TW504513B - An indazole compound having soluble guanylate cyclase stimulating effect, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

An indazole compound having soluble guanylate cyclase stimulating effect, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof Download PDF

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Description

504513
發明說明 專利申請案第86115204 Ϊ ROC Patent Appln. No.86115204 Δ 明書修正第3頁及補充第H，3·2頁-附件(一） 3 and &ippletnental Page 3~13·2 of Ae Chinese Spedfication-Bid.(I) tKl 90革1 日送呈) (Submitted on January 5,2001) 本發明相關於新穎之經雜環甲基取代之吡唑衍生物，其製 備方法，以及其作為藥劑，尤其是作為治療心血管疾病藥 劑之用途。 現已知1-苄基冬(經取代雜芳基)調合之吡唑衍生物，於活 體外’抑制受激發血小板之聚集（比較Ep 667 345 A1)。 可>谷性鳥苷酸環化酶刺激劑，如Yd，與no-供體的加 乘性作用已森證實(British J· 〇f Pharmac〇i〇gy (I"7) 12〇, 681-689) 〇 本案係以四個優先權文件為基礎，其詳細結構如下所示·· 具體例I : 優先權文件·· DE 19642319.8 原文說明書：第1頁第7行至第23頁第14行 起始化合物：Ι/1Α以下（原文第一二六頁以下） 製備實施例：1/1以下（原文第一三九頁以下） 申請專利範圍··原第1至10項（修正後之第1至8項） 具體例II : 優先權文件·· DE 19642320.1 原文說明書··第23頁第15行以下 起始化合物：II/3A以下（原文第一二八頁以下） 製備實施例：II/34以下（原文第一四八頁以下） 申請專利範圍：原第11至20項（修正後之第9至18項） 具體例III : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 86522a(修正）
90. LOS
504513 五、發明說明（卜/) 優先權文件：DE 19642322.8 原文說明書··第49頁第7行以下 起始化合物：ΙΠ/8Α以下（原文第一三四頁以下） 製備實施例：III/69以下（原文第一六二頁以下） 申請專利範圍：原第21至33項（修正後之第19至31項） 具體例IV : 優先權文件：DE 19642323.6 原文說明書：第96頁第2行以下 起始化合物丨IV/11A以下（原文第一三七頁以下） 製備實施例：IV/134以下（原文第一九二頁以下） 申請專利範圍：原第34至43項（修正後之第於至虹項） 其中’ DE19642319.8對應本案之實施例1/1至ι/is。實施 例1/16至1/33經加入文中以供外國申請用，但所有此等外 加之實施例均落於此優先權文件之申請專利範圍第丨項的 字面意義中。 ' 優先權文件DE19642320.1之實施例1至3對應本案之實 施例11/34至11/36。實施例11/37至II/68經加二文$以二 外國申請用。此等實施例中，僅實施例48、49、52、53及 63至68未落於此優先權文件之申請專利範圍第1項字 意義中，但在本案中請前均未曾公開。弟1貞的子面 優先權文件DE19642322.8之實施例1至6對應本案之實 施例III/69至III/74。實施例III/75至ΙΠ/133經加二文^ 以供外國申請用。此等實施例中，僅實施例79、一一 〇、 " 及一三一未落於此優先權文件之申請專利範圍第工 項的字面意義中，但在本案申請前均未曾公開。 -3-1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5114513- 五、發明說明（卜2 ) 優先權文件DE19642323.6之實施例1至30對應本案之實 施例IV/164至IV/163。實施例IV/164至IV/203經加入文 中以供外國申請用。此等實施例中，僅實施例一七九、一 八〇、一八一、一八二、一九〇、一九四、一九六、一九 七、一九八、二〇二及二0三未落於此優先權文件之申請 專利範圍第1項的字面意義中，但在本案申請前均未曾公 開0 本發明相關於具通式(14)，於具體實施例中係以ϊ(羅馬數 字I)指定之新穎經雜環甲基取代之吡唑衍生物，
CH^A1 其中
Rl代表具有選自由S、N及/或Ο所組成系列中之一個雜 原^的5員芳香性雜環，或代表苯基，其視需要至多 3次以相同或相異方式經甲醯基、羧基、、巯基、羥 各具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷硫 ^境氧基或烧氧幾基、石肖基、氰基、㈣、苯基， 具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基、其可繼 、、二t基、胺基、叛基、各具有至多5個碳原子之 -3-2 - 本紙張尺度剌關----- 1—！111 —^|^睡 i—e!! (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 504513 Λ7 B7 五、發明説明（ 直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或醯胺基，或具 有式-OR4之基團所取代， 其中 R4代表具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醯基，或 具式-StR5R6R7之基團， 其中 · R5、R6及R7係相同或相異，並代表具有6至1〇個 碳原子之芳基或具有至多6個碳原子之烧基， 及/或經具下式之基團所取代 〇—1 OR8 ^〇-(CH2)〇rCH3 V〇-(CH2),1，CH3 * 或-S(0)c1NRSR1。 經濟部中央標擎局努工消f合作社印製 其中 bl及Μ’係相同或相異，並代表數字〇、^、2或3 , al 代表數字1、2或3， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 504513 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Λ7 ΙΠ R8代表氫或其有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基， cl 代表叙字1或2，以及 R9及Rl〇係相同或相異，並代表氫或具肴至多10個 碳原子之直鏈或支鏈烷基，其視需要可經具有3 至8個碜原子之環烷基或具有至1〇個後原子 之芳基所取代，其可繼而經鹵素取代1或 代表具有6至10個碳原子之芳基，其視需要可 . 經鹵素取代，或 代表具有3至7個碳原子之環烷基，或 R9及R10與氮原子一起形成5至7員飽和雜環， 其可視需要包含另一氧原子或-NRll基團， 其中 R11代表氫、具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈 烷基，或下式基團，； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297.公兑 五 、發明説明（ Λ7 in 一 CH.
經濟部中央標準局Hi:工消费合作社印裝 或代表苦基或笨基，其中該環系統可視需 要經齒素所取代， R2及r3 ’包含雙鍵，形成選自由s、扠及/或〇所組成 系列中之-麵原子的5員芳雜雜環，或苯基環，其視. 需要至多3次以相同或相異方式，經甲醯基、羧基、羥基、 胺基、各具有至多6個絲子之直鏈或支鏈醢基、烧氧基 或燒氧麟、魏、氛基、妓基、錢、笨基，或各具 有至多6個韻子之直鏈或支鏈絲，其中該絲可繼而 嫌基、絲、錄、各財至多5個碳原子之直鏈或支 鏈醢基、烷氧基或烷氧羰基所取代， 及/或視需要經具有式-S(〇)crNR9，R10,之基團所取代， 其中ci’、反9’及_’具有上述ci、r9&r1〇之意義，且 與其相同或相異， Al代表具有至多3個選自由3、忖及/或〇所組成系列 ，雜原子的5至6員芳香性或飽和雜環，其視需要至 夕3次以相同或相異方式，經巯基、羥基、甲醯基、 本紙張尺度適用中國 (CNS ) Λ復;(¾ ( 21〇χ297,公於
504513 * A7 B7 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標率局貞工消费合作社印製 羧基、各具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷 硫基、烷氧醯基、烷氧基或烷氡羰基、硝暴、氰基、 三敗甲基、叠氮基、、齒素、苯基，或各具有至多6，個 碳原子<直錄或支鏈燒基，其可繼而經經基、魏基、 各具有至多5個-礙原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧棊或 烷氧緣基所取代， 及/或經具式·(CC^-NROrI3之基團所取代， 其中 dl 代表數字0或1， R124Rl3係相同或相異，並代表氫、苯基、芋基或 各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷墓或醯 基， 以及其異構形式、鹽類和其N-氧化物。 根據本發明具通式(14)之化合物亦可以其鹽娜式呈現。 I此處所提及為含有有機或無機驗或酸之鹽類。 於本發明之具體實施例I之内容中，生理上可接受之鹽類 係較佳。生理上可接受之祕環f基取代之㈣衍生物可 本紙張尺度適用中國國家榡 )八4規枱（210X 297公处） 請 先 閱 讀 背 面 5 % 事 項 再 填贏I 頁 i 丁 504513 A7 B7 五、發明説明 經漓部中央標隼局員工消费合作社印製 為根據本發明而真有無機酸、羧酸或磺酸之鹽類物質。特 別較佳之鹽類為，例如該等含有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷 酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺醆、苯確酸、萘二磺酸、乙 酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯 二酸或苯申酸。 生理上可接$之麵亦可為根據本發明具有鼓基之金屬或 錢鹽。特別較佳41鹽類為’例如納、知、鎭或齊鹽，及衍 生自氨，或有機胺，諸知乙胺、二-或三乙骇、二-或三乙 醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、精胺酸、賴胺酸或仲乙 二胺之銨鹽。 根據本發明之化合物可以立體異構物形式存在，其可表現 如鏡像(鏡像異構物)或並非表現出鏡像(非鏡像異構物）q 本發明同時相關於鏡像異構物或非鏡像異構物或甚特別之 混合物。消旋形式，如同非鏡像莫構物，可經已知之方法， 分離得立體異構物上均r-之組成物a 於本發明具體實施例I之内容及視上述取代基而定之雜 環，一般代表5至6具雜環，其可包含例子中5員環 中之1個雜原子，以及於A例子中選自由s、n及/或〇 所組成系列之3個雜原子。可提及之資例有：嗒讲基、吡 啶基、嘧啶基、毯吩基、呋喃基、嗎福琳基、吡咯基、噻 σ坐基、坐基、咪畦基 < 四氫旅★基或四氫咬喃基。而較 本紙張尺度適财_家辟（CNS ) A4im ( 210^X 297^17 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 m 本 .頁 裝 訂 A7 ^___ ___ B7 五、發明説明（7 ) 佳者為吱<基、此咬基、雀吩基、赴洛基、喊咬基、塔_ 基、嗎福啪基、四氫哌喃基或四氫呋喃基。 根據本發明具通式(Ι-I)之較佳化合物係該等 其中
Ri代表呋喃基'畎咯基、噻吩基或笨籌，其視需要至多 2次以相同或相異方式經甲醯基、羧基、羥基、各具 有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧 Μ基、頌基、氰基、叠氮基、良、氣、漠、苯基，或 各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基、胺基、羧 基、各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷 氧基、烷氧羰基或醯胺基，或具有式-〇r4之基團所 取代， 其中 Μ代表具有ο 4個絲子之直鏈或支鏈酸基， 及/或下式之基團，
。-(CH2)·' 、〇Re 尺度適用中國國家標隼(cns A7 B7 五、發明説明（ 其中 al 代表數字1、2或3 , R8 ^表氮或具有至多3個碳原子之直鏈或支舰 基， 矽及R3，包含雙鍵，形成咳嘻基、隹吩基或苯基缓，其 視需要至多3次以相同或相異方式、，經甲釀基、緩基、 鋒、絲、各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈臨 基、貌氧基或烧氧·、確基、氰基、叠氮基、氣< 氣、_、苯基、或各財至多㈣碳原子之直鍵或支 鏈烧基，其可繼而經羥基、鞍棊、緣基、各具有至多 4個碳原子之錢或支舰基、職基姐氧幾基所 取代， 經濟部中央標準局負工消f合作社印製
Al代表四氫旅喃基、遷吩基、呋喃基、四氫呋喃基、成 讲基、嗎福啉基、嘧啶基、嗒讲基或呲啶基，其視 需要幕多2次以相同或相異方式，經經基、甲醯基、 緩基、各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基'烧 硫基、烷氧醯基、蜱氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、 二氟甲基、或各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基，其可繼而經羥基、羧基、各具有至多4個碳原子 之直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基所取代， 10 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297^]f 504513 A7 B7 五、發明説明（9 ) 及/或經具式-(CO)dl_NRl2R13之基圏所取代， 其中 dl 代表數字0.或1， RU及R13係相同或扭異，並代表氫、苯基、苄基或 各具有至多4個碳原子之哀鏈或支鏈烷基， 以及其異構形式及孽類和其氧化物。 根據本發明具通式(Ι-I)之特別較佳化合物係該等 其中 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 R代表吱絲、鱗基、禮吩基或苯基，其喪需要至多 2次以相.同或相異方式經ψ酿基、各具有至多4個碳 原子之直賴支麵基、財基或職、或且有 4個碳原子之纽歧峨基，討 基、:胺基、各具有至多3個碳原子之直鍵或支鍵喊竣 烧氧基'燒氧羰基或醯胺基， 及/或經下式基團所取代， ______11^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L#,( 21〇x29HfP*. 五 發明説明（. 10 A7 B7 或 II 〇 - (CH2)a1 N、⑽ 其中 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 al 代表數字1或2， R8代表氫或甲基， R2及R3，包含雙鍵，形成呋喃基、噻吩基或笨基環，其 視需要至多2次以相同或相異方式，經甲酿基、竣基、 羥基、胺基、各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈 龜基、燒氧基或烷氧幾基、硝基、氣基、氣、氯、笨 基、或各具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈烧基，其 可繼而經羥基、胺基、羧基、各具有至多3個碳原子 之直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基所取代， 代表四氫哌喃基、四氫呋喃.·噻吩基、嘧啶基、畎啡 基、塔♦基、呋喃基或畎啶基，其視需要至多2次以 相同或相異方式，經甲醯基、羧基、各具有至多3個 碟原子之直鏈或支鏈醯基、烷硫基、烷氧醯基、烷氧 基或烷氡羰基、氟'氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、 或各具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可繼 本紙張尺度適用中國國家標準（ 12 CNS ) ( 210 X 297^^： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁·)
、1T 504513 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
五、發明説明（11 而經羥基、羧基、各具有至多3個碳原子之直鏈或支 鏈醯基、烷氧基或烷氧羰基所取代， 及/或經式-(CO)dl-NR12R13之基團所取代，， 其中 dl 代表數字0或1， %
Ri2及r13 係相同或相異，並代表氫各具有至多3 個碳原子之直鏈或支鏈烷基或醯基， 以及其異構形式及鹽類和其N-氧化物。 根據本發明具通式(W)之尤其較佳化合物係該等，其中 R1代表呋喃基，其視需要可經甲醯基或具式-CH2-OH或 0-Λ 基團所取代 R2及R3，包含雙鍵，形成笨基環，其視需要可經苯基、 氟或硝基所取代， A!代表呋喃基、此啶基、嘧啶基、噻吩基、四氫呋喃基 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!〇Χ297^^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
504513 A7 B7 五、發明説明（12 ) 或四氫旅喃基，其視需要可經氣、溴、甲氧基、甲氧 羰基或羧基所取代， 以及其鹽類及異構形式和N-氧化物。 本發明另外相關於根據本發明具通式(Ι-I)化合物之製備方 法，其特徵為 [A1] 具通式(141)之化合物 Η
3 I 、广 ^ (Ι-Π) / \ R2 R1 其中
Rl、R2及R3具有上述之意義， 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 並與具通式(Ι-m)之化合物反應 d1-ch2-a1 (i-iii) 其中 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公焓） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 504513 A? B7 五、發明説明（13 ) A1 具有上述之意義， 且
Dl代表三氟甲磺酸鹽或鹵素，較佳為溴’ 存於惰性溶劑中，若適當，可有鹼之存在， 或 [B1] 具通式(I-IV)之化合物 丨 CH--A1 ! 3 ' R N " n (i-rv) l_ii
2X ~~^ 1 R L 其中
Al、R2及r3具有上述之意義， 且
Ll 代表式-SnRl4R15R16、ZoRP、碘或三氟 甲磺酸鹽， _15_ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公焓） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
504513 A7 B7 五、發明説明（14 ) 其中
Rl4、R15及r16為相同或相異，並代表 具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基 R17代表虐素 ϋ與具通式(I-V)之化合物反應
Rl-Tl (I-V) 其中
Rl具有上述之意義， 且 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於該例中，Ll = SnRl4Rl5R16 或 ZrtRl7， τΐ 代表三氟甲磺酸鹽或代表鹵素，較佳為溴， 且 • 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公缝） A7 B7 五、發明説明（15 ) 於該例中，Li =碘或三氟甲磺酸，
Tl 代表式 SriRl4’Rl5’Rl6’、ZnRl7,或 BR18R19， 其中 r!4’、R15’、尺16’及尺17,真有上述_、 Rl5、RW及:Ri、7之意義並與其相同 或相異 R18及R19係相同或相異，並代表羥基、 具有6至10碳原子之芳氧基或各具有 至多5個碳原子之真鏈或支鏈烷基或 烷氧基，或一起形成5或6員碳環， 存於惰性溶劑中經鈀催化之反應， 且’起始自通式(14)未經取代化合物之名⑼c1NR9r1O及_ SO^crNB^RlO’之基團，其最初係經與硫醯氯反應，並 於最終時，才將胺的部分加入， 且，若適當，可改變列於Rl、衫、r3及/或Al底下之 ___17 張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210χΙϋ ~}f]---------- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 504513 A7 B7 五、發明説明（16 ) 取代基，或以習用之方法，較佳為還原、氧化、自保護基 裂解及/或親核取代，而將其加入。 根據本發明之方法，可藉由底下反應方程式之實例而加以 說明。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __18_ 章 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210χ2π&¥ ) 504513 A7 B7 五、發明説明（17 IA1]
[B1]
N
Ο Ο
SnBu3 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Pd(PPh3)4
19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁·)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公焓） A7 B7 五、發明説明（18 步驟之適合溶劑為·有機溶劑’ _或四氮㈣類，例如苯等以苯例7
環己烷或石油餾分、硝甲烷、二甲基甲_二己S W田二啤亦使用此等·溶劑之混合物。.四氫 w喃、甲苯或二甲基甲醢胺係特別較佳。 ^辕本發明用於製程之驗一般為無機或有機驗。此等包 trt ίΐ屬氫氧⑽’他，諸域氧化納或氮 氧化鉀、驗土金屬氧化物，例如，諸如氣氧化鎖、驗金眉 魏鹽’例如碳酸_碳酸_、驗土金屬碳酸鹽，例如竣 酸趟、或餘金屬紐土金屬醇化物，例如ψ_或甲醇卸、 乙醇鈉或乙醇鉀或第三· 丁轉鉀、或有機胺（三烷基_^1_ C6)胺類），例如三乙胺、或雜環化合物，例如二氮二 環[2·2·2]辛雜)ABCO)、1，8-二|二卵·4 〇】十〜烯 (DBU)、吡啶、二胺此啶、甲基六氫吡啶或嗎福啩。亦可 使甩鹼金屬作為蛤，例如鈉、及其氫化物，例如氫化鈉。 碳酸鈉及碳酸鉀、三乙胺及氫化鈉為較佳。 對每莫耳通式(HI)之化合物而言，驗之用量為莫耳， 較隹為1至3莫耳。 ' 一般而言，此反應係於溫度〇°C至i5〇t，較佳為+2(rc 至+110 t：之範圍下進行。 20 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X 297.公發Γ 504513 A? 五、發明説明（19 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 此反應可於正常、增加或減少之壓力（例如〇‘$至$巴 (bar))下進行◊通常則係於正常壓力下進行。 此處用於方法[B1]之適合溶縣舰有機_，其於該 應條件下並不改變。此等係包括_，例如二乙基鍵或四 氫吱喃:、DME或二魏、，齒烴類，例如二氣甲烧、氣仿、 四氣化碳、三氣乙烧、四氣乙燒、u·二氣㈣、三氣乙 烯、鋪，例如苯、二甲苯、甲苯、.己燒、環己燒或石潘 餾分、續甲烧、二甲基甲酶胺、丙侧、乙腈或六甲基鱗酸 三醯胺。此等溶劑之混合物亦可使用。四氫呋喃、二甲基 甲醮鞍、甲笨、二鳴烧或；甲氧基乙烧係特別較佳。土 一般而言，此反應係於a度〇它至150。(：，較佳為+2〇它 至+u〇°c之、範圍下進行。 此反應可於正常、增加或減少之壓力（例如〇 5至5巴 (bar))下進;it。通常則係於正常壓力下進行。 於本發明之内文中，適合之鈀化合物通常為 PdCl2(P(C6H5)3)2、驚-二亞芊丙剛匕說㈣㈣吻）、氣化 {U-雙(二苯-膦)二(環戊二烯)亞鐵]七(n)(Pd(dp的Cl2)或 Pd(P(C6H5)3)4。Pd(P(C6H5)3)4 為較佳。 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0>< 297^y 請 先 閱 讀 背 之 注 3
I 訂 504513 A7 B7
五、發明説明（2Q 通式(i-m)及(ι-ν)之化合物本質上為已知或可經習用之方 法而製備得。 於一些例子中，具通式(I-II)之化合物為已知或為新顆的， 故可經由通式(ι-νι)之化合物 Η 3 * Ν
R 其中 R2及具有上述之意義 且
Ll·具有上述U之意義，且可與其相同或相異， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與通式(I-V)之化合物，以類似於上述方法[B1]之程序進行 反應而製備得。 於一些例子中，具通式(I-IV)之化合物為已知’或於錫烷基 之例子中為新穎的，且可經由，例如通式(I4va)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4规栳（21〇><29*7公漦） 504513 A7 B7 五、發明説明（21 ) ch2-a1
L_j 其中 R2、R3及Al具有上述之意義， 且
Li 代表三氟甲項酸鹽或鹵素，較佳為碟 與通式(I-VII)之化合物， (SnRl4Rl5Rl6)2 (I-VII) 其中 經濟部中央標苹局只工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.
、1T ·丨
Rl4、r15及r16具有上述之意義， 於鈀催化作用下，如上所述之程序，進行反應而製備得。 通式(I-IVa)及(I-VII)之化合物本身為已知或可經習用之 _______23______________ 本紙張尺度適用中國國家標绛-(CNS ) Ad規格（210X 297公> ) 504513 kl _— _____B7 五、發明説明（22 ) 方法而製備得。 通常係與還原劑進行還原反應，較佳則是與該等適合將幾 基還原成羥基化合物者β此處特別適合之還原反庳，係與 金屬氫彳b物或錯金屬氫化物，於惰性溶劑，若適當，於三 燒基硼存在下，進行還原反應。還原反應較佳係與錯金屬 氫化物進行反應，例如，諸如硼酸鋰、硎酸鈉、硼酸卸、 氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰。還原反應特別較佳係與氫化 二異丁基鲜及硼氫化納進行反應。 對每莫耳欲進行還.原之化合物雨言，還原劑之用量為1至 6莫耳，較佳為1至4莫耳α
通常此考原反應係於溫度-78 t至+50 ，較佳為自-78 °C 至〇°C之範圍，於DIBAH之例子中為〇。(3，施BH4之例 子則是室溫，特別較佳係於-78 °C下進行反應，於各例中， 係視所選之還原劑及溶劑而定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般而言，此還原反應係於正常壓力下進行，但夺可於增 加或減少之壓力下進行。 通常保護基係於上述之醇類及/或THF或丙酮，較佳為甲 醇ATHF ’於氮氣酸或二氣乙酸或甲笨續酸之存在下，溫度 自0°C至70 °C之範圍，較佳為室溫，於正常壓力下進行裂 ：_____24_ 一― 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210父297公系"7 504513 Λ7 _________ B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 解。 於具式-S(0)c1NR9rU)及_S(O)crNR9R10基團存在之例 子中，最初係將相對應未經取代之化合物與硫醯氣進行反 應。而於上述醚類，較佳為二噁烷中，與胺類堆行第二步 棘。隨後於¢1=2之例子中，係以習用之方法進行氧化。此 反應係於正常壓力’溫度自〇 °C至70 °C之範圍下進行。 此外，本發明係相補於根據本發明具通式之化合物與 有機硝酸鹽及NO供體之姐合物。 ’ 於本發明之内文中，有機硝酸鹽及NO供體一般係指經由 釋放NQ或NO物種以顯示其治療作用之物質，硝普鈉 (SNP)、***油、異山梨醇二硝酸酯·、異山梨醇單一硝酸 酯、嗎斯酮胺及snsw以及相似物質為較佳。 本發明亦相關於與抑制環烏苗酸(cGMP)降解之化合物之 組合。此等，特別是指磷酸二酯酶1、2及5之抑制劑； 而命名係根據比佛(Beavo)及瑞_斯奈德(Reifsnyder) (1990) 第150·155頁。藉由此等抑制劑，根據本發明化合 物之作用則可被強化並提高至所需之藥理效應。 根據本發明具通式(Ι-I)之化合物，可產生意想不到、有價 值之藥理作用範圍。 ---25 本紙張尺度適财_家_ ( CNS ) C請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢.)
504513 A7 B7 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 根據本發明具通式(14)之化合物可導致血管舒張、導致抑 制血小板之聚集及導致血壓降牴、以及宼肤血流之增加。 彼等作用係經由直接刺激可溶性烏芽蝝環化酶及細胞内 cGMP之增加所介導。此外，稂據本發明之化合碑寸強化 增加？GMP含量之物質的作用，例如，諸如^DRF (内皮 細胞衍生舒血管因子）、NO供體、原卟琳DC、花生油酸 或苯肼衍生物。 因此，彼f係可使用於治犛心盖管系統之藥劑中，例如， 諸如用於高血壓及心臟功能不足、安定及不安气我心症、 及周邊和心血管疾病之治療、以及血，栓栓塞疾病和局部缺 血，例如心肌梗塞'大腦休克、暫時性及局部缺血發作、 以及肩邊循環失調之治療，用於防止再狹窄，例如待經血 栓溶解之治療後，經皮經管腔血管形成術(PTA)、經皮經 管腔冠狀血管形成術(PTCA)和分流術，以及用於動脈硬化 和泌尿生殖系統疾病之治療，例如，諸如***肥大、勃 起機能障礙和失禁<*. 底下所進行冬調查研究係在於測定心血管作用··於活體外 對血管來源細膨之探查，係藉φ檢測含肴及不含有NO供 體時，對於鳥苷酸環牝酶依賴之cGMP形成的影響。藉由 以膠原刺激人類血小板來說明其抗聚集性質。灰管舒張作 、用係於兔子預經笨腎上腺素收缩之主動脈環上測定。而抗 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2Q7公玢） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-'口 504513 C7 D7 五、創作説明（25 ) 兩血愿作用則係於經麻醉之大鼠上試驗。 包竺担直务塵中可溶性島苷酸環化醃之掀张 藉由以膠原酶溶液處理，自豬的主動脈上，將初級內皮細 胞單離出ό然後將此等細胞於培養基中培養，車到完成鋪 瑪。為調聋研究，將此等“胞傳代，接種至細胞培眷平板 並繼代培養，隼到鋪滿完成。為刺激内成烏苷酸環化酶， 將培養基抽氣，並以林格(Ring%)溶液將細胞洗滌一次，再 與含有和不含有NO供體（硝普鉋，SNP，Ιμίνί )之刺 激緩衝液下培養。之後，將測試物質（最終濃度為1 μΜ ) 吸取至細胞上。待經10分鐘之培養時間結束後，吸取缓衝 溶液，並於-2〇t：下將細胞裂解達16小時。然後以放射免 疫法測定鈿胞内cGMP。
表A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 實施例編號 % cGMP增加 1-4 >1000 1-10 217 1-16 >1000 1-17 200 K8 >1000 27 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） A7 _________________ 發明説明（沉） 將經單離得1·5毫米觉之兔子主動脈環，於預張緊下，個 別地置入含充以碳氧混合氣之克雷布一漢色萊特 Henseleit)溶液冬5亳升器官浴中而加溫至37。〇。將收縮力 擴大且數位化，並平行地記錄於線型記錄器。為能產生收 縮，將苯腎上腺素累積地加入該浴中，以增加濃度。 待經彭:次之控制循環後，將各例中欲探究之物質，於增加 劑量下探究其各別進一步之轉化，並與最後之前一次轉化 所元成之收縮程度進行比較。自此可計算出濃度，而其係 需要自控制氣值之含量減少50 % (IC5〇)。:樣準投藥容量5 微升。 實施例編號. 主動脈IC5〇〇Ltm) 1-4 8.0 1-10 9.0 28 紙 ^ -iir- ' "--------- — .... ^22 | 146 1-24 、 1 . 1 ，丨............... 丨丨•丨丨_ 65 适難外之血營舒張作用 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(('NS) ^IiT210X 297^tT 504513 kl __________ 五、發明説明（27) 經漳部中夾標革局Η(,τ·消Φ；合作衫印纪 1-16 1 9.1 1 1-18 7.2 Μ9 15 1-20 8.2 1-21 . >27 1-22 . 8.8 1-23 1------—----- 2.9 \b24 . . 1 · ..........美"間 11 '" "~""L" - 1· T 26 —— .........................*........................................................................... 經麻醉之大鼠的血壓湔哥 以硫喷妥（1〇0毫線斤，腹琪内注射）麻醉體重·-350 克之雄性咸㈣(Wiste狀鼠。待經氣管切開術後，將導管 ***股動誠减。將欲測試之㈣岭種劑量作成 存於甲基織維素(Tyl〇se)溶液之懸浮劑，藉由胃管經口投 活想外抑制友小板聚售> 為測定_到、板聚集之_，使絲自健料兩性標的 物之血液。將-份作為抗凝血劑之Μ 0/。強度的水性择樣 酸納溶液與九份血觀合。藉由離心作[自該血液中獲 ______^_— 29 本録尺心到:m蜱财 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ #丨 504513 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) 經濟部中夾標準局兵工消費合作社印¾ 得富含血小板之;^檬酸鹽血漿(PRP)。 為調查研究，將445微升PRP與#微升活性化合物溶液預 先於37 °C之水浴中培育。熬後以集合度計於37 °c下測定 卑小板之聚集β對此，係將50微升膠原，誘發聚集試劑， 加入預經培育之樣品申，並記錄光密度之改變。對於定量 測定，則係以測定最大聚集回應，並經與控制组比較，以 計其出抑制百分率。 於本發明具體實施例1中所述之化合物，亦為用於與特徵 4 NO/cGMP系統缺損之中枢神經系,稣疾病戰鬥之活性化 合物。特別是，彼等亦適合於消除認知不足、改善學習及 記憶效率，以及治療阿茲海默(Alzheimer)疾病。彼等亦適 合於治療中樞神經系統之疾病，例如焦慮、緊張及泣喪狀 態、源自中拇神經系統之性機辉障礙，以友_眠障礙，並 用於調節對於食也及添加_之攝取的病理障礙。 此外，此等活性彳b合物亦適合於大腦循環之調節，是故其 為用於與偏頭痛戰鬥之有效試劑。 彼等亦適合於預防並與大腦梗塞（大腦卒申）之結果戰鬥， 例如中風、大，躺局部缺血及顱與腦的創傷。根據本發明之 化合物亦可用於與疼痛狀態戰鬥。 30 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、v$ 504513 A7 ____B7 五、發明説明（29 ) 本發明所包括之醫藥配劑，其除了非毒性、惰性之醫藥上 適合之載體外，亦包含一或更多種根據本發明之化合物， 或其係由根據本發明之一或更多種活性化合物所組成，以 及生產此等配劑之方法。 視需要，本活性化合物亦可以极膠囊形式存於上述一或更 多種載體中。 治療之活性化合物較佳應按全部瑪合物重量之大約0 Ϊ至 99.5，較佳為太約〇·5至95%存於上述之替藥配劑中。 除了根據本發明之彳b合物之外，上述醫:藥配劑亦可包括另 外之醫藥活性化合物β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 im 總括地說，現已镫實其為有利於人類及獸醫二者冬醫藥 品，可用於投予每24小時總量约為體重之〇 5至5〇〇，較 佳為5至1〇〇毫克/公斤之根據本發明的活性化合物1若需 要，可按數次單獨劑量形式使用，以達到所窝之結果。單 獨之劑量較佳係包括根據本發明之化合物或活性化合物， 按體重，大約I至大約80，特別是3至30毫克·/公斤之含 量°
II 本發明相關於具艎實施例中，以π(羅馬數字π)指定之 _________ 31 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4Tm ( 210x 297^iT~'—----— 丄J 經 部 中 央 標 準 /4 消 f 合 作 社 印 製
五、發明説明（ 具通式(IH)之新藉經L雜環- 甲基取代之毗唑
R 20 N, R2t R22 A2 (Π-Ι) 其中 R代表具有至多3個氮原子之6員芳香性雜環，其視需 要至多3次以相同或相異方式經甲醢基、羧基、羥基、 锍基、各具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈醯基、燒 氧基、烷硫基或烷氣羰基、硝基、氰基、疊氮基'鹵 素、笨基，及/或具有下式之基團 -NR23r24 其中 R23及R24係相同或相異，並代表氫或具有至多6個碳原 子之直鏈或支鏈醢基，或具有至多6個碳原子之直 鏈或支鏈烧基，其視需要可經具有3至6個碳原子 之環烷基、羥基、胺基或各具有至多5個碳原子之直 鏈或支鏈烷氧基、醯基或烷氧羰基， ' 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) /Uii怡（210X 297公分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁」
504513 ΑΊ Ml 五、發明説明（31 ) 或 其中 烷 R25代表氧成具肴至多4個碳原子<直鍵或支鍵 基， 及/或經至多6個碳原子之直鏈或、支鏈烷暴所取代，其又^ 繼而經羥基、胺基、.羧基、各具有至多5個碳原子之直金 或支鏈醯基、烷氧基、烷氧截、基或醯鞍基，或經由式_〇r 之基團所取代， 其中 經濟部中央標導局爲工消费合作社印製 R26代表氩或具有至多5個碳原子之直鏈或支缝醯 基，式-SiR27R28R29之基團， 其中 R27、r28|R29之係相同或相異，並代表具 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现格（210X297.公^ 504513 A7 B7 五、發明説明（32 有6至10個碳原子之芳基或具有6個碳原 子之烧基， 及/或視需要經由具下式之基團所取代， ΓΓ 〇 一 (CH心 〇(CH2)brCH3
I 或 《s(o)c2nrvr
ORJ 經濟部中央標挲局負工消费合作社印製 其中 b2及bT係相同或相異，並代表數字〇、1、2或3， a2 代表數字1、2或3， R3〇代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基， c2 代表數字1或2，及 及R32係相同或相異，並代表氩或具有至多 個唉原子之直鏈或支鏈烷基，其視需要可經具有 3至8個碳原子之環烷基，或具有6至10個礙原 子之芳基所取代，其繼而可經_素取代，或 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AWt格（ 504513 五、發明説明（33 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 代表具有6至10個碳原子之芳基所取代，其視 需要可經鹵素取代，或 代表具有3至7個碳原子之環烷基，或 R31及R32與氮原子一起形成5至7員飽和雜環，其 可視需要包含另一氧原子或-NR%基團， 其中 R33代表氫、具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基，或下式之基團，，
一 CH
或代表苄基或苯基，其中該環系統可視需要經鹵 素所取代-， R21及R22，包含雙鍵，形成選自由s、N及/或Ο所組 成系列中之一個雜原子的5員芳香性雜環，或苯基 環，其視需要至多3次以相同或相異方式，經甲醢基、 巯基、羧基、羥基、胺基、各具有至多6個碳原子之 直鏈或支鏈醯基、烷硫基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2^U>^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁‘)
504513 A7 ______B 7 五、發明説明（34 ) 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印製 氰基、疊氮基、產素、笨基，或各具有至多6個竣雇 子之直鏈或支鏈烷基，其中該埤基可繼而綠羥基、胺 基、羧基、4具有至多5個碳原子之直鎳氨支蛑醯基、 烧氧基或烧氧羰基所取代，或視需要經由式 -S(0)c2’NR3rR32·之基團所取代，其中丨叮、r31， 及R32’具有上述c2、R31及於ί之意義，且與其相 同或相異， Α2代表苯基或具有至多3個選自由s、Ν及/或〇所組 成系列之雜原子的5至6員芳香性或餡和雜環，其 視需要至多3次以相_或相異方式，經酼基、羥基、 甲醢基、羧基、各具者至多6個碳原+之真鏈或支鏈 醯基、烧硫基、烷氧醯基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、 氰基、二氟甲基、疊氮基、彘素、苯基，或各具有皇 多6個碳原子之直鏈或支鸽烷基，其可繼而經羥基、 羧基、各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷 氧塞或烷氧羰基所取代， 及/或經式-(CO)d2-NR34R35之基團所取代， 其中 d2 代表數字0或1，
本紙張尺度it财酬家轉（CNS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁‘)
504513 A7 B7 五、發明説明 琴34及R35係相同或相異，並代表氫、苯基、爷基或 各具有至多5個錢子之直鍵或支鍵絲或醯 基， 以及其異構形式和鹽類以'其N-氧化物β 於本發明之具體實麵II之·巾，含㈣機或無機驗或 酸之生理上可接受之鹽類為較佳。生理上可接受之經丨_雜 環-甲基取代之4唑，為根據本發明具有無機酸、羧酸或磺 酸之鹽類物質。特別較佳之鹽類為，例如該等含有鹽酸、 氫漠酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲笨續酸了苯續 酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、.酒石酸、檸檬酸、反 丁烯二酸、順丁烯二酸或赛甲酸。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) €衣 訂 經消部中央標羊局貝Η消费合作社印^ 生理上可接受之颦類亦可為根據本發明具有自由羧基之金 屬或銨鹽。特別較佳之鹽類為，例如細、鉀、錢或转踐， 及衍生自氨，或有機胺，例如，諸如乙胺、二_或三乙^、 一··或二乙醇胺、一環己胺、二甲胺基己醇、精胺酸、 酸或伸乙二按域^ _ 於本發明具體實施例II内容中之雜環，以R20、之例子f， 係代表6員、芳香性雜環，以R21/R22之例子言，係代^具 有1個雜原子之5員環，於A2之例子中，為5至6員芳' 香性或飽和雜環，而於NR23R24之例子中，為飽和或部 37 本紙張尺度適用中國g家標年（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 504513 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標擎局只工消费合作社印製 Α7 Β7 份未飽和之3至7員雜環。可提及之實例有：嗒4基、喳 琳基、異4琳基、此讲基、咬基、嘴唉基、癌吩基、吱 喃基、嗎福淋基、此洛基、。塞咬基、基、味咬基、四 氫痕喃基或四氫呋喃基。 根據本發明具通式(Π-Ι)之較佳化合物係該等 其中 R2G具下式之基圓，
其視需要至多3次以相岗或相異方式經甲醯基、羧 基、羥基、各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醯 基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、 氣、溴、笨基，及/或式-NR23r24之基團所取代，； 其中 R23及R24係相同或相異，並代表氩或各具有至多4 個碳原子之直鏈或支鏈醯基或具有至多4個碳 原子之直鍵或支鍵烧基，其視需要可經由輕基、 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) 枯（21〇χ2^ϋ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
504513 A7 B7 五、發明説明（37 ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁.) 胺基或藉由具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈 烷氧基所取代， R23及R24，與氮原子一起形成嗎福啉環或下式之基 團，
及/或經至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基所取代，其 又可繼而經羥基、胺基、氟、羧基、各具有至 多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基 或醢胺基，或經由式-OR26之基團所取代， 其中 R26代表具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基 及/或視需要經下式之基團所取代 經濟部中央標挛局負工消費合作社印製 (o-ch2 、〇-(叫 P(CH2)^CH2 或 其中 0(CH2)bZ-CH3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 21 〇X 29Τ^]ΓΤ 504513 A 7 _______H7 五、發明説明（38 ) b2及b2·德相同或相異，並代表數字〇、i、2或3， 代表數字1、.2或3， R30代表贼財至多4個碳料之錢或支鏈烧 基， R21及R22，包含雙鍵，形成呋喃基、_吩基或苯基環， 其視需要至多3次以相同或相異方式，經甲醯基、 羧基、羥基、胺基、各具有至多5個碳原予之^鏈 或支鏈醢基、貌氧基或烧氧幾基、靖基、氰基、聋氮 基、氟、氯、溴、苯墓、或各具有至多5個碳原子 之直鏠或支鏈烷基，其可繼而經羥基、胺基、羧基、 各具有至多4個碳原子之直錄或支鏈醢基、烷氧基或 烷氡羰基所取代， 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A?代表笨基、或代表四氫哌喻基、呋喃基、四氫呋喃基、 嗎福啉基、嘧啶基、嗒4基或吡啶基，其視需要至多 2次以相同或相異方式’經輕基、甲醯基、幾基、各 具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷硫墓、烧 氧醯基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氣、漠、.硝基、 氰基、三氟甲基、或各具有至多4個碳原子之直鏈或 支鏈烷基，其可繼而經羥基、羧棊、各具有至多4個 碳原子之直鏈或支鏈釀基、烷氧基或烷氧羰棊所取 本紙張尺度適用中國難4;!:# ( CNS ) Λ视格（2!0X297.公於） 504513 A7 ------ — __B7__ 五、發明説明（39 ) 丨代， 及/或經式-(CCOd^NI^RSS之基團所取代， 其中 d2代表數字0或1， R34及R35係相同或相異，並代表氫、苯基、苄基或 各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基或醯基， 其異構形式及鹽類和其N-氧化物❶ 根據本發明具通式(Π-Ι)之特別較佳化合物係該等 其中 · R2Q代表下式之基圈，
經满部屮决標羊局兵工消灸合忭社印f 其中該環系統，視需要至多3次以相同或相異方气 _____________________________ _________________——________41 本紙張·尺度^家標呤（（，NS ) Λ4· ( 210X]97公釐) ^ —— 504513 Μ Η 7 五、發明説明（40 ) 經甲酿基、各具有至多4個礙原子之直鍵或支鍵醭 -基、烧氧基或烷氧羰基、甲胺基、胺基、氟、氣、漠、 氰基、疊氮基、或具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈 醯基，其可繼而經羥基、羧基、胺基、具有至多3個 竣原子之直鏈或支鏈酸基、烷氧基、烷氧羰基或醯鞍 基所取代， 及/或視需要經由下式之基團所取代，丨
/~\ /〇~\ ? 〇〜CH —. . ·ν-<^η:-ΟΗ 或—^ - 〇〜c2hs R21及R22，包含雙鍵，形成呋喃基、噻吩基或苯基環， 其視需要至多2次以相同或相異方式，經甲酸基、 羧基、羥基、胺基、各具有至多4個碳原子之直鏈或 支鏈酿基、烧氧基或烧氧幾基、硝基、氰基、氟、氯、 苯基、或各具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 其可繼而經羥基、胺基、羧基、各具有至多3個碳原 子之直鏈或支鏈酸基、燒氧基或烧氧幾基所取代， A2代表絲、四齡·、四氫吱规、钱基或錢 基，其視需要至多2次以相同或相異方式，經 甲醢基、後基、各具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈 醯基、烧硫基、烷氧醯基、烷氧基或烷氧羰基、說、 _ 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ ( 210x297/^ ") 背 面 之 注 項 再
•頁
m 經濟部中央標孪局男工消费合作社印製 蛵濟部中央標隼局工消费合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（41 ) 一 氣、漠、頌基、氰基、三氣甲基、或各具有至多3個 碟原子之直鏈或支鏈烧基，其可繼而經經基、後基、 各具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈醢基、燒氧基或 烷氧羰基所取代， 及/或經式乂CO)d2_NR34R35之基團所取代， 其t , <12代表數字0或1， R34及R35係相同或相異，並代表氫或各具有至多3 個碳原子之直鏈或支鏈烷基或醯基， 其異構形式、鹽類以及其N-氧化物。 根據本發明具通式(Π-Ι)之尤其較佳化合物係該等其中 ΪΙ%代表具下式之基團，
其中上述之雜環***，視需要至多3次以相同或相異 _____ 43 本紙張尺度適用巾關家轉（CNS ) Λ4«Ι& ( 210x79^1 —— (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁，)
DU4513 A7 1Π 五、 發明説明（42 ) 方式，經甲基、氟、甲醯基、胺基、氰基、甲氣基、 甲氧羰基、甲胺基、氣或經由下式之基團所取代: 或
•N 〇—c2h5 Ο——C2H5
I N—CH3 經濟部中央標準局只工消費合作社印製
Ν 20 R21及r22，包含雙鍵，形成苯環’且 A2代表苯基，其視需要經由氟或氰基所取代， 及其異構形式、鹽類以及其N-氧化物。 本發明另外相關於板據本發明具通式(ΙΙ-Ι)化合物之製備方 法，其特徵在於 [Α2] 將具通式(ΙΙ-Π)之化合物 R22, αι-ιΐ) R21 其中 44 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4^ ( 210Χ^Ϊ> 1Γ 504513 A7 B7 五、發明説明（43 ) R2〇、R21及R22具有上述之意義 與具通式(Π4Π)之化合物 D2-CH2-A2 (ΙΙ-ΙΠ) 其中 A2具有上述之意義 且 D2代表三氟甲磺酸鹽或鹵素，較隹為溴 存於惰性溶劑中，若適當，可於鹼之存在下反應 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 衣·
、1T 4 經滴部中央標隼局貝工消費合作社印製 [B2]將具通式(II4V)之化合物 CH-, (Π-ΙΥ) *21 45 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公焓 經滴部中央標續局員工消費合作社印$- 504513 A7 ΙΠ 五、發明説明（44 ) 其中 A2、R21及R22具有上述之意義， 且 L2 代表式-SnR36R37R38之基團、ZnR39、碘或三 氟甲磺酸鹽* 其中 R36、R37及r38係相同或相異，並代表具有至多4 個碳原子之直鏈或支鏈之烷基 且 R39 代表鹵素， 與具通式(II-V)之化合物反應 R20-T2 (Π-V) 其中 46 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )〜规格（210X29*?公耠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 丁 -" 504513 Λ7 B7 五、發明説明（45 ) R20具有上述之意義 且 於 l2 = SnRl7Rl8Rl9 或、ZnR2〇 之例中 T2我表三氟甲磺酸鹽或代表產素，較佳為溴 及 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 矜L2 =碘或三氟甲磺酸之例中， t2 代表式-SnR3&RWR3『之基團、ZnRW或 BR40K41 , 其中 R36*、取37’、R38*及 R39’具有上述矽6、r37、R38 及R39之意義並與其相同或相異 且 R40及R41係相同或相異，並代表羥基、具有6至访 47 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4规格（210乂29?公兑 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁.)
504513 Α7 Β7 五、發明説明（46) I 碳原子之芳氧基或各具有至多5個碳原子之直 鏈或支鏈烷基或烷氧基，或一起形成5或6員碳 環， 存於惰性溶劑而經纪催化之反應中， 且，起始自具通式(II-I)之未經取代化合物，以· S(〇)c2NR31r32 及-S(〇)c2，NR3rR32·之基圓而言，彼得最 初係經與硫醯氣反應，並於最終時，才將胺的部分加入， 且，若適當，可改變列於R20、R21、R22及/或A2底下 之取代基，或以習用之方法，較佳為還原、氧化、自保護 基裂解及/或親核取代，而將其加入。 根據本發明之用於製備根據具體實施例Π之化合物之方 法，係藉由底下反應方程式之實例而加以說明： (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). .i,
尺ϋ川;( rNS ) Λ视核（210X 297公釐) 504513 經濟部中央標導局Μ工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 )
此處用於方法[A2]個別步驟之適合溶劑，係惰性有機溶 劑，其於該反應條件下並不改變。此等係:包括醚類，例如 二乙基醚或四氩吹喃、烴類，例如苯、二甲笨、甲苯、己 烷、環己烷或石油餾分、硝甲烷、二甲基甲醯胺、丙闕、 乙腈或六甲基磷酸三醢胺•此等溶劑之混合物亦可使用。 四氫呋喃、甲苯或二甲基甲醯胺係特別較佳。 i . 根據具體實施例II，用於根據本發明方法之鹼，一般為無 機或有機絵·。此等包括，較佳地，絵金屬氫氧化物，例如， 諸如氫氧化鈉或氫氧化舒、驗土金屬氧化物，例如，諸如 氫氧化鋇、狯金屬碳酸鹽，例如碳酸納或碳酸舞、鹼土金 屬後酸鹽，例如碳酸药、或絵金屬或驗土金屬醇化物，例 如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三-丁醇卸、或有 機胺（三烷基<Ci*C6)胺類），例如三乙胺、或雜環化合 物，例如1,4-二氮二環[2·2·2]辛烷(DABCO)、1，心二氮二環 [5·4·0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二胺赴啶、甲基六氫吡啶 或嗎福4。亦可使用鹼金屬作為鹼，例如鈉、及其氫化物， 例如氫化鈉。碳酸鈉及碳酸鉀、三乙胺及氫化鈉則為較佳。 _______________________________________________________ 適用中國國家標準（CNS ) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
504513 A7 ___ B7五、發明説明（48 ) 對每莫耳具通式(II-II)之你合物而言，鹼之用量為1至5莫 耳’較佳為1至3莫耳。 一般而言，此反應杨於溫度自〇 t至is〇 =，較佳為自+2〇 t：至+110。(：之旄圍下進行。 此反應可於正常、增加或減少之壓力（例如Q 5至5巴 (bar)·)下進行。通常其係於正常壓力下進 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1\ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 此處用於方法[B2]之適合溶劑為惰性有機溶劑，其於該反 應條件下並不改變。此等係包括醚類，例如二乙基醚或四 氫吱喃、DME或二噁炼、鹵烴類，例如二氣曱疼、氯仿、 四氣化碳、三氣乙烷、四氩乙烷、L2-二氣乙烷或三氣乙 稀、烴類，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油 餾为、確甲烧、二甲基曱醢胺、丙酮、乙腈或六甲暴鱗蜂 二酶胺·此等溶劑之混合物亦可使用。四氫呋喃、二曱基 甲酿胺、甲苯、二噁烷或二甲氧基〇烷係特別較佳。 一般而言’此反應係於溫度自〇<^至l5(rc，較佳為自+2〇 "C至+110 °c之範囪下進行。 此反應可於正常、增加或減少之壓力（例如0.5至5巴 (bar))下進行。通常其係於正常壓力下進行。 50
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枯 (2I0x297-A^ ____137 504513 A7 五、發明説明（49 ) 於本發明之内文中，適合之鈀化合物通常為 PdCl2(P(C6H5)3)2、雙-二亞芊丙酮化鈀(Pd(dba)2)、氣化 [U-雙-(二笨-膦)二(環戊二烯)亞鐵]-鈀(II)(Pd(dppf)a2)或 Pd(P(C6H5)3)4。Pd(P(C6H5)3)4 為較佳。 通式(ΙΙ-ΙΠ)及(II-V)之化合物為已知或可經習用之方法而 製備得β 於一些例子中’具通式(ΪΙ-Π)之化合物為已知且可經由通式 (Π-VI)之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
d 其中 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 R21及r22具有上述之意義 且 L2具有上述L2之意義，且可與其相同或相異， 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) ------ 504513 Λ7 B7 五、發明説明（5〇 與通式(ΙΙ·ν)之化合物，以類似於上述方法[B2]之程序進行 反應而製備得^ 於一些例子中，具通式(I-IV)之化合物為已知，或於錫烷基 之例子中為新穎的，且可經由，例如，底下之方法，其令 通式(II4Va)之化合物 CH〆 N, (Il-IVa) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁‘)
其中 R21、R22及A2具有上述之意義 且 、1Τ .4 經濟部中央標率局貝工消f合作社印製 L2”代表三氟甲磺酸鹽或鹵素，較佳為碘 與具通式(II-VII)之化合物 (SnR36R37R38)2 其中 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L彳Μ 210X 297公玷 504513 經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝 J A 7 ______B7五、發明説明（51 ) R36、R37及R38具有上述之意義， 於鈀催化作用下，以如上所述之程序，進行反應而製備得。 通式(II-VII)之化合物為已知或可經習用之方法而製備 得。 於大部分例子中，通式(II4Va)之化合物為新穎的，蓮可經 由底下之方法，其中係將通式(II-VIII)之化合物 '' ν (ii-vim 其中 R21及R22具有上述之意義， 與上述具通式(II-V)之化合物 R20-T2 (II-V) 其中R2〇及丁2具有上述之意義， ---------53 _ .. 本紙張尺度適用中國國家標攀（CNS ) ( 210X 29^：^^
(請先閱讀背面之注立&事項再填寫本頁」 ¾衣 d 504513 Α7 Β7 五、發明説明（52) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於上述之溶劑中，較佳為四氫呋喃，且於氫化朝；^存在下， 溫度自A°C至4〇 °C之範圍，叙奋為室溫及惰性氣體壓力下 進行反應而製備得d 於大部分例子中，具連式(II-VIII)之化合物為已知或可緣習 用之方法而製備得。 t 通常還原反應係與還原剤進行，較佳則是與該等適合將幾 基還原成經基化合物之還雇劑。此疼特別適合之還原反 應’係與金屬氫化物或錯金屬氫化物，於惰性溶劑，若適 當*於三烧基硼存在下，進行還原反應。還原反應較隹孫 與錯金屬氫化物進行，例如，諸如硼酸鋰、、领酸鈉、觸酸 鉀、硼酸鋅、三烷基氫合硼酸鏢、氫化二異丁基鋁或氳化 銘鐘。還原反應特別較佳係與氫化二異丁基鋁及硼氫化鈉 進行反應。 對每莫耳欲進行遠原之化合物言，通常還原劑之^用量為玄 至6莫耳，較佳為1至4莫耳。 通常此還原反應係於溫度自-781至+50 °C，較佳為自，7& 。€至0。(：之範圍，於DffiAri之例子中為，NaBH4 例子則是室溫，特別較佳係於-78.t下進扞尽應，於各例 中’係视所選之還原劑及溶劑两定。 之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) .罐衣. i9. 54 本紙張尺度適用中國國家Μ渔，\ A目故 ^ Ή A、V〇07八政 \ I* Γν ο r 504513 Α7 Η 7 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 一般而言，此還原反應係於正常壓力下進行，但亦可於增 加或減少之Μ力下進行。 於具式-S(0)c2NR3JR32 及_s(〇)C2，NR3rR32*之自由基的 例子中，最初係將相對應未經取代之化合物與硫藥氣進行 反應，並於上述_類，較佳為二噁炼存在卞，與胺類進行 第二步驟，且於cl=2之例子中，隨後以習·用之方涂進行氧 化。Λ反應係於正常壓力，溢度自〇。(：至70 °C之範圍下進 行。 通常保護基係於上述之醇類及/或THF或丙酮，較佳為甲 醇./THF，於氫氣酸或三氟乙酸或甲苯磺馥之存在下，溫 度自0 C至70 °C之範菌，較佳為室溫，主常屋力之下進行 裂解。 此外，本發明亦相關於含有機硝酸鹽及NO供體之根據本 發明具通式(Π-Ι)冬化合物之組合物。 於本發明之内文中，有機硝酸鹽及NO供體一般係指經由 釋放NO或NO物種以顯示其治療作用之_質。碭|铜 (SNP)、琐化甘油、異山梨醇二碗酸§旨、異山梨醇單二.確酸 酯、嗎斯嗣胺及SIN-1為較佳。 ____________55^ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNsYa心ϋ ( 210χ297λ>^ Τ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁.)
經濟部中夾標麥局負工消费合作社印致 504513 A7 B7 五、發明説明（54 ) ~ 本發明亦相關於與抑制環鳥苷酸(CGMP)分解之化合物之 組合。此等，特別是指磷酸二酯酶丨、2及5之抑制劑； 命名係根據比佛(Beavo)友瑞福斯奈德(Reifsllyder) (1990) TIPS1L第150“155頁。藉由此等抑制劑，根據本發明牝合 物之作用則可被強化並提高至所需之藥理效應。 根嫁本發明具通式(II-I)之作合物，可顯示意想不到、有價 值之藥理作用範圍。 根據本發明具通式(π-ί)之化合物可導致血管舒張/抑制血 小板之聚集’及導致赢餐降抵，以及冠狀灰流之增加。此 等作用係經由直接刺激可溶性烏苷酸環化酶及細胞内 cGMP之增加所介導。此外，根據本發明之化合物，其可 強化增加cGMP含量之物質的作用，例如，諸如EDRF (內 皮細胞衍生舒血管因子）、NO供體、原卟琳IX、花生油 酸或笨牌树生物。 因此，彼等係可使用於治療心血管疾病之藥劑中，例如， 諸如用於高血壓及心臟功能不足、安定及不安定性狹心 症、及周邊和心血管疾病及心律不整之治療、以及血栓栓 塞疾病和局部缺血，例如心肌梗塞、大腦休克、暫時性及 局部缺血發作、以及周邊循破失調之治療，用於防止再狹 窄’例如待經血栓溶解之治療後，經皮經管腔血管形成術 (PTA)、經皮經管腔冠狀血管形成術(PTCA)和分流術，以 ___ _____ _56 本紙张尺度適用中國國家標準（CNvS )以現格（2i〇X2gr公#) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
504513 A7 __B7五、發明説明（55 ) 經濟部中央標導局員工消费合作社印製
及用於動脈嵘化和泌尿生殖系統疾病之治療，例如，諸如 ***肥大、***機能障磔和失禁。 底T·所進行之調查研龛，係在於測定心血營作用：幹活體 外對血管來源細胞之探查，係藉由檢測含有及不含有Ν〇 供體時，對於烏苷酸環化酶依賴之cGMP形成的影響。藉 由以膠原刺激人類血小板，以說明其抗聚集性質Q血管舒 張作用係於兔子預經苯砮上腺素收縮之主動脈環上測定·。 抗高企壓#用則係於經麻醉之大鼠上試驗Λ 赵里皇可溶性島苷酸瓖化酶之刺激 藉由以膠原酶溶液處理，自豬的主動脈上，將初級内皮細 胞單離出。然後將此等細胞於培養基中培養，直到萁成鋪 潘。為調i研究，將此等細胞傳代，接種至細胞培養平板 並櫸代培養，直到鋪滿.完成。為刺激内皮烏苔酸環化酶， 將培養基抽氣，並以林格(Ringer)溶液將細胞洗滌一次，再 與含有和不含有NO供體（硝普鈉，SNP，I μΜ) .之刺 激緩液下培養Q之後，將測試物質（最終濃度為1 μΜ ) 吸取至細胞上。待經10分鐘之培養時間結束後，緣取緩衝 溶液，並於-20。(：下將細胞裂解達16小時。然後以放射免 疫法測定細胞内CGMP。表A ____ _57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4現抬（210x 297公垃） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 •4 504513 A7 B7 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印製 * ' < \ u 1 : 實施例编號 %cGMP增加 11-36 225 11-38 >1000 ， \ . 11-39 909 11-40 >ιυαο ' \ 、 11-41 557 卜42 611 jlI-43 >1000 1 ί ι ΙΙ-44 >1000 ΙΙ-45 326 $ ί , ΙΙ-46 390 11:47 240 II-4S >1000 ΙΙ-49 >1000 ΙΙ-50 —丄 ................................./..........,..........,................... 116 Μ .…‘ 397 ΙΙ-53 428 ΙΙ-56 s t , 233 11^58 271 11-59 » * * , 268 活馥外之血營舒張作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁‘) 訂 !· ______58__•…— 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4ML格（210X297公¥ ) 504513 Λ7 _________Η 7 五、發明説明（57 ) 將經單離得1·5毫米寬之兔子主動脈環，於預張緊下，個 別地置入含充以碳氧混合氟之克雷布一漢色萊特(Krebs-Henseleit)溶液之5毫升器官浴中而加溫至37°C。將收縮力 擴大且數位化，並乎行地記錄於線型記錄器。為能1生.收 縮，將笨腎上腺素累稂地加入該洛中，以增加濃度。 待經數次之控制循環後，將各例中欲被究之物質，於增加 谢量下探究其各別進一步之轉化，並與最後之前-r次轉化 所完成冬收縮程度進行比較。自此寸計算出濃度t而其係 需要自控制數值之含量減少50 % (IC50) θ標準投藥容量5 微并。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) ·>衣·
、1T 經濟部中央標嗥局貝工消费合作社印製 表B |實施例編號 主動脈1C 5〇 (μιη) | 11-36 13 11-39 11 11-40 24 ' . 11-41 13 11-42 10 11-38 11 11-48 13 _ 59 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现抬(21〇X297/.>^ ) 504513 A7 Η 7 X- 發明説明（58
ΙΙ-49 65 11:50 »31 ΙΙ-51 11-5^ ΙΙ-53 ΙΙ-55 ΙΙ-56 ΙΙ-59 ΙΙ-60 Π-61 ΪΙ-62 >>30 14 18 >35 >33 >33 >30 >30 13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁‘) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Μ麻醉之大鼠的Α壓谢量 以硫噴妥（100毫克/公斤，腹膜内注射）麻醉體重300-350 克之雄性威斯特(Wister)大鼠。待經氣管切開術後，將導管 ***股動脈以测暈血壓。將欲測試之物質以各種劑量作成 存於申基纖雉素(Tylose)溶液之懸浮劑，藉由胃管經口投 藥。 活~ 外抑制血小板3^集 為測定抑制到、板雜之_，使用來自健康之兩性標的 ii IK' 氏 l尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4蚬佑 (2ΐ〇χ297Λ>^ 504513 Α7 Β7 五、發明説明（59 ) 經濟部中央標攀局貝工消费合作社印製 物之血液。將：一份作為抗鎂血劑之3·8 %強度的水性檸檬 釀鈉溶液與九份血液返合。藉由離心作用，自該血液中獲 得富含血小板<棒檬酸鹽企绫。 為調查研究，將445微升ΡΚΪ>與$微升活性:jb合物溶液預 先於37 C之水浴中培育。然後以集合度計，藉由比濁法於 $7°C下測定,血小板之聚集。對此，係將5〇微升膠原，誘 發聚集試劑，加入預經培育之樣品中，奠記錄光密度之改 變。對於定量測定，則係以測定最大聚集回應，並經與控 制組比較，以計算出抑制百分率。 、 於具體實施例II中所述之本發明化合物，亦為用於與特徵 為NO/cG]\4P系統缺損之_抠神經系統疾病戰鬥之活性化 合物。特別是，彼等亦適合於消除認知不足、改善學普及 記憶敢率’以及治療阿茲海默(Alzheimer)疾病c»彼等亦適 合於治療中柩神經系統之疾病，例如焦慮、緊張及泣喪狀 態、源ή中樞神經系統之性機能障礙，以及睡眠障礙^並 用於調節對於食物及添加物之攝取的病理障礙。 此外，此等活性化合物亦適合於大腦循環之調節，是故其 為用於與偏頭痛戰鬥之有效試劑。 八 彼等亦適合於預防並與大腦粳塞（大腦卒中）之結果戰鬥， 例如中風、大腦局部缺血及顱與腦的創傷。根據本發明之 61 ^紙張尺度適用中國國家標ί ( CNS ) Ad規格(210Χ29Τ：Λ^1 ^ --- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 衣.
、1T L0 504513 A7 _ B7 五、發明説明（60 ) 經濟部中央標嗥局員工消f合作社印製 化合物亦可用於與疼痛狀態戰鬥。 本發明所包括之鲁藥配劑，其徐了非毒性、惰性之醫藥上 適合之載體外，亦包含一或更多種根據本發明之化合物， 或其係由根據本發明之一或更多種活性化合物所組/成？以 及生產此等配劑之方法0 視需要，本活性化合物亦可以微勝囊形式存於上述一或更 t 多種載體中。 治療之活性化合物較佳應按全部混合物韋量之大約*0.1至 99.5，較佳為大約〇·5至95 %存於上述之醫藥配劑中。 除了根據本發明乏化合物之外，上述醫藥配劑亦可包括另 外之1藥活性化合物。 總括地說’現已證實其為有4於人類及獸醫二者之醫藥 品’可用於投予每24小時總量約為體重之0.5至500，較 佳為5至100亳克/公斤冬根據本發明的活性化合物，若需 要，可按數次單獨劑量形式使用，以達到所需之結果。單 獨之劑量較佳係包括根據本發明之化合物或活性化合物， 按體重，大約1至大約80，特別是3至30毫克·/公斤之含 量。 ___62 ^^尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4·ϋ( 厂· (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁‘
、1T .—Aw 504513 A7 B7 五、發明説明（61 縮語： Me = 甲基 OMe= 甲氧基 Et =乙基 OEt = 乙氧基 Ph= 苯基 ΙΠ I 本發明相關於經具體實施例以III (羅馬數字ΙΠ)指定之 具通式(IIR)之新穎經3-雜環基取代之吡唑衍生物，
/R ,43 (ϊϊί-Ι). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁·}
I CH， -A3 其中 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 R42代表具有選自由S、N及/或〇所組成系列中至多2 個雜原子的飽和6員雜環，或代表具有選自由s、N 及/或Ο所組成系列中2至3個雜原子的5員芳香性 或飽和雜環，其亦可經一個氮原子而鍵結，且其視需 要’至多3次以相同或相異方式經甲醢基、笨基、巯 基、羧基、三氟甲氧基、羥基、各具有至多6個碳 原子之直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰 63 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭枱（210X29^1^ 4 504513 A7 五、發明説明（62 ) 經濟部中央標牟局貝工消f合作社印製 基、靖基、氛基、產素、笨基，或各具有至多6個 碳原子之直鏈或支鏈烷基，其繼而可經羥基、齒素、 三氟甲基、胺基、羧基、各具有至多5個碳原子之直 鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或醯胺基，或具 有式《OR45之基團所取代， 、 其中 R45代表具有至多5個碳原子之直鏈或支鍵醯基，或 式-Sir46R47R48 之基團， 其中 R46、r47及r48係相同或相異，並代表具有6 至1〇個碳原子之芳基或具有至多6個碳原 子之燒基， 及/或可經下式之基團所取代， 〇-ch2 ^0(CH2)b3.CH3 〇 -Ch2_4h^ · 〇(〇h2)^ch3 -S(O).c3NR50R51
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 J· 7-——_______ 64 本紙張尺度適财關家轉（CNS ) 504513 Α7 Β7 經濟部中央標挲局員工消费合作社印製 五、發明説明（63 ) 其中 a3、b3及b3·代表敏字:0、1、2或3， R49代表氫或真有至多4锢碳原子之直鏈或支轉烷 基， c3 代表數字1或2，且 * ； R5G及玫SI係相同或相異，並代表氫或具有至多1〇 個碳原子之直鏈或支鏈烷基、，其視需筆可經具有 3至8甸碳原子之環烷基或具有6至10個碳原子 之芳基所取代；其繼而可經鹵素取代， 或 代表具有6至10.個碳原子之芳基，其視需要可 經彘素取代，或 代表具有3至7個碳原子之環烷基，或 R50及r51與氮原子一起形成5至7員飽和雜 環，其可視需要包含另一氧原子或·ΝΕ^2基團， ___6^_ __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4現格（210Χ297公於） ---------------訂—^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) wrj 丄 j . A7 ^^^--_____ B7五、發明説明（Μ ) 其中 R52代表氫、具有至Μ個碳原子之直鏈或支鏈 烷基，或下式之基圏，
經濟部中央榡率局貝工消f合作，社印製 或代表苄基或笨基，其中該環***可視需 要經έ素所取代， Λ 及汉44，包含雙鍵，形成具有選自由s、N及/或Ο 所組成系列中之一個雜原子的5員芳香性雜環，或 笨基環，其視需要至多3次以相同或相異方式，經甲 醢基、羧基、羥基、胺基、各具有至多6個碳原子之 直鏈或支鍵醯基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、 鹵素、笨基，或各具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈 烧基，其可繼而經經基、胺基、緩基、各具有至多5 個碳原子之直鏈或支鏈醢基、烷氧基或烷氧羰基所取 代， 、 及/或視需要經式-S(0)c3fNR5(rR5r之基團所 取代，其申c3·、R50’及R5l·具有上述^、R50及 本紙張尺 EliTi 國格"(2i〇xT^ii Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
in 五、發明説明（65 R5i之意義，且與其相同或相異，^ A3代表具有衫3觸自由S、N及 之雜原子的'5至6科香性_和雜環，系; 視需要至多3次以相同或相異方式'經胺i本^ 減、甲縣、雜、各具有至多6姨料之^ 基氣矣燒硫基，貌氣醒基、燒氧基或咖 或各具有至多6個碳原子之直轉支鏈_， 而_基、羧基、各財至多5値碳原子之直鏈或i 鏈醢基、烷氧基或烷氧羰基所取代， 及/或經式-(CO)d3-NR53R54之基爵所取代， 其中 43代表數字0或1， 經濟部中央樣率局Κ工消费合作社印製 R53及R54係相同或拇異，並代表氫、苯基、苄基或 各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基或醯 基，、 以友其異構形式和鹽類。 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4現梠（210x29*?A^ ) 504513 Α7 Β7 五、發明説明（ 66 根據本發明具通式(m-ι)之化奋物亦可以其含有有機或無 機鹼或酸之鹽轉形式呈瑪ί 於本發明之具體實施例ΙΠ之内容中，生理上可接受之鹽類 係較隹。根據本發明化合物之生理上可接受犟類可為根據 本發明具有無機酸、羧酸或磺酸之鹽類物質。特別較佳之 鹽類為，例如該等含有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲碍 酸、乙磺酸、甲苯續酸、苯續酸、萘二磺酸、厶酸、丙酸、 乳酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸或笨甲 酸0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.)
經濟部中央標嗥局员工消f合作社印裝 生理上可接受、之鹽類亦可為根據本發明具有羧基之金屬或 銨鹽。特別較隹之單類為，例如納v _、鎖或药鹽，及衍 生自氣’或有機胺，諸如乙联、二或三乙胺、二_或三己 醇胺、二環已胺、二甲胺基乙醇、精胺酸、賴胺酸或伸乙 二胺乏銨鹽。 根據本發明之化合物可以立體異構物形式存在，其可表現 如鏡像(鏡像異辑物）或並非表現出鏡像（非鏡像異構物 本發明同時相關於鏡像異構物或非鏡像異構物或其特別之 混合物。消旋形式、，如同非鏡像異構物，可經β知之方法， 分離得立體異構物上均=之組成物。 通常於本發明具體實施例m内容中之雜環，視上述之 取代 訂 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 丄：) A 7 --—------- B7 五、發明説明（67 ) 基葙定，代表％和或芳香性5至6资雜環，其可包+選自 $由S、N灰/或Ό所組成系列之1、2或3個雜原子， 且在-個騎、子<财巾，財纖^鍵結9可提及之實 例有：嘮二氮唑基、噻二釓唑基、吡唑基、嘴啶墓 < 此嘴 基、噻吩基、呋喃基、此咯基、四氫派喃▲、四鳥呋喃基、 1,2,3 “I.唾基、σ塞逢基、脅逢基、知坐基、嗎福4基或六 氫畎唆基。較佳者為哼唑基、漆唑基、此唑基、哺啶基、 呲啶基或四氫哌喃基。 * 根據本發明具通式(ΠΜ)之較佳化合物係該等 其中 經濟部中央標枣局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R42代表咪嗱基、嘮唑基、噻也基，U，3-三氮唑基、畎 唑基、喑二氮唑基、噻二氮唑基、異嘮唑基、異噻 峻基、哌喃基或嗎福淋基，其視需要至多2次以相同 或相異方式’經甲醢基、三氟甲基、苯基、魏基、羥 基、各具有至多5個竣原子之直鍵或支鏈醢基，烧氧 基或燒氧截基、端基、氱基、叠氮基、氟'氯、漠、 笨基或真肴至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可 繼而經羥基、、鹵素、三氟甲棊、胺基、羧基、各具有 至多4個碳原子之直鎳或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰 基或醯胺基，或式-OR45之基團所取代， 504513 A7 ίΠ 五、發明説明（68 ) 其中 ./ R45代表具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基或 式-SiR46R47R48 之基團， 其t R#、R47及R48係相同或相異，並代表具有 至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 及/或經由下式之基團所取代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 4.. 〇 O-CH—(CH2)e 或
•OR 訂 其中 a3 代表數字1、2或3， R49代表氫或具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷 基，、 R43及04，包含雙鍵，形成呋喃基、噻吩基或笨基環， 其視需要至多3次以相同或相異方式，經甲醯基、羧 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML格（210X 297公处） 1#. 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 504513 Λ 7 _ __Β7 五、發明説明（69 ) 經濟部中央標麥局負工消f合作社印製 基、羥基、胺基、各具有至多5 ^碳原子之直鏈或支 鍵酿基、燒氧基或统氧幾基、确基、氮基、查氮基、 氟、氣、溴、笨基、或各具有至多$個破原子之直鏈 或支鏈烷基，其可繼而經、羥基、胺基、羧基、各具有 至多4個碳原子之直鏈或支鏈，醢基、烷氧基或烷氧羰 基所取代， 八3代表四氩派喃基、四氫呋喃基、噻啤基、苯基、鳴福 4基、_咬基、此讲基或此咬基，其視需要至多2次 以相同或相異方式，經羥基、_酶基、羧棊、各具有 至多4個碳原子之直鏈或支缚醯棊、烷硫基、烷氡醯 基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氣、溴、硝基、氱基、 二I甲基、或各具有至多4個破原子之r直鍵或支鍵烧 基，其可繼而經羥基、羧基i各具有至多4個碳原子 之束鏈或支鏈醢基、烷氧基或烷氧鲽棊所取代， 及/或經式-(CO)d3-NR53R54之基團所取代， 其_ d3 代表數字0或1， R53及R54係相同或相異，並代表氫、苯基、芊基或 各具有至多4個瑗原子乏直鏈或支鏈烷基或醯基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -HI衣. 、-口 ______________^一 . 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4210χ297：λ 五、發明説明（70 A7 B7 以及其異構形式和鹽類。 根據本發明具通式卿)之特別較佳化合物係彼等 其中 的代表料基、料基、4二氮峻基或祝基，其視需 要至多2次以相同或相異方式，經甲醒基、三氣甲基、 ϋ各具有至多4爾原子之直鍵或支鏈酿基、烧 ，，氧羰基、或具有4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基’其可繼而經經基、氟、氣、三 $、各具有衫3财原子之直鏈或^賴基土、烧 氧基、炫驗基或适胺基’或經由式七_c〇 CH3 之基團， 及/或經下式之基團所取代， 0 CH，
__________-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1TC J· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中 0-CH厂(CH& 或 OR49 a3 代表數字0、1或2， 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AO.t格（210X2SH公於 04 經濟部中央標隼局負工消t合作社印製 A 7 __；___Η 7 五、發明説明（71 )
R49代表氫或甲基， I R 3及R44 ’包含雙鍵，形成咬喃基K基或苯基環， 其視需要至多2次_同或相異方式 基、經基、联基、各卿多4個餅二; 鍵醢基、烧氧基或燒氧戴基、頌基、氰暴、氣、氣、 苯基、或、各具肴至多3相碳原子之直鏈^支鍵烷墓， 其可繼而經羥基、胺基、羧基、备芩有至多3個碳 原子之直鏈或支鍵醯基、燒氧基或燒氧織基所取代， A3代表四氫哌喃基、苯基、嘧吩基、嘧啶基或此咬基， 其視需要至多2次以相同或相異方式，經甲酿基、緩 基、各具有至多3·個啤原子之哀鏈或支鏠醯基、烷硫 基、烧氧酿基、規氧基或烧氧幾基、氟、氣、溴、碗 基、氣基、二氣甲基、或各美有至多3個碳原子之直 鏈或支鏈烷基，其可繼而經羥基、羧基、各具有至多 3個碳原子之直鏈或支鏈醢基、谂氧基或烷氡羰基所 未代， 及/或經式-(CO)d3-NR53R54之基團所取代， 其中 d3 代表數字0或1， ____________ 本紙張尺度適用中國國家標举（CNsYa4現格(210X297A^ ) --------------訂------ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 504513 Λ7 B7 五 _I 經濟部中央標率局员工消费合作社印製 發明説明（72 ) R53及R54係相同硃相異，並代表氫或各具有至多3 個碳原子之真鏈或支鏈烷基或醯基★ 以及其異構形式和鹽類。 根據本發明具通式(ΠΙ-Ϊ)之尤其較隹化合物係彼等， 其中 4 r42代表咪唑基、嘮唑基、4唑基或噚二氮唑基，其視需 要至多2次以相同或相異方式，經乙氧羰基、苯基或 甲棊或乙基，其中之烷基可繼而經羥基、氣、乙氧羰 基、氧羰甲基或甲氧基取代， R43及R44 一起，改铤雙鍵，代表苯基，其視需要經硝基 所取代， a3代表苯基或經氟取代之苯基、或嘧啶基 以及其異構物和鹽類。 本發明另外相關於製備根據本發明具通式(m-ι)化合物之 方法，其特徵為 74 本紙张尺度適用中國國家標举（CNS )八4坭怡（21〇x29h>^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.. 訂 i# 504513 Λ7 137 五、發明説明（73 ) [A3]將具通式(ΠΙ-ΙΙ)之化合物
經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 其中 ^ R42 ' R43&R44具有上述之意義， 與具通式(ΙΠ-ΙΙΙ)之化合物 D3-CH2-A3 (Ill-Ill) 其中 A3具有上述之意義， 且 D3代表三氟甲磺酸鹽或鹵素，較佳為溴， 存於惰性溶劑中，若適當，可於鹼之存在下進行反應， _ _^一 —___ ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4规格（210X297公#) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁.) 衣.
、-IT 504513 A7 B7 五、發明説明（74 ) 或 / [B3]將具通式(ffl-IV)之化合物
I (m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣· 其中 A3、R43及以44具有上述之意義， 且 代表式-ShR55r56r57之基團、ZnR58、碘、溴或 三氟甲磺酸鹽， 其中 、 R55、R56及R57為相同或相異，並代表具至多4個 碳原子之直鏈或支鏈烷基， 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公> ) 、-!! J· 經濟部中央標孪局貝工消费合作社印製 504513 經濟部中央標挲局Μ工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 ) JL R58 代表画素， 與具通式(m-v)之化合物 r42_t3 (m-V), 其中 R42具有上述之意義， 且於其中！>= SnR55|i56R57或ZbR58之例中， T3代表三氤甲磺酸鹽或代表鹵素，較隹為溴， 以及 於其中，Ρ =碘V溴或三氟甲磺酸之例中， T3代表具式SnRWR56fR5T之基團、Znf或 77 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
、1T J· 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210Χ 297公玷） 504513 Μ Β7 五、發明説明（76 )
Br59r60 , 其中 R55’、r56’、r57*及r58’具有上述尺55、R56、r57 及R58之意義並與彼等相同或相異， 且 R59及R6G係相同或相異，並代表羥基、具有6至10 碳原子之芳氧基或各具有至多5個碳原子之直 鍵或支鍵烧基或院氧基，或一起形成5或6員竣 環， 存於惰性溶劑中，經鈀催化以進行反應， 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N
經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 [C3] 於 R42 = ^ 〇 ^^coor61 之例子中， 其中 R61代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )圳规格（210X29?公玷 504513 A7 B7 五、發明説明（77 係將具通式(m-VI)之化合物
R ν R Ν (ΙΠ-VI),
CN 其中 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) ·裝· A3、R43及r44具有上述之意義 與具通式(ιπ-νπ)之疊氮化合物 (Ιΐΐ-νπ), 其中 R62代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 於銅鹽或铑鹽之基在下進行反應，以產得具通式(m-Ia)之 化合物 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（210Χ2^7公筇 、1Τ 〇
OR 62 Ν. 〇 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 504513 A7 B7 五、發明説明（78 其中 R 43
N (ΠΙ-Ia),
COOR 62 A3、R43、R44及R62具有上述之意義 —f [D3] 於 R42= \
之例子中， 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁‘) ··裝. 、-口
OH 係將具通式(ra-vm)之化合物
Ft 43 FT
CO-C1 ,Ν •Ν mi-νιπ), 經濟部中央標泽局貝工消f合作社印製 其中 八3、R43&R44具有上述之意義 _80_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以故格（210X 297公玷 期513 A7 ίΠ 五 、發明説明（ 79 可經與具通式(III-IX)之化合物 (ΙΠ-ΙΧ) cr α 於NaOCO-CH3/N-甲《Λ洛啶***中反應，而直接轉化 成為通式(IIMb)之化合物 (请先閲讀背面之注意事項存填寫本f、v )
(ΙΠ-Ib). 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 其中 R43、R44及A3具有上述之意義 並且 裂解 或者 ，然後將乙琴基藉由存於甲醇中之氫氣化卸的彳乍 81 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4坭枱（210x29m 504513 A7 ----------- B 7 五、發明説明（8〇 ) 藉由將具通式(UI-Vffl)之化合物與具通式(IIWX)之化合物 進行反應，而首先製備而得具通式(III-X)之化合物
其中 R43、R44及a具有上述之意義， 並且籍由氫氡化鉀之作用，於另外之步驟中，製備得羥甲 基化合物， 且，若需要，藉由習用之方法經烷化作用，將其轉化成相 對應之烧氧化合物， (脅先閱讀背面之，>5意事項再填寫本頁 _ 經濟部^^樣^-爲負工消费合作社印策 或 TJ 3 E η 物 合 化 -XI) l· (Π 、通 具 將 一Ji iK/ 504513 A7 B7 五、發明説明（81
(ffl-XI)· A. 其中 A3、R43iR44具有上述之意義， 藉由與具通式(m-xn)之化合物反應(m-xii)
HO 以製備得具通式(ΙΙΙ-ΧΠΙ)之化合物 ,43
ίΠΙ-ΧΙΠ), 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) ··衣. 訂
S 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 其中 A3、r43及r44具有上述之意義 然後將其於逆行-狄耳士一阿德爾反應（比較有機化學雜誌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML枯（210Χ297 :Μη 504513 A7 B7 五、發明説明（82 (J.Org.Chem)，1988，58，3387-90)中進行反應’ 或 [F3] 將具通式(III-XIV)之化合物 R43
N CO—NH-, (πιοαγν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A3、R43&R44具有上述之意義， 與具通式(III-X V)之化合物 其中 、1Τ 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 R63代表各具有至多4個礙原子之直鍵或支鍵之烧基或烧 氧戴基， 於惰性溶劑中進行反應，以獲得具通式(ni_Ic)之化合物 84 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4故枯（210χ2ϋ^Γ 504513 A7 B7 五、發明説明（83 .43
R， 63 (冚-Ic). 其中 A3、R43、r44&R63具有上述之意義（比較哼唑物雜 链(Oxazoles，J)威利 /紐約(Wiley/NewYork)，1986，苐 11/12 頁）， 並且，於酯類（R63 = COHC1-C4-烷基)）之例子中，藉 由習用之方法進行還原反應，以獲得對應之羥甲基化合 物， 或 [G3] 於 R42 K1
之例子中 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁. .罐衣 訂 Φ 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 ch2-oh 具通式(ΙΠ-XVI)之羧酸 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Mmt7( 210 X 297公玷 504513 A7
R\ R
(III-XVI), 五、發明説明（84 ,43
N X〇2H 其中 A3、R43&R44具有上述之意義， 可以肼水合物轉化成為具通式(III-XVII)之化合物 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43 R v R_
^n^^co-nh-nh2 (Πΐ-xvri),
、1T 其中 A3、r43&r44具有上述之意義， 於另一步驟中，與適式(III-XVIII)之化合物反應 C1-CO-CH2-C1 (ΙΠ-ΧΥΠΙ) 而製備得具通式(ra-xix)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AW.t枋（210Χ 297公兑） i# 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 504513 A7 Η 7 五、發明説明（85 其中
A3、R43&R44具有上述之意 義 (請先閲讀背而之注意事項存填寫本I) ·裝. 然後’於氧二氣化碟之作用下，進行環化以產得具通式 (Ill-Id)之化合物 R- R43
N, 'N N C1 其中 訂 i# 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A3、反43及及44具有上述之意義， 且，如上所述，經由相應之經-CH2-O-CO-CH3取代之化合 物的階段，製備得經-CH2-OH取代之化合物（比較(Arzn.
Forsdi·) 45 (1995) 10，1074-1078 )， 或 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八心見格（210χϋϋ 504513 五、發明説明（86) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 A7 B7 [H3]於R42代表具式
之基團之例子中， 4 其中 R64代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，及 R65具有雜環自由基R42底下所列之第二取代基之意義 氣圍， 係將具通式(ΠΙ-ΧΧ)之化合物
其中 88 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) /\4规枯（210X 297公铃） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
504513 A7 137 五、發明説明（87 A3、R43、R44、R64及R65具有上述之意義， 於PPh3/l2之系統中，鹼的存在下，較佳地與三乙胺進行 反應， 或 [B] 於R45代表具下式基團之例子中 Ο-CH, 〇—CH—(CH2)a3 其中a3具有上述之意義， 係將具通式(ffl-XXI)之化合物 I--------------IT-------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
A
CO，R 66 (ΙΙΙ-ΧΧΙ) 其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ2^7公棼 504513 A7 B7 五、發明説明（88 A3、R43及如5具有上述之意義，且 R66具有上述R64之意義，並與其相同或相異， 首先藉由習用之方法，經還原反應而轉化成具通式(III-XXII)之化合物
R4l R
CH,OH N (m-xxn) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A3 ' r43aR44具有上述之意義， 然後經由氧化作甩而製備得具通式(ΙΠ-ΧΧΠΙ)之化合物 -丁 、\s 口 經濟部中央標牟局員工消费合作社印製
AJ R43v - R44
—CHO N (ΠΙ-ΧΧ1ΙΙ) 其中 八3、r43&R44具有上述之意義， 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΛϋΐΟ>^ϋΓ 504513 Λ7 B7 89 五、發明説明（ 或藉由還原反應：直接將具通式(m-xxi)之化合物轉化成 具通式(ιπ-χχπι)之化合物， 且，最後，藉由習用之方法，將此等與1，2-或1,3-二羥基 化合物進行反應， 或 [J3] 於R42代表下式基團之例子中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 67
N Ί 0-N
、1T 經濟部中央標準局爲工消费合作社印製 其中 R67具有上述R65之意義，並與其相同或相異 係將具通式(ΙΠ-XXIV)之化合物 r41 r4 (III-XXIV)
、CO—R 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公泠 k五、發明説明（9〇 ) 其中 A7 B7 R43及R44具有上述之意義，且 Q 代表氫或代表-CH2-A3基團，且 R68代表產素或具有至多4個後原子之直鏈或支鏈烧氧 基’較佳為氣、甲氧基或乙氧基， 與具通式(πκχχν)之化合物 R' 67 ,Ν一0Η ΝΗ. (uioocv) 其中 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 R67具有上述之意義， 若適當，鹼的存在下進行反應，並且，於Q = Η之例子中 將該產物與具通式Α3βΗ2-ΒΓ (冚-XXVI)之化合物反應 其中Α具有上述之意義，或係 將具通式(III-XXVII)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4规格（21〇>^7公兑 ^ 訂 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 504513 A7 B7 五、發明説明（91 /
απ-χχνπ) 其中 A3、及43及反45具有上述之意義， 與具通式(m-xxvin)之化合物 其中 (ΙΠ-XXVIII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 經 濟 部 中 央 標 隼 X. 消 f 合 社 印 製 &67具有上述r67之意義，並與其相同或相異， 且 R68f具有上述R68之意義，並與其相同或相異， 若需要，於鹼的存在下進行反應， 且，起始自具通式(III-I)之未經取代化合物，於基團-S(〇)C3NR5〇R51 及-S(O)c3,NR50，R5r之例子中，其最初係 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4坭格（210X2Q7公棼 504513 Λ7 ____ H7 ...............—.......Im"_ —_ „ ----------- 五、發明説明（92 ) 經與硫醯氣戽應，並於最終時，加入胺的部分， 且，若適當，可改變列於r42、r43、R44及/或A3底下 之取代基，或以習用之方法，較佳為還原、氧化、自#護 基裂解及/或親核取代，以將其加入。 上述之根據本發明之r方法，可籍由底下反應方箨式之實例 加以說明： 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 度 尺 OV·' I本
¾ -4 -Λ S Ν C 4 9 504513 A7 137 五、發明説明（93 ) 經滴部中央標準局貝工消f合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T •Ί. ___95___ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六衫見格（210X297公对：） 504513 Λ7 H7 五、發明説明（94 [C3] 〇cf° . Λτ ο.
CN
Cu(acac)2
UAIH4
! Φ ~丨 請先閲讀背面之注意事項再填寫本百C.) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 96 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) /\4規格（210X297,:M$ ) 504513 kl B7 五、發明説明（95 ) m
,〇 ,Η,Ν- ,CHi r%
Ph a
NaOAc NMP ci
150.C
或經由
CI
KOH MeOH
m
^ Retro-Dteis-Alder 195*C ______________丁 —------— — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 【F3l
THF Δ 97本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2lOX 297公於）
N、 N
Ph
CT
504513 A7 Ml 五、發明説明（96 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 [G31
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本I3C ) 98 一 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公於） 504513 A7 137
ο >H Cl 五、發明説明（97
此處用於方法[A3]個別步驟之適合溶劑為惰性有機溶劑’ 其於該反應條件下並不改變❶此等係包括醚類，例如二己 基醚或四氫呋喃、烴類，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、 環己烷或石油餾分、硝甲烷、二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈 或六甲基磷酸三醯胺。亦可使用此等溶劑之混合物。四氫 呋喃、甲苯或二甲基甲醯胺係特別較佳。 根據本發明用於製程之鹼一般為無機或有機鹼。此等包 括，較佳地，鹼金屬氫氧化物，例如，諸如氫氧化鈉或氫 氧化鉀、鹼土金屬氧化物，例如，諸如氫氧化鋇、鹼金屬 碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀、鹼土金屬碳酸鹽，例如碳 酸鈣、或鹼金屬或鹼土金屬醇化物，例如甲醇鈉咸甲醇鉀、 乙醇鈉或乙醇鉀或第三-丁醇鉀、或有機胺（三烷基<Cl-C6)胺類），例如三乙胺、或雜環化合物，例如二氮二 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )刎坭格（210x297々^T" ---------0------IT-----— (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局貝工消f合作社印聚 刈 4513 A7 B7 五、發明説明（. 98 經濟部中央標率局βς工消費合作社印製 環[2·2·2]辛烷(DABCO}、1，8-二氮二環[5乂〇]十一冬烯 (MU)、吡啶、二胺毗啶、Ν_甲毗咯啶軻、甲基六氫毗啶 或嗎福啉^亦寸使用鹼金屬作為鹼，例如鈉、及其氫化物， 例如氫化鈉〇碳酸鈉友磷酸鉀、三乙胺、氫化納及Ν_甲吡 咯啶_為棱隹。 對每莓耳具通式(ΠΙ-Π>之化合物而言，驗之用量為1至5 莫耳，較佳為1至3莫耳。 一般而亨，此反應係於溫度自〇 1至15〇 C，較佳為自+立〇 。(：至+110。(：之範圍下％行。 Λ反應可於正常、增;或減少之壓力（例如〇5至5色 (bar))下進行。通常則係於正常壓力下進行。 此處用於方法[B3]之適合溶劑為惰性有機溶劑，其於該反 應條件下並不改變。此等係包括醚類，例如二乙基醚或四 風咬喃、DME或二竭燒、由烴_，例如二氯甲烧、氯仿、 四氣化碳、三氣乙烷、四氣乙烷、二氣乙烷、三氣乙 烯、烴類，例如苯、二甲笨、甲苯、己烷、環己烷或石油 餾分、硝甲嫁、二甲基甲蟫胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酸 二醯胺。此等溶劑之混合物亦寸使用。四氫呋喃、二甲基 甲醯胺、甲苯、二噁烷或二甲氧基乙烷係特別較佳。 100 適用中國國家標率（CNS) ( 210χ2^ϋ ----- 訂 Aw~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 504513 Λ7 _____ B7 *"***"^*|*丨丨 一1....... m... · 五、發明説明（99 ) 一—~ 經濟部中央標率局男工消费合作社印製 一般而言，此反應係於溫度自〇它至15〇ΐ，較佳為自+2{) °0：至+110°(：之範圍下進行。 此反應可於正常、增加或減少尤愈力（例如〇 5至5巴 (baf))下進行。通常則係於正常壓力下進行。 於本發明之内文中，適合之把化合物通常為 pdCl2奶C6H5)3>2、雙-二亞爷丙剛b鈀(fd(db幻2)、氣化 [u_雙仁苯-膦)二(環戊二烯)亞鐵]々(ΙΙ)(Ρ(1(知pf)cl2)氣 Pd(P(C6H5)3)4。Pd(P(c卿3)4 為较佳。 用於方法[C3]之通宜溶劑為上所述之部份溶劑，而苯則是 特別較佳。 於本發明之内容中，適宜之金屬鹽類係銅鹽或鍺〈II)鹽，例 如，諸如CuOTf、Cu(acac)2及Rh(OAc)2。乙醢丙嗣鋼為 較佳。 此等鹽係採以催化用量。 一般而言，此反應係於溫度自〇。(3至150。〇較佳為自+20 °C至+110 \：之範爵下進行。 此反應可於正常、增加或減少之壓力（例如〇·5至5巴 ______101^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八心見彳M 210X2W,公龄） -------------------------m I.........ί m ….-丨 I In -I........ t (請先閱讀背面之注念事項再填寫本頁.) 訂 0— 504513 Λ7 Β7 五、發明説明（100) 經漪部中央標孪局貝工消t合作社印製 (bar))下進行。通常則係於正常壓力下進行。 稂據本發明之方法{D3]，其係與上述環狀胺類鹼之一進行 反應，較佳為與N-甲毗咯啶_，於溫度自1〇〇弋至2〇〇 之範園下，較佳為150 t：時進行。 根據本發明之方法[E3]，其係於溫度自15〇 至210。(：之 範圍下，較隹為195 °C時進行。 根據本發明之方法[F3】，通常其係於上述酯頬中，較隹為 四氫咳味，於回流之溫度下進行。 藉由習用之方法，與烷基鹵化物，較佳為烷基蛾化物，於 上述之一種鹼，較佳為氫彳b鈉之存在下，經烷化作用，將 自由甲經基反應生成相對應之甲烷氧基化合物。 具通式(m-m) v(m-v)、（πκνι)、（m-νιι)、（m-vm)、 (III4X). (ΙΙΙ.Χ!). (ΐπ.χπ). (m-XIV) - (III-XVI) Α(ΠΙ-Χ Vffl) 之化合物本身為已知或可經由習用之方法而製備。 於部份例子中，具通式(ΠΙ4Ι)之化合物為已知，且可經底 下之方法，其中具式之化合物 102 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 尽、樣尺&適用巾國國家稍專（CNS ) (210Χ297λ>^.· 504513 A7 B7 五、發明説明（1Q1) n (ιποοσαχ)， R， 其中 R43及R44具有上述之意義 且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇 經漓部中央標準局貝工消費合作社印製 具有上述L3之意義，且可與其相同或相異， 與具通式(III-V)之化合物，以類似於上述程序田1】之方法 進行反應而製備得。 於一些例子中，具通式(I-IV)之化合物為已知，或於錫烷基 之例子中為新穎的，且可經由底下之方法，例如通式(ΠΙ_ IVa)之化合物
N (IIHVa)· ch7 I N, 103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六心見格（21〇Χ2^:Μ4Γ 經濟部中央標準局Β工消f合作社印製 504513 A? 137 ____________ -----.一 ' 五、發明説明（102) 其中 r43、R44及A3具有上述之意義’ 且 L3”代表三氟申磺酸鹽或鹵素，較佳為破，
S 與具通式(III-XXX)冬化合物， (SnR55R5%57)2 (ΠΙ-ΧΧΧ)， 其中 R55、R56及R57具有上球之意義 於鈀催化作用下，如上所述，以進行反應。 具通式(ΙΠ-IVa)及(III-XXX)之化合物為已知或可經由習用 之方法而製備得。 於本發明之内容中，藉由習用之方法，特別是根據Ρ·威博 夫(Wipf)，CP·米勒(Miller)，有機化學雜誌(J· Org· Chem·) 1卯3，星1 3604，C.J.木迪(Moody)等人，合成快報 ______ _125— _______ 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) /\4規格（210X29·?公αΓΪ ---------4------1T------#, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁·) 504513 Α7 Β7 五、發明説明（1()3) (Synlett) 1996，第S25頁中所述，以進行程序[H3]。 於一些例子中，具通式(III-XX)、之化合物為已知或可自相應 之醯胺類，藉由α-疊氮基酯類，於鍺鹽催化作用下（比 較 C.J·木迪(Moody)等人，合成快報(Synlett) 1996，825 > 進行反應而製備得。 藉由習用之方法進行方法[13]，以甩於縮聲類之製備。而此 等還原步驟係詳述於T。 •於部份例子中，具通式(ΙΙΙ-ΧΧΙ>、（ΙΙΙ-ΧΧΠ)及(ΙΙΚΧΧΙΠ) 之化合物係0知或作為新穎之杨種，可經上所迷而製備 得。 方法[Β]係从類似於S·秦(Chim)及Η丄喜瑞(Shirie)，雜環仡 學雜轉(J· Heterocycl. Chem·) 1989，2L·，125 及，.醫樂化 學雜誌(J· Med· Chem·)，1990，21»，113上所發表而進 行ό 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本百C 於部份例子中，具通式(III-XXIV)及(III-XXV)之化合物係 已知，或可經習用之方法而製備得6 於部份例子中，具通式(III-XXVI)之化合物係巳知或為新穎 舅，且可自相應之經氟基取代化合物及氫氣化胲而製備 105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4规彳Μ 21〇Χ297Α殍） 504513 A7 B7 五、發明説明（.104) 奸-::).¾ 部-^Ά 標><<Γ.^Π〈.τ.7;^: 合作ii印十^ 得◎，適當，可將蜍，較佳為存於甲醇之甲醇鈿加入該反 應中。 具通式(IIIOQCVn)之化合物本身爲已知或可經由習用之 方绛而製備得‘ 一般而言，方法[IB]至阳1係於正常壓方，溫皮範圍自〇 °ς真至特定回流溫度T進行。 墀常係與還原射進行還雇反應，較佳則是與該等適合將羰 基還原成羥基彳b合物者。此處特別適合之還原尽應，係與 金屬氩化物或錯金屬氩化物，於惰性溶劑，若適當，於三 烷基硼存在下，進行還原反應•還原反應較隹係與錯金屬 氫化物進行反應，例如，諸如硼酸鋰、硼酸納、硼酸_、 氫化二異丁基鋁或氫化鋁鏜。還原反應特別較佳係與氫化 二異丁基銘及硼氫化鈉進行反應。 對每莫耳欲進行還原之化合物而言，還原劑之甩量為1至 6莫耳，較佳為1至'4莫耳。 通常此還原反應係於溫度-78。(：至+5〇t，較隹為自-78°c I 0 °C之範固，於DIBAH孓例.子中為0。(：，NaBH4之例 子則是室溫，特別較隹係於-78。(：下進行反應，於各例中* 係視所選之還原劑及溶劑而'定。 _______ ________________106 本紙張尺度城川屮家標呤（rNS ) Λ4規柏(2丨Ox 297公釐） (謂先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T _#! 504513 A 7 _____ B7 五、發明説明（1Q5) 經濟部中央標準局負工消f合作社印裝 一般而言，此還原反應係於正常壓力下進行，但亦可於增 加或減少之壓力下進行。 通常保護基係於上述之醇類及/或四氫呋喃或丙酮，較佳為 甲醇./THF，於氩氣酸或三氟乙酸或甲苯磺酸之存在下， 溫度自0°C至70 °C之範圍，較佳為室溫，於正常壓力下進 行裂解。 於具式-S(O)c3NR50R51 &-S(〇)c3fNR5(TR5r 基團存在 之例子中，最初係將相對應未經取代之化合物與硫醯氣進 行反應。而於上述醚類，較佳為二噁烷中，與胺類進行第 二步蘇。隨後於c3 = 2之例子中，係以習用之方法進行氧 化。此反應係於正常壓力，溫度自〇°C至70。(：之範圍下進 ) 行。 依據具體實施例III之根據本發明的化合物，其中r41代 表具式(ιπ-xxvm)之哼唑基 Y (ΙΠ-ΧΧνίΙΙ) ch2-z 其中Y及Z具有底下給定之意義，較佳可經底下所述一般
_______……一 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS )六4規格（210X29h>ii ) ---------#|丨 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 考· 504513 Λ7 B7 五、發明説明（106) 用於製備此類型哼唑基化合物之方法而製備得° 因此，本發明進一步係相關於一種用於製備具通式(ΪΠ-XXIX)之嘮唑基化合物之方法
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中 X及Υ為相同或相異，並代表視需要經取代之脂族、環腊 族、芳脂族、芳族及雜環基，包括飽和、未經飽和或芳族、 雜單一或雜多環基， 羧基、醢基、烷氧基、烷氧羰基或氰基或可代表氫，其中 芳族及雜環基可經由一或多個選自下列之取代基取代： 鹵素、甲醯基、醢基、羧基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯 氧基、視需要經烷基取代之胺基、醯胺基、胺羰基、烷氧 羰基、硝基、氰基、苯基及 烧基，其可經由一或更多個選自下列之取代基取代： _108^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210Χ 297':'Μ》） 504513 Λ 7 ___ Η7五、發明説明（1()7) 經濟部中央標率局t只工消f合作社印製 鹵素、羥基、胺基、綠基、醯基、烷氧基、烷氧羰基， 與雜環基及苯基，其可經虫一或多個選|下列之取代 基取代： 胺基、魏基、幾基、甲醢基、緩基、醢基、燒硫 基、烷氧酶基、烷氧基、烷氧羰基、硝基、氰基、 三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基及烷基，其視 需要可經由羥基、羧基、醯基、烷氧基、或烷氧 羰基所取代， 且其中，脂族、環脂族及芳脂族基團可經由一或多 個選自'下列之取代棊取代：氟、羥基、烷氧基、芳氧 基、醯氧基、經烷基取代之胺基、醯胺基、验羰基、 烷氧羰基及醯基， Ζ係選自於下列之取代基： 羥基、烷氧基，視需要爲經烷基及/或由素取代之芳垸 氧基，視需要為經烷基及/或i素取代之芳氧基、·芳醯 氧基、酿氧基、烷硫基，視需要為經烷基及/或鹵素取 代之芳硫基、二醸亞胺基或具式(ιποοοο之基團 ♦_________ij〇a___________ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNSyA4%枯(21〇Χ 297;>^ ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ— 504513 A7 B7 五 、發明説明（108)
-S-S-CH
Y
X (Π1-ΧΧΧ) 其中Y及X具有上述之意義 特徵為將具式(III-XXXI)之胺化物 Η Υ ο
Hal Hal (ΙΙΙ·ΧΧΧΙ) ^ 衣-- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本.Ij 其中Υ及X具有上述之意義且Hal代表氣或溴，與具式 M1+Z-或M2+Z-反應，其中Ml為鹼金屬，M2為鹼土金 屬，而之係如上所定義。 關於包含上述取代基所定義範圍之具體實例，參考其相對 應於上所給定說明本發明具體實施例m之化合物中之意 義。 於此方法之較佳具體實施例中，經製備得之上述具通式 (III-XXIX)之本發明哼唑基化合物中之X係 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（2iOX29Tm •釋 經满部中央樣準局負工消费合作社印^ 504513 A 7 B7 五、發明説明（109 )
I CHfA3 經满部中央標隼局貝工消f合作社印裝 其中r43、r44及A3係如上所定義，且γ為烷基或視需 要經烧基或#素取代之苯基。 藉由製備方法所獲得之可提及的嘮唑實例有：2,4-二甲基 -5-甲氧甲基-哼唑、2-乙基冬甲氧甲基-噚唑、2-異丙基-4-乙基-5-乙氧甲基-噚唑、2_環氧丙基己基-5-異丙氧甲 基-咩啥、2-笨基冰甲基·5·甲氡甲基巧唑、2_(間·三氟甲 基)冰甲基冰丁氧甲基-哼唑、4-甲基-5-甲氧甲基-2-(間-三 氟甲基)-哼唑、2-苯基《4·甲基-5-笨氧甲基-哼唑、2-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基-5-對-第三-丁苯氧甲基-哼唑、2,4-二甲 基-5-乙醢氧甲基-哼唑、24-二甲基-5-(3-庚羰氧)甲基-嘮 唑、2-苯基冰甲基-5-乙醯氡甲基4畦、2-(1-苦，唑-3-基>5羥甲基4-甲基-噚唑、5-乙酸氧曱基午，唑！ 基)斗甲基-f唑、2-〇μ午吲唑_3-基>5-甲氧甲基冰甲基-哼唑、2-[1-(2-氟苄)弓丨邊各基]-5-羥甲基冰甲基-嘮唑、2-[Η2-就芊>吲唑各基]I甲氧甲基冰甲基$唑、2-[1-(厶 氟竿)吲唑各基Η-甲基-5办-酞醯亞胺甲基)_哼唑、4-乙 基-2-[Η2-氟芊)41唑各基]-5-羥甲基-哼唑、2-苯基I乙 基-5-苄醯氧甲基-哼唑、2_苯基斗甲基-5-甲巯甲基-嘮 咬、雙[(2-苯基·4-甲基基)甲基】二硫化物以及2-苯 ______ ____m 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枯（210 X 297.公及） ----^— (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 504513 Λ7 H7 五、發明説明（110) 基冰甲基-5-N-酞醯亞胺甲基-哼唑。 根據本發明，用於進行製傷0f啥化合物之方法係，例如’ 藉由根據反應方程式(a)，將胺化物與具式M1+Z-或 M22+(Z-)2 反應：⑻ Η + 2WZ·* 或 Μ2>(Ζ·)2 ·
---------丨 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.!) 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 2M1Hal 或 M2Hal2 + ZH 化合物Ml+Z-中之Ml為選自於，例如链(Li)、鈉(Na)或 鉀(K)之鹼金屬，較佳為鈉或鉀。 可提及具式M1+Z-化合物之實例為烷氧化物，例如Na甲 氧化物' Na 丁氧化物或K第三-丁氧化物，苯氧化物，例 如笨氡化物及Na4_第三_丁基-笨氧化物，羧酸鹽，例 如Na乙酸鹽、κ乙酸鹽、Li丁酸鹽、Na芊酸鹽及Na2,6-二氟芊酸鹽，酞醢亞胺鹽，例如K酞醯亞胺鹽及Na酞醯 亞胺鹽，氫氧化物，例如KOH、NaOH及LiOH，硫醇化 合物，例如甲硫醇或硫酚之鈉鹽，以及Na2S，其可導致 具下式之二硫化物 112 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS )八4规格（210x2Mr公坫） 、11 ·· 504513 A7 _____ H7五、發明説明（1U)
經濟部中央標準局员工消费合作社印裝 化合物M22+(Z-)2中之M2為選自於，例如，鎂或鈣之鹼 土金屬。 本發明根據方程式(a)之反應，係於溶劑中於约20 至200 °C之温度下完成。適宜之溶劑為極性化合物，例如二甲駿 胺、二甲基乙醯胺、N-甲基赴咯闕、N-甲基令己内醯胺 與一甲亞礙，且式Z-H之化合物亦可做為溶劑，醯胺類與 Na甲醇化物之反應，可成功地於甲醇中完成。添加鹼性輔 助劑，例如，K2CO3或CS2CO3為有利地。待經將不可溶 鹽類藉由過濾移除，且若需要，藉由蒸餾將溶劑移除後， 將所成之嘮唑藉由以適當溶劑，例如，諸如烴類，如環己 烧或甲苯，或氣烴類，如二氣甲烧或氣苯，或酯類，如乙 酸乙酯，或鍵類，將該嘮唑從莾中以將水加入而取击水可 溶性產物之初產物中分離出❶初產物可藉由習知方法，例 如，諸如蒸餾或再結晶或藉由層析術純化。 做為起始化合物之酿胺係藉由已知方法，例如從式a、匕 或c化合物開始而獲得❶
^___113___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭彳M 210X 297Aj,;: T ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 · 504513 A7 B7 五、發明説明（112) Y Ha! "Ha! a: Hal = Cl 或 Br; Lv = b: Hal = Cl 或 Br; Lv = 〇H2 c: HaI = C1 或 Br; Lv = 〇 沉 ^ a-c 經濟部中央標_局員工消费合作ii印¾ 從式a之胺類開始，以已知方法藉由將其與對應之蕴化 劑，例如，諸如酸鹵化物、酯類或酸類反應，而獲得式(XXXI) 之胺類。 t 從式b或c之化合物開始，以已知方法藉由將其與腈類， 於強酸存在下反應而獲得。 對應於式a之醯胺可，例如，藉由於酸條件下將藉由式b 與c之烧基έ化物或稀丙醇之理特反應(Ritter reaction)，所 獲得之醢胺類水解而得。最後，此等胺類亦可經由以，例 如，從相對應式c烯丙基自化物，經由相對應經取代酞醯 胺類與，後续之溶劑分解階段所得的酞醯胺鹽類，所進行 之烯丙基親核性取代作用而獲得。 式b化合物可容易地根據方程式(b)與(c)，以二反應步驟從 單一起始物質，以已知方法得到： ⑼ Y-COHa卜 CH/CHal^ Y-CO-CHjCHa^ Y-CO-CH=CHa丨^
NaBH4 (c) Y-CO-CH^CHalj -Y-CHOH-CH-CHat^, 114
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AaTw, ( 2]0X291^V 衊I — (請先閲讀背而之注意事項再填寫本.1) 訂 ·! 504513 Λ7 __H7 五、發明説明（113) 式C化合物係以已知方法，例如藉由從四氣化碳或四溴化 碳之自由基，加成至相對應烯烴化合物上之作用，及後續 根據方程式(d)，將鹵化氫去除之作用而獲得： (d) 丫·CHsChVCHak -- Y-CH.CH2CHai3 ——^ Y-CH-CH^CHai^
I -Hri3i I
Hal Hal 此外，本發明係相關於根據本發明具通式(III4)/(III-Ia)之化 合物與有機硝酸鹽及NO供體之組合物 於本發明之内文中，有機硝酸鹽及NO供體一般係指經由 釋放NO或NO物種以顯示其治療作用之物質。靖普納 (SNP)、端化甘油、異山梨醇二硝酸酯、異山梨醇單一硝酸 酯、嗎斯酮胺及SIN-1為較隹。 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 ---------II (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本發明亦相關於與抑制環烏苷酸(cGMP)降解之化合物之 組合。此等，特別是指磷酸二酯酶1、2及5之抑制劑； 而命名係根據比佛(Beavo)及瑞福斯奈德(Reifsnyder) (1990) TIPSJLL第150-155頁。藉由此等抑制劑，根據本發明化合 物之作用則可被強化並提高至所需之藥理效應。 根據本發明具通式(nw)/(m-id)之化合物，可產生意想不 __________U5._……·一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs )八4规枱（210X297公公） 504513 經濟部中央標率局員工消费合作社印¾ 五、發明説明（114 ) 到、有價值之藥理作用範園。 根據本發明具適式(ni-iy(in-id)之化合物可導致血管舒張 /抑制血小板之聚集及導致血壓降低'以及冠狀血流之增 加。彼等作甩係經由直接刺·激可溶性烏誓酸環化酶及細^ 内cGMP之增加所介導β此外，根據本释明之化合物可強 化增加含量之物質的作用，例如，諸如印处〈内 皮細胞衍生哿血管因子）、NO供體、原4啉！X、花生油 酸或苯肼衍生物。 ‘ 因此，彼等係可使用於治療心血管系統之藥谢中，例如， 諸如用於高A麼及心臟功能不足、安定及不安定狹心症、 及周邊和心血管疾病:之治療、以及血栓栓塞疾病和局部缺 血，例如心肌梗塞、大_休克、暫時性及局部缺血發作、 以及周邊循環失調<治療，用於防止再狹窄，树如待經灰 栓溶解之治療後，經车經管腔血管形成術(PTA)'、經皮經 管腔冠狀血管形成術(PTCA)和分流術，以及用於動脈硬化 和泌尿生殖系統系病之治療，例如、，諸如***肥大、勃 起機能障礙和失禁。 底下所進行之調查研究係在於測定心血管作用：於活體外 對血管來源細胞之探查，係藉由檢測含有及不含有尺〇供 體時，對於烏穿酸環化酶依賴之cGMP形成的影響。藉由 以膠原刺激人類血小板來說明其抗聚集性質。血管舒張作 116 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八心見格（21OX29·?公玷） 衣，_ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本.!} 、可 504513 A7 ___ B7 五、發明説明（115) 用係於兔子預經苯腎上腺素收縮之主動撤環上測定。而抗 高血壓作用則係於經麻醉之大鼠上試驗。 塹級内皮細胞中可溶性烏苷酸環化酶之刺激 藉由以旗原酶溶液處理，自豬的主動脈上，將初級内皮細 胞單離出。然後將此等細胞於培養基中培養，直到完成鋪 滿。為調查研究，將此等細胞傳代，接缉至細胞培養平梭 並繼代培養’直到鋪滿完成<»為刺澈内皮烏誓酸環化酶， 將培養基抽氣，並以林格(kinger)溶液將細胞洗務一次，再 與含有和不含有no供韹（蝻普鈉，SNP，1μΜ)之刺 激緩衝液下培養。之後，將測試物貲（最终濃度為1 μΜ) 吸取琴細胞上。待經10分諸之培養時間結束後，吸取缓衝 溶液’並於-20 t：卞將細胞裂解達16小時。然後以放射免 疫法測定細胞内cGMP。 ---------Φ — (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) ，\呑 經漓部屮央標卑而只Η消汾合作社印則个 表A 「 Γ1丨 —; 實施例編號 %cGMP增加 ’ 「 ΙΙΚ71 315 ! ΙΙΙ-73 >1000 111，74 114 ΙΙΙ-75 >1000 ._丨 一 ___ 117 116
504513 五、發明説明 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 活體外之血營舒張作珀
經滴部中央標準局Μ工消费合作社印製 纟 3J,C 未豸 J j - + i NA 4A 將經皐離得1.5毫米寬孓急子主動脈環，於預張緊下，個 別地置入含充以碳氡混合氣之克雷布一漢色萊特(Kreb s -Hen^eleit)溶液之5毫升器官浴中而加溫至37°C。將收縮力 擴大且數值化、並平行地記錄於線型記錄器V為能產生收 縮，將苯腎上腺素累積地加入該浴中，以增加濃度。 待經數次之控制循環後，將各例中欲探究之物質，於增加 劑量下探究其各別進一步之轉化，並與最後之前一次轉化 所完成之收縮程度進行比較。自此可計算出濃度，而其係 现 週 本
V- i,· α» Α η IN J 504513 A7 H7 五、發明説明（117 ) 需要自控制數值之含量減少50 % (IC50)。標準投藥容量5 微升。 表Β I 實梅例編號 主勒脈1C 50 迦 5μΜ III-73 , 9.4 μΜ | III-75 2.2 μΜ I ΠΙ-76. 7.4 μΜ I m-77 8.3 μΜ • 111^78 10 μΜ III-79 13 μΜ ΙΠ-80 3.6 μΜ ΙΠ-81 12 μΜ III-82 15 μΜ 、 ΙΠ-87 19 μΜ , III-88 7.1 μΜ Γ III-90 4.1 μΜ III-95 2.4 μΜ 經满部中央標準局貝工消f合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本-ϊί) 經麻醉之大鼠的血壓測量 ___ _Π9__ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) ( 2丨ΟΧ297公公） 504513
五、發明説明（118) 經濟部中央標枣局負工消费合作社印^ 以硫噴妥（100毫鳥/公斤，腹膜内注射）麻醉體重300-350 克之雄性威斯特(Wister)大鼠。待經氣管切開術後，將導管 ***股動脈以測量血壓。將欲測試之物質以各種劑量作成 存於甲基纖維素(Tylpse)溶液之懸浮劑，藉由胃管經口投 藥。 活饉外抑制血小板聚華 為測定抑制血小板聚集之作用，使用來自健康之兩桎標的 物之血液。將一份作為抗凝血劑之3 8 %強度的水性檸檬 酸鈉溶液與九份血諫混合。藉由離$作用，自該血液申獲 得富含血小板之檸檬酸鹽查漿(PRJ>)。 為調查研究，將445微升1>母> 與5微升活性化合物溶液預 先於37 °C之水浴中培育。然後以集合珲計，藉由比濁法於 37 °C下測定血小板之聚集。對此，係將5〇微升膠原，誘 發聚集試劑，加入預經培育之樣品中，並記錄光密度之改 變。對於荩量測定，則係以測定最大聚集回應 ，.並經與控 制組比較，以計算出抑制百分率。
表D 實施例編號 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS) 120 (210X297.:,Μ;. IC5〇 (微克/毫升） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
504513 A 7 B7 一 一.....-...... ........ .. _ 一五、發明説明（119 ) III-71 50 ΙΠ-72 ———— , 1 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 於本發明具體實施例III中所述之化合物，亦為用於與特徵 為NO/cGMP系統缺損之中樞神經系統疾病戰a之活性化 合物。轉別是*彼等亦適合於消除認知不足、改善學習及 記憶效專，以及治療何茲海默(Alzheimer)疾病。彼等亦適 合於治療中樞神經系統之疾病，例如焦慮、緊張及沮喪狀 態、源自中樞神經系洗之性機能障礙，以及睡眠障礙，並 用於調節對於食物及添加物之攝取的病遂障礙。 此外，此、等活性化合物亦適合於大腦循環調節，是故其 為用於與偏頭痛戰鬥之有效試劑。 彼等亦適合於預防並與大腦梗塞（大腦卒中）之結果戰鬥， 例如中風、大腦屏部缺血及顱與腦的創傷。根棣本發明之 化合物亦可用於與疼痛狀態戰鬥。 本發明所包括之醫藥配劑，其除了非毒性、惰性之醫藥上 適合之載體外，亦包含一或更多種根據本發明之化合物， 或其係由根據本發明之一或更多種活性化合物所組成，以 及生產此等配劑之方法。 ___ ________121 _ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297 ::>f ΐ— ---—-----— (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁} 、11 504513 A7 B7五、發明説明（12〇) 經滴部中央標嗥局負工消t合作社印製 視需要，本活性化合物亦可以微膠囊形式存於上述一或更 多種載體中。 治療之活性化合物較佳應按全部混合物重量之大约〇 1至 99.5，較佳為大约0.5至95%存於上述之醫藥配劑中。 除了根據本發明之化合物之外，上述醫藥配劑亦可包^括另 外之醫藥活性化合物。 * 總括地說’現已證實其為有利於人類及獸醫二者之醫藥 品，可用於投予每24小時總量约為體重之〇·5至500，較 佳為5至1〇〇毫克/公斤之根據本發明的活性化合物，若需 要，可按數次單獨劑量形式使用，以達到所需之結果❶單 獨之劑量較佳係包括根據本發明之化合物或活性化合物， 按體重，大約1至大约8〇 ,特別是3至3〇毫克./公斤之含 量。 IV 根據具體實施例IV，本發明係關於具通式(IV-I)之苄基 -3_(經取代雜芳基)_稻合赴嗅衍生物
ch2 — a4 --—---- . 122 本紙張尺度剌巾關幻碑（⑽）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 、1Τ 504513 A 7 _____B7 五、發明説明（121) 其中 A4代表苯基，其視需要至多三次以相同或相異方式，經 盘素、經基、氰基、羧基、續基、三氟甲基、三氣甲 氧基、昼氮基、各具有至多6個後原子之直鏈或支鏈 烷基、烷氧基、或烷氡羰基所取代， R69代表下式之基團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中 經濟部冲央標準局負工消费合作社印製 R72代表式_ch(〇H)-CH3之基團，或具有2至6 個礙原子之直鏈或支鏈烧基，其經經基或具有至 多4個碳原子之直鏈或支鏈烷氡基取代，或代表 甲酸基、具有至多6個破原子之直鏈或支鍵醢 基、硝基或具有至多6個唉原子之直鏈或支鏈 燒基，其經胺基、疊氮基或經式-〇R73之基團所 取代， _______123
本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) 210X T 504513 Λ7 B7 五、發明説明（122) 其中 R73代表具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷 基，或具下式之基團-SiR74R75R70、 〇 /XX 7S 或-CHrOR79, -H2C R 其中 R74、r75與r76為相同或相異，且代表具有6 至10個碳原子之芳基，或具有至多6個碳 原子之直鍵或支鍵炭基’ R78代表氩或具有至多3個碳原子之直鏈或支 鏈烧基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.1) 、1Τ ·丨 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 R79代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈或支 鏈烧基， ______124_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) fUim ( 210X29^^ ) 504513 Λ7 B7 五、發明説明（123: R72代表具下式之基團 Ύ R°* N-OR8
〇.(CH：)〇4-CH3 〇 — (CH2)a4 · 〇-(〇η2)^. -CH, 其中 R8G代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈或支 鏈烧基， R81代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈或支 鏈烧基， 且 經濟部中央標孪局貝工消费合作社印製 a4 代表數字1、2或3， b4與b4·為相同或相異，且代表數字0、1、2 或3， c4 代表數字1或2，且 R82與R83為相同或相異，且代表氫或具有至多6個 碳原子之直鏈或支鏈烷基，其視需要經具有3至 125 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS )八4現格（210X297公公 --------,9------1T------·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.!) 504513 Α7 Β7 五、發明説明（124 ) 8個碳原子之環烷基，或經具有6至10個碳原 子，繼而可經產素取代之芳基所取代，或 代表具有6至10個碳原子之芳基，其繼而可經 鹵素取代，或 代表具有3至7個碳原子之環烷基，或 尺82與尺83，共同與氮原子一起，形成5至7員 飽和雜環，其可視需要包含另一氧原子或-NR84 基團， 其中 R84代表氫、具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈 烷基，或下式之基團， 經濟部中央標枣局貝工消f合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _cp〇 或代表芊基或苯基，其中該環系統可視需 要經鹵素所取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )，\4規枱（210Χ297.:ΜΜ 504513 A 7 ___ B7 五、發明説明（125) R72代表式-CH2-OR85之基團， 其中 R85代表氫或具有至多3個絲子之直鏈或支 鏈烷基， R7G與R71共同形成下式之基面
(請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 其中 R86代表氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、三氟甲基、 三氟甲氧基、或各具有至多4個碳原子之直鏠或 支鏈烧基或炫氧基，或代表式 之基困，其中c4·、R82，#R83,具有上述c4、 R82與r83之定義’且彼等為相同或相異， 及其異構物形式與鹽類， ___________127
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ懷ΙΓΤϊ 1 〇 χϋ:'T 504513 Λ 7 ____|Π 五、發明説明（126) 經濟部中央標嗥局Μ工消费合作社印製 其條件為，只有當Α4代表其經氰基、硝基'三氟曱基、 叠氮基、羧基或具有|多6個碳厚子之直鏠或支鏈烧^截 基所取代，或經上列基團至少兩次取代之苯基時，則R72 (於苯環之個案中，且位於直接與雜原子栢鄰之位置上） 可代表式_Cli2-QRS5之基租，為者rS6代表硝基、胺基、 三氟甲基，或代表式-S(0)C4*NR82’r83,之基圈。 根據本發明具通式(iv-ΐ)之化合物亦可以杀鹽類形式呈 現。一般此處所提及為含有有機或無機鹼或酸之鹽類。 \ 矜本發明之具體實施例IV之内容中，生理上可接受之鹽 類係·較佳。生理上可接受之鹽類可爲根據未發明物寶與無 機酸、羧_或磺酸所形成之鹽類。特別較佳之鹽類為，例 如該等與鹽酸、氫溴齩、疏酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、 甲笨磺酸、苯績酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳綾、酒石 酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸專笨甲酸所形成之 鹽類。 ’ 若彼等含有自由態羧基石，則生理上可接受之鹽類亦可為 板據本發明化合物之金屬或銨翠。特別較隹之犟類為，例 如納、鉀、鎂或鈣鹽，及衍生自氨，或有機胺，諸如乙胺、· 二-或三6胺、二-或三乙鎿胺、二環己，胺、，二甲胺基乙醇、 精胺酸、賴胺酸或伸乙二胺之銨鹽。 n .......... ............... mV i-i…=1 ........11 III·· li—li ------- 請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 0, . 128 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X 297.公片） 504513 A 7 -«_______ B7五、發明説明（1S7) 根據本發明具通式(IV·!)之較佳化合物係該等 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α4代表苯基，其視需要至多三次以相同或相異方式，經 氟、氣、溴、羥基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氡基、疊氮基、各具有至多5個碳原子之直鏈 或支鏈烷基、炫氧基、或烷氧羰基所取代， R69代表下式之基團 或七' 其中 R72代表具式-CH(OH)-CH3之基團，或具有2至6 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其經羥基或具有至 多3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基取代，或 代表甲醢基、具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈 醯基、硝基或具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈 烷基，其經胺基、疊氮基或經具式_〇R73之基團 所取代， 129 本紙張尺度適用中國國家標隼（( 210Χ.297λ>^.)
請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1%.
、1T 504513 A7 B7 五、發明説明（128) 其中 R73代表具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基，或具下式之基團， •Si(CH3)2C(CH3)3 Ο / \ 或-CHi-OR79
-HX
R 7a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 或 其中 R78代表氫或具有至多3個碳原子之直鏈 或支鏈烷基， 且 R79代表氫或具有至多3個碳原子之直鏈 或支鏈烧基， R72代表具下式之基團
N-OR80 81 〇 或 130 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4«L格（210X297公灶 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 504513 五、發明説明（129) 其中 R8G代表氫或具有至多3個碳原子之直鏈或支 鏈烧基， RSi代表氫或具有至多3個碳原子之直鏈或支 鍵烧基， 4 且 a4 代表數字1或2、 或 R72代表式-CH2-OR85之基團， 其中 R85代表氫或具有至多3個碳原子之i鏈或支 鏈院基， R7〇與R71共同形成具式 131 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297,公兑） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁
、1T •丨 A7 、發明説明（13〇) R86
,S ! Η 或 之基團，其中
R ββ 、86 經濟部中央標準局員工消費合作社印Μ R6 2氳、敗、氣、壤、綠、硝基、胺基、三氟 I基、或各具有贿料之直鏈或支鏈坑 基或烷氧基， 及其異構物形式與鹽類，. =條件為’只有當A4代表其經氛基、確基、三氣甲基、 氮基、幾基或具有至多<5個複原子之直鏈或支鏈燒氧幾 基所取代，或經上列基團至少兩次取代之苯基時，則R72 (於笨環之個案中，且位於直接與雜原子相鄰之位置上） 可代表式-CH2-OR85之基困，或者 r86代表硝基、胺基或三氟甲基。 根據本發明具通式(IV-I)之特別較佳化合物係該等 其中 132 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公焓） ----------II (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A7五、 發明説明（131) 代表苯基，其視需要至多二次以相同或相異方式，經 良、氣、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氣基、確基、 羧基、叠氮基、各具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈 稼基、烷氧基或烷氧羰基所取代， R69代表具下式之細
R72 72
〇、/R
S, R72
CK 或 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R72代表式具式-ch(oh)-ch3之基團，或具有2至4個 碳原子之直鍵或支鏈炫基，其經經基、甲基或甲氧基 一至二次取代，或 ^表甲ϋ基、具有至多3個後原子之直鍵或支鍵醯 ，、確基或具有至多3饱子之直鏈或支鏈烧基， ,、經胺基、疊氣基或經具式·〇κ73之基團所取代， 其申 R73代表具有至多3個絲子之直鍵或支舰基，或 具下式之某頭， 本紙張尺度適用中關家縣（CNS〉八巧格（21〇χ1ΈΓ^：; --------------IT------φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 504513 A7 B7 五、發明説明（132) 〇
Si(CH3)2C(CH3)3、 7S 或-CHrOR79
-HX R 其中 R78代表氫或甲基 且 R79代表氫或具有至多3個碳原子之直鏈或支 鏈炫基， 或 R72代表具下式之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
V
N«OR 80 或
0 叫 CH2)a4 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 其中 R80代表氫或具有至多3個碳原子之直鏈 或支鏈烧基， 134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4规格（210X2Q7公玷 504513 A7 B? 五、發明説明（133 或 R81代表氫或甲基 且 a4 代表數字1或2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R72係相同或相異，且代表具式-CH2-OR85之基團 其中 R85代表氫或甲基 R7G與R71共同形成具式 86 或
R 36 經濟部中央標牟局負工消f合作社印製 之自由基，其中 R86代表氫、氟、氣、溴、硝基、三氟甲基、胺基、 羥基、或各具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷 135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML格（210 X 297公处) 504513 A7 B7 五 、發明説明（ 134 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 基或烷氧奉， 及其異構物形式與鹽類， 其條件為，只有當A4代表其經氰基、硝基、三敗甲基、 ，氣基m.具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈烧氧幾 所取代，或經上列自由墓至少兩次取代之苯基時，則r?2 (於苯環之健中，且鱗位於與雜原子婦之位董上） 可代表式謂2-_5之細，·或者_代表確基、胺基或 三氟甲基。 根據本發明具通式dV-I)之尤其較佳化合物係該等，其中 A4代表苯朞，其視需要至多二次以相同或相異方式，經 氟、氣、f基、甲氧基、氰基、硝基、减甲基或三 氟甲氧基所取代，戽 R70與R71 —起’包含雙鍵，形成苯環，其視需要經由硝 基、氟、胺基或甲氧基所取代， 其條件為，只有當A4代表其經氰基、硝基、三氟甲基、 疊氮基、羧基或具有至多6飼碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰 基所取代，或經上列基團至少兩次取代之苯基時，則R72 (於苯環之個案中，且直接位於與雜原子相鄰之位置上） 136 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公發 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·! 經濟部中央標革局貝工消费合作杜印製 504513 A7 ____ B7 — ———一 |||_"|" .... ..... — 五、發明説明（135) 可代表式-CH2-OR85之基團， 或者 R86代表硝基、胺基或三氟甲基。 本發明另外相關於製備根據本發明具通式(IV4)化合物之 方法，其特徵為 [A4]將具通式(IV4I)之化合物 H2N-NH2-CH2-A4 (IV4I) 其中 A4具有上述之意義， 於惰性溶劑中，若適當，可於酸之存在下，與具通式(ίν ΠΙ)之化合物反應 ο ______137^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CN$ ) Λ4( 2H)X 2^Ta一 一~ - I-------! (請先閲讀背面之注意事項再填、rcT本百. 、11 #1 504513 A7 B7 五、發明説明（136) 其中 R69、R70及r71具有上述之意義， 而轉化成具通式(IV-IV)之化合物
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 N — NH CH2 — A 其中 A4、r69、r70及具有上述之意義， 且最終將此產物氧化並以四乙酸錯/BF3 X***環化 或 [B4]將具通式(IV-V)之化合物
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ41格（210/297.公私) 訂 4 504513 經濟部中央標隼局Μ工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（137) 其中 R69、r7〇及r71具有上述之意義， 於惰性溶劑中，若適當，可於鹼之存在下，與具通式(IV-VI)之化合物反應 D4-CH2-A4 (IV-VI) 其中 A#具有上述之意義 且 D4代表三氟甲磺酸鹽或i素，較佳為溴， 或 [C4]將具通式(IV-VII)之化合物
ch2-a4 〜 I
________139^— 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4现彳&( 210X297公兑） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 •Ί 經淆部中决樣^扃貝.1':消抡合作社印纪 504513 Μ Β7 五、發明説明（138) 其中i A4、r7〇及r71具有上述之意義 且 代表式-SqR87r88r89之基團、ZnR9G、碘或三氟曱磺 酸鹽 4 其中 R87、R88及R89為相同或相異，且 代表具有至务4個碳原子之直鏈或支鏈烷基 且 代表鹵素， 與具通式(iv-vm)之化合物 r69.t4 (IV-VIII) 其中 ---------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T #1 140 ____ 本紙張尺度適州+园因家標跨（rNS ) Λ4規桔（2丨0X 297公f ) 504513 A7 B7 五、發明説明（139) R69真有+述之意義* 且 於其中，L4 SnR37R88jt89 或 ZnR9〇 之例中， T4代表三氟甲繞酸艇或代表齒素，較佳為溴， t 以及 於其中，1/=碘或三氟甲磺酸鹽之例中， T4代表具式ShR87’r8%股之基團、ZnR9G或 BR91R92 其中 R87f、r賦、r妙及 r90’具有上述 r87、r88、r89 及H90之意義並與彼等相同或相異， 且 R91及R92係相ίή或相異，且 代表羥基、具有石至10碳原子之芳氧基或各具 ' 141 #1 — (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •Ί. 本紙ifUi度诚州+因闽家.標嗜（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 504513 A7 B7 五、發明説明（140) 有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基， 或一起形成5或6員破環， 係於惰性溶劑中，經把催化以進行反應， 或 [D4]於R72代表經羥基兩次取代之具2至6個碳原子的烷 基之例子中， 係將具通式(IV4a)之化合物 --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I·) -5
OH
R71 a) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 A4、R70及R7i具有上述之意義， 首先藉由威提格反應(Wittigreation)，於系統(c6H5)3P^ CH2绅轉化成為具通式(VWX)之化合物 142 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210x 297公烚） 504513 A7 五、發明説明（141)
(IV-IX) 其中 R70、r71及a4具有上述之意義， 且最後經由以四氧化锇而將羥基官能性加入’ 及，若適當，將列示於下R69、R70、R71及/或A4之取 代基進行改變，或經由習知方法，較佳係藉由還原、氧化、 去除保護基與/或親核性取代作用而將其加入。 經濟部中央標华局貝工消费合作社印製 根據本發明之方法，可藉由底下反應方程式之實例加以說 明： — _________143 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) ( 210X297公处） 504513 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（142) (A4]
-----.1^--,0^------、訂-------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本.!) ___144^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六心見格（210X 297公棼） 504513 A7 H7 五、發明説明（143)
(請先閱讀背面之注*事項再填寫本p'· 經满部中央標麥局負工消费合作社印製 用於方法[A4]個別步驟之適合溶劑為惰性有機溶劑，其於 該反應條件下並不改變。此等係包括醚類，例如二乙基醚、 二甲氧基乙烷或四氫呋喃、產烴類，例如二氯甲烷、氣仿、. 四氣化碳、三氣乙烷、四氣乙烷、1,2-二氣乙烷或三氣乙 稀、醇類’例如甲醇、乙醇或丙醇、炫類，例如苯、二甲 笨、甲笨、己烷、環己烷或石油餾分、硝甲烷、二甲基曱 酿胺、丙_、乙腈或六甲基鱗酸三酸坡。亦可使用此等溶 劑之混合物。對於方法[A4]之第一步驟，以乙醇與胃為 較佳，而對於環化作用則以二氣甲烷為較佳。 。-般而言’此反應係於溫度自至15(rc，較佳為自+2〇 C至+110。(：之範圍下進行β 此反應可於正常、增加或減少之壓力（例如〇,5至5 巴 丨·· -m IIf . t紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ϋ 145 —..... (21 Οχ 297'公於 504513 五 、發明説明（144) A7 Η 7 經濟部中央標苹局貝工消f合作社印製 _)>下_。通常卿於基常壓力卞進行。 =:般_類中’適宜之酸類為諸如，例如 磺酸、硫酸或氫氣酸。以醋酸為較佳。 ΐίΐ於方法[B4]之適合溶縣惰性有機溶劑，其於該反 f條件下並不改^料絲括卿H乙基 氫呋喃烴類，例如笨、二甲笨、甲笑、 Y表、g烧、環己燒或石 油館分、確甲烧、二甲基甲酿胺'丙鋼、〔腈或六甲基鱗 酸上酶胺•此等溶劑之混合物亦可使用。西氫呋喃、曱苯、 或二甲基甲醯桉係特别較佳。 根據本發明用於製程之驗一般為無機或有機驗。此等包 括’較佳地’驗i屬氫氧化物，例如，諸如氫氧化納或氫 氧化鉀 > 鹼土金蜃氧化物，例如、，諸如氫氧化鋇、鹼金屬 碳嗥鹽，例如磷酸鈉或碳酸鉀、蛤土金屬蜂酸鹽，例如礙 睃鈣、或檢金屬或驗土金屬醇化物，例如甲醇納或甲醇卸、 乙醇納或乙醇卸或第三-丁醇卸、或有機胺（三烧基 C6)胺類）’例如三乙脸、或雜環化合物，例如ι，4-二氮二 環[2·2·2]辛烷(DABCO)、138_二氮二環[5·4·〇]十一；烯 (DBU)、畎啶、二胺此啶、Ν“甲畎咯啶_、甲基六氫此啶 或嗎福4。亦可使用鹼金屬作為鹼，例如鈉、及其氩化物， 例如氫化鈉。碳酸鈉及碳酸鉀、三乙胺及氩化鈉為較佳。 146 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· -訂 ·· 本紙張尺度適用中國國家標皐（CNS ) Λ4規枋（210Χ 297公於） )U4513 A7 ---------- - B7五、發明説明（ U5) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 對每莫耳通式(π)化合物雨言，該鹼之用量為1莫耳至5莫 耳’較佳為J莫耳至3莫耳。 ，般而言？此反應係於溫度|❹它至丨弘它、較佳為自+如 °0：至+11〇。(：之範圍下進行。 此反應可於正常、褚加或減少之壓力〈例如〇·5至5巴 (bar))下埠行❹通常則係於正常壓力下^行β 在此用於方法[C4]與[D4]俩別步驟之適合溶劑為惰性有機 黎劑，絲該反雜件下並不改變。鱗餘括喊類，例 如二乙基醚或四氫呋嘀、DME或二嘮烷、鹵烴類，例如 二氣甲碎、氣访、四氣化碳、三氣乙烧、四氣乙烧、以 二氣6烷或三氣〇烯s醇類，例如甲醇、乙醇或丙醇、’烴 寒，例如苯、二甲笨、甲笨、'己烧、環己垸或石_分、 硝甲烷、二甲基甲醯胺、丙鋼、乙腈或六甲基磷酸三醯胺。 亦可使用此等溶劑之混奋物。四氫呋喃、甲笨、二啰烧或 二甲氧基6烷係特別較隹〇 ^ ，般而言，此反應係於溫度自0。〇至15〇 t，較佳為畜· 。(:至+liot：之範圍下進行。 此反應可於正常、增加或減少之壓力（例如0·5至·5巴 (bar))下進行。通常則係於正常壓力下進行。 _ __________H7 本纸張尺度適用中國國家樣專（CNS ) Λ4規枯（2i〇x aw.公匁）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本.I 訂 _ 504513 A7 B7 五、發明説明（146) 於本發明之内文中，適合之鈀化合物通常為 PdCl2(P(C6H5)3)2、雙-二亞苦丙嗣化鈀(Pd(<iba)2)、氣化 [1>雙-(二苯-膦)二(環戊二稀)亞鐵]★⑻成dpp幻Cl2)或 Pd(P(C6H5)3)4。Pd(P(C6H5)3)4 為較佳。 具通式(IV-II)、（IV-III)、（IV-VI)及(ιν-νιπ)之化合物本質 上為已知，或可經由習用之方法而製備' 於部份例子中，具通式(IV-IV)之化合物為已知，或可如上 述製備得。 於部份例子中，具通式(ιν·ν)之化合物為已知，且可經底 下之方法，其中具式(IV4X)之化合物 (請先閲讀背而之注意事項再填筠本頁‘)
、1T
R 70- Η I N,
_NII 4* (IV-IX) 4 經濟部中央標麥局β〈工消费合作社印製 其中 R70及R71具有上述之意義 且 本紙張尺錢 148_ 504513 A7 B7 五、發明説明（147) L#具有上述之意義，且可與其相同或相異， 與具通式(IV-νΠΙ)之化合物，以類似於上述鞋序[C4]之方 法進行反應而製備得。 於一些例子中，具通式(IV-VII)之化合物為已知，或於錫烧 基之例子中為新穎的，且例如可經由底下之亨法，其中 式(IV-VIIa)之化合物 ' 〒h2-a， R/ ,70
(IV^Vlia) 其中 R7G、R71及a具有上述之意義 經濟部中央標挲局員工消f合作社印製 且 L4代表三反甲確酸鹽或產素，較佳為碟 與具通式(IV-X)之化合物 149
本紙張尺度適用中國國家標·準（CNS ) A4ML枯（210X29?公AM (請先閱讀背面之注意事項再填本頁，)
504513 Λ7 *B7 五、發明説明（148) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 (SnR87R88RS9)2 (IV-X)， 其中 R盯、R路及R«9具有上述之意義 於鈀催化作用下，如上所述，埒進行反應。 具通式(IV-VIIa)、（IV-IX)及(IV-X)之化舍物為已知，或可 綠由習用之方法而製備得。 具通式(IV4X)之化合物係新穎的，且可經由如上所述方法 | 而製備得' 遒常係與還原劑進行還原反應，較佳郫悬與該等適合將羰 基還原成羥基化合物者。此處特別適合之還原反應，係與 金屬氫化物或錯金屬氫化杨，於惰性溶劑，若適當，於三 烷基硼存在下，進行還原反應β還原反應較佳係與錯、金屬 氫化物進行反應，例如，諸如硼酸链、硼酸鈉、硼酸鉀、 侧酸鋅、三烧基氫合硼酸鋰、氫化二異丁基铭或氫化銘銀。 還原反應特刎較佳係與氫化二異丁基鋁及硼氫化鈉進行反 應。 對每莫耳欲進行還原之化合杨而言，還原劑之用董為1至 _____150 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML格（210X 297公兑一) ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C } 衣.
、1T 4 504513 A7 _____1Π 五、發明説明（H9) 經濟部中央標枣局貝工消费合作社印裝 6莫耳，較佳為1至4莫耳。 通常此還原反應係於溢度-78 °C至+50。(：，較佳為自_78。〇 至0°C之範圍，於DBBAH之命)子中為〇。€，NaBH4之例 子則是室溫，特別較佳係於_78 1C下進行反應，於各例中， 係視所選冬環原劑及溶劑而定。 ’般而言’此還原反應俾於正常壓力下考杆，但亦可於增 加或減少之壓力下進行。 於式-S(0)c4NR81r$2及_8⑼基團存在 之例子中，最初係將相對應未經取代之化合物與硫.醯氣進 行反應。而於上述醚類，較佳為土嗯烧中，與鉍類進行第 二步称。隨後於c4 = 2之例子中，係以習用之方法進行氧 化。此反應係於正常壓力，溫度自〇eC至70。(：之範圍下進 行。 通常保護基係於上述之醇類及/或四氫呋喃或丙_•，較隹為 甲醇·/四氫呋喃，於氫氣酸或三氟乙酸或甲苯續酸之存在 下，於自〇QC至7(TC之溫度範圍内，較隹為室溫下，於正 常壓力下進行裂解。 具通式(IV-Ic)之化合物係新穎的，且可經由如上於〖A4J至 [C4]所述之方法而製借得ό 151 度適用中國國家標準（CNS ) A4im ( 210X297/M；：) ------------- (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁} -丁 、-=0 ]· 504513 Α7 Β7 五、發明説明（150) 經 濟 部 中 央 標 準 局 X. 消 f 合 作 社 印 製 此外，本發明係相朋於根據本發明具通式(IV-I)與(IV-Ia) 之化合物與有機硝酸鹽及NO供韹之組合物。 於本發明之内冬中，有機硝酸鹽及N0供體一般係指經由 釋放NO或NO物種以顯示其治療作甩之物質。硝普鈉 (SNP)、***油、異山梨醇二硝酸曄、異山梨醇單一續酸 酯、嗎斯螂胺及SIN-1為較佳。 ； 本發明亦相關於與抑制環烏苷酸(CGMP)降解之化合物之 組合。此等，特別是指磷皞二酯酶1、2及5之抑制劑； 而命名係根據比佛(Beavo)及瑞福斯奈德(RdMy^ier) (1990) TAPS 1L第150-155頁。藉由此等抑制劑，根據本發明化合 物之作用則可被強化並提高至所需之藥理效應。 根據本發明具通式:(IV-I)與(iv-la)之化合物，可產生意想不 到、有價值冬藥理作用範圍。 根據本發明具通式(iV-I)與(iV-Ia)之化合物可導致血管舒 張/抑制血小板之较集及導致血壓降低、以及宼狀血流之 增加。彼等作用係經由直接刺激可溶性鳥芽酸瓖化酶及細 胞内cGMP之增加所介導〇此外，根據本發明之化合物可 強化增加cGMP含量之物質的作用，例如，諸(内 皮細胞衍生舒血管因子）、N0供體、原卟啉汉、花生油 152 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Λ4規彳& ( 210Χ2〗ϋ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本百C.) • 衣·
、1T 丨·. 504513 A7 B7 五、發明説明（151) 酸或苯肼衍生物1 因此，彼等係可使用於治療心血管系統之藥劑中，剑如， 諸如用於高血壓芩心鹼功麁不足、安定及不安定狹心症、 及周邊和心血管疾病之給療、以及:栓塞疾病和局部缺 血，例如心肌梗塞、大腦休克，暫時性及局部缺血發作、 以及周邊循環失調之治療、，用於防止再狹窄，例如待經灰 栓溶解之治療後，經皮緝管腔▲管形成#(PTA)、經皮經 管腔冠狀血管形成術(PTCA)和分流術，以及用於動脈磽化 和泌尿生殖系統疾病之治療，例如，諸如***肥大、勃 起機能障礙和失棄。 底下所進行之調查研究係在於測定心血管作用：於活韓外 對血管來源細胞之探查 > 係藉由檢測含有及不含有於〇供 體時’對於烏苷酸率化酶依賴之CGMP形成的影響。藉由 以膠原刺激人類血小板來說明其抗聚集性質^血管舒張作 用係於兔子預經苯腎上腺素收縮之主動脈環上測定9而抗 高金壓作用則係於經麻醉之大鼠上試驗。 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 查毯ϋ皇知胞'中可溶性矣苷酸瑗化酶之刺激 藉由以膠原酶溶液處理，自豬的主動脈上，將初級内皮細 胞單離出。然後將此專細胞於培養基中培養，直到完成鋪 滿。為調查研究，將此等細胞傳代，接種至細胞培養平板 153 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4^ ( 210X2^'] — 外：>丄；3 A7 H7 五、發明説明（152) 装繼代培養，直到鋪滿完成為刺激内皮烏苷酸環化酶， 將培養基抽氣，並以林格(Ringer)溶液將細胞洗滌一次，再 與含有和木含有NO保體（硝普鈉，SNP，1 μΜ )之剌 激緩衝液下培養。之後，將測試物質（最终濃度為1 μΜ ) 吸取至細胞上。待經10分鐘之培養時間結束後，吸取缓衝 溶液’並於-20 t：下將細胞裂解達16小時。然後以放射免 疫法測定'細胞内cGMP。 表A * (請先閱讀背面之注意事項存填寫本X) 經濟部中*標枣局Μ工消费合作社印製 實施例編號__% cGMP增加 IV-136 >1000 IV-138 324 IV-139 723 IV-140 619 IV-143 >1000 IV_153 341 IV-148 978 IV-164 289 IV-165 256 IV-171 926 IV-175 473 IY-179 921 154 用中國國家招:專（CNS )以现格（210X297^1 504513 ΑΊ ηι 五、發明説明（153) 适艟外之、血耷舒張作用 蔚經單離得L5毫米寬之兔子主動舨考，於預張緊下，個 別地覃入含充以礙氧混合氣之克雷布一漢色萊特丨^以· Henseleit)溶液乏5毫升器官浴令而溫至37 〇c。將收縮力' 擴大且數位化，並平行地記錄於線型.記錄器β為能產生收 縮，將苯眘上腺素累積地加入該浴中，以增加濃度9 待銓數次之担制循環後，將各例中欲探究孓物貲，於增加 劑量下探究其各別進一#之轉化，並與最後之前一次轉化 所完威之收縮轾度進行比較。自此可計算出濃度，雨其係 需要自控制數值之含量減少50 % (IC50),。標準投藥容量5 微升。 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 表B _*丨 I m 實施例編鵄 IV-136 IV-139 ΊΥ_140 IV-153 IV-148 IV-164 IV-165 主動脈 7.2 12 12-17 9:1 6.7 12 29 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 155 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4現枯（210X29*7A於 504513 Λ7 B7 五、發明説明（154) 职66 18 IV-171 8.7 IV-175 11 IV-179 11 經濟部中央標擎局貝工消费合作社印裝 經麻碎之大鼠的也產浦董 以硫喷妥（ιο,ο毫束/公斤，腹膜内注射）麻醉體重3〇心3邠 克之雄性威斯特(Wister>大鼠。待經氣管切開術後，將導管 ***股動脈以測量血壓將欲測試之物質以各種劑量作成 存於甲基纖維素<Tylose)溶液之懸浮劑，藉由胃管錢口投 藥。 本發明包括，其除了無毒、惰性醫藥上可適用載齄以外， 尚包含一或多種择據本發明之牝合物，或係由一或多種根 據本發明之活性化合物所組成的靨藥配劑，以及用於製備 此等配劑之方法。活體外抑制血小杯_隼 為測定抑血小板料之侧，使聽自織之兩性標的 物之血液。將一份作為抗凝血劑之3·8 %強度的水性檸懞 酸勤溶液與九份血液混合。藉祕心俩，自壯液中獲 本紙張尺度適财關家轉（⑽） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 504513 hi ---- ^ H7五、發明説明（155) 經濟部中央標準局员工消费合作社印聚 得富含血小板之檸檬酸鹽血漿(PRP)。 為、調查研究，將4'45微升PRP與5微升活性化合物溶液預 先於37之水洛：中培育。然後以集合度計，藉由比濁法於 WX：下測定金小板之聚集。對此，係將50徵升膠原，誘 發叙集試劑，加入預經培育之樣品中，並記錄光畲度之改 變。對於定霁測定;，則係以測定最大聚集回應，並經與控 制組比、較、以計算出抑制百分率。 表C ； 編& IC50 (微克/毫升)- 职 36 30^ ~ 於本發明具體實施例IV中所述之化合物，·亦為用於與特 徵為NO/<j GMP***缺損之中樞神經系統疾病戰鬥之活性 化令物。特別是，彼等亦適合於消除認知不足、致善學習 及ϋ憶效率’以及治療何兹海默(Alzheimer)疾病。彼等亦 適合於治療中樞神經系統之疾病，例如焦慮、緊張及菹喪 狀態、源自中樞神經系統之性機能障礙，以及睡眠障礙， 並用於調卽對於食物及添加物之攝取的病理障礙。 此外，等活性化合物亦適合於大腦循環之調節，是故其 為用於與偏頭痛戰鬥之有效試劑。 ' ---------— (請先閱讀背而之注意事項再填寫本百c 丁 、-° ,· '—1——— __ …______________504513 B7 五、發明説明（156) 經滴部中央標嗥局貝工消费合作社印製 彼等亦適合於預防並與大腦梗塞（大腦卒中）之結果戰鬥， 例如中風、大腦局部缺血及顱與腦的創傷。根據本發明之 化合物亦可用於與疼痛狀態戰鬥。 \ 本發明所包括之醫藥配劑，其除了非毒性、惰诖之醫藥上 適合之載體外，亦包含一或更多種根據本發明之化合物， 或其係由根據本發明之一或更多種活性件合物所組成，以 及生產典等配劑之方法。 視需要，本活性化合物亦可以微膠糞彬式寄於上述一或更 多植載·體中9 治療之活性化合物較佳應按全部混合物重量之大约01至 99.5，較佳為大約〇·5至95 %存於上述之醫藥配劑中。 除了根據本發明之化合物之外1上述醫藥紇劑亦可包括另 外之醫藥活性化合物。 總括地說，現已證實其為有利於人類及獸醫三者之醫藥 品，可用於投予每24小時總量約為體重之0 5至50〇，.較 佳為5至1〇〇毫克/公斤砭根據本發明的活性化合物，若需 要，可按數次單獨劑量形式使用，以達到所需之结果。單 獨<劑董較佳係包括根據本發明之化合物或活性化合物， _____158 本紙張尺度顧巾@_:料（CNS ) ϋ ( 210X2^^ (諸先閱讀背面之注意事項*填寫本頁·)
丄3 μ _____Β7 五、發明説明（157) 按體重，大約1至大约80，特別是3至30毫克·/公斤之含 量。 起始化合物
本發明之具艚奮施例I
實施例1/1 A 5-(1,3-二哼烷冬基)-2-三丁錫烷基-呋喃 ---------^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.)
、1Τ 丨· 經濟部中央標準局男工消费合作社印製 於-7(TC下歷時20分鐘，將200毫升第二-丁基鋰(存於環 己烷之1.3M溶液，260毫莫耳)逐滴加至，34 4克2分 吱喃基)· 二哼烷(224毫莫耳，可自糠醛與丙二醇 獲得）溶於320毫升THF之溶液中。將溶液於-2〇〇c下溫 熱30分鐘，然後再冷卻至_78 〇c。將6〇 s毫升氣化三丁錫 烧溶於160毫升THF之溶液，逐滴歷時3〇分鐘加入，其 後令該混合物温熱至室溫 '經2·5小時後，將水加入，並 將該混合似乙酸乙ϋ萃取^將有_以硫祕乾燥並濃 _ __ —— 159 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 504513 A7 ________B7五、發明説明（158) 縮，且將殘餘物蒸餾(冻點0.8 180。〇 β得到93克。
實施例1/2 A
---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，) 經濟部中央標準局員工消費合作社印li
將10克(41毫莫耳）3-破吲唑(U.伍玆席諾(Wrzeciono)等 人，Pharmazie 1949，34，20)於氛氣下，溶於125毫升 DMF中，將〇·7克Pd(PPli3)4加入，並將混合物攪拌15分 鐘。將19·4克(43·9毫莫耳）2-(5-(三丁錫烷基冬攻喃基)-1，3-二嘮烷加入，並將混合物於1〇〇 °c下攪拌2小時。將 溶劑於真空中蒸發除，並將殘餘物通過矽石凝膠，使用甲 笨與甲苯/乙酸乙酯混合物做為溶析劑進行層析術。得到10 克(9〇·3%理論值)之Η5<1，3-二哼烧-2-基)呋喃-2-基)吲 〇 Rf(Si〇2，甲苯/乙酸乙酯=4:1): 0.1 MS(ESI/POS): 271(82，Μ+ H)，213(100)，157(10) 本發明之具體實施例II 160 I紙张尺度適用中國國家ί準（CNS ) Λ4規格(210 X 297 A ^7
、1T _____ 137504513 A7 五、發明説明（159)
f施例II/3 A 2-(l，3-—烧-2-基)-6-三曱錫院基吼咬
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標擎局貝工消f合作社印製 首先將2克(8.19毫莫耳）2-(1,3-二哼炫>2-基)-6-演此咬(Rf (Si〇2，乙酸乙酯）：〇·67)，可自6-溴-2-此啶甲酸酸(無機 化學(Inorg.Chem.)1971，10，2474)與4,3-丙二醇獲得， 導入50毫升***中，然後將36毫升n_BuLi溶於己烷之 2.5M溶液於-S(TC下加入❶將混合物於·8(Τ(：下攪拌30分 鐘，並_存於5毫升***中之ΐ·8克氯化三甲基錫加入。 將混合物首先於-80°C下攪拌，然後令其升至·3〇\：。將其 導入水中，並以乙酸乙酯萃取，將有機相以硫酸鎂乾燥， 並將溶劑於真空中蒸發。產物(1.1克)可未經進一步純化， 而用於下"一階段。 Rf(Si〇2，乙酸乙酯）·· 0.2 MS (CI) : 330 (80，M + H)，166 (100)。 實施例ΠΜ A 161 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) /\心見梠（210X297公玷）— - 、1Τ I# 504513 A7 ____ H7五、發明説明（16〇) 3<6<1，3-二哼烷-2-基)-2-吡啶基)吲唑
於室溫下於氬氣下將60毫克Pd(PPh3)4和至，溶於1〇亳 升DMF中之0.82克(3.35毫莫耳）3-換吲唑，將並將混合 物攪拌15分鐘◊將U克(3.35毫莫耳)2从3-二噚烧-2- 基)-6-三丁錫烧基<咬加入f並將混合物於1Q0 C下攪拌4 小時β然後將其於真空中蒸發，並將殘餘物通遇矽石凝膠 進行層析術。得到300毫克(32%理論值)之油。 MS (CI/NH3) : 283 (100，Μ + Η)。 實施例Π/5 A 3-蛾，啥 --------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨·- 經濟部中央標枣局员工消费合作社印製
將58·1克块(229毫莫耳)分次歷時1小時，導入25.6克, _________162 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 504513 Μ --—__£1五、發明説明（161) 峻(217毫莫耳)存於625亳升甲醇與625毫升21^氫氧化鈉 溶液中之懸浮液中。將混合物於室溫下攪拌3天，然後將 75毫升濃鹽酸加入，同時以冰冷卻，將混合物以2N鹽酸 調成酸性’並將20%強度之琉代硫酸鈉五水合物溶液加 入’直到碘顏色消失為止❶將已形成之沈澱以抽氣過濾出， 以水洗滌中和，並於50 °C真空乾燥室中乾燥。對於純化， 將固體吸收於甲醇中。待將為溶解之组成份過濾除後，將 濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾，得到呈幾肀白色固體之產 物。 產量：52·6克(定量） Rf值：0.63(矽石凝膠；環己烧/乙酸乙酯 熔點：137' 實施例Π/6 A 1-苄基-3-破吲唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.1) .4 經濟部中央標攀局只工消费合作社印製
將1·49克50%纯度之氩化納(59.0毫莫耳)分次於氬氣下， __ _ _163^ 尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297^·] '〜一^----------- 504513 A? 五、發明説明（162)
加入12.0克(49·2毫莫耳)3-碘吲唑溶於1〇〇毫升無水四氫 呋喃之溶液中。待將混合物於室溫下攪拌45分鐘後，將 7.02毫升(59·0毫莫耳)溴化芊基逐滴加入。將混合物於室 溫下攪拌過夜，然後將二***及水加入〃將有機相以飽和 氣化鈉溶液萃洗，通過硫酸鎂乾燥，並於旋轉蒸發器上濃 缩至乾。將過量之溴化苄基藉由真空管蒸餾作用分離出。 該蒸餾殘餘物提供呈湳形式之產物，將其逐漸結晶。 « * 產量：15.4克(94%理論值） Rf值：0.78(石夕石凝膠；環己烧/乙酸乙酯1:1) 熔點：54 °C 實施例II/7 A 1-苄基各三甲錫烷基吲唑r-O ---------—— (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) ,ιτ # 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製
Sn(CH3)3 於氬大氣中，將存於240毫升無水1，4-二哼烷之奶❹克^ 竿基各蛾吲唑(24.0毫莫耳）、23/7克六甲基二錫(72 〇毫莫 耳)與2.00克Pd(PPh3)4(7.2莫耳％)，於迴流下加熱過夜。、 —___ ______164_ 本紙張尺度適财關家制_ ( CNS ) Λ4fm { 210x797^i7 MJ4513 Λ7 --------— Η 7 五、發明説明（163) 將混合物冷卻至室溫，將72毫升1Μ氟化鉀瘩液與2〇〇亳 升乙酸乙癍加入，並將混合物攪拌3〇分鐘6待將沈澱通過 砂藻iCqlite過渡出後，將濾液之有機相以飽和氣化鈉溶 綠萃洗，通過硫酸釋乾操，並於旋轉蒸發器去除溶劑。蔣 殘餘物置於王戊烷中攪拌，典沈澱以抽氣過濾出，並於5〇 °C高度真空下乾燥，此時得到呈白色固體之產物。 產量：52·6克(68% ;純度：路％根據gq Rf值：0·47 (石夕石凝膠；環己燒/乙酸乙酯1:1)
熔點：122 °C MS-EI : 372 (Sn，M+，23)，375 (Sft，56)，207 (100)， 165 (Sn，61)，91 (68)。 縮語·
Ph = 苯基
Et = 乙基
Me == 甲基 經濟部中央標準局負工消费合作社印敢 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) EE = 乙酸乙酯 Η = 己烷 PE ― 石油鍵
MeOH = 甲醇 E == *** DMF 二甲醯胺 __^65 尺度適用中國國家樣專（CNS iT4规格(210Χ29ΊΛβ：：) 504513 A7 ___— __ — B7 五、發明説明（164)
Ac = 乙酸基 KOH = 氫氧化鉀 NMP = N-甲基畎咯酮
本發明之具體實施例III
實施例III/8 A 1-芊基-3-破，嗤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百-c -
I 、\st» 丨·· 經濟部中央標率局負工消费合作社印裝 將2,99克碘，唑(12·25毫莫耳)溶於1〇毫升THF之溶液逐 滴加入，515毫克NaH(60%存於油中，12.88毫莫耳)存 於20毫升THF之懸浮液中。經15分鐘後，將〗55毫升溴 化苦基加入。待於室溫下6小時及於4〇 下3小時之後， 將水加入該反應混合物中，並將混合物以***萃取。將有 機相以硫睃鎮鈉燥並濃縮。經層析術（Si〇2，石油醚··乙 酸乙酯9:1)後，得到3.351克之黏稠油，將其固化。
熔點：51.5_52.5°C 一________166 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4TWi ( 210X 29?^ 504513 ΑΊ Β7 五、發明説明（165)
Rf值：0.38(己炫/乙酸乙酯3:1)
實施例III/9 A 1-苄基各氰基吲唑
CN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁. - 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 將420毫克NaH (60%存於湳中，10.3毫莫耳)分次加入， 存於6毫升THF之1.0克3-氰基吲唑(7.0毫莫耳)及1.7毫 升溴化芊基(14.0毫莫耳)中，並將混合物於室溫下攪拌15 小時β蔣反應以2滴水猝冷，將混合物濃縮，並將殘餘物 進行層析術（Si〇2 ;石油醚：乙酸乙酯3:1)，得到1.3克 之固體。 熔點：911： 實施例m/io a 1-芊基三甲錫烷基吲唑 _ _167__ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /U规格（210X2WA^ ) Λ7 Β7 五、發明説明（166)
將存於50毫升無水认二今烧之i 67克μ辛基各柄唆 (5·00毫莫耳）、4·95克六甲基二錫(!5.〇毫莫耳)與530毫 克Pd(PPh3)4 (1〇莫耳％) 1於迴流下加熱過夜。將混合物 冷卻至室溫，將15毫升1M氟化鉀溶液與5〇毫升乙酸乙 酯加入，並將此混合物攪拌30分鐘β待將沈瑕過濾出後， 將遽液之有機相以餘和氣化納溶液萃洗，通過硫酸鎂乾 I 燥，並於旋轉蒸發器去降溶劑❹將殘餘物於50 t：高度真空 下乾燥，而得到呈白色固體形式之產物，其可未經進一步 純化，而用於後續經催化之偶合作用中。 讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 部 中 央 標 消 费 合 社 印 製
產量：78% Rf值：0.32(梦石凝膠；環己烧/乙酸乙酯16:1) 熔點：122 °C MS-EI ·· 372 (Sn，M+，23)，357 (Sn，56)，207 (100) 165 (Sn，61)，91 (68)。 本發明之具體實施例IV 實施例IV/11 A 168 本纸ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) AO.t格（210X297.公於 Μ Β7 ...... 一 ....__ ' 1 ...................................... 1 1 ..… I ............... , . ||| 五、發明説明（167) 5-(1，3-二崎炫冬基)-2-三丁錫烧基-吹痛
經濟部中央標攀局貞工消费合作社印致 於-70 t下歷時20分鐘，將200毫升第二-丁基鋰(存於環 己烷之1·3Μ溶液，260毫莫耳)逐滴加至，34·4克2<2-呋喃基)-1，3-二号烧(224毫莫耳，可自糠酸與丙义孓二醇 獲得）溶於320毫升THF之溶液中。將溶液於-20它下溫 \ 熱30分鐘’然後再冷卻至-78 將60·8毫升氯化三丁錫 烷溶於160毫升THF之溶液，逐滴歷時30分鐘加入，其 後令該混合物溫熱至室溫。經2.5小時後，將水加入，並 將該混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相以硫酸鎂乾燥並濃 縮·，且將殘餘物蒸餾(濟點〇·8 18(Γ〇 〇得到93克。
實施例IV/12 A 3-(5-(1，3_二嘮戊烷-2-基)呋喃-2-基)〇51唾 169
適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297&H 504513 A7 ___B7五、發明説明（168)
經濟部^^標攀局Μ工消费合作社印$- 將10克(41毫莫耳）3-碟吲唑(υ·伍玆席諾(Wrzeciono)等 人，Pharmazie 1949 , 34，20)於氩氣下，溶於125毫升 DMF中，將0.7克Pd(PPh3)4加入，並將混合物攪拌15分 鐘。將19·4克(43.9毫莫耳）2·(5·(三丁錫烷基-2-咬喃基)-1，3-二嘮烷加入，並將混合物於1〇〇它下攪拌2小時。將 溶劑於真空中蒸發除，並將殘餘物通過矽石凝膠，使用甲 苯與甲苯/乙酸乙酯混合物做為溶析劑進行層析術得到1〇 克(90,3%理論值)之3-(5-(1,3-二嘮戊烷-2-基)呋喃-2-基)巧 吟〇 Rf(Si〇2，甲苯/乙酸乙酯=4:1): 0.1 製借實施例 本發明之具體實施例I 實施例1/1 3-(5屮，3_二哼烷-2-基)呋喃-2基)冬(4-甲此啶基H1味 ______170^ 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4现#,(2丨〇/2<)7公玷）
--------! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.I 4 504513 A7 B7 五、發明説明（169)
I ,_ 1-ΦII (請先閱讀背面之注意事項存填寫本1) 冬基)吲唑溶於10毫升DMF之溶液加入，355毫克NaH (60%存於石蠟中)存於1〇毫升DMF之懸浮液中，並將該 混合物於室溫下攪拌1小時。然後將1·46克氣化4-甲此啶 基加入，隨後將355毫克NaH(60%存於石蠟中)加入。將 混合物於室溫下攪拌1小時，然後於l〇〇eC下攪拌1小時， 將其導入水中，並以乙酸乙酯萃取。將有機相以硫酸鎂乾 燥並於真空中蒸發，且將殘餘物通過矽石凝膠，使用甲笨/ 乙酸乙酯混合物做為溶析劑進行層析術。得到1克(37%理 論值)之法《
Rf(Si02，乙酸乙酯）：0.25 實施例1/2 甲谨基冬呋喃基)小(4-甲此噙基HI唾 _ 171_^
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4( 210X297^FT 訂 經濟部中央標牟局貝工消费合作社印製 504513 A7 B7 五、發明説明（170)
^#1 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁· 將1克(2/77毫莫耳）3-(5-(1,3-二哼烷冬基)呋喃-2基)-1-(4-甲畎啶基)吲唑溶於10毫升丙酮中，並將20毫升50%強度 之乙酸加入。將混合物沸腾1小時，將其導入水中，並以 乙酸乙酯萃取，且將有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中蒸 發，而得到0.8克(95.3%理論值)之油。 經濟部中央標率局負工消f合作社印製
A7 " -------Β 7 五、發明説明（171) 將〇·4克(1 ·3毫莫耳）3，(5_甲醯基_2-呋喃基)小(4-甲毗啶基) °^丨也懸浮於20毫升丙醇中，並於〇°C下將〇·4克NaB¾ 知入。待混合物e於室溫下攪拌1小時後，將該澄清溶液 導入水中，並以乙酸乙靡萃取，將有機相以磙酸鎂乾燥， .並知真空中蒸發，且將殘餘物通遍矽石凝膠，像用甲苯/ 乙酸乙醋:薄合物奴為溶析劑進行層析概。得到考克 (5G%單論值)之結晶^
熔點：183 QC *
Rf(Si〇2，乙酸乙酯）：〇·14 列示於表1/1、1/2與1/3中之化合物，係以類似於實施例 1/1、I/2與1/3所指示之方法製備得： 經濟部中央標擎局負工消费合作社印裝 一適 一度 尺 一張 紙 一本 ΙΛ4 丁 S N C 率 73 504513 A7 B7 五、發明説明（172) 表 1/1 : aLch2、
經濟部中央標準局負工消f合作社印製 Ει. No. A1 R1 Rf值V 熔點11 產率(％ 理論值） 1/4 Ο YY^H 0.1 (E)/ 油 10 1/5 ί i 032 (T4E1) / I20CC L/6 cx ύ°Λ 0.2 (EW 油 2 Hi rr Tir 〇h 福“旧)/ 103°G 33 1¾ n Ύ°Τ^° 0.46 (T4E1) / 1!9°C 71 Ί/5 σ υΛ 15723 ΗΊ£])/ 105°G jf ---------ΙΦ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\d _^___174 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) AW.t彳Μ 210χ2<Π公始） 504513 A7 1Π 五、發明説明（173) 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製
Ex. No· A1 Rl Rf 值 */ 运點ΓΟ 產率<；% j 理論 Ιηϋ a 丫 r"〇H iOKTlEii/ 油 go Ull a Yr^° 0J8 (Τ4ΕΠ/ I12°C • * ΰ\2 •XX Yit〇h 0.14 (E4MeOHI)/ 油 SO Tm -XX υΛ I57°C 75 Im 九。人 υΛ 6.46 (Tied/ 油 50 I/is kA 丫 r- 1).11 (TIED/ 油 8S.6 1716 a^r ^〇ΓΌΗ 0.45 TlEl /~ 132 4l5 1/17 0.65 TlEl / 148 39.3 Ί/ίδ <r 介。H 0.6 (Tl^Ei) 40 175 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210χ29ΒΜΜ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 504513 A7 B7 五、發明説明（174)
Ex. No· A1 kL Rf 值 */ 运點(°C) 產率(％ 理論值）* Ul9 、^0V"-〇H 34.51 1/20 、/3 V-OH 0.43 (Tl/El\ 32.8 Uli~ 0sw0H 0.53 (Τ1Έ1) 4 1/2： b^^o>- 、^0V-〇H Vi Ml (Tl^l)/ 136 1% 172? <〇>- 0,18 (E) / 148 17.9 ---------9------IT------0— (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標枣局員工消費合作社印製 mpt：=熔點(°〇 _________一 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4^m ( 210x291^ ) 504513 Α7 ΪΠ
Ex. No. Τ--- R1 RfiTiyki) 產率 (%理論值） V24 Βγ Νφ 介。Η 0.37 恭 75 ύ2< H3C.〇2C^Sy/ 會。Η 0.4? 10.2 -—-.................................一………一一―一—… 五、發明説明（175) 表 1/2 :
R1 * E =乙酸乙酯/MeOH =甲醇/T =甲苯 數字：部分 ----------Φ------^1 —----#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.!) 經濟部中央標华局貝工消f合作社印製 _________177 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X 297公耠） 504513 A7 B7 經濟部中央標隼局员工消f合作社印製 五、發明説明（176) 表 1/3 : Εχ· No· 產率/%理論值·. ra.p.°C ^ J 1/26 o2n 52% 152°C 0.31 (H:E 1:1) ί/2" νο2 ο 82% 147°C 0-25 (Cy: E 2:11 U2S ζ^〇ΗΟ 6. 74 % 0.41 (H:E l:i) U2^ no2 85% 162°C 0.29 (H:E 1:1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 178 一 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4现格（210><297公1 ) 504513 A7 A7 Η 7 五、發明説明（177) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製
E =乙酸乙黯 H =己烷 Cy =環己院 179 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AW.t格（210Χ 297公鋅） Φ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T •1 504513 ΑΊ _____ Β7 五、發明説明（178) 本發明之具體實施例II 實施例11/34 1-芊基各(6_(1，3-二嘮烧冬基)_2_此啶基),唑
經濟部中央標^Γ局貝工消费合作社印製 — (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 於E氣下，將580毫克NaH (60%存於石蠟中)緩慢地加至， 3·7克(13·1毫莫耳）3·(6·(1，3_二哼烷基>2-此啶基)吲唑 溶於THF之溶液中。待該混合物已攪拌3〇分鐘後，將i 71 毫升溴化苄基加入，並將混合物於室溫下授拌1小時。然 後將其導入水中，並以乙酸乙酯萃取，將有機相以硫酸鎂 乾燥並於真空中蒸發，且將殘餘物通過矽石凝膠，且使用 乙酸乙酯/甲笨混合物做為溶析劑進行層析術。得到152 克(31%理論值)之油。
Rf(Si〇2，乙酸乙酯）：〇·3 MS-EI : 372 (100，Μ + 1) ___ 180 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) -----------— 504513 A7 B7 五、發明説明（179) 實施例Π/35 1-苄基-3-(6-甲醯基-2-Λ啶基)吲唑
Η
------------- (詩先閱讀背面之注意事項再填寫本百C
經濟部中央標枣局員工消费合作社印製 將1·52克(4·1毫莫耳）1-苦基烧-2-基)、2、吨 啶基)吲唑溶於10毫升丙綱中，並將20毫升50%強度之己 酸加入。將混合物於50 °C下攪拌3小時，將其導入水中， 並以乙酸乙龍萃取，將有機相以疏酸納乾燥並於真空中蒸 發’且將殘餘物通過矽石凝膠，使用甲苯/乙酸乙酯混合物 做為溶析劑進行層析術。得到180毫克(14%理論值)之油。 Rf(Si〇2，甲笨/乙酸乙酯）：0.7 MS (CI/NH3) : 314 (100，Μ + H) 實施例ΙΙ/36 1-午基-3-(6-經甲基-2·〇Α»咬基嗤 181 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（210X297公筇） uni 504513 A7 B7 五、發明説明（18〇)
φ _丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局β工消f合作社印製 將180毫克(0·57毫莫耳）1·芊基-3-(6-甲醯基-2-赴啶基), 唑懸浮於20毫升丙醇中，並缓慢地將180毫克NaBH4加 入待混合物已於室溫下攪拌30分鐘後，將該澄清溶液導 入水中，並以乙酸乙酯萃取，將有機相以硫酸鈉乾燥，並 於真空中蒸發，且將殘餘物通過矽石凝膠，使用甲笨/乙酸 乙酯混合物做為溶析劑進行層析術 得到120毫克(66%理論值)之結晶。 熔點：75 t： Rf(Si〇2，乙酸乙酯）：〇·15 MS (CI，漏3) ·· 316 (100，Μ + Η) · 實施例η/37 1-芊基-3-(2-嘧啶基)，峻 ______182__···..— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4规格（210X297公¥ )
、1T •1 504513 A7 ____ _ B7五、發明説明（181)
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於鼠大氣中’將存於2·5毫升甲苯之200毫克1-苦基-3-二 甲錫烷基吲唑(粗產物，70%根據GC)、35毫克2-氣嘧啶 (〇·30毫莫耳)與29毫克(0.025毫莫耳）Pd(PPh3)4，於迴流 下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，將飽和氣化銨溶液加 入，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相通過硫酸鎮乾 燥，並於旋轉蒸發器去除溶劑。藉由通過氧化鋁，使用環 己烧/乙酸乙酯做為溶析劑（自10:1至1:1之梯度)所進行之 層析術完成纯化。 產量：80毫克(93%) Rf值：0·67(氡化鋁；環己炫/乙酸乙酯1〇:1) 熔點：154它 MS-EI : 286 (Μ+，100)，285(64)，209(40)，91 (71)。 實施例11/38 1-苦基-3-(4,5-二甲基-2-癌咬基)°51嗅 — (請先閱讀背而之注意事項再填寫本1) 訂 ·!
_______183_.··.— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現枯(210X297*^7 504513 Α7 Β7 五、發明説明（182)
經满部中央標準局負工消费合作社印製 於氬大氣中，將存於20毫升甲苯之640考克1-芊基-3-三 甲錫烷基吲唑(1.72毫莫耳）、212毫克2-氣4,5-二曱基嘧 啶*(1·49毫莫耳)與72毫克((U0毫莫耳)Pd(PPh3)2a2 (5.8 莫耳％)，於迴流下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，將飽 和氯化銨溶液加入，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機 相通過硫暖鎮乾燥，並於旋轉蒸發器去除溶劑β藉由通過 氧化鋁，使用環己烧/乙酸乙酯做為溶析劑（自10:1至1:1 之梯度)所進行之層析術完成纯化。 產量·· 239毫克(51%理論值） Rf值：0.33 (梦石凝膠；環己烧/乙酸乙酯1:1) 熔點：119°C * 管澤(Sugasawa)等人’藥學雜諸(Yakagaku Zazzhi)， 71，1951，1354，1348 ,化學摘要(CheriLAbstr·)， 1952 ， 8034 。 列示於表Π/1、II/2與II/3中之實施例，係以類似於實施 例11/34-38所指示之方法製備得： ________184_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格(2!〇Χ297公兌 —1_1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 、1Τ •Ί 504513 A7 ____ B 7 五、發明説明（183) 表 II/1 : 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
^ Φ------IT------·丨 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) ________m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X29mi" 504513 A7 __Ml 五、發明説明（184) 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製
(讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁
、1T f ____________186________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AWt格（210X 297公处） 504513 kl B7 五、發明説明（.185) 表II/l、續 經漪部中央標準局負工消费合作社印製
Ex. No. 結構 也·值（矽石凝 l:l) 產率 % 理論值 II/46 Γ3 h^cyV^ NyJ CD 0.26 1 18 IL-47 H3CiVchj ΗγΗ α>^ · 0.65 41 IL:48 α η Νν^Ν oi "•ο 0.17 11 11-49 CN /rVNHj Ηγη α>^ 0.28 34 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 187 _、紙張尺度適用巾關家;f:|:專（CNS ) Λ4{ 210 X297^If 504513 A7 B7 經滴部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（186) 表II/1 續
(讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 4. 訂 Φ ______188________ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4现松（210X297公> ) 504513 A7 137 五、發明説明（187) 表Π/1 續
Ex.No. 結構 謂e石 1¾ 產率% 理綸值 II/54
MeO
0.87 210°C 45 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 11/5^
N
0,67 U8°C 86 、1Τ II/56
CH. N
0,6! I22°C 19 經漓部中央標隼局貝工消f合作社印製
IW
0.61I05°C 51 189 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AU.t格（210X297公龄 504513 A7 B7 五、發明説明（188) 經濟部中央標牟局貝工消f合作社印製
(請先間讀背面之注意事項再填寫本百c ) ____190_ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公^ ) 504513 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（189)
---------------IT-------·— (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) ________191 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（210X297公始） 504513 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（19〇) 表 Π/2 :
Ex. No. 結構 Rf值 ς砍石凝联 Cy:EE 1:1) [t] 產率 % 理論值 11/63 F rVNHj . 0,23 £ 250 34 II/M ch3 /rVNHl 0.04 208 8 11/65 CN rVNHz ΝγΝ F 0.25 19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I.) ___192_ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML格（210X 297公龄） 504513 A7 191 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ex. No. 結構 Rf值 @石凝膠 CyrEE 1:1) rc] 產率 % 8 理論值 Π/66 CN 0.26 4 11/67 F rV^ Ny^N 0.14 Π IL^S (pr〇~CHi o>^ Αψ— (請先間讀背而之注意事項再填寫本百( 、-口 •Ί. 193
表紙張尺度適财關彡:料（⑽）A4^m ( 210X29r^F 504513 A7 B7 五、發明説明（192) 表II/2 :-績 EE :乙酸乙酯 Cy :環己烷 . 4— (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 、1Τ
•I 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 ______194 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML枱（210X297公於） 504513 Λ7 ----------B7 五、發明説明（193)
主發明之具體實施例III 實施例III/69
φ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 於氬氣下，將存於10亳升DMF之2.50克1-苄基各碘吲 •1 唑（7.48毫莫耳）、3.33克1·甲基·2·三丁錫烷基咪唑(8 98 毫莫耳）(Κ·加瑞(Gaare)，Κ·溫得漢(Undheim)，Zc/aCAem. 經濟部中央標擎局B〈工消费合作社印製 則U993，£L，57)、與432毫克肆-三苯基膦鈀(〇,37 毫莫耳），於80。(：下加熱2天*待冷卻後，將水加入該混 合物中，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相以硫酸鈉 乾燥，並濃縮。經層析術(Si〇2 ; CH2C12 : MeOHlOCH) 後，得到2.40克之湳。 MS (CI ,丽3) : 289 (M + H+，1〇〇)。 實施例III/70 195 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（2!〇Χ 297公龄） 504513 A7 B7 五、發明説明（194) 2-(1-辛基-吲唑_3•基)·哼唑_5邊酸乙酯
-- (讀先閱讀背而之注意事項再填寫木頁) 經濟部中央標掌局負工消费合作社印製 將重氮丙_酸乙酯(250毫克，1·76毫莫耳）(τ·歐蘇密 (Ohsumi)與 Η·紐赫夫(Neunhofer)，四面鐵 1992 ’ 4L ’ 5227)溶於4毫升笨之溶液，歷時4小時逐滴 加至’ 600毫克1-芊基-3-氰基，唑(2·57毫莫耳)與〇.8毫 克乙醯丙鲷酸銅(II)(3毫莫耳)溶於i毫升苯之溶液中。其 後，將反應混合物於迴流下再另加熱15分鐘，冷卻並於真 空中蒸發。將殘餘物進行層析術(Si〇2 ;環己烷：乙酸乙 酯3:1)。得到67毫克之黃色油。 Rf值=0.11 (己统/乙酸乙酯3:1)❶ 實施例III/71 1-辛基-3-(5-經甲基-奇嗤-2-基嗤 196 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4坭格（21〇Χ297ϋ 、1Τ 504513 A7 B7 五、發明説明（195)
於〇°C下，將18毫克氫化鋁鋰(8·98毫莫耳).加至67毫 克2-(1-苦基丨唆-3-基)-今峻-5-叛酸乙醋溶於2毫升乙謎 之溶液中。待於〇°C下3小時後，將反應混合物於室溫下 再另攪拌24小時，然後將水加入，並將混合物以乙酸乙酯 萃取3次〇將有機相以硫酸鈉乾燥，並濃縮。經層析術 (Si〇2 ;環己烷：乙酸乙酯2:1至3:2)後，得到12毫克之 白色固體。
Rf值=(U2 (己烧/乙酸乙酯U)。 ---------------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例ΙΠ/72 經濟部中央標準局爲工消費合作社印製
504513 A7 ___________ B7 五、發明説明（l96) 於氬氣下，將148毫克1-爷基-3-三甲錫烧基蛾·〇^。圭(0 399 毫莫耳）、86毫克2-溴噻唑冰羧酸乙酯(〇·364毫莫耳）（愛 倫麥爾(Erlenmeyer)等人 ’ Helv· Chim· Acta 1942，（25) 1073)、與 42 毫克 Pd(PPli3)4，於 2 毫升 DMF 中於 s〇 下攪拌2天待冷卻後’將水加入該混合物中，並將混合 物以乙酸乙酯萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥，並濃縮。經 層析術(Si〇2 ;石油醚：乙酸乙酯3:1)後，得到75毫克之 白色固體(52%)。Rf值：0.31 (己烷：乙酸乙酯3:1)。熔點：95-96 °C 列示於表nm中之化合物，係以類似於上述所指示之方法 製備得：表 m/ι : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I衣 訂 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製
n — n ♦ 198 ———--------------- 紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ2π公焓）
A7 H7 五、 發明説明（197 )
E:乙酸乙酯 ----------! 2先閱讀背面之注意事项再填寫本.¥c 列示於表ΠΙ/2中之化合物，係以類似於上述所指示之方法 製僙得，或係經相對應之^丨嗤衍生物 訂.
經濟部中央標率局負工消费合作社印製 (其争依照嗍唑-C〇2H、巧丨峻《«COCi或吲唑_C0-NH2而 鑑定） 藉由於[A3]-[G3】之下所述之變異方法而獲得。 199 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規枯（210X297^、 504513 A7 _____ B7 五、發明説明（198 ) 表 III/2 : 經濟部中央標华局Μ工消费合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ •熔點ec ΙΠΡ; rNir~^o Ph OH 零 [D3] 65 %自 OAa I2S°C ο·π (CH2C12 McOH 100:5) mre Q N-N Ό · 壤 [G3] 86 % 1 OAcJ 138°C 0.12 (CH2CU MeOH 100:5) ηιπ Q - m _ 24 % / 0.15 (H:EE 3：1) ΠΙ/78 ! ^ v 重 [G3] 92 %/ i〇7°C 0J6 (Η.ΈΕ 3：D 丨-------—— (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)
、1T ____200_ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八4規格（210Χ2ϋ)ΓΪ 504513 A7 B7 五、發明説明（199 ) 表 III/2 :-績 經濟部中央標嗥局Μ工消费合作社印裝
Ex. No. 結構 .製僙方法 產率/ 熔點 Rf 111^9 Q Ό m [G3] 52 %/ 111°C r 1 0.77 (CH.CU MeOH 100:5) III. 80 Ό 间 24 %/ I06°C 0.22 (H:EE 3：1) ΠΙ/81 〇N-N r^〇^n〇H 瓛 [G3] 50 °/J I53°C 0.22 (DCM:MeO ；H 100:5) · III/S2 r&X0H Ph [B3] 41 %/ I50°C 0.11 (H:EE 3：D (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 衣. __201 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（2丨0X2MA於） 504513 Λ7 B7 經濟部中央標苹局貝工消费合作社印製 五、發明説明（200 ) 表III/2二續
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點t： Rf III/83 。勹丫 ο m [03] 35 %/ 135°C 0.69 (DCM MeOH 100:5) IIU84 Qr. Ph OH [A3] [B3] 保護基 圣除^卞用 40 %/ 94°C 0.24 (DCM:M 100:5) II1/8 5. Ό . [A3】 20 %/ 87°C 0,43 (DCM:M 100:5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 202 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規#，（ 210乂297公耠） 504513 Λ7 B7 五、發明説明（2〇1 ) 表 III/2 :-續 經濟部中央標率局员工消f合作社印製
Ex. No. 結構 ㈣ .......................... _ 製備方法 產率/ 熔點ec Rf ΠΙ/86 0 [A3] 9 %/ 76°C 0.44 (DCM:M . 100:2) ΙΙΙ87 Ph 瘳 [Ε3] 22 %/ 80CC 0.70 (DCM:M 100:5) ΙΙΙ-88 0 寧 [F4] 5.5 °/〇/ 60CC 0.63 (H EE l：D (Alox) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) _______203^—— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΛΑ坭枯（210ΧΜ7 :Μί:) 504513 A7 ___ B7 五、發明説明（2〇2 ) 表 III/2 :-續 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點°C Rf III/89 Strf0H N 〇 〕 拿 [F3】 +還原作用 36 %/ !22CC 0.24 (CH2CU CH3OH 100:1) ΙΙΙ·^0 CMe 〕 巔 [D3] 40 % 0.08 (H:EE 3：D III^l OEt 3 窜 [D3] 44 % 0.43 (H.EE 1:1) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
、1T ·丨 ______204 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4( 2Ϊ〇 X ¢7 504513 A7 H7 五、發明説明（203 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印聚
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點ec Rf III/92 6 ΟΗ [B3] +保護基 去除存用. -!00 % 12!°C t 0.09 (CH2C12. CH3OH 100:1) ΙΠ/93 4 /> COOEt 0 幸 [F3] 19 % 0.29 (CH2Ci: CH3OH ：100:1) ΙΠ/94 Q ^ r\r ~0^ch, 0 Φ [F3] 14 %/ 109°C 0.87 (CH2C12 CH3OH 100:1) (Alox) I------------—IT-------# (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 205 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) AU.t格（2丨OX29hM44 ) 504513 Λ7 ______ B7 五、發明説明（204 ) 表III/2二續 經濟部中央標準局只工消f合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點ec Rf CB3] +保護基 去除作用 57 % 139°C 0.10 (CH2C12 ch3oh 100:1) 111/^6 -1 OH Ό 窜 岡 59 % I44°C 0.21 (H:EE 1:1) III 97 Ό 寧 [F3] 11 0/〇 0.43 (PE:EE 1:1) Alox ^^衣-------1Τ------ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 206 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0X 297公 504513 A? B7 五、發明説明（205 ) 表 III/2 :-續
(讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁·) _衣· 訂 〇 或、吲唑-COOH或吲唑 —^ 經濟部中央標泽局另工消费合作社印製 []=參見製程方程式 207 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4規福（210乂297公处） 504513 A7 B7 五、發明説明（206 ) 表 III/3 : 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點°C Rf Ιϋ; 1〇η F3 11 % 0.47 (PE/E l：D A120； III 10! 0-€H3 D3 ^ 20 % 87°C 0 18 (100 U Ill 10： F3 20 % 0.26 (PE/E 5:1) A120, IIL. 10:' (Γ\ 比天严 F3 8.5 % 75°C 0.27 (Hex/ΈΕ 1：D III 104 八Ύ、 F3 副-產物 9.5 0.368 (PE/E 5：D A1:0； 一一一一， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297々'i^ -------—.衣-------1T------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 208 504513 A7 B7 五、發明説明（2〇7 表 III/3 :-續 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ex. No· 結構 製備方法 產率./ 熔點°c Rf UV 105 H3CX CH, F3 by-product 12 % 0,381 (PE/E 5：D Ai2〇> III/ 106 F H3 75 % I8S°C 0.21 (Hex/EE 3:1) A120; III 107 厂 F OH D3 52 % 138°C 0.09 (Cydo·· EE ： 1) A1丹 III 108 F3 11 % 71°C 0.486 (PETE I：l) Ai2〇3 in 109 F F3 10 % 0.625 (ΡΕΈ 1:1) Al2〇3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ·丨 209 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210χ 297ϋ~Γ 504513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（2〇8) 表 III/3 :-績
Ex. No· 結構 製備方法 產率/ 熔點°C III/ 110 F3 副-產物 12 % 72°C 0.39Q · (ΡΕΈ I：D Al2〇3 III I! 1 F3 * 副-產崧 8.5 % 0.581 (PE/E i：n ai2os III 1 !2 0 F3 15 % 86°C 0.4 r (ΡΕ/Έ 1:1) ai2〇, III Π3 (X^jrP N 0 F3 7 % 88°C 0.622 (PE/E i：n ai2〇3 III N F3 14 % 54°C 0.667 (PE/E i:l)' aixob (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 210 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210\297公1"7 504513 A7 B7 五、發明説明（209 ) 表 III/3 :-續 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點°C Rf Ill/ m i N F3 13 % 68°C 0.667 (ΡΕ/Έ 1：D AU〇^ III/ 116 o F3具r γνΟΒ o c 27 % 12I°C 0.453 (E/PE l：i) ai2〇^ III 117 F F3 4 % 0.331 (E/PE 1:3) ai2o3 m 118 F F3 7 % 0,674 :(PE/E 1：D III 119 F O-CHj D3 +炊化作用 53 % 10l°C 0.5 (Cvclo EE 2：h ai2o3» 211 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 參衣. 、tr _· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公焓） 504513 A7 B7 五、發明説明（210 ) 表III/3、續 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點°C Rf Ill/ 120 D3 十氡化作用 35 % I21°C 0.446 (Cycio/ EE 2 II AUO； III 121 F ° H3 +還原作用 63 % 142°C 0.037 (Hex/ΈΕ 3：D III 122 樣:r F F3 10% 0.55 (Cycle/ EE 2 ：)) III/ 123 OH D3 +氧化作用 +加成作用 80 % 81°C 0.086 (Hex/EE 3:1) III/ 124 F H3 +還原作用 +烷化作用 97 % 91°C 0.515 (Hex/EE 1:1) 212 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公焓） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本.I) 504513 A7 B7 五、發明説明（211) 表 III/3 :-績 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點 Rf J ΠΙ/ 125 13 86 % H1CC 0.162 (Hex/EE 3：i) IW 126 13 92 % 83°C 0.179 (Hex/EE 3:1) III/ 127 J3 38 % 173°C 0.30 (H:EE 3：1) 111 12S 1 o 3 J3 21 % 155°C 0.29 (H/EE 3:1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.I} 213 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公i ) 504513 B7 五、發明説明（212) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點ec Rf Ill/ 129 J3 HL 130 Ό % B3 38 % t31°C ♦ 0.46 (Cy：EE io：n 瓜 13! Q 匕 F r^Ic, X) B3 86 % 123°C 0.43 (Cy:EE 10:1} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 214 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公益） 504513 A? B7 五、發明説明（213) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製
Ex. No. 結構 製備方法 產率/ 熔點°C Rf in/ 132 Q j \ N^^CHO r^sX, Ό v B3 78 % 166°C 0.4 { (Cy.EE 10:1) ny 133 多r F Γ N s 八 C| Ό· B3 73 % !62°C 0.43 (Cy.EE 10:1) --------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 4 __215 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公龄） A7、發明説明（ 214 根據本發明方法製備通式ίπ_χχιχ之 中收代表細_χ職自由基之化合物的實施例：及其 於，下之實驗敘述中，除非另行指定，保留係數Rf係於矽 石凝膠TLC上測量得。H=己烷，EE =乙酸乙醋。
OMe 券含0克(間·二襄甲基芊醴胺基)]，1二氯丁冬稀H 甲醇納及35毫升二甲基乙酸胺之混合物，於25<t下攪 過夜嘴50毫升水加入並，以二氣甲烧萃取數次。將二 氯甲垸相分•，以微鈉賴，並於真轉蒸 =除溶劑。將所成之粗產物蒸餾，得7·3克之4-甲基-5 土 （間、二氟笨基X唾(沸騰寂圍96-100 °C/〇.2 mbar) 〇 甲 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 間-三氟甲基芊醯胺基丁+嬌之^ 第一階段 216 养（CNS ) Λ4規格（210x297^^" 504513 A7 _______ B7五、發明説明（215) 一 C!
CI 將含615克I丄1,3-四氣丁烷（經籍由自由基所引發，將四 氯化碳加至丙烯上之加成作用獲得）、13·3克漠化四丁銨 及138,2克氫氧化鈉溶於390毫升水之溶液的混合物，藉 由於室溫下攪拌24小時而充分混合。然後將2升水加入， 使各相分離，並將有機相以硫酸鈉乾燥^由將粗產物(492 克，满騰範圍45-50°C/20mbar)蒸餾，而得到含！丄3_三氣 -丁-1_烤與1，1，1-三氯-丁-2-稀之混合物。 第二階段 h2n
Cl 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 將210克含1，1，3-三氣-丁-1-稀與1，1J-三氣烯之混合 物，以及52毫升無水氫氰酸同時歷時i小時，計量置入經 加熱於40 °C下，含38克水存於568克濃硫酸之溶液中， 同時加以攪拌。然後將另外78毫升氩氰酸歷時2小時加 入。經再反應2小時之後，將過量氫氰酸蒸餾除。將反應 混合物以20%強度之氫氧化鈉溶液調呈鹼性，並將粗產物 (195克)藉由以二氣甲烷萃取而分離出。 _ 217 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4im ( 210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
504513 A 7 ---------B7 五、發明説明（216 ) 將粗產物與95G毫升半濃縮之輯混合，同時加以授掉， 將混合物於_下，經秘冷㈣加熱,24小時後，將 混合物冷卻，並將少量副產物藉由以二氣甲鮮取而去 除。將水相於旋轉蒸發器中濃縮至乾。然後將半濃縮之氮 氧化鈉溶液加入，並將混合物攪拌，使？11值調整至9。 將已分開之胺類分離並蒸餾。得到156克3_胺基二氯_ 丁-1-烯，涛點 45_50。(：A8 mbar。 ’ _ 第三階段 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •罐衣-
訂 1· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 將26.9克間-三氟甲基辛臨氣溶於25毫升二氣甲燒中之溶 液，歷時30分鐘逐滴加至，含21.0克3-胺基-1，1·二氣 -1-烯、35毫升二氯甲烷及15·9克碳酸鈉溶於45毫升水之 溶液的混合物中，同時以冰冷卻並加以劇烈攪拌'經再& 應四小時之後，使各相分難。將有機相濃縮，而得到39〇 克2,2-二氣各(間-三氟甲基苄醢胺基)-丁小烯。 方法實施例2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇'/297公贷） 504513 Α7 1Π 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（217 ) 將含二氣冰(間-三氟甲基芊醯胺基:ΚΓ-1-烯、4.2克丁 醇化鈉及35毫升二甲基乙醯胺之混合物，於100。(：下加熱 7小時’同時加以攪拌。待反應之後，將混合物類似於實 施例1製備完成。將所成之粗產物進行真空蒸餾，而得6 4 克之5叮氧甲基斗甲基_2•(間·三氟笨基>哼唑(薄騰範圍 106-11〇 °c/0.2 mbar)〇 方法實施例3 """ i 將1·8克3-乙醯胺基-1,1-二氣-丁-i•烯與][〇克甲醇鈉溶於 20毫升甲醇之溶液，於沸點下於迴流下加熱24小時q其 後，將甲醇蒸餾除，將殘餘物吸收於5毫升水及3〇毫升二 氣甲烷中，並將有機相分離出，且於真空中蒸餾。得到〇 9 克2，4-二甲基-5-甲氧甲基-吟唑，沸點54 〇c/20 mbar。 皇逢實施例4
F
將含7克3♦氣冬氟胺基二氣-丁士稀、u 7克 扣第三-丁基酚醇化鈉及1〇〇毫升N-f基畎咯鲷之混合 物，於100 C下加熱8小時，同時加以授拌。然後將溶劍 籍由真空蒸館分離除，將殘餘物吸收於水及二氣甲烧中， ------ 219 本紙張尺度適财晒家標準（CNS ) 五 、發明説明（218 A7 ίΠ 並將有機相分軸，以硫軸魏，且於真錄轉蒸發器 ♦將溶劑去除。得到5」克2·(2·Ι/·ό_氟絲Μ·甲基冬(4-第三-丁基笨氧甲基)_脅味。 友決實施例5 Ν.
Ph~<^ Χ〇Η. ，5克3L基·u•二氣·丁4•稀、36克酷酸納及5〇〇 毫升N-甲基畎咯_之混合物，於15(rc下加熱％小時， 同時加以攪拌。綠練絲賴似於實細4中所述之 方法分離。經真空蒸德，而得35克之乙睡氧甲基+甲 基冬笨基-嘮唑(沸騰範圍88-91 cC/0.1 mbar)。 方法實施例6 ---罐衣------1Τ-------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
於氬氣下，將80微升Na0H，1M，加至15毫克存於如 微升N-甲基欢咯鲷之3·(]μ爷基，嗤各甲醯胺基M丨丄氯 -丁小烯(40徼莫耳）令，並將混合物於55力下加埶/小;。 220 ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2^7^ 504513 A7 B7 五、發明説明（219 ) 將其冷卻，並將0·8毫升水及8毫升乙酸乙酯加入。將有 機相濃縮，並將殘餘物以製備型TLC(Si〇2)純化。得到9.9 毫克(77%)之2-(1-苦基嗤-3-基)-5-經甲基《4-甲基-号唾 (熔點 127_129〇C” MS (DCI/NH3): 320(100，MH+)° Rf : 〇·Π (H : EE 1:1)〇 方法實施例7 t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣‘
c
〇A CH, 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (對於此實施例，醯胺中間物階段係於原位，自式3a與酸 氯化物而製備得。） 於氬氣下，將500毫克氣化1-苄基吲唑各羧基(1.847毫莫 耳）、260毫克3-胺基4JU二氣-丁-1-婦(1.847毫莫耳)及 318毫克醋酸鈉(3·88毫莫耳)置於4毫升N-甲基畎咯闕 中’於150 C下授摔5天。然後將粗混合物冷卻，將水加 入，益將混合物以乙酸乙酯萃取數次。將有機相乾燥(通過 Na2S〇4)並濃縮，且殘餘物進行層析術(si〇2 ;石油醚/乙 酸乙酯3··1)。分離得到兩種產物·· 1>：1_二氣各士苦基吲唑 -3-甲醯胺基)-丁-1-烯（41〇 毫克，50〇/〇)Rf : 〇 26(Η ·· ΕΕ 221 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210x 297公 504513 ΑΊ B7 五、發明説明) 3:1)，及5-乙酿氧甲基苦基弓丨嗤-3-基)4-甲基秀唾(160 毫克，24%)。 MS (DCI/NH3): 362(100，MH+)〇 Rf : 0·17 (H : EE 3:1) 〇 方法實施例8
N 於氬氣下，將100毫克3·(1-苄基吲唑-3-甲醯胺基)-1，1-二 氣-丁小稀(〇·267毫莫耳）與29毫克甲醇納，於0.5毫升 Ν-甲基此咯嗣中，於l〇(Tc下攪拌過夜。將粗混合物冷卻， 並直接以管柱層析術(Si〇2 ;環己烷··乙酸乙酯3:1)純化。 分離得到35·9毫克(40%)呈黃色油之2-(μ芊基吲唑各基)_ 5-甲氧甲基4-甲基哼唑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣. -訂 ··· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (DCI/NH3) ·· 334(100，MH+)〇 Rf ·· 0 67(0¾¾ : MeOH 100:5) 〇 方法實施例9
222 504513 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（221 ) 於氬氣下’將730毫克之1，1-二氣-3-[1_(2_敦；基)4卜圭各 甲醢胺基]-丁-1-烤(1.86毫莫耳）與3/75毫升NaOH，1N (3·75毫莫耳）’於7·4毫升N-甲基中，於50。<3下授 拌過夜。待冷卻後，將混合物倒於冰_水上，並將已沈澱出 之產物過濾出並乾燥。取後’將其以管柱層析術(&〇2 ; 環己烷：乙酸乙酯3:1)純化◊得到375毫克(60%)呈白色 結晶之2-[1(2_氟辛基),嗤基]_5遍甲基冰甲基-号唾。 熔點144°C。 MS (DCI/NH3) ·· 338 (100，MH+)。Rf : 〇·2〇 (H : EE 1:1) 〇 所使用之1，1-二氯-3-[1-(2_氟苄基)3|唑各甲醯胺基]-丁小 稀係如下製備得·將120微升此咬加至，存於15亳升THF 之_毫克氯化1-(2-氟早基)-〇5|吐-3-叛基(1J85毫莫耳） 與200毫克3-胺基-1，1-二氣_丁烤中，並將混合物於室溫 下攪拌3小時。然後將乙酸乙酯及水加入0將有機相通過 硫酸鈉乾燥並濃縮。根據TLC，該粗產物 氟芊基)吲唑-3-甲醯胺基]-丁-μ烯之純度，足以直接用於進 一步反應。
Rf : 0.32 (Η ： EE 3:1) 〇 方法實施例U) 223
本紙張尺錢财國X ---------0^------^---------·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 504513 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（222 )
於氬氣下，將136毫克之U-二氯各[H2-氟芊基)3j唑各 甲酸胺基]-丁小稀(1·86毫莫耳）與47毫克甲醇鋼，於0.6 毫升Ν-甲基畎咯酮中’於10(TC下攪拌過夜。將耝混合物 冷卻、並直接以管枉層析術(Si〇2)纯化。分離得到24毫克 (2〇%)呈黃色結晶之2-[i-(2·氟罕基啥基]-5-甲氧甲 基-4-甲基_4嗤。 熔點 86-88 °〇 MS (ESI-POSITIVE) : 374 (65， M+Na+)，352(100，MH+)。Rf : 0· 18 (CH2Ci2 : MeOH 100:1) 〇 方法實施例11
〇 於氬氣下，將136毫克之U-二氯-34H2-氟芊基)巧嗅各 甲醯胺基]-丁-1-烯(0.267亳莫耳）與164毫克酞醯亞胺，於 0.6毫升N-甲基吡咯萌中，於15(TC下攪拌過夜。然後將 N-曱基畎咯網於60 °C高度真空下抽除，且殘餘构進行層 _____224^ __ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4%格（21〇x2^i*i ) --------噃------1T------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 504513 Μ B7 五、發明説明（223 ) 析街(Si〇2 ;環己烧/乙酸乙酯2:1)，而得到4&5毫克(36%) 之2-[1«{2-氟辛基)-«?|嗤各基】《4-甲基-5-(N-敌臨亞胺甲基)· 4唾。黃色結晶。 熔點 Π5-177 °C。MS (ESWPOSITIVE) : 467 (100， MH+)。Rf : 0.64(CH2Cl2 : MeOH 100:1)。 方法實施例12 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於氩氣下，將1·05克之1，1_二氣-3-[l-(H芊基Η卜圭各甲 酿胺基]戍小婦(2·58毫莫耳)與5·20毫升NaOH，1Ν(5.20 毫莫耳），於15毫升Ν-甲基咯酮中，於5〇°c下攪拌2 天。待冷卻後，將混合物倒於冰-水上，並以乙酸乙g|萃取 數次。將有機相乾燥(琉酸鈉)並濃縮(將N-甲基畎咯爾於令 度真空下抽除）。將殘餘物以管柱層析術(氧化鋁；環己Z 乙酸乙酯2··1)純化。得到470毫克(52%)呈白色結晶之 乙基氟苄基)-吲嗤各基]-5-羥甲基-«^全〇 熔點 137-139 °C。MS (ESI-POSITIVE): 352 (100， MH+) Rf ·· 〇·〇8 (氧化鋁，環己烷：EE2:1)。 _ 225 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規抬Γ( 210X29^^7 504513 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（224 ) 本發明具體實施例IV之製備管絲例 實施例IV/134 卜〇氰苄基>3-(5-(1，3-二哼烷j基)呋喃冬基)吲唑
於氬氣下，將2克(TUI毫莫耳）3_(5_(1，3·二嘮烷_2_基)呋喃 冬基)吲唑溶於1〇毫升〇撕之溶液加入，扮毫克 (60%存於石蠟中)存於忉毫升❶娜之懸浮液中，並將該 混合物於室溫下授拌1小時。然後將15克溴化2_氰苄基 加入。將混合物於100。(3下攪拌30分鐘，將其導入水中， 並以乙酸乙酯萃取，將有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中蒸 發，且將殘餘物通過矽石凝膠，使用甲苯/乙酸乙酯混合物 做為溶析舰行騎術。得到2 i 3^(73·5賊論值)之治。 Rf(Si〇2，甲苯/乙酸乙酯1:1) : 〇 63 --------衣IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 504513 A7 一·--^-~---£五、發明説明（225 ) IV/135 Η2*·氛芊基)；(5_甲醯基4呋喃基)％啥
--------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將2.1克(5.5宅莫耳）1分氰辛基Η_(5似二務2基） 吱务2-細顿於2G毫升_巾，聽*毫升5〇%強度 之乙酸加^。概合物’麵丨，】、時，將其導人水中，並以 乙酸=萃取’絲有_以NaH(X)3驗萃洗，以硫酸 鈉乾燥並於真空巾蒸發，崎到丨61克(89%理論值)之固 體。 熔點137 °C Rf(Si〇2，甲苯/乙酸乙酯1:1): G4 實施例IV/136 1-(2·氰爷基>3-(5-經甲基呋喃 ----------227 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X2^^*^ 訂 1·. 504513 A7 B7 五、發明説明（226 )
將0.8克(2.44毫莫耳）1<2-氰苄基)各(5-甲庳基-2-呋喃基) 吲唑懸浮於50毫升丙醇中，並於0°C下將0.8克NaBH4 加入。待混合物已於室溫下攪拌1小時後，將該澄清溶液 導入水中’並以己酸乙黯萃取’將有機相以硫酸納乾餘’ 並於真空中蒸發，且將殘餘物通過矽石凝膠，使用甲苯/ 乙酸乙酯混合物做為溶析劑進行層析術。得到600毫克 (75%理論值)之結晶。 熔點：147 t：
Rf(Si〇2，甲苯/乙酸乙酯1:1): 0.52 實施例IV/137 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-芊基各[5-(1，3-二4烷冬基)呋喃-2-基]•吲唑 228 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210 X 297公焓） 504513 A7 B7 五、發明説明（227 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於氬氣下，將存於2·5毫升DMF·之661毫克5-(1，3-二哼烷 -2-基)冬三丁錫烷基-呋喃(1·54毫莫耳）（Μ·山本 I (Yamamoto)，Η.出川（Izukawa)，Μ·才木(Saiki)，Κ.山田 (Yamada)，J. chem. Soc. Chem. Comm, 1988 , 560)' 431.5毫克1-苦基-3-填嗤（1·29毫莫耳）、與9Q毫克肆_ 三笨基膦把(0.078毫莫耳），於80°(：下加熱1〇小時<>待冷 卻後，將水加入該混合物中，並將混合物以乙酸乙萃取。 將有機相以硫酸鈉乾燥，並濃縮。經層析術(si02 ;石油 醚：乙酸乙酯9··1)後’得到381.3毫克之黏稠、油。 MS (Cl，ΝΗ3) : 289 (Μ + Η+ , 1〇〇)。Rf : 0·16(己烧/乙酸乙酯3:1) 實施例IW138 1-芊基甲醯基呋喃-2·基唑 _______」29__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4趸格 丨^—-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 504513 A7 B7 五、發明説明（228 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將336毫克1·芊基-3-[5-(l，3-二嘮烷冬基)唪喃冬基]唾 (〇·97毫莫耳）、與兩顆對-笨甲磺酸結晶，於5毫升丙闕與 0.3毫升水中，於迴流下加熱20小時。其後，將40毫升乙 醚加入該反應混合物中。將有機相以少量氣化鈉溶液萃 洗，通過硫酸鈉乾燥，並濃縮將殘餘物緩慢地結晶，以 少量***洗滌並於真空中乾燥：210.4毫克。
Rf : 0.24(己烧/乙酸乙酯3:1)
熔點：97-99 °C 實施例IV/139 1-[5-(1-芊基吲唑-3-基)呋喃-2-基]-乙醇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公焓） ^U4M3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ------ -- B7 五、發明説明（229 ) 將300升之MeU溶液(1 ·6 Μ溶於***；〇·480毫莫耳)逐 滴加至，1-芊基-3-(5-甲醯基呋喃-2-基>吲唑(134.1毫克； 0.44毫莫耳)溶於3毫升THF，經冷卻至-78 °C之溶液中。 經10分鐘後，將NH4CI水溶液加入混合物中，並將該混 合物以***萃取。將有機相以氣化鈉溶液萃洗，通過硫酸 鈉乾燥，並濃縮。經層析術(Si〇2 ;石油醚：乙酸乙酯2」) 後，得到133毫克之黏稠油c Rf : 〇·11 (己烧/乙酸乙酯3:1) MS (Cl，ΝΗ3) : 319 (Μ + Η+，100)。 實施例IVA40 3-(5-乙龜基吹啥-2-基)-1-午基唾
將含苦基吲唑各基)呋喃-2-基]-乙醇(51.2毫克； (U60毫莫耳)與25〇毫克Μπ02 (2·9亳莫耳)存於2毫升 CHCI3中之混合物，於迴流下加熱。經12小時後，將另外 _ 231 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（公給） 一 一 ----,0^----— —1Τ------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.1) 504513 A7 ______B7 五、發明説明（230 ) 250毫克Mn〇2加入。再另經12小時後，將該混合物通 過矽藻土 Celite過濾，將濾液濃縮，並將殘餘物進行層析 術(Si02 ;石油醚：乙酸乙酯3:1)〇得到29.8毫克之白黃 色固體。
Rf : 〇·21(己院/乙酸乙酯3:1)
熔點：99-100 °C 實施例IVA41 3-(5-叠氣甲基c夫喃·2·基}^1-苦基嗤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣·
J· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 將195.1亳克1-苄基各(5-羥甲基呋喃-2-基唑(0.64毫莫 耳）（郭(Kuo) S，C· ’ 余李(Yu Lee) F·，鄙(Teng) C._M•，歐 洲專利EP 0 667 345 Al)、252毫克三苯基膦(0·96毫莫耳) 與60·3毫克疊氮化鈉(〇·93毫莫耳），溶解於2.5毫升DMF 中。將60.3毫克四溴化碳加入，並將所成之混合物於室溫 下攪拌20小時，待將5毫升水加入後，將其以乙酸乙酯萃 232 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210χϋΊ1 504513 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) /\4坭梠（ κι 137 五、發明説明（231 ) 取。將有機相以氣化鈉溶液萃洗，通過硫酸鉤乾燥，並濃 縮。經層析術(Si〇2 ;石油瞇··乙酸乙酯2··1)後，得到2〇67 毫克之黏稠油，其將緩慢地固化。
Rf : 0.63 (己烧/乙酸乙酯1:1)
熔點：51-52°C 實施例IV/142 i 3-(5-胺甲基咬啥-2-基)-1·竿基唾
將121.5毫克3-(5-昼氣甲基决味-2-基)-1-竿基卜圭(0.369 毫莫耳）與102毫克三笨基膦(〇·389亳莫耳)，於1毫升THF 中攪拌3.5小時。然後將1〇微升水加入。經24小時後， 將乙_及1!01水溶液，〇·3 Μ，加入該反應混合物中。將 已過濾出之固體與水相组合，以NaOH，2Μ，調呈鹼性， 並以***萃取。將有機相以少量水，然後以氯化鈉溶液萃 洗，通過硫酸鈉乾燥，並濃縮◎得到79·9毫克之黃色油。 233 210X297 公發 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
504513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（232 ) f 施例 IV/143 •芊基-3-(5·靖基呋喃_2•基)·巧唑
NO, Γ49毫基咬於基笨基網竿踪(E + Z混合物， • ^耳)办解於35毫升二氯甲燒中。將L99克四乙酸
=·49毫莫耳)與ϊ5.6毫升即3鍵合物(5〇%存於***，62 毫莫耳)加人，並該混合物中於迴流下加熱i小時。待冷卻 後，將反應混合物倒於冰上，將有機相分離出，以〇 2M
Na〇H，織财雜，通舰義賴，並麟^經層 析術得到140毫克之黃色結晶❶
Rf · 〇.2〇(石油_/乙酸乙酯1〇:1) 溶點：148-151 °C (分解） 概述於表ΐν/1、ϊν/2、IV/3、IV/4與IV/5中之化合物， 係以類似於上述實施例所指示之方法製備得。 234
本紙張尺度適財關家轉（CNS )扁見格 (210x297公玢 504513 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2兕 表 IV/1
El No· 結構 Rf 值 */ d&cc) 產率(％ 理論榼） IV/144 Si-CH, H<c^ 0.28(P10E1)/ 油 91 · IV/145 0.28(H3E1) / 77 98 IV/146 1 0.64ΓΠΕ1)/油 ί i 87 ' IV/U7 0·49(丁4E1) / 油 IV/148 χτ^-。 0.68ΠΊΕ1)/ 油 1 mil衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T d. 235 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2^^ 504513 ΑΊ B7 五、發明説明（234 ) 表IV/1 續 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J Ei. No. 結構 1 Rf 值·/ 运點rc) 羞銳 IV/149 0.76ΓΠΕ1)/ 146 54 IV/150 〇r〆 V 0.63ίΤΙΕΙ) I 110 13 I IV/151 cr〆 °v ch2 0.60(T1E1) / 140 92 | IV/152 Q 、 0.19(H3E1)/- 17 236 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公焓） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 504513 A7 B7 五、發明説明（235 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
El No. 結構 Rf值V 运點(°C) ISS IV/153 1 IV/154 0.24(丁4E1) / 2!5 [ 76 IVVI55 〇r^r° 0,62(ΤΙΕ1) / 215 71 IV/156 0.58(T4E1) / 132 ' 1 237 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297、^ΓΤ --------0^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T J· 504513
B 五、發明説明（236 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- ; , I JEx.No. 結構 egma—aii-................................................................................................................................... Rf 值 */ d^cc) "™ Λ m% IV/157 0.45(Τ4Ε1) / 80 57 IV/158 0.44ΓΓ4Ε1)油 12 IIVVI59 0·39(Τ4Ε1)/油 47 IV/I60 0.68ΠΓ2Ε1)/ 125 85 IV/161 ^~Qr^ Ν~( Ν-Ν & 0.63(ΤΪΕΙ)/ 151 Ί 238 / /^XTO \ 4 A lit / ^ « λ ____ “ •n^ m mml f In —1-— In -................--11-- ill l^n * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
千 I
〇 IN $ 504513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ ____Β7 五、發明説明（237 )
Ex. No. 結構 Rf值V d 黏 cc) 產率(％ 理諸值） IV/! 62 0,72(TIE!)/ 120 65 IV/163 ο V- 〇· c^N—Ν ο i 0.43(T4E1) / 173 85 iV/164 1 广 N Ο 0 產串80% 熔3¾ : 87〇c 1^=0.46 (Η; EE 2:1) 丨^ , ^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 、1Τ ______239
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X 297^#"T 504513 A7 B7 五、發明説明（238 ) 表IV/1 續 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 El No. 結構 Rf 值 */ «點 rc) 潇)1 IV/16S Rjt\^ PtrF 產率： 41.9% 108°C i = 0,52 J (Tol: EE = I 12) IV/166 1 I 產率： 39.7 % 熔黠 123 °C t [ 1^=0,35 (Tol: EE) J Γ L_ j N ° OH 0 CN 產率:87% 油 1^=0.4 1 (Tol: EE - 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 240 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 504513 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
A7 __B7 五、發明説明（239 ) 表 IV/2 :
241 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210X 297公焓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇
504513 A7 B7 五、發明説明（240 )
Ex. No. A4 理論it) 熔點°C IV/172 Cl όζ 19 IV/173 F3Xf. 8 ΙΥΊ74 o2n 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ·1·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 242 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公棼） 504513 A7 B7 五、發明説明（241 ) 表 IV/3 :
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
I Ex. No. --- Irv/rs Γ ：—… 產率(％ 理論值;> 溶點°C I 7 U7 IV/i76 och3 no2 S 84 Γ cf3 56 06 |lV，178 L_ 22 J 243 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML格（210X29D>t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 504513 A7 _ B7 五、發明説明fe42 ) 表 IV/4 : 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # ____244 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X29h>^ ) 504513 A7 B7 五、發明説明（243 ) 表 IV/5 : 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Ex. No. 結構 產率/ 熔點 Hr IV/IS2 _| _丨_|'.. ................ , 38 % 183°C 0.24 (Cy:EE 2:1) rv/i^3 83 % 109°C 0.25 (H:EE3:1) IV/] 84 F 67% I55°C 0.20 (H:EE3:1) ! 1 245 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公棼） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T J· 504513 A7 B7 五、發明説明644 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ex. No. 結構 產率/ 熔點 ^ Ί IW185 Q 方。 86 % 93°C • i o,s (H:EE 1:1) IV/I86 F f f ο 52 °/〇 9〇°r 0.40 (H:EE 3:1) IV/1S7 F 19 °〇 -95CC 032 (H:EE3:1) 246 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4«1格（210X 297公焓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t衣. 、-口 504513 A7 B7 五、發明説明如5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ei. No. 結構 產率/ 熔點 IW188 F Ό 1 F，、F F 21 % I09°C i 0.16 (H:EE3:I) IV/189 f3c^^ch, 58 % 150°C 0.11 (H:EE 3:1) IV/! 90 ▲ 。 F 27% 72°C 0.51 (FLEE 1:1) IV/191 F 0 34 % 17ICG 0.52 (H:EE l:i) --------^— (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 1· __ 247 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210X 297公焓） 504513 A7 B7 五、發明説明（246 ) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製
Ex. No. 結構 ：— 產率/ 熔點 乂—— | Γν/19： 89% 130°C 0.55 (Η.ΈΕ 1:1) IV/lQi Q ,=4 -100 % 0.38 fH:EE 1:1) W/\M Q 〇j〇 1 F 67 % 0.37 (H:EE 1:1) 248 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210X29^?公§) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 504513 A? B7 五、發明説明（247 ) 表IV/5二績 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚
Ex. No. 結構 產率/ 熔點 R, ..........' IV/195 F>X)。 P 93 % m°c 0.35 (H:££ 1:1) IV/196 Vo- F 工 N Ύ〇\ Ό 。」 66 °/〇 175°C 0.45 (H:EE 1:1) IV/! 97 .0* Ό。 93 % !81°C 0.55 (H:EE 1:1) 249 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29"?公0 ) -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504513 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（248 ) | El No.................. 結構 產率/ 熔點 & IV/193 0 "ό。 57 % 】50°C 0.33 (H:£E 1:1) IV/i99 79 % 0.16 (Cy:EE 1:1) TV/200 4^3 S9 % 126°C 0.16 (H:EE3:1) ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #衣. 250 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公焓） 504513 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______ 五、發明説明（249 )
EHPT 本 乙酸乙酯 己烷 石命鰱 甲苯 ^-------1T------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 251 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦）

Claims (2)

  1. 504513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    六、申請專利範圍 專利申請案第86115204號 ROC Patent Appln. No.86115204 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - EncLfl^ (民國91年2月g曰送呈） (Submitted on February g , 2002) 1· 一種具通式(I-I)之吲唑化合物，
    其中 R1代表呋喃基，其可經相同或相異之選自甲醯基或具 有至多6個礙原子之直鏈或支鏈烧基的取代基取代 至多3次，該烷基可繼而經羥基所取代， 及/或經下式之基團所取代，
    〇 其中 al 代表數字1、2或3， Ra代表氫，頌基或鹵素， A1代表吡啶基，呋喃基，四氫哌喃基，四氫呋喃基， 噻吩基或嘧啶基，其可經相同或相異之選自具有至 多6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基或鹵素的取代 -252 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂--------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）86522-claim 90. 11. 2,000 504513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基取代至多3次， 以及其鹽類和其N-氧化物。 2·根據申請專利範圍第！項之化合物， 其中 Rl代表呋喃基，其可經相同或相異之選自甲醯基或 具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基的取代基 取代至多2次，該烷基繼而可經羥基取代， 及/或經下式基團取代
    其中 al 代表數字1、2或3， 、 Ra代表氫、硝基或鹵基， A 代表四氫哌喃基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃 基、嘧啶基或吡啶基，其可經相同或相異之選自 具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基的取 代基取代至多2次， 以及其鹽類和其氧化物。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物， 其中 Rl代表呋喃基，其可經相同或相異之選自甲醯基或 具*有4個碳原子之直鏈或支鏈燒基的取代基取代 90. 11. 2,000 ill — ΙΙΙΙΙΙΙΙ * I I I I I I I « — — — III — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -253 -
    504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 至多2次，該烷基可繼而經羥基取代 及/或經下式基團所取代， 0—1 其中 al 代表數字1或2， Ra代表氫、硝基或鹵素， A1代表四氫哌喃基、四氫呋喃、噻吩基、嘧啶基、 呋喃基或吡啶基，其可經相同或相異之選自具有 至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基、氟、 氯、溴的取代基取代至多2次， 以及其鹽類和其N_氧化物。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1代表呋喃基，其可經甲醯基或式-CH: 2" OH或
    之基團所取代 —---------------—訂-----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A1代表吱喃基、批唆基、嘴咬基、嗔吩基、四氫吱喃 基或四氫哌喃基，其可經氯、溴或甲氧羰基所取 代， 以及其鹽類及N-氧化物。 5. —種製備申請專利範圍第1項之通式(Ι-I)化合物之方 法，其特徵為 -254 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [A1] 具通式(I-II)之化合物
    其中 R1如申請專利範圍第1項中所定義， R2及R3，包含雙鍵，形成苯基環，其可經 苯基、氟或硝基所取代， 並與具通式(I-III)之化合物 D^CHrA1 (I-III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 [B1] 其中 、 A1如申請專利範圍第1項中所定義， 且 D1代表三氣甲磺酸鹽或鹵素，較佳為溴 於惰性溶劑中，若適當，於鹼之存在下反應 具通式(I-IV)之化合物 R. R2
    CH--A I N (HV) --I --------I --------1 --------^ IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -255 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 A1、R2及R3具有上述之意義， 且 L1代表式-SnR14R15R16、ZnR17、碘或三氟 甲磺酸鹽， 其中 R14、R15及R16相同或相異，代表具至多 4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 及 R17代表鹵素 並與具通式(I-V)之化合物 rLt1 (I-V) 其中 R1具有上述之意義， 且 當 L1 = SnR14R15R16 或 ZnR17 時， T1 代表三氟曱磺酸鹽或代表鹵素，較佳為 溴， 且 當L1 =蛾或三氟甲石黃酸鹽時， T1 代表式 SnR14，R15，R16，、ZnR17，或 BR18R19， -256 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 —-----------Aw--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^U4M3
    六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R14’、r15,、尺16，及 r17，具有上述 rM、r15、r16 及R17之意義並與其相同或相異， R18及R19係相同或相異，並代表羥基、具有 6至10個碳原子之芳氧基或各具有至多5 '個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或 一起形成5或6員碳環， 於惰性溶劑及經鈀催化之反應中反應， 且’在起始自通式(Ι-I)未經取代化合物之_s(〇)eiNR9Ri〇 及4(0)。1^119’111()’之基團情形下，其最初係經與硫醯氯 反應，並於最終時，才使用胺成份， 且，若適當，可改變列於Ri、R2、R3及/或Αι底下之 取代基，或以習用之方法，較佳為還原、氧化、自保 護基裂解及/或親核取代，而將其加入。 、 6· —種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其 包含至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物。 7· —種用於刺激可溶性烏苷酸環化酶之醫藥組成物，其 包含至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物與至 少一種有機硝酸鹽或NO供體之組合。 8· —種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其包 含至少一種根據申請專利範圍第丨項之化合物與抑制環 鳥甘酸(cGMP)降解之化合物之組合。 9· 一種具通式(II-I)之,η坐化合物， -257 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^—^^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公楚） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    c Η， A2 αι-ι) 其中 R2G代表11比唆基、哺咬基或吼11井基，其可經相同或相 異之選自甲醯基、各具有至多6個碳原子之直鏈 或支鏈烷氧基或烷氧羰基、氰基、鹵素的取代基 取代至多3次，及/或經下式基團取代 nr23r 24 其中 R23及 24係相同或相異，並代表氫或具有至多6 個碳原子之直鏈或支鏈醯基，其可經羥基取 代， ------I#------- — 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 R23及R24與氮原子一起形成3至7員飽和雜環， 其可經具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基取 代， 及/或可經由下式基團所取代， -258 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 V I 或一< —(CH‘ 0(CH2)6r*CH， 其中 b2及 12’係相同或相異，並代表數字〇、卜 3， a2代表數字i、2或3 , ^ A2代表苯基，其可經相同或相異之選自氛基或齒素 的取代基取代至多3次， 以及其鹽類。 10·根據申請專利範圍第9項之化合物， 其中 R2C)代表下式基團，
    Η
    Ν 或
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其可經相同或相異之選自曱醯基、各具有至多5個碳 原子之直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、氰基、氟、 氯、溴的取代基取代至多3次，及/或經式_NR23R24之 基團所取代， 其中 R23及R24係相同或相異，並代表氳或各具有至多4個 -259 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇 X 297公爱 90. 11. 2,000 • n n n n n n n 一 * n n II ϋ n I— n I n n n 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 碳原子之直鏈或支鏈醯基，其可經由羥基取代，或 R23及R24，與氮原子一起形成下式基團， -N N—CH3 及/或可經下式基團所取代 O-CH Ο—(心 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 b2及b2’係相同或相異，並代表數字〇、卜2或3， a2 代表數字1、2或3， A2代表苯基，其可經相同或相異之選自氟、氯、溴或 氰基的取代基取代至多2次， 及其鹽類。 11·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中 R2()代表具下式之基團，
    N
    1J 或 N -260 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線- N
    90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中該環系統可經相同或相異之選自甲醯基、各具有 至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、 氟、氯、溴或氰基的取代基取代至多3次， 及/或可經由下式基團所取代， -N N—CH,
    H C—CjH, 或 一〈 O—C3H, Ο- A2代表苯基，其可經相同或相異之選自氟、氯、溴或 氰基的取代基取代至多2次， 及其鹽類。 12·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中 R2i)具下式基團，
    N N
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中上述之雜環系統，可經相同或相異之選自氟、甲 醯基、氰基、甲氧基、甲氧幾基、甲胺基、氯的取代 基取代至多3次或經由下式基團所取代， -NH-<CH2)2-OH, ,0—c2h ‘ Ο-C2Hs -261 - 一 口¥ e n I— n i m ϋ UK I ϋ ϋ Βϋ ϋ ϋ ϋ —1 —^1 ί ϋ n ϋ —I ϋ· >^1 In n- Ha n a^i I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或 •N N—CH, A2 代表苯基，其可經由氟或氰基所取代， 及其鹽類。 13·—種製備申請專利範圍第9項之通式(II-I)化合物之方 法，其特徵在於 [A2] 將具通式(II-II)之化合物
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 r2G如申請專利範圍第9項中所定義， R21及R22具有上述之意義， 與具通式(ΙΙ-ΙΠ)之化合物 D2-CH2-A2 (II-III) 其中 A2如申請專利範圍第9項中所定義， -262 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或 [B2] 且 D2代表三氣甲績酸鹽或鹵素，較佳為溴 於惰性溶劑中，若適當，於鹼之存在下反應 具通式(II-IV)之化合物
    (Π-IV) A2、R21及R22具有上述之意義， 且 L2 代表具式-SnR36R37R38 之基團、、ZnR39、 碘或三氟甲磺酸鹽， 其中 R 及R38係相同或相異，並代表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈之 烧基 且 R39代表i素， 與具通式(II-V)之化合物 R20_T2 (ιμν) 263 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍。 其中 R2G具有上述之意義， 且 當 L2=SnR17R18R19 或 ZnR20 時， T2代表三氟甲磺酸鹽或代表鹵素，較佳為 溴， 且 當L2 =碘或三氟甲磺酸時， T2 代表具式 SnR36’R37’R38’ 之基團、ZnR39’ 或 BR40R41， 其中 R36’、R37’、R38’及 R39’具有上述 、 R37、R38及R39之意義並與其相同或 相異 且 R4G及R41係相同或相異，並代表羥基、 具有6至10碳原子之芳氧基或各具 有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基 或烧氧基，或一起形成5或6員碳 環， 於惰性溶劑中，經鈀催化之反應而反應， 且，在起始自具通式（II-I)之未經取代化合物的 S(0)c2NR31R32 及-s(o)c2’nr31’r32’基團情形下，彼等最 初係經與硫醯氣反應，並於最終時，才使用胺成份， -264 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·_ 訂---------線- 504513
    申請專利範圍 且，若適當，可改變列於R20、 之取代基，或以習用之方法，較佳及/或，A2底下 保護基裂解及/或親核取代，而將其加、乳化、自 14· 一種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶二 包含至少-種_申_咖第9項:=物’其 ^㈣刺激可溶性鳥菩酸環化酶之醫藥組成物，其 匕各至少-種根據申請專利範圍第9項之化合物盘至 少一種有機硝酸鹽或Ν〇供體之組合。 16·種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其 包含至少一種根據申請專利範圍第9項之化合物與抑 制環鳥苷酸(cGMP)降解之化合物之組合。 17·根據申請專利範圍第9項之通式⑴。化合物，其係用 於製備治療心血管疾病之醫藥品。 18·根據申請專利範圍第9項之通式(π-Ι)化合物、其係用 於製備預防及治療大腦梗塞（大腦卒中）之後遺症， 例如中風、大腦局部缺血及顱與腦的創傷之醫藥品。 19· 一種具通式(III-I)之吲唑化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R N 翁 CH. 2 A3 其中 R42代表咪嗤基、呤唾基、喧嗤基、二畤烧基、二氧 -265 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 X 297公釐） 90. 11. 2,000 -I n n I n n n n n n n n n §3 n >1 n n I ml < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 戊環基， N—Η 〇、Ν JU 或， 其可經相同或相異之選自甲醯基、具有至多6個 碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基、氰基、鹵素、苯 基，具有3至7個碳原子之環烷基，或具有至多6 個碳原子之直鏈或支鏈烷基的取代基取代至多3 次，其可繼而經羥基、鹵素、具有至多5個碳原 子之直鏈或支鏈烧氧基，或經式-OR45之基團所取 代， 其中 R45代表具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈醯 基， 及/或可經具下式基團所取代 Ο-CH, 〆 ί O-CH厂(CH^ , 其中 a3代表數字1、2或3， A3代表苯基，其可經相同或相異之選自鹵素的取代 基取代至多3次， 以及其鹽類。 20·根據申請專利範圍第19項之化合物， -266 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 I -----------i^w------II 訂-----I---線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 504513 AB B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R42代表咪唑基、崎唑基、噻唑基或噚二氮唑基，其 可經相同或相異之選自甲醯基、具有至多5個碳 原子之直鏈或支鏈烷氧羰基、氰基、氟、氯、 溴、苯基或具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷 基的•取代基取代至多2次，其可繼而經經基、鹵 素、具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基取 代，或經式-OR45之基團所取代， 其中 R45代表具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈醯基， 及/或經由下式基團所取代
    O-CH 厂(CH 丄 3 其中 a3 代表數字1、2或3， A3代表苯基，其可經相同或相異之選自氟、氣、溴的 取代基取代至多2次， 以及其鹽類。 21·根據申請專利範圍第19項之化合物， 其中 R42代表咪11坐基、噚♦基、噚二氮嗤基或嗟吐基，其卜· 可經相同或相異之選自甲醯基、具亦至多4個碳 原子之直鏈或支鏈烷氧羰基、或具有至多4個碳 -267 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一°4· n «^1 n n n -I I n in n II ϋ n n n n n n n Is n n n ϋ n cl I ^υ4Μ3 A8 B8 C8
    申請專利範圍 原子之直鏈或支鏈烷基的取代基取代至多2次， 其可繼而經羥基、氟、氯、具有至多3個碳原子 之直鏈或支鏈烷氧基取代，或經由具式_〇_C〇-CH3 之基團， 及/或經具下式基團所取代，
    O-CH^iCH,)^ 其中 a3代表數字1或2， A3代表苯基，其可經相同或相異之選自氟、氯或溴的 取代基取代至多2次， 以及其鹽類。 22·根據申請專利範圍第19項之化合物， 其中 R42代表咪唑基、畤唑基、噻唑基或哼二氮唑基，其 可經相同或相異之選自乙氧羰基、苯基或甲基或 乙基的取代基取代至多2次，其中之烷基可繼而 經羥基、氣或甲氧基取代， A 代表苯基或經氟取代之苯基， 以及其鹽類。 23· —種製備根據申請專利範圍第19項之通式贝^)化合 物之方法，其特徵為 [A3 ] 將具通式(III-II)之化合物 -268 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------I!線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 · R42如申請專利範圍第19項中所定義， R43及R44具有上述之意義， 與具通式(m-πι)之化合物 D3-CH2_A3 (ΙΙΜΙΙ) 其中 、 Α3如申請專利範圍第19項中所定義， 且 D3 代表三貌曱磺酸鹽或鹵素，較佳為溴， 於惰性溶劑中，若適當，於鹼之存在下反應， 或 [B3] 具通式(III-IV)之化合物 斤 Η2·Α3
    -269 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 A3、R43及R44具有上述之意義， 且 L3代表式-SnR55R56R57之基團、ZnR58、碘、溴或三氟 甲磺酸鹽， 其中 R55、R56及R57為相同或相異，並代表具至多4個 碳原子之直鏈或支鏈烷基， 且 R58代表鹵素 與具通式(III-V)之化合物 R42-T3 (III-V)， 其中 R42具有上述之意義， 且 當 L3 = SnR55R56R57 或 ZnR58 時， T3代表三氟曱磺酸鹽或代表鹵素，較佳為溴， 且 當L3 =磁、溴或三氟甲績酸時， T3 代表具式 8111155’1156’1157’之基團、2111158’或61159116()， 其中 R55’、R56,、1157!及 R581 具有上述 R55、R56、R57 及 R58 -270 - 本紙張尺度適用^W@i7cNS)A4規格（210 X 297公釐)~ θοΓίΙ^,ΟΟΟ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一°J· n n I n n n I n n n n I n n I n n n n l n n I n n n n I I I 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之意義並與彼等相同或相異， 且 R59及R6G係相同或相異，並代表羥基、具有6至 10個碳原子之芳氧基或各具有至多5個碳原子之 直鍵或支鍵烧基或烧氧基，或一起形成5或6員 碳環， 於惰性溶劑中，於經纪催化之反應中反應， 或 N [C3] 於 R42 =
    Ο 其中 R61代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基 具通式(III-VI)之化合物 R"3
    (ΐπ-νΐ). N CN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A3、R43及R44具有上述之意義， 與具通式(III-VII)之疊氮化合物 -271 - 一°J* n n n I n n n I I n n ϋ n n n n 1· n n n n n i n n n n ϋ I l n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇 Λτ 〇 OR 62 ίΐπ-ντι)， 其中 R62代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 於銅鹽或鍺鹽之存在下進行反應，以產得具通式(III-Ia) 之化合物
    N. (IH-IaX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·____ COOR62 其中 A3、R43、R44、R45及R62具有上述之意義 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [D3]
    具通式(III-VIII)之化合物 -272 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 之情形下 一°J n n n n n n n I n n ϋ n ϋ I* I n n n n n n 1 n n n n 1 1· I . 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    (·πι·νιπ)， 其中 * A3、R43及R44具有上述之意義 與具通式(III-IX)之化合物 CH,
    H〆 ^ (D3-DO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) cr Ci 於NaOCO-CH3/N-曱吡洛唆系統中反應，以直接轉化成 為通式(III_Ib)之化合物 、
    (ΙΠ-Ib), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R43、R44及A具有上述之意義， 並且，然後將乙醯基藉由存於甲醇中之氫氧化鉀的作用 而裂解， 或者 273 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 藉由將具通式(ΠΙ-VIII)之化合物與具通式(III-IX)之化合 物進行反應，而首先製備得具通式(III-X)之化合物 A 只43
    ch3 **CO—NH—(ΙΠ-Χ), 1 · cK^ci 其中 R43、R44及A3具有上述之意義， 並且藉由氫氧化鉀之作用，於另外之步驟中，製備得幾 甲基化合物， 且，若需要，藉由習用之方法經烷化作用，將其轉化成 相對應之烷氧化合物， 或 [E3] 具通式(ΠΙ_ΧΙ)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (ΙΠ-ΧΙ). 其中 A3、R43及R44具有上述之意義， 藉由與具通式(ΙΙΙ-ΧΙΙ)之化合物反應 -274 ^ ί ί n — ϋ n d I «I n ϋ n n ϋ n ί ϋ n n n n ! 1 n n n n n n n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 HO h2n
    (ΠΙ-ΧΙΙ) 以製備得具通式(ΙΠ_ΧΙΙΙ)之化合物
    (ΓΠ-ΧΠΙ), 其中 A3、R43及R44具有上述之意義， 並且，然後將其於逆行-狄耳士一阿德爾反應（Diels-Alder)中進行反應， 、或 [F3] 具通式(III-XIV)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    αιι-χιν). 其中 A3、R43及R44具有上述之意義 與具通式(III-XV)之化合物， -275 - 一σι，· I n ϋ n n n I I n n n n n n n I I n n n n n i n n n n n n n n . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Br-CH2-CO-R63 (III-XV) 其中 ^63 R 代表各具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈之烷基 或烷氧羰基， 於惰性溶劑中進行反應，以獲得具通式(ΠΙ-Ic)之化合物
    (III-Ic), 其中 八3、&43、化44及化63具有上述之意義， 並且’於酯類（R63 = C02-(CrC4_烷基））之情形下，藉 由習用之方法進行還原反應，以獲得對應之羥曱基化合 物， 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ [G3]於 R42 =
    Ο* 係將具通式(III-XVI)之羧酸 -276 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 之情形下
    90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    απ-χνη. 其中 A3、R43及*R44具有上述之意義， 最初以肼水合物轉化成為具通式(III-XVII)之化合物 .^4 -<3
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (m-xvn). 其中 A3、R43及R44具有上述之意義， 於另一步驟中，與通式(III-XVIII)之化合物反應 Cl-CO-CH2-Cl (III-XVIII) 而製備得具通式(III-XIX)之化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N、Ni^C(>Nl+NH*C(>CH2：a 其中 -277 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A3、R43及R44具有上述之意義， 然後，於氧三氯化磷之作用下進行環化，以產得具通式 (Ill-Id)之化合物
    其中 A3、R43及R44具有上述之意義， 且，如上所述，經由相應之經-CH2-0-CO-CH3取代之化 合物的階段，製備得經-CH2-OH取代之化合物， 或 [H3] 於R42代表下式基團之情形下，
    其中 R64代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 及 R65具有雜環基團R42底下所列之第二取代基之意義範 圍， 係將具通式(III-XX)之化合物 -278 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 90. 11. 2,000 —-----------—----訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    〇, R (ΠΙ-ΧΧ) 其中 A3、R43、R44、R64及R65具有上述之意義， 於PPh3/I2之系統中，於鹼的存在下，較佳地與三乙胺進 行反應， 或 [13],於R45代表具下式基團之情形下， 〇· •CH， 0-CH-(CH2)a3 其中a3具有上述之意義 係將具通式(III-XXI)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    απ-χχΐ) 其中 A3、R43及R45具有上述之意義，且 -279 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範圍 R66具有上述R64之意義，並與其相同或相異， 最初藉由習用之方法，經還原反應而轉化成具通式(III· XXII)之化合物 ατι-χχιΐ) 其中 A3、R43及R44具有上述之意義， 然後經由氧化作用而製備得具通式(III-XXIII)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ
    (ΙΠ-ΧΧΙΠ) 訂·-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A3、R43及R44具有上述之意義，或者， 藉由還原反應直接將具通式(III-XXI)之化合物，轉化成 具通式(III-XXIII)之化合物， . 且，最後，藉由習用之方法，將此等與1，2-或1，3-二羥 基化合物進行反應， 或 [J3] 於R42代表下式基團之情形下， -280 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 線丨# 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R67 Ο一 Ν 其中 R67具有上述R65之意義，並與其相同或相異 係將具通式(III-XXIV)之化合物
    (in-xxrv) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R43及R44具有上述之意義，且 Q 代表氫或代表-CH2-A3基團，且 、 R68代表鹵素或具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧 基，較佳為氯、甲氧基或乙氧基， 與具通式(III-XXV)之化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印4·]衣 其中 (III-XXV) R67具有上述之意義， 若適當，於鹼的存在下進行反應，並且，當Q = H時， 將該產物與具通式A3-CH2-Bi· (III-XXVI)之化合物反 -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8
    •N 六、申請專利範圍 應，其中A具有上述之意義，或者 將具通式(III-XXVII)之化合物 R 其中 A3、R43及R44具有上述之意義 與具通式(m-XXVIII)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r67，-co-r68· (ιπ-χχνιπ) tTi — 其中 R67’具有上述R67之意義，並與其相同或相異， 且 R68’具有上述R68之意義，並與其相同或相異，若需 要，於鹼的存在下進行反應， 且，在起始自具通式（III-I)之未經取代化合物的基團-S(0)e3NR5GR51 及-S(0)e3fNR5()tR51·之情形下，其最初係經 與硫醯氣反應，並於最終時，再與胺成份反應， 且，若適當，可改變列於R42、R43、R44及/或A3底下 之取代基，或以習用之方法，較佳為還原、氧化、自 -282 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000
    六、 中請專利範圍 24·， 保護基裂解及/或親核取代，以將其加入。 種製備通式(ΙΠ-ΧΧΙΧ)之畤唑基化合物之方法，
    ch2-z ΠΙΙ-ΧΧΙΧ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中 X及Y為相同或相異，並代表視需要經取代之脂族、 環脂族、芳脂族、芳族及雜環基，包括飽和、未經 飽和或芳族、雜單一或雜多環基、羧基、醯基、烷 氧基、烧氧缓基或氰基或可代表氫， 其中芳族及雜環基可經由一或多個選自下列之取代 基取代： 、 鹵素、甲醯基、醯基、羧基、羥基、烷氧基、芳氧 基、醯氧基、視需要經烷基取代之胺基、醯胺基、 胺羰基、烷氧羰基、硝基、氰基、苯基及 烷基，其可經由一或更多個選自下列之取代基取 代： i 鹵素、羥基、胺基、羧基、醯基、烷氧基、烷氣羰 基， κ 與雜環基及苯基，其可經由一或多個選自下列之取 代基取代： 胺基、巯基、羥基、甲醯基、羧基、醯基、 ______ 讎 283 - 本紙浪尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 訂---------.ΜΙΦ------ 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 硫基、烷氧醯基、烷氧基、烷氧羰基、硝基、 氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、笨基及烷 基，其視需要可經由羥基、羧基、醯基、烷氧 基、或烷氧羰基所取代， 且其中’脂族、環脂族及芳脂族基團可經由一或多 個選自下列之取代基取代〔氟、羥基、烷氧基、芳 氧基、醯氧基、經烷基取代之胺基、醯胺基、胺羰 基、烷氧羰基及醯基， z係選自於下列之取代基·· 經基、烷氧基，視需要為經烷基及/或鹵素取代之 芳烷氧基，視需要為經烷基及/或鹵素取代之芳氧 基、芳醯氧基、醯氧基、烷硫基，視需要為經烷基 及/或鹵素取代之芳硫基、二醯亞胺基或具式(ΠΙ-χχχ)之基團 各 S^CH
    (III-XXX) s I H *ϋ n K n n n n n n I n l ϋ n n n n 一-°>1· n n ϋ ·1 ϋ ϋ I n _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Y及X具有上述之意義， 特徵為將具式(ΠΙ-ΧΧΧΙ)之胺化物 V ΗV' ο Hal 284 - (ΙΙΙ-ΧΧΧΙ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公爱 90· 11. 2,〇〇〇 504513 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 其中Y及X具有上述之意義且Hal代表氣或溴， 與具式M1+Z-或M22+(Z飞反應，其中Ml為鹼金 屬，M2為驗土金屬，而Z係如上所定義。 25.根據申請專利範圍第24項之製備畤唑基化合物的方 法，其中於上述通式(III-XXIX)中之X係
    N R“ i 3 CHrA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R43、R44及A3係如申請專利範圍第19項所定義， 且Y為烷基或視需要經烷基或鹵素取代之苯基。 26·根據申請專利範圍第24或25項之方法，其中該反應係 於溶劑中，於約20°C至200°C之溫度下完成。、 27·—種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其包 含至少一種根據申請專利範圍第19項之化合物。 28·—種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其包 含至少一種根據申請專利範圍第19項之化合物與至少 一種有機硝酸鹽或NO供體之組合。 29·—種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其包 含至少一種根據申請專利範圍第19項之化合物與抑制 環鳥苷酸(cGMP)降解之化合物之組合。 30.根據申請專利範圍第19項之化合物，其係用於製備治 療心血管疾病之醫藥品。 -285 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 31·—種根據申請專利範圍第19項化合物，其係用於製備 預防及治療大腦梗塞（大腦卒中）之後遺症，例如中 風、大腦局部缺血及顱與腦的創傷之醫藥品。 32·—種具通式(IV-I)之吲唑化合物， R' 69 Rb (IV-ί) Ν I CHi A4 其中 A4代表苯基，其可經相同或相異之選自鹵素、氰基、 硝基、三氟曱基、三氟甲氧基、各具有至多6個碳 原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基的取代基取代至多 3次， R69代表具下式之基團 • Q Rn \ ΟΊΠΓ 或
    R72 CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R72代表甲醯基、具有至多6個碳原子之直鏈或支鏈 醯基、頌基或具有至多6個碳原子之直鍵或支鍵 烷基，其可經羥基、胺基、疊氮基或經具式-OR73 之基團所取代， 286 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R73 代表具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷 基，或具式_SiR74R75R76、 〇 -Η2(Τ A ^ -CHrOR79 R78 之基團， 其中 R74、R75與R76為相同或相異，且代表具有至多6 個碳原子之直鏈或支鏈烷基， R78代表氫， 且 R79代表具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 R72代表具下式之基團 Ύ R0 Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-OR 60 或 〇 — (CH^ 其中 R8()代表氫， R81代表氫， 且 -287 - i!線 i—---------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 a4 代表數字1、2或3， Rt>代表硝基、-nh2、鹵素或具有至多4個碳原子之烷 氧基， 及其。鹽類。 33·根據申第32項之化合物， 其中 A4代表苯基，其可經相同或相異之選自氟、氣、漠、 鼠基、硝基、三氟*甲基、三氣甲氧基、各具有至多 5個碳原子之直鏈或支鏈燒基或烧氧基的取代基取 代至多3次， R69代表具下式之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R72代表甲醯基、具有至多4個碳原子之直鏈或支 鏈醯基、硝基或具有至多4個碳原子之直鏈 或支鏈烷基，其可經胺基、疊氮基或經具式一 OR73之基團所取代， 其中 R?3代表具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈 醯基，或具下式之基團 .288 - -線丨·丨丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 90. 11. 2,000 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或 〇 -Si(CH3)2C(CH3)3、-HzC 或 -CH.-OR 79 其中 R78代表氫 ML 179 R代表具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈 烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R72代表具下式之基團 Re, X·。 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R8()代表氳， R81代表氫， 且 a4代表數字1或2 其中 Rb代表硝基、-NH2、鹵素或具有至多4個碳原子之 烷氧基， μ 及其鹽類。 34·根據申請專利範圍第32項之化合物， -289 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2，°°° A8 B8 CB D8 、申睛專利範圍 其中 A 代表笨基，其可經相同或相異之選自氣、氯、 溴、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、硝基、各具 有至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基的 取代基取代至多3次， R69代表具下式基團 〇 R72 η
    Ο. R
    ch3 S. 或
    R 72 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R72代表甲醯基、具有至多3個碳原子之直鏈或 支鏈醯基、硝基戒具有至多3個碳原子之直 鏈或支鏈烷基，其可經胺基、疊氮基或經具-式-OR73之基團所取代’ 其中 R73代表具有至多3個概原子之直鍵或支鍵酿 基，或具下式之基團’ 0 4 -CH2-〇R79 -Si(CH3)2C(CH3)3、.h2c 其中R78代表氫， 且 -290 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 I n I -線丨-- 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R79代表具有至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷 基， 或 R72代表具下式之基團 Ύ R81 Ο N-OR 或 〇 一 (CH2)“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 r8() 代表氫， R81代表氫， 且 a4代表數字1或2， Rb代表硝基、-NH2、鹵素或具有至多4個破原子之烷氧基， 及其鹽類。 35·根據申請專利範圍第32項之化合物，其中 A4代表苯基，其可經相同或相異之選自氟、氣、甲 基、甲氧基、氰基、石肖基、三氟甲基或三氟甲氧基 的取代基取代至多2次。 36· —種製備根據申請專利範圍第32項之通式(IV-I)化合物 之方法，其特徵為 [A4] 具通式(I V-II)之化合物 H2N-NH2-CH2-A4 -291 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一σ4* n n n d ϋ HI n I n n I n n n· n n n n n n n n n ft n n 1 504513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 A4 如申請專利範圍第32項中所定義， 於惰性溶劑中，若適當，可於酸之存在下，與具通式 (IV-III)之化合物反應 R1 69
    R 70 〇 R 71 (ΐν-ΠΙ) 其中 R69如申請專利範圍第32項中所定義 R7G及R71具有上述之意義， 而轉化成具通式(I V-IV)之化合物 R η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 69 R70 Ν——ΝΗ ——CH,—A4 (IV-IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中 A4、R69、R7G及R71具有上述之意義， 且最終將此產物氧化並以四乙酸鉛/BF3x***環化 或 [B4] 具通式(IV-V)之化合物 -292 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 504513 ABCD 六、申請專利範圍 71 R HIN N: \0 R R 其中 * R69、R7G及R71具有上述之意義， 於惰性溶劑中，若適當，可於鹼之存在下，與具通式 (IV-VI)之化合物反應 D4-CH2-A4 (IV-VI)其中 A4具有上述之意義 、 f 且 D4代表三敗甲石黃酸鹽或鹵素，較佳為溴，或 [C4] 具通式(IV-VII)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
    -293 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
  2. 90. II. 2,000 504513 A8 B8 · C8 D8 六、申請專利範圍 A4、R7G及R71具有上述之意義 且 L4代表式-SnR87R88R89之基團、ZnR9G、碘或三氟甲磺 酸鹽 其中 R87、R88及R89為相同或相異，且 代表具有至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基 且 R9()代表鹵素， 與具通式(IV-VIII)之化合物 R69_T4 (IV-VIII) 其中 R69具有上述之意義， 且 當 L4= SnR87R88R89 或 ZnR90 時， T4代表三氟甲磺酸鹽或代表鹵素，較佳為溴， 且 當L4 =碘或三氟甲磺酸鹽時， T4代表具式SnR87’R88’R89’、ZnR9¢)’或BR91R92基 團 其中 R87,、R88f、R89,及尺90|具有上述 r87、r88、r89 -294 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) 90. 11 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ( n I t n n I I I I I 1 I I I I I I I I ! ! I I I n — Ills 504513 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 及R90之意義並與彼等相同或相異， 且 R91及R92係相同或相異，且 代表經基、具有6至10個碳原子之方氧基 或各具有至多5個碳原子之直鏈或支鏈烧 *基或烷氧基，或一起形成5或6員碳環， 於惰性溶劑中，經纪催化以進行反應， 或 [D4] 當R72代表經羥基兩次取代之具2至6 個碳原子的烷基時， 係將具通式(VI-Ia)之化合物 OH
    71 7R a) V.I o' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    其中 A4、R7G及R71具有上述之意義， 首先藉由威提格(Wittig)反應，於系統(C6H5)3Pe-CH2 θ 中轉化成為具通式(VI-IX)之化合物
    -295 - X) I IV- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11· 2,000 φ-------^訂！-----線 1#· 504513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 CS ----- -- D8______ 六、申請專利範圍 其中 R 、R及A具有上述之意義， 且最後以四氧化餓將羥基官能性導入， 及，若適當，將列示於R69、r7〇、R71及/或A4下之取 代基進行改變，或經由習知方法，較佳係藉由還原、 氧化、去除保護基及/或親核性取代作用將其加入。 37.種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其包 含至少一種根據申請專利範圍第32項之化合物。 38·—種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其包 含至少一種根據申請專利範圍第32項之化合物與至少 一種有機硝酸鹽或NO供體之組合。 、 39·—種用於刺激可溶性鳥苷酸環化酶之醫藥組成物，其包 =至少一種根據申請專利範圍第32項之化合物與^制 環鳥苷酸(cGMP)降解之化合物之組合。 40·根據申請專利範圍第32項之化合物，其係用於製備治 療心血管疾病之醫藥品。 /σ 41·根據申請專利範圍第32項之化合物，其係用於製備 防並與大腦梗塞（大腦卒中）之後遺症，例如中風、 大腦局部缺血及顧與腦的創傷之醫藥品。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 一°4 aw·· aw·· μμ·* w wm 蠢 n I n n n n n ϋ 1 n / I n l -296 -
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90· U. 2,〇〇〇
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