BR112020005174A2 - composto que possui estrutura cíclica - Google Patents

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BR112020005174A2
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BR
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methyl
compound
trans
triazol
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BR112020005174-8A
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English (en)
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Toru Taniguchi
Osamu Iwamoto
Keiji Saito
Katsuyoshi Nakajima
Yasuyuki Ogawa
Nobuya Kurikawa
Seiko Nagata
Kaori Ito
Eriko Kioi
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Daiichi Sankyo Company,Limited
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Publication date
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Abstract

Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto que possui uma atividade anti-inflamatória ou um sal farmacologicamente aceitável deste. A solução da presente invenção é um composto de fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável deste. [Fórmula 1] em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: A: por exemplo, Benzeno, E: por exemplo, -CH2-, G: por exemplo, um anel heterocíclico aromático de 5 membros, X: por exemplo, ciclohexano, J: por exemplo, um anel heterocíclico aromático de 5 membros, Y: por exemplo, um grupo fenil, R1, R2, R3: por exemplo, um átomo de halogênio, R4: por exemplo, um grupo C1-C6 alquil, R5: por exemplo, um átomo de hidrogênio, R6a, R6b, R6c, R6d: por exemplo, um átomo de hidrogênio, R7: por exemplo, um átomo de hidrogênio, R8: por exemplo, um átomo de hidrogênio, n1, n2, n3: por exemplo, 1.

Description

COMPOSTO QUE POSSUI ESTRUTURA CÍCLICA Campo técnico
[001] A presente invenção está relacionada a um composto que possui uma estrutura química específica que possui uma atividade antiinflamatória periférica e/ou central, ou a um sal farmacologicamente aceitável deste, e a um método de produção deste ou semelhantes. A presente invenção também está relacionada a um mecanismo de ação, a uma composição farmacêutica, a um método de produção da composição farmacêutica, a um método de prevenção e/ou tratamento e semelhantes, em relação ao composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste. Fundamentos
[002] Referência de patente 1 relata os seguintes compostos heterocíclicos aromáticos de 5 membros, mas a atividade antiinflamatória desses compostos não é conhecida. [Fórmula 1]
[003] Juntamente com avanços nas pesquisas, os relacionamentos entre doenças psiquiátricas ou neurodegenerativas e inflamação foram relatados nos últimos anos (Referências não patente 1 e 2).
[004] Foi relatado que o estresse aumenta a produção de citocinas inflamatórias por microglia e que pacientes com doenças mentais (por exemplo, depressão e esquizofrenia) possuem níveis elevados de citocinas sangüíneas (TNFα ou semelhantes), sugerindo o envolvimento de inflamação cerebral em doenças psiquiátricas. Além disso, em doenças neurodegenerativas como, por exemplo, doença de Alzheimer, foi sugerido que proteínas, que são consideradas como sendo a causa da doença, provocam inflamação cerebral por meio da ativação de microglia. Lista de citações Referência de patente
[005] Referência de patente 1: WO 2010/001946 Referências não patente
[006] Referência não patente 1: Kadota Akira, “Hypothesis of Neuroinflammation of Mental Illness”, Psychiatria et Neurologia Japonica, (2012), 114(2): 124-133
[007] Referência não patente 2: Suzumura Akio, “Neurodegenerative Disease, Neuroinflammation and Microglia”, Clinical Neurology, (2014), 54: 1.119-1.121 Sumário da invenção Problema técnico
[008] A presente invenção fornece um composto e um sal farmacologicamente aceitável deste ou semelhantes, que possui uma estrutura química específica que possui uma atividade antiinflamatória, que são úteis como um ingrediente ativo para a prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória. A presente invenção também fornece um novo método de produção e um intermediário para esta. Na medida em que o composto e um sal farmacologicamente aceitável deste da presente invenção possuem propriedades diferentes de fármacos antiinflamatórios conhecidos em vários aspectos, eles são considerados úteis como um novo medicamento.
[009] O composto e um sal farmacologicamente aceitável deste da presente invenção possuem propriedades excelentes em termos de atividade antiinflamatória, biodisponibilidade, solubilidade, permeabilidade da membrana celular, capacidade de absorção oral, concentração sangüínea, estabilidade metabólica, migração tecidual, atividade in vitro, atividade in vivo, atividade ex vivo, início rápido da eficácia do fármaco, eficácia sustentada do fármaco, estabilidade física, interação farmacológica, segurança (por exemplo, cardiotoxicidade ou hepatotoxicidade) e semelhantes, e foi verificado que são úteis como um fármaco medicinal. Solução para o problema
[010] Os presentes inventores efetuaram estudos intensos para o desenvolvimento de um composto que seja útil como um ingrediente ativo para a prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória, um sal farmacologicamente aceitável deste ou semelhantes. Como resultado, eles encontraram o composto e um sal farmacologicamente aceitável deste ou semelhantes da presente invenção. Mais especificamente, a presente invenção é como descrita abaixo.
[1]
[011] Um composto de fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável deste: [Fórmula 2]
em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: A: um heterociclo aromático de 5 a 6 membros, um heterociclo saturado de 4 a 7 membros, benzeno, ciclohexano ou um anel que possui a estrutura seguinte, em que cada um dos anéis possui pelo menos uma ligação; [Fórmula 3]
E: -CH2-, -O- ou uma ligação simples; G: um heterociclo aromático de 5 membros, em que o anel possui pelo menos duas ligações; se o anel possui um átomo (ou átomos) de nitrogênio, pelo menos um dos átomos de nitrogênio está perto de um átomo que está anexado em uma porção do lado direito, em que a porção do lado direito se refere à porção seguinte no composto de fórmula geral (1): [Fórmula 4]
em que os símbolos que indicam os respectivos substituintes são os mesmos como definidos acima; X: qualquer anel selecionado dos anéis seguintes, em que o (qualquer) anel inclui um anel condensado com átomos adicionais para formar um anel bicíclico, e em que o (qualquer) anel possui pelo menos duas ligações: [Fórmula 5]
em que A4, A5: cada um independentemente, -CH = ou -N=, A6, A7: cada um independentemente, -CH2-, -O- ou -NH-, m1, m2, m3: cada um independentemente, 0, 1, 2 ou 3; J: um heterociclo aromático de 5 membros em que J é opcionalmente condensado com X para ter uma estrutura bicíclica, ou um heterociclo insaturado de 5 membros, em que o anel possui pelo menos duas ligações; Y: um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo fenil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1 , em que o grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente possui as seguintes estruturas em ponte: [Fórmula 6]
um grupo C3-C8 cicloalquenil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, ou um grupo formado por adesão ao R7, opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, selecionados entre os seguintes: [Fórmula 7]
[012] Grupo de substituintes Y1: um grupo hidroxil, um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo ciano, um átomo de halogênio; um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, selecionados entre os seguintes: [Fórmula 8]
[013] Grupo de substituintes Y2: um grupo hidroxil, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, selecionados entre os seguintes: [Fórmula 9]
[014] Grupo de substituintes Y3: um grupo hidroxil, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquil, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4, selecionados entre os seguintes: [Fórmula 10]
[015] Grupo de substituintes Y4: um átomo de flúor. R1, R2, R3: cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquil, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C3-C8 cicloalquil, um grupo C3-C8 cicloalcoxi, um grupo hidróxi-C1-C6 alquil, um grupo halo-C1-C6 alquil, um grupo halo-C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonil, um grupo C1-C6 alquil C3-C8 cicloalquil, um grupo C3-C8 cicloalquil C1-C6 alcóxi, um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros, um grupo C1-C6 alquil heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros, um grupo di(C1-C6 alquil)amino heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros, um grupo carbonil heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros ou um grupo C3-C8 cicloalquilcarbonil.
[016] R4: um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquil, um grupo halo-C1-C6 alquil ou um grupo formado por adesão ao R6c ou R6d, selecionado entre os seguintes: [Fórmula 11] em que m4 é 0, 1 ou 2 e Rm4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, R5: um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquil, R6a, R6b, R6c, R6d: cada um independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil, R7: uma ligação simples, um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, R8: um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, e n1, n2, n3: cada um independentemente, 0, 1 ou 2.
[2]
[017] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com [1], em que A é um heterociclo aromático de 6 membros ou benzeno, cada um deles tendo pelo menos uma ligação.
[3]
[018] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com [1], em que A é piridina ou benzeno, cada um deles tendo pelo menos uma ligação.
[4]
[019] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que cada um de R6a, R6b, R6c é um átomo de hidrogênio, R6d é um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, n1 é 0, n2 é 1, e E é -O-.
[5]
[020] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que G é o seguinte: [Fórmula 12]
[6]
[021] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que X é benzeno, piridina ou ciclohexano, cada um deles tendo pelo menos duas ligações e R5 é o mesmo como definido acima.
[7]
[022] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que J é um anel selecionado entre os seguintes grupos em anel: [Fórmula 13]
e R7 é um átomo de hidrogênio, ou uma ligação simples.
[8]
[023] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil, um grupo ciano, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metil, um grupo isopropil, um grupo t-butil, um grupo trifluormetil, um grupo trifluormetoxi, um grupo ciclopropilmetoxi, um grupo 1,1-diflúor-2-metilpropil, um grupo 1,1-diflúor-2,2-dimetilpropil, um grupo 1-metil-1- ciclobutil, um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupo isopropoxicarbonil, um grupo 1-hidróxi-1-metiletil, um grupo azetidina-1-carbonil, um grupo 3-metiloxetan-3-il, um grupo 4,5-diidrooxazol-2-il ou um grupo ciclopropilcarbonil.
[9]
[024] Um composto de fórmula geral (1') ou um sal farmacologicamente aceitável deste: [Fórmula 14]
em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: R1: um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil, um grupo ciano, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metil, um grupo isopropil, um grupo t-butil, um grupo trifluormetil, um grupo trifluormetoxi, um grupo ciclopropilmetoxi, um grupo 1,1-diflúor-2-metilpropil, um grupo 1,1-diflúor-2,2- dimetilpropil, um grupo 1-metil-1-ciclobutil, um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupo isopropoxicarbonil, um grupo 1-hidróxi-1-metiletil, um grupo azetidina-1-carbonil, um grupo 3-metiloxetan-3-il, um grupo 4,5-diidrooxazol-2-il ou um grupo ciclopropilcarbonil; R6d: um átomo de hidrogênio ou um grupo metil; A1: =N- ou =CH-; X: benzeno, piridina ou ciclohexano, cada um deles tendo duas ligações; J: qualquer anel selecionado dos seguintes grupos em anel: [Fórmula 15]
Y: um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo fenil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1,
qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, selecionados entre os seguintes: um grupo ciclobutil, um grupo ciclopentil, um grupo ciclohexil, [Fórmula 16] um grupo ciclohexenil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, selecionados entre os seguintes: um grupo piperidinil, um grupo azetidinil, um grupo tetrahidropiranil, um grupo morfolinil, ou um grupo tetrahidropiridinil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1.
[025] Grupo de substituintes Y1: um grupo hidroxil, um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo ciano, um átomo de flúor, um grupo metil, um grupo etil ou um grupo isopropil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo metóxi opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo azetidinil, um grupo pirrolidinil ou um grupo morfolinil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, selecionados entre os seguintes: [Fórmula 17]
[026] Grupo de substituintes Y2: um grupo hidroxil, um átomo de flúor, um grupo metil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo metóxi opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo azetidinil, um grupo pirrolidinil ou um grupo morfolinil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, selecionados entre os seguintes:
[Fórmula 18]
[027] Grupo de substituintes Y3: um grupo hidroxil, um átomo de flúor, um grupo ciano, um grupo metil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4, e um grupo metóxi opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4.
[028] Grupo de substituintes Y4: um átomo de flúor.
[10]
[029] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste selecionado entre os seguintes grupos: 4-Flúor-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3- (propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina, 4-{4-[(1R)-1-(Azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[trans-4-(4- metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol, (3R,6S)-N,N-Dimetil-6-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1- [3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3-
amina, 4-Flúor-1-metil-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-metil-5-{[3- (propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina, 3-{trans-4-[4-(4-Flúor-1-metilpiperidin-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]ciclohexil}-8-[3-(trifluormetil)fenóxi]- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 1,5-Anidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradesoxi-2-{4- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D- eritro-hexitol, 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluormetil)azetidin-1- il]ciclohexil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclohexil]-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il}metóxi)-4-(trifluormetil)piridina, 3-(trans-4-{1-[trans-4-(Azetidin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol, 4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]morfolino, 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano, 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-1-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano, 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-
(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano, {1-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]azetidina-3,3- diil}dimetanol, Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metóxi}benzoato, e 8-Metil-3-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1-oxa- 2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno.
[11]
[030] 4-Flúor-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1- [3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina.
[12]
[031] (3R,6S)-N,N-Dimetil-6-{1-[trans-4-(4-metil-5- {(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3- amina.
[13]
[032] 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluormetil) azetidin-1-il]ciclohexil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclohexil] -4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}metóxi)-4-(trifluormetil) piridina.
[14]
[033] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-
il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano.
[15]
[034] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluor metil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-1-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano.
[16]
[035] 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluor metil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano.
[17]
[036] Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa- 6-azaspiro[3.3]hept-6-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metóxi}benzoato.
[18]
[037] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com qualquer um de [1] a [17], para o aumento de IL10.
[19]
[038] Composição farmacêutica que compreende um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com qualquer um de [1] a [18] como um ingrediente ativo.
[20]
[039] Uma composição farmacêutica de acordo com [19], para a prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória.
[21]
[040] Uma composição farmacêutica de acordo com [20], em que a doença inflamatória é uma doença inflamatória periférica.
[22]
[041] Uma composição farmacêutica de acordo com [20], em que a doença inflamatória é uma doença inflamatória central.
[23]
[042] Uma composição farmacêutica de acordo com [21], em que a doença inflamatória periférica é uma doença selecionada do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, fístula anal, enterocolite por radiação, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema (agudo, subagudo, crônico), dermatite de contato, dermatite por luz solar (luz ultravioleta), dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritrodermia psoriática, psoríase pustular, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopecia areata, pênfigo, eritrodermia, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferida, queimadura, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/crônica, rinite alérgica perene, febre do feno, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite, doença de Behcet, esclerose múltipla, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, aterosclerose, pancreatite e insuficiência cardíaca crônica.
[24]
[043] Uma composição farmacêutica de acordo com [21], em que a doença inflamatória periférica é uma doença selecionada do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, asma brônquica, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, fístula anal, enterocolite por radiação, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite por luz solar (luz ultravioleta), dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritrodermia psoriática, psoríase pustular, líquen plano, eritema, rosácea, alopecia areata, pênfigo, eritrodermia, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferida, queimadura, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite e doença de Behcet.
[25]
[044] Uma composição farmacêutica de acordo com [21], em que a doença inflamatória periférica é uma doença selecionada do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, fístula anal, enterocolite por radiação, hepatite autoimune, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, ferida, estomatite refratária, glossite e doença de Behcet.
[26]
[045] Uma composição farmacêutica de acordo com [22], em que a doença inflamatória central é uma doença selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, atrofia sistêmica múltipla, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva, degeneração dos gânglios basais, degeneração lobar frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal bulbar, atrofia muscular espinhal, degeneração espinocerebelar, esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar letal, síndrome de Gerstmann-Streisler-Shinker, síndrome de Down, doença de Niemann-Pick, angiopatia amilóide cerebral, HIV encefalopatia, encefalopatia por influenza, encefalopatia hepática, leucoencefalopatia multifocal progressiva, encefalite por anticorpo anti- receptor NMDA, distúrbio cerebrovascular, lesão cerebral traumática, lesão da medula espinhal, encefalopatia por hipóxia, epilepsia, neurite óptica, doença cerebral metabólica congênita, encefalopatia de Wernicke, transtorno do espectro do autismo, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, transtorno de tiques, esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior (depressão resistente ao tratamento, depressão pós-parto), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno do humor por desconforto pré-menstrual, transtorno de ansiedade, fobia localizada, transtorno do pânico, transtorno obsessivo- compulsivo, transtorno relacionado a fator de trauma e estresse, transtorno alimentar, transtorno do ritmo circadiano para dormir/acordar, narcolepsia, distúrbio relacionado ao uso abusivo de substâncias (dependência de álcool, dependência de drogas), distúrbio de controle do impulso, delírio, transtorno da personalidade e síndrome de
Rett.
[27]
[046] Uma composição farmacêutica de acordo com [22], em que a doença inflamatória central é uma doença selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, atrofia sistêmica múltipla, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva, degeneração dos gânglios basais, degeneração lobar frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal bulbar, atrofia muscular espinhal, degeneração espinocerebelar, esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jakob, esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior (depressão resistente ao tratamento, depressão pós- parto), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno do humor por desconforto pré-menstrual, transtorno de ansiedade, fobia localizada, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno relacionado a fator de trauma e estresse, transtorno alimentar, transtorno do ritmo circadiano para dormir/acordar, narcolepsia, distúrbio relacionado ao uso abusivo de substâncias (dependência de álcool, dependência de drogas), distúrbio de controle do impulso, delírio, transtorno da personalidade e síndrome de Rett.
[28]
[047] Uma composição farmacêutica de acordo com [22], em que a doença inflamatória central é uma doença selecionada do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior (depressão resistente ao tratamento, depressão pós-parto), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno do humor por desconforto pré-menstrual, transtorno de ansiedade, fobia localizada, transtorno do pânico e transtorno obsessivo-compulsivo.
[29]
[048] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste de acordo com qualquer um de [1] a [17], para uso no tratamento de uma doença inflamatória.
[30]
[049] Um método de prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com [19].
[31]
[050] Um cristal de um composto de acordo com [11] (Exemplo 4), que possui picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 3,9, 4,1, 8,34, 12,6, 16,2, 18,4, 19,5 e 22,3 por difração de raios-X.
[32]
[051] Um cristal de um composto de acordo com [11] (Exemplo 4), que possui um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 1.
[33]
[052] Um cristal de um composto de acordo com [12] (Exemplo 8), que possui picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 3,8, 16,4, 18,0, 18,6, 19,8, 21,2 e 22,7 por difração de raios-X.
[34]
[053] Um cristal de um composto de acordo com [12] (Exemplo 8), que possui um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 2.
[35]
[054] Um cristal de um composto de acordo com [13] (Exemplo 20), que possui picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 13,5, 15,7, 17,2, 17,8, 18,2, 19,2, 20,4, 20,8, 22,0 e 27,2 por difração de raios-X.
[36]
[055] Um cristal de um composto de acordo com [13] (Exemplo 20), que possui um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 3.
[37]
[056] Um cristal de um composto de acordo com [14] (Exemplo 24), que possui picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 3,3, 13,4, 15,5, 16,8, 17,5, 17,9, 18,9, 20,4, 21,8 e 26,9 por difração de raios-X.
[38]
[057] Um cristal de um composto de acordo com [14] (Exemplo 24), que possui um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 4.
[39]
[058] Um cristal de um composto de acordo com [15] (Exemplo 25), que possui picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 13,2, 15,8, 16,5, 17,8, 18,1, 20,3, 20,8, 21,4 e 27,9 por difração de raios-X.
[40]
[059] Um cristal de um composto de acordo com [15] (Exemplo 25), que possui um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 5.
[41]
[060] Um cristal de um composto de acordo com [16] (Exemplo 27), que possui picos em ângulos de difração (2θ(°))
de cerca de 14,2, 16,8, 17,4, 18,2, 18,6, 19,5, 20,0, 20,9, 21,6 e 21,8 por difração de raios-X.
[42]
[061] Um cristal de um composto de acordo com [16] (Exemplo 27), que possui um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 6.
[43]
[062] Um cristal de um composto de acordo com [17] (Exemplo 31), que possui picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 15,4, 17,6, 17,9, 18,4, 18,7, 19,2, 20,2, 20,7, 23,0 e 23,8 por difração de raios-X.
[44]
[063] Um cristal de um composto de acordo com [17] (Exemplo 31), que possui um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 7. Efeitos vantajosos da invenção
[064] Como o composto e um sal farmacologicamente aceitável deste da presente invenção, que possui uma estrutura química específica que possui a atividade antiinflamatória periférica e/ou central, possui propriedades diferentes de fármacos antiinflamatórios conhecidos em vários aspectos, o composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste é considerado como sendo como um novo medicamento.
[065] Os compostos e sais farmacologicamente aceitáveis destes da presente invenção também possuem propriedades excelentes em termos de atividade antiinflamatória, biodisponibilidade, atividade in vitro, atividade in vivo, início rápido da eficácia do fármaco, eficácia sustentada do fármaco, estabilidade física, interação farmacológica,
toxicidade, e semelhantes, dessa forma eles são úteis como um fármaco medicinal. Breve descrição dos desenhos
[066] [Figura 1] A Figura 1 mostra um padrão de difração de raios-X do composto do Exemplo 4. O eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (2θ(°)).
[067] [Figura 2] A Figura 2 mostra um padrão de difração de raios-X do composto do Exemplo 8. O eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (2θ(°)).
[068] [Figura 3] A Figura 3 mostra um padrão de difração de raios-X do composto do Exemplo 20. O eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (2θ(°)).
[069] [Figura 4] A Figura 4 mostra um padrão de difração de raios-X do composto do Exemplo 24. O eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (2θ(°)).
[070] [Figura 5] A Figura 5 mostra um padrão de difração de raios-X do composto do Exemplo 25. O eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (2θ(°)).
[071] [Figura 6] A Figura 6 mostra um padrão de difração de raios-X do composto do Exemplo 27. O eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (2θ(°)).
[072] [Figura 7] A Figura 7 mostra um padrão de difração de raios-X do composto do Exemplo 31. O eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração (2θ(°)). Descrição de Modalidades Agora, a presente invenção será mais especificamente descrita abaixo. (Explicação de substituintes e termos)
[073] Uma modalidade da presente invenção é dirigida a um composto de fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável deste. [Fórmula 19] em que os símbolos que indicam os respectivos substituintes são os mesmos como definidos acima.
[074] Uma modalidade preferida da presente invenção é dirigida a um composto de fórmula geral (1') ou um sal farmacologicamente aceitável deste. [Fórmula 20] em que os símbolos que indicam os respectivos substituintes são os mesmos como definidos acima.
[075] Combinações adequadas dos substituintes do composto da fórmula geral (1') são como a seguir: R1: um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil, um grupo ciano, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metil, um grupo isopropil, um grupo t-butil, um grupo trifluormetil, um grupo trifluormetoxi, um grupo ciclopropilmetoxi, um grupo 1,1-diflúor-2-metilpropil, um grupo 1,1-diflúor-2,2- dimetilpropil, um grupo 1-metil-1-ciclobutil, um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupo isopropoxicarbonil, um grupo 1-hidróxi-1-metiletil, um grupo azetidina-1-carbonil, um grupo 3-metiloxetan-3-il, um grupo 4,5-diidrooxazol-2-il ou um grupo ciclopropilcarbonil, R6d: um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, A1: =N- ou =CH-, X: benzeno, piridina ou ciclohexano, cada um deles tendo duas ligações, J: um anel selecionado entre os seguintes grupos em anéis: [Fórmula 21]
Y: um grupo ciclohexenil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1,
Grupo de substituintes Y1: qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, selecionados entre os seguintes: [Fórmula 22] Grupo de substituintes Y2: qualquer grupo selecionado entre os seguintes: [Fórmula 23]
[076] Modalidades preferidas adicionais da presente invenção são dirigidas a um composto descrito nos Exemplos ou um sal farmacologicamente aceitável deste.
[077] Agora, substituintes e termos usados para representar os compostos da presente invenção, ou um sal farmacologicamente aceitável destes, serão descritos abaixo.
[078] O termo “heterociclo aromático de 5 a 6 membros”, como usado nesse relatório descritivo, é um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros que contém 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos do heterociclo aromático de 5 membros incluem anéis como mostrados abaixo:
[Fórmula 24]
[079] Exemplos do heterociclo aromático de 6 membros incluem anéis como mostrados abaixo: [Fórmula 25]
[080] O termo “heterociclo aromático de 5 membros”, como usado nesse relatório descritivo, é um heterociclo aromático monocíclico de 5 membros que contém 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e exemplos destes incluem anéis como mostrados abaixo. [Fórmula 26]
[081] O termo “heterociclo saturado de 4 a 7 membros”, como usado nesse relatório descritivo, é um heterociclo saturado monocíclico de 4 a 7 membros que contém 1-3 átomos selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e exemplos deste incluem azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, piperazina, hexahidropirimidina, morfolino, tiomorfolino, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano e, preferivelmente, incluem anéis como mostrados abaixo. [Fórmula 27]
[082] O termo “heterociclo insaturado de 4 a 7 membros”, como usado nesse relatório descritivo, é um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros que contém 1-3 átomos selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no qual o anel é formado a partir de um heterociclo saturado que é parcialmente oxidado ou um heterociclo aromático que é parcialmente reduzido, e exemplos deste incluem anéis como mostrados abaixo. [Fórmula 28]
[083] Exemplos do termo “heterociclo insaturado de 5 membros”, como usado nesse relatório descritivo, incluem pirrolina, imidazolina, pirazolina, oxazolina e tiazolina e, preferivelmente, incluem anéis como mostrados abaixo. [Fórmula 29]
[084] O termo “grupo C3-C8 cicloalquil”, como usado nesse relatório descritivo, representa um grupo alquil cíclico que possui 3 a 8 átomos de carbono e, preferivelmente, um grupo ciclopropil, um grupo ciclobutil, um grupo ciclopentil, um grupo ciclohexil, um grupo cicloheptil ou um grupo ciclooctil.
[085] O termo “grupo C3-C8 cicloalquenil”, como usado nesse relatório descritivo, representa um grupo alquenil cíclico que possui 3 a 8 átomos de carbono e, preferivelmente, um grupo ciclopropenil, um grupo ciclobutenil, um grupo ciclopentenil ou um grupo ciclohexenil.
[086] O termo “grupo C3-C8 cicloalcoxi”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um átomo de oxigênio está ligado a um grupo C3-C8 cicloalquil e, preferivelmente, um grupo ciclopropiloxi, um grupo ciclobutiloxi, um grupo ciclopentiloxi ou um grupo ciclohexiloxi.
[087] O termo “grupo C1-C6 alquil C3-C8 cicloalquil”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo C1-C6 alquil está ligado a um grupo C3-C8 cicloalquil e, preferivelmente, um grupo metilciclobutanil, um grupo metilciclopentanil, um grupo metilciclohexil, um grupo etilciclobutanil, um grupo etilciclopentanil e um grupo etilciclohexil.
[088] O termo “grupo C3-C8 cicloalquil C1-C6 alcóxi”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo C3-C8 cicloalquil está ligado a um grupo C1-C6 alcóxi e, preferivelmente, um grupo ciclobutanilmetoxi, um grupo ciclopentanilmetoxi, um grupo ciclohexilmetoxi, um grupo ciclobutaniletoxi, um grupo ciclopentaniletoxi e um grupo ciclohexiletoxi.
[089] O termo “grupo C1-C6 alquil”, como usado nesse relatório descritivo, representa um grupo alquil linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos destes incluem um grupo metil, um grupo etil, um grupo 1- propil, um grupo isopropil, um grupo 1-butil, um grupo 2- butil, um grupo 2-metil-1-propil, um grupo 2-metil-2-propil, um grupo 1-pentil, um grupo 2-pentil, um grupo 3-pentil, um grupo 2-metil-2-butil, um grupo 3-metil-2-butil, um grupo 1- hexil, um grupo 2-hexil, um grupo 3-hexil, um grupo 2-metil- 1-pentil, um grupo 3-metil-1-pentil, um grupo 2-etil-1- butil, um grupo 2,2-dimetil-1-butil e um grupo 2,3-dimetil-
1-butil, preferivelmente um grupo metil, um grupo etil, um grupo 1-propil e um grupo isopropil.
[090] O termo “grupo di(C1-C6 alquil)amino”, como usado nesse relatório descritivo, representa um grupo no qual dois grupos C1-C6 alquil idênticos ou diferentes estão ligados a um grupo amino, e exemplos destes incluem um grupo dimetilamino, um grupo metiletilamino, um grupo metilpropilamino [por exemplo, grupo N-metil-N-(1- propil)amino], um grupo metilbutilamino [por exemplo, grupo N-(1-butil)-N-metilamino], um grupo metilpentilamino, um grupo metilhexilamino, um grupo dietilamino, um grupo etilpropilamino [por exemplo, grupo N-etil-N-(1- propil)amino], um grupo etilbutilamino, um grupo dipropilamino, um grupo propilbutilamino, um grupo dibutilamino, um grupo dipentilamino e um grupo dihexilamino, preferivelmente um grupo dimetilamino e um grupo dietilamino.
[091] O termo “grupo C1-C6 alcóxi”, como usado nesse relatório descritivo, representa um grupo no qual um átomo de oxigênio está ligado a um grupo C1-C6 alquil, e exemplos destes incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 1- propóxi, um grupo 2-propóxi, um grupo 1-butóxi, um grupo 2- butóxi, um grupo 2-metil-1-propóxi, um grupo 2-metil-2- propóxi, um grupo 1-pentilóxi, um grupo 2-pentilóxi, um grupo 3-pentilóxi, um grupo 2-metil-2-butóxi, um grupo 3-metil-2- butóxi, um grupo 1-hexilóxi, um grupo 2-hexilóxi, um grupo 3-hexilóxi, um grupo 2-metil-1-pentilóxi e um grupo 3-metil- 1-pentilóxi, preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 1-propóxi e um grupo 2-propóxi.
[092] O termo “átomo de halogênio”, como usado nesse relatório descritivo, é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo e, preferivelmente, um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[093] O termo “grupo hidróxi C1-C6 alquil”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo hidroxil está ligado a um grupo C1-C6 alquil e, preferivelmente, um grupo hidroximetil, um grupo hidroxietil, um grupo hidroxipropil, um grupo hidroxiisopropil ou um grupo hidroxiisobutil.
[094] O termo “grupo halo C1-C6 alquil”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo C1-C6 alquil é substituído com um número apropriado de átomos de halogênio e, preferivelmente, um grupo difluormetil, um grupo trifluormetil ou um grupo difluoretil.
[095] O termo “grupo halo C1-C6 alcóxi”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo C1-C6 alcóxi é substituído com um número apropriado de átomos de halogênio e, preferivelmente, um grupo difluormetoxi, um grupo trifluormetoxi ou um grupo difluoretoxi.
[096] O termo “grupo C1-C6 alquilcarbonil”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo C1- C6 alquil está ligado a um grupo carbonil e, preferivelmente, um grupo acetil, um grupo etilcarbonil ou um grupo propilcarbonil.
[097] O termo “grupo C1-C6 alcoxicarbonil”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo C1- C6 alcóxi está ligado a um grupo carbonil e, preferivelmente, um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil ou um grupo t-butoxicarbonil.
[098] O termo “grupo C1-C6 alquil heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo C1-C6 alquil está ligado a um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros.
[099] O termo “grupo di(C1-C6 alquil)amino heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo di(C1-C6 alquil)amino está ligado a um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros.
[100] O termo “grupo carbonil heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros”, como usado nesse relatório descritivo, é um grupo no qual um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros está ligado a um grupo carbonil.
[101] O termo “sal farmacologicamente aceitável deste” se refere a um sal que pode ser usado como um fármaco medicinal. No caso de um composto que possui um grupo ácido ou um grupo básico, um sal básico ou um sal ácido pode ser produzido se uma base ou um ácido é reagido com o grupo. O sal assim obtido representa um sal farmacologicamente aceitável.
[102] Exemplos preferidos de um “sal básico” farmacologicamente aceitável de um composto incluem um sal de metal alcalino como, por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio e um sal de lítio; um sal de metal alcalino terroso como, por exemplo, um sal de magnésio e um sal de cálcio; um sal de base orgânica como, por exemplo, um sal de N-metil morfolino, um sal de trietilamina, um sal de tributilamina, um sal de diisopropiletilamina, um sal de diciclohexilamina, um sal de N-metil piperidina, um sal de piridina, um sal de 4-pirrolidinopiridina e um sal de picolino; e um sal de aminoácido como, por exemplo, um sal de glicina, um sal de lisina sal, um sal de arginina, um sal de ornitina, glutamato e aspartato. De preferência, um são de metal alcalino é mencionado.
[103] Exemplos preferidos de um “sal ácido” farmacologicamente aceitável de um composto incluem sais de ácido inorgânico, incluindo um sal de ácido hidrohálico como, por exemplo, um hidrofluoreto, um cloridrato, um hidrobrometo e um hidroiodeto, um nitrato, um perclorato, um sulfato e um fosfato; sais de ácido orgânico, incluindo um alcanossulfonato inferior como, por exemplo, um metanossulfonato, um trifluormetanossulfonato e um etanossulfonato, um aril sulfonato como, por exemplo, um benzenossulfonato e p-tolueno sulfonato, um acetato, um malato, um fumarato, um succinato, um citrato, um ascorbato, um tartrato, um oxalato e um maleato; e sais de aminoácido como, por exemplo, um sal de glicina, um sal de lisina, um sal de arginina, um sal de ornitina, glutamato e aspartato. Mais preferivelmente, um sal de ácido hidrohálico (particularmente, cloridrato) é mencionado.
[104] O composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável deste algumas vezes absorve água ou adsorve umidade ou forma um hidrato quando é deixado isoladamente no ar por recristalização. Esses vários hidratos, solvatos e compostos polimórficos também estão incluídos na presente invenção.
[105] O composto da presente invenção, um sal farmacologicamente aceitável deste ou um solvato deste pode ter vários tipos de isômeros, incluindo isômeros geométricos como, por exemplo, um isômero cis e um isômero trans, tautômeros e isômeros ópticos como, por exemplo, forma-D e forma-L, dependendo dos tipos e combinações de substituintes. No entanto, salvo especificação em contrário, todos os isômeros, estereoisômeros e uma mistura desses isômeros e estereoisômeros em qualquer proporção de misturação estão incluídos no composto da presente invenção. Uma mistura desses isômeros pode ser separada por um meio de separação conhecido na técnica.
[106] Quanto ao composto da presente invenção, um composto marcado, mais especificamente, um composto que possui 1 ou 2 ou mais átomos substituídos com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S), também está incluído.
[107] Na presente invenção, um denominado pró-fármaco também está incluído. O termo pró-fármaco se refere a um composto que possui um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxil ou um grupo carboxil por hidrólise ou em condições fisiológicas. Os grupos envolvidos na formação desses pró-fármacos são descritos em Prog. Med., vol. 5, páginas 2.157-2.161, 1985. Mais especificamente, o pró-fármaco pode ser como mencionado abaixo.
[108] (1) Quando um grupo amino está presente no composto, um composto que possui um grupo amino acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, um composto que possui um grupo amino eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranoilado, pirrolidil metilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado) ou semelhantes pode ser mencionado.
[109] (2) Quando um grupo hidroxil está presente no composto, um composto que possui um grupo hidroxil acilado, alquilado, fosforilado ou boratado (por exemplo, um composto que possui um grupo hidroxil acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado) ou semelhantes pode ser mencionado.
[110] (3) Quando um grupo carboxil está presente no composto, um composto que possui um grupo carboxil esterificado ou amidado (por exemplo, um composto que possui um grupo carboxil etil-esterificado, fenil-esterificado, carboximetil-esterificado, dimetilaminometil-esterificado, pivaloiloximetil-esterificado, etoxicarboniloxietil- esterificado, amidado ou metil-amidado) ou semelhantes pode ser mencionado.
[111] Nesse relatório descritivo, salvo estabelecido em contrário, o valor da análise de difração de raios-X é um valor obtido usando raios Cu-Kα. Quando raios-X diferentes de raios Cu-Kα são usados, 2θ(°) varia de acordo com a equação 2dsinθ = nλ, na qual d é a distância entre as duas superfícies, n é um número inteiro, e λ é o comprimento de onda dos raios-X. No entanto, essas são somente representações do cristal da presente invenção por outros métodos de expressão substancialmente equivalentes, e estão incluídas no escopo da presente invenção, o que pode ser facilmente compreendido por aqueles habilitados na técnica cristal. Além disso, a intensidade relativa dos picos indicados por esse gráficos pode variar dependendo, por exemplo, do grau de cristalização ou do método de preparação da amostra. 2θ(°) não varia substancialmente, mas pode variar dentro de uma margem de erro (geralmente, uma faixa de ± 0,2°), o que é reconhecido por aqueles habilitados na técnica cristal. No pico característico de difração de raios-X representado pelo ângulo 2θ, O termo “cerca de” indica ± 0,2, e, em outra modalidade, ± 0,1°.
[112] O valor da análise de difração de raios-X não deve ser interpretado rigorosamente, na medida em que, em função da natureza dos dados, o espaçamento da rede cristalina e o padrão global são importantes para determinação da identidade do cristal, e a intensidade relativa pode variar um pouco dependendo da direção de crescimento do cristal, tamanho do grão e condições de medição. (Método de produção)
[113] Agora, o método de produção será descrito. No entanto, a presente invenção não está limitada pelos métodos descritos abaixo.
[114] Quando a estrutura representada por J no composto da fórmula geral (1) é o 1,2,3-triazol seguinte: [Fórmula 30] o composto (A-V) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, usando o Método A seguinte. [Método A]
[115] O Método A é um método de produção do composto (A- V) da presente invenção [Fórmula 31]
em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. Pn representa um grupo de proteção de grupo amino. (Etapa A1) Etapa de desproteção do grupo amino
[116] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (A-II) por desproteção do grupo de proteção de grupo amino de um composto (A-I). Por exemplo, quando o grupo de proteção é um grupo terc-butoxicarbonil, o composto (A-II) pode ser obtido por dissolução do composto (A-I) em um solvente e adição de um ácido. A temperatura de reação é normalmente cerca de - 20 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 24 horas.
[117] Exemplos do ácido usado incluem ácido trifluoracético e ácido clorídrico.
[118] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem diclorometano, clorofórmio, metanol, acetato de etila e 1,4-dioxano, e uma mistura destes. (Etapa A2) Etapa de conversão do grupo amino em grupo azida
[119] Essa é uma etapa de conversão do grupo amino do composto (A-II) em um grupo azida. Um composto (A-III) pode ser obtido por dissolução do composto (A-II) em um solvente e reação com nitrato de terc-butila para diazotizar, e depois sua conversão em um grupo azida por adição de trimetilsililazida e ácido trifluoracético.
[120] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem água, acetonitrila, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, ácido acético e ácido clorídrico, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 60°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas.
[121] Essa etapa também pode ser realizada, por exemplo, por agitação de hexafluorfosfato de 2-azido-1,3- dimetilimidazolínio e trietilamina em um solvente de diclorometano em torno de 0 a 60°C por cerca de 0,5 a 24 horas. (Etapa A3) Etapa de formação de anel triazol
[122] Essa é uma etapa de produção do composto (A-V) por reação do composto (A-III) com um alcino correspondente (A- IV). O composto (A-V) pode ser obtido por dissolução do alcino correspondente (A-IV) e do composto (A-III) em um solvente, e adição de diisopropiletilamina e iodeto de cobre a 0°C até a temperatura ambiente. A temperatura de reação é normalmente em torno da temperatura ambiente até 80°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 24 horas.
[123] Exemplos da base usada incluem aminas terciárias como, por exemplo, diisopropiletilamina e trietilamina.
[124] Exemplos do catalisador metálico usado incluem iodeto de cobre e sulfato de cobre.
[125] Exemplos do ligante usado incluem tris[(1-benzil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amina e tris(benzimidazol)amina.
[126] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem água, metanol, etanol, álcool terc-butílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, acetato de etila, acetona, diclorometano, N,N-dimetilformamida, tolueno, e uma mistura destes.
[127] Quando a estrutura representada por G no composto de fórmula geral (1) da presente invenção é o 1,2,4-triazol seguinte: [Fórmula 32] em que o símbolo usado na fórmula é o mesmo como definido acima, um composto equivalente ao composto (A-I) que é usado no Método A pode ser produzido, por exemplo, usando o Método B seguinte. [Método B]
[128] O Método B é um método de produção de um composto (B-III) (equivalente ao composto (A-I) que é usado no Método A). [Fórmula 33]
em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. Pn representa um grupo de proteção de grupo amino. (Etapa B1) Etapa de formação de anel triazol
[129] Essa é uma etapa de produção do composto (B-III) por reação de um composto (B-I) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo no tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com um composto (B-II).
[130] O solvente usado na reação do composto (B-I) e iodeto de metila não é particularmente limitado, desde que ele não iniba a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. A temperatura de reação é normalmente em torno da temperatura ambiente até 80°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 24 horas.
[131] Além disso, o solvente usado na reação do tioimidato e do composto (B-II) não é particularmente limitado, desde que ele não iniba a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. A temperatura de reação é normalmente em torno da temperatura ambiente até 120°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 24 horas. [Método C]
[132] O Método C é um método de produção de um composto (C-III) (equivalente ao composto (B-I) que é usado no Método
B). [Fórmula 34] em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. (Etapa C1) Etapa de formação de amida por condensação
[133] Essa é uma etapa de (i) produção de um composto (C-II) por ativação de um ácido carboxílico (C-I), que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, como um cloreto de ácido, e reação do cloreto de ácido com a amina correspondente, ou (ii) de produção de um composto (C-II) por reação do ácido carboxílico (C-I) com a amina correspondente na presença de um agente de condensação.
[134] No caso de (i), o composto (C-II) pode ser obtido, por exemplo, por adição de cloreto de oxalila e uma pequena quantidade de dimetilformamida a uma solução do ácido carboxílico (C-I) em diclorometano a 0°C até a temperatura ambiente, permitindo que fique em repouso por um tempo, e depois adição da amina correspondente e de uma base como, por exemplo, piridina a 0°C até a temperatura ambiente. A temperatura de reação é normalmente em torno da temperatura ambiente até 80°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 24 horas.
[135] No caso de (ii), o composto (C-II) pode ser obtido, por exemplo, por adição de uma base e um agente de condensação a uma solução do ácido carboxílico (C-I) e uma amina correspondente em dimetilformamida ou diclorometano. A temperatura de reação é normalmente em torno da temperatura ambiente até 80°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 24 horas.
[136] Exemplos da base usada incluem aminas terciárias como, por exemplo, diisopropiletilamina.
[137] Exemplos do agente de condensação usado incluem cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMT-MM), hexafluorfosfato de N,N,N’,N’- tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)urônio (HBTU), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). (Etapa C2) Etapa de tiocarbonilação
[138] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (C- III) por reação do composto (C-II) com um agente de sulfurização como, por exemplo, reagente de Lawesson, em um solvente.
[139] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. [Método D]
[140] O Método D é um método de produção de um composto (D-II) (equivalente ao composto (B-II) que é usado no Método B).
[Fórmula 35] em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. PC representa um grupo de proteção de grupo carboxil. (Etapa D1) Etapa de formação de hidrazida
[141] Essa é uma etapa de produção do composto (D-II) por aquecimento de um composto (D-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, com hidrazina em um solvente.
[142] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem metanol, etanol, água, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente em torno da temperatura ambiente a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. [Método E]
[143] O Método E é um método de produção de um composto (E-X) (equivalente ao composto (A-V) no Método A) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 36]
em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. Pc representa um grupo de proteção de grupo carboxil ou um grupo de proteção de grupo hidroxil. Pn representa um grupo de proteção de grupo amino. (Etapa E1) Etapa de formação de hidrazida
[144] Essa é uma etapa de produção de um composto (E-II) a partir de um composto (E-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, sob as mesmas condições como na Etapa D1 do Método D. (Etapa E2) Etapa de formação de anel triazol
[145] Essa é uma etapa de produção de um composto (E-IV) a partir do composto (E-II) e um composto (E-III) (equivalente a (C-III) no Método C) sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B. (Etapa E3) Etapa de desproteção do grupo de proteção de grupo amino
[146] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (E-V) por desproteção do grupo de proteção de grupo amino do composto (E-IV) sob as mesmas condições como na Etapa A1 do Método A. (Etapa E4) Etapa de conversão do grupo amino em grupo azida
[147] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (E-VI) a partir do composto (E-V) por conversão de um grupo amino em um grupo azida sob as mesmas condições como na Etapa A2 do Método A. (Etapa E5) Etapa de formação de anel triazol
[148] Essa é uma etapa de produção de um composto (E- VIII) a partir do composto (E-VI) por reação do composto (E- VI) com um alcino correspondente (E-VII) sob as mesmas condições como na Etapa A3 do Método A. (Etapa E6)
[149] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (E-IX) por desproteção do grupo de proteção de grupo hidroxil do composto (E-VIII). Por exemplo, quando o grupo de proteção é um grupo terc-butildifenilsilil, o composto (E-IX) pode ser obtido por dissolução do composto (E-VIII) em um solvente e adição de fluoreto de tetra-n-butilamônio. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 80°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas.
[150] Exemplos do reagente usado incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido hidrofluórico, ácido p- toluenossulfônico (PTSA), ácido acético, ácido trifluoracético, fluoreto de tetra-n-butilamônio, fluoreto de potássio, fluoreto de cério, fluoreto de hidrogênio e fluoreto de hidrogênio-piridina.
[151] Os solventes não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrila, água, e uma mistura destes. (Etapa E7) Etapa de eterificação por reação de Mitsunobu
[152] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (E-X) a partir do composto (E-IX) por uso do álcool correspondente na presença de cianometiltributilfosforano.
[153] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 120°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas.
[154] Além disso, nessa etapa, o composto (E-X) pode ser obtido a partir do composto (E-IX) por uso de um álcool correspondente na presença de fosfino e azodicarboxilato ou diazodicarboxamida. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. [Método F]
[155] O Método F é um método de produção do composto (F- VI) da presente invenção [Fórmula 37] em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. L representa um grupo abandonador. W representa, cada um independentemente, -CH2-, -O- ou -NMe-. (Etapa F1) Etapa de alquilação
[156] Essa é uma etapa de produção de um composto (F-II) a partir de um composto (F-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, usando o haleto de alquila correspondente em um solvente na presença de um reagente de organolítio.
[157] Exemplos do reagente de organolítio incluem n- butillítio, lítio diisopropilamida, lítio hexametildisilazida e lítio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
[158] Os solventes não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, n-hexano, e uma mistura destes.
[159] A temperatura de reação é normalmente cerca de - 78 a 100°C, e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 48 horas. (Etapa F2) Etapa de desproteção do grupo de proteção de grupo amino
[160] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (F- III) por desproteção do grupo de proteção de grupo amino do composto (F-II). Quando o grupo de proteção é um grupo p- metoxibenzil, o composto (F-III) pode ser obtido por dissolução do composto (F-II) em um ácido e aquecimento.
[161] Exemplos do ácido usado incluem ácido trifluoracético e ácido clorídrico.
[162] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem diclorometano, clorofórmio, metanol, acetato de etila, 1,4-dioxano e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 100 a 150°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 48 horas. (Etapa F3) Etapa de tiocarbonilação
[163] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (F-IV) por reação do composto (F-III) com um agente de sulfurização como, por exemplo, reagente de Lawesson, em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa C2 do Método C. (Etapa F4) Etapa de formação de anel triazol
[164] Essa é uma etapa de produção do composto (F-VI) por reação do composto (F-IV) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo no tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com um composto (F- V) correspondente sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B. [Método G]
[165] O Método G é um método de produção do composto (G- V) da presente invenção. [Fórmula 38]
em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. W representa, cada um independentemente, -CH2-, -O- ou -NMe-. (Etapa G1) Etapa de eterificação por reação de Mitsunobu
[166] Essa é uma etapa de produção de um composto (G-II) a partir de um composto (G-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, sob as mesmas condições como na Etapa E7 do Método E. (Etapa G2) Etapa de tiocarbonilação
[167] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (G- III) por reação do composto (G-II) com um agente de sulfurização como, por exemplo, reagente de Lawesson, em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa C2 do Método C. (Etapa G3) Etapa de formação de anel triazol
[168] Essa é uma etapa de produção do composto (G-V) por reação do composto (G-III) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo no tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com um composto (G- IV) sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B.
[169] Quando a estrutura representada por J no composto da presente invenção é o 1,2,3-triazol seguinte: [Fórmula 39] o composto (F-V) que é usado no Método F ou o composto (G-IV) que é usado no Método G pode ser produzido, por exemplo, usando o Método H seguinte.
[Método H]
[170] O Método H é um método de produção de um composto (H-V) (equivalente ao composto (F-V) que é usado no Método F ou o composto (G-IV) que é usado no Método G). [Fórmula 40] em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. Pc representa um grupo de proteção de grupo carboxil ou um grupo de proteção de grupo hidroxil. (Etapa H1) Etapa de conversão do grupo amino em grupo azida
[171] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (H-II) a partir de um composto (H-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, por conversão de um grupo amino em um grupo azida sob as mesmas condições como na Etapa A2 do Método A. (Etapa H2) Etapa de formação de anel triazol
[172] Essa é uma etapa de produção de um composto (H-IV) a partir do composto (H-II) por reação do composto (H-II)
com um alcino correspondente (H-III) sob as mesmas condições como na Etapa A3 do Método A. (Etapa H3) Etapa de formação de hidrazida
[173] Essa é uma etapa de produção de um composto (H-V) a partir de um composto (H-IV) sob as mesmas condições como na Etapa D1 do Método D.
[174] Quando a estrutura representada por J no composto da presente invenção é o seguinte pirazol: [Fórmula 41] o composto (I-VI) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, usando o Método I seguinte. [Método I]
[175] O Método I é um método de produção do composto (I- VI) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 42]
em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. L representa um grupo abandonador. Bh representa ácido borônico ou éster pinacólico de ácido borônico. (Etapa I1) Etapa de tiocarbonilação
[176] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (I-II) por reação de um composto (I-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, com um agente de sulfurização como, por exemplo, reagente de Lawesson, em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa C2 do Método C.
(Etapa I2) Etapa de formação de anel triazol
[177] Essa é uma etapa de produção de um composto (I-IV) por reação do composto (I-II) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo no tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com um composto (I- III) (equivalente ao composto (D-II) produzido no Método D) sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B. (Etapa I3) Etapa de reação de acoplamento usando catalisador de metal de transição
[178] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (I-V) por reação do composto (I-IV) com o pirazol correspondente usando um metal de transição como um catalisador na presença de uma base.
[179] Exemplos do catalisador de metal de transição usado incluem iodeto de cobre, cloreto de cobre e acetato de cobre.
[180] Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, fosfato de potássio e fosfato de sódio.
[181] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, água, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 60 a 200°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas.
(Etapa I4) Etapa de reação de acoplamento usando catalisador de metal de transição
[182] Essa é uma etapa de obtenção do composto (I-VI) a partir do composto (I-V) por uso de um catalisador de paládio e um ácido borônico ou éster pinacólico de ácido borônico correspondente na presença de uma base.
[183] Exemplos do catalisador de paládio usado incluem tetrakis (trifenilfosfino)paládio, [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, acetato de paládio, acetilacetona paládio e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio.
[184] Exemplos da base usada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, fosfato de potássio e fosfato de sódio.
[185] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, água, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 60 a 120°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. [Método J]
[186] O Método J é um método de produção de um composto (J-V) (equivalente ao composto (I-V) que é usado no Método I).
[Fórmula 43] em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. PC representa um grupo de proteção de grupo carboxil. L representa um grupo abandonador. (Etapa J1) Etapa de introdução de anel pirazol por reação de substituição
[187] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (J-II) por reação de um composto (J-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, com o pirazol correspondente na presença de uma base.
[188] Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, fosfato de potássio e fosfato de sódio.
[189] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, água, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 60 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 24 horas. (Etapa J2) Etapa de formação de hidrazida
[190] Essa é uma etapa de produção de um composto (J- III) a partir do composto (J-II) sob as mesmas condições como na Etapa D1 do Método D. (Etapa J3) Etapa de formação de anel triazol
[191] Essa é uma etapa de produção de um composto (J-V) por reação de um composto (J-IV) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo no tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com o composto (J-III) sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B. [Método K]
[192] O Método K é um método de produção de um composto (K-II) (equivalente ao composto (J-IV) que é usado no Método J). [Fórmula 44]
em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. (Etapa K1) Etapa de tiocarbonilação
[193] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (K-II) por reação de um composto (K-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, com um agente de sulfurização como, por exemplo, reagente de Lawesson, em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa C2 do Método C.
[194] Quando a estrutura representada por J no composto da presente invenção é o imidazol seguinte: [Fórmula 45]
[195] o composto (L-V) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, usando o Método L seguinte. [Método L]
[196] O Método L é um método de produção do composto (L- V) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 46] em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. Pn representa um grupo de proteção de grupo amino. L representa um grupo abandonador. Bh representa ácido borônico ou éster pinacólico de ácido borônico. (Etapa L1) Etapa de reação de acoplamento usando catalisador de metal de transição
[197] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (L-II) a partir de um composto (L-1) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, por uso de um catalisador de paládio e um ácido borônico ou éster pinacólico de ácido borônico correspondente na presença de uma base sob as mesmas condições como na Etapa I4 do Método I. (Etapa L2) Etapa de desproteção do grupo de proteção de grupo amino
[198] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (L- III) por desproteção do grupo de proteção de grupo amino do composto (L-II). Quando o grupo de proteção é um grupo dimetilaminossulfonil, o composto (L-III) pode ser obtido por adição de um ácido ao composto (L-II).
[199] Exemplos do ácido usado incluem ácido clorídrico concentrado.
[200] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem diclorometano, clorofórmio, metanol, acetato de etila, 1,4-dioxano e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 15 minutos a 12 horas. (Etapa L3) Etapa de reação de acoplamento usando catalisador de metal de transição
[201] Essa é uma etapa de obtenção do composto (L-V) por reação do composto (L-III) com um composto (L-IV) (equivalente ao composto (I-IV) que é produzido no Método I) usando um metal de transição como, por exemplo, cobre, como um catalisador na presença de uma base sob as mesmas condições como na Etapa I3 do Método I.
[202] Quando a estrutura representada por J no composto da presente invenção é o 1,2,3-triazol seguinte: [Fórmula 47]
o composto (M-X) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, usando o Método M seguinte. [Método M]
[203] O Método M é um método de produção do composto (M- X) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 48]
em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. PC representa um grupo de proteção de grupo carboxil. (Etapa M1) Etapa de formação de amida por condensação
[204] Essa é uma etapa de produção de um composto (M-II) a partir de um composto (M-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, e a amina correspondente sob as mesmas condições como na Etapa C1 do Método C. (Etapa M2) Etapa de tiocarbonilação
[205] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (M- III) por reação do composto (M-II) com um agente de sulfurização como, por exemplo, reagente de Lawesson, em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa C2 do Método C. (Etapa M3) Etapa de formação de anel triazol
[206] Essa é uma etapa de produção de um composto (M-V) por reação de um composto (M-III) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo em um tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com um composto (M-IV) (equivalente ao composto (D-II) que é usado no Método D) sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B. (Etapa M4) Etapa de redução de éster para formar álcool
[207] Essa é uma etapa de produção de um composto (M-VI) por reação do composto (M-V) com um agente redutor em um solvente.
[208] Exemplos do agente redutor usado incluem hidreto de lítio alumínio (LAH) e hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL).
[209] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem tolueno, éter dietílico e tetrahidrofurano, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de -78 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. (Etapa M5) Etapa de oxidação de álcool para formar aldeído
[210] Essa é uma etapa de produção de um composto (M- VII) por reação do composto (M-VI) com um agente oxidante em um solvente.
[211] Exemplos do agente oxidante usado incluem dióxido de manganês, permanganato de potássio, clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), um reagente de Dess-Martin, radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (TEMPO), 2-azaadamantano-N-oxil (AZADO) e perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP).
[212] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem diclorometano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrila, acetona, N,N- dimetilformamida e sulfóxido de dimetila, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de -20 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. (Etapa M6) Etapa de aumento de carbono em aldeído para formar alcino
[213] Essa é uma etapa de produção de um composto (M- VIII) por reação do composto (M-VII) com um composto de α- diazofosfonato na presença de uma base.
[214] Exemplos do composto de α-diazofosfonato incluem dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (reagente de Ohira- Bestmann).
[215] Exemplos da base usada incluem hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de sódio.
[216] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano e acetonitrila, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de -20 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. (Etapa M7) Etapa de formação de anel triazol
[217] Essa é uma etapa de produção do composto (M-X) por reação de um composto (M-VIII) com a azida correspondente (M-IX) sob as mesmas condições como na Etapa A3 do Método A. [Método N]
[218] O Método N é um método de produção de um composto (N-VIII) (equivalente ao composto (M-VIII) que é usado no
Método M). [Fórmula 49] em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. Pc representa um grupo de proteção de grupo carboxil ou um grupo de proteção de grupo hidroxil. (Etapa N1) Etapa de formação de anel triazol
[219] Essa é uma etapa de produção de um composto (N- III) por reação de um composto (N-I) (equivalente ao composto (M-III) que é usado no Método M) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo no tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com um composto (N-II) (equivalente ao composto (E-II) que é usado no Método E) sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B. (Etapa N2) Etapa de redução de éster para formar álcool
[220] Essa é uma etapa de produção de um composto (N-IV) por reação do composto (N-III) com um agente redutor em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa M4 do Método M. (Etapa N3) Etapa de oxidação de álcool para formar aldeído
[221] Essa é uma etapa de produção de um composto (N-V) por reação do composto (N-IV) com um agente oxidante em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa M5 do Método M. (Etapa N4) Etapa de aumento de carbono em aldeído para formar alcino
[222] Essa é uma etapa de produção de um composto (N-VI) por reação do composto (N-V) com um composto de α- diazofosfonato na presença de uma base sob as mesmas condições como na Etapa M6 do Método M. (Etapa N5) Essa é uma etapa de obtenção de um composto (N-VII) por desproteção do grupo hidroxil do composto (N-VI) sob as mesmas condições como na Etapa E6 do Método E. (Etapa N6) Etapa de eterificação por reação de Mitsunobu
[223] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (N- VIII) por reação do composto (N-VII) com o álcool correspondente na presença de cianometileno tributilfosforano sob as mesmas condições como na Etapa E7 do Método E.
[224] Quando a estrutura representada por J no composto da presente invenção é o seguinte pirazol:
[Fórmula 50]
[225] o composto (O-VIII) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, usando o Método O seguinte. [Método O]
[226] Método O é um método de produção do composto (O- VIII) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 51]
em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. Pc representa um grupo de proteção de grupo carboxil ou um grupo de proteção de grupo hidroxil. Pn representa um grupo de proteção de grupo amino. L representa um grupo abandonador. Bh representa ácido borônico ou éster pinacólico de ácido borônico. (Etapa O1) Etapa de reação de acoplamento usando catalisador de metal de transição
[227] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (O- III) a partir de um composto (O-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, por uso de um catalisador de paládio e o composto (O-II) que possui o ácido borônico ou éster pinacólico de ácido borônico correspondente na presença de uma base sob as mesmas condições como na Etapa I4 do Método I. (Etapa O2) Etapa de formação de hidrazida
[228] Essa é uma etapa de produção de um composto (O-IV) a partir de um composto (O-III) sob as mesmas condições como na Etapa D1 do Método D. (Etapa O3) Etapa de formação de anel triazol
[229] Essa é uma etapa de produção de um composto (O-VI) por reação de um composto (O-V) (equivalente ao composto (K- II) que é usado no Método K) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo no tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com o composto (O-IV) sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B. (Etapa O4) Etapa de desproteção do grupo de proteção de grupo amino
[230] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (O- VII) por desproteção de um grupo de proteção de grupo amino do composto (O-VI). Quando o grupo de proteção é um grupo tetrahidropiranoil, o composto (O-VII) pode ser obtido por dissolução do composto (O-VI) em um solvente e adição de um ácido.
[231] Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido p-toluenossulfônico e p- toluenossulfonato de piridínio.
[232] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, água, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 80°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. (Etapa O5) Etapa de introdução de substituinte por reação de substituição
[233] Essa é uma etapa de obtenção do composto (O-VIII) por reação do composto (O-VII) com um composto que possui o grupo abandonador correspondente na presença de uma base sob as mesmas condições como na Etapa J1 do Método J. [Método P]
[234] O Método P é um método de produção de um composto
(P-VII) (equivalente ao composto (O-VIII) no Método O) da presente invenção.
Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo.
No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 52]
em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. P-II representa uma mistura de isômeros E e Z. (Etapa P1) Etapa de aumento de carbono em aldeído para formar éter enólico
[235] Essa é uma etapa de produção de um composto (P-II) por reação de um composto (P-I) (equivalente ao composto (M- VII) que é usado no Método M) com um composto de fosfonato (por exemplo, cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio) na presença de uma base.
[236] Exemplos da base usada incluem metilato de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, bistrimetilsililamida de sódio e bistrimetilsililamida de lítio.
[237] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, ácido acético, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 80°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 24 horas. (Etapa P2) Etapa de hidrólise de éter enólico para formar aldeído
[238] Essa é uma etapa de produção de um composto (P- III) por hidrólise de um composto (P-II) com um ácido em um solvente.
[239] Exemplos do ácido usado incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido p-toluenossulfônico (PTSA), ácido metanossulfônico, ácido acético e ácido fórmico.
[240] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem água, acetona, metil etil cetona, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, tolueno, diclorometano, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 24 horas. (Etapa P3) Etapa de formação de exometileno aldeído
[241] Essa é uma etapa de produção de um composto (P-IV) por reação de um composto (P-III) com um correspondente aldeído (por exemplo, formaldeído) na presença de um catalisador.
[242] Exemplos do catalisador usado incluem L-prolina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, morfolino, piperidina, pirrolidina, pirazol e indol.
[243] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem água, etanol, álcool isopropílico, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, tolueno, diclorometano, ácido acético, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 72 horas. (Etapa P4) Etapa de oxidação de exometileno para formar epóxido
[244] Essa é uma etapa de produção de um composto (P-V) por reação de um composto (P-IV) com um agente oxidante em um solvente.
[245] Exemplos do agente oxidante usado incluem ácido peracético, ácido trifluorperacético, ácido metacloroperacético, peróxido de hidrogênio, peróxido de benzoíla, hidroperóxido de terc-butila, hidroperóxido de terc-amila e oxona.
[246] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, tolueno, xileno, acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, ácido acético e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de -78 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 48 horas. (Etapa P5) Etapa de formação de anel pirazol
[247] Essa é uma etapa de produção de um composto (P- VII) por reação de um composto (P-V) com uma hidrazina correspondente (P-VI) ou um aduto de sal desta em um solvente.
[248] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem água, metanol, etanol, álcool isopropílico, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, tolueno, diclorometano, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 72 horas. [Método Q]
[249] O Método Q é um método de produção do composto (Q- IX) (equivalente ao composto (O-VIII) que é usado no Método O) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 53]
em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. Pc representa um grupo de proteção de grupo hidroxil. Q-II representa uma mistura de isômeros E e Z. (Etapa Q1) Etapa de aumento de carbono em aldeído para formar éter enólico
[250] Essa é uma etapa de produção de um composto (Q-II) por reação de um composto (Q-I) (equivalente ao composto (N- V) que é usado no Método N) com um composto de fosfonato (por exemplo, cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio) na presença de uma base sob as mesmas condições como na Etapa P1 do Método P. (Etapa Q2) Etapa de hidrólise de éter enólico para formar aldeído
[251] Essa é uma etapa de produção de um composto (Q- III) por hidrólise do composto (Q-II) com um ácido em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa P2 do Método P. (Etapa Q3) Etapa de formação de exometileno aldeído
[252] Essa é uma etapa de produção de um composto (Q-IV) por reação do composto (Q-III) com um correspondente aldeído (por exemplo, formaldeído) na presença de um catalisador sob as mesmas condições como na Etapa P3 do Método P. (Etapa Q4) Etapa de oxidação de exometileno para formar epóxido
[253] Essa é uma etapa de produção de um composto (Q-V) por reação do composto (Q-IV) com um agente oxidante em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa P4 do Método P. (Etapa Q5) Etapa de formação de anel pirazol
[254] Essa é uma etapa de produção de um composto (Q-
VII) por reação do composto (Q-V) com a hidrazina correspondente (Q-VI) em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa P5 do Método P. (Etapa Q6) Essa é uma etapa de obtenção de um composto (Q-VIII) por desproteção do grupo hidroxil do composto (Q- VII) sob as mesmas condições as Etapa E6 do Método E. (Etapa Q7) Etapa de eterificação por reação de Mitsunobu
[255] Essa é uma etapa de obtenção do composto (Q-IX) por reação do composto (Q-VIII) com o álcool correspondente na presença de cianometileno tributilfosforano sob as mesmas condições como na Etapa E7 do Método E. [Método R]
[256] O Método R é um método de produção de um composto (R-V) (equivalente ao composto (P-VI) no Método P e o composto (Q-VI) no Método Q). [Fórmula 54] em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. Pn representa um grupo de proteção de grupo amino. (Etapa R1) Etapa de formação de hidrazina N-protegida por aminação redutiva
[257] Essa é uma etapa de produção de um composto (R-IV) por reação de um composto (R-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, com hidrazina N-protegida (por exemplo, carbazato de benzila ou carbazato de terc-butila) e um agente redutor em um solvente.
[258] Exemplos do agente redutor a ser usado incluem triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, piridina borano e 2-picolinoborano.
[259] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem metanol, etanol, álcool isopropílico, tetrahidrofurano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, água, ácido acético, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de -20 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 72 horas.
[260] Nessa etapa, a reação pode ser promovida por adição de um ácido ao sistema de reação. (Etapa R2) Etapa de formação de hidrazina N-protegida usando reagente de oxaziridina
[261] Essa é uma etapa de produção de um composto (R-IV) por reação de um composto (R-II) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, com uma oxaziridina que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, em um solvente.
[262] Exemplos da base usada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN).
[263] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, N,N- dimetilacetamida, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de -78 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas. (Etapa R3) Etapa de desproteção do grupo de proteção de grupo amino
[264] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (R-V) por desproteção de um grupo de proteção de grupo amino do composto (R-IV).
[265] (i) Por exemplo, quando o grupo de proteção é um grupo terc-butoxicarbonil (Boc), o composto (R-V) pode ser obtido por dissolução do composto (R-IV) em um solvente e adição de um ácido. A temperatura de reação é normalmente cerca de -20 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 1 a 24 horas.
[266] Exemplos do ácido usado incluem ácido trifluoracético e ácido clorídrico.
[267] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem diclorometano, clorofórmio, metanol, acetato de etila e 1,4-dioxano, e uma mistura destes.
[268] (ii) O composto (R-V) pode ser obtido, por exemplo, quando o grupo de proteção é um grupo benziloxicarbonil (Cbz), por dissolução do composto (R-IV) em um solvente na presença de um catalisador metálico como, por exemplo, paládio sobre carbono 10%.
[269] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol,
ácido acético, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente em torno da temperatura ambiente até 60°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 24 horas.
[270] Nessa etapa, a reação pode ser promovida por adição de um ácido ao sistema de reação. [Método S]
[271] A Método S é um método de produção do composto (S- III) (equivalente ao composto (O-VIII) que é usado no Método O) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 55] em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. L representa um grupo abandonador. (Etapa S1) Etapa de conversão de grupo hidroxil em grupo abandonador
[272] Essa é uma etapa de produção de um composto (S-II) por reação de um composto (S-I) (equivalente ao composto (Q- VIII) que é usado no Método Q) com haleto de sulfonila (por exemplo, cloreto de metanossulfonila) na presença de uma base.
[273] Exemplos da base usada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[274] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, tolueno e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 24 horas. (Etapa S2) Etapa de eterificação por reação de substituição
[275] Essa é uma etapa de produção do composto (S-III) por reação do composto (S-II) em um solvente com o álcool correspondente em condições básicas.
[276] Exemplos da base usada incluem metilato de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, bistrimetilsililamida de sódio e bistrimetilsililamida de lítio.
[277] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 200°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 24 horas. [Método T]
[278] O Método T é um método de produção de um composto (T-IV) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 56] em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. L representa um grupo abandonador. (Etapa T1) Etapa de oxidação de álcool para formar aldeído
[279] Essa é uma etapa de produção de um composto (T-II) por reação de um composto (T-I) (equivalente ao composto (Q- VIII) que é usado no Método Q) com um agente oxidante em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa M5 do Método M. (Etapa T2) Etapa de aumento de carbono em aldeído para formar éter enólico
[280] Essa é uma etapa de produção de um composto (T- III) por reação do composto (T-II) com um composto de fosfonato (por exemplo, metil trifenilfosfônio brometo) na presença de uma base sob as mesmas condições como na Etapa P1 do Método P. (Etapa T3) Etapa de realização de reação de adição
[281] Essa é uma etapa de produção de um composto (T-IV) por reação do composto (T-III) com o nucleófilo correspondente (por exemplo, 3-(trifluormetil)-2-piridona) em um solvente.
[282] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, tolueno, hexano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 200°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 24 horas.
[283] Quando a estrutura representada por J no composto da presente invenção é o 1,3,4-oxadiazol seguinte: [Fórmula 57] o composto (U-VII) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, usando o Método U seguinte. [Método U]
[284] O Método U é um método de produção do composto (U- VII) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 58] em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. PC representa um grupo de proteção de grupo carboxil. (Etapa U1) Etapa de formação de anel oxadiazol
[285] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (U-II) por reação de um composto (U-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, com um reagente de desidratação (por exemplo, sal interno de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil) trietilamônio (reagente de Burgess)) em um solvente.
[286] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, tolueno, N,N-dimetilformamida, diclorometano e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 150°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 36 horas. (Etapa U2) Essa é uma etapa de obtenção de um composto (U-III) por hidrólise do composto (U-II) em um solvente na presença de uma base.
[287] Exemplos da base usada incluem hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.
[288] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem tetrahidrofurano, metanol, água, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 150°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 5 minutos a 36 horas. (Etapa U3) Etapa de formação de amida por condensação
[289] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (U-IV) a partir do composto (U-III) e uma amina correspondente sob as mesmas condições como na Etapa C1 do Método C. (Etapa U4) Etapa de tiocarbonilação
[290] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (U-V) por reação do composto (U-IV) com um agente de sulfurização como, por exemplo, reagente de Lawesson, em um solvente sob as mesmas condições como na Etapa C2 do Método C. (Etapa U5) Etapa de formação de anel triazol
[291] Essa é uma etapa de produção do composto (U-VII) por reação do composto (U-V) com um agente alquilante como, por exemplo, iodeto de metila, para convertê-lo no tioimidato correspondente, e reação do tioimidato com um composto (U-
VI) (equivalente ao composto (D-II) que é usado no Método D) sob as mesmas condições como na Etapa B1 do Método B.
[292] Quando a estrutura representada por J no composto da presente invenção é o isoxazol seguinte: [Fórmula 59]
[293] o composto (V-IV) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, usando o Método V seguinte. [Método V]
[294] O Método V é um método de produção do composto (V- IV) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 60] em que os símbolos usados na fórmula são como definidos acima. V-II representa uma mistura de isômeros E e Z.
(Etapa V1) Etapa para a formação de oxima
[295] Essa é uma etapa de produção de um composto (V-II) por reação do composto (V-I) (equivalente ao composto (M- VII) que é usado no Método M) com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base.
[296] Exemplos da base usada incluem trietilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e acetato de sódio.
[297] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem água, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, tolueno, diclorometano, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 150°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 72 horas. (Etapa V2) Etapa de formação de anel isoxazol por reação de cicloadição
[298] Essa é uma etapa de produção do composto (V-IV) por reação do composto (V-II) com N-clorossuccinimida na presença de uma base, sua conversão no óxido de nitrila correspondente, e submissão do óxido de nitrila a uma reação de cicloadição com um composto (V-III).
[299] Exemplos da base usada incluem trietilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio.
[300] Os solventes usados não são particularmente limitados, desde que não inibam a reação, e exemplos destes incluem água, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, tolueno, diclorometano, clorofórmio, e uma mistura destes. A temperatura de reação é normalmente cerca de 0 a 100°C e o tempo de reação é normalmente cerca de 0,5 a 72 horas.
[301] Quando a estrutura representada por J no composto da presente invenção é a isoxazolidina seguinte: [Fórmula 61] o composto (W-III) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, usando o Método W seguinte. [Método W]
[302] O Método W é um método de produção do composto (W- III) da presente invenção. Nesse método, por conveniência, o caso em que a estrutura representada por G no composto da fórmula geral (1) da presente invenção é 1,2,4-triazol, é descrito como um exemplo. No entanto, até mesmo quando a estrutura representada por G é outro composto heterocíclico aromático de 5 membros, o composto-alvo pode ser produzido da mesma forma por um método normalmente usado nesse campo. [Fórmula 62]
em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. W-I indica uma mistura de isômeros E e Z. (Etapa W1) Etapa de formação de anel isoxazol por reação de cicloadição
[303] Essa é uma etapa de produção do composto (W-III) por reação de um composto (W-I) (equivalente ao composto (V- II) que é usado no Método V) com N-clorossuccinimida na presença de uma base para convertê-lo no óxido de nitrila correspondente, e submissão do óxido de nitrila a uma reação de cicloadição com um composto (W-II) sob as mesmas condições como na Etapa V2 do Método V. [Método X]
[304] O Método X é um método de produção de um composto (X-II)(equivalente a um composto (A-IV) que é usado no Método A, equivalente a um composto (E-VII) que é usado no Método E, e equivalente a um composto (H-III) que é usado no Método H). [Fórmula 63] em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. (Etapa X1) Etapa de aumento de carbono em aldeído para formar alcino
[305] Essa é uma etapa de produção do composto (X-II) por reação de um composto (X-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, com um composto de α-diazofosfonato na presença de uma base sob as mesmas condições como na Etapa M6 do Método M. [Método Y]
[306] O Método Y é um método de produção de um composto (Y-II) (equivalente ao composto (M-IX) que é usado no Método M). [Fórmula 64] em que os símbolos usados na fórmula são os mesmos como definidos acima. (Etapa Y1) Etapa de conversão do grupo amino em grupo azida
[307] Essa é uma etapa de obtenção de um composto (Y-II) a partir de um composto (Y-I) que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por um método conhecido, por conversão de um grupo amino em um grupo azida sob as mesmas condições como na Etapa A2 do Método A.
[308] Os compostos produzidos pelos métodos acima podem ser isolados e purificados por um método conhecido na técnica, por exemplo, extração, precipitação, destilação, cromatografia, recristalização fracionada e recristalização.
[309] Se um composto ou um intermediário possui um carbono assimétrico, ele possui isômeros ópticos. Esses isômeros ópticos podem ser isolados e purificados por um método convencional como, por exemplo, recristalização fracionada (fracionamento de sal) usando recristalização por meio de um sal apropriado, e cromatografia em coluna. Para um método de fracionamento de um isômero óptico de um corpo racêmico, veja o documento: J. Jacques e cols., “Enantiomers, Racemates ans Resolution, John Wiley And Sons, Inc.”. (Forma de dosagem)
[310] Como uma via de administração, a administração oral usando um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um grânulo, um pó ou um líquido; ou administração parenteral usando uma injeção como, por exemplo, injeções intra- articulares, intravenosas ou intramusculares, um supositório, um colírio, uma pomada ocular, um líquido transdérmico, uma pomada, um emplastro transdérmico, um líquido transmucoso, um emplastro transmucoso ou um inalante, pode ser empregada.
[311] Como uma composição sólida para administração oral, comprimidos, pós, grânulos ou semelhantes são usados. Em uma composição sólida desse tipo, um ou dois ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um tipo de excipiente inativo como, por exemplo, lactose, manitol, dextrose, hidroxipropil celulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona e/ou aluminometassilicato de magnésio. Em uma composição sólida desse tipo, um aditivo inativo como, por exemplo, um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), um desintegrante como, por exemplo, amido de carboximetil sódico, um estabilizante e/ou um solubilizante, pode ser adicionado de acordo com um método convencional. Comprimidos ou pílulas, se necessário, podem ser revestidos com açúcar ou uma película solúvel no estômago ou intestino.
[312] Como uma composição líquida para administração oral, uma emulsão, solução, suspensão, xarope, elixir farmaceuticamente aceitável ou semelhantes são usados. Uma composição líquida desse tipo pode conter um diluente inativo que é geralmente usado, por exemplo, água purificada ou etanol. A composição líquida pode conter um aditivo como, por exemplo, um solubilizante, um agente umidificante, um adoçante, um flavorizante, um material aromatizante ou um agente anti-séptico, além do diluente inativo.
[313] Como uma injeção para administração parenteral, uma solução asséptica, suspensão, emulsão aquosa ou não aquosa ou semelhantes são usados. Exemplos do solvente aquoso incluem água destilada para injeção e soro fisiológico. Exemplos do solvente não aquoso incluem propileno glicol, polietileno glicol, um óleo vegetal como, por exemplo, azeite de oliva, um álcool como, por exemplo, etanol e Polissorbato
80. Uma composição para injeção desse tipo pode ainda conter um agente de tonicidade, um conservante, um agente umidificante, um agente emulsificante, um dispersante, um estabilizante ou um solubilizante. Uma composição para injeção desse tipo pode ser esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de esterilização, da adição de um desinfetante ou irradiação. Alternativamente, uma composição para injeção desse tipo pode ser produzida como uma composição sólida asséptica, e dissolvida ou suspensa em água asséptica ou solvente asséptico para injeção imediatamente antes do uso e depois colocada em uso.
[314] Como uma formulação externa, uma pomada, um emplastro, um creme, uma geléia, um cataplasma, um spray, uma loção, um colírio, uma pomada ocular e semelhantes são usados. Essa formulação externa contém uma base de pomada, uma base de loção, uma solução, uma suspensão, uma emulsão aquosa ou não aquosa ou semelhantes que é geralmente usada. Exemplos da base de pomada ou loção incluem polietileno glicol, propileno glicol, vaselina branca, cera de abelhas, polioxietileno óleo de mamona hidrogenado, monoestearato de glicerila, álcool estearílico, álcool cetílico, Lauromacrogol e sesquioleato de sorbitano.
[315] Como uma inalação e um agente transmucoso como, por exemplo, um agente transnasal, uma composição sólida, líquida ou semi-sólida é usada e pode ser produzida por um método conhecido na técnica. Um agente desse tipo pode adequadamente conter, por exemplo, um excipiente conhecido na técnica e, além disso, um ajustador do pH, um conservante, um tensoativo, um lubrificante, um estabilizante ou um espessante. Para esses agentes transmucosos, um dispositivo apropriado para inalação ou insuflação pode ser usado no método de administração. Por exemplo, usando um dispositivo conhecido na técnica como, por exemplo, um dispositivo ou um spray para inalação de dose metrificada, um composto (da invenção) pode ser administrado isoladamente ou como uma composição, na forma de pó; ou usado em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável na forma de uma solução ou suspensão. Um inalador como, por exemplo, um inalador de pó seco, pode ser usado para administração única ou administrações múltiplas. Um pó seco ou uma cápsula que contém pó pode ser usada. Alternativamente, um propelente apropriado pode ser usado. Por exemplo, o inalador pode ser um spray de aerossol pressurizado usando um gás adequado como, por exemplo, clorofluoralcano, hidrofluoralcano ou dióxido de carbono. (Quantidade de dosagem)
[316] No caso de administração oral, a quantidade de dosagem adequada por dia por peso é geralmente cerca de 0,001-100 mg/kg, preferivelmente 0,1-30 mg/kg e, mais preferivelmente, 0,1-10 mg/kg. Esta é administrada em uma dose única ou em duas ou mais doses. No caso de administração intravenosa, a quantidade de dosagem adequada por dia por peso é cerca de 0,0001-10 mg/kg e administrada em uma dose única por dia ou em diversas doses. No caso de um agente transmucoso, a quantidade de dosagem por peso é cerca de 0,001-100 mg/kg, que é administrada em uma dose única ou em diversas doses. A quantidade de dosagem é adequadamente e individualmente determinada considerando os sintomas, idade e sexo do indivíduo. (Uso combinado)
[317] Na presente invenção, o composto da invenção pode ser usado em combinação com vários tipos de agentes terapêuticos ou agentes profiláticos que se espera que tenham um efeito sobre uma doença. O agente a ser usado em combinação pode ser administrado simultaneamente ou seqüencialmente ou intermitentemente em intervalos de tempo desejados. As formulações para serem administradas simultaneamente podem ser um fármaco combinado de ou fármacos separados. (Exemplo de formulação 1) Medicamento em pó
[318] O composto da presente invenção ou um sal deste (5 g), lactose (895 g) e amido de milho (100 g) foram misturados em um misturador para obter um medicamento em pó. (Exemplo de formulação 2) Grânulo
[319] O composto da presente invenção ou um sal deste (5 g), lactose (865 g) e hidroxipropil celulose substituída
(100 g) foram misturados e depois uma solução aquosa a 10% de hidroxipropil celulose (300 g) foi adicionada a ela. A mistura foi misturada, granulada por um granulador de extrusão, e seca para obter grânulos. (Exemplo de formulação 3) Comprimido
[320] O composto da presente invenção ou um sal deste (5 g), lactose (90 g), amido de milho (34 g), celulose cristalina (20 g) e estearato de magnésio (1 g) foram misturados em um misturador e compactados into comprimidos por uma máquina de produção de comprimidos para obter comprimidos.
[321] A atividade farmacológica do composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável deste foi verificada pelo teste seguinte. (Exemplo de teste) Medição da taxa de aumento de IL-10
[322] Uma substância de teste foi suspensa em metil celulose 0,5% (p/v) e administrada oralmente a camundongos em uma dose de 100 mg/kg. Uma hora mais tarde, um lipopolissacarídeo (LPS, Sigma-Aldrich, L2630 (nome comercial)) (0,4 mg/kg) foi administrado por via intraperitoneal para induzir inflamação. Uma hora após administração de LPS, sangue foi recolhido da veia cava sob anestesia com isoflurano, colocado em um tubo contendo um agente de separação de soro, ficou em repouso em temperatura ambiente por 20-30 minutos e centrifugado a 4°C a 12.000 rpm por 5 minutos para obter o soro. A seguir, a quantidade da IL-10 no soro foi medida por utilização do “Mouse IL-10 Quantikine ELISA Kit” (R&D sistemas, M1000B (nome comercial)) ou o kit “Mouse IL-10 Immunoassay” (PerkinElmer, AL502 (nome comercial)) de acordo com o protocolo do kit. O soro foi diluído 10 vezes com a solução de diluição contida no kit e colocado em uso.
A taxa de aumento de IL-10 (proporção do % de controle) do composto foi calculada de acordo com a seguinte expressão: Taxa de aumento de IL-10 (proporção do % de controle) = (quantidade de IL-10 no grupo de administração de composto) x 100/(quantidade de IL-10 no grupo de administração de metil celulose 0,5% (p/v)) [Tabela 1] Nº do Exemplo Taxa de aumento de IL10 (%) 1 146 2 220 3 179 4 181 5 206 6 243 7 313 8 197 9 182 10 390 11 180 12 177 13 156 14 216 15 227 16 170 17 334 18 157 19 227
[323] A partir do resultado desse teste, foi demonstrado que o composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável deste é útil para a prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória. Exemplos
[324] Agora, a presente invenção será mais especificamente descrita por meio de Exemplos. No entanto, a presente invenção não está limitada por esses.
[325] Nos Exemplos seguintes, espectros de ressonância magnética nuclear (daqui por diante denominados 1H-RMN) foram obtidos por utilização de tetrametilsilano como uma substância-padrão e os valores de deslocamento químico foram expressos por valores δ (ppm). Em um padrão de divisão, um singleto foi representado por s, um dupleto d, um tripleto t, um quarteto q, um multipleto m e uma amplitude br. (Exemplo 1) 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina (1a) 2-[3-(Trifluormetil)fenóxi]acetohidrazida
[326] Metil 2-[3-(Trifluormetil)fenóxi]acetato (Número de Registro CAS: 588-26-1, WO 2008078291) (3 g, 13 mmol) foi dissolvido em etanol (15 ml). Para isso, monoidrato de hidrazina (9,7 g, 192 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob aquecimento até o refluxo por 8 horas.
[327] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila] para obter o composto do título (1,2 g (rendimento: 40%)) como um sólido branco. (1b) terc-Butil N-[4-(metilcarbamotioil)fenil]carbamato
[328] terc-Butil N-[4-(metilcarbamoil)fenil]carbamato (Número de Registro CAS: 179625-42-4, WO 1996013485) (1 g, 4 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 ml). Para isso, reagente de Lawesson (1,8 g, 4,4 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas.
[329] Para isso, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida e triturado com éter dietílico para obter o composto do título (800 mg (rendimento: 80%)) como um sólido branco amarelado. (1c) terc-Butil N-[4-[4-metil-5-[[3-(trifluormetil)fenóxi] metil]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]carbamato
[330] O composto do Exemplo 1 (1b): terc-butil N-[4- (metilcarbamotioil)fenil]carbamato (200 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1 ml). Para isso, iodeto de metila (0,93 ml, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[331] O resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi dissolvido em etanol (3 ml). Para isso, o composto do Exemplo 1 (1a): 2-[3- (trifluormetil)fenóxi]acetohidrazida (352 mg, 1,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C por 6 horas.
[332] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, materiais insolúveis foram filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com diclorometano para obter o composto do título (230 mg (rendimento: 68%)) como um sólido branco amarelado. (1d) 4-[4-Metil-5-[[3-(trifluormetil)fenóxi]metil]-1,2,4- triazol-3-il]anilina
[333] O composto do Exemplo 1 (1c): terc-butil N-[4-[4- metil-5-[[3-(trifluormetil)fenóxi]metil]-1,2,4-triazol-3- il]fenil]carbamato (230 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 2 N-metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
[334] Após o resultante ter sido concentrado sob pressão reduzida, uma solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O produto seco foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (170 mg (rendimento: 95%)) como um sólido branco. (1e) 3-(4-Azidofenil)-4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol
[335] O composto do Exemplo 1 (1d): 4-[4-metil-5-[[3- (trifluormetil)fenóxi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]anilina (1,5 g, 4,3 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (8,6 ml). Para isso, nitrito de terc-butila (1,3 g, 13 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 5 minutos. À solução de reação, trimetilsililazida (0,99 g, 8,6 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo por 10 minutos. Para isso, ácido trifluoracético (0,49 g, 4,3 mmol) foi então adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas.
[336] O resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila. À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (303 mg (rendimento: 95%)) como um sólido amarelo claro. (1f) terc-Butil 4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)
fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato
[337] O composto do Exemplo 1 (1e): 3-(4-azidofenil)-4- metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (500 mg, 0,975 mmol) e terc-butil 4-etinilpiperidina-1- carboxilato (Número de Registro CAS: 287192-97-6, WO 2000044728) (0,031 g, 0,17 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (9,8 ml). Para isso, diisopropiletilamina (0,254 ml, 1,46 mmol) e iodeto de cobre (I) (279 mg, 1,47 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e ficou em repouso de um dia para o outro.
[338] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (670 mg (rendimento: 100%)) como um sólido branco. (1g) 4-{1-[4-(4-Metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina
[339] terc-Butil 4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato do Exemplo 1 (1f) (0,57 g, 0,98 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3,9 ml). Para isso, ácido trifluoracético (2,2 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[340] Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi triturado com acetato de etila para obter o composto do título (120 mg (rendimento: 25%)) como um sólido branco. (1h) 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina
[341] O composto do Exemplo 1 (1g): 4-{1-[4-(4-metil-5- {[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina (0,11 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,9 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,05 ml, 0,68 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, à mistura de reação, triacetoxiborohidreto de sódio (95%) (0,24 g, 1,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[342] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e depois seco para obter o composto do título (86 mg, rendimento: 53%)) como um sólido amarelo claro. (Exemplo 2) 5-[4-(1-Metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2- (4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridina (2a) Metil 2-(3-isopropilfenoxi)acetato
[343] 3-Isopropilfenol (Combi-Blocks Inc., Número de Catálogo: YF-6400) (10 g, 73 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (100 ml). Para isso, carbonato de potássio (20 g, 147 mmol) e bromoacetato de metila (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: B0533) (7,4 ml, 81 mmol) foram adicionados, e a mistura foi ficou em repouso em temperatura ambiente por 3 dias.
[344] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/0-7/3 (V/V)] para obter o composto do título (14,4 g (rendimento: 94%)) como um sólido branco. (2b) 2-(3-Isopropilfenoxi)acetohidrazida
[345] Acetato de metil 2-(3-isopropilfenoxi) (14,4 g, 69,1 mmol) do Exemplo 2 (2a) foi dissolvido em etanol (150 ml). Para isso, monoidrato de hidrazina (10,4 g, 207 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 3 horas.
[346] A solução de reação foi concentrada até aproximadamente a metade. Para isso, água (200 ml) foi adicionada, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi seco para obter o composto do título (12,6 g (rendimento: 63%)) como um sólido branco. (2c) terc-Butil N-[6-(metilcarbamoil)-3-piridil]carbamato
[347] Metil 5-(terc-butoxicarbonilamino)piridina-2- carboxilato (Número de Registro CAS: 131052-40-9, WO 2016033445) (0,9 g, 3,6 mmol) foi dissolvido em uma solução de metilamina 40%-metanol (cerca de 9,8 mol/l) (30 ml, 290 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C por 3 horas.
[348] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o sólido obtido por concentração sob pressão reduzida foi lavado com uma mistura solvente de acetato de etila e hexano para obter o composto do título (600 mg (rendimento: 70%)) como um sólido branco. (2d) terc-Butil N-[6-(metilcarbamotioil)-3-piridil] carbamato
[349] O composto do Exemplo 2 (2c): terc-butil N-[6- (metilcarbamoil)-3-piridil]carbamato (0,6 g, 2,4 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml). Para isso, reagente de Lawesson (1,1 g, 2,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi ficou em repouso em temperatura ambiente de um dia para o outro. Mais reagente de Lawesson (1,1 g, 2,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi ficou em repouso em temperatura ambiente de um dia para o outro. Mais reagente de Lawesson (1,06 g, 2,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi ficou em repouso em temperatura ambiente por 4 dias.
[350] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/0-7/3 (V/V)] para obter o composto do título (480 mg (rendimento: 75%)) como um sólido branco. (2e) terc-Butil N-[6-[5-[(3-isopropilfenoxi)metil]-4-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]carbamato
[351] O composto do Exemplo 2 (2d): terc-butil N-[6- (metilcarbamotioil)-3-piridil]carbamato (1,7 g, 6,4 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (40 ml). Para isso, iodeto de metila (4 ml, 64 mmol) e carbonato de potássio (0,88 g, 6,4 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas.
[352] O produto bruto obtido por remoção de materiais insolúveis por filtração e concentração do líquido-mãe foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml). Para isso, o composto do Exemplo 2 (2b): 2-(3-isopropilfenoxi)acetohidrazida (1,5 g, 7,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C por 6 horas.
[353] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (360 mg (rendimento: 13%)) como um sólido amarelo claro.
(2f) 6-[5-[(3-Isopropilfenoxi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol- 3-il]piridin-3-amina
[354] O composto do Exemplo 2 (2e): terc-butil N-[6-[5- [(3-isopropilfenoxi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3- piridil]carbamato (0,36 g, 0,85 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4,5 ml). Para isso, ácido trifluoracético (0,5 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[355] A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/20 (V/V)] para obter o composto do título (120 mg (rendimento: 44%)) como um sólido amarelo claro. (2g) terc-Butil 4-{1-[6-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il]-1H-1,2,3- triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato
[356] O composto do Exemplo 2 (2f): 6-[5-[(3- isopropilfenoxi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piridin- 3-amina (0,3 g, 0,93 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml). Para isso, hexafluorfosfato de 2-azido-1,3- dimetilimidazolínio (0,52 g, 1,86 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (0,34 g, 2,8 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C por 7 horas.
[357] A mistura de reação foi derramada em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. 5-Azido-2-[5-[(3- isopropilfenoxi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piridina obtida por concentração sob pressão reduzida (300 mg, 0,86 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (9 ml). Para isso, iodeto de cobre (I) (196 mg, 1,03 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol) e terc-butil 4- etinilpiperidina-1-carboxilato (Número de Registro CAS: 287192-97-6, WO 2000044728) (216 mg, 1,03 mmol) foram adicionados, e a mistura foi ficou em repouso em temperatura ambiente de um dia para o outro.
[358] À mistura de reação, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O sólido obtido por concentração sob pressão reduzida foi triturado com acetato de etila e hexano para obter o composto do título (165 mg (rendimento: 34%)) como um sólido amarelo. (2h) 2-(4-Metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4- triazol-3-il)-5-[4-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]piridina
[359] O composto do Exemplo 2 (2g): terc-butil 4-{1-[6- (4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1- carboxilato (0,17 g, 0,30 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8 ml). Para isso, ácido trifluoracético (2,0 ml, 26 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[360] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 1/10-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (121 mg (rendimento: 89%)) como um sólido amarelo. (2i) 5-[4-(1-Metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2- (4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridina
[361] O composto do Exemplo 2 (2h): 2-(4-metil-5-{[3- (propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-[4- (piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridina (0,12 g, 0,26 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,097 ml, 1,32 mmol), ácido acético (0,158 g, 2,64 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,17 g, 0,79 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[362] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1- 1/9 (V/V)] para obter o composto do título (63 mg (rendimento: 50%)) como um sólido amarelo.
(Exemplo 3) 4-Flúor-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan- 2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}piperidina (3a) terc-Butil N-[trans-4-(metilcarbamotioil)ciclohexil] carbamato
[363] terc-Butil N-[trans-4-(metilcarbamoil)ciclohexil] carbamato (Número de Registro CAS: 1013111-97-1, WO 2015103453) (2,16 g, 8,26 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (40 ml). Para isso, reagente de Lawesson (3,67 g, 9,08 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 6 horas.
[364] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (1,54 g (rendimento: 69%)) como um sólido cinza pálido. (3b) Metil trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)-N-metil- ciclohexanocarboximidotioato
[365] O composto do Exemplo 3 (3a): terc-butil N-[trans- 4-(metilcarbamotioil)ciclohexil]carbamato (1,5 g, 5,7 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 ml). Para isso, carbonato de potássio (1,6 g, 11 mmol) e iodeto de metila (1,2 g, 8,5 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 8 horas sob refluxo com aquecimento.
[366] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,6 g (rendimento: 96%)) como um sólido branco. (3c) terc-Butil [trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2- il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]carbamato
[367] O composto do Exemplo 3 (3b): metil trans-4-(terc- butoxicarbonilamino)-N-metil-ciclohexanocarboximidotioato (0,2 g, 0,7 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml). Para isso, o composto do Exemplo 2 (2b): 2-(3- isopropilfenoxi)acetohidrazida (164 mg, 0,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110°C por 8 horas.
[368] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1-0/1, acetato de etila/metanol = 7/3 (V/V)] para obter o composto do título (216 mg (rendimento: 68%)) como um sólido branco. (3d) trans-4-(4-Metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexanamina
[369] O composto do Exemplo 3 (3c): terc-butil [trans- 4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4- triazol-3-il)ciclohexil]carbamato (216 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Para isso, ácido trifluoracético (3 ml, 39 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 27 horas.
[370] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em metanol (5 ml) e dessalinizado com Amberlyst A-26 (OH) (Sigma-Aldrich, Número de Catálogo: 542571). O eluato foi filtrado e depois concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (160 mg (rendimento: 95%)) como uma substância oleosa incolor. (3e) 3-(trans-4-Azidociclohexil)-4-metil-5-{[3-(propan-2- il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[371] O composto do Exemplo 3 (3d): trans-4-(4-metil-5- {[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexanamina (0,31 g, 0,96 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8 ml). Para isso, trietilamina (0,66 ml, 4,8 mmol) e hexafluorfosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolínio (0,33 g, 1,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[372] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila isoladamente] para obter o composto do título (304 mg (rendimento: 90%)) como um sólido branco. (3f) terc-Butil 4-hidróxi-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1- carboxilato
[373] O composto do Exemplo 3 (3e): 3-(trans-4-
azidociclohexil)-4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}- 4H-1,2,4-triazol (0,5 g, 1,41 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (7 ml). Para isso, iodeto de cobre (I) (381 mg, 1,69 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,1 mmol) e terc-butil 4-etinil-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (Número de Registro CAS: 275387-83-2, WO 2000035908) (381 mg, 1,69 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas.
[374] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (785 mg (rendimento: 96%)) como um sólido branco. (3g) terc-Butil 4-flúor-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1- carboxilato
[375] O composto do Exemplo 3 (3f): terc-butil 4- hidróxi-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2- il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato (360 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml). Para isso, trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre (0,2 ml, 0,93 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 2 horas.
[376] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 9/1, acetato de etila isoladamente, acetato de etila/metanol = 9/1 (V/V)] para obter o composto do título (191 mg (rendimento: 53%)) como um sólido branco. (3h) 4-Flúor-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan- 2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}piperidina
[377] O composto do Exemplo 3 (3g): terc-butil 4-flúor- 4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina-1-carboxilato (0,55 g, 0,95 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Para isso, ácido trifluoracético (3 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[378] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,36 ml, 4,9 mmol), ácido acético (0,29 g, 4,9 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,62 g, 2,9 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 18 horas.
[379] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1- 1/4 (V/V)] para obter o composto do título (320 mg (rendimento: 66%)) como um sólido branco.
(Exemplo 4) 4-Flúor-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3- (propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina (4a) (2R)-2-[3-(Propan-2-il)fenóxi]propanohidrazida
[380] Metil (2R)-2-[(3-(propan-2-il)fenóxi]propanoato (Número de Registro CAS: 1704955-34-9, (disponível comercialmente) Aurora Fine Chemicals LLC, Número de Catálogo: A27.074.107) (4,19 g, 18,9 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml). Para isso, monoidrato de hidrazina (5 ml, 103 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2,5 horas.
[381] Ao resíduo obtido por concentração da mistura de reação, diclorometano e água foram adicionados, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (4,25 g (rendimento: 100%)) como um óleo incolor. (4b) terc-Butil [trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]carbamato
[382] O composto do Exemplo 3 (3b): metil trans-4-(terc- butoxicarbonilamino)-N-metil-ciclohexanocarboximidotioato (4,25 g, 19,1 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml). Para isso, o composto do Exemplo 4 (4a): (2R)-2-[3-(propan-2- il)fenóxi]propano hidrazida (4,25 g, 19,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C por 4 horas.
[383] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1- 0/1, acetato de etila isoladamente, acetato de etila/metanol = 9/1 (V/V)]] para obter o composto do título (6,05 g (rendimento: 72%)) como um sólido branco. (4c) trans-4-(4-Metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi] etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexanamina
[384] O composto do Exemplo 4 (4b): terc-butil [trans- 4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4- triazol-3-il)ciclohexil]carbamato (8,84 g, 20 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 ml). Para isso, ácido trifluoracético (10 ml, 131 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[385] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1- 3/2 (V/V)] para obter o composto do título (6,69 g (rendimento: 98%)) como um sólido branco. (4d) 3-(trans-4-Azidociclohexil)-4-metil-5-{(1R)-1-[3- (propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol
[386] O composto do Exemplo 4 (4c): trans-4-(4-metil-5- {(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexanamina (1,14 g, 3 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (15 ml). Para isso, trietilamina (2,08 ml, 15 mmol) e hexafluorfosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolínio (1,03 g, 3,59 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[387] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3, acetato de etila isoladamente, acetato de etila/metanol = 9/1 (V/V)] para obter o composto do título (881 mg (rendimento: 80%)) como um sólido branco. (4e) terc-Butil 4-hidróxi-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1- [3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1- carboxilato
[388] O composto do Exemplo 4 (4d): 3-(trans-4- azidociclohexil)-4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi] etil}-4H-1,2,4-triazol (220 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (6 ml). Para isso, iodeto de cobre (I) (136 mg, 0,72 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,9 mmol) e terc-butil 4-etinil-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (Número de Registro CAS: 275387-83-2, WO 2000035908) (161 mg, 0,72 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
[389] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (353 mg (rendimento: 100%)) como um sólido branco. (4f)
terc-Butil 4-flúor-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1- [3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1- carboxilato
[390] O composto do Exemplo 4 (4e): terc-butil 4- hidróxi-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi] etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato (6,38 g, 10,7 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 ml). Para isso, bis(2-metoxietil)aminossulfato (3,46 ml, 16,1 mmol) foi adicionado a -50°C e a mistura foi agitada por 40 minutos durante aquecimento até 0°C.
[391] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1, acetato de etila isoladamente, acetato de etila/metanol = 19/1 (V/V)]. Ao produto bruto obtido, acetato de etila foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (3,3 g (rendimento: 52%)) como um sólido branco. (4g) 4-Flúor-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3- (propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina
[392] O composto do Exemplo 4 (4f): terc-butil 4-flúor- 4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-
il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato (174 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Para isso, ácido trifluoracético (1 ml, 13 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[393] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi dissolvido em tetrahidrofurano (3 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,11 ml, 1,45 mmol), ácido acético (0,08 ml, 4,9 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (184 mg, 0,87 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora.
[394] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila/metanol = 1/0- 4/1 (V/V)] para obter o composto do título (110 mg (rendimento: 74%)) como um sólido branco. (Exemplo 5) 4-{1-[trans-4-(5-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-4-flúor-1-metilpiperidina (5a) 2-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}acetohidrazida
[395] Metil 2-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}acetato (Número de Registro CAS: 154698-92-7, WO 2015192817) (47,1 g, 129 mmol) foi dissolvido em etanol (200 ml). Para isso, monoidrato de hidrazina (61,9 g, 1,24 mol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
[396] Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, diclorometano e água foram adicionados, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (46,3 g (Rendimento: 100%)) como um sólido branco. (5b) terc-Butil {trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil] óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}carbamato
[397] O composto do Exemplo 3 (3b): metil trans-4-(terc- butoxicarbonilamino)-N-metil-ciclohexanocarboximidotioato (7,62 g, 26,6 mmol) foi dissolvido em etanol (100 ml). Para isso, o composto do Exemplo 5 (5a): 2-{[terc-butil (difenil)silil]óxi}acetohidrazida (8,74 g, 26,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 1 hora.
[398] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1-0/1, acetato de etila/metanol = 9/1 (V/V)] para obter o composto do título (5,74 g (rendimento: 39%)) como um sólido branco. (5c) 3-(trans-4-Azidociclohexil)-5-({[terc-butil(difenil) silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[399] O composto do Exemplo 5 (5b): terc-butil {trans- 4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}carbamato (5,74 g, 10,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 ml). Para isso, ácido trifluoracético (10 ml, 131 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[400] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila/metanol = 1/0- 2/3 (V/V)] para obter o produto bruto trans-4-[5-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexanoamina (5,73 g).
[401] O produto bruto obtido foi dissolvido em trans-4- [5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexanamina (5,73 g) em acetonitrila (50 ml). Para isso, trietilamina (7,26 ml, 52,4 mmol) e hexafluorfosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolínio (3,58 g, 12,6 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas.
[402] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 4/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (997 mg (rendimento: 20%)) como um óleo incolor. (5d) 4-(1-{trans-4-[5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi} metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-1,2,3- triazol-4-il)-4-fluorpiperidina
[403] terc-Butil 4-etinil-4-fluorpiperidina-1- carboxilato (Número de Registro CAS: 191327-86-3, WO
1997018202) (1,0 g, 4,4 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Para isso, ácido trifluoracético (3 ml, 39 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas.
[404] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml). Para isso, o composto do Exemplo 5 (5c)): 3-(trans-4- azidociclohexil)-5-({[terc-butil (difenil)silil]óxi}metil)- 4-metil-4H-1,2,4-triazol (818 mg, 1,72 mmol) e trietilamina (0,549 ml, 3,96 mmol) no Exemplo 5 (5c) foram adicionados, e depois uma solução de tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil]amina (91 mg, 0,17 mmol) e tetrakis (acetonitrila) hexafluorfosfato de cobre (I) (64 mg, 0,17 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano (1 ml) e água (0,2 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 3 horas.
[405] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1- 1/9 (V/V)] para obter o composto do título (297 mg (rendimento: 29%)) como um sólido amarelo claro. (5e) 4-(1-{trans-4-[5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi} metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-1,2,3- triazol-4-il)-4-flúor-1-metilpiperidina
[406] O composto do Exemplo 5 (5d): 4-(1-{trans-4-[5- ({[terc-butil (difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4- fluorpiperidina (297 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,18 ml, 2,5 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (314 mg, 1,48 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 4 horas.
[407] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila/metanol = 1/0- 4/1 (V/V)] para obter o composto do título (300 mg (rendimento: 98%)) como um óleo incolor. (5f) (5-{trans-4-[4-(4-Flúor-1-metilpiperidin-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]ciclohexil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)metanol
[408] O composto do Exemplo 5 (5e): 4-(1-{trans-4-[5- ({[terc-butil (difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-flúor-1- metilpiperidina (340 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 ml). Para isso, fluoreto de tetrabutilamônio (202 mg, 0,662 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 2,5 horas.
[409] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/metanol = 1/0-4/1 (V/V)] para obter o composto do título (197 mg (rendimento: 66%)) como uma substância oleosa amarelo-clara. (5g) 4-{1-[trans-4-(5-{[4-Cloro-3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}-4-flúor-1-metilpiperidina
[410] O composto do Exemplo 5 (5f): (5-{trans-4-[4-(4-
flúor-1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-3- il]ciclohexil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml). Para isso, 2-cloro-5-hidroxibenzo-trifluoreto (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: F0754) (780 mg, 5,7 mmol) e cianometileno tributilfosforano (109 mg, 0,56 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C por 10 horas. À mistura de reação, cianometileno tributilfosforano (109 mg, 0,56 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C por 6 horas. À mistura de reação, N,N- dimetilformamida (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 100°C por 20 horas.
[411] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (10 mg (rendimento: 10%)) como um sólido amarelo claro. (Exemplo 6) 4-{4-[(1R)-1-(Azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[trans-4-(4- metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol (6a) Metil 4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]benzoato
[412] (R)-Metil 4-(1-aminoetil)benzoato (Número de Registro CAS: (912342-10-0, WO 2011106632) (1,5 g, 8,4 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (40 ml). Para isso, diisopropiletilamina (3,6 ml, 21 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (0,15 g, 0,42 mmol) e 1,3-dibromopropano (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo:
D0202) (0,85 ml, 8,4 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100°C por 9 horas.
[413] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação, e a mistura de reação obtida foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1-1/0 (V/V)] para obter o composto do título (1,65 g (rendimento: 90%)) como uma substância oleosa amarela. (6b) {4-[(1R)-1-(Azetidin-1-il)etil]fenil}metanol
[414] O composto do Exemplo 6 (6a): metil 4-[(1R)-1- (azetidin-1-il)etil]benzoato (1,35 g, 6,16 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 ml). Para isso, uma solução de hidreto de lítio alumínio-tetrahidrofurano (2,5 M, 2,5 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[415] À mistura de reação, água (0,25 ml), uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (0,25 ml) e água (0,75 ml) foram adicionados seqüencialmente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos.
[416] A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e filtrada com celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,06 g (rendimento: 90%)) como uma substância oleosa amarela. (6c) 1-[(1R)-1-(4-Etinilfenil)etil]azetidina
[417] O composto do Exemplo 6 (6b): {4-[(1R)-1- (azetidin-1-il)etil]fenil}metanol (1,06 g, 5,54 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (25 ml) e dióxido de manganês (IV) (723 mg, 8,31 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. À mistura de reação, dióxido de manganês (IV) (723 mg, 8,31 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C por 9 horas.
[418] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada com celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em metanol (25 ml). Para isso, carbonato de potássio (1,06 g, 11,1 mmol) e dimetil(1- diazo-2-oxopropil)fosfonato (0,83 ml, 5,54 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[419] A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1-1/1 (V/V)] para obter o composto do título (740 mg (rendimento: 72%)) como uma substância oleosa amarelo-clara. (6d) 4-{4-[(1R)-1-(Azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[trans-4-(4- metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol
[420] O composto do Exemplo 3 (3e): 3-(trans-4- azidociclohexil)-4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-
4H-1,2,4-triazol (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (3 ml). Para isso, o composto do Exemplo 6 (6c): 1-[(1R)-1-(4-etinilfenil)etil]azetidina (31 mg, 0,17 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,074 ml, 0,42 mmol) e iodeto de cobre (I) (32 mg, 0,17 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas.
[421] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1- 1/4 (V/V)] para obter o composto do título (66 mg (rendimento: 87%)) como um sólido branco. (Exemplo 7) 4-{4-[(1R)-1-(Azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[4-(4-metil- 5-{(1S)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1H-1,2,3-triazol (7a) terc-Butil [4-(metilcarbamoil)biciclo[2.2.2]oct-1- il]carbamato
[422] Ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino] biciclo [2.2.2]octano-1-carboxílico (Número de Registro CAS: (863304-76-1, WO 2009152133) (2,00 g, 7,43 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Para isso, cloridrato de metilamina (462 mg, 6,84 mmol), trietilamina (3,09 ml, 22,3 mmol) e O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio hexafluorfosfato (3,39 g, 8,92 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 30°C por 15 horas.
[423] A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água, e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 1/100-1/50 (V/V)] para obter o composto do título (1,9 g (rendimento: 91%)) como um sólido branco. (7b) terc-Butil[4-(metilcarbamotioil)biciclo[2.2.2]oct-1- il]carbamato
[424] O composto do Exemplo 7(7a): terc-Butil [4- (metilcarbamoil)biciclo[2.2.2]oct-1-il]carbamato (1,9 g, 6,73 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 ml). Para isso, reagente de Lawesson (2,86 g, 7,07 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C por 12 horas.
[425] A mistura de reação foi diluída com água, e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/10-1/1 (V/V)] para obter o composto do título (1,4 g (rendimento: 70%)) como um sólido branco. (7c) Metil(2S)-2-[3-(propan-2-il)fenóxi]propanoato
[426] 3-Isopropilfenol (20 g, 147 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (200 ml). Para isso, metil (2R)-2- hidroxipropanoato (Número de Registro CAS: 17392-83-5, Journal of Organic Chemistry (1987), 52 (22), 4.978-84) (15,3 g, 147 mmol), trifenilfosfino (42,4 g, 162 mmol) e azodicarboxilato de dietila (28,1 g, 162 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 50°C por 15 horas.
[427] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/500-1/100 (V/V)] para obter o composto do título (22 g (rendimento: 67%)) como um sólido branco. (7d) (2S)-2-[3-(Propan-2-il)fenóxi]propanohidrazida
[428] O composto do Exemplo 7(7c): metil (2S)-2-[3- (propan-2-il)fenóxi]propanoato (22 g, 99 mmol) foi dissolvido em etanol (220 ml). Para isso, monoidrato de hidrazina (19,8 g, 396 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C por 13 horas.
[429] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (16,9 g (rendimento: 77%)) como uma substância oleosa incolor. (7e) 4-{4-[(1R)-1-(Azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[4-(4-metil- 5-{(1S)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1H-1,2,3-triazol
[430] O composto do Exemplo 7(7b): terc-butil [4- (metilcarbamotioil)biciclo[2.2.2]octa-1-il]carbamato (900 mg, 3,02 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml). Para isso, iodeto de metila (3,38 ml, 54,4 mmol) e carbonato de potássio (1,25 g, 9,06 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80°C por 15 horas.
[431] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em terc-butanol (20 ml). Para isso, o composto do Exemplo 7(7d): (2S)-2-[3-(propan- 2-il)fenóxi]propano hidrazida (1,07 g, 4,80 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 120°C por 60 horas.
[432] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 1/100-1/40 (V/V)] para obter terc-butil [4-(4-metil-5-{(1S)- 1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)biciclo[2.2.2]octa-1-il]carbamato como uma substância oleosa amarela.
[433] O terc-butil[4-(4-metil-5-{(1S)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)biciclo[2.2.2]octa-1- il]carbamato obtido (800 mg, 1,71 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N- acetato de etila (2,14 ml, 8,56 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 30°C por 1 hora.
[434] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Para isso, trietilamina (1,37 ml, 9,88 mmol) e hexafluorfosfato de 2- azido-1,3-dimetilimidazolínio (676 mg, 2,37 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50°C por 12 horas.
[435] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. De 800 mg do resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, 400 mg do resíduo foram dissolvidos em tetrahidrofurano (5 ml). Para isso, iodeto de cobre (I) (192 mg, 1,01 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,5 mmol) e o composto do Exemplo 6 (6c): 1-[(1R)-1-(4- etinilfenil)etil]azetidina (187 mg, 1,01 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 30°C por 12 horas.
[436] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 1/50-1/10 (V/V)] para obter o composto do título (200 mg (rendimento: 24%)) como um sólido amarelo. (Exemplo 8) (3R,6S)-N,N-Dimetil-6-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1- [3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3- amina (8a) terc-Butil [(3R,6S)-6-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1- [3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3- il]carbamato
[437] O composto do Exemplo 4 (4d): 3-(trans-4- azidociclohexil)-4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi] etil}-4H-1,2,4-triazol (210 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml) e água (1 ml). Para isso, terc-
Butil [(3R,6S)-6-etiniltetrahidro-2H-piran-3-il]carbamato (Número de Registro CAS: 881657-41-6, WO 2006032466) (141 mg, 0,62 mmol), ascorbato de sódio (45,5 mg, 0,23 mmol) e pentahidrato de sulfato de cobre (II) (28 mg, 0,11 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
[438] À mistura de reação, metanol foi adicionado, e o sólido precipitado foi dissolvido e acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e depois com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/2-0/1 (V/V), metanol/acetato de etila = 1/3 (V/V)] para obter o composto do título (252 mg (rendimento: 74%)) como um sólido branco. (8b) (3R,6S)-N,N-Dimetil-6-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1- [3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3- amina
[439] O composto do Exemplo 8(8a): terc-butil [(3R,6S)- 6-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3-il]carbamato (249 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em metanol (4 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-1,4-dioxano (8 ml, 32 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[440] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/1 (V/V)]. Ao produto bruto obtido, acetonitrila foi adicionada, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter (3R,6S)-6-{1-[trans- 4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4- triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}tetrahidro- 2H-piran-3-amina (179 mg) como um sólido branco.
[441] A (3R,6S)-6-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3- (propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3- amina obtida (83 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em diclorometano (8 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,28 ml, 3,7 mmol), ácido acético (0,06 ml, 3,7 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (760 mg, 3,6 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas.
[442] À mistura de reação, metanol, diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/2-1/0, metanol/acetato de etila = 15/85 (V/V)]. Ao produto bruto obtido, acetonitrila foi adicionada, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (93 mg (rendimento: 46%)) como um sólido branco. (Exemplo 9) N,N-Dimetil-1-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-
(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2- oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina (9a) terc-Butil (1-etinil-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-4- il)carbamato
[443] terc-Butil (1-formil-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-4- il)carbamato (PharmaBlock, Inc., Número de Catálogo: PBJL0125) (500 mg, 1,96 mmol) foi dissolvido em metanol (7,8 ml). Para isso, carbonato de potássio (541 mg, 3,92 mmol) e dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (0,35 ml, 2,35 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[444] A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água, e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, água foi adicionada, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (474 mg (rendimento: 96%)) como um sólido branco. (9b) terc-Butil N-[trans-4-[4-metil-5-[[3-(trifluormetil) fenóxi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil]carbamato
[445] O composto do Exemplo 3 (3b): metil trans-4-(terc- butoxicarbonilamino)-N-metil-ciclohexano carboxiimidotioato (200 mg, 0,70 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml). Para isso, o composto do Exemplo 1 (1a): 2-[3- (trifluormetil)fenóxi]acetohidrazida (164 mg, 0,70 mmol) do Exemplo 1 (1a) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110°C por 8 horas.
[446] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1-0/1, acetato de etila/metanol = 7/3 (V/V)] para obter o composto do título (216 mg (rendimento: 68%)) como um sólido branco. (9c) trans-4-[4-Metil-5-[[3-(trifluormetil)fenóxi]metil]- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexanamina
[447] O composto do Exemplo 9 (9b): terc-butil N-[trans- 4-[4-metil-5-[[3-(trifluormetil)fenóxi]metil]-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil]carbamato (216 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Para isso, ácido trifluoracético (3 ml, 39 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 27 horas.
[448] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em metanol (5 ml) e dessalinizado com Amberlyst A-26 (OH) (Sigma-Aldrich, Número de Catálogo: 542571). O eluato foi filtrado e depois concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (160 mg (rendimento: 95%)) como uma substância oleosa incolor. (9d) 3-(trans-4-Azidociclohexil)-4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[449] O composto do Exemplo 9 (9c): trans-4-[4-metil-5-
[[3-(trifluormetil)fenóxi]metil]-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexanoamina (300 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8 ml). Para isso, trietilamina (0,59 ml, 4,2 mmol) e hexafluorfosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolínio (0,29 g, 1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 30°C por 1 hora.
[450] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila isoladamente] para obter o composto do título (283 mg (rendimento: 88%)) como um sólido branco. (9e) terc-Butil (1-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluor metil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-2-oxabiciclo[2.2.2]oct-4-il)carbamato
[451] O composto do Exemplo 9 (9d): 3-(trans-4- azidociclohexil)-4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol (500 mg, 1,31 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (7 ml). Para isso, o composto do Exemplo 9 (9a): terc-butil (1-etinil-2-oxabiciclo [2.2.2]octa-4-il) carbamato (363 mg, 1,45 mmol) foi adicionado, e depois uma solução de tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amina (140 mg, 0,26 mmol) e tetrakis(acetonitrila)- hexafluorfosfato de cobre (I) (98 mg, 0,26 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) e água (0,2 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas, e depois ficou em repouso por 12 horas.
[452] À mistura de reação, metanol e diclorometano foram adicionados, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (756 mg (rendimento: 91%)) como um sólido branco. (9f) N,N-Dimetil-1-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluor metil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina
[453] O composto do Exemplo 9 (9e): terc-butil (1-{1- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2- oxabiciclo [2.2.2]octa-4-il)carbamato (750 mg, 1,19 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Para isso, ácido trifluoracético (0,91 ml, 11,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[454] Após a mistura ter sido concentrada sob pressão reduzida e concentrada de forma azeotrópica com tolueno, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e metanol (2 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,55 ml, 7,4 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação, triacetoxiborohidreto de sódio (2,1 g, 9,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e ficou em repouso por 12 horas.
[455] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1-1/9 (V/V)]. Ao resíduo obtido, acetato de etila e hexano foram adicionados, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (320 mg (rendimento: 46%)) como um sólido branco. (Exemplo 10) 4-[4-(Azetidin-1-ilmetil)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol (10a) Metil 4-(azetidin-1-ilcarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1- carboxilato
[456] Ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1- carboxílico (Número de Registro CAS: 18720-35-9, WO 2001034610) (3 g, 14,1 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (50 ml). Para isso, cloridrato de azetidina (1,22 g, 13,0 mmol), trietilamina (5,88 ml, 42,4 mmol) e O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorfosfato (6,45 g, 17,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 30°C por 15 horas.
[457] A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (2,3 g (rendimento: 65%)) como um sólido branco. (10b)
Azetidin-1-il[4-(hidroximetil)biciclo[2.2.2]oct-1- il]metanona
[458] Hidreto de lítio alumínio (453 mg, 11,9 mmol) foi adicionado a tetrahidrofurano (30 ml). Para isso, uma solução do composto do Exemplo 10(10a): metil 4-(azetidin-1- ilcarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato (1 g, 3,98 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 30°C por 30 minutos.
[459] À mistura de reação, água (1 ml), solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (1 ml) e água (1 ml) foram adicionados seqüencialmente. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (820 mg (rendimento: 99%)) como uma substância oleosa amarelo-clara. (10c) 4-(Azetidin-1-ilcarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbaldeído
[460] Dimetilsulfóxido (269 mg, 3,44 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Para isso, uma solução de cloreto de oxalila (546 mg, 4,31 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada gota-a-gota a -78°C, e a mistura foi agitada por 5 minutos. À mistura de reação, uma solução do Exemplo 10(10b): azetidin-1-il [4-(hidroximetil)biciclo [2.2.2]oct-1-il]metanona (600 mg, 2,87 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada gota-a-gota e a mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos. À mistura de reação, trietilamina (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos, e gradualmente aquecida até a temperatura ambiente, e depois agitada por 10 minutos.
[461] A mistura de reação foi diluída com diclorometano.
Para isso, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (550 mg (rendimento: 71%)) como uma substância oleosa amarelo-clara. (10d) Azetidin-1-il(4-etinilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)metanona
[462] O composto do Exemplo 10(10c): 4-(azetidin-1- ilcarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldeído (550 mg, 2,65 mmol) foi dissolvido em metanol (15 ml). Para isso, carbonato de potássio (1,10 g, 7,95 mmol) e dimetil(1-diazo-2- oxopropil)fosfonato (763 mg, 3,98 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora.
[463] À mistura de reação, água (20 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 1/5 (V/V)] para obter o composto do título (280 mg (rendimento: 52%)) como um sólido branco. (10e) 4-[4-(Azetidin-1-ilmetil)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol
[464] O composto do Exemplo 10(10d): azetidin-1-il(4- etinilbiciclo[2.2.2]oct-1-il]metanona (260 mg, 1,28 mmol) e Exemplo 9 (9d): 3-(trans-4-azidociclohexil)-4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (486 mg, 1,28 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (5 ml) e água (5 ml). Para isso, ascorbato de sódio (51 mg, 0,26 mmol) e pentahidrato de sulfato de cobre (II) (32 mg, 0,13 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C por 15 horas.
[465] À mistura de reação, água (30 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 1/15 (V/V)] para obter o composto do título (321 mg (rendimento: 44%)) como um sólido branco. (Exemplo 11) N,N-Dimetil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}biciclo[2.2.2]octan-1- amina
[466] 4-Etinil-N,N-dimetilbiciclo[2.2.2]octano-1-amina (Número de Registro CAS: 96454-76-1, J. Org. Chem. 1985, 50,
2.551-2.557) (100 mg, 0,56 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (5 ml) e água (5 ml). Para isso, o composto do Exemplo 9 (9d): 3-(trans-4-azidociclohexil)-4-metil-5- {[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (215 mg, 0,56 mmol), ascorbato de sódio (11 mg, 0,56 mmol) e pentahidrato de sulfato de cobre (II) (18 mg, 0,11 mmol) foram adicionados, e a mistura foi adicionalmente agitada a 60°C por 3 horas.
[467] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1-1/1 (V/V), amônia aquosa 0,1%] para obter o composto do título (96 mg (rendimento: 30%)) como um sólido amarelo. (Exemplo 12) N,N-Dimetil-3-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}biciclo[1.1.1]pentan- 1-amina
[468] terc-Butil (3-etinilbiciclo[1.1.1]pent-1- il)carbamato (Número de Registro CAS: 1638761-54-2, WO 2015141616) (150 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em terc- butanol (4 ml) e água (4 ml). Para isso, o composto do Exemplo 9 (9d): 3-(trans-4-azidociclohexil)-4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (303 mg, 0,8 mmol), ascorbato de sódio (29 mg, 0,15 mmol) e pentahidrato de sulfato de cobre (II) (18 mg, 0,07 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C por 24 horas.
[469] A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de camada delgada de sílica gel [solvente de desenvolvimento: metanol/diclorometano = 1/1 (V/V)] para obter terc-butil (3-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}biciclo[1.1.1]pent-1- il)carbamato (220 mg) como um sólido branco.
[470] O terc-butil (3-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-
il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}biciclo[1.1.1]pent-1- il)carbamato obtido (220 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-acetato de etila (2 ml, 8 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas.
[471] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi dissolvido em metanol (8 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,32 ml, 1,2 mmol), ácido acético (0,011 ml, 0,19 mmol) e cianoborohidreto de sódio (95,9 mg, 1,53 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2,5 horas.
[472] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/50-1/10 (V/V)] para obter o composto do título (157 mg (rendimento: 80%)) como um sólido branco. (Exemplo 13) 4-Flúor-1-metil-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-metil-5-{[3- (propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina (13a) terc-Butil N-[(3R,6S)-6-(metilcarbamotioil) tetrahidropirano-3-il]carbamato
[473] terc-Butil N-[(3R,6S)-6-(metilcarbamoil)
tetrahidropirano-3-il]carbamato (Número de Registro CAS: 1398570-72-3, WO 2012121361) (914 mg, 3,5 mmol) foi adicionado a tetrahidrofurano (20 ml). Para isso, reagente de Lawesson (1,6 g, 3,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 15 horas.
[474] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (580 mg (rendimento: 59%)) como um sólido branco. (13b) terc-Butil N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-isopropilfenoxi)metil]- 4-metil-1,2,4-triazol-3-il]tetrahidropirano-3-il]carbamato
[475] O composto do Exemplo 13 (13a): terc-butil N- [(3R,6S)-6-(metilcarbamotioil)tetrahidropirano-3- il]carbamato (580 mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 ml). Para isso, carbonato de potássio (351 mg, 2,5 mmol) e iodeto de metila (600 mg, 4,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 23 horas sob refluxo com aquecimento.
[476] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml) e a solução de 2-(3- isopropilfenoxi)acetohidrazida (441 mg, 2,1 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 110°C por 30 minutos.
[477] Após resfriamento, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição:
metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (499 mg (rendimento: 63%)) como uma substância oleosa incolor. (13c) (3R,6S)-6-[5-[(3-Isopropilfenoxi)metil]-4-metil-1,2,4- triazol-3-il]tetrahidropirano-3-amina
[478] O composto do Exemplo 13 (13b): terc-Butil N- [(3R,6S)-6-[5-[(3-isopropilfenoxi)metil]-4-metil-1,2,4- triazol-3-il]tetrahidropirano-3-il]carbamato (499 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Para isso, ácido trifluoracético (5 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[479] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1- 4/6 (V/V)] para obter o composto do título (377 mg (rendimento: 98%)) como um óleo incolor. (13d) 3-[(2S,5R)-5-Azidotetrahidro-2H-piran-2-il]-4-metil-5- {[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[480] O composto do Exemplo 13 (13c): (3R, 6S)-6-[5-[(3- isopropilfenoxi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3- il]tetrahidropirano-3-amina (300 mg, 0,91 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (50 ml). Para isso, trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmol) e hexafluorfosfato de 2-azido-1,3- dimetilimidazolínio (0,31 g, 1,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas.
[481] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (295 mg (rendimento: 91%)) como um óleo incolor. (13e) terc-Butil 4-flúor-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-metil-5-{[3- (propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina-1-carboxilato
[482] O composto do Exemplo 13 (13d): 3-[(2S,5R)-5- azidotetrahidro-2H-piran-2-il]-4-metil-5-{[3-propan-2- il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (200 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (7 ml). Para isso, terc-butil 4-etinil-4-fluorpiperidina-1-carboxilato (Número de Registro CAS: 191327-86-3, WO 1997018202) (140 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, a seguir uma solução de tris[(1-benzil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)metil]amina (59,6 mg, 0,11 mmol) e tetrakis (acetonitrila) hexafluorfosfato de cobre (I) (41,8 mg, 0,11 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) e água (0,2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 2 horas, e ficou em repouso por 12 horas.
[483] À mistura de reação, metanol, diclorometano e ácido clorídrico 1 N foram adicionados, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (565 mg (rendimento: 100%)) como um sólido branco. (13f) 4-Flúor-1-metil-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-metil-5-{[3- (propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina
[484] O composto do Exemplo 13 (13e): terc-butil 4- flúor-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-metil-5-{[3-(propan-2- il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)tetrahidro-2H-piran- 3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato (400 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,4 ml). Para isso, ácido trifluoracético (0,42 ml, 5,48 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[485] Após o resultante ter sido concentrado sob pressão reduzida e concentrado de forma azeotrópica com tolueno, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e metanol (2 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,2 ml, 2,7 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação, triacetoxiborohidreto de sódio (698 mg, 3,29 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[486] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH
[solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (15 mg (rendimento: 5,5%)) como um sólido branco. (Exemplo 14) 3-{trans-4-[4-(4-Flúor-1-metilpiperidin-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]ciclohexil}-8-[3-(propan-2-il)benzil]- 5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazina (14a) 4-(4-Metoxibenzil)-2-[3-(propan-2-il)benzil]morfolin- 3-ona
[487] 4-(4-Metoxibenzil)morfolin-3-ona (Número de Registro CAS: 570398-19-5, WO 2003061652) (6 g, 27,1 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (100 ml). Para isso, uma solução de lítio diisopropilamina-tetrahidrofurano (2 M, 17,6 ml) foi adicionada gota-a-gota a -78°C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Para isso, 1-(bromometil)-3- isopropilbenzeno (Número de Registro CAS: 75369-42-5, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 642-645) (7,51 g, 35,3 mmol) foi então adicionado, e a mistura foi agitada a 25°C por 2,5 horas.
[488] À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (5 g (rendimento: 52%)) como um sólido amarelo. (14b) 2-[3-(Propan-2-il)benzil]morfolin-3-ona
[489] Ao composto do Exemplo 14 (14a) 4-(4-
metoxibenzil)-2-[3-(propan-2-il)benzil]morfolin-3-ona (5 g, 14,1 mmol), ácido trifluoracético (100 ml, 1,31 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 120°C por 36 horas.
[490] Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/10-1/1 (V/V)] para obter o composto do título (3 g (rendimento: 91%)) como um óleo incolor. (14c) 2-[3-(Propan-2-il)benzil]morfolino-3-tiona
[491] O composto do Exemplo 14 (14b): 2-[3-(propan-2- il)benzil]morfolin-3-ona (3 g, 12,9 mmol) foi dissolvido em tolueno (30 ml). Para isso, reagente de Lawesson (3,12 g, 7,72 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C por 12 horas.
[492] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/10-1/5 (V/V)] para obter o composto do título (1,7 g (rendimento: 53%)) como um sólido branco. (14d) Metil trans-4-azidociclohexanocarboxilato
[493] Cloridrato de metil trans 4-aminociclohexano carboxilato (Número de Registro CAS: 61367-07-5, WO
2003082847) (8 g, 41 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 ml). Para isso, trietilamina (28,6 ml, 207 mmol) e hexafluorfosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolínio (13 g, 45,4 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50°C por 12 horas.
[494] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/10-1/5 (V/V)]] para obter o composto do título (5 g (rendimento: 66%)) como um sólido branco. (14e) terc-Butil 4-hidróxi-4-{1-[trans-4-(metoxicarbonil) ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato
[495] terc-Butil 4-etinil-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (Número de Registro CAS: 275387-83-2, WO 2000035908) (7,38 g, 32,8 mmol) foi dissolvido em terc- butanol (60 ml) e água (60 ml). O composto do Exemplo 14 (14d) metil trans-4-azidociclohexano carboxilato (5 g, 27,3 mmol), ascorbato de sódio (541 mg, 2,73 mmol) e pentahidrato de sulfato de cobre (II) (341 mg, 1,36 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[496] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/10-1/3 (V/V)]] para obter o composto do título (10 g (rendimento: 90%)) como um sólido amarelo. (14f) terc-Butil 4-flúor-4-{1-[trans-4-(metoxicarbonil) ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato
[497] O composto do Exemplo 14 (14e): terc-butil 4- hidróxi-4-{1-[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato (10 g, 24,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (80 ml). Para isso, trifluoreto de (dietilamino)enxofre (3,23 ml, 24,5 mmol) foi adicionado a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora, e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas.
[498] À mistura de reação, água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a saturado solução aquosa de carbonato de potássio e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/5-1/1 (V/V)]] para obter o composto do título (7 g (rendimento: 70%)) como um sólido amarelo. (14g) terc-Butil 4-flúor-4-{1-[trans-4-(hidrazinilcarbonil) ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato
[499] O composto do Exemplo 14 (14f): terc-butil 4- flúor-4-{1-[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}piperidina-1-carboxilato (3 g, 7,31 mmol) foi dissolvido em etanol (20 ml). Para isso, monoidrato de hidrazina (1,81 ml, 36,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C por 12 horas.
[500] O solvente em grande parte foi removido por destilação da mistura de reação sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (2,8 g (rendimento: 93%)) como um sólido branco. (14h) 3-{trans-4-[4-(4-Flúor-1-metilpiperidin-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]ciclohexil}-8-[3-(propan-2-il)benzil]- 5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazina
[501] O composto do Exemplo 14 (14c): 2-[3-(propan-2- il)benzil]morfolino-3-tiona (800 mg, 3,2 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml). Para isso, iodeto de metila (1 ml, 16 mmol) e carbonato de potássio (0,67 g, 4,8 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas.
[502] De 800 mg do produto bruto obtidos por remoção de materiais insolúveis por filtração e concentração do líquido-mãe, 400 mg do produto bruto foram dissolvidos em álcool isopropílico (10 ml) e o composto do Exemplo 14 (14g): terc-butil 4-flúor-4-{1-[trans-4- (hidrazinilcarbonil)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina-1-carboxilato (400 mg, 0,97 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C por 2 horas.
[503] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição:
metanol/diclorometano = 1/100-1/50 (V/V)] para obter terc- butil 4-flúor-4-[1-(trans-4-{8-[3-(propan-2-il)benzil]-5,6- diidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3- il}ciclohexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]piperidina-1- carboxilato (350 mg) como um sólido amarelo.
[504] O terc-butil 4-flúor-4-[1-(trans-4-{8-[3-(propan- 2-il)benzil]-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4- c][1,4]oxazin-3-il}ciclohexil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]piperidina-1-carboxilato obtido (300 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-metanol (1,2 ml, 4,8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[505] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi dissolvido em metanol (10 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,12 ml, 1,7 mmol), trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol), ácido acético (0,09 ml, 1,5 mmol) e cianoborohidreto de sódio (74 mg, 1,2 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[506] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (116 mg (rendimento: 22%)) como um sólido branco. (Exemplo 15) 3-{trans-4-[4-(4-Flúor-1-metilpiperidin-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]ciclohexil}-8-[3-(trifluormetil)fenóxi]- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (15a) 3-[3-(Trifluormetil)fenóxi]piperidin-2-ona
[507] 3-(Trifluormetil)fenol (Número de Registro CAS:
98-17-9, WO 2000053611) (640 mg, 3,95 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 ml). Para isso, 3-hidroxipiperidin- 2-ona (Número de Registro CAS: 19365-08-3, Journal of Organic Chemistry (1994), 59 (17), 5.084-7) (500 mg, 4,34 mmol), trifenilfosfino (1,14 g, 4,34 mmol) e azodicarboxilato de dietila (756 mg, 4,34 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[508] Água foi adicionada à mistura de reação, e ela foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/1-1/2 (V/V)] para obter o composto do título (0,72 g (rendimento: 70%)) como uma substância oleosa incolor. (15b) 3-[3-(Trifluormetil)fenóxi]piperidina-2-tiona
[509] O composto do Exemplo 15 (15a): 3-[3- (trifluormetil)fenóxi]piperidin-2-ona (700 mg, 2,7 mmol) foi dissolvido em tolueno (20 ml). Para isso, reagente de Lawesson (1,1 g, 2,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 110°C por 2 horas.
[510] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/10-1/2 (V/V)]] para obter o composto do título
(400 mg (rendimento: 54%)) como um sólido branco. (15c) terc-Butil 4-flúor-4-[1-(trans-4-{8-[3-(trifluormetil) fenóxi]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-3- il}ciclohexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]piperidina-1- carboxilato
[511] O composto do Exemplo 15 (15b): 3-[3- (trifluormetil)fenóxi]piperidina-2-tiona (200 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 ml). Para isso, iodeto de metila (0,45 ml, 7,27 mmol) e carbonato de potássio (0,30 g, 2,2 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 66°C por 2 horas.
[512] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi adicionado a uma solução do composto do Exemplo 14 (14g): terc-butil 4-flúor-4-{1-[trans-4- (hidrazinilcarbonil) ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (0,51 ml, 3,7 mmol) em álcool isopropílico (5 ml), e a mistura foi agitada a 120°C por 12 horas.
[513] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/ diclorometano = 1/100- 1/60 (V/V)] para obter o composto do título (380 mg (rendimento: 49%)) como um sólido branco. (15d) 3-{trans-4-[4-(4-Flúor-1-metilpiperidin-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]ciclohexil}-8-[3-(trifluormetil)fenóxi]- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
[514] O composto do Exemplo 15 (15c): terc-butil 4- flúor-4-[1-(trans-4-{8-[3-(trifluormetil)fenóxi]-5,6,7,8-
tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}ciclohexil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il]piperidina-1-carboxilato (380 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-acetato de etila (0,75 ml, 3 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15°C por 10 horas.
[515] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi dissolvido em metanol (5 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (0,08 ml, 1,1 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) e ácido acético (0,06 ml, 1,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 15°C por 30 minutos. À mistura de reação, cianoborohidreto de sódio (88 mg, 1,4 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15°C por 2,5 horas.
[516] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho [solvente de desenvolvimento: acetato de etila] para obter o composto do título (58 mg (rendimento: 15%)) como um sólido amarelo. (Exemplo 16) 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-pirazol-4- il}piperidina (16a) 4-Iodo-N-metilbenzenocarbotioamida
[517] 4-Iodo-N-metilbenzenamida (Número de Registro CAS: 89976-43-2, WO 2009016253) (21,3 g, 81,4 mmol) e reagente de Lawesson (34,6 g, 85,5 mmol) foram dissolvidos em tolueno
(400 ml) e a mistura foi agitada a 130°C por 4 horas.
[518] A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: diclorometano isoladamente]. O produto bruto obtido foi lavado por adição de hexano para obter o composto do título (21,8 g (rendimento: 97%)) como um sólido amarelo claro. (16b) 3-(4-Iodofenil)-4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol
[519] O composto do Exemplo 16 (16a): 4-iodo-N- metilbenzenocarbotioamida (21,8 g, 78,7 mmol) foi dissolvido em acetona (450 ml). Para isso, iodeto de metila (24,5 ml, 393 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 66,5 horas.
[520] Após o resultante ter sido concentrado sob pressão reduzida e concentrado de forma azeotrópica com tolueno, acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e solução salina saturada, e a mistura foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em etanol (500 ml) e 2-[3-(trifluormetil)fenóxi] acetohidrazida (12,3 g, 52,4 mmol) do Exemplo 1 (1a) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 110°C por 21 horas.
[521] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, éter diisopropílico foi adicionado ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (23 g (rendimento: 95%)) como um sólido branco. (16c) 3-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[522] O composto do Exemplo 16 (16b): 3-(4-iodofenil)- 4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (1,04 g, 2,26 mmol), 4-bromo-1H-pirazol (Número de Registro CAS: 2075-45-8, WO 2003016275) (434 mg, 2,95 mmol) e fosfato de potássio (1,44 g, 6,78 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (12 ml). Para isso, iodeto de cobre (I) (110 mg, 0,58 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 160°C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e irradiação de microondas.
[523] À mistura de reação, amônia aquosa concentrada e água foram adicionadas, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1-0/1, tetrahidrofurano/acetato de etila = 2/3 (V/V)] para obter o composto do título (529 mg (rendimento: 49%)) como um sólido amarelo claro. (16d) 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}- 1,2,3,6-tetrahidropiridina
[524] O composto do Exemplo 16 (16c): 3-[4-(4-bromo-1H- pirazol-1-il)fenil]-4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]
metil}-4H-1,2,4-triazol (519 mg, 1,11 mmol), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-1,2,3,6- tetrahidropiridina (Número de Registro CAS: 1462950-11-2, US 20130261106) (574 mg, 2,21 mmol) e dicloreto de [1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno]paládio (II) (72 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml). Para isso, uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 N (2,21 ml, 4,42 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 100°C por 17 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
[525] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e depois a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de polietilenimina (PEI) [solvente de eluição: tetrahidrofurano/acetato de etila = 1/1 (V/V)]. O produto bruto obtido foi lavado por adição de álcool isopropílico. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de diamina (DNH) [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3-0/1), tetrahidrofurano/acetato de etila = 1/1 (V/V)]. Ao produto bruto obtido, álcool isopropílico foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (361 mg (rendimento: 66%)) como um sólido esbranquiçado. (16e) 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]- 1H-pirazol-4-il}piperidina
[526] O composto do Exemplo 16 (16d): 1-metil-4-{1-[4-
(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,6- tetrahidropiridina (315 mg, 0,637 mmol) e catalisador de paládio sobre carbono 10% (50 mg) foram adicionados ao etanol (12 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A seguir, a temperatura foi elevada até 70°C, e a mistura foi agitada por 3 horas.
[527] O paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com etanol e concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho. Após acetonitrila ter sido removida por destilação sob pressão reduzida, carbonato de potássio foi adicionado ao resíduo resultante para ajustar o pH até cerca de 8. A seguir, cloreto de sódio foi adicionado para saturar a solução aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Ao resíduo concentrado sob pressão reduzida, hexano/álcool isopropílico (1/1 (V/V)) foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (223 mg (rendimento: 71%)) como um sólido amarelo claro. (Exemplo 17) 3-(trans-4-{4-[trans-4-(Azetidin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-1-il}ciclohexil)-4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (17a) Metil trans-4-(4-bromo-1H-pirazol-1- il)ciclohexanocarboxilato
[528] Metil cis-4-[(metilsulfonil)óxi]ciclohexano carboxilato (Número de Registro CAS: 1959557-93-7, US 20160185785) (70 g, 296 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (12 ml). Para isso, 4-bromo-1H-pirazol (Número de Registro CAS: 2075-45-8, WO 2003016275) (47,9 g, 326 mmol) e carbonato de potássio (81,9 g, 592 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por 16 horas.
[529] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/100-1/10 (V/V)]] para obter o composto do título (32 g (rendimento: 38%)) como um sólido branco. (17b) trans-4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il) ciclohexanocarbo hidrazida
[530] O composto do Exemplo 17 (17a): metil trans-4-(4- bromo-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato (8 g, 27,9 mmol) foi dissolvido em etanol (80 ml). Para isso, monoidrato de hidrazina (14,2 g, 279 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100°C por 10 horas.
[531] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (6,5 g (rendimento: 81%)) como um sólido branco. (17c) N-Metil-2-[3-(trifluormetil)fenóxi]etanotioamida
[532] N-Metil-2-[3-(trifluormetil)fenóxi]acetamida (Número de Registro CAS: 87964-42-9, JP 58134048) (300 g, 1,29 mol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,5 l). Para isso, reagente de Lawesson (313 g, 774 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 12 horas.
[533] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/25-1/15 (V/V)] para obter o composto do título (220 g (rendimento: 68%)) como um sólido branco. (17d) Metil N-metil-2-[3-(trifluormetil)fenóxi] etanimidotioato
[534] O composto do Exemplo 17 (17c): N-metil-2-[3- (trifluormetil)fenóxi]etanotioamida (210 g, 843 mmol) e carbonato de potássio (233 g, 1,69 mol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (2 l). Para isso, iodeto de metila (262 ml, 4,21 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 12 horas.
[535] A mistura de reação foi filtrada para remover materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (220 g (rendimento: 99%)) como uma substância oleosa amarela. (17e) 3-[trans-4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-4- metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[536] O composto do Exemplo 17 (17b): trans-4-(4-bromo- 1H-pirazol-1-il)ciclohexano carbohidrazida (6,5 g, 22,6 mmol) foi dissolvido em álcool isopropílico (100 ml). Para isso, o composto do Exemplo 17 (17d): metil N-metil-2-[3- (trifluormetil)fenóxi]etanamidotioato (5,96 g, 22,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100°C por 20 horas.
[537] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/20-1/1 (V/V)] para obter o composto do título (5 g (rendimento: 46%)) como um sólido branco. (17f) terc-Butil (4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluor metil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H- pirazol-4-il}ciclohex-3-en-1-il)carbamato
[538] O composto do Exemplo 17 (17e): 3-[trans-4-(4- bromo-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-4-metil-5-{[3- (trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (2,50 g, 5,16 mmol), terc-butil[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoboran-2- il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato (Número de Registro CAS: 1251732-64-5, WO 2010118207) (2,50 g, 7,74 mmol) e carbonato de césio (5,05 g, 15,5 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (50 ml). Para isso, dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (302 mg, 0,41 mmol) foi adicionado a 10°C, e a mistura foi agitada a 120°C por 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
[539] À mistura de reação, água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: tetrahidrofurano/acetato de etila = 1/1 (V/V)]. O produto bruto resultante foi lavado por adição de álcool isopropílico. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de diamina (DNH) [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1-1/100 (V/V)] para obter o composto do título (2,1 g (rendimento: 68%)) como um sólido branco. (17g) terc-Butil (trans-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)carbamato
[540] Catalisador de paládio sobre carbono 10% (500 mg) foi suspenso em etanol (100 ml). Para isso, o composto do Exemplo 17 (17f): terc-butil (4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohex-3-en-1-il)carbamato (2,1 g, 3,5 mmol) foi adicionado a 10°C, e a mistura foi agitada a 40°C por 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
[541] Após purga com nitrogênio, o paládio-carbono foi removido por filtração. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi triturado com éter de petróleo/acetato de etila (10/1 (V/V)) para obter o composto do título (960 mg (rendimento: 46%)) como um sólido branco. (17h) 3-(trans-4-{4-[trans-4-(Azetidin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-1-il}ciclohexil)-4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[542] O composto do Exemplo 17 (17g): terc-Butil (trans- 4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}- 4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil) carbamato (860 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-acetato de etila (5 ml, 20 mmol) foi adicionado a 10°C e a mistura foi agitada a 10°C por 2 horas.
[543] O resíduo concentrado sob pressão reduzida foi dissolvido em etanol (80 ml). Para isso, 1,3-dibromopropano (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: D0202) (270 mg, 1,34 mmol) e diisopropiletilamina (203 mg, 2,01 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por 12 horas.
[544] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (110 mg (rendimento: 61%)) como um sólido branco. (Exemplo 18) 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-imidazol-4- il}piperidina (18a) N,N-Dimetil-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-1H-imidazol-1-sulfonamida
[545] 4-Iodo-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (Número de Registro CAS: 135773-25-0, WO 2009023179) (234 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 ml) e água (1 ml). Para isso, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboran-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (Número de Registro CAS: 1462950-11-2, US 20130261106) (300 mg, 1,34 mmol), carbonato de potássio (270 mg, 1,95 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (60 mg, 0,09 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 130°C por 30 minutos sob irradiação de microondas.
[546] À mistura de reação, acetato de etila foi adicionado, e depois a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com água, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 3/2-1/1 (V/V)]. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-3/97, metanol/diclorometano = 1/9 (V/V)] para obter o composto do título (550 mg (rendimento: 62%)) como um sólido branco. (18b) Dicloridrato de 4-(1H-imidazol-4-il)-1-metil-1,2,3,6- tetrahidropiridina
[547] Ao composto do Exemplo 18 (18a): N,N-dimetil-4-(1- metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-imidazol-1- sulfonamida (550 mg, 2,0 mmol), ácido clorídrico concentrado (quantidade em excesso) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 95°C por 15 horas.
[548] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi lavado por adição de éter dietílico para obter o composto do título (500 mg (quantitativo)) como um sólido branco. (18c) Dicloridrato de 4-(1H-imidazol-4-il)-1-metilpiperidina
[549] O composto do Exemplo 18 (18b): cloridrato de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (500 mg, 3,0 mmol) foi dissolvido em metanol (25 ml) e água (1 ml). Para isso, um catalisador de hidróxido de paládio-
carbono 20% (50 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 4 horas.
[550] Paládio-carbono foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (460 mg (quantitativo)) como um sólido branco. (18d) 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-imidazol-4- il}piperidina
[551] O composto do Exemplo 18 (18c): cloridrato de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metilpiperidina (460 mg, 2,28 mmol) e o composto do Exemplo 16 (16b): 3-(4-iodofenil)-4-metil-5- {[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (838 mg, 1,82 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 ml). Para isso, iodeto de cobre (I) (173 mg, 0,91 mmol) e fosfato de potássio (1,9 g, 8,96 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 160°C por 2 horas sob irradiação de microondas, sob uma atmosfera de nitrogênio.
[552] À mistura de reação, acetato de etila e água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-5/95 (V/V)] para obter o composto do título (100 mg (rendimento: 9%)) como um sólido branco. (Exemplo 19) 1,5-Anidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradesoxi-2-{4- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-
1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D- eritro-hexitol (19a) Metil trans-4-(metilcarbamoil)ciclohexanocarboxilato
[553] Ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexano carboxílico (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: M2526) (25,3 g, 136 mmol) foi dissolvido em diclorometano (400 ml). Para isso, trietilamina (56,6 ml, 408 mmol), cloridrato de metilamina (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: M0138) (18,4 g, 272 mmol), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,93 g, 130 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (29,5 g, 154 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 70 horas.
[554] À mistura de reação, água e ácido clorídrico 1 N foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido precipitado foi diluído com hexano e o sólido foi coletado por filtração para obter o composto do título (25,7 g (rendimento: 95%)) como um sólido branco. (19b) Metil trans-4-(metilcarbamotioil) ciclohexano carboxilato
[555] O composto do Exemplo 19 (19a): metil trans-4- (metilcarbamoil)ciclohexanocarboxilato (19 g, 95,5 mmol) foi dissolvido em tolueno (400 ml). Para isso, reagente de Lawesson (21,3 g, 52,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C por 8 horas.
[556] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: diclorometano/acetato de etila = 9/1-1/1 (V/V)] para obter o composto do título (20,6 g (rendimento: 100%)) como um sólido branco. (19c) Metil trans-4-[(metilimino)(metilsulfanil)metil] ciclo hexanocarboxilato
[557] O composto do Exemplo 19 (19b): metil trans-4- (metilcarbamotioil)ciclohexano carboxilato (1,5 g, 5,7 mmol) foi dissolvido em acetona (400 ml). Para isso, carbonato de potássio (26,5 g, 192 mmol) e iodeto de metila (15,9 ml, 256 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 5 horas sob refluxo com aquecimento.
[558] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, diclorometano foi adicionado ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título 29,4 g (rendimento: 100%)) como um sólido branco. (19d) Metil trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexanocarboxilato
[559] O composto do Exemplo 19 (19c): metil trans-4- [(metilimino)(metilsulfanil)metil]ciclohexanocarboxilato (0,2 g, 0,7 mmol) foi dissolvido em etanol (200 ml). O composto do Exemplo 1 (1a): 2-[3-
(trifluormetil)fenóxi]acetohidrazida (10,5 g, 44,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C por 4 horas.
[560] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, diclorometano e ácido clorídrico 1 N foram adicionados ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida. A mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em acetato de etila. Para isso, hexano foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (12,3 g (rendimento: 69%)) como um sólido branco. (19e) [trans-4-(4-Metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}- 4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]metanol
[561] A uma suspensão do composto do Exemplo 19 (19d) de metil trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}- 4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexanocarboxilato (4,97 g, 12,5 mmol) em tetrahidrofurano (120 ml), uma solução de hidreto de lítio alumínio-tetrahidrofurano (2,5 M, 7,5 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos.
[562] À mistura de reação, água (0,33 ml), uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (0,34 ml) e água (1 ml) foram adicionadas seqüencialmente sob resfriamento com gelo, e a mistura foi diluída com acetato de etila e depois filtrada com celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (4,9 g (quantitativo)) como um sólido branco. (19f)
trans-4-(4-Metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}- 4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexanocarbaldeído
[563] O composto do Exemplo 19 (19e): [trans-4-(4-metil- 5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil] metanol (4,9 g, 13,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (130 ml). Para isso, periodinana de Dess- Martin (6,75 g, 15,9 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 1 hora, e depois a temperatura de reação foi elevada até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora.
[564] À solução de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1, acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 1/4 (V/V)] para obter o composto do título (4,3 g (rendimento: 88%)) como uma substância oleosa amarela. (19g) 3-(trans-4-Etinilciclohexil)-4-metil-5-{[3-(trifluor metil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[565] O composto do Exemplo 19 (19f): trans-4-(4-metil- 5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexanocarbaldeído (4,8 g, 13 mmol) foi dissolvido em metanol (100 ml). Para isso, carbonato de potássio (3,5 g, 26 mmol) e dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (3 g, 16 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[566] A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N e, a seguir, metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida. A mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/2-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (4,5 g (rendimento: 93%)) como um sólido branco. (19h) 1,5-Anidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]- 2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[567] 2,6-Anidro-1-O-[terc-butil(dimetil)silil]-3,4- didesoxi-D-treo-hexitol (Número de Registro CAS: 216098-97- 4, Journal of Organic Chemistry (1998), 63 (23), 8.133-8.144) (3,86 g, 15,7 mmol) foi dissolvido em piridina (10 ml). Para isso, cloreto de para-toluenossulfonila (3,6 g, 18,8 mmol) e uma quantidade catalítica de N,N-dimetil-4-aminopiridina foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas.
[568] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1-1/1 (V/V)] para obter 2,6-anidro-1-O-[terc- butil(dimetil)silil]-3,4-didesoxi-5-O-[(4- metilfenil)sulfonil]-D-treo-hexitol (1,5 g) foi obtido como uma substância oleosa incolor.
[569] O 2,6-anidro-1-O-[terc-butil(dimetil)silil]-3,4- didesoxi-5-O-[(4-metilfenil)sulfonil]-D-treo-hexitol obtido (4,89 g, 12,2 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (80 ml). Para isso, azida de sódio (2,49 g, 38,3 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 80°C por 1 hora. A seguir, a temperatura de reação foi elevada a 100°C, e a mistura foi agitada por 3 horas.
[570] À mistura de reação, ácido clorídrico 1 N foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/2 (V/V)] para obter o composto do título (1,5 g (rendimento: 40%)) como uma substância oleosa incolor. (19i) 1,5-Anidro-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3,4- tridesóxi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritro-hexitol
[571] O composto do Exemplo 19 (19g): 3-(trans-4- etinilciclohexil)-4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol (2 g, 5,5 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 ml) e água (5 ml). Para isso, o composto do Exemplo 19 (19h): 1,5-anidro-2-azido-6-O-[terc- butil(dimetil)silil]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol (1,8 g, 6,1 mmol), ascorbato de sódio (0,22 g, 1,1 mmol) e pentahidrato de sulfato de cobre (II) (0,14 g, 0,55 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
[572] A mistura de reação foi diluída com tetrahidrofurano e acetato de etila, e neutralizada com ácido clorídrico 1 N. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (2,6 g (rendimento: 76%)) como um sólido branco. (19j) 1,5-Anidro-2,3,4-tridesóxi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5- {[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritro-hexitol
[573] O composto do Exemplo 19 (19i): 1,5-anidro-6-O- [terc-butil (dimetil)silil]-2,3,4-tridesóxi-2-{4-[trans-4- (4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4- triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritro- hexitol (2,6 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 ml). Para isso, uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio-tetrahidrofurano (1 M, 6,3 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[574] À mistura de reação, água e diclorometano foram adicionados, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3-0/1,
metanol/acetato de etila = 25/75 (V/V)] para obter o composto do título (2,1 g (rendimento: 95%)) como um sólido branco. (19k) 1,5-Anidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradesoxi-2-{4- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D- eritro-hexitol
[575] O composto do Exemplo 19 (19j): 1,5-anidro-2,3,4- tridesóxi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-1-il}-D-eritro-hexitol (1 g, 1,9 mmol) e lutidina (0,41 g, 3,9 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (25 ml). Para isso, trifluormetanossulfônico anidrido (0,68 g, 2,4 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e, a seguir, a temperatura foi elevada até -40°C. Para isso, azetidina (1,1 g, 19 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a -40°C por 30 minutos. A mistura foi agitada por 1 hora durante aquecimento até a temperatura ambiente.
[576] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3-0/1, metanol/acetato de etila = 15/85 (V/V)] para obter o composto do título (0,61 g (rendimento: 57%)) como um sólido branco. (Exemplo 20) 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluormetil)azetidin-1- il]ciclohexil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclohexil]-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il}metóxi)-4-(trifluormetil)piridina (20a) Metil trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}
metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexanocarboxilato
[577] O composto do Exemplo 19 (19c): metil trans-4- [(metilimino) (metilsulfanil)metil]ciclohexanocarboxilato (18 g, 78,4 mmol) foi dissolvido em etanol (200 ml). Para isso, o composto do Exemplo 5 (5a): 2-{[terc- butil(difenil)silil]óxi}acetohidrazida (25,7 g, 78,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C por 16 horas.
[578] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi diluído com diclorometano. Para isso, ácido clorídrico 1 N foi adicionado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V), acetato de etila/metanol = 9/1 (V/V)] para obter o composto do título (32 g (rendimento: 83%)) como uma substância oleosa incolor. (20b) {trans-4-[5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}metanol
[579] O composto do Exemplo 20 (20a): metil trans-4-[5- ({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexanocarboxilato (24,9 g, 50,6 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (300 ml). Para isso, uma solução de hidreto de lítio alumínio-tetrahidrofurano (2,5 M, 20 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 5 minutos sob resfriamento com gelo e depois agitada em temperatura ambiente por 20 minutos.
[580] À mistura de reação, água (2 ml), uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (2 ml), e água (6 ml) foram adicionadas seqüencialmente sob resfriamento com gelo, e a mistura foi diluída com acetato de etila e depois filtrada com celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (23,4 g (rendimento: 99%)) como um sólido branco. (20c) trans-4-[5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexanocarbaldeído
[581] O composto do Exemplo 20 (20b):{trans-4-[5- ({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil}metanol (18,8 g, 40,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (250 ml). Para isso, periodinana de Dess-Martin (19 g, 44,6 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[582] À solução de reação, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (250 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada. Para isso, diclorometano e tiossulfato de sódio aquoso 10% foram adicionalmente acrescentados seqüencialmente, e a mistura foi filtrada com celite. A solução de reação foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (19,5 g (quantitativo)) como um sólido amarelo claro. (20d) 3-({[terc-Butil (difenil)silil]óxi}metil)-5-(trans-4- etinilciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[583] O composto do Exemplo 20 (20c): trans-4-[5-
({[terc-butil (difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexanocarbaldeído (5,03 g, 10,9 mmol) foi dissolvido em metanol (50 ml). Para isso, carbonato de potássio (3,01 g, 21,8 mmol) e dimetil(1-diazo-2- oxopropil)fosfonato (1,64 ml, 10,9 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[584] A mistura de reação foi diluída com diclorometano. Para isso, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1-1/1 (V/V)] para obter o composto do título (4,93 g (rendimento: 99%)) como uma substância oleosa amarelo-clara. (20e) [5-(trans-4-Etinilciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]metanol
[585] O composto do Exemplo 20 (20d): 3-({[terc-butil (difenil)silil]óxi}metil)-5-(trans-4-etinilciclohexil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol (4,93 g, 10,8 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 ml). Para isso, hidrato de fluoreto de tetrabutil amônio (3,61 g, 12,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
[586] À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e solução salina saturada e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida,
acetato de etila foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para obter o composto do título (504 mg (rendimento: 21%)) como um sólido branco. (20f) 2-{[5-(trans-4-Etinilciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]metóxi}-4-(trifluormetil)piridina
[587] A uma suspensão do composto do Exemplo 20 (20e): [5-(trans-4-etinilciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]metanol (504 mg, 2,30 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml), hidreto de sódio (63%) (105 mg, 2,76 mmol) e 2-flúor-4- (trifluormetil)piridina (455 mg, 2,76 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas.
[588] A solução de reação foi resfriada em gelo, e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e depois a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3, acetato de etila isoladamente, acetato de etila/metanol = 9/1 (V/V)] para obter o composto do título (715 mg (rendimento: 85%)) como um sólido branco. (20g) terc-Butil {trans-4-[3-(fluormetil)azetidin-1- il]ciclohexil}carbamato
[589] 2-(Fluormetil)propano-1,3-diol (Número de Registro CAS: 1036393-01-7, WO 2008078424) (6,06 g, 56,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (400 ml). Para isso,
N,N-diisopropiletilamina (97,6 ml, 561 mmol) foi adicionado. A seguir, a mistura foi resfriada até -78°C e anidrido de ácido trifluormetanossulfônico (19,8 ml, 118 mmol) foi adicionado gota-a-gota a ela, e a mistura foi agitada durante aquecimento até -20°C. Para isso, terc-butil (trans-4- aminociclohexil) carbamato (Angene Chemical Private Limited, Número de Catálogo: AGN-PC-0O51A3) (12 g, 56,1 mmol) foi adicionado a -20°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas.
[590] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em diclorometano, e depois diluído com acetato de etila. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila, e materiais insolúveis foram retirados por filtração. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3, acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 9/1 (V/V)] para obter o composto do título (8,09 g (rendimento: 50%)) como um sólido amarelo claro. (20h) Dicloridrato de trans-4-[3-(fluormetil)azetidin-1- il]ciclohexanamina
[591] O composto do Exemplo 20 (20g): terc-butil {trans- 4-[3-(fluormetil)azetidin-1-il]ciclohexil} carbamato (22,2 g, 77,5 mmol) foi dissolvido em etanol (100 ml). Para isso, ácido clorídrico 5 N (200 ml) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora.
[592] O resíduo obtido por concentração da solução de reação sob pressão reduzida foi dissolvido em etanol. Para isso, éter dietílico foi adicionado gota-a-gota, e o sólido resultante foi coletado por filtração para obter o composto do título (20 g (rendimento: 97%)) como um sólido branco. (20i) 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluormetil)azetidin-1- il]ciclohexil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclohexil]-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il}metóxi)-4-(trifluormetil)piridina
[593] Tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amina (40,9 mg, 0,0772 mmol) e tetrakis(acetonitrila) hexafluorfosfato de cobre (I) (28,8 mg, 0,0772 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (1 ml) e água (0,1 ml) para preparar uma solução catalisadora.
[594] A uma suspensão do composto do Exemplo 20 (20h): cloridrato de trans-4-[3-(fluormetil)azetidin-1- il]ciclohexano amina (100 mg, 0,386 mmol) em acetonitrila (4 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,7 mmol) e água (0,5 ml) foram adicionados seqüencialmente. Mediante dissolução, hexafluorfosfato de 2-azido-1,3- dimetilimidazolínio (110 mg, 0,39 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e, a seguir, o composto do Exemplo 20 (20f): (2-{[5-(trans-4-etinilciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]metóxi}-4-(trifluormetil)piridina (169 mg, 0,46 mmol) e a solução catalisadora mencionada anteriormente foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 24 horas.
[595] A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 1/4 (V/V)] para obter o composto do título (168 mg (rendimento: 76%)) como um sólido branco. (Exemplo 21) 3-(trans-4-{1-[trans-4-(Azetidin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (21a) Etil 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- il]ciclohex-3-eno-1-carboxilato
[596] Etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato (Número de Registro CAS: 10490004-32-1, WO 2008099221) (200 g, 714 mmol) e 4-bromo- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (Número de Registro CAS: 82099-98-7, WO 2008092891) (150 g, 649 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (900 ml). Para isso, dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (23,8 g, 32,5 mmol) e uma aquosa solução de carbonato de césio (423 g, 1,3 mol) (100 ml) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 90°C por 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
[597] A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila e, a seguir, lavada com solução salina saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e, a seguir, a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/20-1/15 (V/V)] para obter o composto do título (160 g (rendimento: 81%)) como uma substância oleosa amarela. (21b) trans-4-[1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- il]ciclohexanocarbohidrazida
[598] Catalisador de paládio sobre carbono 10% (24 g) foi suspenso em etanol (1,5 l). Para isso, o composto do Exemplo 21(21a): etil 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-4-il]ciclohex-3-eno-1-carboxilato (160 g, 526 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
[599] Após purga com nitrogênio, o paládio-carbono foi removido por filtração. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido por adição de tetrahidrofurano (1,5 l). À solução obtida, hidreto de sódio (60%) (41,8 g, 1,04 mol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 50°C por 1,5 hora sob uma atmosfera de nitrogênio.
[600] À solução de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, monoidrato de hidrazina (500 g, 9,79 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C por 12 horas.
[601] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (45 g (rendimento: 39%)) como um sólido branco. (21c)
4-Metil-3-[trans-4-(1H-pirazol-4-il)ciclohexil]-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[602] O composto do Exemplo 21(21b): trans-4-[1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]ciclohexano carbohidrazida (45 g, 154 mmol) foi dissolvida em álcool isopropílico (500 ml). Para isso, o composto do Exemplo 17 (17d): metil N-metil-2-[3- (trifluormetil)fenóxi]etanoimidotioato (60,8 g, 185 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C por 36 horas.
[603] A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 1/100-1/50 (V/V)]. O resíduo obtido foi então dissolvido em acetato de etila (400 ml)-metanol (100 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-acetato de etila (400 ml, 1,6 mol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 12 horas.
[604] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação foi dissolvido por adição de diclorometano e metanol, e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi triturado com acetato de etila e éter de petróleo para obter o composto do título (30,5 g (rendimento: 92%)) como um sólido branco. (21d) 3-(trans-4-{1-[trans-4-(Azetidin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[605] cis-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclohexil metanossulfonato (Número de Registro CAS: 1007306-61-7, WO 2011086053) (4,05 g, 21,1 mmol) e o composto do Exemplo 21(21c): 4-metil-3-[trans-4-(1H- pirazol-4-il)ciclohexil]- 5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol (4 g, 9,87 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (20 ml). Para isso, hidreto de sódio (60%) (789 mg, 19,7 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50°C por 12 horas.
[606] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 1/60-1/20 (V/V)]. O terc-butil (trans-4-{4-[trans-4-(4- metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol- 3-il)ciclohexil]-1H-pirazol-1-il}ciclohexil)carbamato obtido (850 mg) foi dissolvido por adição de diclorometano. À solução obtida, ácido clorídrico 4 N-acetato de etila (10 ml, 40 mol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 12 horas.
[607] A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido por adição de acetonitrila (50 ml). À solução obtida, 1,3-dibromopropano (1,7 ml, 16,7 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (3,13 ml, 22,3 mmol)) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C por 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
[608] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (600 mg (rendimento: 2.8%)) como um sólido amarelo. (Exemplo 22) 1,5-Anidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradesoxi-2-{4- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-pirazol-1-il}-D-eritro- hexitol (22a) 1,5-Anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-O-[terc- butil(difenil)silil]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[609] 1,5-Anidro-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3,4- tridesóxi-D-eritro-hexitol (Número de Registro CAS: 603130- 12-7, WO 2006125974) (3 g, 13,0 mmol) e imidazol (1,77 g, 25,9 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (25 ml). Para isso, terc-butildifenilclorossilano (3,74 g, 13,6 mmol) foi adicionado gota-a-gota em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 55 horas.
[610] À mistura de reação, acetato de etila e água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 19/1-7/3 (V/V)] para obter o composto do título (6,72 g (rendimento: 100%)) como uma substância oleosa incolor. (22b) 2-Amino-1,5-anidro-6-O-[terc-butil(difenil)silil]- 2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[611] O composto do Exemplo 22 (22a): 1,5-anidro-2-
[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-O-[terc- butil(difenil)silil]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol (6,72 g, 13 mmol) foi dissolvido em diclorometano (30 ml). Para isso, ácido trifluoracético (10 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 30 minutos.
[612] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila isoladamente, acetato de etila/metanol = 4/1 (V/V)] para obter o composto do título (4,53 g (rendimento: 94%)) como uma substância oleosa incolor. (22c) 1,5-Anidro-2-[2-(terc-butoxicarbonil)hidrazinil]-6-O- [terc-butil(difenil)silil]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol
[613] O composto do Exemplo 22 (22b): 2-amino-1,5- anidro-6-O-[terc-butil(difenil)silil]-2,3,4-tridesóxi-D- eritro-hexitol (2,49 g, 6,74 mmol) foi dissolvido em diclorometano (60 ml). Para isso, uma solução de terc-butil 3-(triclorometil)oxadiridina-2-carboxilato (Número de Registro CAS: 219547-77-0, WO 2012074067) (1,15 g, 4,38 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a -60°C e a mistura foi agitada por 1 hora durante aquecimento.
[614] A temperatura de reação foi elevada até a temperatura ambiente. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1, acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 3/7 (V/V)] para obter o composto do título (1,72 g (rendimento: 81%)) como uma substância oleosa incolor.
(22d) [trans-4-(4-Metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}- 4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]acetaldeído
[615] A uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (3,38 g, 9,85 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml), terc-butoxipotássio (1,11 g, 9,85 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Essa solução foi adicionada gota- a-gota usando uma cânula a uma solução do composto do Exemplo 19 (19f): trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexanocarbaldeído (1,81 g, 4,93 mmol) em tetrahidrofurano (25 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 2 horas.
[616] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido por adição de tetrahidrofurano (40 ml). Para isso, ácido clorídrico 1 N (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e depois ficou em repouso por 13 horas em um refrigerador.
[617] A mistura de reação foi concentrada, e diluída com acetato de etila. Para isso, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila isoladamente,
metanol/acetato de etila = 1/4 (V/V)] para obter o composto do título (1,32 g (rendimento: 71%)) como uma substância oleosa incolor. (22e) 2-[trans-4-(4-Metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]prop-2-enal
[618] O composto do Exemplo 22 (22d): trans-4-(4-metil- 5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]acetaldeído (1,32 g, 3,46 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (7 ml). Para isso, solução de formaldeído (37%) (0,47 ml, 17,3 mmol) e L-prolina (0,12 g, 1,04 mmol) foram adicionadas, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas.
[619] A solução de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,35 g (rendimento: 99%)) como um sólido branco. (22f) 2-[trans-4-(4-Metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]oxirano-2- carbaldeído
[620] Metóxido de sódio (0,196 ml, 3,43 mmol) foi adicionado a peróxido de hidrogênio aquoso (30%) (0,65 ml, 6,86 mmol), e a suspensão resultante foi adicionada gota-a- gota a uma solução do composto do Exemplo 22 (22e): 2-[trans- 4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4- triazol-3-il)ciclohexil]prop-2-enal (1,32 g, 3,46 mmol) em metanol (15 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos.
[621] À mistura de reação, uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,25 g (rendimento: 89%)) como uma substância oleosa incolor. (22g) 1,5-Anidro-2,3,4-tridesóxi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5- {[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-pirazol-1-il}-D-eritro-hexitol
[622] O composto do Exemplo 22 (22c): 1,5-anidro-2-[2- terc-butoxicarbonil)hidrazinil]-6-O-[terc-butil (difenil)silil]-2,3,4-tridesóxi-D-eritro-hexitol (1,72 g, 3,55 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml). Para isso, ácido clorídrico 5 N (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. A seguir, a temperatura de reação foi elevada até 60°C, e a mistura foi agitada por 23 horas.
[623] A solução de reação foi concentrada, dissolvida em metanol e diluída com éter dietílico. O precipitado resultante foi filtrado e o sólido resultante foi dissolvido em metanol e concentrado novamente para obter cloridrato de 1,5-anidro-2,3,4-tridesóxi-2-hidrazinil-D-eritro-hexitol (658 mg) como um produto bruto.
[624] O composto do Exemplo 22 (22f): 2-[trans-4-(4- metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol- 3-il)ciclohexil]oxirano-2-carbaldeído (1,25 g, 3,05 mmol) foi dissolvido em etanol (15 ml). Para isso, hidrogenocarbonato de sódio (0,51 g, 6,1 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e depois uma solução do produto bruto mencionado acima cloridrato de 1,5-anidro-2,3,4- tridesóxi-2-hidrazinil-D-eritro-hexitol (623 mg) em etanol (5 ml) foi adicionada gota-a-gota, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas.
[625] A seguir, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, e materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 1/4 (V/V)] para obter o composto do título (1,41 g (rendimento: 89%)) como um sólido branco. (22h) 1,5-Anidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradesoxi-2-{4- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-pirazol-1-il}-D-eritro- hexitol
[626] O composto do Exemplo 22 (22g): 1,5-anidro-2,3,4- tridesóxi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-pirazol- 1-il}-D-eritro-hexitol (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 ml). Para isso, 2,6-lutidina (0,0448 ml, 0,385 mmol) e anidrido de ácido trifluormetanossulfônico (0,0388 ml, 0,231 mmol) foram adicionados a -30°C e a mistura foi agitada por 45 minutos. À mistura de reação, azetidina (44 mg, 0,77 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e em temperatura ambiente por 2 horas, e depois agitada a 50°C com aquecimento sob refluxo.
[627] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 1/4 (V/V)] para obter o composto do título (49,7 mg (rendimento: 46%)) como um sólido branco. (Exemplo 23) 4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluormetil) piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}- 1H-pirazol-1-il)ciclohexil]morfolino (23a) terc-Butil 2-[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil] hidrazinacarboxilato
[628] 4-(Morfolin-4-il)ciclohexanona (Número de Registro CAS: 139025-93-7, WO 2008095943) (6 g, 29,47 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (40 ml). Para isso, ácido acético (0,51 ml, 8,84 mmol) e carbazato de terc-butila (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: C0933) (4,01 g, 30,4 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 10°C por 1 hora, e depois borohidreto de sódio (4,99 g, 132 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 11 horas.
[629] À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: diclorometano/metanol = 1/0-30/1, amônia aquosa 0,1%]. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (700 mg (rendimento: 7,9%)) como um sólido branco.
(23b) Cloridrato de 4-(trans-4-hidrazinilciclohexil) morfolino
[630] O composto do Exemplo 23 (23a): terc-butil 2- [trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]hidrazinacarboxilato (630 mg, 2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-acetato de etila (2 ml, 8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 10°C por 10 horas.
[631] A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (430 mg (rendimento: 89%)) como um sólido branco. (23c) Metil{[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}acetato
[632] Glicolato de metila (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: G0199) (87 g, 969 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,47 l). Para isso, hidreto de sódio (63%) (23,3 g, 969 mmol) e 2-cloro-4- (trifluormetil)piridina (Manchester, Número de Catálogo: S10181) foram adicionados em temperatura ambiente (80 g, 441 mmol) e a mistura foi agitada a 90°C por 4 horas.
[633] A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/0-3/1 (V/V)] para obter o composto do título (88,2 g (rendimento: 85%)) como uma substância oleosa incolor.
(23d) 2-{[4-(Trifluormetil)piridin-2-il]óxi}acetohidrazida
[634] O composto do Exemplo 23 (23c): metil{[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}acetato (111 g, 472 mmol) foi dissolvido em etanol (2,4 l). Para isso, monoidrato de hidrazina (177 g, 3,54 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas.
[635] O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (106 g (rendimento: 95%)) como um sólido branco. (23e) Metil trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin- 2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexanocarboxilato
[636] O composto do Exemplo 19 (19c): metil trans-4- [(metilimino)(metilsulfanil)metil]ciclohexanocarboxilato (20 g, 87 mmol) foi dissolvido em etanol (200 ml). Para isso, o composto do Exemplo 23 (23d): 2-{[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}acetohidrazida (20,5 g, 87 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C por 4 horas.
[637] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (19,7 g (rendimento: 57%)) como um sólido branco. (23f) {trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}metanol
[638] O composto do Exemplo 23 (23e): metil trans-4-[4-
metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexanocarboxilato (19,7 g, 49,4 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (250 ml). Para isso, uma solução de hidreto de lítio alumínio-tetrahidrofurano (2,5 M, 20 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 25 minutos.
[639] À mistura de reação, água (1,9 ml), uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (1,9 ml) e água (5,7 ml) foram adicionadas seqüencialmente sob resfriamento com gelo, e a mistura foi diluída com acetato de etila e depois filtrada com celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (17,9 g (rendimento: 98%)) como uma substância oleosa amarelo-clara. (23g) trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexanocarbaldeído
[640] O composto do Exemplo 23 (23f): {trans-4-[4-metil- 5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil}metanol (17,9 g, 48,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (300 ml). Para isso, periodinana de Dess-Martin (22,4 g, 52,8 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 5 minutos sob resfriamento com gelo e em temperatura ambiente por 40 minutos.
[641] A solução de reação foi resfriada em gelo. Para isso, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (230 ml) e uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio foram adicionadas e agitadas e, a seguir, a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (11,6 g (rendimento: 65%)) como um sólido branco. (23h) {trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetaldeído
[642] Cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (13,2 g, 38,4 mmol) foi suspenso em tetrahidrofurano (100 ml). Para isso, terc-butóxido de potássio (4,31 g, 38,4 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 20 minutos. A solução resultante foi adicionada gota-a- gota usando uma cânula a uma solução do composto do Exemplo 23 (23 g): trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin- 2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexanocarbaldeído (9,44 g, 25,6 mmol) em tetrahidrofurano (150 ml). Após 45 minutos, a uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (8,79 g, 25,6 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml), terc-butóxido de potássio (2,88 g, 25,6 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 5 minutos. A solução obtida foi adicionada gota-a-gota novamente à solução de reação usando uma cânula.
[643] Após 10 minutos, água foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição:
acetato de etila/hexano = 1/1, acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 1/9 (V/V)]. A 2-[(5-{trans-4-[2- metoxietenil]ciclohexil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)metoxi]-4-(trifluormetil)piridina obtida (10,7 g) foi dissolvida por adição de tetrahidrofurano (100 ml), e ácido clorídrico 1 N (70 ml) foi adicionado, e depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas.
[644] A solução de reação foi resfriada em gelo e hidróxido de sódio 2 N aquoso (35 ml) foi adicionado a ela e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (6,87 g (rendimento: 70%)) como uma substância oleosa incolor. (23i) 2-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}prop-2-enal
[645] O composto do Exemplo 23 (23h): {trans-4-[4-metil- 5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil} acetaldeído (6,87 g, 18 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (40 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (6,6 ml, 89,8 mmol) e L-prolina (618 mg, 5,39 mmol) foram adicionadas, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas.
[646] A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/2, acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 1/9 (V/V)] para obter o composto do título (3,68 g (rendimento: 52%)) como um sólido branco. (23j) 2-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2- carbaldeído
[647] O composto do Exemplo 23 (23i): 2-{trans-4-[4- metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}prop-2-enal (3,68 g, 9,33 mmol) foi dissolvido em metanol (60 ml). Para isso, uma solução de peróxido de hidrogênio (30%) (1,33 ml, 14 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (0,47 ml, 2,33 mmol) foram adicionadas seqüencialmente sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 1 hora.
[648] À mistura de reação, uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e depois diclorometano foi adicionado. A mistura foi concentrada de forma azeotrópica para obter o composto do título (3,4 g (rendimento: 89%)) como um sólido branco. (23k) 4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-
il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]morfolino
[649] O composto do Exemplo 23 (23j): 2-{trans-4-[4- metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2-carbaldeído (237 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em etanol (29 ml). Para isso, uma solução do composto do Exemplo 23 (23b): cloridrato de 4-(trans-4-hidrazinilciclohexil)morfolino (150 mg, 0,64 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionada gota-a-gota, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas, e depois agitada a 50°C por 15,5 horas.
[650] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/4-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (151 mg (rendimento: 46%)) como um sólido branco. (Exemplo 24) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano (24a) Benzil 3-(triclorometil)oxaziridina-2-carboxilato
[651] Benzil (trifenil-λ5-fosfanilideno)carbamato (Número de Registro CAS: 81357-08-6, WO 2012031298) (240 g, 583 mmol) foi dissolvido em tolueno (600 ml). Para isso, 2,2,2-tricloroacetaldeído (111 g, 758 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 110°C por 1 hora.
[652] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em hexano (100 ml). A solução de reação foi agitada por 30 minutos e materiais insolúveis foram removidos por filtração, e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter benzil(2,2,2- tricloroetilideno)carbamato (150 g) como um produto bruto.
[653] O produto bruto resultante: benzil (2,2,2- tricloroetilideno)carbamato (150 g) foi dissolvido em clorofórmio (3 l). Para isso, uma solução de carbonato de potássio (300 g, 2,17 mol) em água (3 l) e uma solução de oxônio (300 g, 488 mmol) em água (3 l) foram adicionadas, e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. A camada aquosa foi separada, e soluções recém preparadas de carbonato de potássio (300 g, 2,17 mol) em água (3 l) e de oxônio (300 g, 488 mmol) em água (3 l) foram adicionadas, e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Esse procedimento foi repetido 5 vezes e, a seguir, a solução de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: diclorometano isoladamente] para obter o composto do título (84 g (rendimento: 57%)) como uma substância oleosa amarela. (24b) Benzil [trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- il)ciclohexil]carbamato
[654] Oxetano-3,3-diildimetanol (Heat-Biochem, Número de Catálogo: HB-0630) (11,4 g, 96,6 mmol) foi suspenso em diclorometano (200 ml). Para isso, N,N-diisopropiletilamina (140 ml, 805 mmol) foi adicionada e depois anidrido de ácido trifluormetanossulfônico (32,5 ml, 193 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 10 minutos, e depois a temperatura foi elevada para resfriamento no gelo e a mistura foi agitada por 5 minutos. À mistura de reação, uma solução de benzil(trans-4- aminociclohexil)carbamato (Número de Registro CAS: 149423- 77-8, WO 1992021361) (20 g, 80,5 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 15 minutos sob resfriamento com gelo, e depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[655] A solução de reação foi diluída com diclorometano e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, acetato de etila e hexano foram adicionados, e o sólido obtido foi coletado por filtração para obter o composto do título (14 g) como um sólido branco. Além disso, o líquido-mãe foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (2,5 g). Combinado com o composto do título obtido descrito acima, o composto do título (16,5 g (rendimento: 62%)) foi obtido como um sólido branco. (24c) trans-4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- il)ciclohexanamina
[656] O composto do Exemplo 24 (24b): benzil [trans-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-il)ciclohexil]carbamato (14 g, 42,4 mmol) foi dissolvido em etanol (200 ml). Para isso, catalisador de paládio sobre carbono 10% (1,4 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
[657] À mistura de reação, etanol foi adicionado, e depois paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com etanol. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (8,2 g (rendimento: 100%)) como um sólido branco. (24d) Benzil 2-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- il)ciclohexil]hidrazinacarboxilato
[658] O composto do Exemplo 24 (24c): trans-4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]hepta-6-il)ciclohexanamina (8,2 g, 42 mmol) foi dissolvido em diclorometano (80 ml). Para isso, uma solução do composto do Exemplo 24 (24a): benzil 3- (triclorometil)oxaziridina-2-carboxilato (11 g, 29 mmol) em diclorometano (80 ml) foi adicionada gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada a -65°C por 10 minutos, e depois a temperatura foi elevada até ice-resfriamento.
[659] À mistura de reação, diisopropilamina (12 ml, 84 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A seguir, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada para separar líquidos, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (5,8 g (rendimento: 40%)) como um sólido branco. (24e) Acetato de 6-(trans-4-hidrazinilciclohexil)-2-oxa-6-
azaspiro[3.3]heptano
[660] O composto do Exemplo 24 (24d): benzil [trans-4- (2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)ciclohexil]hidrazina carboxilato (5,8 g, 17 mmol) foi dissolvido em etanol (60 ml). Para isso, ácido acético (1,2 ml, 20 mmol) e catalisador de paládio sobre carbono 10% (0,6 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. À mistura de reação, ácido acético (1,2 ml, 20 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, ácido acético (2,3 ml, 40 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 horas.
[661] À mistura de reação, etanol foi adicionado, e depois paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com etanol. Para isso, tolueno foi adicionado, e a mistura foi concentrada de forma azeotrópica, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (4,5 g (rendimento: 99%)) como uma substância oleosa amarelo-clara. (24f) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano
[662] O composto do Exemplo 23 (23j): 2-{trans-4-[4- metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2-carbaldeído (6 g, 14,6 mmol) foi dissolvido em etanol (25 ml). Para isso, o composto do Exemplo 24 (24e): acetato de 6-(trans-4- hidrazinilciclohexil)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (4,76 g, 17,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente, e ficou em repouso de um dia para o outro.
[663] Para isso, tolueno foi adicionado, e o solvente da reação foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/19 (V/V)] para obter o composto do título (4,1 g (rendimento: 48%)) como um sólido branco. (Exemplo 25) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-1-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano (25a) Benzil [trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]carbamato
[664] Benzil (trans-4-hidrozinilciclohexil)carbamato cloridrato (Número de Registro CAS: 1607494-41-6, WO 2014064219) (442 mg, 1,47 mmol) foi suspenso em etanol (10 ml). Para isso, o composto do Exemplo 23 (23j): 2-{trans-4- [4-metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2-carbaldeído (504 mg, 1,23 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente por 43 horas.
[665] O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/diclorometano/acetato de etila = 2/8/0-0/2/8 (V/V/V)]. O produto bruto resultante foi lavado com acetato de etila para obter o composto do título (663 mg (rendimento: 85%)) como um sólido branco. (25b) trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexanamina
[666] O composto do Exemplo 25(25a): benzil [trans-4-(4- {trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol- 1-il)ciclohexil]carbamato (300 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em metanol (6 ml) e diclorometano (1 ml). Para isso, ácido acético (0,14 ml, 2,4 mmol) e catalisador de paládio sobre carbono 10% (150 mg) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
[667] Paládio-carbono foi removido por filtração, e a mistura foi lavada com diclorometano. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o solvente foi concentrado de forma azeotrópica com etanol e tolueno, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1-1/19 (V/V)] para obter o composto do título (217 mg (rendimento: 92%)) como um sólido branco. (25c) Oxetano-2,2-diildimetanol
[668] Dietil oxetano-2,2-dicarboxilato (Número de Registro CAS: (1384465-73-9, Synthesis (2012), 44 (10),
1.584-1.590) (4 g, 19,8 mmol) e cloreto de lítio (2,52 g, 59,4 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (20 ml) e metanol (40 ml). Para isso, borohidreto de sódio (2,25 g, 59,4 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e, a seguir, a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos, e depois a 20°C por 18,5 horas.
[669] À mistura de reação, uma solução aquosa de tartrato de potássio-sódio foi adicionada, e a mistura foi agitada a 20°C por 30 minutos, e depois extraída com acetato de etila e diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/2-1/1 (V/V), 5% metanol] para obter o composto do título. A camada aquosa foi extraída novamente com clorofórmio/isopropanol (4/1 (V/V)), e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/2-1/1 (V/V), 5% metanol] para obter o composto do título (1,75 g (rendimento: 75%)) como uma substância oleosa incolor. (25d) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-1-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano
[670] O composto do Exemplo 25(25c): oxetano-2,2- diildimetanol (75 mg, 0,63 mmol) e N,N-diisopropiletilamina
(0,72 ml, 4,23 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (1,5 ml). A mistura foi resfriada até -78°C, e depois anidrido de ácido trifluormetanossulfônico (0,21 ml, 1,27 mmol) foi adicionado gota-a-gota a ela. A mistura foi agitada a -78°C por 15 minutos. Para isso, uma solução do composto do Exemplo 25(25b): trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluor metil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexanamina (213 mg, 0,42 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e depois agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
[671] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1- 1/99 (V/V)]. Ao produto bruto obtido, éter dietílico foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter do composto do título (76 mg (rendimento: 31%)) como um sólido branco. (Exemplo 26) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-2-oxa-6- azaspiro[3.4]octano (26a) Benzil 2-(4-oxociclohexil)hidrazinacarboxilato
[672] Benzil 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)hidrazina carboxilato (Número de Registro CAS: 1630725-36-8, WO 2014163146) (1,5 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (9,8 ml). Para isso, ácido clorídrico 1 N (9,8 ml, 9,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois agitada a 50°C por 5 horas.
[673] Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi neutralizada por adição de hidróxido de sódio 1 N (10 ml, 10 mmol). À mistura de reação, água (20 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,27 g (rendimento: 99%)) como um sólido branco. (26b) Benzil 2-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6- il)ciclohexil]hidrazinacarboxilato
[674] 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octano (J&W-Pharmlab, Número de Catálogo: 75R0364) (500 mg, 4,42 mmol) foi dissolvido em metanol/diclorometano (1/1 (V/V)) (8,8 ml). Para isso, o composto do Exemplo 26(26a): benzil 2-(4- oxociclohexil)hidrazinacarboxilato (5,06 g, 30,5 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura de reação, ácido acético (0,76 ml, 13,3 mmol) e cianoborohidreto de sódio (2,34 g, 8,84 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
[675] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH
[solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3-1/4 (V/V)]. Ao produto bruto obtido, éter diisopropílico foi adicionado e foi feita trituração para obter o composto do título (154 mg (rendimento: 10%)) como um sólido branco. (26c) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-2-oxa-6- azaspiro[3.4]octano
[676] O composto do Exemplo 26(26b)): benzil 2-[trans- 4-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octa-6-il)ciclohexil}]hidrazina carboxilato (150 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml). Para isso, ácido acético (0,119 ml, 2,09 mmol) e catalisador de paládio sobre carbono 10% (45 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
[677] Paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com etanol. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em etanol (15 ml). Para isso, o composto do Exemplo 23 (23j): 2-{trans- 4-[4-metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2-carbaldeído (119 mg, 0,42 mmol) em etanol (6 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18,5 horas.
[678] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: acetato de etila isoladamente] para obter o composto do título (50 mg (rendimento: 20%)) como um sólido branco. (Exemplo 27)
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano (27a) 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano
[679] 2-Benzil-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano (Número de Registro CAS: 1419590-34-3, WO 2013011285) (2 g, 9,84 mmol) foi dissolvido em etanol (40 ml). Para isso, ácido acético (2,81 ml, 49,2 mmol) e catalisador de paládio sobre carbono 10% (1 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 23 horas.
[680] Paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com etanol. Após concentração sob pressão reduzida, um produto bruto 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octanoacetato (3,15 g) foi obtido como uma substância oleosa marrom-clara.
[681] O produto bruto obtido 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octanoacetato (3,15 g) foi dissolvido em etanol (40 ml). Para isso, 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ona (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: C1292) (1,54 g, 9,84 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. À mistura de reação, cianoborohidreto de sódio (1,24 g, 19,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas.
[682] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro.
O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 1/0-1/1 (V/V)] para obter o composto do título (2,36 g (rendimento: 95%)) como um sólido branco. (27b) 4-(6-Oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-il)ciclohexanona
[683] O composto do Exemplo 27 (27a): 2-(1,4- dioxaspiro[4.5]deca-8-il)-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano (1,01 g, 3,98 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (8 ml). Para isso, ácido clorídrico 1 N (8 ml, 8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C por 66 horas.
[684] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0,85 g (quantitativo)) como uma substância oleosa marrom-clara. (27c) Benzil 2-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2- il)ciclohexil]hidrazinacarboxilato
[685] O composto do Exemplo 27 (27b): 4-(6-oxa-2- azaspiro[3.4]oct-2-il)ciclohexanona (833 mg, 3,98 mmol) foi dissolvido em metanol (16 ml). Para isso, carbazato de benzila (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: C1564) (661 mg, 3,98 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. À mistura de reação, ácido acético (0,46 ml, 7,96 mmol) e cianoborohidreto de sódio (500 g,
7,96 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas.
[686] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 65/35-0/1 (V/V)]. Ao produto bruto obtido, éter diisopropílico foi adicionado, e foi feita trituração para obter o composto do título (822 mg (rendimento: 58%)) como um sólido branco. (27d) 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano
[687] O composto do Exemplo 27 (27c): benzil 2-[trans- 4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octa-2-il)ciclohexil]hidrazina carboxilato (200 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em etanol (4 ml). Para isso, ácido acético (0,159 ml, 2,78 mmol) e catalisador de paládio sobre carbono 10% (100 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
[688] Paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com etanol. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em etanol (7 ml). Para isso, uma solução do composto do Exemplo 23 (23j): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2-
carbaldeído (208 mg, 0,51 mmol) em etanol (18 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C por 16 horas.
[689] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/8- 0/1 (V/V)] para obter o composto do título (92 mg (rendimento: 30%)) como um sólido branco. (Exemplo 28) (1SR,2SR,4RS)-2-(Azetidin-1-il)-4-(4-{trans-4-[4- metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol-1- il)ciclopentanol (28a) 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Azido-4-{[terc- butil(difenil)silil]óxi}ciclopentil]-1H-isoindol-1,3(2H)- diona
[690] 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Azido-4-hidroxiciclopentil]- 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (600 mg, 2,2 mmol) sintetizada de acordo com um documento de referência (Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2012, 345, 677-686) foi dissolvida em N,N- dimetilformamida (10 ml). Para isso, imidazol (0,39 g, 5,8 mmol) e terc-butildifenilclorossilano (790 mg, 2,9 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas.
[691] A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 97/3-7/3
(V/V)] para obter o composto do título (0,95 g (rendimento: 84%)) como um sólido amarelo claro. (28b) 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Amino-4-{[terc- butil(difenil)silil]óxi}ciclopentil]-1H-isoindol-1,3(2H)- diona
[692] O composto do Exemplo 28 (28a): 2-[(1RS,3SR,4SR)- 3-azido-4-{[[terc-butil(difenil)silil]óxi}ciclopentil]-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (0,1 g, 0,2 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml). Para isso, catalisador de paládio sobre carbono 10% (0,1 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
[693] Paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com etanol e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (95 mg (quantitativo)) como uma substância oleosa amarelo-clara. (28c) Benzil [(1SR,2SR,4RS)-2-{[terc-butil(difenil)silil] óxi}-4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)ciclopentil]carbamato
[694] O composto do Exemplo 28 (28b): 2-[(1RS,3SR,4SR)- 3-amino-4-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}ciclopentil]-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (95 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml). Para isso, trietilamina (0,081 ml, 0,59 mmol) e cloroformato de benzila (0,034 ml, 0,24 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas.
[695] A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1-1/1 (V/V)] para obter o composto do título (70 mg (rendimento: 58%)) como um sólido amarelo claro. (28d) Benzil [(1SR,2SR,4RS)-4-amino-2-{[terc-butil(difenil) silil]óxi}ciclopentil]carbamato
[696] O composto do Exemplo 28 (28c): benzil [(1SR,2SR,4RS)-2-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}-4-(1,3- dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)ciclopentil]carbamato (70 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em etanol (2 ml). Para isso, monoidrato de hidrazina (0,017 ml, 0,34 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas.
[697] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (52 mg (rendimento: 94%)) como uma substância oleosa amarelo- clara. (28e) (1SR,2SR,4RS)-2-(Azetidin-1-il)-4-(4-{trans-4-[4- metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol-1- il)ciclopentanol
[698] O composto do Exemplo 28 (28d): benzil [(1SR,2SR,4RS)-4-amino-2-{[terc- butil(difenil)silil]óxi}ciclopentil] carbamato (837 mg, 1,71 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 ml) e dimetilacetamida (10 ml). Para isso, uma solução de terc- butil 3-(triclorometil) oxaziridina-2-carboxilato (Número de Registro CAS: 219547-77-0, WO 2012074067) (315 mg, 1,2 mmol) em tetrahidrofurano (3 ml) foi adicionada gota-a-gota a - 70°C por 30 minutos. A mistura foi agitada por 1,5 hora durante aquecimento até -20°C.
[699] Para isso, ácido clorídrico diluído e acetato de etila foram adicionados a -20°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 8/2- 6/4 (V/V)] para obter o produto bruto de terc-butil 2- [(1RS,3SR,4SR)-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-{[terc- butil(difenil)silil]óxi}ciclopentil]hidrazina carboxilato (650 mg) como uma substância oleosa incolor.
[700] Similarmente, o composto do Exemplo 28 (28d): benzil [(1SR,2SR,4RS)-4-amino-2-{[terc-butil(difenil) silil]óxi}ciclopentil]carbamato (330 mg, 0,675 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (8 ml) e dimetilacetamida (4 ml). Para isso, uma solução de terc-butil 3- (triclorometil)oxadiridina-2-carboxilato (Número de Registro CAS: 219547-77-0, WO 2012074067) (124 mg, 0,472 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) foi adicionada gota-a-gota a -60°C por 30 minutos. A mistura foi agitada por 1 hora durante aquecimento até -20°C.
[701] À mistura de reação, ácido clorídrico diluído e acetato de etila foi adicionado a -20°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi combinado com o produto bruto descrito acima, e a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1-7/3 (V/V)] para obter terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3- {[(benziloxi)carbonil]amino}-4-{[terc- butil(difenil)silil]óxi}ciclopentil]hidrazinacarboxilato (518 mg) como uma substância oleosa incolor.
[702] O terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(benziloxi) carbonil]amino}-4-{[terc-butil(difenil) silil]óxi} ciclopentil]hidrazinacarboxilato obtido (518 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em etanol (15 ml). Para isso, um catalisador de paládio sobre carbono 10% (100 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 horas e depois agitada a 60°C por 2 horas.
[703] Paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com acetato de etila. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 ml). Para isso, um catalisador de paládio sobre carbono 10% (100 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 18 horas e depois agitada a 60°C por 32 horas.
[704] Paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com acetato de etila. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1-2/8 (V/V)] para obter terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-amino-4-{[terc-butil(difenil) silil]óxi}ciclopentil] hidrazinacarboxilato (215 mg) como uma substância oleosa incolor.
[705] O terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-amino-4-{[terc- butil (difenil)silil]óxi}ciclopentil]hidrazina carboxilato obtido (212 mg, 0,451 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml). Para isso, carbonato de potássio (310 mg, 2,24 mmol) e 1,3-dibromopropano (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: D0202) (145 mg, 0,718 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C por 4,5 horas.
[706] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1-4/6 (V/V)] para obter terc-butil 2- [(1RS,3SR,4SR)-3-(azetidin-1-il)-4-{[terc-butil (difenil)silil]óxi}ciclopentil]hidrazinacarboxilato (163 mg) como uma substância oleosa incolor.
[707] O terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(azetidin-1-il)- 4-{[terc-butil (difenil)silil]óxi}ciclopentil] hidrazina carboxilato obtido (160 mg, 0,314 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-1,4-dioxano (4 ml, 16 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[708] Ao resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida, etanol foi adicionado, e a mistura foi concentrada de forma azeotrópica para obter cloridrato de 1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[terc-butil(difenil) silil]óxi}-4-hidrazinilciclopentil]azetidina (176 mg) como uma substância oleosa incolor.
[709] O cloridrato de 1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[terc-
butil(difenil)silil]óxi}-4-hidrozinilciclopentil]azetidina obtido (176 mg, 0,429 mmol) e o composto do Exemplo 23 (23j): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2- carbaldeído (117 mg, 0,285 mmol) foram dissolvidos em etanol (15 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
[710] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 9/1- 0/1 (V/V)] para obter 2-{[5-(trans-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3- (azetidin-1-il)-4-{[terc-butil (difenil)silil]óxi} ciclopentil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]metóxi}-4-(trifluormetil)piridina (52 mg) como uma substância oleosa incolor.
[711] A 2-{[5-(trans-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(azetidin-1- il)-4-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}ciclopentil]-1H- pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]metóxi}-4-(trifluormetil)piridina obtida (52 mg, 0,066 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (2 ml). Para isso, uma solução de 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio- tetrahidrofurano (0,2 ml, 0,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70°C por 3 horas.
[712] A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi concentrado de forma azeotrópica com acetonitrila, e depois acetato de etila foi adicionado. A mistura foi filtrada e depois lavada com acetato de etila.
O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 7/3-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (20,1 mg (rendimento: 2,4%)) como um sólido branco. (Exemplo 29) {1-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluormetil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]azetidina-3,3- diil}dimetanol
[713] O composto do Exemplo 24 (24f): 6-[trans-4-(4- {trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol- 1-il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml). Para isso, ácido sulfúrico (0,57 ml, 10,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70°C por 2 horas. À mistura de reação, água (4 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 70°C por 3 horas.
[714] À mistura de reação, diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de camada delgada de sílica gel [solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 3/1 (V/V)] para obter o composto do título (13 mg (rendimento: 12%)) como um sólido branco. (Exemplo 30) Metil 3-{[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-
il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il]metóxi}benzoato (30a) 4-(Azetidin-1-il)ciclohexanona
[715] Cloridrato de 4-aminociclohexanona (Número de Registro CAS: 675112-40-0, WO 2004024728) (40 g, 267 mmol) foi dissolvido em acetonitrila. Para isso, carbonato de potássio (180 g, 1,3 mol) e 1,3-dibromopropano (27 ml, 265 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70°C por 10 horas.
[716] A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1-1/40 (V/V), amônia aquosa 0,1%] para obter o composto do título (13 g (rendimento: 29%)) como uma substância oleosa amarela. (30b) terc-Butil 2-[trans-4-(azetidin-1-il)ciclohexil] hidrazinacarboxilato
[717] O composto do Exemplo 30 (30a): 4-azetidin-1- il)ciclohexanona (12 g, 78,3 mmol) foi dissolvido em metanol (100 ml). Para isso, carbonato de sódio (45 g, 317 mmol) e carbazato de terc-butila (10,5 g, 79,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 15°C por 1 hora.
[718] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi dissolvido em um solvente misto de diclorometano (24 ml) e metanol (6 ml). Para isso, borohidreto de sódio (7,22 g, 190,74 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 15°C por 12 horas.
[719] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em um solvente misto de metanol/acetato de etila (1/20 (V/V), 42 ml). Para isso, éter de petróleo foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter um produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (3,1 g (rendimento: 17%)) como um sólido branco. (30c) Cloridrato de 1-(trans-4-hidrazinilciclohexil) azetidina
[720] O composto do Exemplo 30 (30b): terc-butil 2- [trans-4-azetidin-1-il)ciclohexil]hidrazina carboxilato (2,9 g, 10,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (35 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-acetato de etila (14,5 ml, 58 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15°C por 10 horas.
[721] A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,43 g (rendimento: 98%)) como um sólido branco. (30d) {trans-4-[5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetaldeído
[722] Cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (27,8 g, 81 mmol) foi suspenso por adição de tetrahidrofurano (200 ml). Para isso, terc-butóxido de potássio (9,12 g, 81 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 10 minutos. O solução obtida foi adicionada gota-
a-gota durante agitação, usando uma cânula, a uma solução do composto do Exemplo 20 (20c): trans-4-[5-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexanocarbaldeído (18,7 g, 40,5 mmol) em tetrahidrofurano (200 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada por 10 minutos sob resfriamento com gelo.
[723] À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi concentrada até cerca de metade do volume sob pressão reduzida, e depois extraída com acetato de etila, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: diclorometano/acetato de etila = 1/0-0/1 (V/V)]. O resíduo obtido foi dissolvido em tolueno (200 ml). Para isso, cloreto de magnésio (11,6 g, 122 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 1,5 hora. Após a mistura ter sido resfriada até a temperatura ambiente, os materiais insolúveis foram filtrados. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi dissolvido por adição de tetrahidrofurano (160 ml). Para isso, ácido clorídrico 1 N (80 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 8 horas.
[724] A mistura foi resfriada em gelo, e neutralizada por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (80 ml) gota-a-gota, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/1, acetato de etila isoladamente,
metanol/acetato de etila = 9/1 (V/V)] para obter o composto do título (9,44 g (rendimento: 55%)) como um sólido branco. (30e) 2-{trans-4-[5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)- 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}prop-2-enal
[725] O composto do Exemplo 30 (30d): {trans-4-[5- ({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil}acetaldeído (9,44 g, 19,8 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 ml). Para isso, uma solução de formaldeído (37%) (7,3 ml, 99,2 mmol) e L-prolina (685 mg, 5,95 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
[726] A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e seqüencialmente lavada com solução salina, água e solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/hexano = 1/1, acetato de etila isoladamente, metanol/acetato de etila = 1/9 (V/V)] para obter o composto do título (8,52 g (rendimento: 88%)) como um sólido branco. (30f) 2-{trans-4-[5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)- 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2- carbaldeído
[727] O composto do Exemplo 30 (30e): 2-{trans-4-[5- ({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil}prop-2-enal (8,52 g, 17,5 mmol) foi dissolvido em metanol (80 ml). Para isso, peróxido de hidrogênio (30%) (2,5 ml, 26,2 mmol) e hidróxido de sódio
(380 mg, 8,73 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 30 minutos sob resfriamento com gelo.
[728] À mistura de reação, uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, diclorometano foi adicionado, e a mistura foi concentrada de forma azeotrópica para obter o composto do título (8,51 g (rendimento: 97%)) como um sólido branco. (30g) 3-(trans-4-{1-[trans-4-(Azetidin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-4-il}ciclohexil)-5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi} metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[729] O composto do Exemplo 30 (30f): 2-{trans-4-[5- ({[terc-butil (difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2-carbaldeído (800 mg, 1,59 mmol) foi dissolvido em etanol (80 ml). Para isso, o composto do Exemplo 30 (30c): cloridrato de 1-(trans-4- hidradinilciclohexil)azetidina (392 mg, 1,91 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas.
[730] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/19 (V/V)] para obter o composto do título (732 mg (rendimento: 72%)) como um sólido marrom claro.
(30h) [5-(trans-4-{1-[trans-4-(Azetidin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]metanol
[731] O composto do Exemplo 30 (30g): 3-(trans-4-{1- [trans-4-(azetidin-1-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- metil-4H-1,2,4-triazol (728 mg, 1,14 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 ml). Para isso, fluoreto, suportado por polímero (Sigma-Aldrich, Número de Catálogo: 387789) (1,83 g, 4,12 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C por 25 horas.
[732] A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 1/9-15/85 (V/V)] para obter o composto do título (334 mg (rendimento: 73%)) como um sólido marrom claro. (30i) Metil 3-{[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il) ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]metóxi}benzoato
[733] O composto do Exemplo 30 (30h): [5-(trans-4-{1- [trans-4-(azetidin-1-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol (25 mg, 0,06 mmol) e metil 3-hidroxibenzoato (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: H0215) (104 mg, 0,681 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (0,5 ml). Para isso, cianometileno tributilfosforano (0,049 ml, 0,19 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 130°C por 1 hora sob irradiação de microondas.
[734] Similarmente, o composto do Exemplo 30 (30h): [5- (trans-4{1-[trans-4-(-azetidin-1-il)ciclohexil]-1H-pirazol- 4-il}ciclohexil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol (150 mg, 0,38 mmol) e metil 3-hidroxibenzoato (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: H0215) (172 mg, 1,13 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (3 ml). Para isso, cianometileno tributilfosforano (0,296 ml, 1,13 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 130°C por 1 hora sob irradiação de microondas.
[735] O resultante foi combinado com a mistura de reação na qual a reação foi realizada previamente, e depois o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila/metanol = 2/8/0-0/97,5/2,5 (V/V/V)] duas vezes. Ao produto bruto obtido, éter dietílico foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (86 mg (rendimento: 43%)) como um sólido marrom claro. (Exemplo 31) Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metóxi}benzoato (31a) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[5-({[terc- Butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano
[736] O composto do Exemplo 30 (30f): 2-trans-4-[5- {[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-
triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2-carbaldeído (730 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em etanol (7 ml). O composto do Exemplo 24 (24e): acetato de 6-(trans-4-hidrazinilciclohexil)-2-oxa- 6-azaspiro[3.3]heptano (512 mg, 1,43 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
[737] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/4 (V/V)] para obter o composto do título (635 mg (rendimento: 65%)) como um sólido branco. (31b) [4-Metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3] hept-6-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4H-1,2,4- triazol-3-il]metanol
[738] O composto do Exemplo 31 (31a): 6-[trans-4-(4- {trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol-1- il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (2,54 g, 3,74 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 ml) e água (15 ml). Para isso, fluoreto, suportado por polímero (Sigma- Aldrich, Número de Catálogo: 387789) (6 g, 15 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 9 horas e, a seguir, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e ficou em repouso por 12 horas. Após agitação novamente a 80°C por 12 horas, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e ficou em repouso por 12 horas. Esse procedimento foi repetido 3 vezes.
[739] A mistura de reação foi filtrada, e o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (632 mg (rendimento: 38%)) como um sólido amarelo claro. (31c) Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metóxi}benzoato
[740] O composto do Exemplo 31 (31b): [4-metil-5-(trans- 4-{1-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hepta-6-il)ciclohexil]- 1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol (100 mg, 0,227 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (4 ml). Para isso, metil 3-hidroxibenzoato (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: H0215) (104 mg, 0,681 mmol) e cianometileno tributilfosforano (164 mg, 0,681 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 130°C por 1 hora sob irradiação de microondas.
[741] A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, a seguir, purificada por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] e, a seguir, adicionalmente purificada por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-4/6 (V/V)]. Após o produto bruto obtido foi dissolvido em diclorometano, éter dietílico foi adicionado. A seguir, o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (66 mg (rendimento: 51%)) como um sólido branco. (Exemplo 32) 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[3- (trifluormetil)ciclohexil]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-
il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano (32a) 2-[trans-4-(4-{trans-4-[5-({[terc- Butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano
[742] O composto do Exemplo 27 (27c): benzil 2-[trans- 4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-il)ciclohexil]hidrazina carboxilato (5 g, 13,9 mmol) foi dissolvido em etanol (100 ml). Para isso, ácido acético (3,98 ml, 69,6 mmol) e um catalisador de paládio sobre carbono 10% (1,5 g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
[743] Paládio-carbono foi removido por filtração, e o filtrado foi lavado com etanol. O resíduo concentrado sob pressão reduzida foi dissolvido em etanol (80 ml). Para isso, uma solução do composto do Exemplo 30 (30f): 2-{trans-4-[5- ({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il]ciclohexil}oxirano-2-carbaldeído (5,84 g, 11,6 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, e depois agitada a 80°C por 1 hora.
[744] A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e depois o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/acetato de etila/metanol = 2/8/0-0/95/5(V/V/V)] para obter o composto do título (6,19 g (rendimento: 77%)) como um sólido marrom claro.
(32b) [4-Metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4] oct-2-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4H-1,2,4- triazol-3-il]metanol
[745] O composto do Exemplo 32(32a): 2-[trans-4-(4- {trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol-1- il)ciclohexil]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano (6,19 g, 8,93 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (90 ml) e metanol (30 ml). Para isso, fluoreto, suportado por polímero (Sigma- Aldrich Corporation, Número de Catálogo: 387789) (14,3 g, 35,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C por 88 horas.
[746] A mistura de reação foi filtrada, e depois o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 1/9 (V/V)] para obter o composto do título (3,76 g (rendimento: 93%)) como um sólido marrom claro. (32c) 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[3-(trifluormetil) ciclohexil]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H- pirazol-1-il)ciclohexil]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano
[747] O composto do Exemplo 32(32b): [4-metil-5-(trans- 4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-il)ciclohexil]- 1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol (150 mg, 0,33 mmol) e trietilamina (0,091 ml, 0,662 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml). Para isso, cloreto de metanossulfonila (0,038 ml, 0,498 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo por 1 hora.
[748] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter 181 mg de [4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2- azaspiro[3.4]octa-2-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil metanossulfonato como um sólido marrom claro.
[749] 3-(Trifluormetil)ciclohexanol (Enamina Ltd., Número de Catálogo:: EN300-62207) (83 mg, 0,494 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 ml). Para isso, hidreto de sódio (55%) (22 mg, 0,504 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura de reação, uma suspensão do [4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2- azaspiro[3.4]octa-2-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il} ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil metanossulfonato obtido (176 mg) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[750] Gelo foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/99 (V/V)], e depois por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 15/85 (V/V)] para obter o composto do título (77 mg (rendimento: 39%)) como um sólido branco. (Exemplo 33) 1-{2-[4-Metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro [3.4]oct-2-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]etil}-3-(trifluormetil)piridin-2(1H)-ona (33a) 4-Metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4] oct-2-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4H-1,2,4- triazol-3-carbaldeído
[751] O composto do Exemplo 32(32b): [4-metil-5-(trans- 4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-il)ciclohexil]- 1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol (1 g, 2,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Para isso, periodinana de Dess-Martin (1,4 g, 3,3 mmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17,5 horas.
[752] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio foram adicionados seqüencialmente à mistura de reação, e a mistura foi agitada e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,01 g (quantitativo)) como um sólido marrom claro. (33b) 2-(trans-4-{4-[trans-4-(5-Etenil-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)ciclohexil]-1H-pirazol-1-il}ciclohexil)-6-oxa- 2-azaspiro[3.4]octano
[753] Brometo de metiltrifenilfosfônio (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: M0779) (1,1 g, 3,09 mmol) foi suspenso em tetrahidrofurano (7 ml). Para isso, terc-butóxido de potássio (347 mg, 3,09 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 20 minutos. À mistura de reação, uma solução do composto do Exemplo 33(33a): 4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2- azaspiro[3.4]octa-2-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-carbaldeído (699 mg, 1,54 mmol) em tetrahidrofurano (21 ml) foi adicionada gota-a-gota sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0°C por 1,5 hora.
[754] Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação. A seguir, ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: hexano/diclorometano/metanol = 3/7/0-0/99/1 (V/V/V)] para obter o composto do título (647 mg (rendimento: 93%)) como um sólido marrom claro. (33c) 1-{2-[4-Metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro [3.4]oct-2-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}ciclohexil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]etil}-3-(trifluormetil)piridin-2(1H)-ona
[755] O composto do Exemplo 33(33b): 2-(trans-4-{4- [trans-4-(5-etenil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-pirazol-1-il}ciclohexil)-6-oxa-2-
azaspiro[3.4]octano (25 mg, 0,06 mmol) e 3- (trifluormetil)piridin-2(1H)-ona (Número de Registro CAS: 22245-83-6, WO 2007126765) (45 mg, 0,28 mmol) foram suspensos por adição de acetonitrila (1 ml). A mistura foi agitada a 120°C por 1 hora sob irradiação de microondas.
[756] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 8/92-1/9 (V/V)] para obter o produto bruto (25 mg).
[757] Similarmente, o composto do Exemplo 33(33b): 2- (trans-4-{4-[trans-4-(5-etenil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-pirazol-1-il}ciclohexil)-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano (100 mg, 0,22 mmol) e 3- (trifluormetil)piridin-2(1H)-ona (Número de Registro CAS: 22245-83-6, WO 2007126765) (181 mg, 1,11 mmol) foram adicionados à acetonitrila (4 ml) e suspensos. A mistura foi agitada a 120°C por 1 hora sob irradiação de microondas.
[758] O resíduo obtido por concentração da mistura de reação sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 8/92-1/9 (V/V)]. O produto bruto obtido foi combinado com o produto bruto obtido previamente (25 mg) e triturado com acetato de etila para obter o composto do título (131 mg (rendimento: 77%)) como um sólido branco. (Exemplo 34) 1-Metil-4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il}piperidina (34a)
terc-Butil 4-{5-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato
[759] terc-Butil 4-({2-[4-(metoxicarbonil)benzoil] hidrazinil}carbonil)piperidina-1-carboxilato (Número de Registro CAS: 208537-78-4, WO 199823637) (500 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 ml). Para isso, sal interno de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil) trietilamônio (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: M1279) (647 mg, 2,71 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 120°C por 15 minutos sob irradiação de microondas.
[760] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, acetato de etila e hexano foram adicionados, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (380 mg (rendimento: 79%)) como um sólido branco. (34b) Ácido 4-{5-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il}benzóico
[761] O composto do Exemplo 34 (34a): terc-Butil 4-{5- [4-(metoxicarbonil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidina- 1-carboxilato (300 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 ml) e tetrahidrofurano (1,5 ml). Para isso, uma solução de hidróxido de sódio (155 mg, 3,87 mmol) em água (1,5 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[762] Após concentração sob pressão reduzida, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (250 mg (rendimento: 86%)) como um sólido branco. (34c) terc-Butil 4-{5-[4-(metilcarbamoil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato
[763] O composto do Exemplo 34 (34b): ácido 4-{5-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2- il}benzóico (240 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (0,6 ml). Para isso, trietilamina (0,27 ml, 1,93 mmol), cloridrato de metilamina (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: M0138) (52 mg, 0,77 mmol), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (44 mg, 0,32 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (185 mg, 0,96 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas.
[764] A mistura de reação foi diluída com diclorometano. Para isso, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (250 mg (rendimento: 100%)) como um sólido branco. (34d)
terc-Butil 4-{5-[4-(metilcarbamotioil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato
[765] O composto do Exemplo 34 (34c): terc-butil 4-{5- [4-(metilcarbamoil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidina- 1-carboxilato (240 mg, 0,621 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (6,2 ml). Para isso, reagente de Lawesson (276 mg, 0,683 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e ficou em repouso de um dia para o outro.
[766] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (246 mg (rendimento: 98%)) como um sólido amarelo claro. (34e) terc-Butil 4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil) fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2-il}piperidina-1-carboxilato
[767] O composto do Exemplo 34 (34d): terc-Butil 4-{5- [4-(metilcarbamotioil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il}piperidina-1-carboxilato (230 mg, 0,571 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,1 ml). Para isso, iodeto de metila (122 mg, 0,857 mmol) e carbonato de potássio (158 mg, 1,14 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois a 50°C por 1 hora.
[768] Os materiais insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido por adição de tetrahidrofurano (1,1 ml). Para isso, iodeto de metila (811 mg, 5,71 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a
70°C por 3 horas.
[769] Os materiais insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto de terc-butil 4-(5-{4- [(metilimino) (metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2-il)piperidina-1-carboxilato (275 mg).
[770] O produto bruto obtido (130 mg) foi dissolvido em etanol (0,62 ml) e o composto do Exemplo 1 (1a): 2-[3- (trifluormetil)fenóxi]acetohidrazida (87,7 mg, 0,375 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas. À mistura de reação, o composto do Exemplo 1 (1a): 2-[3- (trifluormetil)fenóxi]acetohidrazida (87,7 mg, 0,375 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas.
[771] A mistura de reação foi diluída com diclorometano. Para isso, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/ diclorometano = 0/1-1/19 (V/V)] para obter o composto do título (40 mg (rendimento: 22%)) como um sólido branco. (34f) 4-{5-[4-(4-Metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il}piperidina
[772] A uma solução do composto do Exemplo 34 (34e): terc-butil 4-{5-[4-(4-metil-5-{[3- (trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-
1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidina-1-carboxilato (40 mg, 0,0684 mmol) em diclorometano (0,27 ml), ácido trifluoracético (0,157 ml, 2,05 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[773] Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (30 mg (rendimento: 90%)) como um sólido branco. (34g) 1-Metil-4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il}piperidina
[774] A uma solução do composto do Exemplo 34 (34f) 4- {5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluormetil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidina (25 mg, 0,0516 mmol) em diclorometano (0,21 ml), uma solução de formaldeído (37%) (0,011 ml, 0,155 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação, triacetoxiborohidreto de sódio (95%) (54,7 mg, 0,258 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[775] À mistura de reação, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao produto bruto obtido por concentração sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (15 mg (rendimento: 58%)) como um sólido amarelo claro. (Exemplo 35) 3-(trans-4-{5-[(2S,5R)-5-(Azetidin-1-il)tetrahidro-2H- piran-2-il]-1,2-oxazol-3-il}ciclohexil)-5-[(3-clorofenoxi) metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol (35a) Metil trans-4-{5-[(3-clorofenoxi)metil]-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il}ciclohexanocarboxilato
[776] O composto do Exemplo 19 (19c): metil trans-4- [(metilimino)(metilsulfanil)metil]ciclohexano carboxilato (10,1 g, 44 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml). Para isso, 2-(3-clorofenoxi)acetohidrazida (Número de Registro CAS: 52094-93-6, Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 211-220) (8,41 g, 41,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100°C por 5 horas.
[777] Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, álcool isopropílico foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (9,55 g (rendimento: 63%)) como um sólido branco. (35b) (trans-4-{5-[(3-Clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il}ciclohexil)metanol
[778] O composto do Exemplo 35 (35a): metil trans-4-{5- [(3-clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il} ciclohexanocarboxilato (9,55 g, 26,3 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (160 ml). Para isso, uma solução de hidreto de lítio alumínio-tetrahidrofurano (2,5 M, 8 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois a 60°C por 1 hora.
[779] À mistura de reação, água (1 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (3 ml) e água (1 ml) foram adicionadas seqüencialmente sob resfriamento com gelo. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/2-0/1, metanol/acetato de etila = 1/1 (V/V)] para obter o composto do título (5,5 g (rendimento: 62%)) como um sólido branco. (35c) trans-4-{5-[(3-Clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il}ciclohexanocarbaldeído
[780] O composto do Exemplo 35 (35b): (trans-4-{5-[(3- clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il}ciclohexil)metanol (1 g, 2,98 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e sulfóxido de dimetila (10 ml). Para isso, diisopropiletilamina (2,2 ml, 12,6 mmol) e complexo piridina-trióxido de enxofre (2,07 g, 13 mmol) foram adicionados sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 1,5 hora.
[781] À mistura de reação, diclorometano e água foram adicionados, a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,3 g (quantitativo)) como uma substância oleosa incolor. (35d) 1-(trans-4-{5-[(3-Clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il}ciclohexil)-N-hidroximetanimina
[782] O composto do Exemplo 35 (35c): trans-4-{5-[(3-
clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il}ciclohexanocarbaldeído (1,3 g, 2,98 mmol) foi dissolvido em metanol (15 ml). Para isso, cloridrato de hidroxilamina (620 mg, 8,92 mmol) e acetato de sódio (740 mg, 9,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[783] À mistura de reação, acetato de etila e água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, álcool isopropílico foi adicionado, e o sólido precipitado foi filtrado para obter o composto do título (1,1 g (quantitativo)) como um sólido branco. (35e) terc-Butil {(3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-clorofenoxi) metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclohexil)-1,2- oxazol-5-il]tetrahidro-2H-piran-3-il}carbamato
[784] O composto do Exemplo 35 (35d): 1-trans-4-{5-[3- clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il}ciclohexil)-N-hidroximetanoimina (430 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml). Para isso, N- clorossuccinimida (180 mg, 1,35 mmol) foi adicionada e agitada a 50°C por 1,5 hora. À mistura de reação, uma solução de terc-butil [(3R,6S)-6-etiniltetrahidro-2H-piran-3- il]carbamato (Número de Registro CAS: 881657-41-6, WO 2006032466) (8,41 g, 41,9 mmol) e trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e depois a 60°C por 1,5 hora.
[785] À mistura de reação, acetato de etila e tetrahidrofurano foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído, água e solução salina saturada, e a mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/diclorometano = 3/7-1/0 (V/V)] para obter o composto do título (180 mg (rendimento: 25%)) como um sólido branco. (35f) (3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-Clorofenoxi)metil]-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclohexil)-1,2-oxazol-5- il]tetrahidro-2H-piran-3-amina
[786] O composto do Exemplo 35 (35e): terc- butil{(3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-clorofenoxi)metil]-4- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclohexil)-1,2-oxazol-5- il]tetrahidro-2H-piran-3-il}carbamato (180 mg, 0,315 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml). Para isso, ácido clorídrico 4 N-1,4-dioxano (4 ml, 16 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
[787] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1- 3/7 (V/V)] para obter o composto do título (134 mg (rendimento: 90%)) como um sólido branco. (35g) 3-(trans-4-{5-[(2S,5R)-5-(Azetidin-1-il)tetrahidro-2H- piran-2-il]-1,2-oxazol-3-il}ciclohexil)-5-[(3- clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[788] O composto do Exemplo 35 (35f): (3R,6S)-6-[3- (trans-4-{5-[(3-clorofenoxi)metil]-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il}ciclohexil)-1,2-oxazol-5-il]tetrahidro-2H- piran-3-amina (134 mg, 0,284 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (15 ml). Para isso, 1,3-dibromopropano (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Número de Catálogo: D0202) (229 mg, 1,13 mmol) e carbonato de potássio (152 mg, 1,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas e, a seguir, a 80°C por 17 horas.
[789] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel NH [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1- 15/85 (V/V)] para obter o composto do título (41,3 mg (rendimento: 28%)) como um sólido branco. (Exemplo 36) 8-Metil-3-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1-oxa- 2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno (36a) terc-Butil 3-[trans-4-(metilcarbamoil)ciclohexil]-1- oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato
[790] Metil trans-4-[cloro(hidroxiimino)metil] ciclohexanocarboxilato (Número de Registro CAS: 1346450-09- 6, WO 2013050334) (1,5 g, 6,83 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 ml). Para isso, terc-butil 4- metilidenopiperidina-1-carboxilato (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Número de Catálogo: 353-23543) (2,02 g, 10,3 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (1,15 g, 13,7 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 30°C por 16 horas.
[791] A mistura de reação foi filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/30 (V/V)] para obter terc-Butil 3-[trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]-1-oxa- 2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato (2 g) como um sólido branco.
[792] A uma solução do terc-butil 3-[trans-4- (metoxicarbonil)ciclohexil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2- eno-8-carboxilato obtido (1 g, 2,63 mmol) em metanol (10 ml)/água (2 ml), monoidrato de hidróxido de lítio (221 mg, 5,26 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 30°C por 16 horas.
[793] Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi ajustada com ácido clorídrico 2 N até cerca de pH = 6 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido trans-4-[8-(terc-butoxicarbonil)- 1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-3- il]ciclohexanocarboxílico (950 mg) como um sólido branco.
[794] A uma solução do ácido trans-4-[8-(terc- butoxicarbonil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-3- il]ciclohexanocarboxílico obtido (1,7 g, 4,64 mmol) e cloridrato de metilamina (849 mg, 12,6 mmol) em diclorometano (20 ml), diisopropiletilamina (1,8 g, 13,9 mmol) e cloridrato de metilamina (1,76 g, 4,64 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 30°C por 16 horas.
[795] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por sílica gel cromatografia [solvente de eluição: acetato de etila/éter de petróleo = 1/10-1/1, metanol/diclorometano = 1/10 (V/V)], e triturado com éter de petróleo (30 ml) para obter o composto do título (2,3 g (rendimento: 76%)) como um sólido branco. (36b) 8-Metil-3-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1-oxa- 2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno
[796] O composto do Exemplo 36 (36a): terc-butil 3- [trans-4-(metilcarbamoil)ciclohexil]-1-oxa-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato (1,8 g, 4,74 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (40 ml). Para isso, reagente de Lawesson (2,88 g, 7,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 10 horas.
[797] Após a temperatura de reação ter retornado até a temperatura ambiente, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [solvente de eluição: metanol/diclorometano = 1/100-1/30 (V/V)], e depois purificado por cromatografia de camada delgada de sílica gel [solvente de desenvolvimento: metanol/diclorometano = 1/20 (V/V)] para obter terc-butil 3- [trans-4-(metilcarbamotioil)ciclohexil]-1-oxa-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato (410 mg) como um sólido branco.
[798] A uma solução do obtido terc-butil 3-[trans-4- (metilcarbamotioil)ciclohexil]-1-oxa-2,8-
diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato (260 mg, 0,657 µmol) em tetrahidrofurano (10 ml), carbonato de potássio (273 mg, 1,97 mmol) e iodeto de metila (933 mg, 6,57 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por 16 horas.
[799] Ao resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter terc-butil 3-{trans-4-[(metilimino) (metilsulfanil)metil] ciclohexil}-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxilato (300 mg) como um produto bruto.
[800] O produto bruto obtido de terc-butil 3-{trans-4- [(metilimino)(metilsulfanil)metil]ciclohexil}-1-oxa-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxilato (200 mg) foi dissolvido em etanol (5 ml). Para isso, o composto do Exemplo 4 (4a): (2R)-2-[3-(propan-2-il)fenóxi]propanohidrazida (163 mg, 0,732 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 16 horas.
[801] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter terc-butil 3-[trans-4-(4-metil-5- {(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8- carboxilato (140 mg, (rendimento: 51%)) como um sólido branco.
[802] A uma solução do terc-butil 3-[trans-4-(4-metil- 5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8- carboxilato obtido (140 mg, 0,247 mmol) em diclorometano (4 ml), ácido clorídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml, 2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 30°C por 2 horas.
[803] O resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1-oxa- 2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno (124 mg) como um produto bruto.
[804] O produto bruto obtido de 3-[trans-4-(4-metil-5- {(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno (124 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (4 ml) e N,N- dimetilformamida (2 ml). Para isso, bicarbonato de sódio (62,2 mg, 0,741 mmol) e uma solução de formaldeído (37%) (111 mg, 1,23 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 30°C por 1 hora. Para isso, triacetoxiborohidreto (157 mg, 0,741 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 30°C por 15 horas.
[805] O resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título (44,7 mg (rendimento: 8,3%)) como um sólido branco.
[806] Os resultados da análise dos compostos dos Exemplos por difração de raios-X são mostrados abaixo.
[807] Condições de análise: Modelo da máquina: Rigaku Rint TTR-III Suporte de amostra: Suporte de amostra não refletivo Amostras: Quantidade apropriada Condições de geração de raios-X: 50 kV, 300 mA Comprimento de onda: 1,54 Å (Raios Kα de cobre) Velocidade de varredura: 20°/min Amplitude de varredura: 2-40°
Largura da amostragem: 0,02° Procedimentos de análise: Vários mg da substância de teste foram coletados em uma espátula, colocados em um suporte de amostra não refletivo, e achatados com papel de embrulho de medicamentos. A seguir, o padrão de pico foi analisado sob as condições acima. (Exemplo 4)
[808] A Tabela 2 mostra picos de intensidade relativa de 4 ou mais quando a intensidade de pico máxima é de 100 no padrão de difração de difração de raios-X (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 20°/min) na Figura 1. [Tabela 2] Nº Nº Intensidade Intensidade do θ 2θ Valor-d do θ 2θ Valor-d relativa relativa pico pico 1 3,94 22,41 97 5 16,20 5,47 13 2 4,10 21,53 100 6 18,42 4,81 13 3 8,34 10,59 17 7 19,46 4,56 11 4 12,58 7,03 4 8 22,32 3,98 7 (Exemplo 8)
[809] A Tabela 3 mostra picos de intensidade relativa de 4 ou mais quando a intensidade de pico máxima é de 100 no padrão de difração de difração de raios-X (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 20°/min) na Figura 2. [Tabela 3] Nº Nº Intensidade Intensidade do θ 2θ Valor-d do θ 2θ Valor-d relativa relativa pico pico 1 3,80 23,23 100 5 19,76 4,49 21 2 16,38 5,41 22 6 21,18 4,19 19
3 18,02 4,92 41 7 22,74 3,91 20 4 18,56 4,78 36 (Exemplo 20)
[810] A Tabela 4 mostra picos de intensidade relativa de 4 ou mais quando a intensidade de pico máxima é de 100 no padrão de difração de difração de raios-X (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 20°/min) na Figura 3. [Tabela 4] Nº Nº Intensidade Intensidade do θ 2θ Valor-d do θ 2θ Valor-d relativa relativa pico pico 1 13,52 6,54 20 6 19,16 4,63 89 2 15,74 5,63 29 7 20,40 4,35 100 3 17,18 5,16 40 8 20,76 4,28 53 4 17,78 4,98 38 9 21,96 4,04 26 5 18,16 4,88 72 10 27,22 3,27 18 (Exemplo 24)
[811] A Tabela 5 mostra picos de intensidade relativa de 4 ou mais quando a intensidade de pico máxima é de 100 no padrão de difração de difração de raios-X (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 20°/min) na Figura 4. [Tabela 5] Nº Nº Intensidade Intensidade do θ 2θ Valor-d do θ 2θ Valor-d relativa relativa pico pico 1 3,30 26,75 42 6 17,90 4,95 38 2 13,36 6,62 16 7 18,88 4,70 54 3 15,46 5,73 23 8 20,44 4,34 100 4 16,84 5,26 29 9 21,78 4,08 17
5 17,54 5,05 30 10 26,90 3,31 17 (Exemplo 25)
[812] A Tabela 6 mostra picos de intensidade relativa de 4 ou mais quando a intensidade de pico máxima é de 100 no padrão de difração de difração de raios-X (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 20°/min) na Figura 5. [Tabela 6] Nº Nº Intensidade Intensidade do θ 2θ Valor-d do θ 2θ Valor-d relativa relativa pico pico 1 13,16 6,72 20 6 19,00 4,67 88 2 15,80 5,60 24 7 20,26 4,38 100 3 16,48 5,37 30 8 20,82 4,26 47 4 17,76 4,99 69 9 21,38 4,15 22 5 18,08 4,90 55 10 27,86 3,20 25 (Exemplo 27)
[813] A Tabela 7 mostra picos de intensidade relativa de 4 ou mais quando a intensidade de pico máxima é de 100 no padrão de difração de difração de raios-X (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 20°/min) na Figura 6. [Tabela 7] Nº Nº Intensidade Intensidade do θ 2θ Valor-d do θ 2θ Valor-d relativa relativa pico pico 1 14,16 6,25 58 6 19,48 4,55 100 2 16,72 5,30 59 7 19,96 4,44 51 3 17,36 5,10 43 8 20,88 4,25 57 4 18,22 4,87 75 9 21,58 4,11 42 5 18,64 4,76 51 10 21,82 4,07 43
(Exemplo 31)
[814] A Tabela 8 mostra picos de intensidade relativa de 4 ou mais quando a intensidade de pico máxima é de 100 no padrão de difração de difração de raios-X (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 20°/min) na Figura 7. [Tabela 8] Nº Nº Intensidade Intensidade do θ 2θ Valor-d do θ 2θ Valor-d relativa relativa pico pico 1 15,38 5,76 26 6 19,18 4,62 100 2 17,64 5,02 49 7 20,18 4,40 39 3 17,92 4,95 36 8 20,70 4,29 30 4 18,36 4,83 27 9 22,96 3,87 42 5 18,66 4,75 36 10 23,76 3,74 32
[815] Nas tabelas seguintes, a fórmula estrutural dos compostos descritos nos Exemplos e os dados físico-químicos destes são mostrados coletivamente.
[816] As abreviações listadas abaixo são usadas. Bn: grupo benzil Et: grupo etil Me: grupo metil iPr: grupo i-propil tBu: grupo t-butil Ph: grupo fenil Cbz: grupo benziloxicarbonil Boc: grupo t-butoxicarbonil TBDMS: grupo t-butildimetilsilil TBDPS: grupo t-butildifenilsilil
[Tabela 9] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1(1a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,94 (br s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H). 1(1b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,53 (s, 9H), 3,36 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 6,62 (br s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H). 1(1c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,54 (s, 9H), 3,76 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,27- 7,37 (m, 3H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51- 7,55 (m, 2H), 7,58- 7,63 (m, 2H). 1(1d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,75 (s, 3H), 3,94 (br s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,76-6,79 (m, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,25-7,32 (m, 3H), 7,42-7,47 (m, 3H). 1(1e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,85 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 1(1f) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1,42 (s, 9H), 1,47-1,62 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 2H), 2,86-3,03 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,97- 4,05 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H). 1(1g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,23-1,27 (m, 1H), 1,621,75 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,77-2,85 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3,18-3,24 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 1(1h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,52-1,60 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,83- 3,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z: 498 [M+H]+. 2(2a) 1H-RMN (CDCl3)δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 6,82 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H). [Tabela 10] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2(2b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,25 (d,1-6,8 Hz, 6H), 2,85-2,94 (m, 1H), 3,93 (br s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (br d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,76 (br s, 1H). 2(2c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,45 (s, 9H), 3,02 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 6,77 (br s, 1H), 7,85 (br s, 1H), 8,00 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2(2d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,54 (s, 9H), 3,38 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 6,67 (br s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,00 (br s, 1H). 2(2e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,55 (s, 9H), 2,82-2,98 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,86-6,95 (m, 3H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H). 2(2f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 2,83-2,95 (m, 1H), 3,92 (br s, 2H), 4,10 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,84-6,94 (m, 3H), 7,03-7,13 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 8,04-8,12 (m, 2H). 2(2g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,50-1,55 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 3H), 3,02-3,10 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,91-6,93 (m, 3H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,09-912 (m, 1H). 2(2h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,25 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,63-1,75 (m, 2H), 2,09-216 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 1H), 3,17-3,24 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 5,37 (s,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2H)6,89-6,95 (m, 3H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,18- 8,22 (m, 1H), 8,51- 8,54 (m, 1H), 9,10- 9,13 (m, 3H).
2(2i) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,76-1,87 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,84-3,00 (m, 4H), 4,21(s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,87-6,97 (m, 3H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,20-8,21 (m, 1H), 8,51-8,53 (m, 1H), 9,11 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 473 [M+H]+. 3(3a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,13-1,21 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,68- 1,76 (m, 1H), 1,92- 2,02 (m, 2H), 2,08- 2,16 (m, 2H), 2,46-
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,51 (m, 1H), 3,19 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,42- 3,46 (m, 1H), 3,79- 3,90 (m, 1H), 4,38 (br s, 1H), 7,30 (br s, 1H). [Tabela 11] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3(3b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,08-1,21 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,52-1,92 (m, 3H), 2,13-2,16 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,72-2,82 (m, 0, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,34-3,50 (m, 1H), 3,77-3,91 (m, 0,7H), 4,29-4,43 (m, 1H). 3(3c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,19-1,30 (m, 8H), 1,46 (s, 9H), 1,83-1,94 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,19 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 239 (tt, 1- 12,0, 3,4 Hz, 1H), 2,82-2,94 (m, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3,45-3,60 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,43 (br, s, 1H), 5,24 (s, 2H) 6,84- 6,91 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
3(3d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,45-2,68 (m, 3H), 2,84-2,99 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,83-6,90 (m, 3H), 7,21-7,25 (m, 1H). 3(3e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,48 (dq, J = 2,8, 12,8 Hz, 2H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 2H), 210 (dd, J = 13,2, 2,9 Hz, 2H), 2,63-2,65 (m, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,42-3,44 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,87-6,88 (m, 3H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
3(3f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,90-1,92 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 7H), 2,21-2,22 (m, 2H), 2,42-2,43 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,363,38 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,87-3,89 (m, 2H), 4,51-4,55 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,87-6,89 (m, 3H), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). 3(3g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,/4 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,00-2,25 (m, 10H), 2,43-2,44 (m, 2H), 2,77-2,80 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,99-4,01 (m, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 4,52-4,56 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,87-6,89 (m, 3H), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,60 (s, 1H). 3(3h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 2,01-2,09 (m, 4H), 2,19-2,34 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,42-2,48 (m, 4H), 2,72-230 (m, 3H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,52-4,54 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,87-6,89 (m, 3H), 7,23-7,26 (m, 1H) 7,58 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 496 (M+H]+. 4(4a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,85 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,78 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,76-6,78 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 7,63 (br s, 1H). [Tabela 12] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 4(4b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,20-4,24 (m, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,83-2,02 (m, 4H), 2,15-2,18 (m, 2H), 2,51-2,54 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,41 (br s, 1H), 5,72 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,80-6,83 (m, 3H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H). 4(4c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,80-1,86 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 5H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,76-2,87 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,73 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 3H), 7,16 (t, J =
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 8,1 Hz, 1H).
4(4d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,40-1,51 (m, 21H), 1,60-1,64 (m, 1H), 1,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,81-1,88 (m, 1H), 1,98- 2,06 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 2H), 2,57 (tt, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 2,82-2,85 (m, 11H), 3,41 (tt, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 5,72 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 6,84-6,85 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H). 4(4e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,19-1,23 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,58-1,61 (m, 2H), 1,80 {d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,89- 1,91 (m, 21H), 1,99-2,05 (m, 4H), 2,13-2,20 (m, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,39-2,41 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 1H), 2,71-2,73 (m, 1H), 2,84-2,86 (m, 1H), 3,35-3,37 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,87 (br s, 2H), 4,50-4,52 (m, 1H), 5,74 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,81-6,85 (m, 3H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H). 4(4f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,19-1,22 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,59-1,65 (m, 2H), 1,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,94- 2,29 (m, 8H), 2,36-2,46 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,92-4,05 (m, 2H), 4,49-4,56 (m, 1H), 5,75 (q, J-6,7 Hz, 1H), 6,79-6,87 (m, 3H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 4(4g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,02-2,03 (m, 4H), 2,12-2,31 (m, 6H), 2,34 fs, 3H), 2,43-2,46 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,82-2,88 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 5,74 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,81-6,85 (m, 3H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,57 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 510 [M+H]+. 5(5a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,09 (s, 9H), 3,90 {d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 7,38-7,43 (m, 4H), 7,45-L47 (m, 2H), 7,60-7,61 (m, 4H), 7,88 (br s, 1H). [Tabela 13] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 5(5b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,05 (s, 9H), 1,20- 1,27 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,84-1,94 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,17-2,20 (m, 2H), 2,54-2,59 (m, 1 H), 3,53 3,55 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,43 (br s, 1H), 4,86 (s, 2H), 7,387,40 (m, 4H) 7,43- 7,46 (m, 2H), 7,64- 7,66 (m, 4H). 5(5c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,06 (s, 9H), 1,43- 1,52 (m, 2H), 1,83- 1,88 (m, 2H), 2,05- 2,09 (m, 2H), 2,18- 2,20 (m, 2H), 2,61 (tt, J = 11,7, 3,7 Hz, 1H), 3,42 (tt, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 7,39-7,40 (m, 4H), 7,44-7,46 (in, 2H), 7,64-7,66 (m, 4H). 5(5d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,06 (s, 9H), 1,96- 2,27 (m, 11H), 2,39- 2,47 (m, 2H), 2,72- 2,79 (m, 1H), 2,96-
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3,03 (m, 2H), 3,05- 3,12 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,49-4,56 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,38-7,48 (m, 6H), 7,58 (s, 1H), 7,65- 7,68 (m, 4H). 5(5e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,06 (s, 9H), 2,03- 2,04 (m, 5H), 2,22- 2,25 (in, 5H), 2,33- 2,35 (in, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 3H), 2,74-2,76 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,51-4,53 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,40- 7,46 (m, 6H), 739 (s, 1H), 7,66-7,66 (m, 4H). 5(5f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,95-2,01 (m, 5H), 2,16-2,21 (m, 5H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,39- 2,44 (m, 4H), 2,71- 2,74 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,49-4,52 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 4,76 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). 5(5g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,99-2,13 (m, 4H), 2,17-2,34 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,41- 2,50 (m, 4H), 2,71- 2,84 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,49-4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,22 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 556 [M+H]+. 6(6a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,00-2,06 (m, 2H), 3,05-3,11 (m, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 6(6b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,99-2,04 (m, 2H), 3,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H). [Tabela 14] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 6(6c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,99-2,04 (m, 2H), 3,03-3,08 (m, 3H), 3,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H). 6(6d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 2,02-2,10 (m, 6H), 2,23-2,24 (m, 2H), 2,46-2,48 (m, 2H) 2,80-2,82 (m, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,86-2,92 (m, 1H), 3,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,86- 6,91 (m, 3H), 7,24 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,77-7,78 (m, 3H). MS (APCI) m/z: 540 [M+H]+. 7(7a) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1,36 (s, 9H), 1,64-1,75 (m, 12H), 2,71 (s, 3H), 6,40 (br s, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H). 7(7b) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1,36 (s, 9H), 1,69-1,80 (m, 6H), 1,80-1,88 (m, 6H), 2,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,43 (br s, 1H), 9,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7(7c) 1H-RMN: (CDCl3) δ 1,23- 1,25 (m, 6H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,82- 2,94 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,80 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,68-6,69 (m, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 7,7, 0,6 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H). 7(7d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,22-1,24 (m, 6H), 1,55-1,59 (m, 3H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,89 (br s, 2H), 4,74- 4,79 (m, 1H), 6,67- 6,69 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,87-6,89 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,82-13,06 (m, 1H). 7(7e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,14-1,17 (m, 9H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,21-2,34 (m, 12H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,02-3,26 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 5H), 3,75 (s, 3H), 5,66 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,74-6,80 (m, 3H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68-7,71 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 580 [M+H]+. 8(8a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,23 (d, J = 6,9 HZ, 3H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,50-2,25 (m, 11H), 1,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 3,23 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,17-4,23 (m, 1H), 4,35-4,50 (m, 1H), 4,51-4,58 (m, 2H), 5,77 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,83-6,88 (m, 3H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
[Tabela 15] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 8(8b) 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm) 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31-2,40 (m, 14H), 1,67 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,50 (s, 6H), 2,80-2,93 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,00-4,03 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 4,54-4,69 (m, 1H), 5,76 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 522 [M+H]+. 9(9a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,42 (s, 9H), 1,79- 1,89 (m, 2H), 1,94- 2,04 (m, 2H), 2,07- 2,17 (m, 2H), 2,26- 2,36 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 4,28 (br s, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 9(9b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,20-133 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,20 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,60 (tt, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 3,48-3,60 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,43 (br s, 1H), 5,28 (s, 2H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H). 9(9c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,18-1,29 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 4H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,76-2,86 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,22-7,29 (m, 3H), 7,39-7,43 (m, 1H). 9(9d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,48-1,58 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 2H), 2,19-2,23 (m, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,60-2,76 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,41-7,49 (m, 1H). 9(9e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,44 (s, 9H), 1,88- 2,10 (m, 6H), 2,16- 2,32 (m, 8H), 2,35- 2,44 (m, 2H), 2,72- 2,81 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,46-4,55 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,24- 7,31 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H). 9(9f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,77-2,10 (m, 8H), 2,14-2,29 (m, 6H), 2,26 (s, 6H), 2,36- 2,44 (m, 2H), 2,72- 2,81 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 4,48-4,56 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,23-
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,31 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 560 [M+H]+. 10(10a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,81 (s, 12H), 2,21- 2,29 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,00 (br s, 2H) 4,36 (br s, 2H). [Tabela 16] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 10(10b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,40 (s, 12H), 2,06- 2,19 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), 3,22-3,26 (m, 5H). 10(10c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,42-1,46 (m, 6H), 1,60-1,64 (m, 6H), 2,07-2,10 (m, 2H), 2,17 (s, 2H), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 9,44 (s, 1H). 10(10d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,29-1,33 (m, 6H), 1,65-1,69 (m, 6H), 1,99-2,01 (m, 3H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,05 (s, 2H), 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H). 10(10e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,49-1,53 (m, 6H), 1,84-1,88 (m, 6H), 2,03-2,10 (m, 6H), 2,19 (br s, 4H), 2,41 (br s, 2H), 2,80 (br s, 1H), 3,24 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,71 (s, 3H), 4,47-4,51 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 584 [M+H]+. 11 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,72-1,81 (m, 6H), 1,93-2,00 (m, 6H), 2,01-2,11 (m, 4H), 2,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,44-4,54 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,25- 7,28 (m, 3H), 7,30 (s,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 7,42-7,48 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 558 (M+H]+. 12 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,88-2,00 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,09- 2,17 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,28-2,39 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,37-4,48 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,16- 7,23 (m, 4H), 7,32- 7,40 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 516 (M+H]+. 13(13a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,32-1,50 (m, 11H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,07 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,46-3,73 (m, 1H), 4,02-4,14 (m, 1H), 4,15-4,33 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 13(13b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43-1,49 (m, 9H), 1,52-1,62 (m, 1H), 2,22 (br s, 2H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,24 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,73 (br s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,08- 4,14 (m, 1H), 4,32- 4,53 (m, 1H), 4,53- 4,72 (m, 1H), 5,19- 5,30 (m, 2H), 6,84- 6,91 (m, 3H), 7,28- 7,38 (m, 1H). [Tabela 17] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 13(13c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,8, 6H), 1,481,56 (m, 1H), 2,18- 2,32 (m, 3H), 2,45-2,67 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H) 3,02-3,08 (m, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,04-4,08 (m, 1H), 4,52-4,56 (m, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 5,20-5,27 (m, 2H), 6,83-6,90 (m, 3H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H). 13(13d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,681,77 (m, 1H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 11,2, 9,4 Hz, 1H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,56,4,61 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 17,9, 123 Hz, 2H), 6,83-6,91 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
13(13e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H) 1,48 (s, 9H), 2,08- 2,17 (m, 3H), 2,19-2,53 (m, 4H), 2,61-2,69 (m, 1H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,21-3,31 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,91-4,10 (m, 3H), 4,29-4,34 (m, 1H) 4,63-4,77 (m, 2H), 5,28
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo (dd, J = 17,9, 125 Hz, 2H), 6,84-6,91 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H). 13(13f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,05-253 (m, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,94-4,01 (m, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 4,63-4,77 (m, 2H), 5,27 (dd, J = 17,9, 12,5 Hz, 2H), 6,84-6,91 (m, 3H), 7,23 (t, J = 82 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H). MS (APCI) 498 [M+H]+. 14(14a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,89-2,91 (m, 1H), 2,95-3,01 (m, 1H), 3,07-3,12 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,93-3,97 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 4,45-4,60 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,24 (m, 4H). 14(14b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,82-2,96 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,04-7,19 (m, 4H).
14(14c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,90-2,92 (m, 1H), 3,11-3,17 (m, 1H), 3,31-3,46 (m, 2H) 3,76- 3,80 (m, 2H), 4,04-4,06 (m, 1H), 4,69 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,12- 7,29 (m, 4H), 8,83-8,95 (m, 1H).
[Tabela 18] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 14(14d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,32-1,39 (m, 2H), 1,451,54 (m, 2H), 2,02- 2,06 (m, 4H), 2,24-2,30 (m, 1H), 3,25-3,31 (m, 1H), 3,65 (s, 3H). 14(14e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,47 (s, 9H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,83-2,00 (m, 6H), 2,22 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,30-2,42 (m, 1H), 3,00-3,19 (m, 1H), 3,26-3,45 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,77-4,00 (m, 2H), 4,36,4,52 (m, 1H), 7,40-7,55 (br s, 1H). 14(14f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,40 (s, 9H), 1,59-1,62 (m, 2H), 1,76-1,80 (m, 2H), 2,04-2,07 (m, 3H), 2,13-2,16 (m, 3H), 2,24-2,38 (m, 3H), 3,10-3,26 (br s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,80-4,06 (br s, 2H), 4,35-4,42
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo (m, 1H), 7,49 (5, 1H). 14(14g) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1,41 (s, 9H), 1,61-1,64 (m, 2H) 1,77- 1,85 (m, 4H), 1,91 (s, 2H), 1,97-2,22 (m, 7H), 3,64-3,68 (m, 2H), 4,47-4,53 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). 14(14h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,89-2,05 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,71-2,85 (m, 5H), 3,00-3,07 (m, 31,4) 3,55-3,58 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 3H), 4,17-4,19 (m, 1H), 4,46-4,51 (m, 1H), 4,97-4,99 (dd, J = 9,6, 6,4 Hz, 1H), 7,04-7,19 (m, 4H), 7,52 (s, 1H). MS (ESI) m/s: 522 (M+H]+. 15(15a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,70-1,96 (m, 2H), 2,10-2,14 (m, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,18-2,28 (m, 1H), 3,31-3,50 (m, 2H), 4,75 (dd, 1-7,6, 5,6 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H) 7,37- 7,44 (m, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H). 15(15b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,84-1,97 (m, 1H), 2,07-2,24 (m, 3H), 3,33-3,58 (m, 2H), 5,06 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H,) 7,32-7,38 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 1H), 8,75-9,10 (m, 1H). 15(15c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,47-1,51 (m, 9H), 1,99-2,28 (m, 12H), 2,41-2,56 (m, 4H), 2,75-2,88 (m, 1H), 3,12-3,41 (m, 3H) 3,85 (d, J = 11,7, 5,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,13-4,24 (m, 1H), 5,64-5,74 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,50-7,55 (m, 1H), 7,62 (s, 1H). [Tabela 19] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 15(15d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,88-2,22 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 2,32- 2,45 (m, 6H), 2,60- 2,79 (m, 3H), 3,72- 3,79 (m, 1H), 4,06- 4,10 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 5,565,63 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,51 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+. 16(16a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,35 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 16(16b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,78 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,28-7,31 (m, 3H), 7,39-7,47 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
16(16c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,82 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,29-7,32 (m, 3H), 744-7,47 (m, 1H), 7,72 (s, 1H) 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H). 16(16d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 2,51 (s, 3H), 2,59- 2,64 (m, 2H), 2,79- 2,84 (m, 2H), 3,22- 3,27 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,03-6,06 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H). 16(16e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,71-1,79 (m, 2H), 1,98 (d, 1,13,8 Hz,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2H), 2,08 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,73 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,28- 7,32 (m, 3H), 7,43- 7,47 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 3H)7,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+. 17(17a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,60-1,78 (m, 2H), 2,06-2,20 (m, 4H), 2,24-2,37 (m, 1H), 3,55-3,72 (m, 3H), 4,05-4,14 (m, 1H), 7,30-7,43 (m, 2H). 17(17b) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1,48-1,74 (m, 4H), 1,78 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,95-2,17 (m, 3H), 4,02-4,25 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 8,00 (1H, s, 1H), 9,01 (s, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 17(17c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,30 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,82-5,06 (m, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26-7,33 (m, 11-)7,41-7,48 (m, 1H), 8,17-8,69 (m, 1H). [Tabela 20] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 17(17d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 2,66 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15- 7,20 (m, 2H), 7,31- 7,34 (m, 1H). 17(17e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,88-2,05 (m, 4H), 2,11-2,27 (m, 3H), 2,29-2,38 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,17- 4,30 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,28-5,33 (m, 1H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,49 (d, J = 4,0
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo Hz, 2H). 17(17f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,47 (s, 9H), 1,68- 1,76 (m, 1H), 1,95- 2,08 (m, 6H), 2,15- 2,23 (m, 2H), 2,28- 2,46 (m, 4H), 2,48- 2,58 (m, 1H), 2,71- 2,82 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,81-3,92 (m, 1H), 4,16-4,26 (m, 1H), 4,56-4,65 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 7,24- 7,32 (m, 3H), 7,40- 7,46 (m, 2H), 7,59 (s, 1H). 17(17g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,18-1,28 (m, 2H), 1,38-1,47 (m, H), 1) 1,93-2,21 (m, 10H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,40-3,54 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,14- 4,23 (m, 1H), 4,38- 4,48 (m, 1H), 5,31 (s,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H). 17(17h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,05-1,15 (m, 2H), 1,27-1,37 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 7H), 2,05-2,10 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 2H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,40,2,48,(m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,13-4,22 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (s, 1,8,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+. 18(18a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 2,41 (s, 3H), 2,44- 2,49 (m, 2H), 2,65 (t, ,1,5,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,12-
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3,15 (m, 2H) 6,50 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H). 18(18b) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 2,56-2,68 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,12-3,25 (m, 1H), 3,29-3,60 (m, 2H), 3,67-3,82 (m, 1H), 3,89-4,01 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,08 (br s, 1H). 18(18c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,94-2,05 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,10- 3,24 (m, 4H), 3,61- 3,66 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). 18(18d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,68-1,80 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,58- 2,67 (m, 1H), 2,93- 2,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,28-
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,34 (m, 3H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52- 7,58 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 497 [M+H]+. [Tabela 21] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 19(19a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,38-1,58 (m, 4H), 1,92-1,98 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 3H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,81 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,40-5,48 (m, 1H). 19(19b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,44-1,54 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 2H), 2,07-2,12 (m, 2H), 2,31-2,38 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 3,19 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,67 (s, 3H), 7,26-7,31 (m, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 19(19c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,44-1,56 (m, 4H), 1,79-1,85 (m, 0,7H), 1,88-1,97 (m, 1,3H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 2,29- 2,36 (m, 1H), 2,42 (5, 2H), 2,47-2,53 (m, 0,7H), 2,80-2,87 (m, 0,3H), 3,17 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,67 (s, 1,3H), 3,67 (s, 0,7H). 19(19d) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,52,1,64 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 2,47 (dt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H). 19(19e) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,08-1,20 (m, 2H), 1,34 (d, J = 5,4 Hz,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 1,55-1,72 (m, 1H), 1,76-1,89 (m, 2H), 1,94-2,11 (m, 4H), 2,62 (dt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,66 (5, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,22- 7,29 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H). 19(19f) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,36-1,47 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 1H), 2,64 (dt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 9,70 (s, 1H). 19(19g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,43-2,20 (m, 8H), 2,11 (s, 1H), 2,40- 2,45 (m, 1H), 2,65- 2,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,31 (s, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,26-7,36 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 1H). 19(19h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 0,06 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 1H), 2,16-2,22 (m, 1H), 3,17 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,37-3,45 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H) 4,00-4,04 (m, 1H). 19(19i) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 0,08 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,53-2,40 (m, 12H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,50-4,56 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,24-
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,28 (m, 4H), 7,41- 7,44 (m, 1H). [Tabela 22] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 19(19j) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,61-2,36 (m, 12H), 2,40-2,44 (m, 1H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,87-2,93 (m, 1H), 3,60-3,77 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 4,32- 4,38 (m, 1H), 4,54- 4,61 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,27-7,32 (m, 4H), 7,42 -7,47 (m, 1H). 19(19k) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,48-2,15 (m, 11H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,34-2,39 (m, 1H), 2,45 (dd, J = 8,5, 4,0 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 1H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,84-2,89 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 4H) 3,38-3,42 (m, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3,61-3,67 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,24- 4,27 (m, 1H), 4,48- 4,54 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,24-7,27 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 560 [M+H]+. 20(20a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,05(s, 9H), 1,52-1,64 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 7,36-7,48 (m, 6H), 7,62-7,68 (m, 4H). 20(20b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,03 (5, 9H), 1,08- 1,14 (m, 1H), 1,56- 1,65 (m, 1H), 1,72- 1,87 (m, 3H), 1,92- 2,02 (m, 5H), 2,51- 2,59 (m, 1H), 3,47- 3,51 (m, 2H), 3,57 (s,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3H), 4,84 (s, 2H), 7,35-7,39 (m, 4H), 740-7,44 (m, 2H), 7,62-7,65 (m, 4H). 20(20c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,03 (s, 9H), 1,32- 1,42 (m, 2H), 1,73- 1,87 (m, 2H), 2,04- 2,11 (m, 2H), 2,14- 2,20 (m, 2H), 2,33- 2,39 (m, 1H), 2,53- 2,60 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,34-7,45 (m, 6H), 7,62-7,66 (m, 4H), 9,67 (s, 1H). 20(20d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,06 (s, 9H), 1,47- 1,58 (m, 2H), 1,73- 1,83 (m, 2H), 1,96- 2,04 (m, 2H), 2,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,14- 2,22 (m, 2H), 2,34- 2,44 (m, 1H), 2,57- 2,65 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 7,37-7,48 (m, 6H), 7,62-7,68 (m, 4H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 20(20e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,47-1,58 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,81 (br s, 1H), 4,77 (s, 2H). 20(20f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,48-1,60 (m, 2H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H). 20(20g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,01-1,15 (m, 4H), 1,44(5, 9H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,88-2,07 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3H), 2,70-2,86 (m, 1H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30-3,46 (m, 3H), 4,35 (br s, 1H), 4,48 (dd, J = 7,4, 5,4 Hz, 2H). [Tabela 23] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 20(20h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,27-1,59 (m, 4H), 2,10-2,24 (m, 4H), 3,05-3,23 (m, 2H), 4,04-4,20 (m, 2H), 4,20-4,81 (m, 5H). 20(20i) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,16-1,29 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,75-1,87 (m, 2H), 1,90-2,04 (m, 4H), 2,06,2,18 (m, 4H), 2,20-2,33 (m, 4H) 2,69-2,93 (m, 3H), 3,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,34-4,44 (m, 1H), 4,45 (d, J = 5,4 Hz,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,16 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 577 [M+H]+.
21(21a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,23-1,28 (m, 3H), 1,56-1,82 (m, 4H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 4H), 2,51-2,64 (m, 1H), 3,68-3,70 (m, 2H), 4,03-4,18 (m, 2H), 5,32-5,34 (m, 1H) 5,96,5,99 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (s, 1H). 21(21b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,25-1,46 (m, 2H), 1,52-1,77 (m, 6H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 7H), 2,42-2,53 (m, 1H), 3,60-3,78 (m, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 4,06-4,10 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H). 21(21c) 1H-RMN (DMSO-d3) δ (ppm) 1,35-1,55 (m, 2H) 1,60-1,77 (m, 2H), 1,91-2,10 (m, 4H), 2,54-2,57 (m, 1H), 2,79-2,92 (m, 1H), 3,64 (s, 3H) 5,37 (s, 2H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 3H), 7,54-7,60 (m, 1H). 21(21d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,05-1,13 (m, 2H), 1,38-1,45 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 2H), 1,84-1,87 (m, 4H), 1,97-2,10 (m, 9H), 2,52-2,70 (m, 2H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 3,60 (s, 3H) 3,96-4,10 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,15- 7,20 (m, 4H), 7,30-
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,37 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+. [Tabela 24] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 22(22a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,05 (s, 9H), 1,19- 1,30 (m, 1H), 1,36- 1,50 (m, 10H), 1,77- 1,84 (m, 1H), 2,06- 2,15 (m, 1H), 2,97 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,30-3,37 (m, 1H), 3,51-3,67 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 10,7, 4,9 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J = 10,7, 4,9, 2,0 Hz, 1H), 4,23 (br s, 1H), 7,33-7,45 (m, 6H), 7,63-7,69 (m, 4H). 22(22b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,05 (s, 9H), 1,15- 1,28 (m, 1H), 1,31- 1,41 (m, 1H), 1,53 (br s, 2H), 1,77-1,83 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,73-2,82 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1H), 2,96 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 10,3, 5,9 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,7, 4,9 Hz, 1H), 3,91 (ddd, 1,10,7, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,45 (m, 6H), 7,63-7,70 (m, 4H). 22(22c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,05 (s, 9H), 1,22- 1,42 (m, 2H), 1,42- 1,53 (m, 9H), 1,76- 1,84 (m, 1H), 1,93- 2,02 (m, 1H), 2,91- 3,01 (m, 1H), 3,09 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 1H), 3,83 (br s, 1H), 4,04 (ddd, 1,10,7, 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,94 (br s, 1H), 7,34-7,44 (m, 6H), 7,63-7,69 (m, 4H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 22(22d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,03-1,25 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,72-1,91 (m, 2H), 1,91-2,09 (m, 4H), 2,38 (dd, 14,8, 2,0 Hz, 2H), 2,56-2,70 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,22- 7,29 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 9,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H). 22(22e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,35-1,48 (m, 2H), 1,85-2,01 (m, 4H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,22- 7,29 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H). 22(22f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,30-1,42 (m, 1H), 1,44-1,57 (m, 1H), 1,75-1,96 (m, 4H), 2,00-2,15 (m, 3H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,57-2,67 (m, 1H), 3,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,20- 7,29 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H). [Tabela 25] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 22(22g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,41-1,56 (m, 4H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 2H), 2,05-2,19 (m, 5H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,56-2,72 (m, 2H), 3,31-3,62 (m, 2H), 3,63-3,72 (m, 4H), 417- 4,28 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,19-7,29 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 2H). 22(22h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,41-155 (m, 5H), 1,75- 1,85 (m, 1H), 1,87-1,99 (m, 2H), 2,02-219 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 6H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,55-2,74 (m, 3H), 3,18-3,31 (m, 3H), 3,32-3,41 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,13-4,26 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,46-7,87 (m, 2H). MS (APCI) m/z: 559 [M+H]+. 23(23a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,11-1,17 (m, 2H), 1,24-1,32 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,94-1,97 (m, 4H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 4H), 2,57-2,77 (m, 1H), 3,72-3,75 (m, 4H), 3,97 (br s, 1H), 6,11 (br s, 1H). 23(23b) 1H-RMN (D2O) δ (ppm) 1,32-1,38 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 2H), 2,15-2,20 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 4H), 3,16-3,17 (m, 2H), 3,69-3,72(m, 2H), 3,99-
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 4,03 (m, 2H). 23(23c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,78 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,10-7,14 (m, 2H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 23(23d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,51-4,26 (m, 2H), 4,96 (s, 2H)7,07-7,09 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,51-7,65 (m, 1H), 8,32-8,34 (m, 1H). 23(23e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,53-1,73 (m, 2H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,14-2,23 (m, 2H), 2,39-230 (m, 1H), 2,61- 2,70 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,00-7,02 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 23(23f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,08-1,17 (m, 2H), 1,51-2,05 (m, 7H), 2,57-2,64 (m, 1H), 3,51
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,98,6,99 (m, 1H), 7,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H). 23(23g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,37-1,48 (m, 2H), 1,70-2,51 (m, 7H), 2,60-2,69 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 7,01 (5, 1H), 7,16 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H). [Tabela 26] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 23(23h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,13-1,22 (m, 2H), 1,61-2,06 (m, 71-)2,36 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 2H), 2,57-2,64 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,98- 6,99 (m, 1H), 7,12- 7,14 (m, 1H), 833 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,76
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo (t, J = 2,2 Hz, 1H). 23(23i) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,34-1,44 (m, 2H), 1,85-1,98 (m, 4H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,64-2,71 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,99 (5, 1H), 7,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H). 23(23j) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,30-1,39 (m, 1H), 1,44-1,53 (m, 1H), 1,76,1,93 (m, 4H), 2,00-2,12 (m, 3H) 2,58-2,64 (m, 1H), 2,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,98- 6,99 (m, 1H), 7,12- 7,14 (m, 1H), 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 23(23k) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,38-2,41 (m, 17H), 2,53-2,70 (m, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,72- 3,75 (m, 4H) 4,00-4,13 (m, 1H), 5,59 (s, 21H), 7,01 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 574 [M+H]+. 24(24a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 5,03 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,38-7,44 (m, 5H). 24(24b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,02-1,14 (m, 4H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 2H), 3,33 (s, 4H), 3,39- 3,50 (m, 1H), 4,73 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 24(24c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 0,96-1,11 (m, 4H), 1,70-1,76 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,33 (s, 4H), 4,73 (s, 4H). 24(24d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 0,92-1,13 (m, 4H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 3H), 2,73-2,85 (m, 1H), 3,33 (s, 4H), 3,98 (br s, 1H), 4,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 6,19 (br s, 1H), 7,32-7,40 (m, 5H).
24(24e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,04-1,28 (m, 4H), 1,76-1,87 (m, 2H), 2,00-2,21 (m, 6H), 2,56-2,63 (m, 1H), 3,48-3,79 (m, 4H), 4,71-4,79 (m, 4H), 5,57-5,93 (m, 3H).
[Tabela 27] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 24(24f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,09-1,23 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 11H), 2,64-2,66 (m, 2H), 3,37 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,75 (s, 4H), 5,59 (s, 2H), 7,01-7,02 (m, H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 586 [M+H]+. 25(25a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,29-1,39 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,80-1,99 (m, 4H), 2,03-2,25 (m, 9H), 2,58-2,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,02- 4,11 (m, 1H), 4,61- 4,69 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,59 (s,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2H), 7,02 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,30-7,39 (m, 6H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H). 25(25b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,25-1,35 (m, 2H), 1,43-1,54 (m, 2H), 1,75-2,24 (m, 14H), 2,59-2,73 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,02- 4,09 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H). 25(25c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 2,53-2,65 (m, 4H), 3,66 (5, 4H), 4,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H). 25(25d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,16-1,26 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,89-2,19 (m, 11H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,58-2,72 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 1H), 4,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 7,01-7,02 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 586 [M+H]+. 26(26a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,69-1,82 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,23-2,35 (m, 2H), 2,45-236 (m, 2H) 3,36-3,44 (m, 1H), 4,12 (br s, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (br s, 1H), 7,32-7,42 (m, 5H). 26(26b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,07-1,17 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 1,84-2,00 (m, 5H), 2,11 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,76-2,87 (m, 1H), 2,89 (5, 2H), 3,99 (br s, 1H), 4,61 (5, 4H), 5,13 (s, 2H), 6,22 (br s, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H). 26(26c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,36-1,53 (m, 4H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,04-2,23 (m, 11H), 2,58-2,73 (in, 4H), 2,93 (s, 2H), 3,65 (s, 3/1) 4,01-4,09 (m, 1H), 4,63 (s, 4H), 5,59 (s, 2H), 7,01-7,02 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 600 [M+H]+.
[Tabela 28] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 27(27a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,33-1,42 (m, 2H), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,15-3,20 (m, 4H), 3,77 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,92 (s, 4H). 27(27b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,63-1,72 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 2,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,19-2,26 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 2,48-2,55 (m, 2H), 3,21-3,26 (m, 4H), 3,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H). 27(27c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 0,97-1,13 (m, 4H), 1,73-1,79 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 3H), 2,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76-2,84 (m,
1H), 3,16-3,22 (m, 4H), 3,77 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,98 (br s, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,22 (br s, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H). 27(27d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,16-1,26 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 4H), 2,02-2,12 (m, 3H), 2,10 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,13-2,20 (m, 4H), 2,58-2,73 (m, 2H), 3,21-3,26 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,00-4,07 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 7,01- 7,02 (m, 1H), 7,15- 7,17 (m, 1H), 7,22 (9, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 114). MS (APCI) m/z: 600 [M+H]+.
28(28a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,11 (s, 9H), 1,82- 1,92 (m, 1H), 2,13 (dt, J = 15,1, 6,6 Hz, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,38 (dt, J = 15,1, 6,6 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 6,6, 4,9 Hz, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,864,97 (m, 1H), 7,33-7,50 (m, 6H), 7,62-7,73 (m, 6H), 7,76-7,82 (m, 2H). 28(28b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,08 (s, 9H), 1,74- 1,83 (m, 1H), 1,84- 1,95 (m, 1H), 2,31- 2,40 (m, 1H), 2,40- 2,50 (m, 1H), 3,20 (td, J = 6,8, 3,9 Hz, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,90-5,01 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 6H), 7,62-7,71 (m, 6H), 7,76-7,84 (m, 2H). 28(28c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,10 (s, 9H), 1,73- 1,88 (m, 2H), 2,06- 2,17 (m, 1H), 2,72-
2,90 (m, 1H), 4,21- 4,30 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 5,01-5,19 (m, 3H), 6,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28-7,46 (m, 11H), 7,64-7,77 (m, 6H), 7,77-7,85 (m, 2H). [Tabela 29] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 28(28d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,00 (s, 9H), 1,20- 1,33 (m, 1H), 1,41-156 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,27-2,41 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 1H), 4,00-4,13 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H)7,24-7,45 (m, 11H), 7,54-7,72 (m, 4H). 28(28e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,44-2,28 (m, 12H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 4H), 3,26 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,15-4,18 (m, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 4,82-4,95 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 546 [M+H]+. 29 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,13-1,27 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,87-1,99 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 7H), 2,58-2,74 (m, 2H), 3,14 (s, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,84 (s, 4H), 3,99-4,08 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 604 [M+H]+.
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 30(30a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,63-1,65 (m, 2H), 1,85- 1,86 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2/2-2,24 (m, 2H), 2,42-2,51 (m, 3H), 3,17-3,24 (m, 4H).
30(30b) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1,27-1,32 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,73-1,82 (m, 4H), 1,92-1,95 (m, 1H), 2,40-2,43 (m, 1H), 2,62-2,65 (m, 1H), 2,96 (s, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,62-3,69 (m, 2H), 4,07-4,08 (m, 1H), 8,20 (br s, 1H). 30(30c) 1H-RMN (D2O) δ (ppm) 1,19-1,31 (m, 4H), 2,08-2,47 (m, 6H), 3,04-3,11 (m, 2H), 4,04 (br s, 4H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 30(30d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,03 (s, 9H), 1,09- 1,20 (m, 2H), 1,77- 1,86 (m, 2H), 1,89- 1,94 (m, 2H), 1,96- 2,04 (m, 3H), 2,35 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,35- 7,39 (m, 4H), 7,40-744 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 4H), 9,76 (t, J = 2,2 Hz, 1H). 30(30e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,03 (s, 9H), 1,32- 1,42 (m, 2H), 1,83- 1,96 (m, 4H), 2,00- 2,05 (m, 2H), 2,54- 2,65 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 6H), 7,61-7,65 (m, 4H), 9,52 (s, 1H).
[Tabela 30] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 30(30f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,03 (s, 9H), 1,28-1,37 (m, 1H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,72-1,91 (m, 4H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 356 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,35- 7,38 (m, 4H), 7,40- 7,44 (m, 2H), 7,61- 7,64 (m, 4H), 8,85 (s, 1H). 30(30g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,06 (s, 9H), 1,13-1,23 (m, 2H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,72-2,19 (m, 15H), 2,57-2,68 (m, 2H), 3,23 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,61 (s, 3H), 4,00-4,07 (m, 1H), 4,87 (5, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,36-7,47
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo (m, 7H), 7,63-7,68 (m, 4H).
30(30h) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,09-1,20 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 214)1,70-2,18 (m, 15H), 2,54-2,69 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,62-3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,36 (s, 1H). 30(30i) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,12-1,22 (m, 2H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,71-2,19 (m, 15H), 2,58-2,72 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,36-7,40
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo (m, 2H), 7,67-7,70 (m, 2H). MS (APCI) m/z: 533 [M+H]+. 31(31a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,06 (s, 9H), 1,11-1,23 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,69-1,82 (m, 2H), 1,85-2,01 (m, 6H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,37 (s, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,75 (s, 4H), 4,87 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,36- 7,48 (m, 7H), 7,63- 7,69 (m, 4H). 31(31b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,11-1,23 (m, 2H), 1,41-1,52 (m, 2H), 1,65-2,08 (m, 10H), 2,09,2,20 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,37 (s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,96- 4,05 (m, 1H), 4,75
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo (s, 441) 4,78 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,36 (s, 1H). 31(31c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,11,1,24 (m, 2H), 1,40-132 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,85-2,02 (m, 5H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 4H), 2,56-2,72 (m, 2H), 3,37 (s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,92 (m, 3H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,75 (s, 4H), 5,29 (5, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,23- 7,28 (m, 1H), 7,34- 7,42 (m, 2H), 7,65- 7,72 (m, 2H). MS (APCI) m/z: 575 [M+H]+. 32(32a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,06 (s, 9H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,71-2,19 (m, 15H), 2,57-2,68 (m, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3,20-3,27 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,994,08 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,37-7,47 (m, 7H), 7,64-7,68 (m, 4H). [Tabela 31] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 32(32b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,14-1,25 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,70-2,19 (m, 15H), 2,55-2,69 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 4H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 32(32c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,09-2,44 (m, 28H), 2,56-2,72 (m, 2H), 3,19-3,42 (m, 5H), 3,59-3,69 (m, 3H), 3,76-3,87 (m, 4H), 3,98-4,09 (m, 1H), 4,63-4,76 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 605 [M+H]+.
33(33a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,16-1,26 (m, 2H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,88-2,21 (m, 13H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 3,21-3,26 (m, 4H), 3,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 33(33b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,16-1,26 (m, 2H), 1,41-1,52 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 4H), 2,02-2,20 (m, 7H), 2,10 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,58-2,70 (m, 2H), 3,21-3,26 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,99-4,07 (m, 1H), 5,63 (dd, J = 11,5, 1,5 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 17,6, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 17,6, 11,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,37 (s, 1H). 33(33c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,15-1,26 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 6H), 1,99-2,19 (m, 9H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 6H), 3,49 (s, 3H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 3,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,99-4,07 (m, 1H), 4,47 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,21 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 614 [M+H]+.
34(34a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,48 (s, 9H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,11- 4,21 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 34(34b) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1,42 (s, 9H), 1,62-1,73 (m, 2H), 2,03-2,10(m, 2H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2,93-3,07 (m, 2H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,90-3,97 (m, 2H), 8,10-8,15 (m, 4H), 13,38 (s, 1H). 34(34c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,48 (s, 9H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,943,03 (m, 2H), 3,06 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,14-3,21 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 2H), 6,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H). [Tabela 32] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 34(34d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,48 (s, 9H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,93-3,04 (m, 2H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,40 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 4,10-4,21 (m,
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 2H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 34(34e) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,49 (s, 9H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,11-2,19 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,12- 4,21 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
34(34f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,86-2,00 (m, 3H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 2H), 3,12-3,27 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,28- 7,33 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 34(34g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 2,00-2,21 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,91-3,06 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z: 499 [M+H]+. 35(35a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,55-1,65 (m, 2H), 1,80-130 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,16-2,22(m, 2H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,96-7,05 (m, 3H), 7,23-7,26 (m, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 35(35b) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,15-2,16 (m, 10H), 2,60-2,68 (m, 1H), 3,56 (t, J = 53 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 5,26 (5, 2H), 6,97-7,05 (m, 3H), 7,23-7,26 (m, 1H). 35(35c) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,40-2,28 (m, 8H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H) 5,27 (s, 2H), 6,96- 7,05 (m, 3H), 7,24- 7,33 (m, 1H), 8,64- 8,66 (m, 1H). 35(35d) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 138-2,08 (m, 9H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,96- 7,06 (m, 3H), 7,23- 7,26 (m, 1H), 7,41(d, J = 5,3 Hz, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 35(35e) 1H-RMN (CDCl3), δ (ppm) 1,48 (s, 9H), 1,50-2,25 (m, 13H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,23 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,19-4,23 (m, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,49-4,51 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,23-7,26 (m, 1H). [Tabela 33] Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 35(35f) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,35-2,20 (m, 14H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,80-2,97 (m, 2H), 3,17 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,04-4,08 (m, 1H), 4,43-4,47 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,95-7,03 (m, 3H),
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 7,20-7,24 (m, 1H). 35(35g) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,43-2,38 (m, 14H), 2,67-2,72 (m, 1H), 2,82-2,87 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 5H), 2,84-2,89 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,98-4,01 (m, 1H), 4,42-4,45 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H). MS (APCI) m/z: 512 [M+H]+.
36(36a) 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,33-1,49 (m, 21H), 1,51-1,65 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H) 2,78 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,29-3,38 (m, 1H), 3,63-3,76 (m, 2H), 5,68-5,69 (m, 1H).
Nº do Fórmula estrutural Dados físico-químicos Exemplo 36(36b) 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1,14 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 1,38- 1,48 (m, 2H), 1,53- 1,69 (m, 9H), 1,90- 1,97 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,49 (m, 5H), 2,71-2,86 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 5,75 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 3H), 7,19 (41, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 480 [M+H]+.

Claims (44)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ter a fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável deste: [Fórmula 1] em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: A: um heterociclo aromático de 5 a 6 membros, um heterociclo saturado de 4 a 7 membros, benzeno, ciclohexano ou um anel que possui a estrutura seguinte, em que cada um dos anéis possui pelo menos uma ligação; [Fórmula 2] E: -CH2-, -O- ou uma ligação simples; G: um heterociclo aromático de 5 membros, em que o anel possui pelo menos duas ligações; se o anel possui um átomo (ou átomos) de nitrogênio, então pelo menos um dos átomos de nitrogênio está perto de um átomo que está anexado em uma porção do lado direito, em que a porção do lado direito se refere à porção seguinte no composto de fórmula geral (1):
[Fórmula 3] em que os símbolos que indicam os respectivos substituintes são os mesmos como definidos acima; X: qualquer anel selecionado dos anéis seguintes, em que o qualquer anel inclui um anel condensado com átomos adicionais para formar um anel bicíclico, e em que o qualquer anel possui pelo menos duas ligações:
[Fórmula 4] em que A4, A5: cada um independentemente, -CH= ou -N=, A6, A7: cada um independentemente, -CH2-, -O- ou -NH-, m1, m2, m3: cada um independentemente, 0, 1, 2 ou 3; J: um heterociclo aromático de 5 membros em que J é opcionalmente condensado com X para ter uma estrutura bicíclica, ou um heterociclo insaturado de 5 membros, em que o anel possui pelo menos duas ligações; Y: um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo fenil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1 , em que o grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente possui as seguintes estruturas em ponte:
[Fórmula 5] um grupo C3-C8 cicloalquenil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, ou um grupo formado por anexação ao R7, opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, selecionados entre os seguintes:
[Fórmula 6] Grupo de substituintes Y1: um grupo hidroxila,
um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, selecionados entre os seguintes:
[Fórmula 7] Grupo de substituintes Y2: um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1-
3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, selecionados entre os seguintes:
[Fórmula 8] Grupo de substituintes Y3: um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4, um grupo C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4,
selecionados entre os seguintes:
[Fórmula 9] Grupo de substituintes Y4: um átomo de flúor; R1, R2, R3: cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquil, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C3-C8 cicloalquil, um grupo C3-C8 cicloalcoxi, um grupo hidroxi C1-C6 alquil, um grupo halo C1-C6 alquil, um grupo halo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alcoxicarbonil, um grupo C1-C6 alquil C3-C8 cicloalquil, um grupo C3-C8 cicloalquil C1-C6 alcóxi, um grupo heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros, um grupo C1-C6 alquil heterocíclico insaturado de 4 a 7 membros, um grupo heterocíclico insaturado di(C1-C6 alquil)amino de 4 a 7 membros, um grupo heterocíclico insaturado carbonil de 4 a 7 membros ou um grupo C3-C8 cicloalquilcarbonil; R4: um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquil, um grupo halo C1-C6 alquil ou um grupo formado por anexação ao R6c ou R6d, selecionados entre os seguintes:
[Fórmula 10] em que m4 é 0, 1 ou 2, e Rm4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metil,
R5: um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquil; R6a, R6b, R6c, R6d: cada um independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil; R7: uma ligação simples, um átomo de hidrogênio ou um grupo metil; R8: um átomo de hidrogênio ou um grupo metil; e n1, n2, n3: cada um independentemente, 0, 1 ou 2.
2. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um heterociclo aromático de 6 membros ou benzeno, cada um deles tendo pelo menos uma ligação.
3. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é piridina ou benzeno, cada um deles tendo pelo menos uma ligação.
4. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um de R6a, R6b, R6c é um átomo de hidrogênio, R6d é um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, n1 é 0, n2 é 1, e E é -O-.
5. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que G é o seguinte: [Fórmula 11]
6. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X é benzeno, piridina ou ciclohexano, cada um deles tendo pelo menos duas ligações, e R5 é o mesmo como definido acima.
7. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que J é um anel selecionado entre os seguintes grupos em anel: [Fórmula 12] e R7 é um átomo de hidrogênio, ou uma ligação simples.
8. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil, um grupo ciano, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metil, um grupo isopropil, um grupo t-butil, um grupo trifluorometil, um grupo trifluorometoxi, um grupo ciclopropilmetoxi, um grupo 1,1-difluoro-2-metilpropil, um grupo 1,1-difluoro-2,2-dimetilpropil, um grupo 1-metil-1- ciclobutil, um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupo isopropoxicarbonil, um grupo 1-hidroxi-1-metiletil,
um grupo azetidina-1-carbonil, um grupo 3-metiloxetan-3-il, um grupo 4,5-diidrooxazol-2-il ou um grupo ciclopropilcarbonil.
9. Composto caracterizado por ter a fórmula geral (1') ou um sal farmacologicamente aceitável deste: [Fórmula 13] em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: R1: um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil, um grupo ciano, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metil, um grupo isopropil, um grupo t-butil, um grupo trifluorometil, um grupo trifluorometoxi, um grupo ciclopropilmetoxi, um grupo 1,1-difluoro-2-metilpropil, um grupo 1,1-difluoro-2,2-dimetilpropil, um grupo 1-metil-1- ciclobutil, um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupo isopropoxicarbonil, um grupo 1-hidroxi-1-metiletil, um grupo azetidina-1-carbonil, um grupo 3-metiloxetan-3-il, um grupo 4,5-diidrooxazol-2-il ou um grupo ciclopropilcarbonil; R6d: um átomo de hidrogênio ou um grupo metil; A1: =N- ou =CH-; X: benzeno, piridina ou ciclohexano, cada um deles tendo duas ligações; J: qualquer anel selecionado dos seguintes grupos em anel:
[Fórmula 14] Y: um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, um grupo fenil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, selecionados entre os seguintes: um grupo ciclobutil, um grupo ciclopentil, um grupo ciclohexil,
[Fórmula 15] um grupo ciclohexenil opcionalmente substituído com 1- 3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1, selecionados entre os seguintes:
um grupo piperidinil, um grupo azetidinil, um grupo tetrahidropiranil, um grupo morfolinil, ou um grupo tetrahidropiridinil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y1; Grupo de substituintes Y1: um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo ciano, um átomo de flúor, um grupo metil, um grupo etil ou um grupo isopropil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo metóxi opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, um grupo azetidinil, um grupo pirrolidinil ou um grupo morfolinil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y2, selecionados entre os seguintes:
[Fórmula 16] Grupo de substituintes Y2: um grupo hidroxila,
um átomo de flúor, um grupo metil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo metóxi opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo amino opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, um grupo azetidinil, um grupo pirrolidinil ou um grupo morfolinil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, e qualquer grupo opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y3, selecionados entre os seguintes:
[Fórmula 17] Grupo de substituintes Y3: um grupo hidroxila, um átomo de flúor, um grupo ciano, um grupo metil opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4, e um grupo metóxi opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados independentemente do Grupo de substituintes Y4; Grupo de substituintes Y4: um átomo de flúor.
10. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste caracterizado por ser selecionado entre os seguintes grupos: 4-Fluoro-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3- (propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidina, 4-{4-[(1R)-1-(Azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[trans-4-(4- metil-5-{[3-(propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol, (3R,6S)-N,N-Dimetil-6-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1- [3-(propan-2-il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3- amina, 4-Fluoro-1-metil-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-metil-5-{[3- (propan-2-il)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3- il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4- il}piperidina, 3-{trans-4-[4-(4-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]ciclohexil}-8-[3- (trifluorometil)fenóxi]-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 1,5-Anidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradesoxi-2-{4- [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenóxi]metil}-4H- 1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D- eritro-hexitol, 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluorometil)azetidin-1-
il]ciclohexil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclohexil]-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il}metóxi)-4-(trifluorometil)piridina, 3-(trans-4-{1-[trans-4-(Azetidin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-4-il}ciclohexil)-4-metil-5-{[3- (trifluorometil)fenóxi]metil}-4H-1,2,4-triazol, 4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]morfolina, 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano, 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-1-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano, 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano, {1-[trans-4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}-1H-pirazol-1-il)ciclohexil]-1H-pirazol-1- il)ciclohexil]azetidina-3,3-diil}dimetanol, Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoxi}benzoato e 8-Metil-3-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1-oxa- 2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno.
11. Composto caracterizado pelo fato de ser 4-Fluoro- 1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}piperidina.
12. Composto caracterizado pelo fato de ser (3R,6S)- N,N-Dimetil-6-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2- il)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}tetrahidro-2H-piran-3-amina.
13. Composto caracterizado pelo fato de ser 2-({5- [trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluorometil)azetidin-1- il]ciclohexil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclohexil]-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il}metóxi)-4-(trifluorometil)piridina.
14. Composto caracterizado pelo fato de ser 6-[trans- 4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol- 1-il)ciclohexil]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano.
15. Composto caracterizado pelo fato de ser 6-[trans- 4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol- 1-il)ciclohexil]-1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano.
16. Composto caracterizado pelo fato de ser 2-[trans- 4-(4-{trans-4-[4-Metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}-1H-pirazol- 1-il)ciclohexil]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano.
17. Composto caracterizado pelo fato de ser Metil 3- {[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-il)ciclohexil]-1H-pirazol-4- il}ciclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoxi}benzoato.
18. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17,
caracterizado por ser usado para o aumento de IL10.
19. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, como um ingrediente ativo.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por ser usada para a prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença inflamatória periférica.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença inflamatória central.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória periférica é uma doença selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, fístula anal, enterocolite por radiação, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema (agudo, subagudo, crônico), dermatite de contato, dermatite por luz solar (luz ultravioleta), dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborreica, psoríase vulgar, psoríase artropática,
eritrodermia psoriática, psoríase pustular, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopecia areata, pênfigo, eritrodermia, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferida, queimadura, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/crônica, rinite alérgica perene, febre do feno, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite, doença de Behcet, esclerose múltipla, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, aterosclerose, pancreatite e insuficiência cardíaca crônica.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória periférica é uma doença selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, asma brônquica, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, fístula anal, enterocolite por radiação, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite por luz solar (luz ultravioleta), dermatite atópica, dermatite seborreica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritrodermia psoriática, psoríase pustular, líquen plano, eritema, rosácea, alopecia areata, pênfigo, eritrodermia, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferida, queimadura, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite e doença de Behcet.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória periférica é uma doença selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca, fístula anal, enterocolite por radiação, hepatite autoimune, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, ferida, estomatite refratária, glossite e doença de Behcet.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória central é uma doença selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, atrofia sistêmica múltipla, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva, degeneração dos gânglios basais, degeneração lobar frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal bulbar, atrofia muscular espinhal, degeneração espinocerebelar, esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar letal, síndrome de Gerstmann-Streisler-Shinker, síndrome de Down, doença de Niemann-Pick, angiopatia amiloide cerebral, HIV encefalopatia, encefalopatia por influenza, encefalopatia hepática, leucoencefalopatia multifocal progressiva, encefalite por anticorpo anti-receptor NMDA, distúrbio cerebrovascular, lesão cerebral traumática, lesão da medula espinhal, encefalopatia por hipóxia, epilepsia, neurite óptica, doença cerebral metabólica congênita, encefalopatia de Wernicke, transtorno do espectro do autismo, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, transtorno de tiques, esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior (depressão resistente ao tratamento, depressão pós-parto), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno do humor por desconforto pré-menstrual, transtorno de ansiedade, fobia localizada, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno relacionado a fator de trauma e estresse, transtorno alimentar, transtorno do ritmo circadiano para dormir/acordar, narcolepsia, distúrbio relacionado ao uso abusivo de substâncias (dependência de álcool, dependência de drogas), distúrbio de controle do impulso, delírio, transtorno da personalidade e síndrome de Rett.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória central é uma doença selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, atrofia sistêmica múltipla, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva, degeneração dos gânglios basais, degeneração lobar frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal bulbar, atrofia muscular espinhal, degeneração espinocerebelar, esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jakob, esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior (depressão resistente ao tratamento, depressão pós-parto), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno do humor por desconforto pré-menstrual, transtorno de ansiedade, fobia localizada, transtorno do pânico, transtorno obsessivo- compulsivo, transtorno relacionado a fator de trauma e estresse, transtorno alimentar, transtorno do ritmo circadiano para dormir/acordar, narcolepsia, distúrbio relacionado ao uso abusivo de substâncias (dependência de álcool, dependência de drogas), distúrbio de controle do impulso, delírio, transtorno da personalidade e síndrome de Rett.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória central é uma doença selecionada do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior (depressão resistente ao tratamento, depressão pós-parto), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno do humor por desconforto pré- menstrual, transtorno de ansiedade, fobia localizada, transtorno do pânico e transtorno obsessivo-compulsivo.
29. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser usado no tratamento de uma doença inflamatória.
30. Método de prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 19.
31. Cristal de um composto, conforme definido na reivindicação 11, caracterizado por ter picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 3,9, 4,1, 8,34, 12,6, 16,2, 18,4, 19,5 e 22,3 por difração de raios-X.
32. Cristal de um composto, conforme definido na reivindicação 11, caracterizado por ter um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 1.
33. Cristal de um composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por ter picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 3,8, 16,4, 18,0, 18,6, 19,8,
21,2 e 22,7 por difração de raios-X.
34. Cristal de um composto, conforme definido na reivindicação 12, caracterizado por ter um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 2.
35. Cristal de um composto, conforme definido na reivindicação 13, caracterizado por ter picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 13,5, 15,7, 17,2, 17,8, 18,2, 19,2, 20,4, 20,8, 22,0 e 27,2 por difração de raios-X.
36. Cristal de um composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ter um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 3.
37. Cristal de um composto, conforme definido na reivindicação 14, caracterizado por ter picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 3,3, 13,4, 15,5, 16,8, 17,5, 17,9, 18,9, 20,4, 21,8 e 26,9 por difração de raios-X.
38. Cristal de um composto, conforme definido na reivindicação 14, caracterizado por ter um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 4.
39. Cristal de um composto, conforme definido na reivindicação 15, caracterizado por ter picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 13,2, 15,8, 16,5, 17,8, 18,1, 20,3, 20,8, 21,4 e 27,9 por difração de raios-X.
40. Cristal de um composto conforme definido na reivindicação 15, caracterizado por ter um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 5.
41. Cristal de um composto, conforme definido na reivindicação 16, caracterizado por ter picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 14,2, 16,8, 17,4, 18,2, 18,6, 19,5, 20,0, 20,9, 21,6 e 21,8 por difração de raios-X.
42. Cristal de um composto conforme definido na reivindicação 16, caracterizado por ter um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 6.
43. Cristal de um composto conforme definido na reivindicação 17, caracterizado por ter picos em ângulos de difração (2θ(°)) de cerca de 15,4, 17,6, 17,9, 18,4, 18,7, 19,2, 20,2, 20,7, 23,0 e 23,8 por difração de raios-X.
44. Cristal de um composto conforme definido na reivindicação 17, caracterizado por ter um padrão de difração de raios-X mostrado na Figura 7.
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