FR2891828A1 - Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de la 1-amino-phtalazine, de formule générale (I) A, B = C1-4-alkylène éventuellement substitué ; L = liaison simple ou un C1-2-alkylène,-CH=CH- ou -C=C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués, ou bien L = cycloprop-1,2-diyle ; R = H ou C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C=CH, C1-3alkylène-NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle avec X= O, SO2; R1 = aryle ou un hétéroaryle, éventuellement substitués ; R2, R3 = H, C1-3-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycloprop-1,1-diyle; R4 = H ou un C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, ou R4 = C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou R4 = hétérocycle, groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1- 3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène-hétéroaryle, éventuellement substitués ; R5 = H, halogène ou un C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou R5 =-NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués ; R7 = H, halogène ou un C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)OC1-5-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, ou R7 = -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

(I) 1 DÉRIVÉS DE LA 1-AMINO-PHTALAZINE SUBSTITUEE, LEUR PRÉPARATION ET
LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de la 1-amino-phtalazine, à leur 5 préparation et à leur application en thérapeutique. La recherche d'antagonistes du récepteur 1 de la MCH (Melanin-Concentrating Hormone), le récepteur MCH1, suscite un intérêt de la part de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Un certain nombre de demandes de brevet ont été déposées parmi lesquelles on peut citer WO01/21577 (Takeda), WO02/06245 (Synaptic), WO03/106452 10 (Millennium). Un certain nombre de publications sont parus parmi lesquelles Ma V.V. et al (Amgen) 224th Nat. Meeting ACS Boston. Poster MEDI 343 (21.08.2002). Durant ces dix dernières années, il a. été démontré que de nombreux neuropeptides sont impliqués dans les régulations centrales régissant le comportement alimentaire ainsi que la balance énergétique (Inui et al, TINS 1999 ; 22(2) : 62-67). La MCH fait partie de ces 15 neuropeptides. Deux récepteurs de la MCH ont été clonés récemment, le récepteur MCH, préalablement appelé récepteur SLC-1 ou GPR24 (Chambers et al, Nature 1999 ; 400 : 261-265), et le récepteur MCH2 préalablement appelé SLT (Mori et al, Biochem Biophys Res Commun 2001 ; 283: 1013-1018). 20 II existe donc un réel intérêt à trouver de nouveaux composés permettant de moduler l'activité du récepteur MCH1, le récepteur 1 de la MCH. Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de la 1-amino-phtalazine, sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur MCH1. 25 La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) qui suit : (I) dans laquelle : • A représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C14-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs 5 groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1_4-alkylène ; 10 • L représente une liaison simple ou un groupe C1_2-alkylène, -CH=CH- ou ûC=C- ; les groupes C1_2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1_2-alkyle, . ou bien L représente un groupe cycloprop-1,2-diyle ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C3_6-15 cycloalkyle, -C(0)C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, -CH2-CECH , C2.4-alkylène-NRaRb, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2 ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; 20 • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou C1_3-fluoroalkyle, . ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1,1-diyle ; • R4 représente : 25 . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_5-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, . un groupe C1_3-alkylène-(OH), C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . un groupe hétérocycle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué 30 par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6- cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1_3-alkylène-aryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, 35 -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O- aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-5 fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou 10 différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, -000H, -C(0)OC1_3-alkyle, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 15 -C(0)-C1_3-alkyle, aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3- 20 alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, 25 ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, 30 . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins une des deux conditions ci-après est respectée : - R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, 35 - Z représente un groupe -SO2-NRaRb ou un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs cycles. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères axial/équatorial, ou endo/exo, ou cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs fonctions oléfiniques. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères Z/E. Ces isomères ainsi que leurs 10 mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement 15 acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates et/ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs 20 molécules d'eau et/ou de solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne ou un cycle 25 carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 30 isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle 35 (-CH2CH2CH2-), etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical 0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe alkylènedioxy : un groupe ûO-alkylène-O-, où le groupe alkylène est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylènedioxy ; - un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer 10 les groupes -CF3, -CH2CF3 ; un groupe fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -OCF3, -OCHF2 ; un groupe hétérocycle : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant 15 un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, etc ; un groupe aryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le 20 système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, etc ; - un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le 25 système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles 30 bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle. 35 Dans la formule générale (I), le cycle : peut représenter par exemple un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépanyle, 8-azabicyclo[3.2.1]octyle, 8-azabicyclo[3.3.1]nonanyle, 5 décahydroisoquinolinyle, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un premier sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • A représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs 10 groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un méthyle, 15 . ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1.4-alkylène ; • L représente une liaison simple ou -CH=CH- ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant 20 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre , • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente : 25 . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C3_6-cycloalkyle, C1.3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, . un groupe C1_3-alkylène-(OH), . un groupe hétérocycle ; le dit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle , -C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6-30 cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle ; le groupe C1_3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkyléne-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, 6 B C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylène- hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O- C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_5-alcoxy ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un méthyle, C1_5-alcoxy et en particulier un méthoxy, CN, COOH ou -C(0)OC1_3-alkyle ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 15 -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; 20 • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions précédemment énoncées est respectée. 25 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un second sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • A représente un groupe C1_4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ; 30 • B représente un groupe C1_4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; 35 • L représente une liaison simple ou -CH=CH- ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un éthyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle et en particulier un méthyle ; • R4 représente : . un atome d'hydrogène ou un groupe C1.5-alkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle et en particulier un méthylène-O-méthyle, 10 . un groupe C1.3-alkylène-(OH), . un groupe hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle , - C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C1.3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle et en particulier un méthylène-phényle ; le groupe C1_3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de 15 l'autre, ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle et en particulier un phényle, C1_3-alkylène-aryle et en particulier un C1_3-alkylène-phényle, C1_3-alkylène-O-aryle et en particulier un C1.3-alkylène-O-phényle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle et en particulier un C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-phényle, hétéroaryle et en particulier un 20 thiényle ou un pyridinyle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_ 3-alkylène-O-C1.3-alkylène-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN, COOH ou ùC(0)0-25 C1_3-alkyle ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1.5-alkyle, un phényle, C1_5-alcoxy et en particulier méthoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb , -X-C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ; . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 30 -C(0)-01.3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy, et en particulier un méthylènedioxy ; 35 • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions précédemment énoncées est respectée.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un troisième sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • A représente un éthylène, éventuellement substituté par un ou plusieurs groupes R9 ; • B représente un éthylène, éventuellement substituté par un ou plusieurs groupes R10 ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle, • L représente une liaison simple ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant 15 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R4 représente : 20 . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène- C3_6-cycloalkyle, un méthylène-O-méthyle, . un groupe C1_3-alkylène-(OH), . un groupe hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle , -C(0)01_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un méthylène- 25 phényle ; le groupe méthylène-phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, un phényle, un C1_3-alkylène-phényle, un C1_3-alkylène-O-phényle, un C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-phényle , un thiényle ou un pyridinyle; les groupes phényle, C1_3-alkylène-phényle, C1_3-alkylène-O- 30 phényle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-phényle, thiényle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ; • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ; 35 • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, un phényle, un méthoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), -ON, -SO2NRaRb ,-X-C1_3-alkyle, C1_3- alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions précédemment énoncées est respectée. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer : • Trichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-4(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-phtalazin-1-amine (composé n 1), • Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-méthyl-N-[1-(2-naphtylméthyl) pipéridin-4-yl]phtalazin-1-amine (composé n 2), • Dichlorhydrate de la 7-éthoxy-N,4-diéthyl-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-20 yl]phtalazin-1-amine (composé n 3), • Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4(4-méthoxyphényl)phtalazin-1-amine (composé n 4). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I), 25 selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui 30 sont connues de l'homme du métier.
Le composé de formule générale (I) peut être obtenu selon le schéma 1 qui suit.
Schéma 1 (V) POC13 Y Cl Voie B (I) A O R RLz /PG Aù N /PG IAù N R, J B N5 Selon le schéma 1, le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule générale (Ill), dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), selon la voie A, par substitution nucléophile du chlore par l'amine du composé de formule générale (II), dans laquelle R, R,, R2, R3, L, A et B sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être réalisée par chauffage des composés de formules générales (II) et (Ill) dans un alcool tel que le n-butanol ou le npentanol en présence de chlorure d'ammonium selon la méthode décrite par Contreras et al (J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718), ou bien peut être catalysée par un métal de transition tel que le palladium par exemple sous la forme tris(dibenzylidène-acétone)- dipalladium en présence d'un ligand tel que le BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle) et d'une base telle que le tert-butylate de sodium selon la méthode décrite par Wolfe et al (J.A.C.S., 1996, 118, 7215-7216).
Dans le cas où R3 est un atome d'hydrogène, le composé de formule générale (I) peut aussi être préparé, selon la voie B, à partir du composé de formule générale (lb), dans laquelle A, B, R, R4, R5, et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) et dans laquelle l'azote du cycle azoté n'est pas substitué, notamment par une réaction d'amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone de formule générale R1-LC(0)R2i dans laquelle L, R, et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être par exemple effectuée en présence de triacétoxy-borohydrure de sodium dans un solvant comme le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane selon une des méthodes décrites dans Abdel-Magid et al (J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). Le composé de formule générale (lb) est obtenu par déprotection du composé de formule générale (la) qui possède sur l'azote du cycle azoté un groupement protecteur PG. Ce groupement protecteur peut être par exemple un benzyle ou un tert-butoxycarbonyle et la déprotection peut être effectuée selon les méthodes citées dans Protective Groups in Organic Synthesis 3eme édition John Wiley & Sons, New York 1999. Le composé de formule générale (la) est synthétisé en faisant réagir un composé de formule générale (Ill) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (Ila) selon les procédés déjà décrits précédemment pour le composé (I).
L'amine de formule générale (IIa) où R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elle n'est pas commerciale, peut être préparée par analogie aux méthodes décrites dans la littérature (Mach et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al, Eur. J. Med.
Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110).
L'amine de formule (II) où R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elle n'est pas commerciale peut être préparée par analogie aux méthodes précédemment citée pour (IIa) ainsi qu'aux méthodes décrites dans les publications suivantes: Moragues et al (Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35(11), 951-964) et Shum et al (Nucleosides Nucleotides 2001, 20(4-7), 1067-1078).
Les amines de formule (II) ou (IIa) pour lesquelles R représente un méthyle peuvent être préparées par réduction par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) du groupe tertbutoxycarbonyle préalablement introduit sur l'amine primaire selon la méthode de réduction employée par Gibson et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556). Les amines de formule (II) ou (Ila) pour lesquelles R représente un alkyle différent du méthyle, peuvent être préparées par réduction d'un amide (préalablement introduit sur l'amine primaire) par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe boranetétrahydrofurane (BH3-THF). Par exemple lorsque R représente un groupe éthyle, l'amine primaire est acylée par le chlorure d'acétyle puis l'acétamide obtenu est réduit par l'hydrure de lithium aluminium. La 1-chlorophtalazine de formule générale (III) peut être obtenue par chauffage de la 2H-phtalazin-1-one de formule générale (IV) dans le chlorure de phosphoryle par exemple. La 2H-phtalazin-1-one de formule générale (IV) peut être préparée à partir d'un acide de type 2-acyl-benzoïque de formule générale (V) par chauffage dans un alcool comme l'éthanol, en présence d'hydrate d'hydrazine par exemple.
25 L'acide de type 2-acyl-benzoïque de formule générale (V) peut être synthétisé à partir d'un acide de type 2-bromo-benzoïque de formule générale (VII) par échange halogène-métal puis réaction avec un chlorure d'acide de formule générale (VI) ou avec un amide de Weinreb, de type N-méthoxy-N-méthylamide de formule (VI') : 30 L'échange halogène-métal peut être réalisé par du n-butyllithium dans le tétrahydrofurane à -78 C. Dans le cas où R4 représente un atome d'hydrogène, le chlorure d'acide de formule générale (VI) est remplacé par du diméthylformamide. Les composés de formule (VI') peuvent être obtenus à partir du composé de formule (VI) et de N-méthoxy-N-méthylamine, notamment selon la méthode décrite parWeinreb (Tetrahedron Letters, (1981), 22(39) : 3815-3818).
L'acide de type 2-acyl-benzoïque de formule générale (V) peut être aussi obtenu par d'autres réactions comme par exemple la réaction de Friedel et Crafts sur un composé de formule générale (VIII) en présence d'un composé de formule générale (VI). Cette réaction est effectuée en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant comme par exemple le dichlorométhane.
Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu selon le schéma 2 qui 15 suit.
Schéma 2 Réduction N 1 N RX L R 20 Selon le schéma 2, le composé de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peut aussi être préparé à partir du composé de formule générale (Ic) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par alkylation avec un halogénure d'alkyle (RX) en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant comme le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou la N-méthyl-pyrrolidinone. Le composé de formule générale (Ic) peut également être acylé par un anhydride ou un chlorure d'acide de type R'C(0)Y pour former un amide de formule générale (Id). Cet amide peut être réduit par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane-tétrahydrofurane (BH3-THF) pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un alkyle. Les composés de formule (I) sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1.
Des essais in vitro ont démontré l'affinité des composés pour les récepteurs MCH et en particulier MCH1.
La MCH étant un important régulateur de la prise alimentaire, de petites molécules non peptidiques capables d'antagoniser son action stimulante du récepteur MCH1 constituent une thérapie de choix pour traiter les problèmes métaboliques liés à l'obésité mais aussi à la boulimie. En effet, l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs MCH1 tel que le SNAP-7941 (décrit par les Laboratoires Synaptic) confirme le rôle important de la MCH dans la régulation de la balance énergétique et le développement de l'obésité (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227).
Les composés selon l'invention représentent donc une thérapie de choix pour le traitement de maladies présentant des troubles de la régulation de la balance énergétique ainsi que pour le traitement du développement de l'obésité.
La MCH est un antagoniste fonctionnel du système mélanocortine, contrecarrant les effets de celui-ci sur la prise alimentaire et sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Ludwig et al, Am J Physiol 1998 ; 274 : E627-E633). Elle est également impliquée dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et dans la réponse au stress via la libération de CRF hypothalamique (Kennedy et al, J Neuroendocrinol 2003 ; 15(3) : 268- 272). L'utilisation d'un antagoniste du récepteur MCH, a récemment confirmé l'effet anxiogénique de la MCH. En effet, le SNAP-7941 présente un profil anxiolytique et/ou antidépresseur dans différents modèles animaux tels que le conflit social et la nage forcée chez le rat ainsi que la séparation maternelle chez le cobaye (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Des molécules antagonistes du récepteur MCH1 ont donc un intérêt thérapeutique dans la dépression et/ou l'anxiété.
La MCH semble être impliqué d'autres systèmes de régulation. Par sa localisation testiculaire (Hervieu et al, Biology of Reproduction 1996 ; 5 : 1161-1172) et hypothalamique (oestrogène dépendante, Viale et al, Peptides 1999 ; 20 : 553-559) et par ses effets stimulants de l'activité sexuelle du rat mâle (Gonzales et al, Peptides 1996 ; 17 : 171-177) et de la sécrétion d'hormone lutéinisante (Chiocchio et al, Biology of Reproduction 2001 ; 64 : 1466-1472), la MCH semble donc jouer un rôle dans les fonctions reproductrices.
il a également été observé que la MCH est impliquée dans des comportements liés aux fonctions cognitives en augmentant l'extinction de l'évitement passif chez le rat, suggérant qu'un antagoniste du récepteur MCH1 puisse être utile lors des troubles de mémoire (MacBride et al, Peptides 1994 ; 15(4) : 757-759). Ainsi, les composés selon l'invention peuvent constituer une thérapie de choix pour le traitement des troubles de mémoire.
Enfin, il a également été montré que la MCH joue un rôle dans les désordres urinaires et notamment l'incontinence urinaire (US2004/0038855A1).
Ainsi, les composés de l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression, ainsi que dans le traitement de toutes autres maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1 que ce soit au niveau central et/ou périphérique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide 30 pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au 35 moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Composé selon l'invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg Croscaramellose sodique 6.0 mg Amidon de maïs 15.0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2.25 mg Stéarate de magnésium 3.0 mg 30 Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0.5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0.5 mg à 200 mg, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de 35 tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
25 d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
Les exemples suivants décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I.
Les abréviations et symboles utilisés pour la description des modes opératoire de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: - DMF pour diméthylformamide, - THE pour tétrahydrofurane, - HCI pour acide chlorhydrique, - HBr pour acide bromhydrique, - NaOH pour soude, - Et pour éthyle, - Me pour méthyle.
Les points de fusion (PF) sont exprimés en degré Celsius. Ils ont été mesurés soit avec un appareil de Kdffler (mention (K) dans ce qui suit), soit avec un appareil Mettler-Toledo FP62 (mention (M) dans ce qui suit), soit avec un appareil Büchi B540 (mention (B) dans ce qui suit).
Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/UV/MS) sont les suivantes: Pour la partie chromatographie liquide : - colonne symmetry C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 pm. -Eluant A = H2O + 0,005 % TFA, pH = 3,14 ; - Eluant B = CH3CN + 0,005 % TFA. Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes. Débit 0,4mI/min - Injection de 2pL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol - Les produits sont détectés en UV à 220 nm ou à 210 nm.
Pour la partie spectrométrie de masse : - Mode d'ionisation: électrospray positif. - Balayage de 120 à 1500 uma Les caractéristiques analytiques LC/MS des produits sont le rapport m/z de l'ion MH+ et le 5 temps de rétention (tR) du pic correspondant, observé en UV et exprimé en minutes.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz ou 400 MHz sur des appareils Brüker. Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t 10 = triplet, q = quadruplet. La quantification des sels et des solvats est déterminée à l'aide de l'analyse élémentaire, du dosage de l'eau par la technique de Karl-Fischer et de l'intégration des signaux caractéristiques des solvants en RMN1H. Les composés de l'invention ainsi que leurs caractéristiques analytiques (PF, LC/MS, sels et solvats) sont indiqués dans le tableau I. Exemple 1: 20 Trichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-4(1-benzylpipéridin-4-yl)- 7-méthoxy-phtalazin-1-amine (composé n 1) 25 1.1 [1-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tertbutyle A une solution de 9,36 g (46,8 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de tert-butyle dans 170 mL de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés 7,02 g (46,8 mmol) de pipéronal. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 30 min à température ambiante. On introduit ensuite par petites fractions 13,9 g (63,5 mmol) de 30 triacétoxyborohydrure de sodium. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et une solution de soude 2N puis 15 extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. On obtient 12,9 g d'un solide blanc.
PF = 96 C (M) MH+ = 335 (tR = 5,16 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,35-1,45 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,65-2,8 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 1H); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H). 1.2. 1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine Une suspension de 12,9 g (38,8 mmol) de [1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle dans 130 mL d'acétate d'éthyle est additionnée de 130 mL d'une solution de HCI 2N dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétate d'éthyle, puis séché à l'étuve (40 C) sous pression réduite. On obtient 12,7 g d'un solide blanc. Une partie est désalifiée: 312 mg sont agités avec 1,17 g (4 équivalents) de résine bicarbonate de (polystyrylméthyl)triméthylammonium (Novabiochem) dans 10 mL de dichlorométhane pendant 5 heures. Après filtration et rinçage de la résine au dichlorométhane, la phase organique est évaporée. On obtient 174 mg d'un solide blanc. PF = 69 C (M) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,10-1,30 (m, 2H); 1,60-1,75 (m, 2H); 1,85-25 2,0 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,7-3,4 (m, 2H, NH2); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H) . 1.3. Chlorhydrate de (pipéridin-4-yl)carboxylate de méthyle On ajoute lentement 5,0 g (38,7 mmol) d'acide isonipécotique à une solution de 30 9,3 mL de chlorure de thionyle (129 mmol) dans 50 mL de méthanol, en gardant la température inférieure à -10 C. Le mélange est agité à température ambiante pendant 22 heures. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. On obtient 6,8 g du dérivé attendu sous forme de chlorhydrate. 35 RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 1,7-1,85 (m, 2H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,6-2,75 (m, 1H); 2,8-3,0 (m, 2H); 3,15-3,3 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 8,9-9,3 (m, 2H, NH2+) 1.4. (1-Benzyl-pipéridin-4-yl)carboxylate de méthyle On ajoute lentement 4.80 mL de bromure de benzyle (37,9 mmol) à une solution de 6, 84 g (37,9 mmol) de chlorhydrate de (pipéridin-4-yl)carboxylate de méthyle dans 40 mL de dichlorométhane. Puis, on ajoute lentement 10,7 mL (76,9 mmol) de triéthylamine en maintenant la température à 10 C. Après agitation une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau et une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium, puis est extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 7,03 g de produit sous forme d'huile orange.
MH+ = 234 (tR = 3,79 et 3,95 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 5 ppm: 1,5-1,7 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 1H); 2,7-2,8 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 7,2-7,4 (m, 5H). 1.5. (1-Benzyl-pipéridin-4-yl)-N-méthoxy-N-méthyl-carboxamide: Une solution de 4,17 g (42,8 mmol) de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine dans 195 mL de THF, est refroidie à -20 C, et est additionnée de 6,51 g (28 mmol) de (1-benzyl-pipéridin-4-yl)carboxylate de méthyle. Puis 85 mL d'une solution de bromure d'isopropyl-magnésium 1M dans le THF sont ajoutés pendant 20 minutes en gardant la température voisine de 5 C. Le mélange est agité à -10 C pendant 20 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 40 mL d'une solution à 20 % de chlorure d'ammonium, puis est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. On obtient 6,9 g de produit huileux.
RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 5 ppm: 1,5-1,75 (m, 4H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,55-2,7 (m, 1H); 2,8-2,9 (m, 2H); 3,09 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 7,2-7,4 (m, 5H). 1.6. Acide 2-[(1-benzylpipéridin-4-yl)carbonyl]-5-méthoxybenzoïque Une solution d'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque 0,9 g (3,89 mmol) dans 10 mL 35 de THF est agitée sous argon à -78 C, puis est additionnée goutte à goutte de 7, 4 mL (11,84 mmol) d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -78 C, puis est additionné goutte à goutte d'une solution de 0,97 g (3,7 mmol) de (1-benzyl-pipéridin-4-yl)-N-méthoxy-N-méthylcarboxamide dans 5 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à ù 78 C, puis 18 heures à température ambiante. Le mélange est hydrolysé par 0,6 mL d'eau puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de .silice (solvant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 0,47 g de produit huileux. MH+= 354 (tR = 5,08 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,3-1,5 (m, 2H); 1,6-1,75 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,3-2,5 (m, 1H); 2,75-2,9 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 7,15-7,45 (m, 8H). 1.7. 4-(1-Benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-2H-phtalazin-1-one Une solution de 3,49 g (9,05 mmol) d'acide 2-[(1-benzylpipéridin-4-yl)carbonyl]-5-15 méthoxybenzoïque dans 45 mL d'éthanol est additionnée de 4,9 mL (45 mmol) d'hydrate d'hydrazine puis est agitée à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi puis filtré. Le précipité obtenu est lavé à l'éthanol puis séché sous pression réduite à 40 C. On obtient 2 g de produit sous forme de solide blanc. 20 PF = 262 C (M) MH+= 350 (tR = 5,06 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,7-1,9 (m, 4H); 2,1-2,25 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 1H); 3,53 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,5 (dd, J~ = 7,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 2,5 Hz,1H); 8,02 (d, J= 7,5 Hz,1 H); 12,40 (s, 1H, NH). 25 1.8. 4-(1-Benzylpipéridin-4-yl)-1-chloro-7-méthoxy-phtalazine On dissout 350 mg (1 mmol) de 4-(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-2H-phtalazin-1-one dans 5 mL de chlorure de phosphoryle. La solution est chauffée pendant 3 heures à 80 C. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis est versé 30 lentement dans 200 mL d'eau sous agitation. Le mélange est ensuite agité à 5 C et neutralisé par une solution de soude à 35 %. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve. On obtient 370 mg de produit sous forme de poudre. MH+= 368 (tR = 5,57 minutes) 35 RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,45 (m, 2H); 3,05-3,60 (m, 4H); 3,8-3,95 (m,1H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 7,45-7,6 (m, 4H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,75 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H). 1.9. Trichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-4(1-benzylpipéridin-4-yl)- 7-méthoxy-phtalazin-1-amine Une suspension de 370 mg (1 mmol) de 4-(1-benzylpipéridin-4-yl)-1-chloro-7-méthoxy-phtalazine, dans 5 mL de n-butanol est additionnée de 234 mg (1 mmol) de 1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine et de 53 mg (1 mmol) de chlorure d'ammonium. Le mélange est chauffé à 140 C durant 18 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolysé par de l'eau, puis alcalinisé à pH 10 par de la soude 1 N. Le mélange est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 150 mg de produit huileux.
MH+ = 566 (tR = 4,50 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 400 MHz) S ppm: 1,6-1,7 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 1,85- 2,15 (m, 6H); 2,15-2,3 (m, 2H); 2,85-3,0 (m, 2H); 3,2-3,45 (m, 3H); 3,45 (s, 2H); 3,55 (s, 2H); 3,94 (s, 3H ); 4,1-4,2 (m, 1H); 6,00 (s, 2H); 6,75-6,9 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,3-20 7,4 (m, 4H); 7,45 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H) Le trichlorhydrate est obtenu après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Après concentration et addition d'éther 25 diisopropylique, on obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 40 C sous pression réduite. Le produit est sous forme de trichlorhydrate solvaté par 2,4 molécules d'eau. PF = 291 C (M) 30 MH+= 566 (tR = 4,47 minutes) Exemple 2: Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-méthyl-N-[1-(2-naphtylméthyl) pipéridin-4-yl]phtalazin-1-amine (composé n 2) 2.1. [1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle A une solution de 15 g (75 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de tert-butyle dans 300 mL de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés 11,7 g (75 mmol) de 2-naphtaldéhyde. Le 10 mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 45 minutes à température ambiante. Puis 20,6 g (97 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont introduits par portions. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et alcalinisé avec environ 150 mL d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après extraction au dichlorométhane, les phases 15 organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre puis évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 22 g d'un solide blanc. 20 LC/MS: MH+ = 341 (tR = 5,90 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 6 ppm: 1,39 (s, 9H); 1,3-1,45 (m, 2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,75-2,85 (m, 2H); 3,15-3,3 (m, 1H); 3,58 (s, 2H); 6,70-6,75 (m, 1H, NH); 7,45-7,55 (m, 3H); 7,75 (m, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H). 25 2.2. N-Méthyl-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]-amine Une solution de 1 g (2,94 mmol) de [1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle dans 5 mL de THF est additionnée lentement sur une suspension de 223 mg (5,9 mmol) d'hydrure d'aluminium lithium dans 10 mL de THF à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 heures. Il est ensuite 30 agité à 0 C et hydrolysé par 0,2 mL d'eau, 0, 2 mL de soude 1 N puis 0,6 mL d'eau. Le gel obtenu est filtré et rincé au dichlorométhane. Le filtrat est séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 0,7 g d'huile.5 LC/MS: MH+= 255 (tR = 2,84 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 ppm: 1,15-1,3 (m, 2H); 1,7-1,8 (m, 2H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,15-2,3 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,7-2, 8 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 1H); 3,58 (s, 2H); 5 7,4-7,55 (m, 3H); 7,75 (m, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H). 2.3. N,4-Diméthoxy-N-méthylbenzamide Une solution de 25 g (147 mmol) de chlorure de l'acide 4-méthoxybenzo que dans 10 450 mL de dichlorométhane, agitée à 0-5 C sous azote, est additionnée par fractions de 14,7 g (151 mmol) de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine. Le mélange agité à 0-5 C est ensuite additionné lentement de 51 mL (370 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est hydrolysé avec 250 mL d'eau, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique 15 est lavée avec 100 mL d'HCI IN, 150 mL de NaOH IN, puis à l'eau et à l'eau salée. Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec. On obtient 26.9 g d'huile orange qui sont purifiés sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 25,4 g d'huile jaune. 20 LC/MS: MH+= 196 (tR = 5,21 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 3,26 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 7,00 (d, J = 8, 5 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 2.4. Acide 5-méthoxy-2-(4-méthoxybenzoyl)benzoïque 25 Une solution de 18,5 g (80 mmol) d'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque dans 150 mL de THF est agitée sous azote à -78 C. 100 mL (160 mmol) d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte pendant environ 1 heure en veillant à ce que la température n'excède pas -70 C. Après l'addition, le mélange est 30 agité à -78 C pendant 1 heure, puis une solution de 15,9 g (80 mmol) de N,4-diméthoxy- N-méthylbenzamide dans 20 mL de THF est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -78 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est hydrolysé avec 100 mL d'eau, basifié à pH = 12 à l'aide d'une solution de NaOH 2N et extrait avec du tert-butylméthyléther. La phase aqueuse 35 contenant le carboxylate est acidifiée par une solution de HCI 5 N et extraite au dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée. Le produit est cristallisé dans l'éther isopropylique; après filtration et séchage on obtient 14,6 g de cristaux blancs. PF = 170 C (M) LC/MS: MH+= 287 (tR = 7,07 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,24 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13,1 (s, 1H, COOH). 2.5. 7-Méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-phtalazin-1 -one Une solution de 21,6 g (75 mmol) d'acide 5-méthoxy-2-(4-méthoxybenzoyl)benzoïque dans 150 mL d'éthanol est additionnée de 18,5 mL (380 mmol) d'hydrate d'hydrazine et est portée à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi puis filtré. Le précipité obtenu est lavé à l'éthanol puis séché sous pression réduite à 40 C. On obtient 19 g d'un solide blanc.
PF = 245 C (M) LC/MS: MH+= 283 (tR = 6,98 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 3,86 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7, 48 (dd, JI = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 9,0 20 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 12,72 (s, 1H, NH). 2.6. 1-Chloro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazine On dissout 19 g (67 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-phtalazin-1-one dans 100 mL de chlorure de phosphoryle. La solution est chauffée pendant 2 heures 25 à 80 C. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis est versé lentement dans 500 mL d'eau à 40-50 C sous agitation. Le mélange est ensuite agité à 5 C, neutralisé par addition d'une solution de soude à 35%, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, puis à l'eau salée et séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et évaporation sous pression réduite, on 30 obtient 19,3 g d'une poudre beige. PF = 173 C (M) LC/MS: MH+= 301 (tR = 8,52 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 3,90 (s, 3H); 4,07 (s, 3H); 7,19 (d, J = 35 8,5Hz, 2H); 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,72 (dd, J~ = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H). 2.7. Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-méthyl-N-[1-(2-naphtylméthyl) pipéridin-4-yl]phtalazin-1-amine Une suspension de 830 mg (2,96 mmol) de 1-chloro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)- phtalazine dans 5 mL de 1-butanol est additionnée de 700 mg (2,75 mmol) de N-Méthyl-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]-amine et de 147 mg (2,8 mmol) de chlorure d'ammonium. Le mélange est chauffé au reflux (bain d'huile à 140 C) durant 27 heures. Le mélange réactionnel est hydrolysé puis alcalinisé par une solution de soude 1 N puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau salée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 220 mg de produit huileux. Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate dihydrate est obtenu.
PF = 235 C (M) MH+= 519 (tR = 6,07 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) â ppm: 2,05-2,2 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,14 (s, 3H); 3,15-3,35 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,09 (s, 3H); 4,25-4,4 (m, 1H); 20 4,4-4,5 (m, 2H); 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,5-7,8 (m, 5H); 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,9- 8,1 (m, 5H); 8,15 (m, 1H); 11,5 (m,1 H)
Exemple 3: Dichlorhydrate de la 7-éthoxy-N,4-diéthyl-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-25 4-yl]phtalazin-1-amine (composé n 3) 3.1. Acide 5-méthoxy-2-propionyl-benzoïque Ce composé est synthétisé selon la méthode décrite en 2.4 en faisant réagir de 30 l'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque préalablement traité avec du n-butyllithium avec leN-méthoxy-N-méthyl-propionamide. Il est utilisé brut dans la réaction suivante. 3.2. 4-Ethyl-7-méthoxy-2H-phtalazin-1-one Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.5 par réaction de l'acide 5-méthoxy-2-propionyl-benzoïque non purifié avec de l'hydrate d'hydrazine.
LC/MS: MH+= 205 (tR = 6,32 minutes) RMN'H (DMSO-d6i 250 MHz) 8 ppm: 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 (s, 3H); 7,50 (dd, J~ = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,38 (s, 1H, NH). 3.3. 1-Chloro-4-éthyi-7-méthoxy-phtalazine Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.6 par réaction de la 4-éthyl-7-méthoxy-2H-phtalazin-1-one avec le chlorure de phosphoryle. PF = 191 C (M) LC/MS: MH+= 223 (tR = 6,84 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 3,30 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,04 (s, 3H); 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,71 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 8, 30 (d, J = 9 Hz, 1H). 3.4. 4-Ethyl-7-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]phtalazin-1-amine Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.7 par réaction de la 1-chloro-4-éthyl-7-méthoxyphtalazine avec la 1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl)amine. PF = 106 C (M) LC/MS: MH+= 427 (tR = 5,10 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,15-2,3 (m, 2H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,06 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 3,71 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,1-4,3 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 1H); 7,45-7,6 (m, 4H); 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,8-8,0 (m, 5H); . 3.5. 4-Ethyl-7-hydroxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl] phtalazin-1-amine Une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 47% (20 mL) est additionnée à une solution de 3,2 g (7,5 mmol) de 4-éthyl-7-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4- yl]phtalazin-1-amine dans 25 mL d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé à 110 C pendant 14 heures, et 20 mL de HBr 47% sont ajoutés et le chauffage est poursuivi pendant 15 heures. Puis 20 mL de HBr 47% sont additionnés et le mélange est chauffé à 120 C pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 60 mL d'eau puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 90/9/1 (v/v/v)). On obtient 2,5g de produit beige. MH+= 413 (tR = 4,92 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,55-1,75 (m, 2H); 1,95-2,05 (m, 2H); 2,1-2,25 (m, 2H); 2,85-3,0 (m, 2H); 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 (s, 2H); 4,0-4,2 (m, 1H); 6,5-6,6 (m, 1H,NH); 7,35 (dd, JI = 8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,45-7,6 (m, 4H); 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,85-7,95 (m, 4H); 10,5 (m, 1H, OH). 3.6. Dichlorhydrate de la 7-éthoxy-N,4-diéthyl-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl] phtalazin-1-amine On dissout 368 mg (0,9 mmol) de 4-éthyl-7-hydroxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]phtalazin-1-amine dans 20 mL de DMF. Puis 135 mg (1 mmol) de carbonate de potassium et 142 pL (1,8 mmol) d'iodoéthane sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante puis est hydrolysé avec 10 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau salée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 90/9/1 (v/v/v)). On obtient 107 mg de produit beige.
MH+= 469 (tR = 5,56 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,45 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,51 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,70-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,95-3,25 (m, 2H); 3,3-3,55 (m, 4H); 3,75-4,15 (m, 3H); 4,37 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,53 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 7,5- 7,65 (m, 3H); 7,72 dd, J, = 7,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,8-8,0 (m, 4H); 8,1 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H). Le dichlorhydrate est obtenu après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le sel ainsi obtenu est hydraté par 4,5 molécules 35 d'eau.
PF = 209 C (M) MH+= 469 (tR = 5,53 minutes). Exemple 4: Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4(4-méthoxyphényl)phtalazin-1-amine (composé n 4) 4.1. N-(1-Benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1-amine Une suspension de 8 g (26,6 mmol) de 1-chloro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazine (préparation voir paragraphe 2.6.) dans 50 mL de 1-butanol est additionnée de 10,1 g (53 mmol) de 4-amino-1-benzyl-pipéridine et de 1,44 g (27 mmol) de chlorure d'ammonium. Le mélange est chauffé au reflux durant 7 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolysé par 50 mL d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 95/5 (v/v)). L'huile jaune ainsi obtenue forme un solide par trituration dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage on obtient 10,5 g de poudre blanche. PF = 150 C (M) LC/MS: MH+= 455 (tR = 4,71 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,7-1,8 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 4H); 2,90-3,0 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,0 (s, 3H ); 4,2-4,3 (m, 1H); 7,0 (d, J = 7,5 Hz,1H, NH); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,25-7,40 (m, 5H); 7,43 (dd; J, = 9,0 Hz ; J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,75-7,77 (m, 2H).30 4.2. 7-Méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1-amine La manipulation s'effectue sous atmosphère inerte (azote). Dans un tricol de 500 mL sont introduits 1 g de palladium sur charbon à 10 % et 100 mL d'eau. A ce mélange agité à 85 C, est additionné goutte à goutte, pendant 1 heure une solution préalablement préparée de 13,3 g de N-(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1-amine dans 50 mL d'éthanol et 4,4 mL d'acide formique. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le mélange est ensuite alcalinisé à pH 12 par de la soude 2N, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est triturée dans l'éther diisopropylique pour obtenir un solide blanc. Après filtration et séchage sous vide en présence d'anhydride phosphorique, on obtient 10,29 g produit.
PF= 143 C (M) LC/MS: MH+= 365 (tR = 4,88 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 5 ppm: 1,5-1,65 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,6-2,7 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (s, 1H, NH); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,2-4,3 (m, 1H); 7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,42 (dd, J, = 9, 2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H). 4.3. Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4(4-méthoxyphényl)phtalazin-1-amine Une solution de 0,5 g (1,4 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1-amine dans 10 mL de 1,2-dichloroéthane est additionnée de 0,284 g (1,4 mmol) de [(4-diméthylamino)propoxy]benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 30 minutes sous azote, puis 0,38 g (1,8 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante puis hydrolysé avec de l'eau et de la soude 1 N. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2 (v/v)). On obtient 0,38 g de produit marron.
LC/MS: MH+= 556 (tR = 4,50 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 1,6-1,65 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 4H); 2,15 (s, 6H); 2,35 (t, J = 5Hz, 2H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,95-4,05 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,2-4,35 (m, 1H); 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J~ = 7,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,7-7,75 (m, 2H); Le trichlorhydrate est obtenu après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le sel ainsi obtenu est hydraté par 4,2 molécules d'eau. PF = 190 C (K) 10 MH+= 556 (tR = 4,52 minutes).
Tableau 1 R3. R2 AùN ~~ùR1 R\N J--B R7 (I) R5 R4 N ~ A N( B R3 R2 R R4 R5 R7 Sel et/ou PF ( C) LC/MS L Solvats (M+H)+. tR (minutes) 1 ~ H H OMe HCI 291 566 ; (3/1) (M) tR = 4,47 H20 (2,4/1) HCI 235 519 ; (2/1) 2 Me H OMe H20 (M) tR = 6,07 OMe (2/1) N ~ A ~ R3 Rz R R4 R5 R7 Sel et/ou PF ( C) LC/MS B L Solvats (M+H)+; tR (minutes) 3 Et Et H OEt HCI 209 469 ; (2/1) (M) tR = 5,53 H20 (4,5/1) Ni HCI 556 ; (3/1) tR = 4,52 4 H H OMe H20 190 N OMe (4.2/1) (K) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Leur affinité vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1, a été ainsi déterminée. Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur les 5 récepteurs MCH1 de la MCH.
Etudes de liaison : La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la MCH a été réalisée par l'étude du déplacement de la liaison d'un dérivé radio-marqué de la MCH 10 aux récepteurs MCH1. Cette étude est effectuée sur des préparations membranaires de cerveau de rat et/ou souris selon le protocole décrit ci-après.
En prévision des études de liaison, les cerveaux sont dilués dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCl2 5 mM, du CaCl2 1 mM, homogénéisés à l'aide d'un 15 Polytron 3 fois 20 secondes (vitesse 25), puis subissent pendant 30 minutes une ultracentrifugation à 22 000 RPM à +4 C. Le culot est repris par le même tampon et les membranes sont aliquotées et conservées congelées à -80 C jusqu'à leur utilisation. Les membranes sont ramenées à température ambiante puis sont incubées en présence des composés à tester, et de 50 pM d'une molécule radiomarquée dérivée de la MCH, le 20 [1251]-Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl MCH 6-17 commercialisé par Perkin-Elmer), dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCl2 5 mM, du CaCl2 mM, de la bacitracine 140 mg/L, de la phénantroline 1 mM, et 0.2 % d'albumine bovine sérique. L'incubation est réalisée à température ambiante pendant 30 minutes, puis arrêtée par addition rapide de tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) glacé, supplémenté par 25 0.2 % d'albumine bovine sérique, et par filtration sur filtres en fibre de verre GF/B pré-incubés pendant 2 heures dans une solution aqueuse de polyéthylèneimine à 0.1 %. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation Gamma. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 pM de S36057 nonradiomarqué. La liaison spécifique est obtenue par différence entre la liaison totale et la 30 liaison non spécifique. L'activité inhibitrice des composés de l'invention est exprimée par la concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique (Cl5o). Dans le cadre de l'invention, les CI50 des composés sont généralement inférieures à 10pM. Les composés de formule (I) présentent avantageusement des CI50 inférieures à 1 pM, 35 plus avantageusement inférieures ou égales à 100nM et encore plus avantageusement inférieures ou égales à 10 nM.
25 A titre d'exemple : - le composé selon l'exemple 1 présente une CI50 de 0,5 nM chez le rat et de 0,2 nM chez la souris; - le composé selon l'exemple 3 présente une CI50 de 52 nM chez le rat et 38 nM chez la souris. Modèle pharmacoloqique de prise alimentaire : L'activité d'un antagoniste du récepteur 1 de la MCH peut être contrôlée 10 pharmacologiquement à l'aide d'un test pratiqué chez le rat (jeunes rats pesant de 80 à 150 g). Ce test consiste à induire un comportement de prise alimentaire par une injection i.c.v. (intra cérébro-ventriculaire) de MCH réalisée manuellement. L'injection i.c.v. du tampon de solubilisation du peptide (sans la MCH) dans un premier groupe témoin permet de 15 quantifier l'importance de l'effet dû à la MCH. Un composé selon l'invention est administré par voie orale 1 ou 2 heures avant le traitement i.c.v. L'effet d'un composé selon l'invention est mesuré par la réduction qu'il peut provoquer sur la prise de nourriture, au préalable induite par l'injection i.c.v. de MCH.
20 La spécificité d'action du produit peut être évaluée en utilisant un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY, injecté également par i.c.v. Ainsi, un produit spécifique du récepteur MCH1 n'aura aucun effet sur la prise de nourriture induite par un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes du récepteur MCH1 de la MCH.

Claims (9)

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule générale (I) qui suit : dans laquelle : • A représente un groupe C1.4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs 10 groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1_4-alkyléne ; 15 • L représente une liaison simple ou un groupe C1_2-alkylène, -CH=CH- ou ûC=C-; les groupes C1_2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1_2-alkyle, . ou bien L représente un groupe cycloprop-1,2-diyle ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-20 cycloalkyle, -C(0)C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, -CH2-CECH , C2_3-alkylène-NRaRb, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2 ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; 25 • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1.3-alkyle ou C1_3-fluoroalkyle, . ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1,1-diyle ; (I)• R4 représente : . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, . un groupe C1_3-alkylène-(OH), C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO 5 ou S02i . un groupe hétérocycle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)01_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6- cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1_3-alkylène-aryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux 10 Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1.3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant 15 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, 20 . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-25 fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, -000H, -C(0)001_3-alkyle, C1.3-fluoroalcoxy, C1.3-alkylène-(OH), - CN, -X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, - C(0)-C1_3-alkyle, aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou 30 différents l'un de l'autre ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1.3-alkylène-O-C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , 35 . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-01.4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle,ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1.3-alkyle ou oxo ; étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins une des deux conditions ci-après est respectée : - R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, Z représente un groupe -SO2-NRaRb ou un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : • A représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • L représente une liaison simple ou -CH=CH- ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1.5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C3.6-cycloalkyle, C1.3-alkylène-C3.6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de 30 l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente : . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-35 C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1.3-alkyle, . un groupe C1.3-alkylène-(OH),. un groupe hétérocycle ; le dit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle , -C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle ; le groupe C1_3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-0-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O- C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_5-alcoxy ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_5-alcoxy, CN, COOH ou -C(0)OC1_3-alkyle ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 20 -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; 25 • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions selon la revendication 1 est respectée ; 30 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que: 35 • A représente un groupe C1_4-alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ;• B représente un groupe C1_4-alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle, . ou bien R9 et Rio forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • L représente une liaison simple ou -CH=CH- ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-alkylène-C3.6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant 10 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente : 15 . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, . un groupe C1_3-alkylène-(OH), . un groupe hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle , -C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle ; 20 le groupe C1_3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1.3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle et 25 hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN, COOH ou -C(0)OC1.3-alkyle ; 30 • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb ,-X-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ; . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, 35 . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb,. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions selon la revendication 1 est respectée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que: • A représente un éthylène, éventuellement substituté par un ou plusieurs groupes R9 ; • B représente un éthylène, éventuellement substituté par un ou plusieurs groupes R10 ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle, • L représente une liaison simple ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R4 représente : . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un méthylène-O-méthyle, . un groupe C1_3-alkylène-(OH), . un groupe hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle , -C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un méthylène-phényle ; le groupe méthylène-phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, un phényle, un C1_3-alkylène-phényle, un C1_3-alkylène-O-phényle, un C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-phényle , 35 un thiényle ou un pyridinyle; les groupes phényle, C1_3-alkylène-phényle, C1_3-alkylène-O- phényle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-phényle, thiényle et pyridinyle étant 25éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, un phényle, un méthoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb ,-X-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1.3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou 15 un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions selon la revendication 1 est respectée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, 20 ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (III) CI (Ill) dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (II) iR~ Lv dans laquelle R, R,, R2, R3, L, A et B sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression.
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