NO323229B1 - Flytende eller faste farmasoytiske preparater inneholdende cilansetron stabilisert mot racemisering, anvendelse av sure tilsetningsstoffer til stabiliseringen og fremgangsmate for fremstilling av slike faste preparater - Google Patents
Flytende eller faste farmasoytiske preparater inneholdende cilansetron stabilisert mot racemisering, anvendelse av sure tilsetningsstoffer til stabiliseringen og fremgangsmate for fremstilling av slike faste preparater Download PDFInfo
- Publication number
- NO323229B1 NO323229B1 NO19983540A NO983540A NO323229B1 NO 323229 B1 NO323229 B1 NO 323229B1 NO 19983540 A NO19983540 A NO 19983540A NO 983540 A NO983540 A NO 983540A NO 323229 B1 NO323229 B1 NO 323229B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- cilansetron
- solid
- preparations
- physiologically compatible
- Prior art date
Links
- NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N cilansetron Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C=3N4CCCC=3C=CC=2)=C4CC1 NCNFDKWULDWJDS-OAHLLOKOSA-N 0.000 title claims description 86
- 229960002099 cilansetron Drugs 0.000 title claims description 86
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 60
- 239000000654 additive Substances 0.000 title claims description 55
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 title claims description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 53
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 37
- 230000006340 racemization Effects 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 10
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 22
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- JXQUEAGLZNCBHC-QCUBGVIVSA-N cilansetron hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C=3N4CCCC=3C=CC=2)=C4CC1 JXQUEAGLZNCBHC-QCUBGVIVSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- -1 acetic acid Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse gjelder faste og flytende farmasøytiske preparater som inneholder cilansetron som aktiv forbindelse, og som inneholder fysiologisk kompatible vann-løselige, sure tilsetningsstoffer i en mengde som er tilstrekkelig til å stabilisere cilansetron mot racemisering. Videre gjelder oppfinnelsen anvendelse av disse sure tilsetningsstoffer for stabilisering av cilansetron mot racemisering i farma-søytiske preparater, samt fremgangsmåte for fremstilling av slike faste preparater.
Cilansetron er den generiske betegnelse på R-(-)-5,6,9,10-tetrahydro-lO-[{2-metylimidazol-l-yl)-metyl]-4H-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-11(8H)-on, som er kjent fra EP-B
0 297 651. Forbindelsen kan fremstilles på kjent måte ifølge fremgangsmåte beskrevet i dette patent eller ved hjelp av analoge fremgangsmåter. Videre er en fremgangsmåte for enantiomerren fremstilling av cilansetron kjent fra EP-A
0 768 309. Cilansetron besitter 5 HT-antagonistiske egenskaper og er anvendbart som farmasøytisk aktiv forbindelse. Anvendelse av cilansetron for behandling av sykdommer i den nedre tarmkanal er kjent fra EP-B 0 601 345.
Cilansetron er en optisk aktiv forbindelse. I farma-søytiske preparater kan cilansetron over tid, særlig ved åpen lagring, delvis racemiseres grunnet påvirkning av omgivelsene, slik at de farmasøytiske preparater i tillegg til cilansetron også kan inneholde dennes optiske isomer. For farmasøytiske preparater er det imidlertid ønskelig at den aktive forbindelse 1 preparatet hovedsakelig foreligger i en uforanderlig, enhetlig form.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille flytende og faste farmasøytiske preparater som inneholder cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter som aktive forbindelser, hvori cilansetron er stabilisert mot racemisering.
Oppfinnelsens gjenstand er flytende eller faste farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv forbindelse cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter i vanlige terapeutisk effektive mengder, særpreget ved at preparatene i tillegg til syren som er nødvendig for dannelsen av syreaddisjonssaltet av cilansetron, inneholder en mengde som er egnet for stabilisering av cilansetron mot racemisering, av minst ett fysiologisk kompatibelt, vannløselig, surt tilsetningsstoff, hvor i faste preparater det molare forhold mellom vannløselige syrebestanddeler og cilansetron i preparatet ligger mellom 1,02:1 og 10:1, og hvori andelen av sure tilsetningsstoffer ikke overskrider 50 vekt% av preparatet, og hvor flytende preparater betyr vandige løsninger med pH-verdier mellom 2,5 og 4,5.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av fysiologisk kompatible, vannløselige, sure tilsetningsstoffer utvalgt blant organiske én- eller flerbasiske syrer med fra 2 til12 karbonatomer og en første pKa-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer og sure salter av fysiologisk kompatible flerbasiske mineralsyrer med en første tilgjengelige pl^-verdi mellom 1,5 og 7,5, til stabilisering av cilansetron mot racemisering i farmasøytiske preparater ifølge krav 2.
Endelig omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av faste farmasøytiske preparater ifølge krav 2 som inneholder som aktiv forbindelse cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter, og i tillegg minst ett fysiologisk kompatibelt, fast, vannløselig, surt tilsetningsstoff som er utvalgt fra gruppen som består av én- eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pKs-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer og sure salter av mineralsyrer med en første tilgjengelig pKg-verdi mellom 1,5
og 7,5, kjennetegnet ved at man først sammenblander cilansetron eller et syreaddisjonssalt av cilansetron med minst ett surt tilsetningsstoff og med 5-50 vekt% av den totale mengde hjelpe-og/eller bærestoffer som er nødvendig for fremstilling av de faste preparatene, til en forblanding som eventuelt granuleres,
og deretter tilsetter resten av hjelpe- og/eller bærestoffene og om ønskelig utpresser det på denne måte erholdte granulat eller pulver til tabletter eller fyller det i vanlige doseringsformer.
Ifølge oppfinnelsen stabiliseres cilansetron og dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter mot racemisering. Som syreaddisjonssalter egner seg salter av cilansetron med uorganiske syrer, f eks svovelsyre eller hydrogenhalogenidsyrer, særlig saltsyre, eller med fysiologisk kompatible organiske syrer. Fortrinnsvis benyttes cilansetron-hydroklorid, som vanligvis foreligger i fast form som monohydrat, som syreaddisjonssalt.
For stabilisering av cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter mot racemisering i faste eller flytende farmasøytiske preparater, egner seg som fysiologisk kompatible, vannløselige, sure tilsetningsstoffer en-
eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pKs-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer, og sure salter av flerbasiske organiske syrer med en første tilgjengelige pKs-verdi mellom 1,5 og 7,5, så vel som blandinger av disse forbindelser.
I faste farmasøytiske preparater benyttes faste, vannløselige, sure tilsetningsstoffer. I flytende farmasøytiske preparater kan faste eller flytende, vannløselige, sure tilsetningsstoffer benyttes .
Som faste, sure tilsetningsstoffer kan f eks malonsyre, mandelsyre, oksalsyre, melkesyre, laktobionsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre eller fysiologisk kompatible, sure salter av disse syrer anvendes. Som sure salter av uorganiske syrer kommer for eksempel sure salter av fosforsyre eller svovelsyre, så vel som blandinger av disse forbindelser, fortrinnsvis sure salter av fosforsyre, f eks fysiologisk kompatibelt dihydrogenfosfat, på tale. I flytende farmasøytiske preparater kan i tillegg til de ovenfor nevnte, faste sure tilsetningsstoffer også fysiologisk kompatible, flytende organiske syrer, f eks eddiksyre, benyttes.
Som sure salter av flerbasiske syrer kommer f eks deres fysiologisk kompatible alkali- eller jordalkalimetallsalter, særlig natrium-, kalium- eller kalsiuittsaltene eller deres ammoniumsalter, i betraktning.
Farmasøytiske preparater av cilansetron ifølge oppfinnelsen inneholder cilansetron i vanlige, farmasøytisk aktive mengder. F eks kan faste farmasøytiske preparater inneholde cilansetron i mengder mellom tilnærmet 10 mg og tilnærmet 250 mg pr g preparat, mens flytende preparater vanligvis inneholder cilansetron i mengder fra tilnærmet 1 mg til tilnærmet 10 mg pr ml preparat.
Preparater stabilisert ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis syreaddisjonssalter av cilansetron, særlig cilan-setronhydroklorid. Det viser seg at den syremengde som er tilstrekkelig for dannelse av syreaddisjonssalter av cilansetron, ikke er tilstrekkelig til effektivt å beskytte cilansetron mot racemisering. Som vannløselige syrebestanddeler inneholder de farmasøytiske preparater følgelig syre i tilstrekkelig mengde til dannelse av syreaddisjonssalter av cilansetron, sa vel som ytterligere sure tilsetningsstoffer. Først gjennom utfelling ifølge oppfinnelsen av de farmasøytiske preparater med et fysiologisk aksepterbart, vannløselig, surt tilsetningsstoff oppnås en tilfredsstillende stabilisering av cilansetron mot racemisering på sikkert vis.
Dersom det i faste farmasøytiske preparater benyttes organiske syrer med en første pKs-verdi mellom 1,1 og 4,8 som sure tilsetningsstoffer, bør molforholdet mellom vannløselige syrebestanddeler og cilansetron ligge mellom tilnærmet 1,02:1
og tilnærmet 5,0:1, fortrinnsvis mellom tilnærmet 1,15:1 og tilnærmet 3,0:1. Dersom et syreaddisjonssalt av cilansetron foreligger, tilsettes en tilsvarende mengde av preparatets syreinnhold via syren i syreaddisjonssaltet. I faste farmasøyt-iske preparater av syreaddisjonssalter av cilansetron ligger følgelig molforholdet mellom tilsatt vannløselig, surt tilsetningsstoff og cilansetron-syreaddisjonssalt med fordel mellom tilnærmet 0,02:1 og tilnærmet 4,0:1, fortrinnsvis mellom tilnærmet 0,15:1 og tilnærmet 2,0:1. Således stabiliseres cilansetron for eksempel effektivt mot racemisering i vanlige tabletter på 150 mg som inneholder cilansetron-hydroklorid-monohydrat i en mengde på 4,68 mg av et sitronsyreinnhold på mellom tilnærmet 0,05 mg og tilnærmet 10,0 mg, fortrinnsvis mellom tilnærmet 0,3 mg og tilnærmet 4,0 mg. Anvendelse av faste organiske syrer med en første pKs-verdi mellom 1,1 og 4,8 i faste farmasøytiske preparater foretrekkes. Særlig kan askorbinsyre og/eller sitronsyre anvendes.
Dersom det i faste farmasøytiske preparater anvendes sure tilsetningsstoffer med en høyere pKs-verdi, for eksempel mellom 4,8 og 7,5, bør molforholdet mellom vannløselig syre-bestanddel og cilansetron helst ligge mellom tilnærmet 4:1 og tilnærmet 10:1, fortrinnsvis mellom tilnærmet 5:1 og tilnærmet 8:1. Også anvendelse av disse svakere syretilsetningsstoffer i faste farmasøytiske preparater av cilansetron kan medføre merk-bar stabilisering av den aktive forbindelse mot racemisering, særlig tilgang på fuktighet.
Dersom faste farmasøytiske preparater inneholder syreaddisjonssalter av cilansetron, er cilansetron i disse preparater mer stabile mot racemisering jo høyere innholdet av cilansetron-syreaddisjonssalt er i det aktuelle preparat. Avhengig av innholdet av cilansetron-syreaddisjonssalt i det faste preparat, kan følgelig større eller mindre mengder innenfor det angitte mengdeområde av sure tilsetningsstoffer tilsettes. Således kan for eksempel også i faste preparater med et høyere innhold av cilansetron-syreaddisjonssalt, for eksempel et innhold av 18,72 mg cilansetron-hydroklorid-monohydrat i tabletter på
150 mg, ytterligere stabilisering av den aktive forbindelse mot racemisering oppnås ved tilsetning av et surt tilsetningsstoff.
I alt skal som nevnt andelen av surt tilsetningsstoff ikke overskride 50 % {vekt/vekt} av det faste preparat for å bevare god utarbeidbarhet av blandingen-, f eks god evne til å utpresses til tabletter.
Foretrukket er faste preparater ifølge oppfinnelsen, som ved oppløsning i 2500 gangers vektmengde av vann, avhengig av den foreliggende mengde av cilansetron i preparatet, gir vandige løsninger eller suspensjoner med pH-verdi mellom 2,5 og 4,5, fortrinnsvis mellom 3,0 og 4,0. Således oppnås f eks pH-verdier mellom 3,8 og 4,0 dersom man lar vanlige tabletter på 150 mg med et cilansetroninnhold på 4 mg og en sammensetning om angitt i tabell 1, eksempel 1 til 4, oppløses i 10,0 ml vann og måler pH-verdien på kjent måte etter fullstendig oppløsning av de vannløselige bestanddeler. Videre oppnås pH-verdier fra 5,0 til 5,3 dersom man i stedet for tablettene 1-4 ifølge oppfinnelsen, undersøker ikke-stabiliserte sammenligningspreparater, for eksempel la til 4a i tabell 1, under de samme betingelser.
For å stabilisere cilansetron i faste farmasøytiske preparater mot racemisering, er det mest effektivt å benytte et totalinnhold av vannløselige syrebestanddeler på mellom tilnærmet 5 x IO"<5>mol og tilnærmet 2,5 x IO"<3>, fortrinnsvis mellom 6 x 10"s mol og 8 x IO"<4>mol, pr gram fast preparat. Et høyere innhold av sure tilsetningsstoffer er likevel mulig, men det vil som regel ikke gi ytterligere stabiliseringseffekt.
Som eksempler på faste farmasøytiske preparater kan oralt tilførbare preparater som tabletter, drasjeer, kapsler, pulver eller granulater nevnes.
Vanligvis inneholder faste farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen ytterligere vanlige hjelpe- og/eller bærestoffer som kjente fyllmidler, bindemidler, desintegrasjons-midler, flytereguleringsmidler eller spaltningsmidler.
Som fyllmiddel kan sukkere som laktose, sukkererstat-ningsstoffer som mannitol eller xylitol, cellulose eller cellu-losederivater som mikrokrystallinsk cellulose, eventuelt modi-fiserte stivelser som eventuelt pregelatinert maisstivelse,
eller gangbare uorganiske fyllmidler, f eks bentonitt, anvendes.
Som ytterligere hjelpestoffer som f eks kan benyttes
som bindemiddel, desintegrasjonsmiddel, flytereguleringsmiddel og/eller spaltningsmiddel, kommer kryssbundne polymerer av stivelsesderivater, f eks krysskarmelose-natrium eller poly-vinylpyrrolidonderivater som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, fortrinnsvis kryss-PVP, kolloidalt silisiumdioksid eller lang-kjedete, amfifile organiske forbindelser som stearinsyre eller glyserolfettsyreestere, på tale. Fortrinnsvis bør kun i det vesentlige nøytralt reagerende hjelpe- og/eller bærestoffer inngå i de faste preparater ifølge oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen inngår cilansetron eller dennes syreaddisjonssalter i faste farmasøytiske preparater sammen med minst ett fysiologisk aktivt aksepterbart vannløselig, surt tilsetningsstoff, og minst ett av de ovenfor angitte hjelpe-og/eller bærestoffer. Den aktive forbindelse kan blandes og utformes med det sure tilsetningsstoff og de farmasøytisk aksepterbare hjelpe- og/eller bærestoffer på kjent måte. For fremstilling av faste legemiddelformer kan cilansetron blandes med de andre angitte bestanddeler på vanlig måte og granuleres fuktig eller tørt. Dersom sure tilsetningsstoffer med en pK3-verdi mellom 4,8 og 7,5 anvendes, kan det være fordelaktig å granulere fuktig. Granulatet eller pulveret kan fylles direkte i kapsler eller utpresses til tablettkjerner på vanlig måte. Disse kan om ønskelig drasjeres eller belegges på kjent måte.
Ved fremstilling av faste preparater ifølge oppfinnelsen, er det fordelaktig først å granulere cilansetron eller dennes syreaddisjonssalt med kun en del av hjelpe-og/eller bærestoffene, fortrinnsvis med tilnærmet 5-50 %
(vekt/vekt) av den mengde hjelpe- og/eller bærestoffer som er nødvendig for fremstilling av et fast preparat, og minst ett surt tilsetningsstoff, som forblanding på kjent måte, og så tilsette til denne forblanding de resterende hjelpe- og/eller bærestoffer enkeltvis eller som forblandet granulat. Ved dette oppnås en grundig gjennomblanding og direkte kontakt mellom cilansetron og de sure tilsetningsstoffer i det faste preparat, hvorved stabilisering av cilansetron mot racemisering påvirkes spesielt gunstig. Spesielt fordelaktig kan på denne måte faste farmasøytiske preparater, særlig tabletter, med relativt lavt innhold av aktiv forbindelse, f eks tabletter på 150 mg og et innhold av 2 mg cilansetron fremstilles, eller også faste preparater som kun inneholder slike sure tilsetningsstoffer som har en pKs-verdi mellom 4,8 og 7,5.
Som flytende preparater kommer vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner av cilansetron som kan fylles i vanlige flytende tilføringsformer, f eks ampuller, på tale. Aktiv forbindelse og syrebestanddeler er i slike flytende preparater naturlig homogent fordelt.
Vanligvis benyttes et syreaddisjonssalt av cilansetron, fortrinnsvis hydrokloridet, til fremstilling av flytende farma-søytiske preparater. Dersom cilansetron benyttes som base, er det nødvendig med en tilsvarende høyere mengde surt tilsetningsstoff for å oppnå stabilisering av den aktive forbindelse mot racemisering ifølge oppfinnelsen. pH-verdi for flytende preparater bør innstilles til en ønsket verdi mellom pH 2,5 og 4,5, fortrinnsvis mellom pH 3,0 og pH 4,0. Spesielt godt egnet til dette er kjente buffersystemer som kan innstilles i området mellom pH 2,5 og pH 4,5, for eksempel sitratbuffer, fosfatbuffer og/eller acetatbuffer. Fortrinnsvis kan en sitratbuffer anvendes.
For fremstilling av et egnet buffersystem kan de fysiologisk aksepterbare vannløselige, sure tilsetningsstoffer fortrinnsvis benyttes med en mengde av en egnet base som er tilstrekkelig til at det dannes et fysiologisk aksepterbart buffersystem. Som baser egner seg for eksempel svake baser, for eksempel basiske salter av de organiske syrer som kan anvendes ifølge oppfinnelsen. Det kan også benyttes en mengde av en sterkere base som et alkalimetallhydroksid, for eksempel natriumhydroksid, som er egnet for dannelse in situ av et basisk salt eller et fysiologisk buffersystem. Dersom f eks sitronsyre benyttes som surt tilsetningsstoff i et flytende farmasøytisk preparat, kan dannelse av et fysiologisk aksepterbart buffersystem oppnås ved tilsetning av en egnet mengde natriumhydroksid eller ved tilsetning av en egnet mengde natriumsitrat.
I flytende preparater stabilisert ifølge oppfinnelsen kan totalinnholdet av sure tilsetningsstoffer så vel som forholdet mellom sure tilsetningsstoffer og cilansetron, varieres innenfor et relativt vidt område. Således kan de sure tilsetningsstoffer foreligge i en mengde fra tilnærmet 2,5 x IO"<6>mol til tilnærmet 10,0 x 10"s mol, fortrinnsvis fra 7,5 x IO"<6>mol til 1,5 x IO"<5>, pr ml preparat. Forholdet mellom sure tilsetningsstoffer og syreaddisjonssalt av cilansetron kan f eks ligge mellom 0,15:1 og 8,0:1. Følgelig ligger det molare forhold mellom oppløste syrebestanddeler og cilansetron i de flytende preparater mellom 1,15:1 og 9,0:1. Grunnet den bedre fysio-logiske kompatibilitet kan flytende preparater foretrekkes hvori forholdet mellom sure tilsetningsstoffer og syreaddisjonssalter av cilansetron ligger mellom 0,3:1 og 2,0:1.
De flytende preparater kan eventuelt inneholde vanlige fortynningsmidler som vann, oljer, emulsjonsmidler og/eller suspensjonsmidler som polyetylenglykoler og lignende. I tillegg kan om ønskelig ytterligere hjelpe- og/eller tilsetningsstoffer tilsettes, f eks konserveringsmidler, smakskorrigerende midler og lignende. Om ønskelig kan flytende preparater steriliseres før eller etter oppfylling. Ved fremstilling av flytende farmasøytiske preparater kan det være fordelaktig å arbeide i
fravær av. lys.
De påfølgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense dens omfang.
I eksemplene ble renset vann ifølge anbefalingene i den tyske legemiddelbok (= DAB) benyttet. pH-verdien av det benyttede vann ble bestemt før hvert forsøk ifølge forskriftene i "United States Pharmcopoeia" (= USP), og lå i alle tilfeller mellom 6,0 og 7,0. Vanligvis ble en pH-verdi på 6,5 målt i det anvendte vann.
Bestemmelse av innholdet av (R)- hhv. (S)-enantiomer av den aktive forbindelse ble gjennomgående utført ved høy-ytelses-væskekromatografi {= HPLC) på et kiralt kolonnemateriale (Chiradex fra firmaet Merck).
Eksemplene 1- 4 og 6, og sammenligningssammensetningene
la - 4a;
Fremstilling av tabletter med og uten sure bestanddeler ved.
direkte tablettutforming
De i tabell 1 angitte tablettutforminger 1 til 4, la til 4a og 6, ble fremstilt ved direkte tablettutpressing. For dette formål ble den aktive bestanddel eller en forblanding av den aktive bestanddel og det sure tilsetningsstoff blandet med de angitte hjelpestoffer fra gruppen mannitol ("Pearlitol 300 DC" fra firmaet Roquette), finpulverisert laktose, maisstivelse, pre-gelatinisert maisstivelse ("Starch 1500" fra firmaet Colorcon) og/eller mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH 201" fra firmaet FMC). Deretter ble høydispergert silisiumdioksid ("Aerosil 200" fra firmaet Degussa), stearinsyre og kryssbundet polyvinylpyrrolidon ("Polyplasdone XL" fra firmaet GAF Chemicals) innblandet, og den således fremstilte blanding ble utpresset til tabletter på 150 mg i en rundløpspresse, slik at hver tablett inneholdt 4 mg av den rene aktive forbindelse.
Eksempel 5 og 7a:
Fremstilling av tabletter og kapsler med surt tilsetningsstoff eller uten surt tilsetningsstoff ved granulering Den i tabell 1 angitte tablettutforming 5 og granulatet 7a ble fremstilt ved en granulasjonsfremgangsmåte. For dette formål ble den aktive forbindelse blandet med mannitol og maisstivelse i en blandemaskin, og for eksempel 5 ble denne blanding gjennomfuktet med sitronsyren oppløst i den nødvendige mengde av 20 % løsning av polyvinylpyrrolidon ("Kollidon 25" fra firmaet BASF) i demineralisert vann. Etter behov ble i begge eksemplene, 5 og 7a, demineralisert vann tilsatt. Den fuktige blanding ble granulert i en blandemaskin med høy rotasjonshastighet (Firmaet Diosna), og det således fremstilte rå-granulat ble tørket ved 40 °C og sendt gjennom en sikt. Deretter ble det høydispergerte silisiumdioksid, stearinsyren og polyvinylpyrrolidonet innblandet. Det ferdige granulat ble så for hver utforming fylt i porsjoner på 400 mg i hardgelatinkapsler av størrelse 0 ved hjelp av en automatisk kapselmaskin, slik at hver kapsel inne holdt 4 mg av den rene aktive forbindelse {granulat 7a), eller utpresset til tabletter på 150 mg i en rundløpspresse, slik at hver tablett inneholdt 4 mg cilansetron (tablett 5).
Eksempel 8:
Fremstilling av flytende farmasøytiske preparater (ampuller) med surt tilsetningsstoff
Det ble fremstilt et flytende preparat av cilansetron med sitratbuffer som surt tilsetningsstoff med sammensetningen:
Løsningens pH-verdi var tilnærmet 3,6. Dette skjedde ved at den aktive forbindelse og hjelpestoffene ble løst i vannet i fravær av lys, mens løsningen kontinuerlig ble gjen-nomgasset med nitrogen. Løsningen ble så filtrert gjennom et membranfilter med porestørrelse 0,2 um og fylt i ampuller med størrelse 2 ml i porsjoner på 2 ml ved hjelp av et automatisk ampullefyllingsanlegg, slik at hver ampulle inneholdt 4 mg cilansetronbase.
Eksempel 9:
Sammenligning av pH-verdier i vandige løsninger eller suspensjoner av forskjellige faste farmasøytiske preparater med sure tilsetningsstoffer eller uten sure tilsetningsstoffer
De faste farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen 1-6, så vel som sammenligningssammensetningene la-4a og 7a, som ikke er ifølge oppfinnelsen, angitt ovenfor i tabell 1, ble alle overført i 10,0 ml vann ved romtemperatur (pH = 6,5). Utform-ingen ifølge eksempel 7a ble overført i 25,0 ml vann under de samme betingelser. Etter desintegrasjon av preparatene og fullstendig oppløsning av de vannløselige bestanddeler, ble pH-verdien i de således fremstilte vandige løsninger eller suspensjoner målt med en glasselektrode. De oppnådde pH-verdier er angitt i den påfølgende tabell 2.
En mengde cilansetron-hydrokloridmonohydrat på 4,68 mg, tilsvarende mengden av de aktive forbindelser i utformingene ovenfor, ble løst i 10,0 ml vann. pH-verdien i den således fremstilte løsning ble bestemt til 5,45.
Stabilitetsundersøkelser I:
Sammenligning av racemiseringshastigheten for cilansetron i
tabletter med og uten sure bestanddeler
De i tabell 3 angitte tablettutforminger med (tablettene 1 til 4} og uten {tablettene la til 4a) tilsetning av surt tilsetningsstoff gjennomgikk en lagringsanalyse. Etter 4 uker ble andelen av S-(+)-isomer av cilansetron, oppstått ved
racemisering, bestemt i de enkelte preparater. Resultatene av lagringsanalysen er gitt i tabell 3.
Som måleverdiene angitt i tabell 3 viser kan det allerede etter 4 ukers lagring påvises tydelige forskjeller i innhold av S-{+)-enantiomer oppstått ved racemisering, særlig ved åpen lagring, det vil si ved tilgang på luft og fuktighet og eventuelt forhøyet temperatur. I preparatene stabilisert ifølge oppfinnelsen er følgelig andelen av S-(+)-enantiomer signifikant lavere enn i de ikke-stabiliserte sammenligningspreparat.
Stabilitetsundersøkelser II;
Racemiseringshastighet av cilansetron i flytende preparater med forskjellige pH-verdier
Det ble fremstilt en vandig, sitratbufret oppløsning av cilansetron med sammensetningen:
Fra denne stamløsning ble det fremstilt prøveløsninger med pH-verdier på 2,9, 3,3, 3,6, 3,8 og 4,0 ved tilsetning av den nødvendige mengde IN HC1. Prøveløsningene gjennomgikk en lageranalyse ved to forskjellige temperaturer (26 °C og 41 °C), og innholdet av S-(+)-enantiomer oppstått ved racemisering av den aktive forbindelse ble bestemt etter tidsintervaller på 8 uker (lagringstemperatur 26 °C), hhv. etter 12 uker og etter 12 måneder (lagringstemperatur 41 °C) . Resultatene av denne lagringsanalyse er gitt i tabell 4.
Det kan ses av måleverdiene angitt i tabell 4 at cilansetron i det undersøkte pH-området er mest effektivt be-skyttet mot racemisering mellom pH 3,6 og pH 4,0.
Stabiliseringsundersøkelser III;
Innvirkning av pH-verdi og temperatur på racemiseringshastigheten av cilansetron i flytende preparater
Cilansetron-hydrokloridmonohydrat ble løst i en kon-sentrasjon på 1 % i 0,065 molar fosfatbuffer. Fra denne stam-løsning ble det fremstilt prøveløsninger med pH-verdier på 2, 3, 4, 5 og 6 ved tilsetning av den nødvendige mengde 1/15-molar vandig natriumhydroksid. De enkelte prøveløsninger ble lagret ved 61 °C i 1, 7, 14 og 28 dager, og hastighetskonstanten for racemisering av cilansetron ble beregnet på kjent måte ved å anta kinetikk av første orden. Resultatene fra denne analyse er gitt i tabell 5.
Det kan ses av måleverdiene i tabell 5 at racemiseringshastigheten av cilansetron er signifikant lavere ved pH-verdier større enn pH 2 og lavere enn pH 5 enn ved andre pH-verdier.
Stabilitetsundersøkelser IV:
Lagringsstabil!tet av cilansetron i flytende preparater
Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 8 ble det fremstilt et sitratbufret flytende preparat av cilansetron med et innhold av aktiv forbindelse på 2 mg/ml som ble fylt i to forskjellige ampullestørrelser på 2 ml og 4 ml. Løsningenes pH-verdi utgjorde i alle fall 3,7. Ampullene gjennomgikk en lagringsanalyse. Etter 6 måneder og etter 24 måneder ble innholdet av S-{+)-enantiomer bestemt i ampullene. Måleresultatene er angitt i tabell 6.
Fra de beregnede hastighetskonstanter k kan det sluttes at andelen av S-(+)-enantiomer i mengden aktiv forbindelse i ampullene ved en lagringstemperatur på 25 °C, ikke vil overskride 5 % i løpet av tilnærmet 3 år.
Claims (14)
1. Flytende eller faste farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv forbindelse cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter i vanlige terapeutisk effektive mengder,karakterisert vedat preparatene i tillegg til syren som er nødvendig for dannelsen av syreaddisjonssaltet av cilansetron, inneholder en mengde som er egnet for stabilisering av cilansetron mot racemisering, av minst ett fysiologisk kompatibelt, vannløselig, surt tilsetningsstoff, hvor i faste preparater det molare forhold mellom vannløselige syrebestanddeler og cilansetron i preparatet ligger mellom 1,02:1 og 10:1,
og hvori andelen av sure tilsetningsstoffer ikke overskrider 50 vekt% av preparatet, og hvor flytende preparater betyr vandige løsninger med pH-verdier mellom 2,5 og 4,5.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det vannløselige, sure tilsetningsstoff er utvalgt fra gruppen som består av en- eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pK^-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte organiske syrer, og sure salter av fysiologisk kompatible, flerbasiske mineralsyrer med en første tilgjengelige pK„-verdi mellom 1,5 og 7,5.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert vedat det som sure tilsetningsstoffer inneholder askorbinsyre, sitronsyre, fumarsyre, laktobionsyre, maleinsyre, malonsyre, mandelsyre, melkesyre, oksalsyre, vinsyre og/eller sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer, og/eller fysiologisk kompatible di-hydrogenfosfater og/eller hydrogensulfater, eller, dersom preparatet er flytende, også fysiologisk kompatible flytende organiske syrer.
4. Farmasøytisk preparat ifølge ethvert av kravene ovenfor,
karakterisert vedat det inneholder cilansetron -hydrokl or id som syreaddisjonssalt av cilansetron.
5. Fast farmasøytisk preparat ifølge ethvert av kravene ovenfor,karakterisert vedat det som sure tilsetningsstoffer inneholder faste en- eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pKB-verdi mellom 1,1 og 4,8.
6. Fast farmasøytisk preparat ifølge krav 5,karakterisert vedat det molare forhold mellom vannløselige syrebestanddeler og cilansetron i preparatet ligger mellom 1,02:1 og 5,0:1, hvori andelen av sure tilsetningsstoffer ikke utgjør mer enn 50 vekt% av preparatet.
7. Fast farmasøytisk preparat ifølge ethvert av kravene ovenfor,
karakterisert vedat de vandige løsninger eller suspensjoner som fremstår ved oppløsning av de faste preparater i en 2500-gangers vektmengde av vann, beregnet ut fra mengden cilansetron i preparatene, har pH-verdier mellom 2,5 og 4,5.
8. Fast farmasøytisk preparat ifølge krav 7,karakterisert vedat det inneholder 0,15 til 2,0 mol askorbinsyre og/eller sitronsyre pr mol cilansetron-hydroklorid, så vel som ytterligere vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærestoffer.
9. Flytende farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder et fysiologisk kompatibelt buffersystem innstilt på en pH-verdi mellom 2,5 og 4,5.
10. Flytende farmasøytisk preparat ifølge krav 9,karakterisert vedat det inneholder minst ett buffersystem utvalgt blant en sitratbuffer, en fosfat-buffer og en acetatbuffer.
11. Flytende farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det molare forhold mellom oppløste syrebestanddeler og cilansetron i preparatet ligger mellom 1,15:1 og 9,0:1.
12. Flytende farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert vedat det inneholder 0,3 til2,0 mol askorbinsyre og/eller sitronsyre og/eller disses fysiologisk kompatible salter pr mol cilansetron-hydroklorid,
og i tillegg eventuelt vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller tilsetningsstoffer.
13. Anvendelse av fysiologisk kompatible, vannløselige,
sure tilsetningsstoffer utvalgt blant organiske én- eller flerbasiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pKg-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer og sure salter av fysiologisk kompatible flerbasiske mineralsyrer med en første tilgjengelige pK.-verdi mellom 1,5 og 7,5, til stabilisering av cilansetron mot racemisering i farmasøytiske preparater ifølge krav 2.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av faste
farmasøytiske preparater ifølge krav 2 som inneholder som aktiv forbindelse cilansetron eller dennes fysiologisk kompatible syreaddisjonssalter, og i tillegg minst ett fysiologisk kompatibelt, fast, vann-løselig, surt tilsetningsstoff som er utvalgt fra gruppen som består av én- eller flerbasiske organiske syrer med fra 2 til 12 karbonatomer og en første pK,-verdi mellom 1,1 og 4,8, sure salter av de ovenfor nevnte flerbasiske organiske syrer og sure salter av mineralsyrer med en første tilgjengelig pK^-verdi mellom1,5 og 7,5,
karakterisert vedat man først sammenblander cilansetron eller et syreaddisjonssalt av cilansetron med minst ett surt tilsetningsstoff og med 5-50 vekt% av den totale mengde hjelpe- og/eller bærestoffer som er nødvendig for fremstilling av de faste preparatene, til en forblanding som eventuelt granuleres, og deretter tilsetter resten av hjelpe- og/eller bærestoffene og om ønskelig utpresser det på denne måte erholdte granulat eller pulver til tabletter eller fyller det i vanlige doseringsformer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19733271 | 1997-08-01 | ||
DE19813661A DE19813661A1 (de) | 1997-08-01 | 1998-03-27 | Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO983540D0 NO983540D0 (no) | 1998-07-31 |
NO983540L NO983540L (no) | 1999-02-02 |
NO323229B1 true NO323229B1 (no) | 2007-02-05 |
Family
ID=7837672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19983540A NO323229B1 (no) | 1997-08-01 | 1998-07-31 | Flytende eller faste farmasoytiske preparater inneholdende cilansetron stabilisert mot racemisering, anvendelse av sure tilsetningsstoffer til stabiliseringen og fremgangsmate for fremstilling av slike faste preparater |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5977127A (no) |
EP (1) | EP0895782B1 (no) |
JP (1) | JP4324260B2 (no) |
KR (1) | KR100515201B1 (no) |
CN (1) | CN1117565C (no) |
AR (1) | AR010178A1 (no) |
AT (1) | ATE283706T1 (no) |
AU (1) | AU743043B2 (no) |
BR (1) | BR9803730A (no) |
CA (1) | CA2244389C (no) |
CZ (1) | CZ295072B6 (no) |
DE (2) | DE19813661A1 (no) |
DK (1) | DK0895782T3 (no) |
DZ (1) | DZ2560A1 (no) |
ES (1) | ES2234051T3 (no) |
HK (1) | HK1017611A1 (no) |
HU (1) | HUP9801712A3 (no) |
ID (1) | ID20685A (no) |
IL (1) | IL125403A (no) |
NO (1) | NO323229B1 (no) |
NZ (1) | NZ331083A (no) |
PL (1) | PL191767B1 (no) |
PT (1) | PT895782E (no) |
RU (1) | RU2199318C2 (no) |
SK (1) | SK284916B6 (no) |
TR (1) | TR199801432A3 (no) |
TW (1) | TW509570B (no) |
UA (1) | UA62924C2 (no) |
ZA (1) | ZA986715B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7452545B2 (en) * | 2001-11-13 | 2008-11-18 | Yu Ruey J | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
DE60211494T2 (de) * | 2001-03-26 | 2006-10-12 | Novartis Ag | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein schlecht wasserlösliches staurosporin, eine oberflächenaktive substanz und ein wasserlösliches polymer |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
PL378369A1 (pl) * | 2003-01-13 | 2006-04-03 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Sposób leczenia mdłości, wymiotów, nudności lub ich dowolnej kombinacji |
MXPA05007381A (es) * | 2003-01-13 | 2006-02-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodo para el tratamiento de transtornos funcionales del intestino. |
ES2290741T3 (es) * | 2003-04-04 | 2008-02-16 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior. |
US7820690B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist |
US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
CA2733778A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Hiroshi Uchida | Stabilized pharmaceutical composition |
JPWO2021100728A1 (no) | 2019-11-20 | 2021-05-27 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2059491T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-11-16 | Duphar Int Res | Derivados de indol con anillos condensados. |
DE4238553A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-05-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
-
1998
- 1998-03-27 DE DE19813661A patent/DE19813661A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-05 CN CN98109652A patent/CN1117565C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-17 TW TW087109651A patent/TW509570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 AR ARP980102904A patent/AR010178A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-11 KR KR10-1998-0028014A patent/KR100515201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 DZ DZ980170A patent/DZ2560A1/xx active
- 1998-07-20 IL IL12540398A patent/IL125403A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 DK DK98113643T patent/DK0895782T3/da active
- 1998-07-22 EP EP98113643A patent/EP0895782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 AT AT98113643T patent/ATE283706T1/de active
- 1998-07-22 ES ES98113643T patent/ES2234051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 PT PT98113643T patent/PT895782E/pt unknown
- 1998-07-22 DE DE59812317T patent/DE59812317D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 TR TR1998/01432A patent/TR199801432A3/tr unknown
- 1998-07-24 NZ NZ331083A patent/NZ331083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 SK SK1009-98A patent/SK284916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 CZ CZ19982367A patent/CZ295072B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ZA ZA986715A patent/ZA986715B/xx unknown
- 1998-07-29 RU RU98114668/14A patent/RU2199318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 HU HU9801712A patent/HUP9801712A3/hu unknown
- 1998-07-31 US US09/126,751 patent/US5977127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 UA UA98074202A patent/UA62924C2/uk unknown
- 1998-07-31 JP JP21707598A patent/JP4324260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 PL PL327786A patent/PL191767B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 CA CA002244389A patent/CA2244389C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 NO NO19983540A patent/NO323229B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 BR BR9803730-7A patent/BR9803730A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 AU AU78630/98A patent/AU743043B2/en not_active Ceased
- 1998-08-03 ID IDP981075A patent/ID20685A/id unknown
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102775A patent/HK1017611A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4743450A (en) | Stabilized compositions | |
US4665081A (en) | Solid nifedipine preparations and a process for preparing same | |
US5151433A (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
US6153223A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions | |
US4929605A (en) | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives | |
KR101682963B1 (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 정제 | |
JPH11514629A (ja) | 安定な甲状腺ホルモン含有薬剤 | |
JP2002529407A (ja) | L−dopaエチルエステル含有分散性組成物 | |
SK8632002A3 (en) | Matrix tablet for sustained release of trimetazidine after oral administration | |
NO323229B1 (no) | Flytende eller faste farmasoytiske preparater inneholdende cilansetron stabilisert mot racemisering, anvendelse av sure tilsetningsstoffer til stabiliseringen og fremgangsmate for fremstilling av slike faste preparater | |
KR20070044323A (ko) | 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용제제 | |
US20070155780A1 (en) | Stabilized composition containing 4-amino-5-chloro-n-[(1r, 3r, 5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1]-2-[1-methylbut-2-ynyloxy]benzamide | |
EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
KR20110092804A (ko) | 피타바스타틴 칼슘염을 함유하는 약학 조성물 | |
EP1906931B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing ace inhibitor and method for the preparation thereof | |
EP4233849A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pomalidomide | |
EP1560568B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate | |
US6861071B2 (en) | Highly absorptive solid preparation | |
CA2286904A1 (en) | Pharmaceutical tablet of amiodarone salt | |
CN117017993B (zh) | 一种儿童复方氨酚肾素药物组合物、制剂及其制备工艺 | |
MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac | |
CN108853033A (zh) | 一种喹硫平药物制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |