TW520376B - Synthetic polysaccharides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TW520376B
TW520376B TW086111937A TW86111937A TW520376B TW 520376 B TW520376 B TW 520376B TW 086111937 A TW086111937 A TW 086111937A TW 86111937 A TW86111937 A TW 86111937A TW 520376 B TW520376 B TW 520376B
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glucopyranosyl
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TW086111937A
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Pierre Alexandre Driguez
Philippe Duchaussoy
Jean Marc Herbert
Maurice Petitou
Constant Van Boeckel
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Sanofi Synthelabo
Akzo Nobel Nv
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Description

520376 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具有肝素之抗凝及抗血栓藥理活性之新穎合 成多醣。 肝素屬於葡糖胺聚糖（GAGs)類，其爲雜天然硫酸化多醣。 肝素製劑爲含1 0至100個以上單醣單元鏈之混合物。除此 大小多相性外，在組成單醣之本質及所具有之取代基，具有 結構多相性（L. Rod6n in : The Biochemistry of Glycoproteins and Glycosaminoglycans, Ed by Lennarz W.J.? Plenum Press, New York and London，267-371，1980) o 天然GAGs之各種類一般具有廣泛範圍之藥理活性。彼等 係結合於可由天然產物獲得之製劑中。因此，例如，肝素 及硫酸乙酸肝素具有抗血栓活性，其與幾種凝血因子之同 時作用有關。 肝素催化凝血過程中所涉及之二種酵素，即因子Xa及因 子Ila(或凝血酵素），之抑制作用，特別是經由抗凝血酵素 ΙΙΙ(ΑΤ III)。低分子量肝素（LMWH)製劑含有4至30個單醣所 形成之鏈，具有作用於因子Xa之選擇性大於凝血酵素之性 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 某些合成寡醣，特別是EP 84,999中所述者，具有選擇性 抑制因子Xa之性質（經由抗凝血酵素ΙΠ)，但對於凝血酵素 不具任何活性。 已知因子Xa之抑制需要肝素經由抗凝血酵素結合區域 (ABR)結合於AT III，因子Ila(凝血酵素）之抑制需要經由 ABR結合於ΑΤ(ΙΙΙ)及經由無充分定義之結合區域（TBR)結合 於凝血酵素。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X 297公釐） 520376 A7 ________B7 五、發明説明（2 ) 對應於肝素之ABR區域之合成寡醣爲已知，在靜脈血栓中 顯示具有抗血栓活性。這些化合物述於Ep 529,715，EP 621,282,及加拿大專利2,040,905中。 然而，這些寡醣在預防動脈血栓中無功效，因爲不能抑制 凝血酵素。 可經由AT(III)活化劑抑制凝血酵素之肝素類葡糖胺聚糖之 合成相當困難，事實上，尚未達成。 在ΕΡ·Α·0,649,854中，以再發現凝血酵素抑制劑及因子Xa 抑制劑產物之活性爲目的，提出以一種未涉及生物活性之 種類（H間隔物··）連接二個小寡醣（ABR及TBR)。 現在已發現新穎多醣衍生物可相當簡單地合成，且具有生 物活性。特別是，彼等爲抗凝劑及抗血栓劑。此外，由於 這些多醣以合成製造，故可選擇性修飾其結構，特別是移 除涉及與某些蛋白質相互作用之不欲硫酸取代基。因此， 可獲得有效抗血栓及抗凝劑之多醣，其在活體内可免於蛋 白質如血小板因子4(PF4)之作用，其可中和肝素特別對凝血 酵素之作用。 因此，已驚奇地發現硫酸化及烷基化多醣可爲有效之抗血 栓及抗凝劑，依據醣主幹具有之烷基及硫酸基之排列而定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 已發現，由製備多醣序列，通常可精確修飾gag類活性， 以獲得具有肝素性質之極活性之產物。 因此，依據本發明之一方面係關於一種新穎合成多醣，包 含一個結合於抗凝血酵素ΠΙ之區域，其包括一 5個單醣之序 列，具有總共二個羧酸官能基及至少四個磺酸基，此區域 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 520376 ~~*-----------B7_^_ 五、發明説明（3 ) 在=還原端伸出一個凝血酵素結合區域，其包括一 1〇至25 固k自己糖、戊糖或去氧糖之單_單元之序列，其中所有 #工基各以（Cl_C6)烷基醚化或以磺酸基酯化；及其鹽，特別 是其醫藥可接受鹽。 一本發明較佳關於一種如上述定義之多醣，其特徵在於所有 I基以甲基醚化或以磺酸基酯化，及其鹽，特別是复 可接受鹽。 、老 本發明之產物特別是下式所表之多醣：
(請先閱讀背面之注意事項、再填寫本百C 其中 (Ο •計·
Ρθ -波浪線表一在Ρ比喃糖環平面下或上之鍵
〇* η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表一多醣Ρο，含有η個相同或不同單醣單元，其經由變旋異 構（anomeric)之碳連接於pe， 、
,〇X
(〇Χ)ν Ο -6 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α4規格（ 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 爲選自已糖、戊糖及對應去氧糖之p比喃糖結構之單酷單元 之圖示，此單元係經由變旋異構之碳連接於另一個單醣單 元，且此單元之羥基經相同或不同-X基取代，X基係選自 (Ci-Cd烷基及磺酸基， -η爲10至25之整數， _Pe表下列結構之五醣：
-表或R!，或與其相接之氧原子及在相同環上攜帶羧酸官 能基之碳原子形成下列基 c-ch2_o， -R表（CVCO烷基， -W表一氧原子或亞甲基， 或其鹽，特別是醫藥可接受鹽。 在本發明中，一波浪線表一在吡喃糖環平面下或上之鍵。 Po中所含之單醣可相同或不同，醣甞間鍵可爲從或^型。 這些單醣有利係選自D或L己糖，阿洛糖，阿卓糖，葡萄 糖，甘露糖，加洛糖（galose)，艾杜糖（id〇se)，半乳糖，及 太洛糖（其中h = 3)，或〇或乙戊糖，核糖，***糖，木 糖，及來蘇糖（其中h = 2)。其他單醣，例如去氧糖，亦可使 用 〇=1 及/或-CH2OX=CH2)。 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ------- B7 五、發明説明（5 ) ~ 在五醣Pe中，當w單元表一氧原子及RiawRi之定義時， 這些五醣爲特別述於專利Ep 3〇〇,〇99，Ep 529,7i5，Ep 621，282，及EP 649,854及文獻中之已知化合物。彼等係由合 成纖維（synthons)獲得，其亦述於c van B〇eckel and m
Petitou，Angew· Chem· Int· Ed· Engl·，1993, 32, 1671-1690之 文獻中。 在五醣Pe中，當Ria非心及/或w表一碳原子時，這些五醣 係使用新穎合成纖維製備，其爲本發明之另一方面。 在五醣Pe中，當L-艾杜糖醛酸單元以一構形經一橋基鎖 住I單元替代時，這些五醣係使用新穎合成纖維製備，其 爲本發明之另一方面。 以 因此，依據本發明之另一方面，本發明係關於可用於製備 化合物（I)之新穎中間物。 多醣部份Po可包括10至25個烷基化及二或三硫酸化之單 醣單元。 多醣部份Po可包括10至25個烷基化及一或二硫酸化之單 酷單元。 多醣部份Po可包括10至25個未荷電及/或部份荷電及/或 完全荷電之燒基化單醣單元。 荷電或未荷電單元可分散於鏈之整個長度，或可群集於荷 電或未荷電之醣區域。 鍵結可爲1，2; 1，3 ; 1，4; 1，5 ; 1，6;及爲α或卢型。 在本説明書中，已選擇乙_艾杜糖醛酸構形爲iCrD·葡糖 醛酸構形爲4Ci，但是眾所周知，一般單醣單元在溶液中之 -8 - $氏張尺度適用中國國家標準（CNS )^ϋ7^Χ297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
520376 A7 B7 五、發明説明（6 構形會變動。 依據本發明、，L_艾杜糖醛酸構形可爲t/s。或4c, 依據本發明〈車交佳化合物爲下式（Ι·Α)之化合物：
0一 ,Pe P 其中 (I-A)
表多·Ρ。之-特定義，經由變旋異構碳連接純 定義， 、 、J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚· •訂 ο- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΧ (ox)h 如（I)之定義， _ OX如（I)之定義，對於相同多醋，可相同或不同 -[k中所含之單醋形成雙醣重複m次，[]t中所含^ ’ 雙醣重複t次， 竿5® & _m之範園爲1至8，t之範圍爲〇至5，ρ之範園爲〇至1， m + t< 12 ^ 及其鹽，特別是其醫藥可接受鹽。 較佳化合物爲陰離子對應於下式（1.1): -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X Μ?公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（ 7 〇,s s0j • SO, soj so,. so,* «V so,· (Μ) 其中t表5，6或7，及陽離子爲一醫藥可接受之一價陽離子 之鹽，以及對應之酸。 陰離子對應於下式（1.2):
t 30/ (1.2) 其中t表5，6或7，及陽離子爲一醫藥可接受之一價陽離子 之鹽，以及對應之酸，亦佳。 陰離子爲下式（Ι·3): (1.3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中m表1 ’ 2或3 ’ t表2 ’ 3，4或5，及陽離子爲一醫藥可 接受之一價陽離子之.鹽，以及對應之酸，特佳。 依據本發明之其他較佳化合物爲下式（IIA)之化合物：
〇 Ρθ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明（8 其中
〇- 表多醣Ρο之一特定種類，經由變旋異構碳連接於pe， 之定義， 如 (I)
0X C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁』
如（I)之定義 (〇X)h 0· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -OX如（I)之定義，對於相同單醣，可相同或不同， -[k，中所含之單醣重複rn’次，[]t，中所含之單醣重複t，次，t· 之範園爲0至24，p*之範圍爲0至24，10幺m，+ t，p，$ 25， 及其醫藥可接受鹽。 本發明之較佳鹽爲選自驗金屬陽離子者，更佳爲陽離 ♦ Na+或 K+者。 % 下列多醣爲特佳： •甲基0_(3_0_甲基·2,4,6_三_〇-續酸基比喃葡糖基）_ (1 — 4)-0-(3-0-甲基-2,6·二-0-橫酸基_D- π比喃葡糖基）_(1 —4)_[0·(3-0-甲基-2,6-二0-續酸基- α-D-响喃葡糖基）_(ι — 4)-0_(3·0_ 甲基 _2,6·二-0_橫酸基-/? -D_v比喃葡糖基）_(ι — 4)]4-0·(2,3-二-〇-甲基-6·0-績酸基-從-D-p比喃葡糖基）-(1 — -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 4)-0-(2,3_二_0甲基_/? _D_吡喃葡糖醛酸）-(l —4)-0-(2,3，6-三 -0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(l —4)-0-(2,3-二_0-甲基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1 — 4)-2,3,6_三-0-磺酸基_“-〇-吡喃葡糖 甞，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0·磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1 ~^4)-0-(3-0 -甲基-2，6-二 _0_續* 基-y5 -D-p比喃葡糖基） (1 —4)-[0-(3-0·甲基-2,6-二-0_磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1 — 4)-0_(3-0-甲基-2，6 _ 一》- Ο -確' fe 基-y9 - D - p比喃葡糖基）·（ 1 ~^ 4)]5-〇·(2,3_ 二 _ Ο -甲基-6 - 0 -續 ^^基-a - D - p比喃葡糖基）-(1 -^ 4)-0_(2,3_二0甲基-D-吡喃葡糖醛酸）_(1 — 4)-0-(2,3,6_三 -0-辱·基-α D-ρ比喃葡糖基）-(1 ~^4)-0·(2,3·二 0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 甞，鈉鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •甲基0_(3_0·甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1 ~^4)_0_(3_0-甲基 2，6_ — _0-基--D-p比喃葡糖基）-(1 —4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-“-0-吡喃葡糖基）-(1 — 4)-〇·(3-0·甲基-2,6·二-0-磺酸基·卢-D-吡喃葡糖基）·（1 — 4)]6_〇-(2,3 -二- Ο-甲基 6-0_續酸基-a -D- ρ比喃匍糖基）-(1 ~> 4)-0-(2,3-二-Ο-甲基-卢-D-吡喃葡糖醛酸）·（1 — 4)-0-(2,3,6·三 -0-磺酸基_a_D·吡喃葡糖基）-(1 —4)0-(2,3二_0-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸）_(l—4)_2,3,6-三-0-磺酸基_π-D-吡喃葡糖 菩，鋼鹽 •甲基0-(2,3·二·0-甲基-4,6·二-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖 基）-(1~>4)-[0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基 a -D·吡喃葡糖 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520376 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 基）-(1 —4)]η-0-(2,3·二-0-甲基-/? -D-吡喃葡糖醛酸）-(1 — 4)-0-(2，3，6二 0-辱' fe 基-a -D- ρ比喃葡糖基） (1 ~^4)-0-(2,3 -.一 -0 -甲基-α L - π比喃艾杜糖 敗）-(1 ~^ 4 ) _ 2，3，6 -二-0 _ ㉚· 基· α - D-吡喃葡糖苷，鈉鹽 •甲基0-(2,3-二-0-甲基-4,6-二-0-磺酸基-π-D-吡喃葡糖 基）-(l —4)_[0-(2,3-二0-甲基-6-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基）-(1—4)]13-0-(2,3-二-0甲基-A -D-吡喃葡糖醛酸）-(1^4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基）-(1 —4)-0_(2,3_二_ 〇甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1 —4)·2,3,6·三0磺酸基-D-吡喃葡糖甞，鈉鹽 •甲基0-(2,3-二-0甲基-4,6-二-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖 基）-(1~>4)-[0-(2,3-二-0_ 甲基-6-0-磺酸基 _ a -D-吡喃葡糖 基）-(1 —4)]15-0-(2,3_二_0-甲基/? -D-吡喃葡糖醛酸）-(1 —4)-0-(2,3,6·三-0_磺酸基-a -D-吡喃葡糖基）·(1->4)-0·(2,3-二-〇甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸）·(1 —4)·2,3,6-三-0磺酸基-α -D-p比喃葡糖谷，鈉鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-π-D-吡喃葡糖基）-(1->4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/? -D·吡喃葡糖基）-(1 —4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基_a-D-吡喃葡糖基）-(1 — 4)-0-(3-0-甲基_2,6·二-0_磺酸基_ 0 -D-吡喃葡糖基）-(1 — 4)]2-[0-(2,3,6-三-0-甲基-“-0-吡喃葡糖基）_(1 — 4)-0-(2,3,6· 三-0-甲基 _/? -D-吡喃葡糖基）·(1-^4)]2-0-(2,3-二-0甲基-6-0-磺酸基-a_D-吡喃葡糖基）-(l—4)-0-(2,3-二-0-甲基-/? -D-叶匕喃葡糖酸酸）-(1~^4)-0-(2,3,6-三-0-續酸基 a -D-p比喃葡糖 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（11 ) 基）-(l —4)_(2,3_二-0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸）_(1 —4)-2,3,6·三0_磺酸基-α-D·吡喃葡糖甞，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1-> 4)-0-(3-0-甲基-2,6_ 二-0磺酸基-D-吡喃葡糖基）-(1 —4)·[0-(3-0-甲基 _2,6_二-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1 — 4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0_磺酸基-卢-D-吡喃葡糖基）-(1 — 4)]2-[0-(2,3,6-三-0-甲基_“-0-吡喃葡糖基）-(1 — 4)-0_(2,3,6-三-0-甲基-卢_D-吡喃葡糖基）-(1 —4)]3-0-(2,3-二_0甲基-6· 0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基）_(1—4)·0-(2,3-二-0-甲基-卢-D-吡喃葡糖醛酸）-(1->4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-“-〇-吡喃葡糖 基）-(1 —4)-(2,3-二-0-甲基-π -L_吡喃艾杜糖醛酸）-(1->4)_ 2,3,6_三-0-磺酸基-a-D-吡喃葡糖苷，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1 —4)-0-(3-0-甲基-2,6-二0·磺酸基-D-吡喃葡糖基）-(1 —4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）·（1 — 4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0續酸基-/? 吡喃葡糖基）-(1^4)-[0·(2,3,6_三-0-甲基-a -D-吡喃葡糖基）(l~>4)0(2,3,6-三-0-甲基-y5D-吡喃葡糖基）-(l—4)]4-0-(2,3-二-0-甲基-6-0磺 酸基-α-D· 口比喃葡糖基）·（1 —4)-0-(2,3-二-0-甲基-;5-0-^?比喃 葡糖醛酸）-(1 —4)_0-(2,3,6-三0磺酸基-以-D-吡喃葡糖基）-(1 —4)·(2,3·二_0-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1—4)-2,3,6-三 -Ο-磺酸基-a_D-吡喃葡糖甞，鈉鹽 •甲基0_(3-0·甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1 —4)-0_(3_0_甲基·2,6_二-0_磺酸基卢吡喃葡糖基）_ (1 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 520376 五 A7 B7 12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（ 44)-〇-Π-〇-甲基-2 6- - ’ 確酸基從-D-p比喃葡糖基）-(i — 4)-0-(3-0-甲基-2,6_ 二-〇 说 a 甘 t，一仏 * 酸基_D-吡喃葡糖基— [〇-(2,3,6·二·。·甲基·”比喃葡糖基X卜4)_。_(2 3 6_三_ 〇:甲基-”-峨喃葡糖基—4)]3-0-(2,3-二-0-甲基-6_〇-橫 故基-π-D-吡喃葡糖基a扣甘 J (1^4)-0-(2,3-二-0-甲基-/? -D·吡喃 葡糖醛酸）-(1·~>4)-〇-(2 3 ^ t ’二-0-續酸基-從-D-p比喃葡糖基） (1->4)-(2,3·二-Ο-甲基-q τ ^ 吡喃艾杜糖醛酸）_(1—4)_2,3,6-三 磺酸基wD-吡喃葡糖苷，鈉鹽 甲基0_(3_0_甲基-2,4,6_三_〇_磺酸基_“_D-吡喃葡糖基）_ (1 ~~^4)-0-(30-甲基-2 6 - ， 〜-0-磺酸基U·吡喃葡糖基）-(1 4 4)_[0_(2,3,6_ 三 _〇-甲 t 4 基-a -D- p比喃葡糖基）-(1 4)-0- (2,3,6·三-Ο-甲基·；3 -D-咻 # — ^ 比喃葡糖基）-(1 —4)]4-0-(2,3_ 二-0-甲 基-6_〇·續酸基-q _d_u比咕… G 南匍糖基）-(l —4)_0_(2,3_ 二-〇-甲基- A -D·吡喃葡糖酸酸 ^ y U、4)_〇_(2,3,6·三-0磺酸基-α-D-吡 喃葡糖基）-(1 ~>4)_(2,3- - ^ 〜甲基-從-L-吡喃艾杜糖酸酸）_(1 —4)-2,3,6-三-〇-磺酸某 卷吡喃葡糖甞，鈉鹽 •甲基 0-(3-0_ 甲基 _2 d ^ ^ ，4，心三-0磺酸基-a-D-吡喃葡糖基）- (1 —4)-0-(3-0-甲基-2 6、一 ’〜續酸基-Θ -D-峨喃葡糖基）-(1 —4)_[〇-(2,3,6-三-〇-甲 f 一 基-a _D- p比喃葡糖基）-(1 — 4)-0- (2,3,6-二-〇-甲基 南葡糖基）_^ —句]5七_(2，>二〇_ 甲 基·6·0·續酸基喃葡糖基）-(1-4)-0-(2 3-二-O-甲基-峨喃葡㈣酸）_(1〜4)_〇_(2,3,6_三七_續酸基_^地 南葡糖基）-(1~>4)-(2,3-二〇_甲基_從·^比喃艾杜糖酸酸） ~>4)_2,3,6·三-〇_磺酸基_a_D_吡喃葡糖苷，鈉鹽 -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於-種製備式⑴化合物之方法，其中在第一 步驟中合成所欲多_⑴之經完全保護之前驅物，含有〜區 域（此區域tf於圖1中）之經保護前驅物在其非還原端以一硫 酸化多醣Po之經保護前驅物延長，在第二步驟中加入負電 荷及/或去保護。 圖1-五醣Pe之結構，其中w = 〇或c ;字母__系用以表 示單醣
R 在第一法中，可使用五醣之四鹼部份EFGH之經完全保護 之前驅物。然後加入多醣P〇，其還原端含有Pe之缺失單元 D，以在偶合後獲得完整ABR，其恢復原狀。 在另一法中，可使用五醣之雙醣部份GH之經完全保護之 前驅物。然後加入TBR之多醣P〇前驅物，其還原端含有pe 之缺失單元DEF，以在偶合後獲得完整ABR，其恢復原狀。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 這些Pe前驅物係如上述由文獻中所述之合成纖維合成， 或構成本發明之一部份。 p 〇之多醣前驅物部份係依據熟習技藝人士周知之反應合 成，使用合成寡醣之方法（G.J· Boons，Tetrahedron，1996，52, 1095-1121)或使用一種寡醣，其中一供給醣甞鍵之寡醣與一 接受醣苷鍵之寡醣偶合以產生另一大小等於二種反應物大 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 520376 五、發明説明（14 小總和之寡膽 重複此序列，直到獲得所欲> 4 又行尸叮名人〈式⑴化合物爲止。所欲最 終化合物之本質及電荷決定人成、 取 本質，依據熟習技藝人士周知之規則。 予物又 ;種製備依據本發明之p。前驅物之較佳方法示於下圖2 中 圖2 - TBR之經保護前驅物之合成 ΟΤπ ΟΤη ΟΤπ HO;丨文。了 ΟΤπ .〇Τη ΟΤη .0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (b> ΟΤη ΟΤη • ο ΟΤη I 〇Τη (d) ΟΤη 〇τη 〇τ, 又0丁 η「（咖 （〇Τη χ0Τη 。了η 一όΤη HT7^〇了， (t)
0Τπ .〇Τη 〇Τη 〇 Λ .〇 Γ C〇Tn (QTn，ΟΤη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • 。了η "iln，〇 "iln 〇Τ^ m 術浯「暫時」表一取代基保存限定步驟，術語「半永久」 表一取代基保存較多步驟，術語「永久」表一取代基保存 至泛成之、^ ·束，永久取代基係在最後步驟移除。某些永久 -17-
520376 A7 B7 五、發明説明（15 基可形成最終分子之一部份。 在圖2中，（a)表-醣甞鍵供給之單釀 能基之暫時保護基，Y爲一變旋里構/壬仆^馬幺基玲 /、攝碳活化劑，Τ η可相同 爲所有其臟官能基之暫時，半永久，或永久 /匕合物⑻，具有一未經取代之羥I，表一醣甞鍵接受之 單醣’其中Τη可相同或不肖，爲羥基之暫時，半永久，或 永久取代基。^爲變旋異構位置之暫時，半永久，或永久 保護基。其係在欲活化變旋異構碳時移卩会。 爲獲得本發明之化合物，醣甞鍵供給者（a)及醣甞鍵接受 者（b)—起反應，產生雙醣（c)。 上述獲彳于 <雙醣（c)係由移除1及加入γ轉化爲醣甞鍵供給 之雙醣（d)，及/或由移除z轉化爲醣甞鍵接受者（e)。 然後，醣甞鍵供給者（d)及醣甞鍵接受者（e) 一起反應，產 生四醣（f)，其中t表1。 重複此反應序列，產生寡醣或多醣⑴，其中t大於i。 亦可使用圖2之方法以獲得多種經完全保護之寡醣或多 醣’如（g) ’其中暴醣[]m及[]t爲本發明化合物之不同荷電區 域經完全保護之前驅物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此方法之以下步驟中，化合物如⑴及（g)轉化爲醣甞键 供給者，及與P C之經完全保護前驅物之非還原端單元偶合。 如上述，醣甞鍵供給之多醣（g)之非還原端單元之寡醣可 形成P e之一部份，若（g)偶合於一經完全保護之寡醣之非還 原端單元，該寡醣爲Pe之殘餘結構之前驅物。 -18 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（16) 本發明之化合物係使用下列反應序列由經完全保護之多醣 前驅物獲得： -必需轉化爲磺酸基之醇官能基及羧酸去保護，移除在主幹 發展期間保護彼等所用之Τη基， -然後加入績酸基。 本發明之化合物在本質上可使用熟習寡醣合成技藝人士已 知之各種方法製備。 上述方法爲本發明之較佳方法。然而，式（I)化合物可以 m 噙口 Monosaccharides, Their chemistry and their roles in natural products, P.M. Collins and R. J. Ferrier, J. Wiley & sons，1995及G. J. Boons，Tetrahedron，1996，52，1095-1121 中 所述之糖化學之其他眾所周知之方法製備。 W表一氧原子及尺以爲!^之五醣Pe部份之前驅物係依據寡 醣合成法製備，特別是依據專利EP 84,999，EP 301,618，EP 454,220 及 EP 529,715 及專利申請案 EP 93204769 及 EP 94202470中所述之方法製備。當進行完全保護時，使用適 合保護基可獲得一自由羥基於非還原端單元（D)之位置4 上。然後P e之經完全保護之前驅物使用寡醣合成之已知方 法偶合於此位置。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W表一碳原子及尺以爲；^之五醣Pe具下式：
-19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210><297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（17 ) 纖維獲得 其中R爲心如（1)之定義，係由下式之合成
(II.1) 其中ΙΆΤη可相同或不同，表暫·時，半永久，或永久取代 基，Ζ爲羥基官能基之保護基，其係由產生自由基之單醣及 含有一雙鍵<單醣之基團反應，然後所獲得之c-雙醣依據 上述C· van Boeckel and M. Petitou之標準方法轉化爲合成纖 維（II· 1)之方式進行合成而獲得。 式（II. 1)之合成纖維，其特別可用於合成化合物（II)，具有 下式： 一 OAc 〇 COOBn Ο
OCNHCCL OMecH2 MeO OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (II.l)或化合物9〇 此合成纖維係依據下列圖22中所述之反應式製備。 五酷Pe，其取代基Ria形成閉鎖組態之L-艾杜糖醛酸單 元，具有下式：
〇 本紙張尺度適财關家^ ( CNS ) A4規格（210X297公釐)— 520376 A7 B7 五、發明説明（18 其中R及1如（1)之定義，W表一氧原子，係由下式之合成纖 維獲得
TnOOC 广。 （::略。 〇 〇 Τη (ΙΙΙ.1) 其中TiKTn可相同或不同，表暫時，半永久，或永久取代 基，Z爲經基官能基之保護基，其係依據文獻M K Gurjar et al.，Tetrahedron letters，1995, 36, 11，1937_194〇, 1933_1936，及1994, 3 5, 14, 2241-2244中所述之方法進行合成而獲得。 式（III· 1)之合成纖維’其特別可用於合成化合物（m)，具 有下式：
Bnooc "ο Β\Π Bn 〇 Bn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1111) 此合成纖維係依據下列圖34中所述之反應式製備。 中間物（II· 1)及(III. 1)爲新穎中間物，特別可用於製備依據 本發明之化合物（I)。 五醣Pe可由雙醣合成纖維（IU)或（111 〇以上述文獻c A A van Boeckel and Μ· Petitou，Angew. Chem. Int· Ed. Engl·中所 述之方法獲得。 -21 - 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 五、發明説明（19 ) 上述術語「半永久基」表當醣主幹含有所欲數目之單元 時，在醣苷化反應後可先移除之基，但不移除或不利影響 其他基，故可使所欲官能基加入應在位置。 永久基爲在官能基加入以替代半永久基期間可維持保護 OH官能基之基。 " 這些基係選自在半永久基移除後可與所加入之官能基相容 之基。此外，這些基對於加入這些官能基所進行之反應爲 惰性，且可移除而對於這些官能基無不利影響。 依據本發明，永久基較佳爲（CrCJ烷基。 可述及之半永久及/或暫時基之實例爲苯甲基及乙醯基， 乙醯丙基（levulinyl)，對-甲氧基苯甲基，等。 標的化合物之酷酸酸單元之位置3之取代基可與取代基Ri 一起存在於起始合成纖維中。 製備化合物（I)之方法中所用之保護基爲一般醣化學中所
用者，例如 Protective Groups in Organic Synthesis, TW
Greene，John Wiley & sons，New York，1981 中所述者。 保護基有利係選自例如乙醯基，卣甲基，苯甲醯基，乙酿 丙基，苯甲基，經取代之苯甲基，選擇性取代之三苯甲 基，四氫哌喃基，烯丙基，戊烯基，第三丁基二甲基矽烷 基（tBDMS)，或三甲基矽烷基乙基，等。 活化基爲醣化學中習用者，例如依據G.J. Boons， Tetrahedron，1996，52，1095-1121者。這些活化基係選自例 如亞胺酸，硫醣甞，戊烯基醣甞，黃原酸，亞磷酸，及鹵 素。 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 Α7 Β7 五、發明説明（2〇 ) 上述方法可獲得本發明化合物之鹽形式。爲獲得對應酸， 本發明化合物之鹽形式與一種陽離子交換樹脂之酸形式接 觸。 然後本發明化合物之酸形式可以驗中和，以獲得所欲鹽。 爲製備式（I)化合物之鹽，可使用任何有機或無機鹼與式（工) 化合物產生醫藥可接受鹽。 較佳使用氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，或氫氧化鎂作 爲鹼。式（I)化合物之鈉及鈣鹽爲較佳鹽。 在此方法之步驟⑷中，所用之保護基爲熟習醣化學技藝 人士通常所用者，例如依據EP 84,9"或依據Pr〇tective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, J. Wiley & sons, 1995 者。 所獲得之化合物（I)可選擇性鹽化。 上述式（I)化合物亦包括一或多個氫或碳原子以其放射活 性同位素例如氘或碳-1 4替代者。該標示化合物可用於藥物 動力，代謝，或調查之研究，及於生化試驗中作爲配位體。 依據本發明之化合物構成生化及藥理研究之主體，顯示其 具有極有利之性質。 本發明化合物選擇性結合於AT III之親和力相等於或大於 肝素，具有肝素之抗凝及抗血栓性質。
式（I)產物之整體抗血栓活性係於鼠體内經靜脈或經皮下 評估’於靜脈鬱積及血栓形成質引發之模型中，依據L
Reyers et al. Thrombosis Research，1980，18，669_674 中所述 之方法，及於鼠之頸動脈及頸靜脈間植入分路之動脈栓塞 -23- 本紙張又度通用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇、χ297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 520376 A7 ______ B7 五、發明説明（21 ) 之模型中，如Umetsu et al· Thromb. Haemost.，1978, 39, 74_ 83中所述。在此二實驗模型中，本發明化合物之ΕΕ>5〇至少相 同於或少於其他已知之合成類肝素鈉（heparin〇ids)(ED5〇在5 至500微克/公斤之間）。因此，本發明化合物具有專一作用 及抗凝血及抗血检活性，特別有利。 由其生化及藥劑活性，本發明化合物爲極佳之藥物。其毒 性完全相容於其用途。彼等亦極安定，因此特別適合構成 醫藥產物之活性成份。 此外，本發明化合物不爲血栓過程中蛋白質活化期間所釋 放之大量陽離子性血小板蛋白質，如血小板因子4(pF4)，所 中和。因此，本發明化合物特別有利於治療及預防動脈或 靜脈起源之栓塞。 其可用於凝血系統之止血變化產生之各種病理，其特別出 現於心臟血管及腦血管系統之疾病，例如與動脈硬化及糖 尿病有關之血栓性插塞疾病，如不安定之狹心症，腦發 ϋ，在血管造形術、動脈内切除術及血管内補缺術後再狹 窄；或與血拴溶解後再栓塞，梗塞，絕血產生之癡呆，末 =動脈疾病，血液透析，及心房纖維顫動有關，或在使用 =狀動脈橋之血管補缺物期間之血栓性插塞疾病。此外， 這上產物可用於治療或預防靜脈起源之血栓性插塞疾病， 如肺插塞。彼等可用於預防或治療在外科手術***期間或 與其他疾病如癌及細菌或病毒感染一起發生之栓塞併發 症。當彼等用於補缺物安置期間時，本發明化合物可塗覆 於補缺物上，故使彼等與血液相容。彼等特別可結合於血 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 .、發明説明（22 ) 管内補缺物（塑形料）。在此情況，彼 ^ 寺可選擇性經化璺收 飾，由一週合臂加入還原或非還原a 予修 述。 ^原崎，如EI> 649,854中所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物亦可在以小孔氣球進 作佐劑。 瓦進仃動脈内切除術期間用 本發明化合物極安^，因此特別適合構成藥物 份。 1成 依據本發明之另一方面，本發明之主體爲一種醫藥組合 物’含有上述定義之合成多醣作爲活性成份。 本發明較佳係關於醫藥組合物，含有式（1)，（11)，（12)或 (1.3)之化合物或其醫藥可接受鹽之一作爲活性成份，選擇1 組合一或多種惰性及適合賦形劑。 在各劑量單位中，活性成份係以適合每天之劑量存在。各 劑量單位一般方便依據施用之劑型，例如錠，明膠膠囊 等’小藥囊（sachets)，安瓿，糖漿等，滴液，經皮或經黏膜 貼片’而調整，以使一劑量單位含有〇1至1〇〇毫克活性成 份，較佳爲0.5至50毫克活性成份。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依據本發明之化合物亦可與另一可用於所欲治療之活性成 份’例如抗血栓劑，抗凝劑，或血小板抗凝集劑，如潘生 丁（dipyridamole) ’ 阿斯匹靈（aspirin)，ticlopidine， clopid〇grel，或醣蛋白Ilb/IIIa複合物之拮抗劑，組合使用。 醫藥組合物係調配施用於哺乳類（包括人類）以治療上述疾 病0 所獲得之醫藥組合物有利呈各種形式，例如注射或飲用溶 -25- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) Α4ϋΤ^1〇χ297公釐 520376 A7 B7 五、發明説明（23 ) 液’旋’包衣錠，或明膠膠囊。注射溶液爲較佳之醫藥形 式。本發明之醫藥組合物特別可用於預防或治療血管壁之 疾病，如動脈硬化，高凝血狀態，例如在外科手術，腫瘤 發生’或凝血脱调節後所測得，其係由細菌，病毒或酵素 活化劑所引發。劑量可依據病人之年齡，重量及健康狀 悲’疾病之本質及嚴重性，及施用途徑廣泛變化。此劑量 包括每天施用一或多劑由約〇1毫克至1〇〇毫克，較佳每天約 〇. 5毫克至5 0亳克，經肌肉内或經皮下，連續施用或規則間 隔施用。 因此’本發明之主體亦爲醫藥組合物，含有上述化合物之 一作爲活性成份，選擇性組合另一活性成份。這些組合物 係製備成可經消化或非經腸途徑施用。 在本發明之醫藥組合物經口服，經舌下，經皮下，經肌肉 内’經靜脈内，經皮，經黏膜，局部，或經直腸施用中， 活性成份可以施用之單位形式，混合標準醫藥載劑，施用 於動物及人類。適合施用之單位形式包括口服形式，如 錠’明膠膠囊，粉末，顆粒，及口服懸浮液或溶液；經舌 下及經頰施用形式；經皮下，經肌肉内，經靜脈内，經鼻 内，或經眼内施用形式；及經直腸施用形式。 當製備固體組合物之錠形式時，主要活性成份混合醫藥載 劑，如明膠，澱粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，***膠， 等。錠可以薦糖或其他適合物質包覆，或者可經處理，成 爲具有緩釋或延遲釋放活性，連續釋放預定量活性成份。 明膠膠囊製劑係由活性成份與稀釋劑混合及所獲得之混合 -26- 本紙張尺度通用宁國國家檩準（CNS ) a4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
If 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五 、發明説明（24 物倒入軟或硬明膠膠囊中而獲得。 水可分散之粉末或顆粒可含有活性成份混合分散劑或濕潤 劑或懸浮劑（例如聚乙烯基吡咯啶酮）及甜化劑或增味劑。 對於直腸施用，所用之栓劑係以在直腸溫度熔解之黏合劑 (例如椰子油或聚乙二醇）製備。 對於非經腸，經鼻内，或經眼内施用，使用滅菌注射溶 液’等張鹽水溶液，或水懸浮液，其含有藥理相容之分散 劑及/或濕潤劑，例如丙二醇或丁二醇。 對於經黏膜施用，活性成份可在促進劑（如膽鹽）存在下， 或在親水性聚合物，如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維 素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚葡萄 糖，聚乙烯基吡咯啶酮，果膠，澱粉，明膠，酪蛋白， 烯酸L丙烯酸酯及其共聚物，乙烯基聚合物或共聚物， 烯基醇，烷氧基聚合物，聚氧化乙烯物聚合物，及聚醚， 或其混合物存在下調配。 、活性成份亦調配成微膠囊之形式，選擇性以一或多種載劑 或添加劑調配。 ，活性成份亦可與環糊精，，或卜環糊精，2_ !丙基+環糊精，或甲基Μ -環糊精，成複合物之形式。 活性成份亦可以含彼之小氣球或以介入血管内之血管内 張器釋放。活性成份之藥理功效未受不利影響。 經皮下施用爲較佳途徑。 ' :列方法，製備及圖例示可用以獲得本發明多酷之 間物之合成。 丙 訂 擴 中 -27- 本紙張尺I適财關家縣（CNS ) Α4規格（210X297公董了 520376 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 下列實例亦例示本發明，但並非限制本發明。 使用下列縮寫： TBDMS :第三丁基二甲基矽烷基；Lev:乙醯丙基 (levulinyl) ;Bn:苯甲基；BZ:苯甲醯基；TLC :薄層層 析；Olm :三氯乙醯亞胺基；LSIMS :液態二級離子質譜； ESIMS :電子噴灑離子化質譜；TMS :三甲基矽烷基； TSP :三甲基矽烷基四氘丙酸鈉；Tf :三氟甲基磺酸鹽 (triflate) ; MS :分子篩；All :晞丙基；PMB :對-甲氧基苯 甲基；SE :三甲基矽烷基乙基。
Dowex®，Sephadex®，Chelex®，及 Toy0pearl®爲註册商標。 在下列方法，製備及實例中，亞胺酸鹽之催化偶合，乙醯 丙酯之裂解，硫醣甞之偶合，包化，甲基化及對·甲氧基苯 甲基之選擇性去保護，寡醣及多醣以苯甲基醚或酯氫解之 去保護及硫酸化，酯之包化或硫酸化之一般程序可使用下 列一般方法進行，產生適合中間物。 一般方法 方法1·以第三丁基二甲基矽烷基三氟甲基磺酸鹽催化偶合 於亞胺酸鹽 弟二丁基一甲基秒燒基三氟甲基續酸鹽於二氯甲貌中之溶 液（1M，0.2莫耳/莫耳亞胺酸鹽）在氬下於_2〇。(：：加入亞胺酸 鹽及醣甞基接受者於二氯甲烷（17.5毫升/亳莫耳）中之溶液 内在4又分子篩存在下，在10-20分鐘（TLC)後，固體碳酸氫 鈉加入。溶液過濾，以水洗，乾燥，蒸發至乾。 方法2·乙醯丙基之裂解 -28- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（26) 欲去保護I化合物溶於2/1乙醇/甲苯混合物（42毫升/毫莫 耳）中，醋酸胼（5莫耳/莫耳）加入。混合物攪拌15_3〇分鐘 (TLC)，濃縮。 方法3·以碘琥珀醯亞胺/三氟甲基磺酸銀催化偶合於硫 醣甞 硯醣苷及醣甞基接受者溶於無水甲苯（18毫升/毫莫耳硫醣 苷）中，在4又分子篩存在下，於不透光玻璃製造之圓底燒瓶 中。混合物在室溫攪拌i小時。冷卻至，N_碘琥硝醯亞 胺（3莫耳/莫耳硫醣甞）加入，然後三氟甲基磺酸銀（〇28莫 耳/莫耳硫醣甞）加入。在1〇-15分鐘（TLC)後，固體碳酸氫 鈉加入。在過濾後，溶液&1M硫代硫酸鈉水溶液，水洗， 乾燥，蒸發。 万法4·包化，甲基化，及對·甲氧基苯甲基之選擇性去保 護 酯t皂化。欲皀化之化合物溶於i 2二氯甲烷/甲醇混合 物（4¾升/¾莫耳）中。甲醇鈉加入，混合物攪拌2〇分鐘， 以50 H Dowex®樹脂中和。溶液濃縮，此化合物不進一步 純化而用於下'一步驟^中。 甲基化氫化鈉在〇 c逐份加入上述粗產物及甲基硤於 N，N-二甲基甲醯胺（7毫升/毫莫耳）中之混合物内。在反應 元全後，混合物倒入水中，以醋酸乙酯萃取。有機相以水 洗，乾燥，蒸發至乾。 對·甲氧基苯甲基之裂解。上述粗化合物溶於9/1乙腈/水 混合物（20亳升/毫莫耳）中。在〇χ：，硝酸鈽銨（〇 5莫耳/莫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（27 ) 耳）加入。反應混合物攪拌2小時（以TLC檢測），飽和碳酸氫 鈉溶液加入，混合物以醋酸乙酯萃取，乾燥，蒸發。 方法5 寡醣及多醣之去保護及硫酸化 本甲基醚及苯甲基醋之氫解。化合物於冰醋酸中之溶液在 氫氣壓下（40巴）於5% Pd/C催化劑（化合物量之二倍）存在下 授拌6 - 1 2小時。在過濾後，產物直接使用於下一步驟中。
酯之包化。5 Μ氫氧化鈉水溶液（其量使得氫氧化鈉之濃度 在加入結束時爲0.5 Μ)加入酯於甲醇（15〇毫升/毫莫耳）中之 溶液内。在2_5小時後，水加入，混合物通過Sephadex@ G_ 25凝膠管柱（1·6 X 115公分），以水溶離。溶離液濃縮，通過 Dowex® 50 Η+管柱（2亳升），冰凍乾燥。在此階段，以lH NMR確定所有保護基已移除。若需要，產物再進行氫化及/ 或皀化。 石iu fe化。二乙胺/二氧化硫複合物（5莫耳/莫耳經基官能夷) 加入欲硫酸化之化合物於二甲基甲醯胺（5毫克/毫升）中之 ;春液内。在55 C歷1天後’溶液放於Sephadex® G_25管柱 (1.6X115公分）之頂端，以〇·2 Μ氯化鈉溶離。含有產物之 溶離份濃縮，使用相同管柱除鹽，以水溶離。在冰康乾燥 後’獲得最終化合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明（ 28
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3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 製備1 乙基 2,4,6-0_乙醯基3_0_甲基_1_硫基-A -D-吡喃葡糖菩（2) 1，2,4,6_四-0-乙醯基3-0-甲基-D-吡喃葡糖1(69克，0.19 毫莫耳），（B· Helferich et al·，al·，J. prakt. Chem·，132，321 (1932))，溶於甲苯（580毫升）中。乙硫醇（28毫升，0.38毫莫 耳）加入，然後逐滴加入三氟硼烷二***之溶液（1 Μ於甲苯 中，190毫升）。混合物攪捽1.5小時（TLC)，固體碳酸氫鈉加 入，混合物過濾、，以水洗，乾燥，濃縮。在石夕石管柱上層 析（3/1環己烷/醋酸乙酯），獲得2(37克，54%)。[a]D - 26 (c=l，二氯甲烷）。4 NMR (CDC13)。β 5.05·4·96(ηι，2Η，Η-2, Η·4)，4.39,（d，1Η，J=9.5 Ηζ，Η-1)，4·18·4·12〇, 2Η，Η-6, Η·6’），3。60〇，1Η，Η-5)，3.50(dd，1Η，J=9.3 Ηζ，Η·3)，3.41(s， 3H，OCH3)，2.65-2.53(m，2H，SCH2CH3)，2.12, 2.11，2.09(3s， 9H，3 Ac)，1.25(t，1H，SCH2CH3)。 製備2 乙基 4,6_〇·苯亞甲基3·0-甲基·1-硫基吡喃葡糖甞 化合物2(37克，〇·1毫莫耳）溶於甲醇及二氯甲烷之1/2混 合物（1_5升）中。2 Μ甲醇鈉溶液（150毫升）加入。在室溫〇 5 小時後，混合物以D〇wex® 50(Η+)樹脂中和，過濾，濃縮。 上述粗化合物溶於無水乙腈(^升）中，從-二甲氧基甲苯 (3〇笔升，0.2莫耳）及樟腦磺酸（23克，1〇毫莫耳）加入。混 合物攪拌1.5小時（TLC)，三乙胺（1 4毫升）加入，混合物濃 縮。所獲得之殘餘物沉澱於***中，獲得3(27克，81%)。 ㈤d 60 (C—1.63，二氯甲烷）。iH NMR (CDC13) d 7 51_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-32- 520376 A7 __ B7 五、發明説明（3〇 ) 7.34(m，5H，Ph)，5.55(s，1H，C6H5CH)5 4.56(d，1H，J=9.2Hz， H_l)，2.75(m，2H，SCH2CH3)，1.32(t，3H，SCH2CH3)。 C16H2205S (326.41)之分析計算値：c，58 58 ; H，6 79 ; s， 9.82。 實測値：C, 58.99 ; H，6.74 ; S，9.75。 製備3 乙基 2·〇·苯甲基·4,6-〇-苯亞甲基3_〇_甲基小硫基_D· 吡喃葡糖苷（4) 氫化鈉（2.00克，83.3亳莫耳）在οχ：加入3(23克，71.0毫莫 耳）及苯甲基溴（11毫升，93.0毫莫耳）於n，N_二甲基甲醯胺 (200毫升）中之溶液内。混合物攪摔2小時（TLC)，甲醇加 入，反應混合物倒入水中。以醋酸乙酯萃取，以水洗，乾 燥，濃縮。殘餘物沉澱於***中，獲得4 (18.8克，63%)。溶 點 123°C。[以]D - 35 (c=0.63，二氯甲烷）。4 NMR (CDC13) d 7.50-7.25(m，10H，2Ph)，5.55(s，1H，C6H5CH)，4.54(d，1H， J=9.7Hz，H-l)，4.34(m，lH，H-6)，3.75(t，lH，J=10.2Hz，H-6')，3.65(s，3H，OCH3)，3.60-3.33(m，4H，H-5, H-4, H-3, H-2)， 2.75(m，2H，SCH2CH3)，1.32(t，3H，SCH2CH3)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C23H2805S (416.54)之分析計算値：C，66.32 ; H，6.78 ; S， 7.70 o 實測値：C，66.25 ; H，7.28 ; S，7.54。 製備4 乙基 2,6-二_0-苯甲基-3-0-甲基-1-硫基-;5-0-峨喃葡糖 苷（5) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 520376 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 三氟醋酸酐（〇·65毫升，4.50毫莫耳）於三氟醋酸（16毫升， 0·21毫莫耳）中之溶液在氬下加入4(28.8克，69.0毫莫耳）及 三乙基矽烷（33毫升，〇·21毫莫耳）於二氯甲烷（丨20毫升）中之 溶液内。混合物攪拌2小時，以醋酸乙酯稀釋，1 Μ氫氧化 鈉水溶液加入至pH 9。混合物以醋酸乙酯萃取，以水洗， 乾燥，蒸發至乾。殘餘物在矽石管柱上純化（3/1，然後2/1己 烷/醋酸乙酯），獲得5(17.4克，60%)。[“]〇_47〇=1，二氯 甲烷）。4 NMR (CDCl3)e 7.45-7.25(m，10H，2Ph)，4.47(d，1H， J=9.3 Hz，Η·1)，3.66(s，3H，OCH3)，3.61-3.40(m，2H，H-4 及 H-5)，3·36·3·19〇，2H，H-2 及Η·3)，2.73(m，2H，SCH2CH3)， 1.31(t，3H，SCH2CH3)。 〇：231130058(418.55)之分析計算値：0：，66.00;11，7.22;8, 7·66 ° 實測値：C，65.62 ; H，7·28 ; S，7·21〇 製備5 乙基 2,6-二_0-苯甲基-4-0-乙醯丙基（16¥111111丫1)-3-0-甲基 -1-硫基-D-吡喃葡糖甞（6) 化合物5(17.3克，41.4毫莫耳）溶於無水二氧陸圜（400毫升) 中。乙酿丙酸（9.60克，83.0¾莫耳），1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺（16克，86毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（1 克，8.3毫莫耳）加入。混合物攪拌4小時，以醋酸乙酯萃 取，依序以5 %硫酸氫鈉水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶 液，水洗，乾燥，濃縮。殘餘物在矽石管柱上純化（6 / 1甲 苯/醋酸乙酯），獲得純6(19.9克，93%)。[a]D - 5 (c=1.46， 二氯甲燒）。LSIMS，陽式（positive mode) : m/z 硫甘油 +NaCl， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· -訂 520376 A7 _______ B7 五、發明説明（32 ) 539 (M+Na)，硫甘油 + KF，555 (M+K)+。4 NMR (CDC13)J 7.40_7.20(m，10H，2Ph)，4.92(m, 1H，H_4)，2.8-2.4(m，6H， SCH2CH3 及0(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3)，2.16(S，3H，0(C : O) CH2CH2(C ·· 0)CH3)，1.32(t，1H，J=7.3 Hz，SCH2CH3)。 C28H3607S (516.65)之分析計算値：c，65·09 ; H，7。02 ; S， 6.21。實測値：C，65.30 ; H，7.03 ; S，5.75。 製備6 烯丙基4,6_0-苯亞甲基-3-0·甲基-D-吡喃葡糖甞（7) 三氟甲續酸（1.10毫升，0.012莫耳）加入商業上可得之3-0-甲基葡萄糖（135克，0.7莫耳）於烯丙醇（丨升）中之懸浮液 内。混合物在120°C加熱2小時。由加入三乙胺（2毫升）中 和’蒸發至乾。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲氧基甲苯（136毫升，0.9莫耳）及樟腦磺酸（25 克，0· 13毫莫耳）加入上述粗化合物溶於ν，Ν-二甲基甲醯胺 (2升）中。混合物在8〇°C於眞空下加熱1小時。由加入三乙 胺（2 1毫升）中和，以醋酸乙酯萃取，以水洗，乾燥，濃 縮，獲得固體從/ /?混合物=3/2，（144克，57%)。此混合物由 乙醇中再結晶，獲得純7- α (60克，26%)。一部份母液在石夕 石管柱上層析（3/1環己烷/醋酸乙酯），獲得純7_ /3 (7.6 克），7_“/卢（6.8克），及純7-從（1.4克）。 化合物7-卢：[“]D - 43 (c=l，二氯甲烷）。熔點：131Χ：。4 NMR (CDC13) d 7.50-7.26(m，5H，Ph)，6.01-5.90(m，1Η， 〇CH2(CH : CH2))，5.55(s，1H，C6H5CH)，5.38_5.32(m，2H， 〇CH2(CH : CH2))，4.47(d，1H，J=7.5 Hz，H-l)，4.42-4.32(m， -35- 本紙張尺度適财酬家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 Α7 __Β7 五、發明説明（33 ) 2H，H-6’ 及 OCH2(CH : CH2))，4.21 —4.15(m，1H，OCH2(CH : CH2))，3.80(dd，1H，J=l〇.2Hz，H_6)，3.67(s，3H，OCH3)。 C17H22〇6 (322.36)之分析計算値：c，63 34 ; H，6 88。實測 値：C，63.23 ; H，7.12。 製備7 烯丙基2-0-乙醯基_4,6_〇_苯亞甲基_3_〇_甲基_D^比喃葡 糖甞（8) 7(11.5克’ 35.7¾莫耳）溶於二氯甲坑（1⑼毫升）中，醋酸 酐（4.0毫升，42.8毫莫耳），三乙胺（6 4〇毫升，46 4毫莫耳） 及4_二甲胺基吡啶（440毫克，3.60毫莫耳）加入。混合物攪 拌2小時（TLC) ’依序以5 %硫酸氫卸水溶液，水，飽和碳酸 氫鈉水溶液，水洗，乾燥，蒸發至獲得固體8(12 3克， 95%)。熔點 115 C。[ a ]D - 68 (c=l，二氯甲燒）。LSIMS，陽 式：m/z 硫甘油 +NaCl，387 (M+Na)+ ;硫甘油 +KF，403 (Μ+Κ)+〇1ΗΝΜΙΙ(€〇α3)(ί7·51-7.34(ιη，5Η，Ρ1ι),5·98-5.78(m, 1Η, OCH2(CH : CH2))，5.56(s，1Η，C6H5C6H5CH)， 5.32-5.17(m，2H，OCH2(CH:CH2))，4.99(dd，J=8Hz，lH，H-2)，4.55(d，J=7.9 Hz，1H，H-l)，4.39-4.29(m，2H，H-6 及 OCH2(CH : CH2))，4.14-4.04(m，1H，OCH2(CH : CH2))，3.82(t， J=10.2Hz，1H，H-6’)，3.60(s，3H，OCH3)，2.12(s，3H，Ac)。 C19H24O7 (366.39)之分析計算値：C，62.63 ; H，6·64。實測 値：C，62.63 ; H，6.64 〇 製備8 烯丙基 2-0-乙醯基-6-0-苯甲基-3-0·甲基-D-吡喃葡糖甞 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明（34) ⑼ 三氟醋酸酐（306微升，2·10毫莫耳）於三氟醋酸（10毫升） 中之溶液在0°C加入8(12.0克，33.3毫莫耳）及三乙基矽烷 (21.3毫升，133毫莫耳）於無水二氯甲烷（5〇毫升）中之溶液 内。混合物攪拌4小時（TLC)，以醋酸乙酯稀釋，1 Μ氫氧化 鈉水溶液加入至pH 9。混合物以醋酸乙酯萃取，以水洗， 乾燥，濃縮。殘餘物在矽石管柱上純化（8 /5環己烷/丙 酮），獲得純9(10 克，82%)。[a]D - 40 (c=1.06，二氯甲 烷）。4 NMR (CDCl3)e 7.35-7.28(m，5H，Ph)，5.87-5.79(m， 1H，OCH2(CH : CH2))，5.28-5.14(m，2H，OCH2(CH ·· CH2))， 4.43(d，1H，J=7.9Hz，H-l)，4.41-4.28(m，1H，OCH2(CH : CH2))，4Λ0-4·02〇，1H，OCH2(CH : CH2)，3.77-3。75〇，2H， H-6 &Η·6，），3·51(8,3Η，Ο(：Η3)，3·30((1(!，1Η，>8·9Ηζ，Η-3)，2.8(d，1H，OH)。 C19H26〇7 (366.39)之分析計算値：C，62_28 ; H，7.15。實測 値：C，61.73 ; H，7.19。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S4 :滩攝13知14~命洚 6+9 -38- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 -------____ 五、發明説明（36 ) ^ 製備9 缔丙基2-0-乙酿基_6_〇-苯甲基_3_〇_甲基冰〇-(26-二_〇_笨 甲基_4_〇_乙醯丙基_3·〇·甲基_ α ·〇_吡喃葡糖基）_卢①-吡喃 葡糖苷（10) 石瓜醣苷6(17.4克，33.7Φ莫耳）及醣苷基接受者9(1〇3克， 28.1毫莫耳）溶於二氯乙烷（150亳升）中。4又分子篩加入，混 合物攪拌1小時。N-碘琥珀醯亞胺（8·30克，％ 7毫莫耳）及 三氟甲磺酸（0.30毫升，3.30毫莫耳）於二氯乙烷及***之混 合物（415毫升，1 : 1)中之溶液在_2(rc於氬氣壓下加入。混 合物攪拌10分鐘（TLC)，碳酸氫鈉加入，混合物過濾，依序 以1 Μ硫代硫酸鈉水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水 洗，乾燥，濃縮。殘餘物在矽石管柱上純化（11/1二氯甲烷/ 醋酸乙酯），獲得純雙醣10-“（11.7克，52%)。[“]〇 + 38 (C=1.01，二氯甲烷）。4 NMR (CDC13H 7.35-7.23(m，15Η，3 Ph)，5·90-5·80(ιη，1H，OCH2(CH :CH2))，5.47(d, 1H，J=3.6 Hz， Η·1’），5.27-5.14(m，2H，OCH2(CH :CH2))，5.05-4.90(m，2H，H-4’ 及 H-2)，4.42(d，1H，J=7.6 Hz，H-l)，4.38-4.32(m，1H， OCH2(CH : CH2))，4.15-4.0(m，1H，OCH2(CH :CH2))，3.90(dd, 1H，J=8.8 Hz, H-4)，3.54, 3.34(2 s，6H, 2 OCH3)，2.75-2.40(m， 4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.16, 2.10(2 s，6H，Ac 及 O (C :0)CH2CH2(C :0)CH3) 〇 C45H56014 (820.94)之分析計算値：C，65.84 ; H，6·88。實 測値：C，65。74 ; H，6.90。 製備10 -39-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 、訂 520376 A7 ____ B7 五、發明説明（37 ) 丙-1’-婦基- 2-0-乙酸基- 6-0-苯甲基- 3-0 -甲基- 4-0-(2，6-二- 〇_ 苯甲基-4-0_乙醯丙基-3-0_甲基_ a _D-吡喃葡糖基）-/3 -D-吡 喃葡糖甞（11) 1，5·環辛二烯雙[甲基二苯膦]銥六氟磷酸鹽（5· 80毫克， 〇·70微莫耳）加入10(1.36克，1.66毫莫耳）於不含過氧化物之 四氫吱喃（4.03毫升）中之溶液内。溶液脱氣，放於氬氣壓 下，氫加入。混合物攪摔10分鐘（TLC)，蒸發。殘餘物吸收 入二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉水溶液，水洗，乾燥，濃 縮。殘餘物在矽石管柱上純化（3/1甲苯/醋酸乙酯），獲得純 11(1.04克，76%)。[從]D +47 (c=l.l，二氯甲烷）。LSIMS，陽 式：m/z 硫甘油 + NaCl，951 (M + Na)+ ;硫甘油 + KF，967 6.16(m，1H，0(CH :CH)CH3)，5.45(d，1H，J=3.5 Ηζ，Η·1 丨)， 5.13-4.97(m，3H，Η·4，，H-2 及 〇(CH : CH)CH3)，4.6(d，1Η， J=7.55 Hz，H-l)，3.96(dd，1H，J=8.9 Hz，Η·4，)，3.54, 3.34(2 s， 6H，2 OCH3)，2.74-2.36(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)， 2.15, 2.08(2s，6H，Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，1.56-1.51 (dd，3H，0(CH : CH)CH3)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C45H56014 (820.94)之分析計算値：C，65.84 ; H，6·88。實 測値：C，66.21 ; H，6.92。 製備1 1 2-0-乙醯基-6-0-苯甲基-3·0_甲基_4_0·(2,6·二_0_苯甲基·4- Ο-乙酿丙基·3_0 -甲基·“①^比喃葡糖基）-從，/? -D-e比喃葡糖 (12) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（38) 氯化汞（3.9克’ 14.3¾莫耳）於丙酮及水之混合物（26毫 升，5/1)中之溶液逐滴加入11(7.8克，9.53毫莫耳）及*** 於相同溶劑（8 0毫升）中之溶液内。混合物攪拌1小時，過 濾，濃縮。以二氯甲燒萃取，萃取物以飽和破化奸水溶 液，水洗，乾燥，濃縮。殘餘物在矽石管柱上純化（i O/i， 然後4/1二氯甲規/丙酮），獲得12(6.70克，90%)。 [a]D + 92 (c=1.37，二氯甲烷）。TLC，RF 0.31，14/1 二氯甲烷/ 丙酮。4 NMR (CDCl3)d 7.37-7.24(m，15H，3 Ph)，5.46(d， 1H，J=3.5 Hz，H-Γ)，5.37(d，J=3.6 Hz，Η_1α)，4.58(d，J=8 Hz， 3.54，3.39，3.36(3s，6H，2 OCH3)，2.75-2.4(m，4H， 〇(C :0) CH2CH2(C :0)CH3)，2.16, 2.15(2s，6H，Ac及 0(C :0) CH2CH2 (C : 0)CH3)，2.16，2.15(2s，6H，Ac 及 0(C : O) CH2CH2(C :0) CH3)。 C42H 520 14 ( 7 8 0.83)之分析計算値：c，64.60 ; H，6·71。實 測値：C，65·09 ; Η, 6.82。 製備12 2-〇-乙酿基-6-0-苯甲基_3_〇_甲基-4-〇-(2,6-二-〇-苯甲基-4-0-乙酿丙基-3-0·甲基- 喃葡糖基）-“，/? _D-p比喃葡糖 三氯乙醯亞胺酸鹽（13) 化合物12(5.00克，6.4毫莫耳）溶於二氯甲烷（50毫升）中， 三氯乙腈（3.9毫升，38· 8毫莫耳）及碳酸鉀（1.6克，11.6毫莫 耳）在氬下加入。混合物攪拌16小時（TLC)，過濾。濾液在 矽石管柱上純化（8/1，然後4/1二氯甲烷/丙酮），獲得亞胺酸 鹽 1 3 之混合物（π / /? =60/40)(5.22 克，87%)。TLC，RF 0.66 •41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -*訂· 520376 Α7 Β7 五、發明説明（39) 及 0.51，20/1 二氯甲烷 / 丙酮。4 NMR (CDC13) d 8.62-8.59 (2s，1H，N : Η-π及/?)，7.37-7.23(m，15H，3 Ph)，6.51(d，J=3.7 Hz，H-la)，5.81(d，J=7.1Hz，H-ly5)，5.50(d，lH，J=3.5Hz，H-1’），3·55, 3.41，3.37(3s，9H，3 〇CH3)，2.75-2.40(m，4H，0(C : 0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.16，2.07，2.04(3s，6H，Ac 及（C :0) CH2CH2(C :o)ch3)。 C44H52C13N014 (925.26)之分析計算値：c，57.12 ; H，5.66 ; N，1.51。實測値：C，57.31 ; H，5.87 ; N，1.55。 製備13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯丙基2-0-乙醯基-6-0-苯甲基·3-〇-甲基-4-0_(2,6-二_0_苯 甲基-3·0-甲基-or-D-吡喃葡糖基吡喃葡糖甞（14) 化合物10(3.11克，3.80毫莫耳）依據方法2處理，獲得 14(2.70克，97%)。[以]D + 25 (c=1.7，二氯甲烷）。LSIMS，陽 式：m/z 硫甘油 +NaCl，745 (M+Na)+ ;硫甘油 + KF，761 (M+K)+。4 NMR (CDC13) d 7·33-7·20(Μ，15H，3 Ph)，5·87_ 5.78(m，1Η，OCH2(CH :CH2))，5.50(d，1Η，J=3.5 Ηζ，Η-Γ), 5.30-5.17(m，2H，OCH2(CH :CH2))，5.02(dd，1H，H-2)，4.43(d， lH，J=7.6Hz，H-l)，4.34-4.28(m，lH，OCH2(CH:CH2))，4.12-4.02(m，1H，OCH2(CH :CH2))，3.63, 3.36(2s，6H，2 OCH3)， 2.10(s，3H，Ac)。 C40H50O12 (722·84)之分析計算値：C，66.47 ; H，6·97。實 測値：C，66.31 ; Η，7,24 〇 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（40 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S5 :_鞲19炒命糸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 _____B7 五、發明説明（41 ) 製備14 烯丙基0_(2,6_二-0-苯甲基-4-0-乙醯丙基-3-0•甲基-a_D-吡喃葡糖基）·(1—4)-0-(2_〇-乙醯基冬〇_苯甲基_3_〇_甲基 -D-吡喃葡糖基）-(1 — 4)-0_(2,6-二苯甲基-3-0-甲基-a-D-p比喃葡糖基）-(l —4)-2-0-乙酿基_6_〇_苯甲基_3_〇_甲基- yg-D-吡喃葡糖甞（15) 亞胺酸鹽13(4.22克’ 4.56毫莫耳）及醣甞基接受者14(2.63 克，3.64毫莫耳）之混合物依據方法1處理。產物在矽石管柱 上純化（3 / 2，然後1/1甲苯/***），獲得四醣15(4.31克， 80%)。[從]〇 + 52 (c=0.66，二氯甲烷）。iH NMR (CDCl3)ci 7.35_7.23(m，30H，6 Ph)，5.83_5.79(m，1H，OCH2(CH :CH2))， 5.47(d，2H，J=3.5 Hz，Η-Γ"及 η·1，），5.25·5·14〇, 2H，OCH2 (CH : CH2))，4.38(d，1H，J=7.7 Hz，Η_Γ’），4.30(d，1H，J=8 Hz， H-l)，4.32-4.25(m，1H，0CH2(CH :CH2))，4.08-4.02(m，1H， OCH2(CH :CH2))，3.56，3.53，3.34，3.27(4s，12H，4 OCH3)5 2.78-2.40(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.15, 2.09，1.85 (3s，9H，2 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 〇8211100〇25 (1485.7)之分析計算値：（：，66.29;11，6.78。實 測値：C，66.10 ; H，6·79。 製備15 〇(2,6-二-O-苯甲基_4_0_乙醯丙基-3-0-甲基-a_D·吡喃葡糖 基）-(1 ~> 4)-0-(2_0-乙酿基_ 6 _ Ο 私甲基_ 3 _ Ο -甲基卢-D - p比喃 葡糖基）-(1—4)-0-(2,6_二-0-苯甲基·3_0·甲基-α-D-吡喃葡 糖基）-(l —4)-2_0 -乙酿基-6-0·苯甲基-3·0 -甲基比喃 -44 - 本紙張尺^^中國國家標準（€见）八4規格（210乂297公釐) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) 葡糖（16) 化合物15(2.30克，1.54毫莫耳）如製備10處理。在1〇分鐘 後，N -溴琥珀醯亞胺（0.30克，ι·70毫莫耳）於二氯甲烷（15 毫升）及水（5.50毫升）中之溶液加入反應混合物中。混合物 攪:掉5分鐘（TLC)。以二氯甲燒稀釋，以飽和硫酸氫鋼水溶 液，水洗’乾燥’濃縮。殘餘物在秒石管柱上純化（3 / 2甲 苯/醋酸乙酉旨）’獲得純16(1.57克，71%於二步驟）。[a]D + 69 (c=0.87，二氯甲嫁）。4 NMR (CDCl3)d 7.38-7.20(m，30H， 6 Ph), 5.47(d，1H，J=3.5 Ηζ，Η·1 …及 Η·1，），5.36(d，1H，J=3.5 Hz，H-la)，4.55(d，lH，J=8Hz，H-l)，4.36(d，lH，J=8Hz，H-Γ·)，3.56, 3.54, 3.39, 3.36, 3.28(5s，9H，3 OCH3)，2.75-2.35(m， 4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.16，2.13，2.12 1.86 (4s，9H， 2 Ac及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3) 〇 製備16 基）_(1 — 4)-0-(2_0·乙醯基-6·0-苯甲基_3_〇-甲基-比喃 葡糖基）-(l—4)-0-(2,6-二-Ο-苯甲基-3-0-甲基吡喃葡 糖基）-(1 — 4)-2_0_乙醯基-6·0·苯甲基-3·〇-甲基 “-D·吡喃 葡糖三氯乙醯亞胺酸鹽（17) 16(1.5克，1.04毫莫耳），三氯乙腈（0.63毫升，6.22毫莫耳） 及碳酸鉀（0.26克，1.87毫莫耳）於二氣甲烷（15毫升）中之混 合物在室溫攪拌1 6小時。溶液過濾，濃縮。其在矽石管柱 上純化（4/1甲苯/丙酮+ 1 %三乙胺），獲得17(1· 47克， 89.6%)，TLC，RF 0.5 7/2 甲苯/ 乙酮。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 __ ------—----------一^ 五、發明説明（43 ) 製備1 7 烯丙基0-(2,6-二-〇苯甲基·3_0-甲基-α-D-毗喃葡糖基Μ1 —4)_〇_(2-〇_乙醯基-6_0-苯甲基-3-0·甲基喃葡糖 基）_(1_>4)-0-(2,6_二_0-苯甲基-3-0-甲基-沈-1>说喃葡糖 基）-(l —4)-2-0-乙醯基·6_0-苯甲基-3-0-甲基-/? 喃葡糖 苷（18) 15(1.3克，0.87毫莫耳）之去乙醯丙基化係依據方法2進 行，獲得18(1.05克，86%)。[“]〇 + 40〇=0。6，二氯甲燒）。111 NMR (CDC13) S 7.36-7.23(m，30H，6 Ph)，5.83-5.78(m，1H， 〇CH2(CH :CH2))，5.50(d，1H，J=3.5 Ηζ，Η·Γ")，5.47(d，1Η， J=3.5 Hz，Η·1，），5.25-5.21(dd，1H，J=1.6 Hz，J=17 Hz, 0CH2 (CH :CH2))，5.16-5.13(dd，1H，J=1.4 Hz，J=10 Hz，0CH2(CH : CH2))，4.38(d，lH，J=6.5Hz，H-l")，4_31(d，lH，J=6.5Hz，H-1)，4·08·4·02(ιη，1H，0CH2(CH :CH2))，3.59(m，1H，H-4’")， 3.67, 3.53, 3.39, 3.29(4s，12H，4 0CH3)，2.09, 1.86(2s，6H，2
Ac) o 製備18 烯丙基 0-(2,6·二-0-苯甲基_4-〇-乙醯丙基_3 _〇_甲基_ a _D_ 吡喃葡糖基）-(l—4)-[0_(2_0·乙醯基·6_〇-苯甲基-3_〇-甲基-;9-0-叶匕喃葡糖基）_(1~^4)-〇-(2,6-二-0_苯甲基-3-〇_甲基_0^ D-p比喃葡糖基）·(1—>4)]3·2-0·乙酿基·6_0·苯甲基-3·〇·甲基_ /? -D-吡喃葡糖甞（19)
18(842毫克，0.53毫莫耳）及17(1·17克，0.74亳莫耳）之混 合物依據方法1處理。產物在Toyopearl® HW-50督柱（11〇 X -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "、' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明（44 ) 3.2公分；1/1二氯甲烷/乙醇；）上純化，獲得19(144克， 85%)。[ “]D + 57 (c=1.01，二氯甲烷）。4 NMR (CDC13) d 7.35-7.20(m，60H，12 Ph)，5.83-5.78(m，1H，OCH2(CH :CH2))， 5.24-5.21(dd，1H，0CH2(CH :CH2))，5.16-5.13(dd，1H，0CH2 (CH :CH2))，3.59，3.56，3.51，3.47，3.33，3.26(6s，24H，8 〇CH3)，2.75-2.35(m, 4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.15, 2·〇9, 1·85, 1.84(4s，15H，4 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3); 主變旋異構質子之 d : 5.48;4.37 ; 4.29 ; 4.23 ppm。 C156047H188 (2815.51)之分析計算値：C，66.56 ; H，6.73。 實測値：C，66.22 ; H，6.75。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Γ o? J--ϊ-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂——r -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 Α7 Β7 五、發明説明（46) 製備19 0-(2,6-一 〇本甲基·4·〇_乙酿丙基_3_0·甲基比喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(2_0·乙醯基-6-0_苯甲基_3-〇甲基_D_峨喃葡 糖基）-(1-4)-0-(2,6-二-0_苯甲基-3-0_甲基1-；[)-咏喃葡糖 基）_(1-4)]3_2-0-乙醯基-6-0·苯甲基-3-0-甲基-α，卢_D_p比喃 葡糖（20) 化合物19(720毫克，0.25毫莫耳）如製備15處理。產物在 石夕石管柱上純化（3/2 ’然後4/3甲苯/醋酸乙酉旨），獲得2〇 (55 5 毫克 ’ 78%) °[a]D + 70 (c=0.94，二氯甲燒）。tlC，Rf 0.43，1/1甲苯/醋酸乙酯。 製備20 0-(2,6-二_0-苯甲基_4-0-乙醯丙基-3-0-甲基_(^-〇-峨喃葡糖 基）-(1-4)-[0_(2-0·乙驗基-6-0_苯甲基_3·0_甲基-D-p比喃葡 糖基）_ (l-4)-0-(2,6-二-Ο-苯甲基- 3·0_甲基- 比喃葡糖 基）-(1-4)]3-2_0-乙酿基-6-0_苯甲基_3-0-甲基_“，^3-〇-峨喃 葡糖三氣乙醯亞胺酸鹽（21) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物20(540毫克，0.195毫莫耳）如製備16處理。產物在 矽石管柱上純化（3/2，甲苯/醋酸乙酯+ 1〇/〇三乙胺），獲得 亞胺酸鹽21之混合物（α/0 =27/73)(455毫克，80%)。TLC, Rf 0.48, 3/2 甲苯/ 醋酸乙酯。1H NMR (CDC13) d 8.60, 8.59 (2s，1H，N : Ηα 及0)，7.35_7.21(m，60H，12 Ph)，2.75-2.40(m， 4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.16, 2.06, 2.04, 1.85, 1.84(5s, 15H，4 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 4 NMR (CDC13)主變旋異構質子之 6.50; 5.79 ; 5.51 ; 5.48 ; 4·29，· 4·25 ppm ο -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（47
Ho Μ·ο
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-50- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 製備21 表基 2,4,6-三-0-乙醯基-3_〇-甲基-1-硫基-(^-〇-?比喃葡糖甞 (22) 1，2,4,6-四-Ο-乙酸基3-0-甲基-卢-D-p比喃葡糖1 (5.23克， 14· 4亳莫耳）溶於甲苯（45毫升）中。硫驗（3.0毫升，28.8毫莫 耳）加入，然後逐滴加入三氟硼燒二***（1.77毫升，14.4毫 莫耳），然後混合物在5 0 °C加熱〇·5小時。以二氯甲烷稀 釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗，乾燥，濃縮。殘餘物 在矽石管柱上純化（5/2環己烷/醋酸乙酯），獲得22- α (1。00 克，17%)及22-/? (2.71 克，46%) 〇 22_α，RF 0.44，3/2 環己烷/醋酸乙酯。[仪]D + 230 (c=l， 二氯甲烷）。ESIMS，陽式：m/z + NaCl, 435 (M+Na)+ ; +KF, 451 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7·46-7·27(ηι，5H，Ph), 5.89(d， 1H，J=5.6 Hz，H-l)，5.05-4.97(m，2H，H-2 及11-4)，4.49-4.42(m，1H，H-5)，4.25-4.18(m，1H，H-6)，4.05-4.00(m，1H，Η· 6’)，3.66，（dd，1H，J=9.5 Hz，Η·3)，3.51(s，3H，OCH3)，2.16, 2.12, 2.00(3s，9H，3 Ac)。 C19H2408S (412.46)之分析計算値：c，55.33 ; H，5.87 ; S， 7。77 ° 實測値：C，55·25 ; H，5.90 ; S，7.75 ° 製備22 苯基 4,6-0-苯亞甲基-2,3-二-0-甲基·ι·硫基吡喃葡糖 甞（23) 化合物22(970毫克，2.35毫莫耳）溶於甲醇及二氯甲烷之 2/1混合物（18毫升）中。2Μ甲醇納溶液（150毫升）加入。在 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 520376 A7 ________ B7 五、發明説明（49 ) A溫O·5小時後’混合物以Dowex® 50 (H+)樹脂中和，過 濾，濃縮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲氧基甲苯（0.7毫升，4.0莫耳）及樟腦磺酸（51毫 克，0.22毫莫耳）加入上述粗反應混合物於乙腈（22毫升） 中。混合物攪拌1小時，由加入三乙胺（〇·50毫升）中和，濃 虱化納（73.0¾克’ 2.80¾莫耳）在〇C加入上述粗產物及甲 基琪（163微升，4.0毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（9毫升）中 之溶液内。混合物攪拌1小時，甲醇加入。混合物以醋酸乙 酯萃取，以水洗，乾燥，濃縮，獲得2 3，呈固體形式（84〇 毫克，94%)。熔點：178。(：。[從]D + 330 (c=l，二氯甲烷）〇 ESIMS，陽式：m/z + NaCl，411.4 (M+Na)+ ; +KF，427.4 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7·50·7·24〇, 10H，2 Ph)，5.71(d， 1H，J=3.4 Hz，H-l)，5.52(s，1H，C6H5CH)，3.62(s，3H，OCH3)， 3.55(s，3H，OCH3)。 。211124058(388.48)之分析計算値：（：，64.92;11，6.23;8, 8.25。實測値：C，64.87 ; H，6.17 ; S，7.85。 製備23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本基 6-0-本甲基-2,3-二-0-甲基_1-硫基-(^-〇-峨喃葡糖替 (24)
化合物23(792毫克，0.47毫莫耳）如製備4處理。產物在矽 石管柱上純化（7/2，然後2/1環己基/醋酸乙酯），獲得24(318 毫克，80%)。[仪]D + 243 (c=l，二氯甲烷）。。ESIMS，陽式： m/z + NaCl，413 (M+Na). ; +KF，429 (M+K)+。4 NMR -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) (CDC13H 7·52-7·22〇, 10H，2 Ph)，5.71(d，1H，J=5.3 Hz，H-1)，3·64及 3.49(2s，6H，2 OCH3)，3.36(dd, 1H，H-3)。 C2iH2605S (390.50)之分析計算値：C，64.59 ; H，6.71 ; S, 8.21。實測値：C，64.05 ; H，6.88 ; S，7.74。 製備24 笨基 0_(2,6_ 一苯甲基- 4_0-乙酿丙基-3_0 -甲基·α-D -口比 喃葡糖基）-(1_4)_0-(2_0-乙酿基-6 _ Ο _苯甲基-3 - Ο -甲基-卢-D -吡喃葡糖基）-(1-4)-6-0-苯甲基-2,3-二-0-甲基-1-硫基-π-D· 吡喃葡糖甞（25) 13(436毫克，0.47毫莫耳）及24(153毫克，0.39毫莫耳）之混 合物依據方法1處理。產物在管柱上純化（Sephadex® LH20，1/1乙醇/二氯甲烷;），獲得純25(309毫克，68%)， [a]D + 144 (c=l，二氣甲烷）。ESIMS，陽式：m/z + NaCl，1175 (M+Na)+ ; +KF，1191 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7.51-7.21 (m，25H，5 Ph)，5.73(d，1H，J=5.2 Hz，H-l)，5.48(d，1H，J=3.5 Hz，H-l")，4.46(d，1H，J=8 Hz，Η-Γ)，3.7, 3.54, 3.5, 3.31(4s， 12H，4 OCH3)，2.70-2.41(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)， 2.16, 2.01(2s，6H，1 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 C63H76018S 之分析計算値：C，65.61 ; H，6.64 ; S，2.78 。實 測値：C，65.02 ; H，6·60 ; S，2.72。 製備25 甲基 〇-(2,6·二-〇-苯甲基-4-0-乙醯丙基-3-0-甲基-a_D-吡 喃葡糖基）_(1·4)_0-(2·0-乙醯基-6-0-苯甲基-3-0_甲基_/? -D-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(6-0-苯甲基-2,3-二-0_甲基-從-D-吡喃 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· •訂 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（51 ) 一~^— 葡糖基）_(1_4)·0_(2,3_: 〇_甲基_々_〇_吡喃葡糖醛酸苯甲 酯）_(1-4)_0-(3,6_二乙醯基_2_⑴苯甲基_仪_d_吡喃葡糖 基Ηΐ·4)-0-(2,3-二-〇甲基n峨喃艾杜糖·酸苯甲 (1-4)-2,3,6-二-0-苯甲基_“_〇-吡喃葡糖甞（27) Ν-碘琥拍醯亞胺（92毫克，〇38毫莫耳）及三氟甲磺酸 (37.5微升，0.38毫莫耳）於1，2_二氯乙烷及***之ιη溶液 (22¾升）中之溶液在-25C於氬下加入25(451毫克，〇39亳莫 耳）及 26(434 毫克，〇·3ΐ 毫莫耳），（p Westerduin，& BioOrg. Med· Chem·，1994 2, 1267)，於以·二氯乙烷（7 5毫 升）中混合物内’在4又分子篩（400亳克）存在下。在3〇分鐘 後，固體碳酸氫鈉加入。溶液過濾，以硫代硫酸鈉溶液、 水洗，乾燥，蒸發。殘餘物在（Sephadex® LH-20管柱上純化 (1/1 一氣甲坑/乙醇）’然後在硬石管柱上純化（1/1，然後2/3 環己烷/醋酸乙酯），獲得純27(487毫克，64%)。[ a ]D + 63 (c=0.54，二氯甲烷）。TLC，RF 0.28， 2/1環己烷/醋酸乙 酯。。ESIMS，陽式：m/z + NaCl，2454 (M+Na)+ ; +KF，2469 (M+K)+。4 NMR (CDC13)(J 7.38-7.2(m，50H，10 Ph)，3.56, 3。52，3.48，3.46，3.44，3.42，3.39，3.30，3.17(9s，27H，9 〇CH3)，2·75·2·4〇, 4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.15, 1.98, 1.97, 187,（4s，12H，3 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3);主變 旋異構質子：5.57 ; 5.47 ; 5.30 ; 5.18 ; 4.57 ; 4.29 ; 4.08。 製備26 甲基 〇_(2,6·二0-苯甲基-3-0-甲基-a -D-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2-0-乙醯基·6-0-苯甲基-3-0-甲基-D_吡喃葡糖基）- -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（2!0'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________B7 ____ 五、發明説明（52 ) (1-4)_(6-0-苯甲基-2,3-二-〇-甲基-“ -D_吡喃葡糖基）-(1-4)-〇_(2,3-二·0-甲基-A -D-吡喃葡糖醛酸苯甲酯）_(1·4)·0·(3,6-二乙醯基·2-0·苯甲基吡喃葡糖基）·(1-4)·0·(2,3-二 -0•甲基-α-L·吡喃艾杜糖酸酸苯甲酯）-(1-4)-2,3,6-三-0-苯甲 基吡喃葡糖甞（2 8) 27(498毫克，0.2毫莫耳）之去乙醯丙基化係依據方法2進 行，獲得 28(402 毫克，84%)。[ a ]D + 64 (c=l，CH2C12)。 ESIMS，陽式：m/z 2352.9 (M+NH4)+。4 NMR (CDC13) β 7.38-7.20(m，50H，10 Ph)，3.67, 3.52, 3.49, 3.46, 3.44, 3.41， 3.40, 3.28, 3.17(9s，27H，9 Ac)，2.65(d，1H，J=2.14 Hz，OH)， 1.98，1.96，1.87(3s，9H, 3 Ac);主變旋異構質子：5.55 ; 5.49 ; 5.30 ; 5.18 ; 4·56 ; 4·31 ; 4·08 〇 ¢^27^ 520 41(2 3 3 4·48)之分析計算値：C，65.34 ; Η，6.56。實 測値·· C，65.40 ; Η，6.62。 製備27 甲基 〇-(2,6-二-Ο-苯甲基-4-0·乙醯丙基-3-0-甲基-π -D-吡 喃葡糖基）-(1_4)·0-(2_0-乙酿基-6-0 -苯甲基-3-〇_甲基-D-p比喃葡糖基）_(1-4)·[0-(2,6-二-〇·苯甲基-3-0-甲基_a-D·吡 喃葡糖基）-(1-4)-0-(2-0-乙醯基-6-0_苯甲基-3_〇-甲基·yS -D-叶匕喃葡糖基）-(1-4)] 4-0-(6-0-苯甲基 _2,3-二〇 -甲基-π 喃葡糖基）-(l_4)-〇-(2,3-二-Ο-甲基·卢-D-p比喃葡糖酸酸苯甲 酉旨）-(1·4)_0-(3,6_二-0_乙醯基_2-0_苯甲基·從叶b喃葡糖 基）-(1-4)-0-(2,3_二-0-甲基-從-L-p比喃艾杜糖酸酸苯甲醋）_ (1-4)·2,3,6-三-〇-苯甲基-α-D·吡喃葡糖甞（29) -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. '訂 520376 Α7 Β7 五、發明説明（53 ) 21(340毫克，1.16毫莫耳）及28(256毫克，1.09毫莫耳）之混 合物依據方法1處理。產物在Toyopearl® HW-40管柱（3.2X 70公分；1 / 1二氯甲烷/乙醇）上純化，獲得純1 5 -單元 29(421 毫克，76%)。[a]D + 65 (c=l，二氯甲烷）。ESIMS，陽 式：m/z + KF，2584.3 (M+2K)2+ ; 1736.5 (M+3K)3+。4 NMR (CDCl3)d 7.35-7.18(m，105H，21 Ph)，2.75_2.4(m，4H，0(C : 〇)CH2CH2(C :0)CH3)，2.15，1.97，1.95，1.87，1·84，1.83(6s， 24H，7 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3);主變旋異構質子： 5.55 ; 5.48 ; 5·30 ; 5.18 ; 4.56 ; 4·29 ; 4·22 ; 4.08 ° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（54 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 _ B7 _丨丨 1 "B" 1 " _ _ 五、發明説明（55 ) 製備28 甲基〇-(2,6-二-0-苯甲基-3_〇•甲基-a _d_吡喃葡糖基）-(1-4)_0_(2_0-乙醯基·6_〇·苯甲基·3-〇-甲基-D_P比喃葡糖基）_ (1-4)_[〇_(2,6-二-0-苯甲基_3-〇-甲基-從—D-p比喃葡糖基） 4)-0_(2-0-乙醯基-6-0-苯甲基_3-〇-甲基^—!^比喃葡糖基）_ 〇4)]4_0_(6_0·苯甲基_2,3_二-〇_甲基_a_D4喃葡糖基）_(卜 4)-0-(2,3-二- Ο-甲基-A -D_p比喃葡糖趁酸苯甲酯）_(b+o-(3，6-二-〇-乙醯基-2-0_苯甲基吡喃葡糖基）^-4)-0-(2,3-二-〇_甲基-以_L4喃艾杜糖酸酸苯甲醋）_ (ι_4)·2,3,6-三 -0·苯甲基-α-D-吡喃葡糖甞（30) 化合物29(342毫克，0.067毫莫耳）依據方法2處理，獲得 30(253 ¾ 克 ’ 75%)。[a]D + 59 (c=0.92，二氯甲院）。ESIMS， 陽式：m/z + KF，2535.6 (M+2K)2+。4 NMR (CDC13)主變旋 異構質子之 d : 5.55 ; 5.50 ; 5.48 ; 5.30 ; 4.56 ; 4.30 ; 4.22 ; 4·08 〇 C275H328085 (4993.37)之分析計算値：c，65·57 ; Η，6.60。 實測値：C，65.09 ; Η，6·57。 製備29 甲基 〇·(2,6-二-0-苯甲基-4·0-乙醯丙基_3_〇_甲基-a _D_ 口比 喃葡糖基）-(1-4)-0-(2-Ο-乙醯基-6-0-苯甲基_3·〇-甲基_D· 外匕喃葡糖基）_(1-4)-[0-(2,6· 一 0-苯甲基_3_〇 -甲基- π-D-ii比喃 葡糖基）_(1_4)-0-(2-0乙醯基·6_0_苯甲基_3_〇_甲基-0 _D_吡 喃葡糖基）-(1-4^-0-(6-0-苯甲基_2,3-二·〇_甲基ι-d-吡喃 葡糖基）-(1_4)_0·(2,3-二-〇_甲基--D-p比喃葡糖酸酸苯甲 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 Α7 ---- Β7 五、發明説明（56 ) 酯）_(1-4)·0-(3,6-二-〇-乙醯基_2_〇_苯甲基-α -〇·吡喃葡糖 基）_(1-4)-0_(2,3-二·〇_甲基•吡喃艾杜糖醛酸苯甲酯）_ (1_4)_2,3,6_三-0-苯甲基吡喃葡糖苷（3 〇 17(32.7毫克，20.6毫莫耳）及30(80·7毫克，16·3毫莫耳）之 混合物依據方法1處理。產物在T〇y〇pearl® HW—4〇管柱上純 化（1/1二氯甲烷/乙醇），獲得19·元31(6〇毫克，59〇/〇)。 + 61 (c=〇.82，二氯甲烷）。ESIMS，陽式：m/z + NaC1 2162 4 (M+3Na)3+ ; +KF，2178.5 (M+3K)3+。 hNMR (CDC13)主變旋異構質子之 J : 5.55 ; 5·48 ; 5.30 ; 5·17 ; 4.56 ; 4·22 ; 4.08。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（57) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5
m -60-
SEt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（58 ) 製備30 乙基 0-(4,6_0苯亞甲基比喃葡糖基）-(1-4)-6-0三苯 甲基-1-硫基-D-吡喃葡糖：y：(3 3) 在 32(50.0 克 ’ 0.105 莫耳）（j Westman and M. Nilsson，J· Carbohydr· Chem·，1995，14(7)，949-960)於二氯甲烷（620 毫 升）中之懸浮液内在氬下加入三乙胺（35毫升，0.252莫耳）， 三苯甲基氯（29.3克，0.105莫耳）及4 -二甲胺基吡啶（1.28 克，1 0毫莫耳）。混合物維持在回流2小時（TLC)，冷卻至室 溫，以二氯甲烷（500毫升）稀釋，然後依序以冷10%硫酸氫 鉀水溶液，水，及飽和氯化鈉溶液洗。溶液乾燥，濃縮， 在矽石管柱上過濾（65/35，然後50/50甲苯/丙酮），獲得粗產 物3 3，其充分純而用於下一步驟中。分析樣品經層析。 [a]D + 53 (c=0.74，二氯甲烷）。ESIMS,陽式：m/z 715 (ΜΗ)· 。 4 NMR (CD2C12) d 7·52-7·25〇，20H，4Ph)，5.42(s， C6H5CH)，4.97(d，J=3.5 Hz，Η-Γ)，4.40(d，J=9.6 Hz，Η·1)， 3.82(t，J=9.3 Hz，H-3，），3.70, 3.68(m，2H，Η·3, H-4)，3.60(dd， J » 2.0，11.0 Hz，H-6a)，3.55(td，J=5.2，9.7，9.7 Hz，H-5’）， 3.49-3.45(m, 3H? H-2, H-2f, H-5)? 3.38(dd, J=10.5 Hz9 H-6?a)? 3.33(dd，H-6，b)，3.30-3.27(m，2H，H-4·，H-6b)，2.90-2.77(m， 2H，SCH2CH3)，1.40-1.37(t，3H，CH2CH3)。 C4〇H44〇10S之分析計算値：C，67.02 ; H，6.19 ; S，4.47。實 測値：C，66.83 ; H，6.19 ; S，4.19。 製備31 乙基 〇-(4,6_0-苯亞甲基-2,3·0-二-O-甲基-α-D·吡喃葡糖 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59) 基）-(1·4)-2,3-二-〇-甲基_6·〇_三苯甲基小硫基^ -D-ii比喃葡 糖甞（34) 甲基破（34亳升，0.536莫耳）在氬下逐滴加入化合物 33(64.1克）於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（600毫升）中之溶液内。溶液 冷卻至0°C，氫化鈉（13.5克，0.536莫耳）緩慢加入。懸浮液 在室溫攪拌2小時，然後冷卻至〇。〇。甲醇（3 5毫升）逐滴加 入’在擴:拌2小時後，混合物於醋酸乙酿（5〇〇亳升）及水（6〇〇 毫升）中稀釋。水相以醋酸乙酯萃取，有機相以水洗，乾 燥’；辰繪。殘餘物3 4充分純而用於下^ —步驟。分析樣品在 石夕石管柱上純化（70/30環己跪/丙酮|)。[“]〕+ 45 (c=0.83， 二氯甲燒）。ESIMS，陽式：m/z + NaCl，795 (M+Na)+ ; +KF， 811 (M+K)+。屯 NMR (CDC13) d 7.52_7.19(m，20H, 4Ph)， 5.51(d，J-3.3 Hz，H-l )，5.43(s，C6H5CH)，4.45(d，1=9.8 Hz， H-l)，3.60，3.59，3.51，3.49(4s，12H，40CH3)，2.86(q，2H， J=7.5 Hz，SCH2CH3)，1.40(t，3H，SCH2CH3)。 C44H 5201()S之分析計算値：C，68.37 ; H，6.78 ; S，4.15。實 測値：C，68。28 ; H，6·98 ; S，4·09 〇 製備32 乙基 〇-(2,3-0_二-0-甲基-<^-0-叶|;喃葡糖基）-(1_4)-2,3-二-0-甲基-1 _硫基_ Θ -D r比喃葡糖嘗（3 5 ) 粗產物34(67.4克）之懸浮液在80°C於60%醋酸水溶液（470 毫升）中加熱2小時。反應混合物冷卻，過濾，濃縮。殘餘 物以甲醇鈉（940毫克）於甲醇（200毫升）中處理1小時。然後 溶液Dowex® 50 WX4 (H+)樹脂中和，然後過滤，濃縮，在 矽石管柱上純化（60/40甲苯/丙酮），獲得35(27.9克，60%於 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·訂 •Φ 520376 Α7 Β7 1、發明説明（6G ) 三步驟中）。|>]d + 26 (c=1.07，二氯甲烷）。eSIMS，陽式：m/z + NaCl, 465 (M+Na)+ ； +KF, 481 (M+K)+ 〇 lu NMR (CDC13) d 5.62(d，J=3.9 Hz，H-l·)，4.35(d，J=9.8 Hz，H-l)，3.64，3.64, 3.59，3.58(4s，12H，40CH3)，1.29(t，3H，J=7.4 Hz，SCH2CH3)。 C18H34〇i〇S · H20 之分析計算値：C，46.94 ; H，7.87 ; S， 6.96。實測値：C，47.19 ; H，7.72 ; S，6.70。 製備33 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基 0-(6-0-乙醯基-2,3·二-〇-甲基-q -D-吡喃葡糖基）-(1-4)-6_〇-乙驢基-2,3-二_〇-甲基_1-硫基-0-；[)^比喃葡糖替（36) 二醇35(5.86克’ 13.2¾莫耳）及乙酿基味峻（3.21克， 29.1晕莫耳）於1，2-二氯乙虎（120毫升）中之溶液回流1 6小 時’另一份N_乙醯基咪峻（440毫克，3.96毫莫耳）加入，混 合物擾摔4小時。冷卻至室溫，然後甲醇（2毫升）加入。混 合物攪拌1小時，然後以二氯甲烷（1升）稀釋，依序以冷1M 鹽酸水溶液，冷水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水洗，乾燥， 濃縮。殘餘物層析（3.5/1甲苯/丙酮），獲得二醋酸酯36(3.97 克，57%)。[a]D + 33 (c=1.90，二氣甲烷）。ESIMS，陽式：m/z + NaCl，549 (M+Na)+ ; +KF，565 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 5.51(d，J=3,9 Hz，Η-Γ)，4.34(d，J=9.8 Hz，H-l)，3·64，3。63, 3.59, 3.56(4s，12H，40CH3)，2.11，2.06(2s，6H，2Ac)，1.31(t， 3H，J=7.4 Hz，SCH2CH3)。 C22H38012 之分析計算値：C，50.17 ; H，7·27 ; S，6.09。實 測値：C，50.15 ; H，7.49 ; S，5.89。 製備34 乙基 〇_(6·0·乙醯基·4·0-乙醯丙基·2,3二_0-甲基· α-D-吡 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61 喃葡糖基）_(1-4)_6_0-乙醯基-2,3·二_〇_甲基q•硫基 喃葡糖苷（37) 在二醋酸酯36(19.4克，36.8毫莫耳）於二氧陸圜（4〇〇毫升） 中之溶液内在氬下加入乙醯丙酸（7· 53毫升，73.5毫莫耳）， 1-(3_二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（hi克，73 5 毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（900毫克，7.35毫莫耳）。混合物 攪拌3.5小時，以二氣甲烷（1.5升）稀釋，然後依序以水， 10%硫酸氫鉀水溶液，水，2 %碳酸氫鈉水溶液，水洗，然 後乾燥，濃縮。殘餘物層析（97/3，然後79/21二氯甲烷/丙 酮），獲得衍生物 37(21.8克，95%)。[a]D + 40 (c=0.72，二 氯甲烷）。ESIMS，陽式：m/z + NaCl，647 (M+Na)+ ; +KF，663 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 5.56(d，J=3.9 Hz，H-l·)，4.35(d， J=9.8Hz，H-1)，3.64,3.60,3.58,3.55(4s，12H，4OCH3)，2.76-2.71(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.19, 2.08 2.07(3s，9H， 2Ac 及 0(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3)，1.31(t，3H，J=7.4 Hz， SCH2CH3)。 C27H44014S 之分析計算値：C，51.91 ; H，7.10 ; S，5.13 〇 實 測値：C，51.88 ; H，7.05 ; S，4.96。 圖10 :雙醣38及40之合成 Μ·0
Olm -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
ose 40 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（62 ) 製備35 〇-(6_〇_乙醯基-4-0-乙醯丙基-2,3-二-〇_甲基-a -D_吡喃葡糖 基）-(1-4)-6-0-乙醯基-2,3二〇甲基-從，卢-D-p比喃葡糖三氯 乙醯亞胺酸鹽（38) 在硫醣苷37(9.53克，15.3毫莫耳）於1/1二氯甲烷/***混合 物（180毫升）中之溶液内加入水（1.4毫升，76.3毫莫耳），N· 破破珀醯亞胺（6.84克，30.5毫莫耳）及三氟甲績酸銀（0.51 克，1.98毫莫耳）。在15分鐘（TLC)後，飽和碳酸氫鈉水溶液 (5毫升）加入，反應混合物於二氯甲燒（1.5升）中稀釋，以 水，1 Μ硫代硫酸鈉水溶液，及2 %碳酸氫鈉水溶液洗。溶 液乾燥，濃縮，殘餘物在矽石管柱上純化（80/40，然後 100/0醋酸乙酯/環己烷），獲得固體，其不純化而用於下一 步驟中。上述化合物（7.88克，13.6毫莫耳）於二氯甲烷（12〇 毫升）中之溶液在氬下以碳酸鈀（7.08克，21.7毫莫耳）及三氯 乙腈（6.81毫升，67.9毫莫耳）處理。在40分鐘（TLC)後，混 合物過濾，濃縮，純化（85/15甲苯/丙酮），獲得亞胺酸鹽 3 8(9.16克，83%於二步驟中）。[“]1)+118〇=1.00,二氯甲 烷）cESIMS，陽式：m/z + NaCl，746 (M+Na)+ ; 741 (Μ+ΝΗ4)+。 hNMR (CDCl3)d 8.66，8.65(2s，1Η，從及 AN : Η)，6.52(d， J=3.6 Hz，Η_1α)，5.70(d，J=7.5 Hz，H_1 卢），5.58(d，J=3.7 Hz， Η-Γ)，2.78-2.57(m，4H, 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2·18, 2.07, 2.06(3s，9H，2Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 C27H4〇Cl3N〇i5 · 〇·5 H20 之分析計算値：C，44.18 ; H， 5·63 ; N，1.98。實測値：C，44.14 ; H，5.61 ; N，1.97。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ___ B7 五、發明説明（63 ) 製備36 2_(二甲基石夕坑基）乙基〇-(6·〇_乙醯基_4_〇_乙酿丙基_2,3_二_ 0-甲基以-D·峨喃葡糖基）-(ι·4)_6-〇·乙醯基_2,3_二-〇-甲基-α，/? 吡喃葡糖苷（39) 硫醣嘗37(10.6克’ 16.94毫莫耳）依據方法3以2-(三甲基石夕 燒基）乙醇（4.8毫升，33.90毫莫耳）於1/2二氯甲烷/***混合 物（105亳升）中處理。所獲得之殘餘物以層析（1/1丙酮/二氯 甲燒）純化，獲得化合物39(9.80克，85%)，呈變旋異構物 〇 / 卢 65/35)之混合物。ESIMS，陽式：m/z + NaCl，703 (M+Na)+。4 NMR (CDCl3)d 5.58(d，J=3.9 Ηζ，Η-Γ)，4.94(d， J=3.5 Hz，H_1 以），4.26(d，J=7.7 Hz，H-l卢），2.76-2.56(m，4H， 〇(C :〇)CH2CH2(C :0)CH3)，2.17，2.08 2.05(3s，9H, 2Ac 及 〇(C ： 0)CH2CH2(C ： 0)CH3)? 1.18-0.88(m，2H，OCH2CH2Si (CH3)3)，〇.〇2(s，9H，CH2CH2Si(CH3)3)。 C30H52O15Si之分析計算値：C，52.92 ; H，7.69。實測値：C， 53.29 ; H，7.75。 製備37 2·(三甲基矽烷基）乙基〇_(6·〇-乙醯基-2,3_二_0-甲基-a-D_ 口比喃葡糖基）-(1-4)-6-0-乙酿基-2,3 -二-Ο-甲基-α，卢-D-p比喃 葡糖# ( 4 0 ) 化合物39(9.41克，13.82毫莫耳）依據方法2以醋酸肼（10莫 耳/莫耳）於1/2甲苯/乙醇混合物（21毫升/毫莫耳）中處理。 殘餘物層析（60/40丙酮/甲苯），獲得40 α (4.81克，60%)及 40 α/卢混合物（3.06克，37%)。40 α :[仪]d + 132 (c=0·61，二 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· ·訂 520376 Α7 Β7 五、發明説明（64 ) 氯甲烷）。ESIMS，陽式：m/z，+ NaCl，605 (M+Na)+ ; +KF，621 (M+K)+。iH NMR (CDCl3)d 5.55(d，J=3.8Hz，Η-Γ)，4.95(d, J=3.6 Hz，H-l)，2.10，2.08(2s，6H，2Ac)，1.16-0.89(m，2H， OCH2CH2Si(CH3)3)，0.02(s，9H，OCH2CH2Si(CH3)3)。 C25H46013Si 之分析計算値：C，51.53 ; H，7.96。實測値：C， 51.37 ; H，8.06 ° 圖1 1 :四醣41之合成
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(三甲基矽烷基）乙基0_(6·0-乙醯基-4·0-乙醯丙基-2,3·二-〇-甲基-α-D-吡喃葡糖基）_(1-4)·[0_(6·0-乙醯基_2,3_二-0-甲 基·以-0_峨喃葡糖基）-(1-4)]2_6·(0-乙酿基- 2,3 -二-0-甲基·"從- D-吡喃葡糖苷（4 1) 硫醣甞37(4.21克，6.74毫莫耳）及醣苷基接受者40(3.57 克，6.13毫莫耳）依據方法3於1/2二氯甲烷/***混合物（105 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 520376 Α7 Β7 五、發明説明（65) 毫升）中處理。殘餘物在矽石上層析（3/1，然後9/1丙酮/環己 烷）純化，獲得41(4.81克，69%)。[“]!)+143(〇=0.56，二氯 甲烷）。ESIMS，陽式：m/z，+ NaCl，1167 (M+Na)+ ; +KF，1183 (M+K)+。iH NMR (CDCl3)d 5.57(d，J=3.9Hz，Η-Γ")，5。44, 5.41(2d，J=3.8Hz，H_l"，H_r)，4.96(d，J=3.6Hz，H-l)，2.78· 2.58(m，4H，0(C :0) CH2CH2(C :0)CH3)，2.18, 2.12, 2.12, 2.09, 2.06,（5s，15H，4Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，1.21-0.97(m， 2H，OCH2CH2Si(CH3)3)，0.03(S，9H，OCH2CH2Si (CH3)3)。 C50H84O27Si之分析計算値：C，52.44 ; H，7.39。實測値：C， 52.29 ; H，7.46 ° 圖12 :四醣42之合成 |裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
製備39 乙基 0-(6-0-乙驢基-4 - Ο -乙酿丙基-2，3 -二-Ο _甲基-a - D - 口比 -訂 i# - 68- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 ___ B7 五、發明説明（66 ) 喃葡糖基）-(1_4)_[0_(6_〇_乙醯基_2,3_二_〇_甲基_a_D_吡喃葡 糖基）·（1_4)]2·6·(〇_乙醯基_2,3_二甲基硫基_0_D_吡喃 葡糖芬（4 2 ) 亞胺酸鹽3 8(1.10克，1.52毫莫耳）及醣甞基接受者3 6(806 笔克’ 1.38毫莫耳）之溶液於1/2二氯甲烷/***混合物（22毫 升）中依據方法1處理。產物在矽石上層析（2 5/1，然後3/1醋 酸乙醋/環己燒）純化，獲得42(112克，71%)。[ “ b + 95 (c=1.00，二氯甲烷）。ESIMS，陽式：m/z + NaCl，1111 (M+Na)+ ; +KF，1127 (M+K)+。4 NMR (CDC13) (ί 5.55(d， J=3.9Hz，Η·1·")，5.39, 5.37(2d，J=3.8 及 3.9 Hz，H-l"，Η·1，）， 4.34(d，J=9.7Hz，Η·1)，2.84-2.51(m，6H，SCH2CH3，0(C :0) CH2CH2(C :〇)CH3)，2.17, 2.10, 2.09, 2.08, 2.04,（5s，15H，4Ac 及 〇(C : 〇)CH2CH2(C :0)CH3)，1.30(t，3H，J 7.4Hz，SCH2CH3)。 C47H76〇26S之分析計算値：C，51.83 ; H，7.03 ; S，2.94。實 測値：C，51.66 ; H，7·02 ; S，2.94。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（67
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-70-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（68) 製備40 2-(三甲基矽烷基）乙基〇_(6-0_乙醯基_2,3·二-0·甲基以-D-口比喃葡糖基）-(1 -4)]3-6-0-乙醯基-2,3·二-〇甲基-從-D-p比喃葡 糖苷（43) 化合物41(4.71克’ 4.11毫莫耳）如製備37中反應，在管柱 層析（3/2環己fe /丙酮）後’獲得衍生物43 (4.11克，95%)。 [a]D + 154 (c=0.63，二氯甲烷）。ESIMS，陽式：m/z，+ NaCl， 1069 (M+Na)+ ; +KF，1085 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 5.46, 5.46(2d，3H，J=3.9Hz，H-l’，H-l"，H-l，"），4.95(d，J=3.5Hz，H-1)，2.81(d，J=4.4Hz，OH)，2.11，2.09, 2.08(3s，12H，4Ac)，1.19· 0.97(m，2H，〇CH2CH2Si(CH3)3)，〇·〇3，（s，9H，OCH2CH2Si (CH3)3) 〇 C45H78025Si之分析計算値：C，51.61 ; H，7.51。實測値：C， 51.39 ; H，7.54 ° 製備41 2-(二甲基秒坑基）乙基0-(6-0-乙醯基·4-〇·乙酿丙基·2,3 -二· 0-甲基吡喃葡糖基）_(1_4)·[0_(6-0-乙醯基_2,3_二-Ο-甲 基-or -D-p比喃葡糖基）-(1·4)]6-6_0-乙醯基_2,3·二0 -甲基-α-D-p比喃葡糖嘗（44) 硫醣甞（3.86克，3.54毫莫耳）及醣甞基接受者43(3.60克， 3·44毫莫耳）依據製備38處理。產物層析（7/2，然後2/1二氯 甲燒 / 丙酮），獲得 44(5.71 克，80%)。[“]D + 161 (c=0.65，二 氯甲烷）。ESIMS，陽式：單同位素質量=2072.8，化學質量 =2074.2，實驗質量=2074 土 1 a.m.u. 4 NMR (CDC13) d -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明（69) 5.54(d，J=3.8Hz，H-1 單元 NR)，5.47-5.40〇, 6H，H-l)，4.95(d， J=3.7Hz，Η·1 單元 R)，2.84-2.51(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C : 0)CH3)，2.17，2·13 2.12，2.11, 2.11，2.08，2.05(7s，27H，8Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3，1.18-0.97(m，2H，OCH2CH2Si (CH3)3)，0.03(s，9H，OCH2CH2Si(CH3)3)。 C9〇H148051Si之分析計算値：C，52·12 ; H，7.19。實測値·· C， 51.98 ; H，7·25 ° 製備42 2-(三甲基矽烷基）乙基[0-(6-0-乙醯基-2,3-二·0·甲基· a-D-p比喃葡糖基）-(1-4)]7-6-O-乙酿基-2,3-二-Ο -甲基- π -D-p比喃葡 糖甞（45) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 肼水合物於3/2醋酸/吡啶混合物（7.3毫升）中之溶液在〇。〇 加入化合物44(3·00克，1.45毫莫耳）於吡啶（5毫升）中之溶液 内。在攪掉20分鐘後，反應混合物蒸發，於二氯甲烷（400 毫升）中稀釋，以10%硫酸氫鉀水溶液，水，2%碳酸氫鈉水 溶液，及水洗。溶液乾燥，濃縮，殘餘物層析，獲得45% (2.43 克，85%)。[以]D + 167 (c=0.57，二氯甲烷）。ESIMS，陽 式：單同位素質量=1974.8，化學質量=1976.1，實驗質量 =1975.4±2 a.mu.。4 NMR (CDCl3)d 5.47-5.40(m，7H，H-1)， 4.95(d，J=3.7Hz，H-1 單元 R)，2.80(d，J=4.4Hz，OH)，2.13, 2.11 2.10，2.08，2.07(5s，24H，8Ac)，1.18-0.97(m，2H， OCH2CH2Si(CH3)3)，0.03(s，9H，OCH2CH2Si(CH3)3)。 C85H142049Si之分析計算値：C，51.66 ; H，7.24。實測値：C， 51.32 ; H，7.26。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ____ B7 五、發明説明（7〇 ) 製備43 2·(三甲基石夕貌基）乙基0·(6_0_乙醯基_4_0•乙醯丙基-2,3-二· 〇 -甲基-a -D_p比喃葡糖基）-(1_4)_[〇-(6_〇 -乙酿基-2,3-二-甲 基_仪-〇-吡喃葡糖基）-(1-4)]10_6_〇_乙醯基-2,3-二-〇-甲基-從· D-吡喃葡糖苷（46) 化合物42(1.35克，1.24毫莫耳）及化合物45(2.38克，L20 毫莫耳）依據製備38處理。殘餘物層析（4/3環己烷/丙酮）， 獲得 46(2.56 克，71%)。[a]D + 166 (c=0.88，二氯甲烷）。 ESIMS，陽式：單同位素質量=3001.3，化學質量=3003.2，實 驗質量=3004 ±1 a_m.ii·。4 NMR (CDCl3)d5.54(d，J=3.8Hz， H-1 單元 NR)，5.47-5.40，(m，10H，Η·1)，4.95(d，J=3.7Hz，H-l 單元 R)，2.81-2.51(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.17, 2。13，2.12, 2.11，2.11，2.08，2.05(7s，39H，12Ac 及 〇(C : 0)CH2CH2(C :0)CH3)，1.17-0.96(m，2H，OCH2CH2Si(CH3)3)， 〇.〇3(s，9H，OCH2CH2Si(CH3)3) 〇 C13〇H212075Si之分析計算値：C，51.99 ; H，7。12。實測値： C, 51.63 ; H，7·12 〇 製備44 (6·0-乙醯基·4_〇•乙醯丙基_2,3_二-〇-甲基吡喃葡糖 基）-(1-4)_[0-(6·0-乙醯基_2,3_二-0-甲基-π-D-吡喃葡糖基）-(1-4)]10-6·Ο-乙醯基_2,3_二0_甲基-a，A -D-吡喃葡糖三氯乙 醯亞胺鹽酸（47) (a)醣苷46(400亳克，0.133毫莫耳）於2/1三氟醋酸/二氯甲 燒混合物（2毫升）中之溶液攪拌1.5小時（TLC)。溶液於2/1甲 _____-73- 5氏張尺度適用中關家標準（CNS「A4規格（21GX297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（71 )
苯/醋酸正丙酯混合物（丨2毫升）中稀釋，濃縮，與甲苯X 10亳升）共蒸發。殘餘物純化（4/3丙酮/環己烷），獲得固體 (364毫克）。 (b)上述所獲得之固體溶於二氯甲烷（25毫升）中。碳酸铯 (65毫克，0.200毫莫耳）及三氯乙腈（63毫升，0.620毫莫耳） 加入，混合物攪掉2.5小時，然後過濾（Celite)，濃縮，在矽 石管柱上純化（50/50/0.1環己烷/丙酮/三乙胺），獲得亞胺酸 鹽 47(348 毫克，86%)。[ “ ]D + 185 (c=0.91，二氯甲烷）。 ESIMS，陽式：單同位素質量=3044.1，化學質量=3047.3，實 驗質量=3046.9 士 0.2 a.m.u.。4 NMR (CD2C13) d 8.61, 8.58(2s，1，α 及 θ N : H)，6.35(d，J=3.7Hz，H-la 單元 R)， 5.59(d，J=7.5Hz，H-lb，單元 R)，5.38(d，J=3.8Hz，H-l 單元 NR)，5.32-5.25(m，10H，H-l)，2.64-2.40(m，4H，0(C : 0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.02，1.96，1.95，1.94，1.93，1.89(6s， 39H，12Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 C127H200Cl3NO25 之分析計算値：C，50.06 ; H，6·61 ; Ν，0·46。實測値：C，49·93 ; H，6.52 ; Ν，0·42。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明（72) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S14 :獅祺50>命系 f裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —·- -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（73 ) 製備45 (6-0·乙醯基-4-0-乙醯丙基·2,3·二-〇_甲基-“ _D_吡喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(6_0-乙醯基-2,3-二_〇-甲基_“_〇-峨喃葡糖基）_ (1-4)]2-6-0-乙醯基-2,3-二-0-甲基-從，；5-〇-峨喃葡糖三氯乙 醯亞胺酸鹽（48) 化合物41(200毫克，0.174毫莫耳）依據製備44處理。反應 混合物在石夕石管柱上純化（3/2甲苯/丙酮），獲得亞胺酸鹽48 (230毫克，77%VESIMS，陽式：m/z，+NaCl，1210 (M+Na)+ ; + KF，1226 (M+K)+。咕 NMR (CDC13H 8.66-8.64(2s，1H, α 及卢 N : H)，6.51(d，J=3.6Hz，H-l yS )，5.71(d，J=7.5Hz，H-l /?)， 2.90-2.52(m，4H，0(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3)，2.17, 2.11，2.11， 2.09, 2.05(5s，4Ac 及 0(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3)。 製備46 甲基 0-(6-0-乙酿基-4-0-乙醯丙基-2,3-二〇-甲基-a -D-外匕 喃葡糖基）-(1-4)·[0-(6·0-乙醯基_2,3_二-〇_甲基-a-D_吡喃葡 糖基）-(1-4)]2-0-(2,3-二-0-甲基-/?-0-吨喃葡糖_酸苯甲酯）_ (1-4)-0-(3,6-二-0-乙醯基_2_0-苯甲基-<^-〇_?比喃葡糖基）-(1-4)-0_(2,3_二-0_甲基_ “ -L-吨喃艾杜糖齡酸苯甲酯）_(ι_4)_ 2,3,6·三-0_苯甲基· a -D - ρ比喃葡糖嘗（49) 亞胺酸鹽48(73亳克，0.061毫莫耳）及醣甞基接受者26(82 毫克，0.059毫莫耳）依據製備39處理。化合物在Sephadex® LH-20層析管柱上（1/1二氯甲烷/乙醇）及然後在矽石管柱上 (3/1甲苯/丙酮）純化，獲得衍生物49(98毫克，69%)。|>]D + 95〇=1.01，二氯甲烷）。£81]^8，陽式：單同位素質量=2414.97, 化學質量=2416·97，實驗質量=2416.2。4 NMR (CDC13) d -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） |裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •_訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（74 ) 7.43-7.20(m，30H，6Ph)，5.55(d，J=3.9Hz，H-1 單元 NR)，5.50 (d，J=3.9Hz，Η·1 單元 NR-3)，5·44, 5.38(2d，J=3.7 及 3.9Hz， H-l 單元 NR-1，單元 NR-2)，5.29(d，J=6.8Hz，H-l 單元 R-l)， 5.17(d，J=3.5Hz，H-l 單元 R-2)，4.56(d，J=3.7Hz，H-l 單元 R)， 4,10(d，J=7.9Hz，H-l 單元 R-3)，2.81-2.50(m，4H，0(C :0) CH2CH2(C :0)CH3)，2.17, 2.15, 2·11，2.09, 2.05, 2.00(7s，21H， 6Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 C12〇H158C13051 之分析計算値：c，59.63 ; H，6.59。實測 値：C，59.23 ; H，6.58。 製備47 甲基 [〇_(6-0-乙醯基-2,3-二-0·甲基-仪-D-吡喃葡糖基）-(1· 4)]3-0-(2,3_二-0_甲基-/3-0-峨喃葡糖酸酸苯甲@旨）-(1_4)-〇-(3，6 -二-0_乙酸基-2-0-苯甲基_ α -〇-0比喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3-二-0-甲基-“乩_吡喃艾杜糖醛酸苯甲酯）-(1_4)-2,3,6-三_ 〇-苯甲基_a-D-吡喃葡糖甞（50) 八醣49(120毫克，0.050毫莫耳）如製備37反應。殘餘物在 碎石管柱上純化（3/1甲苯/丙酮），獲得化合物50(95毫 克，83%)。[ a]D + 80 (c=0.62，二氯甲烷）。ESIMS，陽式：單 同位素質量=2316.9，化學質量=2318.4，實驗質量=23 18.2 土 0.4 a.m.u. XH NMR (CDC13) ^ 7.42-7.12(m? 30H, 6Ph)? 5.50, 5.46, 5。43, 5.40(d，J=3,9, 3.9, 3J, 3·7Ηζ，H-l 單元 NR，單元 NR-1，單元 NR-2，單元 NR-3)，2.14，2.10, 2.09，2.08，2.00, 1.88 (6s，18H，6Ac) 0 C115H152049之分析計算値：c，59.57 ; H，6.60。實測値：c， 59„49 ; H，66」° -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） |裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 Φ 520376 A7 B7 五、發明説明（75) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OAc -78- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（76 ) 製備48 甲基 0_(6·0-乙酿基-4-0-乙酿丙基-2,3 -二_0甲基-喃葡糖基）-(1-4)-[0-(6_0-乙醯基-2,3_二_〇-甲基-“_〇-外1：喃葡 糖基）-(1_4)]15-〇-(2,3_二-〇-甲基-yS -D- p比喃葡糖酸酸苯甲 酉旨）-(1-4)_0-(3,6-二-0-乙醯基-2-0-苯甲基-從-〇-叶1：喃葡糖 基）-(1-4)-0-(2,3-二_0_甲基_〇/_1^_峨喃艾杜糖酸酸苯甲酉旨）-(1_4)·2,3,6_二0苯甲基- 比喃葡糖芬（51) 亞胺酸鹽47(84毫克，0.027毫莫耳）以醣苷基接受者50(62 毫克，0.027毫莫耳）依據製備39處理。殘餘物先在 Toyopearl® HW-40管柱上及然後在矽石管柱上（1/1環己烷/ 丙酮）純化，獲得衍生物51(71毫克，51%，未最適化）。[a]D + 136 (c=0.95，二氣甲烷）。ESIMS，陽式：單同位素質量 =5200.11，化學質量=5203.39，實驗質量=5203.5。4 NMR (CDCl3)e 7.42·7·18(ηι，30H，6Ph)，5.54(d，J=3.8Hz，H-1 單元 NR)，55.1-5.40(m，15 Η·1)，5.30(d，J=6.8Hz，H-l 單元 R-l)， 5.17(d，J=3.5Hz，H-l 單元 R-2) 4.56(d，J=3.7Hz，Η·1 單元 R)， 4.09(d，J=7.9Hz，Η·1 單元 R-3)，2.85-2.53(m，4H，0(C :0) CH2CH2(C :0)CH3)，2.17，2.16，2.13, 2.11，2.08，2.05，2.00, 1.88(8s，57H，18Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ C240H350O123 · 4H2〇之分析計算値：C，54.64 ; H，6.84 〇 實 測値：C，54·51 ; H，6.79。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（77 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（78 ) 製備49 乙基 〇-(4,6_〇•對甲氧基苯亞甲基_ α-D-吡喃葡糖基）-(ι_ 4)-1-硫基_ _D-p比喃葡糖嘗（53) 大茴香醛二甲基縮醛（35.8毫升，〇·21莫耳）及樟腦磺酸（444 克’19.1耄莫耳）在+5°C於氬下加入化合物52(73.89克，0.19毫 莫耳）(W.E· Dick Jr et J.E· Hodge，Methods in Carbohydrate Chemistry，7, 1976, 15-18)於3.5/1 乙腈/N，N·二甲基甲醯胺混 合物（990毫莫耳）中之溶液内。在室溫攪拌15小時後，混合 物由加入三乙胺（2.96毫升，21.0當量）中和。混合物濃縮， 漿液在矽石管柱上純化（100/0，然後50/50二氯甲烷/甲醇）， 獲得 53(58.6 克 ’ 61%，未最適化）。[a]D + 47(c=1.03，甲 醇）。ESIMS，陽式：m/z，503( M-Η)-。4 NMR (CD3OD) d 7。41，6.89(2d，4H，CH3OC6H4)，5.51(s，CHC6H4)，5.20(d， J=3.6Hz，Η-Γ)，4.39(d，J=7.1Hz，H-l)，3.78(s，3H，CH3OC6H4)， 2.75(q，2H，J=7.0Hz，SCH2CH3)，1.29(t，3H，SCH2CH3)。
CnHnOnS之分析計算値：C5 52.37 ; H，6.39 ; S，6.35。實 測値：C，52_15 ; H，6·61 ; S，5.84。 製備50 乙基 〇-(2,3-二_0-乙醯基_4,6_對-甲氧基苯亞甲基-α-D-吡 喃葡糖基）·（1_4)-2,3,6-三-0乙醯基-1_硫基-D-吡喃葡糖甞 (54) 三乙胺（65毫升，0·47毫莫耳）及醋酸酐（89毫升，0.94莫耳） 在0°C逐滴加入53(47.22克，93。6毫莫耳）於二氯甲烷（450毫 升）中之懸浮液内。然後4-二甲胺基吡啶（5.71克，46.8毫莫 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（79 ) 耳）加入，混合物在室溫攪;拌1 · 5小時。反應由加入甲醇（4 5 毫升，1.12莫耳）停止，然後依序以10%硫酸氫鉀水溶液， 水，飽和碳酸氫鋼溶液，及水洗。溶液乾燥，濃縮，結晶 (環己烷/醋酸乙酯），獲得54(64.9克，97%)。[從]D + 21 (c=1.00，二氯甲烷）。pf 213-215°C。ESIMS，陽式：m/z + NaCl， 737 (M+Na)+，+ KF，753 (M+K)+。4 NMR (CDC13) d 7.34, 6,86(2d，4H, CH3OC6H4)，5.43(s，CHC6H4)，5.34(d，J=4.1Hz， H-r)，4.54(d，J=9.9Hz，H-l)，3.78(s，3H，CH3OC6H4)，2.74-2.60(m，2H，SCH2CH3)，2.10, 2.06, 2.03, 2.01(4s，15H，5Ac)， 1.26(t，3H，SCH2CH3)。 C32H42016S之分析計算値：C，53.78 ; H，5.92 ; S，4.49。實 測値：C，53.74 ; H，6·08 ; S，4·40 ° 製備51 乙基 〇 - ( 2，3 -二_ Ο -乙酿基 4 -對-甲乳基苯甲基 α - D - p比喃葡 糖基）_(1-4)_2,3,6_三-〇-乙醯基-1-硫基-0_〇_吡喃葡糖甞（55) 及乙基 0_(2,3_二-0乙醯基-4-對-甲氧基苯甲基 α-D-吡喃 葡糖基）-(1·4)-2,3-二-0-乙醯基-1-硫基吡喃葡糖苷（56) 54(25.0克，35.0毫莫耳），硼烷/三甲基胺複合物（20·4克， 〇·28莫耳）及分子篩（33克，4又）之懸浮液在氬下於甲苯（810 毫升）中攪拌1小時。混合物冷卻至〇°C，氯化鋁（14.0克， 〇· 11莫耳）緩慢加入。反應介質攪摔2 5分鐘（TLC)，倒入冷 卻之20%硫酸氫鉀水溶液中，在〇 °C攪拌i小時，然後過濾 (Celite)。有機相以水，2 %碳酸氫鈉溶液，及水洗，乾燥， 濃縮。殘餘物在碎石管柱上純化，獲得55(7.37克，29%，未 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（80 ) 最適化）及56(1.36克，6%)。55之分析樣品由環己烷/醋酸 乙酯混合物中結晶。[“]D + 30 (c=1.00，二氯甲烷）。熔點 151-153°C。ESIMS，陽式：m/z，+ NaCl，739 (M+Na)+，+ KF， 755 (M+K)+ 〇1HNMR (CDCl3)d 7.19, 6.87(2d，4H，CH3OC6H4), 5.36(d，J=3.5Hz，H-l% 4.54(s，2H，C6H4CH2)，4.53(d，J=9.0Hz， H-l)，2.70-2.65(m，2H，SCH2CH3)。 C32H42016S之分析計算値：C，53.62 ; H，6·19 ; S，4.47。實 測値：C，53.57 ; H，6·21 ; S，4·43。 化合物 56 : [a]D+ 19 (c=l.ll，二氯甲烷）。ESIMS，陽式： m/z + NaCl，697 (M+Na)+，+ KF，713 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)(i7.17,6.84(2d，4H，CH3OC6H4)，5.36(d，J=4,5Hz，H-l，），4.54(d，J=10.1Hz，H-l)，4.49(s，2H，C6H4CH2)，2.69-2.64(m，2H，SCH2CH3)，2.02, 2.01，2.00，1.96(4s，12H，4Ac)， 1.25(t, 3H，SCH2CH3)。 C3〇H42015S之分析計算値：C，53.40 ; H，6.27 ; S，4.75。實 測値：C，53.29 ; H，6.39，· S，4·53 〇 製備52 乙基 0-(2,3 -二-0乙酿基-4_對·甲氧基苯甲基- 喃葡 糖基）_(1-4)-2,3,6-三-0乙醯基-1-硫基-/? -D-吡喃葡糖甞（57) 醋酸酐（1.47毫升，15.5毫莫耳）在0°C加入55(5.6克，7.77 毫莫耳），三乙胺（1.19毫升，8.54毫莫耳）及4 -二甲胺基p比 淀（190毫克，1.55毫莫耳）於二氣甲垸（40毫升）中之混合物 内。在室溫攪拌40分鐘（TLC)後，混合物以二氯甲烷（50毫 升）稀釋，以冷卻之10%硫酸氫鉀水溶液，水，飽和碳酸氫 -83- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 520376 A7 B7 五、發明説明（81 ) 鋼溶液，及水洗。溶液乾燥，濃縮，殘餘物在秒石管柱上 純化（35/65醋酸乙酯/環己烷），獲得57(5·66克，96%)。[a]D + 44 (c=1.03，二氯甲烷）。ESIMS，陽式：m/z，+ NaCl，781 (M+Na)+ ; + KF，797 (M+K)+。4 NMR (CDC13) d 7.15, 6.85(2d，4H，CH3OC6H4)，5.30(d，J=4.2Hz，H-l’），4.53(d， J=10.0Hz，H-l)，2·69-2·64〇, 2H，SCH2CH3)，2.09, 2.07, 2.04, 2.01，2.00, 1.98(6s，18H，6Ac)，1.25(t，3H，SCH2CH3)。 C34H46017S之分析計算値：C，53.82 ; H，6.11 ; S，4.22。實 測値：C，53.77 ; H，6·24 ; S，4.09。 圖17 :三醣62之合成 _裝II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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0SE 60 '訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OAc ΡΜ8〇
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-84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 一 ^~~ 製備53 乙基4,6·〇_苯亞甲基_2,3_二_〇-甲基_1_硫基_/^;〇-吡喃葡糖 ^(59) 氫化鋼（500毫克，19.9毫莫耳）在（TC加入化合物58(2.59 克 ’ 8.29¾ 莫耳）(A.F. Bochkov et al·，Izv· Akad. Nauk SSSR，
Ser· Khim. (1968)，（1)，179)及甲基硪（ι·7〇 亳升，199 毫莫耳） 於N，N-二甲基甲醯胺（25毫升）中之混合物内，混合物加熱 至20°C之溫度。混合物攪拌30分鐘（TLC)，然後甲醇加入。 混合物倒入水中，以醋酸乙酯萃取。有機相依序以i M硫代 硫酸鈉水溶液及水洗，乾燥，濃縮。殘餘物於***中碾 製，獲得59(0.42克，15%);母液在矽石管柱上純化（12/1甲 苯/丙酮）’然後結晶，獲得另一份59( 1.6克，總產率：71 %)。 熔點 108°C。[ a]D - 78 (c=L00，二氯甲烷）。LSIMS，陽式： m/z + NaCl，363 (M+Na)+ ;硫甘油 + KF，379 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7·51-7·33〇，5H，Ph)，5.52(s，1H，C6H5CH)， 4.45(d，1H，J=9.8Hz，H-l)，3.64(s，3H，OCH3)，3.62(s，3H， 0CH3)，2.78_2.68(m，2H，SCH2CH3)，1.31(t，3H，J=2.7Hz， SCH2CH3)。
Ci7H 24 0 5S (340.44)之分析計算値：（：，59。98 ; H，7.11 ; S， 9.42。實測値：C，59.91 ; H，7.15 ; S，8.96。 製備54 2-(二甲基矽烷基）乙基4,6-0·苯亞甲基-2,3-二-O-甲基-從-D-吡喃葡糖甞（6 0) 化合物59(23.0克，67.5毫莫耳）及2-(三甲基矽烷基）乙醇 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J— . 裝----r---訂—·----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（83) (19.4毫升，135毫莫耳）溶於***及二氯甲烷之2/1混合物 (345毫升）中，4A分子篩（11克）加入。混合物在25X：攪掉1 小時，N-碘琥珀醯亞胺（49.7克，220毫莫耳）加入，然後三 氟甲磺酸銀（2.20克，8.78毫莫耳）在0°C加入。混合物攪拌 2 0分鐘（TLC)，然後固體碳酸氫鈉加入。混合物以二氯甲烷 稀釋’經Celite過遽，依序以1 Μ硫代硫酸鋼水溶液及水 洗，乾燥，蒸發至乾。殘餘物在矽石管柱上純化（15/1，然 後5/1環己烷/醋酸乙酯），獲得6〇 (4.20克，15%)及60從 (8.40克，31%) 〇 化合物 60 α。[a]D + 96 (c=0.4，二氯甲烷）。ESIMS，陽式： m/z， 419(M+Na)+;435 (M+K)+°1HNMR(CDCl3)d7.52-7.35(m，5H，Ph)，5.54(s，1H，C6H5CH)，4.98(d，1H，J=3.7Hz， H-l)，3.64(s，3H，OCH3)，3.62(s，3H，OCH3)，1.24-0.96(m，2H， OCH2CH2Si(CH3)3)，0.00(s，9H，OCH2CH2Si(CH3)3)。 C20H32O6S (396.56)之分析計算値：C，60.58 ; H，8.13。實 測値：C，60.26 ; H，8.39。 製備55 2-(三甲基矽烷基）乙基 6·0_苯甲基-2,3_二-〇_甲基-從-D·吡 喃葡糖基甞（61) 化合物60(21.1克，53.3亳莫耳）溶於二氯甲烷（154毫升） 中。三乙基矽烷（34毫升，213毫莫耳）在室溫加入，然後逐 滴加入三氟醋酸（16·3毫升，213毫莫耳）及三氟醋酸酐（0.49 毫升，3·47毫莫耳）之混合物。混合物攪拌2小時，iM氫氧 化鈉水溶液加入，直到pH達鹼性爲止。在各相以沉降分離 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 擎裝· '訂 520376 A7 _____B7 五、發明説明（84 ) 後，水相以醋酸乙酯萃取，然後有機相合併，乾燥，濃 縮。殘餘物在矽石管柱上純化（14/1，然後12/1二氯甲烷/丙 酮），獲得 61(12.5 克，59%)。[a]D + 1〇〇 (c=le45，二氯甲 烷）。4 NMR β 7.40-7.20(m，5H，Ph)，4.98(d，1H，J=3.5Hz， H-l)，3.62(s，3H，OCH3)，3.49(s，3H，OCH3)，1.14-0.91(m，2H， CH2CH2Si(CH3)3)，0.00(s，9H，CH2CH2Si(CH3)3)。 C20H30O6Si(398.58)之分析計算値：C，60.27 ; H，8.60。實 測値：C，60.18 ; H，8.81。 製備56 2-(二甲基砍虎基）乙基 〇·(2,3,6 -二〇·乙酿基—4-0-對-甲氧 基苯甲基-仪_D-吡喃葡糖基）-(1_4)_〇-(2,3,6·三0-乙醯基-卢-D-吡喃葡糖基）-(1-4)-6-0-苯甲基·2,3-二-〇-甲基吡喃 葡糖甞）（62) 硫醣荅57(19.1克，25.1毫莫耳）及醣棼基接受者61(7 5克， I8·7毫莫耳）之混合物依據方法3處理，在矽石管柱上純化 (20/1，然後10/1二氯甲烷/丙酮）後，獲得62(19 7克，95〇/〇)。 [a]D + 90 (c=1.15，二氯甲燒）。 C52H74023Si (1095.24)之分析計算値：c，57 〇3 ; H 6 81。 實測値·· C，57.38 ; H，6.85。 1II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（85 圖18 :寡醣66之合成 62 63
6« (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備57 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(三甲基矽烷基）乙基 〇-(2,3,6_三-0-甲基-“-D·吡喃葡糖 基）-(1-4)-0_(2,3,6_三-0_甲基-卢_〇-吡喃葡糖基）_(1-4)_6-〇_ 苯甲基-2,3-二-Ο-甲基比喃葡糖:y：)(63) 化合物62(19·7克，1S.0毫莫耳）依據方法4處理，在矽石管 柱上純化（3/1，然後2/1甲苯/丙酮）後，獲得化合物 克，79%在三步驟中）。[從]0 + 95 (C=1.15，二氣甲户） 88- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（86 ) ESIMS，陽式：m/z + NaCl，829 (M+Na)+ ; + KF，845 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7.34-7.25(m，5H, Ph)，5.60(d，1Η， J=3.8Hz，H-l")，4.96(d，1H，J=3.8Hz，H-l)，4.29(d, 1H， J=8.0Hz，Η-Γ)，1·08-0·91〇，2H，CH2CH2Si(CH3)3)，0.00(s， 9H，CH2CH2Si(CH3)3)。 製備58 2-(三甲基矽烷基）乙基 〇_(2,3,6-三-Ο-乙醯基-4-0-對-甲氧 基苯甲基 a 喃葡糖基）-(1_4)·0-(2,3,6_三-0 -乙酸基-/?- 〇-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6_三_〇-甲基-“-〇-吡喃葡糖 嘗）_ (1-4)_0-(2,3,6-三-0-甲基 yS -D-p比喃葡糖嘗） (l-4)-60 本甲基_2,3-二_0-甲基_α-D_tί比喃葡糖替）（64) 硫醣甞57(6.87克，9.10毫莫耳）及醣甞基接受者63(6.67克， 8.30毫莫耳）之混合物依據方法3處理，殘餘物在矽石管柱上 純化（2/5甲苯/丙酮），獲得64(10.7克，86%)。[ a ]D + 90 (c=0.83，二氯甲烷）。ESIMS，陽式：m/z + NaCl，1525 (M+Na)+ ; + KF，1541 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)ci 7.33-7.25 (m，5H，Ph)，7」5-6.84(m，4H，C6H4OCH3)，5.56(d，1H， J=3.9Hz，H-l")，5.29(d，1H，J=4.0Hz，H-l””），4.97(d，1H， J=8.1Hz，Η·Γ")，4.27(d，1H，J=7.9Hz，Η·1，），1.08-0.91(m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3)，0.00(s，9H，CH2CH2Si(CH3)3)。 C70H106〇33Si(1503.69)之分析計算値：C，55.91 ; H， 7。11 ;。實測値：C，56·05 ; H，7.24。 製備59 2-(二甲基石夕紀基）乙基[〇-(2,3,6-三_0_甲基_(^-〇-峨喃葡糖 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X]97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（87 ) 基）-(1 ·4)_0-(2,3，6-三-0-甲基-；3_〇_吡喃葡糖基） 苯甲基-2,3·二- Ο-甲基-α-D-p比喃葡糖嘗）（65) 化合物64(10.7克，7.2毫莫耳）依據方法4處理，殘餘物在 石夕石管柱上純化（2/1，然後6/5甲苯/丙酮），獲得65(6 5〇 克 ’ 74% 在二步驟中）。[a]D+ 1〇2 (c=0.68，二氯甲燒）。ijj NMR (CDCl3)d 7.33-7.25(m，5H，Ph)，5.65(d，1H，J=3.8Hz H-l””），5.62(d，1H，J=3.8Hz，H-l”），4.98(d，1H，J=3.7Hz， 1)，4.31(d，1H，J=8.1Hz，4.29(d，1H，J=7.9Hz，H_l，)， l.〇8-0.91(m，2H，CH2CH2Si(CH3)3)，〇.〇〇(s，9H，CH2CH2Si (CH3)3)。 C56H98〇26Si (1215.48)之分析計算値：c，55.34 ; H，8.13。 實測値：C，55.31 ; H，8.19。 製備60 2·(二甲基石夕燒基）乙基 〇-(2,3,6_三〇乙醯基_4_0_對-甲氧 基苯甲基-從-〇-吡喃葡糖基）_(1_4)_0_(2,3,6_三_0-乙醯基-卢· 〇^比喃葡糖基）-(1-4)-[0-(2,3,6_三_〇-甲基_<^_〇-峨喃葡糖 基）-(1·4)-〇·(2,3,6-三-0_ 甲基-A -D-吡喃葡糖基）_(ι_4)]2_6-〇-苯甲基-2,3-二-0-甲基-比喃葡糖甞）（66) 硫醣荅57(4.03克，5.31毫莫耳）及醣甞基接受者65(5 78 克’ 4.75晕莫耳）之混合物依據方法3處理，殘餘物在秒石管 柱上純化（2/5甲苯/丙酮），獲得66(8.63克，95%)。[ a]D + 94 (c=0.74，二氣甲烷）。ESIMS，陽式：單同位素質量 = 1910.83，化學質量=1912.14，實驗質量=1911.61 土 0.12 a.m.u. H NMR (CDC13) d 7.33-7.25, (m, 5H, Ph), 7.15-6.83(m? -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΦ •項再填. 裝· 訂 Φ 520376 A7 __ B7 五、發明説明（88 ) 4H，C6H4OCH3)，5.62(d, 1H，J=3.8Hz，H-1 單元 R_2)，5 60(d， 1H，J=3.8Hz，H-l 單元 NR-2), 5.30(d，1H，J=4.0Hz，H-l 單元 NR)，4.98(d，1H，J=3.7Hz，H-l 單元 R)，4.7l(d，1H J=7.9Hz， H-l 單元 NR-1)，4.30(d，1H，J=8.1Hz, H_1 單元 c) 4.29(d，1H， J=8.4Hz，H-l 單元 R-l)，2.08(s，3H，Ac)，2.07(s，3H，Ac), 2.03(s，3H，Ac)，1.99(s，3H，Ac)，1.98(s，3H，Ac)，1.96(s，3H， Ac)，l.〇8-0.91(m，2H，CH2CH2Si(CH3)3)，0.00(s，9H，CH2CH2Si (CH3)3)。 C88H138043Si (1912.14)之分析計算値·· C，55.28 ; H，7.27 〇 實測値：C，55.61 ; H，7.35 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) πφ裝· •項再填寫木 •訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（89 )
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* a 一 9 ··辦覉72炒命系 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 Α7 Β7 五、發明説明（9G) 製備61 2-(三甲基矽燒基）乙基[〇-(2,3,6_三_〇_甲基-α-D-吡喃葡糖 基）_(1-4)-0-(2,3,6-三-〇-甲基-卢-〇-吡喃葡糖基）_(1_4)]3-6-0- 苯甲基-2,3-二0-甲基比喃葡糖:^:)(67) 化合物66(8.63克，4.50毫莫耳）依據方法4處理，殘餘物在 矽石管柱上純化（3/2，然後4/3甲苯/丙酮），獲得67(5 67 克，77%在三步驟中）。[々]D + 1〇2 (c=〇 7〇，二氯甲烷）。 ESIMS，陽式：m/z 硫甘油 + NaCl，1645.9 (M+Na)+。4 NMR (CDC13H 7.33-7.32(m，5H，Ph)，5.65(d，2H，J=3.8Hz，Η·1 單 元 NR 及 H-l 單元 NR-2)，5.62(d，1H，J=3.8Hz，H-l 單元 R_2)， 4.98(d，1H，J=3.7Hz H_1 單元 R)，4.31(d，1H, J=8.1Hz, H-l 單 元 NR-1)，4.30(d，1H，J=7.9Hz，H-l 單元 c)，4.29(d，1H J=7.9Hz，H-l 單元 R-l)，1.08-0.91(m，2H，CH2CH2Si(CH3)3)， 0.00(s，9H，CH2CH2Si(CH3)3) 〇 C74H130O36Si (1912· 14)之分析計算値：c，54.73 ; H，8.07。 實測値：C5 54.61 ; H，8。07。 製備62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 |裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 2-(二甲基石夕燒基）乙基 〇·(2,3,6·三-0-乙醯基_4_〇_對-甲氧 基本甲基-“_〇_外(；喃葡糖基）-(1-4)-〇-(2,3,6_三-〇-乙酸基_；!5_ D-p比喃葡糖基）_(1_4)-[0-(2,3,6_三_〇_甲基-“ _D_峨喃葡糖 基）-(1-4)_〇_(2,3,6-三-0-曱基·々-D-吡喃葡糖基卜（1-4)]3冬 Ο-苯甲基-2,3-二-0_甲基-從-D-吡喃葡糖：y：)(68) 硫醣甞57(1.47克，1·95毫莫耳）及醣甞基接受者67(2 89 克，1.77毫莫耳）之混合物依據方法3處理。殘餘物在妙石管 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（91 ) 柱上過濾（3/2環己烷/丙酮），獲得68(3·71克，92%)。分析 樣品在矽石管柱上純化（3/2甲苯/丙酮）。[a ]D + 99 (c=〇.58，二氯甲烷）。ESIMS，陽式··單同位素質量 =2319.03，化學質量=2320.59，實驗質量=2319.03 土 0.12 a.m.u. NMR (CDC13) ^ 7.33-7.32(m? 5H? Ph)? 7.15-6.83(m, 4H，C6H4OCH3)，5.62(d，1H，J=3.8Hz，H-l 單元 R-2)，5.60(d， 2H，J=3.8Hz，H-l 單元 NR-2 及單元 C)，5.29(d，1H，J=4.0Hz， H-l 單元 NR)，4.97(d，1H，J=3.7Hz，H-l 單元 R)，4.70(d，1H， J=7.9Hz，H-l 單元 NR-1)，4.30(d，2H，J=8.1Hz，H-l 單元 NR-3 及單元 R_3)，4e29(d，1H，J=7.9Hz，H-l 單元 R-l)，2.08(s， 3H，Ac)，2.06(s，3H，Ac)，2.02(s，3H，Ac)，1.99(s，3H，Ac)， 1.98(s，3H，Ac)，1.96(s，3H，Ac)，1.08-0.91(m，2H，CH2CH2Si (CH3)3)，0.00(s，9H，CH2CH2Si(CH3)3)。
Ci06H170O53Si (2320.59)之分析計算値：C，54.86 ; H，7.38 0 實測値：C，54.76 ; H，7.45 〇 製備63 2_(三甲基矽烷基）乙基[〇_(2,3,6_三-〇_甲基仪_D-吡喃葡糖 基）_(1_4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/?_〇-吡喃葡糖基）_(1_4)]4-6-〇 苯甲基-2,3-二-Ο-甲基-π-D-吡喃葡糖:^:)(69) 化合物68(3.61克，1·55毫莫耳）依據方法4處理，然後殘餘 物在石夕石管柱上純化（4/5甲苯/丙酮），獲得69(2.22克，70% 在三步驟中）。[a]D + 103 (c=0.80，二氯甲烷）。ESIMS，陽 式：單同位素質量=2031.01，化學質量=2032 38，實驗質量 =2032.38 a.m.u. NMR (CDC13) ^ 7.33-7.32(m? 5H? Ph)? -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 ‘ 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（92) 5.65(d，1H，J=3.8Hz，H-1 單元 NR)，5.64(d，1H，J=3.8Hz，H-1 單元 NR-2)，5.62(d，2H，J=3.8Hz，H_1 單元 C 及單元 R-2)， 4.97(d，1H，J=3.7Hz，H-l 單元 R)，4.30(d，1H，J=7.9Hz，Η·1 單元 NR-1)，4.29(d，3H，J=7.9Hz，H-l 單元 R-l，單元 R-3 及 單元 NR-3)，1.08-0.91(m，2H，CH2CH2Si (CH3)3)，0.00(s，9H， CH2CH2Si(CH3)3)。 C92H162046Si (2032.38)之分析計算値：c，54.37 ; H，8.03。 實測値：C，54.51 ; H，8.04。 製備64 2-(三甲基矽烷基）乙基 0·(4_0-乙醯丙基_2,3,6-三-0_甲基· 心D_吡喃葡糖基）_(1_4)·0·(2,3,6-三甲基· 吡喃葡糖 基）-(1-4)-[0·(2,3,6-三-Ο-甲基-從-D-p比喃葡糖基）-(ι_4)·0-(2,3,6-三_〇-甲基_0-〇_吡喃葡糖基）-(1_4)]3-6_〇-苯甲基-2,3· 二-Ο-甲基-心D-吡喃葡糖甞）（70) 化合物69(855毫克，0.42毫莫耳）溶於二氯甲烷（8毫升） 中，三乙胺（83微升，0.59毫莫耳），4-二甲胺基吡啶（5.14 晕克’ 0.04¾莫耳）及乙酿丙酸肝（117亳克，0.55毫莫耳）在 25°C加入。在攪拌2小時（TLC)後，二氯甲烷加入，混合物 以10%硫酸氫卸水溶液及然後以水洗，乾燥，蒸發至乾。此 化合物可不進一步純化而用於下一步驟中。分析樣品在砍 石管柱上純化（5/4環己烷/丙酮），獲得純70。[a]D + 1〇1 (c=0.89，二氯甲燒）cESIMS，陽式：單同位素質量=2129 〇5， 化學質量=2130.48，實驗質量=2130.00 a.m.u nmr (CDCl3)d 7.33-7.32(m，5H，Ph)，5.65(d，3H，J=3.8HZ，H-l 單 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐Γ |裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ‘ 520376 A7 ___B7 五、發明説明（93 ) 元 NR，單元 NR-2 及單元 C)，5.63(d，2H，J=3.8Hz，H-1 單元 R - 2)，5.02(t，1H，J=10.1Hz，Η·4 單元 NR)，4.98(d，1Η， J=3.7Hz，H-l 單元 R)，4.32(d，1H，J=7.9Hz，Η·1 單元 NR-1)， 4.30(d，2H，J=7.9Hz，Η·1 單元 NR_3 及單元 R_3)，4.29(d，1H， J=7.9Hz，H-l 單元 R-l)，2.80-2.50(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C : 〇)CH3)，2.18(s，3H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，1.08-0.91(m， 2H，CH2CH2Si (CH3)3)，0.00(s，9H，CH2CH2Si(CH3)3)。 。971116804881(2032.3 8)之分析計算値：〇：，54.69;11，7.95。 實測値：C，54.55 ; H，8.07。 製備65 〇-(4-0-乙醯丙基-2,3,6-三_0-甲基-從_〇-峨喃葡糖基）-(1-4)-〇-(2,3,6_三-〇-甲基-0-〇-吨喃葡糖基）-(1-4)_[〇_(2,3,6-三-〇-甲基_“-〇-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-；5-〇-吡喃 葡糖基）_(1-4)]3-6-0-苯甲基_2,3_二-〇_甲基比喃葡 糖）（71) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物7〇(876毫克，0·41毫莫耳）如製備44(a)處理。殘餘 物在矽石管柱上純化，獲得71之異構物（a/b=60/40)之混合 物（600毫克，50%在二步驟中）。[“]1) + 89(〇=0.74，二氯甲 烷）。ESIMS，陽式··單同位素質量=2〇28·97，化學質量 =203 0·24，實驗質量=203 0.19 土0.09a.m.u.1HNMR(CDCl3) β 7.33-7.32(m，5Η，Ph)，5.65(d，3Η，J=3.8Hz，Η-1 單元 NR， 單元 NR-2 及單元 C)，5.63(d, 1H，J=3.8Hz，H_1 單元 R-2)， 5.33(d，1H，J=3.2Hz，H-la 單元 R)，5.02(t，1H，J=10.1Hz，H-4 單元 NR)，4.59(d，1H，J=5.3Hz，H-ly5 單元 R)，4.32(d，1H， -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（94 ) J=7.9Hz，H-1 單元 NR-1)，4.30(d，2H，J=7.9Hz，H-1 單元 NR- 3 及單元 R-3)，4.29(d，1H，J=7.9Hz，H-1 單元 R-1)，2。80睡 2.50(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.18(s，3H，0(C :0) CH2CH2(C :0)CH3)。 製備66 0-(4-0-乙醯丙基·2,3,6_三-0甲基-a_D_吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6·三-0_ 甲基_ y5_D·吡喃葡糖基）-(1·4)·[0-(2,3,6-三-〇-甲基-“-〇-吡喃葡糖基）-(1_4)_0_(2,3,6_三-0-甲基_/?-〇_吡喃 葡糖基）-(1-4)]3·6·0_苯甲基- 2,3 -二-0甲基- 比喃葡糖 三氯乙醯亞胺酸鹽（72) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在71(593毫克，0.29毫莫耳）於二氯甲烷（7毫升）中之溶液 内加入碳酸鉀（72.2毫克，0.52毫莫耳）及三氯乙腈（176微 升，1.75毫莫耳）。混合物攪摔16小時，過濾，蒸發。殘餘 物經矽膠過濾（5/4環己烷/丙酮+ 1%三乙胺），獲得亞醯胺 酸鹽72之變旋異構物（α/卢 =47/53)之混合物（414毫克， 46%)。[從]D + 86 (c=0.84，二氯甲烷）。4 NMR (CDC13) d 7.33-7.32(m，5H，Ph)，6.50(d，1H，J=3.5Hz，H-Ια 單元 R)， 5.65(d，1H，J=8.2Hz，Η·1 冷，單元 R) 5.65(d，1H，J=3.8Hz，H-l 單元 NR)，5.64(d，2H，J=3.8Hz，H-l 單元 R-2 及單元 C)， 5.61(d，1H，J=3.8Hz，Η·1 單元 R-2)，5.02(t，1H，J=10.1Hz，H· 4 單元 NR)，4.37(d，1H，J=7.9Hz，Η·1 單元 R-l)，4_30(d，3H， J=7.9Hz，H-l 單元 NR-1，單元 NR-3 及單元 R-3)，2.80-2.50(m， 4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.18(s，3H，0(C :0)CH2CH2 (C :0)CH3) 〇 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 520376 A7 B7* 五、發明説明（95 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S20 : 命糸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· •項再填、 裝 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（96 )製備67 甲基 〇_(4-0-乙醯丙基-2,3，6-三-〇-甲基-以-D- p比喃葡糖 基）-(1-4)-[〇_(2,3,6·三-0-甲基-a -D_ ρ比喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6-三-〇-甲基·々_D-p比喃葡糖基）-(1-4)]3-0(6-0-苯甲基-2,3- 〇-甲基-D-p比喃葡糖基）-(1-4)_〇_(2,3 -二-0_ 甲基 七_吡喃葡糖醛酸苯甲酯）_(1_4)-〇_(3,6_二_〇_乙醯基_2-〇_苯 甲基· α-D-吡喃葡糖基）-(1-4)-0_(2,3-二_〇甲基-α-L-吡喃 艾杜糖醛酸苯甲酯）-(1-4)-2,3,6-三苯甲基-^:^吡喃葡糖 ^(73) 醣菩基接受者26(220毫克，0.16毫莫耳）及亞胺酸鹽72(344 愛克，0.16毫莫耳）溶於1/2二氯甲烷/***混合物（5毫升） 中。4A分子篩（750毫克/毫莫耳）加入，混合物在25 °C欖摔1 小時。混合物冷卻至-25°C，第三丁基二甲基矽烷基三氟甲 磺酸鹽於二氯甲烷中之1M溶液（0.20莫耳/莫耳亞胺酸鹽）加 入。在擴:掉1 5分鐘後，固體碳酸氯鋼加入，混合物過濾、， 濃縮。殘餘物放入Toyopearl® HW-50管柱上（1/1二氯甲燒/ 乙醇），含醣苷基接受者之溶離份回至反應中，然後如上述 處理。在矽石管柱上進行純化（5 /4，然後1 / 1甲苯/丙酮）， 獲得溶離份73 α /卢=7/3(107毫克）及溶離份73 α =9/1(201 毫克），總產率 57%(308 毫克）。4 NMR (CDC13) d 7.33-7.25(m，35H，7Ph)，5.65(d，3H，J=3.5Hz，H-1 單元 A，單元 c 及單元 E)，5.57(d，1H，J=3.9Hz，H-l 單元 G)，5.52(d，1H， J=3.3Hz，H-l 單元 I)，5.29(d，1H，J=6.8Hz，H-l 單元 L)， 5.17(d，1H，J=3.5Hz，H-l 單元 K)，4.56(d，1H，J=3.5Hz，H-l -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· ，項再填. 裝. 丨-訂 .. 520376 A7 B7 五、發明説明（97 ) 單元 M)，4.31(d，3H，J=7.9Hz，H-1 單元 B，單元 D 及單元 F)， 4.27(d，1H，J=8.0Hz，H-1 單元 H)，4.08(d，1H，J=8.0Hz，H-1 單元 J)，2.80-2.50(m，4H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，2.18(s， 3H，0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)，1.97(s，3H Ac)，l„81(s，3H， Ac) o (請先閱讀背面之注意事 J0 項再填· :寫本頁) 裝· *訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 520376 A7 B7 \—/ 98 rV 明説 明發五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（99 ) 製備68 甲基[0-(2,3,6-三·〇-甲基仪-D-,比嚼葡糖基）_(1_4)_〇_ (2,3,6-三-0-甲基比喃葡糖基Ηι_4)]4·〇_(6_〇甲苯基_ 2,3-二-0-甲基-«-0-吡喃葡糖基）_(1_4)_〇_(2,3-二_〇_曱基_ -D-吡喃葡糖醛酸苯甲醋）_ (1-4)_〇_(3,6_二_〇_乙醯基_2_〇_ 苯甲基-π-D-峨喃葡糖基）_(1_4)_0_(2,3_二_〇_甲基吡 喃艾杜糖醛酸苯甲酷）-(1-4)-2,3,6_三_〇_笨曱基_ 喃葡 糖甞（74) 化合物73(130毫克，38·2微莫耳）依據方法2處理，粗產物 在矽石管柱上純化，獲得74(118亳克，93%)。+ 78 (〇=0.48，一氣甲坑）。£81]\/18，陽式：單同位素質子=3 3〇1.49; 化學質量=3303.65 ;實驗質量=3302.40 a.m.u. 4 NMR (CDCl3)d 7.33-7.25(m，35H，7Ph)，5.64(d, 3H，J=3.5Hz，H-l 單元 A，單元 C 及單元 E)，5.57(d，1H, J=3.9Hz H-l 單元 G)， 5.52(d，1H，J=3.3Hz，Η·1 單元 I)，5.29(d，1H，J=6.8Hz，H-l 單 元 L)，5.17(d，1H，J=3.5Hz，H-l 單元 K)，4.56(d，1H，J=3.5Hz， Η·1 單元 M)，4.31(d，3H，J=7.9Hz，H-l 單元 B，單元 D 及單元 F)，4.27(d，1H，J=8.0Hz，H-l 單元 H)，4.08(d，1H，J=8.0Hz， H-l 單元 J)，1.97(s，3H，Ac)，1.81(s，3H，Ac)。 製備69 甲基 0-(2,6-二-0苯甲基_4_0_乙醯丙基-3-0•甲基_a_D_吡 喃葡糖基）_(1_4)·0_(2_0_乙醯基-6-0·苯甲基_3·〇-甲基· A -D-吡喃葡糖基）-(l-4)_0-(2,6-0-苯甲基-3-0-甲基-iD-外1:喃葡 糖基）_(1-4)_0·(2_0_乙醯基·6·0·苯甲基-3_0-甲基-/? -D-外匕喃 -102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） |裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-訂 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ___ B7 五、發明説明（1〇〇) 葡糖基Hl-4)_[0-(2,3,6-三-ο-甲基1_D_吡喃葡糖基卜（1-4)_ 〇-(2,3,6_二-0_ 甲基 _ 卢-D_吡喃葡糖基苯甲 基-2,3_二-0甲基i-D-吡喃葡糖基）_(1-4)_〇_(2,3-二_〇_甲基 -/5 -D-峨喃葡糖醛酸苯甲酯）_(1-4)-〇_(3,6-二-〇-乙醯基 苯甲基_從-D -吡喃葡糖基）_(1_4)_〇_(2,3_二·〇•甲基_ “ _L 吡 喃艾杜糖酸酸苯甲酯Ηΐ·4)-2,3,6-三-〇·苯甲基-心D_吡喃葡 糖甞（75) 酷甞基接受者74(112亳克，33.9微莫耳）及亞胺酸鹽 17(59.1毫克’ 37.2微莫耳）（參見製備ι6)溶於甲苯（2毫升） 中。4A分子篩（42毫克）加入，混合物在25°C攪拌1小時。 混合物冷卻至-20 C’第三丁基二甲基矽貌基三氟甲續酸鹽 於甲苯中之1M溶液（0.20莫耳/莫耳亞胺酸鹽）加入。在攪拌 1 5分鐘後’固體竣酸氫鋼加入，混合物過滤，濃縮。殘餘 物放入Toyopearl®HW_50管柱上（1/1二氯甲烷/乙醇），含接 受者及17元體之溶離份回至反應中，如上述處理。產物依 序在Toyopearl® HW-50管柱上及在矽石管柱上純化，獲得 75(71毫克，44%)。[a]D + 80 (c=0.26，二氯甲烷）。ESIMS， 陽式：單同位素質量=4728· 10 ;化學質量=473 1.26 ;實驗質 量=4731.27 ±0·39a·m·u1HNMR(CDCl3)主變旋異構質子之 δ · 5.64 ； 5.57 ； 5.52 ； 5.48 ； 5.47 ； 5.29 ； 5.17 ; 4.56 ； 4 50 ; 4.29 ; 4.27 ; 4.08 ppm 0 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -Hal- ίϋ —^m nm In —ϋ^— 1_1 ^—-ϋ·· nn ^ii-ϋ —^m ·_ιϋ 一 dx Βϋϋ >ϋ·.^ ——>^1 m··· ·ϋϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 B7 五、發明説明（1〇1) &04-85 顧_:2}·! «i_:R ->c
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ose D SePh ose 涵224远公命务和斜丨cst4逛轎紗istpe~^^n 務(&命參【11.1】)~鸿_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1〇2) 製備70 甲基 2,3---〇·甲基_6-0·第三丁基二甲基珍抗基_ α-D-p比 喃葡糖甞（77) 弟二丁基二甲基攻悦基氯（14·〇克，92.9毫莫耳），三乙胺 (15毫升，108毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（260毫克，2J3亳 莫耳）在氬下加入76(D. Trimmell，W.M. Doane，C.R. Russel 0：』.1^81€31*13〇1^(11\1^8.，（1969) 11，497)(15.84克，71.3亳 莫耳）於二氯甲烷（300毫升）中之溶液内。在室溫攪拌15小時 後’；各液以一鼠甲;fe稀釋，以飽和碳酸氫鋼水溶液洗，乾 燥（硫酸鎂），過濾，濃縮。殘餘物以急驟層析（丨3/1環己烷/ 醋酸乙酯）純化，獲得77(22·79克，95%)，呈無色漿液形 式。[a]D + 87 (c=1.2，氯仿）。 製備71 甲基2,3·二_〇_甲基_6_〇·第三丁基二甲基矽烷基_ ^仏木一 4-己_ p比喃糖芬（78) 一甲亞规（8.7¾升，123毫莫耳）於二氯甲烷（2〇毫升）中之 洛液在氬下於-70°C加入草醯氯（5·4毫升，61.9毫莫耳）於二 氯甲垸（120毫升）中之溶液内。在15分鐘後，77(18.78克， 55·8毫莫耳）於二氯甲烷中之溶液逐滴加入。在磁力攪拌15 分鐘後，二乙胺（37毫升，265毫莫耳）加入，在15分鐘後， 混合物回至▲溫。水（15〇毫升）加入，水相以二氣甲烷（15〇 毫升）萃取。有機相合併，以飽和氯化鈉水溶液洗，乾燥 (硫酸鎂），濃縮。殘餘物以急驟層析（9/1，然後4/1環己烷 /醋酸乙酯）純化，獲得78(1?.3克，Μ%)，呈無色油。+ -105- ^^^1^7^X297公釐) JU---.-----^^裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨-訂 ♦ 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1G3) 98 (c=1.0，氯仿）。 製備72 甲基 4-去氧-2,3_二-0_甲基-4_C-亞甲基-6_〇-第三丁基二甲 基石夕燒基-^ -D-木己峨喃糖嘗（79) 正丁基鐘於正己坑中之1.6 Μ溶液（75亳升）在氬下逐滴加 入溪化甲基二苯鱗（43·3克’ 127¾莫耳）於四氯咬喃（25〇亳 升）中之懸浮液内。在室溫3 0分鐘後，混合物冷卻至。 然後78(13.97克，41,8毫莫耳）於四氫呋喃（60毫升）中之溶液 加入。在-70°C 30分鐘後，混合物回至室溫。在1小時後， 飽和氯化铵水溶液（300毫升）加入，水相以醚萃取。有機相 乾燥（硫酸鎂），過濾，濃縮。殘餘物以急驟層析（7/1，然 後4/1環己烷/醋酸乙酯）純化，獲得79(8.30克，6〇%),呈無 色油。[a]D + 151 (c=l.3，氯仿）。 製備73 甲基 4 -去氧-2,3 -二-0-甲基-亞甲基-從-木己吨喃糖 甞（80) 樟腦磺酸（pH 1)加入79(8.50克，25.6毫莫耳）於5/1二氯甲 烷/甲醇混合物（250毫升）中之溶液内。在起始物質完全消失 (TLC，1/1環己烷/醋酸乙酯）後，溶液由加入三乙胺中和。 在濃縮後，殘餘物以急驟層析（1/1，然後1/2環己烷/醋酸 乙酯）純化，獲得80(5.32克，95%)，呈無色漿液。[叫D + 239 (c=l.〇，氯仿）。 製備74 苯基 2,4,6-三_0-乙醯基-3-0-甲基_1_磁-_D-吡喃葡糖苷 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 項再填t 裝·
1T Φ 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1〇4) (83) 方法1:硒盼（5.7耄升，53.7毫莫耳）加入81(£丄.讯加，£.
Percival，Methods Carbohydrate Chem.，（l963) 2，145)(變旋異 構物之1/1混合物；13.05克，36.0毫莫耳）於二氯甲虎（120 毫升）中之溶液内，在氬下。反應介質冷卻至，48%三氟 硼烷二***溶液（8.8毫升，71.9毫莫耳）逐滴加入。在室溫3 小時後，反應混合物以二氯甲烷（1〇〇毫升）稀釋，以飽和碳 酸氫鈉水溶液洗，乾燥（硫酸鎂），過濾，濃縮。粗化合物 83 (8。17克，68%得自8 1 )直接用於去乙醯化反應中。 方法2 :硼氫化鈉（510毫克，14.6毫莫耳）在〇°C於氬下加 入一琴基一 >5& ( 2.27克，7.27毫莫耳）於乙醇中之懸浮液内。 若在15分鐘内反應介質未喪失原有黃色，加入另一份三氟 硼燒二***。此溶液在氬下加入82(A K Sen，κ K Sakar，N.
Banerji，J· Carbohydr. Chem.，（1988) 7，645)(4.22 克，11·〇 毫 莫耳）於二氯甲烷（2 5毫升）中之溶液内。在回流3小時後， 混合物冷卻至室溫，溴化鈉濾出，濾液濃縮。殘餘物溶於 二氯甲燒（100毫升）中，以1Μ氫氧化鈉水溶液（50毫升）及 飽和氯化銨水溶液（5 0毫升）洗。水相以二氯甲烷（2 〇毫升） 萃取，有機相乾燥（硫酸鎂），過濾，濃縮。殘餘物以急驟 層析（1.7/1環己烷/醋酸乙酯）純化，由醋酸乙酯中結晶，獲 得 83(4.35 克，86%)。熔點 i〇i-i〇2°C。[ a]D 20 (c=1.0，氯 仿）。 製備75 苯基 3_0_甲基_：ι_硒-吡喃葡糖甞（84) __ ·107_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇><297公餐） - ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（1〇5) 由82獲得之粗化合物83(32.3克，84·3毫莫耳）溶於甲醇 (500毫升）中，鈉（1.2克）緩慢加入。在1小時後，溶液由加 入IR-120 (Η+)樹脂中和，過濾，濃縮。殘餘物以急驟層析 (1·5/1/1環己烷/醋酸乙酯/丙酮）純化，獲得84，呈漿液 (22.7克，81%得自 82)。[a]D - 58 (c=1.0，甲醇）。 製備76 琴基 4,6-苯亞甲基_3_0_甲基-1 -晒-卢-〇-咐;喃葡糖菩（85) 對-甲苯磺酸（45毫克）及苯甲醛二甲基縮醛（5 4毫升， 36.0毫莫耳）在氬下加入三醇84(7.65克，23.0毫莫耳）於乙腈 (150毫升）中之溶液内。在室溫攪拌2小時後，碳酸抑（15克) 加入。在30分鐘後，溶液過濾，然後濃縮。殘餘物以急驟 層析（3.5/1環己烷/醋酸乙酯）純化，獲得8 5 (8 55克，88%)， 呈白色結晶。熔點123-124°C(環己烷/醋酸乙酯）。[以]d _ 38 (c=1.0，氯仿）。 製備77 苯基4,6-苯亞甲基-3-0-甲基_2_〇_(甲基_4_去氧_6_化二甲 基石夕燒基-2,3-二-〇-甲基-4-C·亞甲基木己吡喃葡糖 甞）-1-硒-卢_D-吡喃葡糖:y：( 86) 正丁基鋰之1.6 Μ溶液（7.0毫升，U.2毫莫耳）在氬下於_7〇 ^加入Schlenck管中85(4.3〇克，10.2毫莫耳）於四氫呋喃（3〇 毫升）中之溶液内。在1 0分鐘後’二氣二甲基矽烷（5 〇毫 升，41.2毫莫耳）加入，反應介質加熱至室溫❶在3小時後， 混合物濃縮，80(2.10克，9.62毫莫耳）及咪唑（985毫克， 14.4毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之溶液加入。 溫3〇
Ju n — J n -----批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 Φ -108- 520376 A7 B7 五、發明説明（1〇6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分鐘後，落液濃縮，水（5 〇毫升）加入，混合物以二氯甲烷 萃取。有機相乾燥（硫酸鎂），過濾，濃縮。8 6之分析樣品 以急驟層析（25/1甲苯/丙酮，含有〇.5〇/〇三乙胺之丙酮）純 化。獲得無色槳液，產率9〇%。 4 NMR (400MHz，C6D6) d 7.77_6.99(m，10H，芳基），5.51〇, 1H，C : CH2)，5.24(m，1H，C : CH2)，5.16(s，1H，CHPh)， 4.85(d，1H，J=3.7Hz，H-l)，4.81(d，1H，J=9.8Hz，Η-Γ)，4.45(m， 1H，H-5)，4.38(dd，1H，J=10.8Hz，4.8Hz，H-6a)，4.33(dd，1H， J=6.2Hz，H-6b)，4.20(m，1H，J=9.2Hz，H-3)，4.05(dd，1H， J=10.3HZ，4·9Ηζ H-6a·)，3.87(dd，1H，J=8.1Hz，H-2，），3.52, 3.38, 3.31 及 3.27(s，3H，OCH3)，3.37(t，1H，J=l〇_3Hz，H-6b，）， 3.35(t，1H，H-4，)，3.32(dd，1H，H-2)，3.22(dd，1H，J=9.3Hz， H-3’），3.05(ddd，1H，J=9.3Hz，H-5，），0.38 及 〇.37(s，3H， Si(CH3)2 〇 MS (m/z) : 714 (M+NH4)+ 〇 製備78 基團環化反應（87之形成）之繫鏈（tether)之裂解（8 8 ) 氫化三丁基錫（6·1毫升，22·7毫莫耳）及2,2，-偶氮雙異丁赌 (200毫克，1.22毫莫耳）於脱氣甲苯（14毫升）中之溶液於8小 時内加入得自85(10.2毫莫耳）及80(9.62毫莫耳）之粗86於甲 苯（8 5 0毫升）中之溶液内。 在基團環化後，混合物濃縮，殘餘物溶於四氫吱喃中。過 量（20當量）氫氟酸（40%於水中之濃度）加入。在完全去秒燒 化（TLC，4/1甲苯/丙酮）後，溶液由加入固體碳酸氯鋼中 和，過濾，濃縮。主要化合物8 8可以結晶純化。溶點i〇5。〇。 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 1· ，項再填- 裝— :寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明（1〇7) [a]D + 119 (c=l.l，氯仿）。13C NMR (62·896ΜΗζ CDC13) d 137.29(四級芳基 C)，128.88-125.96(芳基 C)，101.ll(CHPh)， 97.64(C-1)，83.52(C-2)，82.76，81.95，80.84，72.01，71.92 及 6’)，62.69(C-6)，60.93, 60.70, 58.31 及 55.20(OCH3)，38.80(C-4)，25.58(亞甲基C)。 。241136〇10，112〇(502.558)之分析計算値：（：，57.36;11， 7.62。實測値：C，57.31 ; H，7.54。 製備79 甲基 6-0-乙醯基-4-C-(2-0·乙醯基_4,6-0-苯亞甲基-3_0-甲 基-a _ D - p比喃葡糖基甲基）-4 -去氧-2，3 -二-Ο -甲基-β - D - π比喃 葡糖甞（89) 化合物8 8於1 / 1醋酸酐/吡啶之混合物中在催化量4 -二甲 胺基吡啶存在下定量乙醯化。在濃縮及層析後獲得產物。 [a]D + 87 (c=1.0，氯仿）。4 NMR (500MHz，CDC13):參見表 1 0 13C NMR(62.896MHz，CDC13) d 170.81，169.80 (C : 0)， 137.18(四級芳基 C), 128.92-125.95(芳基 C)，101.31(CHPh)， 97.51(C-1)，83.22(C-2)，81.94, 69·25 及 63.83(C-5, C-4、C-5，）， 81.81(C_3)，78.78(03，)，72.74(C_2丨)，71.96(C-r)，69,49 (C-6丨)， 64.17(C-6)，60.64, 59.82, 58.30 及 55.19(OCH3)，39.00 (C-4)， 26.47(亞甲基 C)，20.91，20.76(OCOCH3)。質譜（m/z) : 586 (M+NH4)+，569(M+)+，554(M-OMe+NH3)+，537(M-OMe)+。 C28H40O12 · H20 (586.632)之分析計算値：C，57.33 ; H， 7.22。實測値：C，57.28 ; H，7.07。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------V---r-----^^裳------訂 ~,----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 B7 五、發明説明（1〇8) 合成之最終部份包括89轉化爲亞胺酸鹽90。爲此，苯亞 甲基使用氰硼氫化鈉及鹽酸打開。自由之羥基暫時保護呈 對-甲氧基苯甲基醚之形式。在去乙醯化後，一級醇官能基 由選擇性加入第三丁基二甲基矽烷基醚保護，所獲得之化 合物甲基化。在Jones條件下氧化產生糖醛酸，其苯甲基 化。然後對-甲氧基苯甲基醚裂解，乙醯丙酯加入此位置。 使用硫酸/醋酸/醋酸酐混合物之系統使變旋異構之甲基及位 置6’之苯甲基醚經醋酸水解，產生二種變旋異構醋酸酯之 混合物。位置1之選擇性去乙醯化係使用肼於二甲基甲醯胺 中進行，變旋異構物之混合物溶於二氯甲烷中，以三氯乙 腈在1，8_二氮雜二環[5.4.0]十一-7_烯存在下轉化爲90。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（109) 圖23-五醣99之合成
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備8 0 99 乙基 0-(2,3-二·0-苯甲醯基-4,6·0-苯亞甲基-α-D·吡喃葡 糖基）-(1->4)-2,3,6·三-0-苯甲醯基-1-硫基-D-吡喃葡糖 112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11〇) (92) 琴甲酿氣（24.5¾升’ 211¾莫耳）於20分鐘内逐滴加入化 合物 91(16.7克 ’ 35.2 宅莫耳）（J„ Westman and M. Nilsson，J· Carbohydr· Chem·，1995，14(7)，949-960)於吡啶（202毫升）中 之冷卻（0°C)溶液内。反應混合物在室溫攪拌2〇小時；TLC 顯示約50%轉化。混合物以水及二氯甲烷稀釋。在萃取後， 有機相以10%碳酸氫鈉溶液，水洗，以硫酸鎂乾燥，濃縮。 殘餘物再以苯甲醯氯依據上述程序處理。粗產物在碎膠管 柱上層析純化，獲得2 2克化合物9 2。 TLC:Rf=0.80,矽膠，9/1體積/體積甲苯/乙醇 製備81 〇-(2,3-二-〇-苯甲酿基-4,6-0-苯亞甲基-從-〇-批喃葡糖基）-(1 —4)_0-(2,3,6-三-〇_苯甲醯基-A -D-吡喃葡糖基）_(1 — 4)-1，6-去水_2,3-二_〇甲基吡喃葡糖（94) 硫醣菩92(1.05克，1·05毫莫耳），化合物93(200毫克，1.05 毫莫耳）（Jeanioz et al·，J· Org. Chem. 1961，26, 3939-3944)及 4又分子篩粉末（ι·ι克）於甲苯（18毫升）中之混合物在氮氣壓 下攪摔1 5分鐘。然後混合物冷卻至-20°C，新鮮製備之N-碘 琥珀醯亞胺（1.11毫莫耳）及三氟甲磺酸（0.125毫莫耳）於1/1 體積/體體二氯甲烷/二氧陸圜（6毫升）中之溶液加入。在 1 〇分鐘後，紅色反應混合物過濾，以二氯甲烷稀釋，萃 取’依序以10%硫代硫酸鈉溶液，1 〇%碳酸氫鈉溶液，及水 洗’以硫酸鎂乾燥，然後在眞空下濃縮。殘餘物在矽膠管 柱上層析純化，獲得125克化合物94。 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） JI- mu IJW ϋ^— m Βϋϋ ϋϋ 士 II -n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨·訂 Φ 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（111 ) TLC : Rf=〇.55，砂膠，4/6體積/體積庚燒/醋酸乙酯 製備82 〇-(4,6-0-苯亞甲基_ q _D_吡喃葡糖基0 _〇_吡喃 葡糖基）-(1 —4)_1，6_去水_2,3_二_〇_甲基-々_D吡喃葡糖（95) 第三丁醇鉀（約5〇亳克）加入化合物94(1.24克，1.11毫莫耳） 於1/1體積/體積甲醇/二氧陸圜（7毫升）中之溶液内。混合 物攪摔1小時，然後50毫克第三丁醇鉀再加入；然後混合物 授掉6 0分鐘。反應混合物以Dowex® 50WX8 H+樹脂中和， 過濾，在眞空下濃縮。在矽膠管柱上層析後，分離665毫克 化合物95，呈油形式。 TLC · Rf=〇.5〇 ’ ♦膠，85/15體積/體積二氣甲烷/甲醇 製備83 〇_(4,6-〇-苯亞甲基·2,3·二_〇甲基_從_〇_吡喃葡糖基 4)-0-(2,3,6_三_〇_甲基_D_吡喃葡糖基去水_ 2,3-二·〇_甲基-卢_D_峨喃葡糖（96) 氫化鈉（387毫克，9.65毫莫耳）在氮氣壓下加入化合物 95(660亳克，毫莫耳）於無水四氫呋喃（8毫升）中之=卻 (5 C )溶液内。甲基碘51毫升，8 22毫莫耳）逐滴加入， 混合物在室溫禮拌2 〇小時。過量氫化鈉以甲醇破壞，％ a 物倒入50毫升冰冷水中。在以醋酸乙酯（3次2〇亳升取 後，有機相以氣化鈉溶液洗，以硫酸鎂乾燥，濃續， 690毫克純化合物96。 '、又牙 TLC : Rf=0.25，矽膠，95/5體積/體積二氯甲烷/甲 製備84 ^ -114. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----：---一卜----------ip 裝----η--1TL--·--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 Α7 Β7 五、發明説明（112) 〇-(2,3-二0_ 甲基_“_〇_吡喃葡糖基）-(1~>4)_0-(2,3,6-三_〇 甲基_ y5 吡喃葡糖基去水-2,3-二_〇_甲基_点 D-吡喃葡糖（97) 、 純化合物96(690毫克，103毫莫耳）溶於8〇%醋酸（73亳升） 中，在40C擴:拌20小時。混合物在眞空下濃縮，與甲笨及 蒸發。在矽膠管柱上於8/1/1二氯甲烷/醋酸乙酯/甲醇中層 析，獲得569亳克化合物97。 @ TLC : Rf=0.40，矽膠，9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備85 〇_(6-〇-苯甲醯基-2,3-二-〇-甲基仪_D_吨喃葡糖基）_(ι〜4) 〇-(2,3,6_三_0-甲基_卢_〇4喃葡糖基）_(1_>4)_1，6_去水_23 --〇-甲基-D-p比喃葡糖（98) 1-本甲醯氧基_1H-苯幷三峻（227毫克，1·〇5毫莫耳）及三乙 胺（1.15毫莫耳）加入化合物97(560毫克，〇96毫莫耳）於二氣 甲烷中之溶液内，然後混合物在室溫攪拌2 〇小時。反應篼 合物以二氯甲烷稀釋，以1〇%碳酸氫鈉溶液及水洗。有機相 以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發至乾。產物在矽膠管柱上層析 純化，獲得600毫克化合物98。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 1,1 TLC : Rf=0.50，矽膠，9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備86 0-(2,3-二_〇-苯甲醯基-4,6-0·苯亞甲基_a-D·峨喃葡糖基）_(工 (6-0-苯甲酸基_2,3-〇-二-〇-甲基-“·〇吡喃葡糖基卜“^句-〇-(2,3,6-三_〇甲基-η,比喃葡糖基）…―句十卜去水_2夂 二·〇-甲基-D-吡喃葡糖（99) -115- 520376 A7 B7 五、發明説明（113) 化合物98依據化合物94之製備中所述之程序轉化爲化合 物9 9。偶合反應係在5 °C進行。 TLC ·· Rf=0.50，矽膠，2/8體積/體積庚烷/醋酸乙酯 圖24-七醣104之合成 99 ———ϋ ·ϋϋ —.ϋ ϋϋ- ·ϋϋ —>1ϋ m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΟΜ»
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102 訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΜ·
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（114) 製備87 〇-(4,6-〇-苯亞甲基-“-D-吡喃葡糖基吡喃 葡糖基）-(1 — 4)-0-(2,3-0-二-〇-甲基-以-0_吡喃葡糖基）_(1 — 4)-0_(2,3,6_ 三-〇甲基/? -D_吡喃葡糖基）_(1 — 4)-1，6·去水-2,3-二-〇-甲基-/? _D-吡喃葡糖（1〇〇) 化合物99依據化合物95之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物100。 TLC : Rf=〇.35，矽膠，9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備88 0-(4,6_0·苯亞甲基-2,3-二-0-甲基-α-Ι>吡喃葡糖基）-(1 — 4)-〇-(2,3,6-三-〇-甲基-卢-D-吡喃葡糖基）-(1—4)_〇-(2,3,6-三-0-甲基-<^-〇-峨喃葡糖基）-(1~>4)-0-(2,3,6-二-0-甲基-/?-〇-外匕 喃葡糖基）-(1 —4)_1，6·去水_2,3_二-Ο甲基_〇_吡喃葡糖 (101) 化合物100依據化合物96之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物101。 TLC : Rf=0.50，矽膠，9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備89 0-(2,3-二 _〇_ 甲基_ a -D·吡喃葡糖基3，6·三-0-甲基-/? -D-吡喃葡糖基）-(1^4)-0 _(2,3,6_三-〇-甲基-“ -D-吡 喃葡糖基）-(l —4)-0-(2,3，6·三0-甲基-A _D_峨喃葡糖基Ml ->4)·1，6_去水·2,3_二 _0甲基-/? -D-吡喃葡糖（102) 化合物101依據化合物97之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物102。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^---------^装----^--tfL--·---Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 ____B7 ____ ____^ 五、發明説明（115) TLC : Rf=0.35，矽膠，9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備90 ◦ ⑷〜苯甲醯基^^-二…-甲基-“-卜毗喃葡糖基卜^ —吟 〇-(2,3,6·三-0-y5 -D-口比喃葡糖基）_(1—4)-〇·(2,3,6·三-0-甲基-a -D-吡喃葡糖基）-(1 —4)_0-(2,3,6-三甲基卢_D_吡喃葡 糖基）-(1 — 4)-1，6-去水-2,3-二-0-甲基-广:0_吡喃葡糖（103) 化合物102依據化合物98之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物103。 TLC : Rf=0.40，矽膠，7.0/1.5/1.5體積/體積/體積甲苯/醋 酸乙酯/乙醇 製備91 0·(2,3-二-〇-苯甲醯基·4,6-0-苯亞甲基-從-D-吡喃葡糖基）-(1 ~Μ)-〇_(2,3,6-三-0_苯甲醯基-D-吡喃葡糖基）_(1 — 4)·〇-(6-0-苯甲醯基_2,3_二-0·甲基-α-D-吡喃葡糖基）-(l — 4)_〇-(2,3,6_ 三-〇-甲基-卢-D·吡喃葡糖基）-(1 —4)·0_(2,3,6·三 _〇-甲 基-“-〇-吡喃葡糖基）-(1~>4)-0-(2,3,6-三-0-甲基_/?_〇-吡喃 葡糖基）_(1 — 4)-1，6_去水_2,3_二_0·甲基-D-吡喃葡糖（1〇4) 化合物103與雙醣2之偶合反應係依據化合物9 9之製備中 所述之程序進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC : Rf=〇.4〇，矽膠，7.0/1.5/1.5體積/體積/體積甲苯/醋 酸乙酯/乙醇 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 520376 Α7 Β7 五、發明説明（116) 圖25-寡醣109之合成 104
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106
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ϋ— n^i ϋϋ ϋϋ -ϋϋ ϋϋ ϋ^—- —ϋ· ϋ— H ϋϋ 士^—^1 1— ϋϋ ·ϋϋ 一 ^ ϋ ϋϋ .^ϋ(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΒςΟ ΒζΟ 92
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-119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（”7) 製備92 〇-(4,6-0•苯亞甲基-a -d_吡喃葡糖基-D-毗喃 葡糖基）-(1 — 4)-0-(2,3-二-〇-甲基4-1>11比喃葡糖基）-(1 — 4)-〇-(2,3，6·三·0甲基 -〇_吡喃葡糖基）-(^4)-0-(2,3,6-三 _〇 甲基-“-0_外1：喃葡糖基）-(1->4)_0-(2,3,6-二-〇_甲基-心1>吡 喃葡糖基）-(1—>4)_1，6·去水_2,3_二甲基"'万p比喃韵糖 (105) 化合物104依據化合物95之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物105。 TLC : Rf=0.60，矽膠，9/1體積/體積 >氯甲烷/甲醇 製備93 0_(4,6·0-苯亞甲基-2,3-二-〇-甲基峨喃葡糖基）_(1-> 4)-0-(2,3,6-三 _0-甲基 -D-吡喃葡糖基）-0^4)40-(2,3,6· 三-0-甲基-從_〇4喃葡糖基）-(1 — 4)-〇-(2,3,6_三_〇-甲基_/^ 〇-吡喃葡糖基）-(1->4)]2-1，6-去水_2,3-二-0-甲基-卢-〇-吡喃 葡糖（106) 化合物105依據化合物96之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物106。 TLC ·· Rf=0.70，矽膠，9/1體積/體積二氯甲纪/甲醇 製備94 0·(2,3_ 二-0-甲基 _ a -D_吡喃葡糖基hG — 4)·0〆2,3,6·三 _〇 甲基-A -D-吡喃葡糖基）-(1->4)-[0-(2,3,6_三_〇-甲基-“-〇-吡 喃葡糖基）-(l—4)-0(2,3,6-三-0-甲基-A _D-P比喃葡糖基）-(1 —4)]2-1，6-去水-2,3-二·0·甲基-/? -D-毗喃葡糖（107) __-120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） JU---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 ·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ________ B7 五、發明説明（118) 化合物106(5.05克，2.0亳莫耳）於8〇%醋酸（5〇毫升）中之溶 液在40 C攪拌2 0小時。混合物在眞空下濃縮，與甲苯共蒸 發。殘餘物溶於醋酸乙酯中，以水萃取。水相以二氯甲烷 萃取，有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發至乾，獲得2 68克 化合物107。 TLC 1^0.50,矽膠，9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備95 〇·(6·〇_苯甲酸基_2,3·二办甲基_從各峨喃葡糖基卜（1—句· 〇·(2,3,6_二·〇-甲基 _D-p比喃葡糖基）_(144)_[〇_(2,3,6_三_ 0甲基i_D·峨喃葡糖基）-(1->4)_0_(2,3,6_三_〇-甲基^ 吨喃葡糖基）-(1—4)]2-1，6-去水-2,3-二-Ο-甲基_D·峨喃葡 糖（108) 化合物107依據化合物98之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物108。 TLC : Rf=0.80，矽膠，7.0/1.5/1.5體積/體積/體積甲苯/醋 酸乙酯/乙醇 製備96 0-(2,3-二-〇·苯甲醯基_4,6-〇-苯亞甲基-α-D·吡喃葡糖基） —4)-0-(2,3,6-三-〇苯甲醯基_d_p比喃葡糖基）·(ΐ-> 4)-〇- (6-0-苯甲酸基-2,3-二-Ο-甲基_ α ·外I:喃葡糖基）-(1 —> 4)-0-(2,3,6-一_〇-甲基->^-〇-?比喃葡糖基）-(1—4)_[〇_(2,3,6-三-〇_ 甲基_a-D-吡喃葡糖基）-(1-^4)-0-(2,3,6-三·〇甲基-卢-D_吡 喃葡糖基）_(1 —4)]2_1，6-去水-2,3-二-Ο-甲基-D·吡喃葡糖 (109) -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） —— -------V— -------裝----m—---訂—.--^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 B7 五、發明説明（119) 硫醣甞92(1.97克，2.0毫莫耳，3.5當量），七醣1〇8(〇.86 克，0.57毫莫耳）及4A分子篩粉末於甲苯（22毫升）中之混合 物在氮氣壓下攪拌15分鐘。然後新鮮製備之含有N-碘琥柏 醯亞胺（496毫克，2.2毫莫耳）及三氟甲磺酸（0.808毫莫耳）於 1/1體積/體積二氯甲烷/二氧陸圜（12毫升）中之溶液在室溫 逐滴加入。在1 0分鐘後，反應混合物過濾，以二氯甲烷稀 釋，萃取，以10%硫代硫酸鈉溶液及10%碳酸氫鈉溶液洗， 以硫酸鎂乾燥，在眞空下濃縮。粗產物在矽膠管柱上層析 純化，獲得1.09克化合物109。 TLC : Rf=0.80，矽膠，6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 -----^^裳----—-訂一,—·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 520376
A B 五、發明説明（12〇) 圖26·寡醣115之合成 109
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ^ - - ϋϋ ϋϋ im m IJI- —ϋ ϋ^> i ϋ.— ϋϋ n .
IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-OAc -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 520376 五、發明説明（121) 製備97 〇_(4,6_〇·苯亞甲基ϋ吡喃葡糖基）-(^1)-0-( Θ-D·吡喃 葡糖基）-(1 —4)-0-(2,3_二〇-甲基"比喃葡糖基Hl-M)-〇-(2,3,6_三〇_甲基_D_吡喃葡糖恭）-(1^4)_[0_(2,3,6·三-0 -甲基 比喃葡糖基）_(1->4)-0(2,3’6 一 〇_ 甲基-卢-D- 吡喃葡糖基）-(l —4)]2-1，6-去水-2,3-彡基·卢_D_吡喃葡 糖（110) 化合物109依據化合物95之製備中所述之相同私序轉化爲 化合物110。 TLC : Rf=0.25，矽膠，5.0/2.5/2.5體積/體和/體積甲苯/醋 酸乙酯/乙醇 製備98 〇_(4,6-0-苯亞甲基-2,3-二_0-甲基比喃葡糖基— 0·(2,3,6·三〇甲基比喃葡糖基4)_[〇_(2’3,6·三·
0-甲基-從-D_p比喃葡糖基）_(1 —4)_0-(2,3,6 一0甲基々D
〆〇甲基-/? -D-口比喃葡 吡喃葡糖基）-(1 —4)]3-1，6-去水-2,3-/_U 糖（111) ^ 化合物110依據化合物96之製備中所述之相同私序轉化爲 化合物111。 ./體積甲苯/醋酸乙酉旨 TLC : Rf=0.50，矽膠，6/2/2體積/體積’月 /乙醇 製備99 # - η ^4)-〇-(2,3,6-三-〇-甲 〇_(2,3-二-0-甲基-α-D-吡喃葡糖基）-(1 ) ^ κ < -0-甲基-從比喃 基-/5 -D-吡喃葡糖基）-(1 —4)-[0_(2,3,6 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 —^1 I . -- 1 - 11- I Jb. I:— IJ. - II - - - - - -抑取 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ «0376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 '_ B7 ___ _五、發明説明（122) 葡糠基）_(1 —4)_〇_(2,3,6_三_〇_甲基-D-吡喃葡糖基）-(1-> 4)]3-1，6-去水_2,3_二_〇_ 甲基-D-吡喃葡糖（112) 化合物111依據化合物97之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物112。 TLc : Rf=0.20，矽膠，6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 製備100 〇_(心〇-苯甲醯基_2,3-二-〇-甲基-以毗喃葡糖基）-(1 —4)_ 〇-(2,3,6-三-0，甲基-/?-〇-说喃葡糖基）-(1_>4)-[0_(2,3,6-三-甲基_ a _D·吡喃葡糖基）-(1 —4)-0-(2,3,6-三-0-甲基u 吡喃葡糖基）_(l^4)]3_l，6·去水-2,3-二-0-甲基-/?-D-吡喃葡 糖（113) 化合物112依據化合物98之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物113。 TLC : Rf=0.2〇，矽膠，6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 製備101 0-(6-0-苯甲醯基-4-0-乙醯丙基-2,3-二-0-甲基1_D吡喃葡 糖基）-(1->4)-0-(2,3,6-三_0-甲基-/?_〇-吡喃葡糖基）-(1 — 4)-[〇 _(2,3,6-三〇·甲基-α-D-吡喃葡糖基）+ ^4)-0-(2,3，6-三_ 〇-甲基-卢-D_吡喃葡糖基）-(1 —4)]3-1，6-去水_2,3_二-〇-甲基-冷-D-吡喃葡糖（114) 1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基破化二亞胺鹽酸鹽（48毫克， 0.25亳莫耳），乙醯丙酸（29毫克，〇·25毫莫耳）及二甲胺基 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事 1· •項再填k 裝II :寫本頁) '訂 Φ 520376 A7 B7 五、發明説明（I23) 吡啶（4毫克，0.033毫莫耳）加入化合物113(320毫克，0.167 毫莫耳）於二氧陸圜（1毫升）中之溶液内。反應混合物在氮氣 壓下於室溫攪拌3小時。然後二氯甲烷及水加入，在萃取 後，有機相以水洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。粗產物 在矽膠管柱上層析純化，獲得312毫克化合物114。 TLC : Rf=0.50，矽膠，6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 製備102 0-(6-0-苯甲酿基_4-0-乙酿丙基·2,3_二-0-甲基- 喃葡 糖基）-(1 —4)-0-(2,3,6·三-0-甲基卢-D·吡喃葡糖基）·。— ”-[0-(2,3,6_三-Ο-甲基 _ a -D-吡喃葡糖基）_(l->4)_0_(2,3,6-三-0-甲基y3D-p比喃葡糖基）(l—4)]3l，6二-0_乙醯基_2,3-二-0-甲基-“，/?-0-吡喃葡糖（115) 化合物114(312毫克，0.155毫莫耳）於醋酸酐（2.25毫升）， 醋酸（50微升）及三氟醋酸（0.14毫升）之混合物中之溶液在室 溫攪拌4小時。在加入甲苯（10毫升）後，混合物濃縮，與甲 苯（3次10毫升）共蒸發。在矽膠管柱上層析後，分離324毫 克化合物115。 TLC : Rf=0.65，矽膠，6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /乙醇 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（124) 圖27-寡醣117之合成 115
117 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備103 〇·(6_0-苯甲酿基-4-0-乙酸丙基-2,3_二-〇_甲基-D-p比喃葡 糖基）-(1 —4)_0-(2,3,6·三-0-甲基 _ yS-D-ρ比喃葡糖基）_(1~>4)-[0-(2,3,6-三-0-甲基-從-D-吡喃葡糖基—4)-0-(2,3，6-三· 〇-甲基 Θ _D_p比喃葡糖基）_(l44)]3_6_0-乙酿基·2,3-二·〇-甲 基-Ά -D-p比喃葡糖（116) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物115(324毫克，0.153毫莫耳）及嗎啉（22.3微升，0.256 毫莫耳）於甲苯（2毫升）中之溶液在35°C攪拌4小時。然後嗎 琳（22· 3微升）再加入’反應混合物在3 5 °C擴:摔2 0小時。混 合物以水迅速冷卻。在以二氯甲烷萃取後，有機相依序以 0.1N鹽酸及水洗，乾燥，蒸發至乾。在矽膠管柱上層析 後，分離2 80毫克化合物116。 TLC ·· Rf=0.45，矽膠，6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 '127- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（125) /乙醇 製備104 〇-(6·〇-苯甲酸基-4-0-乙酸丙基-2,3_二_〇_甲基-π _D-峨喃葡 糖基）·(1 —4)_0-(2,3,6-三-Ο-甲基 _D-吡喃葡糖基）-(l —4)-[〇-(2,3,6·三-Ο-甲基-a -D-吡喃葡糖基）·(1 —4)·0_(2,3,6-三· 〇-甲基- 比喃葡糖基）·(1 —4)]3-6-〇-乙醯基-2,3-二-〇_甲 基-a-D-吡喃葡糖三氯乙醯亞胺酸鹽（117) 三氯乙腈（39微升，0.39毫莫耳）及碳酸铯（4.7毫克）加入化 合物116(138毫克，0.066毫莫耳）於二氯甲院（ι·5毫升）中之 溶液内。在攪拌2小時後，混合物過濾，濃縮，殘餘物在秒 膠管柱上層析，獲得152毫克亞胺酸鹽117。 TLC : Rf=0.35，矽膠，8/1/1體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210x 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（126; 圖28-雙醣128之合成
0M· 118
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121 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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-129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（127) "— 製備105 甲基2-0-苯甲基-4,6-0-苯亞甲基_泛_D_吡喃葡糖苷（119) 化合物118(60克）（商業上可得）溶於二甲基甲醯胺（858毫 升）及苯甲基溴（50.5毫升）中。在冷卻至1〇Ό後，2〇%氫氧化 鈉水溶液逐滴加入。在攪拌！小時後，溫度升至2(rc，混合 物再授拌2 0小時。然後溶液倒入冰水及甲苯之混合物中， 萃取。有機相濃縮，粗產物以結晶純化，獲得3〇〇克化合物 119 〇 TLC : Rf=0.60，矽膠，7/3體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備106 甲基2_〇·苯甲基-4,6-0·苯亞甲基_3-〇•對-甲氧基苯甲基_ 吡喃葡糖甞（120) 化合物119(26.4克）溶於二甲基甲醯胺（211毫升）中，冷卻 至5 C。氫化鋼（2.5克）在氮氣壓下加入。然後4 -甲氧基苯甲 基氯（13.3克）逐滴加入，混合物在室溫攪拌1小時。混合物 以醋酸乙酯稀釋，以水洗二次，濃縮，獲得4〇 7克純化合物 120 〇 TLC:Rf=0.80,矽膠，7/3體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備107 甲基 2-0 -本甲基- 3-0-對-甲氧基苯甲基比喃葡糖：y： (121) 化合物120(34.9克）溶於60%醋酸水溶液中，在60°C攪掉4 小時。混合物以甲苯稀釋，濃縮。在矽膠管柱上層析純 化，獲得26.4克化合物121。 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） JU---------φ 裝|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-V .Φ 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（128) TLC : Rf=0.07，矽膠，7/3體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備108 甲基 2-0-苯甲基- 3-0-對-甲氧基苯甲基-6-0-甲基-a _D-p比 喃葡糖苷（122) 化合物121(26.4克）溶於二氯甲烷（263毫升）中，在氮氣壓 下。四氟棚故二甲基氧鑽鹽（0乂01^11111)(11.6克）及2,6-二-第 三丁基-4-甲基吡啶（17.4克）在室溫加入。在4小時後，混合 物倒入冰水中，以二氯甲烷萃取。有機相以碳酸氫鈉洗， 濃縮。粗產物在矽膠管柱上層析純化，獲得18.5克化合物 122 〇 TLC ·· Rf=0.25，矽膠，7/3體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備109 乙基 2,4,6-0_乙醯基-3-0•甲基-1·硫基以丄_吡喃艾杜糖 (124) 化合物123(1，2,4,6-四-〇_乙醯基_3_〇_甲基-“丄-吡喃艾杜 糖）（Jaurand et al. Bio. Med. Chem. Lett. 1992，2，897-900) (48.4克）溶於甲苯（175毫升）中。乙硫醇（20毫升）及三氟化 硼醚於甲苯（134毫升）中在氮氣壓下加入。在攪拌1小時 後，碳酸氫鈉水溶液（400毫升）加入，混合物再攪摔1小時。 然後混合物倒入醋酸乙酯中。有機相以水洗二次，濃縮。 在矽膠管柱上層析純化，獲得29.6克化合物124。 TLC : Rf=0.45，石夕膠，6/4體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備110 甲基 0-(2,4,6-三0-乙醯基-3·〇_甲基_從_L4b喃艾杜糖基）_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} • - - j I n^i _ ▼裝· ·訂 Φ -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（129) (1~>4)-2-0_苯甲基-3-0-對-甲氧基苯甲基-6-0-甲基-α-D-吡 喃葡糖甞（125) 化合物122(17.5克）及化合物124(28.2克）溶於甲苯（525毫 升）中，在氮氣壓下。在4又分子篩加入後，反應冷卻至_2〇 t。新鮮製備之N-碘琥珀醯亞胺（17.4克）及三氟甲磺酸 (1.38毫升）於1/1體積/體積二氧陸圜/二氯甲烷中之〇1M溶 液在I之連續流下逐滴加入。在i 〇分鐘後，紅色反應混 合物過濾，依序以硫代硫酸鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液 洗。有機相在眞空下濃縮，分離30.0克化合物125。 TLC : Rf=0.45，矽膠，8/2體積/體積二氯甲烷/醋酸乙酯 製備111 甲基 〇_(3甲基吡喃艾杜糖基苯甲基_ 3-0-對·甲氧基苯甲基- 6-0 -甲基-從-D-p比喃葡糖芬（126) 化合物125 (3 0.0克）溶於460毫升1/1體積/體積甲醇/二氧 陸圜中，第三丁醇鉀加入。在15分鐘後，混合物以D〇wex 50WX8H+樹脂中和，在眞空下濃縮。在矽膠管柱上層析進 行純化，獲得17.4克化合物126。 TLC : Rf=0.25，矽膠，95/5體積/體積二氯甲垸/甲醇 製備112 甲基0-(4,6_〇·亞異丙基-3-0_甲基1 _L_吡喃艾杜糖基 —4)-2_0_苯甲基_3_〇_對_甲氧基苯甲基_6_〇_甲基 1 d吡喃 葡糖甞（127) 化合物126(17.4克）溶於二甲基甲醯胺（77毫升）中，在氮 氣壓下。2,2-二甲氧基丙烷（26毫升）及對-甲苯磺酸加入， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·裝_ 訂 -132- A7 B7
520376 五、發明説明（130) 然後混合物攪拌3 0分鐘。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋， 然後以醋酸乙酯萃取，在溶劑蒸發後，獲得19.7克化合物 127 ° TLC : Rf=〇.45，矽膠，95/5體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備113 甲基 0_(4,6-0-亞異丙基_2,3_二·0-甲基-泛-L-ρ比喃艾杜糖 基）-(1 —4)-2-0-苯甲基-3-0·甲氧基苯甲基_6·〇·甲基_ a_D_峨 喃葡糖甞（128) 化合物127(18.5克）溶於二甲基甲醯胺（24.4毫升）中，冷巧 至0°C。氫化鈉（1.47克，於油中之60%分散液）及破甲燒 (2.36毫升）在氮氣壓下加入。在1小時後，過濾氫化納以甲 醇破壞，混合物以二氯甲燒萃取，濃縮，獲得20.〇克化人物 128 ° TLC : Rf=〇.85，矽膠，95/5體積/體積二氯甲烷/甲醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -133- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210x297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（131 圖29-雙醣138之合成
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ΟΒη ΟΜ« ΟΜ« 131 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工 '消費合作社印製 520376 A7 B7 - ------------ ^ ------- 五、發明説明（132) 製備114 甲基 0-(4,6-0-亞異丙基-2,3-二·〇-甲基-α-L-吡喃艾杜糖 基）·（ 1 —> 4 ) 2 - Ο -苯甲基_ 6 - 0 ·甲基_ a - D -外匕喃葡糖4 (12 9 ) 化合物128(18.4克）溶於二氯甲烷（838毫升）及水（168亳升） 中。2,3-二氣·5,6·二氰基-1，4-苯醌（7.1克）加入，混合物在4 °C攪掉1 8小時。混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲 烷萃取。有機相濃縮，獲得12.7克化合物129。 TLC ·· Rf=0.40，矽膠，95/5體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備115 甲基 〇-(4,6_0-亞異丙基-2,3·二-〇-甲基- α-L-p比喃艾杜糖 基）_(1 —4)_2,3·二-0苯甲基-6-0-甲基-從-D-口比喃葡糖贫（13〇) 化合物129(10.5克）溶於無水二甲基甲醯胺（178毫升）中， 然後在氮氣壓下冷卻至0°C。氫化鋼（1.91克，於油中之60% 分散液）加入，然後苯甲基溪（3 · 3毫升）逐滴加入。在3 〇分鐘 後，反應完全，過量氫化鈉以甲醇破壞。水加入，混合物 以醋酸乙酯萃取二次。溶劑蒸發，獲得13.6克化合物130。 TLC : Rf=0.50，矽膠，1/1體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備116 甲基 〇-(2,3-二-〇-甲基-從-1^比喃艾杜糖基）_(1__>4)_2,3_二· 〇_苯甲基-6-0-甲基_ “_D_吡喃葡糖甞（131) 化合物130溶於77/33(體積/體積）醋酸/水中，攪拌過夜。 混合物與甲苯共蒸發二次，在矽膠管柱上層析純化，獲得 11.5克化合物131。 TLC : Rf=0.09，矽膠，1/1體積/體積甲苯/醋酸乙醋 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） * ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
520376 Α7 Β7 五、發明説明（133)
Rf=0.68，矽膠，9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備117 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基 〇-(2,3_二-0_甲基-“-1^吡喃艾杜糖酸酸）-(1_>4)-2,3-二-0-苯甲基-6-0•甲基-比喃葡糖嘗（132) 自由基2,2,6,6-四甲基_1·六氫外b淀基氧基（33毫克），碳酸 氣鈉落液（40¾升）’溴化钾（218毫克）及氯化四丁基铵（289 愛克）加入化合物13 1(11.6克）於二氯甲烷（60毫升）中之溶液 内。混合物冷卻至0°C，飽和氣化鈉溶液（44毫升），飽和碳 酸氫鈉溶液（21·8毫升）及次氯酸鈉（1.3M，50毫升）之混合物 於15分鐘内加入。在攪拌1小時後，混合物以水稀釋，以二 氯甲烷萃取（3次）。有機相以氯化鈉水溶液洗，以硫酸鎂乾 燥，過濾，蒸發至乾，獲得13.4克粗化合物132。 TLC : Rf=0.14，矽膠，9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備118 甲基 〇·(2,3·二-0_甲基-a -L-峨喃艾杜糖酸酸苯甲酯）— 4)-2,3-二-〇-苯甲基-6-0-甲基-a -D-p比喃葡糖:^:(133) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 化合物132溶於二甲基甲醯胺（110毫升）中，在氮氣壓下。 碳酸氫钾（6.7克）及苯甲基溴（10.7毫升）加入，混合物撗;拌 9 0分鐘。醋酸乙酯及水加入，在萃取後，有機相濃縮。在 矽膠管柱上層析純化，獲得9.9克化合物133。 TLC:Rf=〇.43,矽膠，4/6體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備119 甲基 〇-(2,3-二-0-甲基- 比喃葡糖酸酸苯甲酉旨—4)-2,3- 〇-苯甲基·6_0甲基-a -D-p比喃葡糖嘗（134) -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（134) 化合物133(9.9克）溶於3〇〇毫升甲醇中，在氮氣壓下加熱 至回流。甲醇納於甲醇中之1 Μ溶液（6 5.2毫升）逐滴加入， 混合物擺拌，在回流加熱3小時。然後混合物冷卻至室溫， 1Ν氫氧化鈉（22.2毫升）加入，反應混合物攪摔90分鐘。在 以Dowex® 50WX8H+樹脂中和及過濾後，混合物濃縮。純產 物溶於二甲基甲醯胺（192毫升）中，分子篩在氮氣壓下加 入。碳酸氫_ (3.2克）及苯甲基溴（4.8毫升）加入，混合物擺 掉5小時。在醋酸乙酯及水加入，萃取，及二相分離後，有 機相濃縮。粗產物在矽膠管柱上層析純化，獲得6.19克化合 物134及1.88克起始化合物133。 TLC : Rf=0.55 ’石夕膠，4/6體積/體積甲苯/醋酸乙酉旨 製備120 甲基 0-(4-0•乙醯丙基-2,3-二-甲基- 比喃葡糖酸酸 苯甲酯）-(l —4)-2,3-二苯甲基·6·〇-甲基 α-D-吡喃葡糖苷 (135) 化合物134(6.2克）溶於40毫升二氧陸圜中。乙醯丙酸（2.1 克），二環己基碳化二亞胺（3.75克）及4-二甲胺基吡啶（〇·2 克）加入，混合物在氮氣壓下攪拌2小時。二***（95毫升） 加入，沉澱物滤出。遽液以硫酸氫钟水溶液洗，以硫酸鍰 乾燥，過濾，濃縮。由醚/庚燒中結晶，獲得6.2克化合物 135 ° TLC : Rf=0.26，矽膠，95/5體積/體積二氯甲烷/丙酮 製備121 0-(4_0-乙醯丙基-2,3_二-0_甲基-/? -D-吡喃葡糖醛酸苯甲 -137- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5'tv
本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210><297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（135) 醋）-(14 4)-1,3-二乙醯基-2-0-苯甲基·6·〇-甲基-a，H 吡喃葡糖甞（136) 化合物135(6.1克）溶於醋酸酐（256毫升）中，在氮氣壓下， 並冷卻至_20°C。硫酸（4.9毫升）於醋酸酐（49毫升）中之混合 物在30分鐘内加入。在60分鐘後，醋酸鈉加入，直到獲得 具有中性pH之混合物爲止。然後醋酸乙酯及水加入，有機 相濃縮。在秒膠管柱上層析純化，獲得4.2克化合物136。 TLC : Rf=〇.24，矽膠，8/2體積/體積二氯甲烷/醋酸乙酯 製備122 〇-(4-0-乙醯丙基_2,3·二·0-甲基-々_D-p比喃葡糖酸酸苯甲 酉旨）-(1->4)_3_〇_乙醯基·2·〇_苯甲基_6_〇_甲基-“，卢-D_吡喃 葡糖（137) 化合物136(4.2克）溶於四氫呋喃（42毫升）中，六氫吡啶 (4.1毫升）加入。混合物在室溫攪拌過夜。醋酸乙酯加入， 混合物以〇· 5N鹽酸洗。有機相濃縮，殘餘物在矽膠管柱上 層析純化，獲得3.2克化合物137。 TLC : Rf=0.33，石夕膠’ 1/1體積/體積二氯甲燒/醋酸乙酯 製備123 〇_(4-0-乙醯丙基-2,3-二-0-甲基-“-〇-峨喃葡糖醛酸苯甲 醋）-(1^4)-3-0-乙驢基_2_0_苯甲基-6-0_甲基 a _d_p比喃葡糖 三氯乙醯亞胺酸鹽（138) 化合物137(1.59克）溶於無水二氯甲烷中，在氮氣壓下。 二氯乙腈（1.1¾升）及碳酸铯（72毫克）加入，混合物揽掉i 小時。碳酸铯濾出，濾液濃縮。在矽膠管柱上層析純化， •138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明（136) 獲得1.57克化合物138。 TLC : Rf=0.60，矽膠，3/7體積/體積甲苯/醋酸乙酯 圖3 0四醣140之合成 138 + 133 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基 0-(4·0·乙醯丙基-2,3-二_0甲基-卢-D-吡喃葡糖醛酸 苯甲酯）-(l —4)-0-(3-0-乙醯基·2_0_苯甲基-6_0·甲基-α-D-吡喃葡糖基）-(1—4)-0-(2,3-二-0-甲基-“-〇-吡喃艾杜糖醛酸 苯甲酯）-(1 —4)-2,3·二-0-苯甲基-6-0·甲基_ a -D_吡喃葡糖苷) (139) 化合物133(300毫克）及化合物138(455.6毫克）之混合物與 甲苯共蒸發，溶於二氯甲烷（6毫升）中，在氮氣壓下。在加 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（137) 入A分子師後’混合物冷卻至-20C。在揽拌20分鐘後，三 氟甲續酸三甲基矽烷酯（1 5莫耳％，相對於化合物138)加 入。在1 0分鐘後，混合物以碳酸氫鈉水溶液淬火。在過濾 分子篩後，濾液以二氯甲烷稀釋，以水洗，濃縮，在矽膠 管柱上層析純化，獲得560毫克化合物139。 TLC : Rf=0.50，矽膠，3/7體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備125 甲基 〇-(2,3-二-〇-甲基-；3-〇-0比喃葡糖酸酸苯甲酯）_(1—4)-〇-(3_0_乙醯基-2-0-苯甲基_6_0-甲基 “ 比喃葡糖基） 44)-0-(2,3-二-〇-甲基-從-L-p比喃艾杜糖酸酸苯甲酉旨χι — #)- 2,3·二-〇_苯甲基_6-〇-甲基-a -D-峨喃葡糖菩）（140) 化合物139(532.6毫克）溶於吡啶（1.9毫升）中，醋酸（24毫 升）及肼水合物（〇·3毫升）於吡啶（1.9毫升）中之混合物在室溫 加入。在攪拌9分鐘後，二氯甲烷及水加入。有機相分離， 依序以0.1Ν鹽酸，碳酸氫納水溶液及水洗。有機相濃縮， 在矽膠管柱上層析純化，獲得451毫克化合物14〇。 TLC : Rf=0.45，矽膠，3/7體積/體積甲苯/醋酸乙酿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J· •項再填. 裝· 訂 it 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（138 142 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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涵31 ·· #缫142~命务 117 + I 0 ϋΗϋ J—ϋ- ·ϋι HI— nm ϋϋ —Bui ϋιϋ 1^^^· m ϋ·ϋ ^ian i^nB — -ϋϋ \ IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（139) 製備126 甲基 〇-(6-0-苯甲醯基_4-0-乙醯丙基_2,3_二-〇_甲基-(^-〇-吡喃葡糖基）-(1~~>4)-0-(2,3,6-三-0_甲基-卢-〇-吡喃葡糖基）-(1-^4)40-(2,3，6_ 三·〇-甲基-π -D-吡喃葡糖基）_(i —4)-0-(2,3,6·三-0-甲基-卢-D·吡喃葡糖基）·(1 —4)]3_〇-(6_〇-乙醯基 二-甲基-a -D-p比喃葡糖基）_(1 —4)_〇-(2,3-二-〇-甲基--D-吡喃葡糖醛酸苯甲酯乙醯基-2_〇-苯甲 基-6-0-甲基仪-D-吡喃葡糖基）-(l —4)-0-(2,3-二-〇-甲基-“-L-p比喃艾杜糖駿酸苯甲酯）_(ι->4)-2,3-二苯甲基_6-〇·甲 基-a _D·吡喃葡糖:^:(141) 化合物117(144毫克，0.064毫莫耳）及化合物14〇(76克， 0.058毫莫耳）之混合物與甲苯共蒸發，溶於丨/2體積/體積 二氯甲烷/二***（3.0毫升）中。4 A分子篩（140毫克）在氮氣 壓下加入，混合物冷卻至〇°C。三氟甲磺酸第三丁基三甲基 石夕燒酯（128微升，於二氯甲燒中之o ijy[溶液）加入，在1 5分 鐘後，混合物以碳酸氫鈉水溶液淬火。在以水及二氯甲烷 萃取後’有機相乾燥，濃縮。產物先在Sephadex® LH 20上 層析（1 / 1體積/體積二氯甲烷/甲醇），然後在矽膠管柱上層 析純化，獲得124毫克化合物141，從/0比例爲8/2。 TLC : Rf=0.60，矽膠，1/1體積/體積甲苯/丙酮 製備127 甲基 〇-(6-0-苯甲醯基-2,3-二-0-甲基-從-D-吡喃葡糖基）-(1 —4)_0-(2,3,6-三-〇-甲基卢 _D·吡喃葡糖基）-(1~>4)-[〇- (2,3,6_三_〇_甲基-“ -0_吡喃葡糖基甲 -142- 本、，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） ϋϋ m· ^ϋ_ι ·ϋϋ ϋϋ amfat. ϋϋ HI n^i ϋ^— ϋϋ ϋ^— ϋϋ 111^1 ϋϋ —^ϋ ϋϋ 一 J, neL· ϋϋ mu I a—·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 B7 五、發明説明（140) 基-yS -D-p比喃葡糖基）_(1—4)]3-〇·(6_〇-乙酿基- 2,3-二-〇-甲基 -a -D-峨喃葡糖基）_(1 —>4)-0-(2,3-二-0 -甲基-々-D-p比喃葡糖 醛酸苯甲酯）-(1->4)_0·(3_0-乙醯基-2-0-苯甲基_6_〇_甲基 “ -D-p比喃葡糖基）_(ι ~>4)-0-(2,3-二-Ο-甲基-a 峨喃艾杜糖 醛酸苯甲酯）-(l —4)-2,3-二-0-苯甲基冬0-甲基-仪一〇_吡喃葡 糖甞（142) 化合物141依據化合物140之製備中所述之程序轉化爲化合 物 142 〇 化合物142分離成8/2 混合物。 TLC : Rf=0.45，矽膠，1/1體積/體積甲苯/丙酮 ll·--------裝----.--訂----^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（141 ) 圖32-三醣147之合成
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(請先閲讀背面之注意事 J# >項再填· 裝-- :寫本頁) 丨•訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ψ
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（142) 製備128 0-(2,3,4,6-四-0-乙醯基 _a_D_ 吡喃葡糖基）_(1 —4)·〇_(2,3,6_ 三-〇-乙醯基ϋ吡喃葡糖基）_(1—4)-1，2,3,6_四_〇_乙醯基_ 冷_D-吡喃葡糖（14句 麥芽三糖（7克，13.9毫莫耳）（商業上可得）逐份加入醋酸 鈉（7克，83毫莫耳）於醋酸酐（7〇毫升）中在155。〇之懸浮液 内。在1 5为鐘後’透明溶液冷卻，以冰水（7⑼毫升）淬火。 在以醋酸乙酯萃取後，有機相以水洗，以硫酸鎂乾燥，過 濾，濃縮，獲得13.1克化合物144。 TLC : Rf=〇.53，矽膠，7/3體積/體積二氯甲烷/醋酸乙酯 製備129 乙基 ^^(^，七^四-口-乙酿基-“…-峨喃葡糖基）…-^)-^- (2,3,6-三-0-乙醯基_“_〇-吡喃葡糖基）-(1 — 4)_2,3,6_三_0-乙 醯基-1—硫基-/? -D-吡喃葡糖：y：(i45) 化合物144(13克，13.5毫莫耳）溶於甲苯（80毫升）中。乙硫 醇（1.97毫升，26_9毫莫耳）及三氟化硼二***（13 7毫升，於 甲苯中之1 Μ溶液）在氮氣壓下加入。在攪拌6 〇小時後，混 合物以水及二氯甲燒稀釋。在萃取後，有機相以1 〇%碳酸氫 鈉溶液及水洗，乾燥，過濾，濃縮。粗產物在秒膠管柱上 層析純化，獲得8.6克化合物145。 TLC : Rf=0.60，矽膠，7/3體積/體積二氣甲烷/醋酸乙酯 製備130 乙基 0-(沒-D-?比喃葡糖基）-(1~>4)-0-( a _D-p比喃葡糖基）_(1 ~>4)_1硫基-D-吡喃葡糖甞（I46) _ -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) ▼ ϋϋ mi 1--- 8i - i.*5T心 ϋϋ<—·—· urn ^ϋ— m i - 1 nn I 4 m · 520376 A7 五、發明説明（143 ) 化合物145依據化合物95之製備中所述之程序轉化爲化合 物 146。 TLC : Rf=〇.80，矽膠，13/7/1.6/4體積/體積/體積/體積醋酸 &酯/ p比淀/醋酸/水 製備131 乙基 0-(2,3,4,6_四-0苯甲醯基-從-仏毗喃葡糖基 〇-(2,3,6-三-0苯甲醯基-從-D-吡喃葡糖基Μ1 —4)-2,3,6·三-〇-苯甲醯基-1·硫基吡喃葡糖替（147) 化合物146依據化合物92之製備中所述之程序轉化爲化合 物 147。 TLC:Rf=0.50,矽膠，9/1體積/體積甲苯/醋酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（144 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 150
-147-
H33 ··分载150^命务 147 + 142 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（145) 製備132 甲基 〇-(2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-“_〇_峨喃葡糖基）-(1 — 4)-〇-(2,3,6_三-Ο-苯甲酿基 _ a -D-峨喃葡糖基）_(ι —4)-〇·(2,3,6-三-〇-苯甲醴基-/?_〇-峨喃葡糖基）-(1~~>4)-〇_(6-0-苯甲醯基-2,3-二_〇-甲基-從_〇_吡喃葡糖基）_(1—4)-〇-(2,3,6-三-〇-甲基 yS -D_吡喃葡糖基）-(1 —4)_[〇·(2,3,6-三-〇-甲基-α-D-口比喃葡 糖基）-(1~^4)-0-(2,3，卜三_0-甲基-冷-〇-吡崎葡糖基）-(1 — 4)]3-〇-(6-0-乙醯基-2,3-二-0-甲基-(^-〇-峨喃葡糖基）-(1 — 4)-0-(2,3-二- Ο-甲基-Ά-吡喃葡糖酸酸苯甲開）_(ι->4)-0-(3-0-乙酿基-2-0-苯甲基- 6-0·甲基- 比喃葡糖基）_(1—>4) - 0-(2,3-二-Ο-甲基-從，L_吡喃艾杜糖酸酸苯甲酯）七_^4)-2,3- 二- Ο-苯甲基_6-0-甲基· a -D·峨喃葡糖答（148) 硫醣甞147(1〇5毫克，〇.〇66毫莫耳）及接受考！42^；55毫克， 0.017毫莫耳）（“/卢=g/2)依據製備化合物1〇9所述之程序偶 合。產物先在Sephadex® LH 20上層析（1/1體積/體積二氯甲 烷/甲醇），然後在矽膠管柱上層析（9/0.5/0.5二***/醋酸乙 酯/乙醇）純化，獲得4 9毫克化合物148。 TLC : Rf=0.30，矽膠，85/7.5/7.5體積/體積/體積二***/醋 酸乙酯/乙醇 製備133 甲基 〇-(2,3,4,6_四-0_苯甲酿基_“-0-被喃葡糖基）-(1 — 4)-0-(2,3,6_三-〇_苯甲醯基 吡喃葡糖基）_(ι —4)_0_(2,3,6_ 三- Ο-苯甲醯基—/?-D_吡喃葡糖基—句·〇_(卜〇_苯甲醯基_ 2,3_ — - 甲基-α D p比喃葡糖基）-(1 —>4)-0_(2,3,6_二-Ο -甲基 -148- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Μ規格（210Χ297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. -、τ
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 五、發明説明（147) 20小時。混合物以水稀釋，以0.5N鹽酸溶液酸化，獲得pH 6·5。在濃縮後’純產物在Sephadex® G-25管柱上使用9/1體 積/體積水/乙腈去鹽。十六聽溶離份合併，冰凍乾燥，獲 得26毫克化合物150，呈不定形白色粉末。 TLC : Rf=0.35，矽膠，8/7/：L6/4體積/體積/體積/體積醋酸 乙酯/吡啶/醋酸/水 製備135 6-0-第三丁基二甲基矽烷基亞異丙基_3_〇_甲基_ “ · D-呋喃葡糖（152) 一醇151(10克’ 42.7毫莫耳）吸收入無水二氯甲貌（1〇〇毫升） 中，第三丁基二甲基矽烷基氯（7.1克，47.3毫莫耳）及咪唑 (5.8克，85.3毫莫耳）加入。反應混合物在室溫攪拌。在2小 時後，混合物於二氯甲烷中稀釋，以水洗。有機相以硫酸 鍰乾燥’濃縮’殘餘物在秒膠管柱上層析純化（丨/ 9體積/體 牙貝醋故乙醋/環己燒），獲得所欲產物152(11.9克，80%)，呈 漿液。 [從]d - 34。（c 1.9，CHC13) 0 製備13 6 6-0-第三丁基二甲基矽烷基^义小亞異丙基_3_〇_甲基_5_c_ 乙烯基_a_D_吱喃葡糖（154) 草酸氯（3.2毫升，36.8毫莫耳）及二甲亞颯（5.2毫升，73,4 耄莫耳）在-78°C加入無水二氯甲烷（4〇毫升）中，混合物攪拌 3〇分鐘。然後化合物152(6 4克，184毫莫耳）加入，混合物 再攪拌1小時。然後三乙胺（15 3毫升，11〇 〇毫莫耳）加入， __________-150 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公酱） ---------裝------訂----Λ.--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7
在3 0分鐘後，反應混合物於二氯甲烷中稀釋。標準處理， 獲# 5 -酮糖化合物（15 3 )，其直接用於下列反應中。粗酮15 3 吸收入無水四氫吱喃（1〇〇毫升）中，1M溴化乙烯基鎂於四 氫吱喃中之溶液（28毫升，27.6毫莫耳）在0°C加入。在1小時 後’反應混合物以氯化銨稀釋，以水洗。有機相以硫酸鍰 乾燥’濃縮’殘餘物在碎膠管柱上層析純化（1 / 9體積/體積 醋酸乙酯/環己烷），獲得所欲化合物154(7〇%，4。8克），呈 漿液。 [略 40。（c 1.3，CHC13) 〇 分析計算値：C，57.72，H，9.15。實測値：C，57.77，Η, 9·23 〇 製備137 1，2,4,6_四-〇-乙醯基_3·0-甲基-5-C-乙烯基-A -D·吡喃葡糖 (156) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν-------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 化合物154(3.5克，9.4毫莫耳）吸收入水（50毫升）中；IR· 120樹脂（1克）加入，混合物在80°c加熱6小時。樹脂濾出， 濾液濃縮。粗產物155使用醋酸酐（12毫升）及吡啶（13毫升） 乙醯化。過量醋酸奸以甲醇破壞，溶劑濃縮。殘餘物以水 及二氣甲烷萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，濃縮，在矽石管 柱上層析純化（3 / 2體積/體積醋酸乙酯/環己燒）後，獲得四 醋酸酯化合物156，呈固體（75%，2.7克）。熔點5〇°C。 [a]D - 84。（c 1·6，CHC13) 〇 分析計算値：C，52.47，H，6.19。實測値：C，52·51，H， 6。19。 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（149) C1-MS : 406 (Μ + NH4)，389 (M+1)。 製備138 甲基 2,3,6-三-0-苯甲基-4_0_(2,4,6-三-0-乙醯基-3-0-甲基-5_C-乙烯基_/? _D-吡喃葡糖基）-從_〇_吡喃葡糖甞（158) 化合物156(1.6克，4.1毫莫耳）及化合物157(2.1克，4.5毫 莫耳）（P.J· Garegg andH· Hultberg，Carbohydr. Res· 1981，93, CIO)溶於無水二氯甲烷（5〇毫升）中，分子篩（4 〇克）加入。 反應混合物在室溫攪拌1小時，然後TMSOTf(0.95毫升，5.2 毫莫耳）在-78°C加入。然後反應混合物緩慢加熱至室溫。在 2小時後，反應混合物以三乙胺中和，經celite過濾；濾液 以水洗。有機相以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘餘物在矽石管柱 上層析純化（4 / 1體積/體積醋酸乙酯/環己烷），獲得所欲化 合物158(2.77克，85%)，呈固體。熔點47°C。 I>]d - 36。（c 0.6，CHC13) 〇 分析計算値：C，65.14，H，6.61。實測値：C，65.09，H， 6.70。 製備139 甲基 2,3,6-二-〇_苯甲基_4_〇_(4,6_〇_亞異丙基_3_〇_甲基_5_ C_乙烯基 0 -d p比喃葡糖基）-“ -D_p比喃葡糖苷（16〇) 化合物158(2.7克，3.4毫莫耳）溶於甲醇（40亳升）中。鈉 (催化量）在0 X：加入，混合物在室溫攪拌3小時。溶劑濃 縮，殘餘物159吸收入無水丙酮（40毫升）中，2,2·二甲氧基 丙( 2毫升）及對-甲苯磺酸（催化量）加入。反應混合物在 室溫攪拌過夜。溶劑蒸發，殘餘物吸收入氯仿中，以水 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝· *訂 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（150) —^ 洗。有機相以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘餘物在矽石管柱上層 析純化（1 /1體積/體積醋酸乙酯/環己烷），獲得4，，6，_亞異丙 基_〇_折生物16〇(1·7克，7〇〇/0)，呈固體。熔點55t。 [略 + 13。（c 〇·8，CHC13) 〇 分析計算値：C，67 97，H，7 13。實測値U7 87 ; h， 7。16 0 C1-MS : 707 (M+1)，724 (M+NH4)。 製備140 甲基2,3,6-三-〇-苯甲基_4-0-(4,6_0_亞異丙基-3-0-甲基_5_ C_乙烯基·卢-D-吡喃甘露糖基卜^^吡喃葡糖苷（162) 草醯氯（0.35毫升，4.0毫莫耳）及無水DMSO(0.57亳升， 8.0¾莫耳）於無水二氯甲烷〇 〇亳升）中在-78。〇攪拌3 〇分 鐘。化合物160(1.4克，2·〇毫莫耳）於無水二氯甲烷（1〇毫升） 中加入溶液内，混合物再攪拌4 5分鐘。反應混合物由加入 無水三乙胺（1.7毫升，12.0毫莫耳）中和，然後以二氯甲烷 稀釋。在以水洗後，有機相以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘餘物 161不純化而直接用於下列反應中。酮161吸收入無水四氫 吱喃（1 5毫升）中’過氫化物於四氫吱喃中之1 ν溶液（4毫 升’ 4.0毫莫耳）在-78°C加入。反應混合物在室溫檀掉J小 時，然後5 %氫氧化鈉（2毫升）及過氧化氫（1毫升）加入。溶 劑蒸發，殘餘物吸收入醋酸乙酯中，以水洗。有機相以硫 酸鎂乾燥，濃縮，殘餘物以層析純化（2 /丨體積/體積醋酸乙 酯/環己烷），獲得化合物162(1 〇克，7〇0/〇)。 [a]D _ 11。（c 0.5, CHC13)。 -153- 本紙張尺度it财_目家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ· 訂 520376 A7 B7 五、發明説明（151 ) C1-MS : 724 (M+18)，707 (M+1) 〇 製備141 甲基之一乂三^-苯甲基-‘^^^乙醯基^^甲基^匕乙 烯基j-D•吡喃甘露糖基）_從_D_吡喃葡糖甞〇64) 化合物162(940毫克，1.3毫莫耳）溶於吡啶（3毫升）中，醋 酸酐（0.3毫升）加入。反應混合物在室溫攪拌3小時。過量吡 淀及醋酸酐蒸發，殘餘物163直接用於亞異丙基之去保護， 使用80%醋酸（5毫升）於60°C歷2小時。過量醋酸蒸發，殘餘 物在石夕膠管柱上層析純化（4/1體積/體積醋酸乙酯/環己 燒）’獲得二醇164(660毫克，70%)，呈固體。溶點53°c。。 [a]D · 1〇〇 (c 0.8, CHC13) 〇 C1_MS : 709 (M+1)，726 (M+18) 〇 製備142 甲基 2,3，6-三-〇-苯甲基-4-(2-0-乙醯基-3-0-甲基-6_〇-甲苯 續酿基-5-C-乙錦τ基--D - p比喃甘露糖基）·從_D-峨喃葡糖:y： (165) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 化合物164(600毫克，〇·9毫莫耳）溶於p比淀（3毫升）中，甲 苯磺醯基氯（240毫克，1.3毫莫耳）加入。反應混合物在室溫 攪拌3小時。溶劑蒸發，殘餘物以氯仿稀釋，以水洗。有機 相以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘餘物在矽膠管柱上層析純化 (1/1體積/體積醋酸乙酯/環己烷），獲得甲苯磺醯基化合物 165(297毫克，80%)，呈漿液。 [a]D 26〇 (c 0.8, CHC13) 〇 製備143 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 __ B7 五、發明説明（152) 甲基2,3,6·三-〇·苯甲基-4-(2,6-去水-3·0-甲基_5_c_乙烯基_ Θ -D -峨喃甘露糖基）_ q _D_峨喃葡糖苷（166) 化合物165(550毫克，〇·6毫莫耳）吸收入乙醇（3毫升）中， 然後乙醇化氫氧化鈉之〇.1N溶液（5毫升）加入。反應混合物 在70°C加熱3小時，然後以IR_12〇樹脂（H+形式）中和，經 Celite過濾。在濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上層析純化（ιη 體積/體積醋酸乙酯/環己烷），獲得化合物166(292毫克， 70%)，呈漿液。 [a]D + 13。（c 0.5, CHC13)。 C1-MS : 666 (M+18) 〇 製備144 甲基 2,3,6_三-〇_苯甲基_4-(3_〇_甲基-2-0_5-C-亞甲基-L- 峨喃艾杜糖酸酸苯甲酷）-^-D-p比喃葡糖答（167) 化合物166(260毫克，0.4毫莫耳）溶於二氣甲烷（2〇毫升） 中，溶液在-78°C攪掉，然後臭氧冒泡通過30秒。溶液之顏 色變爲淡黃色。二甲基硫加入溶液中，然後反應混合物以 水洗。有機相以硫酸鎂乾燥，濃縮，不進一步純化而直接 用於下列反應中。粗醛吸收入第三丁醇（16毫升）中，2_甲 基-2- 丁烯（5毫升）及水（1 6毫升）加入。然後NaH2P〇4(700毫 克）及NaCl〇2(700毫克）依序加入混合物中。懸浮液在室溫劇 烈攪拌過夜，以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。有機相以硫酸 鎂乾燥，濃縮，然後直接用於下列反應中。粗酸吸收入二 甲基甲醯胺（25毫升）中，碘化四丁基銨（0.7克，2.0毫莫 耳），碳酸氫鉀（0.25克，2.5毫莫耳）及苯甲基溴（0.250毫升， -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明（153) 2.1毫莫耳）加入。反應混合物在室溫攪拌5小時。反應混合 物以水及醚萃取。醚相以硫酸鎂乾燥，濃縮，殘餘物在矽 膠管柱上層析純化（2/1體積/體積醋酸乙酯/環己烷），獲得 衍生物167(236毫克，80%)，呈漿液。 C1-MS : 774 (M+18)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~^裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（154) 75 %, l·^# OAc 156 ¾As f 、oAC OAc 151 AC2P^^ ▲- OH 155
、OH
OH 152 1R-120· Ho 80OP 6h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H34 4逆δ命iLL 衿佑雜棋龄令鲜H湮溆汐i攝p e ~ 命>,藥#(11’1.1)卜鸿# 1 · ¥鑤衮蒂%~ _齑 HO- HO- 署r TBS? HO - # SWE 刀 N icv 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 hcddmso. HO- : CH2H cigCDr THFOOP 10 mm CD5 % 153 0: TCDSO-
P -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（ 155
AcO 15€ OAc
0>0 162 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1} LiMe3BH· THF 2) NSH. H202 OBn
157
-HI-— —^^1 a^ni i^i— —ϋ m . ·ϋ ULT ϋϋ ϋ ϋϋ ^^^1 1.^1 mi n -ϋ ϋϋ 一 ) n» Bui ml ·ϋ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OMe
Me〇Na. Me〇H 20.C. 3 h -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（156) 166
BnO 162
OBn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3) BnBr. KHC03· DMF 75%
1) 03. CH2Q2· -78CC 2) N3C102- f_^· tBuOH
TsC一· pyr -▼ 20OC. 3 h 80% 035 % OMe 2°cp 2 h >02ppy「 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16^
165
0 1 MzaoH -▼ Et〇H. 7°0c 3h 70% -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 163 70 %
OBn ^^a^^A 雜漱 OMe 80X. 3h
aq AcOH 80 % -T 520376 A7 —_____— B7 __ 五、發明説明（157) 實例1 甲基0_(3-0-甲基_2,4,6-三-〇·磺酸基-從-^吡喃葡糖基）_ (1-4)-0-(3-0-甲基_2,6_二-〇續酸基-Dj比喃葡糖基）-(Μ)· [0-(3-〇_甲基-2,6-二磺酸基_ “ _D_吡喃葡糖基(卜句-化 (3-0-甲基-2,6-二_〇-磺酸基·卢_D_吡喃葡糖基）_(1_4)h_〇_ (2,3-二-〇甲基-6-0_磺酸基 _ “ _D_，比喃葡糖基）_(1·4)_〇_(2,3_ 二-〇_甲基-y5 -D4喃葡糖醛酸）-…句-叫^^王办磺酸基· 趁酸）-(1-4)-2,3,6_二_〇_橫酸基-從_〇_口比喃葡糖答，鈉鹽（^8) 化合物3 1依據方法5處理，獲得i68(8〇%在三步驟中）。 [叫d + 41 (c=0.8，水）。ESIMS，陰式：單同位素質量 =7133.26 ;化學質量=7138.90 ;實驗質量=7137.26 士 〇 〇 a.m.u. 4 NMR (D20)主變旋異構質子之 d 5.71 ; 5 48 . 5.46 ; 5.44 ; 5.17 ; 5.08 ; 4.81 ; 4.78 ; 4.67 ppm。 相同程序可獲得化合物169及170。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -160- 520376 A7 B7 五、發明説明 58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 命 〇 命 參 t—^ Ό cn U1 ft + U) OD + U) r—1 U^l σ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •161 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 520376 A7 __B7 五、發明説明（159) 實例4 甲基 〇-(2,3·二-〇·甲基-4,6_二-〇·績酸基-a -D_被喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(2,3-二-0-甲基-6_〇-續酸基 a -D-p比喃葡糖 基）-(1-4)] 15_0_(2,3_二_0甲基-卢-D-吡喃葡糖醛酸）·(1_4)·0· (2,3,6-三-0續酸基 a -D-p比喃葡糖基）-(ι_4)-0-(2,3-二-0-甲 基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1_4)_2,3,6-三-〇磺酸基-從-D-吡 喃葡糖甞，鈉鹽（171) 化合物5 1 (5 5毫克，10.5亳莫耳）依據方法5處理，在冰凍 乾燥後，獲得硫酸化產物171(50毫克，77%在三步驟中）。 〇]D + 107 (c=0.52，水）。ESIMS，陽式：單同位素質量 =6194.16 ;化學質量=6198.83 ;實驗質量=6195.33 土 1.79。 4 NMR (D20)主變旋異構質子之 d 5.71 ; 5.67 ; 5.48 ; 5.43 ; 5.17 ; 5.10 ; 4.68 ppm 0 相同程序可獲得化合物172及173。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（16()) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 命cn 參 Η—A U) 命 參 H-A K) CT> Ln rt + + Η H N) H σ -163-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 520376 A7 B7_____ 五、發明説明（161 ) 實例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 甲基 〇-(3_〇·甲基_2,4,6-三·〇-續酸基- a -D-卩比喃葡糖基） (lee4)-CK3-〇-甲基 _2,6-二0-磺酸基-D-吡喃葡糖基 0-(3-0 -甲基-2,6-二 _〇_ 橫酸基a-D-g比喃葡糖基）-(1-4) 〇·甲基_2,6_二-Ο-續酸基- y3_D_叶匕喃葡糖基）-(1-4)-[〇_(2,3 6 二甲基-a -D-吡喃葡糖基）-(ΐ-4)_0-(2,3,6·三甲基_ 比喃葡糖基）-(1·4)]4-〇·(2,3·二-0_ 甲基-6-0-磺酸基 峨喃葡糖基）·(1-4)-0-(2,3·二·0甲基喃葡糖醛酸卜 (1_4)_〇·(2,3,6-三 _0_續酸基 “ -D_p比喃葡糖基）_(1-4)-〇_(2 3_ 二-〇_甲基_ a -L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1-4)-2,3，6·三-〇_碍酸基_ α-D-吡喃葡糖苷，鈉鹽（174) 化合物7 5依據方法5處理，獲得174(84%在三步驟中）。 [叫d + 62 (c=0.46，水）。ESIMS，陽式：單同位素質量 =4966.39 ;化學質量=4970.04 ;實驗質量=4969.63 ± 0.78 a.m.u· 4 NMR (D20)主變旋異構質子之45.69;5.63，· 5 57 ; 5.46 ； 5.44 ； 5.41 ; 5.15 ； 5.06 ； 4.79 ； 4.66 ； 4.62 ； 4.41 ppm 〇 依據實例7處理及使用適合中間物，製備下表ΙΠ中所述之 實例8至12。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（162) 9 ^命參176入t命爹177 Π Θ命參178 命磬179 ^ S β β § 安命參175 0 36 59 65 51 【α】一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -165 -
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520376 A7 -—— _____Β7 五、發明説明（163) 實例1 3 甲基 〇·(2,3,4,6-四_〇_磺酸基_ “ _D_吡喃葡糖基卜（1—4)-〇_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸基-/? -D_峨喃葡糖基）·(144)-〇_(2,夂二-〇_甲基冬〇磺酸 基1 -D·咏喃葡糖基HW4)-0-(2,3,6·三-0-甲基-D4喃 葡糖基）-(1 — 4)·[〇_(2,3,6·三·〇甲基_ π -D-吡喃葡糖基）-(1 — 4)-0·(2,3,6-三甲基 喃葡糖基）-(ΐ·>4)]3-〇-(2,3-二 -〇_甲基·6_0_續酸基_以_D峨喃葡糖基）_G—4)_〇_(2,3_二_〇_ 甲基-々-D-峨喃葡糖醛酸甲基_2,3_二-〇_磺 酸基_a_D峨喃葡糖基 义杜糖酸酸）-(1 — 4)_6_〇•甲基_2,3_二_〇_磺酸基-仪_D_吡喃葡 糖菩（180) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 完全去保護之十六醣15〇(26亳克，〇〇〇84毫莫耳）溶於二甲 基甲酿胺（0.87毫升）中。三氧化硫/三乙胺複合物（125毫 克，0.67毫莫耳，80當量）在氮氣壓下加入，混合物在5〇°C 攪拌1 6小時。混合物冷卻至〇 °c，碳酸氫鈉水溶液（227毫 克’ 2.6¾莫耳）加入。混合物濃縮成小體積，放於Sephadex G-25管柱上，以9/1體積/體積水/乙腈溶離。適合溶離份分 離’濃縮成小體積，放入Dowex XW4 Na+離子交換管柱於水 中，溶離液冰凍乾燥，獲得3 7毫克化合物151，呈白色粉 末。[a]2〇D = +67.6 (c=l，水）MS ESI :分子量爲 4370.6 (H+ 型式）C128H222〇113S16(理論分子量=4370.14) 〇 NMR ;變旋異構質子之位移（PPm) ·· 單元 1 : 5.17 ;單元 2 : 5.03 ;單元 3 : 5.41 ;單元 4 : 4.42 ;單 166- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2川><297公釐了 520376 A7 B7 五、發明説明（164) 元 5 : 5.49 ;單元 6 : 4.66 ;單元 7，9及 11 : 5.67 ;單元 8，10 及 12 : 4.46 ;單元 13 : 5.61 ;單元 14 : 4.94 ;單元 15 : 5.59 ppm ;單元 16 : 5.69 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520376 A7 B7 五、發明説明（1肪) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 180
103 5->攝18〇~蹿雜(畤窆13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 520376 第086111937號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(91年12月) A BCD
    六、申請專利範圍 1. 一種具有下式（I)之多醣，
    其中 一 -波浪線表一在P比喃糖環平面下或上之鍵，
    表一多醋Po，含有η個相同或木同單醣單元，其經由變 旋異構之碳連接於Pe OX
    (〇x)h 為選自己糖、戊糖及對應去氧糖之吡喃糖結構之單醣 單元之圖示，此單元係經由變旋異構之碳連接於另一個 單醣單元，且此單元之羥基龙相同或不同基-X取代，X 基係選自（crc6)烷基及磺酸基， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 520376 A BCD 申請專利範圍 -η為10至25之整數， -P e表下列結構之五醣：
    其中 烷基或磺酸基， -R#表或Ri，或與其相接之氧原子及在相同環上攜帶羧酸 官能基之碳原子形成下列基 C - CH2 -0， -R表（CVCO烷基， -W表一氧原子， 或其鹽，特別是醫藥可接受鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之多醣或鹽，其中該鹽之陽離子 係選自鹼金屬之陽離子，特別是鈉及鉀。 3.根據申請專利範圍第1或2項之多醣或鹽，具有下式：
    (ox)h 〇 (〇X)h〇1 m • ox (c fax. (〇x)h ,ΡΘ ρ {1Λ) -2-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 520376 8 8 8 8 ab c D 六、申請專利範圍 其中
    表多醣Po之一特定種類，經由變旋異構碳連接於Pe，如 (I)之定義，
    如（I)之定義， -0X如（I)之定義，對於相同單醣，可相同或不同， -□m中所含之單醣形成雙醣重複m次’ []t中所含之單酷形 成雙醣重複t次， -m之範圍為1至8，t之範圍為0至5，p之範圍為0至1， 5 < m + t < 1 2 〇 4 .根據申請專利範圍第1或2項之多醣或鹽，具有下式：
    -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 520376 A B c D 申請專利範圍
    .ox (〇x)h ο- -Jp. 表多醣ΐ ο之一特定種類，經由變旋異構竣連接於Pe，如 (I)之定義， OX (〇X)h 如（I)之定義， -OX如（I)之定義，對於相同單醣，可相同或不同， -□m·中所含之單酷重複111。欠，[]t，中所含之單醣重複r次’ []Pf中所含之單醋重複pf次， -m1之範圍為1至5，t’之範圍為0至24，ρ·之範圍為0至 24 ，1 0 < mf + t’ + p’ < 25 ° 5.根據申請專利範圍第1或2項之多醣或鹽，其中該鹽之陰 離子具有下式：
    SO,* S0J s。》 SOj* (1.1) -4-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 520376
    其中t表5，6戎7， b'7陽離子為 子’以及對應之酸。 一醫藥可接受之一價陽離 6. 1或2項之多醣或鹽 其中該鹽之陰 根據申請專利範圍第 離子具有下式：
    (1.2) 八中t表5 6或7’陽離子為—醫藥可接受之一價陽離. 子，以及對應之酸。 根據申請專利範圍第項之多醣或鹽，其中該鹽之陰 離子具有下式·· = ·〇 S、。· ▼替. 5Zi SC, - 」m SO C«· W«Q »·〇 ' SC/ SO/ w·. «»· ^ «.* (1.3) 其中m表1 ’ 2或3，t表2，3，4或5，陽離子為一醫藥可 接受之一價陽離子，以及對應之酸。 8 ·根據申請專利範圍第1項之多醣或鹽，係選自下列： •甲基0-(3-0-曱基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D-毗喃葡糖 基）-(1-4)-〇·(3-〇-甲基-2,6-二-0-續酸基-冷-D-0比喃葡糖 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 520376
    申請專利範圍 基）-(1-4)·[〇-(3-〇-甲基_2,6-二-〇-磺酸基u-吡喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基磺酸基-$ -D-吡喃葡糖 基）-(1-4)]4-〇-(2,3-二〇_甲基冬〇-磺酸基_ 喃葡糖 基）-(1-4)-〇-(2,3-二_〇·甲基-点-E)-吡喃葡糖醛酸）-(1-4)-〇-(2,3,6-三-〇-磺酸基、〇^;〇-吡喃葡糖基）-(1-4)-〇-(2,3-二-〇-甲基-α-L-咐喃艾杜糖醛酸）-(1-4)_2,3,卜三磺酸基-a -D-吡喃葡糖苷，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基_2,4,6-三續酸基-喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-〇_磺酸基-θ-D-吡喃葡糖 基）-(1·4)-[0-(3-0-甲基_2,6-二-〇-磺酸基1-1>吡喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基·2,6-: 磺酸基-/3 -D-吡喃葡糖 基）-(1-4)] 5-0-(2,3-二甲基- 6-0-續酸基- α-D-外 1:喃葡糖 基）-(1-4)-0-(2,3-二-〇_ 甲基-冷-D-吡喃葡糖醛酸）-(1-4)-0-(2,3,6_三-0-磺酸基· α ^心吡喃葡糖基）-0-4)-0-(2,3-二- 〇 -曱基-口比喃艾杜糖酸酸）_(ι-4)-2,3,6-三-0-讀酸基-α-D-p比喃葡糖:y：，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2，4,6 -三-0 -續酸基- α-D -口比喃葡糖 基Μ1-4)-0-(3·0-甲基_2,6-二-0-磺酸基-冷-D-吡喃葡糖 基）-(1_4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-〇 -D-毗喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-曱基-2,6-二-0-磺酸基-冷-D-毗喃葡糖 基）-(1-4)]6-0-(2,3-二曱基-6-0-磺酸基-α-D-口比喃葡糖 基）-(1-4)-0-(2,3-二-0-甲基-沒-0-吡喃葡糖醛酸）-(1_4)- 0-(2,3,6 -三-0-續酸基- α-D-巧 I:喃葡糖基）-(1-4)-0-(2，3 - 一- 0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖酸酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-橫酸基- -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8-A B C | 520376 六、申請專利範圍 α-D-p比喃葡糖芬，鈉鹽 •甲基0-(2,3-二-0-甲基-4,6-二-0-磺酸基-α-D-p比喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基-α-D-外匕喃葡糖 基）-(1-4)]11-0-(2,3-二-〇-甲基-冷-〇-口比喃葡糖醛酸）-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3-二-〇-甲基_ α-L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸 基-α-D-p比喃葡糖嘗，鈉鹽 •曱基0-(2,3-0-甲基-4,6-二-0-磺酸基-a -D-p比喃葡糖 基）-(1-4)-[〇-(2,3-二-〇-甲基-6-〇-磺酸基-0-〇-吡喃葡糖 基）-(1-4)]13-0-(2,3-二-0-曱基-/3-0-批喃葡糖醛酸）-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3-二-〇-甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸 基-a-D-吡喃葡糖甞，鈉鹽 •甲基0-(2,3-0-甲基-4,6-二-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基）-(1-4Η〇-(2,3-二-0-曱基-6-0-磺酸基-a-D-吡喃葡糖 基）-(1-4)]15-0-(2,3-二-0-甲基-yS -D-吡喃葡糖醛酸）-(1-4)-0-(2,3，6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3-二-0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖趁酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸 基-a-D-吡喃葡糖茹，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/3 -D-外匕喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-a-D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0·甲基-2,6-二·0-磺酸基-yS-D-吡喃葡糖 基）-(1-4)]2-[0-(2,3,6-三-0-甲基-〇-〇-口比喃葡糖基）-(1-4)- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 520376 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 0-(2,3,6-三-Ο-甲基-石-D-吡喃葡糖基）-(l-4)]2-〇-(2,3-二-0-曱基-6-〇-磺酸基-α-D-外I:喃葡糖基）-(l-4)-〇-(2,3-二-〇-甲基-冷_〇-吡喃葡糖醛酸）-(1-4)-〇-(2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1-4)-(2,3-二-0-甲基-α-L-吡喃艾杜糖 醛酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖苷，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D“比喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/5 -D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基）_ (1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-冷-D-吡喃葡糖 基）-(1-4)]2-[0-(2,3,6-三-0-甲基-α-D-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/3-0-外匕喃葡糖基）-（1-4)]3-0-(2,3-二-0-甲基-6-0-續 fe 基-a -D-p比喃葡糖基）-(1-4)-0-(2，3 -—-〇-甲基-0_〇-外匕喃葡糖醛酸）-(1-4)-〇-(2,3,6-三-〇-磺酸基-(2 -D-p比喃葡糖基）-(1-4)-(2，3 - -一-0-甲基--L-p比喃又杜糖 醛酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-外匕喃葡糖甞，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D“比喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/3 -D-吡喃葡糖 基）_ (1-4)-0-(3-0-甲基-2，^6-二-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-石-D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(2,3,6-三-0-甲基-〇-0-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/3-0-吡喃葡糖基）-(1-4)]4-0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基-a -D-说喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3-二-〇-甲基-々-D-吡喃葡糖醛酸户（1-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(1-4)-(2,3-二-〇-甲基-α-L-吡喃艾杜糖 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
    520376 A B c D 六、申請專利範圍 醛酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-口比喃葡糖甞，鈉鹽 •曱基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-〇-磺酸基-a -D-外1:喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-〇-磺酸基-/9 -D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-a -D-口比喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-曱基-2,6-二-0-磺酸基-/5 -D-吡喃葡糖 基）-(1_4)-[0-(2,3,6-三-0-甲基-〇-〇-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/? -D-吡喃葡糖基）-(l-4)]3-0-(2,3-二-〇-甲基-6-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基）-(l-4)-〇-(2,3-二-〇-甲基_/5-〇-吡喃葡糖醛酸）-(1_4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-α -D-吡喃葡糖基）-(1-4)-(2,3-二-0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖 醛酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖苷，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-〇-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基·2,6-二-0-磺酸基-冷-D-口比喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(2,3,6-三-0-甲基_〇-〇-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-曱基-/3_〇-外匕喃葡糖基）-(1-4)]4-0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基-a -D-外匕喃葡糖基）-(l-4)-0-(2,3-二-0-甲基-/g-D-吡喃葡糖醛酸）-(l-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-“-〇-吡喃葡糖基）-(1-4)-(2,3-二-〇-甲基-0：-1^吡喃艾杜糖 醛酸）-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖瞀，鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/5 _D-吡喃葡糖 基）-(1-4)-[0-(2,3,6-三-0-曱基-〇-〇-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/3 -D“比喃葡糖基）-(1-4)]5-0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基）-(1-4)-0-(2,3-二- -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 520376 六 A8 B8 C8 ________~ D8 、申請專利範圍 0-甲基- 万-D-吡喃葡糖醛酸）·（1-4)-〇-(2,3,6·三·〇·磺酸美 吡喃葡糖基）_〇_4)_(2,3-二〇_甲基•吡喃艾杜土糖 醛酸）-(1-4)-2,3,6-三-〇-磺酸基_ α _D_峨喃葡糖苷 鹽。 ^ 9· 一種製備式（I)化合物之方法，其中在帛一步驟巾合成所 欲多醣（I)之經完全保護之前驅物，含有Pe區域之經保護 前驅物在其非還原端以一硫酸化多醣p〇之經保護前驅^ 延長，在第二步驟中加入負電荷基及/或去保護。 10· —種下式（ΙΙ.1)之化合物， 丁 π Τπ Τη Τη Ζ〇 〇τ, Τπ (π.1) 其中 乃及八相同或不同代表選自乙醯基，芊基，三苯曱基， 烯丙基，對曱氧芊基及α-(三甲矽烷基）乙基之取代基； Ζ為#至基官能基之保護基，該保護基係選自乙醯丙醯基及 對甲氧芊基；或 -0Ζ及-ΟΤη —起形成4,6-〇ϋ基，4,6-0-亞異丙基或4,6-0-對-甲氧亞芊基。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 520376
    U. 一種下式（ΠΙ.1)之化合物
    Τη (ΠΙ.1) 其中 丁丨及！^相同或不同代表選自乙醯基，苄基，三苯甲基， 缔丙基’對甲氧苄基三甲矽烷基）乙基之取代基； Ζ為羥基官能基之保護基，該保護基係選自乙醯丙醯基及 對甲氧芊基；或 -ΟΖ及-〇Τη —起形成4,6_0_亞苄基，46-〇·亞異丙基或46_ 〇-對-甲氧亞芊基。 5 12· —種用於治療凝血功能失常病理之醫藥組合物，含有根 據申請專利範圍第1項之多醣或鹽，呈醫藥可接受鹼之鹽 形式或酸形式，作為活性成份，組合或混合惰性，無毒 性之醫藥可接受賦形劑。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥组合物，呈劑量單位形 式，其中活性成份與至少一種醫藥賦形劑混合。 y 14. 根據申請專利範圍第13項之组合物，其中各^劑量單位含 有0.1至100毫克活性成份。- " 15·根據申請專利範圍第14項之組合物，其中各劑量單位含 -11-
    520376 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍 有0.5至50毫克活性成份。 16.根據申請專利範圍第1項之多醣或鹽，其用於製備可用於 凝血功能失常病理之藥物。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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