫克，8莫耳％ )與 Cul(3毫克）作爲觸媒，以DMF(6毫升）與Et3N(6毫升）作爲溶 劑，在85°C下，使4R-(1R-羥基-丙-2-炔基）-2,2,5R-三甲基-嘮唑 啶-3-羧酸第三-丁酯（151毫克，0.56毫莫耳）（上文實例105A) -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 B7 五、發明說明（161) 與（Z)_3_[(4-乙醯基-IH4比咯-2-基）亞甲基]·u二氫冰氟基碘 基-2H-吲哚-2-酮（122毫克，〇·31毫莫耳）（實例9〇B)偶合5小時 ’於急驟式管柱純化後’獲得偶合產物（1〇8毫克，65% )。 然後，將此偶合產物（108毫克）以50%三氟醋酸/ 〇Η2α2(5 笔升）及0.5毫升水’於室溫下處理1小時。使反應混合物濃 縮至約2毫升，並以AcOEt稀釋（50毫升），然後以2NNa〇H使 反應洋滅。有機層以鹽水洗條，並以Ν% S04乾燥。於濃縮 後，以急驟式管柱純化（10% MeOH在CH2C12中），使粗產物 純化，而得（Z)-3-[(4-乙酿基-1Η-ρ比洛-2-基）亞甲基]_4-[(3R,4S，5R)_ 4-胺基-3,5·二羥基-1-己炔基]_1，3_二氫-5·氟基-2H-吲哚-2-酮，爲 黃色固體（16.0毫克，20.2% )。 I29 : (z)-3-[(4_ 乙醯基-1H_峨洛-2-基）亞甲基】-4-[(3S，4S，5R)-4_ 胺基-3,5-二羥基-1-己炔基】·ι，3-二氲氟基_2H-啕哚：酮 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
使用上文方法C，利用（Ph3P)4Pd(28.7毫克，8莫耳％ )與 Cul (3毫克）作爲觸媒，以DMF (6毫升）與Et3N (6毫升）作爲溶 劑，在85°C下，使4R-(1S-羥基-丙-2-炔基）-2,2,5R-三甲基-哼唑 啶-3-羧酸第三丁酯（151毫克，〇·56毫莫耳）（上文實例105A)與 __ -164-
•ϋ ϋ 一-ϋ n ϋ n I I I ϋ ϋ ai·· ϋ ϋ J— n ϋ ϋ ϋ ϋ I H ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 ____ B7 五、發明說明（16弓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Z)-3_[(4-乙醯基-1H-峨咯·2_基）亞甲基R3-二氫_5·氣基n典基_ 2Η-啕哚-2-酮（122毫克，0.31毫莫耳）（實例90Β)偶合5小時， 於急驟式管柱純化後，獲得偶合產物（136毫克，80.0% )。 然後’將此偶合產物（135亳克）以50%三氟醋酸/ CH2C12(5 毫升）及0.5毫升水，於室溫下處理1小時。使反應混合物濃 縮至約2毫升，並以AcOEt稀釋（50毫升），然後以2NNaOH使 反應淬滅。有機層以鹽水洗滌，並以Na2S〇4乾燥。於濃縮 後，將粗產物（136.5毫克）以AcOEt /己烷研製，並藉過濾收 集沉澱物，而得（Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4_胺基 _3,5·二輕基 _1_ 己块基]_ι，3_二氫 _5_氟基-2Η-Θ卜朵 -2_酮，爲黃色固體（產量88.0毫克，88.0% )。 實例130 :抗增殖活性 本發明化合物之抗增殖活性，係証實於下文。此等作用 顯示本發明之化合物可用於治療癌症，特別是固體腫瘤， 譬如***與結腸腫瘤。 CDK2閃光板分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲測定CDK2活性之抑制作用，將已純化之重組視網膜胚 細胞瘤（Rb)蛋白質塗覆於96井閃光板（New England Nuclear, oston，ΜΑ)上。Rb爲被CDK2磷醯化作用之天然受質（Herwig與 StraussEurr· J. Biochem·，第 246 卷（I"7)第 581·6〇1 頁，及其中之參 考資料）。重組活性人類環素E/CDK2複合物，係部份純化 自昆蟲細胞之萃取物。將活性環素E/CDK2，伴隨著33Ρ-ΑΤΡ 及待測化合物之稀釋液，添加至Rb-塗覆之閃光板。將板 在室溫下培養25分鐘，且振藍，然後洗滌，及在T〇pCOunt閃 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550262 A7 B7 五、發明說明（， 實例132 :膠囊配方 項目 成份 毫克/膠囊 1 化合物11 5 25 100 250 500 2 無水乳糖 159 123 148 — — 3 玉米澱粉 25 35 40 35 70 4 滑石 10 15 10 12 24 5 硬脂酸鎂 1 2 2 3 6 全部填充物重量 200 200 300 300 600 *化合物1表示本發明之化合物。 製造程序： 1. 將項目1、2及3在適當混合器中混合15分鐘。 2. 添加項目4 & 5，並混合3分鐘。 3. 填入適當膠囊中。 實例133 :注射溶液/乳化液製備 項目 成份 毫克/毫升 1 化合物11 1毫克 2 PEG 400 10-50毫克 3 疫P鱗脂 20-50毫克 4 大豆油 1-5毫克 5 甘油 8_12毫克 6 水 足量至1毫升 if---.:!---------Aw--------訂---------線 — . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 化合物1表示本發明之化合物 製造程序： 1. 使項目1溶於項目2中。 2. 將項目3、4及5添加至項目6中，並混合直到分散爲止 ，然後均化。 3. 將得自步驟1之溶液，添加至得自步驟2之混合物中， 並均化直到分散液半透明爲止。 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550262 A7 B7 發明說明（16弓 4·經過〇·2微米濾器進行無菌過濾，並充填至小玻瓶中 實例13j ••注射溶液/乳化液製備 5 糖吱喃酸 ip磷月!^ i豆油 甘油 1毫克 10-50亳克 20-50^^ 1-5亳克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *化合物1表示本發明之化合物 製造程序： 1. 使項目1溶於項目2中。 2. 將項目3、4及5添加至項目6中，並混合直到分散爲丘 ，然後均化。 3·將得自步驟1之溶液，添加至得自步驟2之混合物中， 並均化直到分散液半透明爲止。 口 4.經過0.2微米濾器進行無菌過濾，並填入小坡瓶中。 雖然本發明已參考特定及較佳具體實施例加:説明，^ 熟諳此藝者將明瞭可經過本發明之例行實驗與實作，施： 變型與修正。因此，本發明並不意欲 口山成、7 丄 又丨艮於則述説明，而 疋由虹又所附之申請專利範圍及其等效事項所界定。 -172 L適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛

Claims (1)

  1. 550262 第088122068號專利申請案 中文申請專利範圍眷施太(Q9.年4月) ABCD 申請專利ilfj公告表 1. 一種式I化合物： 修正j補充 本、:年％ $
    及其藥學上可接受鹽，其中： R1為氫、-COOR4、（(^·6)烷基（視情況被一或多個 -OR5、-NR6R7、2，2 -二甲基-1，3 -二氧戊環-4 基、嗎啉 基、喊啶基、經基四氫吡咯基及-COOR4取代）、（C3-8)環烷 基（視情況被-OR5取代）、吡咯啶基（視情況被-OR5取 代）、四氫哌喃（視情況被-OR5取代）、6 Η - 2 -哌喃基（視 情況被-OR5取代）或哌啶基（視情況被-OR5取代）； R2 為氫、-OR4、-NR6R7、齒素或-N02 ; R3 為氫、-OR4、-COR4 或 _COOR4 ; R4為氫或（cy烷基； R5為氫、-COR8、-CONR8R9、（Ck)烷基，或被_0R9 取 代之（cy烷基； R6 與 R7 各獨立為氫、-COR8、-COOR8、-CONI^R9、 -S02R8、-S02NR8R9、（Ck)烷基（視情況被-OR5取代）； R8為氫、（C^)燒基（視情況被一或多個遠吩基、p比淀 基、苯基或莕基取代）、苯基或莕基（視情況被一或多個 (C^)烷基取代）； R9與R1G係獨立為氫或（<^_6)烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 550262 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X 為=C(R5)-;及 a為一個視情況之键結。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為（Ck)坑基（視情況被一或多個-〇R5、_NR6R7、_ COOR4及2，2 -二甲基_ 1，3 -二氧戊環-4基、嗎啉基、哌 啶基、羥基四氫吡咯基取代）、（C3-8)環烷基（視情況被_ OR5取代）或吡咯啶基（視情況被_〇R5取代）、四氫哌喃（ 視情況被-OR5取代）、6 Η - 2 -喊喃基（視情況被_〇r5取代） 或哌啶基（視情況被-OR5取代）；及 R3為氫，-OR4或（U烷基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R4為氫或（Cw)烷基； R5 為氫、-COR8、-CONR8R9 或（Cw)烷基； R6 與 R7 各獨立為氫、-COR8、-COOR8、-CONR8 R9、-S02R8、（Cm)烷基，或被OR5取代之（U烷基； R8為氫、（C^)垸基，或被苯基或菩基取代之（cy燒 基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為氟基或_ N02。 5·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri為（(：μ6)烷 基，被一或多個以下基團取代，羥基、羧基、（cy烷氧 羰基、胺基、（(^_6)烷胺基、二（c1-6)烷胺基、（(^_6)烷氧羰 基胺基、羥基-(Cy烷胺基、（Cy)烷醯基胺基、胺曱醯基 氧基、（C1-6)燒基胺甲酿基氧基、脈基、嗎福琳基、六 — -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐） 550262 A8 B8 C8 申請專利範圍 氫吡啶基、羥基四氫吡咯基、（CJ烷基磺醯基胺基及（Q 6)燒基-苯磺醯胺基，或其中R1為羥基（C3_8)環烷基、羥 基-四氫哌喃基、四氫吡咯基、羥基四氫吡咯基或羥基 六氫吡啶基。 6.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中係存在以”a，， 表示之點線鍵結。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Z)-l，3-二氫-4-(6-羥基小己炔基）_3-[(3_甲氧基_m-吡咯么 基）亞甲基]-2H-嘀哚-2-酮（A)， (Z)-l，3-二氫-4-(5-羥基小戊炔基>3-[(3-甲氧基—1H-吡咯-2· 基）亞甲基]-2H·啕哚·2_酮（B)， (Z)-l，3_二氫-4-(4-羥基小丁炔基）-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2_酮（C)， 消旋-(Z)-l，3-二氫-4·(3-羥基各甲基小戊炔基）各[(3-甲氧 基_1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-4丨哚-2-酮（D)， (Ζ)·1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁決基）-3-[(3-曱氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2·酮（L)， (Z)-l，3-二氫-4-[(l-經基環己基）乙炔基]_3·[(3-甲氧基-1H-吡 咯-2-基）亞甲基]-2Η·吲哚_2_酮（Μ)， 消旋-〇1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-己炔基）各[(3-甲氧 基-lH-p比ρ各-2-基）亞甲基]-2Η-Ρ5丨嗓-2-嗣（Ν)， 消旋-(Z)-l，3-二虱-4-(3,5-二甲基-3-¾ 基—1-己块基）-3-[(3-甲 氧基-1H-吡咯-2·基）亞甲基]-2H-p引哚-2-酮（〇)， (R)_(Z>1，3-二氫-4_(3-羥基·1_辛炔基）-3-[(3·甲氧基-1H-吡咯- _ _-3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
    裝
    550262 A8 B8 C8 _____D8 六、申請專利範圍 2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（P)， 消旋-(Z)_l，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛块基）-3-[(3-甲氧基-1H_吡 咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（Q)， 消旋-(Z)-l，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡 咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（R)， (Z)-l，3-二氫-4-[3-(2-羥乙氧基）小丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（S)， (S)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基小辛炔基）-3-[(3-甲氧基-ΙΗ-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（U)， (Z)-l，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙块基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（Y)， (Z)-l，3_二氫-4-(3-曱氧基-1-丙炔基）_3-[(3-甲氧基-ΙΗ-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-W哚-2_酮（X)及 (Z)-l，3-二氫-4-[(l-羥基環戊基）乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡 嘻-2-基）亞甲基]卜朵-2-嗣（AA)。 8.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Ζ)-6·[2,3-二氫-3-[(3_甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-5-己炔酸甲酯（Ε)， (Ζ)·5_[2,3-二氫_3·[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚冰基]-4_戊炔酸甲酯（F)， (Ζ)-6-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-ΙΗ-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-5-己炔酸（G)， (Ζ)-5·[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-lH-p比哈-2-基）亞甲基]-2-酮基-1Η·吲哚-4-基]-4-戊炔酸（Η)， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 550262 A8 B8 C8 ____ D8 六、申請專利範圍 (Z)-5-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H·吡咯-2-基）亞甲基]-2-酉同基_ 1H_41哚·4·基]-4-戊炔酸鈉鹽（I)， (Ζ)-5_[2,3-二氫_3-[(3-甲氧基_1Η-吡咯_2·基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-4-戊炔醯胺（J)， (Ζ)-6-[2,3·二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2_基）亞甲基]-2-酮基-1Η-吲哚-4-基]-5-己決醯胺（Κ)， (ΖΗ3-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮 基-1Η-啕哚-4-基]-2-丙炔基]丙烷二酸二甲酯（V)，及 (Ζ)-[3-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮 基-1Η-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙烷二酸（W)。 9·根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Z)-l，3-二氫-4-(3-羥基小丙炔基）-3-[(3-甲氧基-1Η·吡咯-2-基）亞甲基]-5-硝基-2H-㈣哚-2-酮（Z)， (Ζ)-5·胺基-1，3-二氫-4-(3-羥基-1_丙炔基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮（BB)， (Z)-N-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-4-(3-羥基-1-丙炔基）_ih-吲哚-5-基]_2_噻吩乙醯胺（CC)，及 (Z)-N-[2,3-二氫-4-(3-羥基小丙炔基）-3-[(3-甲氧基-ΙΗ-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1H-吲哚-5-基]-4·吡啶羧醯胺（DD)。 10.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Z)-5-[2,3-二氫-3-[(3_甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-5-硝基-2-酮基-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯（EE)， (Z)-5-[5-胺基-2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯（FF)， _____ -5- 本紙張尺度適用巾關家鮮(CNS) A4規格(2l〇x 297公董） 550262 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (Ζ)·5-[2,3-二氫-3-[(3_甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-5-[(2-嘍吩基乙醯基）胺基]-1Η-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯（GG)， 及 (Ζ)-5_[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-g同基-5-[(2-嘍吩基乙醯基）胺基]-1H-啕哚_4_基]-4-戊炔酸（HH)。 11_根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Z)-4-(3-胺基-1-丙块基）-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-P5卜朵-2-酮三氟酷酸鹽（Π)， (Z)-l，3-二氫-3·[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-4-[3-(N-甲 胺基）-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟醋酸鹽（JJ)， (Z)_l，3-二氫各[(3-甲氧基-1H-吡咯-2·基）亞甲基]·4-[3-(Ν-苯 基甲胺基）小丙炔基]-2Η-吲哚-2·酮（ΚΚ)， (Ζ)·[3-[2,3-二氫-3-[(3-甲氧基-lH-p比哈-2-基）亞甲基]-2-酉同 基-1Η-吲哚-4-基]-2-丙炔基]胺甲基酸甲酯（LL)， (Ζ)-胺甲基酸3·[2,3·二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲 基]-2-g同基-1Η-吲哚-4-基]-2-丙炔酯（ΜΜ)，及 (Z)-N-甲基胺甲基酸3-[2,3-二氫-3·[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基） 亞甲基]-2-酉同基-1Η-ρ?1嗓_4_基]_2_丙块酉旨（ΝΝ)。 12.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 消旋-(Z)-l，3_二氫-5-氟基-4-(3-¾基-1-戊块基）_3_[(4·甲基_ 1H-咪唑-5-基）亞甲基]_2Η·吲哚-2-酮（00)， 消旋-(Z)-l，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基）_3-[(4-甲基-1Η-咪唑_ 5-基）亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮（PP)， (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-(3-¾ 基-1-丙炔基）_3-[(4_ 甲基-1H-咪 ~ 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 550262 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚_2_酮三氟醋酸鹽（QQ)， (Z)-l，3-二氫-5_氟基-4-[3-(N-甲胺基）小丙块基]-3-[(4-甲基_ 1H-咪唑-5·基）亞甲基]-2H_W哚酮（RR)， 消旋-(Z)-l，3-二氫-5-氟基_4-(4-羥基-1-戊炔基）-3-[(4·甲基-1H-咪峻-5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟醋酸鹽（TT)， (Z)-l，3-二氫-4-[3-(N，N-二甲胺基）小丙炔基]_5-氟基各[(4-甲 基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（UU)， (Ζ)-4·[3-胺基-3-甲基-1-丁 炔基]_ι，3-二氫-5-氟基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H·啕哚-2-酮（W)， (Z)-胺甲基酸3-[2,3-二氫各[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]· 5·氟基-2-酮基-1H-啕哚-4-基]-2-丙炔酯（WW)， (Z)-l，3-二氫-5-氟基-3-[(4-甲基-1H-咪嗅 _5_基）亞甲基]-4-[3_ (4-嗎福琳基）-1-丙炔基]-2Η-Θ丨哚-2-酮（XX), (Z)-〇[2,3-二氫-5-氟基-3_[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]_2_ 酮基-1H-啕哚-4-基]-2-丙炔基]胺甲基酸甲酯（γγ)， (Z)-[3-[5-氟基-2,3-二氫-3-[(4-甲基-1H·咪嗤-5-基）亞甲基]-2-酮基-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]脲（ZZ)， 消旋-(Z)_2-(乙醯胺基）-5-[5_氟基-2,3-二氫·3-[(4-甲基_1Η·咪 唑-5-基）亞甲基]-2-嗣基-1Η-啕哚-4·基]-4-戊块酸乙酯（ΑΑΑ)， (Ζ)-4-[3-(Ν，Ν·二乙胺基）小丙炔基]-1,3-二氫-5-氟基-3-[(4_甲 基-1Η-咪唑-5-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2_酮（ΒΒΒ)， (Ζ)-4-[3-胺基-3-乙基-1·戊炔基]-1,3-二氫-5-氟基-3_[(4-甲基-1Η-咪唑-5-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（CCC)， (Ζ)-[3-[2,3-二氫-5_ 氟基·3-[(4-甲基-1Η-味峻-5-基）亞甲基]_2_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 550262 A8 B8 C8 ____ D8 六、申請專利範圍 酮基-1H-钊哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]胺甲基酸甲酯 (DDD)， N-[3-[2,3-—氮-5-氣基-3-(5-甲基-3H-味嗤-4-基·亞甲基）-2-酉同 基-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-乙醯胺（EEE)，及 (Z)-l，3-二氫-5-氟基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-4-[3-(1-六氫吡啶基）小丙炔基-2H_啕哚-2-酮（FFF)。 13·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中以”a”表示之 點線鍵結係不存在。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物，其係為 3-[2,3-二氫-(Ζ)-3-[(1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1H-啕哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯（GGG)， 3-[2,3_二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙埽酸甲酯（HHH)， 1,3-二氫·4·(3-羥基-丙烯基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞 甲基]-吲哚-2·酮（III)，及 1，3-二氫-4-(4-羥基-丁 _1_烯基）-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基） 亞甲基]-吲哚-2-酮（JJJ)。 15·根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (R) -(Z)-1，3-二氮-5-氣基-4-(4-¾ 基-1-戊块基）-3-[(4-甲基-1Η-咪唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚_2·•酮（KKK)， (S) -(Z)-1，3-二氫-5_ 氟基-4_(4-羥基-1-戊炔基）-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲基]-2H』引哚_2_酮（LLL)， 消旋-(Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-(3-羥基-1-戊玦基）各[(3-甲氧 基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2_酮（MMM)， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 550262 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 消旋-(Z)-l，3-二氫-5-氟基斗(3-羥基-1-戊炔基）_3·[(1Η-吡嘻-2-基）亞甲基]_2Η-吲哚-2-酮（ΝΝΝ)， (ZH，3-二氫-5-氟基斗[3-(Ν-甲胺基）-1-丙炔基]-3-[(1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-W哚-2-酮（〇〇〇)， (Z)_l，3-二氫-5-氟基-4-[3-(Ν-甲胺基）小丙炔基]_3-[(3-甲氧 基-1Η-峨洛-2-基）亞甲基]-2Η-吲嗓-2-酮（ΡΡΡ)， (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[3-(Ν-甲胺基）-1·丙炔基]_3-[(3-甲氧 基-1Η-峨咯-2-基）亞甲基]-2Η-啕哚-2-酮鹽酸鹽（QQQ)， (R) -(Z)-1，3-二氫-5-氟基-4-(3-羥基 _1_丁炔基）各[(4_ 甲基-1Η-咪也-5-基）亞甲基]-2H-啕哚_2-酮（RRR)， (RMZ)-1，3-二氫氟基-4-(4-羥基-1-戊炔基）-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]-2H_吲哚-2-酮（SSS)，及 (Z)-5-[2,3-二氫-5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮基-1H-吲哚-4-基]-4-戊块酸甲酯（TTT)。 16.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Z)-l，3-二氫_5-氟基冬[(1-羥基·環戊基）乙炔基]各[(3-甲氧 基·1Η-吡咯_2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（UUU)， (S) -(Z)-1，3-二氫-5-氟基-4-(4-羥基·1_戊块基）各[(3-甲氧基-1Η·吡咯-2_基）亞甲基]-2Η_吲哚-2-酮（VVV), (R) _(Z)_1，3·二氫·5_氟基_4-(3_羥基小丁炔基）各[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（WWW)， (S) -(ZH,3-二氫-5-氟基-4-(3-羥基-1-丁炔基）-3-[(3-曱氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（XXX)， (S)-(Z)-1，3-二氫·5_ 氟基-4-(3羥基-1-丁炔基）-3-[(4-甲基·1Η- _ 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 550262 ABCD 六、申請專利範圍 咪唑-5-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（YYY)， (Z)-l，3-二氫-5-氟基冬[(4-#呈基·四氫喊喃·4·基）乙炔基]_3· [(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（ΖΖΖ)，及 (Z)-l，3-二氫_4-[(4-經基-四氫喊喃-4-基）乙块基]_3-[(3_甲氧 基-1H-外I:嘻-2-基）亞甲基]-5-硝基-2H-吲嗓-2-酮（AAAA)。 17.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (SHZ)-1，3-二氫-5-氟基-3-[(3·甲氧基-1H-吡咯-2_基）亞甲 基]-4-[(四氫吡咯-2-基）乙決基]·2Η·啕哚-2-酮（ΒΒΒΒ)， (S)-(Z>1，3-二氫_5_氟基-3-[(3-甲氧基-lH-p比咯-2-基）亞甲 基]-4-[(四氫吡咯-2-基）乙炔基]-2Η-吲哚-2-酮鹽酸鹽（CCCC)， (R)-(Z)-1，3-二氫_5_氟基-3_[(3_甲氧基-1Η-吡咯-2·基）亞甲 基]-4-[(四氫吡咯-2-基）乙炔基]-2H-啕哚-2-酮（DDDD)， (Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯-2·基）亞甲基]·1，3-二氫-5-氟基_4-[(4-羥基-四氫哌喃冰基）乙炔基]-2Η-吲哚-2-酮（ΕΕΕΕ)，及 (RMZ)-4-(3-胺基-4-羥基-1-丁炔基）-1，3-二氫-5-氟基-3-[(3-甲 氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（FFFF)。 18·根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (R) -(Z)_1，3-二氫-5-氟基-4-[3·(3-羥基-四氫吡咯-1-基）-1-丙炔 基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2·酮（GGGG)， (S) -(Z)-4-(3-胺基-4-羥基-1-丁炔基）-1，3-二氫-5-氟基·3-[(3-甲 氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-吲哚-2-酮（ΗΗΗΗ)， (Ζ)各[(4-乙醯基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基-4-[3-(Ν-甲胺基）小丙炔基]-2Η-啕哚-2-酮（1111)， (Ζ)_3·[(4·乙醯基_1Η-吡咯_2_基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基-4- ^ -10-__ 、尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董） 550262 A8 B8 C8 ___ D8 +六、申請專利範圍 ^ ' [3-(N-甲胺基）-1-丙块基]-2H-W噪-2-酮鹽酸鹽（jjjj)，及 (S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟基-4-[3-(3-經基-四氫峨洛-1-基）小丙块 基]-3_[(3-甲氧基-1H·吡咯-2·基）亞甲基]-2H_吲哚-2-酮（KKKK)。 19. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 消旋-(Z)-3-[(4-乙醯基_1H-吡咯-2-基）亞甲基]_ι，3·二氫-5-氟 基·4-[(3·經基-四氫吡咯各基）乙块基]-2H-啕哚-2-酮（LLLL)， 消旋-(Ζ)-3-[(4-乙醯基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-l，3-二氫-5-氟 基·4-[(3-#呈基-四氫吡咯各基）乙块基]-2Η-㈣哚-2-酮鹽酸鹽 (ΜΜΜΜ)， (Z)-l，3_二氫-5-氟基-4-[(2S，4R)-(4-#i 基-四氫 ρ比洛 _2_基）-乙 块基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡嘻-2-基）亞甲基]-2Η-Θ1哚-2·酮 (NNNN)，及 (Z)-l，3-二氫-5-氣基-4-[(2S，4R)-(4-輕基四氫 p比哈-2-基）-乙 炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H_吲哚-2-酮鹽酸 鹽（0000)。 20. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[(4-羥基-六氫吡啶-4-基）-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2·基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮鹽酸鹽（PPPP)， (Z)-4-[(3R，4R)_3-胺基-4-羥基小戊炔基]-1，3-二氫-5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（QQQQ)，及 (Z)-l，3-二氫-5_氟基-4-[(2S，4SM4·羥基-四氫吡咯-2-基）-乙炔 基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRRR)。 21. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (RMZ)-1,3·二氫-5-氟基-4-[4-羥基-3-甲胺基-1-丁 炔基]-3-[(3- — _-11- 本紙張尺度適用巾® ®家鮮(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 550262 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 甲氧基-1H·吡咯-2_基）亞甲基]-2H-吲哚-2·酮（SSSS)， (Z)-4-[(3S，4S，5R)-4-胺基-3,5-二羥基小己決基]-1，3-二氫-5-氟 基_3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]_2H-吲哚-2_酮（TTTT)， (Z)-4-[(3R，4S，5R)-4-胺基-3,5_二羥基小己炔基]_1，3_二氫 _5_氟 基各[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2Η-Θ丨哚-2-酮（UUUU)， 消旋-(Z)-l,3-二氫-5-氟基-4-[(3·#呈基-四氫p比洛-3-基）乙块 基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-啕哚-2-酮鹽酸鹽 (VWV)， (Z)-l，3-二氫-4-(3-乙胺基·1·丙炔基）_5_氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡 嘻-2-基）亞甲基]-2H-吲嗓-2-酮鹽酸鹽（WWWW)， (S)-(Z)-3_[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]·1，3-二氫-5-氟 基冰[(四氫吡咯-2-基）乙炔基]-2Η-吲哚-2-酮（ΧΧΧΧ)， (S)-(Z)-3-[(4-乙醯基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟 基-4-[(四氫吡咯-2-基）乙炔基]-2Η-啕哚-2-酮鹽酸鹽（ΥΥΥΥ)， 及 (Ζ)-3-[(4-乙醯基-1Η-吡咯_2_基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基-4-[(2S，4R)_(4_羥基·四氫吡咯·2_基）乙炔基]-2H』5丨哚-2-酮（ΖΖΖΖ)。 22.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Ζ)-3·[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-1，3-二氫-5-氟基-4_ [(2S，4R)-(4-羥基·四氫吡咯-2-基）乙炔基]_2H4|哚-2-酮鹽酸鹽 (AAAAA)， (Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-1,3-二氫-4-[(3-乙胺 基H-丙炔基]-5-氟基-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（BBBBB), (Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-1,3-二氫_5_氟基4- 一 —___-12- 本紙張尺度適财S ®家鮮(CNS) A4規格(21G X 297公董) 550262 A8 B8 C8 利範圍 -- [(4-羥基-六氫吡啶-4-基）乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽 (CCCCC)，及 (S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟基-4-[3-甲胺基-4-羥基-1-丁 炔基]-3-[(3· 甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]·2Η-吲哚-2_酮（DDDDD)。 23. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (Ζ)-5-[[4-(3-乙胺基-丙_1_炔基）-5-氟基·2_酮基-1，2-二氫-亞 吲哚-3-基]甲基]-4·甲基-1Η-吡咯-3_羧酸乙酯鹽酸鹽（ΕΕΕΕΕ)， (Z)-l，3-二氫-5-氟基斗[(3R，4R)-4-羥基-3-甲胺基-1·戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮（FFFFF)， (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[(3R，4R)-4-羥基-3_ 甲胺基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽 (GGGGG)， (Z)-N_[3-[5-氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮 基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2_炔基]-4_甲基苯磺醯胺 (HHHHH)， (Z)_N-[3_[5-氟基-3-[(3·甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2-酮 基-2,3-二氫-1Η-吲哚斗基]丙-2-決基]-甲烷磺醯胺（ΠΙΙΙ)，及 (S)-(Z)-5-[[5-氟基-2-酮基·4·[(四氫吡咯-2-基）乙炔基]-1，2·二 氫-亞啕哚各基]甲基]冰甲基-1Η-吡咯各羧酸乙酯（JJJJJ)。 24. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其係為 (S)-(Z)-5-[[5-氟基-2-嗣基-4-[(四氯ρ比咯-2-基）乙炔:基]-1，2-二 氫-亞蚓哚-3-基]甲基]-4-甲基-1Η-吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽 (ΚΚΚΚΚ)， (Z)-l，3-二氫-4-[(311，48,511)-3,5-二羥基-4-乙胺基_1-己炔基]-5- -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公董) 550262
    氟基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H·吲哚-2-酮 (LLLLL)， (Z)-l，3-二氫-4-[(3S，4S，5R)-3,5·:羥基-4-乙胺基-1-己炔基]-5-氟基-3_[(3-甲氧基·1Η_吡咯-2-基）亞甲基]-2H-⑼哚-2-酮 (NNNNN) 〇 25·根據申凊專利範圍第6項之化合物，其係為 消旋-(Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-[3-(2-羥基-丙胺基）小丙炔基]_ 3-[(3-甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽 (0〇000)， 消旋-(Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]_1，3_二氫-5-氟 基-4-[3-(2-羥基-丙胺基）_1•丙炔基；I-2H-吲哚冬酮鹽酸鹽 (PPPPP)， (Z)-3-[(4-乙醯基·1Η_吡咯-2-基）亞甲基]-1，3_二氫冬 [(3R54S，5R)-3,5-二羥基-4-乙胺基-1-己炔基]-5-說基-2Η·吲哚-2-酮（QQQQQ)， (Ζ)-3-[(4·乙醯基-1H-吡咯 _2_基）亞甲基]-4-[(3R,4S，5R)-4-胺 基-3,5-二羥基-1-己炔基]-l，3-二氫-5-氟基-2H-吲哚_2-酮 (SSSSS)，及 (Z)-3-[(4-乙醯基-1H-吡咯 _2_基）亞甲基]-4_[(3S，4S，5R)-4-胺 基-3,5-二 Ik 基-1-己块基]_1，3_ 二氫-5-氟基-2H-W 11 朵-2-酮 (TTTTT)。 26. —種具有式II之化合物 -14- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
    裝 f 550262
    8 8 8 8 A B c D
    其中 b為1，3·二氫_4-[(5 -乙基胺基-6-甲基）_6H -哌喃- 2- 基]， 且其中R2、R3及X具有如申請專利範圍第1項中關於式I 所示之相同意義。 27·根據申請專利範圍第26項之化合物，其係為 (R)_(Z)-1，3-二氫-4-[(5-乙胺基各甲基）-6H_哌喃-2-基]-5-氟 基_3_[(3_甲氧基-1H-吡咯_2_基）亞甲基吲哚-2-酮 (MMMMM)， (R)-(Z)-3-[(4_ 乙醯基-1H_吡咯-2-基）亞甲基]-i，3-二氫 _4-[(5· 乙胺基_6-甲基）-6Η-哌喃-2-基]-5-氟基·2Η·吲哚_2_酮 (RRRRR) 〇 28· —種化合物，其係為 (Ζ)-3_[(4-乙醯基-1Η-Ρ比洛-2-基）亞甲基]-1，3-二氫_5_氟基 碘基-2Η-吲哚-2-酮， 消旋-N-Boc-3-#至基-3-乙块基-四氫峨略， (3R，5S)-N-Boc_3-羥基-5-乙炔基四氫吡咯， N-Boc-4-經基-4-乙決基-六氫卩比淀， (4艮511)-乂3〇〇2,2,5_三甲基-4-乙炔基-嘮唑啶5 (3S，5S)-N-Boc-5-乙炔基-3-羥基-四氫吡咯， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 550262 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 (R)-N-Boc-2-胺基-1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）·丁 -3- 炔， (R) _2-(N-Boc-N-甲胺基）-1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-丁 -3-块， 4R-(1R·羥基-丙-2-炔基）-2,2,5R_三甲基-噚唑啶-3-羧酸第 三-丁酯， 4R_(1S-羥基-丙-2-炔基）-2,2,5R-三甲基-噚唑啶-3-羧酸第 三-丁酯， N-Boc-N-乙基炔丙基胺， (S) -N-Boc-2-胺基-丁 _3-炔-1-醇， (S)-N-Boc-2-胺基_1-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）-丁 -3- 炔， (S)-2-(N-Boc-N-甲胺基）_1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基> 丁 -3-块， (Z)-5-(5-氟基-4-碘基-2-酮基-1，2-二氫亞啕哚-3-基甲基）冰 甲基-1H·吡咯-3-羧酸乙酯， (2R，3R)-N-Boc-3-胺基-2-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）_ 戊-4-炔， (2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲胺基）-2_(第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）_戊-4-炔， [2R-羥基-1S-(1R-羥基-乙基）-丁 -3-決基]-胺甲基酸第三-丁 酯， (4R-乙炔基-2,2,6R-三甲基_[1，3]二氧陸圜-5S-基）-胺甲基酸 第三-丁酯， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公贅) "" ' — 六、申請專利範圍 乙基-(4民58,611-4-乙炔基-2,2,6-三甲基-[1，3]-二氧陸圜-5- 基）-胺甲基酸第三·丁酯， [2S-經基-1S_(1R-羥基-乙基）-丁 -3-炔基]-胺甲基酸第三-丁 酯， [2S-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）_1S-[1R-(第三·丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-乙基]-丁 -3-炔基]-胺甲基酸第三-丁酯， [2S-(第三-丁基-二甲基·矽烷基氧基）-lS-[lR-(第三-丁基-二甲基_矽烷基氧基）-乙基]_丁 -3-块基]-乙基·胺甲基酸第 三-丁酯， Ν-Boc-l-丙-2-块基胺基-丙-2_鮮， (Z)-4-溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基）亞甲基]-2H_吲嗓-2-酮， (Z)-l，3-二氮-4-破基-3-[(3-甲乳基-lH-p比哈-2-基）亞甲基]-2H-吲哚-2-酮， (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）亞甲 基]-2H-吲哚-2-酮， (Z)-l，3-二氫斗碘基·3-[(4-甲基·1Η_咪唑-5-基）亞甲基]_5_硝 基-2Η-吲哚-2-酮， (Ζ)-4-溴基·1，3-二氫-5-氟基-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2_基）亞 甲基]-2Η-吲哚-2-酮， (Z)-l，3-二氫-5-氟基-4-碘基-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2_基）亞 甲基]·2Η·…哚-2-酮， (Ζ)-4-溴基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1Η-吡咯-2-基）亞甲基]-5- 硝基-2Η-啕哚-2-酮， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 一 " 550262 A8 B8 C8 -----—----D8 六、申請專利範圍 ⑻·1，3·二氫-4-碘基甲氧基-1H-吡咯冬基）亞甲基]-5-硝基-2HW丨嗓_2_酮， U-二氫·5_氟基斗碘基_2H_蜊哚_2_酮， i，3-二氫+破基-5-硝基-2H-啕哚-2-酮， 臭基]，3_二氫冰硝基-2H-峭哚-2.，及 (Z>1，3·二氫_Η(3·甲氧基-1H-吡咯冬基）亞甲基Μ_(2_三甲 基矽烷基-乙炔基>2Η-吲哚_2-酮。 29·種具有對環素依類性激酶抑制活性之醫藥組合物，其 已έ根據申凊專利範圍第1項之式I化合物或根據申請專 利範圍第2 6項之式11化合物作為活性成份，及藥學上可 接文之載劑或賦形劑。 30.根據申請專利範圍第1項之式I化合物或根據申請專利範 圍第2 6項之式11化合物，其係用於作為具有對環素依類 性激酶抑制活性之藥劑。 ' 31·根據申睛專利範圍第1項之式I或根據申請專利範圍第2 6 項之式II化合物，或其藥學上可接受之鹽，其係用於製 造含彼等化合物之藥劑以治療或控制細胞增殖病症，特 別是***或結腸腫瘤。 ____-18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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