JPH11302277A - ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 - Google Patents
ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用Info
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- JPH11302277A JPH11302277A JP10282345A JP28234598A JPH11302277A JP H11302277 A JPH11302277 A JP H11302277A JP 10282345 A JP10282345 A JP 10282345A JP 28234598 A JP28234598 A JP 28234598A JP H11302277 A JPH11302277 A JP H11302277A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】下記式Ｉ：
〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ3）、Ｒ1およ
びＲ1aは水素、ハロゲンなど、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水
素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルなど、ｎは０，１または
２を示す〕で表されるピラゾール誘導体、その製造方
法、これを有効成分とする医薬。 【効果】 上記の化合物は生体が環状グアノシンモノホ
スフェート（ｃＧＭＰ）を生産する能力を調節すること
ができ、ｃＧＭＰ平衡撹乱に関る疾患の治療および予防
に適している。
びＲ1aは水素、ハロゲンなど、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水
素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルなど、ｎは０，１または
２を示す〕で表されるピラゾール誘導体、その製造方
法、これを有効成分とする医薬。 【効果】 上記の化合物は生体が環状グアノシンモノホ
スフェート（ｃＧＭＰ）を生産する能力を調節すること
ができ、ｃＧＭＰ平衡撹乱に関る疾患の治療および予防
に適している。
Description
【０００１】本発明は、疾患、例えば高血圧、狭心症、
心不全、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような
心臓血管疾患の治療および予防のための有用な医薬活性
化合物である下記式Ｉ
心不全、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような
心臓血管疾患の治療および予防のための有用な医薬活性
化合物である下記式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは後に記載す
る意味を有する〕のピラゾール誘導体に関する。式Ｉの
化合物は生体の環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧ
ＭＰ）生産能力を調節することができ、一般的にｃＧＭ
Ｐ平衡撹乱が関与する疾患の治療および予防に適してい
る。本発明は更に、式Ｉの化合物の調製方法、上記疾患
の治療および予防のため、およびこの目的のための医薬
の調製のためのその使用、そして更に、式Ｉの化合物を
含有する製剤に関する。
る意味を有する〕のピラゾール誘導体に関する。式Ｉの
化合物は生体の環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧ
ＭＰ）生産能力を調節することができ、一般的にｃＧＭ
Ｐ平衡撹乱が関与する疾患の治療および予防に適してい
る。本発明は更に、式Ｉの化合物の調製方法、上記疾患
の治療および予防のため、およびこの目的のための医薬
の調製のためのその使用、そして更に、式Ｉの化合物を
含有する製剤に関する。
【０００２】ｃＧＭＰはｃＧＭＰ依存性蛋白キナーゼ、
ホスホジエステラーゼおよびイオンチャンネルの調節を
介して種々の作用を惹起する重要な細胞内メッセンジャ
ーである。その例は平滑筋の弛緩、血小板活性化抑制、
および、平滑筋細胞増殖と白血球付着の抑制である。ｃ
ＧＭＰは多くの細胞外および細胞内刺激物質への応答と
して粒状および可溶性のグアニレートシクラーゼ（Ｇ
Ｃ）により生成される。粒状グアニレートシクラーゼの
場合、刺激は本質的に心房ナトリウム尿***性ペプチド
または大脳ナトリウム尿***性ペプチドのようなペプチ
ドメッセンジャーにより発せられる。シトゾルヘテロダ
イマーヘム蛋白である可溶性グアニレートシクラーゼ
（ｓＧＣ）は対照的に、酵素的に形成される低分子量因
子の一族により本質的に調節される。最も重要な刺激物
質は一酸化窒素（ＮＯ）または類縁物質である。一酸化
炭素またはヒドロキシル基のような他の因子の機能は大
部分は猶不明である。ペンタ配位ヘムニトロシル複合体
の形成を伴うヘムヘのＮＯの結合は、ＮＯによる活性化
の活性化機序として論じられている。鉄に基底状態で結
合しているヒスチジンの放出が伴うことにより、酵素が
活性型に変換される。
ホスホジエステラーゼおよびイオンチャンネルの調節を
介して種々の作用を惹起する重要な細胞内メッセンジャ
ーである。その例は平滑筋の弛緩、血小板活性化抑制、
および、平滑筋細胞増殖と白血球付着の抑制である。ｃ
ＧＭＰは多くの細胞外および細胞内刺激物質への応答と
して粒状および可溶性のグアニレートシクラーゼ（Ｇ
Ｃ）により生成される。粒状グアニレートシクラーゼの
場合、刺激は本質的に心房ナトリウム尿***性ペプチド
または大脳ナトリウム尿***性ペプチドのようなペプチ
ドメッセンジャーにより発せられる。シトゾルヘテロダ
イマーヘム蛋白である可溶性グアニレートシクラーゼ
（ｓＧＣ）は対照的に、酵素的に形成される低分子量因
子の一族により本質的に調節される。最も重要な刺激物
質は一酸化窒素（ＮＯ）または類縁物質である。一酸化
炭素またはヒドロキシル基のような他の因子の機能は大
部分は猶不明である。ペンタ配位ヘムニトロシル複合体
の形成を伴うヘムヘのＮＯの結合は、ＮＯによる活性化
の活性化機序として論じられている。鉄に基底状態で結
合しているヒスチジンの放出が伴うことにより、酵素が
活性型に変換される。
【０００３】活性可溶性グアニレートシクラーゼは各々
αおよびβサブユニットよりなる。配列、組織特異的分
布、および異なる発達段階での発現の点において相互に
異なる幾つかのサブユニットのサブタイプが報告されて
いる。サブタイプα1およびβ1は主に脳および肺におい
て発現し、一方、β2は特に肝臓および腎臓において認
められる。サブタイプα2はヒト胎児脳に存在すること
が解っている。α3およびβ3と呼ぶサブユニットはヒト
脳から単離され、α1およびβ1と相同である。より最近
の研究では、触媒ドメインにインサートを有するα2iサ
ブユニットの存在が解っている。全てのサブユニットは
触媒ドメインの領域に多大な相同性を示している。酵素
は恐らくは１ヘテロダイマー当たりヘム１個を有してお
り、これはβ1−Ｃｙｓ−７８および／β1−Ｈｉｓ−１
０５を介して結合しており、調節中心の一部である。病
理学的状況下において、グアニレートシクラーゼ活性化
因子の形成が減少するか、あるいは、フリーラジカルの
発生の増加によりその分解が促進される。これにより起
こるｓＧＣ活性の低下により、各ｃＧＭＰ媒介細胞応答
の低下により、例えば血圧の上昇、血小板の活性化、ま
たは細胞増殖や細胞付着の増大が起こる。その結果、内
皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安
定型および不安定型の狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中
または***機能不全が生じる。ｓＧＣの薬理学的刺激は
ｃＧＭＰ発生の正常化にある可能性を有しており、この
ため、上記疾患の治療および／または防止が可能とな
る。
αおよびβサブユニットよりなる。配列、組織特異的分
布、および異なる発達段階での発現の点において相互に
異なる幾つかのサブユニットのサブタイプが報告されて
いる。サブタイプα1およびβ1は主に脳および肺におい
て発現し、一方、β2は特に肝臓および腎臓において認
められる。サブタイプα2はヒト胎児脳に存在すること
が解っている。α3およびβ3と呼ぶサブユニットはヒト
脳から単離され、α1およびβ1と相同である。より最近
の研究では、触媒ドメインにインサートを有するα2iサ
ブユニットの存在が解っている。全てのサブユニットは
触媒ドメインの領域に多大な相同性を示している。酵素
は恐らくは１ヘテロダイマー当たりヘム１個を有してお
り、これはβ1−Ｃｙｓ−７８および／β1−Ｈｉｓ−１
０５を介して結合しており、調節中心の一部である。病
理学的状況下において、グアニレートシクラーゼ活性化
因子の形成が減少するか、あるいは、フリーラジカルの
発生の増加によりその分解が促進される。これにより起
こるｓＧＣ活性の低下により、各ｃＧＭＰ媒介細胞応答
の低下により、例えば血圧の上昇、血小板の活性化、ま
たは細胞増殖や細胞付着の増大が起こる。その結果、内
皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安
定型および不安定型の狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中
または***機能不全が生じる。ｓＧＣの薬理学的刺激は
ｃＧＭＰ発生の正常化にある可能性を有しており、この
ため、上記疾患の治療および／または防止が可能とな
る。
【０００４】ｓＧＣの薬理学的刺激のためには、これま
でほとんど独占的に、その活性が中間体ＮＯの放出に基
づく化合物、例えば有機硝酸塩が使用されてきた。この
治療法の欠点は、耐性が生じ、活性が低下し、このため
に高用量が必要となることである。ＮＯ放出を介して作
用しない種々のｓＧＣ刺激物質が多数の出願においてVe
seleyにより報告されている。しかしながら、大部分が
ホルモン、植物ホルモン、ビタミン類、または例えばワ
ニ毒のような天然の化合物は主に、細胞分解物中のｃＧ
ＭＰの形成に対して弱い作用しか有しない（D.V. Vesel
ey, Eur, J. Clin.Invest. 15（1985) 258；D.L. Vesel
ey, Biochem, Biophys, Res. Comm. 88（1979) 124
4）。ブロトポルフィリンIXによるヘム不含グアニレー
トシクラーゼの刺激はIgnarro等により示されている（A
dv. Pharmacol. 26（1994）35）。Pettibone等はジフェ
ニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートの抗高血
圧作用を記載しており、これをｓＧＣの刺激によるもの
としている（Eur. J. Pharmacol. 116（1985）307）。Y
u等によれば摘出したラット大動脈に対する弛緩作用を
有するイソリクイリチゲニンもまたｓＧＣを活性化する
（Brit. J. Pharmacol. 114（1995）1587）。Ko等（Blo
od 84（1994), 4226）、Yu等（Biochem. J. 306（199
5）787）およびTeng等（Brit. J. Pharmacol. 116（199
5）1973）は１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチ
ル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を報告
しており、抗増殖作用および血小板抑制作用を明らかに
している。ＥＰ−Ａ−６６７ ３４５号は種々のインダ
ゾールを血小板凝集抑制剤として記載している。
でほとんど独占的に、その活性が中間体ＮＯの放出に基
づく化合物、例えば有機硝酸塩が使用されてきた。この
治療法の欠点は、耐性が生じ、活性が低下し、このため
に高用量が必要となることである。ＮＯ放出を介して作
用しない種々のｓＧＣ刺激物質が多数の出願においてVe
seleyにより報告されている。しかしながら、大部分が
ホルモン、植物ホルモン、ビタミン類、または例えばワ
ニ毒のような天然の化合物は主に、細胞分解物中のｃＧ
ＭＰの形成に対して弱い作用しか有しない（D.V. Vesel
ey, Eur, J. Clin.Invest. 15（1985) 258；D.L. Vesel
ey, Biochem, Biophys, Res. Comm. 88（1979) 124
4）。ブロトポルフィリンIXによるヘム不含グアニレー
トシクラーゼの刺激はIgnarro等により示されている（A
dv. Pharmacol. 26（1994）35）。Pettibone等はジフェ
ニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートの抗高血
圧作用を記載しており、これをｓＧＣの刺激によるもの
としている（Eur. J. Pharmacol. 116（1985）307）。Y
u等によれば摘出したラット大動脈に対する弛緩作用を
有するイソリクイリチゲニンもまたｓＧＣを活性化する
（Brit. J. Pharmacol. 114（1995）1587）。Ko等（Blo
od 84（1994), 4226）、Yu等（Biochem. J. 306（199
5）787）およびTeng等（Brit. J. Pharmacol. 116（199
5）1973）は１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチ
ル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を報告
しており、抗増殖作用および血小板抑制作用を明らかに
している。ＥＰ−Ａ−６６７ ３４５号は種々のインダ
ゾールを血小板凝集抑制剤として記載している。
【０００５】意外にも今回、式Ｉのピラゾール誘導体が
グアニレートシクラーゼを活性化させ、このため、低ｃ
ＧＭＰ濃度が関与する疾患の治療および予防に適してい
ることが解った。従って、本発明は、全ての立体異性体
形態および全ての比のその混合物としての下記式Ｉを有
する化合物および生理学的に許容しうるその塩に関す
る：
グアニレートシクラーゼを活性化させ、このため、低ｃ
ＧＭＰ濃度が関与する疾患の治療および予防に適してい
ることが解った。従って、本発明は、全ての立体異性体
形態および全ての比のその混合物としての下記式Ｉを有
する化合物および生理学的に許容しうるその塩に関す
る：
【化６】 上記式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(ＣＨ3)であり；
Ｒ1およびＲ1aは相互に独立して水素、ハロゲン、Ｏ
Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−ＯＲ9、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−ＮＲ
11Ｒ12、ＣＯ−ＮＲ12−ＯＲ11、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ13、Ｓ
(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ10)−アル
キル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール
−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで
あり、ここで、Ｒ1またはＲ1aを示すアルキル基、アリ
ール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アル
キルは各々、未置換であるか、または置換基Ｒ5１つ以
上で置換されていてよく、そしてＲ1aが同時に水素であ
る場合には、Ｒ1はＮＯ2のみであってよく、基Ｒ2およ
びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
未置換のベンゼン環、または置換基Ｒ5１つ以上で置換
されたベンゼン環を形成し、そして基−(ＣＨ2)n−Ｒ4
は未置換フェニルとは異なり；
Ｒ1およびＲ1aは相互に独立して水素、ハロゲン、Ｏ
Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−ＯＲ9、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−ＮＲ
11Ｒ12、ＣＯ−ＮＲ12−ＯＲ11、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ13、Ｓ
(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ10)−アル
キル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール
−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで
あり、ここで、Ｒ1またはＲ1aを示すアルキル基、アリ
ール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アル
キルは各々、未置換であるか、または置換基Ｒ5１つ以
上で置換されていてよく、そしてＲ1aが同時に水素であ
る場合には、Ｒ1はＮＯ2のみであってよく、基Ｒ2およ
びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
未置換のベンゼン環、または置換基Ｒ5１つ以上で置換
されたベンゼン環を形成し、そして基−(ＣＨ2)n−Ｒ4
は未置換フェニルとは異なり；
【０００６】Ｒ2およびＲ3は相互に独立して水素、(Ｃ1
〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−
シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルであり、ここで、Ｒ2またはＲ3を示すアルキ
ル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈ
ｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、または置換基
Ｒ5１つ以上で置換されていてよく；あるいは、Ｒ2およ
びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、二重結合１つ以上を有してよく、未置換または置換
基Ｒ5１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の炭素
環を形成し；Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6
〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ
7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ
または基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここ
で、Ｒ4を示すアルキル基、アリール基、アリールアル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換
または置換基Ｒ5１つ以上で置換されていてよく、そし
てｎ＝０である場合はＲ4は水素ではなく；ｎは０、１
または２であり；Ｈｅｔは５員〜７員の飽和または不飽
和の複素環であり；Ｒ5はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アル
キル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−ＯＲ9、ＣＯ−Ｒ10、Ｃ
Ｏ−ＮＲ11Ｒ12、ＣＯ−ＮＲ12−ＯＲ11、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ
13、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3で
あり、その際基Ｒ5が複数個で存在する場合には相互に
独立して同じかまたは異なっていてよく；
〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−
シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルであり、ここで、Ｒ2またはＲ3を示すアルキ
ル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈ
ｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、または置換基
Ｒ5１つ以上で置換されていてよく；あるいは、Ｒ2およ
びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、二重結合１つ以上を有してよく、未置換または置換
基Ｒ5１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の炭素
環を形成し；Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6
〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ
7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ
または基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここ
で、Ｒ4を示すアルキル基、アリール基、アリールアル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換
または置換基Ｒ5１つ以上で置換されていてよく、そし
てｎ＝０である場合はＲ4は水素ではなく；ｎは０、１
または２であり；Ｈｅｔは５員〜７員の飽和または不飽
和の複素環であり；Ｒ5はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アル
キル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−ＯＲ9、ＣＯ−Ｒ10、Ｃ
Ｏ−ＮＲ11Ｒ12、ＣＯ−ＮＲ12−ＯＲ11、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ
13、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3で
あり、その際基Ｒ5が複数個で存在する場合には相互に
独立して同じかまたは異なっていてよく；
【０００７】Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ14は相互に
独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−
アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シク
ロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ、基Ｈｅ
ｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2
−Ｒ17であり、ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ14
を示すアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅ
ｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、
またはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ
19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ
23Ｒ24、ＣＯ−ＮＲ24−ＯＲ23、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ
(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3よりなる
群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で
置換されていてよく、その際基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11お
よびＲ14が複数個で存在する場合には、相互に独立して
同じかまたは異なっていてよく；Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ
13およびＲ15は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−ア
ルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
ル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで
あり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15を示すアルキ
ル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈ
ｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、またはハロゲ
ン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ
−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、ＣＯ−ＮＲ
24−ＯＲ23、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、Ｎ
Ｏ2、ＣＮまたはＣＦ3よりなる群から選択される同じか
または異なる置換基１つ以上で置換されていてよく、そ
の際基Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15が複数個で存
在する場合には、相互に独立して同じかまたは異なって
いてよく；
独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−
アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シク
ロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ、基Ｈｅ
ｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2
−Ｒ17であり、ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ14
を示すアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅ
ｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、
またはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ
19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ
23Ｒ24、ＣＯ−ＮＲ24−ＯＲ23、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ
(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3よりなる
群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で
置換されていてよく、その際基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11お
よびＲ14が複数個で存在する場合には、相互に独立して
同じかまたは異なっていてよく；Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ
13およびＲ15は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−ア
ルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
ル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで
あり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15を示すアルキ
ル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈ
ｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、またはハロゲ
ン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ
−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、ＣＯ−ＮＲ
24−ＯＲ23、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、Ｎ
Ｏ2、ＣＮまたはＣＦ3よりなる群から選択される同じか
または異なる置換基１つ以上で置換されていてよく、そ
の際基Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15が複数個で存
在する場合には、相互に独立して同じかまたは異なって
いてよく；
【０００８】あるいは、２つの基Ｒ7およびＲ8、２つの
基Ｒ11およびＲ12、および２つの基Ｒ14およびＲ15は各
々、その２つの基が結合する窒素原子と一緒になって、
窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される別の
環ヘテロ原子を有し、そして(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよ
びハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異な
る置換基１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の飽
和または不飽和の複素環を形成し；Ｒ16は水素、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜
Ｃ 7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜
Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキルであり；Ｒ17は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ
7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6
〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ
または基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；Ｒ18、
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23およびＲ26は相互に独立して水素、
(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ 4)−アルキ
ル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ、基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2−Ｒ17であ
り、その際基Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23およびＲ26が複数
個で存在する場合には、相互に独立して同じかまたは異
なっていてよく；
基Ｒ11およびＲ12、および２つの基Ｒ14およびＲ15は各
々、その２つの基が結合する窒素原子と一緒になって、
窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される別の
環ヘテロ原子を有し、そして(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよ
びハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異な
る置換基１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の飽
和または不飽和の複素環を形成し；Ｒ16は水素、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜
Ｃ 7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜
Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキルであり；Ｒ17は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ
7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6
〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ
または基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；Ｒ18、
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23およびＲ26は相互に独立して水素、
(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ 4)−アルキ
ル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ、基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2−Ｒ17であ
り、その際基Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23およびＲ26が複数
個で存在する場合には、相互に独立して同じかまたは異
なっていてよく；
【０００９】Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27は相互
に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)
−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1
〜Ｃ 4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまた
は基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、その際基Ｒ
21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27が複数個で存在する場
合には、相互に独立して同じかまたは異なっていてよ
く；あるいは、２つの基Ｒ19およびＲ20、２つの基Ｒ23
およびＲ24、および２つの基Ｒ26およびＲ27は各々、そ
の２つの基が結合している窒素原子と一緒になって、窒
素、酸素およびイオウよりなる群から選択される別の環
ヘテロ原子を有し、そして(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよび
ハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる
置換基１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の飽和
または不飽和の複素環を形成し；ｍは０、１または２で
ある；ただし、上記式Ｉの化合物の基の定義において、
Ｒ1が水素、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＨ2−ＯＨ、ＣＨ2−Ｏ−
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選
択されるフラン環、チオフェン環またはピロール環の５
位の基であり；Ｒ1aが水素であり；Ｒ2およびＲ3がそれ
らが結合している炭素原子と一緒になって未置換か(Ｃ1
〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(Ｃ1
〜Ｃ3)−アルコキシよりなる群から選択される基でモノ
置換されたベンゼン環を形成し；ｎが１であり；Ｒ4が
未置換のフェニルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシよりな
る群から選択される基でモノ置換されたフェニルである
化合物は除外し；更に同式Ｉの化合物の基の定義におい
て、ＸがＳであり；Ｒ1がチオフェン環の５位に結合し
た塩素原子であり；Ｒ1aが水素であり；Ｒ2がメチルで
あり；Ｒ3が水素であり；ｎが０であり；Ｒ4が基(Ｃ
Ｈ3)2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ3)−である化合物は除外す
る。
に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)
−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1
〜Ｃ 4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまた
は基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、その際基Ｒ
21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27が複数個で存在する場
合には、相互に独立して同じかまたは異なっていてよ
く；あるいは、２つの基Ｒ19およびＲ20、２つの基Ｒ23
およびＲ24、および２つの基Ｒ26およびＲ27は各々、そ
の２つの基が結合している窒素原子と一緒になって、窒
素、酸素およびイオウよりなる群から選択される別の環
ヘテロ原子を有し、そして(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよび
ハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる
置換基１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の飽和
または不飽和の複素環を形成し；ｍは０、１または２で
ある；ただし、上記式Ｉの化合物の基の定義において、
Ｒ1が水素、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＨ2−ＯＨ、ＣＨ2−Ｏ−
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選
択されるフラン環、チオフェン環またはピロール環の５
位の基であり；Ｒ1aが水素であり；Ｒ2およびＲ3がそれ
らが結合している炭素原子と一緒になって未置換か(Ｃ1
〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(Ｃ1
〜Ｃ3)−アルコキシよりなる群から選択される基でモノ
置換されたベンゼン環を形成し；ｎが１であり；Ｒ4が
未置換のフェニルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシよりな
る群から選択される基でモノ置換されたフェニルである
化合物は除外し；更に同式Ｉの化合物の基の定義におい
て、ＸがＳであり；Ｒ1がチオフェン環の５位に結合し
た塩素原子であり；Ｒ1aが水素であり；Ｒ2がメチルで
あり；Ｒ3が水素であり；ｎが０であり；Ｒ4が基(Ｃ
Ｈ3)2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ3)−である化合物は除外す
る。
【００１０】アルキル基は直鎖または分枝鎖であってよ
い。このことはこれらが例えばアリールアルキル基にお
いてアリール基により、または基Ｈｅｔ−アルキルにお
いて基Ｈｅｔにより置換されている場合にもあてはま
り、またそれらが、例えばアルコキシ基、アルコキシカ
ルボニル基またはＮ−アルキル置換カルバモイル基にお
いて、他の基の一部である場合もあてはまる。アルキル
基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルである。アル
キルという用語はここでは更に、不飽和のアルキル基、
特に、１つまたは２つの二重結合または１つまたは２つ
の三重結合または、二重結合と三重結合を有するアルキ
ル基を包含する。このような基の例は、ビニル基、２−
プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−メチ
ル−２−ブテニル基、エチニル基、２−プロピニル基
（プロパルギル基）または３−ブチニル基である。シク
ロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルで
ある。シクロアルキル基はまたアルキル基、例えばメチ
ル基１つ以上で置換されていてよい。
い。このことはこれらが例えばアリールアルキル基にお
いてアリール基により、または基Ｈｅｔ−アルキルにお
いて基Ｈｅｔにより置換されている場合にもあてはま
り、またそれらが、例えばアルコキシ基、アルコキシカ
ルボニル基またはＮ−アルキル置換カルバモイル基にお
いて、他の基の一部である場合もあてはまる。アルキル
基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルである。アル
キルという用語はここでは更に、不飽和のアルキル基、
特に、１つまたは２つの二重結合または１つまたは２つ
の三重結合または、二重結合と三重結合を有するアルキ
ル基を包含する。このような基の例は、ビニル基、２−
プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−メチ
ル−２−ブテニル基、エチニル基、２−プロピニル基
（プロパルギル基）または３−ブチニル基である。シク
ロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルで
ある。シクロアルキル基はまたアルキル基、例えばメチ
ル基１つ以上で置換されていてよい。
【００１１】(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基の例は、フェニ
ル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニルまたはフル
オレニルであり、ここで多核の基はすべての位置で連結
されていてよい。即ち、ナフチル基は、例えば、１−ナ
フチル基または２−ナフチル基として存在してよい。好
ましいアリール基はフェニル基である。アリール基は未
置換であるか、モノまたはポリ置換、例えば、ジ置換ま
たはトリ置換されていてよく、置換基は何れの位置に合
ってもよい。モノ置換されたフェニル基は２位、３位ま
たは４位で置換されていてよく、ジ置換されたフェニル
基は、２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、
３,４−位または３,５−位で置換されていてよい。トリ
置換されたフェニル基においては、置換基は例えば、
２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位または３,
４,５−位にあってよい。これらアリール基に関する例
はアリールアルキル基、例えば、ベンジル基、１−フェ
ニルエチル基、２−フェニルエチル基またはナフチルメ
チル基の一部であるアリール基にも適用される。好まし
いアリールアルキル基はフェニルエチル基、特にベンジ
ル基である。
ル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニルまたはフル
オレニルであり、ここで多核の基はすべての位置で連結
されていてよい。即ち、ナフチル基は、例えば、１−ナ
フチル基または２−ナフチル基として存在してよい。好
ましいアリール基はフェニル基である。アリール基は未
置換であるか、モノまたはポリ置換、例えば、ジ置換ま
たはトリ置換されていてよく、置換基は何れの位置に合
ってもよい。モノ置換されたフェニル基は２位、３位ま
たは４位で置換されていてよく、ジ置換されたフェニル
基は、２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、
３,４−位または３,５−位で置換されていてよい。トリ
置換されたフェニル基においては、置換基は例えば、
２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位または３,
４,５−位にあってよい。これらアリール基に関する例
はアリールアルキル基、例えば、ベンジル基、１−フェ
ニルエチル基、２−フェニルエチル基またはナフチルメ
チル基の一部であるアリール基にも適用される。好まし
いアリールアルキル基はフェニルエチル基、特にベンジ
ル基である。
【００１２】基Ｈｅｔで示される５員〜７員の飽和また
は不飽和の複素環は好ましくは、窒素、酸素およびイオ
ウよりなる群から選択される１、２、３または４個の環
ヘテロ原子を有する。特に好ましくはこれらはこの群か
ら選択されるヘテロ原子１、２または３個を有する。不
飽和のヘテロ環は環内に二重結合１、２または３個を有
してよい。５員環および６員環の複素環は特に芳香族で
あってよく、即ち、式Ｉの化合物におけるＨｅｔは未置
換または置換されていてよい５員または６員のヘタリー
ルであってもよい。対象となる基が誘導されうる複素環
の５員環、６員環および７員環系の例は、ピロール、フ
ラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,
３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−
ジオキサン、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾー
ル、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾ
ール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、
ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキ
サジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,
２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−ジアジン、
１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,
５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピ
ン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−
ジアゼピン、１,３−オキセピンまたは１,３−チアゼピ
ンであり、これらは全て各々、構造が既知で安定である
限り、飽和型（パーヒドロ型）または部分不飽和型（ジ
ヒドロ型およびテトラヒドロ型）または最大不飽和型
（５員環および６員環の場合は芳香族型）であってよ
い。従って、適当な複素環は例えば飽和複素環ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモ
ルホリンも包含する。複素環基は何れの炭素原子を介し
て結合していてもよく、即ち、例えば、フラン系、チオ
フェン系またはピロール系から誘導される基の場合は、
２位または３位で結合していてよく、イミダゾール系か
ら、または、１,３−チアゾール系から誘導される基の
場合は、２位、４位または５位で結合していてよく、ま
た、ピリジン系から誘導される基の場合は、２位、３位
または４位で結合していてよい。環窒素原子において置
換基を有する窒素複素環はまた、その複素環基が炭素原
子に結合している場合は、環窒素原子を介して結合して
いてもよい。複素環はモノまたはポリ置換、例えば、ジ
置換、トリ置換またはテトラ置換されていてよく、任意
の位置で置換されていてもよい。複素環上の置換基はま
た、環を形成してもよく、即ち、縮合複素環、例えば、
シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはベンゾ縮合
複素環が存在してもよい。複素環の窒素原子における適
当な置換基は、特に、例えば、(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基、
または基ＣＯ−Ｒ16またはＳＯ2−Ｒ17であるが、例え
ば、アリール基またはアリールアルキル基であってもよ
い。窒素複素環はまたＮ−オキシドとして存在してもよ
い。
は不飽和の複素環は好ましくは、窒素、酸素およびイオ
ウよりなる群から選択される１、２、３または４個の環
ヘテロ原子を有する。特に好ましくはこれらはこの群か
ら選択されるヘテロ原子１、２または３個を有する。不
飽和のヘテロ環は環内に二重結合１、２または３個を有
してよい。５員環および６員環の複素環は特に芳香族で
あってよく、即ち、式Ｉの化合物におけるＨｅｔは未置
換または置換されていてよい５員または６員のヘタリー
ルであってもよい。対象となる基が誘導されうる複素環
の５員環、６員環および７員環系の例は、ピロール、フ
ラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,
３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−
ジオキサン、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾー
ル、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾ
ール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、
ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキ
サジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,
２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−ジアジン、
１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,
５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピ
ン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−
ジアゼピン、１,３−オキセピンまたは１,３−チアゼピ
ンであり、これらは全て各々、構造が既知で安定である
限り、飽和型（パーヒドロ型）または部分不飽和型（ジ
ヒドロ型およびテトラヒドロ型）または最大不飽和型
（５員環および６員環の場合は芳香族型）であってよ
い。従って、適当な複素環は例えば飽和複素環ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモ
ルホリンも包含する。複素環基は何れの炭素原子を介し
て結合していてもよく、即ち、例えば、フラン系、チオ
フェン系またはピロール系から誘導される基の場合は、
２位または３位で結合していてよく、イミダゾール系か
ら、または、１,３−チアゾール系から誘導される基の
場合は、２位、４位または５位で結合していてよく、ま
た、ピリジン系から誘導される基の場合は、２位、３位
または４位で結合していてよい。環窒素原子において置
換基を有する窒素複素環はまた、その複素環基が炭素原
子に結合している場合は、環窒素原子を介して結合して
いてもよい。複素環はモノまたはポリ置換、例えば、ジ
置換、トリ置換またはテトラ置換されていてよく、任意
の位置で置換されていてもよい。複素環上の置換基はま
た、環を形成してもよく、即ち、縮合複素環、例えば、
シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはベンゾ縮合
複素環が存在してもよい。複素環の窒素原子における適
当な置換基は、特に、例えば、(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基、
または基ＣＯ−Ｒ16またはＳＯ2−Ｒ17であるが、例え
ば、アリール基またはアリールアルキル基であってもよ
い。窒素複素環はまたＮ−オキシドとして存在してもよ
い。
【００１３】ハロゲンは特段の記載がない限り、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または
塩素である。アルキル基、アリール基、アリールアルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基ま
たは基ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルが基Ｒ5で置換さ
れている場合は、これらは、同じかまたは異なる基Ｒ5
１、２、３、４個またはこれより多くで置換されていて
もよい。このような置換された基は、好ましくは、同じ
かまたは異なる基Ｒ5を１、２または３個有する。アリ
ールアルキル基、シクロアルキル基および基Ｈｅｔ−ア
ルキルの場合は、基Ｒ5は各々、アルキル部位および／
またはアリール部位および／またはシクロアルキル部位
および／または基Ｈｅｔに存在してよい。Ｒ2とＲ3がそ
れらが結合する炭素原子と一緒になって基Ｒ5１つ以上
で置換された炭素環を形成する場合は、この環は好まし
くは、同じかまたは異なる基Ｒ5 １、２、３または４個
で、特に好ましくは、１個または２個の基で置換されて
いる。基Ｒ5は何れの位置にあってもよい。２つの置換
基Ｒ1およびＲ1aは複素環のいずれの位置にあってもよ
く、即ち、フラン環、チオフェン環またはピロール環の
３位、４位および５位にあってよい。
素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または
塩素である。アルキル基、アリール基、アリールアルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基ま
たは基ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルが基Ｒ5で置換さ
れている場合は、これらは、同じかまたは異なる基Ｒ5
１、２、３、４個またはこれより多くで置換されていて
もよい。このような置換された基は、好ましくは、同じ
かまたは異なる基Ｒ5を１、２または３個有する。アリ
ールアルキル基、シクロアルキル基および基Ｈｅｔ−ア
ルキルの場合は、基Ｒ5は各々、アルキル部位および／
またはアリール部位および／またはシクロアルキル部位
および／または基Ｈｅｔに存在してよい。Ｒ2とＲ3がそ
れらが結合する炭素原子と一緒になって基Ｒ5１つ以上
で置換された炭素環を形成する場合は、この環は好まし
くは、同じかまたは異なる基Ｒ5 １、２、３または４個
で、特に好ましくは、１個または２個の基で置換されて
いる。基Ｒ5は何れの位置にあってもよい。２つの置換
基Ｒ1およびＲ1aは複素環のいずれの位置にあってもよ
く、即ち、フラン環、チオフェン環またはピロール環の
３位、４位および５位にあってよい。
【００１４】Ｒ2とＲ3がそれらを結合している炭素原子
と一緒になって５員〜７員の炭素環を形成する場合は、
縮合ピラゾールが存在する。縮合５員環の場合、即ちシ
クロペンタ縮合ピラゾールの場合は、炭素環は、ピラゾ
ール環と共有している二重結合に加えて、環内にさらに
１つの二重結合を有していてもよく、あるいは、環内に
これ以上二重結合を有していなくてもよい。縮合６員環
の場合、即ち、シクロヘキサ縮合ピラゾールの場合、ま
たは、縮合７員環の場合、即ち、シクロヘプタ縮合ピラ
ゾールの場合、炭素環は、ピラゾール環と共有している
二重結合に加えて、環内に二重結合をあと１つ有しても
よく、または環内に二重結合をあと２つ有していてもよ
く、あるいは、環内にこれ以上二重結合を有していなく
てもよい。炭素環内の二重結合は何れの位置にあっても
よいが、累積二重結合系は存在しない。Ｒ2とＲ3がそれ
らが結合している炭素原子と一緒になって合計で３つの
二重結合を有する６員の炭素環を形成する場合は、ベン
ゼン環がピラゾール環に縮合し、式Ｉの化合物はこの場
合、インダゾールと呼ばれるベンゾピラゾール（式Ｉ
ａ）となる（非ベンゾ縮合ピラゾールが１Ｈ−ピラゾー
ルであるため、本発明の化合物は、１Ｈ−インダゾール
である）。このようにＲ2とＲ3がそれらが結合している
炭素原子と一緒になって炭素環を形成する式Ｉの化合物
の例は、Ｘ、Ｒ 1、Ｒ1a、Ｒ4、Ｒ5およびｎが上記の通
り定義され、そしてｙが上記に従って０であるか、また
は整数、好ましくは０、１、２、３または４、特に好ま
しくは０、１または２である式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび
Ｉｄの化合物である。基Ｒ5は同じかまたは異なってい
て、炭素環の任意の位置にあってもよい。
と一緒になって５員〜７員の炭素環を形成する場合は、
縮合ピラゾールが存在する。縮合５員環の場合、即ちシ
クロペンタ縮合ピラゾールの場合は、炭素環は、ピラゾ
ール環と共有している二重結合に加えて、環内にさらに
１つの二重結合を有していてもよく、あるいは、環内に
これ以上二重結合を有していなくてもよい。縮合６員環
の場合、即ち、シクロヘキサ縮合ピラゾールの場合、ま
たは、縮合７員環の場合、即ち、シクロヘプタ縮合ピラ
ゾールの場合、炭素環は、ピラゾール環と共有している
二重結合に加えて、環内に二重結合をあと１つ有しても
よく、または環内に二重結合をあと２つ有していてもよ
く、あるいは、環内にこれ以上二重結合を有していなく
てもよい。炭素環内の二重結合は何れの位置にあっても
よいが、累積二重結合系は存在しない。Ｒ2とＲ3がそれ
らが結合している炭素原子と一緒になって合計で３つの
二重結合を有する６員の炭素環を形成する場合は、ベン
ゼン環がピラゾール環に縮合し、式Ｉの化合物はこの場
合、インダゾールと呼ばれるベンゾピラゾール（式Ｉ
ａ）となる（非ベンゾ縮合ピラゾールが１Ｈ−ピラゾー
ルであるため、本発明の化合物は、１Ｈ−インダゾール
である）。このようにＲ2とＲ3がそれらが結合している
炭素原子と一緒になって炭素環を形成する式Ｉの化合物
の例は、Ｘ、Ｒ 1、Ｒ1a、Ｒ4、Ｒ5およびｎが上記の通
り定義され、そしてｙが上記に従って０であるか、また
は整数、好ましくは０、１、２、３または４、特に好ま
しくは０、１または２である式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび
Ｉｄの化合物である。基Ｒ5は同じかまたは異なってい
て、炭素環の任意の位置にあってもよい。
【００１５】
【化７】 ２つの基Ｒ7およびＲ8、２つの基Ｒ11およびＲ12、２つ
の基Ｒ14およびＲ15、２つの基Ｒ19およびＲ20、２つの
基Ｒ23およびＲ24および２つの基Ｒ26およびＲ 27が、各
々の場合その２つの基が結合する窒素原子とともに形成
する複素環は、飽和、または部分不飽和または最大不飽
和であってよい。これらは好ましくは飽和されている。
カルボニル基またはスルホニル基に環窒素原子を介して
結合している上記の環の例は、特に、ピロリン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオ
モルホリンである。これらの環は炭素原子において、そ
して、ピペリジンの場合は４位の窒素原子においても置
換されていてもよく、そしてまた、チオモルホリンの場
合はイオウにおいて酸化され、スルホキシドまたはスル
ホンとなっていてもよい。式Ｉにおけるｎが０である場
合は、基Ｒ4はピラゾール窒素原子に直接結合される。
の基Ｒ14およびＲ15、２つの基Ｒ19およびＲ20、２つの
基Ｒ23およびＲ24および２つの基Ｒ26およびＲ 27が、各
々の場合その２つの基が結合する窒素原子とともに形成
する複素環は、飽和、または部分不飽和または最大不飽
和であってよい。これらは好ましくは飽和されている。
カルボニル基またはスルホニル基に環窒素原子を介して
結合している上記の環の例は、特に、ピロリン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオ
モルホリンである。これらの環は炭素原子において、そ
して、ピペリジンの場合は４位の窒素原子においても置
換されていてもよく、そしてまた、チオモルホリンの場
合はイオウにおいて酸化され、スルホキシドまたはスル
ホンとなっていてもよい。式Ｉにおけるｎが０である場
合は、基Ｒ4はピラゾール窒素原子に直接結合される。
【００１６】置換が適切な場合、式Ｉの化合物は立体異
性体として存在してよい。式Ｉの化合物が１つ以上の不
斉中心を有する場合は、これらは、相互に独立してＳ型
またはＲ型を有することができる。本発明は全ての可能
な立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレ
オマーおよび全ての比の２種以上の立体異性体の混合
物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレ
オマーの混合物を包含する。即ち本発明は、左旋性およ
び右旋性の双方の対掌体としてのエナンチオマーとして
純粋な形態のエナンチオマー、ラセミ体、および全ての
比の２種のエナンチオマーの混合物の形態でエナンチオ
マーを提供する。シス／トランス異性の場合は、本発明
はシス型およびトランス型の双方、およびこれらの形態
の混合物を提供する。個々の立体異性体の調製は、所望
により、慣用の方法により混合物を分離することによ
り、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により、
合成原料として立体化学的に均質な出発物質を使用する
ことにより、あるいは立体選択的合成により行なうこと
ができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物
の段階で、または、合成中に行なうことができる。移動
性の水素原子が存在する場合は、本発明はまた式Ｉの化
合物の全ての互変異体、例えば、ラクタム／ラクチム互
変異体も包含する。
性体として存在してよい。式Ｉの化合物が１つ以上の不
斉中心を有する場合は、これらは、相互に独立してＳ型
またはＲ型を有することができる。本発明は全ての可能
な立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレ
オマーおよび全ての比の２種以上の立体異性体の混合
物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレ
オマーの混合物を包含する。即ち本発明は、左旋性およ
び右旋性の双方の対掌体としてのエナンチオマーとして
純粋な形態のエナンチオマー、ラセミ体、および全ての
比の２種のエナンチオマーの混合物の形態でエナンチオ
マーを提供する。シス／トランス異性の場合は、本発明
はシス型およびトランス型の双方、およびこれらの形態
の混合物を提供する。個々の立体異性体の調製は、所望
により、慣用の方法により混合物を分離することによ
り、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により、
合成原料として立体化学的に均質な出発物質を使用する
ことにより、あるいは立体選択的合成により行なうこと
ができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物
の段階で、または、合成中に行なうことができる。移動
性の水素原子が存在する場合は、本発明はまた式Ｉの化
合物の全ての互変異体、例えば、ラクタム／ラクチム互
変異体も包含する。
【００１７】式Ｉの化合物が１つ以上の酸性または塩基
性の基を有する場合は、本発明はまた相当する生理学的
または毒性学的に耐性のある塩、特に製薬上許容しうる
塩も提供する。即ち、酸性の基例えばＣＯＯＨ基または
Ｎ−アシルスルホンアミド基を１つ以上有する式Ｉの化
合物は上記群内に存在してよく、本発明に従って例えば
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウ
ム塩として使用してよい。このような塩の例はナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ま
たはアンモニアや有機アミン類、例えば、エチルアミ
ン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはア
ミノ酸との塩である。塩基性の基、即ちプロトン化され
うる基を１つ以上有する式Ｉの化合物も存在でき、本発
明に従って、無機酸または有機酸との酸付加塩、例えば
塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホ
ン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安
息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレ
イン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、
クエン酸、アジピン酸等との塩、の形態で使用できる。
式Ｉの化合物が酸性と塩基性の基を同時に分子内に有す
る場合は、本発明は上記塩形態の他に、内部塩、いわゆ
るベタインも包含する。塩は式Ｉの化合物から当業者に
知られた慣用の方法により、例えば、有機または無機の
酸または塩基を溶媒または分散剤中で混合することによ
り、または、他の塩からアニオン交換またはカチオン交
換により得ることができる。本発明はまた、低い生理学
的適合性のために直接医薬中に使用するには適さない
が、例えば化学反応の中間体として、または生理学的に
許容される塩の調製のために使用できる式Ｉの化合物の
全ての塩を包含する。
性の基を有する場合は、本発明はまた相当する生理学的
または毒性学的に耐性のある塩、特に製薬上許容しうる
塩も提供する。即ち、酸性の基例えばＣＯＯＨ基または
Ｎ−アシルスルホンアミド基を１つ以上有する式Ｉの化
合物は上記群内に存在してよく、本発明に従って例えば
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウ
ム塩として使用してよい。このような塩の例はナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ま
たはアンモニアや有機アミン類、例えば、エチルアミ
ン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはア
ミノ酸との塩である。塩基性の基、即ちプロトン化され
うる基を１つ以上有する式Ｉの化合物も存在でき、本発
明に従って、無機酸または有機酸との酸付加塩、例えば
塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホ
ン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安
息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレ
イン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、
クエン酸、アジピン酸等との塩、の形態で使用できる。
式Ｉの化合物が酸性と塩基性の基を同時に分子内に有す
る場合は、本発明は上記塩形態の他に、内部塩、いわゆ
るベタインも包含する。塩は式Ｉの化合物から当業者に
知られた慣用の方法により、例えば、有機または無機の
酸または塩基を溶媒または分散剤中で混合することによ
り、または、他の塩からアニオン交換またはカチオン交
換により得ることができる。本発明はまた、低い生理学
的適合性のために直接医薬中に使用するには適さない
が、例えば化学反応の中間体として、または生理学的に
許容される塩の調製のために使用できる式Ｉの化合物の
全ての塩を包含する。
【００１８】本発明は更に、式Ｉの化合物と同様に作用
する式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物また
はアルコール付加物、および式Ｉの化合物の誘導体、例
えば、エステル、プロドラッグおよび代謝物も包含す
る。式Ｉにおいて、Ｘは好ましくはＯまたはＳであり、
特に好ましくはＯである。Ｒ1は好ましくはヒドロキシル
で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、特にＣＨ 2Ｈまた
はＣＨ(ＯＨ)−((Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル）またはＣＯ−
ＯＲ9またはＣＯ−ＮＲ11Ｒ12である。特に好ましくは
基Ｒ1は複素環の５位にある。Ｒ1aは好ましくは水素で
ある。Ｒ2およびＲ3は好ましくはそれらが結合している
炭素原子と一緒になって未置換または同じかまたは異な
っている置換基Ｒ5１つ以上で置換されたベンゼン環を
形成する（Ｒ2およびＲ3が上記の好ましい定義を有する
本発明の化合物は式Ｉａのベンゾ縮合ピラゾールであ
る）。ｎは好ましくは０または１である。Ｒ4は好まし
くは(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、特にフェニル、または５
員または６員のヘテロアリールであり、これらの基は置
換されていても未置換であってもよい。
する式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物また
はアルコール付加物、および式Ｉの化合物の誘導体、例
えば、エステル、プロドラッグおよび代謝物も包含す
る。式Ｉにおいて、Ｘは好ましくはＯまたはＳであり、
特に好ましくはＯである。Ｒ1は好ましくはヒドロキシル
で置換された(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、特にＣＨ 2Ｈまた
はＣＨ(ＯＨ)−((Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル）またはＣＯ−
ＯＲ9またはＣＯ−ＮＲ11Ｒ12である。特に好ましくは
基Ｒ1は複素環の５位にある。Ｒ1aは好ましくは水素で
ある。Ｒ2およびＲ3は好ましくはそれらが結合している
炭素原子と一緒になって未置換または同じかまたは異な
っている置換基Ｒ5１つ以上で置換されたベンゼン環を
形成する（Ｒ2およびＲ3が上記の好ましい定義を有する
本発明の化合物は式Ｉａのベンゾ縮合ピラゾールであ
る）。ｎは好ましくは０または１である。Ｒ4は好まし
くは(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、特にフェニル、または５
員または６員のヘテロアリールであり、これらの基は置
換されていても未置換であってもよい。
【００１９】基Ｒ2およびＲ3内に存在する基Ｒ5は好ま
しくはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ1
〜Ｃ3)−アルキル−ＯまたはＳ(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、特
に好ましくはＣＦ3であり、基Ｒ4内に存在する基Ｒ5は
好ましくはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＦ
3である。Ｒ6は好ましくは水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アル
キルである。Ｒ7は好ましくは水素、(Ｃ1〜Ｃ3)−アル
キル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2−Ｒ 17である。Ｒ8は好
ましくは水素である。Ｒ9は好ましくはＣＨ2ＣＨ2−Ｏ
ＨまたはＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ19Ｒ20である。Ｒ10は好まし
くは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたは未置換または置換フェ
ニルである。Ｒ11は好ましくは水素である。Ｒ12は好ま
しくは未置換の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19
Ｒ20およびＣＯ−ＮＲ23Ｒ24よりなる群から選択される
基で置換された(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、５員または６員
のヘテロアリール、未置換のフェニルまたはハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−Ｏ
Ｒ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−
Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3
よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基
１、２または３個で置換されたフェニルである。
しくはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ1
〜Ｃ3)−アルキル−ＯまたはＳ(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、特
に好ましくはＣＦ3であり、基Ｒ4内に存在する基Ｒ5は
好ましくはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＦ
3である。Ｒ6は好ましくは水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アル
キルである。Ｒ7は好ましくは水素、(Ｃ1〜Ｃ3)−アル
キル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2−Ｒ 17である。Ｒ8は好
ましくは水素である。Ｒ9は好ましくはＣＨ2ＣＨ2−Ｏ
ＨまたはＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ19Ｒ20である。Ｒ10は好まし
くは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたは未置換または置換フェ
ニルである。Ｒ11は好ましくは水素である。Ｒ12は好ま
しくは未置換の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19
Ｒ20およびＣＯ−ＮＲ23Ｒ24よりなる群から選択される
基で置換された(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、５員または６員
のヘテロアリール、未置換のフェニルまたはハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−Ｏ
Ｒ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−
Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3
よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基
１、２または３個で置換されたフェニルである。
【００２０】Ｒ13は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
未置換のフェニル、または、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−ア
ルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ
22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ
26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択さ
れる同じかまたは異なる置換基１、２または３個で置換
されたフェニルであるか、または５員または６員のヘテ
ロアリールである。Ｒ14は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アル
キル、５員または６員のヘテロアリール、ＣＯ−Ｒ16、
未置換のフェニル、または、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−ア
ルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ
22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ
26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択さ
れる同じかまたは異なる置換基１、２または３個で置換
されたフェニルである。Ｒ15は好ましくは水素である。
基Ｒ14およびＲ15がその２つの基が結合する窒素原子と
一緒になって、特に好ましくは更に別の環ヘテロ原子と
してメチル基により置換された酸素原子、イオウ原子ま
たは窒素原子を有する５員〜７員の飽和環を形成する場
合も好ましい。Ｒ16は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
である。Ｒ17は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
る。Ｒ18は好ましくは水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
である。Ｒ19は好ましくは水素である。Ｒ20は好ましく
はＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＯ−(Ｃ6〜
Ｃ14)−アリール、Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまた
はＳ(Ｏ)2−(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールである。
未置換のフェニル、または、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−ア
ルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ
22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ
26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択さ
れる同じかまたは異なる置換基１、２または３個で置換
されたフェニルであるか、または５員または６員のヘテ
ロアリールである。Ｒ14は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アル
キル、５員または６員のヘテロアリール、ＣＯ−Ｒ16、
未置換のフェニル、または、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−ア
ルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ
22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ
26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択さ
れる同じかまたは異なる置換基１、２または３個で置換
されたフェニルである。Ｒ15は好ましくは水素である。
基Ｒ14およびＲ15がその２つの基が結合する窒素原子と
一緒になって、特に好ましくは更に別の環ヘテロ原子と
してメチル基により置換された酸素原子、イオウ原子ま
たは窒素原子を有する５員〜７員の飽和環を形成する場
合も好ましい。Ｒ16は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
である。Ｒ17は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
る。Ｒ18は好ましくは水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
である。Ｒ19は好ましくは水素である。Ｒ20は好ましく
はＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＯ−(Ｃ6〜
Ｃ14)−アリール、Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまた
はＳ(Ｏ)2−(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールである。
【００２１】Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24およびＲ25は好ましくは
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。Ｒ23は好ましくは水素ま
たは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。Ｒ26は好ましくは
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＯ−Ｒ16である。Ｒ27は
好ましくは水素である。Ｒ26およびＲ27がその２つの基
が結合する窒素原子と一緒になって、特に好ましくは更
に別の環ヘテロ原子としてメチル基により置換された酸
素原子、イオウ原子または窒素原子を有する５員〜７員
の飽和環を形成する場合も好ましい。５員または６員の
ヘテロアリール基は好ましくは窒素、酸素およびイオウ
よりなる群から選択されるヘテロ原子１、２、３または
４個を有する芳香族複素環の基であり、特に好ましく
は、１つまたは２つのヘテロ原子またはテトラゾリル基
を有する。極めて好ましくは、５員または６員のヘテロ
アリール基は、芳香族複素環であるフラン、チオフェ
ン、１,３−チアゾール、１,３−オキサゾール、１,２
−オキサゾール、テトラゾール、ピリジンおよびピリミ
ジンのうちの１つの基であり、特に１,３−チアゾール
またはテトラゾールのものが好ましい。これらの基は炭
素原子を介して結合しており、未置換であるか、上記し
たとおり置換されていてもよい。式Ｉの好ましい化合物
は、そこに含まれる基の１つ以上が好ましい定義を有す
るものであり、好ましい置換基の定義の全組合せが包含
される。本発明はまた、式Ｉの全ての好ましい化合物の
全ての立体異性体型、および全ての比のその混合物、お
よび生理学的に許容される塩を包含する。
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。Ｒ23は好ましくは水素ま
たは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。Ｒ26は好ましくは
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＯ−Ｒ16である。Ｒ27は
好ましくは水素である。Ｒ26およびＲ27がその２つの基
が結合する窒素原子と一緒になって、特に好ましくは更
に別の環ヘテロ原子としてメチル基により置換された酸
素原子、イオウ原子または窒素原子を有する５員〜７員
の飽和環を形成する場合も好ましい。５員または６員の
ヘテロアリール基は好ましくは窒素、酸素およびイオウ
よりなる群から選択されるヘテロ原子１、２、３または
４個を有する芳香族複素環の基であり、特に好ましく
は、１つまたは２つのヘテロ原子またはテトラゾリル基
を有する。極めて好ましくは、５員または６員のヘテロ
アリール基は、芳香族複素環であるフラン、チオフェ
ン、１,３−チアゾール、１,３−オキサゾール、１,２
−オキサゾール、テトラゾール、ピリジンおよびピリミ
ジンのうちの１つの基であり、特に１,３−チアゾール
またはテトラゾールのものが好ましい。これらの基は炭
素原子を介して結合しており、未置換であるか、上記し
たとおり置換されていてもよい。式Ｉの好ましい化合物
は、そこに含まれる基の１つ以上が好ましい定義を有す
るものであり、好ましい置換基の定義の全組合せが包含
される。本発明はまた、式Ｉの全ての好ましい化合物の
全ての立体異性体型、および全ての比のその混合物、お
よび生理学的に許容される塩を包含する。
【００２２】式Ｉの化合物は、種々の方法で調製するこ
とができ、その方法は以下に記載するとおりであるが、
これもまた本発明を構成する。基Ｒ2およびＲ3がそれら
が結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し
ない、即ち、基Ｒ2およびＲ3は水素または未置換または
置換されたアルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基
Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−アルキルであるか、またはＲ2
およびＲ3がそれらが結合する炭素原子と一緒になって
未置換または置換された非芳香族炭素環を形成する式Ｉ
の化合物は、式IIの１,３−ジカルボニル化合物を式III
のヒドラジンまたはその塩と反応させて式Ｉｅ′の化合
物を得ることにより調製できる。式IIおよびIIIにおい
て、そして、式Ｉｅ′において、基Ｘ、Ｒ1′、
Ｒ1a′、Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′および数ｎは上記し
た基Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4およびｎの定義を有
してよいが、基Ｒ2′およびＲ3′はそれらが結合する炭
素原子と一緒になって芳香族環を形成せず、基Ｒ1′、
Ｒ1a′、Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′における別の官能基
は保護された形態または前駆体の形態で存在してよい。
これらの基における官能基のための適当な保護基または
好ましい前駆体は当業者によく知られたものである。例
えば、これらの基中のカルボニル基は最初は保護された
形態で、例えばアセタールまたはケタールの形態で存在
してよく、あるいはアミノ基はアシル化された形態で存
在してよく、あるいは、水素原子は、親電子置換反応で
導入される基の前駆体として存在してよい。次いで適当
ならば、保護された形態または前駆体の形態で存在する
基を後の反応段階においてＲ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4の上記定義において記載した所望の官能基に変換す
ることにより、式Ｉｅ′の化合物から本発明の式Ｉの化
合物を得ることができる。
とができ、その方法は以下に記載するとおりであるが、
これもまた本発明を構成する。基Ｒ2およびＲ3がそれら
が結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し
ない、即ち、基Ｒ2およびＲ3は水素または未置換または
置換されたアルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基
Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−アルキルであるか、またはＲ2
およびＲ3がそれらが結合する炭素原子と一緒になって
未置換または置換された非芳香族炭素環を形成する式Ｉ
の化合物は、式IIの１,３−ジカルボニル化合物を式III
のヒドラジンまたはその塩と反応させて式Ｉｅ′の化合
物を得ることにより調製できる。式IIおよびIIIにおい
て、そして、式Ｉｅ′において、基Ｘ、Ｒ1′、
Ｒ1a′、Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′および数ｎは上記し
た基Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4およびｎの定義を有
してよいが、基Ｒ2′およびＲ3′はそれらが結合する炭
素原子と一緒になって芳香族環を形成せず、基Ｒ1′、
Ｒ1a′、Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′における別の官能基
は保護された形態または前駆体の形態で存在してよい。
これらの基における官能基のための適当な保護基または
好ましい前駆体は当業者によく知られたものである。例
えば、これらの基中のカルボニル基は最初は保護された
形態で、例えばアセタールまたはケタールの形態で存在
してよく、あるいはアミノ基はアシル化された形態で存
在してよく、あるいは、水素原子は、親電子置換反応で
導入される基の前駆体として存在してよい。次いで適当
ならば、保護された形態または前駆体の形態で存在する
基を後の反応段階においてＲ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4の上記定義において記載した所望の官能基に変換す
ることにより、式Ｉｅ′の化合物から本発明の式Ｉの化
合物を得ることができる。
【００２３】
【化８】 従って、得られる式Ｉｅの化合物において、Ｘ、Ｒ1、
Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは式Ｉにおいて記載した
意味を有するが、Ｒ2およびＲ3はそれらが結合する炭素
原子と一緒になってベンゼン環を形成せず、即ち、Ｒ2
およびＲ3は水素または未置換または置換されたアルキ
ル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔまたは基Ｈ
ｅｔ−アルキルであってよく、あるいは、Ｒ2およびＲ3
がそれらが結合する炭素原子と一緒になって未置換また
は置換された非芳香族の５員〜７員の炭素環を形成して
よい。
Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは式Ｉにおいて記載した
意味を有するが、Ｒ2およびＲ3はそれらが結合する炭素
原子と一緒になってベンゼン環を形成せず、即ち、Ｒ2
およびＲ3は水素または未置換または置換されたアルキ
ル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔまたは基Ｈ
ｅｔ−アルキルであってよく、あるいは、Ｒ2およびＲ3
がそれらが結合する炭素原子と一緒になって未置換また
は置換された非芳香族の５員〜７員の炭素環を形成して
よい。
【００２４】式IIIのヒドラジンまたはその塩との式II
の化合物の反応は、好ましくは、溶媒または分散剤中で
行なう。適当な溶媒は、例えば、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはブ
タノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジ
プロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔ−ブ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ようなエーテル類、エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモ
ノブチルエーテル、、ジエチレングリコールモノメチル
エーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエチレングリコールおよびジおよびトリエチレ
ングリコールのモノエーテル類およびジエーテル類、酢
酸エチルまたは酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような
アミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、酢酸の
ような酸類、ジメチルスルホキシドまたはスルホランの
ようなスルホキシド類およびスルホン類、石油画分、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような
炭化水素類および塩素化炭化水素である。２種以上の溶
媒の混合物、例えば水とアルコールの混合物、水と酸と
の混合物またはアルコールと酸との混合物を使用するこ
とも可能である。好ましい溶媒はメタノールおよびエタ
ノールのようなアルコール類である。
の化合物の反応は、好ましくは、溶媒または分散剤中で
行なう。適当な溶媒は、例えば、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはブ
タノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジ
プロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔ−ブ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ようなエーテル類、エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモ
ノブチルエーテル、、ジエチレングリコールモノメチル
エーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエチレングリコールおよびジおよびトリエチレ
ングリコールのモノエーテル類およびジエーテル類、酢
酸エチルまたは酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような
アミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、酢酸の
ような酸類、ジメチルスルホキシドまたはスルホランの
ようなスルホキシド類およびスルホン類、石油画分、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような
炭化水素類および塩素化炭化水素である。２種以上の溶
媒の混合物、例えば水とアルコールの混合物、水と酸と
の混合物またはアルコールと酸との混合物を使用するこ
とも可能である。好ましい溶媒はメタノールおよびエタ
ノールのようなアルコール類である。
【００２５】反応は一般的に０℃〜１５０℃、好ましく
は２０℃〜１３０℃の温度で行なう。特に好ましくは、
使用する溶媒または溶媒混合物の沸点で、例えば、メタ
ノールまたはエタノールの沸点で、還流下に反応を行な
う。反応時間は個々の場合により決定され、例えば反応
相手の反応性および反応条件に応じて異なる。反応は一
般的に、沸点においてメタノールまたはエタノール中で
行なう場合は、１時間〜１０時間後で終了する。反応混
合物の後処理は定法により行なうことができ、生成物は
所望により慣用の精製方法により、例えば、再結晶また
はクロマトグラフィーにより精製できる。
は２０℃〜１３０℃の温度で行なう。特に好ましくは、
使用する溶媒または溶媒混合物の沸点で、例えば、メタ
ノールまたはエタノールの沸点で、還流下に反応を行な
う。反応時間は個々の場合により決定され、例えば反応
相手の反応性および反応条件に応じて異なる。反応は一
般的に、沸点においてメタノールまたはエタノール中で
行なう場合は、１時間〜１０時間後で終了する。反応混
合物の後処理は定法により行なうことができ、生成物は
所望により慣用の精製方法により、例えば、再結晶また
はクロマトグラフィーにより精製できる。
【００２６】式IIIの遊離のヒドラジンを使用する場合
は、多くの場合、酸触媒存在下に式IIのジカルボニル化
合物と反応させることが特に好都合である。適する触媒
は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機のカルボ
ン酸およびスルホン酸、塩酸、硫酸またはリン酸のよう
な無機酸、アンモニウム塩またはリン酸水素塩のような
酸性の塩、または酸性イオン交換剤である。特定のpHに
設定したり、緩衝系存在下に行なうことが好ましい場合
もある。酸触媒を用いて例えばアセタールまたはケター
ルのような前駆体から式IIのジカルボニル化合物を遊離
させることも可能であり、即ち、ジカルボニル化合物は
このような前駆体の形態で用いることもできる。好まし
くは酢酸の存在下式IIIの遊離のヒドラジンに式IIの化
合物を反応させる。添加する酸触媒の種類と量は、個々
の場合により決定され、例えば反応相手の反応性、溶媒
または使用する温度により異なる。例えば酢酸のような
酸を使用する場合は、これは使用量に応じて溶媒と触媒
の両方として作用することができる。ヒドラジンの酸付
加塩、例えばＲ4′−(ＣＨ2)n−置換塩化ヒドラジニウ
ムまたは硫酸ヒドラジニウムを遊離のヒドラジンの代わ
りに使用する場合は、触媒的に作用する酸性化合物をこ
の方法において予め反応混合物中に導入する。ヒドラジ
ニウム塩を使用する場合は、多くの場合、所定量の塩基
を添加することにより、例えば、酢酸ナトリウムあるい
は別の緩衝物質を反応混合物に添加することにより、既
に導入されている酸の一部を緩衝して望ましいpHとする
のが好都合である。
は、多くの場合、酸触媒存在下に式IIのジカルボニル化
合物と反応させることが特に好都合である。適する触媒
は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機のカルボ
ン酸およびスルホン酸、塩酸、硫酸またはリン酸のよう
な無機酸、アンモニウム塩またはリン酸水素塩のような
酸性の塩、または酸性イオン交換剤である。特定のpHに
設定したり、緩衝系存在下に行なうことが好ましい場合
もある。酸触媒を用いて例えばアセタールまたはケター
ルのような前駆体から式IIのジカルボニル化合物を遊離
させることも可能であり、即ち、ジカルボニル化合物は
このような前駆体の形態で用いることもできる。好まし
くは酢酸の存在下式IIIの遊離のヒドラジンに式IIの化
合物を反応させる。添加する酸触媒の種類と量は、個々
の場合により決定され、例えば反応相手の反応性、溶媒
または使用する温度により異なる。例えば酢酸のような
酸を使用する場合は、これは使用量に応じて溶媒と触媒
の両方として作用することができる。ヒドラジンの酸付
加塩、例えばＲ4′−(ＣＨ2)n−置換塩化ヒドラジニウ
ムまたは硫酸ヒドラジニウムを遊離のヒドラジンの代わ
りに使用する場合は、触媒的に作用する酸性化合物をこ
の方法において予め反応混合物中に導入する。ヒドラジ
ニウム塩を使用する場合は、多くの場合、所定量の塩基
を添加することにより、例えば、酢酸ナトリウムあるい
は別の緩衝物質を反応混合物に添加することにより、既
に導入されている酸の一部を緩衝して望ましいpHとする
のが好都合である。
【００２７】反応のために好都合に用いられる式IIおよ
びIIIの化合物の比は、個々の場合により異なる。その
比は概ね１：１であるが、反応相手の量を相対的に少な
くしたり、あるいは、大過剰にすることも可能である。
例えば一方の反応体が多段階合成により調製される高経
費の物質であり他方の反応体が容易に得られるものであ
る場合は、後者を過剰量、例えば１.１〜５倍モル量使
用することが望ましい。式Ｉｅ′の化合物を得るための
式IIおよびIIIの化合物の反応において、基とｎが式II
およびIIIで記載した定義を有し、使用する反応条件に
より単離できる式IVのヒドラゾンをまず中間体として形
成してよい。個々の場合に応じて、溶媒、温度および触
媒のような反応条件を選択することにより、まず反応は
式IVのヒドラゾンの形成のみを進めて、次にこれを別の
段階で環化して式Ｉｅ′のピラゾールとするように反応
を行なうことが好都合な場合がある。しかしながら、ピ
ラゾールが直接形成される方法で反応を行なうことが好
都合な場合もある。反応を２段階で行なう場合は、式IV
のヒドラゾンは実質的に単離して環化に付すか、あるい
は、ヒドラゾン調製の反応混合物を使用して例えば温度
上昇および／または触媒添加により環化を行ってもよ
い。
びIIIの化合物の比は、個々の場合により異なる。その
比は概ね１：１であるが、反応相手の量を相対的に少な
くしたり、あるいは、大過剰にすることも可能である。
例えば一方の反応体が多段階合成により調製される高経
費の物質であり他方の反応体が容易に得られるものであ
る場合は、後者を過剰量、例えば１.１〜５倍モル量使
用することが望ましい。式Ｉｅ′の化合物を得るための
式IIおよびIIIの化合物の反応において、基とｎが式II
およびIIIで記載した定義を有し、使用する反応条件に
より単離できる式IVのヒドラゾンをまず中間体として形
成してよい。個々の場合に応じて、溶媒、温度および触
媒のような反応条件を選択することにより、まず反応は
式IVのヒドラゾンの形成のみを進めて、次にこれを別の
段階で環化して式Ｉｅ′のピラゾールとするように反応
を行なうことが好都合な場合がある。しかしながら、ピ
ラゾールが直接形成される方法で反応を行なうことが好
都合な場合もある。反応を２段階で行なう場合は、式IV
のヒドラゾンは実質的に単離して環化に付すか、あるい
は、ヒドラゾン調製の反応混合物を使用して例えば温度
上昇および／または触媒添加により環化を行ってもよ
い。
【００２８】
【化９】
【００２９】反応条件および反応相手の反応性に応じ
て、式IIIのヒドラジンのＮＨ2基は、式IIの複素環に隣
接するカルボニル基の代わりに、基Ｒ3′に隣接するカ
ルボニル基と反応する場合もある。その場合、反応は望
ましくない式VIの異性体ピラゾールの形成に進む場合も
あり、ここでも、まず式Ｖのヒドラゾンを中間体として
形成し、これを適宜、単離してよい。式ＶおよびVIにお
いて、基およびｎは式IIおよびIIIに関して既に記載し
た定義を有する。式IIおよびIIIの化合物の反応により
異性体ピラゾールＩｅ′とVIの混合物が形成される場合
は、これらは定法により、例えば、再結晶または特にク
ロマトグラフィーにより各成分に分離することができ
る。異性体混合物の分離はヒドラゾンの段階で行なうこ
ともできる。基Ｒ2とＲ3がそれらが結合している炭素原
子と一緒になってベンゼン環を形成する本発明の式Ｉの
化合物、即ち、式Ｉａの化合物は、式VIIの化合物を式I
IIのヒドラジンまたはその塩と反応させることにより製
造できる。式VII、VIIIおよびＩａ′において、基Ｘ、
Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ4′、Ｒ5′および数字ｎは上記した
Ｘ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4、Ｒ5およびｎの定義を有するが、
これらの基における官能基が保護された形態または前駆
体として存在することも可能である。式Ｉａ′、VIIお
よびVIIIにおいて、ｙは上記した定義を有し、即ち、ｙ
はここでは０、１、２、３または４であってよい。式VI
IおよびVIIIにおけるＺ1は脱離基、例えば、ハロゲンま
たは別の適当な基、例えばトリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基である。Ｚ1は好ましくはフッ素である。次
いで適当な場合には、保護された形態または前駆体とし
て存在する基を次反応段階でＲ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ5
の上記定義において記載した所望の官能基に変換するこ
とにより、式Ｉａ′の化合物から本発明の式Ｉａの化合
物を得ることができる。
て、式IIIのヒドラジンのＮＨ2基は、式IIの複素環に隣
接するカルボニル基の代わりに、基Ｒ3′に隣接するカ
ルボニル基と反応する場合もある。その場合、反応は望
ましくない式VIの異性体ピラゾールの形成に進む場合も
あり、ここでも、まず式Ｖのヒドラゾンを中間体として
形成し、これを適宜、単離してよい。式ＶおよびVIにお
いて、基およびｎは式IIおよびIIIに関して既に記載し
た定義を有する。式IIおよびIIIの化合物の反応により
異性体ピラゾールＩｅ′とVIの混合物が形成される場合
は、これらは定法により、例えば、再結晶または特にク
ロマトグラフィーにより各成分に分離することができ
る。異性体混合物の分離はヒドラゾンの段階で行なうこ
ともできる。基Ｒ2とＲ3がそれらが結合している炭素原
子と一緒になってベンゼン環を形成する本発明の式Ｉの
化合物、即ち、式Ｉａの化合物は、式VIIの化合物を式I
IIのヒドラジンまたはその塩と反応させることにより製
造できる。式VII、VIIIおよびＩａ′において、基Ｘ、
Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ4′、Ｒ5′および数字ｎは上記した
Ｘ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4、Ｒ5およびｎの定義を有するが、
これらの基における官能基が保護された形態または前駆
体として存在することも可能である。式Ｉａ′、VIIお
よびVIIIにおいて、ｙは上記した定義を有し、即ち、ｙ
はここでは０、１、２、３または４であってよい。式VI
IおよびVIIIにおけるＺ1は脱離基、例えば、ハロゲンま
たは別の適当な基、例えばトリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基である。Ｚ1は好ましくはフッ素である。次
いで適当な場合には、保護された形態または前駆体とし
て存在する基を次反応段階でＲ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ5
の上記定義において記載した所望の官能基に変換するこ
とにより、式Ｉａ′の化合物から本発明の式Ｉａの化合
物を得ることができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】式IIおよびIIIの化合物の反応の場合と同
様、式VIIおよびIIIの化合物の反応においても、原料の
反応性や反応条件に応じて、ヒドラゾンは同じくまず中
間体、即ち単離可能な式VIIIの化合物として形成してよ
い。個々の場合に応じて、溶媒、温度および触媒のよう
な反応条件を選択することにより、式IIIおよびVIIの化
合物の反応をまず式VIIIのヒドラゾンまで進行するよう
な方法で行ない、そして別の段階でこれを環化して式Ｉ
ａ′のインダゾールとすることが好都合な場合がある
が、インダゾールが直接形成される方法で反応を行なう
ことが望ましい場合もある。別の場合では、原料の反応
性に応じて、反応を２段階で行ない、第２段階、式VIII
のヒドラゾンから式Ｉａ′のインダゾールへの環化の反
応条件を変更することが適する場合もある。即ち、例え
ば、式VIIまたは式VIIIの化合物における基Ｚ1がベンゼ
ン環上の置換基により活性化されない場合は、酸触媒の
存在下、式VIIおよびIIIの化合物をまず縮合して式VIII
のヒドラゾンとし、第２の段階においてヒドラゾン基の
β窒素原子の親核性を増大させる塩基の存在下で操作す
ることにより環化を行なうことが一般的に好都合であ
る。反応を２段階で行なう場合は、式VIIIのヒドラゾン
は実質的に単離して環化に付すか、あるいは、ヒドラゾ
ン製造の反応混合物を使用してヒドラゾンを単離するこ
となく環化に用いてよい。
様、式VIIおよびIIIの化合物の反応においても、原料の
反応性や反応条件に応じて、ヒドラゾンは同じくまず中
間体、即ち単離可能な式VIIIの化合物として形成してよ
い。個々の場合に応じて、溶媒、温度および触媒のよう
な反応条件を選択することにより、式IIIおよびVIIの化
合物の反応をまず式VIIIのヒドラゾンまで進行するよう
な方法で行ない、そして別の段階でこれを環化して式Ｉ
ａ′のインダゾールとすることが好都合な場合がある
が、インダゾールが直接形成される方法で反応を行なう
ことが望ましい場合もある。別の場合では、原料の反応
性に応じて、反応を２段階で行ない、第２段階、式VIII
のヒドラゾンから式Ｉａ′のインダゾールへの環化の反
応条件を変更することが適する場合もある。即ち、例え
ば、式VIIまたは式VIIIの化合物における基Ｚ1がベンゼ
ン環上の置換基により活性化されない場合は、酸触媒の
存在下、式VIIおよびIIIの化合物をまず縮合して式VIII
のヒドラゾンとし、第２の段階においてヒドラゾン基の
β窒素原子の親核性を増大させる塩基の存在下で操作す
ることにより環化を行なうことが一般的に好都合であ
る。反応を２段階で行なう場合は、式VIIIのヒドラゾン
は実質的に単離して環化に付すか、あるいは、ヒドラゾ
ン製造の反応混合物を使用してヒドラゾンを単離するこ
となく環化に用いてよい。
【００３２】溶媒、反応温度、触媒、比等に関する式II
およびIIIの化合物の反応に関する上記記述は、式VIIお
よびIIIの化合物の反応にも相応に適用される。式VIIの
化合物と式IIIのヒドラジンまたはその塩の反応は同じ
く、溶媒または分散体中で行なうのが好ましい。ここで
もまた、適当な溶媒は例えば、水、アルコール類、エー
テル類、エチレングリコールおよびジおよびトリエチレ
ングリコールのモノエーテル類およびジエーテル類、エ
ステル類、アミド類、ニトリル類、酸、スルホキシド類
およびスルホン類、炭化水素および塩素化炭化水素であ
る。これらの溶媒の例は上記したとおりである。２種以
上の溶媒の混合物を使用することも可能である。ここで
もまた、好ましい溶媒はメタノールおよびエタノールの
ようなアルコール類である。また反応は一般的に０℃〜
１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃の温度で行な
う。特に好ましくは、反応は使用する溶媒の沸点におい
て、例えば、メタノールまたはエタノールの沸点におい
て還流下に行なう。式IIIの遊離のヒドラジンを使用す
る場合は、多くの場合、酸性触媒の存在下式VIIの化合
物との反応を行なうのが特に好都合である。この場合に
も上記説明を当てはめることができる。また酢酸の存在
下式IIIの遊離のヒドラジンに式VIIの化合物を反応させ
ることが好ましい。遊離のヒドラジンの代わりにヒドラ
ジンの酸付加塩を使用する場合は、やはり、多くの場
合、所定量の塩基を添加することにより、例えば、酢酸
ナトリウムを添加することにより、導入された酸の一部
を緩衝して望ましいpHとするのが好都合である。
およびIIIの化合物の反応に関する上記記述は、式VIIお
よびIIIの化合物の反応にも相応に適用される。式VIIの
化合物と式IIIのヒドラジンまたはその塩の反応は同じ
く、溶媒または分散体中で行なうのが好ましい。ここで
もまた、適当な溶媒は例えば、水、アルコール類、エー
テル類、エチレングリコールおよびジおよびトリエチレ
ングリコールのモノエーテル類およびジエーテル類、エ
ステル類、アミド類、ニトリル類、酸、スルホキシド類
およびスルホン類、炭化水素および塩素化炭化水素であ
る。これらの溶媒の例は上記したとおりである。２種以
上の溶媒の混合物を使用することも可能である。ここで
もまた、好ましい溶媒はメタノールおよびエタノールの
ようなアルコール類である。また反応は一般的に０℃〜
１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃の温度で行な
う。特に好ましくは、反応は使用する溶媒の沸点におい
て、例えば、メタノールまたはエタノールの沸点におい
て還流下に行なう。式IIIの遊離のヒドラジンを使用す
る場合は、多くの場合、酸性触媒の存在下式VIIの化合
物との反応を行なうのが特に好都合である。この場合に
も上記説明を当てはめることができる。また酢酸の存在
下式IIIの遊離のヒドラジンに式VIIの化合物を反応させ
ることが好ましい。遊離のヒドラジンの代わりにヒドラ
ジンの酸付加塩を使用する場合は、やはり、多くの場
合、所定量の塩基を添加することにより、例えば、酢酸
ナトリウムを添加することにより、導入された酸の一部
を緩衝して望ましいpHとするのが好都合である。
【００３３】既に記載したとおり、式VIIおよびIIIの化
合物の反応は式VIIIのヒドラゾンの段階で中断すること
ができる。ヒドラゾン基のβ窒素原子による芳香族上の
基Ｚ 1の親核置換がおこなわれる式Ｉａ′のインダゾー
ルを得るための第２段階におけるヒドラゾンの環化は、
例えば溶媒または分散剤中で加熱することにより、個々
の場合における反応性に応じて行なうことができる。多
くの場合、塩基の添加が好都合である。式Ｉａ′の化合
物の製造における環化を別段階でおこなう場合は、その
段階は好ましくは、塩基の存在下で行なう。適当な塩基
は、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、
アミド類、アルコキシド類またはリチウム、ナトリウ
ム、カリウムまたはセシウムのようなアルカリ金属また
はマグネシウムまたはカルシウムのようなアルカリ土類
金属の有機金属化合物である。好ましい塩基は(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルカノールのアルカリ金属アルコキシド、例え
ば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ
−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドである。２種以
上の塩基の混合物を使用することも可能である。これら
の塩基は好ましくは、等モル量、または過剰量、通常は
１〜３倍モル量使用する。別段階におけるインダゾール
への式VIIIのヒドラゾンの環化のための適当な溶媒また
は分散剤は、例えば、水、アルコール類、エーテル類、
エチレングリコールおよびジおよびトリエチレングリコ
ールのモノエーテル類およびジエーテル類、エステル
類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホン
類、炭化水素および塩素化炭化水素である。これらの溶
媒の例は上記したとおりである。２種以上の溶媒の混合
物を使用することも可能である。塩基の存在下の環化の
ための好ましい溶媒は、非プロトン性溶媒、特に両極性
非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドであ
る。
合物の反応は式VIIIのヒドラゾンの段階で中断すること
ができる。ヒドラゾン基のβ窒素原子による芳香族上の
基Ｚ 1の親核置換がおこなわれる式Ｉａ′のインダゾー
ルを得るための第２段階におけるヒドラゾンの環化は、
例えば溶媒または分散剤中で加熱することにより、個々
の場合における反応性に応じて行なうことができる。多
くの場合、塩基の添加が好都合である。式Ｉａ′の化合
物の製造における環化を別段階でおこなう場合は、その
段階は好ましくは、塩基の存在下で行なう。適当な塩基
は、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、
アミド類、アルコキシド類またはリチウム、ナトリウ
ム、カリウムまたはセシウムのようなアルカリ金属また
はマグネシウムまたはカルシウムのようなアルカリ土類
金属の有機金属化合物である。好ましい塩基は(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルカノールのアルカリ金属アルコキシド、例え
ば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ
−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドである。２種以
上の塩基の混合物を使用することも可能である。これら
の塩基は好ましくは、等モル量、または過剰量、通常は
１〜３倍モル量使用する。別段階におけるインダゾール
への式VIIIのヒドラゾンの環化のための適当な溶媒また
は分散剤は、例えば、水、アルコール類、エーテル類、
エチレングリコールおよびジおよびトリエチレングリコ
ールのモノエーテル類およびジエーテル類、エステル
類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホン
類、炭化水素および塩素化炭化水素である。これらの溶
媒の例は上記したとおりである。２種以上の溶媒の混合
物を使用することも可能である。塩基の存在下の環化の
ための好ましい溶媒は、非プロトン性溶媒、特に両極性
非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドであ
る。
【００３４】別段階における式VIIIのヒドラゾンの環化
は、一般的に０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１
３０℃の温度で行なう。やはり、環化は使用する溶媒ま
たは溶媒混合物の沸点において還流下に行なうのが特に
好ましい。定法により後処理を行なう。式IIIのＲ4′−
(ＣＨ2)n−置換ヒドラジンとの式VIIの化合物の反応の
他に、式ＩａまたはＩａ′の化合物を製造するための更
に別の方法は、式IXのアシルヒドラジンとの式VIIの化
合物の反応である。式IXにおいて、Ｒは例えばアルキル
基例えば、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基、例えばメチル基ま
たはｔ−ブチル基またはアリール基、例えばフェニル基
であり、これは未置換であるか置換されていてよい。式
IXの化合物の適当な例は、ベンズヒドラジドである。式
VIIとIXの化合物の反応は式VIIとIIIの化合物の反応に
関して上記した条件と同様の条件下に行なうことができ
る。上記説明は全てここでも相応に適用される。１段階
または２段階で行なうことのできる式VIIとIXの化合物
の反応ではまず式VIIIまたはＩａ′に相当しＲ4′−(Ｃ
Ｈ2)n−のかわりに基Ｒ−ＣＯを有するアシルヒドラゾ
ンまたはアシルインダゾールが形成される。アシル基の
除去の後、これらの化合物からＸ、Ｒ1′、Ｒ1a′、
Ｒ5′およびｙが上記式Ｉａ′、VIIおよびVIIIで示した
定義を有する式Ｘのインダゾールが得られる。
は、一般的に０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１
３０℃の温度で行なう。やはり、環化は使用する溶媒ま
たは溶媒混合物の沸点において還流下に行なうのが特に
好ましい。定法により後処理を行なう。式IIIのＲ4′−
(ＣＨ2)n−置換ヒドラジンとの式VIIの化合物の反応の
他に、式ＩａまたはＩａ′の化合物を製造するための更
に別の方法は、式IXのアシルヒドラジンとの式VIIの化
合物の反応である。式IXにおいて、Ｒは例えばアルキル
基例えば、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基、例えばメチル基ま
たはｔ−ブチル基またはアリール基、例えばフェニル基
であり、これは未置換であるか置換されていてよい。式
IXの化合物の適当な例は、ベンズヒドラジドである。式
VIIとIXの化合物の反応は式VIIとIIIの化合物の反応に
関して上記した条件と同様の条件下に行なうことができ
る。上記説明は全てここでも相応に適用される。１段階
または２段階で行なうことのできる式VIIとIXの化合物
の反応ではまず式VIIIまたはＩａ′に相当しＲ4′−(Ｃ
Ｈ2)n−のかわりに基Ｒ−ＣＯを有するアシルヒドラゾ
ンまたはアシルインダゾールが形成される。アシル基の
除去の後、これらの化合物からＸ、Ｒ1′、Ｒ1a′、
Ｒ5′およびｙが上記式Ｉａ′、VIIおよびVIIIで示した
定義を有する式Ｘのインダゾールが得られる。
【００３５】
【化１１】
【００３６】アシル基の除去のためには、アシル化合物
をまず単離してよいが、単離することなく容器内で除去
を行なうこともできる。アシル基は例えば、酸性または
塩基性の条件下、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムを用いる等して加水分解を行なうことにより
慣用的な方法で除去することができる。これは水中また
は水を含有する有機の溶媒または分散剤中で行なうこと
ができる。反応温度および反応時間は個々の場合に応じ
たものであり、一般的に反応は室温〜１００℃で行な
う。１位が未置換の式Ｘのインダゾールは慣用的な方法
により単離することができ、あるいは、次反応に直接用
いることもできる。次に式Ｘのインダゾールを式XIのア
ルキル化剤との反応により式Ｉａ′の１−置換インダゾ
ールに変換することができる。式XIにおいて、Ｒ4′お
よびｎは上記したとおりであり、Ｚ2は脱離基、例え
ば、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキシ基、例
えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシである。一般的に式XIのアルキ
ル化剤は等モル量または過剰量、例えば１〜３倍モル量
使用する。
をまず単離してよいが、単離することなく容器内で除去
を行なうこともできる。アシル基は例えば、酸性または
塩基性の条件下、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムを用いる等して加水分解を行なうことにより
慣用的な方法で除去することができる。これは水中また
は水を含有する有機の溶媒または分散剤中で行なうこと
ができる。反応温度および反応時間は個々の場合に応じ
たものであり、一般的に反応は室温〜１００℃で行な
う。１位が未置換の式Ｘのインダゾールは慣用的な方法
により単離することができ、あるいは、次反応に直接用
いることもできる。次に式Ｘのインダゾールを式XIのア
ルキル化剤との反応により式Ｉａ′の１−置換インダゾ
ールに変換することができる。式XIにおいて、Ｒ4′お
よびｎは上記したとおりであり、Ｚ2は脱離基、例え
ば、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキシ基、例
えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシである。一般的に式XIのアルキ
ル化剤は等モル量または過剰量、例えば１〜３倍モル量
使用する。
【００３７】式Ｘの化合物のアルキル化は慣用的なアル
キル化条件下で行なうことができる。好ましくは溶媒ま
たは分散剤中、例えば、水、アルコール、エーテル、エ
チレングリコールまたはジおよびトリエチレングリコー
ルのモノエーテルまたはジエーテル、ケトン例えばアセ
トンまたはメチルエチルケトン、エステル、アミド、ニ
トリル、スルホキシドまたはスルホン、炭化水素または
塩素化炭化水素中で行なう。これらの溶媒の例として上
記したものをここでも適用する。２種以上の溶媒の混合
物、例えば有機溶媒と水との混合物を使用することも可
能である。アルキル化は好ましくは水中、または両極性
非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で行
なう。アルキル化は一般的に０〜１５０℃、好ましくは
２０〜１３０℃の温度で行なう。アルキル化は特に好ま
しくは、使用する溶媒の沸点で還流下に行なう。
キル化条件下で行なうことができる。好ましくは溶媒ま
たは分散剤中、例えば、水、アルコール、エーテル、エ
チレングリコールまたはジおよびトリエチレングリコー
ルのモノエーテルまたはジエーテル、ケトン例えばアセ
トンまたはメチルエチルケトン、エステル、アミド、ニ
トリル、スルホキシドまたはスルホン、炭化水素または
塩素化炭化水素中で行なう。これらの溶媒の例として上
記したものをここでも適用する。２種以上の溶媒の混合
物、例えば有機溶媒と水との混合物を使用することも可
能である。アルキル化は好ましくは水中、または両極性
非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で行
なう。アルキル化は一般的に０〜１５０℃、好ましくは
２０〜１３０℃の温度で行なう。アルキル化は特に好ま
しくは、使用する溶媒の沸点で還流下に行なう。
【００３８】式XIの化合物を用いた式Ｘの化合物のアル
キル化は好ましくは塩基を添加しながら行なう。適当な
塩基は例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの
ようなアルカリ金属またはマグネシウムまたはカルシウ
ムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、酢酸
塩水素化物またはアルコキシドである。塩基の混合物を
使用することも可能である。一般的に、塩基は、等モル
量または過剰量、例えば１〜３倍モル量で使用する。特
に好ましくは、アルキル化ジメチルホルムアミド中カリ
ウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを用いる
か、または、水中水酸化ナトリウムを用いて行なう。反
応混合物の後処理は、定法により行なうことができ、生
成物は所望により慣用的な精製方法で、例えば再結晶ま
たはクロマトグラフィーにより精製できる。
キル化は好ましくは塩基を添加しながら行なう。適当な
塩基は例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの
ようなアルカリ金属またはマグネシウムまたはカルシウ
ムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、酢酸
塩水素化物またはアルコキシドである。塩基の混合物を
使用することも可能である。一般的に、塩基は、等モル
量または過剰量、例えば１〜３倍モル量で使用する。特
に好ましくは、アルキル化ジメチルホルムアミド中カリ
ウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを用いる
か、または、水中水酸化ナトリウムを用いて行なう。反
応混合物の後処理は、定法により行なうことができ、生
成物は所望により慣用的な精製方法で、例えば再結晶ま
たはクロマトグラフィーにより精製できる。
【００３９】既に記載したとおり、式Ｉａ′および式Ｉ
ｅ′の化合物における基Ｒ1′、Ｒ1 a′、Ｒ2′、
Ｒ3′、Ｒ4′およびＲ5′およびｙは、上記合成方法で
得られる式Ｉａ′およびＩｅ′の反応生成物が本発明の
式ＩａおよびＩｅの化合物を構成するためには、Ｒ1、
Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の定義で記載した定義を
有する。しかしながら、記載した合成方法により得られ
る式Ｉａ′およびＩｅ′の化合物において種々の構造上
の変更を行なうことも可能である。既に記載したとお
り、これは合成の間保護された形態で存在していた官能
基を遊離させることができる。しかしながら、本発明の
式Ｉａ′およびＩｅ′の化合物に慣用の化学的方法で別
の官能基を導入することや、あるいは、慣用の方法で本
発明の化合物中に存在する構造的要素や官能基を変更す
ることも可能である。これらの方法は当業者には知られ
ており、標準的な著作物である例えばHouben-Weyl, Met
hoden derOrganischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttg
artまたはOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New
Yorkに詳しく記載されている。式Ｉａ′およびＩｅ′
の化合物の反応性に応じて反応条件を調節することが必
要となる場合があるが、これは当業者が問題なく行える
ことである。以下の反応様式を例示する。
ｅ′の化合物における基Ｒ1′、Ｒ1 a′、Ｒ2′、
Ｒ3′、Ｒ4′およびＲ5′およびｙは、上記合成方法で
得られる式Ｉａ′およびＩｅ′の反応生成物が本発明の
式ＩａおよびＩｅの化合物を構成するためには、Ｒ1、
Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の定義で記載した定義を
有する。しかしながら、記載した合成方法により得られ
る式Ｉａ′およびＩｅ′の化合物において種々の構造上
の変更を行なうことも可能である。既に記載したとお
り、これは合成の間保護された形態で存在していた官能
基を遊離させることができる。しかしながら、本発明の
式Ｉａ′およびＩｅ′の化合物に慣用の化学的方法で別
の官能基を導入することや、あるいは、慣用の方法で本
発明の化合物中に存在する構造的要素や官能基を変更す
ることも可能である。これらの方法は当業者には知られ
ており、標準的な著作物である例えばHouben-Weyl, Met
hoden derOrganischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttg
artまたはOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New
Yorkに詳しく記載されている。式Ｉａ′およびＩｅ′
の化合物の反応性に応じて反応条件を調節することが必
要となる場合があるが、これは当業者が問題なく行える
ことである。以下の反応様式を例示する。
【００４０】カルボン酸エステルのカルボン酸またはア
ルコールへの加水分解 酸存在下のアルコールを用いたエステル化によるカルボ
ン酸からカルボン酸エステルへの変換、カルボン酸の容
器内活性化およびアミンまたはアルコールとの反応によ
るカルボン酸からカルボキサミド（＝アミノカルボニル
化合物またはカルバモイル化合物）への、またはカルボ
ン酸エステルへの変換、または、酸またはその塩と塩素
化剤、例えばチオニルクロリド、オキサリルクロリドま
たはハロゲン化リンとの反応によるカルボン酸から反応
性誘導体、例えばカルボニルクロリドへの変換、およ
び、反応性誘導体のアルコールおよびアミンとの反応に
よるカルボン酸エステルおよびカルボキサミドの生成。
例えばハロゲン化リンを用いたスルホン酸またはその塩
からスルホニルクロリドへの変換、および、スルホニル
クロリドとアミンとの反応によるスルホンアミドの生
成。カルボン酸誘導体の還元によるアルデヒドまたはア
ルコールの生成およびアルデヒドおよびケトンからアル
コールへの還元、および有機金属化合物、例えばグリニ
ャール試薬または有機リチウム化合物のカルボン酸基ま
たはアルデヒドまたはケトン基への添加に伴うケトンま
たはアルコールの形成。
ルコールへの加水分解 酸存在下のアルコールを用いたエステル化によるカルボ
ン酸からカルボン酸エステルへの変換、カルボン酸の容
器内活性化およびアミンまたはアルコールとの反応によ
るカルボン酸からカルボキサミド（＝アミノカルボニル
化合物またはカルバモイル化合物）への、またはカルボ
ン酸エステルへの変換、または、酸またはその塩と塩素
化剤、例えばチオニルクロリド、オキサリルクロリドま
たはハロゲン化リンとの反応によるカルボン酸から反応
性誘導体、例えばカルボニルクロリドへの変換、およ
び、反応性誘導体のアルコールおよびアミンとの反応に
よるカルボン酸エステルおよびカルボキサミドの生成。
例えばハロゲン化リンを用いたスルホン酸またはその塩
からスルホニルクロリドへの変換、および、スルホニル
クロリドとアミンとの反応によるスルホンアミドの生
成。カルボン酸誘導体の還元によるアルデヒドまたはア
ルコールの生成およびアルデヒドおよびケトンからアル
コールへの還元、および有機金属化合物、例えばグリニ
ャール試薬または有機リチウム化合物のカルボン酸基ま
たはアルデヒドまたはケトン基への添加に伴うケトンま
たはアルコールの形成。
【００４１】アルコールの酸化によるアルデヒドまたは
ケトンの生成。アルコールのエーテル化、ハロゲン化お
よびエステル化。ニトロ化合物の還元によるアミンの生
成。活性化剤の存在下カルボン酸を用いた、または反応
性カルボン酸誘導体、例えばカルボニルクロリドを用い
たアミンのアシル化によるカルボキサミドの生成、およ
びアミンとスルホニルクロリドとの反応によるスルホン
アミドの生成。脂肪族炭素原子の親核置換、例えば、ア
ミンまたはメルカプタンとのハロゲン化合物の反応。官
能基による炭素環または複素環芳香族環における水素原
子の置き換えによる親電子芳香族置換、例えば、ハロゲ
ン化、アミノメチル化、ホルミル化、アシル化、スルホ
ン化。式IIおよびVIIの原料は既知物質を用いるか、ま
たは、文献記載の定法により既知化合物から製造でき
る。式IIの１,３−ジカルボニル化合物は例えばエステ
ル縮合、またはβケトエステルのアシル化、その後のエ
ステル基の除去により得ることができる。式VIIの芳香
族物質は例えば、安息香酸誘導体、例えばアシルクロリ
ドを用いたフラン、チオフェンおよびピロールのFriede
l-Craftsアシル化により得ることができる。これらの反
応に関する詳細は、Houben-WeylまたはOrganic Reactio
ns（上記）のような標準的な著作物に記載されている。
式IIIおよびIXのヒドラジンおよび式XIのアルキル化剤
もまた既知物質とするか、または、上記標準的著作物に
記載されたよく知られた方法により製造できる。
ケトンの生成。アルコールのエーテル化、ハロゲン化お
よびエステル化。ニトロ化合物の還元によるアミンの生
成。活性化剤の存在下カルボン酸を用いた、または反応
性カルボン酸誘導体、例えばカルボニルクロリドを用い
たアミンのアシル化によるカルボキサミドの生成、およ
びアミンとスルホニルクロリドとの反応によるスルホン
アミドの生成。脂肪族炭素原子の親核置換、例えば、ア
ミンまたはメルカプタンとのハロゲン化合物の反応。官
能基による炭素環または複素環芳香族環における水素原
子の置き換えによる親電子芳香族置換、例えば、ハロゲ
ン化、アミノメチル化、ホルミル化、アシル化、スルホ
ン化。式IIおよびVIIの原料は既知物質を用いるか、ま
たは、文献記載の定法により既知化合物から製造でき
る。式IIの１,３−ジカルボニル化合物は例えばエステ
ル縮合、またはβケトエステルのアシル化、その後のエ
ステル基の除去により得ることができる。式VIIの芳香
族物質は例えば、安息香酸誘導体、例えばアシルクロリ
ドを用いたフラン、チオフェンおよびピロールのFriede
l-Craftsアシル化により得ることができる。これらの反
応に関する詳細は、Houben-WeylまたはOrganic Reactio
ns（上記）のような標準的な著作物に記載されている。
式IIIおよびIXのヒドラジンおよび式XIのアルキル化剤
もまた既知物質とするか、または、上記標準的著作物に
記載されたよく知られた方法により製造できる。
【００４２】本発明の式Ｉの化合物は可溶性グアニレー
トシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化を介してｃＧＭＰ濃度
を増大させるため、ｃＧＭＰ濃度の低下または減少に関
る、あるいはこれにより生じる、あるいはその治療また
は予防のために現在のｃＧＭＰ濃度を上昇させることが
望ましい疾患の治療および予防のための有用な薬剤であ
る。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば以下
に記載する活性検定試験で調べることができ、そして臓
器に対するその作用は、例えばラット大動脈弛緩の測定
により調べることができる。低ｃＧＭＰ濃度に関る、あ
るいはｃＧＭＰ濃度の上昇が望ましい、そしてその治療
および予防のために式Ｉの化合物を使用することが可能
な疾患および病理学的状態は、例えば、心臓血管疾患、
例えば、内皮細胞機能障害、拡張期機能障害、アテロー
ム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定の狭心症、
血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、冠動脈不全または肺
緊張亢進症、または、***機能不全、気管支喘息、慢性
腎不全および糖尿病である。式Ｉの化合物は更に、肝硬
変の治療のため、そして退行的伝達物質ＮＯと部分的相
乗作用を有することから、制限された記憶活動または学
習能力を改善するために使用できる。
トシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化を介してｃＧＭＰ濃度
を増大させるため、ｃＧＭＰ濃度の低下または減少に関
る、あるいはこれにより生じる、あるいはその治療また
は予防のために現在のｃＧＭＰ濃度を上昇させることが
望ましい疾患の治療および予防のための有用な薬剤であ
る。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば以下
に記載する活性検定試験で調べることができ、そして臓
器に対するその作用は、例えばラット大動脈弛緩の測定
により調べることができる。低ｃＧＭＰ濃度に関る、あ
るいはｃＧＭＰ濃度の上昇が望ましい、そしてその治療
および予防のために式Ｉの化合物を使用することが可能
な疾患および病理学的状態は、例えば、心臓血管疾患、
例えば、内皮細胞機能障害、拡張期機能障害、アテロー
ム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定の狭心症、
血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、冠動脈不全または肺
緊張亢進症、または、***機能不全、気管支喘息、慢性
腎不全および糖尿病である。式Ｉの化合物は更に、肝硬
変の治療のため、そして退行的伝達物質ＮＯと部分的相
乗作用を有することから、制限された記憶活動または学
習能力を改善するために使用できる。
【００４３】式Ｉの化合物および生理学的に許容される
その塩は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し
て、それ自体医薬として、または組合わせて、または製
剤の形態で投与することができる。従って、本発明は医
薬として使用するための式Ｉの化合物および生理学的に
許容し得るその塩、ｃＧＭＰ平衡撹乱を正常化するため
のその使用、および、特に、上記症候群の治療および予
防のためのその使用、並びにこの目的のための医薬の調
製のためのその使用を提供する。更にまた本発明は慣用
的な製薬上許容し得る担体および添加剤と共に式Ｉの化
合物および／または生理学的に許容し得るその塩の少な
くとも１種の有効量を活性成分として含有する製剤を提
供する。医薬は経口で、例えば丸薬、錠剤、ラッカー錠
剤、糖コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼ
ラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の溶
液、シロップ、乳液または懸濁液の形態で、または、直
腸投与により、例えば坐薬の形態で投与できる。しかし
ながら、投与はまた、非経腸で、例えば、皮下、筋肉内
または静脈内投与により、注射または輸液用の溶液の形
態で行なうこともできる。その他の適当な投与形態は、
例えば軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮治療システム
の形態での例えば、経皮または局所投与、または、鼻内
スプレーまたはエアゾル混合物の形態の吸入投与、また
は、例えばマイクロカプセル、移植片またはロッド材で
ある。好ましい投与形態は、例えば治療対象となる疾患
やその重症度により異なる。
その塩は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し
て、それ自体医薬として、または組合わせて、または製
剤の形態で投与することができる。従って、本発明は医
薬として使用するための式Ｉの化合物および生理学的に
許容し得るその塩、ｃＧＭＰ平衡撹乱を正常化するため
のその使用、および、特に、上記症候群の治療および予
防のためのその使用、並びにこの目的のための医薬の調
製のためのその使用を提供する。更にまた本発明は慣用
的な製薬上許容し得る担体および添加剤と共に式Ｉの化
合物および／または生理学的に許容し得るその塩の少な
くとも１種の有効量を活性成分として含有する製剤を提
供する。医薬は経口で、例えば丸薬、錠剤、ラッカー錠
剤、糖コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼ
ラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の溶
液、シロップ、乳液または懸濁液の形態で、または、直
腸投与により、例えば坐薬の形態で投与できる。しかし
ながら、投与はまた、非経腸で、例えば、皮下、筋肉内
または静脈内投与により、注射または輸液用の溶液の形
態で行なうこともできる。その他の適当な投与形態は、
例えば軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮治療システム
の形態での例えば、経皮または局所投与、または、鼻内
スプレーまたはエアゾル混合物の形態の吸入投与、また
は、例えばマイクロカプセル、移植片またはロッド材で
ある。好ましい投与形態は、例えば治療対象となる疾患
やその重症度により異なる。
【００４４】製剤は通常式Ｉの化合物および／または生
理学的に許容されるその塩を０.５〜９０重量％含有す
る。製剤の調製は、それ自体知られた方法で行なうこと
ができる。この目的のためには、式Ｉの化合物および／
または生理学的に許容されるその塩の１種以上を固体ま
たは液体の医薬用担体および／または補助剤の１種以上
とともに、そして所望により、治療または予防作用を有
する別の医薬活性化合物と組合わせて、適当な投与形態
または剤形とし、これをヒトまたは獣医療用途の医薬と
して使用する。丸薬、錠剤、糖コーティング錠剤および
ハードゼラチンカプセルの調製のためには、例えば乳
糖、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、または澱粉誘導
体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用でき
る。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬用の担体は、例
えば、油脂類、ワックス、半固体および液体のポリオー
ル類、天然油または硬化油などである。溶液、例えば注
射用溶液または乳液またはシロップの調製のための適当
な担体は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、例え
ばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロー
ス、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などで
ある。式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩
を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用ま
たは輸液用の製剤の調製のために用いることも可能であ
る。マイクロカプセル、移植片またはロッド材のための
適当な担体は、例えばグリコール酸および乳酸の共重合
体である。
理学的に許容されるその塩を０.５〜９０重量％含有す
る。製剤の調製は、それ自体知られた方法で行なうこと
ができる。この目的のためには、式Ｉの化合物および／
または生理学的に許容されるその塩の１種以上を固体ま
たは液体の医薬用担体および／または補助剤の１種以上
とともに、そして所望により、治療または予防作用を有
する別の医薬活性化合物と組合わせて、適当な投与形態
または剤形とし、これをヒトまたは獣医療用途の医薬と
して使用する。丸薬、錠剤、糖コーティング錠剤および
ハードゼラチンカプセルの調製のためには、例えば乳
糖、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、または澱粉誘導
体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用でき
る。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬用の担体は、例
えば、油脂類、ワックス、半固体および液体のポリオー
ル類、天然油または硬化油などである。溶液、例えば注
射用溶液または乳液またはシロップの調製のための適当
な担体は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、例え
ばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロー
ス、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などで
ある。式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩
を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用ま
たは輸液用の製剤の調製のために用いることも可能であ
る。マイクロカプセル、移植片またはロッド材のための
適当な担体は、例えばグリコール酸および乳酸の共重合
体である。
【００４５】活性化合物と担体以外に、製剤はまた慣用
的な添加剤、例えば、充填剤、錠剤崩壊剤、バインダ
ー、潤滑剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存
料、甘味料、着色料、フレーバーまたは芳香剤、濃厚化
剤、希釈剤、緩衝物質、別の溶媒または安定化剤または
デポ効果付与剤、および浸透圧調節用の塩、コーティン
グ剤または抗酸化剤も含有できる。投与する式Ｉの活性
化合物および／または生理学的に許容されるその塩の用
量は、個々の症例に応じて異なり、慣用どおり最適な作
用を達成するために個々の状況に合わせる。即ち、治療
すべき疾患の性質と重篤度、治療対象であるヒトまたは
動物の性別、齢、体重および個体の応答性、使用する化
合物の薬効と作用持続時間、治療が緊急、長期または予
防的なものであるかどうか、あるいは、式Ｉの化合物の
他に別の活性化合物を投与するかどうかにより異なる。
有効な結果を得るためには、一般的に約０.０１〜１０
０mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜
５mg／kg（各々mg／kg体重）の一日当たり用量が体重約
７５kgの成人に投与するのに適している。一日当たり用
量は単回投与により、あるいは、特に高用量を投与する
場合は数回に分割して、例えば２回、３回または４回の
個別用量で投与することができる。場合により、個体の
応答に応じて所定の一日当たり用量範囲から上方または
下方に外れる場合がある。製剤は通常は式Ｉの活性化合
物および／または生理学的に許容されるその塩を投与単
位当たり０.２〜５００mg好ましくは１〜２００mg含有
する。
的な添加剤、例えば、充填剤、錠剤崩壊剤、バインダ
ー、潤滑剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存
料、甘味料、着色料、フレーバーまたは芳香剤、濃厚化
剤、希釈剤、緩衝物質、別の溶媒または安定化剤または
デポ効果付与剤、および浸透圧調節用の塩、コーティン
グ剤または抗酸化剤も含有できる。投与する式Ｉの活性
化合物および／または生理学的に許容されるその塩の用
量は、個々の症例に応じて異なり、慣用どおり最適な作
用を達成するために個々の状況に合わせる。即ち、治療
すべき疾患の性質と重篤度、治療対象であるヒトまたは
動物の性別、齢、体重および個体の応答性、使用する化
合物の薬効と作用持続時間、治療が緊急、長期または予
防的なものであるかどうか、あるいは、式Ｉの化合物の
他に別の活性化合物を投与するかどうかにより異なる。
有効な結果を得るためには、一般的に約０.０１〜１０
０mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜
５mg／kg（各々mg／kg体重）の一日当たり用量が体重約
７５kgの成人に投与するのに適している。一日当たり用
量は単回投与により、あるいは、特に高用量を投与する
場合は数回に分割して、例えば２回、３回または４回の
個別用量で投与することができる。場合により、個体の
応答に応じて所定の一日当たり用量範囲から上方または
下方に外れる場合がある。製剤は通常は式Ｉの活性化合
物および／または生理学的に許容されるその塩を投与単
位当たり０.２〜５００mg好ましくは１〜２００mg含有
する。
【００４６】式Ｉの化合物は、可溶性グアニレートシク
ラーゼを活性化させる。この性質により、ヒト用薬剤お
よび獣医療薬剤中の医療活性化合物として使用する他
に、研究用試薬として、または、グアニル酸シクラーゼ
に対する作用を目的とする生化学的研究用の手段とし
て、そしてまた、診断目的のために、例えば細胞または
組織の試料のin vitro診断において使用することもでき
る。式Ｉの化合物およびその塩は更に、上記したとお
り、他の医薬活性化合物の製造のための中間体としても
使用できる。以下の実施例は本発明を説明するものであ
り、これを制限するものではない。実験の記載において
用いた略記方法は以下の通りである。 ＲＴ：室温、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：ジ
メチルホルムアミド
ラーゼを活性化させる。この性質により、ヒト用薬剤お
よび獣医療薬剤中の医療活性化合物として使用する他
に、研究用試薬として、または、グアニル酸シクラーゼ
に対する作用を目的とする生化学的研究用の手段とし
て、そしてまた、診断目的のために、例えば細胞または
組織の試料のin vitro診断において使用することもでき
る。式Ｉの化合物およびその塩は更に、上記したとお
り、他の医薬活性化合物の製造のための中間体としても
使用できる。以下の実施例は本発明を説明するものであ
り、これを制限するものではない。実験の記載において
用いた略記方法は以下の通りである。 ＲＴ：室温、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：ジ
メチルホルムアミド
【００４７】実施例１ １−ベンジル−３−（５−カルボキシ−２−フリル）イ
ンダゾール、カリウム塩（出発物質） １ａ） ５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−
カルボン酸 メチル−５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−
カルボキシレート１３２.６ｇ（０.５３モル）を水３５
０ml中の水酸化カリウム３１.４７ｇ（０.５６モル）の
溶液に導入し、混合物を７０℃に加熱した。１時間後、
溶液を濾過し、濃塩酸で酸性化した。沈殿を吸引濾過
し、エタノールから再結晶させた。これにより標題化合
物１０６.３ｇ（８５％）を得た。融点；１９５〜１９
６℃
ンダゾール、カリウム塩（出発物質） １ａ） ５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−
カルボン酸 メチル−５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−
カルボキシレート１３２.６ｇ（０.５３モル）を水３５
０ml中の水酸化カリウム３１.４７ｇ（０.５６モル）の
溶液に導入し、混合物を７０℃に加熱した。１時間後、
溶液を濾過し、濃塩酸で酸性化した。沈殿を吸引濾過
し、エタノールから再結晶させた。これにより標題化合
物１０６.３ｇ（８５％）を得た。融点；１９５〜１９
６℃
【００４８】１ｂ） １−ベンジル−３−（５−カルボ
キシ−２−フリル）インダゾール、カリウム塩 ５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−カルボン
酸７０.２６ｇ（０.３モル）をまずメタノール３５０ml
中に入れ、ベンジルヒドラジン１０９.９５ｇ（０.９モ
ル）を添加し、氷酢酸８mlを添加後、混合物を６時間還
流下に加熱した。後処理は混合物をロータリーエバポレ
ーターで濃縮することにより行い、残留物を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水
層を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥
し、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた
残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。
この方法で得られた５−（２−フルオロベンゾイル）フ
ラン−２−カルボン酸ベンジルヒドラゾン（融点；１４
７℃（分解））６８.３ｇ（０.２０モル）をＤＭＦ４０
０mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド４５.３８ｇ
（０.４０モル）を導入し、混合物を３０分間還流下に
加熱した。沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄
し、エタノール／水（９５：５）から再結晶させた。こ
れにより標題化合物５７.７ｇ（５４％）を得た。母液
中に残留していた前駆体を相応に環化させることにより
生成物２５.９ｇを得た。融点；＞３００℃1 H-NMR(D6-DMSO):δ＝5.73(s,2H,CH2), 6.68(d,1H,H-
3′), 6.92(d,1H,H-4′),7.18-7.38(m,6H,フェニル-H,H
-5), 7.45(t,1H,H-6), 7.75(d,1H,H-7), 8.18(d,1H,H-
4)
キシ−２−フリル）インダゾール、カリウム塩 ５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−カルボン
酸７０.２６ｇ（０.３モル）をまずメタノール３５０ml
中に入れ、ベンジルヒドラジン１０９.９５ｇ（０.９モ
ル）を添加し、氷酢酸８mlを添加後、混合物を６時間還
流下に加熱した。後処理は混合物をロータリーエバポレ
ーターで濃縮することにより行い、残留物を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水
層を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥
し、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた
残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。
この方法で得られた５−（２−フルオロベンゾイル）フ
ラン−２−カルボン酸ベンジルヒドラゾン（融点；１４
７℃（分解））６８.３ｇ（０.２０モル）をＤＭＦ４０
０mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド４５.３８ｇ
（０.４０モル）を導入し、混合物を３０分間還流下に
加熱した。沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄
し、エタノール／水（９５：５）から再結晶させた。こ
れにより標題化合物５７.７ｇ（５４％）を得た。母液
中に残留していた前駆体を相応に環化させることにより
生成物２５.９ｇを得た。融点；＞３００℃1 H-NMR(D6-DMSO):δ＝5.73(s,2H,CH2), 6.68(d,1H,H-
3′), 6.92(d,1H,H-4′),7.18-7.38(m,6H,フェニル-H,H
-5), 7.45(t,1H,H-6), 7.75(d,1H,H-7), 8.18(d,1H,H-
4)
【００４９】実施例２ １−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フ
リル）インダゾール（出発物質） １−ベンジル−３−（５−カルボキシ−２−フリル）イ
ンダゾール、カリウム塩５２.４ｇ（０.１５モル）をま
ずトルエン１２５０mlに導入し、無水エタノール２００
mlおよび濃硫酸５０mlを添加後、混合物を水分離器上で
還流下に撹拌した。３時間後、混合物をロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、残留した油状物を水／酢酸エチル
に溶解し、水相を分離した。有機相を水および７.５％
濃度のＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残留物をイソプロパノールから再結晶
させた。これにより標題化合物３７.８ｇ（７３％）を
得た。融点；９８〜９９℃
リル）インダゾール（出発物質） １−ベンジル−３−（５−カルボキシ−２−フリル）イ
ンダゾール、カリウム塩５２.４ｇ（０.１５モル）をま
ずトルエン１２５０mlに導入し、無水エタノール２００
mlおよび濃硫酸５０mlを添加後、混合物を水分離器上で
還流下に撹拌した。３時間後、混合物をロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、残留した油状物を水／酢酸エチル
に溶解し、水相を分離した。有機相を水および７.５％
濃度のＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残留物をイソプロパノールから再結晶
させた。これにより標題化合物３７.８ｇ（７３％）を
得た。融点；９８〜９９℃
【００５０】実施例３ １−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリ
ル）インダゾール（出発物質） リチウムアルミニウムハイドライド２.０６ｇ（５４.６
ミリモル）をまず無水ＴＨＦ ２５０mlに導入し、ＴＨ
Ｆ ２５０ml中の１−ベンジル−３−（５−エトキシカ
ルボニル−２−フリル）インダゾール１８.８ｇ（５４.
６ミリモル）の溶液を滴加した。４５分後、混合物を２
５％濃度の炭酸カリウム溶液と混合し、３０分間室温で
撹拌し、沈殿を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせ
た有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物
をイソプロパノールから再結晶させた。これにより標題
化合物１１.０ｇ（６７％）を得た。融点；１１３〜１
１４℃
ル）インダゾール（出発物質） リチウムアルミニウムハイドライド２.０６ｇ（５４.６
ミリモル）をまず無水ＴＨＦ ２５０mlに導入し、ＴＨ
Ｆ ２５０ml中の１−ベンジル−３−（５−エトキシカ
ルボニル−２−フリル）インダゾール１８.８ｇ（５４.
６ミリモル）の溶液を滴加した。４５分後、混合物を２
５％濃度の炭酸カリウム溶液と混合し、３０分間室温で
撹拌し、沈殿を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせ
た有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物
をイソプロパノールから再結晶させた。これにより標題
化合物１１.０ｇ（６７％）を得た。融点；１１３〜１
１４℃
【００５１】以下の化合物を適宜製造した。 実施例４ ３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（３,５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）インダゾール
融点；２５６〜２５７℃ 実施例５ ３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）−１−
（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イン
ダゾール 融点；１２８〜１２９℃ 実施例６ ３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−１−
（３.５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イン
ダゾール 融点；１３６〜１３８℃
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）インダゾール
融点；２５６〜２５７℃ 実施例５ ３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）−１−
（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イン
ダゾール 融点；１２８〜１２９℃ 実施例６ ３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−１−
（３.５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）イン
ダゾール 融点；１３６〜１３８℃
【００５２】実施例７ １−ベンジル−３−（５−（（２−ヒドロキシエトキ
シ）カルボニル）−２−フリル）インダゾール １−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フ
リル）インダゾール２００ml（０.６ミリモル）をエチ
レングリコールに溶解し、１.５時間還流下に加熱し
た。後処理のために、混合物をロータリーエバポレータ
ーで濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：
１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。これにより標題化合物６８mg（３１％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ＝3.72(q,2H,CH2-OH), 4.31(t,2H,C
H 2-C-OH), 4.93(t,1H,OH), 6.78(s,2H,CH 2-フェニル),
7.23(d,1H,H-3′), 7.23-7.40(m,6H,フェニル-H,H-5),
7.50(d,1H,H-4′), 7.50(t,1H,H-6), 7.83(d,1H,H-7),
8.16(d,1H,H-4)
シ）カルボニル）−２−フリル）インダゾール １−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フ
リル）インダゾール２００ml（０.６ミリモル）をエチ
レングリコールに溶解し、１.５時間還流下に加熱し
た。後処理のために、混合物をロータリーエバポレータ
ーで濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：
１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。これにより標題化合物６８mg（３１％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ＝3.72(q,2H,CH2-OH), 4.31(t,2H,C
H 2-C-OH), 4.93(t,1H,OH), 6.78(s,2H,CH 2-フェニル),
7.23(d,1H,H-3′), 7.23-7.40(m,6H,フェニル-H,H-5),
7.50(d,1H,H-4′), 7.50(t,1H,H-6), 7.83(d,1H,H-7),
8.16(d,1H,H-4)
【００５３】実施例８ １−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フ
リル）−５−ニトロインダゾール ８ａ） メチル５−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾ
イル）フラン−２−カルボキシレート 乾燥四塩化炭素５０ml中のメチルフラン−２−カルボキ
シレート２４.７ｇ（０.２モル）の溶液を乾燥四塩化炭
素１００ml中の塩化鉄（III)２ｇおよび２−フルオロ−
５−ニトロベンゾイルクロリド２９.０ｇ（０.１４モ
ル）の懸濁液に滴加し、混合物を１４時間還流下（８０
℃）に加熱した。次にメタノール５０mlを添加し、混合
物を３０分間室温で撹拌し、ロータリーエバポレーター
で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびＮ
ａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、イソプロパノールか
ら再結晶させた。これにより標題化合物３.５ｇ（９
％）を得た。融点；１３４〜１３５℃
リル）−５−ニトロインダゾール ８ａ） メチル５−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾ
イル）フラン−２−カルボキシレート 乾燥四塩化炭素５０ml中のメチルフラン−２−カルボキ
シレート２４.７ｇ（０.２モル）の溶液を乾燥四塩化炭
素１００ml中の塩化鉄（III)２ｇおよび２−フルオロ−
５−ニトロベンゾイルクロリド２９.０ｇ（０.１４モ
ル）の懸濁液に滴加し、混合物を１４時間還流下（８０
℃）に加熱した。次にメタノール５０mlを添加し、混合
物を３０分間室温で撹拌し、ロータリーエバポレーター
で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびＮ
ａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、イソプロパノールか
ら再結晶させた。これにより標題化合物３.５ｇ（９
％）を得た。融点；１３４〜１３５℃
【００５４】８ｂ） １−ベンジル−３−（５−メトキ
シカルボニル−２−フリル）−５−ニトロインダゾール メチル５−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）フ
ラン−２−カルボキシレート２.６ｇ（９ミリモル）お
よびベンジルヒドラジン３.３１ｇ（２７ミリモル）を
予めメタノール約６０ml中に導入し、氷酢酸０.２mlを
添加した後、１５分間還流下に加熱した。沈殿を吸引濾
過し、少量のメタノールで洗浄し、真空乾燥キャビネッ
ト中室温で乾燥した。粗生成物をジクロロメタンを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これ
により標題化合物２.９ｇ（８５％）を得た。融点；１
７１〜１７３℃
シカルボニル−２−フリル）−５−ニトロインダゾール メチル５−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）フ
ラン−２−カルボキシレート２.６ｇ（９ミリモル）お
よびベンジルヒドラジン３.３１ｇ（２７ミリモル）を
予めメタノール約６０ml中に導入し、氷酢酸０.２mlを
添加した後、１５分間還流下に加熱した。沈殿を吸引濾
過し、少量のメタノールで洗浄し、真空乾燥キャビネッ
ト中室温で乾燥した。粗生成物をジクロロメタンを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これ
により標題化合物２.９ｇ（８５％）を得た。融点；１
７１〜１７３℃
【００５５】実施例９ ５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボ
ニル−２−フリル）インダゾール １−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フ
リル）−５−ニトロインダゾール０.９ｇ（２.４ミリモ
ル）を穏やかに加温しながらメタノール／ＴＨＦ（１：
１）１００ml中に溶解し、水５０ml中のナトリウムジチ
オナイト２.５ｇ（１４.４ミリモル）の溶液を添加し、
混合物を１６時間室温で撹拌した。後処理のために混合
物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９
８.５：１.５）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付した。これにより標題化合物１４０mg（１７
％）を得た。融点；１９５〜１９６℃
ニル−２−フリル）インダゾール １−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フ
リル）−５−ニトロインダゾール０.９ｇ（２.４ミリモ
ル）を穏やかに加温しながらメタノール／ＴＨＦ（１：
１）１００ml中に溶解し、水５０ml中のナトリウムジチ
オナイト２.５ｇ（１４.４ミリモル）の溶液を添加し、
混合物を１６時間室温で撹拌した。後処理のために混合
物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９
８.５：１.５）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付した。これにより標題化合物１４０mg（１７
％）を得た。融点；１９５〜１９６℃
【００５６】実施例１０ ５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチ
ル−２−フリル）インダゾール ＴＨＦ５ml中の５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−
メトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール８０mg
（０.２３ミリモル）の溶液をＴＨＦ５ml中のリチウム
アルミニウムハイドライド０.０１ｇ（０.３ミリモル）
に滴加し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、２５％
濃度のＫ2ＣＯ3溶液を１０ml添加し、３０分間撹拌し続
けた。沈殿を吸引濾過し、沸騰ＴＨＦで抽出し、合わせ
た有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を９５：５ ジクロ
ロメタン／メタノールを用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付した。これにより標題化合物２１mg（２
９％）を得た。融点；１５６℃
ル−２−フリル）インダゾール ＴＨＦ５ml中の５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−
メトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール８０mg
（０.２３ミリモル）の溶液をＴＨＦ５ml中のリチウム
アルミニウムハイドライド０.０１ｇ（０.３ミリモル）
に滴加し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、２５％
濃度のＫ2ＣＯ3溶液を１０ml添加し、３０分間撹拌し続
けた。沈殿を吸引濾過し、沸騰ＴＨＦで抽出し、合わせ
た有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を９５：５ ジクロ
ロメタン／メタノールを用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付した。これにより標題化合物２１mg（２
９％）を得た。融点；１５６℃
【００５７】実施例１１ １−ベンジル−３−(５−カルボキシ−２−フリル）−
６−ニトロインダゾール １１ａ） メチル５−（２−フルオロ−４−ニトロベン
ゾイル）フラン−２−カルボキシレート 四塩化炭素８０ml中の塩化鉄（III）８.４ｇ、２−フル
オロ−４−ニトロベンゾイルクロリド４４.８ｇ（０.２
２モル）およびメチルフラン−２−カルボキシレート３
３.４ｇ（０.２６モル）を２日間還流下に加熱した。後
処理のためにメタノール１００mlを添加し、混合物を１
０分間撹拌し、次に濃縮し、残留物を酢酸エチル／水中
に溶解し、有機相を繰り返しＮａ2ＣＯ3溶液で抽出し
た。酢酸エチル相を乾燥し濃縮した後の残留物をメタノ
ールで抽出し、不溶性の画分をジクロロメタンを用いて
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これによ
り標題化合物１９.０ｇ（２９％）を得た。融点；１３
６〜１３８℃
６−ニトロインダゾール １１ａ） メチル５−（２−フルオロ−４−ニトロベン
ゾイル）フラン−２−カルボキシレート 四塩化炭素８０ml中の塩化鉄（III）８.４ｇ、２−フル
オロ−４−ニトロベンゾイルクロリド４４.８ｇ（０.２
２モル）およびメチルフラン−２−カルボキシレート３
３.４ｇ（０.２６モル）を２日間還流下に加熱した。後
処理のためにメタノール１００mlを添加し、混合物を１
０分間撹拌し、次に濃縮し、残留物を酢酸エチル／水中
に溶解し、有機相を繰り返しＮａ2ＣＯ3溶液で抽出し
た。酢酸エチル相を乾燥し濃縮した後の残留物をメタノ
ールで抽出し、不溶性の画分をジクロロメタンを用いて
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これによ
り標題化合物１９.０ｇ（２９％）を得た。融点；１３
６〜１３８℃
【００５８】１１ｂ） ５−（２−フルオロ−４−ニト
ロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸 メチル５−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）フ
ラン−２−カルボキシレート１４.５ｇ（４９ミリモ
ル）を０.１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２００mlに添
加し、混合物を３日間室温で撹拌した。次に混合物を１
Ｎ塩酸でｐＨ４とし、アイスバス中で３０分間冷却し、
吸引濾過した。これにより標題化合物８.６ｇ（６２
％）を得た。融点；１７０℃（分解）1 H-NMR(D6-DMSO)：δ=7.39(d,1H,H-4′), 7.50(d,1H,H-
3′), 8.00(dd,1H,H-6),8.25(dd,1H,H-5), 8.34(dd,1H,
H-3)
ロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸 メチル５−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）フ
ラン−２−カルボキシレート１４.５ｇ（４９ミリモ
ル）を０.１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２００mlに添
加し、混合物を３日間室温で撹拌した。次に混合物を１
Ｎ塩酸でｐＨ４とし、アイスバス中で３０分間冷却し、
吸引濾過した。これにより標題化合物８.６ｇ（６２
％）を得た。融点；１７０℃（分解）1 H-NMR(D6-DMSO)：δ=7.39(d,1H,H-4′), 7.50(d,1H,H-
3′), 8.00(dd,1H,H-6),8.25(dd,1H,H-5), 8.34(dd,1H,
H-3)
【００５９】１１ｃ） １−ベンジル−３−（５−カル
ボキシ−２−フリル）−６−ニトロインダゾール ５−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）フラン−
２−カルボン酸８.５ｇ（３０ミリモル）をメタノール
１００mlに溶解し、ベンジルヒドラジン１１.２ｇ（９
１ミリモル）と混合し、混合物を７時間還流下に加熱し
た。次に混合物を水に注ぎこみ、濃塩酸でｐＨ４とし、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮
した。環化のために、粗製の中間体をＤＭＦ５０mlに溶
解し、カリウムｔ−ブトキシド６.８ｇ（６１ミリモ
ル）を添加し、混合物を３時間還流下に加熱した。後処
理のために、混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸でｐＨ４とし、
酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、残留物を酢酸エ
チル／氷酢酸（６０：１）を用いてシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付した。これにより油状物として標題
化合物８ｇ（約７３％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=5.96(s,2H,CH2), 7.22-7.41(m,7H,
フェニル-H,H-3′,H-4′), 8.13(dd,1H,H-5), 8.38(d,1
H,H-4), 8.93(d,1H,H-7)
ボキシ−２−フリル）−６−ニトロインダゾール ５−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）フラン−
２−カルボン酸８.５ｇ（３０ミリモル）をメタノール
１００mlに溶解し、ベンジルヒドラジン１１.２ｇ（９
１ミリモル）と混合し、混合物を７時間還流下に加熱し
た。次に混合物を水に注ぎこみ、濃塩酸でｐＨ４とし、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮
した。環化のために、粗製の中間体をＤＭＦ５０mlに溶
解し、カリウムｔ−ブトキシド６.８ｇ（６１ミリモ
ル）を添加し、混合物を３時間還流下に加熱した。後処
理のために、混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸でｐＨ４とし、
酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、残留物を酢酸エ
チル／氷酢酸（６０：１）を用いてシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付した。これにより油状物として標題
化合物８ｇ（約７３％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=5.96(s,2H,CH2), 7.22-7.41(m,7H,
フェニル-H,H-3′,H-4′), 8.13(dd,1H,H-5), 8.38(d,1
H,H-4), 8.93(d,1H,H-7)
【００６０】実施例１２ ３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（２−フェ
ニルエチル）インダゾール エタノール５０ml中の５−（２−フルオロベンゾイル）
フラン−２−カルボン酸５ｇ（２１ミリモル）、（２−
フェニルエチル）ヒドラジニウムスルフェート１２ｇ
（５１ミリモル）および酢酸ナトリウム８.４ｇ（１０
２ミリモル）を１２時間還流下煮沸した。次に混合物を
濃縮し、水／酢酸エチルと共に撹拌し、酢酸エチル相を
分離し、乾燥し、濃縮した。精製のために、粗製の中間
体（ヒドラゾン）をジクロロメタン／メタノール（９：
１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。ヒドラゾン４ｇ（１１.３ミリモル）をＤＭＦ２０m
lに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド２.５ｇ（２３ミリ
モル）と共に３時間還流下に加熱した。沈殿した標題化
合物の酸のカリウム塩を吸引濾過した。濃縮した濾液を
ジクロロメタン／メタノール（７：３）を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標題
化合物を合計１.９ｇ（２７％、酸について計算）得
た。副生成物として３−（５−カルボキシ−２−フリ
ル）インダゾールが生成した。融点；分解＞１９０℃1 H-NMR(D6-DMSO):δ=3.20(t,2H,CH 2-フェニル), 4.65(t
-2H,CH2-N), 7.00(m,2H,H-3′,H-4′), 7.13-7.23(m,6
H,フェニル-H,H-5), 7.38(t,1H,H-6), 7.60(d,1H,H-7),
8.14(d,1H,H-4)
ニルエチル）インダゾール エタノール５０ml中の５−（２−フルオロベンゾイル）
フラン−２−カルボン酸５ｇ（２１ミリモル）、（２−
フェニルエチル）ヒドラジニウムスルフェート１２ｇ
（５１ミリモル）および酢酸ナトリウム８.４ｇ（１０
２ミリモル）を１２時間還流下煮沸した。次に混合物を
濃縮し、水／酢酸エチルと共に撹拌し、酢酸エチル相を
分離し、乾燥し、濃縮した。精製のために、粗製の中間
体（ヒドラゾン）をジクロロメタン／メタノール（９：
１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。ヒドラゾン４ｇ（１１.３ミリモル）をＤＭＦ２０m
lに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド２.５ｇ（２３ミリ
モル）と共に３時間還流下に加熱した。沈殿した標題化
合物の酸のカリウム塩を吸引濾過した。濃縮した濾液を
ジクロロメタン／メタノール（７：３）を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標題
化合物を合計１.９ｇ（２７％、酸について計算）得
た。副生成物として３−（５−カルボキシ−２−フリ
ル）インダゾールが生成した。融点；分解＞１９０℃1 H-NMR(D6-DMSO):δ=3.20(t,2H,CH 2-フェニル), 4.65(t
-2H,CH2-N), 7.00(m,2H,H-3′,H-4′), 7.13-7.23(m,6
H,フェニル-H,H-5), 7.38(t,1H,H-6), 7.60(d,1H,H-7),
8.14(d,1H,H-4)
【００６１】実施例１３ ３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）−１−
（２−フェニルエチル）インダゾール ３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（２−フェ
ニルエチル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）を
エタノール２５ml、トルエン１５０mlおよび濃硫酸２ml
と混合し、３時間水分離器上で加熱した。ロータリーエ
バポレーターで濃縮後得られた残留物をジクロロメタン
／ヘキサン（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付し、標題化合物４００mg（４６％）を得
た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=1.40(t,3H,CH3), 3.34(t,2H,CH 2-
フェニル), 4.35(q,2H,OCH2), 4.73(t,2H,CH2-N), 7.08
-7.37(m,6H,フェニル-H,H-3′), 7.38(t,1H,H-5),7.45
(t,1H,H-6), 7.48(d,1H,H-4′), 7.65(d,1H,H-7), 8.10
(d,1H,H-4)
（２−フェニルエチル）インダゾール ３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（２−フェ
ニルエチル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）を
エタノール２５ml、トルエン１５０mlおよび濃硫酸２ml
と混合し、３時間水分離器上で加熱した。ロータリーエ
バポレーターで濃縮後得られた残留物をジクロロメタン
／ヘキサン（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付し、標題化合物４００mg（４６％）を得
た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=1.40(t,3H,CH3), 3.34(t,2H,CH 2-
フェニル), 4.35(q,2H,OCH2), 4.73(t,2H,CH2-N), 7.08
-7.37(m,6H,フェニル-H,H-3′), 7.38(t,1H,H-5),7.45
(t,1H,H-6), 7.48(d,1H,H-4′), 7.65(d,1H,H-7), 8.10
(d,1H,H-4)
【００６２】実施例１４ ３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−１−（２
−フェニルエチル）インダゾール ＴＨＦ１０ml中の３−（５−エトキシカルボニル−２−
フリル）−１−（２−フェニルエチル）インダゾール３
００mg（０.８３ミリモル）の溶液をＴＨＦ１０ml中の
リチウムアルミニウムハイドライド３１.５mg（０.８３
ミリモル）に滴加した。１時間後、混合物を２５％濃度
の炭酸カリウム溶液と混合し、沈殿を分離し、ＴＨＦで
洗浄した。合わせたＴＨＦ濾液を乾燥し、濃縮した。粗
生成物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用
いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。こ
れにより標題化合物２００mg（７５％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=3.20(t,2H,CH 2-フェニル), 4.53(b
s,2H,CH2O), 4.66(t,2H,CH2-N), 6.50(d,1H,H-3′), 6.
98(d,1H,H-4′), 7.15-7.27(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.
38(t,1H,H-6), 7.58(d,1H,H-7), 8.08(d,1H,H-4)
−フェニルエチル）インダゾール ＴＨＦ１０ml中の３−（５−エトキシカルボニル−２−
フリル）−１−（２−フェニルエチル）インダゾール３
００mg（０.８３ミリモル）の溶液をＴＨＦ１０ml中の
リチウムアルミニウムハイドライド３１.５mg（０.８３
ミリモル）に滴加した。１時間後、混合物を２５％濃度
の炭酸カリウム溶液と混合し、沈殿を分離し、ＴＨＦで
洗浄した。合わせたＴＨＦ濾液を乾燥し、濃縮した。粗
生成物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用
いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。こ
れにより標題化合物２００mg（７５％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=3.20(t,2H,CH 2-フェニル), 4.53(b
s,2H,CH2O), 4.66(t,2H,CH2-N), 6.50(d,1H,H-3′), 6.
98(d,1H,H-4′), 7.15-7.27(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.
38(t,1H,H-6), 7.58(d,1H,H-7), 8.08(d,1H,H-4)
【００６３】実施例１５ ３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール エタノール５０ml中の５−（２−フルオロベンゾイル）
フラン−２−カルボン酸２.５ｇ（１１ミリモル）、ベ
ンズヒドラジド３.２８ｇ（２４ミリモル）および氷酢
酸２滴を１０時間還流下に加熱した。その後混合物をロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を水に溶解
し、２Ｎ重ＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性とし、酢酸エ
チルで抽出した。２Ｎ塩酸で水相を酸性とし酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮した。残留物をＴＨＦ２５mlに溶解
し、カリウムｔ−ブトキシド２.７４ｇ（２４.２ミリモ
ル）を添加し、混合物を１.５時間還流温度で加熱し
た。冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮
し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢
酸エチルで抽出した。水相を酸性とした際に形成した沈
殿を吸引濾過し、水で洗浄し、４０℃の真空乾燥キャビ
ネット中で乾燥した。これにより標題化合物１.８８ｇ
（７５％）を得た。融点；２０５℃（分解）1 H-NMR(D6-DMSO)：δ=7.15(d,1H,H-3′), 7.28(t,1H,H-
5), 7.40(d,1H,H-4′),7.48(t,1H,H-6), 7.63(d,1H,H-
7), 8.15(d,1H,H-4), 13.1(bs,1H,COOH), 13.54(bs,1H,
H-1)
フラン−２−カルボン酸２.５ｇ（１１ミリモル）、ベ
ンズヒドラジド３.２８ｇ（２４ミリモル）および氷酢
酸２滴を１０時間還流下に加熱した。その後混合物をロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を水に溶解
し、２Ｎ重ＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性とし、酢酸エ
チルで抽出した。２Ｎ塩酸で水相を酸性とし酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮した。残留物をＴＨＦ２５mlに溶解
し、カリウムｔ−ブトキシド２.７４ｇ（２４.２ミリモ
ル）を添加し、混合物を１.５時間還流温度で加熱し
た。冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮
し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢
酸エチルで抽出した。水相を酸性とした際に形成した沈
殿を吸引濾過し、水で洗浄し、４０℃の真空乾燥キャビ
ネット中で乾燥した。これにより標題化合物１.８８ｇ
（７５％）を得た。融点；２０５℃（分解）1 H-NMR(D6-DMSO)：δ=7.15(d,1H,H-3′), 7.28(t,1H,H-
5), 7.40(d,1H,H-4′),7.48(t,1H,H-6), 7.63(d,1H,H-
7), 8.15(d,1H,H-4), 13.1(bs,1H,COOH), 13.54(bs,1H,
H-1)
【００６４】実施例１６ ３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾ
ール トルエン６０mlおよびエタノール２０ml中の３−（５−
カルボキシ−２−フリル）インダゾール１.７５ｇ（７.
７ミリモル）および濃硫酸２.５mlを水分離器上で加熱
した。慣用的な後処理により標題化合物１.２ｇ（６０
％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=1.36(t,3H,CH3), 4.35(q,2H,CH2),
7.10(d,1H,H-3′), 7.30(t,1H,H-5), 7.44(t,1H,H-6),
7.46(d,1H,H-4′), 7.64(d,1H,H-7), 8.13(d,1H,H-4),
13.60(bs,1H,H-1)
ール トルエン６０mlおよびエタノール２０ml中の３−（５−
カルボキシ−２−フリル）インダゾール１.７５ｇ（７.
７ミリモル）および濃硫酸２.５mlを水分離器上で加熱
した。慣用的な後処理により標題化合物１.２ｇ（６０
％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=1.36(t,3H,CH3), 4.35(q,2H,CH2),
7.10(d,1H,H-3′), 7.30(t,1H,H-5), 7.44(t,1H,H-6),
7.46(d,1H,H-4′), 7.64(d,1H,H-7), 8.13(d,1H,H-4),
13.60(bs,1H,H-1)
【００６５】実施例１７ １−（（５−クロロ−２−チエニル）メチル）−３−
（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール ３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾ
ール６００mg（２.３ミリモル）およびカリウムｔ−ブ
トキシド２６５mg（２.４ミリモル）を予めＤＭＦ１０m
l中に入れ、ＤＭＦ１ml中の２−クロロ−５−（クロロ
メチル）チオフェン４３０mg（２.６ミリモル）を滴加
し、混合物を２時間室温で撹拌した。慣用的な後処理に
より標題化合物３５０mg（４１％）を得た。融点；１２
４〜１２６℃
（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール ３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾ
ール６００mg（２.３ミリモル）およびカリウムｔ−ブ
トキシド２６５mg（２.４ミリモル）を予めＤＭＦ１０m
l中に入れ、ＤＭＦ１ml中の２−クロロ−５−（クロロ
メチル）チオフェン４３０mg（２.６ミリモル）を滴加
し、混合物を２時間室温で撹拌した。慣用的な後処理に
より標題化合物３５０mg（４１％）を得た。融点；１２
４〜１２６℃
【００６６】実施例１８ １−（（５−クロロ−２−チエニル）メチル）−３−
（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾール 上記化合物はリチウムアルミニウムハイドライドを用い
た還元により１−（（５−クロロ−２−チエニル）メチ
ル）−３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）イ
ンダゾールから実施例１４と同様にして製造した。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=4.50(d,2H,CH2O), 5.35(t,1H,OH),
5.88(s,2H,N-CH2), 6.48(d,1H,チオフェン-H-3), 6.9
8(m,2H,H-3′,チオフェン-H-4), 7.26(t,1H,H-5), 7.41
(d,1H,H-4′), 7.48(t,1H,H-6), 7.81(d,1H,H-7), 8.10
(d,1H,H-4)
（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾール 上記化合物はリチウムアルミニウムハイドライドを用い
た還元により１−（（５−クロロ−２−チエニル）メチ
ル）−３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）イ
ンダゾールから実施例１４と同様にして製造した。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=4.50(d,2H,CH2O), 5.35(t,1H,OH),
5.88(s,2H,N-CH2), 6.48(d,1H,チオフェン-H-3), 6.9
8(m,2H,H-3′,チオフェン-H-4), 7.26(t,1H,H-5), 7.41
(d,1H,H-4′), 7.48(t,1H,H-6), 7.81(d,1H,H-7), 8.10
(d,1H,H-4)
【００６７】実施例１９ １−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリ
ル）インダゾール ベンゼン４００ml中の１−ベンジル−３−（５−カルボ
キシ−２−フリル）インダゾール１５ｇ（０.０５モ
ル）およびチオニルクロリド３６.４３ｇ（０.３１モ
ル）を３時間還流下に加熱した。冷却した混合物を濾過
し濃縮した。これにより得られた標題化合物１１.９５
ｇ（約７６％）と更に精製することなく次の反応に用い
た。
ル）インダゾール ベンゼン４００ml中の１−ベンジル−３−（５−カルボ
キシ−２−フリル）インダゾール１５ｇ（０.０５モ
ル）およびチオニルクロリド３６.４３ｇ（０.３１モ
ル）を３時間還流下に加熱した。冷却した混合物を濾過
し濃縮した。これにより得られた標題化合物１１.９５
ｇ（約７６％）と更に精製することなく次の反応に用い
た。
【００６８】実施例２０ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾ
ール ４−トリフルオロメチルアニリン０.２９ｇ（１.８ミリ
モル）を予めＴＨＦ２０ml中に入れ、ピリジン０.１４
ｇ（１.８ミリモル）を添加し、ＴＨＦ１０ml中の１−
ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリル）
インダゾール０.５ｇ（１.５ミリモル）の溶液を室温で
滴加した。０.５時間後、混合物を氷水に注ぎこみ、沈
殿を吸引濾過し、イソプロパノールから再結晶させた。
これにより標題化合物０.４７ｇ（６９％）を得た。融
点；２０５〜２０６℃
チルフェニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾ
ール ４−トリフルオロメチルアニリン０.２９ｇ（１.８ミリ
モル）を予めＴＨＦ２０ml中に入れ、ピリジン０.１４
ｇ（１.８ミリモル）を添加し、ＴＨＦ１０ml中の１−
ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリル）
インダゾール０.５ｇ（１.５ミリモル）の溶液を室温で
滴加した。０.５時間後、混合物を氷水に注ぎこみ、沈
殿を吸引濾過し、イソプロパノールから再結晶させた。
これにより標題化合物０.４７ｇ（６９％）を得た。融
点；２０５〜２０６℃
【００６９】実施例２０と同様にして、以下の化合物を
製造した。 実施例２１ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−フェニルカルバモイ
ル）−２−フリル）インダゾール 融点；１３８〜１４
３℃ 実施例２２ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；２０２〜２０５℃ 実施例２３ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−ニトロフェニ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；２０４〜２０８℃ 実施例２４ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ナフチル）カル
バモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１６７
℃
製造した。 実施例２１ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−フェニルカルバモイ
ル）−２−フリル）インダゾール 融点；１３８〜１４
３℃ 実施例２２ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；２０２〜２０５℃ 実施例２３ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−ニトロフェニ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；２０４〜２０８℃ 実施例２４ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ナフチル）カル
バモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１６７
℃
【００７０】実施例２５ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−チアゾリル）カ
ルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１６
７〜１６８℃ 実施例２６ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）カ
ルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１４
０〜１４３℃ 実施例２７ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１
９０℃ 実施例２８ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；１７５℃ 実施例２９ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシフェ
ニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；１９６〜１９７℃
ルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１６
７〜１６８℃ 実施例２６ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）カ
ルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１４
０〜１４３℃ 実施例２７ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１
９０℃ 実施例２８ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；１７５℃ 実施例２９ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシフェ
ニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；１９６〜１９７℃
【００７１】実施例３０ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール エタノールアミン０.２３ｇ（３.７ミリモル）を予めＴ
ＨＦ２０mlに入れ、ＴＨＦ１０ml中の１−ベンジル−３
−（５−クロロカルボニル−２−フリル）インダゾール
０.５ｇ（１.５ミリモル）の溶液を滴加した。０.７５
時間後、混合物を氷水に注ぎこみ沈殿を吸引濾過し、酢
酸エチルから再結晶させた。これにより標題化合物０.
３３ｇを得た。融点；１１９〜１２７℃
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール エタノールアミン０.２３ｇ（３.７ミリモル）を予めＴ
ＨＦ２０mlに入れ、ＴＨＦ１０ml中の１−ベンジル−３
−（５−クロロカルボニル−２−フリル）インダゾール
０.５ｇ（１.５ミリモル）の溶液を滴加した。０.７５
時間後、混合物を氷水に注ぎこみ沈殿を吸引濾過し、酢
酸エチルから再結晶させた。これにより標題化合物０.
３３ｇを得た。融点；１１９〜１２７℃
【００７２】実施例３０と同様にして、以下の化合物を
製造した。 実施例３１ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−イソプロピルカルバモ
イル）−２−フリル）インダゾール 融点；１５６℃ 実施例３２ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（ｎ−プロピル）カル
バモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１５２
℃ 実施例３３ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバ
モイル）−２−フリル）インダゾール 融点１６５℃ 実施例３４ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−ベンジルカルバモイ
ル）−２−フリル）インダゾール 融点；１１３〜１２
４℃
製造した。 実施例３１ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−イソプロピルカルバモ
イル）−２−フリル）インダゾール 融点；１５６℃ 実施例３２ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（ｎ−プロピル）カル
バモイル）−２−フリル）インダゾール 融点；１５２
℃ 実施例３３ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバ
モイル）−２−フリル）インダゾール 融点１６５℃ 実施例３４ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−ベンジルカルバモイ
ル）−２−フリル）インダゾール 融点；１１３〜１２
４℃
【００７３】実施例３５ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノ
エチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール
融点；１３０℃ 実施例３６ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾ
ール 融点；１１９〜１２７℃ 実施例３７ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（カルバモイルメチ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；２１９〜２２２℃ 実施例３８ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；１６０℃
エチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール
融点；１３０℃ 実施例３６ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾ
ール 融点；１１９〜１２７℃ 実施例３７ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（カルバモイルメチ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；２１９〜２２２℃ 実施例３８ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール 融
点；１６０℃
【００７４】実施例３９ １−ベンジル−３−（５−カルバモイル−２−フリル）
インダゾール アンモニアを同時に導入しながら、ＴＨＦ１０ml中の１
−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリ
ル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）の溶液をＴ
ＨＦ中のアンモニアの飽和溶液２５mlに滴加した。４５
分後、混合物を氷水中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出
し、有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮した。粗生成物をイソプロパノール
から再結晶させた。これにより標題化合物０.２９ｇ
（３８％）を得た。融点；２５９℃
インダゾール アンモニアを同時に導入しながら、ＴＨＦ１０ml中の１
−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリ
ル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）の溶液をＴ
ＨＦ中のアンモニアの飽和溶液２５mlに滴加した。４５
分後、混合物を氷水中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出
し、有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮した。粗生成物をイソプロパノール
から再結晶させた。これにより標題化合物０.２９ｇ
（３８％）を得た。融点；２５９℃
【００７５】実施例４０ １−ベンジル−３−（５−（Ｎ−メチルカルバモイル）
−２−フリル）インダゾール ＴＨＦ中メチルアミンの２Ｍ溶液２.９７ml（５.９４ミ
リモル）を予めＴＨＦ２０ml中に入れ、ＴＨＦ１０ml中
の１−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フ
リル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）の溶液を
室温で滴加した。１時間後、混合物を氷水に注ぎこみ、
分離した油状物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ
塩酸で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させ
た。これにより標題化合物０.４４ｇ（５５％）を得
た。融点；１８２〜１８３℃
−２−フリル）インダゾール ＴＨＦ中メチルアミンの２Ｍ溶液２.９７ml（５.９４ミ
リモル）を予めＴＨＦ２０ml中に入れ、ＴＨＦ１０ml中
の１−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フ
リル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）の溶液を
室温で滴加した。１時間後、混合物を氷水に注ぎこみ、
分離した油状物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ
塩酸で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させ
た。これにより標題化合物０.４４ｇ（５５％）を得
た。融点；１８２〜１８３℃
【００７６】実施例４１ １−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）イン
ダゾール 乾燥四塩化炭素２００ml中の１−ベンジル−３−（５−
ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾール７.７ｇ
（２５.３ミリモル）および活性化酸化マンガン（IV）
１１ｇ（１２６.５ミリモル）を４.５時間還流下に撹拌
した。後処理のために混合物を吸引濾過し、濾液を水で
洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し
た。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させた。こ
れにより標題化合物４.８ｇ（６３％）を得た。融点；
１０８℃
ダゾール 乾燥四塩化炭素２００ml中の１−ベンジル−３−（５−
ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾール７.７ｇ
（２５.３ミリモル）および活性化酸化マンガン（IV）
１１ｇ（１２６.５ミリモル）を４.５時間還流下に撹拌
した。後処理のために混合物を吸引濾過し、濾液を水で
洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し
た。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させた。こ
れにより標題化合物４.８ｇ（６３％）を得た。融点；
１０８℃
【００７７】実施例４２ １−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシプロピル）
−２−フリル）インダゾール １０℃で、ＴＨＦ中のエチル臭化マグネシウムの１Ｍ溶
液１.１ml（１.１ミリモル）をジエチルエーテル２０ml
中の１−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）
インダゾール３００mg（０.９９ミリモル）に滴加し
た。１０℃で１時間の後、混合物を氷水に注ぎこみ、酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をジク
ロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題
化合物２００mg（６１％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=0.95(t,3H,CH3), 1.80(m,2H,CH 2-C
-O), 4.55(m,1H,CH-O),5.36(bs,1H,OH), 5.78(s,2H,CH 2
-フェニル), 6.43(d,1H,H-3′), 6.94(d,1H,H-4′), 7.
20-7.38(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.45(t,1H,H-6), 7.75
(d,1H,H-7), 8.12(d,1H,H-4)
−２−フリル）インダゾール １０℃で、ＴＨＦ中のエチル臭化マグネシウムの１Ｍ溶
液１.１ml（１.１ミリモル）をジエチルエーテル２０ml
中の１−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）
インダゾール３００mg（０.９９ミリモル）に滴加し
た。１０℃で１時間の後、混合物を氷水に注ぎこみ、酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をジク
ロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題
化合物２００mg（６１％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=0.95(t,3H,CH3), 1.80(m,2H,CH 2-C
-O), 4.55(m,1H,CH-O),5.36(bs,1H,OH), 5.78(s,2H,CH 2
-フェニル), 6.43(d,1H,H-3′), 6.94(d,1H,H-4′), 7.
20-7.38(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.45(t,1H,H-6), 7.75
(d,1H,H-7), 8.12(d,1H,H-4)
【００７８】実施例４２と同時にして、以下の化合物を
製造した。 実施例４３ １−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシ−１−フェ
ニルメチル）−２−フリル）インダゾール 融点；１３
８〜１３９℃ 実施例４４ １−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシプロプ−２
−イン−１−イル）−２−フリル）インダゾール 融
点；１５１℃ 実施例４５ １−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−フリル）インダゾール １−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フ
リル）インダゾール３.０ｇ（８.７ミリモル）をジエチ
ルエーテル１００mlに溶解し、ジエチルエーテル中メチ
ルヨウ化マグネシウムの３Ｍ溶液を反応が終了するまで
１０℃で滴加した。後処理のために、混合物を氷水に注
ぎこみ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥
し、濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶させた。こ
れにより標題化合物０.９ｇ（３１％）を得た。融点；
１２４〜１２７℃
製造した。 実施例４３ １−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシ−１−フェ
ニルメチル）−２−フリル）インダゾール 融点；１３
８〜１３９℃ 実施例４４ １−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシプロプ−２
−イン−１−イル）−２−フリル）インダゾール 融
点；１５１℃ 実施例４５ １−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−フリル）インダゾール １−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フ
リル）インダゾール３.０ｇ（８.７ミリモル）をジエチ
ルエーテル１００mlに溶解し、ジエチルエーテル中メチ
ルヨウ化マグネシウムの３Ｍ溶液を反応が終了するまで
１０℃で滴加した。後処理のために、混合物を氷水に注
ぎこみ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥
し、濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶させた。こ
れにより標題化合物０.９ｇ（３１％）を得た。融点；
１２４〜１２７℃
【００７９】実施例４６ １−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フ
リル）−５−メチルピラゾールおよび異性体 ４６ａ） メチル５−（１,３−ジオキソブチル）フラ
ン−２−カルボキシレート ９０分かけて、塩化スズ（IV）１３０ｇ（０.５モル）
を０℃に冷却しておいたメチルフラン−２−カルボキシ
レート３１.５ｇ（０.２５モル）し無水酢酸１０２ｇ
（１モル）の混合物に滴加した。室温で１６時間撹拌し
た後、混合物を０℃に冷却し、３０％濃度の塩酸２０ml
を滴加し、その後混合物を３時間室温で撹拌した。得ら
れた混合物を水２００mlに注ぎこみ、繰り返し酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残留物をジクロロメタンを用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した。主画分をイソプ
ロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物１
９ｇ（３６％）を得た。融点；１１１〜１１２℃
リル）−５−メチルピラゾールおよび異性体 ４６ａ） メチル５−（１,３−ジオキソブチル）フラ
ン−２−カルボキシレート ９０分かけて、塩化スズ（IV）１３０ｇ（０.５モル）
を０℃に冷却しておいたメチルフラン−２−カルボキシ
レート３１.５ｇ（０.２５モル）し無水酢酸１０２ｇ
（１モル）の混合物に滴加した。室温で１６時間撹拌し
た後、混合物を０℃に冷却し、３０％濃度の塩酸２０ml
を滴加し、その後混合物を３時間室温で撹拌した。得ら
れた混合物を水２００mlに注ぎこみ、繰り返し酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残留物をジクロロメタンを用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した。主画分をイソプ
ロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物１
９ｇ（３６％）を得た。融点；１１１〜１１２℃
【００８０】４６ｂ） １−ベンジル−３−（５−メト
キシカルボニル−２−フリル）−５−メチルピラゾール
および異性体 エタノール１５０ml中のメチル５−（１,３−ジオキソ
ブチル）フラン−２−カルボキシレート８ｇ（３８.１
ミリモル）、ベンジルヒドラジン５.１ｇ（４１.９ミリ
モル）および酢酸１mlを２時間還流下に加熱した。後処
理のために、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンに
溶解し、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留した油状物を
一夜結晶化させ少量のイソプロパノールから再結晶させ
た。これにより異性体の１−ベンジル−５−（５−メト
キシカルボニル−２−フリル）−３−メチルピラゾール
との混合物として１−ベンジル−３−（５−メトキシカ
ルボニル−２−フリル）−５−メチルピラゾール７.９
５ｇ（７０％）を得た。融点；６５〜６６℃
キシカルボニル−２−フリル）−５−メチルピラゾール
および異性体 エタノール１５０ml中のメチル５−（１,３−ジオキソ
ブチル）フラン−２−カルボキシレート８ｇ（３８.１
ミリモル）、ベンジルヒドラジン５.１ｇ（４１.９ミリ
モル）および酢酸１mlを２時間還流下に加熱した。後処
理のために、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンに
溶解し、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留した油状物を
一夜結晶化させ少量のイソプロパノールから再結晶させ
た。これにより異性体の１−ベンジル−５−（５−メト
キシカルボニル−２−フリル）−３−メチルピラゾール
との混合物として１−ベンジル−３−（５−メトキシカ
ルボニル−２−フリル）−５−メチルピラゾール７.９
５ｇ（７０％）を得た。融点；６５〜６６℃
【００８１】実施例４７ １−ベンジル−３−（２−フリル）−５−トリフルオロ
メチルピラゾール エタノール７５mlの４,４,４−トリフルオロ−１−（２
−フリル）−１,３−ブタジオン１０ｇ（４８.５ミリモ
ル）、ベンジルヒドラジン７.５ｇ（５３.４ミリモル）
および酢酸０.５mlを２時間還流下に加熱した。混合物
を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液をア
ルカリ抽出し、その後有機相を乾燥し、濃縮した。残留
物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いてシリ
カゲル上で精製した。これにより未環化ヒドラゾン４.
０ｇに加えて１−ベンジル−５−（２−フリル）−３−
トリフルオロメチルピラゾール９.０ｇ（６４％）が得
られた。このヒドラゾンをメタノール２００mlに溶解
し、２時間濃硫酸１mlと共に還流下に加熱した。その後
混合物を濃縮し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出
し、有機相を乾燥し、再度濃縮した。これにより。１−
ベンジル−３−（２−フリル）−５−トリフルオロメチ
ルピラゾール３.１ｇ（２２％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=5.51(s,2H,CH2), 6.60(dd,1H,H-
4′), 6.92(d,1H,H-3′),7.10-7.43(m,6H,フェニル-H,H
-4), 7.75(d,1H,H-5′)
メチルピラゾール エタノール７５mlの４,４,４−トリフルオロ−１−（２
−フリル）−１,３−ブタジオン１０ｇ（４８.５ミリモ
ル）、ベンジルヒドラジン７.５ｇ（５３.４ミリモル）
および酢酸０.５mlを２時間還流下に加熱した。混合物
を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液をア
ルカリ抽出し、その後有機相を乾燥し、濃縮した。残留
物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いてシリ
カゲル上で精製した。これにより未環化ヒドラゾン４.
０ｇに加えて１−ベンジル−５−（２−フリル）−３−
トリフルオロメチルピラゾール９.０ｇ（６４％）が得
られた。このヒドラゾンをメタノール２００mlに溶解
し、２時間濃硫酸１mlと共に還流下に加熱した。その後
混合物を濃縮し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出
し、有機相を乾燥し、再度濃縮した。これにより。１−
ベンジル−３−（２−フリル）−５−トリフルオロメチ
ルピラゾール３.１ｇ（２２％）を得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=5.51(s,2H,CH2), 6.60(dd,1H,H-
4′), 6.92(d,1H,H-3′),7.10-7.43(m,6H,フェニル-H,H
-4), 7.75(d,1H,H-5′)
【００８２】実施例４８ １−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）−５
−トリフルオロメチルピラゾール 乾燥ＤＭＦ１０mlをまず１０℃で導入し、オキシ塩化リ
ン１.９ｇ（１２.４ミリモル）を滴加し、混合物を３０
分間撹拌した。ＤＭＦ１０ml中の１−ベンジル−３−
（２−フリル）−５−トリフルオロメチルピラゾール３
ｇ（１０.３ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を一夜
室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎこみ、炭酸カリウ
ム溶液でｐＨ９とした。沈殿した生成物を吸引濾過し、
真空乾燥キャビネット中５０℃で乾燥した。これにより
標題化合物３.３ｇ（１００％）を得た。融点；７６.５
〜７７.５℃
−トリフルオロメチルピラゾール 乾燥ＤＭＦ１０mlをまず１０℃で導入し、オキシ塩化リ
ン１.９ｇ（１２.４ミリモル）を滴加し、混合物を３０
分間撹拌した。ＤＭＦ１０ml中の１−ベンジル−３−
（２−フリル）−５−トリフルオロメチルピラゾール３
ｇ（１０.３ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を一夜
室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎこみ、炭酸カリウ
ム溶液でｐＨ９とした。沈殿した生成物を吸引濾過し、
真空乾燥キャビネット中５０℃で乾燥した。これにより
標題化合物３.３ｇ（１００％）を得た。融点；７６.５
〜７７.５℃
【００８３】実施例４９ １−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリ
ル）−５−トリフルオロメチルピラゾール １−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）−５
−トリフルオロメチルピラゾール３ｇ（９.３６ミリモ
ル）をメタノール８０mlに溶解し、ナトリウムボロハイ
ドライド０.３５ｇ（９.３６ミリモル）を少しずつ添加
し、混合物を１時間室温で撹拌した。その後混合物を濃
縮し、残留物を水および塩化メチレンと混合し、塩化メ
チレン相を分離し、乾燥し、濃縮し、残留物をジクロロ
メタンを用いながらシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付した。これにより標題化合物１.６ｇ（５３％）を
得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=4.43(d,2H,CH2O), 5.30(t,1H,OH),
5.52(s,2H,CH2-フェニル), 6.41(d,1H,H-4′), 6.83
(d,1H,H-3′), 7.13-7.21(m,2H,フェニル-H), 7.25(s,1
H,H-4), 7.30-7.43(m,3H,フェニル-H)
ル）−５−トリフルオロメチルピラゾール １−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）−５
−トリフルオロメチルピラゾール３ｇ（９.３６ミリモ
ル）をメタノール８０mlに溶解し、ナトリウムボロハイ
ドライド０.３５ｇ（９.３６ミリモル）を少しずつ添加
し、混合物を１時間室温で撹拌した。その後混合物を濃
縮し、残留物を水および塩化メチレンと混合し、塩化メ
チレン相を分離し、乾燥し、濃縮し、残留物をジクロロ
メタンを用いながらシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付した。これにより標題化合物１.６ｇ（５３％）を
得た。1 H-NMR(D6-DMSO):δ=4.43(d,2H,CH2O), 5.30(t,1H,OH),
5.52(s,2H,CH2-フェニル), 6.41(d,1H,H-4′), 6.83
(d,1H,H-3′), 7.13-7.21(m,2H,フェニル-H), 7.25(s,1
H,H-4), 7.30-7.43(m,3H,フェニル-H)
【００８４】実施例５０ 塩酸３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（４−
トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）インダゾー
ル ３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール１.
３ｇ（５.７ミリモル）およびカリウムｔ-ブトキシド
１.３ｇ（１１.４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ５mlに溶解
し、ＤＭＦ５mlに溶解した２−クロロ−４−トリフルオ
ロメチルピリミジンと混合した。混合物を３時間６０℃
で撹拌し、濃縮し、水５００ml中に溶解し、酢酸エチル
で抽出し、１Ｎ塩酸を添加することにより水相から塩酸
塩を析出させた。これにより標題化合物４２０mg(２５
％）を得た。融点；２５８〜２６１℃
トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）インダゾー
ル ３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール１.
３ｇ（５.７ミリモル）およびカリウムｔ-ブトキシド
１.３ｇ（１１.４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ５mlに溶解
し、ＤＭＦ５mlに溶解した２−クロロ−４−トリフルオ
ロメチルピリミジンと混合した。混合物を３時間６０℃
で撹拌し、濃縮し、水５００ml中に溶解し、酢酸エチル
で抽出し、１Ｎ塩酸を添加することにより水相から塩酸
塩を析出させた。これにより標題化合物４２０mg(２５
％）を得た。融点；２５８〜２６１℃
【００８５】薬理学的試験 １） 可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化 本発明の化合物によるグアノシントリホスフェート（Ｇ
ＴＰ）から環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭ
Ｐ）およびピロホスフェートへの変換を触媒する可溶性
グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化をAmershamか
ら入手した酵素免疫検定法（ＥＩＡ）により定量した。
この目的のために、被験物質をまずマイクロタイタープ
レート中ｓＧＣとともにインキュベートし、次に形成し
たｃＧＭＰの量を測定した。
ＴＰ）から環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭ
Ｐ）およびピロホスフェートへの変換を触媒する可溶性
グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化をAmershamか
ら入手した酵素免疫検定法（ＥＩＡ）により定量した。
この目的のために、被験物質をまずマイクロタイタープ
レート中ｓＧＣとともにインキュベートし、次に形成し
たｃＧＭＰの量を測定した。
【００８６】使用したｓＧＣはウシ肺から単離した（Me
thods in Enzymology, Volume 195,p377)。被験溶液
（ウェル当たり１００μｌ）の組成は、５０ｍＭトリエ
タノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2、３ｍＭ還元型グルタチオン（ＧＳＨ）、
０.１ｍＭ ＧＴＰ、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチ
ルキサンチン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈された酵素溶
液、および、被験物質または対照実験では溶媒とした。
被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、溶液をＤＭＳＯ／水で希釈し、検液中の被験物質の
最終濃度が５０μＭとなるようにした。検液中のＤＭＳ
Ｏ濃度は５％（ｖ／ｖ）とした。ｓＧＣを添加すること
により反応を開始した。反応混合物を１５〜２０分間３
７℃でインキュベートし、次に氷冷および停止試薬（５
０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）の添加により反応を停止
した。５０μｌを取り、Amersham ｃＧＭＰ−ＥＩＡキ
ットのアセチル化プロトコールを用いてｃＧＭＰ含有量
を測定した。試料の吸光度はマイクロタイタープレート
リーダーで４５０ｎｍ（対照波長は６２０ｎｍ）で測定
した。同じ試験条件下で得た標準曲線を用いてｃＧＭＰ
の濃度を求めた。被験物質によるｓＧＣの活性化は対照
実験（被験物質のかわりに溶媒を使用）で観察された基
礎酵素活性のｎ倍刺激として報告した（計算式：ｎ倍刺
激＝〔ｃＧＭＰ〕被験物質／〔ｃＧＭＰ〕対照）。
thods in Enzymology, Volume 195,p377)。被験溶液
（ウェル当たり１００μｌ）の組成は、５０ｍＭトリエ
タノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2、３ｍＭ還元型グルタチオン（ＧＳＨ）、
０.１ｍＭ ＧＴＰ、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチ
ルキサンチン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈された酵素溶
液、および、被験物質または対照実験では溶媒とした。
被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、溶液をＤＭＳＯ／水で希釈し、検液中の被験物質の
最終濃度が５０μＭとなるようにした。検液中のＤＭＳ
Ｏ濃度は５％（ｖ／ｖ）とした。ｓＧＣを添加すること
により反応を開始した。反応混合物を１５〜２０分間３
７℃でインキュベートし、次に氷冷および停止試薬（５
０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）の添加により反応を停止
した。５０μｌを取り、Amersham ｃＧＭＰ−ＥＩＡキ
ットのアセチル化プロトコールを用いてｃＧＭＰ含有量
を測定した。試料の吸光度はマイクロタイタープレート
リーダーで４５０ｎｍ（対照波長は６２０ｎｍ）で測定
した。同じ試験条件下で得た標準曲線を用いてｃＧＭＰ
の濃度を求めた。被験物質によるｓＧＣの活性化は対照
実験（被験物質のかわりに溶媒を使用）で観察された基
礎酵素活性のｎ倍刺激として報告した（計算式：ｎ倍刺
激＝〔ｃＧＭＰ〕被験物質／〔ｃＧＭＰ〕対照）。
【００８７】以下の値が得られた。
【表１】
【００８８】２） ラット大動脈弛緩 この試験のために、正常血圧の雄性Wistar-Kyotoラット
を頚部打撃により屠殺した。腹腔と胸部を正中助骨切開
により開放した。下行大動脈を摘出し、結合組織を除去
し、約４mmの長さの８個の環状検体となるように分割し
た。ピンセットの先端を８検体中４検体の管腔内に導入
した。ピンセットの先端上で環状検体を慎重にめくりな
がら内皮を摘出した。次に大動脈環状検体８検体全て
（内皮保有４検体、内皮除去４検体）を３７℃の一定温
度で臓器バス（Schuler-Organbad;Hugo Sachs Elektron
ik）中懸垂することにより吸縮緊張度の等尺性の測定を
行った。３０分間環状検体をｐＨ７.４の炭酸化（９５
％Ｏ2；５％ＣＯ2） Krebs-Henseleit溶液（組成：Ｎａ
+１４４.０mM；Ｋ+５.９mM；Ｃｌ-１２６.９mM；Ｃａ2+
１.６mM；Ｍｇ2+１.２mM；Ｈ2ＰＯ4 -１.2mM；ＳＯ
4 2-１.2mM；ＨＣＯ3−２５.０mM；Ｄ−グルコース１１.
１mM）中１ｇの静止張力デ検量した。更にインドメタシ
ン１μモル／１をKrebs-Henseleit溶液に添加し、プロ
スタグランジンの生合成を抑制した。次にフェニレフリ
ン（溶液中濃度：１μＭ）を添加することにより環状検
体の前収縮を行ない、内皮依存性弛緩または内皮の機能
消失をアセチルコリン（溶液中濃度：１μＭ）の添加に
より調べた。３０分の洗浄時間の後、環状検体を再度フ
ェニレフリン（１μＭ）添加により前収縮させ、式Ｉの
被験物質の弛緩作用をその累積用量の投与により測定し
た。データは標準的方法により評価した。結果は収縮が
５０％抑制される（５０％弛緩）濃度ＩＣ50として報告
した。
を頚部打撃により屠殺した。腹腔と胸部を正中助骨切開
により開放した。下行大動脈を摘出し、結合組織を除去
し、約４mmの長さの８個の環状検体となるように分割し
た。ピンセットの先端を８検体中４検体の管腔内に導入
した。ピンセットの先端上で環状検体を慎重にめくりな
がら内皮を摘出した。次に大動脈環状検体８検体全て
（内皮保有４検体、内皮除去４検体）を３７℃の一定温
度で臓器バス（Schuler-Organbad;Hugo Sachs Elektron
ik）中懸垂することにより吸縮緊張度の等尺性の測定を
行った。３０分間環状検体をｐＨ７.４の炭酸化（９５
％Ｏ2；５％ＣＯ2） Krebs-Henseleit溶液（組成：Ｎａ
+１４４.０mM；Ｋ+５.９mM；Ｃｌ-１２６.９mM；Ｃａ2+
１.６mM；Ｍｇ2+１.２mM；Ｈ2ＰＯ4 -１.2mM；ＳＯ
4 2-１.2mM；ＨＣＯ3−２５.０mM；Ｄ−グルコース１１.
１mM）中１ｇの静止張力デ検量した。更にインドメタシ
ン１μモル／１をKrebs-Henseleit溶液に添加し、プロ
スタグランジンの生合成を抑制した。次にフェニレフリ
ン（溶液中濃度：１μＭ）を添加することにより環状検
体の前収縮を行ない、内皮依存性弛緩または内皮の機能
消失をアセチルコリン（溶液中濃度：１μＭ）の添加に
より調べた。３０分の洗浄時間の後、環状検体を再度フ
ェニレフリン（１μＭ）添加により前収縮させ、式Ｉの
被験物質の弛緩作用をその累積用量の投与により測定し
た。データは標準的方法により評価した。結果は収縮が
５０％抑制される（５０％弛緩）濃度ＩＣ50として報告
した。
【００８９】以下の値が得られた。化合物 ＩＣ50 実施例４０ 内皮保有環状検体 ２.４μＭ 実施例４１ 内皮除去環状検体 ０.２μＭ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｊ ６０９Ｇ ６０９Ｈ ６１１ ６１１Ｃ ６１３ ６１３Ｇ ６２６ ６２６Ｎ ６４３ ６４３Ｄ 31/415 31/415 Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０７ 409/04 ２３１ 409/04 ２３１ (72)発明者 カール・シエーナフインガー ドイツ連邦共和国63755アルツエナウ．ホ ルンダーヴエーク８ (72)発明者 ハルトムート・シユトローベル ドイツ連邦共和国65835リーダーバツハ. エアレンヴエーク22
Claims (11)
- 【請求項１】 全ての立体異性体形態および全ての比の
その混合物としての、下記式Ｉを有する化合物および生
理学的に許容しうるその塩。 【化１】 上記式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(ＣＨ3)であり；
Ｒ1およびＲ1aは相互に独立して水素、ハロゲン、Ｏ
Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−ＯＲ9、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−ＮＲ
11Ｒ12、ＣＯ−ＮＲ12−ＯＲ11、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ13、Ｓ
(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ10)−アル
キル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール
−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで
あり、ここで、Ｒ1またはＲ1aを示すアルキル基、アリ
ール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アル
キルは各々、未置換であるか、または置換基Ｒ5１つ以
上で置換されていてよく、そしてＲ1aが同時に水素であ
る場合には、Ｒ1はＮＯ2のみであってよく、基Ｒ2およ
びＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
未置換のベンゼン環、または置換基Ｒ5１つ以上で置換
されたベンゼン環を形成し、そして基−(ＣＨ2)n−Ｒ4
は未置換フェニルとは異なり；Ｒ2およびＲ3は相互に独
立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−ア
リール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロ
アルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈ
ｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここで、Ｒ2また
はＲ3を示すアルキル基、アリール基、アリールアルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であ
るか、または置換基Ｒ5１つ以上で置換されていてよ
く；あるいは、Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭
素原子と一緒になって、二重結合１つ以上を有してよ
く、未置換であるか、または置換基Ｒ5１つ以上で置換
されていてよい５員〜７員の炭素環を形成し；Ｒ4は水
素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、
(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3
〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル
−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここで、Ｒ4を示すアル
キル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基
Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、または置換
基Ｒ5１つ以上で置換されていてよく、そしてｎ＝０で
ある場合はＲ4は水素ではなく；ｎは０、１または２で
あり；Ｈｅｔは５員〜７員の飽和または不飽和の複素環
であり；Ｒ5はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、Ｏ
Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−ＯＲ9、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−ＮＲ
11Ｒ12、ＣＯ−ＮＲ12−ＯＲ11、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ13、Ｓ
(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3であり、
その際基Ｒ5が複数個で存在する場合には相互に独立し
て同じかまたは異なっていてよく；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
11およびＲ14は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−ア
ルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
ル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、基Ｈｅｔ、基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＯ
−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2−Ｒ17であり、ここでＲ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ11およびＲ14を示すアルキル基、アリール基、
アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキ
ルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各
々、未置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−ア
ルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ
22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、ＣＯ−ＮＲ24−ＯＲ23、Ｓ(Ｏ)
m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮまたはＣ
Ｆ3よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換
基１つ以上で置換されていてよく、その際基Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ11およびＲ14が複数個で存在する場合には、相
互に独立して同じかまたは異なっていてよく；Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15は相互に独立して水素、(Ｃ1
〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−
シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルであり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15
を示すアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅ
ｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、
またはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ
19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ
23Ｒ24、ＣＯ−ＮＲ24−ＯＲ23、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ
(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3よりなる
群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で
置換されていてよく、その際基Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13
およびＲ15が複数個で存在する場合には、相互に独立し
て同じかまたは異なっていてよく；あるいは、２つの基
Ｒ7およびＲ8、２つの基Ｒ11およびＲ12、および２つの
基Ｒ14およびＲ15は各々、その２つの基が結合する窒素
原子と一緒になって、窒素、酸素およびイオウよりなる
群から選択される別の環ヘテロ原子を有し、そして(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択さ
れる同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されてい
てよい５員〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成
し；Ｒ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−
シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ 7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)
−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基
Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；Ｒ17は(Ｃ1〜Ｃ
6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ
7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ
14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キルであり；Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23およびＲ26は相互
に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)
−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1
〜Ｃ 4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ、基
Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ
(Ｏ)2−Ｒ17であり、その際基Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23
およびＲ26が複数個で存在する場合には、相互に独立し
て同じかまたは異なっていてよく；Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24、
Ｒ25およびＲ27は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−
アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ 4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)
−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ルであり、その際基Ｒ 21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27
が複数個で存在する場合には、相互に独立して同じかま
たは異なっていてよく；あるいは、２つの基Ｒ19および
Ｒ20、２つの基Ｒ23およびＲ24、および２つの基Ｒ26お
よびＲ27は各々、その２つの基が結合する窒素原子と一
緒になって、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選
択される別の環ヘテロ原子を有し、そして(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じ
かまたは異なる置換基１つ以上で置換されていてよい５
員〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し；ｍは
０、１または２である；ただし、上記式Ｉの化合物の基
の定義において、Ｒ1が水素、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＨ2−
ＯＨ、ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルおよびハロゲ
ンよりなる群から選択されるフラン環、チオフェン環ま
たはピロール環の５位の基であり；Ｒ1aが水素であり；
Ｒ2およびＲ3がそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって未置換か(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシよりなる群から
選択される基でモノ置換されたベンゼン環を形成し；ｎ
が１であり；Ｒ4が未置換のフェニルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)
−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)
−アルコキシよりなる群から選択される基でモノ置換さ
れたフェニルである化合物は除外し；更に同式Ｉの化合
物の基の定義において、同時にＸがＳであり；Ｒ1がチ
オフェン環の５位に結合した塩素原子であり；Ｒ1aが水
素であり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3が水素であり；ｎが
０であり；Ｒ4が基(ＣＨ3)2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ3)−で
ある化合物は除外する。 - 【請求項２】 全ての立体異性体形態および全ての比の
その混合物としての、Ｒ2およびＲ3がそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になって未置換であるか、または同
じかまたは異なる置換基Ｒ5１つ以上で置換されたベン
ゼン環を形成する請求項１記載の式Ｉの化合物および生
理学的に許容しうるその塩。 - 【請求項３】 全ての立体異性体形態および全ての比の
その混合物としての、ＸがＯまたはＳである請求項１ま
たは２記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容しうる
その塩。 - 【請求項４】 全ての立体異性体形態および全ての比の
その混合物としての、Ｒ1aが水素である請求項１〜３の
いずれか１項に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許
容しうるその塩。 - 【請求項５】 全ての立体異性体形態および全ての比の
その混合物としての、Ｒ1がヒドロキシルで置換された
(C1〜C10)−アルキルであるかＣＯ−ＯＲ9であるか、ま
たはＣＯ−ＮＲ11Ｒ12である請求項１〜４のいずれか１
項に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容しうるそ
の塩。 - 【請求項６】 全ての立体異性体形態および全ての比の
その混合物としての、Ｒ11が水素であり、Ｒ12が未置換
の(C1〜C4)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20およびＣＯ
−ＮＲ23Ｒ24よりなる群から選択される基で置換された
(C1〜C4)−アルキル、５員または６員のヘテロアリー
ル、未置換のフェニル、または、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)
−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ
−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−
ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3よりなる群から選
択される同じかまたは異なる基１、２または３個で置換
されたフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に記
載の式Ｉの化合物および生理学的に許容しうるその塩。 - 【請求項７】 ａ）式IIの１,３−ジカルボニル化合物
を式IIIのヒドラジンまたはその塩と反応させるか 【化２】 式IIおよびIIIにおいて、基Ｘ、Ｒ1′、Ｒ1a′およびＲ
4′および数字ｎは請求項１〜６に記載したＸ、Ｒ1、Ｒ
1a、Ｒ4およびｎの定義を有し、基Ｒ2′およびＲ3′は
請求項１〜６に記載したＲ2およびＲ3の定義を有する
が、それらが結合している炭素原子と一緒になって芳香
環を形成せず、そして更に基Ｒ1′、Ｒ1 a′、Ｒ2′、Ｒ
3′およびＲ4′において、官能基は保護された形態で、
または前駆体として存在してもよく、次いで適当なら
ば、基Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′を請求
項１〜６において示した定義を有する基Ｒ1、Ｒ1a、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変換する； ｂ）式VIIの化合物を式IIIのヒドラジンまたはその塩と
反応させるか 【化３】 式VIIおよびIIIにおいて、基Ｘ、Ｒ1′、Ｒ1a′および
Ｒ4′および数字ｎはａ）において示した定義を有し、
基Ｒ5′は請求項１〜６に記載したＲ5の定義を有し、そ
して更に基Ｒ5′において、官能基は保護された形態
で、または前駆体として存在してもよく、ｙは０、１、
２、３または４であり、そしてＺ1は脱離基であり、そ
して次いで適当ならば、基Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ4′および
Ｒ5′を請求項１〜６において示した定義を有する基
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ5に変換する；または ｃ）アシル基Ｒ−ＣＯを脱離させて式IXの化合物に式VI
Iの化合物を反応させて式Ｘの化合物を得、そしてこれ
らを式XIの化合物でアルキル化する 【化４】 式VII、IX、ＸおよびXIにおいて基Ｘ、Ｒ1′、Ｒ4′お
よびＲ5′、Ｚ1、ｎおよびｙはａ）およびｂ）において
示した定義を有し、Ｚ2は脱離基であり、そしてＲはア
ルキル基またはアリール基であり、そして次いで適当な
らば、基Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ4′およびＲ5′を請求項１
〜６に記載した定義を有する基Ｒ1、Ｒ1 a、Ｒ4およびＲ
5に変換することからなる請求項１〜６のいずれか１項
に記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項８】 医薬として使用するための請求項１〜６
のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／または生
理学的に許容されるその塩。 - 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩
を製薬上許容しうる担体および／または添加剤とともに
含有する製剤。 - 【請求項１０】 可溶性グアニレートシクラーゼの活性
化のための医薬の調製のための請求項１〜６のいずれか
１項に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許
容されるその塩の使用。 - 【請求項１１】 心臓血管疾患、内皮細胞機能障害、拡
張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、狭心
症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心不全、肺緊張
亢進症、***機能不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿
病または肝硬変の治療または予防のため、または低下し
た記憶活動または学習能力を改善するための医薬の調製
のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化
合物および／または生理学的に許容されるその塩の使
用。
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