TW526195B - Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use - Google Patents

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526195 hi B7 五、 發明説明（ 背景 下式之化合物1_(2,6 -二氟芊基）-1Η-1，2,3 -***-4-甲 S&胺， 〇

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 述於公告號Ο 1 99 262 A2 (EP 1 99262)之歐洲專利申 請案例如具體例4中。此化合物具有有價値之藥理性質； 因此，其可用作爲例如抗癲痫劑。此化合物-二氣 芊基）-1Η-1,2,3 -***-4-甲醯胺係依據EP 199262，自 2,6 -二氟节基疊氮化物起始，經由形成i_(2,6 -二氟字基 )_ 1 Η - 1，2，3 ·***-4 -羧酸而獲得，程序類似於具體例2。 Ε Ρ 1 9 9 2 6 2完全未提供所得之可能結晶改質物之資訊 。若根據實例4之方法配合使用實例2，所得之粗產物1 _ (2,6 -二氟芊基）-1Η-1，2,3 -***_4 -甲醯胺最後自乙醇中 結晶。複雜實驗後，意外地發現可視特定選用之製程條件 ，例如經由選擇再結晶之適宜溶劑或持續再結晶而定，可 製備下列特徵之不同結晶改質物（多晶型物）。 發明敘述 1 - ( 2，6 -二氟芊基）-1 Η - 1，2，3 -***_ 4 -甲醯胺可得到新 -4 - 本紙張尺度適用;國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 一 ^ - 、-'口 526195 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl -------- B7五、發明説明（2 ) ^ " 頑結晶改質物A，A，，B及C。該等結晶改質物之熱力安 足性、物理參數如IR及拉曼（R a m a η)光譜吸收圖形、X _ 射線結構研究及其製備程序均不同。 本發明係有關新穎之結晶改質物Α或A，，其製法及其於 含此結晶改質物之醫藥製劑之用途。 改質物A爲實質在晶格中無可偵測缺陷之具下列特徵之 結晶改質物。與A相較，改質物A ’則有缺陷。該等可藉例 如具主要相同線或帶區之更小線間隔而偵測。 1-(2,6 -二氟芊基）-ΐΗ-1，2,3·***-4-甲醯胺之結晶改 質物 Α 在 242°C(23 9-245°C)熔解。 在FT紅外線光譜（KBr壓錠—穿透法）中，改質物a或A， 與改質物B及C不同處主要在於形狀及許多帶區之相對強 度。特別之特徵爲在34 12 cnT 1及3 092 cm·1之帶區[參 考圖1 ]，其並未出現於改質物B及C之IR光譜中。在 4000-600 cm_1範圍内，對改質物A尤其可獲得下列帶區 :3412， 3189, 3092, 1634， 1560， 1473, 1397, 1 3 25，1 3 00，1 284，1 23 5，1125，1 05 3，1 03 6，1014, 8 8 5，840，799，78 1, 723，6 8 8 及 640 cnT1。例如裝置 IFS 88(Bruker)可用以製備各FT-IR光譜。 FT拉曼光譜（粉末—反射法180。）中，改質物α或A，與改 質物B及C不同處主要爲形狀及許多帶之相對強度。特別 之特徵在1 080 cm·1之帶區[參考圖2]，其並未出現於改 質物B及C之拉曼光譜中。在3400 - 300 cm-1範圍中，對 改質物A尤其獲得下列帶區：3093，2972，1628，1614 - 5 -

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -=- 1-- 1—1 — I - Ξ* :---裝 、^1 526195 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 1 5 5 8，1 465，1 446，1 3 93，1 279，1 245，1147，1 08 0, 1061，1036，1014，840，724，691，667，550，499 43 7及3 6 8請1。例如，裝置1^8 100印1*111^〇可用以 製備各FT拉曼光譜。 此新穎改質物A具有10.5A，5.14A，4.84A，4.55A ，4.34A，4.07A，3.51A，3.48A，3.25A，3.19A， 3·15Α，3.07A，2.8 1A之平面間間隔（d直）之特徵線之 X -射線粉末圖形[參見表1 ]。此測量可於例如F r 5 5 2紀尼 照相機（得自E n r a f _ Ν ο n i u s，D e 1 f t (荷蘭），上之穿透幾 何學’使用銅K α 1輪射（波長λ = 1 · 5 4 0 6 〇 A )進行。使用得 自Johannsson，Taby(瑞典）之LS-18線掃描機測量χ-射 線膜上㊂己錄之圖形並使用Scanpi軟體（pe. Werner Stockholm大學）評估。 改質物A之特徵爲差動掃描卡計中之熱圖形。在2 3 〇乇 至26 0°C範圍中具吸熱輋。峯溫度爲23 9_245 t且吸熱訊 號爲209焦耳/克±10焦耳/克。測量係於密閉容器中以 20K /分鐘之加熱速率於perkin Elmer DSC 7上進行。 典型樣品數量約4毫克。至於與改質物B&c相較之典型區 別特徵，改質物A之熱圖形不再具熱訊號。 改質物A’結晶與改質物A具相同結晶構造。其與改質物 A不同處在於X-射線粉末圖形中在特定成對線間具有略爲 更小之線間隔。在下列平面間間隔具有成對線：3 6 8人及 3.64A ’ 3.51A 及 3.48A 與 3.19A 及 3.15A。 IR光譜（KBr壓錠-穿透方法）中，改質物3與改質物a或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 -6 - 526195 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明（4 ) A ’及C之差別主要在於形狀及許多帶區之相對強度。特別 特徵爲1678 cm·1之帶區[參考圖1]，其未見於改質物a 及C之對應光讀1。在4000-600 cm 1範圍内，對改質物b特 別獲得下列帶區：3404，3199，3125，1678，1635，156心 1475，1393，1357，1322，1286，1237，1051，1036，1028，889, 83 7，800，719，667 及 64 5 cm·1。例如，可使用裝置 IFS 85(Bruker)供製得各FT-IR光譜。 於FT拉曼光譜（粉末—反射法18〇。）中，改質物B與改質 物A或A’及C不同處主要爲在於形狀及許多帶區之相對強 度。特足特欲爲3166 cm 1及1086 cm-1之帶區[參考圖 2]，其並未出現於改質物A&c之拉曼光譜中。在34⑽一 3 0 0 c m 1範圍中，對改質物B特別可得下列帶區：3丨6 6， 3 0 8 9，2970，1 678，1 628，1614，1 5 5 9，1 464，1441， 1391，1 275，1 244，1147，1 086，1 062，1 03 6，1014, 8 3 9，773，724，690，668，5 95，549，5 00，493，430 及3 65 cnT1。例如，可使用裝置RFS 1〇〇(Bruker)製得 各F T拉曼光譜。 此新穎改質物B具有下列平面間間隔（d値）之特徵線之 X-射線粉末圖形：u.〇A，8.3A，5.18a，4 8 8A， 4.80A，4·42Α，4·33Α，4.19A，4·12Α，3.81A， 3·5〇Α’3·4ΐΑ’3.36Α，3·32Α，3·28Α，3.24Α， 3·05Α，2·83Α[參見表 u。 於差動掃描卡計之熱圖形中，此改質物Β除了在2 3 ^ 至2 6(TC範圍内之吸熱訊號（峯溫度23 9-245。(：：）以外，尚 W ~^ ^IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526195 --— ___B7 五、發明説明（5 ) 具有205 °C之弱熱訊號（180_220。〇，此爲與改質物a或 A ’及C相較之典型區別特徵。 在IR光譜（KBr壓錠—穿透法）中，改質物(3與改質物a或 A’及B之差異主要在於形狀及許多帶區之相對強度。特定 特欲爲3137 cm 1之帶區[參考圖1]，其爲改質物人及6之 對應光譜中未見者。 在40 00_60 0 cm·1範圍内，對改質物c特別獲得下列帶 區· 3 3 96，3 2 8 7，3137，1 65 7，1631，1 602，1559 1 475, 1 3 92, 1 3 23, 1 287, 1 23 7, 1 1 22, 1 1 04，1 047, 1 03 5, 1 0 1 2, 876, 8 3 9, 797, 773, 729 及 65 3 cm·1。 例如，可使用裝置IFS 85(Bruke〇製得各FT_IR光譜。 在FT拉曼光譜（粉末—反射法18〇。）中，改質物c與改質 物A或A及B之不同處主要爲在於形狀及許多帶區之相對 強度。特別特徵爲3137 cnT1及1062 cm-1之帶區[參考 圖2] ’其爲改質物A及B之拉曼譜中未見者。在34〇〇_3〇〇 cnT1範圍内，對改質物C尤其可得下列帶區：3 137, 3 0 80，3012，297 1，1 673, 1 629，1 602，1 5 6 1, 1 43 6, 1271，1 248，1105，1 065，1 03 5，ίο"，83 9，800, 767，726，690，672，5 9 3，549，5 00，492，4 3 5 及 3 70 cm·1。例如，可使用裝置RFS 1〇〇(Bruker)製得各 F T拉曼光譜。 此改質物C具有下列平面間間隔（d値）之特徵線之X -射 線粉末圖形：9.0A，4.73A，4.65A，3 75A，3.54A， 3·42Α ’ 3.25A[參見表1]。在差動掃描卡計之熱圖形中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·—^ Iu _^ ------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 526195 A7 B7 五、發明説明（6 ，改質物C除了在23 0°C至26CTC之吸熱訊號（峯溫度23 9_ 2 4 5。(：）以外，與改質物A或A ’及B相較，尚在1 8 0 °C區内 具有非常寬廣且弱之致熱訊號。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------------0·^.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 526195 A7 B7 五、發明説明（7 ) 表1 :改質物A、B及C(X-射線粉末圖形）特徵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 改皙物A 改皙物B 改皙物C d[Al 強麿 d [A 1 強麿 df Ai 強詹 10.9 弱 11.0 中等 9.0 中菩 10.5 中等 8.3 中菩 7.0 弱 6 . 6 弱 8.1 非當弱 5.49 弱 5.63 弱 5.68 非當弱 5.11 非當弱 5.25 弱 5.18 非當強 4.80 弱 5.14 中菩 5.11 弱 4.73 強 4.94 弱 4.88 中菩 4.65 非當強 4.84 非當強 4.80 強 4.47 非當弱 4.55 強 4.71 非當弱 4.19 非當弱 4.42 非當弱 4.61 弱 4.11 非當弱 4.34 中菩 4.45 弱 3.98 非當弱 4.23 非當弱 4.42 強 3.83 非當弱 4.16 弱 4.33 非當強 3.75 強 4.07 中等 4.19 中菩 3.73 弱 4.01 弱 4.12 ?金 3.54 中菩 3.68 非當弱 4.09 弱 3.50 弱 3.64 非當弱 3.99 非當弱 3.42 強 3.60 弱 3.95 非當弱 3.25 中菩 3.56 弱 3.84 弱 2.88 非當弱 3.51 中菩 3.81 中菩 2.80 非當弱 3.48 中菩 3.65 弱 2.74 非當弱 3.38 非當強 3.61 非當弱 2.67 非當弱 3.25 強 3.58 非當弱 2.64 弱 3.19 中等 3.54 弱 3.15 中菩 3.50 中菩 3.11 弱 3.47 非當弱 3.07 中等 3.41 中筈 2.93 非當弱 3.36 非當強 2.87 非當弱 3.32 強 2.81 中菩 3.28 中菩 2.76 弱 3.24 中菩 2.73 非當弱 3.10 弱 2.68 弱 3.07 弱 2.62 非當弱 3.05 中等 2.53 弱 2.93 弱 2.43 弱 2.88 弱 2.40 非當弱 2.87 非當弱 2.83 中等........ 2.66 弱 2.63 非當弱 2.55 弱 2.50 弱 2.46 弱 2.44 弱 2.37 弱 2.35 弱 單晶X-射線分析：參見附錄1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^6195 五____I_I_ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（8 ) 改質物A，A’，B及C具有價値之藥理性質，尤其是其 可用以治療癲痼症。 與改質物B及C相較，改質物a或A，具明顯地優點。因 此，例如了解之熱力學研究如熱顯微鏡、χ_射線粉末繞 射、DSC、溶解度測試及其他實驗均顯示改質物a或Α，意 外地比改質物B及C具實質上較佳之熱力學安定性。僅可 在特定條件下得到之改質物C爲三種改質物中最不安定者 。改質物C之結晶可在低如室溫下於數週内轉化成改質物 B。改質物C轉化成改質物a或a，或轉化成改質物B，係視 實驗條件而定。 決定醫藥許可之官方註册單位要求在長期間内確定具有 尚且可再現之安定性之醫藥配方。該等先決條件係藉併入 化合物1-(2,6_二氟芊基***_4_甲醯胺之結 曰日改貝物A或A而滿足，由於其高熱力學安定性之故。尤 其’此於固體製劑劑型中尤其顯現。 恆足安足性亦使活性成分具可再現之生物利用性。若活 性成分接受轉化製程，此亦易引致生物利用性變動，此爲 不期望者。據此，醫藥發展中主要感興趣之醫藥活性成分 或其多晶型爲可呈現高安定性且不具上述缺點者。結晶改 質物A或A’滿足該等先決條件。 再者，改質物A或A，例如在水中或胃液中具較慢之溶解 速率（所謂之”緩釋效果”），此效果主要可用於長期治療。 本發明有關一種IR光譜（KBr壓錠—穿透法）中具有3〇92 Cm 1及3412 cnrl帶區吸收特徵之1·(2,6 -二氟芊基）_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、11 _ 11 - 五、發明説明（9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η - 1，2，3 -二唑_ 4 _甲醯胺之改質物A。 本發明有關一種κ(2,6•二氟罕基 甲醯胺之改質物Α，复且有 ，，一主-4- H ^ 面間間^値 > 之特& 、杲· 10.5A，5.14人，4 84A ，3.51Α，3·48Α，3 25A 八，4 34人，4 〇7入2 A 從 .19Α，3· 15A，3.07A， 2,8lA，係以X-射線粉末圖形測定。 本發明係有關一種具有表1所 所π ;千面間間隔（d値）之特 欲線 氟芊基）.1H-1 2 3 - U ^ ^ A ； 匕2,3-二唑-4_甲醯胺之改 質物A。 本發明係有關-種W2,6_二氣字AMh」，2，D[ 甲t胺之改貝物a，其特徵在差動掃描卡計之熱圖形中 ，在23 0 C至260 C範圍内具吸熱訊號，峯溫度爲23 9_ 2 45Ό，且吸熱訊號爲2〇9焦耳/克土1〇焦耳/克。 再者，本發明係有關一種改質物A相較，具有晶格缺陷 之結晶改質物A，。 本發明係有關一種改質物A，，其與改質物A相較，其在 平面間間隔爲3.68人及3.64人，3.5 1人及3.48人與3.19人 及3 . 1 5 A之成對線間具較好之線間隔。 本發明係有關1 ( 2，6 -二氟芊基）-1 η - 1，2，3 -***-4 -甲 醯胺之實質上純態之改質物Α或A，。”實質上純態"一詞意 指純度>95%，尤其>98%，主要爲>99%，係以改質物A及A ’爲準。 本發明係有關一種包括1 - ( 2，6 -二氟芊基）-1 Η - 1，2，3 -三吐-4-甲醯胺之改質物a或a’之醫藥製劑。本發明尤有 12 - 本紙張尺度適财_家標準（CNS ) A4規格（21QX297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 ......---I ί - - --- - --- ------ —1= % :—衣------ ------ 526195

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（10 ) 關一種用以治療癲癎及其副指標之對應醫藥製劑。本發明 尤有關一種使用1-(2,6 -二氟芊基）-lH-l，2,3•***·4 -甲 酉®胺之改質物A或A ’供製備醫藥製劑，尤其是用以治療顧 癎及其副指標者。 此新穎之1-(2,6-二氟芊基）β1Η-1，2,3·***-4-甲醯胺 之改質物Α或A，可呈例如醫藥製劑形式使用，其包括治療 有效量之活性成分及若需要配合無機或有機、固體或液體 醫藥可使用之載體，其適用於腸道例如口服，或非經腸道 投藥。再者，此新穎之1_(2,6_二氟芊基三 峡-4 -甲醯胺之改質物A或A，可呈可經非經腸道投藥或灌 注溶液之製劑形式使用。此醫藥製劑可經殺菌及/或可包 括賦形劑，例如保存劑、安定劑、溼潤劑及/或乳化劑、 落解劑、調節等張壓力之鹽類及/或緩衝劑，。本醫藥製劑 包括自約0.1%至1〇0%，尤其自約1〇/。至約50%之凍乾物 至約1 0 0 %活性成分。 本發明亦有關1-(2,6-二氟芊基）-1Η-1，2,3-***_4 甲 驗胺之改質物A或A，作爲藥物之用途，尤其係呈醫藥製劑 者。劑量視各種因素而定，如投藥方法、物種、年齡及/ 或個別病況。口服投藥時，曰投藥劑量爲〇 · 2 5至約i 〇鳥 克/公斤，及對體重約70公斤之溫血動物投藥较好爲約 20毫克至約500毫克。 、 改質物A或A，之製備係以例如下述具體例進行。 ^1^1^氟芊基）-1!1_1，2,3-***-4-甲醯$土 實例 i : 本紙張尺度適標準（CNS )以規格（21〇χ297公釐） __ 〔请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) >装-

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 526195 A7 ____B7__ 五、發明説明（11 ) 1 - ( 2，6 _二氟芊基）-1 Η - 1，2，3 -***-4 -甲羧酸甲酯（約 62重量份），甲醇（4 75.2重量份）及無水氨（29.4重量份） 之懸浮液在密閉容器中於5 0 - 5 5 °C攪拌約2 4小時。懸浮液 冷卻至約2 0 °C且再攪拌約2小時。藉過濾、以甲醇（2 4 0重 量份）洗;條並在4 0 - 6 0 °C眞空中乾燥而單離產物，產量： 5 7 · 2重量份-9 8 %。改質物A。 起始物可由例如下列製備： 1-(2,6_ 二氟芊基）-ΐΗ-1，2,3·*** _4叛酸（167.1 重量 份），甲醇（5 5 2重量份）及9 6 %硫酸（3 5.7重量份）之混合 物在6 0 - 6 6 C擅;摔約5小時。懸浮液冷卻至約2 0 °C並再授 拌約2小時。藉過濾並以甲醇（1 9 8重量份）洗滌而單離產 物。在40-60 °C眞空中乾燥約160重量份產量。 實例2 : 在95-100。(：外溫下，於4 -氰基-1-(2，6 -二氟芊基）- 1 Η _ 1，2，3 -***（2.2 0克）及水（4 4亳升）之混合物中添加 1 Ν風氧化鋼溶液（〇 · 1 1宅升）並攪摔。9 〇分鐘後，懸浮液 冷卻至1 0 °C且產物藉過濾、以水洗及在約6 〇 t眞空中乾 燥而單離。依此方法得二氟芊基hung-三 峻-4 -甲醯胺；產率：9 9 · 2 %，改質物A。 起始物可由例如下列製備： 4-氰基 _1-(2,6·二氟芊基）-1Η·1，2,3-三处 2,6-二氟芊基疊氮化物（34·2克）、2_氯丙烯腈（17 73 克）及水（125毫升）之混合物在約80。(：攬拌24小時。增加 外溫至約130°C，蒸除過量2 -氯丙烯腈。此半固體冷卻爹 _____ - 14 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐) ------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· 訂 526195 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -__ ___ Β7五、發明説明（l2 ) 約4 0 C ’於懸浮液中添加環己烷（5 〇毫升）並使混合物在 約20°C攪掉約2小時。藉過濾及以環己烷（75毫升）再用水 (5 0耄升）洗而單離產物。溼產物與水（丨〇 〇毫升）混合，過 濾懸浮液且產物以水（5 〇毫升）洗並在約6 〇。(3眞空中乾燥 。產量：38·〇4克= 86%。 1_2( 2，6 - 一) _丨η _丨，2，3 _*** 4 _甲醯胺再結晶實例 實例3 : 1-(2,6-一氟芊基）_ιη-1，253_ 三峻-4-甲醯胺（75.0 克） 溶於在5 0-5 5°C之甲酸（3 60毫升）並攪拌。溶液在約1小時 内排放至約2(TC之攪拌甲醇（3 75毫升）上，形成懸浮液。 在約2 0 C再攪拌2小時後，藉過濾、以甲醇（7 5 〇毫升）洗 滌並在約60 °C眞空中乾燥而單離產物。產量：69.6克 = 92.8%，改質物a。 實例4 : 1-(2,6 -二氟芊基）-***-4-甲醯胺（22.86公 斤）溶於58 _6 3 X：之甲酸（111.6公斤）中並攪拌。此溶液以 約2小時内排放至在20·25χ：之攪拌甲醇（131 9升）上，隨 後以甲醇（7 · 6公斤）洗鲦。形成懸浮液。在約2 〇繼續攪; 拌至少3小時後，藉過濾並以甲醇（187.5升）洗滌而單離產 物。在約60°C眞空乾燥，得產率93-94%之改質物Α產物。 實例5 ·· 1-(2,6 -一氟^基）-lH-l，2,3-三峻-4_甲醯胺（純活性 成分：4 · 0克）溶於約8 Ο Ό之9 6 %乙醇（5 0 0毫升，未變性 之組合物）中並攪拌。溶液在約2 0X：過濾至抽氣瓶（1升）中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n m —I I ― -1 —I— -I- - I f 裝· 訂 526195 B? 五、發明説明（I3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (玻璃抽氣過滤器’孔徑10-20微米），形成懸浮浪。在約 2〇°C繼續攪拌5分鐘及在約攪拌ls分鐘後\藉過濾（约 〇°C至約20°C)單離產物。未經隨後乾燥即研究此溶劑溼 潤之產物（9.6克）。改質物A ’。 配方例1 ： 母劑量單位具下列組成之包衣膜錠劑， ° ^ t 1 0 0 ’ 200或400毫克之1-(2，6 -二氟芊基）_1Ή_/# 一 ’ 2，3 · 4 -甲醯胺之改質物Α或A ’。 ;物質 活性成分 無水膠態氧化石夕 微晶纖維素 羥丙甲基纖維素 乳糖 硬脂酸鎂 玉米澱粉 羧甲基纖維素鈉 月桂基硫酸鈉 包衣膜 基纖維素 紅色氣化鐵 聚乙二醇8000，片狀 滑石 二氧化鈦 峻· 毫！ 100.00 0.88 36.62 5.00 20.00 2.00 10.00 5.00 0.50 毫克 3.22 0.04 0.58 2.33 0.83 200.00 1.75 73.25 10.00 40.00 4.00 20.00 10.00 1.00 6.43 0.09 1.16 4.66 1.66 垃 400.00 3.5 146.50 20.00 80.00 8.00 40.00 20.00 2.00 缝 12.87 0.18 2.32 9.31 3.32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T

五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（Μ ) 活性成分以脱礦水造粒。於上述混合物中添加研磨之乳 糖、玉米澱粉、艾維西（Avicel)pH 102、纖維素-HP-Μ - 6 0 3及月桂基硫酸鈉並以脱礦水造粒。 此煙材料經乾燥並研磨。添加剩餘成分後，壓縮該均質 混合物，得具所述活性成分含量之錠劑芯錠。 此鍵劑芯錠以由適宜成分所形成之包衣膜包衣，該適宜 成分係溶於或懸浮於水中或於含5%異丙醇之少量乙醇中。 Μ式描述 圖1顯示改質物A、Β及C之K B r壓錠之紅外線光譜。 圖2顯示改質物A、b及c粉末之拉曼光譜。 兩圖中，改質物A以*符號表示，改質物β以* *符號及 改質物C以* * *符號表示。 早晶X -射線分析 以Weissenberg及精確照片證明改質物a、B及C之結 晶品質及單位晶胞。在4軸Ν ο n i u s C A D - 4微分計上測量 強度。以SHELXS-97解出結構並以SHELXL-97軟體再 推敲。 改質物A : 空間群：Pnali-斜方晶系 晶胞尺寸： a~24.756(5)A b=23.069(4)A c 二 5.386(1) A V=3075.9A3 Tj— 12 Dx^ 1.543gcm'3 V每結構式： Vz=256.3A3 9011單値反射；其2479明顯具Ι>2σ(Ι)，557參數再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 kl B7 五 、發明説明（l5 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 推敲。以差異傅里葉（Fourier)圖發現所有H原子位置並 以各向同性再推敲。可靠指數R 1 : 3.6 5 % (對所有9 0 1 1反 射之wR2 : 1 1.34%)。 改質物B : 空間群：P 1 -三斜晶系 晶胞尺寸： b=11.976(2)人 β = 92.17(3)° Ζ-4 Vz=257.〇A3 493 4單値反射；其8 3 4明顯具Ι>2σ(Ι)，232參數再推 敲。以差異傅里葉圖發現所有Η原子位置並以各向同性再 推敲。可靠指數R 1 : 4.2 0 % (對所有4 9 3 4反射之ω R2 : 7.9 3%) 〇 改質物C : 空間群：P21/c-單斜晶系 晶胞尺寸： b = 5.350(l)A β = 91.59(1)。 Ζ=4 VZ=263.5A3 3073單値反射；其ΐ〇71明顯具ι>2σ(Ι)，187參數再 推敲。以差異傅里葉圖發現所有Η原子位置並以各向同性 再推敲。可靠指數Ri : 5.〇2%(對所有3〇73反射之①汉^ : 14.55%) 〇 a=5.326(l)A α=1〇7.22(3)0 V-1027.9A3 V每結構式： a=10.982(2)A V=1053.9A V每結構式： 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） c=17.355(3)A γ=102.11(3)° Dx=l ,539gcm"3

c=17.945(3)A

Dx=1.501gcm -3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 胺之結晶改質物A : Η

   NUN 其具有以X -射線粉末方式測定之下列平面間間隔（d值） 之特徵線：10·5Α，5·14Α，4.84A，4.55A，4.34A ’ 4·07人，3.51Α，3.48Α，3.25Α，3.19Α，3.15Α ，3·07Α，2.81 Α。 2根據申請專利範圍第1項之結晶改質物，其具有下列平 面間隔（d值）之特徵線之X -射線粉末圖形：i 〇 · 9 a (弱） ’ 10.5A(中等）’ 6.6A(弱），5.63A(弱），5.25A(弱） ，5·14Α(中等），4.94A(弱），4·84Α(非常強）， 4.5 5Α(強），4.4 2Α(非常弱），4.34Α(中等），4·23Α( 非常弱），4.16人（弱），4.07人（中等），4.01人（弱）， 3.6 8 A (非常弱），3 · 6 4人（非常弱），3 · 6 〇 Α (弱）， 3.56A(弱），3.51A(中等），-3·48Α(中等），3.38A(非 常弱），3.25Α(強），3.19Α(中等），3.15Α(中等）， 3 · 1 1 Α (弱）’ 3 · 0 7 Α (中等），2 · 9 3 A (非常弱），2 · 8 7 人( 非常弱），2 · 8 1 A (中等），2 · 7 6 A (弱），2 · 7 3 A (非常弱） 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 6 2 5 5 9 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 ，2.68A(弱），2·62Α(非常弱），2.53入（弱），2.43人（ 弱），2·4〇Α(非常弱）。 3根據申請專利範圍第1或2項之結晶改質物，其在紅外線 光譜（K B r壓錠-穿透法）中具下列吸收：3 0 9 2 c m -1及 3 4 1 2 c irT 1 〇 4根據申請專利範圍第3項之結晶改質物，其在紅外線光 譜（KBr壓錠—穿透法）中具下列吸收：34 1 2, 3 1 89, 3092， 1634， 1560， 1473， 1397， 1325， 1300, 1284，1235，1125，1053，1036，1014，885，840, 799，781，723，6 8 8 及 640 cnT1 ° 5根據申請專利範圍第1或2項之結晶改質物，其在FT-拉 曼（R a m a η)光譜（粉末-反射法1 8 0。）中，具下列吸收： 3093， 2972， 1628， 1614， 1558， 1465， 1446, 1393， 1279， 1245， 1147， 1080， 1061， 1036, 1014，840，7 24, 69 1，667，5 5 0，499，43 7 及 368 cm 6根據申請專利範圍第1或2項之結晶改質物，其特徵為在 差動掃描卡計之熱圖形中，在23〇。〇至26〇°c範圍内具 吸熱溫度為239-245。(3，及吸熱訊號為209焦耳/克 ±10焦耳/克。 7 —種1-(2,6 -二氟芊基）-lH-l，2,3 -***-4-甲醯胺之結 晶改質物A，，其特徵為在3·68 A及3·64Α，3·5ιΑ及 3.4 8 Α與3· 19 Α及3 · 1 5Α之平面間間隔之成對線間且有 比根據申請專利範圍第丨至6项任一項之改質物八更^'、之 526195 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 線間隔。 8根據申請專利範圍第1項之結晶改質物A，係呈實質上純 態者。 9根據申請專利範圍第7項之結晶改質物A’，係呈實質上 純態者。 10 —種用於治療癲癎及其副指標之醫藥組合物，包括根據 申請專利範圍第1至9項中任一項之1-(2,6-二氟芊基）-1 Η - 1，2，3 -***-4 -甲醯胺之結晶改質物A或A ’及醫藥上 可用之賦形劑及添加劑。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 526195 第087108858號專利申請案 土文補充說明書（92年1 gp 改貝物A ’ B及C間能量的關係係顯示於所附能量/溫度圖示。 溶化產物（HS，GS)之熱含量等溫線⑻及自由能等能線（G)以及多種 改貝物1 (H，G)係以溫度表示，在244°C下獲得改質物a之溶化熱含量之 等溫線（△fUsHA)，改質物B至改質物A之熱轉換（△uhB-a)，改質物c— A足放熱轉換a)及於室溫下自動轉換c—b(AugC_b)，以及於授掉 •液(AuGB A)之轉換。B—A之熱力轉麵為gb等溫線減去 GA等溫線。 特定之改質物，可由下述圖示所瞭解： 改貝物C係為-⑥能結構，就某一方面而言，其幾乎在數星期間就完全轉 換成改質物B ;就另-方面而言，一經冷;東之溶化物結晶成為改質物c，其 係遵循奥斯特之分級律（levelmleQf〇siwald)。㈣亦可自壓力下之高能延 伸及轉換獲得濃度較高之改質物A。 低溫下，B為一安定改質物。溫度升高時，則成為改質物a。轉換B—a 之動力轉換溫度約為ISOt (X-放射線）及21(rc (DSC)。熱力學轉換溫度係 低於室溫，該結果係得自在室溫下C自動逆向轉換成8此一事實。同時，在 主/皿下8改、物之攪拌懸浮液亦會自動逆向轉換成a。 P:\HHT\C02\ 官方 \N\53494ROA2-NOVARTIS.DOC\2\tsp 526195

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