JP3672575B2 - 薬剤の結晶変形 - Google Patents
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Description
発明の背景
式
の化合物１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドは、公開番号０１９９２６２Ａ２の欧州特許出願（ＥＰ１９９２６２）の、例えば実施例４に記載されている。この化合物は有効な薬理学的特性を有する；従って、これは、例えば抗癲癇薬として使用できる。化合物１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドは、ＥＰ１９９２６２に従って、２，６−ジフルオロベンジルアジドから、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の形成を介して得られ、方法は実施例２と同様である。
ＥＰ１９９２６２は得られる可能性のある結晶変形に関しての情報は全く記載していない。実施例４の方法を実施例２の方法と組み合わせれば、粗１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド生産物が、エタノールから最後に結晶化して得られる。しかしながら、ＥＰ１９９２６２は、このような再結晶が適応すべき特定のものであること、または使用するべき特定の方法に関しての示唆はない。下記に特徴づけする異なる結晶変形（多形）を特定の選択した方法の条件により、例えば、再結晶のための適当な溶媒の選択または再結晶化の時間の選択を介して製造できることが本発明により驚くべきことに発見された。
本発明の記載
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドは新規結晶変形Ａ、Ａ’、ＢおよびＣとして得ることができる。これらの結晶変形はその熱力学的安定性、ＩＲおよびラマンスペクトルの吸収パターンのようなその物理学的パラメーター、Ｘ線構造解析およびその製造法に関して異なる。
本発明は新規結晶変形ＢおよびＣ、その製造法およびこの結果変形を含む医薬製剤への使用に関する。
変形Ａ’は、Ａと比較して、結晶格子に欠落がある。これらは、例えば、Ｘ線解析により、例えば、他では主に同じ線またはバンドを有するのに、より小さい線間隙を示すことにより検出可能である。
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの結晶変形Ａは２４２℃（２３９−２４５℃）で融解する。
ＦＴ赤外線（ＦＴ−ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒペレット−透過法）において、変形ＡまたはＡ’は変形ＢおよびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは、３４１２cm-1および３０９２cm-1でのバンドであり［図１参照］、これは変形ＢおよびＣのＦＴ−ＩＲスペクトルには存在しない。４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ａに関して得られる：３４１２、３１８９、３０９２、１６３４、１５６０、１４７３、１３９７、１３２５、１３００、１２８４、１２３５、１１２５、１０５３、１０３６、１０１４、８８５、８４０、７９９、７８１、７２３、６８８および６４０cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８８(Bruker)を各ＦＴ−ＩＲスペクトルの記録に使用できる。
ＦＴラマンスペクトルにおいて（粉末−反射法）、変形ＡおよびＡ’は変形ＢおよびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度が異なる。特に特徴的なのは１０８０cm-1でのバンドであり［図２参照］、これは変形ＢおよびＣのラマンスペクトルには存在しない。３４００−３００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ａに関して得られる：３０９３、２９７２、１６２８、１６１４、１５５８、１４６５、１４４６、１３９３、１２７９、１２４５、１１４７、１０８０、１０６１、１０３６、１０１４、８４０、７２４、６９１、６６７、５５０、４９９、４３７および３６８cm-1。例えば、装置ＲＦＳ１００(Bruker)を各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
変形Ａは１０．５Å、５．１４Å、４．８４Å、４．５５Å、４．３４Å、４．０７Å、３．５１Å、３．４８Å、３．２５Å、３．１９Å、３．１５Å、３．０７Å、２．８１Å［表１参照］の平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインのＸ線粉末パターンを有する。測定は、例えば、Ｋα1放射（波長λ＝１．５４０６０Å）を使用したEnraf-Nonius, Delft (The Netherlands)のＦＲ５５２Guinierカメラの伝達幾何学で行うことができる。Ｘ線フィルムに記録されたパターンを、
のＬＳ−１８ラインスキャナーを使用して測定し、Scanpiソフトウエア(P. E. Werner, University of Stockholm)を使用して評価した。
変形Ａの特徴は、示差走査熱量測定の温度記録図である。２３０℃から２６０℃の範囲に吸熱ピークを有する。ピーク温度は２３９−２４５℃であり、吸熱シグナルは２０９Ｊ／ｇ±１０Ｊ／ｇである。測定をPerkin Elmer DSC 7で、２０Ｋ／分の加熱速度で密封パンで行った。典型的なサンプル量は約４mgである。変形ＢおよびＣと比較した特徴的な顕著な性質として、変形Ａの温度記録図は更なる熱シグナルを有しない。
変形Ａ’の結晶は変形Ａと同じ結晶性質を有する。それは変形ＡとＸ線粉末パターンで異なり、それらは線の特異的対の間のわずかに変形Ａよりも小さい線間隙を有する。以下の平面間間隙を有する線の対がある：３．６８Åと３．６４Å、３．５１Åと３．４８Å、３．１９Åと３．１５Å。
ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット−透過法）において、新規変形Ｂは変形ＡまたはＡ’およびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは１６７８cm-1のバンドであり［図１参照］、これは変形ＡおよびＣの対応するスペクトルでは見られない。４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ｂで観察される：３４０４、３１９９、３１２５、１６７８、１６３５、１５６０、１４７５、１３９３、１３５７、１３２２、１２８６、１２３７、１０５１、１０３６、１０２８、８８９、８３７、８００、７１９、６６７および６４５cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８５(Bruker)が各ＦＴ−ＩＲスペクトルを記録するために使用できる。
ＦＴラマンスペクトル（粉末−反射法１８０°）において、新規変形Ｂは変形ＡまたはＡ’およびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは３１６６cm-1および１０８６cm-1のバンドであり［図２参照］、これは変形ＡおよびＣのラマンスペクトルには存在しない。３４００−３００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ｂで得られる：３１６６、３０８９、２９７０、１６７８、１６２８、１６１４、１５５９、１４６４、１４４１、１３９１、１２７５、１２４４、１１４７、１０８６、１０６２、１０３６、１０１４、８３９、７７３、７２４、６９０、６６８、５９５、５４９、５００、４９３、４３０および３６５cm-1。例えば、装置ＲＦＳ１００(Bruker)を各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
新規変形Ｂは、１１．０Å、８．３Å、５．１８Å、４．８８Å、４．８０Å、４．４２Å、４．３３Å、４．１９Å、４．１２Å、３．８１Å、３．５０Å、３．４１Å、３．３６Å、３．３２Å、３．２８Å、３．２４Å、３．０５Å、２．８３Å［表１参照］の平面間間隙（ｄ値）の特徴的なラインのＸ線粉末パターンを有する。
示差走査熱量測定の温度記録図において、新規変形Ｂは、２３０℃から２６０℃の範囲の吸熱シグナルに加えて（ピーク温度２３９−２４５℃）、変形ＡまたはＡ’およびＣと比較して典型的な顕著な性質として２０５℃（１８０°−２２０℃）に弱い熱シグナルを有する。
ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて（ＫＢｒペレット−伝達法）、新規変形Ｃは変形ＡまたはＡ’およびＢと、主に多くのバンドの形および相対的強度において異なる。特に特徴的なのは３１３７cm-1のバンドであり［図１参照］、これは変形ＡおよびＢの対応するスペクトルでは見られない。
４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが新規変形Ｃで得られる：３３９６、３２８７、３１３７、１６５７、１６３１、１６０２、１５５９、１４７５、１３９２、１３２３、１２８７、１２３７、１１２２、１１０４、１０４７、１０３５、１０１２、８７６、８３９、７９７、７７３、７２９および６５３cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８５(Bruke)を各ＦＴ−ＩＲスペクトルの記録に使用できる。
ＦＴラマンスペクトル（粉末−反射法１８０°）において、変形Ｃは変形ＡまたはＡ’およびＢと主に多くのバンドの形および相対的強度において異なる。特に特徴的なのは３１３７cm-1および１６０２cm-1のバンドであり［図２参照］、これらは変形ＡおよびＢのラマンスペクトルでは存在しない。３４００−３００cm-1の範囲において、とりわけ以下のバンドが変形Ｃで得られる：３１３７、３０８０、３０１２、２９７１、１６７３、１６２９、１６０２、１５６１、１４３６、１２７１、１２４８、１１０５、１０６５、１０３５、１０１３、８３９、８００、７６７、７２６、６９０、６７２、５９３、５４９、５００、４９２、４３５および３７０cm-1。例えば、ＲＦＳ１００(Bruker)が各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
新規変形Ｃは、９．０Å、４．７３Å、４．６５Å、３．７５Å、３．５４Å、３．４２Å、３．２５Å［表１参照］の平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインのＸ線粉末パターンを有する。示差走査熱量測定の温度記録図において、変形Ｃは、２３０℃から２６０℃の範囲の吸熱シグナルに加えて（ピーク温度２３９−２４５℃）、変形ＡまたはＡ’およびＢと比較して１８０℃に非常に広い、弱い発熱シグナルを有する。
一結晶Ｘ線解析：
変形Ａ、ＢおよびＣの結晶質および単位セルを、ワイゼンベルグおよび前進写真により確認した。強度を４軸NoniusCAD-4回析形で測定した。構造をSHELXS-97で解析し、SHELXL-97ソフトウェアで詳細に解析した。
変形Ａ
スペースグループ：Ｐｎａ２1−斜方晶系
セル容積：
ｖ／式： ＶZ＝２５６．３Å3
９０１１ユニーク反射；その２４７９は１＞２σ（Ｉ）で顕著。５５７パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。
信頼性指数Ｒ1：３．６５％（全９０１１反射でｗＲ2：１１．３４％）。
変形Ｂ
スペースグループ：Ｐ-１−三斜晶系
セル容積：
ｖ／式： ＶZ＝２５７．０Å3
４９３４ユニーク反射；その８３４は１＞２σ（Ｉ）で顕著。２３２パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。
信頼性指数Ｒ1：４．２０％（全４９３４反射でｗＲ2：７．９３％）。
変形Ｃ
スペースグループ：Ｐ２1／Ｃ−単斜晶系
セル容積：
ｖ／式： ＶZ＝２６３．５Å3
３０７３ユニーク反射；その１０７１は１＞２σ（Ｉ）で顕著。１８７パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。
信頼性指数Ｒ1：５．０２％（全３０７３反射でｗＲ2：１４．５５％）。
変形Ａ、Ａ’、ＢおよびＣは有効な薬理学的特性を有する；特にそれらは癲癇の処置に使用できる。
変形ＢおよびＣは変形ＡまたはＡ’と比較して明らかな利点を有する。
従って、例えば、変形Ｂは、変形ＡまたはＡ’と比較して水および胃液への実質的に早い溶解速度を有する。結果として、変形Ｂは治療に使用したとき、作用の早い立ち上がりが達成され、例えば、急性癲癇発作の場合に特に有利である。
本発明は、赤外線スペクトル（ＫＢｒペレット−伝達法）で以下のスペクトルを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｂに関する：１６７８cm-1でのバンド。
本発明は、Ｘ線粉末パターンの手段で測定して、１１．０Å、８．３Å、５．１８Å、４．８８Å、４．８０Å、４．４２Å、４．３３Å、４．１９Å、４．１２Å、３．８１Å、３．５０Å、３．４１Å、３．３６Å、３．３２Å、３．２８Å、３．２４Å、３．０５Åおよび２．８３Åの平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｂに関する。
本発明は、表１に示す平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｂに関する。
本発明は、示差走査熱量測定において、２３０℃から２６０℃（ピーク温度２３９−２４５℃）の範囲の吸熱シグナルに加えて、２０５℃（１８０−２２０℃）に弱い熱シグナルを有する、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｂに関する。
本発明は、更に、赤外線スペクトル（ＫＢｒペレット−伝達法）で以下のスペクトルを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｃに関する：３１３７cm-1でのバンド。
本発明は、Ｘ線粉末パターンの手段で測定して、９．０Å、４．７３Å、４．６５Å、３．７５Å、３．５４Å、３．４２Å、３．２５Åの平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｃに関する。
本発明は、表１に示す平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｃに関する。
本発明は、示差走査熱量測定において、２３０℃から２６０℃（ピーク温度２３９−２４５℃）の範囲の吸熱シグナルに加えて、１８０℃の領域に非常に広く、弱い発熱シグナルを有する、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｃに関する。
本発明は、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＢおよびＣの実質的に純粋な形に関する。“実質的に純粋な形”なる用語は、変形ＢおよびＣを基本にして＞９５％、特に＞９８％、主に＞９９％の純度を意味する。
本発明は、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＢおよびＣを含む医薬製剤に関する。本発明は、特に、癲癇およびこれに類する適応症の処置のための対応する医薬製剤に関する。本発明は１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＢおよびＣの、特に、癲癇およびこれに類する適応症の処置のための医薬製剤の製造における使用に関する。
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＢおよびＣは、例えば、治療的に有効な量の活性成分、および所望により経腸、例えば経口、または非経腸投与に適している無機または有機、固体または液体の製薬学的に使用できる担体と共に含む医薬製剤の形で使用できる。更に、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＢおよびＣは、非経腸で投与できる製剤または輸液の形で使用できる。医薬製剤は、滅菌され得および／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液を含み得る。本医薬製剤は、約０．１％から１００％、特に約１％から約５０％の凍結乾燥物から約１００％の活性成分を含む。
本発明は、また、医薬としての、好ましくは医薬製剤の形の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＢおよびＣの使用にも関する。投与量は、投与方法、種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。一日に投与する投与量は、経口投与の場合、約０．２５から約１０mg／kgの間であり、約７０kgの体重の温血動物種では好ましくは約２０mgおよび約５００mgの間である。
変形ＢおよびＣの製造は、例えば、下記の態様のように行う。
実施例１：変形Ｂ
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１８．２９kg）を、ギ酸（８９．３kg）に、５８−６３℃で攪拌しながら溶解させる。溶液を約３０分の時間で、攪拌メタノール（１０５．５ｌ）に２０℃から０℃で注ぎ、その後、ギ酸（６．１kg）での洗浄を行う。懸濁液が形成する。生産物をすぐに濾過により単離し、冷メタノール（１５０１、約４℃）で洗浄する。約６０℃での真空乾燥により生産物を収率約９４％で変形Ｂとして得る。
実施例２：変形Ｃ
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１５．０ｇ）を酢酸（１２０ml）に、約９０℃で攪拌しながら溶解させる。溶液を約８分で２０℃に冷却し、懸濁液が形成する。生産物をすぐに濾過により単離し、トルエン（１２０ml）で洗浄し、約６０℃で真空乾燥する。生産物１０．１ｇを変形Ｃとして得る。収率６７．３％。
製剤実施例１：
例えば、投与単位あたり以下の組成と共に、１００、２００または４００mgの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＢまたはＣをそれぞれ含むフィルムコート錠剤：
活性成分を脱塩水で挽く。挽いたラクトース、トウモロコシ澱粉、Avicel PH102、セルロース-HP-M-603およびラウリル硫酸ナトリウムを上記混合物に添加し、脱塩水で挽く。湿潤材料を乾燥させ、挽く。残りの成分の添加後、均質混合物を圧縮して記載の活性成分含量の錠剤コアを得る。
錠剤コアを適当な成分から形成したフィルムコートで被覆し、後者は水または５％イソプロパノール含有の少量のエタノールに溶解または懸濁させる。
図面の説明
図１は結晶変形Ａ、ＢおよびＣのＫＢｒペレットのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
図２は変形Ａ、ＢおよびＣの粉末のＦＴラマンスペクトルを示す。
両方の図において、変形Ａは記号*、変形Ｂは記号**および変形Ｃは記号***で示す。
式
ＥＰ１９９２６２は得られる可能性のある結晶変形に関しての情報は全く記載していない。実施例４の方法を実施例２の方法と組み合わせれば、粗１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド生産物が、エタノールから最後に結晶化して得られる。しかしながら、ＥＰ１９９２６２は、このような再結晶が適応すべき特定のものであること、または使用するべき特定の方法に関しての示唆はない。下記に特徴づけする異なる結晶変形（多形）を特定の選択した方法の条件により、例えば、再結晶のための適当な溶媒の選択または再結晶化の時間の選択を介して製造できることが本発明により驚くべきことに発見された。
本発明の記載
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドは新規結晶変形Ａ、Ａ’、ＢおよびＣとして得ることができる。これらの結晶変形はその熱力学的安定性、ＩＲおよびラマンスペクトルの吸収パターンのようなその物理学的パラメーター、Ｘ線構造解析およびその製造法に関して異なる。
本発明は新規結晶変形ＢおよびＣ、その製造法およびこの結果変形を含む医薬製剤への使用に関する。
変形Ａ’は、Ａと比較して、結晶格子に欠落がある。これらは、例えば、Ｘ線解析により、例えば、他では主に同じ線またはバンドを有するのに、より小さい線間隙を示すことにより検出可能である。
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの結晶変形Ａは２４２℃（２３９−２４５℃）で融解する。
ＦＴ赤外線（ＦＴ−ＩＲ）スペクトル（ＫＢｒペレット−透過法）において、変形ＡまたはＡ’は変形ＢおよびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは、３４１２cm-1および３０９２cm-1でのバンドであり［図１参照］、これは変形ＢおよびＣのＦＴ−ＩＲスペクトルには存在しない。４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ａに関して得られる：３４１２、３１８９、３０９２、１６３４、１５６０、１４７３、１３９７、１３２５、１３００、１２８４、１２３５、１１２５、１０５３、１０３６、１０１４、８８５、８４０、７９９、７８１、７２３、６８８および６４０cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８８(Bruker)を各ＦＴ−ＩＲスペクトルの記録に使用できる。
ＦＴラマンスペクトルにおいて（粉末−反射法）、変形ＡおよびＡ’は変形ＢおよびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度が異なる。特に特徴的なのは１０８０cm-1でのバンドであり［図２参照］、これは変形ＢおよびＣのラマンスペクトルには存在しない。３４００−３００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ａに関して得られる：３０９３、２９７２、１６２８、１６１４、１５５８、１４６５、１４４６、１３９３、１２７９、１２４５、１１４７、１０８０、１０６１、１０３６、１０１４、８４０、７２４、６９１、６６７、５５０、４９９、４３７および３６８cm-1。例えば、装置ＲＦＳ１００(Bruker)を各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
変形Ａは１０．５Å、５．１４Å、４．８４Å、４．５５Å、４．３４Å、４．０７Å、３．５１Å、３．４８Å、３．２５Å、３．１９Å、３．１５Å、３．０７Å、２．８１Å［表１参照］の平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインのＸ線粉末パターンを有する。測定は、例えば、Ｋα1放射（波長λ＝１．５４０６０Å）を使用したEnraf-Nonius, Delft (The Netherlands)のＦＲ５５２Guinierカメラの伝達幾何学で行うことができる。Ｘ線フィルムに記録されたパターンを、
変形Ａの特徴は、示差走査熱量測定の温度記録図である。２３０℃から２６０℃の範囲に吸熱ピークを有する。ピーク温度は２３９−２４５℃であり、吸熱シグナルは２０９Ｊ／ｇ±１０Ｊ／ｇである。測定をPerkin Elmer DSC 7で、２０Ｋ／分の加熱速度で密封パンで行った。典型的なサンプル量は約４mgである。変形ＢおよびＣと比較した特徴的な顕著な性質として、変形Ａの温度記録図は更なる熱シグナルを有しない。
変形Ａ’の結晶は変形Ａと同じ結晶性質を有する。それは変形ＡとＸ線粉末パターンで異なり、それらは線の特異的対の間のわずかに変形Ａよりも小さい線間隙を有する。以下の平面間間隙を有する線の対がある：３．６８Åと３．６４Å、３．５１Åと３．４８Å、３．１９Åと３．１５Å。
ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット−透過法）において、新規変形Ｂは変形ＡまたはＡ’およびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは１６７８cm-1のバンドであり［図１参照］、これは変形ＡおよびＣの対応するスペクトルでは見られない。４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ｂで観察される：３４０４、３１９９、３１２５、１６７８、１６３５、１５６０、１４７５、１３９３、１３５７、１３２２、１２８６、１２３７、１０５１、１０３６、１０２８、８８９、８３７、８００、７１９、６６７および６４５cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８５(Bruker)が各ＦＴ−ＩＲスペクトルを記録するために使用できる。
ＦＴラマンスペクトル（粉末−反射法１８０°）において、新規変形Ｂは変形ＡまたはＡ’およびＣと、主に多くのバンドの形および相対的強度で異なる。特に特徴的なのは３１６６cm-1および１０８６cm-1のバンドであり［図２参照］、これは変形ＡおよびＣのラマンスペクトルには存在しない。３４００−３００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが変形Ｂで得られる：３１６６、３０８９、２９７０、１６７８、１６２８、１６１４、１５５９、１４６４、１４４１、１３９１、１２７５、１２４４、１１４７、１０８６、１０６２、１０３６、１０１４、８３９、７７３、７２４、６９０、６６８、５９５、５４９、５００、４９３、４３０および３６５cm-1。例えば、装置ＲＦＳ１００(Bruker)を各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
新規変形Ｂは、１１．０Å、８．３Å、５．１８Å、４．８８Å、４．８０Å、４．４２Å、４．３３Å、４．１９Å、４．１２Å、３．８１Å、３．５０Å、３．４１Å、３．３６Å、３．３２Å、３．２８Å、３．２４Å、３．０５Å、２．８３Å［表１参照］の平面間間隙（ｄ値）の特徴的なラインのＸ線粉末パターンを有する。
示差走査熱量測定の温度記録図において、新規変形Ｂは、２３０℃から２６０℃の範囲の吸熱シグナルに加えて（ピーク温度２３９−２４５℃）、変形ＡまたはＡ’およびＣと比較して典型的な顕著な性質として２０５℃（１８０°−２２０℃）に弱い熱シグナルを有する。
ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて（ＫＢｒペレット−伝達法）、新規変形Ｃは変形ＡまたはＡ’およびＢと、主に多くのバンドの形および相対的強度において異なる。特に特徴的なのは３１３７cm-1のバンドであり［図１参照］、これは変形ＡおよびＢの対応するスペクトルでは見られない。
４０００−６００cm-1の範囲で、とりわけ以下のバンドが新規変形Ｃで得られる：３３９６、３２８７、３１３７、１６５７、１６３１、１６０２、１５５９、１４７５、１３９２、１３２３、１２８７、１２３７、１１２２、１１０４、１０４７、１０３５、１０１２、８７６、８３９、７９７、７７３、７２９および６５３cm-1。例えば、装置ＩＦＳ８５(Bruke)を各ＦＴ−ＩＲスペクトルの記録に使用できる。
ＦＴラマンスペクトル（粉末−反射法１８０°）において、変形Ｃは変形ＡまたはＡ’およびＢと主に多くのバンドの形および相対的強度において異なる。特に特徴的なのは３１３７cm-1および１６０２cm-1のバンドであり［図２参照］、これらは変形ＡおよびＢのラマンスペクトルでは存在しない。３４００−３００cm-1の範囲において、とりわけ以下のバンドが変形Ｃで得られる：３１３７、３０８０、３０１２、２９７１、１６７３、１６２９、１６０２、１５６１、１４３６、１２７１、１２４８、１１０５、１０６５、１０３５、１０１３、８３９、８００、７６７、７２６、６９０、６７２、５９３、５４９、５００、４９２、４３５および３７０cm-1。例えば、ＲＦＳ１００(Bruker)が各ＦＴラマンスペクトルの記録に使用できる。
新規変形Ｃは、９．０Å、４．７３Å、４．６５Å、３．７５Å、３．５４Å、３．４２Å、３．２５Å［表１参照］の平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインのＸ線粉末パターンを有する。示差走査熱量測定の温度記録図において、変形Ｃは、２３０℃から２６０℃の範囲の吸熱シグナルに加えて（ピーク温度２３９−２４５℃）、変形ＡまたはＡ’およびＢと比較して１８０℃に非常に広い、弱い発熱シグナルを有する。
変形Ａ、ＢおよびＣの結晶質および単位セルを、ワイゼンベルグおよび前進写真により確認した。強度を４軸NoniusCAD-4回析形で測定した。構造をSHELXS-97で解析し、SHELXL-97ソフトウェアで詳細に解析した。
変形Ａ
スペースグループ：Ｐｎａ２1−斜方晶系
セル容積：
９０１１ユニーク反射；その２４７９は１＞２σ（Ｉ）で顕著。５５７パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。
信頼性指数Ｒ1：３．６５％（全９０１１反射でｗＲ2：１１．３４％）。
変形Ｂ
スペースグループ：Ｐ-１−三斜晶系
セル容積：
４９３４ユニーク反射；その８３４は１＞２σ（Ｉ）で顕著。２３２パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。
信頼性指数Ｒ1：４．２０％（全４９３４反射でｗＲ2：７．９３％）。
変形Ｃ
スペースグループ：Ｐ２1／Ｃ−単斜晶系
セル容積：
３０７３ユニーク反射；その１０７１は１＞２σ（Ｉ）で顕著。１８７パラメーターは微細。全Ｈ原子の位置は示差フーリエマップで見られ、等方性は微細である。
信頼性指数Ｒ1：５．０２％（全３０７３反射でｗＲ2：１４．５５％）。
変形Ａ、Ａ’、ＢおよびＣは有効な薬理学的特性を有する；特にそれらは癲癇の処置に使用できる。
変形ＢおよびＣは変形ＡまたはＡ’と比較して明らかな利点を有する。
従って、例えば、変形Ｂは、変形ＡまたはＡ’と比較して水および胃液への実質的に早い溶解速度を有する。結果として、変形Ｂは治療に使用したとき、作用の早い立ち上がりが達成され、例えば、急性癲癇発作の場合に特に有利である。
本発明は、赤外線スペクトル（ＫＢｒペレット−伝達法）で以下のスペクトルを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｂに関する：１６７８cm-1でのバンド。
本発明は、Ｘ線粉末パターンの手段で測定して、１１．０Å、８．３Å、５．１８Å、４．８８Å、４．８０Å、４．４２Å、４．３３Å、４．１９Å、４．１２Å、３．８１Å、３．５０Å、３．４１Å、３．３６Å、３．３２Å、３．２８Å、３．２４Å、３．０５Åおよび２．８３Åの平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｂに関する。
本発明は、表１に示す平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｂに関する。
本発明は、示差走査熱量測定において、２３０℃から２６０℃（ピーク温度２３９−２４５℃）の範囲の吸熱シグナルに加えて、２０５℃（１８０−２２０℃）に弱い熱シグナルを有する、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｂに関する。
本発明は、更に、赤外線スペクトル（ＫＢｒペレット−伝達法）で以下のスペクトルを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｃに関する：３１３７cm-1でのバンド。
本発明は、Ｘ線粉末パターンの手段で測定して、９．０Å、４．７３Å、４．６５Å、３．７５Å、３．５４Å、３．４２Å、３．２５Åの平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｃに関する。
本発明は、表１に示す平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインを有する１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｃに関する。
本発明は、示差走査熱量測定において、２３０℃から２６０℃（ピーク温度２３９−２４５℃）の範囲の吸熱シグナルに加えて、１８０℃の領域に非常に広く、弱い発熱シグナルを有する、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形Ｃに関する。
本発明は、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＢおよびＣの実質的に純粋な形に関する。“実質的に純粋な形”なる用語は、変形ＢおよびＣを基本にして＞９５％、特に＞９８％、主に＞９９％の純度を意味する。
本発明は、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＢおよびＣを含む医薬製剤に関する。本発明は、特に、癲癇およびこれに類する適応症の処置のための対応する医薬製剤に関する。本発明は１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＢおよびＣの、特に、癲癇およびこれに類する適応症の処置のための医薬製剤の製造における使用に関する。
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＢおよびＣは、例えば、治療的に有効な量の活性成分、および所望により経腸、例えば経口、または非経腸投与に適している無機または有機、固体または液体の製薬学的に使用できる担体と共に含む医薬製剤の形で使用できる。更に、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＢおよびＣは、非経腸で投与できる製剤または輸液の形で使用できる。医薬製剤は、滅菌され得および／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液を含み得る。本医薬製剤は、約０．１％から１００％、特に約１％から約５０％の凍結乾燥物から約１００％の活性成分を含む。
本発明は、また、医薬としての、好ましくは医薬製剤の形の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの新規変形ＢおよびＣの使用にも関する。投与量は、投与方法、種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。一日に投与する投与量は、経口投与の場合、約０．２５から約１０mg／kgの間であり、約７０kgの体重の温血動物種では好ましくは約２０mgおよび約５００mgの間である。
変形ＢおよびＣの製造は、例えば、下記の態様のように行う。
実施例１：変形Ｂ
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１８．２９kg）を、ギ酸（８９．３kg）に、５８−６３℃で攪拌しながら溶解させる。溶液を約３０分の時間で、攪拌メタノール（１０５．５ｌ）に２０℃から０℃で注ぎ、その後、ギ酸（６．１kg）での洗浄を行う。懸濁液が形成する。生産物をすぐに濾過により単離し、冷メタノール（１５０１、約４℃）で洗浄する。約６０℃での真空乾燥により生産物を収率約９４％で変形Ｂとして得る。
実施例２：変形Ｃ
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１５．０ｇ）を酢酸（１２０ml）に、約９０℃で攪拌しながら溶解させる。溶液を約８分で２０℃に冷却し、懸濁液が形成する。生産物をすぐに濾過により単離し、トルエン（１２０ml）で洗浄し、約６０℃で真空乾燥する。生産物１０．１ｇを変形Ｃとして得る。収率６７．３％。
製剤実施例１：
例えば、投与単位あたり以下の組成と共に、１００、２００または４００mgの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの変形ＢまたはＣをそれぞれ含むフィルムコート錠剤：
錠剤コアを適当な成分から形成したフィルムコートで被覆し、後者は水または５％イソプロパノール含有の少量のエタノールに溶解または懸濁させる。
図面の説明
図１は結晶変形Ａ、ＢおよびＣのＫＢｒペレットのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
図２は変形Ａ、ＢおよびＣの粉末のＦＴラマンスペクトルを示す。
両方の図において、変形Ａは記号*、変形Ｂは記号**および変形Ｃは記号***で示す。
Claims (15)
- Ｘ線粉末パターンの手段で測定して、１１．０Å、８．３Å、５．１８Å、４．８８Å、４．８０Å、４．４２Å、４．３３Å、４．１９Å、４．１２Å、３．８１Å、３．５０Å、３．４１Å、３．３６Å、３．３２Å、３．２８Å、３．２４Å、３．０５Åおよび２．８３Åの平面間間隙（ｄ値）の特徴的なラインを有する式
の化合物１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの結晶変形Ｂ。 - １１．０Å（中間）、８．３Å（中間）、８．１Å（非常に弱い）、５．６８Å（非常に弱い）、５．１８Å（非常に強い）、５．１１Å（弱い）、４．８８Å（中間）、４．８０Å（強い）、４．７１Å（非常に弱い）、４．６１Å（弱い）、４．４５Å（弱い）、４．４２Å（強い）、４．３３Å（非常に強い）、４．１９Å（中間）、４．１２Å（強い）、４．０９Å（弱い）、３．９９Å（非常に弱い）、３．９５Å（非常に弱い）、３．８４Å（弱い）、３．８１Å（中間）、３．６５Å（弱い）、３．６１Å（非常に弱い）、３．５８Å（非常に弱い）、３．５４Å（弱い）、３．５０Å（中間）、３．４７Å（非常に弱い）、３．４１Å（中間）、３．３６Å（非常に強い）、３．３２Å（強い）、３．２８Å（中間）、３．２４Å（中間）、３．１０Å（弱い）、３．０７Å（弱い）、３．０５Å（中間）、２．９３Å（弱い）、２．８８Å（弱い）、２．８７Å（非常に弱い）、２．８３Å（中間）、２．６６Å（弱い）、２．６３Å（非常に弱い）、２．５５Å（弱い）、２．５０Å（弱い）、２．４６Å（弱い）、２．４４Å（弱い）、２．３７Å（弱い）、２．３５Å（弱い）の平面間間隙（ｄ値）の特徴的ラインのＸ線粉末パターンを有する、請求項１記載の結晶変形Ｂ。
- ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット−透過法）で１６７８cm-1の吸収を有する、請求項１または２記載の結晶変形Ｂ。
- ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット−透過法）で３４０４、３１９９、３１２５、１６７８、１６３５、１５６０、１４７５、１３９３、１３５７、１３２２、１２８６、１２３７、１０５１、１０３６、１０２８、８８９、８３７、８００、７１９、６６７および６４５cm-1の吸収を有する、請求項３記載の結晶変形Ｂ。
- ＦＴラマンスペクトル（粉末−反射法１８０°）で３１６６、３０８９、２９７０、１６７８、１６２８、１６１４、１５５９、１４６４、１４４１、１３９１、１２７５、１２４４、１１４７、１０８６、１０６２、１０３６、１０１４、８３９、７７３、７２４、６９０、６６８、５９５、５４９、５００、４９３、４３０および３６５cm-1の吸収を有する、請求項１から４のいずれかに記載の結晶変形Ｂ。
- 示差走査熱量測定の温度記録図において、２３０℃から２６０℃の範囲の吸熱シグナルに加えて（ピーク温度２３９−２４５℃）、２０５℃（１８０−２２０℃）に弱い熱シグナルを有する、請求項１から５のいずれかに記載の結晶変形Ｂ。
- Ｘ線粉末パターンの手段で測定して、９．０Å、４．７３Å、４．６５Å、３．７５Å、３．５４Å、３．４２Å、３．２５Åの平面間間隙（ｄ値）の特徴的なラインを有する式
の化合物１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの結晶変形Ｃ。 - ９．０Å（中間）、７．０Å（弱い）、５．４９Å（弱い）、５．１１Å（非常に弱い）、４．８０Å（弱い）、４．７３Å（強い）、４．６５Å（非常に強い）、４．４７Å（非常に弱い）、４．１９Å（非常に弱い）、４．１１Å（非常に弱い）、３．９８Å（非常に弱い）、３．８３Å（非常に弱い）、３．７５Å（強い）、３．７３Å（弱い）、３．５４Å（中間）、３．５０Å（弱い）、３．４２Å（強い）、３．２５Å（中間）、２．８８Å（非常に弱い）、２．８０Å（非常に弱い）、２．７４Å（非常に弱い）、２．６７Å（非常に弱い）、２．６４Å（弱い）の平面間間隙（ｄ値）の特徴的なラインのＸ線粉末パターンを有する、請求項７記載の結晶変形Ｃ。
- 赤外線スペクトル（ＫＢｒペレット−透過法）で３１３７cm-1の吸収を有する、請求項７または８記載の結晶変形Ｃ。
- 赤外線スペクトル（ＫＢｒペレット−透過法）で３３９６、３２８７、３１３７、１６５７、１６３１、１６０２、１５５９、１４７５、１３９２、１３２３、１２８７、１２３７、１１２２、１１０４、１０４７、１０３５、１０１２、８７６、８３９、７９７、７７３、７２９および６５３cm-1吸収を有する、請求項９記載の結晶変形Ｃ。
- ＦＴラマンスペクトル（粉末−反射法１８０°）で３１３７、３０８０、３０１２、２９７１、１６７３、１６２９、１６０２、１５６１、１４３６、１２７１、１２４８、１１０５、１０６５、１０３５、１０１３、８３９、８００、７６７、７２６、６９０、６７２、５９３、５４９、５００、４９２、４３５および３７０cm-1の吸収を有する、請求項７から１０のいずれかに記載の結晶変形Ｃ。
- ２３０℃から２６０℃の範囲の吸熱シグナルに加えて（ピーク温度２３９−２４５℃）、１８０℃に非常に広く、弱い発熱シグナルを有する、請求項７から１１のいずれかに記載の結晶変形Ｃ。
- ９５％を超える純度を有する請求項１から１２のいずれかに記載の結晶変形ＢまたはＣ。
- 請求項１から１３のいずれかに記載の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの結晶変形ＢまたはＣおよび製薬学的に使用可能な賦形剤および添加剤を含む医薬製剤。
- 癲癇およびこれに類する適応症の処置のために使用する、請求項１４記載の医薬製剤。
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