CZ295072B6 - Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron - Google Patents
Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295072B6 CZ295072B6 CZ19982367A CZ236798A CZ295072B6 CZ 295072 B6 CZ295072 B6 CZ 295072B6 CZ 19982367 A CZ19982367 A CZ 19982367A CZ 236798 A CZ236798 A CZ 236798A CZ 295072 B6 CZ295072 B6 CZ 295072B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- cilansetron
- solid
- pharmaceutical preparations
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvích podle řešení obsahují navíc vhodné množství nejméně jedné fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci, přičemž molární poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu v přípravcích je mezi 1,02:1 a 10:1 a kapalné přípravky tvoří vodné roztoky, jejichž hodnota pH je mezi 2,5 a 4,5. Dále je předmětem řešení použití kyselých přísad ve farmaceutických přípravcích pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci a rovněž způsob přípravy pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku cilansetron.ŕ
Description
Předložený vynález se týká pevných nebo kapalných farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvích. Dále se vynález týká použití fyziologicky snesitelných ve vodě rozpustných kyselých přísad pro stabilizování cilansetronu proti racemizacive farmaceutických přípravcích. Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku cilansetron.
Dosavadní stav techniky
Cilansetron je genetické označení pro R-(5,6,9,10-tetrahydro-10-[(2-methyl-imidazol-l-yl)methyi]-4H-pyrido[3,2,l-jk]karbazol-l l(8H)-on, který je znám zEP-B 0 297 651. Sloučenina může být připravena známým způsobem postupem uvedeným v tomto patentu nebo postupem analogickým. Dále je z dokumentu EP-A 0 768 309 znám postup pro enantiomemě čisté získávání cilansetronu. Cilasetron má 5 HT-antagonistické vlastnosti a je použitelný jako farmaceutická účinná látka. Z EP-B 0 601 345 je známo použití cilansetronu pro léčení chorob dolních cest zažívacích.
Cilansetron je opticky aktivní sloučenina. Ve farmaceutických přípravcích může cilansetron během doby, zejména při otevřeném skladování, vlivem okolního prostředí částečně racemizovat, takže potom se mohou ve farmaceutických přípravcích vedle cilansetronu vyskytovat také jeho optické izomery. Pro farmaceutické přípravky je však žádoucí, aby se v nich obsažená účinná látka vyskytovala v dalekosáhle neměnné, jednotvárné formě.
Základem pro předložený vynález je proto úkol, dát k dispozici kapalné a pevné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli, v nichž je cilansetron stabilizován proti racemizaci.
Podstata vynálezu
Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvích spočívají podle vynálezu vtom, že přípravky navíc obsahují vhodné množství nejméně jedné fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci, přičemž v pevných přípravcích je molámí poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu mezi 1,02:1 a 10:1 a kapalné přípravky tvoří vodné roztoky, jejichž hodnota pH je mezi 2,5 a 4,5.
Dále je předmětem vynálezu použití fyziologicky snesitelných ve vodě rozpustných kyselých přísad vybraných z organických jedno- a vícesytných kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí fyziologicky snesitelných vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5 pro stabilizaci cilansetronu nebo jeho kyselinových adičních solí proti racemizace, zejména ve farmaceutických přípravcích.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli a přídavkem nejméně jednu fyziologicky snesitelnou pevnou ve vodě rozpustnou kyselou přísadu, která je vybrána ze skupiny skládající se z jedno- a vícesytných organických kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5. Ten podle vynálezu spočívá vtom, že nejprve je na předsměs smíšen cilansetron nebo kyselinová adiční sůl cilansetronu s nejméně jednou kyselou přísadou a s 5 až 20 hmotnostními % pro přípravu pevného přípravku celkem potřebného množství pomocných látek a/nebo nosičů a získaná předsměs se případně granuluje, potom se přidají zbývající pomocné látky a/nebo nosiče a podle potřeby se takto získaný granulát nebo prášek slisuje na tablety nebo plní do obvyklých dávkovačích forem.
Cilansetron a jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli se proti racemizaci podle vynálezu stabilizují. Jako kyselinové adiční soli jsou vhodné soli cilansetronu s anorganickými kyselinami, například s kyselinou sírovou nebo s kyselinami halogenvodíkovými, zejména s kyselinou chlorovodíkovou nebo s fyziologicky snesitelnými organickými kyselinami. Výhodně se jako kyselinová adiční sůl používá cilansetronhydrochlorid, který se v pevné formě vyskytuje obvykle jako monohydrát.
Pro stabilizaci cilansetronu nebo jeho kyselinových adičních solí proti racemizaci v pevných nebo kapalných farmaceutických přípravcích jsou jako fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady vhodné jedno- nebo vícesytné organické kyseliny se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8, kyselé soli vícesytných shora uvedených organických kyselin a kyselé soli vícesytných anorganických kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5, jakož i směsi těchto sloučenin. V pevných farmaceutických přípravcích se používají pevné ve vodě rozpustné kyselé přísady. V kapalných farmaceutických přípravcích mohou být použity pevné nebo kapalné ve vodě rozpustné kyselé přísady.
Jako pevné kyselé přísady mohou být např. použity kyselina malonová, kyselina mandlová, kyselina šťavelová, kyselina mléčná, kyselina laktobioonová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová nebo fyziologicky snesitelné kyselé soli těchto kyselin. V úvahu přicházejí také kyselé soli anorganických kyselin, kyselé soli kyseliny fosforečné nebo kyseliny sírové a směsi těchto sloučenin, výhodně kyselé soli kyseliny fosforečné jako fyziologicky snesitelné dihydrogenfosforečnany. Kromě shora jmenovaných pevných kyselých přísad mohou být v kapalných farmaceutických přípravcích také použity fyziologicky snesitelné kapalné organické kyseliny, např. kyselina octová.
Jako kyselé soli vícesytných kyselin přicházejí v úvahu fyziologicky snesitelné soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné, draselné nebo vápenaté soli nebo soli amonné.
Farmaceutické přípravky cilansetronu ve smyslu tohoto vynálezu obsahují cilansetron obvyklých farmaceuticky účinných množstvích. Například mohou pevné farmaceutické přípravky obsahovat cilansetron v množstvích mezi 10 mg a 250 mg na gram přípravku, zatímco kapalné přípravky obvykle obsahují cilansetron v množstvích od 1 mg do 10 mg na mililitr přípravku.
Podle vynálezu stabilizované přípravky obsahují výhodně kyselinové adiční soli cilansetronu, zejména cilansetronhydrochlorid. Ukazuje se, že množství kyselin, potřebné ke tvorbě kyselinových adičních solí cilansetronu, jako takové obvykle samo nestačí, aby cilansetron byl proti racemizaci účinně chráněn. Farmaceutické přípravky proto obsahují kyseliny a přídavné kyselé přísady jako ve vodě rozpustné kyselinové složky, potřebné pro tvorbu kyselinových adičních solí cilansetronu. Teprve složením farmaceutického přípravku podle vynálezu s fyziologicky snesitelnou ve vodě rozpustnou kyselou přísadou se dosáhne uspokojující stabilizace cilansetronu pro racemizaci.
Pokud jsou v pevných farmaceutických přípravcích jako kyselé přísady použity organické kyseliny s první pKs hodnotou mezi 1,1a 4,8, měl by molární poměr ve vodě rozpustných kyse
-2CZ 295072 B6 lých složek k cilansetronu být mezi 1,02:1 a 5,0:1, výhodně mezi 1,15:1 a 3,0:1. Pokud je k dispozici kyselinová adiční sůl cilansetronu, je odpovídající část kyselinového obsahu přípravku dodávána kyselinovou adiční solí k dispozici jsoucího kyselinového obsahu. V pevných složeních farmaceutických přípravků kyselinových adičních solí cilansetronu je proto molární poměr přidaných ve vodě rozpustných kyselých přísad kyselinových adičních cilansetronu výhodně mezi 0,15:1 a 2,0:1. Tak je například cilansetron účinně stabilizován proti racemizaci v obvyklých 150 mg tabletách s monohydrátem cilansetronhydrochloridu v množstvích 4,68 mg obsahem kyseliny citrónové mezi 0,05 mg a 10,0 mg, výhodně mezi 0,3 mg a 4,0 mg. V pevných farmaceutických je výhodné použití pevných organických kyselin s první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8 přípravcích. Zejména může být použita kyselina askorbová a/nebo kyselina citrónová.
Pokud v pevných farmaceutických přípravcích jsou použity kyselé přísady s vyšší hodnotou pKs, například mezi 4,8 a 7,5, měl by molární poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu účelně být mezi 4:1 a 10:1, výhodně mezi 5:1 a 8:1. Také použití těchto slabších kyselých přísad v pevných farmaceutických přípravcích cilansetronu může způsobit patrnou stabilizaci účinné látky proti racemizaci, zejména při přístupu vlhkosti.
Pokud pevné farmaceutické přípravky obsahují kyselinové adiční soli cilansetronu, je cilansetron v těchto přípravcích o to stabilnější proti racemizaci, oč vyšší je obsah kyselinových adičních solí cilansetronu ve zvažovaném přípravku.
V závislosti na obsahu kyselinové adiční soli cilansetronu v pevném přípravku mohou proto v uvedeném rozsahu množství být přidána vyšší nebo nižší množství kyselých přísad. Tak může být například také v pevných přípravcích s vyšším obsahem kyselinových adičních solí cilansetronu, například v tabletách s hmotností 150 mg s obsahem 18,72 mg monohydrátu cilansetronhydrochloridu přídavkem kyselé přísady dosaženo ještě další stabilizace účinné látky proti racemizaci.
Aby byla zajištěna dobrá zpracovatelnost směsí, například dobrá lisovatelnost do tablet, neměl by podíl kyselých přísad překročit celkem 50% hmotnostních pevných přípravků.
Výhodné jsou podle vynálezu takové pevné přípravky, jejichž rozpuštěním ve 2500 násobném hmotnostním množství vody, vztaženo na množství cilansetronu obsažené v přípravku, má mít vzniklý vodný roztok nebo suspenze hodnotu pH mezi 2,5 a 4,5, výhodně mezi 3,0 a 4,0. Tak se dostanou například hodnoty pH od 3,8 do 4,0, jestliže se obvyklé tablety o hmotnosti 150 mg a s obsahem cilansetronu 4 mg o složení podle vynálezu 1 až 4, uvedeného v tabulce 1, nechají rozpadnout v 10,0 ml vody a po úplném rozpuštění ve vodě rozpustných složek se hodnota pH stanoví známým způsobem. Naproti tomu se dostávají hodnoty pH 5,0 až 5,3, jestliže místo tablet 1 až 4 podle vynálezu se za stejných podmínek zkoumají nestabilizovaná srovnávací složení, například tablety 1 a až 4a z tabulky 1.
Aby byl cilansetron v pevném farmaceutickém přípravku stabilizován proti racemizaci, je většinou postačující celkový obsah ve vodě rozpustných kyselinových složek mezi 5.10’5 mol a 2,5.10'3 mol, výhodně mezi 6.10“5 mol a 8.10“4 mol na gram pevného přípravku. Vyšší obsah kyselých přísad je rovněž možný, zpravidla se na něm však nezakládá žádný dostatečný stabilizační efekt.
Jako přísady pevných farmaceutických přípravků budiž jmenovány orálně aplikovatelné preparáty jako tablety, dražé, kapsle, prášky a granuláty.
Pevné farmaceutické přípravky podle vynálezu ještě obvykle obsahují obvyklé pomocné látky a/nebo nosiče jako známá plnidla, pojivá, bubřidla, prostředky pro řízení tekutosti nebo separátory.
-3CZ 295072 B6
Jako plnidla mohou být použity cukry jako laktosa, cukrové náhrady jako mannit a xylit, celulóza nebo celulózové deriváty jako mikrokrystalická celulóza, případně modifikované škroby jako případně předželatinovaný kukuřičný škrob nebo běžná anorganická plnidla, například bentonit.
Jako další pomocné látky, které například mohou být použity jako pojivá, bubřidla, prostředky pro řízení tekutosti a/nebo separátory, přicházejí v úvahu zesíťované polymery škrobových derivátů jako např. kroskaramelóza sodná nebo deriváty polyvinylpyrrolidonu jako zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, výhodně cross-PVP, koloidní oxid křemičitý nebo dlouhořetězcové amfifilní organické sloučeniny jako kyselina stearová nebo glycerinester mastné kyseliny. Výhodně by měly být v pevných přípravcích podle vynálezu obsaženy jen v podstatě neutrálně reagující pomocné látky a/nebo nosiče.
Podle vynálezu je cilansetron nebo kyselinová aditivní sůl v pevných farmaceutických přípravcích obsažena společně s nejméně jednou fyziologicky snesitelnou kyselou přísadou a nejméně jednou ze shora uvedených pomocných látek a/nebo nosičů. Účinná látka může být s kyselou přísadou a farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči smíchána a formulována známými způsoby. K výrobě pevných forem léků může cilansetron s dalšími jmenovanými složkami smíchán a mokrý nebo suchý granulován obvyklým způsobem. Pokud jsou použity kyselé přísady s hodnotou pKs mezi 4,8 a 7,5, může být výhodná granulace za mokra. Granulát nebo prášek může být plněn přímo do kapslí nebo obvyklým způsobem slisován do tabletových jader. Ta mohou být, je-li to žádoucí, známým způsobem dražována nebo potažena filmem.
Při výrobě pevných přípravků podle vynálezu je výhodné nejprve cilansetron nebo jeho kyselinovou aditivní sůl granulovat známým způsobem jako předsměs jen s částí pomocných látek a/nebo nosičů, výhodně s 5 až 50 hmotnostními % pro výrobu pevného přípravku celkem potřebného množství pomocných látek a/nebo nosičů a s nejméně jednou kyselou přísadou a teprve potom přidat další zbývající pomocné látky a/nebo nosiče jednotlivě nebo jako předmísený granulát. Tím se v pevných přípravcích docílí hluboké promísení a přímý styk cilansetronu s kyselými přísadami, což obzvláště příznivě ovlivňuje stabilizaci a přímý styk proti racemizaci. Obzvláště výhodně mohou být tímto způsobem vyráběny pevné farmaceutické přípravky, zejména tablety, s poměrně nepatrným obsahem účinné látky, například tablety s hmotností 150 mg a obsahem 2 mg cilansetronu nebo také pevné přípravky, které jako kyselé přísady obsahují jen takové, které mají hodnotu pKs mezi 4,8 a 7,5.
Jako kapalné přípravky přicházejí v úvahu vodné roztoky, suspenze nebo emulze cilansetronu, které mohou být plněny v obvyklých kapalných aplikačních formách, například ampulích. Účinná látka a kyselinové složky jsou v těchto kapalných přípravcích distribuovány přirozeně homogenně.
Obvykle se pro výrobu kapalných farmaceutických přípravků použije kyselinová adiční sůl cilansetronu, výhodně jeho hydrochlorid. Pokud je cilansetron použit jako zásada, je pro docílení stabilizace účinné látky proti racemizaci podle vynálezu potřebné odpovídající vyšší množství kyselých přísad. Hodnota pH kapalného přípravku by měla být nastavena na žádanou hodnotu mezi pH 2,5 a 4,5, výhodně mezi pH 3,0 a pH 4,0. Zejména vhodné pro to jsou vhodné, v oblasti mezi pH 2,5 a pH 4,5 nastavitelné, fyziologicky snesitelné pufrové systémy jako je citranový pufr, fosfátový pufr a/nebo acetátový pufr. Výhodně může být použit citranový pufr.
Pro vytvoření vhodného pufrovaného systému mohou být použity fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady výhodně společně s dostačujícím množstvím vhodné zásady pro vytvoření fyziologicky snesitelného pufrového systému. Jako zásady jsou vhodné například slabé zásady jako slabě zásadité soli podle vynálezu použitelných organických kyselin. Pro in šitu vytvoření zásadité soli nebo fyziologického pufrového systému může být také použito vhodné množství silnější zásady jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný. Pokud je jako kyselá přísada ke kapalnému farmaceutickému přípravku použita například kyselina citrono·
-4CZ 295072 B6 vá, může být vytvoření fyziologicky snesitelného pufrového systému dosaženo přídavkem vhodného množství hydroxidu sodného nebo přídavkem vhodného množství citranu sodného.
V kapalných přípravcích stabilizovaných podle vynálezu se může celkový obsah kyselých přísad a poměr kyselých přísad k cilansetronu měnit v poměrně široké oblasti. Tak mohou být obsaženy kyselé přísady v množství od 2,5.10-6 mol do 10,0.r5mol, výhodně od 7,5.10-6 mol do 1,5.10-5 mol na mililitr přípravku. Poměr kyselých přísad ke kyselinovým adičním solím cilansetronu může být například mezi 0,15:1 a 8,0:1. Podle toho se potom v kapalných přípravcích pohybuje molární poměr rozpuštěných kyselinových složek k cilansetronu mezi 1,15:1 a 9,0:1. Z důvodů lepší fyziologické snesitelnosti mohou být výhodné kapalné přípravky, ve kterých poměr kyselých přísad ke kyselinové adiční soli cilansetronu je mezi 0,3:1 a 2,0:1.
Kapalné přípravky mohou případně obsahovat obvyklá ředidla jako vodu, oleje, emulgátory a/nebo suspenzní činidla jako polyethylenglykol apod. Doplňkově mohou podle potřeby být přidány další pomocné látky a/nebo přísady, jako např. konzervační činidla, korigencia apod. Podle potřeby mohou být kapalné přípravky před nebo po plnění ještě sterilizovány. Při výrobě kapalných farmaceutických přípravků může být výhodné pracovat při ochraně před světlem.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají blíže osvětlit vynález, aniž by tím byl omezován co do rozsahu.
V příkladech byla použita vyčištěná voda podle požadavků publikace Německý lékopis (Deutsches Arzneibuch = DAB). Hodnota pH použité vody byla před provedením každého pokusu stanovována podle přepisu „United States Pharmacopoeia“ (=USP) a byla ve všech případech mezi 6,0 a 7,0. Obvykle byla naměřena hodnota pH použité vody 6,5.
Stanovení obsahu (R)— resp. (S) - enantiomeru účinné látky bylo prováděno metodou vysokoúčinné kapalné chromatografíe (High Performance Liquid Chromatography = HLPC) na chirálním materiálu kolony (Chiradex, firma Měrek).
-5CZ 295072 B6
Tabulka 1
Složení některých pevných farmaceutických směsí s kyselými přísadami a bez kyselých přísad.
| granulát | ctí Γ* | 00 © | 225,32 | O o cn | O | O | O | O cn ♦—4 | VY CY | £ | o | © m | O | © | 400 |
| tableta | ctí τΓ | 00 'D | O | o | so cn VY | © | CM vy 00 | VY | © | O | rf | © | Φ | © | 150,0 |
| ctí | 00 M3 τΓ | o | O | o | MY fY VY | 81,52 | VY | O | o | o | o | o | 150,0 | ||
| ctí n | 00 © | 81,52 | O | O | γυ VY | G | VY | O | ©, | o | © | © | O o VY | ||
| 00 | 81,52 | © | 53,6 | O | © | VY | O | <o | o | o | o | o o VY f»· | |||
| SD | 00 M· | 78,52 | o | VY ’Τ | O | © | VY | © | © | o | o | © © | 150,0 | ||
| VY | 4,68 | CM oo s | 49,5 | o | O | © | o ΓΥ | Ch xt | o | © CM | o | o | 150,0 | ||
| 00 | o | O | 53,6 | © | γμ VY © oo | f· vy | O | o | O | o | o | 150,0 | |||
| rY | 00 Μ- | © | o | O | sp cy VY | 80,52 L. ' | VY | Φ | c> | o | ©> | O © VY | |||
| cm | 00 KO 'T | 80,52 | o | o | cn νγ | O | VY | O | o | © | o | 150,0 | |||
| -> | 4,68 | CM VY <D 00 | O | SO VY | © | o | VY | © | o | tT | © | o | © | O c> VY | |
| Příklad δ | Složky v hmotn. dílech (mg) | O ac č> X g t/l § 0 | Perlitol 300 DC* | Kukuřičný škrob | Škrob 1500 | j Avicel PH 200® | Laktóza | š X o c o Ό V) ctí £ | Kollidon 25* | 8 CM *55 o < | Kyselina stearová | Kyselina citrónová | Kyselina askorbová | o X r-4 ď cu X os Z | Celkem (mg) |
Příklady 1, 2,3,4, 5 a 6 jsou složení podle vynálezu.
U příkladů 1 a, 2a, 3a, 4a a 7a se jedná o srovnávací složení, která neodpovídají vynálezu.
-6CZ 295072 B6
Příklady 1 až 4 a 6 a srovnávací složení 1 a až 4a
Výroba tablet s a bez kyselé složky přímým tabletováním
V tabulce 1 udaná složení tablet 1 až 4, 1 a až 4a a 6 byla připravena tabletováním. Za tím účelem byla účinní látka nebo předsměs z účinné látky a kyselé přísady smíšeny s uvedenými pomocnými látkami ze skupiny mannitu (Pearlitol 300 DC®, firma Roquette), jemně práškované laktosy, kukuřičného škrobu, předželatinovaného kukuřičného škrobu (Starch 1500®, firma Colorcon) a/nebo mikrokrystalické celulózy (Avicel 200®, firma Degussa), kyselina stearová a zesítěný polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone XL®, firma GAF Chemicals) a vzniklé směsi byly slisovány v rotačním lisu na tablety o hmotnosti po 150 mg, takže každá tableta obsahovala 4 mg čisté účinné látky.
Příklady 5 a 7a
Výroba tablet a kapslí granulaci s kyselou přísadou a bez kyselé přísady
V tabulce 1 uvedená složení tablet 5 a granulátu 7a byla připravena granulačním postupem. K tomu byl účinná látka v míchačce smíšena s mannitem a kukuřičným škrobem a v případě příkladu 5 byla vzniklá směs provlhčena kyselinou citrónovou, rozpuštěnou v potřebném množství 20% roztoku polyvinylpyrrolidonu (Kollidon 25®, firma BASF) v demineralizované vodě.
V případě potřeby byla v obou případech 5 a 7a přidána demineralizovaná voda. Vlhká směs byla granulována ve vysokootáčkové míchačce (firma Diosna) a vzniklý surový granulát byl usušen na lískách při 40 °C a prosát na sítu. Potom byly přimíšeny vysokodisperzní oxid křemičitý, kyselina stearová a polyvinylpyrrolidon. Hotový granulát pak byl v závislosti na složení buď v dávkách 400 mg pomocí automatického kapslovacího stroje naplněn do kapslí velikosti č. 0 z tvrdé želatiny, takže každá kapsle obsahovala 4 mg čisté účinné látky (granulát 7a), nebo byl slisován v rotačním lisu na tablety s hmotností 150 mg, takže každá tableta obsahovala 4 mg cilansetronu (tableta 5).
Příklad 8
Výroba kapalného farmaceutického přípravku (ampule) s kyselou přísadou
Připraven byl kapalný přípravek cilansetronu s citranovým pufrem jako kyselou přísadou o složení:
cilansetron.HCl.H2O 234 mg monohydrá kyseliny citrónové 60 mg NaCl 900 mg
NaOH 5 mg demineralizovaná voda 99,296 g
Hodnota pH roztoku činila 3,6. Ktomu byla účinná látka a pomocné látky rozpuštěny ve vodě při ochraně před světlem, přičemž roztok byl trvale v dusíkovém prostředí. Potom byl roztok přefiltrován membránovým filtrem o velikosti pórů 0,2 pm a pomocí automatické plničky ampulí v dávkách 2 ml plněn do ampulí velikosti 2 ml, takže každá ampule obsahovala 4 mg cilansetronové zásady.
Příklad 9
Porovnání hodnot pH ve vodných roztocích nebo suspenzích různých pevných farmaceutických přípravků s kyselými přísadami nebo bez kyselých přísad.
Pevné farmaceutické přípravky podle vynálezu o složení 1 až 6 a srovnávací složení 1 a až 4a a 7a neodpovídající vynálezu, které jsou shora uvedeny v tabulce 1, byly při teplotě místnosti dány do 10,0 ml vody (pH = 6,5). Složení příkladu 7a bylo dáno za stejných podmínek do 25,0 ml vody. Po rozpadnutí přípravků a dokonalém rozpuštění ve vodě rozpustných složek byly hodnoty pH vzniklých vodných roztoků nebo suspenzí každého vzorku měřeny skleněnou elektrodou. Získané hodnoty pH jsou uvedeny v následující tabulce
Tabulka 2
| Pevný farmaceutický přípravek č | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | la | 2a | 3A | 4a | 7a |
| Hodnota pH | 4,0 | 4,0 | 3,9 | 3,9 | 3,3 | 4,8 | 5,3 | 5,0 | 5,2 | 5,1 | 5,2 |
Množství účinné látky shora uvedených přípravků, odpovídající 4,68 mg monohydrátu cilansetronhydrochloridu, bylo rozpuštěno za shora uvedených podmínek v 10,0 ml vody. Byla stanovena hodnota pH vzniklého roztoku 5,45.
Zjišťování stability I
Srovnávání rychlosti racemizace cilansetronu v tabletách s a bez kyselé složky.
V tabulce 3 uvedená složení tablet s (týká se tablet 1 až 4) a bez (týká se tablet la až 4a) přídavku kyselé přísady byly podrobeny testu skladování, po 4 týdnech byl stanovován přírůstek obsahu (-(+)-izomeru vzniklého racemízací z cilansetronu v jednotlivých složeních. Výsledky testu skladování jsou dokumentovány v tabulce 3.
Tabulka 3
Přírůstek obsahu S-(+)-izomeru cilansetronu v tabletách s kyselou přísadou a bez kyselé přísady po čtyřtýdenním skladování.
| Podmínky skladování | Relativní vlhkost | Přírůstek obsahu enantiomerů S-(+)- v % | ||||||||
| % | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | la | 2a | 3a | 4a | |
| 30 °C uzavřené | 60 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,20 | -- | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,30 |
| 30 °C otevřené | 60 | 0,10 | 0,10 | 0,40 | 0,20 | - | 1,70 | 0,20 | 0,20 | 0,50 |
| 40 °C otevřené | 75 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,10 | 1,70 | 0,70 | 0,70 | 1,70 |
| 50 °C uzavřené | nestanovena | 1,60 | 1,10 | 1,60 | 1,70 | 0,70 | 3,50 | 2,30 | 2,20 |
Jak naměřené hodnoty v tabulce 3 ukazují, je možno již po čtyřtýdenním skladování zjistit zřetelné rozdíly v obsahu S-(+)-enantiomeru vzniklého racemízací, zejména při otevřeném skladování, tzn. za přístupu vzduchu a vlhkosti a případně za zvýšené teploty. Ve složeních stabi
-8CZ 295072 B6 lizovaných podle vynálezu je přitom přírůstek obsahu S S-(+)-enantiomeru významně nižší než v nestabilizovaných srovnávacích složeních.
Zjišťování stability II
Rychlost racemizace cilansetronu v kapalných přípravcích s různými hodnotami pH.
Byl připraven vodný, citranem pufrovaný základní roztok cilansetronu o složení:
cilansetro.HCl.H2O 6,684 g monohydrát kyseliny citrónové 30,2 g NaCl 9,0 g
NaOH ll,5g
1NHC1 1566,0 g
Z tohoto základního roztoku byly přídavkem potřebných množství IN HC1 připraveny zkušební roztoky s hodnotami pH 2,9; 3,3; 3,6; 3,8; a 4,0. Zkušební roztoky byly podrobeny testu skladování při dvou různých teplotách (26 °C a 41 °C) a obsah S-(+)-enantiomeru, vzniklého racemizací z účinné látky, byl stanovován v časových intervalech 8 týdnů (teplota skladování 26 °C), resp. po 12 týdnech a po 12 měsících (teplota skladování 41 °C). Výsledky tohoto testu skladování jsou zaneseny v tabulce 4.
Tabulka 4
Rychlost racemizace cilansetronu v kapalných přípravcích v závislosti na hodnotě pH a na teplotě.
| Hodnota pH | Obsah (+)-enantiomeru v (%) v čase | |||
| Teplota skladování | ||||
| 26 °C | 41 °C | |||
| t = 0 | 8 týdnů | 12 týdnů | 12 měsíců | |
| 2,9 | 1,25 | 2,72 | - | -- |
| 3,3 | 1,26 | 2,20 | 1,50 | 3,63 |
| 3,6 | 1,21 | 1,66 | 1,41 | 3,55 |
| 3,8 | 1,21 | 1,92 | 1,29 | 3,19 |
| 4,0 | 1,13 | 1,76 | 1,44 | - |
Z naměřených hodnot uvedených v tabulce 4 je vidět, že cilansetron ve zkoumané oblasti pH je nejůčinněji chráněn proti racemizaci mezi pH 3,6 a pH 4,0.
Zjišťování stability III
Vliv hodnoty pH a teploty na rychlost racemizace cilansetronu v kapalných přípravcích.
Monohydrát cilansetronhydrochloridu byl rozpuštěn v koncentraci 1 % v 0,065 molárním fosforečnanovém pufru. Z tohoto základního roztoku byly po přidání potřebných množství 1/15 molárního vodného hydroxidu sodného připraveny zkušební roztoky s hodnotami pH 2, 3, 4, 5 a 6. Jednotlivé zkušební roztoky byly skladovány při 61 °C po dobu 1, 7,14 a 28 dní a konstanty
-9CZ 295072 B6 rychlosti racemizaci cilansetronu byly stanovovány známým způsobem za předpokladu kinetiky
1. řádu. Výsledky těchto testů jsou zaneseny v tabulce 5.
Tabulka 5
Konstanty rychlosti racemizace cilansetronu v kapalných přípravcích při různých hodnotách pH a 61 °C.
| Hodnota pH | 2 | š | 4 | 5 | 6 |
| k*10 J [1/d] | 8,86 | 3,00 | 2,21 | 7,18 | 21,05 |
Z naměřených hodnot uvedených v tabulce 5 je vidět, že rychlost racemizace cilansetronu při hodnotách pH vyšších než pH 2 a nižších než pH 5, výhodně mezi pH 3 a pH 4, je významně nižší než při jiných hodnotách pH.
Zjišťování stability IV
Stabilita cilansetronu v kapalných přípravcích při skladování.
Způsobem, který je uveden v příkladu 8, byl připraven citranem pufrovaný kapalný přípravek cilansetronu s obsahem účinné látky 2 mg/ml a byl naplněn po 2 ml a 4 ml do dvou různých velikostí ampuli. Hodnota pH roztoků byla 3,7. Ampule byly podrobeny testu skladování. Po 6 měsících a po 24 měsících byl v ampulích stanovován obsah S-(+)-enantiomeru. Naměřené hodnoty jsou zaneseny v tabulce 6.
Tabulka 6
Důkaz stability cilansetronu při skladování kapalných farmaceutických složení stabilizovaných podle vynálezu.
| Produkt | Hodnota PH | Obsah (+)-enantiomeru v (%) | ||||
| t=0 | 6 měsíců 40 °C kl0'3[l/d] | 24 měsíců | ||||
| 50 °C k | I0’5 [1/d] | |||||
| Ampule 4 mg/2 ml | 3,7 | 1,6 | 4,0 | 1,37 | 3,7 | 3,0 |
| Ampule 8 mg/2 ml | 3,7 | 1,5 | 3,8 | 1,31 | 3,9 | 3,4 |
Z vypočítané konstanty rychlosti k vyplývá, že při průměrné teplotě skladování 25 °C podíl S-(+)-enantiomeru na množství účinné látky v ampulích po 3 letech nepřekročí hodnotu 5 %.
Claims (15)
1. Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli v obvyklých terapeuticky účinných množstvích, vyznačující se tím, že přípravky navíc obsahují vhodné množství nejméně jedné fyziologicky snesitelné ve vodě rozpustné kyselé přísady pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci, přičemž v pevných přípravcích je molární poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu mezi 1,02:1 a 10:1 a kapalné přípravky tvoří vodné roztoky, jejichž hodnota pH je mezi 2,5 a 4,5.
2. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustná kyselá přísada je vybrána ze skupiny, která se skládá z jedno- nebo vícesytných organických kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první hodnotou pK§ mezi 1,1 a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí fyziologicky snesitelných vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou hodnotou pKs mezi 1,5 a 7,5.
3. Farmaceutické přípravky podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako kyselé přísady obsahují kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu laktobionovou, kyselinu maleinovou, kyselinu malonovou, kyselinu mandlovou, kyselinu mléčnou, kyselinu šťavelovou, kyselinu vinnou a/nebo kyselé soli vícesytných uvedených organických kyselin a/nebo fyziologicky snesitelné dihydrogenfosorečnany a/nebo hydrogensírany nebo, je-li přípravek kapalný, také fyziologicky snesitelné kapalné organické kyseliny.
4. Farmaceutické přípravky podle některého z předchozích nároků 1 až 3, vyznačující se t í m , že kyselinová adiční sůl cilansetronuje cilansetronhydrochlorid.
5. Pevné farmaceutické přípravky podle některého z předchozích nároků laž4, vyznačující se t í m, že podíl kyselých přísad nepřekračuje 50 % hmotnostních přípravku.
6. Pevné farmaceutické přípravky podle některého z předchozích nároků laž5, vyznačující se t í m, že jako kyselé přísady obsahují jedno- nebo vícesytné organické kyseliny s 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8.
7. Pevné farmaceutické přípravky podle nároku 6, vyznačující se tím, že molární poměr ve vodě rozpustných kyselinových složek k cilansetronu v přípravku je mezi 1,02:1 a 5,0:1, přičemž podíl kyselých přísad nečiní více než 50% hmotnostních přípravku.
8. Pevné farmaceutické přípravky podle některého z předchozích nároků laž7, vyznačující se tí m , že vodné roztoky nebo suspenze, vzniklé rozpuštěním pevných přípravků ve 2500 násobném hmotnostním množství vody, vztaženo na množství cilansetronu, obsažené v přípravku, vykazují hodnoty pH mezi 2,5 a 4,5.
9. Pevné farmaceutické přípravky podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahují 0,15 až 2,0 mol kyseliny askorbové a/nebo kyseliny citrónové najeden mol cilansetronhydrochloridu, jakož i obvyklé farmaceutické pomocné látky a/nebo nosiče.
10. Kapalné farmaceutické přípravky podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahují fyziologicky snesitelný pufrový systém, nastavený na hodnotu pH mezi 2,5 a 4,5.
11. Kapalné farmaceutické přípravky podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že obsahují nejméně jeden pufrový systém, vybraný z citranového pufru, fosforečnanového pufru a octanového pufru.
- 11 CZ 295072 B6
12. Kapalné farmaceutické přípravky podle nároku 1,vyznačující se tím, že molární poměr rozpuštěné kyselinové složky k cilansetronu v přípravku je mezi 1,15:1 a 9,0:1.
13. Kapalné farmaceutické přípravky podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahují 0,3 až 2,0 mol kyseliny askorbové a/nebo kyseliny citrónové a/nebo jejich fyziologicky snesitelné soli na jeden mol cilansetronhydrochloridu a rovněž případně přídavné obvyklé farmaceutické pomocné látky a/nebo nosiče.
14. Použití fyziologicky snesitelných ve vodě rozpustných kyselých přísad, vybraných z organických jedno- a vícesytných kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí fyziologicky snesitelných vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5 pro stabilizaci cilansetronu proti racemizaci ve farmaceutických přípravcích.
15. Způsob přípravy pevných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou látku cilansetronu nebo jeho fyziologicky snesitelné kyselinové adiční soli a přídavkem nejméně jednu fyziologicky snesitelnou pevnou ve vodě rozpustnosti kyselou přísadu, která je vybrána ze skupiny skládající se z jedno- a vícesytných organických kyselin se 2 až 12 uhlíkovými atomy a první pKs hodnotou mezi 1,1 a 4,8, kyselých solí vícesytných uvedených organických kyselin a kyselých solí vícesytných minerálních kyselin s první použitelnou pKs hodnotou mezi 1,5 a 7,5 podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejprve je na předsměs smíšen cilansetron nebo kyselinová adiční sůl cilansetronu s nejméně jednou kyselou přísadou a s 5 až 50 hmotnostními % pro přípravu pevného přípravku celkem potřebného množství pomocných látek a/nebo nosičů a získaná předsměs se případně granuluje, potom se přidají zbývající pomocné látky a/nebo nosiče a podle potřeby se takto získaný granulát nebo prášek slisuje na tablety nebo plní do obvyklých dávkovačích forem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733271 | 1997-08-01 | ||
| DE19813661A DE19813661A1 (de) | 1997-08-01 | 1998-03-27 | Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ236798A3 CZ236798A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ295072B6 true CZ295072B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=7837672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982367A CZ295072B6 (cs) | 1997-08-01 | 1998-07-27 | Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5977127A (cs) |
| EP (1) | EP0895782B1 (cs) |
| JP (1) | JP4324260B2 (cs) |
| KR (1) | KR100515201B1 (cs) |
| CN (1) | CN1117565C (cs) |
| AR (1) | AR010178A1 (cs) |
| AT (1) | ATE283706T1 (cs) |
| AU (1) | AU743043B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803730A (cs) |
| CA (1) | CA2244389C (cs) |
| CZ (1) | CZ295072B6 (cs) |
| DE (2) | DE19813661A1 (cs) |
| DK (1) | DK0895782T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2560A1 (cs) |
| ES (1) | ES2234051T3 (cs) |
| HK (1) | HK1017611A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801712A3 (cs) |
| ID (1) | ID20685A (cs) |
| IL (1) | IL125403A (cs) |
| NO (1) | NO323229B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331083A (cs) |
| PL (1) | PL191767B1 (cs) |
| PT (1) | PT895782E (cs) |
| RU (1) | RU2199318C2 (cs) |
| SK (1) | SK284916B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801432A3 (cs) |
| TW (1) | TW509570B (cs) |
| UA (1) | UA62924C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA986715B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452545B2 (en) * | 2001-11-13 | 2008-11-18 | Yu Ruey J | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
| DE60211494T2 (de) * | 2001-03-26 | 2006-10-12 | Novartis Ag | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein schlecht wasserlösliches staurosporin, eine oberflächenaktive substanz und ein wasserlösliches polymer |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| PL378369A1 (pl) * | 2003-01-13 | 2006-04-03 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Sposób leczenia mdłości, wymiotów, nudności lub ich dowolnej kombinacji |
| MXPA05007381A (es) * | 2003-01-13 | 2006-02-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodo para el tratamiento de transtornos funcionales del intestino. |
| ES2290741T3 (es) * | 2003-04-04 | 2008-02-16 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior. |
| US7820690B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| CA2733778A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Hiroshi Uchida | Stabilized pharmaceutical composition |
| JPWO2021100728A1 (cs) | 2019-11-20 | 2021-05-27 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2059491T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-11-16 | Duphar Int Res | Derivados de indol con anillos condensados. |
| DE4238553A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-05-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AU702594B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-02-25 | Duphar International Research B.V. | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds |
-
1998
- 1998-03-27 DE DE19813661A patent/DE19813661A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-05 CN CN98109652A patent/CN1117565C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-17 TW TW087109651A patent/TW509570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 AR ARP980102904A patent/AR010178A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-11 KR KR10-1998-0028014A patent/KR100515201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 DZ DZ980170A patent/DZ2560A1/xx active
- 1998-07-20 IL IL12540398A patent/IL125403A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 DK DK98113643T patent/DK0895782T3/da active
- 1998-07-22 EP EP98113643A patent/EP0895782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 AT AT98113643T patent/ATE283706T1/de active
- 1998-07-22 ES ES98113643T patent/ES2234051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 PT PT98113643T patent/PT895782E/pt unknown
- 1998-07-22 DE DE59812317T patent/DE59812317D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 TR TR1998/01432A patent/TR199801432A3/tr unknown
- 1998-07-24 NZ NZ331083A patent/NZ331083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 SK SK1009-98A patent/SK284916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 CZ CZ19982367A patent/CZ295072B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ZA ZA986715A patent/ZA986715B/xx unknown
- 1998-07-29 RU RU98114668/14A patent/RU2199318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 HU HU9801712A patent/HUP9801712A3/hu unknown
- 1998-07-31 US US09/126,751 patent/US5977127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 UA UA98074202A patent/UA62924C2/uk unknown
- 1998-07-31 JP JP21707598A patent/JP4324260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 PL PL327786A patent/PL191767B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 CA CA002244389A patent/CA2244389C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 NO NO19983540A patent/NO323229B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 BR BR9803730-7A patent/BR9803730A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 AU AU78630/98A patent/AU743043B2/en not_active Ceased
- 1998-08-03 ID IDP981075A patent/ID20685A/id unknown
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102775A patent/HK1017611A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6635278B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR100196209B1 (ko) | 안정화된 고형화학 조성물 | |
| KR101682963B1 (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 정제 | |
| US20100120815A1 (en) | Stable solid preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative | |
| ZA200404467B (en) | 5HT4 Partial Agonist Pharmaceutical Compositions | |
| CZ295072B6 (cs) | Pevné nebo kapalné vodné farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku cilansetron | |
| CA2355239C (en) | Pharmaceutical formulations | |
| JP2502849B2 (ja) | 製薬配合物 | |
| US7959948B2 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| US5384323A (en) | Stabilized dopaminergic compositions | |
| JP2001233766A (ja) | プラバスタチンナトリウムの錠剤 | |
| HU222497B1 (hu) | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| US20070293479A1 (en) | Olanzapine pharmaceutical composition | |
| KR20110092804A (ko) | 피타바스타틴 칼슘염을 함유하는 약학 조성물 | |
| MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac | |
| EP1308160A1 (en) | Highly absorbable solid preparation | |
| JP2003095939A (ja) | 安定なプラバスタチンナトリウム錠 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120727 |