TW504508B - Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones - Google Patents

Description

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A

B 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於下述式I之3 -芳基一 4 (3H) -嗤 哩啉酮類之單鍵旋轉受限的構形異構物（atropisomers)， 彼之藥學上可接受之鹽類，及治療神經變性和C N S -損 傷有關之病症的藥學組成物和方法。 單鍵旋轉受限之構形異構物係對掌異構之化合物，即 每一個異構物與其鏡像係不可重疊的，且該等異構物一旦 分離係旋轉等量但相反方向之偏極光。單鍵旋轉受限之構 形異構物與對映異構物之區別，係在於單鍵旋轉受限之構 形異構物並不具有單一不對稱原子。單鍵旋轉受限之構形 異構物係構形異構物，其係爲分子內單鍵旋轉受到抑制或 大大地減緩，此係爲與該分子之其他部份之立體交互作用 所產生之結果，且位於該單鍵兩端之取代基係不對稱的。 單鍵旋轉受限之構形異構物之詳細說明可參閱lerry March， Advanced Organic Chemistry，101 — 102 (4th ed · 1992)和〇ki，Top. S tereochem., 1 4，1 — 8 1 ( 1 9 8 3 )。 :¾¾部中央嘌浪局努工消f合作社印裝 乞^'3卜：而之：;'1意事項再填-^衣頁} 本發明之化合物首先證實唑啉酮類之單鍵旋轉受限 之構形異構物係可分離的，且經分離之異構物具有不同之 八以？八受體拮抗活性。（：〇41)1*〇(^ et al·, Can. J. Chem.， 13431 - 4，（197 5)觀察到喹唑啉酮類芳基C - N鍵之阻礙旋轉，但並未建議該旋轉受限之異構物係爲 可分離的。美國專利申請案60/017，738， 1 9 9 6年5月1 5曰提出申請，發明各稱爲’ Novel 2,3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-4 _ 504508 A7 B7 五、發明説明（2 )

Disubstituted-4-(3H)-Quinazolinones’ 和美國專利申請案 60/017，737，1996年5月15日提出申請 ，發明名稱爲 ’Novel，2,3-Disubstituted-(5,6)-Heteroarylfused-Pyrimidin-4-ones〃，係述及消旋之 D奎哩啉 酮類和嘧啶酮類，該二專利申請案皆倂入本文中以充作參 考文獻。令人驚訝地，本案發明人發現一種喹唑啉酮異構 物（由立體交互作用所產生之取代基的立體位置所界定） ，具有所有之AMPA受體拮抗活性。AMPA受體係爲 穀胺酸受體之次類（由其鍵結α —胺基一 3-羥基一 5 — 甲基—4 一異噁唑丙酸（AMPA)之能力加以界定）， 其係涉及充作刺激性胺基酸之突觸後神經傳導受體。 尨碎部中央蟑準局員工消費合作社印m 已知諸如穀胺酸和天冬氨酸之刺激性胺基酸於中樞神 經系統中充作刺激性突觸傳導之主要介質的角色。參閱 Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165( 19 81): Monaghan. Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365( 1 989); Watkins, Krogsgaard-Larsen. And Honore，Trans. Pharm. Sci·，11,25(19 90)。該 等胺基酸於突觸傳導之作用主要係透過刺激性胺基酸受體 。該等胺基酸亦參與各種不同之其他生理反應，諸如運動 控制，呼吸，心血管調節，感覺認知及認識。 刺激性胺基酸受體係分類爲兩大類型。直接與神經元 細胞膜中陽離子孔道之打開相偶合之受體，稱之爲t具離 子傾向（ionotropic )"。此類受體已細分爲至少3種類型 ，其係藉由選擇性激動劑N —甲基一 D —天冬氨酸鹽（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) Α4規格（210X 297公釐） 504508 經濟部中央標進局m工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) NMDA) ，胺基一 3 —羥基一5 —甲基異噁唑一 4 一丙酸（A Μ P A )及卡因酸（K A )之去極化作用加以 界定。第2大類型係G蛋白類或第2種訊息連結之$具代 謝傾向（metabotropic )"之刺激性胺基酸受體。此類型受 體當以激動劑使君子氨酸（quisqualate)，鵝羔氨酸酯（ ibotenate )或反式—1—胺基環戊烷一 1，3 —二羧酸加以 活化時，導致促進後突觸細胞中磷酸肌苷之水解。該兩大 類型受體不僅調節沿著刺激性途徑之正常突觸傳導，同時 亦參與生命過程中突觸傳導有效性之發展與變化期間突觸 連結之修飾

Trends in Pharmacol. Sci., 1 1, 508( 1 990); McDonald and Johnson， Brain Research Reviews， 15， 41(1990)。 過度地或不適當地刺激刺激性胺基酸受體，經由已知 之刺激毒性機轉，將導致神經細胞損傷或喪失。該過程已 被認爲係於各種不同之病症中，調節神經變性。醫學上， 該神經變性之結果係促成減緩該變性神經過程成爲重要的 治療目標。 刺激性胺基酸之刺激毒性係涉及許多神經疾病之病理 生理學。該刺激毒性係涉及包括伴隨或歸因於心臟旁流手 術和移植之大腦缺血，中風，大腦絕血，脊髓損傷，頭部 外傷，Alzheimer氏疾病，Huntington氏舞蹈症，肌萎縮性側 索硬化，痲癎，AIDS所誘發之癡呆，出生前後之缺氧 ，缺氧（諸如由絞扼，手術，吸煙，窒息，溺水，哽塞， 電刑，或藥物或酒精過量所引起的病症），心跳停止，低 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Ad規格（210X297公釐）.g. (诗乇閱錡$而之注意事項再填艿本頁) # 504508

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 血糖性神經傷害，眼睛傷害和視網膜病，以及原發性和藥 物所誘發之Parkins on氏疾病之急性和慢性神經變性病症之 病理生理學。由穀胺酸機能障礙所導致之其他神經性病症 係需要神經調節機制。該等其他之神經病症係包括肌肉痙 攣’偏頭痛，尿失禁，精神病，成癮撤退症（諸如酒精中 毒和包括鴉片，古柯鹼及菸鹼成癮之藥物成癮），鴉片劑 耐受症，焦慮，嘔吐，腦水腫，慢性疼痛，搐搦，視網膜 神經病，耳嗚及遲發性運動困難。咸信，諸如A Μ P A受 體拮抗劑之神經保護劑可用於治療該等病症及/或減少與 該等病症有關之神經損傷。該等刺激性胺基酸受體（ E A A )拮抗劑亦可用於充作止痛劑。 數個硏究顯示於局部和全身絕血模型中，AMP A受 體拮抗劑具神經保護性。已有報告指出競爭性A Μ P A受 體拮抗劑NBQX (2，3 -二羥基一 6 —硝基一 7 -氨 磺醯苯並〔ί -〕喹唑啉），係有效地預防全身和局部絕 血傷害。參閱Sheardown et al., Science, 247，571(1900); Buchan et al·，Neuroreport，2,473( 1 99 1 ); LePeillet et al·， Brain Research, 571，1 1 5 ( 1 992)。於鼠全身性絕血模型中， 非競爭性A Μ P A受體拮抗劑G K Y I 5 2 4 6 6係爲有 效之神經保護劑。參閱 LaΡei 11 et et al., Brain Research, 5 7 1,1 1 5 ( 1 992)。該等硏究結果強烈地建議，腦絕血之遲延 性神經變性係涉及至少部份由A Μ Ρ A受體之活化作用所 調節之穀胺酸刺激毒性。因此，A Μ Ρ A受體拮抗劑可證 實用於充作神經保護劑，且可改良人體腦絕血之神經癒後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-7 · (討1閱ΐ、·η-ν'.ν'之;.1意事項再填巧本頁)

5<M508 A7 B7 五、發明説明（5 結果。 發明摘要 本發明係關於下述之單鍵旋轉受限的構形異構物

U 其中R2係式P h2之苯基或係5節或6節雜環，其中該 節雜環係如下式所示 »14

15 R. (請先^.;^;」面之注意事項再填巧本頁 、-口 經濟部中央標準局，負工消費合作社印製 其中'' N 〃係氮；其中該環位置a 可獨立地選自碳或氮，唯其i) a 中僅有一個可爲氮，且ii)當a 爲氮，則其各別之R 1 5，R 1 6或R 其中該5節雜環係如下所示 K "» ^ L " 及 "Μ K ",-l - 及 "Μ K ” ,-L - 或 "Μ 1 7 係不存在 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 504508 附件二··第8?1〇2714號專利申請案 中3^說·明書修ΪΕ雰民國87年11月呈 五、發明说明（6 νν Ρ 奶\!細;

其中該τ 〃係一 C Η —，Ν，Ν Η，〇或S ;其中該環 位置'' Ρ 〃和Q 〃可獨立地選自碳，氮，氧或硫；唯其 (i 或硫 爲雜原子，且（i i i )當P 〃 其各別之R 1 5或R 1 6係不存在； 其中該P h 2係如下所示之基團 D12 Q "及T 〃中僅有一個可爲氧，Ν η Ρ " ， Q 〃及、、Τ 〃中至少一個必須 或Q 〃爲氧或硫，則 R 3係氫，

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C (誚先閱讀背面之注意事項再硝寫本頁) τί------訂---- 44— C ! 部 中 a 而 jl J 消 f: 合 竹 卬 R5係氫，（Ci— Ce)院基，鹵素，CF3， —C6)烷氧基或（Ci— C6)烷硫基； R 6係氫或鹵素； R 7係氫或鹵素； R 8係氫或鹵素； R9係氫，鹵素，CF3，可選擇地以1至3個鹵素原 子加以取代之（C i 一 C 6 )烷基，可選擇地以1至3個鹵 本紙if(尺度適川中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（210X297公釐）-9 - 504508 A7 五、發明説明（7

之 Η1 一 代C二 取C ) 以基！， 加胺} 子 ， 2 原基Η 素硫 C

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C 烷 Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）_ 1〇 · 504508 A7 B7 五、發明説明（8 H c C /(V I 基 胺

Η C /(\ I Η Ν I 基 垸 6 C C /(\

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H c /IV H 〇 H c c \)/ 〇 H c c c X)/ 〇 - c /IV- 基 烷 經碎部中央標準局貝工消費合作社印製

2 H He c ( ( I I N c /(ν c \)y c - 〇 rv I 基 烷

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c x(v I 〇 H N I 基 烷 X)/ 6 c c c 2 基 H 烷 c \)y H c /l\ I 〇 I 〇 - c r\ I 基 烷 6 c I c 胺 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· ^ - 504508 B7 _ 五、發明説明（9 ) 基一 （Ci — Ce)烷基一 （c = 〇）一 ◦一 （CH2) p —

，（Ci— C6)院基一 NH -（Ci—C6)院基一（C 〇）一〇一 （CH2) p —，二（Ci — C6)院基一 N (

Ci—C6)院基一 （C = 〇）一〇一 （CH2) p 一’月女基 一 （Ci— c6)烷基一〇 一 （c = 〇）一 （CH2) p 一， (Ci—Ce)烷基一 NH —（Ci — Ce)烷基一 〇 一 二〇）一（CH2) p —，二（Cl—C6)院基一 N — （ C!— C6)烷基一〇一（C = 〇）一〇一 （CH2) p 一， 羥基，羥基—（Ci— C6)烷基—，羥基一（Ci 一 Ce) 烷基一NH—(CH2)P —，（C'-Ce)烷基一〇一（ Ci— C6)院基一，一CN ’ 呢陡一（CH2) p —’ D比咯 烷一（CH2) p—，或3 -吡咯啉一（CH2) p —其中該 哌啶—（CH2) p，吡咯烷一（CH2) p —及3 一卩比咯啉 一（C Η 2 ) p部份之哌啶，吡咯烷及3 -吡咯啉可選擇地 於任何一個能夠形成一個額外之鍵結的環碳原子進行取代 ，較適宜地以〇至2個取代基進行取代，該取代基係獨立 w^^:之注意事項再^^:本頁)

、1T 竝泠部中央螵淇巧巧工消費合作杜印製 素 1 鹵 C 0 ( 選之 地代

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NS 2 504508 A7 B" 經滴部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（10 ) Ci— C6)院基一 N -（Ci—C6)院基一 NH —（ CH2)p —， （Cl— C6)院基一〇 一 （Cl 一 C6)院 基—，二（Cl 一 C6)院基一 N -（Cl 一 C6)院基一 N — (CH2) p —，H2N — (C = 〇）—（CH2) P — I ( Cl—。6)垸基 ，（Ci-Ce)烷基一 HN — （C = 〇）一（CH2)p — ，二（Ci — C6)院基一N —（C = 〇）一（CH2) p， (C3-C7)環烷基一 NH — (C = 〇）一（CH2) p — ，R13〇 一 （CH2) p —， R13〇一(C = 0 ) 一 ( C Η 2 ) ρ — ， Η ( Ο = C ) 一 〇 一 ，Η ( Ο = C )—〇一 (Ci—C6)院基一，H (0=C) — NH— (CH2) p —，（Ci — c6)烷基一（〇=C)— NH — （CH2)p —，一CH〇，H_(〇=C) 一 （CH2)p—， ( C 1 —C6)院基一（〇 = C) — ’ （Cl 一 C6)院基一（〇 二 C) - N- (CH2)p -，H(〇 = C) — N— (CH2) p I I (Cl— C6)院基 （Cl—C6)院基 —，H〇一（Ci 一 C6)院基一N — (CH2) p —， I (Cl_C6)院基 (Ci— C6)院基一（C = 〇）一〇 一 NH— (CH2) p ，胺基一（Ci-Ce)烷基一（C = 〇）一〇 一 （CH2 )P —，（Ci — Ce)烷基一 NH -（Ci-Ce)烷基一 (請乞!^·#Ί;ί:之;'iA事項再4¾ 本頁) 4— ......I —J,· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-13 - 504508 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) (C = 〇）_〇_ (CH2) p — ，二（Cl 一 C6)院基一 N — (Ci 一 C6)院基一（C = 〇）一〇 一 (C Η 2 ) ρ ~ ，經基，經基_ (Cl 一 C6)院基一’經基一（Cl 一 C6 )烷基—NH -（CH2) ρ -，或—CN ; R12係氫，一 CN或鹵素； R13 係氯’ （Cl — C6)垸基’ （Cl 一 C6)垸基 —(C = 〇）一， （Ci— c6)烷基一〇 一 （C = 〇）一 ，(C 1 — C 6 )院基—NH -（Ci 一 C6)院基’ 一（ Cl— C6)—垸基—1^一（〇1 — 〇6)垸基一，（Cl 一 Ce)院基一NH — (C = 〇）一 ’或二（Ci 一 C6)垸 基—n — ( C — Ο )—; R15係氫，—CN，（Ci— C6)烷基，鹵素， CFs，一 CH〇或（C^— C6)烷氧基； R16係氫，—CN，（Ci— C6)烷基，鹵素， CFs，一 CH〇或（Ci— C6)烷氧基； 經濟部中央嘌準局員工消費合作社印製 (請气闓坨$^:之注*事項再填3本頁} R17係氫，—CN，（Ci— C6)烷基，胺基—（ Ci— C6)院基—，（Ci 一 C6)院基—NH — (Ci -C6)院基—’ 一（Cl— C6)院基一 N — ( C 1 — C 6 ) 院基一，鹵素，CF3，一 CH〇或（Ci—C6)院氧基 n係0至3之整數； Ρ係各別獨立地爲0至4之整數； s係0至4之整數； 其中虛線代表可選擇之雙鍵； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210X29*7公釐）_ 14 _ 504508 五、發明説明（η -------- 及該化合物之藥學上可接受的鹽類。 本發明亦關於式I a化合物之藥學 鹽。用於製備本發明上述化合物之藥學 鹽的酸’係爲生成非毒性酸加成鹽之酸 鹽即是含有藥學上可接受之陰離子的鹽 氫溴化物，氫碘化物，硝酸鹽，硫酸鹽 鹽，酸式磷酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，檸 酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸 馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸 上可接受 上可接受 ，該非毒 ，諸如氫 ，硫酸氫 檬酸鹽， 鹽，馬來 鹽，甲烷 乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，及派 ，1 ’ 1，—亞甲基—雙一（2 -羥基—3 —萘 之酸加成 之酸力D成 性酸加成 氯化物， 鹽，磷酸 酸式檸檬 酸鹽，富 磺酸鹽， 莫鹽〔即 甲酸鹽） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 十 •!h % 心 ϋ 1' 么 卬 本發明亦關於式I a化合物之鹼加 反應劑以製備本性爲酸性之式I a化合 之鹼加成鹽的化學鹼，係爲與該式I a 之鹼加成鹽的化學鹼。該非毒性鹼加成 限於源自諸如鹼金屬陽離子（例如，鉀 金屬陽離子（例如，鈣和鎂離子）及銨 受之陽離子的鹽，或水溶性胺加成鹽， 糖胺（葡甲胺）和低級烷醇銨之鹽，以 受之有機胺之鹼加成鹽。 較適宜之式I a化合物係R 3爲氫， C 6 )院基者。 較適宜之式I a化合物係R 5，R 6 成鹽。可用於充作 物的藥學上可接受 化合物生成非毒性 鹽係包括，但並不 和鈉離子），鹼土 離子之藥理上可接 諸如N —甲基葡萄 及其他藥學上可接 鹵素或（C 1 一 ，R 7或R 8之一爲 本紙張尺度適州屮國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-15 - 504508 A7 --------B， __ 五、發明説明（13 ) 氣’溴’氯，甲基或三氟甲基者，其中較適宜地R5係氟.， 漠，氯’甲基或三氟甲基。最適宜之式I a化合物係R5爲 氯或甲基者。 較適宜之式I a化合物（其中R2爲Ph2)係R9爲 氟，氯，一 CN或羥基，或rii爲一 CHO，氯，氟，甲 基’ （Cl — C6)烷基—nH-(CH2)p -，二（Ci — C6)烷基一 N -（ CH2) p —或氰基者。最適宜之式 1 a化合物（其中R2爲Ph2)係r9爲氟或一 cn，或 R11 爲甲基，（Ci—Ce)烷基一 NH— (CH2) p — 一（Ci—C6)垸基一 N -（CH2) p -或氯基者。 較適宜之式I a化合物（其中r2爲雜芳基）係該雜芳 基爲可選擇經取代之6節雜環者，其中〃及 ★ Μ 〃係碳（即，吡啶—2 -基）或、κ "和、L "係碳 ，而〃係氮（即，嘧啶一 2 一基），或該雜芳基爲可 選擇經取代之5節雜環者，其中、τ "係氮，、Ρ "係硫 ’且、Q々係碳（即’ 1 ，3 —噻嗤一 4 一基），或、丁 絰漭部中央標準局貝工消費合作社印装 (請^閱--^;;:^^之-1意事^再填^>本頁) "係氮或硫，、Q 〃係氮或硫，且、ρ 〃係碳（即，1 ， 3一噻唑一2—基），或、丁〃係氧，且，ρ〃和、 皆爲碳（即，呋喃一 2 —基）。 較適宜之式I a化合物（其中r2爲可選擇經取代之6 節雜環，其中、K" ， 及、爲碳（即，吡啶一 2 —基））係R14爲氫，一 CHO，氯，氟，甲基， (Ci— Ce)院基—NH -（CH2) p -，二（Ci — C6)院基一 N —（CH2) p —或氰基，或R17爲氫， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公釐）_ 16 - 504508 A7 B7 五、發明説明（14 ) 一 CHO，氯，氟’甲基，（Ci 一 C6)院基一 NH — （ Cl 一 C6)院基’ 一（Ci 一 C6)院基一 N —（Cl — c6)烷基或氰基，或R15或R16各別爲氫，一 CH〇， 氯，氟，甲基或氰基者。最適宜之式I a化合物（其中R2 爲可選擇經取代之6節雜環，其中及 "爲碳（即，吡啶一 2 —基））係R14爲氫，一 CH〇， 甲基 ’ （Ci—Ce)烷基一 NH —（CH2) p —，二（ Cl—C6)院基一 N — (CH2) p -或氰基者。 較適宜之式I a化合物（其中R 2爲可選擇經取代之5 節雜環，其中爲氮，爲硫且爲碳（即 ，1 ，3 —噻唑一 4 一基））係R 1 4，R 1 5或R 1 6各別 爲氫，氯，氟，甲基或氰基者。 較適宜之式I a化合物（其中R2爲可選擇經取代之5 節雜環，其中、T〃爲氮或硫，〃爲硫或氮，且、P "爲碳（即，1，3 -噻唑—2 -基））係R14或R15各 別爲氣，氯’氣’甲基或氯基者。 本發明特定較適宜之化合物係包括： 經濟部中央標進局隽工消費合作社印製 (S) - 3 -（2 -氯—苯基）一 2 -〔2 -（5 - 二乙基胺基甲基一 2 —氟一苯基）一乙烯基〕一 6 —氟一 3H -喹唑啉一4 —酮； (S) — 3—（2 -氯一苯基）一 2 —〔2 —（6 — 二乙基胺基甲基一吡啶一 2 —基）一乙烯基〕一 6 —氟一 3H -喹唑啉一 4 —酮； (S) - 3— (2 —氯一苯基）一 2 -〔2 -（4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公楚Ί~Γΐ7 - 504508 Α7 :s;rt部中央樣進，局員工消費合作社印袋 五、發明説明（15 ) 二乙基胺基甲基一 13比陡一 2 —基）一乙燦基〕一 6 —氟— 3H — d奎唑啉一 4 —酮； (S) — 3 -（2 -氯一苯基）一 2 -〔2 -（6 - 乙基胺基甲基一吡啶一2 —基）一乙烯基〕一6 —氟一 3 Η -喧唑啉一 4 —酮； (S) - 3 — (2 —溴一苯基）一 2 —〔2 — (6 - 二乙基胺基甲基一吡啶一2 —基）一乙烯基〕一6 -氟一 3Η — d奎唑啉一 4 —酮； (S) — 3— (2 —氯一苯基）—6 —氟一 2 —〔2 一（6 —甲氧基甲基一吡啶一 2 —基）一乙烯基〕一 3Η 一 d奎唑啉一 4 —酮； (S) — 3 — (2 -氯—苯基）—6 —氟一 2 -〔2 一 （4 一甲基一嘧啶一 2 —基）一乙烯基〕一 3Η —喹哩 啉一 4 一嗣； (S) — 3 -（2-氯一苯基）—6 —氟一 2 — {2 —〔6 -（異丙胺基—甲基）一卩比卩定一 2 —基〕—乙基} —3Η — c1奎哗啉—4 一酮；及 (S) — 6—氟一2 —〔2 — (2 —甲基—噻唑一 4 —基）一乙烯基〕一3 —（2_甲基一苯基）_3Η_哇 ίΐ坐啉一 4 —酮。 本發明其他特定之化合物係包括： (S) — 3— (2—氯一苯基）—6 —氟一 2 —〔2 —(2 —甲基一噻唑一4 一基）乙烯基〕一 3Η —哇唑啉 —4 —酮； (請乇閱^艿面之注意事項再填巧太頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）_ 18 _ 504508 AT B"7 五、發明説明（16 ) (S) — 2 —〔2 —（2 —二甲基胺基甲基一噻唑一 4 —基）乙嫌基〕—6_氟一 3— (2 —氟一苯基）一 3 Η — [I奎唑啉-4—酮； (S) — 3 —（2 -溴—苯基）—6 —氟—2 —〔2 —(2 —甲基一噻唑—4 一基）_乙烯基〕一3H —喹唑 啉一 4 —酮； (S) — 3 -（2 —氯—苯基）一 2 —〔2 — (2 — 甲基—噻唑一 4 一基）一乙烯基〕一 3H_d奎唑啉一 4 一 酮； (S) — 3 — (2 —氯一苯基）—6 —氟一 2 —〔2 _吡啶一 2 —基一乙烯基〕—3H —喹唑啉一4 —酮； (S) — 3- (2 -溴—苯基）—2 —（2 —吡啶— 2 —基—乙烯基）—3H — D奎唑啉一 4 —酮； (S) — 6_氯—2 — (2 —吡啶一2 —基一乙烯基 )—3 —隣一甲苯基一 3H —喹唑啉一4 —酮； (S) — 3 — (2—氯—苯基）—2 —〔2 - (6 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基—吡啶一2 —基）一乙烯基〕一3H_喹唑啉一 4 一 酮； (S) — 6 —氯一2 —〔2 — (6 —甲基一吡啶一 2 一基）一乙烯基〕一 3 -隣—甲苯基—3H —咱唑啉一 4 -酮； (S) — 3 -（2—氯—苯基）—6 -氟一 2 -（2 —吼陡一2 —基—乙基）一3H — D奎嗤啉一 4 一酮； (S) — 6 — {2 —〔3 — (2 -氯—苯基）一 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ - 504508 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（17 ) 氣一4 一氧代一 3 ’ 4 — 一^氯一哇嗤琳一 2 —基〕一乙嫌 基}一吡啶一2—甲醛； (S) —3 -（2 —氯—苯基）—6 —氮一 2 —〔2 —(6 —甲基胺基甲基一吡啶一2 —基）一乙烯基〕—3 H —喹唑啉_4 一酮； (S) — N — (6 — {2 —〔3 — (2 —氯一苯基） —6 —氟—4 —氧代一 3，4 一二氫一喹唑啉一 2 —基〕 一乙烯基}—吡啶一2 —基甲基）一N —甲基一乙醯胺； (S) — 6 — {2 —〔3 — (2 -氯—苯基）—6 — 氟一 4 —氧代一 3 ，4_二氫一喹唑啉一 2 —基〕一乙烯 基} 一 D比D定一 2 -睛； (S) — 3 -（2 —氣—苯基）—2 -（2 — D比陡― 2 -基—乙烯基）一3H —喹唑啉—4 —酮； (S) — 3 — (2 —溴一苯基）—6 -氟一 2 —（2 一哦卩定—2 _基—乙嫌基）一 3 H — d奎哗啉一 4 一酮； (S) — 3— (4 —溴一 2 —氯一苯基）一 6 -_一 2 — (2 —吡啶_2 —基一乙烯基）一3H — d奎唑啉_4 —酮； (S) — 3 -（2 —氯—苯基）—2 -〔2 —（6 - 二乙基胺基甲基一吡啶—2 —基）一乙烯基〕一 3H — 口奎 唑啉一 4 一酮； (S) - N -（6 — {2 —〔3 -（2 —氯一苯基） —6 —氟—4 —氧代—3，4—二氫一 D奎嗤啉—2 —基〕 一乙烯基} 一吡啶—2 —基甲基）—N —乙基一乙醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 2〇 - (請先問3 之注念事項再4巧本頁) 504508 經濟部中央標進局員工消費合作社印製 ΑΊ _Β7_ 五、發明説明（18 ) (S) — 3 - (2 -氯一苯基）—6 —氟—2 -〔·2 —(6 —氟甲基一吡啶一2 —基）一乙烯基〕一 3Η —哇 唑啉_ 4 一酮； (S) — 3 — (2 —氯—苯基）一 6 —氟—2 -〔2 一（6 —吼略院一 1—基甲基一11比陡_ 2 —基）一乙基〕 —3Η -喹唑啉一 4 一酮； •(S) — 3-（2 —氯—苯基）—2 —〔2 — (6 — {〔乙基一（2 —羥基一乙基）一胺基〕一甲基} 一吡啶 —2 —基）—乙烯基〕—6 -氟一 3Η -喹唑啉-4 —酮 9 (S) — 3 — (2 —氯一苯基）—6 —氟—2 - {2 一〔6 —（異丙胺基一甲基）一吡啶一 2 —基〕一乙烯基 } —3Η - d奎唑啉—4—酮； (S) - 3 — (2 —氯—苯基）一 6 —氟一 2 - {2 —〔6 — （2 —甲基—哌陡一1—基甲基）一批陡一 2 — 基〕—乙烯基} —3H — d奎唑啉一 4 —酮； (S) — 3 - (2 —氯—苯基）一 2 -〔2 — (6- 乙氧基甲基一卩比陡一 2 —基）一乙嫌基〕一 6 —戴一 3Η 一 d奎唑啉一 4_酮； (S) - 3 -（2 —氯一苯基）一 2 — {2 —〔6 — (2 ，5 —二氫一吼格―1_基甲基）比陡一 2 —基〕 _乙烯基} 一6 —氟—3H — d奎唑啉—4 —酮； (S) — 3 -（2 -氯一苯基）一 6 —氟—2 - {2 —〔6 — （4 一甲基一_陡一 1 一基甲基）一D比陡一 2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 21 - 504508 A7 五、發明説明（19 ) 基〕一乙烯基} —3H —喹唑啉一 4 一酮； (S) — 6 -溴一2 —〔2 —（6 —甲基-吡啶—2 —基）一乙烯基〕一 3 —鄰一甲苯基一 3H —喹唑啉—4 一酮； (S) — 6 —溴一2 —（2 —卩比陡一 2 —基一乙嫌基 )_3—鄰一甲苯基一3H—喹唑啉_4一酮； (S) — 6 —氟一 3 —（2 -氟一苯基）—2 — (2 —口比卩定_ 2 —基—乙嫌基）一 3 Η —喹嗤琳一4—嗣； (S ) — 3 — (2 —氯一苯基）一6 —甲基一2 —( 2 - D比卩定—2 —基—乙嫌基）一 3 H — d奎嗤啉一 4 一酮； (S) - 3 — (2 -氯一苯基）一 2 —〔2 — (6 — 二甲基胺基甲基一吡啶一 2 —基）一乙烯基〕一 6 —氟一 3 Η _ d奎唑啉一 4 一酮； (S) - 6 —氟—3 -（2 -氟—苯基）—2 —〔2 一（6 —甲基一吡啶一2 —基）一乙烯基〕一 3Η —喹唑 啉一 4 _酮； (S) - 3 -（2 —氯-苯基）一 2 -〔2 — (6- 經濟部中央標進局負工消費合作社印袈 (請先w:.i.m^之注意事項再垓寫本頁) {〔 （2 —二甲基胺基—乙基）一甲基一胺基〕一甲基} —吡啶一2 —基）一乙烯基〕一 6 —氟一 3Η —卩奎唑啉一 4 -酮； (S) — 3 -（2 —氯一苯基）-6 - 氟-2 —〔2 —(6_經基甲基—卩比陡一 2 —基）一乙嫌基〕一 3Η — 喹唑啉—4 一酮； (S) — 6 — {2 -〔3 — (2 -氯一苯基）—6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）.22- 504508 A7 B7 五、發明説明（20 ) 氟一4 —氧代一3 ，4_二氫一d奎唑啉一 2 —基〕—乙儲 基}一吡啶一2—基醋酸甲酯； (S) — 6 — {2 —〔3 -（2 —溴—苯基）—6 — 氟一 4 —氧代一3 ，4 一二氫一喹唑啉一2 —基〕一乙儲 基} 一吡啶一 2 —甲醛； (S) — 3 - (2 —溴-苯基）-2—〔2 — (6 -二乙基胺基甲基一吡啶—2 —基）—乙烯基〕一3H — 口奎 唑啉一 4 —酮； (S) — 6 - {2 —〔3 — (2 —溴—苯基）—6 — 氟—4_氧代一 3 ，4 —二氫一_哩啉一 2 —基〕一乙燒 基}一吡啶一2—基醋酸甲酯； (S)二乙胺基6 — { 2 —〔 3 -（2 —氯—苯基） —6 —氟—4—氧代一 3 ，4—二氫奎哩啉一2 -基〕 一乙烯基} 一吡啶一 2 —基醋酸甲酯； (S) —3 — (2 —氯—苯基）—2 —〔2 —（6 — 二氟甲基—吡啶一2 —基）乙烯基〕一6 —氟一 3H — D奎 唑啉一 4 一酮； 經漭部中央標準局員工消費合作杜印製 (讀1^/^3^之注意事項再^巧本頁) (S) — 3 — (2 —氯—苯基）—6 -氟一 2 —〔2 一（6_甲氧基—吼陡—2 —基）一乙儲基〕—3H_ 口奎 唑啉一 4 _酮； (S) — 2 — {2 —〔3 — (2 —氯—苯基）一 6 — 氟—4 —氧代一 3 ，4 —二氫一__啉一 2 —基〕一乙嫌 基} 一 6 —甲基一菸腈； (S) — 2 - {2 —〔3 — (2 —氯—苯基）一 6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 23 _ 504508

AT 五、發明説明（21 ) 氟一 4一氧代一 3 ，4 一二氫一喹唑啉一2 —基〕一乙基 }一6—甲基一菸腈； (S) - 3 -（2 -氯一苯基）一 6 -氟—2 -（2 —嘧卩定—2_基—乙基）一 3H — D奎哩啉一 4 一醒；

(S) — 3 — (2 -氯一苯基）—2 -〔2 -（4， 6 —二甲基一嘧啶一 2 —基）一乙烯基〕一 6 —氟—3H —D奎0^琳一4 一醒， (S) — 2 - {2 -〔3 -（2 -氯一苯基）—6 — 氟—4 —氧代一 3，4 一二氫一卩奎哩啉一 2 -基〕一乙儲 基} 一菸腈； (S) — 3— (2-氯-苯基）-6 -氟一 2 -（2 一 { 6 —〔 （3 —甲基一丁基胺基）一甲基〕一吡啶一 2 —基} 一乙基）一3H — d奎哩啉一 4 一嗣； (S) — 2 - {2 -〔3 -（2 -氯—苯基）—6 — 氟—4 —氧代一 3 ，4 —二氫_卩奎哩啉一 2 —基〕一乙基 } 一菸腈； (S) — 2 —〔2— (6 —氯一 4 —氧代一 3 —鄰一 M濟部中央標準局負工消f合作杜印製 (請七聞讀5而之注意事項再填巧本頁) 甲苯基一 3 ，4—二氫一鸣哩啉一 2 —基）一乙嫌基〕一 苄腈； (S) — 2 — {2 —〔3 -（2 —氯—苯基）一6 — 氟—4_氧代一3 ，4 —二氫一卩奎唑啉一 2 —基〕一乙嫌 基}一4一甲基一苄腈； (S) — 3 —（2 -溴一苯基）一 6-氟—2 -〔2 一（6_經基甲基一 D比陡一 2 —基）一乙嫌基〕一 3Η — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 24 _ 504508

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（22 ) 喹唑啉一4一酮；及 (S) - 3 — (2 -氯一苯基）一 6 -氟—2 -〔2 一（6 —吡咯啶一 1 一基甲基一吡啶—2 —基）一乙烯基 〕—3H —嗤嗤啉一 4 —嗣。 本發明亦關於一種用於治療或預防哺乳動物之病症的 藥學組成物，其係包含治療或預防該病症有效含量之式 I a化合物，以及藥學上可接受之載體，該病症係選自伴 隨或歸因於心臟旁流手術和移植之大腦缺血，中風，大腦 絕血，脊髓損傷，頭部外傷，Alzheimer氏疾病，Huntington 氏舞蹈症，肌萎縮性側索硬化，痲癎，A I D S所誘發之 癡呆，出生前後之缺氧，缺氧（諸如由絞扼，手術，吸煙 ，窒息，溺水，哽塞，電刑，或藥物或酒精過量所引起的 病症），心跳停止，低血糖性神經傷害，鴉片劑耐受症， 成.癮撤退症（諸如酒精中毒和包括鴉片，古柯鹼及菸鹼成 癮之藥物成癮），原發性和藥物所誘發之Parkinson氏疾病 或腦水腫，肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦， 慢性或急性疼痛，眼睛傷害，視網膜病，視網膜神經病， 耳嗚，焦慮，嘔吐或遲發性運動困難。 本發明亦關於一種治療或預防哺乳動物之病症的方法 ，其係包含投服至需要該治療或預防之哺乳動物治療或預 防該病症有效用量之式I a化合物，該病症係選自伴隨或 歸因於心臟旁流手術和移植之大腦缺血，中風，大腦絕血 ，脊髓損傷，頭部外傷，Alzheimer氏疾病，Huntington氏舞 蹈症，肌萎縮性側索硬化，痲癎，A I D S所誘發之癡呆 (诗先閱请^:而之注意事項再填巧本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）_ 25 - 504508 B7 五、發明説明（23 ) ，出生前後之缺氧，缺氧（諸如由絞扼，手術，吸煙，窒 息，溺水，哽塞，電刑，或藥物或酒精過量所引起的病症 )，心跳停止，低血糖性神經傷害，鴉片劑耐受症，成癮 撤退症（諸如酒精中毒和包括鴉片，古柯鹼及菸鹼成癮之 藥物成癮），原發性和藥物所誘發之Parkinson氏疾病或腦 水腫，肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦，慢性 或急性疼痛，眼睛傷害，視網膜病，視網膜神經病，耳嗚 ，焦慮，嘔吐或遲發性運動困難。 M濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦關於一種用於治療或預防哺乳動物之病症的 藥學組成物，其係包含拮抗AMP A受體有效含量之式 I a化合物，以及藥學上可接受之載體，該病症係選自伴 隨或歸因於心臟旁流手術和移植之大腦缺血，中風，大腦 絕血，脊髓損傷，頭部外傷，Alzheimer氏疾病，Huntington 氏舞蹈症，肌萎縮性側索硬化，痲癎，A I D S所誘發之 癡呆，出生前後之缺氧，缺氧（諸如由絞扼，手術，吸煙 ，窒息，溺水，哽塞，電刑，或藥物或酒精過量所引起的 病症），心跳停止，低血糖性神經傷害，鴉片劑耐受症， 成癮撤退症（諸如酒精中毒和包括鴉片，古柯鹼及菸鹼成 癮之藥物成癮），原發性和藥物所誘發之Parkins on氏疾病 或腦水腫，肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦， 慢性或急性疼痛，眼睛傷害，視網膜病，視網膜神經病， 耳嗚，焦慮，嘔吐或遲發性運動困難。 本發明亦關於一種治療或預防哺乳動物之病症的方法 ’其係包含投服至需要該治療或預防之哺乳動物拮抗 -26- (讀先閱:.5-::''^面之注意事項再^{^本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 504508 Α7 Β7 經淨部中央標準局爲工消費合作社印製 五、發明説明（24 ) AMPA受體有效用量之式I a化合物，該病症係選自伴 隨或歸因於心臟旁流手術和移植之大腦缺血，中風，大腦 絕血，脊髓損傷，頭部外傷，Alzheimer氏疾病，Huntington 氏舞蹈症，肌萎縮性側索硬化’痲癎，A I D S所誘發之 癡呆，出生前後之缺氧，缺氧（諸如由絞扼，手術，吸煙 ，窒息，溺水，哽塞，電刑，或藥物或酒精過量所引起的 病症），心跳停止，低血糖性神經傷害，鴉片劑耐受症， 成癮撤退症（諸如酒精中毒和包括腾片，古柯鹼及菸鹼成 癮之藥物成癮），原發性和藥物所誘發之Parkinson氏疾病 或腦水腫，肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦， 慢性或急性疼痛，眼睛傷害，視網膜病，視網膜神經病， 耳嗚，焦慮，嘔吐或遲發性運動困難。 本發明之化合物包括式I a化合物之所有立體異構物 和所有光學異構物（例如，R和S對映異構物），以及該 等異構物之消旋，非對映異構及其他之混合物。 本發明之化合物可含有烯烴類雙鍵。當存在該雙鍵時 ，本發明之化合物存有順式和反式構形，以及彼之混合物 〇 除非另有說明，本文所述及之烷基以及其他基團（例 如，烷氧基）之烷基部份，可爲直鏈或支鍵，且可亦爲環 狀（例如，環丙基，環丁基，環戊基或環己基）或含有環 狀部份。 除非另有說明，本文所述及之鹵和鹵素係指氟^，溴， 氯或碗。 (請乇^vi^vu之;i意事項再填巧太頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）β 27 504508 B7 五、發明説明（25 ) L —Γ 螓— ’.Η).\Ρ’^Γ、.7Γ.-·'·.之;1意毐-項再填^，太頁 下文所示之式I a和I b之粗線，是說明粗線原子和 其連接之基團係爲立體受限，以致於存有喹唑啉酮環平面 上之正交，或喹唑啉酮環平面下之正交。該立體受限係歸 因於R5取代基所造成之旋轉能量障礙，防止連接喹唑啉酮 環至苯環（R5，R6，R7，R8)之單鍵自由旋轉。 於式I a化合物中，R5和R6基團係立體受限，以致 於當該環係以乙烯基配置於喹唑啉酮環之右側時，存有該 喹唑啉酮環平面上之正交。式I a化合物係以（S )立體 化學表示。於式I b化合物中，該式I b化合物係爲式I a化合物之鏡像且係如下文所示，R 5和R 6基團係立體受 限，以致於當乙烯基係位於喹唑啉酮環之左側時，存有該 喹唑啉酮環平面上之正交。式I b化合物係以（R)立體 化學表示。式I a化合物本質上具有所有之拮抗A Μ P A 受體之活性，而式I b化合物本質上不具有拮抗AMP A 受體之活性。 發明詳述 絰系部中央標涑局員工消費合作社印製 可依據反應示意圖1之方法，製備式I a之化合物。 於反應示意圖和下述之討論中，K，L，M，P，Q，丁 ，R2，R5，R6，R7,r8，r9,r10，r11,r12 P，除非另有說明，係如上述式I a所定義者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-28 - 504508

A B7五、發明説明（26 )反應示意圖1 絰濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀vr:v\K:之注意事項再填艿太頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）_ 29 - 504508 A7 _____B7 五、發明説明（27 ) 反應示意圖i

VI 讀先閱分艿而之注意事項再填寫本頁) 經琦部中央標進局員工消費合作杜印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 3〇 - 504508 A- B1 五、發明説明（28 反應示意圖j

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 31 _ 504508 A 7 五、發明説明（29 ) 反應示意圖1說明自式V化合物製備式I a或I b化 合物。式V化合物係可購得之商品，或可藉由熟悉此技藝 之人士所習知之方法加以製備。 藉由於反應惰性溶劑中，在鹼的存在下，令式V化合 物與乙醯氯或醋酸酐反應，可將式V化合物轉化爲式I V 之乙醯胺。適當之溶劑包括二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋 喃及二噁烷，較適宜者爲二氯甲烷。適當之鹼包括三烷基 胺（諸如三乙胺和三丁胺），二甲胺基吡啶及碳酸鉀，較 適宜者爲三乙胺。上述反應之溫度係介於約0 t至約3 5 °C之間，反應進行約1至1 0小時，較適宜者爲約2 5 °C 進行約3小時。 絰灌部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱:.3-::::、-'而之;1意事項再填3本頁} 於乾反應惰性溶劑中，在觸媒之存在下，令式I V之 醯胺與脫水劑反應，將式I V之乙醯胺環化成式I I I化 合物。適當之脫水劑包括醋酸酐，五氧化二磷，二環己基 碳化二亞胺及乙醯氯，較適宜者爲醋酸酐。適當之觸媒包 括醋酸鈉或醋酸鉀，醋酸，對-甲苯磺酸及三氟化硼醚酯 ，較適宜者爲醋酸鈉。適當之溶劑包括二噁烷，甲苯，二 〔1 ，2 —二甲氧基乙院〕（diglyme)及二氯乙院，較適 宜者爲二噁烷。上述反應之溫度係介於約8 0°C至約 1 1 0 °C之間，反應進行約1至2 4小時，較適宜者爲約 1 0 0 °C進行約3至1 0小時。 另外，於溶劑中在酸觸媒之存在下，令式V化合物與 醋酸酐反應’可將式V化合物直接地轉化爲式I I I化合 物。適當之酸觸媒包括醋酸，硫酸及對-甲苯磺酸，較適 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐)~. 30 - 一~ 504508 B7 五、發明説明（30 ) 宜者爲醋酸。適當之溶劑包括醋酸，甲苯及二甲苯，較適 宜者爲醋酸。上述反應之溫度係介於約2 0°C至約1 5 0 °C之間，反應進行約1 0分鐘至約1 〇小時，較適宜者爲 約1 2 0 °C進行約2至5小時。 於極性質子溶劑中，在酸觸媒之存在下，令上述方法

所生成之式I I I化合物與式VI I之胺反應 R5

(請先^#-:」而之注意事項再填寫本頁')

VIII 以生成式I I化合物。適宜之酸觸媒包括醋酸，對-甲苯 磺酸及硫酸，較適宜者爲醋酸。適當之極性質子溶劑包括 醋酸，甲醇，乙醇及異丙醇，較適宜者爲醋酸。上述反應 之溫度係介於約2 0 °C至約1 1 7 °C之間，反應進行約1 至2 4小時。較適宜者爲約1 1 7 °C進行約6小時。 經束‘部中央標缴局員工消費合作社印製 另外，於反應惰性溶劑中，令式I V化合物與脫水劑 ，式V I I I之胺及驗反應，將式I V化合物直接地轉化 爲式I I化合物。適當之脫水劑包括三氯化磷，磷醯氯， 五氯化磷及亞硫醯氯，較適宜者爲三氯化磷。適當之鹼包 括吡啶，二甲基吡啶，二甲胺基吡啶，三乙胺及N —甲基 嗎啉，較適宜者爲吡啶。適當之溶劑包括甲苯，環己烷， 苯及二甲苯，較適宜者爲甲苯。於某些狀況下，當結合之 反應物爲液體時，可不滲入水地進行該反應。上述反應之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 33 · 504508 Β7 五、發明説明（31 ) 溫度係介於約5 0°C至約1 5 0°C之間，反應進行約1至 2 4小時，較適宜者爲約1 1 〇 t進行約4小時。 (請七閱# uu'.r.:之注意事項再填3太頁 於適當之溶劑中，在觸媒和脫水劑之存在下，令式 1 I化合物與式r2ch〇之醛反應，以生成式I化合物， 其中虛線係爲雙鍵。適當之觸媒包括氯化鋅，醋酸鈉，氯 化銘’氯化鍚及三氟化硼醚酯，較適宜者爲氯化鋅或醋酸 鈉。適當之脫水劑包括醋酸酐，甲烷磺酸酐，三氟醋酸酐 及丙酸酐’較適宜者爲醋酸酐。適當之極性溶劑包括醋酸 ’二嚼、烷’二甲氧基乙烷及丙酸。上述反應之溫度係介於 約6 0 °C至約1 〇 〇 °C之間，反應進行約3 〇分鐘至約 2 4小時，較適宜者爲約1 〇 〇 °c進行約3小塒。 經茇部中央標準局K工消費合作社印繁 製備式I化合物（其中虛線代表碳一碳單鍵）可利用 熟悉此技藝之人士所習知之標準方法，氫化其相對應之化 合物（其中虛線代表碳-碳雙鍵）。例如，利用Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc·，San Diego, 1 979，ρρ·31 — 36所描述之方法，於諸如甲醇，乙醇，THF，二噁烷 或醋酸乙酯之適當溶劑中，在約1至5大氣壓之壓力和約 10°C至約60°C之溫度下，藉由諸如Pd/C，Pd/ B a S〇4，P t / C或三（三苯膦）三氯化铑（Wilkinson 氏觸媒）之觸媒，以氫氣（H2)完成雙鍵之還原/較適宜 之條件係如下述：P d / C，醋酸乙酯，2 5 °C及1 5 — 6 0 p s i氫氣壓。於上述反應中，亦可以2h2或3112替 代1 Η 2以導入氫同位素（即，氘和氚）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.34 504508 A7 B1 五、發明説明（32 ) 經淹部中央標準局員工消費合作社印製 {請乞閱讀背而之注意事項再填巧本頁) 藉由高壓液相層析（Η P L C )，利用對掌性 HP L C管柱，並以適當之溶劑進行流洗，可將式I化合 物分離爲式I a和I b之化合物。熟悉此技藝之人士明瞭 ，可利用許多種儀器，管柱及流洗液以分離個別之單鍵旋 轉受限的構形異構物。適當之Η P L C儀器包括LC SpiderLing®，Waters 4000®，Hewletl Packard 1050® 及 Analytical Grade Thermo Separation Products HPLC。依據 熟悉此技藝之人士所習知之方法，配置適當之HP L C。 該配置不變地係包括泵，注射口及偵射器。可購買適當經 塡裝之對掌性管柱，或熟悉此技藝之人士自行塡裝適當之 對掌性管柱。適當之對掌性管柱包括可購自Chiral Technologies Inc., 730 Springdale Drive, PO Box 564, Exton，PA 19341之對掌性〇A ，〇D ，〇G ，AD及AS 管柱。熟悉此技藝之人士當能了瞭，購自其他供應商之許 多其他種類之對掌性管柱亦適於分離本發明之異構物。亦 可購買不同顆粒大小之塡裝材料。製備性分離所使用之適 當顆粒大小係直徑爲約2 0微米。分析性分離所使用之適 當顆粒大小係直徑爲約1 〇微米。 於適當之溶劑中，藉由利用對映異構純化之酸，可解 析式I化合物（其中存有鹼性基團）以生成可分離之非對 映異構鹽。適當之對映異構純化之酸，包括梓腦磺酸，酒 石酸（及其衍生物），扁桃酸及乳酸。適當之溶劑包括醇 (諸如乙醇，甲醇及丁醇），甲苯，環己烷，***及丙酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29*7公楚）.35 504508 A7 五、發明説明（33 ) 另外’依據反應示意圖2所描述之方法，可將式v化 合物轉化爲式II化合物。依據反應示意圖1所描述之方 法，可將所生成之式II化合物轉化爲式I化合物。參閱 反應示意圖2 ’於反應惰性溶劑中，含式V化合物與偶合 劑，上述之式V I I I之胺及鹼反應，以生成式V I之化 合物。能活化羧酸官能性之適當的偶合劑之實例，係二環 己基碳化一亞胺，N — 3 —二甲胺基丙基一 N —乙基碳化 二亞胺，2 —乙氧基一 1 一乙氧羰基一 1 ，2 —二氫[]奎啉 (E EDQ) ，羧二咪唑（CD I )及二乙基磷醯氰化物 。適當之鹼包括二甲胺基吡啶（DMAP)，羥基苯並三 唑（HB T )及三乙胺，較適宜者爲二甲胺基吡啶。於惰 性溶劑中，較適宜地於非質子溶劑中，進行偶合反應。適 當之溶劑包括乙腈，二氯甲烷，二氯乙烷及二甲基甲醯胺 。較適宜之溶劑係二氯甲烷。上述反應之溫度一般係介於 約一 3 0°C至約8 0°C之間，較適宜者係介於約〇°c至約 2 5 °C之間。 經濟部中央標浪局g(工消費合作社印製 於反應惰性溶劑中，在鹼的存在下，令式I V化合物 與乙醯氯或醋酸酐反應，以將式V I化合物轉化爲式 VI I化合物。適當之溶劑包括二氯甲烷，四氫呋喃及氯 仿，較適宜者爲二氯甲烷。適當之鹼包括三烷基胺（諸如 三乙胺和三丁胺），二甲胺基吡啶及碳酸鉀，較適宜者爲 三乙胺。上述反應之溫度係介於約〇 °C至約3 5 °C之間， 進行約1至1 0小時，較適宜者爲約3 0 °C進行約3小時 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）· 36 504508 A7 ___ _B7 五、發明説明（34 ) 於反應惰性溶劑中，令式V I I化合物與三苯膦，鹼 及偶氮二羧酸二烷基酯反應，以將式V I I化合物環化爲 式I I化合物。適當之鹼包括吡啶，三乙胺及4 -二甲胺 基吡啶，較適宜者爲4 -二甲胺基吡啶。適當之溶劑包括 二甲基甲醯胺，四氫呋喃及二噁烷，較適宜者爲二噁烷。 上述反應之溫度係介於約2 5 °C至約1 2 5°C之間，進行 約1至2 4小時，較適宜者爲約1 0 〇°C進行約8至1 5 小時。可依據反應示意圖1所描述之方法，將式II化合 物轉化爲式I a化合物。 亦可依據 Miyashita et al.，Heterocvcles，42, 2 ,

691 - 699 (1996)所描述之方法，製備式I I 化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀乇閡谛之·;!*事項再填巧本頁} 於反應示意圖3中，令式I I化合物於極性非質子溶 劑（諸如四氫呋喃）中與鹼（諸如二異丙基醯安鋰）反應 ，將式I I化合物轉化爲相對應之式V I I I化合物。於 約—1 0 0 °C至約0 °C下，較適宜地約一 7 8 °C下，攪拌 該溶液達約1 5分鐘至約1小時，較適宜地約3 0分鐘。 令所生成之陰離子產物與式R2 C Η〇之醛的四氫呋喃溶液 反應。可將該醛溶液加入至該陰離子產物溶液中（正常加 入），或將該陰離子產物溶液加入至該醛溶液中（反向加 入）。該兩種加入方式皆可用於產製式VIII化合物， 而反向加入係較適宜地。於約一 1 0 0°C至約〇°C下，較 適宜地於約- 7 8 °C下，攪拌所生成之反應混合物達約 1 5分鐘至約1小時，較適宜地爲約3 0分鐘，隨後令該 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~· 37 - ' 504508 A7 B7 五、發明説明（35 ) 反應混合物回溫至周溫下。參閱反應示意圖3之反應2， 於乾反應惰性溶劑（諸如二噁烷，甲苯，二〔1 ，2 -二 甲氧基乙烷〕或二氯乙烷，較適宜者爲二噁烷）中，令式 V I I I化合物與脫水劑（諸如三氟醋酸酐）反應，以將 式V I I I化合物轉化爲相對應之式I化合物。於約〇 °C 至約5 0°C下，較適宜地於室溫下，攪拌該反應混合物達 約1至1 4小時，較適宜地爲約1 2小時。 製備式I化合物（其中虛線代表碳-碳單鍵），可藉 由利用熟悉此技藝之人士所習知之標準方法，氫化其相對 應之化合物（其中虛線代表碳一碳雙鍵）。.例如，利用 Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander，Academic Press Inc·，San Diego，1 979，pp.31-36 所描述之方法，於諸如甲醇，乙醇，THF，二噁烷或醋 酸乙酯之適當溶劑中，在約1至5大氣壓之壓力和約1 0 °C至約60°C之溫度下，藉由諸如Pd/C，Pd/ 經漭部中央標進局負工消費合作社印製 (請先閱^背必之注意事項再填巧本頁) B a S〇4，P t/C或三（三苯膦）三氯化铑（Wilkinson 氏觸媒）之觸媒，以氫氣（H2)完成雙鍵之還原。較適宜 之條件係如下述：Pd/C，醋酸乙酯，25 °C及15 — 2 0 P si氫氣壓。於上述反應中，亦可以2H2或3H2替 代1 Η 2以導入氫同位素（即，氘和氚）。 除非另有說明，上述每一個反應之壓力並非具閱鍵性 。通常，於約1至3大氣壓之壓力下，較適宜地於周壓（ 約1大氣壓）下，進行該反應。 當R2爲雜芳基時，熟悉此技藝之人士應當了解該雜芳 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）· 38 _ 504508 A7 B7 五、發明説明（36 ) 基係選自吡陡一 2 —基，1 ，3 —吡嗪一 4 一基，1 ，.4 一吡嗪—3 一基，1 ，3 —吡嗪一2 —基，吡咯一 2 —基 ，1 ，3 —咪唑—4 一基，1 ，3 - 咪唑一 2 —基，1 ， 3，4 —***—2 -基，1 ，3 — 噁唑一 4 —基，1 ，3 一噁唑—2 —基，1 ，3 —噻唑一 4 —基，1 ，3 —噻哩 一 2 - 基，1，2，4 一 D惡一嗤一 3 - 基，1 ，2，4， —噁二唑_5_基，呋喃一 2 —基，1，3 —噁唑一 5 -基或1 ，3 ，4 一噁二唑一 2 —基，其中該雜芳基可選擇 地於其能夠形成另一額外鍵結之任一原子上，進行至多爲 3個取代基之取代。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (#.乇聞讀背面之;1*事項再^1巧本頁) 本性爲鹼性之式I a化合物能夠與各種不同之無機和 有機酸，生成各種不同之鹽類。雖然該等鹽類必須爲藥學 上可接受的以用於投服至動物體內，但實務上一般所欲者 係起先自反應混合物中分離式I a化合物（藥學上不可接 受之鹽的型式），隨後簡單地利用鹼反應劑將其轉化爲自 由鹼化合物，並將該自由鹼化合物轉化爲藥學上可接受之 酸加成鹽。於水性溶劑基質中或於諸如甲醇或乙醇之適當 有機溶劑中，利用本質上等量之經選取的無機酸或有機酸 與該自由鹼化合物反應，可製備本發明鹼化合物之酸加成 鹽。經由小心地蒸發溶劑，可獲致所欲之固體鹽。 用於製備本發明鹼化合物之藥學上可接受之酸加成鹽 的酸，係爲生成非毒性酸加成鹽之酸，該非毒性酸加成鹽 即是含有藥學上可接受之陰離子的鹽，諸如氫氯化物，氫 溴化物，氫碘化物，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽 本纸張尺度適用1f國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）_ 39 經庐部中央標準局員工消費合作社印製 504508 B - 五、發明説明（37 ) 或酸式磷酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬·酸 鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬 酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽及派 莫鹽〔即，1，1 ‘一亞甲基一雙一（2 —羥基一 3 -萘 甲酸鹽）〕。 本性爲酸性之式I a化合物能夠與各種不同之藥理上 可接受之陽離子生成鹼鹽。該鹽之實例包括鹼金屬或鹼土 金屬鹽，且特別是鈉鹽和鉀鹽。可藉由慣用之方法製備該 鹽。充作反應劑以製備本發明藥學上可接受之鹼鹽的化學 鹼，係爲與所述之式I酸性化合物反應以生成非毒性鹼鹽 者。該非毒性鹼鹽包括衍生自諸如鈉，鉀，鈣及鎂等之藥 理上可接受之陽離子者。藉由令相對應之酸性化合物與所 欲之藥理上可接受之陽離子的水溶液反應，隨後較適自地 於減壓下蒸發所生成之溶液至乾燥狀態，可輕易地製備該 鹽。另外，藉由混合該酸性化合物之低級烷醇溶液和所欲 之鹼金屬醇鹽，並如上述隨後蒸發所生成之溶液至乾燥狀 態，亦可製備該化合物。於上述兩種情況下，較適宜地利 用化學反應計量之反應劑，以確保完成反應而生成最大產 量之所欲最終產物。 式I a化合物及其藥學上可接受之鹽類（下文亦稱之 爲本發明之活性化合物）係用於治療神經變性和C N S — 損傷有關之病症，且係充作有效的A Μ P A受體拮抗劑。 因此，本發明之活性化合物可用於治療或預防伴隨或歸因 於心臟旁流手術和移植之大腦缺血，中風，大腦絕血，脊 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-40- (計先閱讀七m;之;!意事項再填寫本頁}

504508 A7 B7 五、發明説明（38 ) 髓損傷，頭部外傷，Alzheimer氏疾病，Huntington氏舞蹈症 ，肌萎縮性側索硬化，痲癎，A I D S所誘發之癡呆，出 生前後之缺氧，缺氧（諸如由絞扼，手術，吸煙，窒息， 溺水，哽塞，電刑，或藥物或酒精過量所引起的病症）， 心跳停止，低血糖性神經傷害，鴉片劑耐受症，成癮撤退 症（諸如酒精中毒和包括鴉片，古柯鹼及菸鹼成癮之藥物 成癮），原發性和藥物所誘發之Parkinson氏疾病或腦水腫 ，肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦，慢性或急 性疼痛，眼睛傷害，視網膜病，視網膜神經病，耳嗚，焦 慮，嘔吐或遲發性運動困難。 藉由熟悉此技藝之人士所習知之方法，可測定本發明 化合物拮抗A Μ P A受體之活體外和活體內活性。一種測 定本發明化合物之活性的方法，係藉由抑制戊四唑（ P T Z )所誘導之猝發。另一種測定本發明化合物之活性 的方法，係藉由阻斷A Μ P A受體活化作用所誘導之 4 5 C a + 2 吸收。 :經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一種特殊的方法，依據下述之步驟，可測定本發明化 合物抑制鼠之P T Z所誘導之猝發的活性。該分析檢測該 化合物阻斷由P T Z所產生之猝發和死亡的能力。測量陣 攣性猝發和一連續緊張性猝發之潛伏期，以及死亡潛伏期 。以百分比保護作用，測定I D 5 〇値。 雄性CD - 1鼠（購自Charles River，抵達時重1 4 一 16g，測試時重25 - 35g)完作實驗標的物。於標 準實驗室條件下（照光：黑暗/ 7 a · m · : 7 P · m · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-41 - 504508 ____ B7 五、發明説明（39 ) 之光照周期），每籠豢養13隻鼠，且於實驗進行前至少 蒙養達7天。直到測試開始前，食物和水係無限制地供應 0 所有化合物之投服量係體積1 〇m </k g。藥物載 體之種類係取決於化合物之溶解度，但典型上利用鹽水， 蒸餾水或E :D: S/5 : 5 : 90 (5%乳化劑，5% D M S〇，及9 0 %鹽水）充作注射載體，以進行篩選。 將測試化合物或載體（經腹膜內，皮下或口服方式） 投服至鼠體內，且將該鼠（每5隻爲1組）置入塑膠玻璃 籠中。於預定之時間，對該鼠注射Ρ Τ Ζ (腹膜內注射， 1 2 0 m g / k g )，且將該鼠置入個別之塑膠玻璃籠中 。於該5分鐘測試期間，測量（1 )陣攣性猝發之潛伏期 ，（2)連續緊張性猝發之潛伏期，以及（3)死亡之潛 伏期。利用 kruskal-Wallis Anova 和 Mann-Whitney U tests ( Statview )，比較測試組和載體處理組。對每一鼠組於每次 測量時，計量保護作用百分比（未顯示猝發或死亡之鼠隻 數，係記錄分數爲3 0 0秒）。利用抑制分析（Biostat ) 測定I D 5 〇値。 另一種測量該化合物活性之方法，係測量該化合物於 鼠之運動協調上之功效。此活性可依據下述之方法加以測 定。 雄性C D - 1鼠（購自Charles River，抵達時重1 4 一 16g，測試時重23 - 35g)充作實驗標的物。於標 準實驗室條件下（照光：黑暗/ 7 a · m · : 7 a · m · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-42 · .先^清5:'£·之:1念事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 504508 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 __B7五、發明説明（4〇 ) 之光照周期），每籠豢養13隻鼠，且於實驗進行前至少 豢養達7天。直到測試開始前，食物和水係無限制地供應 〇 所有化合物之投服量係體積1 0m < /k g。藥物載 體之種類係取決於化合物之溶解度，但典型上利用鹽水， 蒸餾水或E : D : S / 5 ·· 5 : 9 0 ( 5 %乳化劑，5 % DMSO，及90%鹽水）充作注射載體，以進行篩選。 該硏究所使用之裝置係一組5個13.34X 13 · 34 cm之正方線網，懸吊在11 · 43cm鋼桿 上，而該鋼桿係連接165·lcm之桿，距實驗桌之高 度爲38.lcm。該正方線網可加以倒置。 將測試化合物或載體（經膜膜內，皮下或口服方式） 投服至鼠體內，且將該鼠（每5隻爲1組）置入塑膠玻璃 籠中。於預定之時間，將該鼠置於正方線網之頂端，且用 指彈動該正方線網，以便其能倒置懸吊。於1分鐘測試期 間，若鼠自該正方線網掉下，分數記爲0，若鼠於倒置懸 吊時抓住該正方線網，分數記爲1 ，且若鼠於倒置懸吊時 攀爬至該正方線網之頂端，分數記爲2。利用Kruskal· Wallis Anova 和 Mann-Whitney U tosis ( stotview)，比較測 試組和載體處理組。 一種特定之方法以測量祖斷A Μ P A受體之活化作用 所誘發之4 5 C a + 2吸收，係如下所述。 神經單元之初步培養 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）.43 - 504508 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（41 ) 利用 Parks，Τ· N·，Artman，L. D·，Alasti，N.，and Nemeth, E. F., Modulation Of N-Methvl-D·Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calicium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 5 5 2, 1 3-22(1 99 1 )所描述之方法，初步培養鼠腦顆粒神經元。依據此 方法，摘除8天大C D鼠之腦，將其剁碎至1 m m小塊， 且置於不含鈣和鎂之Ty rode氏溶液（含有0 · 1 %胰蛋白 酶）中，於3 7 °C下進行培養達1 5分鐘。利用細小內徑 Pasterii吸量管碾製該組織。將細胞懸浮液置入聚一 D —離 胺酸所塗覆之9 6孔槽組織培養盤內（1 0 5細胞/孔槽） 。培養基係由最低基本培養基（Μ E Μ ) ，Earle氏鹽， 1 0 %經熱失活之半胎兒血淸，2 m M L -穀胺醯胺， 2 1 mM葡萄糖，青徽素一鏈徽素（1 0 0單位/m£)及 2 5 m Μ K C <所構成。經2 4小時後，以含有1 〇 // Μ胞嘧啶***糖苷之新鮮培養基取代該原有的培養基 ，以抑制細胞***。應使用經6 - 8次細胞***之培養物

AMP A受體活化作用所誘發之45 C 吸收 於鼠腦顆粒細胞培養物中，可檢測藥物對A Μ P A受 體活化作用所誘發之4 5 C a + 2吸收的功效。將9 6孔槽盤 中之培養物置入不含血淸之培養基中，進行先期培養達約 3小時，隨後置入不含M g + 2之平衡鹽溶液（單位m Μ : 1 2 0 N a C ^ ，5KC< ，〇.33NaH2P〇4， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）乂 44 請 it ：i V 面 事 項 再 填 頁 504508 經济部中央標進局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 1 · 8CaC 之 2，22 · 0 葡萄糖及 10 · OHEPE'S ，PH7 · 4 ;含有 0 .5mM DTT，10//M 甘胺 酸及2X最終濃度之藥物）中達10分鐵。藉由迅速加入 等體積之含有1 00//M AMPA受體激動劑，紅藻胺 酸及45Ca+2 (最終比活性2 5 0C i/mmo < )的平 衡鹽溶液，以起始該反應。於2 5 °C下經1 〇分鐘後’藉 由吸取該含有4 5 C a + 2之溶液及沖洗該細胞5次（利用未 添加鈣且含有0·5mM EDTA之冰冷平衡鹽溶液） 以終止該反應。將該細胞置入0 . 1 % Ti*iton-X100溶液 中進行隔夜培養以溶解該細胞，並測定溶解液之放射活性 。所有經測試之本發明的化合物，皆具有I C 5 〇値低於 5 〇 0 η Μ 〇 可依據慣用之方法，利用一種或多種藥學上可接受之 載體，調製本發明之組成物。因此，本發明之活性化合物 可經調製以用於口服，頰部，鼻內，非經膠（例如，靜脈 內，肌內或皮下）或直腸投藥，或經調製成適於吸入或吹 入投藥之型式。 對於口服投藥，該藥學組成物可爲，例如，藥片或膠 囊之型式，該藥片或膠囊係藉由慣用之方法利用藥學上可 接受之賦形劑加以製備，該賦形劑係諸如黏合劑（例如， 預先凝膠之玉米澱粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維 素），塡料（例如，乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣），潤滑 劑（例如，硬脂酸鎂，滑石或二氧化矽），崩解劑（例如 ，馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈣），或潤濕劑（例如，十二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐）_ ^5 (請先閱ifmvy之注意事項再填g本頁)

504508 ________^_ 五、發明説明（43 ) 烷基硫酸鈉）。可利用此技藝所習知之方法塗覆該藥片·。 用於口服投藥之液體製劑的型式可爲，例如，溶液，糖獎 或懸浮液，或該液體製劑可爲乾產物之型式，於使用前再 摻合水或其他適當之載體。可藉由慣用之方法，利用藥學 上可接受之添加劑，製備該液體製劑，該添加劑係諸如懸 浮劑（例如，山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或經氫化之食用 油），乳化劑（例如，卵磷脂或金合歡），非水溶性載體 (例如，杏仁油，油酯類或乙醇），及防腐劑（例如，對 -羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸）。 對於頰部投藥，該組成物可藉由慣用之方式調製成藥 片或錠片之型式。 本發明之活性化合物可經調製以利於注射之非經腸投 藥，其係包括使用慣用之***導管技術或輸液。用於注射 之調製物可以單一劑量之型式存在，例如安瓿，或多劑量 之容器存在，並添加防腐劑。該組成物可爲懸浮液，溶液 或於油性或水性載體中之乳化液，並可含有諸如懸浮劑， 穩定劑及/或分散劑之調製劑。另外，該活性成份可爲粉 末之型式以於使用前配用適當之載體，例如無菌無熱質之 水。 本發明之活性化合物亦可調製成直腸組成物，諸如栓 劑或保留灌腸劑，例如含有諸如可可脂或其他甘油酯之慣 用的栓劑底質。 對於鼻內投藥或吸入投藥，可以溶液或懸浮液之型式 ，自泵噴霧容器（由病患壓扁或擠壓）運送本發明之活性 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 46 - {討乇^^: 之;:1念事項再填3本頁 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 504508 A， Βη 五、發明説明（44 ) 化合物，或以氣溶膠噴霧之方式，自壓縮容器或噴霧器， 利用適當之推進劑（例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷， 二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他適當之氣體），運送本發 明之活性化合物。於壓縮氣溶膠之情況下，劑量單位之決 定可藉由利用閥以運送預定量之活性化合物。該壓縮容器 或噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸浮液。用於吸入器 或吹入器之膠囊和筒（例如，由明膠所製成），可調製成 含有本發明化合物和適當之粉末基質（諸如乳糖或澱粉） 之粉末混合物。 本發明之活性化合物對於一般成人治療上述病症（例 如，中風）之口服，非經膠或頰部投藥的建議劑量，係每 單位劑量0 · 0 1 - 20mg/kg之活性成分，其係可 以，例如，每天投服1 一 4次。 經漭部中央標準局員工消费合作社印製 (請先兄分&面之注意事項再填ί'本頁) 用於一般成人治療上述病症（例如，中風）之氣溶膠 調製物，較適宜地係使每一預定劑量或氣溶膠之 >吹氣" 含有2 0 // g至1 0 0 0 // g之本發明的化合物。利用氣 溶膠之全部每天劑量係介於1 0 0 // g至1 〇mg之間。 每天可投藥數次，例如，2，3，4或8次，每次給予例 如1，2或3個劑量。 下述實施例係說明製備本發明之化合物。未經進一步 之純化直接使用購得之反應劑。熔點並未校正。除非另有 說明，所有NMR數據係於含氘氯仿中在250，300 或4 0 0 Μ Η z下加以記錄（p p m，5 )，且係參照樣 品溶劑之氘潛訊號。所有非水溶性反應係於乾玻璃器皿中

本^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~JTT 504508 A7 ___ B" 五、發明説明（45 ) ’利用乾溶液，在惰性氣體環境下加以進行，以獲得最大 產率。除非另有說明，所有反應係利用磁石攪拌棒進行攪 拌。除非另有說明，所有質譜係利用化學碰撞條件加以進 行而獲得。周溫或室溫係2 0 - 2 5°C。 實施例1 (S) - {2 -〔3 -（2 -氯苯基）一 6 -氟一 4 一氧代一 3 ，4 一二氫一喹唑啉一 2 —基〕一乙烯基} 一 1腈和（R)— 2 - {2 -〔3 -（2 —氯苯基）一 ft — 氣一4 一氧代一 3 ，4 一二氫一卩奎哩啉一2 —基〕一乙嫌 基} 一菸睛 將製備8 0之標的化合物（lmg)溶於lm£甲醇和 含有0 · 1%二乙胺之烯1 : 10的90/10己烷/異 丙醇中。將10// <之部份該溶液注入250X4 . 6 m m (內徑）之ChiralPak AD高壓液相層析管柱（Chiral Technologies, Exton，P A，P a r.t #19042)中。 利用Hewlett-Packard 1 0 5 0雙極排列偵測器於2 5 0 〇 nm下進行偵測。對色層譜中每一個波峯，自1 9 0至 6 0 0 nm收取全輻掃描光譜。其分離產生兩個波峯，且 其流洗時間分別爲4 2 · 1 6 7和4 9 · 9 0 6分鐘。每 一個波峯成份之光譜係相同，且與其消旋物之光譜相同， 證實該等成份爲對映異構物。 實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 48 - (請先^.\?-:::::^;之注意事項再填( f 經淹部中央螵準局K工消費合作社印製 504508 經漭部中央標準局負工消費合作社印製 A， __B7 五、發明説明（46 ) (S) - 3 -（2 -氯苯基）一 2 -〔2 -（6 -二 乙胺基甲基吡啶一 2 —基）一乙烯某一 fi —氟一 3 Η 奎 啉唑一 4 —酮和（一）3 -（2 -氯苯某）一？！ 一〔2 -(6 —二乙胺基甲基吡啶一 2 —基）—乙烯某一 ft -氟一 3 H — d奎哩琳一 4 —嗣 將製備1之消旋產物（1 20mg)溶於1 2 · 4m£ 乙醇中，且藉由注射器將其注入製備性HP L C管柱（ Chiracel 〇D® 5 cmx 5 0 cm)中。利用 1 〇% 乙醇/ 己烷，流速爲1 0 0 m£ / m i η，流洗出純對映異構物。 利用2 5 0 n m之紫外光偵測監控流洗物。收集兩個分注 液，第1個成份之流洗時間集中在1 0 · 7分鐘，而第2 個成份之流洗時間集中在1 5 . 0分鐘。總流洗時間爲 4 0分鐘。每一個波峯成份之光譜係相同，且與其消旋物 之光譜相同，證實該等成份爲對映異構物。 ([a ] d = + 4 3 . 2 C = 1 » C Η 3 Ο Η ) ([α]〇= + 43 . 5 C = 1 » C Η 3 Ο Η ) 實施例3 (S ) — 3 ~ (2 -氯苯基）- 2 -〔2 -（6 -乙 基胺基甲基吡啶—2 —基）一乙烯甚一 6 —氟一 3 Η — [1奎 琳d坐一 4 一嗣和（―）3 -（2 -氯苯基）一 2 —〔2 -(6 -乙基胺基甲基吼陡一2 —基）一乙嫌基一 6 —氟一 3Η - π奎唑啉一 4 一酮 將製備2 4之消旋產物（1 5 〇mg )溶於5m«異丙 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 49 - 504508 A 7 ____. B7 五、發明説明（47 ) 醇（含有0 · 1%二乙胺）中。隨後，將該溶液注入 Η P L C 管柱（Chiracel 〇D® 5cmx50cm)中。且 利用3 0/7 0異丙醇/己烷（含有〇 · 二乙胺）， 流速爲100J/mi η，進行流洗。利用265nm紫 外光偵測監控流洗液。收集兩個分注液，第1個成份之流 洗時間集中在1 3 · 8分鐘，而第2個成份之流洗時間集 中在20·1分鐘。每一個波峯成份之光譜係相同，且與 其消旋物.之光譜相同，證實該等成份爲對映異構物。 ([α ] 〇 = + 4 7 . 2 C = 〇.25，CH3〇H) (C α ] 〇 = - 4 7 . 6 C = 〇.25，CH3〇H) 實施例4 一 1 5 依據類似於實施例1所揭示之方法，製實施例4 -1 5之化合物。 經考部中央標進局負工消費合作社印聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）_ 5〇 - 504508

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7 B 五、發明説明（4S ) 表1 κ;^—部中央標聲局Θ貝工消費合作社印製 實施例 名稱 流動相 UV(NM) 滞留時間（分鐘） 4 2-{2-[3-(2 -氯-4 碗-苯基）-6-氟-4 -氧代-3，4 ·二氫-[I奎唑啉-2 -基]-乙烯基卜菸腈 70/30己烷 /乙醇 250 22.740 [a ]d = + 38.4 (C = 0.25,CH3〇H) 5 2-{2-[3-(2-氯-4-碘-苯基）-6-氟-4 -氧代-3,4 -一氯· D奎唑啉-2 -基卜 乙烯基卜菸腈 70/30己烷 /乙醇 250 31.201 [a ]d = -42.0 (C = 0.25,CH3〇H) 6 3-(2-氯苯基）-6-氟-2-[2·(6-甲基 -吼啶-2·基）-乙 烯基]-3 Η - 口奎唑 啉-4-酮 70/30己烷 /異丙醇 335 7.487 7 3-(2-氯苯基）-6· 氟-2-[2·(6-甲基 -吼啶· 2 -基）·乙 烯基]· 3 Η - 口奎唑 啉-4-酮 7 0/3 0己烷 /異丙醇 335 13.995 ir面之;'i*乎項再填$本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -51 · 504508 A7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 8 3-(2-氯苯基）-6· 氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基）-3H-喹唑啉-4-酮 85/15己烷 /異丙醇 332 13.189 9 3-(2-氯苯基）-6-氟-2·(2-吡啶-2-基-乙烯基）-3 Η -D奎唑啉-4-酮 85/15己烷 /異丙醇 332 17.518 10 3-(2-氯苯基）-6_ 氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙烯基）· 3 Η -D奎唑啉-4-酮 70/30己烷 /異丙醇 250 11.487 11 3-(2-氯苯基）-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙烯基]-3 Η -口奎唑啉-4-酮 70/30己烷 /異丙醇 250 17.076 12 3-(2-氯苯基）-6-氟-2-[2·(2-甲基 -噻唑-4-基）-乙 烯基]-3 Η - 口奎唑 啉-4-酮 7 0/3 0己烷 /異丙醇 312 10.332 (^,.nHra:r:.'rlK;之·;ΐ:δ?項再填 3本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）· 52 - 504508 五、發明説明（5〇 ) A7 B7 13 3-(2-氯苯基）-6-氟·2-[2-(2-甲基 -噻唑-4·基）-乙 烯基]-3 Η - D奎唑 啉-4-酮 70/30己烷 /異丙醇 312 18.812 14 3-(2-氯苯基）-6-氟-2-[2·(4-甲基 -11¾ - 2 -基）-乙 烯基]-3H-D奎唑 啉-4-酮 85/15己烷 /異丙醇 332 16.611 15 3-(2-氯苯基）-6· 氟-2-[2-(4-甲基 -嘧啶-2-基）·乙 烯基]-3 Η - D奎唑 啉-4-酮 85/15己烷 /異丙醇 332 20.784 經濟部中央標進局員工消費合作杜印製 (--**.「n )¾讀疗而之注*亨項再填巧本頁}

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）.53 - 504508 A7 B7 _ 五、發明説明（51 ) 製備1 3 —（2 —氢苯某）一2 —〔2 —（6 —二乙胺基甲 基吡啶一 2 —基）—Z烯某一 6 —氟一 3H — ii奎唑啉一 4 —酮

方法A Θ —氣一 2 —甲基d奎哩琳一 4 一嗣 經濟部中央標準局Μ工消費合作杜印製 (^vTrKvflrvg之注意乎項再蛾寫本頁) 將溶於2 0 〇m£冰醋酸和2 0m£醋酸酐中之 12 · 95g (70 · 〇mmo《）2 —硝基一 5 -氣苯 甲酸的溶液，以0 . 6 2 5 g之1 0 % P d / C加以處理 ，且於起始壓力5 4 · 5 p s i下進行還原。經2小時後 ，完成抽掉氫氣。經過濾除去觸媒，且於迴流狀態下加熱 濾液達2小時，此時TLC分析（1:1己烷/醋酸乙酯 )顯示該反應已完成。蒸發該反應混合物至半結晶狀態， 將其置於最少量之2 -丙醇中加以粉碎，且於冰浴中攪拌 達1小時。經由過濾分離結晶固體，對其以最少量之冷2 一丙醇加以沖洗，經空氣乾燥後生成5·79g (46% )棕色固體之所欲產物，m.p·127·5_ 1 2 8 · 5 °C。 藉由 Slothouwer，J. H., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas.

3 3, 336(1914)所述之方法，合成5 —氟一 2 —硝基苯甲酸 方法B 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-54 - 504508 A7 ___B7__ 五、發明説明（52 ) ^一（2 — 氯苯基）一 6 — 氟一 2 —甲基一 4 一π、 一 d奎晔啉酮 (^"!^:#^:而之;·!*:•項再填巧本頁) 將溶於約20m£冰醋酸中之2 · 50g (14 . 〇 mmo6 —氟一 2 —甲基喹唑啉一 4 一酮和1 · 96 g ( 1 5 · 4mmo < ) 2 —氯苯胺的溶液，於氮氣和迴 流狀態下加熱達6小時。自冷卻之反應混合物中蒸發掉大 部份之溶劑，且將殘餘物置於乙醇中，並加以冷凍。於冰 相中經6天後’過濾析出所生成之結晶，以最少量之冷乙 醇進行沖洗，且經空氣乾燥後生成1 · 7 9 g ( 4 4 % ) 之產物。m · p · 1 3 7 — 1 3 8 °C。 .

方法C 6 — （2 — 〔3— (2 —氯苯基）一 6 —氟 一 4 —氣 代一3 ，4 —二氫喹唑啉一 2 —基一乙烯基）吡啶一 ？一 甲醛 對溶於2 0- 2 5m£二噁烷和1 · 〇m£醋酸酐中之 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 576mg (2 · Ommo《）3 — (2 - 氯苯基）—6 一氟—2—甲基一 4 (3H)—咱唑啉酮和270mg ( 2 · 0 m m 〇 <) 2，6 —吡啶二甲醛的溶液，加入催化 用量（約1 0 0 m g )之無水氯化鋅。於氮氣和迴流狀態 下，加熱該反應混合物達3小時，此時丁 L C分析顯示起 始物已耗用殆盡。將冷卻之反應混合物倒入至水中，且以 醋酸乙酯進行萃取。利用鹽水和硫酸鎂乾燥結合之萃取液 ，經脫色炭處理，過濾及除去溶劑後，生成所欲之產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 55 · 504508 A7 B7五、發明説明（53 ) 將該產物置於2 : 1***/戊烷中，過濾結晶物後，產生 266mg (33%)之產物，m· P · 247 — 248t：。 合成吡啶一 2，6 -二甲醛係述於PaPad〇P〇ul〇s et. A1 .，J. Org. Chem.，3 1, 615(1 966)文獻中 0 方法D 3 — ( 2 —氯苯某）一 2 —〔 2 - ( 6 —二乙胺基甲 基批卩定—2 -基）一乙嫌基一 6 —氟一 3 Η — d奎哗啉—4 in： -、， /-I 再 頁 經濟部中央標進局員工消費合作社印製 一酮 於室溫和氮氣環境下，將3滴之二乙胺和7 3 m g ( 0 · 3 4mmo < )之三乙醯氧基氫硼化鈉加入至溶於 10m£ 二氯甲烷之 65mg (0 ·16πΐΓηο 之）6 — { 2 —〔3 — (2 -氯苯基）一 6 —氟一 4 一 氧代一 3，4 —二氫一 d奎唑啉一 2 —基〕一乙烯基}吡啶一 2 —甲醛的 溶液中。於室溫下經攪拌達2 · 5小時後，蒸發溶劑且將 殘餘物分佈於稀鹽酸和***中，並攪拌達3 0分鐘。分離 醚層’以***再次萃取水層，且丟棄***萃取液。利用 1 0 %氫氧化鈉溶液調整該水溶性酸性溶液之ρ Η値至 1 4 (利用冰浴加以冷卻），隨後以***進行萃取2次。 利用鹽水和硫酸鎂乾燥結合之***萃取液，並蒸發除去溶 劑。經嘗試形成甲磺醯酸鹽後，將溶於少量醋酸乙酯中之 馬來酸（7 · 5mg，〇 · 〇6mm〇2)加入至溶於醋 酸乙酯中之該自由鹼。由所生成之溶液所產生之結晶，經 本：張尺度適用巾關家標準（CNS) A4規格（21GX 297公楚）_ 56 _ " 504508 A7 五、發明説明（54 ) 過濾及以醋酸乙酯沖洗後，生成2 2 mg之單馬來酸鹽·( 2 4%) ，ιη·ρ·170·5 — 171.5 °C。 ο 5 I 21 備 製一 備 製 於 以 類 據 依 ο 5 I 2 備 製 行 進 法 方 之 述 描 所 (ΐΊ4Γ3:"ί';^Μ/·;ί:δ事項再43 本頁 經濟部中央標绛局負工消費合作社印裂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-57 - 504508 A7 B7

五、發明説明（55 ) 〇II I I R3 表2 5· 製備 R:

NMR

F

Cl Η Η Η (CDCh) 5 6.84(lH，d，J = 15 )，7.06-7.14(lH，m)， • 19-7.61(7H，m)，7.70- • 78(lH，m)，7.84-7.89(lH， m),7.91(lH，d，J=15)，8.42( 1 H, m ).

H

Br

H

H

H (CDCh) 5 6.8979(lH,d,J = 15),7.21-7.82(10H,m), 8.0179(lH，d，J=15), 8.32(1 H，d，J = 7)，8.48(lH，d，J = 6). 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

Cl CH

H

H

H (CDCh) 5 2.04(3H,s), 6.79(lH,d,J = 15),7.02-7.20(3H,m),7.24-7.3 8(3H, m),7.46-7.56(lH,m),7.64( 2H，s)，7.88(lH，d，J = 15), 8.16(lH，m)，8.38(lH，m)。 (^七閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）.58 - 504508 B7 五、發明説明（56 製備 R.

H

Cl

H CH：

H NMR_ (CDCh/DMSO-da) (5 2.35(3H，s)，6.76(lH，d，J = 15),6.97-7.19(3H,m), 7.41-7.58(5H,m),7.71-7.73(2H,m),7.89(lH,d, J = 15)，8.21(lH，d，J = 7)·

Cl CH：

H CH：

H (CDCh) 5 2.10(3H,s), 2.43(3H,s),6.82(lH,d,J = 15),7.01-7.08(2H,m), 7.19-7.21(lH，m)，7.39· 7.51(4H，m)，7.71(2H，s) ，7.96(lH，d，J = 15)，8.25( 1H，S). )sri-、-1-r:l^之注意事項再填寫本頁) # 訂

IH IH 11 F Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CDCh) (5 3.1 4 -3.42(2 H，m)，3.56-3.69(lH，m)， 3.80-3.92(lH,m),7.50-7.66(4H,m),7.72-7.84( 2H，m)，7.87-8.00(2H，m) ，8.09(lH，d，J = 6)，8.32(l H，t，J = 6)，8.55(lH，d，J = 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）.59 - 504508 A7 B7 57 /V 明説 明 發 、五 備 製

R 2 3 4 8

F c Η 〇 H c Η NMR_ (CDCb) 5 7.05(lH,d,J = 15),7.41-7.44(lH,m), 7.49-7.57(4H，m)，7.65- 7·67(1Η，ιη)，7·81·7·85( 2H，m)，7.94-7.97(lH，m) ，8.01(lH，d，J = 15)，8.05- 8.14(lH，m)，9.84(lH，s) 9

F c Η

OJ 5 Η H ^ICIN

H 3 H c 經濟部中央-Ιέ進局員工消費合作社印裝 (CDCh) 5 2.67(3H,s), 4.29(2H，ABq，J = 15.23)， 6.25(2H，s(馬來酸））， 6.92(lH，d，J=15)，7.23- 7.26(2H,m),7.3 1-7.33( lH，m)，7.42-7.44(lH，m) ，7.49-7.57(3H，m)，7.63- 7.65(lH，m)，7.7 2-7.76( lH，m)，7.82-7.84(lH，m) ，7.90(lH，d，J=15)，7.92- 7.96(lH，m)· (計^^讀^而之注念字項再填巧本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）· 60 - 504508 A7 B7 五、發明説明（58 製備 R-

NMR 10

F C1 Η ch2 〇 ch3 Η (CDCh) δ 2.03(3H,s)\ 2.7(3H,s)\2.86(3H,s)\ 2.92(3H,s)\4.44(2H, Abq,J=15.18)\4.52(2H ,ABq,J=15.18)\6.91-6.96(lH,m),7.14-7.26( 2H,m),7.39-7.42(lH,m) ,7.48-7.67(5H,m),7.76-7.83(lH,m),7.91-7.95( 2H，m)\該化合物於醯 胺羰基上呈現旋光異 構物，產生亞甲基上重 覆之乙醯基甲基，N-甲 基及AB四重物。於22 °C下，其相對個數爲約 65:35 。 部 央 標 局 消 合 作 杜 印 % 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）.61 _ 504508 A7 B7 五、發明説明（59 ) 製備 R:

NMR 11

F

Cl

H CH；

H (CDCls) 5 1.23(6H,t,J = 7),3.01(2H,broad s), 3.09(2H,broad s),4.22 (2H，d of d，J:14.17)， 6.26(2H，s)，6.88(lH，d，J 15)，7.36-7.41(3H，m)， 7.47-7.56(3H，m)，7.62-7.65(lH，m)，7.74-7.83 ( 2H，m)，7.94(lH，d，J = 15) ,7.95(lH,m). •气%!'·;β艿而之注意亨項再填巧本頁 2 1ΙΛ

F 11

H

H CH；

CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印$i (CDCh) 5 1.38(6H, broad s),3.03 Et2(4H broad s),4.3 1 (2H, broad s),6.97(1 H,d,J = 1 5),7.40-7.67(6H,m), 7.80-7.94(2H，m)，7.94· 7.96(lH，m)，8.26(lH， broad s),8.40(1 H,d,J = 15). 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· 62 - 504508 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 製備 R:

NMR 13

F

Cl

H

CN

H (CDCh) (5 6.97(lH，d，J = 15)，7.38-7.41(lH，m)， 7.47-7.5 8(5H，m)，7.65-7.67(lH，m)，7.7 7-7.83 ( 2H，m)，7.90-7.96(2H，m) 14

H

F

H

H

H (CDCh) 5 7.05(lH，d，J = 13),7.15-7.19(lH,m), 7.29-7.3 8(4H,m),7.46-7.58(3H,m),7.79-7.82( 2H,m),7.98(lH,d,J=13) ,8.31(lH,d,J = 6),8.50(l H，m) · 背而之·;!*亨項再填巧本育

F Γ Β Η Η Η 經芣部中央標準局賣工消費合作社印製 (CDCh) 5 6.87(lH，d，J = 13),7.15-7.21(lH,m), 7.29-7.32(lH，m)，7.39· 7.66(5H，m)，7.79-7.84( 2H，m)，7.93(lH，d，J = 6)， 7 · 9 6 (1 H，d，J = 1 3)，8 · 5 0 ( lH，m) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· - 504508 A7 B7 五、發明説明（61 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備 R3 2 3 4 5 NMR 16 F Cl Br H H (CDCh) ά 6.90(lH,d,J = 13),7.17-7.34(3H,m), 7.49-7.5 8 (lH,m),7.62-7.72(2H，m)，7.7 9-7.8 5 ( 2H，m)，7.91-7.94(lH，m) ，7.98(lH，d，J=13)，8.53( 17 Η Cl H i- 广1 H3C ^ H (CDCh) ά 1.35(6H, broad t),3.01(4H, broad q),4.30(2H, broad s),7.03(1 H, d,J = 13),7.56-7.71(6H,m), 7.85 -7.99(3H,m),8.32( 1 H，d，J = 6)，8 · 7 6 (1 H，d，J 二 6)，8.94(lH，d，J = 13)· 18 F Cl H -"r n-(CH?CH3) λ 〇 ch3 H (CDCh) 5 7.90-8.00(m, 2H)，7.81(m，lH)，7.26- 7.68(m,5H),7.40-7.44( m,lH),7.20(m,2H),6.86 (d,lH),4.51(s,2H),3.30 (q，2H)，2.09(s，3H)，1.10 (t，3H). (#先¾讀背面之注意事項再填它-太頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64 - 504508 五、發明説明（62 ) A7 B， 製備 R3 2 3 4 5 NMR 19 F C1 Η -ch2f Η (CDCh) (5 7.90-8.00(m, 2H)，7.80-7.86(dd，lH)， 7.62-7.75 (m，2H)，7.48-7.60(m,3H),7.3 5 -7.45 ( m,2H),7.25(m,lH),6.80 (d，lH)，5.35-5.45(d，2H) 20 F C1 Η CH2 ό Η (CDCh) 5 7.86-7.87(dd ，lH)，7.66-7.69(dd，lH)， 7.5 5 -7.5 8 (m，lH)，7.38-7.52(m，4H)，7.28(m，lH) ，7.13(d，lH)，7.01(d，lH) ，3.63(s，2H)，3.28(m，2H )，2.78(m，2H)，2.46(b，4 H),1.72(b,4H). ;'-面之注^京>項再填^-本頁) 、一 ：° 短濟部中央標涑局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）-65- 504508 A7 B7 五、發明説明（63 ) 製備 R:

NMR 21

F

Cl

H CH；

H CH,

•OH (CDCls) 5 7.80-7.96(m, 2H)，7.7 8-7.8 2 (dd，lH)， 7.5 7-7.64(m，2H)，7.46-7.54(m，3H)，7.37-7.41( m，lH)，7.15-7.24(m，2H) ，6.88-6.92(d，lH)，3.68( ，2H)，3.47-3.49(m，2H) ，2.63(t，2H)，2.53U，2H) ，0.99(t，3H)· 2 2

F c

H

c 3 H H c 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CDCh) 5 7.91-7.96(m, 2H)，7.80-7.8 3 (dd，l.H)， 7.71-7.75(t，lH)，7.62- 7.65(m,lH),7.49-7.56( m,3H),7.43(m,lH),7.27 -7.30(m,2H),6.82-6.86 (d,lH),6.23(s,2H),4.25 -4.26(m,2H),3.25-3.32 (m，lH)，1.30(m，6H). 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐）_ 66 - 504508 A7

五、發明説明（64 ) 製備 R3 2 3 4 5_ NMR (CDCI3) 5 7.90-7.97(m， 2H)，7.80(m，lH)，7.40- 7.64(m,5H),7.3 6-7.42( m，lH)，7.25(m，lH)，7.14 (d，lH)，6.87-6.91(d，lH) ，3.83(d，lH)，3.53(d，lH) ，2.69(m，lH)，2.00-2.34( m，2H)，1.2-1.8(m，6H)， 1.05(d，3H)·_ (CDCh) ά 7.82-7.96(m, 2H)，7.80(m，lH)，7.70- 7.80(m，lH)，7.62-7.70( m，lH)，7.48-7.60(m，3H) ，7.40(m，lH)，7.24-7.31( m，2H)，6.87(d，lH)，6.24 (s，2H)，4.28(d，2H)，3.03 (b，2H)，1.28(t，3H). (^-^•逆^-.:而之注'4乎項再填3本頁)

部 t 央 標 準 局 員 工 消 費 合 it 社 印 製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 67 - 504508 A7 五、發明説明（65 )

製備 R3 2 3 4 5 NMR 2

F c Η £-Η WICIο Η Η c 3 (CDCh) δ 7.92-7.98(m, 2H)，7.78-7.81(dd，lH)， 7.6-7.65(m，2H)，7.48- 7·54(πι，3Η)，7·38·7.40( m，lH)，7.33(d，lH)，7.18 (m，lH)，6.84(d，lH)， 4.49(s,2H),3.60(q,2H), 1.23(t，3H). (-.'ίν^κΐ背而之;1*亨項再填本頁) 26

F

Cl

H

H CH:

(CDCh) δ 7.70-7.90(m, 4H)，7.30-7.70(m，5H)， 7.20-7.30(m，2H)，6.90( d，lH)，6.36(b，2H)，5.80( b，2H)，4.38(b，2H)，3.90- 4.30(m，4H)· 2

F c Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

3 Η c Η (CDCh) ά 7.88-7.97(m, 2H)，7.79(m，lH)，7.40- 7.62(m，5H)，7.36-7.40( m,lH),7.42(m,lH),7.14 (d,lH)，6.82-6.86(d，lH) ，3.52(s，2H)，2.80(m，2H )，1.97(m，2H)，1.56(m，2 H)，1.24(m，2H)，0.92(d， 3H)· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）· 68 _ 504508 A7 B7 五、發明説明（66 製備 R:

NMR 28

Br CH： Η CH： Η (CDCh) 5 8.43(d，lH)， 7.95-8.00(d，lH)，7.84- 7.87(dd,lH),7.65(d,lH )，7.43-7.52(m，4H)，7.20 (d，lH)，7.01-7.09(dd，2 H)，6.80-6.84(d，lH)， 2.43(s,3H),2.1 l(s,3H). (^.^^讀背面之注-4爭項再填寫本頁) 29

Br CH：

H

H

H (CDCh) δ 8.30-8.42(m, 2H),7.88-7.94(d,lH), 7.78-8.1(dd，lH)，7.50- 7.60(m，2H)，7.43-7.52( m，3H)，7.20-7.24(d，lH) ，7.05-7.16(m,2H)，6.80- 6.84(d，lH)，2.05(s，3H). o 3

F

F

H

H Η 經泽部中央標準局員工消費合作社印製 (CDCh) (5 8.48(d,lH), 7·90-8·00(ιη，2Η)，7·80( dd，lH)，7.45-7.70(m，3H )，7.30-7.40(m，4H)，7.15 (m，lH)，7.04(d，lH). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· gg · 504508 五、發明説明（67 ) (^1^#、背而之·;χ4事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 製備 R3 2 3 4 5 NMR 31 F Ch H CHs H (CDCh) 5 7.90-8.00(m，2 H)，7.80(dd，lH)，7.65(m，l H)，7.55(m，4H)，7.40(m，l H)，7.10(d，lH)，7.05(dd，l H)，6.85(d，lH)，2.42(s，3H )· 32 CHs Cl H H H (CDCh) 5 8.50(m,lH), 8.20(d,lH),7.95(d,lH), 7.72(d,lH),7.62(m,3H), 7.50(m,2H),7.38(ml,H), 7.30(d,lH),7.15(dd,lH), 6.90(d，lH)，2.50(s，3H). 33 F Cl H ch2 ch3 CH3 H (CDCh) 5 7.90-8.00(m,2 H)，7.75(m，lH)，7.48- 7.65(m，5H)，7.40(m，lH)， 7.25(d,lH),7.18(d,lH), 6.88(d,lH),2.42(s,3H) 34 F F H CH3 H (CDCh) 5 7.90-8.00(m,2 H)，7.80(dd，lH)，7.45· 7.60(m，3H)，7.30-7.40(m， 3H)，7.12(d，lH)，7.05(d，l H)，6.96(d，lH)，2.45(s，3H )· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐）_ 7〇 - 504508 A7 B7 五、發明説明（68 製備

R

NMR 35

F

Cl

H

H

J I CH, CH 2 N—CH: I _ CH, (CDCh) δ 7.90-8.00(m,2H ),7.80(dd,lH),7.45-7.65 ( m,5H),7.38(CH2)2(m,lH), 7.30(d,lH),7.15(d,lH), Nme26.85 (d，lH)，3.58(s，2 H)，2.48(m，2H)，2.42(m，3H )，2.21(s，3H)，2.20(s，6H). (rvtK讀t11:;之-;?-意平項再填^.本頁) 6 3

F c

H 2

H H 6 7 3

F c

H ru ^ H Tc —o

H

H c (CDCh) 5 7.90-8.00(m,2H )，7.85(m，2H)，7.40-7.70(m ，5H)，7.20(m，lH)，7.10(d，l H)，6.95(d，lH)，4.68(d，2H)· (CDCh) ά 7.90-8.00(m，2H )，7.80(dd，lH)，7.65(m，2H) ，7.55(m，4H)，7.42(m，lH)， 7.24(m，lH)，6.80(d，IH)， 5.10(s，2H)，2.15(s，3H). 經濟部中央標進局員工消費合作社印t 38

F

Br

H CH〇

H (CDCh) 5 9.35(s,lH),7.90 -8.07(m，2H)，7.82(m，4H)， 7.40-7.62(m，5H)，7.05(dd， 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 71 - 504508 A7 B7 五、發明説明（69 製備 R:

NMR 39

F

Br

H

H CH；

CH： CH3 (CDCh) (5 7.90-8.00(m， 2H)，7.80-7.90(m，2H)， 7.30-7.65 (m，6H)，7.15( d，lH)，6.85(d，lH)，3.65( s,2H),2.52(q,4H),1.04( t，6H). 40

H

Br

H

H

ch2 I CH- CH3 (CDCh) ά 8.32(d,lH), 7.98(d，lH)，7.80(m，3H) ，7.44-7.60(m，3H)，7.36- 7.42(m，3H)，7.33(d，lH) ，7.17(d，lH)，6.88(d，lH) ，3.69(s，2H)，2.57(q，4H) ,1.04(t,3H). • liv'· #、1r而之;1意事項再填巧本頁

、^T I :1 4

F

Γ B

H 經;-部中央標準局員工消費合作社印裝 ii3 (CDCh) 5 7.90-8.00(m, 2H),7.80(m,2H),7.65(m ,lH),7.48-7.60(m,2H), 7.3 8-7.48(m，2H), 6.86( d，lH)，5.08(s，2H)，2.16( s，3H). 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 72 · 504508 B7 五、發明説明（7〇 ) 製備R3 2 3 4 2 4

F c

H Η NMR_ (CDCh) (5 7.90-8.00(m, 2Η)，7·7 8(ιη，1Η)，7·60- 7.68(m，2H)，7.44-7.56( m，3H)，7.36-7.42(m，lH) ，7.30(d，lH〇，7.18(d，lH )，6.84(d，lH)，4.42(s，2H )，3.40(s，3H). 4

F c

H 2 > H ^*clo

H 3 H 「c 3 I H N \c (CDCh) 5 7.90-8.00(m, 2H),7.78(m,lH),7.60-7.74(m，2H)，7.46-7.5 8( m，3H)，7.40(m，lH)，7.24 (m，2H)，6.80(d，lH)， 6.26(s，2H)，5.21(s，2H)， 3.99(s,2H),3.33-3.38(q ,4H),1.33- 1.36(t,6H). 4 4

Γ B

H 經省：部中央標進局員工消費合作社印裝 f-5lnu

H (CDCh) 5 7.90-8.00(m, 2H)，7.85(m，2H)，7.40- 7.70(m，5H)，7.23(m，lH) ，7.07(d，lH)，6.90(d，lH) ，4.63(d，2H)，3.62(b，lH)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29丫公釐）-73 - 504508 A7 B7 五、發明説明（71 製備 45 R:

F C1 Η Η

NMR

(CDCh) (5 7.83-7.94(m, 2H)，7.80(m，lH)，7.70-7.74(m，lH)，7.61-7.64( m，lH)，7.41-7.56(m，3H) ，7.40-7.42(m，lH)，7.30-7.32(m，2H)，6.85-6.89( d，lH)，6.22(s，2H)，4.24( s，2H)，3.56(b，2H)，2.99( b，2H)，2.01(b，4H)· rv^^-i^hvrK:之;!:&¥項再填寫太頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 74 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 504508 A7 B7 五、發明説明（72 製備4 6

NMR: ( C D C 1 a ) (2.05 (3H，s) 4 · 9 5 ( 2 H，s )， 6 · 1 2 ( 1 H，d，J = 1 5 )， 6 · 4 〇（1 H，s )， 6 · 5 0 ( 1 H，s )， 7.35 — 7.37(lH，m)， 7.47-7.55 (3H，m)， 7.63 — 7.65(lH，m)， 7.72 — 7.75(2H，m)， 7·89 — 7.92(lH，m)。 製備4 7 Γ.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 75 - (-'tvv'v':·讀^'vu:;之·;!-&乎項再填{^太頁)

經濟部中央標進局貝工消費合作社印策 504508 A7 B7 五、發明説明（73 ) N M R ： ( C D C 1 3 ) 7.10 — 7.12(lH，m)， 7.15(lH，d，J = 15)， 7.38 — 7.40(lH，m)， 7.48-7.55(3H，m)， 7.63-7.65(lH，m)， 7.81- 7.84(lH，m)， 7 · 9 2 ( 2 H，m )， 8 · 6 4 ( 2 H，s )。 製備4 8 NMR: (CDCl3)7.98(dd，lH)， 7 · 8 5 ( m，1 H )， 7.50 — 7.70(m，6H)， 7 · 1 2 ( d，1 H )， 7 · 0 5 ( d，1 H )， 6 · 0 0 ( d，1 H )， 5 · 1 5 ( d，1 H )， 2 · 4 6 ( s ，3 H )。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.210X 297公釐）_ 了6 -

504508 A7 B7 五、發明説明（74

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（210X 297公釐）-77 - 504508 A7 B7 五、發明説明（75 ) 1.00(t，6H)。 製備5 0

，而之;1念亨項再填寫本頁) 3 . 4 2 ( 1 Η，m )，

6.80 — 6.88(lH，m)， 6.99-7.06(lH，m)， 7.12 — 7.20(2H，m)， 7.34 — 7.42(lH，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 7. 5 6 — 7.72 (4H，m)， 7.88 - 7.96(lH，m)， 8 · 5 6 ( 1 H，m )。 製備5 1 6 —氟一 2— [ 2 ~ (2 -甲基一噻哩一 4 一基）— 乙烯基〕—3 -（2_甲基一苯基）一 3H —喹唑啉一 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）· 78 · 504508 A7 B7 五、發明説明（76 ) 利用外部火焰熔化圓底燒瓶（以氮氣淸洗）中之無水 氯化鋅（0 · 136g，1 · Ommo ^)。令反應燒瓶 回溫至周溫下，隨後加入二噁烷（lOmC)。將6 -氟一 2 —甲基一 3— (2 —甲基一苯基）一 3H —喹唑啉一 4 一酮（0.134g，0.5mmo《），醋酸酐（ 〇 · I41m£，1 · 5mmo《）及 2 — 甲基噻嗤一 4 — 甲醛（0 · 191g，1 · 5mmo《）加入至該反應混 合物中。令該反應混合物迴流達3 · 5小時，隨後冷卻至 室溫下，並以水加以稀釋。利用氯仿重覆萃取所生成之混 合物。結合氯仿萃取液，並以水和鹽水加以沖洗，置於硫 酸鈉上乾燥，且經濃縮後產生暗黑色殘餘物。利用***碾 製該殘餘物，經過濾和乾燥後，生成〇 · 〇 4 g ( 2丄％ )黃褐色固體之6 —氟一 2 —〔2 —（2 —甲基一噻哩— 4 —基）—乙烯基〕—3 —（2 —甲基一苯基）一 3H — d奎唑啉一 4 一酮。 經碎部中央標準局員工消費合作社印製 1 ] 19 2 . : 7 點 δ 熔 R Μ Ν TJ ，，mTJ » d t y > d d d s d cv /IV /l\ /l\ c. 7 5 9 2 1 8 7 4 4 6 ♦ .··· 7 7 7 7 6 C OC 2 IX 2 d d Γ\

ζ Η 5 IX Η ζ Η 3 8 \ly Η τχ

J J ζ ζ Η Η 9 9 Η Η Η ， rH ) Η ζ 3 Η ， 5 m 1 本紙張尺度適用中_家標準（CNS ) A4規格（21()>< 297讀）-79 絰濟部中央標準局K工消費合作社印裂 504508 A7 ____B7 五、發明説明（77 ) 2 · 6 0 ( s，3 Η )， 2 · 0 9 ( s，3 Η )。 製備5 2 -（2 -氯一苯基）一 6 - 氟- 2 -〔2 -（2 -生基一噻唑—4 —基）一乙烯基〕—3Η - d奎唑啉一 4 一 既 利用外部火焰熔化圓底燒瓶（以氮氣淸洗）中之無水 氯化鋅（0 .133g，0 · 98mmo《）。令反應燒 瓶回溫至周溫下，隨後加入二噁烷（7 me )。將3 —（ 2 一氯一苯基）一 6 —氟一 2 - 3H —喹唑啉一 4 一酮（ 〇.14g，0.49mmo《），醋酸酐（0.138 m£，1 · 46mmo <)及2 —甲基噻唑一 4 一甲醛（ 0 · 185g，1 · 46mmo，溶於 4m£ 之二噁烷 中）加入至該反應混合物中。令該反應混合物迴流達4小 時，隨後冷卻至周溫下，並以水加以稀釋。利用氯仿重覆 萃取所生成之混合物。結合氯仿萃取液以形成氯依層，經 水和鹽水沖洗後，置於硫酸鈉上乾燥，經濃縮後產生暗黑 色殘餘物。利用***碾製該殘餘物’經過濾及乾燥後’生 成〇 .I6g (57%)黃褐色固體之3 -（2 —氯一·苯 基）_6 —氟一 2_〔2 — (2 —甲基一噻唑一 4 一基） 一乙烯基〕—3H —喹唑啉一 4 一酮。 熔點：2 3 1 — 2 3 2 °C C ； NMR57.87-7.84 (m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公~-80- (y气父请$而之注-4¥項再填巧本頁)

504508 A7 B7 五、發明説明（78 ) 7.80(dd，J=4.8，9Hz，lH)， 7·63 - 7.61(m，lH)， 7.52 — 7.47(m，3H)， 7·38 — 7·35(ιη，1Η)， 7 · 2 0 ( s，1 Η )， 6.60(d，J = 15Hz，lH)， 2 · 6 0 ( s，3 Η )， 計算分析 C2〇H13ClFN3〇S : C，60 · 45 ·’ Η，3 · 2 7 ; N，1 〇 · 5 8。 結果：C，59.68;H，3.17;N，l〇·44 ο 製備5 3 2 — 〔 2 - ( 2 —二甲胺基甲基一嚓唑一 4 —基乙邏 ^5而之;1-§平項再填寫'本頁) 訂 經谇部中央標準局貝工消費合作社印製 基〕—6 —氟一 3 — (2 —氟一苯某）一 3H — 4 一酮 利用外部火焰熔化圓底燒瓶（以氮氣淸洗）中之無水 氯化鋅（0 · 106g ，0 · 78mmo之）。令反應燒 瓶回溫至周溫下，隨後加入二噁烷（62) 。將6 —氟一 3 — (2 —氟一苯基）一2 —甲基一 3H-喹唑啉一 4 一 酮 • 108g，0.39mmo

0 . 1 1 1 rrvC

醋酸酐（ 8mm〇 < )及2 —二甲胺基甲基 噻唑一 4 一甲醛（〇 · 280 g 8 m m 〇 溶 於4 m«之二噁烷中）加入至該反應混合物中。令該反應混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-81 · )U45〇8 經漭部中央標準局K工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（79 ) 合物迴流達4天，隨後冷卻至周溫下，並以水加以稀釋·。 加入碳酸鈉，直到該反應混合物呈現鹼性爲止。利用氯仿 重覆萃取所生成之混合物。結合氯仿萃取液以形成氯仿層 ，經亞硫酸氫鹽溶液，水及鹽水沖洗後，置於硫酸鈉上乾 燥，經濃縮後產生暗黑色殘餘物。利用***碾製該殘餘物 ，經過濾及乾燥後，生成〇 · 〇5 1g (3 1%)黃褐色 固體之2 —〔2 — （2 —二甲胺基甲基一噻唑一 4 一基） 一乙烯基〕一6 —氟一 3 —（2 —氟一苯基）一 3H -喹 哗啉一 4 一嗣。 熔點：1 6 3 — 1 6 5 °C C ; NMR57.90 (dd，J = 3，8· 5 Η ζ，1 Η ) 7.88(d，j = i 5 Η ζ，1 Η ) ’ 7.76(dd，j = 5，9Hz，lH)， 7 · 5 3 ( m，2 Η )， 7 · 3 3 ( m，4 Η )， 6.74(d，j = !5Hz，lH)， 2 . 4 8 ( b r s，5H)， 1 · 5 8 ( b r s，3H)。 計算分析C 2 2H18F2N4〇S 〇·75 H2〇：C，60.34;H，4.46;N，12.80 〇 結果：c，60 · 37 ;Η，4· 38 ;N，12 · 39 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公嫠）-82 - (^t!v:.讀^:lr''\7-;xt乎項再4寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 504508 A7 B7___ 五、發明説明（8〇 ) 製備5 4 _3 -（2 - 漠-苯基）- 6 - 氟- 2 -〔2 -」_2_zl 甲基一噻唑—4 一基）一乙烯基]一 3H —鸣唑啉一 4 — 酮 利用外部火焰熔化圓底燒瓶（以氮氣淸洗）中之無水 氯化鋅（0 · 150g，1 · lmmo <)。令反應燒瓶 回溫至周溫下，隨後加入二噁烷（5me)。將3 —（2 -漠一苯基）一 6 —氯_ 2 —甲基一 3 Η —哇嗤琳一 4 一嗣 (0.182g，0.55mmo《），醋酸酐（ 0 · 156mC，1· 65mmo及 2 — 甲基噻唑 一4 一甲醛（0 · 209g，1 · 65mmo，，溶於 3^之 二噁烷中）加入至該反應混合物中。令該反應混合物迴流 達3小時，隨後冷卻至周溫下，並以水加以稀釋。利用氯 仿重覆萃取所生成之混合物。以水和鹽水沖洗結合之氯仿 層，將其置於硫酸鎂上乾燥，經濃縮後生成暗黑色殘餘物 。利用***碾製該殘餘物，經過濾及乾燥後，生成 〇· 116g (52%)黃褐色固體之3 — （2 —溴一苯 基）一6 —氟一2 —〔2 —（2 —甲基一噻唑一 4 一基） 一乙嫌基〕一 3 Η — d奎哗啉一 4 一嗣。 熔點：2 3 3 — 2 3 4 °C C ； NMR57 · 96 — 7 · 90 (πί，1Η)， 7.90(d，J = l5Hz，lH)， 7.77 - 7.75(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公ίΊ""-83: " (^先^讀·^:而之注^^項再填巧本頁)

504508 A7 五、發明説明（81 ) 7.55-7.53(m，2H)， 7.46 - 7.38 (m，2H)， 7 · 2 1 ( s，1 Η )， 6.60(d，J = 15Hz，lH)， 2 · 6 1 ( s，3 Η )。

計算分析C2〇H13BrFN3〇S 0.5H2〇：C，53.22;H，3.10;N’ 9 · 3 1 ° 結果：C，53.07;H，2.93;N，9.25° 製備5 5 3 — (2 —氯—苯基）一 P -〔 2 -（2 — SA-Z-M· 唑一 4 —基）一乙烯基]一 3 Η -晻唑啉一 4 一酮 利用外部火焰熔化圓底燒瓶（以氮氣淸洗）中之無水 氯化鋅（0 · 136g，1 · 〇mmo《）。令反應燒瓶 回溫至周溫下，隨後加入二噁烷（10me)。將3 —（2 —氯一苯基）一 2 —甲基—3H —喹唑啉一4 —酮（ 0.135g，0.50mmo<)，醋酸酐（ 0 · 141m£，1 · 5mmo及 2— 甲基噻唑一 4一 甲醒（0 · 191g，1 · 5mmo <)加入至該反應混 合物中。令該反應混合物迴流達3小時，隨後冷卻至周溫 下，並以水加以稀釋。利用氯仿重覆萃取所生成之混合物 。以水和鹽水沖洗結合之氯仿層，將其置於硫酸鈉上乾燥 ，經濃縮後生成蠟狀黃褐色固體。利用***碾製該殘餘物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）.g4 - .先^;讀背面之注憑事項再填艿本頁) i#

、CT 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 g (’73%)黃褐色 504508 五、發明説明（82 ) ，經過濾及乾燥後，生成0 · 1 3 固體之3 —（2 —氯一苯基）一 2 —〔2 —（2 —甲基 噻唑_4 一基）一乙烯基〕一 3H —喹唑啉一 4 一酮。 熔點 N Μ 7 . 7 . 7 . 7 . 7 · 7 . ：2 1 9 - 2 2 1 °C C ； R (5 8 . 3 0 ( d 9 1 ( d 7 8 ( m 6 3 ( m 4 8 ( m 3 8 ( m 2 1 ( s

J 7 . 8 H z ，1 H )， J = 1 5 H z，1 H )， 2 H )， 1 H )， 3 H )， 1 H )， 1 H )， ;主 々、: % 再 填 本 頁 計算 6 1 結果

63(d，J = 15Hz，lH) 6 1 ( s，3 H )。 分析 ChHhC 1N3〇S · o · • 85;H，3.87;N，10 :C，61.83;H，3.7E )H 2 0 ： C 8 2° ;N ， 1 〇 5 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 製備5 6 — 6 8 基本上，藉由製備5 1 - 5 5所描述之相同的方法 製備表1之化合物。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 85 - 504508 A7 B7 五、發明説明（83 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備 Rs r2 Ri 物性分析數據 56 F 2 -甲基噻 唑-4-基 2-甲基苯基 mp211-212〇C NMR 5 7.91( dd，J = 3,8.3Hz，lH)，7.87(d，J = 15Hz，lH)，7.75(dd，J = 5,9 Hz，lH)，7.49(dt，J = 3.9Hz，lH )，7.42(sym m，3H)，6.61(d，J = 15Hz，lH)，2.60(s，3H)，2.09 (s,3H). 57 F 2 -甲基噻 唑-4-基. 2-氟苯基 mp228-229〇C NMR 5 7.91( dd,J = 3,8.7Hz,lH),7.87(d,J = 14.7Hz,lH),7.75(ddJ = 5.9 Hz,lH),7.51(sym m,2H), 7.33(m，3H)，7.21(s，lH)， 6.73(d，J = 14.7Hz，lH)，2.61( s，3H)· 58 Cl 2 -甲基噻 唑-4-基 2-甲基苯基 mpl95- 1 96〇C NMR 5 8.25(t, J = 1.4Hz，lH)，7.9(d，J=15Hz， 1H)，7.71(s，1H)，7.70(s，1H)， 7.43(sym m，3H)，7.20(m，2 H)，6.62(d，J = 15Hz，lH)，2.61 (s，3H)，2.10(s，3H).

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ gg _ 504508 A7 五、發明説明（84 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備 R3 r2 Ri 物性分析數據 · 59 F 2 -二甲基 胺基-甲基 噻唑-4-基 2-氯苯基 mpl 90- 1 92〇C NMR (5 7.91(m ，lH)，7.89(d，J = 15Hz，lH)， 7.77(dd，J = 5,9Hz，lH)，7.62( m，lH)，7.50(m，3H)，7.37(m， 2H)，6.59(d，J=15Hz，lH)， 3.76(br s，2H)，2.38(br s，6 H). 60 F 2 -甲基噁 唑-4-基 2-氯苯基 mp237 〇C NMR (5 7.90(dd,J = 3,8.3Hz，lH)，7.78(d，J=15Hz ，lH)，7.74(dd，J = 4.8,9Hz，lH )，7.62(m，2H)，7.50(m，3H)， 7.36(m,lH),6.44(d,J = 15Hz, 1H)，2.38(3H)。計算分析 C20H13CIFN3O2 · 0.25H2O: C，62.26;H，3.50;N，10.89。 結果：C，61.94;H，3.46;N， 10.74 。 61 F 2 -甲基噁 唑-4-基 2-氟苯基 mp236-233〇C NMR δ 7.90( dd，J = 3,8.2Hz，lH)，7.81(d，J = 15Hz，lH)，7.77(m，lH)， 7.65(s，lH)，7.57-7.47(m，2H )，7.37-7.24(m，3H)，6.57(d，J = 15Hz，lH)，2.38(s，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 87 · (許先閣ri-'sv'rj之;1念事項再填巧太頁)

504508 A7 B7 五、發明説明（85 製備 R： R；

Ri 物性分析數據 62

F 噻唑-2-基 2-氯苯基 mp2 19-220〇C NMR 5 8.13-8.08(d，J = 15Hz，lH)，7.93(dd ，J = 3,8.3Hz，lH)，7.84-7.79( m，2H)，7.67-7.64(m，lH)， 7·57-7·48(ιη，3Η)，7·40-7·35 (m，2H)，6.68(d，J=15Hz，lH) o 計算分析 Ci9HnClFN3〇S:C,5 9.5 3;H, 2.87;Ν，10·97。結果：C， 59·33;Η，2·91;Ν，10·91 。 (請七^;讀^:而之注^事項再填巧本頁) 3 6 F 4 -甲基噻2-氯苯基 唑-4-基 經濟部中央標進局員工消f合作杜印¾ mpl 92- 1 93 C NMR 5 8.05-8.01(d，J=15Hz，lH)，7.92(dd ，J = 3,8.3Hz，lH)，7.78(dd，J = 4.8,9Hz，lH)，7.65-7.62(m，l H)，7.54-7.49(m，3H)，7.38-7.36(m，lH)，6.88(s，lH)， 6.57(d，J = 15Hz，lH)，2.40(s， 3H) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 504508 A7 B7 五、發明説明（86 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印$: 製備 Rs r2 Ri 物性分析數據 64 F 4,5-二甲基 噻唑-2-基 2-氯苯基 mp2 1 8.220〇C NMR 5 7.97(d ，J=15Hz，lH)，7.91(dd，J = 3， 8.3Hz，lH)，7.75(dd，J = 5,9Hz ，lH)，7.62(m，lH)，7.50(m，3 H)，7.36(m，lH)，7.42(d，J = 15 Hz，lH)，2.32(s，3H)，2.28(s，3 H)。 計算分析 C21H15CIFN3S · 0.5H2〇:C, 59·93;Η，3·83;Ν，9·98。結 果：C，59.82;H，3.56;N，9.60 0 65 F 噻唑-2-基 2-溴苯基 mp236〇C NMR (5 8.10(d,J = 15Hz，lH)，7.94(dd，J = 3,8.3 Hz，lH)，7.83-7.78(m，3H)， 7.5 8-7.34(m，5H)，6.66(d，J = 15Hz，lH)。 計算分析 Ci9HnBrFN3〇S:C,5 3.28;H, 2·57;Ν，9·82。結果：C， 53·06;Η，2·37;Ν，9·76。 (ΐίΗΓ·:.讀^:面之·;£*事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）-89- 504508 A7 B7 五、發明説明（87 ) 製備

Rs R2

Ri 物性分析數據 66

F 甲基噻 2-溴苯基 唑-2-基 mp205 〇C NMR ά 8.03(d,J = 15Hz,lH),7.92(dd,J = 2.5,8 Hz，lH)，7.81-7.75(m,2H), 7.56-7.48(m,2H),7.43(t,J = 7.7Hz,lH),7.37(d,J = 7.6Hz, lH)，6.87(s，lH)，6.54(d，J 二 15Hz，lH)，2.40(s，3H)。 計算分析 C2〇Hi3BrFN3〇S:C,54.19;H, 3.18;N，9.48。結果：C， 54·05;Η，2·70;Ν，9·63 (^^¾¾、疗而之注意事項再填3本頁} 7 6 F 4 -甲基噻2-甲基苯基 唑-2-基 M濟部中央標準局員工消費合作社印製 mpl 98- 1 99〇C NMR 5 8.02(d ，J=15Hz，lH)，7.92(dd，J = 3， 8.5Hz，lH)，7.77(dd，J = 5,9Hz ，lH，7.5 3-7.23(m，4H)，7.17( d，J = 7.5Hz，lH)，6.86(s，lH)， 6.56(d，J=15Hz，lH)，2.40(s， 3H)，2.09(s，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）-90- 504508 A7 B7 五、發明説明（88 製備

Rb r2

Ri 物性分析數據 68

F 4 -甲基嚷 唑-2-基 2-氟苯基 ιηρ219Χ： NMR 5 8.02(d，J = 15Hz，lH，），7.91(dd,J = 3,8.3 Hz，lH)，7.77(dd，J = 5,9Hz，l Η)，7·54-7·48(ιη，2Η)，7·37-7.30(m，4H)，6.89(s，lH)， 6.70(d,J=15Hz,lH),2.40(s, 3H)。 (^.^^.v?·^·「而之注*罕項再¾ 本頁) 經芦部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐）-91 - 504508 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7五、發明説明（89 ) 製備6 9 2 —二甲胺基甲基噻哩一 4 一甲醒 將溴丙酮酸乙酯（6 · 3 m£ )加入至溶於乙醇（ 1 00J)中之2 —二甲胺基硫乙醯胺氫氯化物（7 · 7 g，5 0 m m 〇/ )的漿泥中。令該混合物迴流達6小時 ，隨後冷卻至室溫。加入溴丙酮酸乙酯（3 · 2 m£，總量 7 5 m m 〇 ^ )，且迴流該反應混合物超過2· 5小時。 冷卻該混合物至周溫’且於減壓下進行濃縮。將殘餘物分 佈於水和酯酸乙酯中’且添加碳酸鉀固體調整其P H値至 10。分離水層和有機層’並以醋酸乙酯萃取水層。以水 和鹽水沖洗結合之有機層’隨後置於硫酸鈉上乾燥’經濃 縮後生成琥珀色油狀物。藉由矽膠（1 2 0 g )閃蒸層析 法純化該油狀物。流洗方式如下：2 %甲醇/氯仿’ 200m£，先行；10%甲醇/氯仿，75m£;生成 10 · 7g (100%)澄淸黃色油狀物之2 —二甲胺基 甲基噻唑一 4 —羧酸乙酯：NMR58 · 07 (d，J = 1.4Hz，1H) ，4.32(q，J=7Hz，2H )，3.73(s，2H) ，2.28(s，6H)， 1 · 31 (t ，J=7Hz ，3H)。可直接使用該黃色 油狀物，無須進一步之純化。 對溶於冰冷四氫呋喃（1 0 〇 ^)中之氫化鋁鋰（ 4 . 5g，119mm〇2)的混合物，於保持內部溫度 5 - 1 0°C下，以超過4 0分鐘之時間’逐滴地加入2 -二甲胺基甲基噻唑一 4 一羧酸乙酯（8 · 5g，39 · 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· Q2 · '斤而之注意亨項再填巧本頁} #

504508 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) mm〇z ，溶於40mi之四氫呋喃中）。於該溫度範圍內 ，攪拌該混合物達9 0分鐘。以飽和氯化銨溶液（3 〇m£ )小心地驟冷該反應混合物。攪拌所生成之灰色漿泥達 ^••--.讀背^;之;1意事項再填艿本頁 1 5分鐘，且利用寅氏鹽進行過濾。以酯酸乙酯沖洗濾濾 餅。以鹽水沖洗濾液，且將其置於硫酸鈉上乾燥。濃縮該 有機溶液，生成4 · 2g (62%)琥珀色油狀物之2 -二甲胺基甲基一 4 一羥基甲基噻唑； NMR57.12(s，lH) ， 4.71(s，2H)，3.73(s，2H)， 2 · 5 0 ( b r s，lH)，2.32(s，6H)。 使用該油狀物可無須進一步純化。 利用 Dess-Mertin反應試劑（1 4 · 5 g，3 4 · 1 mm〇2 )處理溶於二氯甲烷（ 2 0 0m£)中之2 —二甲 胺基甲基-4 一羥基甲基噻唑（4 · 2g，27 · 3 m m 〇 / )的溶液。於周溫下，攪拌該混合物達2 4小時 、加入額外之Dess-Mamn反應試劑（2 · 9 g )，且攪拌 該混合物達4小時。藉由添加飽和硫代硫酸鈉溶液（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1 0 0 )驟冷該反應混合物，並添加碳酸鉀固體將所生 成之混合物的p Η値調整至1 〇。過濾該兩相混合物。自 濾液分離相層，並以二氯甲烷萃取水層。以鹽水沖洗結合 之有機層，將其置於硫酸鈉上乾燥，經濃縮後生成黃色固 體。藉由閃蒸層析法（矽膠5 0 X 1 3 0 m m，流洗液： 20 Ome氯仿，先行；甲醇/氯仿）純化該固體，收 集2 5m£分注液。結合分注液5 1 - 80，經濃縮後產生 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）.93- 504508 經濟部中央標準局負工消費合作社印紫 A7 B7 五、發明説明（91 ) 2 · 9g乳狀黃色油狀物。利用5 0%***/氯仿碾製該 油狀物，並經過濾除去固體。濃縮濾液產生2 · 6 g ( 6 2%)黃色油狀物之2 —二甲胺基甲基一噻唑一 4 一甲 醛。 NMR(59.95(s，lH)，8.14(s， 1 H ) ，3.81(s，2H) ，2.36(s，6H) 。使用該產物可無須進一步純化。 製備7 0 (請乞閱讀背而之;1意事項再填巧本頁)

504508 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（92) 。收集分注液1 1 一 2 2，且經濃縮後生成4 · 2 7 g ( 6 9%)黃色油狀物之2 -甲基噁唑一 4 一羧酸乙酯： NMR58.04(s，1H) ，4.32(q，J=7

Hz，2H) ，2.46(s，3H) ，1.33(t， j=7Hz ，3H)。使用該產物可無須進一步純化。 將溶於四氫呋喃（5mC)中之2 —甲基噁唑—4 一竣 酸乙酯（0 · 31g，2 . Omm〇/)的溶液冷卻至 一 6 5 °C，且以超過1 5分鐘之時間，逐滴地加入二異丁 基氫化鋁（4 · 1 J之1 N甲苯溶液，4 · 1 m m 〇 ^ ) 。令該溶液回溫至周溫下，且攪拌達1 5分鐘。冷卻該反 應溶液至5 °C，且藉由添加甲醇（2 )小心地進行驟冷 。令該反應混合物回溫至周溫下，隨後加入水（0 · 1 8 m£)和氟化鈉（1 · 6 8 g )。攪拌該反應混合物達3 0 分鐘，隨後以硫酸鎂加以乾燥並進行過濾。濃縮濾液並以 氯仿進行共沸，以生成0.215运（96%)蒼色油狀 物之4 一羥基甲基一2 —甲基噁唑；NMR57 · 45 ( s，lH) ，4.52(d，J=6Hz，2H)， 3.41 ( b r s，lH)，2.42(s，3H)。 對4 一羥基甲基一 2 —甲基噁唑（0 · 79g， 6 · 99mm〇/)之二氯甲烷（25m£)的溶液，加入 〇655-1^^11反應_劑（8.9忌，20.97111111〇之） ，並攪拌達2 4小時。添加飽和硫代硫酸鈉溶液以驟冷該 反應溶液，並攪拌達3 0分鐘。過濾反應混合液。利用二 氯甲烷重覆萃取濾液。利用飽和碳酸氫鹽溶液（X 2 )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-95-

504508 經斧部中央標浪局只工消費合作社印裝 A7 五、發明説明（93 ) 水（X 1 )及鹽水（X 1 )沖洗結合之有機層。將有機相 層置於硫酸鈉上乾燥，並濃縮成油狀白色固體。利用*** 碾製殘餘物，並進行過濾。濃縮濾液以生成0 . 5 4 1 g (6 9%)淡黃色固體之2 —甲基噁唑一 4 一甲醛： NMR(59.88(s，lH) ，8.15(s，lH) ，2.52(s，3H)。 製備7 1 - 8 7 藉由類似於製備1之方法，製備7 1 — 8 7之化合物 表3 製備 IUPAC名稱 NMR數據 一 71 3-(2-氣-本基）-2-[2-(6 -—氧 甲基-吼啶-2-基）-乙烯基]-6-氟-3H-D奎唑啉-4-酮 (CDCh) ά 6.41(lH,t,J = 45), 6.92(lH,d,J = 1 5),7.37-7.40( 2H，m)，7.43-7.56(4H，m)，7.60 -7.66(lH，m)，7.7 3-7.82(2H， m)，7.90-7.98(2H，m)。 一 72 3-(2-氯-本基）·6·氯-2- [2-(6 -甲氧基-D比啶-2-基）-乙烯 基]-3Η-喹唑啉-4-酮 (CDCh) δ 3.50(3H，s)，6.53(l H，d，J=12)，6.78(lH，d，J=12)， 6.88(lH，d，J = 15)，7.30-7.48( 4H，m)，7.51-7.55(lH，m)，7.69 •7.74(2H，m)，7.86(lH，d，J = l2 )° _一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-96- (vi^^-^lfvy之注*事項再填艿本頁)

504508 A7 B*7 五、發明説明（94 製備 IUPAC名稱 NMR數據 73 2-{2-[3-(2-氯-苯基）·6-氟-4 -氧代-3,4-二氫·喹唑啉-2-基-乙燒基}-6-甲基·薛睛 (CDCh) (5 2.46(3H,s),7.1 1( lH，d，J = 10)，7.23-7.25 (lH，m) ，7.3 8-7.42(lH，m)，7.46-7.64 (4H，m)，7.75(lH，d，J = 10)， 7.83-7.98(2H，m)，8.22(lH，d， J = 1 5) ° 74 3-(2-氯·苯基)-2-[2-(6-二乙 基胺基甲基-吼啶-2-基）-乙 烯基]-6·氟- 3H-D奎唑啉- 4- 酮 (CDCh) (5 1.23(6H,t,J = 7), 3.01(2H,broad s),3.09(2H, broad s),4.22(2H,d of d,J = 14，17)，6.26(2H，s)，6.88(lH, d,1=15),7.36-7.41(3H,m), 7.47-7.56(3H，m)，7.62-7.65( lH，m)，7.74-7.83(2H，m)，7.94 (lH，d，J=15)，7.95(lH，m)。 (請七父讀nIn:c;'i*事項再填g木頁) 5 7 經濟部中央螵说局貝工消費合作社印’象 3-(2-氯-苯基）·2-[2-(6-乙基 胺基甲基-¾啶-2-基）-乙烯 基]-6-氟-3H-D奎唑啉-4·酮 (CDCh) 5 1.26(3H,t,J = 8), 2.72(3H，s)，3.08(2H，broad s )，4.35(2H，broads)，7.12- 7.21(lH，m)，7.32-7.38(lH，m )，7·44·7·68(4Η，ιη)，7·80· 7.90(2H，m)，7.93-8.03(2H，m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-97- 504508 五、發明説明（95 ) A7 B7 起濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備 IUPAC名稱 NMR數據 76 2-{2·[3-(2-氯·苯基）-6-氟-4 -氧代-3,4-二氫-口奎唑啉-2-基]-乙基丨-6-甲基-薛睛 (CDCh) (5 2.44(3H,s),2.70-2.91(2H，m)，3.10-3.44(2H，m )，7.09-7.12(lH，m)，7.55-7.77(6H，m)，8.04-8.09(lH，m )° 77 3- (2-氯-苯基）-6-氟-2-(2-嘧 啶-2-基-乙基）-3H-D奎唑啉- 4- 酮 (CDCh) 5 2.80-2.98(2H,m), 3.36-3.60(2H，m)，7.02-7.08( lH，m)，7.35-7.48(4H，m)，7.56 -7.63(2H，m)，7.84 -7.8 8 (lH， m)，8.54-8.60(lH，d)。 78 3-(2-氯-苯基）-6-氟-2-[2-(4 •甲基-嘧啶-2-基）·乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮 (CDCh) (5 2.45(3H,s),6.94(l H，m)，7.13(lH，d，J = 15)，7.37· 7.40(lH,m),7.42-7.57(3H,m )，7.59-7.62(lH，m)，7.76-7.80(lH，m)，7.86-8.00(2H，m )，8.44(lH，m)。 79 3-(2-氯-苯基）-2-[2-(4,6·二 甲基-嘧啶-2-基）-乙烯基]· 6-氟-3H-D奎唑啉-4-酮 (CDCh) 5 2.40(6H,s),6.82(l H，s)，7.14(lH，d，J = 15)，7.37-7.41(lH，m)，7.46-7.54(4H，m )，7.60-7.64(lH，m)，7.76-7.80(lH,m),7.90-8.00(2H,m )0 之注意亨項再填^本頁 、^τ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐）_ gg . 504508

7 7 A B 五、發明説明（96 ) 經濟部中央標進，局員工消費合作杜印製 製備 IUPAC名稱 NMR數據 · 80 2-{2-[3-(2-氯-苯基）-6-氟-4 -氧代·3,4-二氫-口奎唑啉-2-基]-乙烯基卜菸腈 (CDCh) 5 7.18-7.29(3H，m)， 7.37-7.40(lH，m)，7.44-7.64( 4H，m)，7.82-7.97(3H，m)，8.27 (lH，d，J=15)，8.60(lH，m)。 81 3-(2-氯-苯基）-6-氟-2-{2-[6 -(異丙胺基-甲基）-吡啶-2-基]-乙基）-3H-D奎唑啉-4-酮 (CDCI3) 5 1.01(6H，d，J二7)， 2.70-2.82(2H，m)，3.1 1-3.28( 2H，m)，3.74(2H，s)，6.98(2H， m)，7.24-7.30(lH，m)，7.38· 7.50(4H，m)，7.55-7.60(lH，m )，7.65-7.72(lH，m)，7.83- 7.90(lH，m)。 82 . 3·(2-氯-苯基）-6-氟-2-(2-(6 -[(3 -甲基·丁胺基）-甲基]· 吡啶-2-基}-乙基）-3H-D奎唑 啉-4-酮 (CDCh) 5 0.86(6H,d，J;12)， 1.44- 1.64(4H，m)，2.74-2.82( 4H，m)，3.12-3.29(2H，m)，3.98 (2H，s)，7.08-7.14(2H，m)， 7.29-7.34(2H,m),7.42-7.7(6 H，m)，7.86-7.92(lH，m)。 83 2-丨2-[3-(2-氯-苯基）-6-氟-4 -氧代- 3,4 -二氫-D奎唑啉- 2-基]-乙基l·菸腈 (CDCh) ά 3.45-3.60(2H,m), 4.07-4.17(2H,m),6.82-7.50( 5H，m)，7.60-7.65(lH，m)，7.71 -7.77(lH,m),7.8 3 -7.93 (2H, m)，8.59-8.64(lH，m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 99 (：^气¥分.;-「^之';1意事項再蛸β本頁)

504508

7 B 五、發明説明（97 ) M滴部中央標進局員工消費合作杜印製 製備 IUPAC名稱 NMR數據 84 2-[2-(6-氯-4-氧代-3-隣-甲 苯基-3,4-二氫-喹唑啉- 2-基）-乙烯基]·苄腈 (CDCh) 5 2.14(3H,s),6.52(l H，d，J=15)，7.15-7.54(6H，m)， 7.62-7.85 (4H，m),8.24- 8.30( 2H，m)。 85 3·(2-氯-苯基）-2-[2·(5-二乙 胺基甲基-2-氯·苯基）-乙嫌 基]-6-氟-3Η-喹唑啉-4-酮 (CDCh) 5 1.00(6H,t,J = 10), 2.50(4H，q，J=10)，3.52(2H，s)， 6.43(lH，d，J = 15)，6.88-6.96( lH，m)，7.20-7.65(9H，m)，7.76 -7.83(lH，m)，7.89-7.94(lH， m)，7.99(lH，d，J = 15)。 86 2-{2-[3-(2·氯·苯基）-6·氟-4 -氧代-3,4-二氧-D奎唑啉-2· 基]-乙烯基卜4-甲基-苄腈 (CDCh) 5 2.32(3H,s),6.51(l H,d,J=15),7.12-7.28(3H,m), 7.36-7.43 (lH,m),7.48-7.59( 4H,m),7.63-7.70(lH,m),7.81 -7.98(2H,m),8.20(lH,d,J = 15 )° 87 2 ·12-[3·(2-氯-4·碘-苯基）-6·氟-4·氧代-3,4-二氫-D奎唑 啉-2-基]乙烯基卜苄腈 (CDCh) (5 7.10(lH,d,J = 10), 7.15-7.35(7H，m)，7.50-7.60( lH，m)，7.78-7.99(5H，m)，8.27 (lH，d，J = 15)，8.68(lH，m)。 4 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1〇〇 - 504508 A 7 B7___ 五、發明説明（98 ) 製備8 8 3 — (2 — 氯一苯基)一 6 一氟一 2 — （2 一 口比陡一 2 — 基一乙基）一3H—鸣唑啉一4一酮氫氯化物 對 1 · 00g (2 · 65mmo《）3 — (2 —氯― 苯基）一 6 —氟一 2 —（2 —吡啶一 2 —基一乙烯基）— 3H —喹唑啉一 4一酮之醋酸乙酯（約1 0 0m£)溶液， 加入0 · 5g之10%Pd/C，且於約2cm Hg下 ，氫化所生成之混合物達2小時，此時中止氫化反應。利 用supercel (助濾器）過濾觸媒，且蒸發除去醋酸乙酯。將 殘餘物溶於二***中，且以過量之HC <氣體的二***溶 液加以處理。產物立即沈澱，且進行攪拌達3小時，此時 藉由過濾分離產物，且將產物置於乾氣氣流中進行乾燥。 產物係1 · 15g (100%)無定形白色固體之3 -（ 2 -氯—苯基）一 6 —氟一 2 —（2 —吡啶一 2 —基一乙 基）—3 Η —喹唑啉—4 一酮氫氯化物。 製備8 9 6 —二乙胺基甲基一吡啶一 2 —甲醛 於2 2 <圓底容器中，在隔夜氮氣流吹襲下，製備 1500g ，2 ，6 —二溴卩比陡（6 · 33mo 之， 1 · 〇 當量，MW23 6 · 9)之乾 IPE (12 之，8 v 〇 <)的漿泥。隨後，冷卻該漿泥至一 6 0 °C，且利用 添加漏斗逐滴地加入2 5 3 22之正一丁基鋰（6 . 3 3 mmo’ ，2 · 5M，溶於己烷中，1 · 〇當量），以維 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X29*7公釐）.^〇1 . (-•t.V.H)ivi4vr-v\l:::之;'1恋事項再填 3 本頁 訂

經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 經济部中央標準局員工消費合作社印製 504508 A7 ________ B*7 五、發明説明（99 ) 持其溫度爲一 6 〇 °c。攪拌該反應漿泥達3 0分鐘。（該 漿泥會逐漸轉變爲稀薄）。將部份該漿泥經驟冷後置於甲 醇中’其TLC (50 : 50己烷/二氯甲烷）分析顯示 僅存有微量之起始物質。 藉由添加漏斗，將二乙基甲醯胺（7 7 5 m£， 6 · 96mm〇7 ， 1 · 1 當量，MW101 · 1 5 ，d =0 · 908)逐滴地加入至該反應漿泥中（其加入速率 係保持溫度於約一 6 0。(：）。經攪拌達3 0分鐘後，令該 漿泥回溫至一1 〇 °c。 將 32 乾丁 HF (2vo 1)和 1313m£ 二乙胺（ 1 2 · 7m〇 / ，2 · 0 當量，MW73 · 1 4，d = 〇 · 707)倒入502反應槽中。將該22/反應槽內 容物轉移至桶中，隨後倒入5 0 <反應槽中。此時，加入 1475g之三乙醯氧基氫硼化鈉（6 · 96mo^ ， 1 · 1當量，M W 2 1 1 . 9 4 )。經回溫至室溫後，逐 滴地加入7 2 5^之冰醋酸（12 · 7m〇Y ，2 · 0當 量，MW60，d=l · 05)。隨後，藉由 TLC ( 9 5 : 5二氯甲烷：甲醇）監測反應，以確定不存在起始 物。 藉由加入15』之IN Na〇H溶液（l〇vo 1 )至該5 0 2反應槽中，以驟冷該反應漿泥。小心氣體產 生。最終pH値爲約10 · 5。攪拌兩相層達60分鐘， 隨後分離兩相層。利用3 X 1 · 5 <的水沖洗有機層。於 真空下，汽提除去揮發物，以生成油狀產物，其係真空下 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~. -|〇2 - ¾.^¾讀1-:而之注意亨項再填巧本頁} Φ.

504508 A 7 _ B? 〜 ·_ 五、發明説明（1〇〇) 隔夜靜置以生成1 4 3 0 g之標的化合物（理論値9 8% ’粗產物）。該產物之純度足以用於下一步驟中。 1 H NMR(250MHz，CDCl3) 5 7.46 — 7.48 (m，2H) ’ 7.26- 7.32(m，lH)， 4 3 · 6 7 ( s，2 Η )， 2 · 5 3 ( Q，J = 7 . 2 Η z，4 Η )， 1 · 0 0 ( t，J = 7 · 2 H z，6 H )， M S ( M + 1 ) + 2 4 3。 將上述步驟之產物（1430g，MW243 . 15 ，5 · 88m〇 /，1 · 0當量）溶解於0 · 52之乾 I PE中，並隨後轉移至添加漏斗中。將額外之1 IPE (8vo 1)置入22J燒瓶中。該系統以氮氣進 行隔夜吹拂。 冷卻該2 2〆燒瓶至一 7 8°C，且於溫度低於一 6 0 °C下，藉由連接至該2 2^燒瓶的套管，加入2 4 70m£ 之正一 丁基鋰（2 · 5M，6 · 17m〇J ，1 · 05 當 量）。逐滴地加入C P — 4 5 7 4 4 5之溶液’以保持溫 度低於一 6 0°C，並攪拌達3 0分鐘。將部份所生成之溶 液置入甲醇中進行驟冷，其T L C分析顯示起始物已耗用 殆盡。 加入 478me 之無水 DMF (MW73 .14，d = 0.944，6.17m〇/，1.05 當量），其加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1〇3_ ___；____ 考_丨 :-:v.:;;:r:而 Λ /-;1*亨項再填巧本 S ) 訂 經淬部中央標準局貝工消費合作衽印裂 蛙濟部中央標率局員工消費合作社印製 504508 A 7 —___—__B7__ 五、發明説明（101) 速率係保持溫度爲約一 6 0 t。令該溶液回溫至- 2 0 t °此時’以下述之方式，將反應溶液驟冷至5 〇 2反應器 中。將反應溶液緩慢地倒入至9 8 OmU農鹽酸（1 2Ν， 1 1 · 8m02 ，2 · 0 當量）稀釋至 7 · 5乂 （ 5 v〇 1 )之溶液中。分離相層，並以7 · 52醋酸乙酯（ 5 1 )卒取其水層2次。最終pH値爲約1 〇 · 5。 過濾結合之有機層以除去顆粒，並於真空下進行濃縮。以 9l7g 亞硫酸氫鈉（MW104，8 · 8m〇2， 1 · 5當量）之1 5之（1 0 v ο 1 )水溶液和1 · 5 乂 (1 v ο 1 )之I pe，處理該粗油狀產物。攪拌該二相 混合物（p Η約6 · 5 )達1小時。加入9 8 5 g碳酸氫 鈉（MW84，11 · 8m〇2 ，2 · 0當量）至該混合 物中，使其p Η値爲約8 · 0。小心產生氣體。以 7 · 59 (5ν0 1)醋酸乙酯稀釋該混合物，且分離相 層。隨後，以7 · 5·^醋酸乙酯再沖洗2次。 以7.5^ (5vol)醋酸乙酯處理含有亞硫酸氫 鹽加合物之水層，隨後加入412gNa〇H (MW40 ，10 · 31m〇2 ，1 · 75 當量）之 1 · 52 溶液。 如有需要，將其pH値調整至11。分離有機層，並以 7 · 5乂 （5v〇 1)醋酸乙酯再萃取水層2次。於真空 下，汽提除去揮發物，以生成904g(理論値80%) 之油狀標的化合物。該產物之純度足以直接用於下一步驟 中0 1 H NMR(250MHz，CDC13)5 气¾讀fm:之;i-4f項再填艿木頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -104- 504508 A7 B7 五、發明説明（1〇2) 10.02(s，lH)， 7.62 — 7.84(m，3H)， 3 · 7 8 ( s，2 Η )， 2.58(q，卜 7·2Ηζ，4Η)， 1.03(t，J=7.2Hz，6H)。 mS (M+l)+=193。 '.'rm::之;'1-&事項再填寫本頁 φ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOX 297公釐）.105- 504508 附件三(A):第87102714號專利申請案 中文補充藥理實驗數據 民國87年11月呈

μ.髢

實施例 # IC30 4 2.6 nM 11 3 5 πΜ I 24 23 nM ί 83 1 2.5 nM ί 85 9.5 nM 87 2,-6 nM

Claims (1)

1. 504508 丨 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 附件（A):第8 7 102714號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年5月修正 1 . 一種式I a之單鍵旋轉受限的構形異構物（ a 1 r 〇 p i s 〇 m e r ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R6 R

   R1 la 其中R2係式P h2之苯基或係5節或6節雜環，其中該6 節雜環係如下式所示 R14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   ► 15 R 其中〃係氮；其中該環位置'K" 可獨立地選自碳或氮，唯其1 ) A K 〃 中僅有一個可爲氮，且1 1 )當a K 〃 爲氮，則其各別之R R 或R 1 7係不存在； 及、、Μ 及、、Μ 或、、Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504508 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 代中該5節雜環係如下所示

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中該〃係—CH — .，N，NH或〇；其中該環位置 '' Ρ "和iQ 〃可獨立地選自碳，氮，氧或硫；唯其（1 )'' Ρ " ， '' Q 〃及、Τ "中僅有一個可爲氧，Ν Η或硫 ，（1 1 ) Ρ 〃 ， Q "及、、Τ 〃中至少一個必須爲雜 原子，(1 1 i )當'' Ρ 〃或'' Q 〃爲氧或硫，則其各別 之R j 5或R 1 6係不存在，且（i v )當“ Q ”爲硫，則“ T ’’ 不爲—C Η —; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該P h 2係如下所示之基團 R12 ''

   R 係氫； . R ‘係氫或鹵素； R h係氫； 係氫，鹵素或（Ci 一 C4)烷基； R 1 u係氫或鹵素； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 2 - 504508 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1 |和 1 R 1 1係各別選自Η， 鹵或C ] — 4烷基； R 1 2係氫，—C Ν或鹵素； R 1 5利1 R J 0係各另選自 Η，C N，C ! - 4烷基或鹵； R i Μ系氫，—C N，( C 1 - C 6 ) 院基，胺基 一( C .… C。）院基—，（Ci -C 6 ) 院基- -Ν Η - (C i - C ) :1¾ 基—，一 (C 1 — . C (3 )《完基-Ν -(Ci -C 6 ) 烷基- ，鹵素，C F 3，— C Η ◦或（C i 一 C 6 ) .院氧基 其中虛線代表可選擇之雙鍵； 及該化合物之藥學上可接受的鹽類。 2 .如申請專利範圍第 1項之化合物 ，其中R 3係氫， _素或 (C 1 — C 4 )烷基。 3 .如申請專利範圍第 1項之化合物 ，其中R 「)或 R 7 係氣， 溴或氯。 4 .如申請專利範圍第 1項之化合物 ，其中R 5係氟， 溴或氯 〇 5 .如申請專利範圍第 2項之化合物 ，其中R 5係氟/ 溴或氯 〇 6 .如申請專利範圍第 1項之化合物， 其中R 2 係 P h 2 ，且R Μ系氟或氯，或 R 1 1係氯，氟或甲基。 了 .如申請專利範圍第2項之化合物， 其中R 2 係 P h ' ，且R νι係氟或氯，或 R 1 1係氯，氟或甲基。 8 .如申請專利範圍第 1項之化合物 ，其中R 2係雜芳 摇，其 :中該雜芳基係可選擇經取代之6節雜環，其中” K (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -3 - 504508 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 "，L "及Μ "係碳，或K "和L "係碳且Μ "係氮，或該雜芳基係可選擇經取代之5節雜環，其中' Τ"係氮，、Ρ"係硫且〃係碳，或、Τ 〃係氮，、、 Q 〃係氮或硫且'' P 〃係碳，或'' T "係氧且'' P 〃和'' Q "皆係碳。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係可選 擇經取代之6節雜環，其中、K 〃 ，〜L 〃及、Μ 〃係碳 ，冃其中R 1…1係氫，氯，氟或甲基；R 1 ‘'係氫，一 C Η〇 ，氯，氟，甲基，（C i — C 6 )烷基—Ν Η - （ C ! — C 6 )说基，二（C i 一 C 6 )院基—N -（ C 1 — C 6 ) 基或 氰基；或，R 1 5或R 1 6係獨立地爲氫，氯，氟，甲基或氰 丄ϋ ·如屮請專利範圍第1項之化合物，其中R2係可 選擇經取代之6節雜環，其中、Κ〃 ，〜L〃及〃係 碳，且R 1 4係氫或甲基。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係可 選擇經取代之5節雜環，其中〜Τ "係氮，★ P 〃係硫旦 Q 〃係碳，以及R 1 4，R 1 5或R 1 6係各別獨立地爲氫 ，mm或甲基。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係可 選擇經取代之5節雜環，其中〃係氮，"Q〃係硫或 氮辻〃係碳，以及R14或R1·5係各別地選自氫，氯， 氟或甲基。 ‘ 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 504508 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 物係選自 (S ) 3 ( .2 ·氯—苯基）—2 — 〔 2 — ( 5 -- —-乙胺基甲基--2 -氟—院基）一乙燃基〕一 6 -氟一 3 Η -- ιι|唑啉一4 —画同； (S) — 3 — (2 —氯—苯基）—2 —〔2 — (6 — 二乙胺基甲基一吡啶一 2 —基）一乙烯基〕一 6 -氟一 3 Η -鸣唑啉—4 一酮； (S) — 3 — (2 —氯—苯基）—2 -〔 2 — (4 — 二乙胺基甲基一吡啶一 2 -基）一乙烯基〕一 6 —氟一 3 —鸣唑啉一 4 —酮； (S) — 3 — (2 —氯—苯基）—2 —〔2 — (6 — 乙基胺基甲基-吡啶-2 -基）一乙烯基〕一 6 -氟一 3 Η — I壇唑啉一 4 一酮； (S) — 3 — (2 —溴—苯基）—2 —〔2 — (6 - 二乙胺基甲基一吡啶一 2 -基）一乙烯基〕一 6 —氟一 3 Η - I壇唑啉一 4 —酮； (S) - 3 — (2 —氯—苯基）—6 —氣—2 —〔.2 一 （6 —甲氧基甲基—吡啶一 2 —基）一乙烯基〕一 3 Η 一 ij奎唑啉—4 —酮； (S) — 3 — (2 —氯—苯基—6 —氟—2 —〔2 (4 —甲基—嘧啶—2 -基）—乙烯基〕一 3 Η —咱唑 1啉·- 4 一酮； (S) — 3 — (2 —氯—苯基）—6 —氯—2 - 丨 2 一 〔6 - （異丙胺基一甲基）一吡啶一 2 -基〕一乙基ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 504508 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 3 II 咱唑啉…4 一酮；或 (S ) - 6 -氟—2 — 〔 2 - （ 2 -甲基—噻唑—4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基） 乙烯基j—3—(2 —甲基一苯基）—3H -喹 !1肀啉—4 _ 。 1 4 .…種用於治療與拮抗A Μ P A受體有關之病症 的藥學組成物，其係包含治療該病症有效含量之申請專利 範圍第1項的化合物及藥學上可接受之載體。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之藥學組成物，其中 該病症係選自伴隨或歸因於心臟旁流手術和移植之大腦缺 I1IJ.、中風、大腦絕血、脊髓損傷、頭部外傷、癲癎、出生 前後之缺氧、缺氧（諸如由絞扼、手術、吸煙、窒息、溺 水、哽塞、電刑、或藥物或酒精過量所引起的病症）、心 跳停止、低血糖性神經傷害、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁 、搐搦、慢性或急性疼痛、眼睛傷害、視網膜病、視網膜 川中經码、耳鳴、B區吐、或遲發性運動困難。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）