SK287828B6 - 5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors - Google Patents

5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors Download PDF

Info

Publication number
SK287828B6
SK287828B6 SK38-2004A SK382004A SK287828B6 SK 287828 B6 SK287828 B6 SK 287828B6 SK 382004 A SK382004 A SK 382004A SK 287828 B6 SK287828 B6 SK 287828B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
use according
formula
disease
compounds
useful
Prior art date
Application number
SK38-2004A
Other languages
English (en)
Other versions
SK382004A3 (en
Inventor
Patrizia Minetti
Cesare Maria Assunta Di
Giorgio Tarzia
Gilberto Spadoni
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Publication of SK382004A3 publication Critical patent/SK382004A3/sk
Publication of SK287828B6 publication Critical patent/SK287828B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

This invention relates to compounds of formula (I), wherein R1 and R2 are the same or different and are H or C1-C6 straight or branched alkyl; R3 = C1-C6 straight or branched alkyl, R4 = halogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as active ingredients in the preparation of drugs used as ligands of the 5-HT6 and / or 5-HT7 serotoninergic receptors.

Description

Oblasť techniky
Opisovaný vynález sa týka 5-halogénovaných tryptamínových derivátov vhodných ako ligandy 5-HT6 a/alebo 5-HT7 serotonínových receptorov, spôsobov ich prípravy, ich použitia ako liekov, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémových patológií kardiovaskulárneho systému, gastrointestinálneho traktu, a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Za posledných 10 rokov molekulové klonovanie odhalilo 14 serotonínových podtypov, ktoré boli rozdelené do 7 podrodov. Bol navrhnutý obrovský počet serotonínových receptorov ako priamy výsledok evolučného veku 5-HT systému. Okrem 5-HT3 receptorov, ktoré sú ligandmi ohradené iónové kanáliky, všetky receptory sú členmi nadrodu serotonínových receptorov patriacich k obrovskej triede receptorov spojených so svojimi efektorovými funkciami prostredníctvom G-proteínu (Gerhardt, C.C. et al., Brain Res. 746; 207-219; Hoyer, D. et al., Neuropharmacol. 36; 419-428, 1997).
V roku 1997 boli objavené 5-HT6 serotonínové receptory na zárodku ošípaných a membránach malého mozgu. Odvtedy boli pozorované 5-HT6 serotonínové receptory v čuchovom tuberkule, frontálnom a entorinálnom kortexe, nukleových akumbenoch, v priečne pruhovanom svalstve, hipokampuse a v molekulovej vrstve malého mozgu. Zdá sa, že 5-HT6 serotonínové receptory sú takmer výhradne prítomné v mozgu a v 5-HT projekčných oblastiach a nie v 5-HT neurónoch švov jadier naznačujúc, že 5-HT6 receptory pravdepodobne majú posynaptickú úlohu. Ďalej bolo objavené, že 5-HT6 receptory sú členmi pod rodu G-proteínov a sú pozitívne združené s druhým nosným systémom adenylcyklázy.
Serotonín viažuci sa na 5-HT6 receptory vyvoláva aktiváciu enzýmu adenylátcykláza so sprievodným zvýšením hladín vnútrobunkových koncentrácií AMP. Súčasné objavenie 5-HTä serotonínových receptorov stimulovalo výskum v 5-HT6 - selektívnych ligandoch, aby sa dokázala jedinečnosť nového podrodu receptorov ajeho presný klinický význam. V súčasnosti je známe, že psychoaktívne liečivá (antidepresíva, antipsychotiká) majú značnú afinitu pre 5-HT6, ale bez selektivity (Monsama, F.J. et al. Molecular Pharmacology 43: 320-327, 1993; Roth, B.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 268:1403-1410; 1994), a že 5-HT6 receptory by mohli modulovať cholínergický prenos neurónov v centrálnom nervovom systéme. Ďalej sa uvažuje, že 5-HT6 receptory ukázané na GABA-obsahujúcich neurónoch v priečne pruhovanom svalstve a na glutamát-obsahujúcich neurónoch hipokampuse sprostredkúvajú endogénne serotonínové pôsobenie. Teda ligandy pri 5-HT6 receptoroch by mohli byť užitočné na liečenie: motorických porúch, depresie, úzkosti, porúch nálady, porúch pamäti, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby a Alzheimerovej choroby (Branchek, T.A. a Blackbum, T.P.,Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 40: 319-34, 2000).
5-HT7 serotonínové receptory boli identifikované v niekoľkých tkanivách hlodavcov a ľudí. V mozgu potkanov sa 5-HT7 receptory objavili s mimoriadne vysokou distribúciou v hypotalame, talame a hipokampuse, pričom nižšie moláme RNA hladiny 5-HT7 receptorov boli zistené v cerebrálnom kortexe, v priečne pruhovanom svalstve, čuchovej bulve a čuchovej tuberkule. Prítomnosť molámej RNA 5-HT7 receptora sa neobmedzuje len na mozog, ale bola tiež zistená v periférnych tkanivách (slezine, žalúdku, tenkom čreve, srdci, koronárnej artérií). 5-HT7 receptory sú funkčne združené s enzýmovým systémom adenylátcyklázy. Farmakologické in vitro dôkazy ukazujú zvýšenie hladín vnútrobunkových koncentrácií AMP po stimulácii 5-HT7 receptorov. Ako pri 5-HT7 serotonínových receptoroch, klinická hodnota 5-HT6 receptorov nie je súčasne známa (Sleight, A.J., Boess, F.G., Bourson, A., Silbey, D.R., Monsma, F.J., 1997 DN&P 10 (4): 214-224). Uvažuje sa, že 5-HT7 receptory môžu byť obsiahnuté v mechanizmoch regulujúcich tlak krvi. Vysoká distribúcia 5-HT7 receptorov na krvných nosičoch a farmakologické údaje ukazujúce vazodilatáciu po naviazaní serotonínu na 5-HT7 receptory uvažuje o využití 5-HT7 ligandov ako hypotenzných činidiel (Martin, G.R., a Wilson, R., (1995) British J. Pharmacol. 114: 383P). Ďalej bolo predtým ukázané, že 5-HT7 receptory bohato sa nachádzajúce v hypotalame, sa zúčastňujú na kontrole 24-hodinového rytmu spontánnej neuronálnej elektrickej aktivity v centrálnom nervovom systéme (Lowenberg, T.N., et al., Neurón (1993) 11: 449-58).
Teda 5-HT7 ligandy môžu byť modulátorové činidlá mnohých procesov regulovaných 24-hodinovým rytmom, najmä cyklu spánku, ktorých desynchronizácia vyvoláva poruchy spánku. Ďalšie dôkazy ukazujú, že 5-HT7 receptory by mohli byť obsiahnuté v patogenéze a liečbe depresie. Pozorovanie, že 5-HT receptor viažuci miesta v hypotalame potkanov determinujú reguláciu smerom nadol po chronickej liečbe antidepresívom Fluoxetin, podporilo túto terapeutickú indikáciu (Sleight, A.J., et al., Mol. Pharm. (1996), 47: 99-103). Detailné klasické teórie s hypotézou disregulácie neuroprenášača, ktoré spájajú depresiu s nedostatočnou prítomnosťou neuroprenášača alebo podzodpovednosťou hlavne noradrenergických a/alebo serotonínergických receptorových systémov, sa v súčasnosti rozšírili tak, že zahŕňajú poruchy regulácie biologického rytmu. Zníženie účinnosti udržiavania rytmu alebo desynchronizácie rytmu mnohí uviedli ako vedúce k mentálnej vy2 čerpanosti alebo depresii (Goodwin F.K., Wirtz-Justice A., Wehr T.A., 1982. Costa Ragni (vydanie), Typical and atypical antidepressant: Clinicalpratical).
Hoci melatonín sa vo všeobecnosti považuje za primárny modulátor 24-hodinových funkcií, aj serotonín zohráva dôležitú úlohu, najmä pôsobením na 5-HTla, 5-HTib, 5-HT2a, 5-HT7 podtypy v soprachiazmatických jadrách hypotalamu (Van Den Pol, A.N., Dudek, F.E., (1993) Neuroscience 56: 793-811; Mullins, U.L., et al., (1999): Neuropsychofarmacology 21 (3) 352-367).
Súčasná lokalizácia 5-HT6 a 5-HT7 receptorových miest, hoci s rozdielnou hustotou distribúcie, v oblastiach mozgu (hipokampus, frontálny kortex) sa implikovala funkčne do pozornosti a poznávacích procesov a uvažuje tú istú možnosť na časti oboch receptorov pre zvýšenie hladín vnútrobunkovej koncentrácie AMP po jej stimulácii tak, že činidlá viažuce 5-HT6 aj 5-HT7 receptor by mohli modulovať mechanizmus neuronálnej plastickosti podliehajúc akvizícii a následne poznávacím procesom jednotlivca.
Ligandy so súčasnou afinitou pre 5-HT6 a 5-HT7 receptory by mohli mať terapeutické použitie v stavoch vyžadujúcich zlepšenie poznávacích procesov (Menese, A., (1999) Neurosci. Biobehav. Rev., 23(8): 1111-25).
Pravdepodobné použitie 5-HT7 ligandov pri liečbe choroby dráždivého čreva bolo indikované nedávnym dôkazom. Gastrická hypomotilita sa uvažuje ako jeden z mechanizmov podliehajúcich päto fyziologickému mechanizmu tohto syndrómu a ostáva atraktívny terapeutickým cieľom. V súčasnosti nová generácia prokinetík zahŕňa 5-HT4 receptorové ligandy (tegaserod, prucaloprid). Predbežný dôkaz vyvolal záujem vo výskume 5-HT7 receptorových ligandov, ktorý je zameraný na uvedený terapeutický cieľ (De Ponti, F., Tonini, M., (2001) Drugs, 61, (3): 317-332). V skutočnosti pozorovanie, že 5-HT receptory sprostredkujú uvoľnenie hladkého svalstva a lokalizácia 5-HT7 viažucich miest na črevnom tkanive by mala indikovať terapeutické použitie 5-HT7 receptorových ligandov.
V súčasnosti bolo navrhnuté, že zlúčeniny s afinitou pre 5-HT6 receptor patria k rôznym chemickým triedam. Napríklad, EP 0 815 861 a EP 0 930 302, Hoffann-La Roche, opisuje sulfónamidové a benzosulfátové deriváty ako selektívne ligandy pri skôr uvedených receptoroch; WO 98/27058, SmithKline Beecham, opisujú karboxyamidíndolové deriváty ako 5-HT6 receptorových antagonistov, pričom WO 98/27081 a WO 99/42465, SmithKline Beecham, opisujú sulfonátové a sulfónamidové deriváty; WO 00/37452, Merck Patent, opisuje sulfonyoxazolylamíny; WO 00/63203 a US 6 133 287, Allelix Biopharmaceuticals Inc., opisujú piperidinoindoly pôsobiace ako 5-HT6 antagonisty.
Tryptamínové deriváty sú dobre známe pre niektoré farmaceutické použitia. WO 97/06140 opisuje ich použitie na liečbu patológií súvisiacich s poruchami melatonínu; WO 97/46525 a WO 98/23587 ako selektívne ligandy 5-HT,D receptora a ich použitie pri liečbe migrény; WO 97/48680 na liečbu vazospaziem; WO 98/06695 na dermatologické liečby; WO 98/47868 ako kombinovaná aktivita antagonistov rôznych podtypov 5-HT) receptora; WO 00/11619 ako selektívnych antagonistov 5-HT2A receptora; WO 99/51576 na liečbu nervových ochorení spojených so serotonínergickým systémom; WO 99/54301 ako antibakteriálnych činidiel; WO 00/37441 na liečbu kardiovaskulárnych, ischemických, parazitických, zápalových, neurodegeneratívnych ochorení, myopatie a kosákovitej anémie; WO 00/78716 a WO 00/44721 ako aktívne činidlá na adrenergický systém.
Iné tryptamínové deriváty sú zaznamenané pre ich aktivitu proti serotonínergickým receptorom, iným než 5-HT6, napríklad WO 95/14004, WO 95/24200, WO 96/26922, WO 96/26923, WO 97/13512, WO 99/51576, EP 102898 a WO 00/52002.
Pokiaľ ide o zlúčeniny so špecifickou aktivitou proti 5-HT6 receptom, WO 99/47516, Slassi et al., opisuje 1-acyl alebo 1-sulfonylindol substituovaný v polohe 3 alkylpyrolidínom s afinitou pre 5-HT6 receptor.
Patentová prihláška WO 00/34242, Virginia Commonwealth University, objavuje serotonínové deriváty so zvýšenou afinitou a selektivitou pre 5-HT6 receptor. Patentová prihláška WO 00/63203, Allelix Biopharmaceuticals Inc., objavuje 1-acyl alebo 1-sulfonylindoly, substituované v polohe 3 piperidínom majúce afinitu pre 5-HT6 receptor.
Ako pri 5-HT7 receptora, WO 00/37082, SmithKline Beecham, opisuje použitie 5-HT7 receptorových antagonistov opísaných vo WO 97/29097, WO 98/48681 a WO 97/49695 na liečbu neuronálnych degenerácií v dôsledku ischemických príhod; EP 0 998 923, BASF, objavuje použitie 5-HT7 receptorových antagonistov pri prevencii ischémií, najmä infarktu; WO 99/54303 a WO 98/00400, Meiji, objavuje tetrahydrobenzindoly na liečbu mentálnych a cirkulačných ochorení.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka ligandov na báze tryptamínu s afinitou pre 5-HT6 a/alebo 5-HT7 serotonínové receptory. Z terapeutického hľadiska tieto činidlá môžu byť použité na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémovými patológiami obsiahnutými v kardiovaskulárnom systéme (hypertenzia) a gastrointestinálneho traktu (choroba dráždivého čreva).
SK 287828 Β6
Je známe, že veľa ochorení centrálneho nervového systému sa účinne lieči použitím liečiv, ktoré môžu vzájomne špecificky spolupôsobiť so serotonínovými receptormi, a z tohto dôvodu boli klinicky schválené na liečbu migrény, depresie, hypertenzie, psychózy a mentálnej vyčerpanosti a iných účinkov odvodených z desynchronizácie 24-hodinového rytmu.
Teraz bolo zistené, že zlúčeniny vzorca (I)
(D ?
v ktorom:
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú H alebo CfC6 priamy alebo rozvetvený alkyl;
R3 = C|-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl;
R4 = halogén;
majú afinitu pre 5-HT6 a/alebo 5-HT7 receptory.
V súlade s tým je predmetom predkladaného vynálezu použitie zlúčenín vzorca (I) a jeho farmaceutický prijateľných solí na prípravu liekov užitočných ako ligandy 5-HT6 a/alebo 5-HT7 serotonínového receptora, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémovými patológiami zahŕňajúcimi kardiocirkulačný systém, najmä hypertenziu; gastrointestinálneho traktu, najmä chorobu dráždivého čreva. Iné predmety predkladaného vynálezu sú nové zlúčeniny vzorca (I), z ktorých sú vylúčené zlúčeniny, kde R4 je fluór, chlór alebo bróm, R3 je metyl alebo etyl, R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú vodík a metyl; spôsob prípravy týchto nových zlúčenín vzorca (I), ich použitie ako lieku, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémové patológie zahŕňajúce kardiovaskulárny systém, najmä hypertenziu; gastrointestinálny trakt, najmä chorobu dráždivého čreva a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny ako aktívne zložky.
Podrobný opis vynálezu
V zlúčenine vzorca (I) pojmy CrC6 alkyl znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl a všetky možné izoméry, prednostne metyl a etyl.
Pri halogénoch to znamená fluór, chlór, bróm a jód, prednostne chlór a bróm.
Spomedzi zlúčenín vzorca (I) prvá prednostná skupina zahŕňa zlúčeniny, v ktorých sú skupiny R1 a R2 rovnaké, najmä metyl.
Druhou prednostnou skupinou zlúčenín vzorca (I), v ktorom R3 je alkyl, ako je definované, najmä metyl alebo etyl, a R4 je chlór. Zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R4 je chlór, má selektívnu afinitu pre 5-HT6 serotonínový receptor, teda sú užitočné na prípravu liekov užitočných ako ligandy 5-HT6, napríklad na liečbu depresie, porúch nálady, psychózy, schizofrénie, motorických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Hungtintonovej choroby.
Tretia prednostná skupina zahŕňa zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R3 je alkyl, ako je definované, najmä metyl, a R4 je bróm.
Obzvlášť, ak R4 je bróm, molekula získava aj afinitu pre podtyp 5-HT7 receptora.
Prostredníctvom tejto vlastnosti zlúčeniny sú indikované pri liečbe depresie, migrény, hypertenzie, najmä na zlepšenie individuálnych poznávacích procesov, aby pôsobili proti desynchronizácii biologického rytmu, a mnohých zmenách z tohto odvodených (mentálna vyčerpanosť, depresia, poruchy spánku).
Mimoriadne prednostné sú zlúčeniny 5-bróm-2-metyl-N,N-dimetyltryptamín (ST 1938), 5-chlór-2-etyl-Ν,Ν-dimetyltryptamín (ST 2253) a 5-chlór-2-metyl-N,N-dimetyltryptamín (ST 1936).
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R3 je metyl, R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vodík a metyl, sú opísané v Chapman, N.B. et al., J. Chem. Soc. 1965; 1424-1428.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené spôsobom zobrazeným v nasledujúcej schéme podľa postupov zaznamenaných v literatúre pre analogické zlúčeniny (Spadoni, G. et al., J. Med. Chem., 1993; 36 (25): 4069-74).
Tieto štandardné vedomosti v stave techniky dostatočné na vybratie východiskových zlúčenín a zodpovedajúcich reakčných zložiek a reakčných podmienok vzhľadom na požadovaný výsledný produkt týkajúci sa uvedeného vzorca (I).
Spôsob podľa predkladaného vynálezu je uskutočnený podľa schémy 1 zaznamenanej neskôr.
Východisková zlúčenina, 5-halogén-2-alkylindol je komerčne dostupná alebo môže byť pripravená analogicky, ako je opísané v J. Med. Chem. 1993, 36, 4069, ale pozri aj JOC 1994, 59, 6372-6377.
Zlúčenina vzorca (I) reaguje s l-dimetylamino-2-nitroetylénom, ktorý je komerčne dostupný. Moláme pomery nie sú kritické, ako príklad je vhodné reagovanie zlúčenín v ekvivalentných množstvách, aj keď nadbytok jednej alebo druhej by mohol byť uvažovaný vzhľadom na rozdielne výsledné produkty vzorca (I). Reakcia je uskutočnená v kyseline trifluóroctovej, pri teplote a počas, ktorá môže byť zvolená vzhľadom na použité reakčné zložky, ich koncentrácie a rozpúšťadlá. Vhodne môže reakcia postupovať pri nízkych teplotách, napríklad 0 °C až po teplotu kompatibilnú s reakčnými podmienkami a v bez alebo s redukovanými množstvami sekundárnych produktov alebo rozloženia, a počas od niekoľko málo minút až niekoľko hodín.
Zlúčenina (2), ak je to žiaduce, je izolovaná z reakčného prostredia použitím konvenčných techník známych odborníkom v stave techniky, potom je podrobená redukcii dvojitej väzby etylu priľahlej nitroskupine, za vzniku príslušného nasýteného derivátu (3). Na posúdenia ohľadom reakčných podmienok, tieto odborník v stave techniky by mohol získať z predchádzajúceho odseku.
Posledný stupeň dáva funkcionalizáciu primárnej aminoskupiny so skupinami danými v definíciách pre R1 a R3. Toto je dané konvenčnými spôsobmi zaznamenanými v literatúre, napríklad J. Org. Chem. 37, 1673-1674(1972).
Vynález ďalej ilustrujú nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (E)-5-Bróm-2-metyl-3-(2-nitroetenyl)-lH-indol
K roztoku 0,58 g l-(dimetylamín)-2-nitroetylén (5 mmol) v 5 ml trifluóroctovej kyseliny miešanej a ochladenej na 0 °C je pridaný 1,05 g (5 mmol) 5-bróm-2-metylindol a výsledná zmes je ponechaná reagovať pri izbovej teplote, v dusíku, počas 30 minút. Reakčná zmes je potom umiestnená do kúpeľa ľadu s vodou. Vodný roztok je extrahovaný etylacetátom a organické fázy sa spoja, potom sa premyjú nasýteným roztokom uhličitanu a potom vodou a nakoniec vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii je rozpúšťadlo odstránené pri nízkom tlaku, a ostane pevný, oranžovo zafarbený zvyšok, ktorý je potom suspendovaný v zmesi etylacetát-éter a prefiltrovaný.
Výťažok: 89 %
Rf = 0,3 (cyklohexán / EtOAc : 1)
T. t.: 196- 198 °C (dek.) ’H-NMR (200 MHz)(DMSO-d6): δ 2,59 (s, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 8,06 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 132 Hz).
EIMS: m/z 280, 282 (M+), 154 (100).
5-Bróm-2-metyltryptamin hydrochiorid
Roztok nitroetenylindolu (2) (1,7 g, 6 mmol) v 25 ml bezvodého THF je pridaný po kvapkách do suspenzie, v dusíku, pri 0 °C, LiAlH4 (1,2 g, 36 mmol) v THF (6,5 ml) a výsledná zmes je miešaná počas 5 hodín pri izbovej teplote. Po ochladení na 0 °C je nadbytok LiAlH4 zničený pozorným pridávaním vody a výsledná suspenzia prefiltrovaná cez celit. Rozpúšťadlo je odparené vo vákuu, zvyšok je okyslený s 2N HCI a potom rozdelený vodou a etylacetátom. Vodná fáza je potom alkalizovaná 6N NaOH a extrahovaná 3-krát etylacetátom. Spojené organické fázy sú premyté soľným roztokom, vysušené nad bezvodým síranom sodným a koncentrované vo vákuu. Výsledný voľný amín je potom transformovaný na soľ hydrochloridu pridaním roztoku HCI v bezvodom metanole. Soľ je potom prečistená kryštalizáciou v etylacetáte.
Výťažok: 69 %.
’H-NMR (200 MHz)(DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 7,09 (dd, 1H, J = 1,9 a J = 8,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,94 (br, s, 3H), 11,15 (s, 1H), 7,94 (br, s, 3H), 11,15 (s, 1H). 5-Bróm-2-metyl-N,N-dimetyltryptamín (ST 1938) % roztok HCHO (0,95 ml) v 16 ml MeOH je pridané po kvapkách k miešanému roztoku 5-bróm-2-metyltryptamínu (0,8 g, 3,16 mmol), AcOH (0,47 ml) a NaCNBH4 (0,35 g). Toto je ponechané reagovať počas 2,5 hodiny pri izbovej teplote pri miešaní; metanol je odparený vo vákuu a vodná fáza je extrahovaná etylacetátom.
Organické fázy sú vysušené nad bezvodým síranom sodným, a po odparení rozpúšťadla vo vákuu je získaný oranžovo zafarbený olej, ktorý je prečistený filtráciou cez silikagél a následne kryštalizáciou z dichlórmetán-hexánu.
Výťažok: 56 %
T.t.: 135 - 136 °C
Rf = 0,52 (CH2Cl2/MeOH/TEA 9 : 0,4 : 0,4) ’H-NMR (200 MHz)(CDC13): δ 2,35 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 8,5 Hz), 2,78-2,86 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,6 e J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,95 (br s, 1H).
EIMS: m/z 280, 282 (M+), 222, 224 (100).
Príklad 2
Sledujúc opísaný spôsob a v súlade so schémou a príkladmi boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
(E)-5-chlór-2-metyl-3-(2-nitroetenyl)-lH-indol oranžová pevná látka
Výťažok: 85 %
T.t.: 191 - 193 °C ’H-NMR (200 MHz, acetón-d6): δ 2,68 (s, 3H), 7,21 dd, J = 1,95 a j = 8,5 Hz), 7,5 (d, 1H, j = 8,5 Hz), 7,85 (d, 1H, j = 13,3 Hz), 7,86 (d, 1H, j = 1,95 Hz), 8,30 (d, lH,j= 13,3);
EIMS: m/z 236 (M+), 154 (100).
5-Chlór-2-metyltryptamín hydrochiorid
Béžová kryštalická pevná látka vyzrážaná z EtOH/Et2O.
Výťažok: 72 % 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,9 a J = 8,3 Hz), 7,25 (d, 1H, j = 8,3 Hz), 7,52 (d, 1H, j = 1,5 Hz), 8,03 (br, s, 3H), 11,15 (s, 1H).
5-Chlór-2-metyl-N,N-dimetyltryptamín (ST 1936)
Biela pevná látka
Výťažok: 75 %
T. t.: 126- 127 °C ‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 2,35 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 1,9 a J = 8,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,86 (br s, 1H).
EIMS: m/z 236 (M+), 178 (100).
Reakčné zložky: a) t-BuLi, THF, -20C; EtI, -78 °C až izbová teplota, 2 hod.; b) 2N NaoH, MeOH, reflux, 40 hod. c) l-(dimetylamino)-2-nitroetylén, TFA, 0 °C, 0,5 hod.; d) LiAlH4, THF, izbová teplota, 6 hod.; e) NaCNBH3, 40 % HCHO, MeoH, AcOH, izbová teplota, 2,5 hod..
N-(Benzénsulfonyl)-5-chlór-2-etylindol (2) t-BuLi (3,7 ml 1,7 M roztoku v pentáne) bolo pridané po kvapkách k roztoku N-(benzénsulfonyl)-5-chlórindolu (1) (J. Org. Chem. 1981, 46, 3859) (1,5 g, 5,14 mmol) v THF (35 ml) pri -70 °C, v dusíkovej atmosfére. Zmes bola miešaná počas 15 minút, ponechaná 20 minút zohriať na izbovú teplotu, potom ochladiť na -70 °C a reagovať a roztokom etyljodidu (0,84 ml, 10,5 mmol) v suchom THF (5 ml). Zmes bola miešaná pri -78 °C počas 1 hodiny, ponechaná zohriať na izbovú teplotu, miešaná počas 2 hodín, vyliata do ľadu (15 g) a nasýteného vodného roztoku NH4C1 a potom extrahovaná etérom (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené (Na2SO4) a odparené vo vákuu za vzniku zvyšku, ktorý bol prečistený svetelnou chromatografiou (silikagél, cyklohexán/etylacetát, 8 : 2) a kryštalizáciou z etylacetát/cyklohexánu.
Výťažok: 80 %
T. t.: 108 °C (dek.) ‘H-NMR ( MHz)(CDC13): δ 1,33 (τ, 3H), 3,01 (q, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,39-7,74 (m, 6H), 8,11 (d, 1H).
EIMS: m/z 319 (M+), 178, 143 (100 %).
5-Chlór-2-etylindol (3)
Zmes 2 (1,3 g, 4,07 mmol), 2N NaOH (12 ml) a MeOH (62 ml) bola refluxovaná počas 40 hodín. Organické rozpúšťadlo bolo odparené, ostávajúci zvyšok bol extrahovaný EtOAc. Spojené extrakty boli premyté soľným roztokom, vysušené (Na2SO4) a odparené vo vákuu za vzniku zvyšku, ktorý bol prečistený svetlenou chromatografiou (silikagél, cyklohexán/etylacetát, 8 : 2) a kryštalizáciou z éter/cyklohexánu.
T. t.: = 89 °C
Výťažok: 90 % 'H-NMR (CDCb): δ 1,35 (t, 3H), 2,79 (q, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H).
EIMS: m/z 179 (M+), 164 (100).
(E)-5-Chlór-2-etyl-3-(2-nitroetenyl)-lH-indol (4)
Indol (3) (5 mmol) bol pridaný k miešanému ľadom chladenému roztoku l-(dimetylamino)-2-nitroetylénu (0,58 g, 5 mmol) v trifluóroctovej kyseline (5 ml). Zmes bola miešaná pri izbovej teplote v N2 počas 0,5 hodiny a potom vyliata na ľadovú vodu. Vodný roztok bol extrahovaný etylacetátom, spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom NaHCO3 a potom vodou. Po vysušení nad Na2SO4 bolo rozpúšťadlo odparené pri redukovanom tlaku za vzniku surovej oranžovej pevnej látky, ktorá bola suspendovaná v zmesi EtOAc-Et2O a prefiltrovaná, alebo chromatografovaná na silikagéli (cyklohexán/EtOAc, 1:1, ako eluent). Výťažok: 89 %
T. t.: 188 °C dek.
'H (CDCb): δ 1,42 (t, 3H), 3,02 (q, 2H), 7,21-7,34 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,68 (br s, 1H).
EIMS: m/z 250 (M+), 203, 188 (100).
5-Chlór-2-etyltryptamín (5)
Roztok nitroetenylindolu 4 (6 mmol) v suchom THF (25 ml) bol pridaný po častiach k miešanej ľadom chladenej suspenzii LiAlH4 (1,2 g, 36 mmol) v suchom THF (65 ml) v dusíku a zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 5 hodín. Po ochladení na 0 °C bol nezreagovaný LiALH4 zničený pozorným pridávaním vody. Výsledná zmes bola prefiltrovaná cez Celit® blok; filtrát bol koncentrovaný vo vákuu, potom okyslený 2N HCI a rozdelený na časti medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza bola alkalizovaná 6N NaOH a potom extrahovaná (3x) EtOAc; spojené organické vrstvy boli premyté soľným roztokom, vysušené (Na2SO4) a koncentrované pri redukovanom tlaku za vzniku surového olejového amínu.
(olej); EIMS: m/z 222 (M+); 192 (100), 177
5-Chlór-2-etyl-N,N-dimetyltryptamín (6) (ST 2253) % HCHO (0,95 ml) v MeOH (16 ml) bol pridaný po kvapkách k miešanému ochladenému (0 °C) roztoku (5) (3,16 mmol), AcOH (0,47 mmol) a kyanobórhydridu sodného (0,35 g). Výsledná zmes bola miešaná pri 25 °C počas 2,5-hodiny. Bol pridaný nasýtený vodný roztok K2CO3 (5 ml), MeoH bol odstránený vo vákuu a vodná fáza bola extrahovaná EtOAc. Po vysušení nad Na2SO4 bolo rozpúšťadlo odparené pri redukovanom tlaku za vzniku surového zvyšku, ktorý bol prečistený filtráciou na silikagéli.
(amorfná pevná látka); ’H-NMR (CDC13): δ 1,3 (t, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H).
EIMS: m/z 250 (M+); 192, 177, 58 (100).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú ligandy 5-HTä a/alebo 5-HT7 serotonínergických receptorov; preto sú užitočné ako lieky, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémových patológií zahŕňajúcich kardiocirkulačný systém (hypertenzia), gastrointestinálneho traktu (choroba dráždivého čreva).
Medzi patológie liečené zlúčeninami predkladaného vynálezu patria: migréna, depresia, hypertenzia, psychóza a iné procesy zahrnuté s funkčnými zmenami, ktoré nesie so sebou desynchronizácia a/alebo strata 24-hodinového rytmu (cyklus bdenia/spánku, melatonínová syntéza).
Pokiaľ ide o jednu prednostnú skupinu zlúčenín vzorca (I), v ktorom R3 je metyl a R4 je bróm alebo chlór, a najmä ak R4 je bróm, molekula získava afinitu pre 5-HT7 receptoravý podtyp. Prostredníctvom tejto vlastnosti je použitie zlúčeniny nazvanej ST 1938 indikované na liečbu depresie, migrény a hypertenzie, najmä na uľahčenie a zlepšenie poznávacích procesov jednotlivcov, a pôsobenie proti desynchronizácii ľudského biologického rytmu, čo prináša mentálnu vyčerpanosť, depresiu a poruchy spánku.
Inhibícia viazania 5-HT receptorov bola určovaná v súlade s publikovanými spôsobmi (Monsma, F.J. et al., Molecular Pharm., 1993, 43: 320-327). Analyzovaná vzorka viazania sa vykonala pri 5-HT6 potkanoch stabilne preneseného do HEK293 (obličkové bunky ľudského embrya) s [3H]-LSD (dimetylamid kyseliny lysergovej) ako rádioligandom. Predtým každá zlúčenina bola rozpustená v H2O na výslednú koncentráciu 0,1 mM. Po sérii zriedení osem rozdielnych koncentrácií (od 10 μΜ až 0,001 nM) duplicitne bolo zapojených do získania konkurenčnej krivky, ktorou bola testovaná afinita viazania pre 5-HT6 receptor každej zlúčeniny. Experimentálne podmienky umožňovali: 2nM [3H]-LSD, 100 μΜ serotonínkreatinínsulfát na definovanie nešpecifického viazania a 60 minút, pri 37 °C, na inkubáciu každej vzorky. Po inkubácii boli membrány rýchle prefíltrované vo vákuu cez sklené vláknové filtre (GF/B, Packard). Viazaná rádioaktivita bola meraná scintilačným počítačom (Topcount, Packard) použitím kvapalného scintilačného koktejlu (Microscint 0, Packard). IC50 každej zlúčeniny bolo determinované nelineárnou regresnou analýzou konkurenčných kriviek použitím krivky vhodnosti Hillovej rovnice. Potom boli tieto hodnoty použité na vypočítanie hodnôt konštanty inhibície (Ki), ktorými afinita pre 5-HT6 receptor každej testovanej zlúčeniny bola vyjadrená. Hodnota Ki bola definovaná Cheng Prosoff rovnicou: Ki=IC50/l+([L]/Kd), v ktorej hodnota IC50 je tá koncentrácia (nM) testovaných zlúčenín, ktorou je 50 % špecifický rádioligand vytlačený z receptora, [L] je koncentrácia špecifického rádioligandu v analyzovanej vzorke a Kd je afinita rádioligandu pre receptor.
Experimenty vytlačenia boli uskutočnené na determinovanie afinity látky k 5-HT7 receptoru, podľa publikovaného spôsobu (Shen, Y. et al. (1993) Journal Biological Chemistry 268: 18220-18204). Na vykonanie testu bol ľudský 5-HT7 receptor stabilne prenesený do CHO buniek (ľudské vaječníkové bunky) a [3H]-LSD (4 nM) ako rádioligandom. Ďalšie experimentálne podmienky umožnili 10 μΜ serotonín ako nešpecifický ligand a 120' pri 22 °C na inkubáciu každej vzorky. Príslušné testované zlúčeniny boli vyšetrované v 8 rozdielnych koncentráciách (od 10’5 M do 1012 M) duplicitne, na získanie konkurenčnej krivky. Každá zlúčenina bola predtým rozpustená v DMSO na získanie 10’3 zásobného roztoku, a potom rozpustená v H2O na výslednú koncentráciu 105 M. Reakcia viazania každej zlúčeniny bola prerušená rýchlym prefiltrovaním vo vákuu cez sklené vláknové filtre (GF/B, Packard). Filtre boli potom premyté niekoľkokrát s ľadom ochladeným pufrom. Viazaná rádioaktivita bola meraná scintilačným počítačom (Topcount, Packard) použitím kvapalného scintilačného koktejlu (Microscint 0, Packard). Ako bolo opísané, hodnoty IC50 boli determinované nelineárnou regresnou analýzou každej konkurenčnej krivky a hodnoty Ki boli vypočítané z Cheng Prosoff rovnice (Ki=IC5o/l+([L]/Kd).
V tabuľke 1 sú zaznamenané hodnoty afinity viazania 5-HT6 a 5-HT7 každej testovanej zlúčeniny.
Tabuľka 1
Afinita pre 5-HTa a 5-HT7
5-HT6 5-HT7
Zlúčeniny IC50 (nM) Ki (nM) IC5o (nM) Ki (nM)
ST 1936 62 31 527 168
ST 1938 62 32 158 47
ST 2253 52 26 >1000 nM >1000 nM
Serotonín 171 87 0,64 0,19
ST 1936, ST 1938, ST 2253 ukazujú vysokú afinitu pre potkaní rekombinantný 5-HT6 receptor. Popri tom, ich afinita viazania je tiež väčšia než bolo pozorované pre serotonín.
Spomedzi týchto zlúčenín aj jedna nazvaná ST 1938 zoobrazuje vysokú afinitu pre ľudská rekombinantný 5-HT7 receptor, pričom ST 1936 a ST 2253 ukazujú nie príliš veľkú a nepatrnú afinitu.
Vyfarbené zlúčeniny boli preverené na determinovanie ich špecifickosti viazania 5-HT receptora. Predtým bola hodnotená afinita viazania pre iné serotonínové miesta.
V tabuľke 2 sú zastúpené hodnoty afinity (Ki, nM) vybraných zlúčenín pre niekoľko serotonínových podtypov.
Tabuľka 2
Afinita (Ki, nM)
ST 1936 ST 1938 ST 2253 referenčné zlúčeniny
5-HT6 31 32 26 serotonín 171
5-HT7 168 47 >1μΜ serotonín 0,19
5-HTla >1μΜ 947 ΙμΜ 8-OH-DPAT 3
5-HTlb >1μΜ >1μΜ >1μΜ serotonín 15,4
5-HTld >1μΜ >1μΜ >1μΜ serotonín 1,41
5-HT2a >1μΜ >1μΜ >1μΜ Ketaserín 0,93
5-HT2b >1μΜ 154 84 serotonín 16
5-HT2c >1μΜ >1μΜ >1μΜ mesulergín 0,56
5-HT3 >1μΜ >1μΜ >1μΜ MDL72222 10,3
5-HT4 >1μΜ >1μΜ >1μΜ serotonín 57,5
5-HTSa >1μΜ >1μΜ >1μΜ serotonín 156
5-HT prevod >1μΜ >1μΜ >1μΜ zimelidín 9,28
Je ukázané, že zlúčeniny ST 1936 a ST 2253 sú schopné selektívne viazať 5-HT6 receptory. Ďalej bola preverená špecifickosť viazania 5-HT6 receptora v ST 1936 a ST 2253 po vyhodnotení afinity viazania pre niektoré receptory týkajúce sa neuroprenášačov.
ST 1936 a ST 2253 boli preverené v 23 miestach. Priväčšine týchto receptorov vybrané zlúčeniny ukazujú nepatrnú afinitu. Najmä pri nasledujúcich receptoroch sú hodnoty afinity v ST 1936 a ST 2253 sú podobné alebo väčšie než 1000 nM: adrenergický alfaia a betai; dopamínergický Db D2, D3, D4>4 D5; muskarinický (neselektívny); N neuronálny (α-BGTX-senz.), N neuronálny (α-BGTX-ins.), nikotinický, histaminický H , opiát (neselektívny), V]a, Vlb, V2 vazopresínu, MLt a ML2 melatonínu, NA prenášač, DA prenášač. Ďalej zlúčeniny ukazujú nie príliš vysokú afinitu pre alfaIb adrenergický receptor 53 nM a 69 nm v ST 1936 a ST 2253. Ale interakčná schopnosť pri alfaib receptore vybraných zlúčenín bola asi 2-krát a 3-krát nižšia, než ako bola vyhodnotená pre 5-HT6 receptor. Celkové údaje ukazujú, že zlúčeniny ST 1936 a ST 2253 majú selektívnu afinitu pre 5-HT6 receptor.
Relatívne pre vybranú zlúčeninu nazvanú ST 1938, ktorá mala zmiešanú aktivitu pre 5-HTb a 5-HT7 serotonínové receptory, to neukázalo nepatrnú afinitu (Ki > 1000 nM) pre tieto miesta: Ηβ NMDA; PCP; muskarinické receptory; nikotinické receptory; opiát; vazopresín V, a V2; Db D2, D3, D4,4 D5; DA prenášač, NA prenášač.
Ďalší predmet predkladaného vynálezu sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich ako aktívnu zložku, aspoň jednu zlúčeninu vzorca (I), samostatne alebo v spojení s jednou alebo viacerými zlúčeninami vzorca (I), alebo zlúčeninu/zlúčeniny tohto vzorca (I) v spojení s inými aktívnymi zložkami pri liečbe tu opísaných patológií, napríklad iných produktov s aktivitami pre 5-HT6 a/alebo 5-HT7 serotonínergické receptory, buď ako jednotlivé dávky, alebo vo formách prispôsobených na kombinovanú terapiu. Aktívna podľa predkladaného vynálezu bude zmiešaná s príslušným nosičom a/alebo excipientmi obvykle používanými vo farmaceutických technikách, ako je napríklad opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, posledné vydanie. Prípravky podľa predkladaného vynálezu budú obsahovať terapeutické účinné množstvo aktívnej zložky. Dávka bude determinovaná odborníkmi v stave techniky, napríklad sú liečené klinickým lekárom alebo lekárom podľa typu patológie a stavov pacientov, alebo v súlade a podávaním iných aktívnych zložiek.
Príklady farmaceutických prípravkov sú tie, ktoré umožňujú orálne, parenterálne, intraenózne, intramuskulárne, subkutánne, transdermálne podávanie.
Farmaceutické prípravky vhodné na tieto účely sú piluly, tuhé alebo mäkké kapsuly, prášky, roztoky, suspenzie, sirupy, pevné formy pre kvapalné prípravky pripravené podľa receptu. Prípravky pre parenterálne podávanie sú, napríklad, všetky injektovateľné formy, či už intramuskuláme, intravenózne, subkutánne, vo forme roztokov, suspenzií a emulzií. Lipozomálne formulácie nie sú uvedené. Zahrnuté sú aj formy s kontrolovaným uvoľňovaním aktívnej zložky, tak pre orálne podávanie, ako sú tie, ktoré sú potiahnuté príslušnými povlakovými materiálmi, mikrokapsulované prášky, cyklodextrínové komplexy, ako aj depotné formy, ako sú pre subkutánne použitie, alebo pre použitie ako implantáty.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde:
    R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú H alebo Ci-C6 nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl; R3 = Cj-Cf, nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl;
    R4 = halogén;
    a ich farmaceutický prijateľné soli na prípravu liečiv použiteľných na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémových patológií zahrnujúcich kardiovaskulárny systém a gastrointestinálny trakt.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c e sa tým, že patológia zahŕňajúca kardiovaskulárny systém je hypertenzia.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že patológia zahŕňajúca gastrointestinálny trakt je dráždivé črevné ochorenie.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že liečivá sú použiteľné na liečbu migrény, depresie, hypertenzie, psychózy a symptómov vznikajúcich z desynchronizácie cyklov bdenie/spánok a/alebo straty 24-hodinového rytmu spôsobených poruchou syntézy melatonínu.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že liečivá sú ligandy 5-HT6 serotonínergického receptora a sú použiteľné na liečbu depresie, porúch nálady, psychózy, schizofrénie, motorických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Hungtintonovej choroby.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že v zlúčenine vzorca (I) je R1 rovnaké ako R2.
  7. 7. Použitie podľa nárokov 1 alebo 3, vyznačujúce sa tým, že v zlúčeniny vzorca (I) R3 je metyl a R4 je bróm alebo chlór.
  8. 8. Použitie podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že v zlúčeninách vzorca (I) R4 je bróm.
  9. 9. Použitie podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca (I) je 5-bróm-2-metyl-N,N-dimetyltryptamm.
  10. 10. Použitie podľa nárokov 1 alebo 5, vyznačujúce sa tým, že v zlúčenine vzorca (I) R4 je chlór.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca (I) je 5-chlór-2-metyl-N,N-dimetyltryptamín alebo 5-chlór-2-etyl-N,N-dimetyltryptamín.
  12. 12. Použitie podľa nároku 8,vyznačujúce sa tým, že liečivá sú použiteľné ako ligandy 5HT7 serotonínového receptora.
  13. 13. Použitie podľa nároku 10 alebo 11,vyznačujúce sa tým, že liečivá sú použiteľné ako ligandy 5-HT6 serotonínergického receptora.
  14. 14. Použitie podľa nároku 12 na prípravu liečiva použiteľného na liečbu depresie, migrény a hypertenzie, najmä na napomáhanie alebo zlepšenie individuálnych poznávacích procesov a proti pôsobeniu desynchronizácie ľudských biologických rytmov, ktoré spôsobujú mentálnu vyčerpanosť, depresiu a poruchy spánku.
  15. 15. Použitie podľa nároku 13 na prípravu liečiv použiteľných na liečbu depresie, porúch nálady, psychózy, schizofrénie, motorických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Hungtintonovej choroby.
  16. 16. Zlúčeniny vzorca (I) (I) kde:
    R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú H alebo C!-C6 alkyl;
    R3 = CrC6 alkyl;
    R4 = halogén;
    a ich farmaceutický prijateľné soli, za predpokladu, že ak R4 je fluór, chlór alebo bróm, R3 je metyl, R1 a R2, sú buď rovnaké, alebo rozdielne, a nie sú H alebo metyl.
  17. 17. Použitie zlúčenín podľa nároku 16 na prípravu liečiva na liečbu patológií spojených s nedostatkom serotonínu, systémových patológií zahrnujúcich kardiovaskulárny systém a gastrointestinálny trakt.
  18. 18. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 16 ako aktívnu zložku, zmiešanú s farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo excipientmi.
SK38-2004A 2001-06-21 2002-06-17 5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors SK287828B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001RM000356A ITRM20010356A1 (it) 2001-06-21 2001-06-21 "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina.
PCT/IT2002/000398 WO2003000252A1 (en) 2001-06-21 2002-06-17 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht6 and/or 5-ht7 serotonin receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK382004A3 SK382004A3 (en) 2004-05-04
SK287828B6 true SK287828B6 (sk) 2011-11-04

Family

ID=11455609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK38-2004A SK287828B6 (sk) 2001-06-21 2002-06-17 5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7098233B2 (sk)
EP (1) EP1404317B1 (sk)
JP (2) JP4683839B2 (sk)
KR (1) KR100885308B1 (sk)
CN (1) CN100482223C (sk)
AT (1) ATE416767T1 (sk)
AU (1) AU2002317482B2 (sk)
BR (1) BR0210538A (sk)
CA (1) CA2455296C (sk)
CY (1) CY1108879T1 (sk)
CZ (1) CZ20033314A3 (sk)
DE (1) DE60230270D1 (sk)
DK (1) DK1404317T3 (sk)
ES (1) ES2319107T3 (sk)
HK (1) HK1068792A1 (sk)
HU (1) HUP0400250A3 (sk)
IT (1) ITRM20010356A1 (sk)
MX (1) MXPA03011510A (sk)
PL (1) PL367618A1 (sk)
PT (1) PT1404317E (sk)
SK (1) SK287828B6 (sk)
WO (1) WO2003000252A1 (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0308696B8 (pt) * 2002-03-27 2021-05-25 Axovant Sciences Gmbh composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos
WO2005012254A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto
US8086315B2 (en) 2004-02-12 2011-12-27 Asap Medical, Inc. Cardiac stimulation apparatus and method for the control of hypertension
WO2005079845A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 片頭痛予防薬
EP1852129A4 (en) * 2005-02-08 2009-07-15 Astellas Pharma Inc REMEDIES FOR IRRITATION SYNDROME
KR20080044273A (ko) * 2005-08-08 2008-05-20 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염
WO2007046112A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Suven Life Sciences Inc. Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands
WO2007097276A1 (ja) * 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. ピロール誘導体またはその塩
US20100041672A1 (en) * 2007-03-21 2010-02-18 Glaxo Group Limited Use of quinoline derivatives in the treatment of pain and irritable bowel syndrome
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CA2842455A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Sucampo Ag Method for treating schizophrenia
CN102816103B (zh) * 2012-08-20 2014-05-07 冉瑞琼 硫化天冬氨酸修饰的退黑素衍生物及其应用
US9008769B2 (en) 2012-12-21 2015-04-14 Backbeat Medical, Inc. Methods and systems for lowering blood pressure through reduction of ventricle filling
US9370662B2 (en) 2013-12-19 2016-06-21 Backbeat Medical, Inc. Methods and systems for controlling blood pressure by controlling atrial pressure
CN104529865B (zh) * 2014-12-12 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
MX2018000465A (es) 2015-07-15 2018-09-17 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a útiles para la profilaxis y el tratamiento de alucinaciones asociadas con una enfermedad neurodegenerativa.
US10342982B2 (en) 2015-09-11 2019-07-09 Backbeat Medical, Inc. Methods and systems for treating cardiac malfunction
US10485658B2 (en) 2016-04-22 2019-11-26 Backbeat Medical, Inc. Methods and systems for controlling blood pressure
CN108926565A (zh) * 2017-05-26 2018-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用
CA3148256A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Robert John Petcavich Method of inducing dendritic and synaptic genesis in neurodegenerative chronic diseases
MX2022014605A (es) 2020-05-19 2022-12-16 Cybin Irl Ltd Derivados de triptamina deuterada y metodos de uso.
WO2022061196A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Mydecine Innovations Group Inc. Novel formulations of psilocybin and psilocin compounds as serotonin agonists in combination with 3,4 methylenedioxymethamphetamine (mdma)
WO2023018480A1 (en) * 2021-08-09 2023-02-16 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective psychedelic compounds
CA3238440A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Atai Therapeutics, Inc. Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs
CN114573578B (zh) * 2022-02-16 2023-11-17 烟台宁远药业有限公司 一种烷基取代氮杂吲哚的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
GB966562A (en) * 1961-04-06 1964-08-12 Parke Davis & Co Amine compounds and means of producing the same
FR2315277A1 (fr) * 1975-06-25 1977-01-21 Anvar Nouveaux derives pentacycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4428877A (en) * 1978-07-12 1984-01-31 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Cis-10-bromo-E-homoeburnanes
GB8531612D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
US5300645A (en) * 1993-04-14 1994-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydro-pyrido-indole
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
US5688807A (en) * 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions
US5504101A (en) * 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands
EP0937715B1 (en) * 1996-06-28 2005-06-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Tetrahydrobenzindole compounds
US6100291A (en) * 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
ATE319683T1 (de) 1998-12-11 2006-03-15 Univ Virginia Commonwealth Selektive 5-ht 6-rezeptor-liganden
US6403808B1 (en) * 1999-12-10 2002-06-11 Virginia Commonwealth University Selective 5-HT6 receptor ligands
MXPA01010655A (es) 1999-04-21 2002-11-04 Allelix Biopharma Compuestos de piperidin-indol que tienen afinidad por 5-ht6.
CA2382247C (en) 1999-08-12 2010-09-28 Nps Allelix Corp. Azaindoles having serotonin receptor affinity
WO2004041781A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Suven Life Sciences Limited Preparation of 3-aminoalkyl-substituted indole derivatives from phenylhydrazines and aminoketones

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03011510A (es) 2004-03-18
CN1535146A (zh) 2004-10-06
US20040235899A1 (en) 2004-11-25
JP4683839B2 (ja) 2011-05-18
PL367618A1 (en) 2005-03-07
ES2319107T3 (es) 2009-05-04
HUP0400250A3 (en) 2008-03-28
KR20040032113A (ko) 2004-04-14
CY1108879T1 (el) 2014-07-02
ATE416767T1 (de) 2008-12-15
CA2455296A1 (en) 2003-01-03
ITRM20010356A0 (it) 2001-06-21
CN100482223C (zh) 2009-04-29
DE60230270D1 (de) 2009-01-22
EP1404317A1 (en) 2004-04-07
WO2003000252A1 (en) 2003-01-03
CZ20033314A3 (cs) 2004-08-18
ITRM20010356A1 (it) 2002-12-23
HUP0400250A2 (hu) 2004-08-30
JP2004534816A (ja) 2004-11-18
BR0210538A (pt) 2004-06-22
KR100885308B1 (ko) 2009-02-24
AU2002317482B2 (en) 2007-08-16
CA2455296C (en) 2010-08-17
SK382004A3 (en) 2004-05-04
DK1404317T3 (da) 2009-02-23
JP2011016835A (ja) 2011-01-27
HK1068792A1 (en) 2005-05-06
US7098233B2 (en) 2006-08-29
EP1404317B1 (en) 2008-12-10
PT1404317E (pt) 2009-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287828B6 (sk) 5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors
AU2002317482A1 (en) 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors
WO2005047286A1 (ja) スピロ複素環化合物
KR101009554B1 (ko) Ｐｄｅ７ 억제제로서 스피로시클릭 퀴나졸린 유도체
EA028175B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
MXPA04011331A (es) 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
EA006604B1 (ru) Сочетание агониста (5-ht2) и антагониста (5-ht6) серотонина в качестве фармацевтической композиции
JP6340103B2 (ja) ベンゾチアゾロン化合物
CN111655261A (zh) 非环状cxcr4抑制剂和其用途
EA028035B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она и их применение при лечении заболевания
BR112013000783A2 (pt) derivados arilamídicos tendo propriedades antiandrogênicas
CN110167937A (zh) 作为蛋白质聚集调节剂的二环双-杂芳基衍生物
JP6876625B2 (ja) Ｎｒ２ｂｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしての３，３−ジフルオロピペリジンカルバメート複素環式化合物
CA3149989A1 (en) Methods of treating epilepsy using the same
TW531539B (en) Tetrahydro gamma-carbolines
AU2009330131A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP2014514259A (ja) 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法
JP2004512364A (ja) 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド
US8530453B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
BR112020008371A2 (pt) novos derivados de alcoxiamino para tratamento de dor e condições relacionadas à dor
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
WO2010036796A1 (en) Pyridineamine derivatives
AU2014266867B2 (en) Pyrimidin-4-yl)oxy)-1H-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
PL243066B1 (pl) Pochodne chinazoliny o aktywności psychotropowej i prokognitywnej
JP2015166385A (ja) 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110927