CZ9902995A3 - Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká atropoisomerů 3-heteroaryl-4(3H)- chinazolinonů obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických kompozic a způsobů léčení i neurodegenerativních stavů a stavů odvozených od CNStraumatu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká atropoisomerů 3-heteroaryl-4(3H)chinazolinonů níže popsaného obecného vzorce Ia a jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických kompozic a způsobů léčení neurodegenerativních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu.

Dosavadní stav techniky

Atropoisomery jsou isomery chirálních sloučenin, t j. jednotlivé isomery nemohou být superponovány na svůj zrcadlový obraz, přičemž tyto isomery potom, co se separují, rotačně polarizují světlo stejným způsobem ale v opačném směru. Atropoisomery lze odlišit od enantiomerů tím, že atropoisomery nemají jediný asymetrický atom. Atropoisomery jsou konformační isomery, které se vyskytují v případě, kdy je bráněno otáčení kolem jednoduché vazby přítomné v molekule nebo v případě, kdy je toto otáčení značně zpomaleno v důsledku sférických interakcí s dalšími částmi molekuly a kdy jsou substituenty na obou koncích zmíněné jednoduché vazby asymetrické. Detailní výčet atropoisomerů lze nalézt v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102 (4. ed. 1992) a v Oki, Top. Stereochem., 14, 1-81 (1983) .

• ·

01-1566-99-Ho • · · · · · · * · · · · • · ·· ···· · · · · • · · · · · <· ··· · · · · * • · · · · · · · · · · • · ·· · · · · * · * ·

Sloučeniny podle vynálezu poskytují první důkaz toho, že jsou atropoisomery chinazolinonů separovatelné a že separované isomery mají různou aktivitu jako antagonizující činidla AMPA receptoru. Colebrook a kol., Can. J. Chem., 53, 3431-4, (1975) pozoroval omezenou rotaci kolem arylových vazeb C-N v chinazolinonech, ale neseparoval tyto isomery a ani nenavrhl separaci těchto rotačních isomerů. Patentová přihláška US 60/017,738, podaná 15. května 1996, s názvem Novel 2,3-Disubstituted-4-(3H)-Quinazolinones a patentová přihláška US 60/017,737, podaná 15. května 1996, s názvem Novel 2,3-Disobstituted-(5,6)-HeteroarylfusedPyrimidin-4-ones, které jsou zde zabudovány formou odkazu, se týkají racemických chinazolinonů a pyrimidinonů. Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že chinazolinonový izomer, definovaný prostorovými polohami substituentů, jež jsou důsledkem sférických interakcí, vykazuje veškerou aktivitu antagonizujícího činidla AMPA receptoru. AMPA receptory jsou poddruhem receptorů glutamátu, charakteristického svou schopností vázat kyselinu a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolpropionovou (AMPA), které jsou implikovány jako post-synaptické receptory neurotransmiterů pro excitační aminokyseliny.

Úloha excitačních aminokyselin, například kyseliny glutamové a kyseliny aspartové, jako predominantních mediátorů dráždivě synaptické transmise v centrální nervové soustavě, již byla stanovena. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21. 165 (1981). Monaghan Bridges a Cotman, Ann. Rev.Pharmacol. Toxicol., 29 365 (1989); Watkins Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Tyto aminokyseliny působí při synaptickém přenosu zejména prostřednictvím receptorů excitačních aminokyselin. Tyto aminokyseliny rovněž participují v celé

01-1566-99-Ho řadě dalších fyziologických procesů, jakými jsou například kontrola motoriky, dýchání, kardiovaskulární regulace, sensorické vnímání a poznání.

Receptory excitačních aminokyselin jsou v zásadě rozděleny do dvou tříd. Receptory, kde efektorem je receptorem ovládaný iontový kanál v buněčné membráně neuronů, se označují jako ionotropní. Tento typ receptoru je rozdělen alespoň do tří podtříd, které jsou definovány depolari-začními účinky na selektivní agonizující činidla N-methyl-D-aspartát (NMDA) , kyselinu ct-amino-3-hydroxy-5methyliso-xazol-4-propionovou a kyselinu kainovou (KA). Druhou generickou třídou jsou metabotropní glutamátové receptory spojené s G proteiny neboli druhý mesenger vážící metabotropní receptory pro excitační aminokyseliny. Tento druhý typ, pokud je aktivován agonizujícími činidly kvischualátu, ibutenátu nebo kyseliny trans-l-aminocyklopentan-1,3-dikarboxylové vede ke zvýšení hydrolýzy fosfoinosoitidu v post-synaptické buňce. Zdá se, že nejen, že oba typy receptorů mediují normální synaptickou transmisi po dráždivých drahách, ale rovněž participují na modifikaci synaptického spojení během vývoje a změn účinnosti synaptické transmise během celého života. Schoepp. Bockaert a Sladeczek Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

Nadbytečná nebo nevhodná stimulace receptorů excitačních aminokyselin vede k poškození nervové buňky nebo ke ztrátě způsobené mechanismem známým jako excitotoxicita. Tento proces byl navržen pro mediaci nervové degenerace při celé řadě různých stavů. Závažnost neuronové degenerace z • ·

01-1566-99-Ho • · • · • · • · lékařského hlediska činí z potírání těchto neurologických procesů důležitý terapeutický cíl.

Excitotoxicita excitačních aminokyselin se projevuje v patofysiologii celou řadou neurologických poruch. Excitotoxicita se podílí na patofyziologii akutních a chronických neurodegenerativních stavů včetně cerebrálního deficitu, k němuž dochází při chirurgickém zavádění srdečního bypassu a štěpů, při mrtvici, při cerebrální ischemii, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerově chorobě, Huntingtonově chorey, amyotropní laterální skleróze, epilepsii, demenci vyvolané AIDS, perinatální hypoxii, hypoxii (například při stavech způsobených škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, dušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), při zástavě srdce, hypoglykemickém nervovém poškození, opiátové toleranci, abstinenčním stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), při idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonově chorobě nebo při mozkovém edemu, svalovém spasmatu, migréně hlavy, močové inkontinenci, psychóze, křečích, chronické bolesti, poškození očí, retinopatii, retinální neuropatii, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskinezi. Předpokládá se, že použití neuroprotekčního činidla, jakým je například antagonizující činidlo AMPA receptoru, je použitelné při léčení těchto poruch a/nebo redukci míry neurologického poškození způsobeného těmito poruchami. Antagonizující činidla receptoru pro excitační aminokyseliny (EAA) jsou rovněž použitelná jako analgetika.

Několik studií ukázalo, že antagonizující činidla AMPA receptoru jsou neuroprotekční na modelech fokální a globální ischemie. Kompetitivní NBQX (2,3-dihydroxy-601-1566-99-Ho • ·· nitro-7-sulfamoylbenzo [f-] chinoxalin) antagonizující činidla AMPA receptoru byla označena jako účinná při prevenci globálního a fokálního ischemického poškození. Sheardown a kol., Science, 247, 571 (1900); Buchán a kol., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet a kol., Brain Research, 571, 115 (1992) . Nekompetitivní GKYI 52466 antagonizující činidla AMPA receptoru se ukázala účinná jako neuroprotekční činidla na krysích modelech globální ischemie. LaPeillet a kol., Brain Research, 571, 115 (1992). Tyto studie přesvědčují o tom, že opožděná neuronová degenerace provázející mozkovou ischemii zahrnuje glutamátovou excitotoxicitu mediovanou alespoň částečně aktivací AMPA receptoru. Antagonizující činidla AMPA receptoru tedy mohou být použita jako neuroprotekční činidla a mohou kladně ovlivňovat neurologický výsledek cerebrální ischemie u lidí.

Podstata vynálezu

Vynález se týká atropoisomeru obecného vzorce Ia

Ia ve kterém jak A, B tak D znamená atom dusíku nebo -CH-, s tou výhradou, že pouze jeden z A, B a D může znamenat atom dusíku; přičemž n znamená celé číslo od 1 do

01-1566-99-Ho

4, výhodně 1 nebo 2 a každé R⁵ znamená substituent na libovolném atomu uhlíku A, B, D kruhu, který je schopen nést další vazbu, s tou výhradou, že jedno R⁵ musí být navázání na atomu uhlíku, který se nachází v ortho-poloze vzhledem k atomu uhlíku označeném v kruhu hvězdičkou; přičemž R⁵ se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, amino-(CH2) _m-, alkylamino(CH₂)_ra- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylamino-(CH2)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupiny, hydroxy-(CH2) m~ z alkyl-(0=C)-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-O-(C=0)-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-(0=C)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H-(C=0) - (CH2)_m-, alkyl-(C=0) - (CH₂)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)-(CH2)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, NH2-(C=0)-(CH₂)m-, alkylNH- (C=0) - (CH2)ra~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a dialkyl-N-(C=0) - (CH2)m~ s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; a m znamená celé číslo od O do 4;,

R² znamená fenylovou skupinu obecného vzorce Ph² nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklus; přičemž uvedený šestičlenný heterocyklus má obecný vzorec

nič • ·

01-1566-99-Ho » ♦ · « > « ·* ► · 4 « > · · <1 • 4 · · ► « · 1 » · 4 ’ » · · 4 » · · ι • * '♦ · ve kterém N znamená atom dusíku; K, L a M se nezávisle zvolí z atomu uhlíku a atomu dusíku s tou výhradou, že i) pouze jeden z K, L a M může znamenat atom dusíku a ii) pokud K, L nebo M znamená atom dusíku, potom je k němu příslušející substituent R¹⁵, R¹⁶ nebo R¹⁷ nepřítomen;

uvedený pětičlenný heterocyklus má obecný vzorec

ve kterém T znamená -CH-, atom dusíku, iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry, přičemž polohy kruhu P a Q se nezávisle zvolí z atomu uhlíku, atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry s tou výhradou, že pouze jeden z P, Q a T může znamenat atom kyslíku nebo atom síry a alespoň jeden z P, Q a T musí znamenat heteroatom;

a Ph² znamená skupinu obecného vzorce

ve kterém • ·

01-1566-99-Ho v · « · · * > Φ ♦ 4 » · ·» ) · ♦ « • · · « • Φ · « « · · · • · · · *♦ ♦·

R³ znamená atom vodíku, halogenoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁹ znamená atom vodíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, amino (CH₂) 5-, alkyl-NH- (CH₂) _ss 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, H₂N(C=O)(CH₂)_s-, alkyl-HN-(C=O)-(CH₂)_suhlíku v alkylovém zbytku, (CH₂)_s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=0)-(CH₂) _s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³O(CH2)S-, R¹³0- (C=0) - (CH2) s-, H(O=C)-NH-(CH₂)s-, alkyl-(C=0)-NH-(CH₂) _s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂) _s- s 1 až 6 s 1 až 6 atomy dialkyl-N-(C=O)alkyl atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=O)N—(CH₂)_s— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém alkyl zbytku, H-(C=0) - (CH₂) s^-, alkyl- (C=0)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylovou skupinu s 1 • ·

01-1566-99-Ho • · · »·

I < » 4

I · · 4 » ♦ · ’ » · · <

• · ♦ · až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a kyanoskupinu;

R¹⁰ znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu;

R se nezávisle zvolí

halogenoskupiny, trifluoromethylové
alkylové skupiny s 1 až	6 atomy	uhlíku
substituované	jedním až	třemi	atomy
alkoxyskupiny	s 1 až 6	atomy	uhlíku
substituované	jedním až	třemi	atomy
alkylthiolové	skupiny s	1 až 6	atomy

atomu vodíku, skupiny, alkylovém zbytku, amino- (CH₂) _p-, alkyl-NH- (CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aminoalkylNH-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH₂) _P- s 1 alkyl až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, H₂N(C=O) - (CH₂)_p-, alkyl-HN-(C=0) - (CH₂) p- s 1 až .6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(C=0)(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=0)-(CH₂) p- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³0-(CH2) P-, R¹³0- (C=O) - (CH2) p-,H (O=C) -0-, H (0=C) -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H(O=C)-NH-(CH₂)_p-, alkyl-(C=0)-NH-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -CHO, H-(C=O)• ·

01-1566-99-Ho ·· »· • · · · « · ·· • · · * · • ♦ · · ·* ·· ·· ·· • « · · • · * · • « · · · • « · « w · « • · · · • « · · · • · · * ** ♦* (CH₂)p-, alkyl-(C=O)-CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=O)-N-(CH₂) _PI alkyl s 1 až 6 uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=O)-N-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloI alkyl, vém zbytku, HO-dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém dialkylovém zbytku, alkyl-(C=O)O-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkyl-(C=O)-0-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)O-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl (C=O)-O-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkyl-O-(C=O) - (CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-O-(C=O)-(CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-O-(C=0)-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-Oalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupiny, piperidin(CH₂)p~, pyrrolidin-(CH₂) p- a 3-pyrrolin- (CH₂) _P-, ve kterých je piperidinová, pyrrolidinová a 3-pyrrolinová část případně substituována na libovolném z kruhových atomů uhlíku schopných nést další vazbu výhodně až dvěma substituenty, přičemž tyto substituenty se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, trifluoromethylové skupiny, • ·

01-1566-99-Ho « · · · 9 · ·

9 9

99 uhlíku případně atomy halogenu, uhlíku případně atomy halogenu, atomy uhlíku v alkyl-NH- (CH_?)_P• 9 9 ·

9 99

9 9 9 ·

9 9 9

9 9 9 alkylové skupiny s 1 až 6 atomy substituované jedním až třemi alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy substituované jedním až třemi alkylthiolové skupiny s 1 až 6 alkylovém zbytku, amino-(CH₂) _p~, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aminoalkylNH-(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyl každém alkylovém zbytku, H₂N(C=0)-(CH₂) _P-, alkylHN- (C=0) - (CH₂) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(C=0)-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=O) - (CH₂) p- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³O- (CH2) P-, R¹³O(C=O)-(CH2) ρ-,H(O=C)-Ο-, H(0=C)-0-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H(O=C)-NH-(CH₂)_p-, alkyl-(C=O)-NH-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -CHO, H-(C=O)~ (CH₂)_p-, alkyl- (C=0) — s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂) _Palkyl

01-1566-99-Ho • · »» • « ♦ • · ·* • · · * · · « · · · *· ·» *· ·· • » · * * · · · • · · · » · ♦ · • · ·<»··« · · · • 9 · · · · · «· 9 » ♦* s 1 až 6 uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=O)-N-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloI alkyl vém zbytku, HO-dialkyl-N- (CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém dialkylovém zbytku, alkyl-(C0=)0-NH- (CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkyl-(C=0)-0-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)0- (CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl(C=0)-0-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl-NH(CH₂)_p— s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a kyanoskupiny;

R¹² znamená atom vodíku, kyanoskupinu nebo halogenoskupinu;

R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(C=0)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-NH(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo dialkyl-N-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;

R¹⁵ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

01-1566-99-Ho ·· ·· ·* ·· ·* • « « ♦ ♦ » ♦ * · 1 · · • « «· ···· »·♦· • · · ♦ · · · ··· « « ♦ * · • · · · · * · · · » · ·· ·· «· ♦« *♦ ♦·

R¹⁶ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹⁷ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

každé p nezávisle znamená celé číslo od 0 do 4;

s znamená celé číslo od 0 do 4;

a přerušovaná vazba reprezentuje případnou dvojnou vazbu; a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.

Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí sloučenin obecného vzorce I. Kyseliny, které se používají pro přípravu farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí výše zmíněných bazických sloučenin podle vynálezu jsou ty, které tvoří netoxické kyselinové adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, citrát, hydrogencitrát, vinan, hydrogenvinan, sukcinat, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluen01-1566-99-Ho ·· «· ·* »· ·* ♦· • 4 · · » » · · ««·« ···· ···· · · ♦ · ·« · · · « · · · · · ·· · «··· » · · ··»· ·· ·4 ·· »t * * *· sulfonát a pamoát [tj . 1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3naftoát)].

Vynález se rovněž týká bazických adičních solí obecného vzorce I. Chemickými bázemi, které lze použít jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí těchto sloučenin obecného vzorce Ia, které jsou kyselé povahy, jsou ty báze, které tvoří s těmito sloučeninami netoxické bazické soli. Takové netoxické bazické soli neomezujícím způsobem zahrnují soli odvozené z farmaceuticky přijatelných kationů, jakými jsou například kationy alkalických kovů (např. draslíku a sodíku) a kationy kovů alkalických zemin (např. vápníku a hořčíku), amonium nebo vodou rozpustné amonné adiční soli, jakými jsou například N-methylglykamin (meglumin) a nižší alkanolamonium a další bazické soli farmaceuticky přijatelných organických aminů.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, jsou ty sloučeniny, ve kterých R³ znamená atom vodíku, halogenoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia jsou ty sloučeniny, ve kterých B znamená atom dusíku a A a D znamenají atom uhlíku a R⁵ znamená halogenoskupinu, kyanoskupinu, trifluoromethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně R⁵ znamená atom chloru nebo methylovou skupinu, a ještě výhodněji R⁵ znamená substituent v ortho-poloze vzhledem k atomu uhlíku označenému hvězdičkou.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterých R² znamená Ph², jsou ty sloučeniny, ve kterých R⁹ znamená atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu;

01-1566-99-Ho • · · · • « · · • · ·· • · · · • 9 9 9

99

99

9 9 9

9 9 9 · ··· • · · ♦ * *· • · · * • · · · « · 9 9

9 9 9

99 nebo R¹¹ znamená formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH2) P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N- (CH2) P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu. Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterých R² znamená Ph² jsou ty, ve kterých R⁹ znamená atom fluoru nebo kyanoskupinu nebo R¹¹ znamená methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH2) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterých R² znamená heteroarylovu skupinu, jsou ty sloučeniny, ve kterých je heteroarylovou skupinou buď případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku (tj. 2-pyridinyl) nebo K a L znamenají atom uhlíku a M znamená atom dusíku (tj. 2pyrimidinyl) nebo je heteroarylem případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku (tj . 1,3thiazol-4-yl) nebo T znamená atom dusíku nebo síry, Q znamená atom dusíku nebo síry a P znamená atom uhlíku (tj. 1,3-thiazol-2-yl) nebo T” znamená atom kyslíku a P a Q každý znamená atom uhlíku (tj . 2-furyl).

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterém R² znamená případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku (tj. 2pyridinyl), jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹⁴ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu; R¹⁷ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru,

01-1566-99-Ho ··· · · ·« ·· ** • · · · » · · • · ·· · · * • · · · · · · ♦ · · · · · ·♦ ·· ·* methylovou skupinu., alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu; R¹⁵ nebo R¹⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu. Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterém R² znamená případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku (t j . 2-pyridinyl), jsou ty, ve kterých R¹⁴ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterých R² znamená případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku (tj. 1,3-thiazol-4-yl), jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹⁴, R¹⁵ nebo R¹⁶ každý nezávisle znamená atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia, ve kterém R² znamená případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku nebo atom síry, Q znamená atom síry nebo atom dusíku a P znamená atom uhlíku (tj. 1,3-thiazol-2-yl), jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹⁴ nebo R¹⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

(S)-6-fluoro-2-[2-(2-fluorofenyl) vinyl]-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;

01-1566-99-Ho ·· ·· »· ·· ·· ·· • * * · · · · · · · · · ·«·· ♦ · · · · · · · • · · * ♦ · · ··· ♦ · · · * «··· · · · ···· ·« ·· ·· *· *« ·* (S)—2—{2—[6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]vinylJbenzonitril;

(S)—2—{2—[6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)4-oxo-3,4dihydřochinazolin-2-yl]vinyl}benzonitril;

(S)—2-{2-[3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-4-oxo-3,4 dihydrochinazolin-2-yl]vinylJbenzonitril;

(S)—2—{2—[6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-4-methylbenzonitril;

(S)—2—{2—[3-(2-methylpyridin-3-yl)4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}benzonitrii;

(S)-6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-thiazol 4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(4-methylthiazol-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorofenyl)vinyl]-6 fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on; a (S)-6-fluoro-2-[2-(2—fluoro-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)vinyl]-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on.

Další sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

(S)-3-(2-chloropyridin-3-yl)-2-[2-(2-fluorofenyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-2-[2-(6-methylfenyl-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

01-1566-99-Ho ·· » · 9 « » 9 99

9· 99

I 9 9 9 » 9 9 9 » 9 9 · 9

99

I 9 9 1 ► 9 9 I (S)-3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-2-[2-(fluorofenyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-chloro-2-[2-(2 — fluorofenyl)vinyl]-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-chloro-2-[2-(2—fluorofenyl)vinyl]-3-(3-methyl-l oxypyridin-4-yl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)—3—{2—[3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-4-oxo-3, 4 dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}benzaldehyd;

(S)-3-{2-[3-(2-chloropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinylJbenzaldehyd;

(S)-3-(2-chloropyridin-3-yl)6-fluoro-2-[2-(3-hydroxymethylfenyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chloropyridin-3-yl)—2—{2—[3-(1,4-dioxa-8~aza spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)fenyl]vinyl}-6-fluoro-3Hchinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-2-{2-[3-(4pyrrolidin-l-ylpiperidin-l-ylmethyl)fenyl]vinyl}-3Hchinazolin-4-on;

(S)—2—{2—[3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-4-oxo-3, 4 dihydrochinazolin-2-yl]vinylJbenzonitril;

(S)-2-{2-[3-(2-chloropyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinylJbenzonitril;

(S)-2-[2-(2-fluorofenyl)vinyl]-3-(2-methylpyridin-3yl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-2-[2-(hydroxyfenyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

01-1566-99-Ho φφ φφ • · φ φ t φφ • φ · • φ φ • Φ · Φ • Φ ΦΦ ΦΦ

Φ Φ * Φ Φ

Φ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ

Φ Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ (S)-6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(2-chloropyridin-3-yl)-2-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorofenyl)vinyl]-6fluoro-3-(4-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-4-diethylaminomethyl-2-{2-[6-fluoro-3-(4-methylpyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}benzonitril;

(S)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorofenyl)vinyl]-6fluoro-3-(3-methylpyrazin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl) -2-[2-(2-methyloxazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(2-chloropyridin-3-yl)-2-[2-(2-thiazol4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-6-fluoro-3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(4-methylthiazol-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on;

(S)-3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-2-[2-(2-hydroxyfenyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on; a (S)-6-fluoro-2-[2-(2-fluoro-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)ethyl]-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného • 4

01-1566-99-Ho

4 4 4 ···· 4 4 · · • » ·« 4 · 4 · 4 4 4 4 • 4 4 4 · · * «·· » · · 4 ·

4 4 4 4 4 · 4 · · ·

9· 44 44 44 «4 ♦· srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavů způsobenými zaškrcením chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, která obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia pro léčení nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Tento vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavů způsobených zaškrcením chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách,

01-1566-99-Ho

1 ·· *· *· *· ·· « · * * · tt · · · · · · ··>· · · * · ···· • · · · · · · ··· · · · · · ««·· · · * ···· ·· ·· ·<· ·» e· ee včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ia pro léčení nebo prevenci takového stavu savci, u kterého taková potřeba léčby nebo prevence nastane.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice určené pro léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavů způsobených zaškrcením chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, která obsahuje antagonisticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia pro AMPA receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.

01-1566-99-Ho

Tento vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prvence stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavů způsobených zaškrcením chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dy.skineze u savců, který zahrnuje podání antagonisticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ia pro AMPA receptor savci, u kterého taková potřeba léčby nebo prevence nastane.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny stereoisomery a všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (např. R a S enantiomery) a stejně tak racemické, diastereomerní a další směsi těchto isomerů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat olefinové dvojné vazby. Pokud jsou tyto vazby ve sloučenině přítomny, potom sloučeniny podle vynálezu existují v cis- a transkonfiguraci a jejich směsích.

• · • ·

01-1566-99-Ho

Není-li stanoveno jinak, mohou být zde označené alkylové skupiny lineární nebo větvené a rovněž mohou být cyklické (např. cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina nebo cyklohexylová skupina a stejně tak zde označené alkylové zbytky ostatních skupin (například hydroxyskupiny) mohou obsahovat lineární nebo větvenou, případně cyklickou alkylovou skupinu.

Není-li stanoveno jinak, označuje halogenoskupina a halogen atom fluoru, bromu, chloru nebo jódu.

Tučné čáry v níže uvedených obecných vzorcích Ia a Ib naznačují, že tučné atomy a na ně navázané skupiny jsou stericky omezeny tak, že existují buď orthogonálně nad rovinou chinazolinonového kruhu nebo orthogonálně pod touto rovinou chinazolinonového kruhu. Tato sterická restrikce je způsobena bariérou rotační energie, která brání volnému otáčení okolo jednoduché vazby spojující chinazolinonový kruh s kruhem obsahujícím A, B a D. Tato bariéra rotační energie je výsledkem neschopnosti substituentu R⁵, který se nachází v ortho-poloze vzhledem k atomu uhlíku označenému hvězdičkou, otáčet se okolo chinazolinonového jádra.

Ve sloučeninách obecného vzorce Ia jsou atomy A a B a jejich substituenty stericky omezeny tak, že existují orthogonálně nad rovinou chinazolinonového kruhu, pokud má tento chinazolinonový kruh na pravé straně vinylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou označeny pomocí (S) stereochemie. Ve sloučeninách obecného vzorce Ib, zrcadlovém obraze sloučenin obecného vzorce Ia, jsou atomy A, B a D stericky omezeny tak, že existují orthogonálně nad rovinnou chinazolinonového kruhu, pokud má tento kruh vinylovou skupinu na své levé straně. Sloučeniny obecného vzorce Ia vykazují v podstatě všechny antagonizující

01-1566-99-Ho * · · · · t · ·· · © « · · · · • » · · · · • · ·· * · aktivitu pro AMPA receptor, zatímco sloučeniny obecného vzorce Ib tuto antagonizující aktivitu pro AMPA receptor v podstatě nevykazují.

Sloučeniny obecného vzorce Ia lze připravit způsoby, které schematicky znázorňuje reakční schéma 1. Jak v reakčním schématu, tak v níže uvedené diskusi mají A, B, D, K, L, Μ, P, Q, T, R², R³ R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, Ph², n, m, p a s není-li stanoveno jinak, významy definované ve spojení s obecným vzorcem Ia.

01-1566-99-Ho • · • · • ·

01-1566-99-Ho * · • « · · • ♦ «· « · · · • · · t • · · ·

« · · • » «

• « · · ♦ · · · • ♦ · · • · · » • · · ·

REAKČNÍ SCHÉMA 2

VI

II • · ·

• 4

01-1566-99-Ho • · • · · · e · ·· • · » * • · · · • · ··

44 <4

4 4 4 4 » 4

4 4 * ·

4 4 4 4 4 4

4 4 4

4 4 4

4'

4 4

4 4

4 4 4

< R^s >.

II

-(R⁵),

VIII

-< Ir),

01-1566-99-Ho • · ♦ · · · « · · » * « · «« · • · · · * « • « · » • e · r · · * · · · « • · » · » «· · « · · · · • ♦ · · •« «· · ·

Reakční schéma 1 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce Ia nebo Ib ze sloučenin obecného vzorce V. Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit metodami známými odborníkům v daném oboru.

Sloučeninu obecného vzorce V lze převést na acetamid obecného vzorce IV reakcí s acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové v přítomnosti báze v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid. Vhodné báze zahrnují trialkylaminy, jakými jsou například triethylamin a tributylamin, dimethylaminopyridin a uhličitan draselný, výhodně triethylamin. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 0 °C do 35 °C a reakční doba se pohybuje přibližně v rozmezí od 1 hodiny do 10 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 25 °C přibližně 3 hodiny.

Acetamid obecného vzorce IV se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce III reakcí s dehydratačním činidlem v přítomnosti katalyzátoru v bezvodém reakčně inertním rozpouštědle. Vhodnými dehydratačními činidly jsou anhydrid kyseliny octové, oxid fosforečný, dicyklohexylkarbodiimid a acetylchlorid, výhodně anhydrid kyseliny octové. Mezi vhodné katalyzátory lze zařadit octan sodný nebo draselný, kyselinu octovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo etherát fluoridu boritého, výhodně octan sodný. Vhodná rozpouštědla zahrnují dioxan, toluen, bis(2-methoxyethyl)ether nebo dichloroethan, výhodně dioxan. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 80 °C do 110 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 1 hodiny do 24 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 100 °C přibližně 3 až 10 hodin.

• A

01-1566-99-Ho ♦ « A A

A A A ·

A A · A A

A A A A · A A A · A A A A AA A A A A A AA A A A A AAA • A « A A · ·“

Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce V přímo převést na sloučeninu obecného vzorce III reakcí s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti katalytické kyseliny v rozpouštědle. Vhodnými katalytickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová, výhodně kyselina octová. Vhodná rozpouštědla zahrnuji kyselinu octovou, toluen nebo xylen, výhodně kyselinu octovou. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 20 °C do 150 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 10 minut do 10 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 120 °C přibližně 2 až 5 hodin.

Sloučenina obecného vzorce III, připravená některou z výše zmíněných metod, se uvede do reakce s aminem obecného vzorce

VIII v polárním protickém rozpouštědle v přítomnosti katalytické kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Vhodnými katalytickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina sírová. Vhodná polární protická rozpouštědla zahrnují kyselinu octovou, methanol, ethanol nebo isopropanol, výhodně kyselinu octovou. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 20 °C do 117 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 1 hodin do 24 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 117 °C přibližně 6 hodin.

• »

01-1566-99-Ho • ♦ » « · ··

». · » • · · ·· · · » * · · 9 · · · • · · » »··· ·, 9 999 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9

9 9· 99 99

Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce IV přímo převést na sloučeninu obecného.vzorce II uvedením do reakce s dehydratačním činidlem, aminem obecného vzorce VIII, a bází v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodná dehydrogenační činidla zahrnují chlorid fosforitý, oxychloridfosforitý, chlorid fosforečný nebo thionylchlorid, výhodně trichlorid fosforečný. Vhodné báze zahrnují pyridin, lutidin, dimethylaminopyridin, triethylamin nebo N-methylmorfolin, výhodně pyridin. Vhodná rozpouštědla zahrnují toluen, cyklopentan, benzen nebo xylen, výhodně toluen. Za určitých podmínek, kdy jsou slučovaná reakční činidla kapalná, může reakce probíhat bez rozpouštědla. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 50 °C do 150 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 1 hodiny do 24 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně při 110 °C přibližně 4 hodiny.

Sloučenina obecného vzorce II se uvede do reakce s aldehydem obecného vzorce R²CHO v přítomnosti katalyzátoru a dehydratačního činidla ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém přerušovaná čára označuje dvojnou vazbu. Vhodné katalyzátory zahrnují chlorid zinečnatý, octan sodný, chlorid hlinitý, chlorid cíničitý nebo etherát chloridu boritého, výhodně chlorid zinečnatý nebo octan hlinitý. Vhodná dehydratační činidla zahrnují anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny trifluorooctové nebo anhydrid kyseliny propionové, výhodně anhydrid kyseliny octové. Vhodnými polárními rozpouštědly jsou například kyselina octová, dioxan, dimethylethan nebo kyselina propionová. Teplota výše zmíněné reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 60 °C do 100 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí přibližně od 30 minut do 24 hodin,

01-1566-99-Ho * · • · » »·· »«···· · · · « · · · ·<· · » · · · • · < · ·· ♦· ♦ · ··

31

výhodně reakce probíhá přibližně při 100 °C přibližně

3 hodiny.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém přerušovaná

čára reprezentuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, lze

připravit za použití standardních technik, které jsou odborníkům v daném oboru známy, hydrogenací odpovídajících sloučenin, ve kterých přerušovaná čára označuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Redukci dvojné vazby lze například vyvolat plynným vodíkem (H₂) za použití katalyzátorů, jakými jsou například palladium na uhlíku (Pd/C), palladium na síranu barnatém (Pd/BaSO4), platina na uhlíku (Pt/C) nebo tris(trifenylfosfin)rhodiumchlorid (Wilkinsonův katalyzá-tor) ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, THF, dioxan nebo ethylacetát při tlaku přibližně 0,1 MPa až 0,5 MPa a teplotě přibližně 10 °C až 60 °C, viz Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academie Press lne., San Diego, 1979, str. 31-63). Za výhodné lze považovat následující podmínky: palladium na uhlíku, ethylacetát při 25 °C a tlaku plynného vodíku 0,1 MPa až 0,4 MPa. Tuto metodu lze rovněž použit při zavádění izotopů vodíku (tj. deutéria, tritia), kdy se namísto ¹H2 zavádí výše popsaným způsobem ²H2 nebo ³H₂.

Sloučeniny obecného vzorce I lze na sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib separovat vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) za použití chirální HPLC kolony a eluace pomocí vhodného rozpouštědla. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že k separaci jednotlivých atropoisomerů lze použít mnoho typů přístrojů, kolon a elučních soustav. Mezi vhodné HPLC přístroje lze zařadit LC SpiderLing, Waters 4000, Hewlett Packard 1050 a Thermo Separation Products HPLC analytické kvality. HPLC aparatury jsou zpravidla sestaveny v daném oboru známým způsobem. Taková • ·

01-1566-99-Ho • « « · * · • · ·· · ·

• · * * · ♦ • ♦ f ♦ · · «· · · · ·· · • · · · · • · · · · sestava zahrnuje čerpadlo, vstřikovací jednotku a detektor. Vhodné chirální kolony lze koupit již předplněné nebo mohou být naplněny odborníkem v daném oboru. Vhodné chirální kolony zahrnují chirální OA, OD, OG, AD a AS kolony, které lze zakoupit u společnosti Chiral Technologies lne., 730 Springdale Drive, PO box 564, Exton, PA 19341. Odborníkům v daném oboru je samozřejmě známo, že pro separaci isomerů podle vynálezu lze použít jako odpovídající prostředek i celou řadu dalších chirálních kolon nabízených dalšími obchodníky. Výplňový materiál je na trhu nabízen v různých velikostech korálků. Vhodnou velikostí korálků pro preparativní separace jsou průměry přibližně 20 pm. Vhodnými velikostmi korálků pro analytickou separaci je průměr přibližně 10 pm.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je přítomna bazická skupina, lze rovněž štěpit na enantiomery ošetřením enantiomericky čistou kyselinou ve vhodném rozpouštědle za vzniku separovatelných diastereomerních solí. Vhodnými enantiomericky čistými kyselinami jsou například kyselina kafrsulfonová, kyselina vinná (a její deriváty), kyselina mandlová a kyselina mléčná. Vhodná rozpouštědla zahrnují alkoholy, jako například ethanol, methanol a butanol, toluen, cyklohexan, ether a aceton.

Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce V převést na sloučeninu obecného vzorce II pomocí způsobu popsaného v reakčním schématu 2. Takto připravená sloučenina obecného vzorce II se může převést na sloučeninu obecného vzorce I pomocí postupu nastíněného v reakčním schématu 1. Pokud jde o reakční schéma 2, uvede se sloučenina obecného vzorce V do reakce s výše popsaným vazebným činidlem, aminem obecného vzorce VIII, a bází v inertním rozpouštědle za

01-1566-99-Ho vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Příklady vhodných vazebných reakčních činidel, která aktivují karboxylovou funkční skupinu, jsou dicyklohexylkarbodiimid, N-3-dimethylaminopropyl-N-ethylkarbodiimid, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a diethylfosforylkyanid. Vhodné báze zahrnují dimethylaminopyridin (DMAP), hydroxybenzotriazol (HBT) nebo triethylamin, výhodně dimethylaminopyridin.

provádí v inertním rozpouštědle, výhodně rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují acetonitril, dichloromethan, dichloroethan a dimethylformamid. Výhodným rozpouštědlem je dichloromethan. Teplota výše uvedené reakce se zpravidla pohybuje přibližně od -30 °C do 80 °C, výhodně přibližně od 0 °C do 25 °C.

Slučování se v aprotickém

Sloučenina obecného vzorce VI se převede na sloučeninu obecného vzorce VII uvedením do reakce s acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové v přítomnosti báze v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, tetrahydrofuran a chloroform, výhodně methylenchlorid. Vhodné báze zahrnují trialkylaminy, jakými jsou například triethylamin a tributylamin, dimethylaminopyridin a uhličitan draselný, výhodně triethylamin. Teplota výše popsané reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 0 °C do 35 °C a reakční doba od 1 hodiny do přibližně 10 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně 3 hodiny při 30 °C.

Sloučenina obecného vzorce VII se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce II uvedením do reakce s trifenylfosfinem, bází a dialkylazodikarboxylátem v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodné báze zahrnují pyridin, triethylamin a 4-dimethylaminopyridin, výhodně 4-dimethylaminopyridin. Vhodná rozpouštědla zahrnují dimethylformamid, tetrahydrofuran a dioxan, výhodně dioxan. Teplota

01-1566-99-Ho • · ·· · • · · · · · • · · · · ·· • · • · výše popsané reakce se pohybuje v rozmezí přibližně od 25 °C do 125 °C a reakční doba od 1 hodiny přibližně do 24 hodin, výhodně reakce probíhá přibližně 8 až 15 hodin při 100 °C. Sloučeninu obecného vzorce II lze převést na sloučeninu obecného vzorce Ia pomocí způsobu popsaného v reakčním schématu 1.

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit způsoby popsanými v Miyashita a kol., Heterocycles, 42, 2, 691-699 (1996).

Podle reakčního schématu 3 lze sloučeninu obecného vzorce II převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII uvedením sloučeniny obecného vzorce II do reakce s bází, jako je například lithiumdiisopropylamid, v polárním aprotickém rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran. Roztok se míchá při teplotě přibližně -100 °C do 0 °C, výhodně přibližně od -78 °C po dobu přibližně 15 minut až 1 hodinu, výhodně přibližně 30 minut. Takto připravený aniontový produkt se uvede do reakce s roztokem aldehydu v tetrahydrofuranu obecného vzorce R-CHO. Roztok aldehydu lze přidat do aniontového roztoku (normální přidání) nebo lze aniontový roztok přidat do roztoku aldehydu (inverzní přidání). Přestože lze při výrobě těchto sloučenin obecného vzorce VIII použít oba výše uvedené způsoby, jako výhodná se jeví inverzní adice. Výsledná reakční směs se míchá přibližně 15 minut až 1 hodinu, výhodně přibližně 30 minut, při teplotě přibližně -100 °C, výhodně přibližně při -78 °C a nechá ohřát na pokojovou teplotu. Podle reakce 2 reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I uvedením sloučeniny obecného vzorce VIII do reakce s dehydratačním činidlem, jakým je například anhydrid kyseliny trifluorooctové v bezvodém reakčně

01-1566-99-Ho ···· ···· · · · · • · ·· · ·♦ · * ·♦ · • » · · · · ··*·»· ·· · • · · · · · · · · · · •· «· ·· · · ·* ·· inertním rozpouštědle, jakým je například dioxan, toluen, bis(2-methoxyethyl)ether, nebo dichloroethan, výhodně dioxan. Reakční směs se míchá při teplotě přibližně 0 °C až 50 °C, výhodně při pokojové teplotě po dobu přibližně 1 hodinu až přibližně 14 hodin, výhodně přibližně 12 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých přerušovaná čára reprezentuje jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, lze připravit hydrogenací odpovídajících sloučenin, ve kterých přerušovaná čára reprezentuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík, za použití standardních technik, které jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. K redukci dvojné vazby lze například použít plynný vodík (H₂) a katalyzátor, jakým je například palladium na uhlíku (PD/C), palladium na síranu barnatém (Pd/BaSO₄), platina na uhlíku (Pt/C) nebo. tris(trifenylfosfin)rhodiumchlorid (Wilkinsonův katalyzátor) ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jakým je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan nebo ethylacetát, při tlaku přibližně 0,1 až 0,5 MPa a teplotě přibližně 10 °C až 60 °C, viz Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis,

Paul Rylander, Academie Press lne., San Diego, 1979, str.

31-63. Výhodnými jsou následující podmínky: Palladium na uhlíku, ethylacetát při 25 °C a 0,10 MPa až 0,14 MPa tlaku plynného vodíku. Tuto metodu lze rovněž použít pro zavádění isotopů vodíku (tj. deuteria a tritia), při kterém se při provádění výše uvedeného postupu ^ΧΗ2 nahradí ²H2 resp. ³H₂.

Pokud R² znamená heteroarylovou skupinu, potom je odborníkovi v daném oboru zřejmé, že se tato heteroarylová skupina zvolí z množiny sestávající z 2-pyridinylové skupiny, 1,3-pyrazin-4-ylové skupiny, 1,4-pyrazin-3-ylové skupiny, 1,3-pyrazin-2-ylové skupiny, 2-pyrrolylové skupiny, 1,3-imidazol-4-ylové skupiny, 1,3-imidazol-2-ylové skupiny, 1,3,4-triazol-2-ylové skupiny, 1,3-oxyzol-4-ylové • 4

01-1566-99-Ho

• · ·· • 4 4 4

4 4 4

4 4 44

44

4

4

4

4 skupiny, 1,3-oxyzol-2-ylové skupiny, 1,3-thiazol-4-ylové skupiny, 1,3-thiazol-2-ylové skupiny, 1,2,4-oxadiazol-3ylové skupiny, 1,2,4-oxadiazol-5-ylové skupiny, 2-furylové skupiny, 1,3-oxazol-5-ylové skupiny a 1,3,4-oxadiazol-2ylové skupiny, přičemž uvedená heteroarylová skupina může být případně substituovaná na libovolném z atomů, které jsou schopné tvořit další vazbu, až maximálně třemi substituenty.

Není-li stanoveno jinak, není tlak při provádění výše uvedených reakcí kritickou hodnotou. Zpravidla se tyto reakce provádějí při tlaku přibližně 0,1 až 0,3 MPa, výhodně při tlaku okolí (přibližně 0,1 MPa).

Sloučeniny obecného vzorce Ia mající bazickou povahu jsou schopné s různými anorganickými a organickými kyselinami tvořit celou řadu různých solí. Přestože tyto soli musí být pro podání živočichům farmaceuticky přijatelné, je v praxi pro počáteční izolaci sloučeniny obecného vzorce Ia z reakční směsi ve formě farmaceuticky přijatelné soli a pro její následnou prostou konverzi zpět na volnou bazickou sloučeninu často žádoucí sloučení s alkalickým reakčním činidlem a následná konverze volné báze na farmaceuticky přijatelnou kyselinovou adiční sůl. Kyselinové adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu lze snadno připravit ošetřením bazické sloučeniny v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl.

Kyselinami, které se používají pro přípravu farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí bazických

01-1566-99-Ho • 9 • ·9 • · ·♦ • · 9

9 9

99 «9

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

99 sloučenin podle vynálezu, jsou ty kyseliny, které tvoří netoxické kyselinové adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, octan, laktát, citrát nebo kyselý citrát, vinan nebo hydrogenvinan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát a pamoát [tj . 1,1'-methylenbis (2hydroxy-3-naftoát].

Tyto sloučeniny obecného vzorce Ia, které mají kyselinovou povahu, jsou schopné s různými farmaceuticky přijatelnými kationty tvořit bazické soli. Příklady takových solí zahrnují soli alkalického kovu nebo soli kovů alkalických zemin a zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připraví běžnými technikami. Chemickými bázemi, které se použijí jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu, jsou ty soli, které tvoří se zde popsanými kyselinovými sloučeninami obecného vzorce I netoxické bazické soli. Tyto netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných kationtů, kterými jsou například sodný, draselný, vápenatý a hořečnatý kationt. Tyto soli lze snadno připravit ošetřením odpovídajících kyselinových sloučenin vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a následným odpařením výsledného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je lze rovněž připravit smísením nižších alkanolických roztoků kyselinových sloučenin s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a následným odpařením výsledného roztoku již popsaným způsobem do sucha. V obou případech je pro zajištění kompletního průběhu reakce a dosažení maximálního • «

01-1566-99-Ho ···· ···· · · · · • · ·» · o ♦ · · · · ♦ • » · · · · ♦····· · · · • · · · · * · · · · · «· «· *· ·* ·· výtěžku finálního produktu výhodné použít stechiometrická množství reakčních činidel.

Sloučeniny obecného vzorce Ia a jejich farmaceuticky přijatelné soli (zde rovněž označované jako účinné sloučeniny podle vynálezu) jsou použitelné při léčení neurodegenerativních stavů a stavů souvisejících s CNS úrazem a jsou potencionálními antagonizujícími činidly AMPA receptorů. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze dále používat při léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavy způsobené zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze.

Antagonizující in vitro a in vivo aktivitu sloučenin podle vynálezu vůči AMPA receptorům lze stanovit pomocí odborníkům v daném oboru dostupných metod. Jednou z metod pro stanovení aktivity sloučenin podle vynálezu je inhibice pentylentetrazolem (PTZ)-indukovaných záchvatů. Další

01-1566-99-Ho • A

AA AA AA

A A A A A

A A AA A • AA AAA A AAAAA AA AAA* AA A AAA

A * AA AA AA AA metodou stanovení této aktivity sloučenin podle vynálezu je blokace sorpce ⁴⁵CA²⁺ indukované aktivitou AMPA receptorů.

Konkrétní metodou, kterou lze použít pro určení aktivity sloučenin podle vynálezu při inhibici pentylentetrazolem (PTZ)-indukovaných záchvatů u myší, je metoda, která má následující postup. Cílem tohoto testu je prověřit aktivitu sloučenin při blokaci záchvatů a smrti vyvolaných PTZ. Odečítanou hodnotou je latence pro klonické a tonické záchvaty a smrt. Hodnoty ID₅₀ se určí na základě procentické ochrany.

Jako subjekty pro tyto experimenty se použijí samečci CD-I myši z Charles River, kteří měli při příchodu hmotnost 14 až 16 g a v době testů 25 až 35 g. Myši se umístily za standardních laboratorních podmínek po třinácti do klecí a alespoň 7 dní před provedením experimentů se udržovaly při světelném cyklu světlo:tma/7 00:19 00. Po dobu testů měla zvířata k dispozici potravu a vodu dle potřeby.

Všechny sloučeniny se podávají v objemu 10 ml/kg. Vehikula pro účinné látky závisí zpravidla na rozpustnosti sloučeniny, ale screenování se zpravidla provádí za použití fyziologického roztoku, destilované vody nebo E:D/5:5:90 (5 % emulforu, 5 % DMSO a 90 % fyziologického roztoku) , které mají formu vehikula pro injekci.

Myším se podají testované sloučeniny nebo vehikulum (i.p, s.c. nebo p.o.) a po pěti se umístí do kotců z plexiskla. V předem definovaném okamžiku po aplikaci těchto injekcí se myším pomocí injekce vstříkne PTZ (i.p.,

120 mg/kg) a myši se po jednom umístí do kotců z plexiskla. Odečítanými hodnotami v průběhu pětiminutového testu jsou:

01-1566-99-Ho ·« 99 ·* ·· • · · · ···· • 9 «9 9 · · 9 • · · · · · · ··· · · · · · · ·· ·· 99 99 ·· 99 • · · 9 • 9 · 9 • · · 9 • · · 9 • * · · (1) latence pro klonické záchvaty, (2) latence pro tonické záchvaty a (3) latence pro smrt. Ošetřené skupiny se pomocí Kruskal-Wallins Anova a Mann-Whitney U testu (Statview) porovnaly se skupinou ošetřenou vehikulem. Pro každou skupinu (počet subjektů nevykazujících záchvat nebo smrt do 300 s) a pro každou získanou hodnotu se vypočítala procentická ochrana. Hodnoty ID₅o se určí prohibiční analýzou (Biostat).

Další metodou pro určení aktivity sloučenin je stanovení účinku sloučenin na motorickou koordinaci myši. Tuto aktivitu lze stanovit pomocí následujícího postupu.

Jako subjekty pro tyto experimenty se použijí samečci CD-I myši z Charles River, kteří měli při příchodu hmotnost 14 až 16 g a v době testů 25 až 35 g. Myši se umístily za standardních laboratorních podmínek po třinácti do klecí a alespoň 7 dní před provedením experimentů se udržovaly při světelném cyklu světlo:tma/7 00:19 00. Po dobu testů měla zvířata k dispozici potravu a vodu dle potřeby.

Všechny sloučeniny se podávají v objemu 10 ml/kg. Vehikula pro účinné látky závisí zpravidla na rozpustnosti sloučeniny, ale screenování se zpravidla provádí za použití fyziologického roztoku, destilované vody nebo E:D/5:5:90 (5 % emulforu, 5 % DMSO a 90 % fyziologického roztoku) , které mají formu vehikula pro injekci.

Zařízení použité k těmto studiím sestává ze čtverců drátěného pletiva o rozměrech 13,34 cm x 13,34 cm visících na ocelových prutech fixovaných ke 165,lem dlouhému prutu, který je zdvižen 38,1 cm nad laboratorní stolici. Tyto čtverce drátěného pletiva se mohou převracet.

01-1566-99-Ho « « · · * • · ·· • · • ·· • · ···· · · · · · · ♦ ·· ·· ·· ·· ·· ··

Myším se podají testované sloučeniny nebo vehikulum (i.p, s.c nebo p.o) a po pěti se umístí do kotců z plexiskla. V předem definovaném okamžiku po aplikaci těchto injekcí se myši umístí na čtverce z drátěného pletiva a čtverce se překlopí tak, že zvířata visí hlavou dolů. V průběhu jednominutového testu se myší ohodnotí známkou 0, v případě, že ze síta spadnou, nebo 1, pokud se udrží hlavou dolů, nebo 2, pokud vyšplhají na síto. Ošetřené skupiny se pomocí Kruskal-Wallisova a MannWhitneyova U testu (Statview) porovnají s vehikulem ošetřenou skupinou.

Konkrétní metoda pro určení blokace sorpce ⁴⁵Ca²⁺ indukované AMPA receptorovou aktivitou je popsána níže.

Neuronové primární kultury

Primární kultury krysích cerebelárních granulových neuronů se připraví způsobem, který popsal Parks T.N., Artman L.D., Alasti N. a Nemeth E.F. v Modulation Of NMethyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic

Calcium In Cultured Rat Celebellar Granule Cells, B r a i n Res. 552, 13-22 (1991) . Podle této metody se z 8 dní starých CD krys vyjme mozeček, který se nařeže na lmm řezy a inkubuje 15 minut při 37 °C v Tyrodeově roztoku obsahujícím 0,1 % trypsinu a prostém vápníku a hořčíku. Tkáň se následně trituruje pomocí Pasteurovy pipety s malým průsvitem. Buněčná suspenze se umístí na 96jamkové plotny určené ke kultivaci tkání potažené poly-D-lysinem při koncentraci 10 buněk na jamku. Médium sestává z minimálního esenciálního média (MEM) s Earleovými solemi, 10% tepelně inaktivovaným fetálním bovinním sérem, 2 mM L-glutaminu,

01-1566-99-Ho

« · · ♦ ··* · · • · * · * • * · • · * ♦ · · • « · • · · · ·♦ ·· ·· ·· ·· mM glukózy, Penicilin-Streptomycinem (100 jednotek na ml) a 25 mM chloridu draselného. Po 24 hodinách se médiu nahradí čerstvým médiem obsahujícím 10 mM cytosinarabinosidu, jehož úkolem je inhibovat dělení buněk. Kultury by se měly použít při 6-8DIV.

Sorpce ⁴⁵Ca²⁺ indukované aktivitou AMPA receptorů

Účinky léčiv na AMPA receptorovou aktivací indukovanou ⁴⁵Ca²⁺ sorpci lze určit v cerebelárních granulových kulturách krys. Kultury v 96jamkových plotnách se předinkubují přibližně 3 hodiny v séru prostém médiu a následně 10 minut v hořečnatým kationtů prostém vyváženém solném roztoku (v mM: 120 NaCl, 5 KC1, 0,33 NaH₂PO4, 1,8 CC1₂, 22,0 glukózy a 10,0 HEPES při pH 7,4) obsahujícím 0,5 mM DTT, 10 μΜ glycinu a účinných látek při dvojnásobné konečné koncentraci. Reakce se nastartuje rychlým přidáním stejného objemu vyváženého solného roztoku obsahujícího 100 μΜ agonizujícího činidla pro AMPA receptor kyseliny kainové a ⁴⁵Ca²⁺ (konečná specifická aktivita 250 Ci/mmol). Po 10 minutách při 25 °C se reakce zastaví nasátím roztoku obsahujícího ⁴⁵Ca²⁺ a pětinásobným propláchnutím buněk v ledově studeném vyváženém solném roztoku neobsahujícím vápník a obsahujícím 0,5 mM EDTA. Buňky se následně lyžují celonoční inkubací v 0,1% triton-Xl00 a stanoví se radioaktivita v lyzátu. Všechny sloučeniny podle vynálezu se následně podrobily analýze a ukázalo se, že mají IC50 menší než 500 nM.

Kompozice podle vynálezu lze formulovat běžným způsobem za použití jednoho nebo více farmaceutických nosičů. Takže, látky podle vynálezu mohou být tedy formulovány pro orální, bukální, intranazální, parenterální (např. intravenóní, intramuskulární nebo subkutální) nebo

01-1566-99-Ho • 9 • · rektální podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací.

Farmaceutické kompozice určené pro orální podání mohou mít například formu tablet nebo kapslí připravených konvenčními způsoby za použití farmaceuticky přijatelných vehikul, jakými jsou například vazebná činidla (například předgelovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (např. stearát hořečnatý, mastek nebo silika); dezintegrační činidla (např. bramborový škrob nebo nátriumškrob-glykolát); nebo smáčecí činidla (např. nátriumlaurylsulfát). Tablety lze potáhnout v daném oboru známými způsoby. Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou existovat ve formě suchého produktu, který se před použitím smísí s vodou nebo dalším vehikulem. Tyto kapalné přípravky lze připravit pomocí běžných prostředků za použití farmaceuticky přijatelných aditiv, jakými jsou například suspenzní činidla (např. sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé soli); emulgační činidla (např. lecitin nebo klovatina); bezvodá vehikula (např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (např. methyl-p-hydroxybenzoáty nebo propyl-phydroxybenzoáty nebo kyselina sorbitová).

Kompozice pro bukální podání může mít formu tablet nebo oplatek formulovaných běžným způsobem.

Při transdermálním podání lze kompozici podávat ve formě běžným způsobem formulovaných náplastí, krémů, mastí nebo iontoforézy, které jsou například popsány v patentech

01-1566-99-Ho • · · · · · « · · · · · · · ·· · · · • « · · · · I» • · · · · ♦ • · · · · ·

US 5,004,610 nebo 5,364,630 vydaných 2. dubna 1991 resp. 15. listopadu 1994.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze formulovat pro parenterální podání injekcí, včetně běžných katetrizačních technik nebo infuse. Formulace pro injekci mohou mít jednotkovou dávkovou formu, např. obsaženou spolu s konzervačními činidly v ampulích nebo multidávkových zásobnících. Kompozice mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla, jakými jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může mít účinná složka práškovou formu, která se před použitím smísí s vhodným vehikulem, např. vodou sterilizovanou jiným způsobem než ohříváním na vysoké teploty.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat v rektálních kompozicích, jakými mohou být čípky nebo retenční klystýry, které mohou dosahovat např. běžné čípkové báze, jakými jsou kakaové máslo nebo další glyceridy.

Při intranazálním podání nebo podání inhalací jsou účinné sloučeniny podle vynálezu do těla běžně dopravovány ve formě roztoku nebo suspenze z rozprašovacího zásobníku opatřeného pumpičkou, kterou ovládá pacient, nebo ve formě aerosolu z natlakovaného zásobníku neboli rozprašovače pomocí vhodné hnací látky, např. dichlorodifluoromethanu, trichlorofluoromethanu, dichlorotetrafluoroethanu, oxidu uhličitého nebo dalšího vhodného plynu. V případě natlakovaného aerosolu, lze dávkovou jednotku odměřit pomocí ventilu pro dopravu odměřeného množství. Natlakovaný zásobník neboli rozprašovač může obsahovat roztok nebo • *

01-1566-99-Ho

• · · > · · · · • · · · · · · · • ·· · · · · ♦«· • · · · · « · ·· · » * · ·· suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a nábojnice (vyrobené například ze želatiny) určené pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru lze formulovat tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jakou je například laktóza nebo škrob.

Navržená dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku při léčení výše popsaných stavů (např. mrtvice) dosahuje 0,01 až 20 mg/kg účinné složky na jednotkovou dávku a tuto dávku lze podávat například 1 až 4krát denně.

Aerosolové formulace určené pro léčení výše popsaných chorobných stavů (např. mrtvice) průměrného dospělého člověka jsou výhodně navrženy tak, že každá odměřená dávka neboli vdechnutá dávka aerosolu obsahuje 20 μg až 1 000 μg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka včetně aerosolu se bude pohybovat v rozmezí od 100 μg do 10 mg. K podání může docházet několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8krát, přičemž při každém podání se například vdechnou 1, 2 nebo 3 dávky.

Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Komerční reakční činidla se použila bez další purifikace. Teploty tání nebyly upraveny. Všechna NMR data se zaznamenala, není-li stanoveno jinak, při 250, 300 nebo 400 MHz v deuterochloroformu a jsou zaznamenána jako díly na milion (5) a vztažena k signálu deuteria získanému ze vzorku rozpouštědla. Pro dosažení maximálních výsledků se všechny bezvodé reakce prováděly v suchém skle za použití bezvodých rozpouštědel a pod inertní atmosférou. K míchání reakčních směsí se, není-li stanoveno jinak, použilo magnetické míchadlo. Všechna hmotová spektra byla,

01-1566-99-Ho • · · · · · β · · ♦ · • Φ 9· · • « « ·. · • · · · · • · Φ · · » není-li stanoveno jinak, stanovena za chemicky inaktivních podmínek. Pokojová teplota nebo teplota okolí označují 20 °C až 25 °C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (S)-6-Fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on, mesylát a (R)-6-fluoro3-(2-methylpyridin-3-yl) -2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-on, mesylát

Racemický 6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on (0,090 g) se rozpustil v 0,1% diethylaminu v isopropanolu (60 ml) (konečná koncentrace 1,5 mg/ml), zavedl do preparativní HPLC kolony (5 x 50 cm, Chiralcel AD) a eluoval eluční soustavou tvořenou heptanem, isopropanolem a diethylaminem (85/15/0,1) rychlostí 100 ml/min. Eluent se monitoroval ultrafialovou detekcí při 265 nM. Odebraly se dvě frakce, přičemž první se centrovala kolem elučního času 60 minut a druhá kolem elučního času 75 minut. Celková doba cyklu jednoho běhu byla 90 minut. Eluenty ze 4 cyklů s elučním časem 60 minut se sloučily a po zahuštění poskytly olejovou bronzově zbarvenou pevnou látku. Pevná látka se triturovala se směsí etheru a hexanu a poskytla 0,175 g bronzově zbarveného prášku. Tento prášek se téměř rozpustil v magneticky míchaném ethylacetátu (15 ml) a ošetřil 1N kyselinou methansulfonovou v ethylacetátu (0,462 ml, 0,462 mmol). Sůl se začala okamžitě srážet. Směs se míchala 6 hodin a během této doby se odebíral produkt, který se propláchnul ethylacetátem a po vysušení poskytl 0,144 g

01-1566-99-Ho

4 ·· · β · * • 4 4 · · 4 4 ·

N 44 4 4 4 4 « 4 4 · * · · · · · • » 4 · 4 4 · »e ·« «4 · 4 ·« 44

4 4 · «4 4 4 (+)-6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-onu, mesylátu ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 145 °C až 146 °C. (Roztavený materiál ekvilibroval a tuhnul, pokračující ohřívání vedlo k druhému

rozmezí	teplot	tání 210 °C	225	°C) . Produkt	měl
následující NMR	(methanol04) δ 9,02	(dd,	J=l,5, 6 Hz,	1H) ,
8,69 (dd,	J=l,5,	8,3 Hz, 1H), 8,17	(dd,	J=6, 8,2 Hz,	1H) ,
8,01 (d,	J=15 Hz,	, 1H) , 7,92 - 7m85	(m,	2H), 7,76 (s,	1H) ,
7,72 (dt,	J=3, 8,	7 Hz, 1H), 6,58 (d,	J=15 Hz, 1H) , 2,68	(s,
3H), 2,67	(s, 3H)	, 2,63 (s, 3H) ; [a]D =	+18,9°(c = 0,	18 v

methanolu).

Eluenty ze stejných čtyř cyklů s elučním časem 75 minut se zahustily, stejným způsobem převedly na mesylátovou sůl a poskytly 0,144 g (-)-6-fluoro-3-(2methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthia-zol-4-yl)vinyl]-3Hchinazolin-4-on, mesylát ve formě světle žluté pevné látky, která měla [a]^D = -18,3°(c = 0,175 v methanolu). Všechny ostatní fyzikální vlastnosti byly identické s fyzikálními vlastnostmi atropoisomerů.

Příklady 2 až 7

Příklady 2 až 7 se prováděly způsoby analogickými se způsoby popsanými v příkladu 1.

» • 4

01-1566-99-Ho « 4 4 4 4 • 4 ·4 4 4 4 4

4 4 444 4 4444

4 4 4 4 4 4

44 49 44

Př.	Název	Kolona: Mobilní fáze	UV (nm)	Retenční čas (min)
2	6-Fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(4methylthiazol-2-yl)vinyl] -3H-chinazolin-4on	Chiralpak AD; 70/30 hexan/isopropanol + 0,1 diethylaminu; 1 ml/min	360	6,825
3	6-Fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(4methylthiazol-2-yl)vinyl] -3H-chinazolin-4on	Chiralpak AD; 70/30 hexan/isopropanol + 0,1 diethylaminu; 1 ml/min	360	9, 674
4	2-{2-[6-Fluoro-3-(2methylpyridin-3-yl)-2oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl	Chiralpak AD; 70/30 hexan/isopropanol + 0,1 diethylaminu; 1 ml/min	335	9,861
5	2-{2-[6-Fluoro-3-(2methylpyridin-3-yl)-2oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl	Chiralpak AD; 70/30 hexan/isopropanol + 0,1 diethylaminu; 1 ml/min	335	13,951
6	2-{2-[3-(2-Chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl	Chiralpak AD; 70/30 hexan/isopropanol +0,1 diethylaminu; 1 ml/min	335	11,372
7	2-{2-[3-(2-Chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl	Chiralpak AD; 70/30 hexan/isopropanol + 0,1 diethylaminu; 1 ml/min	335	20,264

01-1566-99-Ho

9 * · 9 9 « · · 9 9 9 · 9 9

9 99 9 9 9 9 9999 ·» 999 9 99999 99 9

9999 99 9 9999

99 99 »9 99 99

Příklady 8 a 9

Veškeré HPLC analytické separace se prováděly za níže popsaných experimentálních podmínek na koloně Hewlett Packard model 1959 HPLC. Rozměry analytických kolon byly 4,6 mm x 25 cm a velikost částic stacionární fáze dosahovala 10 mikrometrů. Všechny vzorky se rozpustily v methanolu.

(S)-3-(2-Chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-2-[2-(fluorofenyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on

kolona	Chiralcel OD
Mobilní fáze	j 80/20 hexan/isopropanol s 0,1 % diethylaminu
Rychlost	1 ml/min
Detekce	UV (250 nM) I
Retenční čas (první atropisomer)	18,697 min
Retenční čas (druhý atropisomer)	22,102 min

(S)-6-Fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on

kolona	Chiralcel OD 1
Mobilní fáze	90/10 hexan/isopropanol s 0,1 % diethylaminu
Rychlost	1 ml/min
Detekce	UV (250 nM)
Retenční čas (první atropisomer)	38,038 min 1
Retenční čas (druhý atropisomer)	45,032 min 1

♦ ·

01-1566-99-Ho • · » · ·*·· · ♦ · · • · 99 9 · · · · · · · • · · · · · * ··· « · · · · • * · · · · · · · · ·

9 9 9 9· · · · ♦ · ·

Příprava 1

3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on

Metoda A

6-Fluoro-2-methyl-4-chinoxalinon

Roztok 12,95 g (70,0 mol) kyseliny 2-nitro-5-fluorobenzoové ve 200 ml ledové kyseliny octové a 20 ml anhydridu kyseliny octové ošetřený 0,625 g 10% palladia na uhlíku se redukoval při počátečním tlaku 0,37 MPa. Po dvou hodinách se ukončila spotřeba vodíku. Katalyzátor se odstranil filtrací, filtrát se ohřál na teplotu varu a dvě hodiny vařil pod zpětným chladičem. Průběh reakce a její ukončení byly sledovány pomocí chromatografie na tenké vrstvě (1:1 hexan/ ethylacetát). Reakční směs se odpařováním zbavila rozpouštědla, zbývající poloktrystalická hmota se rozrušila minimálním množstvím 2-propanolu a po dobu jedné hodiny míchala v ledové lázni. Krystalická pevná látka se separovala filtrací, propláchla minimálním množstvím studeného 2-propanolu a po vysušení na vzduchu poskytla 5,79 g (46 %) požadovaného produktu ve formě hnědé pevné látky, t.t. 127,5 °C až 128,5 °C.

Syntézu kyseliny 5-fluoro-2-nitrobenzoové popsal J. H. Slothouwer v Reci. Trav. Chim Pays-Bas. 33. 336 (1914).

A A

01-1566-99-Ho

A · * · · • · AA ·

A A A AAA

A A A A A

A A A A

A · A · · A A

A · A A A A A

A AAAAA AA A

Metoda B

3- (2-Chlorofenyl)-6-fluoro-2-methyl-4-(3H)-chinazolinon

Roztok 2,50 g (14,0 mmol) 6-fluoro-2-methylchinoxalin4- onu a 1,96 g (15,4 mol) 2-chloroanilinu přibližně ve 20 ml ledové kyseliny octové se vařil 6 hodin pod zpětným chladičem a dusíkovou atmosférou. Ze studené reakční směsi se odpařila většina rozpouštědla, zbytek se vyjmul v ethanolu a uchoval v lednici. Po šesti dnech se z lednice vyjmul, vzniklé krystaly se odfiltrovaly a promyly minimálním množstvím studeného ethanolu a po vysušení na vzduchu poskytly 1,79 g (44 %) produktu s t.t. 137 °C až 138 °C.

Metoda C

6-(2-[3-(2-Chlorofenyl)-6-fluoro-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-ylviny1]pyridin-2-karbaldehyd

Katalytické množství (přibližně 100 mg) bezvodého chloridu zinečnatého se přidalo do roztoku 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-chlorofenyl)-6-fluoro-2-methyl-4(3H)chinazolinonu a 270 mg (2,0 mmol) 2,6-pyridindikarboxaldehydu ve 20 až 25 ml dioxanu a 1,0 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se 3 hodiny vařila pod dusíkovou atmosférou pod zpětným chladičem dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala, že byly veškeré výchozí materiály zkonzumovány. Ochlazená reakční směs se .vlila do vody a směs se extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysušily solankou a síranem hořečnatým, ošetřily odbarvujícím uhlíkem a po přefiltrování a odstranění rozpouštědla poskytly požadovaný produkt. Získaný produkt se vyjmul ve * ·

01-1566-99-Ho • · · · · * · * • · · · · ♦ · * φ · » ····· · · · • * · · · 9 · ·« ·« ·· «· 52 směsi etheru a pentanu (2:1) a krystaly se odfiltrovaly a poskytly 266 mg produktu (33 %) s t.t. 247 až 248 °C.

Syntézu pyridin-2,6-dikarboxaldehydu popsal Papadopoulos a kol. v J. Org. Chem., 31, 615 (1966).

Metoda D

3-(2-Chlorofenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2yl)vinyl]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-on

Do roztoku 65 mg (0,16 mmol) 6-{2-[3-(2-chlorofenyl)6-fluoro-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2karbaldehydu v 10 ml methylenchloridu se při pokojové teplotě a pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 kapky diethylaminu a 73 mg (0,34 mmol) nátriumtriacetoxyborohydridu. Po 2,5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařilo, zbytky se rozdělily mezi naředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ether a 30 minut míchaly. Etherová vrstva se separovala a vodná vrstva se ještě jednou extrahovala etherem. Etherové extrakty se zlikvidovaly. Hodnota pH vodného kyselinového roztoku se nastavila 10% roztokem hydroxidu sodného na 14 (chlazení pomocí ledové lázně) a roztok se následně dvakrát extrahoval etherem. Sloučené etherové extrakty se vysušily solankou a síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo. Po jednom pokusu vytvořit methansulfonátovou sůl se volná báze opět zpracovaná v ethylacetátu ošetřila 7,5 mg (0,06 mmol) kyseliny maleinové rozpuštěné v malém množství ethylacetátu. Vzniklé krystaly se z výsledných roztoků odfiltrovaly a potom, co se propláchly ethylacetátem, poskytly 22 mg monomaleátové soli (24 %) s t.t. 170,5 až 171,5 °C.

01-1566-99-Ho ·

♦ ** • · · · · · ♦ · » • · · · · · · ··· · ···<!· · · * • » · · · · · · • · « · ·* ··

Přípravy 2 až 19

Přípravy 2 až 19 se prováděly způsoby analogickými s postupy popsanými v Přípravě 1.

TABULKA 1

01-1566-99-Ho • 9 9 9 · · ·· · » · 9 9 9 ·

9 9 · · • · 9 · • 9« · • 99999

9·

9 9

9 9

9 9

9 9

9

Enpcava	R3	2	3	4	NMR
5	F	Cl	H	'Γ- ΟΗ, 1 A hJ CH3	(CDC13) δ 1,00 (6H, t, J=6), 1,98 (4H, q, J=6), 3,50 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=13), 7,16 - 7,66 (6H, m) , 7,72 - 7,85 (2H, m) , 7,92 (1H, d, J=6), 8,03 (1H, d, J=13), 8,62 (1H, m) .
6	F	Cl	H	CHO	(CDCI3) δ 6,29 (1H, d, J=13), 7,47 - 7,62 (4H, m), 7,68 - 7,96 (5H, m) , 8,07 (1H, d, J=13), 8,63 (1H, m), 9, 98 (1H, s) .
7	H	Cl	H	CHO	(CDCI3) δ 6,31 (1H, d, J=13), 7,48 - 7,61 (5H, m) , 7,78 - 7,84 (4H, m) , 8,10 (1H, d, J=13), 8,30 (1H, d, J=6), 8,63 (1H, m), 10,00 (1H, s).
8	F	Cl	H	—-vy/v ch2 1 OH	(CDCI3) δ 4,66 (2H, s) , 6,20 (1H, d, J=13), 7,22 7,32 (5H, m), 7,50 - 7,58 (2H, m), 7,75 - 7,83 (2H, m), 7,90 - 7,93 (1H, m), 8,02 (1H, m, J=13) , 8,61 (1H, m) .
9	F	Cl	CN	H	(CDCI3) δ 6,50 (1H, d, J=13), 7,39 - 7,68 (6H, m), 7,78 - 7,95 (3H, m), 8,25 (1H, d, J=13), 8,62 (1H, m).

01-1566-99-Ho •· ·· *· ♦ · · · · · • · ·· · · • · · · · · * • · ♦ · · * ·· ·· ·· ·« ·« ·· • · · · * • · · · « ··· · · · · · • · · · · ·· ·· ··

1 Pnpccwa	R3	2	3	4	NMR
10	F	Cl	H	-Wv- ' ch2 „><, VJ	(CDC13) δ 1,72 (4H, br t), 2,50 (4H, br t), 3,49 (2H, s), 3,96 (4H, s), 6,21 (1H, d, J=13), 7,22 - 7,35 (4H, m) , 7,51 - 7,58 (2H, m) , 7,77 - 7,84 (2H, m) , 7,90 - 7,94 (1H, m) , 8,03 (1H, d, J=13), 8,64 (1H, m) .
11	F	Cl	H	CHp rS V ó	(CDCI3) δ 1,47 - 1,61 (1H, m), 1,73 - 2,10 (12H, m), 2,50 - 2,60 (3H, m), 2,77 - 2,88 (1H, m) , 3,43 (2H, s) , 6,70 (1H, d, J=13), 7,18 - 7,33 (4H, m), 7,50 - 7,61 (2H, m) , 7,74 - 7,83 (2H, m) , 7,89 - 7,96 (1H, m) , 8,01 (1H, d, J=13), 8,67 (1H, m) .
12	H	Cl	CN	H	(CDCI3) δ 6,52 (1H, d, J=13), 7,38 - 7,86 (9H, m), 8,27 (1H, d, J=13), 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, m) .

01-1566-99-Ho

Příprava

R^J

CH₃

CN

CH₃

Cl

OH

CH₃

CN ·· ·· • · · • · · • · · ·· ··

NMR ·· ·· ·· ·· • · · · # · · · ·»·· · · · · • » ··· · · · · · • » · · · · · ·· *· «· ··

(CDC13) δ 2,39	(3H,	s) ,
6,47 (1H, d,	, J=	13) ,
7,35 - 7,42	(3H,	m) ,
7,49 - 7,60	(3H,	m),
7,64 - 7,67	(1H,	m) ,
7,76 - 7,86	(2H,	m) ,
8,29 (1H, m),	8,31	(1H,
d, J=13), 8,70	(1H,	m) .

(CDC13) δ 2,38	(3H,	s),
6,38 (1H, d	, J=	10) ,
7,00 - 7,10	(2H,	m) ,
7,25 - 7,32	(2H,	m) ,
7,36 - 7,40	(1H,	m) ,
7,47 - 7,58	(2H,	m) ,
8,81 (2H, s),	8,11	(1H,
d, J=10), 8	,31	(1H,
J=6), 8,70 (1H	, m) .

(CDCl₃/DMSO-d₆) δ 6,34

(1H,	d, J=	10) ,	6,55
6, 68	(2H,	m) ,	6, 91
7,02	(2H,	m) ,	7,32
7,39	(2H,	m) ,	7,61

7,79 (3H, m), 8,00 (1H, d, J=10), 8,41 (1H, m).

(CDC1₃) δ 2,39 (3H, s)

6, 45	(1H, d, J=10),
7,37	- 7,43 (3H,	m) ,
7,49	- 7,60 (3H,	m) ,
7,67	(1H, d, J=6),	7,85
- 7,	96 (2H, m),	8,28
(1H,	d, J=10),	8,72
(1H,	m) .

01-1566-99-Ho

9 9 9 • · ·

9 99 • · 9 • · 9 ··

9· 9· 99 ·· • 9 9 · · * · *

9 9 9 9 9 9 9 • · ··· · · 9 9 ·

9 · 9 9 9 9

99 99 ··

Poprava	R3	2	3	4	NMR Π
17	Cl	ch3	F	H	(CDCI3) δ 2,38 (3H, s) , 6,37 (1H, d, J=15), 7,01 - 7,12 (2H, m) , 7,24 - 7,34 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=6) , 7,76 (2H, m) , 8,12 (1H, d, J=15), 8,26 (1H, s), 8,73 (1H, m) .

Příprava 18

NMR: (CDC1₃) δ 2,44 (3H, s) , 6,83 (1H, d, J=13) , 7,04 (1H, d, J=10), 7,13 (1H, d, J=10), 7,50 - 7,58 (3H, m) , 7,78 7,84 (2H, m), 7,92 (1H, m), 7,96 (1H, d, J=10) , 8,61 (1H, m) .

01-1566-99-Ho * · · · »»·· • ·· · · · » ··· » · ·· · ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ··

Příprava 19

NMR:	(CDC13) δ 2,09	(3H, s), 6,45 (1H,	d,	J=15), 7,	03 -
7,18	(3H, m), 7,31 -	• 7,40 (2H, m), 7,75	(2H,	s), 8,14	(1H,
d, J=	=15), 8,22-8,71	(3H, m).

Příprava 20

6-Fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4yl)vinil]-3H-chinazolin-4-on a jeho mesylát

Bezvodý chlorid zinečnatý (2,7 g, 20 mmol) se tavil v baňce s kulatým dnem pomocí otevřeného plamene za promývání dusíkem. Reakční nádoba se nechala opět ochladit na pokojovou teplotu a přidal se dioxan (150 ml) . Do získané směsi se přidal 6-fluoro-2-methyl-3-(2-methylpyridin-3-yl)3H-chinazolin-4-on (2,6 g, 10 mmol), anhydrid kyseliny octové (2,8 ml, 30 mmol) a 2-methylthiazol-4-karboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 2 hodiny vařila pod zpětným chladičem a následně se nechala ochladit na pokojovou teplotu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se

01-1566-99-Ho «r ·· ·« ·» ·· • ·» · » · · · «· · · · · ····· • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· reakční směs naředila vodou. Přidáním uhličitanu sodného se nastavila bazická pH hodnota směsi. Získaná směs se opakovaně extrahovala chloroformem. Sloučené chloroformové vrstvy se propláchly vodou a solankou a nakonec vysušily nad síranem sodným a zahustila tak, že ponechala tmavý zbytek. Tento zbytek se trituroval s methanolem a zahustil (účinná azeotropní destilace veškerého zbývajícího chloroformu ze zbytku). Tento proces se opakoval, dokud se nevytvořila hnědá pevná látka. Pevná látka se triturovala se etherem (Dvakrát), přefiltrovala a po vysušení poskytla 3,1 g (82 %) 6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2methylthiazol-4-yl)vinil]-3H-chinazolin-4-onu ve formě bronzově zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 223-224 °C. NMR δ 8,70 (dd, J = 1,5, 5Hz, 1 H) , 7,90 (dd částečně nezřetelný, J = 3 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 5,9 Hz, 1 H) , 7,54 (m, 2 H), 7,39 (dd, J = 5,8 Hz, 1 H) , 7,23 (s, 1 H) , 6,57 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 2,61 (s, 3 H) , 2,36 (s, 3 H) . Analýza vypočtena pro C20H15FN4OS 0,5 H2O: C, 62,06; H, 4,13; N, 14,58. Nalezeno: C, 62,39; H, 3,96; N, 14,33.

Vzorek se rozpustil v ethylacetátu a ošetřil 1N roztokem kyseliny methansulfonové v ethylacetátu za vzniku mesylátové soli. Sraženina se sebrala, propláchla ethylacetátem a po vysušení poskytla 6-fluoro-3-(2methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinil]-3Hchinazolin-4-on, mesylát ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání: 230-231 °C. NMR (methanol_d4) δ 9,01 (dd,

J =	1,2,	5,8 Hz, 1 H) , 8,65	(dd, J =	1,3, 8	,2 Hz, 1 H),
8,15	(dd,	J = 5,9, 8,2 Hz, 1	H), 8,00	(d, J =	15 Hz, 1 H),
7,88	(sym	m, 2 H), 7,71 (m, 2	H), 6,56	(d, J -	= 15 Hz, 1H),
2, 68	(s,	3 H), 2,65 (s, 3	H) , 2,62	(s, 3	H) . Analýza

01-1566-99-Ho #· ♦« ·« ·· » i »r · · · · • · · · · · » ··· • · · « · · · ·· ·· *· ♦ · «· ·· vypočtena pro C20H15FN4OS CH₃SO₃H 0,75 H₂O: C, 51,69; H, 4,20; N, 11,48. Nalezeno: C, 51,80; H, 4,18; N, 11,35.

Příprava 21

Sloučeniny z tabulky 1 se připravily v podstatě stejným způsobem jako produkt Přípravy 20.

Příprava	R3	R2	R1	Fyzikální data
21	F	2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl	2-chloropyrid-3-yl	NMR δ 8,69 (br d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 6,58 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,34 (br s, 2H), 2,74 (br s, 6H) .
22	F	2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl	2-methylpyrid-3-yl	NMR δ 8,67 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,55 (d, J = 15 Hz, 1H),3,7O (s, 2H), 2,34 (s, 9H) .

01-1566-99-Ho • · « · · · · • ·· · · · · • · ··· · · · · • · · · · · e· ·· · · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · • · · ·

Příprava	R3	R2	R1	Fyzikální data
23	F	2 -methyloxa zol-4yi	2-methylpyrid-3-yl	t.t. 223 °C NMR δ 8,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 3,8,3 Hz, 1H), 7,79 (d J = 15 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,41 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
24	F	thiazol-2-yl	2-chloropyrid-3-yl	t.t. 195 °C NMR δ 8,61 (dd, J = 1,7, 5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,92 (dd J = 3, 8,2 Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,37 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 15 Hz, 1H).

01-1566-99-Ho • * • ·· ·· ··

Příprava

Fyzikální data thiazol-2-yl

2-methylpyrid-3-yl

t.t. 176 °C

NMR δ 8,70 (dd, J = 1,7, 4,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J

4-methy1thiazol-2yi

2-methylpyrid-3-yl

= 15 Hz,	1H),
7,91	(dd J	= 3,
8,3	Hz,	1H),
7,89-	-7,78	(m,
2H),	7,55	(m,
2H),	7,38-	-7,34
(m,	2H),	6,62
(d,	J = 15	Hz,
1H),	2,35	(s,
3H) .
t.t.	178-180	°C
NMR	5 8,70 (d, J
= 4	Hz,	1H),
8,04	(d, J	= 15
Hz,	1H),	7,91
(br d J = 8	Hz,
1H),	7,79 (dd, J
= 5	, 8,7	Hz,
1H),	7,55-	-7,53
(m,	2H), 7	,40-
7,37	(m,	1H),
6,99	(s,	1H),
6,55	(d, J	= 15
Hz,	1H),	2,40
(s,	3H),	2,36

(s, 3H).

• · · • · ·

Příprava 27

2-Dimethylaminomethylthiazol-4-karboxaldehyd

Do suspenze 2-dimethylaminothioacetamid-hydrochloridu (7,7 g, 50 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidal ethylbromopyruvat (6,3 ml). Směs se vařila 6 hodin pod zpětným chladičem a následně ochladila při pokojové teplotě. Přidal

01-1566-99-Ho • ·· • · · · « · A · • A ·· se další ethylbromopyruvat (3,2 ml celkem 75 mmol) a reakční směs se vařila další 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělil mezi vodu a ethylacetát a přidáním uhličitanu draselného se jeho pH hodnota nastavila na 10. Fáze se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Sloučená organická fáze se propláchla vodou a solankou a následně vysušila nad síranem sodným a po zahuštění poskytla jantarový olej. Tento olej se purifikoval mžikovou chromatografií na (120 g) . Eluce se prováděla následujícím 2% methanol/chloroform, 200 ml, předkap;

chloroform, 75 ml, nula; 750 ml, a poskytl 10,7 g (100 %) ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-karboxylatu ve formě silikagelu způsobem: 10% methanol/ čirého žlutého oleje, který měl NMR δ 8,07 (d, J = 1,4 Hz,

1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 2,28 (s, 6H) , 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H) . Získaný materiál byl vhodný pro okamžité použití bez další purifikace.

Do směsi hydridu hlinitolithného (4,5 g, 119 mmol) v ledově studeném tetrahydrofuranu (100 ml) se v průběhu 40 minut po kapkách přidal při vnitřní teplotě 5 až 10 °C ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-karboxylát (8,5 g,

39,7 mmol ve 40 ml tetrahydrofuranu). Směs se při této teplotě míchala 90 minut. Reakční směs se opatrně propláchla nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (30 ml). Výsledná šedá suspenze se 15 minut míchala a přefiltrovala přes celíte. Filtrační vložka se dobře propláchla ethylacetátem. Filtrát se propláchl solankou a vysušil nad síranem sodným. Zahuštění tohoto organického roztoku poskytlo 4,2 g (62 %) 2-dimethylaminomethyl-4hydroxymethylthiazolu ve formě jantarového oleje, který měl • » • · • ·

01-1566-99-Ho

NMR δ 7,12 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 2H) , 2,50 (br s, 1H) , 2,32 (s, 6H). Materiál se použil bez další purifikace.

Roztok 2-dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazolu (4,2 g, 27,3 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se ošetřil Dess-Martinovým reakčním činidlem (14,5 g, 34,1 mmol). Směs se míchala 24 hodin při pokojové teplotě. Přidalo se další Dess-Martinovo reakční činidlo (2,9 g) a směs se míchala další 4 hodiny. Reakce se ukončila přidáním nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného (100 ml) a pH hodnota výsledné směsi se přidáním pevného uhličitanu draselného nastavila na 10. Dvoufázová směs se přefiltrovala. Fáze se separovaly z filtrátu a vodná vrstva se extrahovala methylen-chloridem. Sloučená organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad síranem sodným a po zahuštění poskytla žlutou pevnou látku. Tato pevná látka se purifikovala mžikovou chromatografií na silikagelu (50 x 130 mm) a jako eluční činidlo se nejprve použil chloroform (200 ml) a následně 2% methanol v chloroformu. Tímto způsobem se shromáždilo 25 ml frakcí. Frakce 51-80 se sloučily a po zahuštění poskytly 2,9 g mléčně žlutého oleje. Tento olej se trituroval s 50% roztokem chloroformu v etheru a pevná látka se odstranila filtrací. Filtrát se zahustil a poskytl 2,6 g (62 %) 2-dimethylaminomethyl-thiazol-4-karboxaldehydu ve formě žlutého oleje.

NMR δ 9,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) , 3,81 (s, 2H) , 2,36 (s, 6H). Tento produkt se použil bez další purifikace.

01-1566-99-Ho • ·» • · · · · · · ···· « « · f * »o ·· ··

Příprava 28

2-Methyloxazol-4-karboxaldehyd

Ethyl-2-methyloxazolin-4-karboxylát se připravil publikovaným způsobem (Heterocycles 1976, 4, 1688).

K roztoku ethyl-2-methyloxazolin-4-karboxylátu (6,28 g, 40 mmol) v benzenu (300 ml) se při pokojové teplotě přidal bromid mědný (6,31 g, 44 mmol) a následně octan měďnatý (7,99 g, 44 mmol). Do této směsi se během 15 minut po kapkách přidal terč.-butylperbenzoát (11,4 ml, mmol) a reakční směs se na dotek mírně zahřála. Černá směs se vařila 24 hodin pod zpětným chladičem, ochladila na pokojovou teplotu a přefiltrovala přes vložku celíte (etherový průplach). Filtrát se propláchl vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou, načež se vysušil nad síranem sodným a zahustil. Bronzově hnědý zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií na silikagelu (80 g) . Jako eluční soustava se použil 40% ethylacetát v hexanu. Po 100 ml předkapu se odebralo 20 ml frakcí. Odebrané frakce 11 až 22 po zahuštění poskytly 4,27 g (69 %) ethyl-2methyloxazol-4-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který měl následující NMR: δ 8,04 (s, 1H) , 4,32 (q, J = 7 Hz,

2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H). Tento materiál se použil bez další purifikace.

Roztok ethyl-2-methyloxazol-4-karboxylátu (0,31 g,

2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se prudce ochladil na -65 °C a v průběhu 15 minut se do něj po kapkách přidal diisobutylaluminiumhydrid (4,1 ml 1N roztoku v toluenu,

4,1 mmol). Roztok se nechal ohřát na teplotu okolí a 15 minut míchal. Reakční směs se prudce ochladila na 5 °C a reakce se opatrně ukončila přidáním methanolu (2 ml).

• · ♦ ·

01-1566-99-Ho • ·

• · · · · • ·

Reakční směs se opět ochladila na teplotu okolí, načež se přidala voda (0,18 ml) a následně fluorid sodný (1,68 g) . Tato směs se míchala 30 minut, potom se vysušila nad síranem hořečnatým a přefiltrovala. Filtrát se zahustil a po azeotropní destilaci s chloroformem poskytl 0,215 g (96 %) 4-hydroxymethyl-2-methyloxazolu ve formě bledého oleje, který měl následující NMR: δ 7,45 (s, 1H), 4,52 (d,

J = 6 Hz, 2H), 3,41 (br s, 1H) , 2,42 (s, 3H) .

Roztok 4-hydroxymethyl-2-methyloxyzolu (0,79 g, 6,99 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se ošetřil Dess-Martiovým reakčním činidlem (8,9 g, 20,97 mmol) a 24 hodin míchal. Reakce se zastavila přidáním nasyceného vodného roztoku thiošíranu sodného a reakční směs se 30 minut míchala. Po uplynutí této doby se přefiltrovala. Filtrát se opakovaně extrahoval methylenchloridem. Sloučená organická vrstva se propláchla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu (dvakrát), vodou a solankou. Organická fáze se vysušila nad síranem sodným a po zahuštění poskytla olejovou bílou pevnou látku. Tento zbytek se trituroval s etherem a přefiltroval. Filtrát po zahuštění poskytl 0,541 g (69 %) 2-methyloxazol-4-karboxaldehydu ve formě světle žluté pevné látky s následujícím NMR δ 9,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) ,

2,52 (s, 3H).

Příprava 29

Sloučeniny z tabulky 1 se připravily v podstatě stejným způsobem jako produkt Přípravy 28.

01-1566-99-Ho

Φ Φ φ · φ · φ · φ φ φ * · • φ φ φ · · φ φ φ φ φ « » φ φφφφ φφ φ φφφφ φ φ «φ ·· φ φ φ φ · *

Příprava	Název podle IUPAC	NMR
29	3-(2-Chloropyridin-3-yl)6fluoro-2-[2-(2hydroxyfenyl)vinyl]-3Hchinazolin-4-on	(CDC13 + DMSO-dg) δ 5,99 (1H, d, J=15), 6,16-6,24 (1H, m) , 6,38 (1H, d, J=10), 6, 42-6, 66 (2H, m) , 6,93-7,12 (2H, m), 7,23-7,45 (3H, m) , 7,60 (1H, d, J=15), 8,04 (1H, m) , 9,23 (1H, br s).
30	2-{2-[6-Fluoro-3-(2- methylpyridin-3-yl)-4-oxo3,4-dihydrochinazolin-2yl]vinyl}-4-methylbenzonitril	(CDCI3 + DMSO-dg) δ 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 6,15 (1H, d, J=15), 6,82-6,94 (2H, m) , 7,11-7,60 (7H, m) , 7,91 (1H, d, J=15), 8,41 (1H, m) .
31	2- [2-(5-Diethylaminomethyl-2fluorofenyl)vinyl]-6-fluoro- 3- (2-methylpyridin-3-yl)-3Hchinazolin-4-on	(CDCI3 + DMSO-d6) δ 1,72 (6H, br t), 2,76 (3H, s), 2,67 (2H, br q), 3,05 (2H, br q) , 3,96 (2H, m), 6,40 (d, J=15), 6,69-6,78 (1H, m) , 7,13-7,31 (2H, m) , 7,48-7,58 (2H, m) , 7,72-7,80 (1H, m) , 7,88 (1H, d, J=15), 8,05-8,16 (2H, m) , 8,44 (1H, Xtl) .

01-1566-99-Ho • · •« · * · · • · « « · · · · · ···· » · · · * • t · · · · »····· ·*·· · · · · ·· · · · · · ·

Příprava

Název podle

IUPAC

NMR

6-Fluoro-2-[2-(2-fluoro-5-	(CDC1	3 +	DMSO-d6) δ
pyrrolidin-l-yl-	1,72	(4H	, br t),
methylfenyl)vinyl]-3-(2-	2,38	(3H,	s), 2,64
methylpyridin-3-yl)-3H-	(2H,	m) ,	3,07 (2H,
chinazolin-4-on	m) ,	3, 95	(2H, m),
	6, 40	(1H,	d, J=15),
	6, 71-	6, 80	(2H, m),
	7,15-	7,32	(2H, m),
	7,49-	7,59	(3H, m),
	7,74-	7,82	(2H, m),
	7,90	(1H,	d, J=15),
	8,07-	8,17	(2H, m),
	8,47	(1H,	m) .
6-Fluoro-2-[2-(2-fluoro-5-	(CDC1	3 +	DMSO-d6) δ
pyrrolidin-1-	1, 72	(6H	, br t),
ylmethylfenyl)vinyl]-3-(2-	2,76	(3H,	s), 2,67
methylpyridin-3-yl)-3H-	(2H,	br	q) , 3,05
chinazolin-4-on	(2H,	br	q), 3,96
	(2H,	m) ,	6,40 (d,
	J=15)	r	6,69-6,78
	(1H,	m) ,	7,13-7,31
	(2H,	m) ,	7,48-7,58
	(2H,	m) ,	7,72-7,80
	(1H,	m) ,	7,88 (1H,
	d, J=	15) ,	8,05-8,16
	(2H,	m) ,	8,44 (1H,
	m) .

Příprava 34

6-Fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4yl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on

Do suspenze 10% palladia na uhlíku (0,15 g) v methanolu (12 ml) se přidal 6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on (0,075 g, 0,198 mmol) a formiát amonný (1,2 g, 19 mmol). Směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem, ochladila a

01-1566-99-Ho • · · · · ·· · ·

• · «· ·· přefiltrovala přes celíte. Filtrační vložka se propláchla methanolem. Filtrát se zahustil. Zbytek se rozdělil mezi chloroform a vodu. Sloučená organická fáze se propláchla vodou a solankou, vysušila nad síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla 0,035 g (47 %) 6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-2-[2-(2-methylthiazol-4-yl)ethyl]-3H-chinazolin-4-onu ve formě bílé pevné látky.

	Tepl	.ota t	ání	151-153	°C; NMR	δ 8,62 (dd, J	=	1,5, 5
Hz,	1H) ,	7,86	(dd,	J = 3,	8,5 Hz,	1H), 7,73 (dd,	J	= 5, 9
Hz,	1H) ,	7,49	(dt	J = 3,	8 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J	=	1,5, 8
Hz,	1H) ,	7,30	(dd,	J = 5	, 8 Hz,	1H) , 6,70 (s,	1H)	, 3,19

(sym m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

01-1566-99-Ho

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Atropoisomer obecného vzorce Ia

   R'

   R⁵) !i i í C. ,Λ J

   s. X ^x v 'S 'W

   Ia ve kterém jak A’ ’B tak D znamená atom dusíku nebo

   -CH-, s tou výhradou, že pouze jeden z A, B a D může znamenat atom dusíku; přičemž n znamená celé číslo od 1 do 4, výhodně 1 nebo 2 a každé R⁵ znamená substituent na libovolném atomu uhlíku A, B, D kruhu, který je schopen nést další vazbu, s tou výhradou, že jedno R⁵ musí být navázání na atomu uhlíku, který se nachází v ortho-poloze vzhledem k atomu uhlíku označeném v kruhu hvězdičkou; přičemž R⁵ se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluoromethylové skupiny, amino-(CH₂) _m-, alkylamino(CH₂)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylamino-(CH₂)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupiny, hydroxy-(CH₂)_m-, alkyl-(O=C)-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v

   01-1566-99-Ho ·· ·» ♦ · · • *♦ • · · · • · · • · · · • 4 ·· • · · · • · · · • · · · · • * · • · · · ·» ·· ♦ · · · • · · · « · » · · • · · » každém alkylovém zbytku, alkyl-O-(C=O)-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-(0=C)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H- (C=O) - (CH₂)_m-, alkyl-(C=O) -(CH₂)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O) -(CH₂)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, NH₂- (C=O) - (CH₂)_m-, alkylNH- (C=O)-(CH₂)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a dialkyl-N-(C=O) - (CH₂)_m- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; a m znamená celé číslo od 0 do 4;,

   R² znamená fenylovou skupinu obecného vzorce Ph² nebo pěti- nebo šestičlenný heterocyklus; přičemž uvedený šestičlenný heterocyklus má obecný vzorec ve kterém N” znamená atom dusíku; K, ”L a M se nezávisle zvolí z atomu uhlíku a atomu dusíku s tou výhradou, že i) pouze jeden z K, L a M může znamenat atom dusíku a ii) pokud K, L nebo M znamená atom dusíku, potom je k němu příslušející substituent R¹⁵, R¹⁶ nebo R¹⁷ nepřítomen;

   uvedený pětičlenný heterocyklus má obecný vzorec

   01-1566-99-Ho • 9 9 99

   9999 99 9 9999

   99 99 99 99 99 99 ve kterém T znamená -CH-, atom dusíku, iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry, přičemž polohy kruhu P a Q se nezávisle zvolí z atomu uhlíku, atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry s tou výhradou, že pouze jeden z P, Q a T může znamenat atom kyslíku nebo atom síry a alespoň jeden z P, ”Q a T musí znamenat heteroatom;

   a Ph² znamená skupinu obecného vzorce ve kterém

   R³ znamená atom vodíku, halogenoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R⁹ znamená atom vodíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním až

   01-1566-99-Ho • · ·· *· ► · · ι • ·· třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, amino (CH₂) _s-, alkyl-NH- (CH₂) _ss 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _s- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _s~ se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, H₂N(C=O)(CH₂)_s-, alkyl-HN-(C=0) - (CH₂) _suhlíku v alkylovém zbytku, (CH₂)_S- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=0)-(CH₂) _s- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³0(CH2)s-, R¹³0- (C=O) - (CH2) s-, H(O=C)-NH-(CH₂)_s-, alkyl-(C=0)-NH-(CH₂) _s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂) _s- s 1 až 6 s 1 až 6 atomy dialkyl-N-(C=0)alkyl atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=O)N-(CH₂)_s- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém alkyl zbytku, H-(C=0) - (CH₂) s^-, alkyl- (C=O) - s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a kyanoskupinu;

   R¹⁰ znamená atom vodíku nebo halogenoskupinu;

   R¹¹ a R¹⁴ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, halogenoskupiny, trifluoromethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu,

   01-1566-99-Ho • · ·

   AA ·· « A A • · A·

   A A A

   A A A A A

   AA AA AA • A · A

   AAA A • A·· A A

   A A A A A A A • A ·

   A A A

   A A A A

   A A AA alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, amino-(CH₂) _p-, alkyl-NH- (CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aminoalkylNH-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH₂) _P- s 1 alkyl až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, H₂N(C=0) - (CH₂) p—, alkyl-HN-(C=0) - (CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(C=0)(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=0) - (CH₂) p- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³0-(CH2)P-, R¹³0- (C=0) - (CH2) p-, H (0=C) -0-, H (0=C) -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, H(O=C)-NH-(CH₂)p-, alkyl-(C=O)-NH-(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -CHO, H-(C=O)(CH₂)_p-, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy phlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂) _PI alkyl s 1 až 6 uhlíku v každém alkylovém zbytku, H-(C=0)-N-(CH₂) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloalkyl,

   01-1566-99-Ho • · φ

   ·* «· • · ♦ φ • · · · • φφ φ · φ φ vém zbytku, HO-dialkyl-N-(CH₂) _Ρ- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém dialkylovém zbytku, alkyl-(C=0)0-(0¾) p~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkyl-(C=0)-O-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)O-(CH₂)_p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl(C=0)-O-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkyl-O-(C=0) - (CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-O-(C=0)-(CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-O-(C=0)-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-Oalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kyanoskupiny, piperidin(CH₂)p-, pyrrolidin-(CH₂) p- a 3-pyrrolin-(CH₂) _P-, ve kterých je piperidinová, pyrrolidinová a 3-pyrrolinová část případně substituována na libovolném z kruhových atomů uhlíku schopných nést další vazbu výhodně až dvěma substituenty, přičemž tyto substituenty se nezávisle zvolí z halogenoskupiny, trifluoromethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituované jedním až třemi atomy halogenu, alkylthiolové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, amino-(CH₂) _p-, alkyl-NH-(CH₂) _Ps 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém

   01-1566-99-Ho «9 «9 ·· ·· ·· ·· ···· · · 9 · 9 9 9 9

   9 9 »9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · 9 9 · 9 ··· · · · · ·

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 99 99 99 99 99 alkylovém zbytku, cykloalkyl-NH-(CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, aminoalkylNH-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v

   I alkyl každém alkylovém zbytku, H₂N(C=0)-(CH₂) _P-, alkylHN- (C=0) - (CH₂) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(C=0)-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, cykloalkyl-HN-(C=0) - (CH₂) _P- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku, R¹³O-(CH2) P-, R¹³0(C=O)-(CH2)p-,H (0=0-0-, H(O=C)-O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

   H (0=0 -NH- (CH₂) p-, alkyl-(C=0)-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -CHO, H-(C=O)(CH₂)_P-, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(C=0)-N-(CH₂) _PI alkyl s 1 až 6 uhlíku v každém alkylovém zbytku,

   H-(C=0)-N-(CH₂) p— s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloI alkyl vém zbytku, HO-dialkyl-N- (CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém dialkylovém zbytku, alkyl-(C0=)O-NH-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkyl-(C=0)-O-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)01-1566-99-Ho • 9 <·· ·· ·· 9» 9«

   9 9 * 9 · · 9 9 99·· • 9 99 · 9 9 9 · · · 9 • 9 » 9 9 · · 999 9 9 9 9 9

   9999 «9 > 99·· • 9 99 99 ·· 99 *·

   0-(CH2)p~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkyl(C=0)-O-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl-NH(CH₂)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku a kyanoskupiny;

   R¹² znamená atom vodíku, kyanoskupinu nebo halogenoskupinu;

   R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(C=0)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyl-NH(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo dialkyl-N-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;

   R¹⁵ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R¹⁶ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R¹⁷ znamená atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku • ·

   01-1566-99-Ho

   IQ v každém alkylovém zbytku, dialkyl-N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, halogenoskupinu, trifluoromethylovou skupinu, -CHO nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   každé p nezávisle znamená celé číslo od 0 do 4;

   s znamená celé číslo od 0 do 4;

   a přerušovaná vazba reprezentuje případnou dvojnou vazbu; a farmaceuticky přijatelné soli tohoto atropoisomerů.
2. 2. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R³ znamená atom vodíku, halogenoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. 3. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém B znamená atom dusíku, A a D znamenají atom uhlíku a R⁵ znamená atom vodíku, halogenoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
4. 4. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R⁵ znamená atom chloru nebo methylovou skupinu.
5. 5. Atropoisomer podle nároku 3, ve kterém n znamená 1 a R⁵ znamená substituent v ortho-poloze vzhledem k atomu uhlíku označenému hvězdičkou.

   • «

   01-1566-99-Ho
6. 6. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená Ph² a buď R^{8 9} znamená atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo R¹⁰ znamená formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylN-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.
7. 7. Atropoisomer podle nároku 2, ve kterém R² znamená Ph² a buď R⁹ znamená atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo R¹⁰ znamená formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylN-(CH₂)_P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu.
8. 8. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená heteroarylovu skupinu, kterou je buď případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku nebo K a L znamenají atom uhlíku a M znamená atom dusíku nebo je uvedeným heteroarylem případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém

   T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku nebo T znamená atom dusíku nebo síry, Q znamená atom dusíku nebo atom síry a P znamená atom uhlíku nebo T znamená atom kyslíku a jak P tak Q znamená atom uhlíku.

   01-1566-99-Ho
9. 9. Atropoisomer podle nároku 2, ve kterém R² znamená heteroarylovu skupinu, kterou je buď případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku nebo K a L znamenají atom uhlíku a M znamená atom dusíku nebo je uvedeným heteroarylem případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku nebo T znamená atom dusíku nebo síry, Q znamená atom dusíku nebo atom síry a P znamená atom uhlíku nebo T znamená atom kyslíku a jak P tak Q znamená atom uhlíku.
10. 10. Atropoisomer podle nároku 3, ve kterém R² znamená heteroarylovu skupinu, kterou je buď případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku nebo K a L znamenají atom uhlíku a M znamená atom dusíku nebo je uvedeným heteroarylem případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku nebo T znamená atom dusíku nebo síry, Q znamená atom dusíku nebo atom síry a P znamená atom uhlíku nebo ”T” znamená atom kyslíku a jak P tak Q znamená atom uhlíku.
11. 11. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku a ve kterých R¹⁴ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy

    01-1566-99-Ho ·· • · uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu; R¹⁷ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu., alkyl-NH-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, dialkyl-Nalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo kyanoskupinu; nebo R¹⁵ nebo R¹⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, formylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu.
12. 12. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená případně substituovaný šestičlenný heterocyklus, ve kterém K, L a M znamenají atom uhlíku a ve kterém R¹⁴ znamená atom vodíku, formylovou skupinu, methylovou skupinu, alkyl-NH-(CH₂) p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkyl-N-(CH₂) _P- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, pyrrolidin-(CH₂)_p nebo kyanoskupinu.
13. 13. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku, P znamená atom síry a Q znamená atom uhlíku a R¹⁴, R¹⁵ nebo R¹⁶ každý nezávisle znamená atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu.
14. 14. Atropoisomer podle nároku 1, ve kterém R² znamená případně substituovaný pětičlenný heterocyklus, ve kterém T znamená atom dusíku nebo atom síry, Q znamená atom síry nebo atom dusíku a P znamená atom uhlíku a R¹⁴ nebo

    01-1566-99-Ho

    R¹⁵ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, atomu chloru, atomu fluoru, methylové skupiny nebo kyanoskupiny.
15. 15. Atropoisomer podle nároku 1, který se zvolí z množiny sestávající z:

    (S)-6-fluoro-2-[2-(2-fluorofenyl)vinyl]-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;

    (S)—2—{2—(6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}benzonitril;

    (S)—2—{2—[6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}benzonitril;

    (S)—2—{2—[3-(2-chloropyridin-3-yl)-6-fluoro-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}benzonitrii;

    (S)—2—{2—[6-fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-4-methylbenzonitril;

    (S)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluorofenyl)vinyl]-6fluoro-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on; a (S)-6-fluoro-2-[2-(2-fluoro-5-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)vinyl]-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on.
16. 16. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS,

    01-1566-99-Ho « 4 perinatální hypoxie, hypoxie (například stavů způsobených zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro léčení nebo prevenci takového stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
17. 17. Způsob léčení nebo prevence stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavů způsobených, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalovému spasmatu, migrény

    01-1566-99-Ho ·· » « ··

    I · · « ·· ·· hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pro léčení nebo prevenci takového stavu savci, u kterého taková potřeba léčby nebo prevence nastane.
18. 18. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavů způsobených zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo alkoholem), zástavy srdce, hypoglykemického nervového poškození, opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, vyznačená tím, že obsahuje antagonisticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro AMPA receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.

    ·· ·· • · · · • · ·· • · · ·

    01-1566-99-Ho ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • 9 9 · • 9 · 9

    99 99
19. 19. Způsob léčení nebo prevence stavu zvoleného z cerebrálních deficitů, které jsou důsledkem chirurgicky zavedeného srdečního bypassu a štěpů, mrtvice, cerebrální ischemie, úrazu páteře a hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotropní laterální sklerózy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (například stavů způsobených zaškrcením, chirurgickým zákrokem, vdechováním kouře, udušením v důsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrcením, usmrcením elektrickým proudem nebo předávkováním drogou nebo zástavy srdce, hypoglykemického nervového opiátové tolerance, abstinenčního stavu (například při závislosti na alkoholu a drogách, včetně opiátu a kokainu, a závislosti na nikotinu), idiopaticky a pomocí léčiv vyvolané Parkinsonovy choroby nebo mozkového edemu; svalového spasmatu, migrény hlavy, močové inkontinence, psychózy, křečí, chronické nebo akutní bolesti, poškození očí, retinopatie, retinální neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracení a tardivní dyskineze u savců, vyznačený tím, že zahrnuje podání antagonisticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pro AMPA receptor savci, u kterého taková potřeba léčby nebo prevence nastane.