TW509570B - A stable cilansetron pharmaceutical preparation method for anti-racemization - Google Patents
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Description
A7 B7 部 屮 决 il Mj η 合 作 a 卬 Μ 509570
SJ ^ V 五、發明说明(工‘)1 87109651號春利案發明說明修正本 本發明係關於一種含西蘭塞酮來作為有效物質,固體 及液體之藥理性製劑,其含有一足夠份量用來穩定西蘭塞 酮抗消旋化之一種在生理上可接受之水溶性酸性附加物 質。此外’本發明亦關於一種在藥理性製劑中用此酸性附 加物質來穩定西蘭塞酮抗消旋化之應用。 西蘭塞酮為R七)5,6,9,10_四氫-1〇-[(2-甲基-咪唑小基) 甲基]-4Η“比啶[3,2,l_jk]咔峻_11(8Η)_酮之定屬名稱,其 為在ΕΡ-Β 0 297 651習知者。此化合物可依該專利案所述 或其類似方式以習知之方法自行製得。此外,由ΕΡ-Α 〇 768 309中得知亦有一用作製備消旋性純粹西蘭塞酮之方 法。西蘭塞酮具有5個ΗΤ拮抗性之特徵,且其可以作為 製藥之有效物質來使用。在ΕΡ-Β 0 601 345中,習知者 為:用西蘭塞酮來治療腸道下端之疾病。 西蘭塞酮係為一種光學上活性之化合物。在藥理性製 劑中,西蘭塞酮可以隨著時間,尤其是在開放式之儲藏 中,因環境之影響而部份地消旋化,以致其在藥理性製劑 中,除了西蘭塞酮外,亦存在有其光之同分異構體。對於 藥理性製劑而言,所希望者為:在其所含之有效物質中, 盡可能地以一個恆久不變、單純之型式存在。 因此本發明之任務在於,將含有西蘭塞酮或其生理上 可接受之酸附加鹽類來作為有效物質,液體及固體之藥理 性製劑,其中西蘭塞酮為抗消旋化而穩定者。 本發明之内容為包含一般醫療上作為有效物質之西蘭 塞嗣,或其生理上可接受之酸附加鹽類之藥理性製劑,其 (銷先閱讀背面之注意事項再功朽本頁)
5- 509570 A7 B7 a 五、發明説明(2·) 特徵為,此I劑附帶有一合適份量用來穩定西蘭塞酮抗消 旋化之至少一種生理上可接受之水溶性酸性附加物質。此 外,本發明之内容更包括,用此酸性附加物質來穩定西蘭 塞酮或其酸附加鹽類,尤其是在藥理性製劑中抗消旋化。 根據本發明,西蘭塞酮及其生理上可接受之酸附加鹽 類抗消旋化而穩定。作為酸附加鹽類者,合適者有西蘭塞 酮無機酸類,例如硫酸或画素化氫酸,尤其是鹽酸,或在 生理上可接受之有機酸類。西蘭塞酮-鹽酸化物優先作為 酸附加鹽類,其在固體狀態下通常以單水化物存在。 用來穩定西蘭塞酮或其酸附加鹽類,在固體或液體藥 理製劑中抗消旋化,合適者有作為生理上可接受之、具有 2至12碳原子及第一 pKs值介於ι·ι至4.8間之單一或多 基性有機酸類之水溶性酸性附加物質,或上述多基性有機 酸類之酸性鹽及具有第一可供應之pKs值介於15至7·5間 之多基性無機鹽類之酸性鹽,以及此等化合物之混合物。 在固體之藥理性製劑中加入固體之水溶性酸性附加物質。 在液體之藥理性製劑中,則可加入固體或液體之水溶性酸 性附加物質。 經浐部中次i?.ii->(.7h-T消费合竹淞卬家 作為固體之酸性附加物質可以例如使用丙二酸、扁桃 酸、草酸、乳酸、乳二酸、反丁晞二酸、順丁烯二酸、酒 石酸、檸檬酸、抗壞血酸,或此等酸類之生理上可接受之 酸性鹽類。同時亦可列入考慮者有,無機酸類之酸性鹽, 例如磷酸或硫酸之酸性鹽,及此等化合物之混合物,優先 者為磷酸之酸性鹽,如生理上可接受之二氫磷酸。在液體
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五、發明説明(3· ) ~C 之藥理性製劑中,除了上述之固體酸性附加物質外,亦可 使用生理上可接受之液體有機酸類,例如醋酸。 作為多基酸之酸性鹽者,可以列入考慮者有,例如生 理上可接受之鹼性或鹼土金屬鹽,尤其是其鈉、鉀或鈣鹽 或錄鹽。 符合本發明意義之西蘭塞酮藥理性製劑,其含有一般 藥理上有效份量之西蘭塞鲷。例如固體之藥理性犁劑,每 克製劑含有西蘭塞酮之份量,可介於毫克至250毫克 間,而液體性製劑,通常每毫升製劑含有西蘭塞酮之含 量’約可由1毫克至10毫克。 根據本發明穩定之製劑,最好含有西蘭塞酮之酸附加 鹽類,尤其是西蘭塞酮—鹽酸化物。現在已經證實,為了 保護西蘭塞酮有效地抗消旋化,通常在形成西蘭塞酮之酸 附加鹽類時只加入必需份量之酸是不夠的。因此在作為水 溶性之酸組成部份,此藥理性製劑含有用於形成西蘭塞酮 之酸附加鹽類所需要之酸類,以及額外之酸性附加物質。 首先經由本發明提出之、具有一生理上可接受之水溶性酸 性附加物質之藥理性製劑,方能使西蘭塞酮抗消旋化之穩 定性,達到一個令人滿意之程度。 若在固體之藥理性製劑中,將一具有第一 pKS值介於 1.1至4.8間之有機酸類作為酸性附加物質來使用時,則水 溶性酸組成部份對西蘭塞酮之分子量比例,介於約1〇2 : 1至約5·〇 : 1,優先者為介於約1·15 : 1至約3.0 : 1之 間。如果有一西蘭塞酮之酸附加鹽類存在時,則一此製劑 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Α4規格(21〇χ2釐) A7 B7 五、發明説明(4·) 之對應酸含量部份,係經由在酸附加鹽類中存在之酸含量 來提供。因此西蘭塞酮之酸附加鹽類在固體之藥理性之製 劑中,添加之水溶性酸性附加物質對西蘭塞酮-酸附加鹽 類之分子量比例’以介於約〇〇2 : 1至約4〇 : 1間為 佳,優先者為介於約〇·15 : 1至約2.0 : 1間。因此一般 例如將西蘭塞酮、西蘭塞酮-鹽酸化物—單水化物,以含 有4.68毫克之15〇毫克藥片者,經由一個擰檬酸含量介於 約0.05晕克至約1〇 〇毫克,優先為介於約〇 3毫克至約 4·〇毫克者’有效地抗消旋化而穩定。在固體之藥理性製 劑中使用一固體之、具第一 PKS值介於u及4 8間之有機 酸類乃為優先。尤其可使用抗壞血酸及/或檸檬酸。 如果在固體之藥理性製劑中,使用一些PKS值較高之 酸性附加物質,例如介於4·8至7·5間者,則水溶性酸組成 部份對西蘭塞酮適合之分子量比例介於約4 : 1至約丨〇 : 1間,優先者為介於約5 : 1至約8 : 1間者。而且此等 較弱酸性附加物質之應用,在西蘭塞酮固體之藥理性製劑 中,亦可以產生一個明顯地有效物質之穩定、抗消旋化之 作用,尤其是在天氣潮濕時。 如果此藥理性製劑含有西蘭塞酮之酸附加鹽類時,則 在此等製劑中之西蘭塞酮,當相關製劑含有越高之西蘭塞 酮之酸附加鹽類時,則其越能抗消旋化而穩定。在此固體 之製劑中,可視西蘭塞酮之酸附加鹽類之含量,因而可以 在上述之份量範圍内,添加較多或較少之酸性附加物質。 因此亦可以例如在固體之,具有一高含量西蘭塞酮之酸附 ;3/: ;fj 充 η 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 Τι 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇X2g公襲 /υ 五 、發明説明( Α7 Β7 5,·) ! . . ·> · ; ί- 類之製劑中,例如在15G毫克重之藥片中含有18.72 : <西蘭塞酮-鹽酸化物_單水化物,經由添加一酸性 、物質,再達到額外之抗消旋化有效物質之穩定性。 固,劑中之酸性附加物質之份量,總共;^_ 5〇 、百刀比,以保證混合物之良好可加工性,例如藥片之 艮好可壓片性。 優先者為根據本發明之固體製劑,其溶解於2500倍 $量,水中’其與在含有西蘭塞酮之製射產生的水溶液 或懸浮液有關,其中水溶液或懸浮液之pH值介於2.5至 4·5間或是介於3·〇至4〇間。當我們使表一中丨至4符合 ^發明成份之—般藥片,即每15G毫克重的藥片中含有4 毫克西蘭塞_,完全溶解於1〇·〇毫升之水中後,將水溶性 部份以習知之方法量度時,產生之pH值為3.8至4.0。反 <,如果我們以未穩定之對照成份,例如表一中la至如 义藥片在相同的條件下化驗,則pH值為5 〇至5 3之間。 為了西蘭塞酮在固體之藥理性製劑中能抵抗消旋化而 穩定,每克固體製劑水溶性之酸組成部份,總共為介於約 5 = 1(Τ5克分子至約2·5 X ΙΟ·3克分子,優先者為介於6 X 10克分子至8 X 1〇·4克分子間就足夠了。同樣地含有更 尚含量之酸性附加物質亦有可能,但在一般情況下恐怕不 能再有穩定之效果。 作為固體之藥理性製劑之實施例,有口服性之製劑如 藥片、糖衣藥丸、膠囊、藥粉或顆粒。 通常根據本發明之固體之藥理性製劑還含有一般之輔 本紙張尺度適Λ中國國家標準(CNS〉Α4規格(210X297公釐 讀 背 面 之 注 意 事 項 Μ 本 Η « 經济部中次«:挲而hJ.消贽合作私卬繁 509570 A7 B7 五、發明説明(6·) 助及/或負載物質,如習知之充塞劑,連接劑、***劑、 流動調節劑或分離劑。 作為充塞劑者,可以使用糖類如乳糖,糖交換物如甘 露醇、木醣、纖維素或纖維素衍生物如微結晶乏纖維素, 有兩要時為已改變之殿粉,如有時為已經骨膠化之玉米殿 粉,或流通之無機充塞劑,例如膨潤土。 作為其他之輔助物質,其例如可以作為連接劑、*** 劑、流動調節劑及/或分離劑者,可以列入考慮者有,澱 私付生物檢網化之聚合物’例如交叉Carmelos-鈉 (Crosscarmelose_Natrium),或聚乙烯。比咯烷酮衍生物,如 橫網化之聚乙烯。比咯烷酮,優先者為交叉-PVP (Cr〇ss-pvp),膠體性二氧化硅或長鏈雙親和性有機化合物如硬脂 酸或甘油脂肪酸酯。但在本發明中之固體之製劑中以含有 本質上為中性反應之輔助及/或負載物質為佳。 根據本發明,在固體之藥理性製劑中,西蘭塞酮或其 酸附加鹽類,含有至少一種生理上可接受之水溶性酸性附 加物質,及至少一種上述之輔助及/或負載物質。此有效 物質可與此酸性附加物質及藥理性辅助及/或負載物質, 以習知之方法混合及配成。西蘭塞酮可與其他上述之組成 部份在一般之方式下混合,並且潮濕或乾燥地磨成顆粒, 用來製備固體藥劑。如果使用pKs值介於4.8至7.5間之酸 性添加物質時,則將其在潮濕中磨成顆粒較有利。此等顆 粒或藥粉直接裝進膠囊中,或以一般形式壓成藥片核心。 其可以在有需要時,以習知之方法加糖衣或加薄膜。 本紙張尺度適州中國國家標準(CNs ) A4規格(210X297公釐) -10- /υ 五
、發明説明( 、在製備本發明之固體製劑時,有利者為,首先西蘭塞 酮或其酸附加鹽類,只與部份之輔助及/或負載物質,優 先者為與用來製備—個固體製劑總共所需之辅助及/或負 载物質的量約5至50重量百分比,及至少一種酸性附加物 質作為預先混合物,以習知之方法磨成顆粒 ,之後首先單 獨或作為預先混合之顆粒,加入其他之輔助及/或負載物 1由此在固體製劑中可達到一徹底之混合且西蘭塞酮與 酸性附加物質有-直接細,因而西蘭塞酮抗消旋化可達 到特別良好地穩定效果。特別有利者為 ,可以依此方式製 備-些固體之藥理性製劑,尤其是具相對地較少之有效物 質份量之藥片’例如15〇毫克重藥片中含有2毫克西蘭塞 酮者’或其他之固體製劑,其作為酸性附加物質之pKs值 僅介於4·8至7·5間者。 作為液體之製劑,可以列入考慮者有,西蘭塞酮之水 溶液、懸浮液或乳化劑。其可以裝進一般之液體給藥方式 中’例如安培瓶中。有效物質及酸組成部份在此液體製劑 中自然地平均分佈。 通常西蘭塞酮之酸附加鹽類,優先者為鹽酸化物,會 被加入用來製備液體之藥理性製劑。如果西蘭塞酮作為鹼 基使用時,亦需要相對較高之酸性附加物質,以便達到本 發明之抗消旋化之有效物質之穩定性。此液體製劑之理想 PH值’應介於2.5至4.5間,優先者為介於3·0至4.0間。 此外尤其合適者為習知之pH值介於2.5至4.5範圍間,可 調整之、生理上可接受之緩衝劑系統,例如檸檬酸緩衝 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)八4規格(210x297公釐 ifi 先 閱 讀 背
訂 A7 tl h ψ —-—一 _B7 五、發明説明(8· ) 一 ~〜 劑、磷酸緩衝劑、及/或乙酸緩衝劑。尤其可使用檸檬酸 緩衝劑。 生理上可接受之水溶性酸性附加物質最好可與一用來 形成生理上可接受之緩衝劑系統之足夠份量的合適鹼基一 起加入,用來形成一合適之緩衝劑系統。作為鹼基者,合 適者有例如弱鹼基,如本發明中使用之有機酸類之弱鹼性 鹽。此外,亦可使用一種在一個用作原位形成一種鹼性 鹽’或一種生理的緩衝劑系統合適份量之強鹼,如一種氣 氧化鹼金屬,例如氳氧化鈉。如果在一液體之藥理性製劑 使用例如檸檬酸為酸性附加物質時,則一個生理上可接受 之緩衝劑系統,可以經由一合適份量之氫氧化鈉,或一合 適份量之檸檬酸鈉來形成。 在本發明穩定化之液體製劑中,酸性附加物質之總含 量,以及酸性附加物質對西蘭塞酮之比例,可以在一相對 廣闊範圍内變化。因此酸性附加物質在每毫升製劑中含量 以大約為2·5 X 1〇6克分子至約1〇 〇 X 1〇·5克分子,優先 者為7·5 X ΗΓ6克分子至ι·5 X 1〇·5克分子。酸性附加物質 對西蘭塞_之酸附加鹽類之比例,可以例如介於〇15 : 1 至8.0 : 1間。因此,已經溶解之酸組成部份與在液體製 劑中西蘭塞酮之克分子量比例,應介於115 : 1至9·〇 : 1間。由於較佳之生理可接受性,液體製劑可能較受偏 愛,其中酸性附加物質對西蘭塞酮之酸附加鹽類之比例, 介於0.3 : 1至2.0 : 1間。 此液體製劑可在有需要時,含有一般之稀釋劑如水、 本紙張尺度適州中國國家標準(CNS ) Α4規格(210x297公楚:) 509570 經漪部中夹樣冬而只工消费合作ii卬繁 五、發明説明(9·
油類、乳化劑及/或懸浮劑如聚乙一酸 外’其更在有需要時加入其他的辅助及/或附加物質,例 如防腐劑、氣味改良劑與類似之物^在有需要時,液體製 劑可以在包裝之μ或之後加以消毒。在製備紐之藥理性 製劑時,在避免受光線照射下操作會較有利。 下列之實施例,為本發明作更進一步解釋,但不致限 制其範圍。 在實施例中,係使用根據德國藥典(Deutschen Arzneibuches=DAB )要求之水份。使用水份之pH值在每 個實驗進行之前,以相應之美國藥典(United States Pharmacop〇eia=USP )之方法測定,且其在所有情況下為 介於6.0至7.0之間。通常使用水份測量出之ρΗ*6·5。 有效物質對或多對映異構體之測定,每次經由以消旋 柱物質(Chimdex,Merck公司)作高表現液體色層法 (HLPC )而完成。 η 先 閱 讀 背 意
訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210Χ2β公釐 509570 vJi:·死 五、發明説明(i〇 ·) 表一: 一些具有酸性附加物質,及無酸性附加物質之固體之藥理 性配方之成份 實施例編號 藥片 顆粒 重量份量中之 組成部份(亳 克) 1 2 3 4 5 6 la 2a 3a 4a 西蘭塞酮-鹽 酸化物-單水 化物 4.68 4.68 4.68 4.68 4.68 4.68 4.68 4.68 4.68 4.68 4.68 Pearlitol 300 DC® 80.52 80.52 0 0 80.82 78.52 81.52 81.52 0 0 225.32 玉米澱粉 0 0 0 0 49.5 0 0 0 0 0 130.01 澱粉1500 53.6 0 0 53.6 0 46.6 53.6 0 0 53.6 η Avicel PH 200® 0 53.6 53.6 0 0 0 0 53.6 53.6 0 0 乳糖 0 0 80.52 80.52 0 0 0 0 81.52 81.52 〇 Polyplasdone XL® 5.1 5.1 5.1 5.1 3.0 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 13.0 Kollidon25® 0 0 0 0 4.9 0 0 0 0 0 13.5 Aerosil 200® 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.5 硬脂酸 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 11.0 檸檬酸 0 0 0 0 2.0 0 0 0 0 0 0 抗壞血酸 1.0 1.0 1.0 1.0 0 0 0 0 0 0 0 NaH2P04.2H20 0 0 0 0 0 10.0 0 0 0 0 0 總和(亳克) 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 400
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kF 509570 五、發明説明(u·) *--—— 實施例1、2、3、4、5及6為本發明之配方。實 施例la、2a、3a、4a及7a則為非本發明之配方,以 為比較。 實典例1至4及6,及對照配方la至4a : 經由直接藥片化製備之,具酸性及無酸性成份之藥片 在表一中列舉之藥片配方1至4,la至如及6,係 經由直接藥片化加以製備。在此有效物質,或一含有有效 物質及酸性附加物質之預先混合物,與由組別提供之、選 擇自組別甘露醇(Pearlitol 300 DC®,Roquette公司)之 輔助物質,磨成細末之乳糖、玉米澱粉、預先骨膠化之玉 米澱粉(澱粉1500®,Colorcon公司)、及/或微結晶之 纖維素(Avicel PH 201®,FMC公司)混合。然後將高度 散佈之一氣化毯(Aerosil 200®,Degussa公司)、硬脂酸 及檢網化之聚乙婦叶1:洛燒酮(p〇lyplascj〇ne XL®,GAF化 學么司)加入混合,並將形成之混合物在·一個迴轉壓片機 上’壓成每顆重量為150毫克之藥片,以致每個藥片含有 4毫克純有效物品。 經濟部中央榀挲^只工消費合竹^印^ 實施例5及7a : 經由顆粒化製備之,具酸性附加物質及無酸性附加物質之 藥片及膠囊 在表一中列舉之藥片配方5及顆粒7a,係經由顆粒化 過程加以製備。在此有效物質與甘露醇及玉米澱粉在一個 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 509570 A7 B7 五、發明説明(12 ·) 揽拌器中混合’並在實施例5的情況下,將形成之混合物 與檸檬酸,在所需份量之水中溶解後,以一 20 %在去礦 物之水份中之聚乙晞。比咯烷酮(Kollidon 25®,BASF公 司)濕潤。若有需要,則在兩個實施例5及7a中,添加去 礦物水份。此濕潤之混合物在一個高速攪拌器(Diosna公 司)中顆粒化,且此形成之粗顆粒在40度之火爐乾燥, 並通過一個濾網。隨後將高度散佈之二氧化硅、硬脂酸及 聚乙烯p比咯烷酮一起混合。完成之顆粒乃根據配方,以每 400毫克之份量,藉由自動膠囊機器,裝入大小為〇號之 硬骨膠膠囊中,以致每個膠囊含有4毫克之純有效物質 (顆粒7a),或者在一個迴轉壓片機中,壓成每顆重量為 150毫克之藥片,以致每顆藥片含有4毫克之西蘭塞酮 (藥片5)。 實施例8a : 具有酸性附加物質,液體之藥理性製劑(安培瓶)之製備 其為西蘭塞酮之液體製劑之製備方法,作為酸性附加 (¾先閱讀背面之注意事項再本頁)
訂 經漪部中央標华而只工消费合作私印裝 物質者,為具有下列配方之檸檬酸緩衝劑: 西蘭塞酮-鹽酸化物-單水化物 234毫克 檸檬酸單水化物 60毫克 氣化鈉 900毫克 氫氧化鈉 5毫克 去礦物水份 99.296 克 溶液之pH值約為3.6,在此有效物質及輔助物質,在不受 尽紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X2f7公釐 509570 五、發明説明(13·) 光線照射下溶解於水中,其中之溶液持績以氮氣打氣。然 後此溶液通過孔眼為〇·2 //m勿薄膜過濾器過濾,且藉由 一個自動安培瓶包裝裝置,以2毫升之份量裝入2毫升大 小之安培瓶中,以致每個安培瓶含有4毫克之西蘭塞酮鹼 基。 實施例9 : 具酸性附加物質及無酸性附加物質,不同之固體藥理性製 劑,在水溶液或懸浮液中pH值之比較。 本發明之固體藥理性配方1至6,以及在表一中列舉 非本發明之對照配方la至4a及7a,其係於室溫下溶解於 1〇·〇毫升之水(pH = 6.5 )中。實施例7a之配方係於相 同之條件下溶解於25.0毫升之水中。在製劑打碎及水性組 成部份完全溶解後,形成之水溶液或懸浮液之pH值係以 一玻璃電極來測量。測量得之pH值列於表二中。 表2 : (邡先閱讀背面之注意事' ---- 項再本頁) 訂
經^部中决樣冬灼只工消炝合作it卬製 固體之藥理性配方編號 1 2 3 4 5 6 la 2a 3a 4a ΤΙ pH值 4.0 4.0 3.9 3.9 3.3 4.8 5.3 5.0 5.2 5.1 5.2 l 相應於上述配方有效物質份量,即4.68毫克之西蘭塞 酮-單水化物,乃在上述提供之條件下,溶解於1〇·〇毫升 之水中,形成之溶液pH值為5.45。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -17- ⑽570 五、發明説明(l4·) A7 B7 ► Μ: 穩定性研究I : 在具酸性及域性成份藥片中,西蘭塞_旋化速度之比 較 在表三中列舉之,具有(相關之藥片1至4 )及無 (相關之藥片la至4a )酸性附加物質之藥片配方,乃進 行-儲存試驗。在四個絲後,献在每恤方中經由消 旋化作用生成之西蘭塞酮s_(+>同分異構體增加之含量。 儲存試驗之結果乃記錄於表三中。 表三: ^儲存4個星期後,在具酸性附加物質及触性附加物質 藥片中西蘭塞酮S-(+)-同分異構體增加之含量 (詞先閱讀背面之注意事項再本頁} 訂 經漪部中次秫卒而β工消费合作扣卬裝 餘存條件 —------ 相對濕度(%) 一1 _ 3〇jC#^ _ 1 -60 一"· _ 1 丨· 丨 i 3〇°C開放 -------- 60 --- _ 0.10 40°C開放 ------—__ 75 一1 '一丨丨 0.40 5〇°C封閉 未測定 1.60 土(+)-對映異構體增加之全蚤之石分比 丄 丄 4 6 la 2a 3a —0.10, 0.10 0.20 0.20 0.20 0.20 0.10 0.40 0.20 二: 1.70 0.20 0.20 —0.40 0.40 0.40 0.10 1.70 0.70 0.70 1.10 1.60 1.70 一· 0.70 3.50 一,一 2.30 如在表三中提供之數值,在四個星期之儲存後可以確 定’經由消旋化作用形成之s-(+)_對映異構體之含量有明 顯之差別,尤其是在職性儲麵,即於氣與濕氣及有 • I I -- I 11 木紙張尺度顧巾關家縣((:刚八4祕(21()\297公釐) -18 - 509570
五、發明説明(i5·) 時提高之溫度的條件下儲存時。在本發明之穩定配方中,s-(+)·對映異獅增加之含#,_舰未狱之對照配 方為低。 穩定性研究II : 在液體製劑中具不同pH值之西蘭塞酮消旋化速度 將一水性、以檸檬酸緩衝劑之西蘭塞酮供應溶液製備: 西蘭塞嗣"鹽酸化物-單水化物 6.684克 擰檬酸_單水化物 氯化鈉 氫氧化納 1N鹽酸化物 30.2 克 9.0克 11.5 克 1566.0 克 請 先 閲 讀 背 之 注 意
頁 經沪部中夾梂泽而只工消贽合作私印繁 由此供應溶液中,乃經由添加每個需要之1N鹽酸化物份 量,製備pH值為2.9、3.3、3.6、3.8及4.0之試驗溶 液。此等試驗溶液係在兩個不同之溫度下(26它及41 °C)進行儲存試驗,且經由有效物質之消旋化而生成之s_ (+)-對映異構體增加之含量,係在8個星期之期間後(錯 存溫度為26 °C),或在12個星期及在12個月後(儲存溫 度為41 °C)測定。此儲存試驗之結果係列於表四中。 表四: 在液體製劑中西蘭塞酮依據pH值及溫度之消旋化速度 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -19 訂
509570 η A7 B7 pH值 --------- 在時間到達時(+)-對映異構體之含量% —— ............. 儲存溫度 —---—. 26 °C 41 °C t=0 8星期 12星期 12星期 2.9 1.25 2.72 — _鶴 3.3 1.26 2.20 1.50 3.63 3.6 1.21 1.66 1.41 3.55 3.8 1.21 1.92 1.29 3.19 4.0 1.13 1.76 1.44 ---- j '~111 ,-^***» 五、發明説明(i6·) (誚先閱讀背面之注意事項再 Η 由表四中列舉之數值可以看到,西蘭塞酮在研究之pH值 範圍中,介於3·6至4.0間能最有效地抵抗消旋化而達到保 護。 穩定性研究III : pH值及溫度對液體製劑中西蘭塞酮消旋化速度之影響 西蘭塞酮-鹽酸化物-單水化物以1 %之濃度,溶解 於〇·〇65克分子量之磷酸緩衝劑中。由此供應溶液中,經 由添加需要份量之1/15克分子量水性氫氧化鈉溶液,製備 得pH值為2、3、4、5及ό之驗試溶液。此等單獨之試 驗溶液乃在61°C各放置1、7、14及28天;並將西蘭塞 酮消旋化之速度恆數,假設為—第階段動力而以習知之方 式計算得到。此試驗之結果係列於表五。 本紙張尺度義( -丁 _ 、-εό
經淤部中夾榀挲而U.T消炝合作私印^ -20- 509570 A7 W]V l〇h ;ir· β / * .. ________________________— 五、發明説明(I7·) 表五: 在不同pH值及61 °C下,液體西蘭塞酮消旋化之速度恆數 pH值 2 —一 1 3 4 5 6 K*10'3[l/d] 8.86 3.00 2.21 7.18 21.05 ;"一•丨-aaaaaaaj 表五列舉之數值中可以看到,西蘭塞酮之消旋化速度在 pH值大於2及小於5時,優先者為介於3至4間時,明顯 地比在其他pH值中要慢。 ^ 穩定性研究IV : 在液體製劑中,西蘭塞酮之儲存穩定性 經漪部中次榀枣而负工消費合作社印^ 依照在實施例8中提供之方式,製備以一檸檬酸緩衝 劑之,具有效物質含量為2毫克/毫升,西蘭塞酮之液體 製劑,並裝入兩個不同大小為2毫升及4毫升之安捭瓶 中。溶液之pH值各為3·7。此二安培瓶係用作儲存試驗。 在6個月及24個月後,測定每個安培瓶中s_(+)_對映異構 體之含量。測試結果係列於表六。 表6 * 在本發明穩定之液體藥理性配方中,西蘭塞酮錯存穩 之證明 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210χ297公楚) 509570 A7 B7 一产· % 月外i 五、發明説明(18·) 础尤 二^— 產品 pH值 ( + )_戴 卜映異構體之含量% t=0 6個月 24個月 40 °C KxlO-3Q/d] 25度 KxlO·5 丨 1/dl 安培瓶 4毫克/2毫升 3.7 1.6 4.0 1.37 3.7 3.0 安培瓶 8毫克/4毫升 3.7 1.5 3.8 1.31 --- 3.9 η先 閱讀背 之 注 由計算出之速度恆數k可以看出,在平均儲存溫度為25。〇 之情況下,安培瓶中有效物質所含S-(+)-對映異構體之份 量,在約三年之期間内不會超過5 %。 項 經Λ部中央標率Α只工消费合作社印製 -張尺度適用中國國家標準(⑽一丨㈣,)
Claims (1)
- 509570 A8 請專利範圍 ^告九 /1 K ; 祁】无| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第871〇9651號專利案申請專利範圍修正本 1· -種用於治療腸道下端疾病之醫藥組合物,其係包含作 為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接受之酸附:鹽 類’其特徵為,她合物娜含有至少—生理上可接受 之水溶性酸性附加物質。 2.根據申料職_ i爾述之魏組合物,其中,水 ^1·生酸性附加物質係選自於具有2至12個碳原子,及 第二pKs值介於U至4.8間之單-或多基性有機酸類, 上述多基性有機酸類之酸性鹽及生理上可接受之多基 性續物酸之酸性冑,其包含第一可供應之呢值介於^ 至7.5間。 3·根據申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物,其中,作為水溶性酸性附加物質者,含有抗壞血酸、檸檬酸、反 丁烯二酸、乳酸二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、 礼酸、草酸、酒石酸,及/或上述多基性有機酸類之酸 ,鹽,及/或生理上可接受之二氫磷酸鹽,及/或氫硫 酸鹽;或若組合物為液體時,亦含有生理上可接受之液 體之有機酸。 [•根據申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物,其中,作 為西蘭塞酮之酸附加鹽類者,含有西蘭塞酮_鹽酸化物。 ·—種用於治療腸道下端疾病之固體之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物额外含有至少一生理上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - . — I.-----訂---------中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公餐) -23 - 509570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 可接受之水溶性酸性附加物質,且其在組合物中水溶性 酸組成部份對西蘭塞酮之克分子量比例,介於1.02 : 1 至10 . 1間,其水溶性酸性附加物質之部份,不超過組 合物之50重量百分比。 6· —種用於治療腸道下端疾病之固體之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞嗣或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物額外含有至少一生理上 可接受之水溶性酸性附加物質,且其作為水溶性酸性附 加物質者,含有具2至12個碳原予及第一 pKs值介於 U至4·8間之固體單一或多基性有機酸類。 7· —種用於治療腸道下端疾病之固體之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞_或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物額外含有至少一根據申 請專利範圍第6項所述之生理上可接受之水溶性酸性附 加物質,其水溶性酸組成部份對西蘭塞酮之克分子量比 例介於1·02 :至5·0 : 1間,其水溶性酸性附加物質之份 量不超過製劑之50重量百分比。 8· —種用於治療腸道下端疾病之固體之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物额外含有至少一生理上 可接受之水溶性酸性附加物質,其溶解於25〇〇倍重量 之水中,其與在含有西蘭塞酮之組合物中產生之水溶液 或懸浮液有關,水溶液或懸浮液之pH值介於2.5至4.5 間〇 本紙張尺厪過用T國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - «I n ϋ n H ϋ n雇 MM ΜΜΒ a··· MM MB > · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 509570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9· -種用於治療腸道下端疾病之_之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞嗣或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物額外含有至少-根據申 凊專利範m第8項職之生理±可接受之水雜酸性附 力口物質’其每克分子之西蘭塞酉同含有0.15至2·〇克分子 、抗袅血故,及/或彳爭檬酸,以及附加之一般醫藥上辅 助及/或負載製劑。 10· —種用於治療腸道下端疾病之液體水性之醫藥組合 物,其係包含作為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接 文之酸附加鹽類,其特徵為,該組合物额外含有至少一 生理上可接受之水溶性酸性附加物質,其 酸性附加物質之份量,組合物之ΡΗ值介^ 間。. 11· 一種用於治療腸道下端疾病之液體之醫藥組合物,其係 包§作為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物額外含有至少一根據申 請專利範m第ίο項所述之生理上可接受之水溶性酸性 附加物質,其含有一調節至其pH值介於2.5至4.5之間 之生理上可接受之緩衝劑系統。 12. —種用於治療腸道下端疾病之液體之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物额外含有至少一根據申 請專利範圍第11項所述之生理上可接受之水溶性酸性 附加物質,其含有至少選自之檸檬酸緩衝劑、磷酸緩衝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)-25- ⑽570 ⑽570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 劑及醋酸緩衝劑之緩衝劑系統。 13· —種用於治療腸道下端疾病之液體之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物額外含有至少一根據申 請專利範圍第10項所述之生理上可接受之水溶性酸性 附加物質,其在組合物中,已溶解之酸組成部份對西蘭 塞酉同之克分子量比例介於1.15 : 1至9.〇 : 1之間。 14· 一種用於治療腸道下端疾病之液體之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物额外含有至少一根據申 請專利範圍第13項所述之生理上可接受之水溶性酸性 附加物質,每克分子之西蘭塞酮-鹽酸化物,含有0.3 至2.0克分子之抗壞血酸及/或檸檬酸及/或其生理上 可接受之鹽類。 15· —種用於治療腸道下端疾病之液體之醫藥組合物,其係 包含作為有效物質之西蘭塞酮或其生理上可接受之酸 附加鹽類,其特徵為,該組合物額外含有至少一根據申 凊專利範®第Η爾述之生理上可接受之水溶性酸性 附力口物質’其含有额外―般之醫藥上輔助及/或附加物 質。 「種在醫藥組合物中對抗消旋化而穩定西蘭塞酮之方 f,其特徵為,在生理上可接受之水溶性酸性附加物 質,其選自具有2至丨2個碳原子及第一 PKS值介於1.1 至4·8間之單一或多基性有機酸類,上述多基性有機酸 ^^度適 297公釐) -26 -經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 類之酸性鹽,及生理上可接受之多基性礦物酸之酸性 鹽,其包含添入介於1.5至7.5間用來穩定西蘭塞酮之 第一可供應之pKJI:。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -27- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
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US7820690B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist |
US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
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