ES2290741T3 - Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior. - Google Patents

Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de la Fórmula I: en la que, R1 y R2 independientemente representan hidrógeno, halógenos o un grupo alquilo C1-C6; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están ligados forman un grupo cicloalquileno que tiene de 5 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 independientemente representan hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -C (O)-NH-R6 en la que m es un número entero de 1 a 3, X es un halógeno y R6 es un grupo alquilo C1-C6; y Ar es un fenilo sustituido o no sustituido, un grupo 2-tienil o 3-tienil; y n es 2 o 3; o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar al menos un síntoma de un padecimiento del tracto urinario inferior, en donde el síntoma seleccionado entre el grupo que consta de frecuencia urinaria, urgencia urinaria y nicturia.

Description

Método de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional EE.UU. No. 60/536.341, solicitada el 13 de Enero de 2004, la Solicitud Provisional EE.UU. No. 60/496,502 solicitada el 20 de Agosto de 2003 y la Solicitud Provisional EE.UU. No. 60/461,022 solicitada el 4 de Abril de 2003.
Antecedentes de la invención
Los trastornos del tracto urinario inferior afectan la calidad de vida de millones de hombres y mujeres en los Estados Unidos cada año. Mientras los riñones filtran la sangre y producen orina, las funciones del tracto urinario inferior para almacenar y eliminar periódicamente la orina incluyen otras partes del tacto urinario excepto los riñones. Generalmente, el tracto urinario inferior incluye los uréteres, la vejiga urinaria, los esfínteres y la uretra. Los trastornos del tracto urinario inferior incluyen la vejiga hiperactiva, la cistitis intersticial, la prostatitis, la prostadinia y la hiperplasia prostática benigna.
La vejiga hiperactiva es una condición médica tratable que se estima afecta de 17 a 20 millones de personas en los Estados Unidos. Los síntomas de la vejiga hiperactiva pueden incluir micción frecuente, urgencia urinaria, deseo incontinente urinario (pérdida accidental de orina) debido a la súbita e indetenible necesidad de orinar, nicturia (la perturbación del sueño nocturno a causa de la necesidad de orinar) o enuresis que resultan de la hiperactividad del músculo detrusor (el músculo liso de la vejiga el cual se contrae y causa su vaciado).
La vejiga hiperactiva neurogénica (o vejiga neurogénica) es un tipo de vejiga hiperactiva la cual ocurre como resultado de la hiperactividad del músculo detrusor referido como hiperreflexia del detrusor, secundaria a los trastornos neurológicos conocidos. Los pacientes con trastornos neurológicos, tales como un ataque repentino, enfermedad de Parkinson, diabetes, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, o lesiones de la médula espinal, a menudo sufren de vejiga hiperactiva neurogénica. En contrastre, la vejiga hiperactiva no neurogénica ocurre como un resultado de la hiperactividad del músculo detrusor referido como inestablilidad del músculo detrusor. La inestablilidad del músculo detrusor puede surgir de anormalidades no neurológicas, tales como cálculos vesicales, enfermedad muscular, infección del tracto urinario o efectos secundarios medicamentosos o pueden ser idiopáticos.
Debido a la enorme complejidad de la micción (el acto de orinar) un mecanismo exacto el cual causa la hiperactividad vesical no es conocido. La hiperactividad vesical puede resultar de la hipersensibilidad de las neuronas sensoriales de la vejiga urinaria, que surge de varios factores que incluyen condiciones inflamatorias, desbalances hormonales, e hipertrofia prostática. La destrucción de las fibras nerviosas sensoriales, tanto de una lesión aplastante en la región sacra de la médula espinal, o de una enfermedad que causa daño a las fibras de las raíces dorsales, cuando ellas entran a la médula espinal pueden también conducir a la vejiga hiperactiva. En suma, el daño a la médula espinal o el tallo cerebral que causan interrupción de las señales transmitidas pueden conducir a anormalidades en la micción. Por lo tanto, tanto los mecanismos periféricos como central pueden estar implicados en intervenir en la actividad alterada en la vejiga hiperactiva.
A pesar de la incertidumbre relacionada a si los mecanismos son centrales o preriféricos, o ambos, están involucrados en la vejiga hiperactiva, muchos mecanismos propuestos implican neuronas y vías que intervienen en la sensación visceral no dolorosa. La información somatosensorial de la vejiga es transmitida por fibras A\delta y C nociceptivas que entran en la médula espinal por vía de los ganglios de las raíces dorsales (DRG) y se proyectan al tallo cerebral y al tálamo por la vía de neuronas de segundo o tercer orden (Andersson (2002) Urology 59:18-24; Andersson (2002) Urology 59:43-50; Morrison, J., Steers, W.D., Brading, A., Blok, B., Fry, C., de Groat, W.C., Kakizaki, H., Levin, R., y Thor, K.B., "Basic Urological Sciences". En: Incontinence (vol. 2) Abrams, P. Khoury, S., and Wein, A. (Eds.) Health Publications, Ltd., Plymbridge Ditributors, Ltd., Plymouth, UK. (2002). Un número de subtipos diferentes de neuronas aferenrtes sensoriales puede ser implicado en la neurotransmisión desde el tracto urinario inferior. Estos pueden ser clasificados como, pero no limitados a, neuronas de diámetro pequeño, diámetro mediano, diámetro grande, mielinatadas, no mielinatadas, sacras, lumbares, peptidérgicas, no peptidérgicas, IB4 positivas, IB4 negativas, fibra C, fibra A\delta umbral alto o umbral bajo. La entrada nociceptiva al DRG es pensada para ser comunicada al cerebro a lo largo de varias vías ascendentes, que incluyen los tractos espinotalámico, espinoreticular, espinomesencefálico, espinocervical, y en algunos casos los tractos lemniscal columna/media dorsales (A.I. Basbaum and T.M. Jessell (2000) The perception of pain. En Principles of Neural Science, 4th. ed.).
Actualmente no hay solicitudes clínicamente aprobadas de farmacoterapias orientadas al sistema nervioso central para tratar los trastornos del tracto urinario inferior, tal como la vejiga hiperactiva. Sin embargo, estudios recientes en animales han sugerido objetivos potenciales en el sistema nervioso central para modular las funciones del tracto urinario. Por ejemplo, en el núcleo rafe del tallo cerebral caudal, la 5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT) que contienen las neuronas envían proyecciones al bulbo dorsal así como a los núcleos autónomos y motores del esfínter en la médula espinal lumbosacra. Los núcleos autónomos simpáticos y parasimpáticos así como los núcleos motores del esfínter reciben entrada prominente serotonérgica desde los núcleos rafe en el tallo cerebral caudal. La actividad en la vía serotonérgica generalmente acentúa el almacenamiento de orina para facilitar la vía del reflejo simpático vesical e inhibir la vía parasimpática de evacuación (Sharma, A. et al. (2000) Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. J. Clin. Pharmacol. 40: 161 and Thor, K.B. et al. (1995) Effects of duloxetine, a combined serotonin and norephinephrine reuptake ihibitor, on central neural control of lower urinary tract function in the chloralose-anesthetized female cat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1016).
Entre los variados subtipos de receptores 5-HT, y receptores 5-HT_{2} y 5-HT_{3} median efectos excitatorios sobre los reflejos simpáticos y somáticos para incrementar la resistencia de salida. Además, los receptores 5-HT_{2C} y 5-HT_{3} también han sido mostrados para ser implicados en la inhibición del reflejo de micción (Downie, J.W. (1999) Pharmacological manipulation of central micturition circuitry. Curr. Opin. SPNS Inves. Drugs 1:23). De hecho, la inhibición del receptor 5-HT_{3} ha sido mostrada para disminuir las contracciones mediadas por 5-HT en un detrusor de conejo (Khan, M.A. et al. (2000) Doxazosin modifies serotonin-mediated rabbit urinary bladder contraction. Potential clinical relevance. Urol. Res. 28:116).
Los tratamientos actuales para la vejiga hiperactiva incluyen la medicación, la modificación de la dieta, programas de entrenamiento vesical, estimulación eléctrica, y cirugía. Actualmente, los antimuscarínicos (los que son miembros de la clase general de anticolinérgicos) son la medicación principal usada para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La antimuscarina, la oxibutina, han sido el basamento del tratamiento de la vejiga hiperactiva. Sin embargo, el tratamiento con antimuscarínicos sufren de eficacia limitada y efectos secundarios tales como sequedad bucal, sequedad ocular, sequedad vaginal, visión borrosa, efectos secundarios cardíacos, tales como palpitaciones, y arritmia, somnolencia, retención urinaria, aumento de peso, hipertensión y estreñimiento, los cuales tienen dificultad probada para la tolerancia en algunos individuos.
La cistitis intersticial es otro trastorno del tracto urinario inferior de etiología desconocida que predominantemente afecta a hembras jóvenes y de mediana edad, aunque los hombres y los niños(as) pueden ser afectados. Los síntomas de la cistitis intersticial pueden incluir síntomas de evacuación irritativos, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nicturia o dolor suprapélvico o pélvico relacionados y aliviados por la evacuación. Muchos pacientes de cistitis intersticial también experimentan dolores de cabeza así como problemas cutáneos y gastrointestinales. En algunos casos, la cistitis intersticial puede también estar asociada con úlceras o escaras de la vejiga. (Metts, J.F. (2001) Interstitial Cystitis: Urgency and Frequency Syndrome. American. Family Physician 64(7): 1199-1206).
Actualmente, la única medicación oral aprobada por la FDA para usar en la cistitis intersticial es ELMIRON® (polisulfato de sodio pentosano). ELMIRON® fue aprobado en 1996 y está concebido para trabajar en la restauración de una superficie vesical dañada, débil o permeable. Sin embargo, ELMIRON® debe ser tomado continuamente por varios meses antes de que cualquier mejoría pueda ser esperada. Como tal, la ausencia de conformidad del paciente a menudo resulta en un tratamiento sin éxito. En suma, el tratamiento con ELMIRON® no es efectivo en un porcentaje grande de pacientes.
Otras medicaciones las cuales han sido usadas "fuera de catálogo" para el tratamiento de la cistitis intersticial incluyen, por ejemplo, antidepresivos, antihistamínicos y anticonvulsivantes (Ver, Theoharides, T.C. (2001) New agents for the medical treatment of interstitial cystitis. Exp. Opin. Invest. Drugs 10 (3): 521-46). Sin embargo, en vista de la causa desconocida de la cistitis intersticial y la sugerencia de que el trastorno es multifactorial en origen, estas terapias adicionales no han proporcionado adecuado alivio de los síntomas asociados.
Las prostatitis y la prostadinia son otros trastornos del tracto urinario inferior que han sido aludidos para afectar aproximadamente del 2-9% de la población adulta masculina (Collins M.M. et al., (1998) "How common is prostatitis? A national survey of physician visits", Journal of Urology, 159: 1224-1228). La prostatitis es una inflamación de la próstata, e incluye las prostatitis bacterianas (aguda y crónica) y las prostatitis no bacterianas. Las prostatitis bacterianas agudas y crónicas son caracterizadas por la inflamación de la próstata y la infección bacteriana de la glándula prostática, generalmente asociada con síntomas de dolor, frecuencia urinaria y/o urgencia urinaria. La prostatitis bacteriana es distinguida de la prostatitis bacteriana aguda en base a la naturaleza recurrente del trastorno. La prostatitis no bacteriana está caracterizada por la inflamación de la próstata la cual es de etiología desconocida acompañada por la presencia de una cantidad excesiva de células inflamatorias en las secreciones prostáticas no corrientemente asociadas con infecciones bacterianas de la glándula prostática, y usualmente asociadas con síntomas de dolor, frecuencia urinaria y/o urgencia urinaria. La prostadinia es un trastorno en la cual se remedan los síntomas de prostatitis ausente de inflamación de la próstata, infección bacteriana de la próstata y niveles elevados de células inflamatorias en las secreciones prostáticas. La prostadinia puede estar asociada con síntomas de dolor, frecuencia urinaria y/o urgencia urinaria.
Actualmente, no hay tratamientos establecidos para la prostatitis y la prostadinia. Los antibióticos son a menudo prescriptos, pero con poca evidencia de eficacia. Los inhibidores COX-2 y los bloqueadores \alpha-adrenérgicos han sido sugeridos como tratamientos, pero su eficacia no ha sido establecida. Los baños calientes de asiento y los medicamentos anticolinérgicos han sido también empleados para proveer algún alivio sintomático.
La hiperplasia prostática benigna (HPB) es un aumento no maligno de la próstata que es muy común en hombres mayores de 40 años de edad. Se concibe que la HPB sea debida al crecimiento celular excesivo tanto de los elementos del estroma como glandular de la próstata. Los síntomas de HPB pueden incluir frecuencia urinaria, urgencia urinaria, deseo incontinente, nicturia, o fuerza urinaria y velocidad de flujo reducidos.
Los tratamientos invasivos para la HPB incluyen la resección transuretral de la próstata, la incisión transuretal de la próstata, la dilatación con balón de la próstata, stent prostático, terapia con microonda, prostatectomía láser, terapia de ultarasonido focal de alta intensidad transrectal y ablación con aguja transuretral de la próstata. Sin embargo, las complicaciones pueden surgir a través del uso de algunos de estos tratamientos, incluyendo la eyaculación retrógrada, impotencia, infección posoperatoria del tracto urinario y alguna incontinencia urinaria. Los tratamientos no invasivos para la HPB incluyen terapia con derivación de andrógenos y el uso de inhibidores de 5\alpha-reductasa y bloqueadores \alpha-adrenérgicos. Sin embargo, estos tratamientos han probado ser sólo de mínima a moderadamente efectivos para algunos pacientes.
En vista de las limitaciones asociadas con la existencia de terapias y tratamientos para los trastornos del tracto urinario inferior, nuevas terapias y tratamientos son altamente deseados.
La WO 03/063873, publicada el 7 agosto de 2003 reivindica el uso del 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-d]pirimidina, o una sal de la misma, para el tratamiento de la incontinencia urinaria (por ejemplo, incontinencia urinaria de estrés). La WO 99/59593 da a conocer combinaciones de receptores antagonistas 5-HT_{3} e inhibidores de recaptación de serotonina. Entre las condiciones patológicas mencionadas a ser tratables por tales combinaciones está la incontinencia urinaria. La patente de los EE.UU. 6,342,496 da a conocer metabolitos de anfebutamona y métodos para su uso.
Sumario de la invención
La invención se refiere al uso de un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad de Inhibidor de Recaptación de NorAdrenalina (NARI), cuyo compuesto está en la Fórmula I, como está definida abajo, para la fabricación de un medicamento para tratar al menos un síntoma del trastorno del tracto urinario inferior en un sujeto en necesidad de tratamiento en donde el síntoma es seleccionado de un grupo que consiste de frecuencia urinaria, urgencia urinaria, y nicturia. Una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto que tiene actividad antagonista de receptor 5-HT_{3} y actividad de Inhibidor de Recaptación de NorAdrenalina (NARI) es para ser administrado a un sujeto en necesidad de tratamiento.
Los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad de Inhibidor de Recaptación de NorAdrenalina (NARI) son derivados de la tieno[2,3-d]piridamina. Tales compuestos están descritos en la Patente de los EE.UU. No. 4.695.568.
Los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad (NARI) están representados por la Fórmula estructural I:
1
donde
R_{1} y R_{2} representan independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están ligados de un grupo cicloalquileno que tiene de 5 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} independientemente representan hidrógeno o un un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilos,
2
o -C(O)-NH-R6,
en donde m es un número entero de 1 a 3, X es un halógeno y R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo o 3-tienilo sustituido o no sustituido; y n es 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización específica, el compuesto que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad (NARI) está representado por la fórmula:
3
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Este compuesto es comúnmente referido como MCI-225, también referido como DDP-225. El nombre químico de la estructura establecido en lo adelante en la fórmula es: 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinilo)tieno[2,3-d]pirimidina.
En una realización, el trastorno del tracto urinario inferior puede ser seleccionado de un grupo que consiste de vejiga hiperactiva, cistitis intersticial, prostatitis, prostadínia e hiperplasia prostática benigna.
En otra realización, el trastorno del tracto urinario inferior es la vejiga hiperactiva.
En todavía otra realización, el trastorno del tracto urinario inferior es la cistitis intersticial.
La invención además se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad (NARI) para la fabricación de un medicamento para tratar al menos un síntoma de un trastorno del tracto urinario inferior en un sujeto con necesidad de tratamiento en donde el síntoma es seleccionado de un grupo que consiste de frecuencia urinaria, urgencia urinaria, y nicturia.
Los precedentes y otros propósitos, características y ventajas de la invención serán evidentes para las siguientes descripciones más particulares de las realizaciones preferentes de la invención.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es un gráfico de la capacidad vesical (reportada como % de Capacidad Vesical normalizada para la última medición de tratamiento del vehículo del grupo de tratamiento AA/Veh 3) para el régimen de tratamiento indicado en ratas hembras sometidas al modelo de ácido acético diluído descrito en la presente solicitud (Sal = solución salina).
La Fig. 2 es un gráfico de la capacidad vesical (reportada como % de Capacidad Vesical normalizada para la última medición de tratamiento del vehículo del grupo de tratamiento AA) para el régimen de tratamiento indicado en gatos sometidos al modelo de ácido acético diluído descrito aquí.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar al menos un síntoma del trastorno del tracto urinario inferior en un sujeto en necesidad de tratamiento en donde el síntoma es seleccionado de un grupo que consiste de frecuencia urinaria, urgencia urinaria y nicturia. En una realización, el trastorno del tracto urinario inferior puede ser seleccionado de un grupo que consiste de vejiga hiperactiva, cistitis intersticial, prostatitis, prostadínia e hiperplasia prostática benigna. En otra realización, el trastorno del tracto urinario inferior es la vejiga hiperactiva. En aún otra realización, el trastorno del tracto urinario inferior es la cistitis intersticial.
Neurotransmisores de monoamina
Los neurotransmisores de monoamina tales como la noradrenalina (también referida como norepinefrina), serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) y la dopamina son conocidos y las alteraciones en estos neurotransmisores han sido indicados en muchos tipos de trastornos, tales como la depresión. Estos neurotransmisores viajan desde el terminal de una neurona a través de una pequeña abertura referida a la hendidura sináptica y ligada a las moléculas receptoras sobre la superficie de una segunda neurona. Este enlace produce cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la neurona postsináptica. La inactivación ocurre por el transporte de regreso del neurotransmisor dentro de la neurona postsináptica, la cual es referida como una recaptura. Estas neuronas o células neuroendocrinas pueden ser encontradas tanto en el Sistema Nervioso Central (SNC) como en el Sistema Nervioso Periférico (SNP).
Inhibidores de recaptura de noradrenalina y noradrenalina
El término Inhibidor de Recaptura de NorAdrenalina se refiere a un agente (por ejemplo, una molécula, un compuesto) el cual puede inhibir la función transportadora de noradrenalina. Por ejemplo, un NARI puede inhibir el enlace de una ligadura de un transportador de noradrenalina a dicho transportador y/o inhibir el transporte (por ejemplo, captura o recaptura de noradrenalina). Como tal, la inhibición de la función de transporte de noradrenalina en un sujeto, puede resultar en un incremento en la concentración de noradrenalina fisiológicamente activa. Se entiende que el Inhibidor de Recaptura NorAdrenérgico y el Inhibidor de Recaptura de NorEpinefrina (NERI) son sinónimos de Inhibidor de Recaptura de NorAdrenalina (NARI).
Como es usado en la presente solicitud, transportador de noradrenalina se refiere a los transportadores de noradrenalina que ocurren naturalmente (por ejemplo, transportadores de noradrenalina de mamíferos (por ejemplo, transportadores de noradrenalina humanos (Homo Sapiens), transportadores de noradrenalina murinos (por ejemplo, rata, ratón)) y a proteínas que tienen una secuencia de aminoácidos la cual es lo mismo que un transportador de noradrenalina que ocurre naturalmente (por ejemplo, proteínas recombinantes). El término incluye variantes que ocurren naturalmente, tales como variantes polimórficas o variantes alélicas y variantes de empalme.
El NARI puede inhibir el enlace de una ligadura (por ejemplo, una ligadura natural tal como la noradrenalina, u otra ligadura tal como la nisoxetina) a un transportador de noradrenalina. El NARI puede alternativamente enlazar a un transportador de noradrenalina. Por ejemplo, el NARI puede enlazar a un transportador de noradrenalina, por ello inhibiendo el enlace de una ligadura a dicho transportador e inhibiendo el transporte de dicha ligadura. El NARI puede también enlazar a un transportador de noradrenalina, y por ello inhibir el transporte.
La actividad NARI de un compuesto puede ser determinada por el empleo de ensayos adecuados. Más específicamente, para determinar la constante de inhibición (K_{i}) para la recaptura de noradrenalina, un ensayo el cual monitorea la inhibición de captura de noradrenalina (NA) puede ser usado. Por ejemplo, la noradrenalina radiomarcada, tal como [^{3}H]NA y el compuesto de prueba de interés pueden ser incubados bajo condiciones adecuadas para capturar con tejido cerebral o una fracción adecuada del mismo, por ejemplo, una fracción sinaptosomal de un tejido cerebral de rata (cosechado y aislado de acuerdo con las técnicas generalmente aceptadas), y la cantidad de captura de [^{3}H]NA en el tejido o fracción pueden ser determinadas (por ejemplo, por espectrometría de centelleo líquida). Los valores IC_{50} pueden ser calculados por análisis de regresión no lineal. Las constantes de inhibición, valores Ki, pueden entonces ser calculados de los valores IC_{50} por el uso de la ecuación de Cheng-Prusoff:
4
en la que [L] = la concentración de radioligadura libre usada en el ensayo y K_{d} = la constante de disociación de equilibrio de la radioligadura. Para determinar la captura no específica, las incubaciones pueden ser realizadas a continuación del mismo ensayo, pero en ausencia de compuesto de prueba a 4ºC (o sea, bajo condiciones no adecuadas para la captura).
La actividad NARI puede ser determinada por el uso del ensayo de captura de radioligando descrito antes, de acuerdo con el procedimiento detallado en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997).
Específicamente, las ratas son decapitadas y los tejidos cortical, hipotalámico, hipocampal y estriados son rápidamente disecados. Los tejidos son hogeneizados (homogenizador Potter con maceración de Teflón) en 10 volúmenes de hielo enfriados en 0,32 mol/L de sacarosa. La fracción P_{2} es obtenida por centrifugación a 1.000 X g por 10 minutos y 11.500 X g por 20 minutos y suspendidos en tampón de fosfato Krebs-Ringer, pH 7,4 (124 mmol/L de NaCl, 5 mmol/L de KCl, 20 mmol/L de Na_{2}HPO_{4}, 1.2 mmol/L de KH_{2}PO_{4}, 1,3 mmol/L de MgSO_{4}; 0,75 mmol/L de CaCl_{2}, 10 mmol/L de glucosa). Los ensayos de captura de [^{3}H]NA son realizados en las sinaptosomas cortical e hipotalámica.
Los tubos de ensayo contienen noradrenalina radiomarcada, [^{3}H]NA, en un volumen de 0,2 mL, los compuestos a 5 o más concentraciones en un volumen de 0,1 mL, y el tampón oxigenado descrito antes en un volumen de 0,5 mL. Después de 5 minutos de incubación a 37ºC, la captura es iniciada por la adición de la fracción sinaptosomal en un volumen de 0,2 mL. La concentración final de [^{3}H]NA en las mezclas de incubación es de 0,25 \mumol/L. La reacción es detenida después de 5 minutos por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B en vacío con un cosechador de células. El filtro es lavado tres veces con 4 mL de solución salina y colocado en un frasco de centelleo que contiene 10 mL de Atomlight (Du Pont/NEN Research Products). La radioactividad es medida por espectrografía de centelleo líquida. Para la determinación de la captura no específica, las incubaciones son realizadas a 4ºC sin la adición de los compuestos de prueba. Los valores IC_{50} son calculados por análisis de regresión no lineal. Las constantes inhibidoras, los valores K_{i}, son calculados de los valores IC_{50} por el uso de la ecuación de Cheng-Prusoff.
Los compuestos NARI que pueden ser mencionados tienen un valor K_{i} para la actividad NARI de alrededor de 250 nmol/L o menos, por ejemplo, alrededor de 100 nmol/L o menos. Los valores K_{i} de actividad NARI pueden ser de alrededor de 100 nmol/L o menos. Se entiende que el valor exacto de K_{i} para un compuesto particular puede variar en dependencia de las condiciones del ensayo empleadas para la determinación (por ejemplo, el radioligando y la fuente de tejido). Como tal, la actividad NARI puede ser evaluada esencialmente de acuerdo al ensayo de enlace de radioligando
descrito en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997) y discutido en detalle antes.
En suma, para poseer suficiente actividad NARI, los compuestos NARI que pueden ser mencionados poseen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de:
a) la ausencia sustancial de efectos anticolinérgicos;
b) la inhibición selectiva de recaptura de noradrenalina comparada a la inhibición de recaptura de serotonina;
c) la inhibición selectiva de recaptura de noradrenalina comparada a la inhibición de recaptura de dopamina.
La inhibición selectiva de recaptura de noradrenalina comparada a la inhibición de recaptura de serotonina o dopamina puede ser determinada por la comparación de los valores K_{i} de las inhibiciones de recaptura respectivas. Las constantes de inhibición de recaptura de serotonina o dopamina pueden ser determinadas como se describió antes para la noradrenalina, pero empleando el radioligando y el tejido apropiados para que la actividad sea evaluada (por ejemplo, [^{3}H]5-HT para la serotonina, usando, por ejemplo, tejido hipotalámico o cortical y [^{3}H]DA para la dopamina (DA), usando por ejemplo, tejido estriado).
Un método preferente de la determinación de la inhibición de recaptura de serotonina y la inhibición de recaptura dopaminérgica está descrita en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997). Específicamente, las ratas son decapitadas y los tejidos cortical, hipotalámico, hipocampal y estriado son rápidamente disecados. Los tejidos son hogeneizados (homogenizador Potter con maceración de Teflón) en 10 volúmenes de hielo enfriados en 0,32 mol/L de sacarosa. La fracción P_{2} es obtenida por centrifugación a 1.000 X g por 10 minutos y 11.500 X g por 20 minutos y suspendida en tampón de fosfato Krebs-Ringer, pH 7,4 (124 mmol/L de NaCl, 5 mmol/L de KCl, 20 mmol/L de Na_{2}HPO_{4}, 1,2 mmol/L de KH_{2}PO_{4}, 1,3 mmol/L de MgSO_{4}; 0,75 mmol/L de CaCl_{2}, 10 mmol/L de glucosa). Los ensayos de captura [^{3}H]NA son realizados en las sinaptosomas cortical, hipotalámica e hipocampal, y en los ensayos de captura de [^{3}H]DA son realizados en las sinaptosomas estriadas.
Los tubos de ensayo contienen los ligandos radiomarcados apropiados (o sea, [^{3}H]5-HT o [^{3}H]DA), en un volumen de 0,2 mL, compuestos de 5 o más concentraciones en un volumen de 0,1 mL, y el tampón oxigenado descrito antes en un volumen de 0,5 mL. Después de 5 minutos de preincubación a 37ºC, la captura es iniciada por la adición de una fracción sinaptosomal en un volumen de 0,2 mL. La concentración final de [^{3}H] DA en las mezclas de incubación estriadas es de 0,4 \mumol/L. Las concentraciones finales de [^{3}H] 5-HT en las mezclas de incubación de sinaptosomas cortical, hipotalámico e hipocampal son de 0,02 \mumol/L, 0,04 \mumol/L y 0,08 \mumol/L. La reacción es detenida después de 5 minutos ([^{3}H]5-HT) o 3 minutos [^{3}H]DA) por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B al vacío con un cosechador de células. El filtro es lavado tres veces con 4 mL de solución salina y colocado en un frasco de centelleo que contiene 10 mL de Atomlight (Du Pont/NEN Research Products). La radioactividad es medida por espectrometría de centelleo líquida. Para la determinación de la captura no específica, las incubaciones son realizadas a 4ºC sin la adición de los compuestos de prueba. Los valores IC_{50} son calculados por análisis de regresión no lineal. Las constantes inhibidoras, los valores K_{i}, son calculados de los valores IC_{50} por el uso de la ecuación de Cheng-Prusoff.
A continuación de la determinación de los valores K_{i} para la inhibición de captura de noradrenalina, serotonina y/o dopamina, el índice de las actividades puede ser determinado. La inhibición selectiva de recaptación de noradrenalina comparada con la inhibición de recaptación de serotonina y/o recaptación dopaminérgica, se refiere a un compuesto que tiene un valor K_{i} para la inhibición de (re)captación y/o (re)captación de dopamina el cual es 10 veces o más que la inhibición de (re)captura de noradrenalina. Esto es, el índice, K_{i} de inhibición de (re)captura de serotonina/K_{i} de inhibición de (re)captura de noradrenalina, es alrededor de 10 ó más, tales como alrededor de 15 ó más, alrededor de 20 ó más, por ejemplo, alrededor de 30, 40 ó 50 ó más. Análogamente, el índice, K_{i} de inhibición de (re)captura de dopamina/K_{i} de inhibición de (re)captura de noradrenalina, es alrededor de 10 ó más, tales como alrededor de 1 ó más, alrededor de 20 ó más, por ejemplo, alrededor de 30, 40 ó 50 o más.
Es preferente que los valores de K_{i} por comparación son determinados de acuerdo al método de Eguchi et al., discutido en detalle antes. Es más preferente, que los valores de K_{i} para la actividad NARI y la inhibición de la actividad de recaptura de serotonina, a los cuales son comparados para determinar la inhibición selectiva son determinados de acuerdo al método de Eguchi et al., usando una preparación sinaptosomal de un tejido hipotalámico de rata. Además, es cuanto más preferente, que los valores K_{i} para la actividad NARI y la inhibición de la actividad de recaptura de dopamina, los cuales son comparados para determinar la inhibición selectiva son determinados de acuerdo al método de Eguchi et al., usando una preparación sinaptosomal de un tejido hipotalámico de rata para la inhibición de captura de noradrenalina y de tejido estriado de rata para la inhibición de captura de dopamina.
El NARI puede ser alternativamente caracterizado por la ausencia sustancial de efectos anticoligérnicos. Como es usado en la presente solicitud, la ausencia sustancial de efectos anticoligérnicos se refiere a un compuesto el cual tiene un valor IC_{50} para enlazar a receptores muscarínicos de alrededor de 1 \mumol/L o más. El valor IC_{50} para enlazar a receptores muscarínicos puede ser determinado usando un ensayo adecuado, tal como un ensayo el cual determina la habilidad de un compuesto para inhibir el enlace de un radioligando a los receptores muscarínicos. Un ensayo preferente para la determinación del valor IC_{50} para el enlace de un compuesto a receptores muscarínicos está descrito en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997).
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Específicamente, los ensayos de enlace para la determinación de enlazar los receptores muscarínicos pueden se realizados en tejidos aislados de la corteza cerebral de una rata. El tampón es cualquier tampón adecuado, por ejemplo, 50 nmol/L de Tris-HCl, ph = 7,4. El ligando radiomarcado preferente es [3H]QNB (3-quinuclidinil benzilato) el cual está presente en la concentración final de 0,2 nmol/L. El compuesto de prueba es añadido en varias concentraciones y las mezclas resultantes son incubadas por 60 minutos a 37ºC. La reacción es terminada por filtración rápida al vacío en un filtro de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en el filtro es medida por espectrometría de centelleo. El enlace no específico es determinado usando 100 \mumol/L de atropina. Los valores IC_{50} pueden ser calculados por análisis de regresión no lineal.
Particularmente, el compuesto NARI puede ser seleccionado de venlafaxina, duloxetina, buproprion, milnaciprán, reboxetina, lefepramina, desipramina, nortriptilina, tomoxetina, maprotilina, oxaprotilina, levoprotilina, viloxazina y atomoxetina.
Más particularmente, el compuesto NARI puede ser seleccionado de reboxetina, lefepramina, desipramina, nortriptilina, tomoxetina, maprotilina, oxaprotilina, levoprotilina, viloxazina y atomoxetina.
Serotonina y antagonistas receptores 5-HT_{3}
El neurotransmisor serotonínico fue primero descubierto en 1948 y ha sido subsecuentemente el objeto de investigaciones científicas sustanciales. La serotonina, también referida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), actúa tanto centralmente como periféricamente en los receptores discretos 5-HT. Actualmente, catorce subtipos de receptores de serotonina son reconocidos y delineados en siete familias, de 5-HT a 5-HT_{7}. Estos subtipos comparten homología de secuencia y exhiben algunas similitudes en su especificidad para ligandos particulares. Una revisión de la nomenclatura y clasificación de los receptores 5-HT puede ser encontrada en Neuropharm., 33: 261-273 (1994) y Pharm. Rev., 46:157-203 (1994).
Recientes estudios en animales han sugerido que la selección de subtipos específicos de receptores 5-HT podría ofrecer tratamientos adicionales de las disfunciones del tracto urinario inferior. Por ejemplo, entre los variados subtipos de receptores 5-HT, los receptores 5-HT y 5-HT_{3} median los efectos excitatorios en los reflejos simpáticos y somáticos para incrementar la resistencia de salida. Por otra parte, los receptores 5-HT_{2C} y 5-HT_{3} han también mostrado estar involucrados en la inhibición del reflejo de micción (Downie, J.W. (1999) Pharmacological manipulation of central micturition circuitry. Curr. Opin. SPNS Inves. Drugs 1:23). De hecho, la inhibición del receptor 5-HT_{3} ha sido mostrada para disminuir las contracciones mediadas de 5-HT en el detrusor de conejo. (Khan, M.A. et al. (2000) Doxazosin modifies serotonin-mediated rabbit urinary bladder contraction. Potential clinical relevance. Urol. Res. 28:116).
Como es usado en la presente solicitud, receptor 5-HT_{3} se refiere a la ocurrencia natural de los receptores 5-HT_{3} (por ejemplo, receptores 5-HT_{3} en mamíferos (por ejemplo, receptores humanos 5-HT_{3} (Homo Sapiens), receptores murinos 5-HT_{3} (por ejemplo, rata, ratón) y receptores 5-HT_{3})) y a proteínas que tienen una secuencia de aminoácido que es la misma que la de un correspondiente receptor 5-TH_{3} que ocurre naturalmente (por ejemplo, proteínas recombinantes). El término incluye variantes que ocurren naturalmente, tales como las polimórficas o las variantes alélicas y las variantes de empalme.
El término antagonista del receptor 5-TH_{3} se refiere a un agente (por ejemplo, una molécula, un compuesto) el cual puede inhibir la función receptora del 5-TH_{3}. Por ejemplo, un antagonista del receptor 5-TH_{3} puede inhibir el enlace de un ligando de un receptor 5-TH_{3} a dicho receptor y/o inhibir una respuesta mediada por el receptor 5-TH_{3} (por ejemplo, reduce la habilidad del 5-TH_{3} para evocar el reflejo de von Bezold-Jarisch).
El antagonista del receptor 5-TH_{3} puede inhibir el enlace de un ligando (por ejemplo, un ligando natural tal como serotonina (5-TH_{3}), u otro ligando tal como GR65630) a un receptor 5-TH_{3}. Alternativamente, el antagonista del receptor 5-TH_{3} puede enlazar a un receptor 5-TH_{3}. Por ejemplo, el antagonista del receptor 5-TH_{3} puede enlazar a un receptor 5-TH_{3}, por ello inhibiendo el enlace de un ligando a dicho receptor y una respuesta mediada por el receptor 5-TH_{3} al enlace de ligando. El antagonista del receptor 5-TH_{3} puede también enlazar a un receptor 5-TH_{3}, y por ello inhibir una respuesta mediada por el receptor 5-TH_{3}.
Los antagonistas de los receptores 5-TH_{3} pueden ser identificados y la actividad evaluada por cualquier método adecuado, por ejemplo, por un método que evalúa la habilidad de un compuesto para inhibir un enlace radioligando al receptor 5-TH_{3} (ver, por ejemplo, Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997) y G. Kilpatrick et al., Nature, 330: 746-748 (1987)) y/o por su efecto en el reflejo inducido de 5-TH_{3} de von Bezold-Jarisch (B-J)en el gato o la rata (siguiendo los métodos generales descritos por Butler et al., Br. J. Pharmacol., 94: 397-412 (1988) e Ito et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280 (1): 67-72 (1997), respectivamente).
La actividad del antagonista del receptor 5-TH_{3} de un compuesto puede ser determinada de acuerdo a los métodos descritos en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997). Específicamente, los ensayos de enlace para la determinación de los enlaces al receptor 5-TH_{3} puede ser realizada sobre células de neuroblatoma de ratón N1E-115 (American Type Culture Collection (ATCC) Accession No. CRL-2263) en 20 mmol/L de tampón HEPES (ph = 7,4) que contiene 150 mmmol/L de NaCl, 0,35 mmol/L de ligando radiomarcado ([3H] GR65630) y el compuesto de prueba a 6 ó más concentraciones a 25ºC por 60 minutos. La reacción es terminada por filtración rápida al vacío sobre un filtro de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en el filtro es medida por espectrometría de centelleo. El enlace no específico es determinado usando 1 \mumol/L de MDL-7222 (endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-3.5-diclorobenzoato. Los valores IC_{50} son calculados por análisis de regresión no lineal. Las constantes de afinidad, los valores K_{i}, son calculados de los valores IC_{50} usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} que pueden ser mencionados tienen una afinidad para el receptor 5-HT_{3} (K_{i}) o no más que alrededor de 250 veces el K_{i} de ondansetrón para el receptor 5HT_{3}. La actividad relativa al ondansetrón (K_{i} del agente de prueba para el receptor 5-HT_{3}/K_{i} de ondansetrón para el receptor 5-HT_{3}), puede ser determinada por ensayar el compuesto de interés y el ondansetrón usando un ensayo adecuado bajo condiciones controladas, por ejemplo, condiciones las cuales difieren principalmente en el agente a ser probado. La actividad relativa del antagonista del receptor 5-HT_{3} puede ser no menos que alrededor de 200 veces que la del ondansetrón, por ejemplo, no más que alrededor de 150 veces que el del ondansetrón, por ejemplo, no más que 50 veces que el del ondansetrón. El compuesto que tiene actividad del antagonista receptor 5-TH_{3} puede, en particular, tener una actividad relativa al ondansetrón de no más que alrededor de 10.
El antagonista del receptor 5-TH_{3} puede ser seleccionado entre el YM-114 ((R)-2,3-dihidro-1-[(4,5,6,7-tetralihidro-1H-bencimidazol-5-il-)carbonil]-1H-indol), granisetrón, talipexol, azasetrón, bemesetrón, tropisetrón, ramosetrón, ondansetrón, palonosetrón, lerisetrón, alosetrón, N-3389, zacoprida, cilansetrón, E-3620 ([3(S)-endo]-4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1-]oct-3-il-2[(1-metil-2-butinil)oxi]benzamida), lintoprida, KAE-393, itasetrón, zatosetrón, dolasetrón, (\pm)-zacoprida, (\pm)-renzaprida; (-)-YM-060, DAU-6236, BIMU-8 y GK-128 (monohidroclorito de hemihadrato de ([2-[2-metilimidazol-1-il)metil]-benao[f]tiocromen-1-ona]).
El antagonista del receptor 5-TH_{3} puede ser alternativamente seleccionado entre el indisetrón, granisetrón, azasetrón, bemesetrón, tropisetrón, ramosetrón, ondansetrón, palonosetrón, lerisetrón, alosetrón, cilansetrón, itasetrón, zatosetrón, y dolasetrón.
Como es usado en la presente solicitud, el tracto urinario inferior se refiere a todas las partes del tracto urinario excepto los riñones.
Como es usado en la presente solicitud, el trastorno del tracto urinario inferior se refiere a cualquier trastorno que implica el tracto urinario inferior, que incluye pero no limitado a la vejiga hiperactiva, cistitis intersticial, prostatitis, prostadínia e hiperplasia prostática benigna.
Como es usado aquí, el trastorno de vejiga se refiere a cualquier condición que implique la vejiga urinaria.
Como es usado en la presente solicitud, la vejiga hiperactiva se refiere a una condición crónica que resulta de la hiperactividad del músculo detrusor, en donde la vejiga inicia una contracción demasiado precoz mientras se llena de orine, que manifiesta uno o más síntomas de frecuencia urinaria, urgencia urinaria, deseo urinario incontinente, nicturia o enuresis. La vejiga hiperactiva puede ser neurogénica o no neurogénica.
La vejiga hiperactiva neurogénica o (vejiga neurogénica) es un tipo de vejiga hiperactiva la cual ocurre como resultado de la hiperactividad del músculo detrusor referida como hiperreflexia detrusora, derivada de los trastornos neurológicos.
La vejiga hiperactiva no neurogénica ocurre como un resultado de la hiperactividd del músculo detrusor referida a la inestabilidad del músculo detrusor. La inestabilidad del músculo detrusor puede surgir de anormalidades no neurológicas, tales como cálculos vesicales, enfermedad del músculo, infección del tracto urinario o efectos secundarios de medicamentos o puede ser idiopática.
La cistitis intersticial es usada en la presente solicitud en su sentido convencional para referirse al trastorno asociado con síntomas que pueden incluir síntomas de evacuación irritativa, frecuencia urinaria, urgencia, nicturia, dolor suprapúbico y/o dolor pélvico relacionados con un alivio por la evacuación.
Como es usado aquí, la frecuencia urinaria se refiere a orinar más frecuentemente que lo que el paciente desea. Como hay variación interpersonal variable en el número de veces en el día que un individuo podría normalmente esperar para orinar, "más frecuentemente que lo que el paciente desea" es además definido como un mayor número de veces por día que esa base histórica del paciente. "La base histórica" es además definida como el número promedio de veces que el paciente orinó por día durante un período de tiempo normal o deseable.
Como es usado aquí, la urgencia urinaria se refiere al deseo fuerte súbito de orinar con poca o ninguna oportunidad de posponer la miccón.
Como es usado en la presente solicitud, la incontinencia del deseo urinario (también referido como deseo incontinente) se refiere a la pérdida involuntaria de orine asociada con la urgencia urinaria.
Como es usado aquí, la nicturia se refiere a despertar del sueño para orinar más frecuentemente que lo que el paciente desea.
Como es usado aquí, la enuresis se refiere a la evacuación involuntaria la cual puede ser completa o incompleta. La enuresis nocturna se refiere a la enuresis la cual ocurre durante el sueño. La enuresis diurna se refiere a la enuresis la cual ocurre mientras está despierto.
Como es usado en la presente solicitud, la incontinencia de estrés o incontinencia de estrés urinario se refiere a condiciones médicas en la cual la orina gotea cuando una persona tose, estornuda, ríe, hace ejercicios, levanta objetos pesados, o hace cualquier cosa que ponga presión en la vejiga.
Como es usado aquí, la prostatitis se refiere a cualquier tipo de trastorno asociado con inflamación de la próstata, incluyendo la prostatitis bacteriana aguda y crónica y la prostatitis crónica no bacteriana, y la cual está generalmente asociada con síntomas de frecuencia urinaria y/o urgencia urinaria.
Las prostatitis bacterianas agudas y crónicas son usadas en la presente solicitud en el sentido convencional para referirse a un trastorno caracterizado por la inflamación de la próstata e infección bacteriana de la glándula prostática, generalmente asociadas con síntomas de dolor, frecuencia urinaria y/o urgencia urinaria. La prostatitis bacteriana crónica es distinguida de la prostatitis bacteriana aguda basada en la naturaleza recurrente del trastorno. La prostatitis no bacteriana crónica es usada aquí en su sentido convencional para referirse a un trastorno caracterizado por la inflamación de la próstata la cual es de etiología desconocida acompañada por la presencia de una excesiva cantidad de células inflamatorias en las secreciones prostáticas no asociada corrientemente con la infección bacteriana de la glándula prostática, y generalmente asociada con síntomas de dolor, frecuencia urinaria y/o urgencia urinaria.
La prostadinia es un trastorno el cual mimetiza los síntomas de prostatitis ausentes de inflamación de la glándula prostática, infección bacteriana de la próstata y elevados niveles de células inflamatorias en las secreciones prostáticas. La prostadinia puede ser asociada con síntomas de dolor, frecuencia urinaria y/o urgencia urinaria.
La hiperplasia prostática benigna es usada aquí en su sentido convencional para referirse a un trastorno asociado con el aumento benigno de la glándula prostática el cual puede estar asociado con frecuencia urinaria, urgencia urinaria, deseo incontinente, nicturia, y/o fuerza urinaria y velocidad del flujo reducidos.
La invención se refiere al uso de un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad Inhibidora de Recaptura de NorAdrenalina (NARI), cuyo compuesto es el de la Formula I, como es definido abajo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos un síntoma de un trastorno del tracto urinario inferior en un sujeto con necesidad de tratamiento en donde el síntoma es seleccionado entre el grupo que consiste de frecuencia urinaria, urgencia urinaria y nicturia. El método comprende la administración a un sujeto en necesidad de tratamiento de una cantidad del compuesto de la fórmula I terapéuticamente efectivo que tiene actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad Inhibidora de Recaptura de NorAdrenalina (NARI).
Los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI son derivados de tieno[2,3-d]pirimidina. Tales compuestos son descritos en la Patente de los EE.UU. No. 4.695.568.
Los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI son representados por la Fórmula I:
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en donde,
R_{1} y R_{2} independientemente representan hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están ligados forman un grupo cicloalquileno que tiene de 5 a 6 átomos de carbono; R_{3} y R_{4} independientemente representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
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ó -C(O)-NH-R6,
en donde m es un número entero de 1 a 3, X es un halógeno y R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo o 3-tienilo sustituido o no sustituido; y
n es 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
El grupo fenilo, 2-tienilo o 3-tienilo sustituido se refiere a un grupo fenilo, 2-tienilo o 3-tienilo en el cual al menos uno de los átomos de hidrógeno disponibles para la sustitución ha sido reemplazado con un grupo distinto del hidrógeno (o sea, un grupo sustituto). Múltiples grupos sustitutos pueden ser representados en el anillo fenilo, 2-tienilo o 3-tienil. Cuando múltiples sustitutos están presentes, los sustitutos pueden ser los mismos o diferentes y la sustitución puede ser en cualquier sitio sustituible en el anillo. Los grupos sustitutos pueden ser, por ejemplo, un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo o iodo); un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; un grupo alcoxi, por ejemplo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi; un grupo hidroxilo; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo ciano; o un grupo alquilo sustituido por amino tal como un grupo metilalamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6} se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser un alquilo de variante en cadena tal como metil, etil, propil, etc. Alternativamente, el grupo alquilo puede estar ramificado por ejemplo, un grupo isopropilo o butilo.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o iodo.
En una realización particular, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI son representados por la Fórmula I, en donde R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un fenilo sustituido. En esta realización, es preferente que el grupo fenilo sea sustituido con un halógeno.
En una realización particularmente preferente, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI son representados por la Fórmula I, en donde R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un fenilo sustituido. Preferentemente, el grupo fenilo es sustituido con un halógeno y el grupo alquilo de R1 es un grupo metilo.
En todavía otra realización, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI son representados por la Fórmula I, en donde R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un halógeno y Ar es un fenilo no sustituido. Además cuando R1 es un grupo alquilo y Ar es un fenilo no sustituido, R_{2} puede también ser un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
En una realización particularmente preferente, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI son representados por la Fórmula I, en donde n es 2, R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un fenilo no sustituido, R2 puede ser hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
En una realización particularmente preferente, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI son representados por la Fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. Este compuesto es comúnmente referido en la técnica como MCI-225, y también se refiere como DDP-225. El nombre químico de la estructura dado a conocer en la fórmula dada a conocer es: 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil tieno[2,3-d]pirimidina.
En una realización, el trastorno del tracto urinario inferior puede ser seleccionado de un grupo que consiste de la vejiga hiperactiva, cistitis intersticial, prostatitis, prostadínia e hiperplasia prostática benigna.
En otra realización, el trastorno del tracto urinario inferior es la vejiga hiperactiva.
En todavía otra realización, el trastorno del tracto urinario inferior es la cistitis intersticial.
En otra realización, el método además comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional (o sea, uno o más). Los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI representados por las Fórmulas I y II son útiles para tratar al menos un síntoma de un trastorno del tracto urinario inferior seleccionado entre el grupo que consiste de frecuencia urinaria, urgencia urinaria y nicturia por virtud de los modos terapéuticos duales de acción los cuales ellos pueden exhibir. Esa es, la única habilidad para modular la función tanto como del receptor 5-TH_{3} y los mecanismos de la recaptación de noradrenalina pueden proporcionar un mejor régimen de tratamiento para el sujeto bajo tratamiento. Por ejemplo, la habilidad para tratar al menos un síntoma de un trastorno del tracto urinario inferior por la modulación de ambos efectos central y periférico puede proporcionar un tratamiento mejorado.
En una realización preferente, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI de las Fórmulas I y II poseen una o más características seleccionadas de un grupo que consiste de:
a)
la sustancial ausencia de efectos anticolinérgicos;
b)
la inhibición selectiva de la recaptación de noradrenalina comparada con la recaptura de serotonina; y
c)
la inhibición selectiva de la recaptación de noradrenalina comparada con la recaptura de dopamina.
Por ejemplo, el compuesto específico MCI -225 ha sido mostrado para ser un NARI selectivo y un antagonista del receptor 5-TH_{3} con sustancialmente ninguna actividad anticolinérgica. Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47 (12): 1337-47 (1997), reportaron constantes de inhibición para el MCI -225 para captar el [^{3}H] monoamina de los neurotransmisores de noradrenalina, serotonina y dopamina en variados tejidos de cerebros de ratas. Más específicamente, el MCI-225 inhibe la captación de [^{3}H]NA y [^{3}H] 5-HT por sinaptosomas de tejido hipotalámico de rata con constantes de inhibición de Ki = 35,0 nmol/L y Ki = 491 nmol/L, respectivamente. En suma, el MCI-225 inhibió la captación de [^{3}H]NA y [^{3}H]5-HT por sinaptosomas de tejido cortical de rata con constantes de inhibición de Ki = 0,696 nmol/L y Ki = 1,070 nmol/L, respectivamente. El MCI-225 fue también descrito para inhibir la captación de serotonina por sinaptosomas de tejido hipocampal de rata con una constante de inhibición de Ki = 244 nmol/L. Además, la constante de inhibición para la captación de [^{3}H]DA por sinaptosomas de tejido estriado de rata fue reportado como Ki=14.800. El MCI-225 no inhibió las actividades de la Monoamina Oxidasa-A (MAO-A) y la Monoamina Oxidasa-B (MAO-B).
Con respecto a la actividad antagonista del receptor 5-TH_{3}, Eguchi et al. reportaron que el MCI-225 mostró alta afinidad por el receptor 5-TH_{3} (Ki menor que 100 nmol/L) en comparación con el otro receptor probado. En suma, el MCI-225 mostró afinidad por el receptor 5-TH_{3} similar al reportado para el ondansetrón en la misma prueba de enlace de radioligando. En resumen, la inhibición del enlace de ligando radiomarcado por MCI-225, que usa un radioligando y una combinación tisular para el receptor de interés fue determinada. Los receptores probados incluyeron \alpha_{1}, \alpha_{2}, \beta_{ 1}, \beta_{ 2}, 5-HT_{1}, 5-HT_{1A}, 5-HT_{1c}, 5-HT_{2}, 5-HT_{3}, 5-HT_{4}, 5-HT_{6}, 5-HT_{7}, D_{1}, D_{2}, Muscarínico, M_{1}, M_{2}, M_{3}, Nicotónico, H_{1}, H_{2}, GABA-A, GABA-B, BZP, Opiato no selectivo, Opiato \kappa, Opiato \mu, Opiato \delta, CRF (Corticotropin Releasing Factor) y glucocorticoide. Los valores MCI-225, para estos receptores adicionales fueron todos mayores
que 1 \mumol/L.
Un agente terapéutico adicional apropiado para ser empleado en el uso, descrito en la presente solicitud, puede ser por ejemplo: un antimuscarínico (por ejemplo, oxibutinina, DITROPAN®, tolterodina, flavoxato, propiverina, trospium); un protector de la superficie mucosa (por ejemplo, ELMIRON®); un antihistamínico (por ejemplo, hidroxizina hidroclórica o pamoato); un anticonvulsivante (por ejemplo, NEURONTIN ® y KLONOPIN®); un relajante muscular (por ejemplo, VALIUM®); un antiespasmódico vesical (por ejemplo, URIMAX®); un antidepresivo triciclico (por ejemplo, imipramina);un óxido nítrico donante (por ejemplo, nitroprusida), un receptor agonista \beta_{3}-adrenérgico, un antagonista receptor de bradiquinina, un antagonista receptor de neuroquinina, un modulador del canal de sodio, tal como el modulador del canal de sodio TTX-R y/o un modulador del canal de sodio de actividad dependiente y una subunidad moduladora del canal de calcio Cav2.2. Generalmente, el agente terapéutico adicional será uno que es útil para el tratamiento del trastorno de interés. Preferentemente, el agente terapéutico adicional no disminuye los efectos del agente primario(s) y/o potencializa el efecto del agente primario(s).
El uso de un agente terapéutico adicional en combinación con el agente primario (o sea, un compuesto de la fórmula I que tiene actividad antagonista del receptor 5-TH_{3} y actividad NARI) puede resultar en menos que cualquiera de los agentes primarios y/o menos que el agente adicional necesario para lograr eficacia terapéutica. En algunos casos, el uso de menos de un agente puede ser ventajoso en que proporciona una reducción de efectos secundarios indeseables.
Por el término de "agente antimuscarínico" como es usado aquí es deseado cualquier antagonista del receptor muscarínico de acetilcolina. A menos que sea indicado de otra manera, los términos "agente anticolinérgico", "agente antinicotínico", y "agente antimuscarínico" son deseados para incluir los agentes anticolinérgicos, antinicotínicos, y antimuscarínicos como se dará a conocer más adelante en la presente solicitud, lo mismo que ácidos, sales, ésteres y amidas de los mismos. Además, es entendido que cualquiera de las sales, ésteres o amidas son farmacéuticamente aceptables así como igualmente activas farmacológicamente.
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Más específicamente, la oxibutinina también conocida como 4-dietilamino-2-butinil fenilciclohexiglicolato es un un agente antimuscarínico preferente que tiene la siguiente estructura:
8
El Ditropan® (cloruro de oxibutinina) es la mezcla racémica del compuesto anterior, el cual es conocido para aplicar efecto antiespasmódico en el músculo liso e inhibir la acción muscarínica de la acetilcolina sobre el músculo liso. Los metabolitos e isómeros de la oxibutilina han sido también mostrados que tienen actividad útil de acuerdo a la presente invención. Los ejemplos incluyen N-desetil-oxibutinina y S-oxibutinina (ver, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. Patentes Nos. 5.736.577 y 5.532.278). Los compuestos adicionales que han sido identificados como agentes antimuscarínicos y son útiles en la presente invención incluyen:
a. Darifenacin (Daryon®) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
b. Solifenacin o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
c. YM-905 (succinato de solifenacina) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
d. Monohidrocloruro de solifenacina o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas los mismos;
e. Tolterodina (Detrol®) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
f. Propiverina (Detrunorm®) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
g Bromuro de Propantelina (Pro-Banthine®) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
h. Sulfato de Hiosciamina (Levsin®, Cystospaz®) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
i. Hidroloruro de Diciclomina (Bentyl®) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
j. Hidroloruro de Flavoxato (Urispas®) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
k. d,l (racémico) 4-dietilamino-2-butinil fenilciclohexilglicolato o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
l. (R)-N, N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina L-tartrato de hidrógeno o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
m. (+)-(1S, 3'R)-quinuclidina-3'-il-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-monosuccinato de carboxilato o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
n. alpha (+)-4-(Dimetilamino)-3-metil-1,2-difenil-2-proprionato de butanol o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
o. 1-metil-4-piperidil difenil propoxiacetato o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
p. 3-hidroxispiro[1H, 5H-nortropano-8,1'-pirrolidinium benzilato o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
q. 4 amino-piperidina que contiene los compuestos como se describió en Diouf et al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 2535-9;
r. pirenzipina o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas los mismos;
s. metoctramina o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas los mismos;
t. 4-difenilacetoxi-N-metil piperidina metiodida;
u. tropicamida o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas los mismos;
v. (2R)-N-[1-(6-aminopiridina-2-imetil)piperidina-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenlacetamida o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
w. PNU-200577 ((R)-N, N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanaraína) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
x. KRP-197 (4-(2-metilimidazolil)-2,2-difenilbutiramida) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
y. Fesoterodina o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos; y
z. SPM 7605 (el metabolito activo de la Fesoterodina), o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos.
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La identificación de más compuestos que tienen actividad muscarínica y podrían ser útiles en la presente invención pueden ser determinados por la realización de estudios específicos de enlace del receptor muscarínico como fue descrito por Nilvebrant (2002) Pharmacol. Toxicol. 90: 260-7 o estudios cistométricos como fue descrito por Modiri et al. (2002) Urology 59: 963-8.
El término "agonista del receptor adrenérgico \beta_{3}" es usado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que enlaza y agoniza los receptores adrenérgicos \beta_{3}. A menos que esté indicado otra cosa, el término "agonista del receptor adrenérgico \beta_{3}" es deseado para incuir los agentes agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3} como se dio a conocer además en la presente solicitud, así como los ácidos, sales, ésteres y amidas de los mismos. Además, es entendido que cualquiera de las sales, ésteres y amidas son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activas.
Los compuestos que han sido identificados como agentes agonistas \beta_{3} adrenérgicos y son útiles en la presente invención incluyen:
a. TT-138 y los compuestos de feniletanolamina como se dio a conocer en la Patentes de los EE.UU. Patente No. 6.069.176, PCT Publication No. WO 97/15549 y disponible de Mitsubishi Pharma Corp., o ácidos, sales, ésteres y amidas de la misma;
b. FR-149174 y los derivados de la propanolamina como se dio a conocer en las Patentes de los EE.UU. Patentes Nos. 6.495.546 y 6.391.915 y disponibles de Fujisawa Pharmaceutical Co., o ácidos, sales, ésteres y amidas de la misma;
c. KUC-7483, disponible de Kissei Pharmaceutical Co., o ácidos, sales, ésteres y amidas de la misma;
d. Los derivados de la 4'-hidroxinorefedrina tal como el ácido acético 2-2-cloro-4-(2-((1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino)etil)-fenoxi como se dio a conocer en Tanaka et al. (2003) J. Med. Chem. 46: 105-12 o ácidos, sales, ésteres y amidas de la misma;
e. Los compuestos 2-amino-1-feniletanol, tales como BRL35135 ((R*R*)-(.+-.)-[4-[2-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]propil]fenoxi] sal de ácido acético metil éster hidrobromuro como se dio a conocer en Japanese Patent Publication No. 26744 de 1988 y European Patent Publication No. 23385), y SRSS611A ((RS)-N-(7-etoxicarbonilmetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietanamina hidrocloruro como se dio a conocer en Japanese Laid-open Patent Publication No. 66152 of 1989 y European Laid-open Patent Publication No. 255415) o ácidos, sales, esteres y amidas de la misma;
f. GS 332 (Sodio (2R)-[3-[3-[2-(3 Clorofenil)-2-hidroxietilamino]ciclohexil]fenoxi]acetato) como se dio a conocer en Iizuka et al. (1998) J. Smooth Muscle Res. 34: 139-49 o ácidos, sales, ésteres y amidas de la misma;
g. BRL-37,344 (4-[-[(2-hidroxi-(3-clorofenil)etil)-amino]propil]fenoxiacetato) como se dio a conocer en Tsujii et al. (1998) Physiol. Behav. 63: 723-8 y disponible de GlaxoSmithKline o ácidos, sales, esteres y amidas de la misma;
h. BFL-26830A como se dio a conocer en Takahashi et al. (1992) Jpn Circ. J. 56: 936-42 y disponible de
GlaxoSmithKline o ácidos, sales, esteres y amidas de la misma;
i. CGP 12177 (4-[3-t-butilamino-2-hidroxipropoxi]benzimidazol-2-ona) (un ½ antagonista adrenérgico para actuar como un agonista para el receptor adrenérgico \beta_{3}) como se describió en Tavernier et al. (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther. 263: 1083-90 y disponible de Ciba-Geigy o ácidos, sales, esteres y amidas de la misma;
j. CL 316243 (R,R-5-[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-1,3-benzodioxola-2,2-dicarboxilato) como se dio a conocer en Berlan et al. (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 268: 1444-51 o ácidos, sales, esteres y amidas de la misma;
k. Compuestos que tienen actividad agonista adrenérgica 3 como se dio a conocer en US Patent Application 20030018061 o ácidos, sales, ésteres y amidas de la misma;
l. ICI 215,001 HCl ((S)-4-[2-Hidroxi-3-fenoxipropilaminoetoxi] ácido fenoxiacético hidrocloruro) como se dio a conocer en Howe (1993) Drugs Future 18: 529 y disponible de AstraZeneca/ICI Labs o ácidos, sales, enatiómeros, ésteres, y amidas de la misma.
m. ZD 7114 HCl (ICI D7114; (S)-4-[2-Hydroxy-3-fenoxipropilaminoetoxi]-N-(2-metoxietil) fenoxiacetamida HCl) como se dio a conocer en Howe (1993) Drugs Future 18: 529 y disponible de AstraZeneca/ICI Labs o ácidos, sales, enatiómeros, ésteres, y amidas de la misma.
n. Pindolol (1-(1H-Indol-4-ioxi)-3-[(1-metiletil) amino]-2-propanol como se dio a conocer en Blin et al (1994) Mol. Pharmacol. 44: 1094 o ácidos, sales, enatiómeros, ésteres, y amidas de la misma.
o. (S)-(-)-Pindolol ((S)-1-(1H-indol-4-iloxi)-3-[(1-metiletil) amino]-2-propanol) como se dio a conocer en Walter et al (1984) Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 327: 159 y Kalkman (1989) Eur. J. Pharmacol. 173: 121 o ácidos, sales, enatiómeros, ésteres, y amidas de la misma.
p. SR 59230A HCl (1-(2-Etilfenoxi)-3-[[(1S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]amino]-(2S)-2-propanol hidrocloruro) como se dio a conocer en Manara et al. (1995) Pharmacol. Comm. 6: 253 y Manara et al. (1996) Br. J. Pharmacol. 117: 435 y disponible de Sanofi-Midy o ácidos, sales, enatiómeros, ésteres, y amidas de la misma.
q. SR 58611 (N[2s)7-carbo-etoximetoxi 1,2,3,4-tetra-hidronafta]-(2r)-2-hidroxi-2(3-clorofenil) etamina hidrocloruro) como se dio a conocer en Gauthier et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 687-693 y disponible de Sanofi Research; y
r. YM178 disponible de Yamanouchi Pharmaceutical Co. o ácidos, sales, ésteres y amidas de la misma.
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La identificación de ulteriores compuestos que tienen actividad agonista \beta_{3} adrenérgicos y podrían por tanto ser útiles en la presente invención puede ser determinada por realización de ensayos de ligando radiomarcado y/o estudios de contractilidad como se describió por Zilberfarb et al. (1997) J. Cell Sci. 110: 801-807; Takeda et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1367-1373; y Gauthier et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 687-693.
Además, los agentes para usar como agentes terapéuticos adicionales incluyen moduladores del canal de sodio, y/o actividad dependiente de moduladores del canal de sodio. Los moduladores del canal de sodio TTX-R para uso de la presente invención incluyen compuestos que modulan o interactúan con los canales Nav1.8 y/o Navl. 9.
Los moduladores de canales de sodio adecuados para el uso como en la práctica de la invención incluyen propionamidas tales como la Ralfinamid (NW-1029) (como se dio a conocer en Patentes de los EE.UU. 5236957 y 5391577), la cual es también conocida como (+)-2(S)-[4-(2-Fluorobenzloxi)benzilamino]propionamida y safinamida (como se dio a conocer en Patentes de los EE.UU. 5236957 y 5391577), la cual es también conocida como 2(S)-[4-(3-Fluorobenziloxi)benzilamino]propionamida metanosulfonato.
Los moduladores de canales de sodio además incluyen por ejemplo, los derivados substituidos de N-fenilalquil \alpha-amino carboxamida en adición a la Ralfinamida y Salfinamida como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 5236957; otros derivados de carboxamida \alpha-amino N-fenlalquilo sustituidos en adición a la Ralfinamida y Salfinamida como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 5391577; compuestos sustituidos de 2-bencilamino-2-fenil-acetamida como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 6,303,819; arildiazinas y ariltriazinas tales como: sipatrigina (BW-619C; como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 5684005), la cual es también conocida como 4-Amino-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina; 2-(4-Metillpiperazina-1-il)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina-4-amina; lamotrigina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 4602017), la cual es también conocida como 6-(2,3-Diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diamina; GW-273293 (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 6599905), la cual es también conocida como 3-(2,3,5-Triclorofenil)pirazina-2,6-diamina; 4030W92 (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 6124308), la cual es también conocida como 5-(2,3-Diclorofenil)-6-(fluoronietil)pirimidina-2,4-diamina; carbamazepina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 2948718), la cual es también conocida como 5H-Dibenz[d,f]azepina-5-carboxamida; Oxcarbazepina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 3642775), la cual es también conocida como 10-Oxo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida; licarbazepina (como se dio a conocer en la DE 2011045), la cual es también conocida como (\pm)-10-Hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida; BIA-2-093 (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 5753646), la cual es también conocida como ácido acético 5-carbamoil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-10(S)-il éster; ADCI (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 5196415), la cual es también conocida como (\pm)-5,10-Imino-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cicloheptano-5-carboxamida; fentoin de sodio (como se dio a conocer en la US2409754) y OROS®-Fenitoin (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 4260769), la cual es también conocida como sal de 5,5-Difenilhidantoin de sodio y sal 5,5-Difenil-2,4-imidazolidinediona; fosfenitoin de sodio (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 4260769) y fosfenitoin de sodio, la cual es también conocida como sal de 3-(Hidroximetil)-5,5-difenilhidantoin fosfato éster disodio y 5,5-Difenil-3-[(fosfonooxy)metil]-2,4-imidazolidinediona disodio; hidrocloruro de Pilsicainida y análogos de la misma (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 4564624), la cual es también conocida como N-(2,6-Dimetilfenil)-8-pirrolizidineacetamida hidrocloruro; N-(2,6-Dimetilfenil)-1-azabiciclo[3.3.0]octano-5-acetamida hidrocloruro; Tocainida (como se dio a conocer en la DE 2235745), la cual es también conocida como 2-Amino-N-(2,6-dimetilfenil)propanamida hidrocloruro; Flecainida (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 3900481), la cual es también conocida como N-(2-Piperidilmetil)-2,5-bis (2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida monoacetato; mexiletina hidrocloruro (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 3954872), la cual es también conocida como 1-(2,6-Dimetilfenoxi)-2-propanamine hydrocloruro; hidrocloruro de Ropivacaina (como se dio a conocer en la Publicación PCT No. WO 85/00599), la cual es también conocida como (-)-(S)-N-(n-Propil) piperidina-2-ácido carboxlíco 2,6-xilidida hidrocloruro monohidrato; (-)-(S)-N-(2,6-Dimetilfenil)-1-propilpiperidina-2-carboxamida hidrocloruro monohidrato; (-)-(S)-1-Propil-2',6'-pipecoloxilidida hidrocloruro monohidrato; Lidocaina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 2441498), la cual es también conocida como 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida; mepivacaina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 2799679), la cual es también conocida como N-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-2-piperidina carboxamida; bupivacaina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 2955111), la cual es también conocida como 1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidina carboxamida; Prilocaina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 3160662), la cual es también conocida como N-(2-metilfenil)-2-(propilamino) propanamida; etidocaina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 3512147), la cual es también conocida como N-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-2-piperidina carboxamida; tetracaina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 1889645), la cual es también conocida como 4-(butilamino) ácido benzoic 2-(dietilamino)etil éster; dibucaina (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 1825623), la cual es también conocida como 2-butoxi-N-[2-(dietilamino)-etil]-4-quinolina carboxamida; Soretolida, la cual es también conocida como 2,6-Dimetil-N-(5-metilisozaxol-3-il)benzamida; RS-132943 (como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. 6110937), la cual es también conocida como 3(S)-(4-Bromo-2,6-dimetilfenoximetil)-1-metilpiperidina hidrocloruro.
La identificación de otros agentes que tienen afinidad por los canales de sodio TTX-R o proteínas asociadas con los canales de sodio y serían útiles en la presente invención pueden ser determinados por métodos que miden la actividad funcional del canal TTX-R tal como el flujo de sodio como se dio a conocer en Stallcup, WB (1979) J. Physiol. 286: 525-40 o aproximaciones electrofisiológicas como las dadas a conocer en Weiser and Wilson (2002) Mol. Pharmacol. 62: 433-438. La identificación de otros agentes que exhiben afinidad dependiente de la modulación de los canales de sodio y serían útiles en la presente invención pueden ser determinados por métodos como los dados a conocer en Li et al., (1999) Molecular Pharmacology 55:134-141.
Además, los agentes para usar como agentes terapéuticos adicionales incluyen "subunidades Cav2.2 moduladoras de canal de calcio" que son capaces de enlazar a la subunidad Cav2.2 de un canal de calcio para producir un efecto fisiológico, tales como abrir, cerrar, bloquear, expresión de subir regulación, expresión de bajar regulación de los canales. A menos que otra cosa sea indicada, el término "subunidad Cav2.2 moduladora de canal de calcio" es deseada para incluir componentes aminoácidos, compuestos orgánicos péptidos, no péptidos, péptodomiméticos de pequeño peso molecular, y otros compuestos que modulan o interactúan con la subunidad Cav2.2 moduladora de canal de calcio (por ejemplo, un evento de enlace) o proteínas asociadas con la subunidad Cav2.2 moduladora de un canal de calcio (por ejemplo, un evento de enlace) tales como proteínas de anclaje, así como sales, ésteres y amidas de las mismas. Además, es entendido que cualesquiera sales, ésteres y amidas, son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activas.
La subunidad Cav2.2 de modulador de canal de calcio útil como un agente terapéutico adicional en la práctica de la invención incluye:
a. \omega-conotoxin GVIA o una sal, enantiómero, éster o amida del mismo;
b. \omega-conotoxin MVHA o una sal, enantiómero, éster o amida del mismo;
c. \omega-conotoxin CNVIIA o una sal, enantiómero, éster o amida del mismo;
d. \omega-conotoxin CVIID o una sal, enantiómero, éster o amida del mismo;
e. \omega-conotoxin AM336 o una sal, enantiómero, éster o amida del mismo;
f. Cilnidipina o una sal, enantiómero, éster o amida de la misma;
g. Amlodipina o una sal, enantiómero, éster o amida de la misma;
h. Derivado de L-cisteina 2A o una sal, enantiómero, éster o amida del mismo;
i. \omega-agatoxin IVA o una sal, enantiómero, éster o amida del mismo;
j. N,N-dialquil-dipeptidilaminas o una sal, enantiómero, éster o amida de la misma;
k. Levetiracetam o una sal, enantiómero, éster o amida de la misma; y
l. Ziconotida (SNX-111) o una sal, enantiómero, éster o amida de la misma;
m. (S)-alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidineacetamida (ilustrada abajo) y dada a conocer en las Patentes de los EE.UU. Nos. 4,943,639, 4,837,223, y 4,696,943, o una sal, enantiómero, éster o amida de la misma;
n. Peptidilaminas sustituidas como se dio a conocer en la PCT Publicación No. WO 98/54123, o una sal, enantiómero, éster o amida de la misma;
o. PD-173212 o una sal, enantiómero, éster o amida de la misma;
p. Dipéptidos análogos reducidos como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 6.316.440 y PCT Publication No. WO 00/06559, o una sal, enantiómero, éster o amida de los mismos;
q. Derivados de aminoácidos como se dio a conocer en PCT Publication No. WO 99/02146, o una sal, enantiómero, éster o amida de los mismos;
r. Derivados de benzazepina como se dio a conocer en Japanese Publication No. JP 2002363163, o una sal, enantiómero, éster o amida de los mismos;
s. Compuestos dados a conocer en PCT Publication No. WO 02/36567, o una sal, enantiómero, éster o amida de los mismos;
t. Compuestos dados a conocer en PCT Publication No. WO 03/018561, o una sal, enantiómero, éster o amida de los mismos;
u. Compuestos dados a conocer en las EE.UU. Patent Publication No. 2004009991 y PCT Publication No. WO 02/22588, o una sal, enantiómero, éster o amida de los mismos;
v. Derivados de dihidropiridina dados a conocer en las EE.UU. Patent No. 6.610.717, EE.UU. Patent Publication No. 2002193605, y PCT Publication No. WO 00/78720, o una sal, enantiómero, éster o amida de los mismos;
w. Derivados de diarilalquena y diarlalcana dados a conocer en la PCT Publication No. WO 03/018538, o una sal, enantiómero, éster o amida de los mismos;
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Las subunidades Cav2.2 de modulador de canal de calcio adicionales útiles como un agente terapéutico adicional en al práctica de la invención incluyen nopéptido, y moléculas peptidomiméticas similares a medicamentos que enlazan a Cav2.2 que contienen canales de calcio como se dio a conocer en Lewis et al. (2000) J. Biol. Chem. 10: 35335-44; Smith et al. (2002) Pain 96: 119-27; Takahara et al. (2002) Eur. J. Pharmacol. 434: 43-7; Favreau et al. (2001) Biochemistry, 40: 14567-575; Seko et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 2067-70; Hu et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 1203-12; Lew et al. (1997) J. Biol. Chem. 272: 12014-23. Es entendido que la presente invención abarca el uso de cualquier, farmacéuticamente aceptables, farmacológicamente activas, sales, enantiómeros, ésteres o amidas de los compuestos anteriormente mencionados.
La identificación de otros agentes que tienen afinidad para la subunidad Cav2.2 de canal de calcio y sería útil en la presente invención puede ser determinada por la realización de la afinidad de enlace de la subunidad Cav2.2, electrofisiológica, y/o otros métodos de muestreo como los descritos en Feng et al. (J. Biol. Chem., 278: 20171-20178, 2003), Feng et al. (J. Biol. Chem., 276: 15728-15735, 2001), Favreau et al. (Biochemistry, 40: 14567-575, 2001), y/o la Patente de los EE.UU. No. 6.387.897 asignada a NeuroMed Technologies Inc.
El término "espasmolítico" (también conocido como "antiespasmódico") es usado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que alivia o evita los espasmos musculares, especialmente del músculo liso. A menos que otra cosa se indique, el término "espasmolítico" es deseado para incluir agentes espasmódicos como se dio a conocer además en la presente solicitud, así como ácidos, sales, ésteres y amidas de los mismos. Además, es entendido que cualesquier sales, ésteres o amidas son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activas. En general, los espasmolíticos han sido implicados como que tienen eficacia en el tratamiento de los trastornos vesicales. (Ver, por ejemplo, Takeda et al. (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 293: 939-45).
Los compuestos que han sido identificados como agentes espasmolíticos y son útiles en la presente invención incluyen:
a. Ésteres \alpha-\alpha-ácido difenilacético-4-(N-metil-piperidil) como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 5.897.875 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
b. Polipéptidos espasmolíticos humano y porcino en forma glicosilatada y variantes de los mismos como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 5.783.416 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
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c. Derivados de dioxazocina como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 4.965.259o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
d. Éteres cuaternarios 6,11-dihidro-dibenzo-[b,e]-tiepina-11-N-alquilnorscopina como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. Patente No 4.608.377o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
e. Sales cuaternarias de dibenzo[1,4]diazepinonas, pirido-[1,4]benzodiazepinonas, pirido[1,5]benzodiazepinonas como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 4.594.190o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de las mismas;
f. Sales endo-8,8-dialquil-8-azoniabiciclo(3.2.1)octano-6,7-exo-epoxi-3-alquil-carboxilato como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 4,558,054 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
g. Polipeptidos pancreáticos espasmolíticos como se dio aconocer en la Patente de los EE.UU. Patente No.
4.370.317 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
h. Triazinonas como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 4.203.983 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
i. Propionamida 2-(4-Bifeniil)-N-(2-dietilamino alquilo) como se dio aconocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 4.185.124 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
k. Acidos carboxílicos de aralquilamino como se dio aconocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 4.163.060 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
l. Sulfonas de aralquilamino como se dio aconocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 4.034.103 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
m. Agentes espasmolíticos del músculo liso como se dio aconocer en la Patente de los EE.UU. Patente No. 6.207.852 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
n. Papaverina o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos.
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La identificación de compuestos ulteriores que tienen actividad espasmolítica y podrían por lo tanto ser útiles en la presente invención pueden ser determinados por la realización estudios de contractilidad en una banda de vejiga como se describió en en la Patente de los EE.UU. Patente No. 6.207.852; Noronha-Blob et al. (1991) J. Pharmacol. Exp. Ther. 256: 562-567; y/o Kachur et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 247: 867-872.
El término "antagonista del receptor de neuroquinina" es usado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que se enlaza a y antagoniza a receptores de neuroquinina. A menos que sea indicado de otra manera, el término "antagonista del receptor de neuroquinina" es pretendido para incluir agentes antagonistas del receptor de neuroquinina como se dio aconocer adelante en la presente solicitud, lo mismo que ácidos, sales, ésteres y amidas de los mismos. Además, es entendido que cualquiera de las sales, ésteres o amidas son farmacéuticamente aceptables también como activas farmacológicamente.
Los antagonistas receptores de neuroquinina aceptables para usar en la presente invención que actúan sobre en receptor NK1 incluyen:
1-imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil)-7,7-difenil-4-perhidroisoindolona(3aR,7aR) ("RP 67580"); 2S,3S-cis-3-(2-metoxibencilamino)-2-benzhidrilquinuclidina("CP96,345"); y (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-("RP67580"); 2S,3S-cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-benzhidrilquinuclidina ("CP 96,345"); y (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenIl)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]nafthiri-
dina-6,13-diona) ("TAK-637"). Los antagonistas del receptor de neuroquinina adecuados para usar en en la presente invención que actúan sobre el receptor NK2 incluyen ((S)-N-metil-N-4-(4-acetilamino-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofeno 1)butilbenzamida ("SR 48968"); Met-Asp-Trp-Fe-Dap-Leu ("MEN 10,627"); y cic (Gln-Trp-Fe-Gli-Leu-Met) ("L 659,877"). Los antagonistas del receptor de neuroquinina adecuados para usar en en la presente invención también incluyen ácidos, sales, ésteres y amidas de cualquiera de los agentes mencionados antes. La identificación de compuestos adicionales que tienen actividad antagonista del receptor de neuroquinina y serían por ello útiles en la presente invención puede ser determinada por la realización de estudios de ensayos de enlace como los descritos en Hopkins et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Comm. 180: 1110-1117; y Aharony et al. (1994) Mol. Pharmacol. 45: 9-19.
El término "antagonista del receptor de bradiquinina" es usado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que se enlaza a y antagoniza a receptores de bradiquinina. A menos que sea indicado de otra manera, el término "antagonista del receptor de bradiquinina" es deseado para incluir agentes antagonistas receptores de bradiquinina como es dado a conocer más adelante aquí, así como ácidos, sales, ésteres y amidas del mismo. Además, es entendido que cualesquier sales, ésteres o amidas son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activos.
Los antagonistas receptores de bradiquinina adecuados para usar en la presente invención que actúan en el receptor B1 incluyen: des-arg10HOE 140 (disponible de Hoechst Pharmaceuticals) y des-Arg9bradiquinina (DABK). Los antagonistas receptores de bradiquinina adecuados para usar en la presente invención que actúan en el receptor B2 incluyen: : D-Fe7-BK; D-Arg-(Hip3-Ti5,8-D-Fe7)-BK ("NPC 349"); D-Arg-(Hip3-D-Fe7)-BK ("NPC 567"); D-Arg-(Hip3-Ti5-D-Tic7-Oic8)-BK ("HOE 140"); H-DArg-Arg-Pro-Hip-Gli-Ti-c(Dab-DTic-Oic-Arg)c(7gamma-10alfa)("MEN11270");H-DArg-Arg-Pro-Hip-Gli-Ti-Ser-DTic-Oic-Arg-OH("Icatibante");
(E)-3-(6-acetamido-3-piridil)-N-[N-[2,4-dicloro-3-[(2-metil-8-quinolinl)oximetil]fenil]-N-metilaminocarbonilmetil]acrilamida ("FR173567"); y WIN 64338. Estos compuestos son más totalmente descritos en Perkins, M. N., et. al., Pain, supra; Dray, A., et. al., Trends Neurosci., supra; y Meini et al. (2000) Eur. J. Pharmacol. 388: 177-82. Los antagonistas receptores de neuroquinina adecuados para usar en la presente invención también incluyen ácidos, sales, ésteres y amidas de cualquiera de los agentes mencionados antes. La identificación de compuestos adicionales que tienen actividad antagonista del receptor de bradiquinina y por ello prodrían ser útiles en la presente invención puede ser determinada por la realización de estudios de ensayo de enlace como se describió en Manning et al. (1986) J. Pharmacol. Exp. Ther. 237: 504 y la Patente de los EE.UU. Patente No. 5.686.565.
El término "donante de óxido nítrico" es usado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que libera óxido nítrico libre cuando es administrado a un paciente. A menos que otra cosa sea indicada, el término "donante de óxido nítrico" es deseado para incluir agentes donantes de óxido nítrico como fue dado a conocer además en la presente solicitud, así como ácidos, sales, ésteres y amidas del mismo. Además, es entendido que cualesquiera sales, ésteres, o amidas son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activas.
Los donantes de óxido nítrico adecuados para la práctica de la presente invención incluyen pero no están limitados a:
a. Nitroglicerina o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
b. Nitroprusina de sodio o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
c. FK 409 (NOR-3) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
d. FR 144420 (NOR-4) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
e. 3-morfolinosidnonimina o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
f. Clorohidrato de linsidomina ("SIN-1") o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
g. S-nitroso-N-acetilpenicilamina ("SNAP") o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
h. AZD3582 (CINOD compuesto guía, disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
i. NCX 4016 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
j. NCX 701 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
k. NCX 1022 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
l. HCT 1026 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
m. NCX 1015 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
n. NCX 950 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
o. NCX 1000 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
p. NCX 1020 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
q. AZD 4717 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
r. NCX 1510/NCX 1512 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
s. NCX 2216 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
t. NCX 4040 (disponible de NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de la misma;
u. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.155.137 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
v. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.366.997 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
w. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.405.919 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
x. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.650.442 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
y. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.700.830 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
z. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.632.981 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
aa. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 6.290.981 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
bb. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.691.423 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
cc. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.721.365 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
dd. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.714.511 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos;
ee. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 6.511.911 o ácidos, sales, enantiómeros, ésteres y amidas de los mismos y
ff. Donantes de óxido nítrico como se dio a conocer en la Patente de los EE.UU. No. 5.814.666. La identificación de compuestos adicionales que tienen actividad de donante de óxido nítrico y por ello serían útiles en la presente invención puede ser determinada por liberar el perfil y/o estudios de vasoespasmos inducidos como se describió en las Patentes de los EE.UU. Patentes Nos. 6.461.337 y 6.358.536, así como en Moon (2002) IBJU Int. 89: 942-9 y Fathian-Sabet et al. (2001) J. Urol. 165: 1724-9.
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Los sujetos, como es usado aquí, se refiere a animales tales como mamíferos, que incluyen primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, puercos, perros, gatos, conejos, conejillos de india, ratas, ratones u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedoras o murinas.
Como es usado en la presente solicitud, tratar y tratamiento se refieren a una reducción de al menos un síntoma seleccionado de frecuencia urinaria, urgencia urinaria y nicturia, la cual está asociada con los trastornos urinarios del tracto inferior.
Como es usado aquí, la cantidad efectiva terapéuticamente se refiere a una cantidad suficiente para producir la respuesta biológica deseada. En la presente invención la respuesta biológica deseada es una reducción (completa o parcial) de al menos un síntoma asociado con el trastorno urinario del tracto inferior que está siendo tratado en donde el síntoma es seleccionado de frecuencia urinaria, urgencia urinaria y nicturia. Como con cualquier tratamiento, particularmente el tratamiento de un trastorno multi-síntomas, por ejemplo, vejiga hiperactiva, es ventajoso tratarlo como muchos síntomas relacionados con el trastorno el cual el sujeto experimenta.
Los portadores farmacéuticamente aceptables, incluyen diluentes farmacéuticos, excipientes o portadores adecuadamente seleccionados con respecto a la forma deseada de administración, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, los portadores sólidos/diluentes incluyen una goma, un almidón (por ejemplo, almidón comercial, almidón pregelatinizado), un azúcar (por ejemplo, lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa), un material celulósico (por ejemplo, celulosa microcristalina), un acilato (polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco, o mezclas de los mismos.
Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser solventes acuosos o no acuosos. Ejemplos de solventes no acuosos son el propilenglicol, polietilenglicol, y ésteres orgánicos inyectables tal como el etil oleato. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, que incluyen solución salina y medios tamponados.
Modos de administración
Los compuestos empleados en el uso de la invención pueden ser formulados para administración por cualquier ruta adecuada, tal como oral o parental, por ejemplo, transdérmica, transmucosa (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por ejemplo, trans y perivaginalmente), (intra)nasal y (trans)rectal), intravesical, intraduodenal, intratecal, subcutaneo, intramuscular, intradérmica, intraarterial, intravenoso, inhalación y administración tópica.
Las composiciones adecuadas y formas de las dosis incluyen tabletas, cápsulas, comprimidos, píldoras, cápsulas de gel, tablillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, siropes, gránulos, cuentas, parches transdérmicos, geles, polvo, comprimidos, magmas, pastillas, cremas, pastas, emplastos, lociones, discos, supositorios, rociadas líquidas para administración oral o nasal, polvo seco o formulaciones aerosolizadas para inhalación, composiciones y formulaciones para administración intravesical y similares. Además, esos expertos usuales de la técnica pueden fácilmente deducir que las formulaciones adecuadas que involucran estas composiciones y formas de dosificación, incluyen esas formulaciones como las descritas en otra parte en la presente solicitud.
El término administración intravesical es usado aquí en su sentido convencional para significar la entrega de un medicamento directamente dentro de la vejiga.
Para la administración oral los compuestos pueden ser en forma de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de enlace (por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo, almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina, o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, o sílice); desintegradores (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, sulfato lauril de sodio). Si es deseado, las tabletas pueden ser revestidas usando métodos y materiales adecuados de revestimiento tales como sistemas de revestimiento de película OPADRY® disponibles de Colorcon, West Point, PA (por ejemplo, OPADRY® Tipo OY, Tipo OY-C, Tipo Entérico Orgánico OY-P, Tipo Entérico Acuoso OY-A, Tipo OY-PM y OPADRY® Blanco, 32K18400). Las preparaciones líquidas para administración oral pueden ser en forma de soluciones, siropes o suspensiones. Las preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de supensión (por ejemplo, sirope de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleaginosos o alcohol etílico); y preservantes (por ejemplo, metil o benzoatos propil p-hidroxi o ácido sórbico.
Las tabletas pueden ser fabricadas usando los procedimientos estándar de procesamiento de tabletas y equipos. Un método para la formación de tabletas es por la compactación directa de una composición en polvo, cristalina o granular que contiene el agente activo(s), solos o en combinación con uno o más portadores, aditivos, o similares. Como una alternativa para la compactación directa, las tabletas pueden ser preparadas usando los procesos de granulación húmeda o granulación en seco. Las tabletas pueden ser también moldeadas en lugar de compactadas, comenzando con un material húmedo o de lo contrario maleable; sin embargo, las técnicas de compactación y granulación son preferentes.
La forma de dosificación puede ser también una cápsula, en cuyo caso la composición que contiene el agente activo puede estar encapsulada en la forma de un líquido o un sólido (que incluyen partículas tales como gránulos, cuentas, polvos o pelotillas). Las cápsulas adecuadas pueden ser duras o blandas, y son generalmente hechas de gelatina, almidón, o un material celulósico, con cápsulas de gelatina preferentes. Las cápsulas de dos piezas de gelatina dura son preferentemente selladas, tal como con bandas de gelatina o similares. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra), el cual describe los materiales y métodos para la preparación de fármacos encapsulados. Si la composición que contiene el agente activo está pesente dentro de la cápsula en forma líquida, un portador líquido puede ser usado para disolver el agente activo(s). El portador deberá ser compatible con el material de la cápsula y todos los componentes de la composición farmacéutica, y deberá se adecuado para la ingestión.
La administración transmucosa es realizada usando cualquier tipo de formulación o unidad de dosificación adecuada para la aplicación al tejido mucoso. Por ejemplo, el agente activo seleccionado puede ser administrado a la mucosa oral en una tableta adhesiva o parche, sublingualmente administrado por la colocación de una forma de dosificación sólida debajo de la lengua, lingualmente administrado por la colocación de una forma de dosificación sólida sobre la lengua, administrado nasalmente como gotas o rociada nasal, administrado por inhalación de una formulación en aerosol, una formulación líquida no aerosol, o un polvo seco, colocado dentro o cerca del recto (formulaciones "transrectales"), o administrado a la uretra como un supositorio, ungüento, o similares.
Las formas preferentes de la dosificación bucal típicamente comprenderán una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo y un portador polimérico (hidrolizable) bioerosionable que puede también servir para adherir la forma de dosificación a la mucosa bucal. La unidad de dosificación bucal puede ser fabricada a fin de que se erosione sobre un período de tiempo predeterminado, en el que la entrega del medicamento es provista esencialmente hasta el final. El período de tiempo está típicamente en el rango de alrededor de 1 hora a alrededor de 72 horas. La entrega bucal preferente ocurre preferentemente sobre un período de tiempo de alrededor de 2 horas a alrededor de 24 horas. La entrega de la dosis bucal para uso de corto término deberá ocurrir sobre un período de tiempo de alrededor de 2 horas a alrededor de 8 horas, más preferentemente sobre un período de tiempo de alrededor de 3 horas a alrededor de 4 horas. Cuando se necesite la entrega bucal de un medicamento preferentemente ocurrirá sobre un período de tiempo de alrededor de 1 hora a alrededor de 12 horas, más preferentemente de alrededor de 2 horas a alrededor de 8 horas, más preferentemente de alrededor de 3 horas a alrededor de 6 horas. La entrega bucal sostenida de medicamento ocurrirá preferentemente sobre un período de tiempo de alrededor de 6 horas a alrededor de 72 horas, más preferentemente de alrededor de 12 horas a alrededor de 48 horas, más preferentemente de alrededor de 24 horas a alrededor de 48 horas. La entrega bucal de medicamento, como será apreciada por aquellos expertos en la técnica, evita las desventajas encontradas con la administración oral del medicamento. Por ejemplo, absorción lenta, degradación del agente activo por los líquidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o inactivación precoz en el hígado.
La cantidad de agente activo en la unidad de dosificación bucal dependerá por supuesto de la potencia del agente y de la dosificación deseada, las cuales, en cambio, es dependiente del tratamiento particular individual, la indicación específica, y similares. La unidad de dosificación bucal generalmente contendrá del 1,0% del peso total al 60% del peso total del agente activo, preferentemente del 1,0% del peso total al 30% del peso total del agente activo. Con respecto al portador polimérico (hidrolizable) bioerosionable, será apreciado que virtualmente cualquiera de tales portadores pueden ser usados, mientras el perfil de liberación del medicamento deseado no sea comprometido, y el portador sea compatible con los agentes activos a ser administrados y con cualesquiera de los otros componentes de la unidad de dosificación. Generalmente, el portador polimérico comprende un polímero hidrofílico (soluble en agua e hinchable en agua) que se adhiere a la superficie húmeda de la mucosa bucal. Ejemplos de portadores poliméricos útiles en la presente solicitud incluyen polímeros de ácido acrílico y co, esos conocidos como "carbómeros" (Carbopol®, es el cual puede ser obtenido de B. F. Goodrich, es uno de tales polímeros). Otros polímeros adecuados incluyen: polivinilalcohol hidrolizado; óxidos de polietileno (por ejemplo, resinas solubles en agua Sentry Polyox®, disponibles de Union Carbide; poliacrilatos (por ejemplo, Gantrez®, el cual puede ser obtenido de GAF);polímeros y colipolímeros de vinil; polivinilpirrolidona; dextrano; goma arábica; pectinas; almidones; y polímeros celulósicos tal como la hidroxipropil metilcelulosa, (por ejemplo, Methocel®, la cual puede ser obtenida de Dow Chemical Company), hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®, la cual puede ser también obtenida de Dow Chemical Company), éteres de hidroxipropil celulosa (ver, por ejemplo, la EE.UU. Pat. No. 4.704.285 a Alderman), hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, etil celulosa, celulosa acetato ftalato y butirato y acetato de celulosa.
Otros componentes pueden también ser incorporados dentro de las formas de dosificación bucal como se describió aquí. Los componentes adicionales incluyen, desintegrantes, diluentes, enlazadores, lubricantes, saborizantes, colorantes, preservantes, etc. Ejemplos de desintegrantes que pueden ser usados incluyen, pero no están limitados a los enlaces cruzados de polivinilpirrolidonas, tales como crospovidona (por ejemplo, Polyplasdone® XL, el cual puede ser obtenido de GAP), los enlaces cruzados de metilcelulosas, tales como croscarmelosa (por ejemplo, Ac-di-sol el cual puede ser obtenido de FMC), el ácido algínico, y almidones de carboximetil sódico (por ejemplo, Explotab®, los cuales pueden ser obtenido de Edward Medell Co., Inc.), la metilcelulosa, bentonita agar, u ácido algínico. Los diluentes adecuados son aquellos los cuales son generalmente útiles en formulaciones farmacéuticas preparados usando técnicas de compactación, por ejemplo, dihidrato fosfato dicálcico (por ejemplo, Di-Tab®, el cual puede ser obtenido de Stauffer), los azúcares que han sido procesados por cocristalización con dextrina (por ejemplo, sacarosa y dextrina cocristalizadas tales como Di-Pak®, las cuales pueden ser obtenidas de Amstar), fosfato de calcio, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio , almidón seco y azúcar en polvo. Los enlazadores, si son usados, incluyen aquellos que acentúan la adhesión. Ejemplos de tales enlazadores incluyen almidón, gelatina y azúcares tales como sacarosa, dextrosa, melazas, y lactosa. Los lubricantes particularmente preferentes son estearatos y ácido esteárico, y un lubricante óptimo es el estearato de magnesio.
Las formas de dosificación sublingual y lingual incluyen: tabletas, cremas, ungüentos, grageas, pastas y cualquier otra forma de dosificación donde el ingrediente activo es mezclado dentro de una matriz desintegrable. La tableta, crema, ungüento o pasta para la entrega sublingual o lingual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo seleccionado y uno o más portadores no tóxicos convencionales adecuados para la administración sublingual o lingual. Las formas de dosificación sublingual y lingual empleadas en la presente invención pueden ser fabricadas usando procesos convencionales. Las unidades de dosificación sublingual y lingual pueden ser fabricadas para desintegrarse rápidamente. El período de tiempo para la desintegración completa de la unidad de dosificación está típicamente en el rango de 10 segundos a 30 minutos, y ópticamente es menor que 5 minutos.
Otros componentes pueden también ser incorporados en las formas de dosificación sublingual y lingual descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen: enlazadores, desintegrantes, agentes humectantes y lubricantes. Ejemplos de enlazadores que pueden ser usados incluyen agua, etanol, polivinilpirrolidona y solución de almidón o solución gelatinosa. Los desintegrantes adecuados incluyen: almidón seco, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos de polioxietieno sorbitano, sulfato lauril de sodio, monoglicerida esteárica y lactosa, y similares. Los lubricantes particularmente preferentes son estearatos y polietilenglicol. Los componentes adicionales que pueden ser incorporados en las formas de dosificación sublingual y lingual son conocidos, o serán apreciables, a aquellos expertos en la técnica (Ver, por ejemplo, The Science and Practice of Pharmacy, supra).
Con respecto a la administración transuretral, la formulación puede comprender una forma de dosificación que contiene el agente activo y uno o más portadores o excipientes seleccionados, tales como agua, silicona, ceras, jalea de petroleo, polietilenglicol, ("PEG"), propilenglicol ("PG"), liposomas, azúcares tales como manitol y lactosa, y/o una variedad de otros materiales, con polietilenglicol y derivados del mismo particularmente preferentes. Un acentuador de impregnación transuretral puede ser incluido en la forma de dosificación. Ejemplos de acentuadores de impregnación incluyen dimetilsulfoxida ("DMSO"), dimetil formamida ("DMF"), N, N-dimetilacetamida ("DMA"), decilmetilsulfoxida ("C10 MSO"), polietilenglicol monolaurato ("PEGML"), glicerol monolaurato, glecerol monolaurato, las azacicloheptano-2-onas sustituidas, particularmente 1-n-dodecilciclazacicloheptano-2-ona (disponible bajo la marca registrada Azone® de Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.), SEPA® disponible de Macrochem Co., Lexington, Mass.), surfactantes como los discutidos antes, que incluyen, por ejemplo, Tergitol®, Nonoxinol-9® y TWEEN-80®, y alcanoles inferiores como etanol.
La administración transuretral de medicamento, como se explicó en las EE.UU. Pat. Nos. 5.242.391, 5.474.535, 5.686.093 y 5.773.020, pueden ser llevadas a cabo en un número de diferentes maneras usando una variedad de formas de dosificación uretral. Por ejemplo, el medicamento puede ser introducido en la uretra por un tubo flexible, un frasco comprimible, bomba o rociado de aerosol. El medicamento puede estar también contenido en revestimientos, pelotillas o supositorios que son absorbidos, disueltos o bioerosionados en la uretra. En ciertas realizaciones, el medicamento está incluido en un revestimiento sobre la superficie exterior de un inserto por el pene. Es preferente, aunque no esencial, que el medicamento sea entregado desde al menos 3 cm dentro de la uretra, y preferentemente desde al menos 7 cm dentro de la uretra. Generalmente, la entrega desde al menos 3 cm a 8 cm dentro de la uretra proveerá resultados efectivos en conjunto con el presente método.
Las formulaciones de supositorio uretral que contienen PEG o un derivado de PEG pueden ser convenientemente formuladas usando técnicas convencionales, por ejemplo, moldeado por compactación o moldeado por calor, como será apreciado por aquellos expertos en la técnica y como se describió en la literatura pertinente y en textos farmacéuticos. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra), las cuales dan a conocer los métodos típicos de preparar composiciones farmacológicas en la forma de supositorios uretrales. El PEG o los derivados del PEG tienen preferentemente un peso molecular en el rango de 200 a 2.500 g/mol, más preferentemente en el rango de 1.000 a 2.000 g/mol. Los derivados adecuados del polietilenglicol incluyen ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, por ejemplo, monoesterato de polietilenglicol, ésteres de polietilenglicol sorbitol, por ejemplo, polisorbatos. En dependencia del agente activo particular, los supositorios uretrales pueden contener uno o más agentes solublilizantes efectivos para incrementar la solubilidad de un agente activo en el PEG u otro vehículo transuretral.
Puede ser deseable la entrega de un agente activo en una forma de dosificación uretral que provea la liberación controlada o sostenida del agente. En tal caso, la forma de dosificación puede comprender un material biocompatible, biodegradable, típicamente un polímero biodegradable. Ejemplos de tales polímeros incluyen poliésteres, polialquilcianoacrilatos, poliortoésteres, polianhidridos, albúmina, gelatina y almidón. Como se explicó, por ejemplo, en la Publicación PCT No. WO 96/40054, éste y otros polímeros pueden ser usados para proporcionar micropartículas biodegradables que permiten el control y el mantenimiento de la liberación de medicamento, que tiende a minimizar el requerimiento de una dosificación frecuente.
La forma de dosificación uretral preferentemente comprenderá un supositorio que tiene de 2 a 20 mm de largo, preferiblemente de 5 a 10 mm de longitud, y menos de 5 mm de ancho, preferiblemente menos de 2 mm de ancho. El peso de los supositorios estará tipicamente en el rango de 1mg a 100 mg, preferiblemente menos de 1 mm a 50 mg. Sin embargo, como será apreciado por aquellos expertos en la técnica el tamaño de los supositorios pueden y variarán en dependencia de la potencia del medicamento, la naturaleza de la formulación, y otros factores.
La entrega de los medicamentos transuretrales puede involucrar un mecanismo de entrega "activo" tal como la iontoforesis, electroporación o fonoforesis. Los dispositivos y métodos para la entrega de medicamentos en esta forma son bien conocidos en la técnica. La entrega de medicamentos asistida iontoforéticamente es, por ejemplo, descrito en la Publicación PCT No. WO 96/40054, citada arriba. Brevemente, el agente activo es conducido a través de la pared de la uretra por medio de una corriente eléctrica pasada desde un electrodo externo a un segundo electrodo dentro o fijado a una sonda uretral.
Las formas de dosificación transrectal preferentes pueden incluir supositorios rectales, cremas, ungüentos, y formulaciones líquidas (enemas). El supositorio, crema, ungüento o formulaciones líquida para entrega transrectal comprende una cantidad terepéuticamente efectiva del inhibidor de fosfodiestearasa seleccionado y uno o más portadores no tóxicos convencionales adecuados para la administración de medicamento transrectal. Las formas de dosificación transrectal empleadas en la presente invención pueden ser fabricadas usando los procesos convencionales. La unidad de dosificación transrectal puede ser fabricada para la desitegración rápida o sobre un período de varias horas. El período de tiempo preferible para la completa desintegración está en el rango de 10 minutos a 6 horas, y óptimamente es menor de 3 horas.
Otros componentes pueden también ser incorporados en las formas de dosificación transrectal descritas en la presente solicitud. Los componentes adicionales incluyen agentes endurecedores, antioxidantes y preservantes. Ejemplos de agentes endurecedores que pueden ser usados incluyen, por ejemplo, parafina, cera blanca y amarilla. Los antioxidantes preferidos, si son usados, incluyen bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio.
Las formas de dosificación vaginal o perivaginal preferentes incluyen supositorios vaginales, cremas, ungüentos, formulaciones líquidas, pesarios, tampones, geles, pastas, espumas o atomizadores. Los supositorios, cremas, ungüentos, formulaciones líquidas, pesarios, tampones, geles,pastas, espumas o atomizadores para entrega vaginal o perivaginal comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo seleccionada y uno o más portadores no tóxicos convencionales adecuados para la administración del medicamento vaginal o perivaginal. Las formas vaginal o perivaginal empleadas en la presente invención pueden ser manufacturadas usando procesos convencionales como se dio a conocer en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra (ver también formulaciones médicas como se adaptó en las Patentes de los EE.UU. Nos. 6.515.198; 6.500.822; 6.417.186; 6.416.779; 6.376.500; 6.355.641; 6.258.819; 6.172.062; y 6.086.909). La unidad de dosificación vaginal o perivaginal puede ser fabricada para la desintegración rápida o sobre un período de varias horas. El período de tiempo preferible para la completa desintegración está en el rango de 10 minutos a 6 horas, y óptimamente es menor de 3 horas.
Otros componentes pueden también ser incorporados en las formas de dosificación vaginal o perivaginal como se describió aquí. Los componentes adicionales incluyen agentes endurecedores, antioxidantes y preservantes. Ejemplos de agentes endurecedores que pueden ser usados incluyen, por ejemplo, parafina, cera blanca y amarilla. Los antioxidantes preferentes, si son usados, incluyen bisulfito de sodio, y metabisulfito de sodio.
Los agentes activos pueden también ser administrados intranasalmente o por inhalación. Las composiciones para la administración intranasal son generalmente formulaciones líquidas para la administración como un atomizador o en forma de gotas, aunque las formulaciones pulverizadas para administración intranasal, por ejemplo, insuflaciones, geles nasales, cremas, pastas o ungüentos u otros formuladores adecuadas pueden ser usados. Para las formulaciones líquidas, el agente activo puede ser formulado dentro de una solución, por ejemplo agua o solución salina isotónica, tampón o no tamponada, o como una suspensión. Preferentemente tales soluciones isotónicas están relacionadas a las secreciones nasales y cerca del mismo pH, rango, por ejemplo, de pH 4,0 a pH 7,4 o, de pH 6,0 a pH 7,0. Los tampones deben ser fisiológicamente compatibles e incluyen, por ejemplo, tampones de fosfatos. Además, varios dispositivos están disponibles en la técnica para la generación de gotas, goticas y atomizadores, incluyendo goteros, frascos comprimibles, y bombas dispensadoras de polvos intranasales alimentadas manual y eléctricamente. El agente activo que contiene portadores intranasales puede incluir geles nasales y cremas, pastas o ungüentos con viscosidad de por ejemplo, de 10 a 6.500 cps, o mayor, en dependencia del contacto deseado sostenido con las superficies de la mucosa nasal. Tales portadores de las formulaciones viscosas, pueden estar basados en, por ejemplo, alquilcelulosas y/u otros portadores biocompatibles de alta viscosidad bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Otros ingredientes, tales como preservantes, colorantes, lubricantes o minerales viscosos o aceites vegetales, perfumes, extractos de plantas naturales o sintéticos como aceites aromáticos y humectantes y acentuadotes de la viscosidad tales como, por ejemplo, blicerol, pueden también ser incluidos para proporcionar viscosidad adicional, retención de la humedad y una textura y olor agradable para la formulación. Las formulaciones para inhalación pueden ser preparadas como un aerosol, como una solución de aerosol en la cual el agente activo es solubilizado en un portador (por ejemplo, un propulsor) o un aerosol de dispersión en el cual el agente activo está suspendido o dispersado a lo largo de un portador y un solvente opcional. Las formulaciones no aerosol para inhalación pueden tomar la forma de un líquido, típicamente de una suspensión acuosa aunque las soluciones acuosas pueden ser usadas también. En tal caso, los portadores típicamente una solución de cloruro de sodio que tiene una concentración tal que la formulación es isotónica en relación con los fluidos normales del cuerpo. En adición al portador, las formulaciones líquidas pueden contener agua y/o excipientes incluyendo un preservante antimicrobiano (por ejemplo, cloruro de benzalconio, clorobutanol, feniletil alcohol, timerosal y combinaciones de los mismos), agentes tampones (por ejemplo, ácido cítrico, metafosfato de potasio,fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, y combinaciones de los mismos), un surfactante (por ejemplo, polisorbato 80, sulfato lauril de sodio, sorbitol monopalmitato, y combinaciones de los mismos), y/o agentes de suspensión (por ejemplo, agar, bentonita,celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, tragacanto, cera de abejas y combinaciones de los mismos). Las combinaciones no aerosol para inhalación pueden también comprender combinaciones de polvos secos, particularmente insuflaciones en las cuales el tamaño de las partículas de polvo tiene un promedio de 0,1 \mum a 50 \mum, preferiblemente de 1 \mum a 25 \mum.
Un sistema común utilizado para la administración intratecal es el sistema de tratamiento intratecal APT disponible de Medtronic, Inc. El intratecal APT usa una bomba pequeña que es quirúrgicamente colocada bajo la piel del abdomen para entregar la medicación directamente dentro del espacio intratecal. A través de un tubo pequeño llamado catéter que es también colocado quirúrgicamente. La medicación puede entonces ser administrada directamente a las células en la médula espinal implicadas en la conducción de las señales sensoriales y motoras asociadas con los trastornos del tracto urinario inferior.
Otro sistema disponible de Medtronic que es comúnmente utilizado para la administración intratecal es el Sistema de Infusión Programable SynchroMed®, totalmente implantable. El Sistema de Infusión SynchroMed® tiene dos partes que son ambas colocadas en el cuerpo durante un proceder quirúrgico: el catéter y la bomba. El catéter es un tubo pequeño y flexible. Un extremo es conectado al puerto de catéter de la bomba, y el otro extremo es colocado en el espacio intratecal. La bomba es un dispositivo de metal redondo de alrededor de una pulgada de grosor (2,5 cm), tres pulgadas de diámetro (8,5 cm), y seis onzas de peso (205 g) que almacena y libera directamente en el espacio intratecal las cantidades de medicamentos prescriptos. Puede ser hecho de titanio, un metal de categoría médica de peso ligero. El depósito es el espacio dentro de la bomba que contiene la medicación. El puerto de llenado es una porción central levantada de la bomba a través de la cual la bomba es rellenada. El doctor o la enfermera inserta una aguja a través de la piel del paciente y a través del puesto de llenado para llenar la bomba. Algunas bombas tienen un catéter lateral de acceso al puerto que permite al doctor inyectar otras medicaciones o soluciones estériles directamente en el catéter, por by-pass o ruta lateral respecto a la bomba.
La bomba SynchroMed® entrega automáticamente una cantidad controlada de medicamento a través del catéter del espacio intratecal alrededor de la médula espinal, en donde es más efectivo. La dosis exacta, el índice y el tiempo descrito por el doctor son anotados en la bomba usando un programador, un dispositivo externo similar a una computadora que controla, la memoria de la bomba. La información acerca de la prescripción del paciente puede ser almacenada en la memoria de la bomba. El doctor fácilmente puede revisar esta información usando el programador. El programador se comunica con la bomba por señales de radio que le permite al doctor decir como está la bomba funcionando en cualquier momento dado. El doctor puede puede usar el programador para cambiar su dosis de medicación.
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Los métodos de administración intratecal pueden incluir aquellos descritos anteriormente disponibles de Medtronic, así como otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las vías adecuadas para la administración intravesical pueden ser encontradas por ejemplo en las Patentes de los EE.UU. Nos. 6.207.180 y 6.039.967.
Para otra administración parenteral, los compuestos empleados en el uso de la invención pueden ser formulados para inyección o infusión, por ejemplo, inyección o infusión, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, o subcutáneo, o para administración en una dosis global y/o infusión contínua. Las suspensiones, soluciones o emulsiones en un vehículo oleoso o acuoso, que opcionalmente contienen otros agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión pueden ser usados.
Formulaciones de dosificación y sistemas de entrega de medicamentos adicionales
Como se comparó con los métodos de entrega tradicional de medicamentos, algunas tecnologías de liberación controlada confiaron en la modificación de ambas macromoléculas y de moléculas pequeñas sintéticas para permitirles ser activas a pesar de la absorción pasiva dentro del cuerpo. Por ejemplo, XenoPort Inc. utiliza la tecnología que coge las moléculas existentes y las rediseña para crear nuevas entidades químicas (moléculas únicas) que han mejorado las propiedades farmacológicas a cualquiera: 1) alargando la vida media corta de un medicamento; 2) superar la pobre absorción; y/o 3) ocuparse de la pobre distribución del medicamento al tejido objetivo. Las técnicas para alargar la vida media corta de un medicamento incluye el uso de promedicamentos con índice de división lenta para la liberación del medicamento por más tiempo o que emplea transportadores tanto en los intestinos delgado como en el grueso para permitir el uso oral de los sistemas de entregas continuas, así como los medicamentos que emplean sistemas de transportes activos. Ejemplos de tales formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas de entrega de medicamento son descritos en las publicaciones siguientes: las solicitudes de las patentes de los EE.UU. y PCT asignadas a Xenoport Inc.: US 20030158254; 20030158089; 20030017964; 2003130246; WO 02100172; WO 02100392; WO 02100347; WO 02100344; WO 0342414; WO 0228881; WO 0228882; WO 0244324; WO 0232376; WO 0228883; y WO 0228411.En particular, XP13512 de Xenoport es un promedicamento de gabapentina transportado que ha sido diseñado para utilizar la alta capacidad de los mecanismos de transporte localizados tanto en los intestinos delgado como en el grueso y para convertir rapidamente a gabapectina una vez dentro del cuerpo. En contraste a la gabapectina misma, XP13512 fue mostrado en estudios preclínicos y clínicos para producir dosis proporcionales de gabapectina en los niveles sanguíneos a través de un rango ancho de dosis orales, y para ser absorbido eficientemente del intestino grueso.
Algunas otras tecnologías de liberación controlada confiaron en métodos que promueven o incrementan la retención gástrica, tales como aquellos desarrollados por Depomed Inc. Puesto que muchos medicamentos son absorbidos en el estómago y en las porciones altas del intestino delgado, Depomed ha desarrollado tabletas que se dilatan en el estómago durante la alimentación o el pospandrial a fin de que sean tratadas parecido a la comida no digerida. Estas tabletas por lo tanto se asientan segura y neutralmente en el estómago por 6, 8 o más horas y entregan el medicamento a una proporción y tiempo deseado en la parte gastrointestinal alta. Las tecnologías en esta área incluyen: 1) tabletas que se erosionan lentamente en los líquidos gástricos para entregar los medicamentos al menos en una proporción constante (particularmente útil para medicamentos altamente insolubles), 2) tabletas de capa doble que combinan medicamentos de diferentes características en una tableta única (tal como medicamentos altamente insolubles en una capa de erosión y un medicamento soluble en una capa de difusión para liberación continua de ambos), 3) una combinación de tabletas que puede tanto entregar medicamentos simultáneamente como en una secuencia en un período de tiempo deseado (incluyendo un estallido inicial de un medicamento de acción rápida seguido por otro medicamento de entrega continua y lenta). Los ejemplos de tales formulaciones de entrega controlada que son adecuadas para usar con la presente invención y que son confiadas durante la retención gástrica durante la alimentación o el pospandrial, incluyen tabletas, formas de dosificación y sistemas de entrega de medicamentos están en las siguientes patentes asignadas a Depomed Inc.: 6.458.962; 6.451.808; 6.340.475; 5.972.389; 5.582.837; y 5.007.790. Los ejemplos de tales formulaciones de liberación controladas que son adecuadas para el uso con la presente invención y que son confiadas durante la retención gástrica durante la alimentación o el pospandrial, incluyen tabletas, formas de dosificación y sistemas de entrega de medicamentos están en las siguientes publicaciones Patentes de los EE.UU. y solicitudes de patentes PCT asignadas a Depomed Inc.: Patentes de los EE.UU. 20030147952; 20030104062; 20030104053; 20030104052; 20030091630; 20030044466; 20030039688; 20020051820; WO 0335040; WO 0335039; WO 0156544; WO 0132217; WO 9855107; WO 9747285; y WO 9318755.
Otros sistemas de entrega controlada incluyen aquellos desarrollados por ALZA Corporation basado en: 1) tecnología osmótica para entrega oral; 2) entrega transdérmica por medio de parches; 3) entrega liposomal por inyección intravenosa; 4) tecnología osmótica para entrega a largo plazo por medio de implantes; y tecnología de depósito diseñado para entregar agentes por período de días a meses. El sistema de entrega oral ALZA incluye aquellos que emplean la ósmosis para suministro preciso, controlado, de la entrega de un medicamento por 24 horas para ambos medicamentos los pobremente y altamente solubles, así como aquellos que entregan altas dosis de medicamentos reunidos por el requerimiento de alta carga de medicamentos. Los sistemas de entrega transdérmica contolada ALZA proporcionan entregas de medicamentos a través de la piel intacta por tan largo tiempo como una semana con una única aplicación para mejorar la absorción del medicamento y entrega de cantidades constantes del medicamento en el flujo sanguíneo por más tiempo. El sistema de entrega liposomal ALZA involucra nanoparticulas de lípidos que evaden el reconocimiento por el sistema inmune a causa de su único revestimiento de polietilen glicol (PEG), que permite la entrega precisa del medicamento a las áreas enfermas específicas del cuerpo. ALZA también ha desarrollado sistemas de conducción osmótica para permitir la entrega continua de medicamentos pequeños, péptidos, proteinas, ADN y otras moléculas bioactivas por hasta un año para terapia sistémica o específica de un tejido. Finalmente, la terapia con inyección de depósito ALZA está diseñada para entrega de agentes biofarmacéuticos y de pequeñas moléculas por períodos de días a un mes usando una solución de polímero no acuoso para la estabilización de macromoléculas y un perfil de entrega único.
Ejemplos de formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas de entrega de medicamentos que son adecuados para usar con la presente invención son descritos en las siguientes Patentes de los EE.UU. asignadas a ALZA Corporation:
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Otros ejemplos de formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas de entrega de medicamentos que son adecuados para usar con la presente invención son descritos en las siguientes Solicitudes publicadas de Patentes EE.UU. y solicitudes PCT asignadas a ALZA Corporation:
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Otra tecnología de entrega de medicamentos adecuados para el uso en la presente invención que fue dada a conocer por DepoMed, Inc. en la Patente de los EE.UU. No. 6,682,759, la cual da a conocer un método para fabricar una tableta farmacéutica para administración oral que combina los modos entrega de medicamentos tanto de alivio inmediato como de alivio prolongado. La tableta de acuerdo al método comprende un núcleo de medicamento de alivio prolongado y un revestimiento o capa de medicamento de alivio inmediato, el cual puede ser insoluble o moderadamente soluble en agua. El método limita el diámetro de la partícula de medicamento en el revestimiento o capa de alivio inmediato a 10 micrones o menos. El revestimiento o capa es, o de las partículas mismas, aplicadas como una suspensión acuosa, o una composición sólida que contiene las partículas de medicamento incorporadas en un material sólido que se desintegra rápidamente en el líquido gástrico.
La Corporación Andrx también ha desarrollado tecnología de entrega de medicamento adecuada para el uso en la presente invención que incluye: 1) un sistema de entrega pulsátil granulado ("PPDS"); 2) un sistema de tableta de composición osmótica única ("SCOT"); 3) un sistema de hidrogel modulador de solubilidad ("SMHS"); 4) un sistema de hidrogel pulsátil retardado ("DPHS"); 5) un sistema de entrega de gránulos estabilizado; 6) un sistema de entrega de hidrogel modulador granulado ("GMHS"); un sistema de tabletas granuladas ("PELTAB"); 8) un sistema de tabletas porosas ("PORTAB"); y 9) un sistema de entrega de tabletas estabilizado ("STDS"). El PPDS usa gránulos que son revestidos con polímeros y agentes específicos para controlar el índice de alivio del medicamento microencapsulado y es diseñado para el uso con medicamentos que requieren un alivio pulsado. El SCOT utiliza variados agentes moduladores osmóticos así como revestimientos de polímero para proveer alivio medicamentoso de orden cero. El SMHS utliza un sistema de dosificación basado en hidrogel que evita el "efecto de ruptura inicial" comúnmente observado con otras formulaciones de hidrogel de alivio sostenido y que provee alivio sostenido sin necesidad de usar revestimientos o estructuras especiales que se añaden al costo de fabricación. El DPHS es diseñado para el uso de productos matrices de hidrogel caracterizados por un alivio medicamentoso inicial de orden cero seguido por un alivio rápido que es logrado por la mezcla de polímeros de hidrogel seleccionados para lograr un pulso retardado. El SPDS incorpora un núcleo granulado de medicamento y una capa protectora exterior de polímero, y es diseñado específicamente para medicamentos inestables, mientras que el GMHS incorpora higrogel y polímeros de enlace con el medicamento y forma gránulos que son comprimidos en forma de tableta. El PELTAB suministra alivio controlado por el uso de polímero insoluble en agua para revestir los cristales o gránulos discontinuos del medicamento para permitirles resistir la acción de los líquidos en el tracto gastrointestinal, y estos gránulos revestidos son entonces comprimidos en tabletas. El PORTAB suministra alivio controlado por la incorporación de un revestimiento osmótico con un revestimiento continuo de polímero y un componente soluble en agua que expande el revestimiento y crea canales microporosos a través de los cuales el medicamento es liberado. Finalmente, el STDS incluye una técnica de revestimiento de doble capa que evita la necesidad de usar una capa de revestimiento para separar la capa de revestimiento entérico del núcleo de omeprazol.
Ejemplos de formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas de entrega de medicamentos que son adecuados para usar con la presente invención son descritos en las siguientes Patentes de los EE.UU. asignadas a Andrx Corporation:
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Ejemplos de formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas de entrega de medicamentos que son adecuados para usar con la presente invención son descritos en las siguientes EE.UU. Solicitudes de Patentes publicadas y solicitudes PCT asignadas a Andrx Corporation:
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Algunos otros ejemplos de entrega de medicamentos se concentran en el enfoque de entrega de medicamentos no orales, entregando suministros de proteinas, péptidos y pequeñas moléculas parenterales, transmucosas, y tópicas. Por ejemplo, el sistema de entrega de medicamentos Atrigel® comercializado por Atrix Laboratories Inc. comprende polímeros biodegradables, similares a aquellos usados en suturas biodegradables, disueltos en transportadores biodegradables. Estos fármacos pueden ser mezclados dentro de un sistema de entrega líquido en el momento de fabricación o dependiendo del producto, puede ser adicionado después por un médico en el momento del uso. La inyección del producto líquido subcutáneamente o intramuscularmente a través de una aguja de calibre pequeño, o la colocación dentro de un lugar del tejido accesible a través de una cánula, causa el desplazamiento del transporte con agua en los líquidos de los tejidos, y un subsiguiente precipitado para formar desde el polímero dentro de una película sólida o implante. El medicamento encapsulado dentro del implante es entonces liberado en una forma controlada como un polímero matriz se biodegrada sobre un período en el rango de días a meses. Ejemplos de tales sistemas de entregas de medicamentos incluyen Atrix's Eligard®, Atridox®/Doxirobe®, Atrisorb® FreeFlow^{TM}/Atrisorb®-D FreeFlow, productos de crecimiento de huesos, y otros como se describió en las siguientes publicaciones de aplicaciones de patentes de los EE.UU. y PCT asignadas a Atrix Laboratories Inc.: EE.UU. RE37950; 6,630,155; 6,566,144; 6,610,252; 6,565,874; 6,528,080; 6,461,631; 6,395,293; 6,261,583; 6,143,314; 6,120,789; 6,071,530; 5,990,194; 5,945,115; 5,888,533; 5,792,469;
5,780,044; 5,759,563; 5,744,153; 5,739,176; 5,736,152; 5,733,950; 5,702,716; 5,681,873; 5,660,849; 5,599,552;
5,487,897; 5,368,859; 5,340,849; 5,324,519; 5,278,202; 5,278,201; 20020114737, 20030195489; 20030133964;
20010042317; 20020090398; US 20020001608; y 2001042317.
Atrix Laboratories Inc. también comercializa tecnología para la entrega transmucosa no oral sobre un período de tiempo de minutos a horas. Por ejemplo, el sistema de entrega de medicamentos BEMA^{TM} de Atrix (Bioerodible Muco-Adhesive Disc) comprende discos bioerosionables preformados para la entrega localo sistémica. Ejemplos de tales sistemas de entrega de medicamentos incluyen aquéllos como los descritos en la Patente No. 6,245,345. Otros sistemas de entrega de medicamentos comercializados por Atrix Laboratories Inc. se enfocan en la entrega tópica de medicamentos. Por ejemplo, el SMP^{TM} (Solvent Particle System: Sistema de Partícula Solvente) permite la entrega tópica de medicamentos altamente solubles en agua. Este producto permite a una cantidad controlada de un medicamento disuelto permear la capa epidérmica de la piel por la combinación del medicamento disuelto con una suspensión de micropartículas del medicamento. El sistema SMP^{TM} trabaja en etapas por medio de las cuales: 1) el producto es aplicado a la superficie de la piel; 2) el producto cercano a los folículos se concentra en los poros de la piel; 3) el medicamento fácilmente se divide dentro de las grasas de la piel; y 4) el medicamento se difunde a través del área. Por contraste, el MCA® (Sistema de Absorción Monocutáneo: Mucocutaneous Absorption System) es un gel tópico resistente al agua que suministra una entrega sostenida de medicamento. El MCA® forma una película tenaz para superficies tanto húmedas como secas en las que: 1) el producto es aplicado a la superficie o mucosa de la piel; 2) el producto forma una película tenaz resistente a la humedad; y 3) la película adherida provee liberación sostenida del medicamento por un período de horas a días. Todavía otro producto, el BCP^{TM} (Sistema de Polímero Biocompatible: Biocompatible Polymer System) provee un gel o líquido no citotóxico que es aplicado como una película para sanación de heridas. Ejemplos de estos sistemas incluyen Orajel®-Ultra Mouth Sore Medicine (Medicina de Llagas Bucales) así como los descritos en las siguientes patentes de los EE.UU. y solicitudes asignadas a Atrix Laboratories Inc.:6,537,565; 6,432,415; 6,355,657; 5,962,006; 5,725,491; 5,722,950; 5,717,030; 5,707,647; 5,632,727; y 20010033853.
Las formulaciones y composiciones adicionales disponibles de Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Warner Lambert & Co., y Godecke Aktiengesellshaft que incluyen gabapentina y son útiles en la presente invención incluyen aquellos como se describieron en las siguientes patentes de EE.UU. y solicitudes de patentes de EE.UU. y PCT publicadas:
6,531,509; EE.UU.6,255,526; EE.UU.6,054,482; US2003055109; US2002045662; US2002009115; WO 01/
97782; WO 01/97612; EP 2001946364; WO 99/59573; y WO 99/59572.
Las formulaciones y composiciones adicionales que incluyen oxibutin y son útiles en la presente invención incluyen aquéllas como las descritas en las siguientes patentes EE.UU.y solicitudes de patentes EE.UU.y PCT publicadas: 5,834,010; 5,601,839; y 5,164,190.
Formulaciones tópicas
Las formulaciones tópicas pueden estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a la superficie corporal, y pueden comprender, por ejemplo, un ungüento, crema, gel, loción, solución, pasta o similares, y/o pueden ser preparadas como para contener liposomas, micelios y/o microesferas. Las formulaciones tópicas preferentes en la presente solicitud son los ungüentos, cremas y geles.
Los ungüentos, como es bien conocido en la técnica de la formulación farmacéutica, son preparaciones semisólidas que están basadas típicamente en petrolato u otros derivados del petróleo. El ungüento base específico a ser usado, preferentemente provee la entrega óptima de medicamento, y, preferentemente, proveerá otras características deseadas también, por ejemplo, emoliencia. El ungüento base es preferentemente inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Como es explicado en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra, los ungüentos base pueden ser agrupados en cuatro clases: bases oleaginosas, bases emulsifiables, bases de emulsión, y bases solubles en agua. Los ungüentos de base oleaginosa incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales, y hidrocarbonos semisólidos obtenidos del petróleo. Los ungüentos base emulsifiables, también conocidos como ungüentos base absorbentes, contienen poca o ningún agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, anidro lanolina y petrolato hidrofílico. Los ungüentos base de emulsión tanto de agua-en-aceite (O/W) como de emulsiones, e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, gliceril monoestearato, lanolina y ácido esteárico. Los ungüentos base solubles en agua son preparados de polietilenglicoles de varios pesos moleculares (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
Las cremas, como es también bien conocido en la técnica, son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, tanto aceite-en-agua como agua-en-aceite. Las cremas base son lavables con agua, y contienen una fase de aceite, un emulsificador, y una fase acuosa. La fase de aceite, también llamada la fase "interna", es generalmente comprendida de petrolato y alcohol graso tal como cetil o alcohol estearil. La fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede la fase de aceite en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsificador en una formulación cremosa es generalmente un surfactante no iónico, aniónico, catiónico o amfotérico.
Como será apreciado por los expertos que trabajan en el campo de la formulación farmacéutica, los geles son sistemas de tipo suspensión, semisólidos. Los geles de fase única contienen macromoléculas orgánicas, distribuidas sustancial y uniformemente, por todo el líquido transportador, el cual es típicamente acuoso, pero también, preferentemente contienen un alcohol y opcionalmente, un aceite. Preferentemente las "macromoléculas orgánicas", o sea, los agentes gelificantes, son polímeros de ácidos acrílicos de enlaces cruzados tales como la familia de polímeros de "carbómeros", por ejemplo, carboxipoialquilenos que pueden ser obtenidos comercialmente bajo la marca registrada Carbopol®. También preferentemente son polímeros hidrofílicos tales como óxidos de polietilenos, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcoholpolivinil; polímeros celulósicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y metilcelulosa; gomas tales como adraganto y goma xantan; alginato de sodio; y gelatina. Con el propósito de preparar un gel uniforme los agentes dispersantes como el alcohol o la glicerina pueden ser añadidos, o agentes gelificantes pueden ser dispersados por trituración, mezcla mecánica, y/o agitación.
Variados aditivos, conocidos por aquellos expertos en la técnica, pueden ser incluidos en las formulaciones tópicas. Por ejemplo, los solubilizantes pueden ser usados para solubilizar ciertos agentes activos. Para aquellos medicamentos que tienen un inusual índice bajo de impregnación a través de la piel o el tejido mucoso, puede ser deseable incluir un acentuador de impregnación en la formulación; los acentuadores idóneos son descritos en otra parte en la presente solicitud.
Administración transdérmica
Los compuestos empleados en la invención pueden también ser administrados a través de la piel o el tejido mucoso usando sistemas de entrega de medicamentos transdérmicos convencionales, en donde el agente está contenido dentro de una estructura laminada (tipicamente referido como "parche" transdérmico) que sirve como un dispositivo de entrega de medicamento para ser pegado a la piel. La entrega de medicamento transdérmico puede implicar una difusión pasiva o ella puede ser facilitada por el uso de electrotransporte, por ejemplo, iontoforesis. En un típico "parche" transdérmico, la composición del medicamento está contenida en un estrato, o "depósito," subyacente en un estrato de apoyo superior. La estructura laminada puede contener un depósito único, o él puede contener depósitos múltiples. En un tipo de parche, referido a como un sistema "monolítico", el depósito esta comprendido de una matriz de polímero de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante la entrega de medicamento. Ejemplos de materiales adhesivos de contacto con la piel adecuados incluyen polietilenos, polisiloxanos, polisobutilenos, poliacrilatos y poliuretanos. Alternativamente, los depósitos que contienen medicamentos y adhesivos de contacto de piel son separados y apartados, con el adhesivo subyacente del depósito el cual, en este caso, puede ser o una matriz polimérica como se describió arriba, o puede ser un líquido o un depósito de hidrogel, o puede tomar alguna otra forma.
La capa de refuerzo en estos laminados, la cual sirve como superficie superior del dispositivo, funciona como una estructura elemental estructural de la estructura laminada y provee al dispositivo con mucha de su flexibilidad. El material seleccionado debería ser seleccionado a fin de que sea sustancialmente impermeable al agente activo y a cualesquiera otros materiales que están presentes, el refuerzo es preferentemente hecho de una lámina o película de material elastómero flexible. Ejemplos de polímeros que son adecuados para la capa de refuerzo incluyen poletileno, polipropileno y poliésteres.
Durante el almacenamiento y antes de su uso, la estructura laminada incluye una línea de liberación. Inmediatamente antes del uso, esta capa es retirada del dispositivo para por ello exponer la superficie, tanto el depósito de medicamento como de la capa adhesiva de contacto separada, tal que el sistema puede ser fijado a la piel. La línea de liberación deberá estar hecha de un material impermeable al vehículo del medicamento.
Los sistemas de entrega de medicamento transdérmico pueden además contener un acentuador de impregnación. Esto es, ya que la permeabilidad de la piel para algunos medicamentos puede ser demasiado baja como para permitir que niveles terapéuticos del medicamento pasen a través de un área razonablemente dimensionada de la piel intacta, es necesario coadministrar un acentuador de impregnación a la piel con tales medicamentos. Los acentuadotes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos acentuadores listados antes en las composiciones transmucosas.
Las formulaciones empleadas en la presente invención pueden ser de término corto, de desbalance rápido, controlado, por ejemplo, formulaciones de liberación sostenida, liberación retardada y liberación pulsátil.
El término liberación sostenida es usado en su sentido convencional para referirse a una formulación de medicamento que provee liberación gradual de un medicamento sobre un período extenso de tiempo, y que preferentemente, aunque no necesariamente, resulta en niveles sanguíneos sustancialmente constantes de un medicamento sobre un período extenso de tiempo. El período de tiempo puede ser tan largo como un mes o más y deberá haber una liberación la cual es más prolongada que la misma cantidad de agente administrado en forma de bolos.
Para la liberación sostenida, los compuestos pueden ser formulados con un material polímero o hidrofóbico el cual provee propiedades de liberación sostenida de los compuestos. Como tales, los compuestos empleados en la invención pueden ser administrados en forma de micropartículas, por ejemplo, por infección o en forma de obleas o discos por implantación.
El término liberación retardada es usado en la presente solicitud en su sentido convencional para referirse a una formulación de medicamento que provee la liberación inicial del medicamento después de algún retardo a continuación de la administración y que preferentemente, aunque no necesariamente, incluye un retardo de 10 minutos hasta 12 horas.
El término liberación pulsátil es usado aquí en su sentido convencional para referirse a una formulación de medicamento que provee la liberación de medicamento como para producir perfiles pulsados de plasma del medicamento después de la administración del medicamento.
El término liberación inmediata es usado aquí en su sentido convencional para referirse a una formulación de medicamento que provee la liberación de medicamento inmediatamente después de la administración del medicamento.
Como es usado aquí, término corto se refiere a cualquier período de tiempo hasta e incluyendo 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 40 minutos, 20 minutos, o 10 minutos después de la administración del medicamento.
Como es usado en la presente solicitud, desbalance rápido se refiere a cualquier período de tiempo hasta e incluyendo 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 40 minutos, 20 minutos, o 10 minutos después de la administración del medicamento.
Dosificación
La cantidad terapéuticamente efectiva o dosificación de un compuesto de la fórmula I que tiene modos terapéuticos duales de acción (o sea, actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad NARI) dependerá de la edad, sexo y peso del paciente, la condición médica actual del paciente y la naturaleza del trastorno del tracto urinario inferior a ser tratado. Los artesanos expertos serán capaces de determinar las dosificaciones apropiadas en dependencia de estos y otros factores.
Como es usado aquí, dosificación contínua se refiere a la administración crónica de un agente activo seleccionado.
Como es usado aquí, como dosificación necesaria, también conocida como dosificación "pro re nata" "pm" y dosificación "bajo demanda" o administración, significa la administración de una dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto(s) en algún tiempo antes del comienzo de una actividad en la que la supresión de un trastorno del tracto urinario inferior sería deseable. La administración puede ser inmediatamente previa a tal actividad, incluyendo 0 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, o 10 horas antes de tal actividad, en dependencia de la formulación.
En una realización particular, la administración del medicamento o dosificación está en base de las necesidades, y no implica la administración crónica de medicamentos. Con una fórmula de dosificación para un alivio inmediato, la administración según la necesidad puede implicar la administración del medicamento inmediatamente previo al comienzo de una actividad en donde sería deseable la supresión de los síntomas de la vejiga hiperactiva, pero estará generalmente en el rango de desde 0 minutos a 10 horas previa a tal actividad, preferentemente en el rango de desde 0 minutos a 5 horas previa a tal actividad, más preferentemente en el rango de desde 0 minutos a 3 horas previa a tal actividad.
Una dosis adecuada de un compuesto que tiene ambas actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad NARI puede estar en el rango de desde 0,001 mg a 1.000 mg por día, tal como desde 0,05 mg a 500 mg, por ejemplo, desde 0,03 mg a 300 mg, tal como desde 0,02 mg a 200 mg por día. En una realización particular, una dosis adecuada de un compuesto que tiene ambas actividades antagonistas del receptor 5-HT_{3} y actividad NARI puede estar en el rango de 0,1 mg a 50 mg por día, tal como de a 0,5 mg a10 mg por día, tal como 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 mg por día. La dosis diaria puede ser administrada en una dosificación única o en dosificaciones múltiples, por ejemplo de 1 a 4 o más veces por día. Cuando la dosificación múltiple es usada, la cantidad de cada dosificación puede ser igual o diferente. Por ejemplo una dosis de 1mg por día puede ser administrada como dos dosis de 0,5 mg, con un intervalo de 12 horas entre dosis.
Es comprendido que la cantidad de dosis por día de un compuesto puede ser administrada cada día, en días alternos, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, etc. Por ejemplo, con la administración en días alternos, con una dosis de 5 mg por día puede ser iniciada el lunes con una primera dosis subsiguiente de 5 mg por día el miércoles, una segunda dosis subsiguiente de 5 mg por día administrada el viernes, etc.
Los compuestos empleados en el uso de la invención pueden ser formulados en forma de una dosificación unitaria. El término de "forma de una dosificación unitaria" se refiere a adecuadas unidades físicamente discretas como una dosificación unitaria para los sujetos bajo tratamiento, con cada unidad que contiene una predeterminada cantidad de un material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico deseado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una dosis única por día o una de múltiples dosis por día (por ejemplo, 1 a 4 o más veces por día). Cuando dosis múltiples son usadas, la forma de dosificación de la unidad puede ser la misma o diferente para cada dosis.
Para los compuestos de la fórmula I que tienen ambas actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad NARI, cada dosificación puede contener típicamente de 0,001 mg a 1.000 mg, tal como de 0,05 mg a 500 mg, por ejemplo, de 0,03 mg a 300 mg, tal como 0,02 mg a 200 mg del ingrediente activo.
Es entendido que en la práctica de la presente invención esa administración incluye la administración para individuos diferentes (por ejemplo, el sujeto, médicos u otros profesionales de la salud) que administran compuestos similares o diferentes.
Como es usado en la presente solicitud, el término de sal farmacéuticamente aceptable se refiere a una sal de compuestos administrada preparada de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, solventes, hidratos o reticulados de los mismos. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son el clorhídrico, hidrobrómico, hidroiódico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados, por ejemplo, de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el fórmico, acético, propiónico, succínico, alcanforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maléico, furóico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, benzenosulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico.
Es entendido que los compuestos únicos que tienen actividades tanto NARI como antagonista 5-HT_{3} pueden ser identificados, por ejemplo, filtrando bibliotecas o colecciones de moléculas usando métodos adecuados. Otra fuente de compuestos de interés son las bibliotecas combinatorias las cuales pueden comprender muchas especies estructuralmente diferentes. Las bibliotecas combinatorias pueden ser usadas para identificar los compuestos principales o para optimizar el principal previamente identificado. Tales bibliotecas pueden se fabricadas por métodos bien conocidos de química combinatoria y filtrados por métodos adecuados.
Métodos farmacológicos Modelos agudos Modelo de ácido acético diluido y modelo de sulfato de protamina/modelo de potasio urinario fisiológico
Los modelos agudos descritos debajo proveen métodos para evaluar agentes activos en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Brevemente, los modelos proveen un método para reducir la capacidad vesical de los animales de prueba por infundir tanto sulfato de protamina y cloruro de potasio (Ver Chuang, Y.C. at al., Urology 61(3): 664-670 (2003)) o ácido acético diluido (Ver, Sasaki, K. et al., J. Urol. 1683): 1259-1264 (2002)) dentro de la vejiga. Los infusores causan irritación de la vejiga y una reducción en la capacidad de la vejiga por la activación selectiva de las fibras aferentes de la vejiga, tales como las fibras C aferentes. A continuación de la irritación de la vejiga un agente activo (medicamento) puede ser administrado y la habilidad del agente activo para revertir (parcial o totalmente) la reducción en la capacidad de la vejiga como resultado de la irritación, puede ser determinada. Las sustancias las cuales revierten la reducción en la capacidad de la vejiga pueden ser usadas en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.
Preparación de Animales para los Modelos Agudos
Las ratas hembras (250-275 g de peso corporal) son anestesiadas con uretano (1,2 g/kg) y un catéter de yugular (PE-50) lleno con un solución salina es insertado para la administración intravenosa de medicamentos y un catéter de carótida lleno con solución salina heparinizada es insertado para monitorear la presión sanguínea. Mediante una incisión en la línea media abdominal desde el xifoide hasta el ombligo, un catéter PE-50 es insertado dentro de la bóveda vesical para el llenado de la vejiga y el registro de la presión. La cavidad abdominal es humedecida con solución salina y cerrada con revestimiento de hoja plástica delgada con el fin de mantener acceso a la vejiga con el propósito de llenado y vaciado cistométrico. Electrodos finos de alambre de acero inoxidable o de plata son insertados dentro del esfínter uretral externo (EUS) percutáneamente para la electromiografía (EMG).
Modelo de Ácido Acético Diluido
Las soluciones salinas y todos los infusores subsiguientes son continuamente infundidos en una proporción de alrededor de 0,055 ml/min a través del catéter de llenado de la vejiga por 30-60 minutos para obtener una línea de base de la actividad del tracto urinario inferior (cistometría contínua; CMG). Las trazas de a presión de la vejiga se actúa como mediciones directas de la actividad de salida de la vejiga y de la uretra, y el encendido fásico EUS-EMG y la evacuación actúa como mediciones indirectas de la actividad del tracto urinario inferior durante la cistometría tranvesical contínua. A continuación del período de control un 0,25% de solución de ácido acético en solución salina (AA) es infundido en la vejiga para inducir irritación en la vejiga. A los 30 minutos siguientes a la infusión (AA), 3 inyecciones del vehículo son hechas a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo, si hay alguno. Subsecuentemente, las dosis incrementadas de un agente activo seleccionado son administradas intravenosamente a intervalos de 30 minutos para construir la relación de la dosis acumulativa y la respuesta. Al final del control del período cistométrico de la solución salina, a la tercera inyección del vehículo, y a los 20 minutos a continuación a cada tratamiento subsiguiente, la bomba de infusión se detiene, la vejiga se vacía por el retiro del líquido a través del catéter de infusión y un cistograma de llenado único es realizado en la misma proporción del flujo para determinar los cambios en la capacitad de la vejiga causados por el protocolo de irritación y la subsiguiente administración de medicamento. En este modelo agudo, las vías aferentes de fibra C dentro de la vejiga son selectivamente activados.
Modelo de Sulfato de Protamina/Modelo de Potasio Urinario Fisiológico
La solución salina y todos los subsiguientes infusores son continuamente infundidos en una proporción de alrededor de 0,055 ml/min mediante el catéter de llenado de la vejiga por alrededor de 30-60 minutos para obtener una línea de base de la actividad del tracto urinario inferior (cictonometría continua; CMG). Las trazas de la presión de la vejiga actúan como medidas directas de la actividad de salida de la vejiga y de la uretra, y el encendido fásico EUS-EMG y la evacuación actúan como mediciones indirectas de la actividad del tracto urinario inferior durante la cistometría tranvesical contínua. A continuación del período de control un 10 mg/mL de sulfato de protamina (SP) en solución salina es infundido por alrededor de 30 minutos para permeabilizar la barrera de difusión urotelial. Después del tratamiento SP, el infusor es conmutado a 300 mM de KCl en solución salina para inducir irritación vesical. Una vez que el nivel de hiperactividad del tracto urinario inferior es estabilizado (20-30 minutos), 3 inyecciones de vehículos son hechas alrededor de intervalos de 30 minutos para para evaluar los efectos del vehículo. Subsecuentemente, las dosis incrementadas de un agente activo seleccionado son administradas intravenosamente a alrededor de intervalos de 30 minutos para construir una relación de dosis acumulativa y respuesta. Al final del control del período cistométrico de la solución salina, la tercera inyección del vehículo, y 20 minutos siguientes a cada tratamiento subsiguiente, la bomba de infusión se detiene, la vejiga se vacía por el retiro del líquido a través del catéter de infusión y un cistograma de llenado único es realizado en la misma proporción del flujo para determinar los cambios en la capacitad de la vejiga causados por el protocolo de irritación y la subsiguiente administración de medicamento. Este modelo activa agudamente las fibras aferentes de la vejiga, incluyendo, las fibras aferentes C.
Modelo crónico: Modelo de lesión crónica de médula espinal
El siguiente es un modelo de vejiga neurogénica, en la cual las fibras aferentes C están crónicamente activadas como resultado de una lesión de la médula espinal (Ver, Yoshiyama, M. et al., Urology 54 (S): 929-933 (1999)). A continuación de la lesión de la médula espinal un agente activo (medicamento) puede ser administrado y la habilidad del agente activo para revertir (parcial o totalmente) la reducción en la capacidad de vejiga resultante de la lesión de la médula esapinal puede ser determinada. Las sustancias que revierten la reducción en la capacidad de la vejiga pueden ser usadas en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, por ejemplo, en la vejiga neurogénica.
Preparación de animales para el modelo crónico
Las ratas hembras Sprague-Dawley (Charles River, 250-300 g) son anestesiadas con isofluorano (4%) y se le realiza una laminectomia al nivel vertebral de T9-10. La médula espinal es cortada transversalmente y el espacio intervenido llenado con Gelfoam. La capa muscular suprayacente y la piel son secuencialmente cerradas con sutura, y los animales son tratados con antibióticos (ampicilina s.c. a 100 mg/kg). La orina residual es exteriorizada con antelación al regreso de los animales a sus jaulas, y en lo sucesivo 3 veces por día hasta la terminación del experimento cuatro semanas más tarde. En el día del experimento, los animales son anestesiados con isofluorano (4%) y un catéter yugular (PE10) es insertado para acceder a la circulación sistémica y por un tunel subcutáneo para salir a través de la región escapular media. Por medio de una incisión en la línea media abdominal, un catéter PE50 con una punta lumínica es insertado dentro de la bóveda de la vejiga a través de una cistotomía pequeña y asegurada por ligadura para el llenado de la vejiga y el registro de la presión. Alambres de acero inoxidable de diámetro pequeño (75 \mum) son insertados percutáneamente en el esfínter externo uretral (EUS) para electromiografía (EMG). La pared abdominal y la piel suprayacente del cuello y del abdomen son cerradas con sutura y el animal es subido a una jaula de restricción de tipo Ballman. Una botella de agua es colocada en el interior al alcance fácil de la boca de los animales para el acceso al agua ad limitum. El catéter vesical es acoplado a una bomba de perfusión y al transductor de la presión, y los electrodos EUS-EMG a su amplificador. A continuación de los 30 minutos de recuperación de la anestesia y aclimatación, una solución salina normal es infundida en una proporción constante (0,100-0,150 ml/min) para el registro del control cistométrico.
Modelo de la lesión crónica de la médula espinal
A continuación de los 60-90 minutos del período de control de la infusión de solución salina normal (0,1-0,15 ml/min) para recolectar los datos cistométricos continuos y abiertos de la línea de base, la bomba es apagada, la vejiga es vaciada, la bomba vuelta a prender, y la capacidad de la vejiga es estimada por el cistometrograma de rellenado. A 3 intervalos de 20-30 minutos, el vehículo es administrado intravenosamente para determinar los efectos del vehículo sobre la actividad vesical. A continuación del tercer control del vehículo, la capacidad de la vejiga es de nuevo estimada como se describió arriba. Subsiguientemente, una respuesta a la dosis acumulativa es realizada con el agente de selección. La capacidad de la vejiga es medida a los 20 minutos siguientes de cada dosis. Este es un modelo de vejiga neurogénica, en el cual las fibras C aferentes son activadas crónicamente.
Ejemplificación
La presente invención ahora será ilustrada por el siguiente Ejemplo.
Tratamiento de la vejiga hiperactiva por el uso de MCI-225
El efecto de la administración de MCI-225 fue evaluado usando el Modelo de Ácido Acético Diluído. Específicamente, fue evaluada la habilidad de MCI-225 para revertir la irritación por reducción inducida en la capacidad de la vejiga causada por la infusión transvesical contínua del ácido acetico diluido.
Modelo en ratas de ácido acético diluido
Las ratas hembras (250-275 g de peso corporal, n=8) fueron anestesiadas con uretano (1,2 g/kg) y un catéter de yugular (PE-50) lleno con un solución salina es insertado dentro del duodeno proximal para la administración intraduodenal del medicamento. Un catéter luminiscente PE-50 fue insertado dentro de la cúpula de la vejiga, mediante una incisión en la línea media inferior abdominal, para el llenado de la vejiga y el registro de la presión y asegurado por ligadura. La cavidad abdominal fue humedecida con solución salina y cerrada con revestimiento de una hoja plástica delgada con el fin de mantener acceso a la vejiga con el propósito de vaciamiento. Electrodos finos de alambre de acero inoxidable o de plata fueron insertados dentro del esfínter uretral externo (EUS) percutáneamente para la electromiografía (EMG). Los animales fueron colocados en una almohadilla de calefacción la cual mantuvo el cuerpo en una temperatura de 37ºC.
Modelo de Ácido Acético Diluido
La solución salina y todos los infusores subsiguientes fueron continuamente infundidos a razón de alrededor de 0,055 ml/min mediante el catéter de llenado de la vejiga por alrededor de 60 minutos para obtener una línea de base de la actividad del tracto urinario inferior (cistometría continua; CMG). Al final del control del período cistométrico de la solución salina, la bomba de infusión fue apagada, la vejiga es vaciada por el retiro del líquido a través del catéter de infusión y un cistograma de llenado único es realizado usando solución salina en la misma proporción de la infusión continua, para medir la capacidad de la vejiga. La capacidad de la vejiga (ml) fue calculada como el índice de flujo de la solución de llenado de la vejiga (ml/min) multiplicado por el tiempo transcurrido entre comienzo del llenado de la vejiga y la ocurrencia de la contracción de la vejiga (min).
A continuación del período de control, una solución de ácido acetico en solución salina (AA) fue infundida en la vejiga para inducir irritación de la vejiga. 30 minutos a continuación de la infusión de AA, 3 inyecciones del vehículo (10% TWEEN® 80 en solución salina, dosis de 1 ml/kg) fueron administradas intraduodenalmente a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo en el intervalo de intercontracción y para lograr un nivel estable de irritación con la solución de ácido acético diluido. A continuación de la inyección del tercer vehículo de control, la capacidad de la vejiga fue otra vez medida, como se describió anteriormente pero usando AA para llenar la vejiga. Las dosis crecientes de MCI-225 (3, 10 o 30 mg/kg, a dosis de 1 ml/kg) fueron entonces administradas intraduodenalmente a intervalos de 60 minutos para construir la relación de la dosis acumulativa y la respuesta. La capacidad de la vejiga fue medida como se describió con anterioridad usando AA para llenar la vejiga, a los 20 y 50 minutos a continuación de cada subsiguiente tratamiento medicamentoso.
Análisis de los Datos
La capacidad de la vejiga fue determinada para cada régimen de tratamiento como se describió anteriormente (el índice de flujo de la solución de llenado de la vejiga (ml/min) multiplicado por el tiempo transcurrido entre el comienzo de llenado de la vejiga y la ocurrencia de la contracción de la vejiga (min) y convertida a % de Capacidad de Vejiga normalizada a la última medición del grupo de tratamiento AA/eh 3. Los datos fueron analizados por la prueba no paramétrica ANOVA para mediciones repetidas (Prueba de Friedman) con la prueba de Comparación Múltiple de Dunn. Todas las comparaciones fueron hechas de las últimas mediciones del vehículo (AA/Veh 3). Las mediciones de los 30 y 60 minutos post medicamento fueron muy similares, así que el promedio de estas dos mediciones fueron usados como el resultado para cada dosis. La P<0,050 fue considerada como significativa.
Resultados
El MCI-225 intraduodenal resultó incrementado en una dosis dependiente en la capacidad de la vejiga en el modelo de ácido acético diluido, como se midió por el llenado cistométrico en las ratas (n=8) durante la irritación continua. Este resultado fue estadísticamente significativo en el rango de dosis de respuestas de 3-30 mg/kg (p=0,0005 por la prueba de Friedman), las respuestas para 10 mg/kg y 30 mg/kg fueron significativamente más altas que AANeh 3 (p<0,05 y p<0,001 por la prueba de comparación múltiple de Dunn respectivamente). Los resultados son publicados gráficamente en la Fig. 1 (Sal=solución salina).
Conclusión
La habilidad del MCI-225 para revertir la reducción de la irritación inducida de la capacidad en la vejiga sugiere tanto un efecto directo de este compuesto en la actividad de la fibra C de la vejiga por el antagonismo del receptor 5-TH_{3} como un incremento de la inhibición simpática de la actividad de la vejiga por la inhibición de la recaptura de la noradrenalina. La efectividad del MCI-225 en este modelo es predictivo de la eficacia en el tratamiento de los trastornos del tracto urinario inferior en humanos.
Modelo en Gatos de Ácido Acético Diluido
La habilidad de MCI-225 para revertir la reducción de la capacidad en la vejiga vista a continuación de la infusión contínua de ácido acético diluido en un modelo con gato, un modelo de hiperactividad de la vejiga comúnmente usado (Thor and Katofiasc, 1995, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 274: 1014-24).
Materiales y Métodos
Seis gatas normales (25-3,5 kg; Harlan) anestesiadas con alfa-cloralosa (50-100 mg/kg) fueron utilizadas en este estudio.
Medicamentos y Preparación
El MCI-225 fue disuelto en 5% de metilcelulosa en agua a 3,0, 10,0 o 30 mg/ml. Los animales fueron dosificados por el volumen de la inyección = peso corporal en kg.
Anestesiados Agudos en Modelo In Vivo
A las gatas (2,5-3,5 kg; Harlan) se les suspendió la comida la noche antes de la investigación. La mañana siguiente, las gatas fueron anestesiadas con isoflurano y preparadas para la cirugía usando técnica aséptica. Los catéteres de polietileno fueron quirúrgicamente colocados para permitir la medición de la presión vesical, la presión uretral, la presión arterial, el índice respiratorio así como para la entrega de los medicamentos. Electrodos de alambre fino fueron implantados a lo largo de los costados del esfínter anal de la uretra externa. A continuación de la cirugía, las gatas fueron conectadas lentamente del gas anestésico de isoflurano (2-3,5%) a alfa-cloralosa (50-100 mg/kg). Durante el control cistométrico, la solución salina fue lentamente infundida en la vejiga (0,5-1,0 ml/min) por 1 hora. El control cistométrico fue seguido de ácido acético al 0,5% en solución salina por la duración del experimento. Después de la valoración de las variables cistométricas bajo estas condiciones de base, los efectos del MCI-225 en la capacidad de la vejiga fueron determinados para determinar mediante un protocolo de respuesta de dosis de 3 puntos.
Análisis de los Datos
Los datos fueron analizados usando una prueba no parámetrica One-Way ANOVA (Prueba de Friedman) con la prueba de comparación múltiple de t post-hoc de Dunn. P < 0,05 fue considerada significante.
Resultados y conclusiones
El MCI-225 causó un significativo incremento de dependencia al medicamento en la capacidad de la vejiga a continuación de la irritación de ácido acetico (P < 0,0103), con dosis individuales de 30 mg/kg por dosis se logró un significancia de (P < 0,05) (FIG. 2). Estos datos apoyan los hallazgos positivos iniciales en ratas, demostrando que el MCI-225 es efectivo en el incremento de la capacidad de la vejiga en los modelos utilizado comúnmente de OAB en las dos especies. Estos resultados son también predictivos de la eficacia de MCI-225 en el tratamiento de la HPB (hiperplasia prostática benigna), por ejemplo, los síntomas irritativos de la HPB (hiperplasia prostática benigna).

Claims (23)

1. Uso de un compuesto de la Fórmula I:
9
en la que,
R_{1} y R_{2} independientemente representan hidrógeno, halógenos o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de carbono al cual están ligados forman un grupo cicloalquileno que tiene de 5 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} independientemente representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
10
o -C (O)-NH-R6
en la que m es un número entero de 1 a 3, X es un halógeno y R6 es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
Ar es un fenilo sustituido o no sustituido, un grupo 2-tienil o 3-tienil; y
n es 2 o 3; o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar al menos un síntoma de un padecimiento del tracto urinario inferior, en donde el síntoma seleccionado entre el grupo que consta de frecuencia urinaria, urgencia urinaria y nicturia.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto de la Fórmula I está representado por la Fórmula II:
11
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que para el compuesto de la Fórmula I, R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar un grupo fenilo sustituido.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que el grupo fenilo es sustituido con un halógeno.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que para el compuesto de Fórmula I, n es 2, R1 es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es grupo fenilo sustituido o no sustituido.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el grupo fenilo sustituido es sustituido con un halógeno y R1 es un grupo metilo.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que para el compuesto de la Fórmula I, R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un halógeno y Ar es un fenilo no sustituido.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
9. El uso de la reivindicación 5, en el que Ar es un fenilo no sustituido y R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
10. El uso de la reivindicación1, en el que el medicamento está en forma de una dosificación unitaria.
11. El uso de la reivindicación 1 o reivindicación 10, en el que el medicamento comprende:
(a)
de 0,001 mg a 1.000 mg;
(b)
de 0,05 mg a 500 mg;
(c)
de 0,03 mg a 300 mg; ó
(d)
de 0,02 mg a 200 mg
del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende:
(a)
de 0,1 mg a 50 mg; ó
(b)
de 0,5 mg a 10 mg
del compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
13. El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno del tracto urinario inferior es seleccionado entre el grupo que consta de vejiga hiperactiva, cistitis intersticial, prostatitis, prostadinia e hiperplasia prostática benigna.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que el trastorno del tracto urinario inferior es la vejiga hiperactiva.
15. El uso de la reivindicación 13, en el que el trastorno del tracto urinario inferior es cistitis intersticial.
16. El uso de la reivindicación 14, en el que el medicamento debe ser administrado previo al comienzo de una actividad donde es deseada la supresión de al menos uno de los síntomas de la vejiga hiperactiva.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que el medicamento debe ser administrado de 0 minutos a 10 horas previo al comienzo de una actividad donde es deseada la supresión de al menos uno de los síntomas de la vejiga hiperactiva.
18. El uso de la reivindicación 16 o de la reivindicación 17, en el que el medicamento debe ser administrado de 0 minutos a 3 horas previo al comienzo de una actividad en donde la supresión de al menos uno de los síntomas de la vejiga hiperactiva es deseada.
19. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento está:
(a)
en forma de una dosis diaria única;
(b)
en forma de una dosis diaria múltiple;
(c)
para administración por dosis en días alternos;
(d)
para administración por dosis cada dos, tres, cuatro o cinco días;
(e)
para administración en una base continua; o
(f)
para administración en una base según la necesidad
20. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento es un medicamento oral, transmucoso, sublingual, bucal, transuretral, rectal, inhalado, intravesical, tópico, transdérmico, parenteral, para liberación controlada, para liberación retardada, para liberación pulsátil o de liberación sostenida.
\newpage
21. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento está en forma de tableta, cápsula, píldora, cápsula de gel, comprimido, gragea, magma, dispersión, solución, suspensión, sirope, gránulo, cuenta, polvo o pelet.
22. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento está en forma de tableta o cápsula.
23. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento es para administración a un humano.
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