CZ292260B6 - Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití - Google Patents

Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití Download PDF

Info

Publication number
CZ292260B6
CZ292260B6 CZ19982534A CZ253498A CZ292260B6 CZ 292260 B6 CZ292260 B6 CZ 292260B6 CZ 19982534 A CZ19982534 A CZ 19982534A CZ 253498 A CZ253498 A CZ 253498A CZ 292260 B6 CZ292260 B6 CZ 292260B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weak
medium
modification
strong
crystal modification
Prior art date
Application number
CZ19982534A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ253498A3 (cs
Inventor
Robert Portmann
Urs Christoph Hofmeier
Andreas Burkhard
Walter Scherrer
Martin Szelagiewicz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4209650&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ292260(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ253498A3 publication Critical patent/CZ253498A3/cs
Publication of CZ292260B6 publication Critical patent/CZ292260B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Nov krystalov modifikace B a C 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorce I a jejich pou it a farmaceutick p° pravky, kter tyto krystalov modifikace obsahuj .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalových modifikací l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4karboxamidu, jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 1—(2,6-difluorbenzyl)-lH-l, 2,3-triazol-4-karboxamid vzorce I
(I) je popsána v evropské patentové přihlášce č. 0 199 262 A2 (EP 199 262), například v příkladu 4. Této sloučenině jsou připisovány cenné farmakologické vlastnosti, takže ji lze použít například jako antiepileptikum. Sloučeninu l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxaniid lze podle EP 199 262 získat tak, že se z 2,6-difluorbenzylazidu připraví l-(2,6-difluorbenzyl)-lHl,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina, přičemž tento postup je analogický příkladu 2.
EP 199 262 neuvádí vůbec žádné informace o možných získaných krystalových modifikacích. Použije-li se metoda podle příkladu 4 ve spojení s příkladem 2, získaný surový l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid se nakonec překrystaluje z ethanolu. EP 199 262 však neuvádí žádné údaje, které by se měly pro tuto rekiystalizaci specificky použít nebo jak by se měly upravit zvláštní podmínky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že lze připravit různé krystalové modifikace (polymorfismus) charakterizované níže, a to volbou speciálně vybraných podmínek postupu, například volbou příslušného rozpouštědla pro rekrystalizaci nebo doby trvání rekrystalizace.
l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid se získá v nových krystalových modifikacích A, A', B a C. Tyto krystalové modifikace se liší pokud jde o jejich termodynamickou stabilitu ve svých fyzikálních parametrech, jako jsou absorpční pásy IC spekter aRamanových spekter, při rentgenové analýze a při jejich způsobech přípravy.
Podstatou vynálezu jsou nové krystalové modifikace B a C, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických přípravcích, které obsahují tuto krystalovou modifikaci.
Modifikace A', ve srovnání s modifikací A, má defekty v krystalové mřížce. Ty jsou detekovatelné například rentgenovou analýzou, například vykazují menší vzdálenosti čar s jinak převážně identickými čarami nebo pásy.
-1CZ 292260 B6
Krystalová modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu taje při teplotě 242 °C (239 až 245 °C).
Infračervené spektrum s Fourierovou transformací (FT-IR) (KBr peletky- transmisní metoda) modifikace A nebo A' se liší od modifikací B a C převážně ve tvaru a relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3412 cm-1 a 3092 cm-1 (viz obr. 1), které nejsou přítomny v FT-IR spektrech modifikací B a C. V rozmezí 4000 až 600 cm’1 se pro modifikaci A mimo jiné získají následující pásy: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 10 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 a 640 cm-1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 88 (Bruker).
FT Ramanovo spektrum (prášek - reflexní metoda 180°) modifikace A nebo A' se liší od modifikace B a C převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristický 15 je pás při 1080 cm-1 (viz obr. 2), který není přítomen v Ramanově spektru modifikací B a C.
V rozmezí 3400 až 300 cm-1 se pro modifikaci A získají mezi jiným následující pásy: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 a 368 cm-1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Modifikace A má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanárními vzdálenostmi (d hodnoty) 10,5.10-1° m, 5,14.10-10 m, 4,84.10-10 m, 4,55.10-10 m, 4,34.1010 m, 4,07.10-1° m, 3,51.10-1°m, 3,48.10-10 m, 3,25.10-10 m, 3,19.10-10 m, 3,15.10-10 m, 3,07.10 10 m, 2,81.10-10 m (viz tabulka 1). Měření lze provádět například v transmisní geometrii na FR 25 5 52 Guinierově kameře od Enraf-Nonius, Delft (Holandsko) za použití Cu-Kcq radiace (vlnová délka λ = 1,54060.10-1° m). Charakteristické lysy na rentgenovém filmu se měří za použití LS18 snímače čar od Johannsson, Taby (Švédsko) a vyhodnocují se za použití softwaru Scanpi (Ρ. E. Werner, University of Stockholm).
Charakteristickým pro modifikaci A je termogram v diferenční skanovací kalorimetrii. Má endotermický pík v rozmezí od 230 °C do 260 °C. Teplotní pík je 239 až 245 °C a endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g. Měření se provádí na zařízení Perkin Elmer DSC 7 v uzavřené misce s lychlostí zahřívám 20 K/min. Typické množství vzorku je asi 4 mg. Jako typický rozlišovací znak ve srovnání s modifikacemi B a C je to, že termogram modifikace A nemá žádný další 35 termální signál.
Krystaly modifikace A' mají tutéž krystalovou strukturu jako modifikace A. Liší se od modifikace A v rentgenovém práškovém difraktogramu v tom, že mají mírně menší vzdálenost čar mezi specifickými páry čar. Jsou to páry čar s následujícími interplanámími vzdálenostmi: 40 3,68.10-10 m a 3,64.10-10 m, 3,51.10-10 m a 3,48.10-10 m, 3,19.10-10 m a 3,15.10-10 m.
FT-IR spektrum (KBr peletky - transmisní metoda) nové modifikace B se liší od modifikace A nebo A' a C převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristický je pás při 1678 cm-1 (viz obr. 1), který nebyl pozorován u odpovídajícího spektra modifikací A a C. 45 V rozmezí 4000 až 600 cm-1 se pro modifikaci B získají mezi jiným následující pásy: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800,719, 667 a 645 cm-1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 85 (Bruker).
V FT Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180°) nová modifikace B se liší od modifikací
A nebo A' a C převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3166 cm-1 a 1086 cm-1 (viz obr. 2), které nejsou přítomny v Ramanových spektrech modifikací A a C. V rozmezí 3400 až 300 cm-1 se pro modifikaci B získají mezi jiným následující pásy: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086,
-2CZ 292260 B6
I
1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 a 365 cm4. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Nová modifikace B má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 11,0.10-10 m, 8,3.10-10 m, 5,18.10-10 m, 4,88.10-10 m, 4,80.10’10m, 4,42.10-10 m, 4,33.10-lom, 4,19.10-10 m, 4,12.10-10 m, 3,81.10-10 m, 3,50.10-10 m,
3,41.10-10 m, 3,36.10-10 m, 3,32.10-10 m, 3,28.10-10 m, 3,24.10-10 m, 3,05.10-1° m, 2,83.10-10 m (viz tabulka 1).
V termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii má nová modifikace B kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) slabý termální signál při 205 °C (180 až 220 °C) jako typický rozlišovací znak ve srovnání s modifikacemi A nebo A' a C.
FT-IR spektrum (KBr peletky - transmisní metoda) nové modifikace C se liší od modifikací A nebo A' a B převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristický je pás při 3137 cm-1 (viz obr. 1), kteiý nebyl pozorován u odpovídajících spekter modifikací A a B.
V rozmezí 4000 až 600 cm-1 se pro novou modifikaci C získají mezi jiným následující pásy: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 a 653 cm-1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 85 (Bruker).
V FT Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180°) se modifikace C liší od modifikací A nebo A' a B převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3137 cm-1 a 1602 cm-1 (viz obr. 2), které nejsou přítomny vRamanových spektrech modifikací A a Β. V rozmezí 3400 až 300 cm-1 se pro modifikaci C získají mezi jiným následující pásy: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 a 370 cm-1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Nová modifikace C má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s inteiplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0.10-1° m, 4,73.10-10 m, 4,65.10-10 m, 3,75.10-10 m, 3,54.10‘10m, 3,42.10-10 m, 3,25.10-10m (viz tabulka 1). V termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii má modifikace C kromě endotermického signálu v rozmezí 230 °C až 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) velmi široký, slabý, exotermický signál v oblasti 180 °C ve srovnání s modifikacemi A nebo A' a B.
Tabulka 1
Charakterizace modifikací A, B a C (rentgenový práškový difraktogram):
modifikace A modifikace B modifikace C
d (10-1° m) intenzita d (10-1° m) intenzita d(10-1°m) intenzita
10,9 slabá 11 střední 9 střední
10,5 střední 8,3 střední 7 slabá
6,6 slabá 8,1 velmi slabá 5,49 slabá
5,63 slabá 5,68 velmi slabá 5,11 velmi slabá
5,25 slabá 5,18 velmi silná 4,8 slabá
5,14 střední 5,11 slabá 4,73 silná
4,94 slabá 4,88 střední 4,65 velmi slabá
4,84 velmi slabá 4,8 silná 4,47 velmi slabá
4,55 silná 4,71 velmi slabá 4,19 velmi slabá
4,42 velmi slabá 4,61 slabá 4,11 velmi slabá
-3CZ 292260 B6
4,34 střední 4,45 slabá 3,98 velmi slabá
4,23 velmi slabá 4,42 silná 3,83 velmi slabá
4,16 slabá 4,33 velmi silná 3,75 silná
4,07 střední 4,19 střední 3,73 slabá
4,01 slabá 4,12 silná 3,54 střední
3,68 velmi slabá 4,09 slabá 3,5 slabá
3,64 velmi slabá 3,99 velmi slabá 3,42 silná
3,6 slabá 3,95 velmi slabá 3,25 střední
3,56 slabá 3,84 slabá 2,88 velmi slabá
3,51 střední 3,81 střední 2,8 velmi slabá
3,48 střední 3,65 slabá 2,74 velmi slabá
3,38 velmi slabá 3,61 velmi slabá 2,67 velmi slabá
3,25 silná 3,58 velmi slabá 2,64 slabá
3,19 střední 3,54 slabá
3,15 střední 3,5 střední
3,11 slabá 3,47 velmi slabá
3,07 střední 3,41 střední
2,93 velmi slabá 3,36 velmi silná
2,87 velmi slabá 3,32 silná
2,81 střední 3,28 střední
2,76 slabá 3,24 střední
2,73 velmi slabá 3,1 slabá
2,68 slabá 3,07 slabá
2,62 velmi slabá 3,05 střední
2,53 slabá 2,93 slabá
2,43 slabá 2,88 slabá
2,4 velmi slabá 2,87 velmi slabá
2,83 střední
2,66 slabá
2,63 velmi slabá
2,55 slabá
2,5 slabá
2,46 slabá
2,44 slabá
2,37 slabá
2,35 slabá
Rentgenová analýza monokrystalů:
Kvalita krystalů a elementárních buněk modifikací A, B a C se ověří podle Weissenberga 5 a fotografiemi precese. Intenzity se měří v čtyřosém Nonius CAD-4 difraktometru. Struktury se vypočítají pomocí SHELXS-97 a upřesní se pomocí softwaru SHELXL-97.
Modifikace A
Prostorová grupa: Pna2i - orthorhombická
Dimenze buněk:
a=24,756(5).10-10 m b=23,069(4).10-10 m c=5,3 86(1).10-10 m v=3075,9.(10-10 m)3 Z=12 Dx=l,543 gem-3 v/formule: V2=256,3.(10-10 m)3
-4CZ 292260 B6
9011 jednoznačných reflexí, 2479 z nich signifikantně sl>2a(l). 557 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna izotropicky. Index spolehlivosti Rb 3,65 % (wR2 pro všech 9011 reflexí: 11,34 %).
Modifikace B
Prostorová grupa: P 1 - trojklonná
Dimenze buněk:
a=5,326(1).10-10 m a=107,22(3)° v=1027,9.(10-10 m)3 v/formule:
b=l 1,976(2).10-10 m β=92,17(3)°
Z=4
VZ=257,O.(1O-10 m)3 c=17,355(3).1(
7=102,11(3)°
Dx=l,539 gem’
4934 jednoznačných reflexí, 834 z nich signifikantně s Ι>2σ(Ι). 232 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna izotropicky. Index spolehlivosti Rt :4,20 % (wR2 pro všech 4934 reflexí: 7,93 %).
Modifikace C
Prostorová grupa: P2]/C - jednoklonná
Dimenze buněk:
a=l 0,982(2).10-10 m b=5,350(1).10-1° m c=17,945(3).10-10 m
v=1053,9.(10-10 m)3 v/formule: β=91,59(1)° Z=4 Dx=l,501 gem-3 Vz=263,5.(10-10 m)3
3073 jednoznačných reflexí, 1071 z nich signifikantně sl>2o(l). 187 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna izotropicky. Index spolehlivosti Ri:5,02 % (wR2 pro všech 3073 reflexí: 14,55 %).
Modifikace A, A', B a C mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména je lze použít při ošetřování epilepsie.
Modifikace B a C mají značné výhody ve srovnání s. modifikací A nebo A'.
Tak bylo například zjištěno, že modifikace B má podstatně rychlejší rozpustnost ve vodě a v žaludeční kapalině než modifikace A nebo A'. Následkem toho při terapeutickém použití modifikace B se dosáhne rychlého začátku působení, což je obzvláště výhodné například při akutním záchvatu epilepsie.
Vynález se týká modifikace B l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má následující absorpční infračervené spektrum (KBr peletky - transmisní metoda): pás při 1678 cm-1.
Vynález se týká modifikace B l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má charakteristické čáry s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 11,0.10-1° m, 8,3.10-10 m,
5.18.10- 10 m, 4,88.10-10 m, 4,80.10-1° m, 4,42.10-10 m, 4,33.10-1°m, 4,19.10-10 m, 4,12.10-10 m,
3.81.10- 10 m, 3,50.10-1° m, 3,41.10-10 m, 3,36.10-10 m, 3,32.10-10 m, 3,28.10-10 m, 3,24.10-10 m, 3,05.10-1° m a 2,83.10-10 m, stanoveno pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
-5CZ 292260 B6
Vynález se týká modifikace B l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má charakteristické čáry s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty), jak jsou uvedeny v tabulce 1.
Vynález se týká modifikace B l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má 5 v termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii slabý termální signál při teplotě 205 °C (180 až
220 °C) kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C).
Vynález se dále týká kiystalové modifikace C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-410 karboxamidu, která má následující absorpční infračervené spektrum (KBr peletky - transmisní metoda): pás při 3137 cm-1.
Vynález se týká modifikace C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má charakteristické čáry s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0.1010 m, 4,73.10-10 m, 15 4,65.10-10 m, 3,75.10-10 m, 3,54.10-10 m, 3,42.10-10 m, 3,25.10-10 m, stanoveno pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
Vynález se týká modifikace C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má charakteristické čáry s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty), jak jsou uvedeny v tabulce 1.
Vynález se týká modifikace C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která má v termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii velmi široký slabý exotermický signál v oblasti 180 °C kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C).
Vynález se týká v podstatě čistých forem modifikací B a C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3triazol-4-karboxamidu. Výrazem „v podstatě čistá forma“ se míní čistota >95 %, zejména >98 %, přednostně >99 %, vztaženo na modifikace B a C.
Vynález se týká farmaceutických přípravků, obsahujících modifikace B a C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu. Vynález se zejména týká odpovídajících farmaceutických přípravků pro léčení epilepsie a jejích subindikací. Vynález se týká použití modifikací B a C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu pro přípravu farmaceutických přípravků, zejména pro léčení epilepsie a jejích subindikací.
Nové modifikace B a C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu lze použít například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné složky, popřípadě s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, přičemž tyto přípravky jsou vhodné pro enterální, například orální, 40 nebo parenterální podávání. Dále lze nové modifikace B a C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3triazol-4-karboxamidu použít ve formě přípravků, které lze podávat parenterálně nebo v infuzních roztocích. Farmaceutické přípravky lze sterilizovat a/nebo mohou obsahovat další látky, například konzervační prostředky, stabilizátory, smáčecí činidla a/nebo emulgátory, látky usnadňující rozpouštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Tyto farmaceutické 45 přípravky obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizátů až asi 100 % účinné složky.
Vynález se také týká použití modifikací B a C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4karboxamidu jako léčiva, s výhodou ve formě farmaceutických přípravků. Dávkování závisí na 50 různých faktorech, jako jsou způsob podávání, druh, věk a/nebo individuální stav. Dávky, které se mají podávat denně, představují mezi asi 0,25 a asi lOmg/kg v případě orálního podávání, a výhodně mezi asi 20 mg a asi 500 mg pro teplokrevní živočichy s tělesnou hmotností asi 70 kg.
Příprava modifikací B a C se provádí například jak je uvedeno níže.
-6CZ 292260 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Modifikace B l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid (18,29 kg) se rozpustí za míchání v kyselině mravenčí (89,3 kg) při teplotě 58 až 63 °C. Roztok se vypustí během asi 30 minut do míchaného methanolu (105,5 1) při teplotě 20 °C až 0 °C, načež se provede promytí kyselinou mravenčí (6,1 kg). Utvoří se suspenze. Produkt se ihned izoluje filtrací a promyje se studeným methanolem (150 1, asi 4 °C). Sušením za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C se získá produkt jako modifikace B ve výtěžku asi 94 %.
Příklad 2: Modifikace C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid (15,0 g) se rozpustí za míchání v kyselině octové (120 ml) při teplotě asi 90 °C. Během asi 8 minut se roztok ochladí na 20 °C, čímž se utvoří suspenze. Produkt se ihned izoluje filtrací, promyje se toluenem (120 ml) a suší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Získá se 10,1 g produktu jako modifikace C. Výtěžek 67,3 %.
Formulační příklad 1
Filmem potažené tablety, každá obsahující například 100, 200 nebo 400 mg modifikace B nebo C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu s následujícím složením na jednotkovou dávku:
jádro tablety mg mg
účinná složka 100 200 400
bezvodý koloidní oxid křemičitý 0,88 1,75 3,5
mikrokrystalická celulóza 36,52 73,25 146,5
hydroxypropylmethylcelulóza 5 10 20
laktóza 20 40 80
stearát hořečnatý 2 4 8
kukuřičný škrob 10 20 40
sodná sůl karboxymethylcelulózy 5 10 20
laurylsulfát sodný 0,5 1 2
filmový povlak mg mg mg
hydroxypropylmethylcelulóza 3,22 6,43 12,87
železitá červeň 0,04 0,09 0,18
polyethylenglykol 8000, vločky 0,58 1,16 2,32
talek 2,33 4,66 9,31
oxid titaničitý 0,83 1,66 3,32
Účinná složka se granuluje demineralizovanou vodou. Kvýše uvedené směsi se přidá mletá laktóza, kukuřičný škrob, Avicel PH 102, celulóza-HP-M-603 a laurylsulfát sodný a granuluje se demineralizovanou vodu.
Vlhký materiál se vysuší a rozemele. Po přidání zbývajících složek se homogenní směs vylisuje na jádra tablet s daným obsahem účinné složky.
I
Jádra tablet se povlečou filmotvomým povlakem, který se připraví z příslušných složek, které byly rozpuštěny nebo suspendovány ve vodě nebo v malých množstvích ethanolu s 5 % izopropanolu.
Popis obrázků
Obr. 1 uvádí FT-IR spektra peletek KBr krystalových modifikací A, B a C. Na ose x je vynesen vlnočet v cm-1.
Obr. 2 uvádí FT-Ramanova spektra prášku modifikací A, B a C. Na ose x je vynesen vlnočet v cm-1.
V obou obrázcích je modifikace A označena symbolem *, modifikace B symbolem ** a modifikace C symbolem ***.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kiystalová modifikace B l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorce I (I), která má charakteristické čáry
    8.3.10- 10 m, 5,18.10-10 m, 4,88.10
    4.12.10- 10 m, 3,81.10-10 m, 3,50.10
    3.24.10- 10 m, 3,05.10-1° m, 2,83.10 s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 11,0.10 10 m, 1-10 m, 4,80.10-1° m, 4,42.10-10 m, 4,33.10-10 m, 4,19.10-10 m, r10m, 3,41.10-10 m, 3,36.10-10 m, 3,32.10-10 m, 3,28.10-10 m, Γ10 m, stanoveno pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
  2. 2. Krystalová modifikace podle nároku 1, která má rentgenový práškový difraktogram s následujícími charakteristickými čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) ll,0.10-1°m (střední), 8,3.10-10 m (střední), 8,1.10-10 m (velmi slabá), 5,68.10-10 m (velmi slabá), 5,18.10-10 m (velmi silná), 5,11.10-10 m (slabá), 4,88.10-10 m (střední), 4,80.10-1° m (silná), 4,71.10-10 m (velmi slabá), 4,61.10-10 m (slabá), 4,45.10-10 m (slabá), 4,42.10-10 m (silná), 4,33.10-10 m (velmi silná), 4,19.10-10 m (střední), 4,12.10-10 m (silná), 4,09.10-10 m (slabá), 3,99.10-10 m (velmi slabá), 3,95.10-10 m (velmi slabá), 3,84.10-10 m (slabá), 3,81.10-10 m (střední), 3,65.10-10 m (slabá), 3,61.10-10 m (velmi slabá), 3,58.10-10 m (velmi slabá), 3,54.10-10 m (slabá), 3,50.10-10 m (střední), 3,47.10-10 m (velmi slabá), 3,41.10-10 m (střední), 3,36.10-10 m (velmi silná), 3,32.10‘lom (silná), 3,28.10-10 m (střední), 3,24.10-10 m (střední), 3,10.10-10 m (slabá), 3,07.10'10m (slabá), 3,05.10-10 m (střední), 2,93.10-10 m (slabá), 2,88.10-10 m (slabá), 2,87.10-10 m (velmi slabá), 2,83.10-10 m (střední), 2,66.10-10 m (slabá), 2,63.10-10 m (velmi slabá), 2,55.1ο'10 m (slabá), 2,50.10-10 m (slabá), 2,46.10-10 m (slabá), 2,44.10-10 m (slabá), 2,37.10-10 m (slabá), 2,35.10-10 m (slabá).
    I
  3. 3. Krystalová modifikace podlé nároků 1 nebo 2, která má následující absorpci vFT-IR spektru (KBr peletky - transmisní metoda): 1678 cm-1.
  4. 4. Kiystalová modifikace podle nároku 3, která má následující absorpce v FT-IR spektru (KBr peletky - transmisní metoda): 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286,1237,1051,1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 a 645 cm“1.
  5. 5. Krystalová modifikace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která má následující absorpce v FT-Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180°): 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 a 365 cm’1.
  6. 6. Krystalová modifikace B podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, která má vtermogramu v diferenční skanovací kalorimetrii slabý termický signál při 205 °C (180 až 220 °C) kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C).
  7. 7. Krystalová modifikace C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorce I která má charakteristické čáry s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0.10 10 m,
    4.73.10- 10 m, 4,65.10-10 m, 3,75.10-10 m, 3,54.10-10 m, 3,42.10-10 m 3,25.10-10 m, stanoveno pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
  8. 8. Krystalová modifikace podle nároku 7, která má rentgenový práškový difraktogram s následujícími charakteristickými čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0.10-10 m (střední), 7,0.10-10 m (slabá), 5,49.10-10 m (slabá), 5,11.10-10 m (velmi slabá), 4,80.10-1° m (slabá), 4,73.10-10 m (silná), 4,65.10-10 m (velmi silná), 4,47.10-10 m (velmi slabá), 4,19.10-10 m (velmi slabá), 4,11.10-10 m (velmi slabá), 3,98.10-10 m (velmi slabá), 3,83.10-10 m (velmi slabá),
    3.75.10- 10 m (silná), 3,73.10-10 m (slabá), 3,54.10-10 m (střední), 3,50.10-1° m (slabá),
    3.42.10- 10 m (silná), 3,25.10-10 m (střední), 2,88.10-10 m (velmi slabá), 2,80.10-1° m (velmi slabá),
    2.74.10- 10 m (velmi slabá), 2,67.10-10 m (velmi slabá), 2,64.10-10 m (slabá).
  9. 9. Krystalová modifikace podle nároků 7 nebo 8, která má následující absorpci v infračerveném spektru (KBr peletky - transmisní metoda): 3137 cm-1.
  10. 10. Krystalová modifikace podle nároku 9, která má následující absorpce v infračerveném spektru (KBr peletky - transmisní metoda): 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323,1287,1237, 1122, 1104,1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 a 653 cm-1.
  11. 11. Krystalová modifikace podle kteréhokoliv z nároků 7 až 10, která má následující absorpce v FT-Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180°); 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492,435 a 370 cm-1.
    CL 292260 B6
  12. 12. Krystalová modifikace C podle kteréhokoliv z nároků 7 až 11, která má vtermogramu v diferenční skanovací kalorimetrii velmi široký, slabý, exotermický signál v oblasti 180 °C kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C).
    5
  13. 13. Krystalová modifikace B nebo C podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 v podstatě v čisté formě.
  14. 14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalovou modifikaci B nebo C l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol—4-karboxamidu podle kteréhokoliv
    10 z nároků 1 až 13 a farmaceuticky použitelné nosiče a přísady.
  15. 15. Použití modifikace B nebo C 1-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení epilepsie a jejích subindikací.
CZ19982534A 1997-06-10 1998-06-08 Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití CZ292260B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH140497 1997-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253498A3 CZ253498A3 (cs) 1999-04-14
CZ292260B6 true CZ292260B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=4209650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982533A CZ292481B6 (cs) 1997-06-10 1998-06-08 Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují
CZ19982534A CZ292260B6 (cs) 1997-06-10 1998-06-08 Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982533A CZ292481B6 (cs) 1997-06-10 1998-06-08 Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Country Status (37)

Country Link
US (6) US6740669B1 (cs)
EP (2) EP0994864B1 (cs)
JP (2) JP3672574B2 (cs)
KR (2) KR100409168B1 (cs)
CN (3) CN1132820C (cs)
AR (4) AR012946A1 (cs)
AT (2) ATE237599T1 (cs)
AU (2) AU725528B2 (cs)
BR (2) BR9804947A (cs)
CA (3) CA2256013C (cs)
CO (2) CO4940452A1 (cs)
CY (1) CY2007014I1 (cs)
CZ (2) CZ292481B6 (cs)
DE (3) DE69813560T2 (cs)
DK (2) DK0994864T3 (cs)
ES (2) ES2192779T3 (cs)
FR (1) FR07C0037I2 (cs)
HK (3) HK1028242A1 (cs)
HU (2) HU225153B1 (cs)
ID (2) ID27660A (cs)
IL (2) IL125732A (cs)
LU (1) LU91345I2 (cs)
MY (2) MY125854A (cs)
NL (1) NL300284I2 (cs)
NO (2) NO329314B1 (cs)
NZ (2) NZ331371A (cs)
PE (2) PE79799A1 (cs)
PL (2) PL191943B1 (cs)
PT (1) PT994864E (cs)
RU (2) RU2198167C2 (cs)
SI (2) SI0994863T1 (cs)
SK (2) SK283685B6 (cs)
TR (2) TR199801631T1 (cs)
TW (2) TW403740B (cs)
UY (1) UY25844A1 (cs)
WO (2) WO1998056772A1 (cs)
ZA (2) ZA984967B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
AR040233A1 (es) * 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20090069390A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched rufinamide
US8183269B2 (en) 2008-10-13 2012-05-22 Cipla Limited Process for the preparation of rufinamide
CN101768124B (zh) * 2008-12-30 2012-01-04 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
IT1395736B1 (it) * 2009-08-04 2012-10-19 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di rufinamide
AU2010290049B2 (en) * 2009-09-04 2013-09-19 Tactical Therapeutics, Inc Novel compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazole orotate formulations
EP2465853A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-20 Laboratorios Lesvi, S.L. Polymorph of rufinamide and process for obtaining it
ES2498267T3 (es) * 2010-04-30 2014-09-24 Laboratorios Lesvi, S.L. Procedimiento mejorado para la preparación de un intermedio de rufinamida
ITMI20110718A1 (it) * 2011-04-29 2012-10-30 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di rufinamide
WO2014013511A2 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Hetero Research Foundation Rufinamide solid dispersion
WO2021099481A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Medichem, S.A. Solid composition containing rufinamide

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992378A (en) 1973-12-26 1976-11-16 Eli Lilly And Company Fluoralkyl quinoxadinediones
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
GB1511195A (en) 1976-10-18 1978-05-17 Ici America Inc Triazole derivatives
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4346097A (en) * 1980-09-30 1982-08-24 Warner-Lambert Company Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives
FI834666A (fi) 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.
US4789680A (en) * 1982-12-23 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Aralkyltriazole compounds
US4511572A (en) * 1983-03-18 1985-04-16 The University Of Kentucky Research Foundation Triazoline anticonvulsant drugs
FI93544C (fi) * 1985-04-18 1995-04-25 Ciba Geigy Ag Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
JPH02214504A (ja) 1989-02-15 1990-08-27 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性キノキサリン化合物の晶析法
EP0484437A4 (en) 1989-07-27 1994-06-01 Searle & Co Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
EP0556393B1 (en) 1990-11-06 2000-07-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine derivative
JP2753911B2 (ja) 1991-12-06 1998-05-20 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
DE4217952A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5631373A (en) 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9419318D0 (en) 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CN1072215C (zh) 1995-02-22 2001-10-03 赫彻斯特药品和化学品公司 无定形吡咯他尼、吡咯他尼多晶型物,其制备方法和用途
SK283990B6 (sk) * 1996-07-11 2004-07-07 Novartis Ag Spôsob prípravy 1-substituovaných 4-kyano-1,2,3-triazolov, 4-kyano-1-(2,6-difluórbenzyl)-1H-1,2,3-triazol
TW403740B (en) 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
TW526195B (en) 2003-04-01
KR100425656B1 (ko) 2004-05-17
PL330764A1 (en) 1999-05-24
EP0994863B1 (en) 2003-02-19
CA2614926C (en) 2010-02-09
AU725528B2 (en) 2000-10-12
JP2000516259A (ja) 2000-12-05
SK283734B6 (sk) 2003-12-02
WO1998056773A1 (en) 1998-12-17
US20010037029A1 (en) 2001-11-01
AU8437198A (en) 1998-12-30
FR07C0037I1 (cs) 2007-08-17
KR19990087835A (ko) 1999-12-27
PE79799A1 (es) 1999-09-03
CY2007014I2 (el) 2009-11-04
EP0994863A1 (en) 2000-04-26
PE80999A1 (es) 1999-09-06
NO983666L (no) 1998-12-17
CA2256013A1 (en) 1998-12-17
LU91345I9 (cs) 2018-12-31
NO329315B1 (no) 2010-09-27
CZ253398A3 (cs) 1999-04-14
NZ331371A (en) 2000-08-25
TW403740B (en) 2000-09-01
US20100310655A1 (en) 2010-12-09
US20040167186A1 (en) 2004-08-26
NL300284I1 (nl) 2007-10-01
NO983667D0 (no) 1998-08-11
SK283685B6 (sk) 2003-12-02
CN1298708C (zh) 2007-02-07
SI0994863T1 (en) 2003-08-31
HUP0000798A2 (hu) 2000-10-30
US20060116520A1 (en) 2006-06-01
ID21014A (id) 1999-04-08
DE69813560D1 (de) 2003-05-22
CA2614926A1 (en) 1998-12-17
TR199801631T1 (xx) 1999-06-21
LU91345I2 (fr) 2007-09-04
CO4940452A1 (es) 2000-07-24
ES2192779T3 (es) 2003-10-16
WO1998056772A1 (en) 1998-12-17
CO4940448A1 (es) 2000-07-24
IL125732A (en) 2002-12-01
PT994864E (pt) 2003-07-31
EP0994864A1 (en) 2000-04-26
HUP0002113A2 (hu) 2001-02-28
CN1259127A (zh) 2000-07-05
ATE232852T1 (de) 2003-03-15
ZA984967B (en) 1999-01-11
ID27660A (id) 2001-04-19
HUP0002113A3 (en) 2002-09-30
CA2256015C (en) 2008-06-03
CA2256013C (en) 2007-10-16
HU226107B1 (en) 2008-04-28
US6455556B2 (en) 2002-09-24
CN1159300C (zh) 2004-07-28
PL192114B1 (pl) 2006-08-31
HK1028241A1 (en) 2001-02-09
JP3672575B2 (ja) 2005-07-20
NO329314B1 (no) 2010-09-27
UY25844A1 (es) 2001-08-27
KR19990087836A (ko) 1999-12-27
IL125733A0 (en) 1999-04-11
DK0994863T3 (da) 2003-05-26
KR100409168B1 (ko) 2004-01-31
NO983666D0 (no) 1998-08-11
CN1572789A (zh) 2005-02-02
US20030125568A1 (en) 2003-07-03
AR061005A2 (es) 2008-07-30
ZA984966B (en) 1999-01-11
CZ292481B6 (cs) 2003-09-17
RU2198167C2 (ru) 2003-02-10
ATE237599T1 (de) 2003-05-15
CA2256015A1 (en) 1998-12-17
RU2194041C2 (ru) 2002-12-10
CY2007014I1 (el) 2009-11-04
AU8437298A (en) 1998-12-30
BR9804947A (pt) 1999-08-24
IL125733A (en) 2002-12-01
EP0994864B1 (en) 2003-04-16
US6740669B1 (en) 2004-05-25
HUP0000798A3 (en) 2000-10-30
DE69811500D1 (de) 2003-03-27
DE69811500T2 (de) 2004-04-01
CZ253498A3 (cs) 1999-04-14
NL300284I2 (nl) 2007-11-01
BR9804946A (pt) 1999-08-24
FR07C0037I2 (cs) 2008-05-16
CN1132820C (zh) 2003-12-31
DE122007000051I2 (de) 2009-02-19
ES2197485T3 (es) 2004-01-01
HK1028242A1 (en) 2001-02-09
AU725517B2 (en) 2000-10-12
PL191943B1 (pl) 2006-07-31
AR061004A2 (es) 2008-07-30
DE69813560T2 (de) 2004-02-05
HK1028031A1 (en) 2001-02-02
JP3672574B2 (ja) 2005-07-20
IL125732A0 (en) 1999-04-11
AR012945A1 (es) 2000-11-22
NO983667L (no) 1998-12-17
SK109498A3 (en) 1998-12-02
MY120156A (en) 2005-09-30
NZ331370A (en) 2000-08-25
DK0994864T3 (da) 2003-07-21
US8076362B2 (en) 2011-12-13
US7750028B2 (en) 2010-07-06
PL330798A1 (en) 1999-06-07
AR012946A1 (es) 2000-11-22
HU225153B1 (en) 2006-07-28
JP2000516258A (ja) 2000-12-05
DE122007000051I1 (de) 2007-11-08
SI0994864T1 (en) 2003-10-31
TR199801630T1 (xx) 1999-06-21
MY125854A (en) 2006-08-30
CN1217716A (zh) 1999-05-26
SK109398A3 (en) 1998-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7750028B2 (en) Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1, 2,3-triazole-4-carboxamide
MXPA98006951A (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
MXPA98006950A (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180608