UA61097C2 - Атропізомери 3-арил-4(3н)-хіназолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) - Google Patents

Атропізомери 3-арил-4(3н)-хіназолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA61097C2
UA61097C2 UA99084849A UA99084849A UA61097C2 UA 61097 C2 UA61097 C2 UA 61097C2 UA 99084849 A UA99084849 A UA 99084849A UA 99084849 A UA99084849 A UA 99084849A UA 61097 C2 UA61097 C2 UA 61097C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
сно
hydrogen
fluoro
quinazolin
Prior art date
Application number
UA99084849A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Віллард МакКован Джр. Велч
Кейт Майкл ДеВрієс
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA61097C2 publication Critical patent/UA61097C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Атропізомери формули (la), в якій R2 означає необов'язково заміщений арил або гетероарил, R5 означає алкіл, галоген, СF3, алкокси або алкілтіо, R6, R7 та R8 означають водень або галоген, і R3 означає водень, галоген, CN, NO, СF3, алкіл або алкокси, є корисними як антагоністи АМРА-рецепторів, зокрема в лікуванні нейродегенеративних та пов'язаних з травмою ЦНС захворювань. (1a)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується атропізомерів З-арил-4(ЗН)-хінозолінонів формули І, описаних нижче, їхніх 2 фармацевтичне прийнятних солей, фармацевтичних сполук і методів лікування нейродегенеративних та пов'язаних з травмою ЦНС захворювань.
Атропізомери це ізомерні сполуки, що є хіральними, тобто кожен ізомер не накладається на своє дзеркальне відображення і ці ізомери, будучи розділеними, обертають площину поляризації світла на однакову величину, але в протилежних напрямках. Атропізомери відрізняються від енантіомерів тим, що атропізомери не мають 70 одного асиметричного атома. Атропізомери є конформаційними ізомерами, які виникають, коли ротація навколо одинарного зв'язку в молекулі унеможливлена або значно сповільнена внаслідок стеричних взаємодій з іншими частинами молекули і замісники на обох кінцях одинарного зв'язку несиметричні. Докладний опис атропізомерів можна знайти в дегпу Магсі, Адмапсей Огдапіс Спетівігу. 101-102 (4-е вид. 1992) і в ОКі, Тор. Зіегеоспет.. 14. 1-81 (1983).
Сполуки, описані у винаході, надають перше свідчення того, що атропізомери хіназолінонів піддаються розділенню і що розділеним ізомерам властива різна активність в якості антагоністів АМРА-рецепторів.
СоІергоокК та ін., Сап. 9). Спет.. 53. 3431-4, (1975) спостерігали утруднену ротацію навколо арильних С-М зв'язків у хіназолінонах але ані не розділили їх, ані не висловили припущення, що ротаційні ізомери можуть бути розділені. Заявка на патент Сполучених Штатів 60/017,738 зареєстрована 15 травня 1996 р. під заголовком "Нові 2.3-дизаміщені-4-(ЗН)-хіназолінони" і заявка на патент Сполучених Штатів 60/017,737 зареєстрована 15 травня 1996р. під заголовком "Нові 2,3-дизаміщені-(5.6)-гетероарилприконденсовані-піримідин-4-они". обидві заявки включені тут відповідно до їхньої повноти, стосуються рацемічних хіназолінонів і піримідинонів.
Несподівано, автори даного винаходу виявили, що одному із ізомерів хіназолінону, визначеному за просторовим розташуванням замісників, що виникає в результаті стеричних взаємодій, властива повна активність антагоніста с
АМРА-рецепторів. АМРА-рецептори є підвидом глутаматних рецепторів, які ідентифікуються за їхньою здатністю (3 зв'язувати о-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонову кислоту (АМРА), і вважаються постсинаптичними нейротрансміттерними рецепторами для збуджувальних амінокислот.
Роль збуджувальних амінокислот, таких як глутамінова кислота і аспарагінова кислота, як основних медіаторів збуджувальної синаптичної передачі в центральній нервовій системі, є добре відомою. УМаїКкіпз і -
Емапз, Апп. Кеу. РНаптасої, ТохісоЇ.,, 21. 165 (1981); Мопадпап, Вгіддез, і Соїтап. Апп. Кеу. РВІагптасо). Ге)
Тохісоі., 29. 365 (1989); МУаїкіпв, Кгодздаага-агвзеп, і Нопоге, Тгтапе. РІагт. зЗсі.,, 11, 25 (1990). Ці амінокислоти діють в синаптичній передачі головним чином через рецептори до збуджувальних амінокислот. Ці о амінокислоти також беруть участь в багатьох інших фізіологічних процесах, як то моторний контроль, дихання, «- серцево-судинна регуляція, сенсорна рецепція і пізнання.
Зо Рецептори до збуджувальних амінокислот поділяються на два основних типи. Рецептори, які прямо пов'язані іш із відкриттям катіонних каналів в клітинній мембрані нейронів, називаються "іонотропними". Цей тип рецепторів розділений на щонайменше три підтипи, які визначаються за деполяризуючою дією селективних агоністів
М-метил-О-аспартату, (ММОА), о-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (АМРА) і каїнату « дю (КА). Другим основним типом є рецептори до збуджувальних амінокислот, пов'язані із с-білками чи вторинними з месенджерами. Рецептори цього другого типу, активовані агоністами квісквалатом, іботенатом чи с транс-1-аміноциклопентан-1,3-дикарбоновою кислотою, призводять до підвищення гідролізу фосфоінозоїтиду в :з» постсинаптичній клітині. Обидва типи рецепторів не тільки опосередковують нормальну синаптичну передачу в збудливих провідних шляхах, але також беруть участь в модифікації синаптичної передачі під час розвитку і змінах ефективності синаптичної передачі протягом життя. Зспоерр, ВоскКаєегі, і Зіадесгек Тгепаз іп Ріпагтасої. б 75 Зсі., 11, 508 (1990); Меропаїйа і доппзоп. Вгаїп Кезеагсп Кемієемув, 15,41 (1990).
Надмірна або неадекватна стимуляція збуджувальних амінокислотних рецепторів призводить до - пошкодження чи загибелі нервової клітини в результаті механізму, відомого як токсичність від надмірного о збудження (англ.: ехсіоіохісіу). Вважається, що цей процес опосередковує дегенерацію нейронів при ряді захворювань. Медичні наслідки такої нейрональної дегенерації переводять усунення цих нейродегенеративних се) 50 процесів в розряд важливих терапевтичних задач. -ч Токсичність від надмірного збудження збуджувальними амінокислотами займає місце в патофізіології ряду неврологічних розладів. Ця токсичність від надмірного збудження має місце в патофізіології гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань включно із церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови,хвороби
Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції,
ГФ) перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням 7 диму, асфіксією, утоплениям, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і 60 медикаментозне індукованоїхвороби Паркінсона. Інші неврологічні захворювання, спричинені глутаматною недостатністю, потребують нейромодуляції. Ці інші неврологічні захворювання включають м'язові спазми, мігрень, нетримання сечі, психоз, судоми, хронічний або гострий біль, ушкодження ока, ретинопатію, нейропатію сітківки, шум у вухах, тривогу, блювоту і пізню дискінезію. Вважається, що застосування нейропротекторних засобів, таких, як антагоністи АМРА-рецепторів, є корисним в лікуванні цих розладів і/або зменшенні кількості 65 неврологічних уражень, асоційованих з цими розладами. Антагоністи рецепторів збуджувальних амінокислот
(ЗАК) є також корисними як болезаспокійливі засоби.
В декількох дослідженнях було показано, що антагоністи АМРА-рецепторів проявляють нейропротекторні властивості в моделях осередкової і тотальної ішемії. Встановлено, що конкурентний антагоніст
АМРА-рецепторів МВОХ (2,3-діпудгоху-6-піго-7-зигатоуІрепго|-|диїпохаїїпе-2,3-дигідрокси-6б-нітро-7-сульфамоїлбензо||хіноксалін) ефективно запобігає тотальним та осередковим ішемічним ураженням. ЗПпеагдом/п та ін., Зсіепсе, 247, 571 (1990); Виспап та ін., Меишгогерогі, 2, 473 (1991); ІеРейеї та ін. Вгаійпй Кезеагсй. 571, 115 (1992).
Показано, що неконкурентні антагоністи АМРА-рецепторів ЗКУ! 52466 є ефективними нейропротекторними 70 засобами в моделях тотальної ішемії на щурах. ІаРейей та ін., Вгаійп Кезеагсп, 571, 115 (1992). Ці дослідження наводять на думку, що пізня нейрональна дегенерація при ішемії головного мозку виникає на основі токсичності від надмірного збудження глутаматом, щонайменше частково опосередковану активацією
АМРА-рецепторів. Таким чином, антагоністи АМРА-рецепторів можуть довести свою користь в якості нейропротекторних засобів і покращити неврологічні наслідки ішемії головного мозку у людей.
Короткий виклад суті винаходу
Даний винахід стосується атропізомерів формули 6 ре Р в? Іа вої в од
А
М ре с о де 22 є фенільною групою формули РА? або п'яти- або шестичленним гетероциклом; де згаданий б--ленний гетероцикл має формулу рій ї- ло : «в) ви ів «- віє (Се) де "М" є азотом; де вказані позиції кільця "К", "1" Її "М" можуть бути незалежно вибрані із вуглецю або азоту, за умови, що ії) тільки один із "К", "|" і "М" може бути азотом і ії) коли "К", "І" або "М" є азотом, то відповідно В 5, В 5 або В" відсутні; « ю де згаданий п'ятичленний гетероцикл має формулу - с Ій в 5 тОГг в рів
Ге») де вказаний "Т" є -СН-, М, МН, О або 5, де вказані позиції кільця "Р" ії "9" можуть бути незалежно вибрані з із вуглецю, азоту, кисню або сірки; за умови, що (Її) тільки один із "Р," "б" або "т" може бути киснем, МН або сіркою; (її) щонайменше один із "Р", "9" або "т" повинен бути гетероатомом; і (ії) коли "Р" або "ОО" є киснем о або сіркою тоді відповідні КУ або ВК 19 відсутні; о 20 де згаданий РИ? є групою формули рІ "І ри і ( ) й
Ф) ВІ ді ВЗ є воднем, галогеном, -СМ, -МО», СЕз, (С1-Се)алкілом або (С1-Св) алкокси;
ВЗ є воднем, (С4-Св)алкілом, галогеном, СЕз, (С1-Св)алкокси або (С.-Св)алкілтіолом; бо ЕЗ є воднем або галогеном;
В є воднем або галогеном;
ВЗ є воднем або галогеном;
КО є воднем, галогеном, СЕз, (С--Св)алкілом, необов'язково заміщеним 1-3 атомами галогену, 65 (С.-Св)алкокси, необов'язково заміщеним 1-3 атомами галогену, (С 4-Св)алкілтіолом, аміно-(СНо)в-, (С1-Св)алкіл-МН-(СН»е)в-, ди(С41-Св)алкіл-М-(СН»е)в-, (С3-С7)циклоалкіл-М-(СН»)в-, НьМ-(С-0)-(СНо)в-,
(С1-Св)алкіл-НМ-(С-0)-(СН 2) в-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С-0)-(СН 2)8-, (С3-С7)циклоалкіл-НМ-(С-0)-(СНо)в-, в'Зо-(СНа)в-, ВЗ0О-(С-0)-(СН 2)в-, Н(О-С)-МНА(СНо)в-, (С1-Св)алкіл-(0-С)-МН-(СН 2) в-, (С,-Свалкіл)-(0-С)-М-(СН,)е- (С,-Св)алкіл щЩО-С)-М-(СН,).- (С.Св)алкіл то Н-(С-О0)-(СН»)в-, (С4-Св)алкіл-(С-0О)-, гідрокси, гідрокси-(С.4-Св)алкіл-, (С4-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкілом і -СМ;
ВО є воднем або галогеном;
В" ї "б вибирають незалежно із водню, галогену, СЕз, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену, (С4і-Св)алкокси, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену, (С 4-Св)алкілтіолу, 7/5 аміно-(СНо2)р-, (С1-Св)алкіл-МНА«СНо)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(СНо)р-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-А«СН»)р-, аміно-(С1-Св)алкіл-МНА«СН»2)р-, (С4-Св)алкіл-«МН-(С1-Св)алкіл-МН-(СН»2)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-МН-А«СН»2)р-, ди(С«Свалкіл)-М-(С.-Свалкіл)-М-(СН» р 20 (С. Св)апкіл
Н2аМ-(С-0)-(СН»2)р-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2) р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С-О)-(СН 2) р-, (Сз-С7)циклоалкіл-НМ-(С-0)-(СНо)р-, ВЗО4(СНо)р-, В З0-с:0)-(СНо)рв-, Н(О-С)-О-,. Н(О-С)-О-(С.-Св)алкіл-,
Н(О-С)-МНА(СН 2)р-, (С1-Св)алкіл(0-С)-МН-(СН 2)р-, -СНО, НА(С-О)А(СНо)р-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-(СНоа)рг-, дв. Се Озапкілую-СУМЧОНЬ с о) (С.-Срв)алкіл
Н(О-С)-М (СН) р- їм 30 (С.-Св)алкіл ФУ
НО-(С.-Св)алкіл-МА(СН) р ! (ав) (С,-Св)алкіл - (С1-Св)алкіл(«С-О)-0О4(СНо)р-, аміно-(С4-Св)алкіл-(С-О)-0О4(СНо)р-, с 35 (С4-Св)-алкіл-МН-(С1-Св)-алкіл(С-0)-0-(СН 2)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл(С-0)-0О-(СНо)р-, аміно-(С4-Св)-алкіл-О-(С-0)-(СН 2)р-, (С1-Св)алкіл-МН-(С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(СНо)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-0О-(2-0)-(СНо)р-, гідрокси, гідрокси-(С.4-Св)алкіл-, гідрокси-(С1-Св)алкіл-МН-(СН»)р-, (С4-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-, -СМ, піперидин-«(СНо)р-, піролідин-(СНо)р- |і «
З-піролін-(СНо)р-, де згадані піперидин, піролідин і З-піролін згаданих піперидин-««СН»о)р-, піролідин-(СНо)р- і з 70 З-піролін-(СН»о)р- замісників, необов'язково, можуть бути заміщені по будь-якому атому вуглецю кільця, що с здатний підтримувати додатковий зв'язок, переважно 0-2 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, :з» СЕЗ, (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену, (С 1-Св)алкокси, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену, (С.і-Св)алкілтіолу, аміно-(СНо)р-, (С1-Св)алкіл-МН-«(СНо)р-, ди(С4-Св)алкіл-М-(СНо2)р-, (Сз-Ст)циклоалкіл-МНА(СН»2)рг, аміно-(С1-Св)алкіл-МНА«СНо)р», (С.Свалкіл-нНН-(СтОбіалкіл-МН-ССНер-, б ди(ССв)алкіл-М-(СІ-С в)залкіл-МН-(СН2)р-, (С1-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкіл-, ди(С.Свалкіл)-М-(С.-Свалкіл)-М-(СН.) т о (С,-С)алкіп с 50 НьМм-(С-0)-(СНо)р-, (С41-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С-О)-(СН 2) р-, (Сз-С7)-циклоалкіл-НМ-(С-0)-(СН 2)р-, В З0-(сС-0)-(СН одр-, н(О-с)-о-, Н(О-С)-О-(С.-Св)алкіл-, "м Н(О-С)-МНА(СН о)р-, (С1-Св)алкіл(0-С)-МН-(СН 2)р-, -СНО, НА(С-О)-(СН»о)р-, (С41-Св)алкіл-(С-О), (С.-Свалкіл)(0-С2)-МА(СН)р" 59 (Су Сгалкіл (Ф) Н(О-С)-М-(СНІ- о) (С,-С)алкіл 6о НО-(С,-Св)алкіл-МАСН»)р (С.-Св)алкіл (С1-Св)алкіл-(С-О0)-0О-МН-(СН 2)р-, аміно-(С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-(СНо)р-, 65 (С4-Св)-алкіл-МН-(С-Св)алкіл(С-О0)-0О-(СНо)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл(С-0)-0О-(СНо)р-, гідрокси, гідрокси-(С4-Св)алкіл-, гідрокси-(С1-Св)алкіл-МН-(СНо)р- і -СМ;
В": є воднем, -СМ або галогеном;
ВЗ є воднем, (С1-Св)алкілом, (С.4-Св)алкіл-(С-О)-, (С41-Св)алкіл-О-(С-0), (С4-Св)алкіл-МН(С.-Св)алкіл, ди(С.-Св)-алкіл-М-(С4-Св)алкіл-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)- або ди(С.4-Св)алкіл-М-(С-0)-;
В 5 є воднем, -СМ, (С4-Св)алкілом, галогеном, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; 275 є воднем, -СМ, (С4-Св)алкілом, галогеном, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; в'ї є воднем, -СМ, (С4-Св)алкілом, аміно-(С1-Св)алкіл-, (С4-Св)алкіл-МН-(С4-Св)алкіл-, дисС.-С)алкіл-М-(С,-Св)алкіл-, галогеном, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; 70 п є цілим число від нуля до З; кожне р незалежно є цілим числом від нуля до 4; з є цілим числом від нуля до 4; де пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок; і фармацевтичне прийнятних солей таких сполук. 75 Даний винахід також стосується фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули Іа.
Кислоти, що застосовуються для отримання фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу, є такими, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, які містять фармакологічно допустимі аніони, а саме - хлорводнева, бромводнева, йодводнева, нітратна, сульфатна, бісульфатна, фосфатна, кисла фосфатна, ацетатна, лактатна, цитратна, кисла цитратна, ор тартратна, бітартратна, сукцинатна, малеатна, фумаратна, глюконатна, сахаратна, бензоатна, метансульфонатна, етансульфонатна, бензенсульфонатна, р-толуенсульфонатна і памоатна (тобто 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі.
Винахід також стосується основно-адитивних солей формули Іа. Хімічні основи, що можуть бути використані в якості реагентів для отримання фармацевтичне прийнятних основних солей тих сполук формули Іа, які сч ов природно проявляють кислотні властивості, є такими, що утворюють нетоксичні основні солі із такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежуються похідними таких фармакологічно (о) допустимих катіонів, як катіони лужних металів (наприклад, калію та натрію) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію), амонію чи водорозчинні аміно-адитивні солі такі, як М-метилглюкамін (меглюмін), нижчий алканоламоній та інші основні солі фармацевтичне прийнятних органічних амінів. їч- зо Перевага надається тим сполукам формули Іа, де КЗ-водень, галоген, чи (Сі-Св)алкіл.
Перевага надається тим сполукам формули Іа, де один із 25, б, В чи 8. фтор, бром, хлор, метил чи іа трифторометил, переважно КО-фтор, бром, хлор, метил чи трифторометил. Найбільшу перевагу мають ті «З сполуки формули Іа де КО-хлор чи метил. «-
Перевагу серед сполук формули Іа, де К2 є Ріг, мають ті сполуки, де КО-фтор, хлор, -СМ або гідрокси; 32 або ВК" є -СНО, хлор, фтор, метил, (С1-Св)алкіл-МН-(СН»о)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(СНо)р- або ціаногрупа. іш
Найбільшу перевагу серед сполук формули Іа, де БК? є РИ?, мають ті сполуки, де БУ-фтор або -СМ; або
В'-метил, (С1-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, ди(С4-Св)алкіл-М-(СНо)р- або ціаногрупа.
Перевагу серед сполук формули Іа, де В?-гетероарил, мають ті сполуки, де зазначений гетероарил є або при « 40 необхідності заміщеним шестичленним гетероциклом, де "К" "І" ії "М"-вуглець (тобто піридин-2-іл), чи "Кі 55 с "|"-вуглець, а "М'"-азот (тобто піримідин-2-іл), або зазначений гетероарил є при необхідності заміщеним . п'ятичленним гетероциклом де "Т"-азот, "Р"-сірка, а "О"-вуглець (тобто 1,3-тіазол-4-іл), чи "Т"-азот або «» сірка, "0"-азот або сірка, а "Р"-вуглець (тобто 1,3-тіазол-2-іл), або "Т"-кисень, а "Р" ії "О"-вуглець (тобто фур-2-ил).
Перевагу серед сполук формули Іа, де К2 є при необхідності заміщеним шестичленним гетероциклом, в 45 якому "К"І" Її "М"-вуглець (тобто піридин-2-іл), мають ті сполуки, де К 14-водень, -СНО, хлор, фтор, метил,
Ме, (С.-С)алкіл-МН-(СН»о)р-,. ди(С1-Св)алкіл-М-(СНо)р- або ціаногрупа, В'/-водень, -СНО, хлор, фтор, метил, - (С.-Ср)алкіл-МН-(С.-Св)алкіл, ди(С4-Св)алкіл-М-(С-Св)алкіл або ціаногрупа, або КР або КЗ незалежно -водень, о -СНО, хлор, фтор, метил або ціаногрупа. Найбільшу перевагу серед сполук формули Іа, де БК? є при необхідності заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К" "І" ії "М"-вуглець (тобто піридин-2-іл), мають ее, ті сполуки, де ВК 7-водень, -СНО, метил, (С1-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(СНо)р- або ціаногрупа. "| Перевагу серед сполук формули Іа, де К2 є при необхідності заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "Т"-азот, "Р"-сірка, а "О"-вуглець (тобто 1,3-тіазол-4-іл), мають ті сполуки, де кожен з К!7, В"? чи В!9 незалежно є воднем, хлором, фтором, метилом чи ціаногрупою.
Перевагу серед сполук формули Іа, де В2 є при необхідності заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому
ГФ) "Т"-азот або сірка, "О"-сірка або азот, а "Р"-вуглець (тобто 1,3-тіазол-2-іл), мають ті сполуки, де Б'Є чи 75 незалежно є воднем, хлором, фтором, метилом чи ціаногрупою. о Специфічні сполуки винаходу, яким надається перевага, включають: (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(5-діетгиламінометил-2-фторфеніл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; 60 (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(6-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(4-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; (3)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(б-етиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-бром-феніл)-2-(2-(6-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(6-метоксиметилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; бо (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(4-метил-піримідин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он;
(5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-12-(6-(ізопропіламінометил)піридин-2-іл|Іетил)-ЗН-хіназолін-4-он; і (5)-6-фтор-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-3-(2-метилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он. інші специфічні сполуки винаходу включають: (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-2-(2-(-2-диметиламінометил-тіазол-4-іл)вініл|-Є-фтор-3-(2-фторфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-бром-феніл)-6-фтор-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)вініл|)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; 70 (5)-3-(2-бром-феніл)-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-хлор-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-3-о-толіл-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(б-метилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-хлор-2-(2-(6-метилпіридин-2-іл)вініл|-3-о-толіл-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-іл-етил)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-42-І3-(2-хлорфеніл)-6б-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-вінілу-піридин-2-карбальдегід; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(б6-метиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-М-(6-2-І3-(2-хлорфеніл)-6б-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-вінілу-піридин-2-ілметил)-М-метил-а цетамід; (5)-6-42-І3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-ілІ-вініл)у-піридин-2-карбонітрил; (5)-3-(2-фторфеніл)-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-бром-феніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(4-бром-2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(6-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|- ЗН-хіназолін-4-он; (5)-М-(6-2-І3-(2-хлорфеніл)-5-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-ілІ|-вінілу-піридин-2-ілметил)-М-етил-ац сч етамід; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(б-фторметилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; і) (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)-етил|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-І(2-(6-Петил-(2-гідрокси-етил)-аміно|-метил)-піридин-2-іл)вініл|-б-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-12-(6-(ізопропіламіно-метил)-піридин-2-ілі|-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; М зо (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-12-(6-(-2-метил-піперидин-1-ілметил)-піридин-2-іл|-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(б-етоксиметилпіридин-2-іл)вініл|-б-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; Ме (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-12-(6-(2,5-дигідро-пірол-1-ілметил)-піридин-2-іл|-вінілу-б-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; о (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-12-(6-«4-метил-піперидин-1-ілметил)-піридин-2-іл|-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-бром-2-(2-(6-метилпіридин-2-іл)вініл|-3-о-толіл-ЗН-хіназолін-4-он; -- (5)-6-бром-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-3-о-толіл-ЗН-хіназолін-4-он; «о (5)-6-фтор-3-(2-фторфеніл)-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-метил-2-(2-піридин-2-іл-вініл)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-І(2--(б-диметиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-6-фтор-3-(2-фторфеніл)-2-(2-(6-метилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; « (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-І(2-(6--(2-диметиламіно-етил)-метил-аміно|-метил)-піридин-2-іл)вініл|-5-фтор-ЗН-хіна з с золін-4-он; . (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(6-гідроксиметилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; и?» 6-12-І3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-ілІ-вініл)у-піридин-2-ілметиловий естер (5)-оцтової кислоти; (5)-6-42-І3-(2-бром-феніл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-вінілу-піридин-2-карбальдегід;
Ге» (5)-3-(2-бром-феніл)-2-(2-(6-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; 6-12-І3-(2-бром-феніл)-6б-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-ілІ-вінілу-піридин-2-ілметиловий естер - (5)-оцтової кислоти; о 6-12-І3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-ілІ-вініл)у-піридин-2-ілметиловий естер бор /(З)-діетиламіно-оцтової кислоти; ік (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(б-дифторметилпіридин-2-іл)вініл|-Є-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; "М (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(6-метокси-піридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-2-42-ІЗ3-(2-хлорфеніл)-6б-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-вінілу-б-метил-нікотинонітрил; (5)-2-42-ІЗ3-(2-хлорфеніл)-6б-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-етил)-б-метил-нікотинонітрил; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-піримідин-2-іл-етил)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(4,6-диметил-піримідин-2-іл)вініл|-Є-фтор-ЗН-хіназолін-4-он;
Ф) (5)-2-42-ІЗ3-(2-хлорфеніл)-6б-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-вінілу-нікотинонітрил; ка (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-16-(З-метил-бутиламіно)-метил|-піридин-2-іл)-етил)-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-2-42-ІЗ3-(2-хлорфеніл)-6б-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-етил)-нікотинонітрил; во (5)-2-(2-(6-хлор-4-оксо-3-о-толіл-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл)вініл|-бензонітрил; (3)-2-(2-ІЇ3-(2-хлорфеніл)-6б-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-вініл)-4-метил-бензонітрил; (3)-3-(2-бром-феніл)-6-фтор-2-(2-(6-гідроксиметилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; і (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування або профілактики захворювань, 65 вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови,хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона,
латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНіІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утепленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозне індукованоїхвороби
Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавця, яка містить сполуку формули Іа, ефективну для лікування чи профілактики зазначених /о захворювань та фармацевтичне прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови,хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії,
СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним /5 втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозне індукованоїхвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії 2о сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавця, що полягає у введені ссавцю, що потребує такого лікування або профілактики, сполуки формули Іа, яка є ефективною для лікування чи профілактики зазначених захворювань.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, сч церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови,хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНіІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії і) (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична М зо залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозне індукованоїхвороби
Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або Ме гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої о дискінезії, у ссавця, що містить ефективну для антагоністичного впливу на АМРА-рецептори кількість сполуки формули Іа, та фармацевтичне прийнятний носій. --
Даний винахід також стосується способу лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних (ду розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови,хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії,
СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад, зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи « алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної з с залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), . ідіопатичної і медикаментозно індукованоїхвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, и? нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії у ссавця, що полягає у введені ссавцю, що потребує такого лікування або профілактики, такої кількості сполуки формули Іа, яка є ефективною для
Ге» антагоністичного впливу на АМРА-рецептори.
Сполуки даного винаходу включають всі стереоізомери і всі оптичні ізомери сполук формули І (наприклад, К - і 5 енантіомери), а також рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів. о Сполуки даного винаходу можуть містити олефіноподібні подвійні зв'язки. За наявності таких зв'язків 5р бполуки даного винаходу існують в цис і транс конфігураціях, а також як суміші останніх. ік Якщо не вказано інакше, алкільні групи, що тут маються на увазі, так само, як і алкільні частини інших
І груп, що тут маються на увазі (наприклад, алкокси), можуть бути лінійними чи розгалуженими, а також вони можуть бути циклічними (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил чи циклогексил) або бути лінійними чи розгалуженими і містити циклічні групи
Якщо не вказано інакше, під галогенами маються на увазі фтор, бром, хлор чи йод.
Жирні лінії у формулах Іа і ІБ, зображених нижче, вказують, що атоми, виділені жирним шрифтом, та (Ф, приєднані до них групи стерично обмежені таким чином, що розташовуються або ортогонально над площиною ка хіназолінонового кільця, або ортогонально під площиною хіназолінонового кільця. Стеричне обмеження спричинене бар'єром ротаційної енергії, створеним замісником Б?, який запобігає вільній ротації навколо 60 одинарного зв'язка, що з'єднує хіназолінонове кільце з фенільним (2, ВУ, В", 28) кільцем.
В сполуках формули Іа, групи РЕ? і 5 стерично обмежені таким чином, що розташовуються ортогонально над площиною хіназолінонового кільця, тоді, як саме кільце розташовується з вінільною групою праворуч від хіназолінонового кільця. Сполуки формули Іа позначені як ті, що мають (5)-ізомерію. В сполуках формули ІБ, що є дзеркальними відображеннями сполук формули Іа і зображені нижче, групи ВЕ? і КЗ стерично обмежені таким бо» чином, що розташовуються ортогонально над площиною хіназолінонового кільця, тоді, як вінільна група розташовується ліворуч від хіназолінонового кільця. Сполуки формули Ір позначені як ті, що мають (К)-ізомерію
Сполукам формули Іа значною мірою властива повна активність антагоністів АМРА-рецепторів, тоді як сполуки формули ІБ істотно позбавлені активності антагоністів АМРА-рецепторів.
Докладний опис винаходу
Сполуки формули Іа можуть бути отримані згідно способів, зображених на Схемі 1. В Схемі реакцій і обговоренні після неї К, 1, М, Р, 0, т, 27, 5, 29, в", 8,9, в, в, вия, вв, во Вб В, РИ, п, т і р, якщо не вказано інакше, означають те, що зазначено вище для формули Іа.
СХЕМА 1 о . о ву 3
Ко он
Н
75 нн; Нар ' й ра 0 ра гу
Г-3 « р? в? я 0
Гі в . й 0 й ч-х ре яке
КОЖ о- і
М. сс, ета сн в ПІ - с и о) . фе ві СТВ 0 с ек і у й й ве оч Ф я
Кк кг (ав) я «- х (Се) . ве я «
Ії кт? е! г ; о Фе 6. 2 й: с М т . е " 2» 2 х и ї- 45 . (е)) із Іь - («в) с що іме) 60 б5
СХЕМА 2
У . й ' а я ок ві оси мя; ве
Мі 15.7 | й а ев г І
ФІ б и янн "Чен В? с у о ми рч- б» (ав)
Й ГЕ т - й 0 б (Се)
Кк (б) о? (в) екон, р «
Це | - с з (е)) шк (ав) со 50 і (Ф. ко 60 65
СХЕМА З ве 2 во ? в3 о в? ех ІІ
СН
1 .
Й
. ве во г 0 рз ве
МИ р с н г о) а - то Ф «в) ро «- - 5 7? о? Ге) ез 8
І « р их г - с Схема 1 стосується отримання сполук формули Іа чи Ір із сполук формули М. Сполуки формули М можуть "» бути придбані в комерційній мережі або отримані за допомогою методик, добре відомих середнім фахівцям в " даній галузі.
Сполука формули М може бути перетворена в ацетамід формули ІМ за допомогою реакції з адетилхлоридом чи оцтовим ангідридом за присутності основи в реакційно-інертному розчиннику. Придатні розчинники іа включають метиленхлорид, дихлоретан, тетрагідрофуран і діоксан, перевага надається метиленхлориду. - Придатні основи включають триалкіламіни такі, як триетиламін і трибутиламін, диметиламінопіридин і калію карбонат, перевага надається триетиламіну. Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від о приблизно 07"С до приблизно 35"С протягом від приблизної години до приблизно 10 годин, переважно при
Ге) 20 температурі приблизно 257С протягом приблизно З годин.
Ацетамід формули ІМ циклізується в сполуку формули І за допомогою реакції з дегідратуючим агентом в "М присутності каталізатора, в сухому реакційно-інертному розчиннику. Придатні дегідратуючі агенти включають оцтовий ангідрид, фосфористий дициклогексилкарбодиіміду пентоксид і ацетилхлорид, перевага надається оцтовому ангідриду. Придатні каталізатори включають натрію чи калію ацетат, оцтову кислоту, 22 р-толуенсульфонову кислоту або ефірат трифтористого бору, перевага надається натрію ацетату. Придатні
Ф! розчинники включають діоксан, толуен, диглім або дихлоретан, перевага надається діоксану. Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 807С до приблизно 1107 протягом від приблизно 1 де години до приблизно 24 годин, переважно при температурі приблизно 1007С протягом приблизно від З до 10 годин. 6о В якості альтернативи, сполука формули М може бути прямо перетворена в сполуку формули І!! шляхом реакції з оцтовим ангідридом за присутності кислого каталізатора в розчиннику. Придатні кислі каталізатори включають оцтову кислоту, сірчану кислоту або р-толуенсульфонову кислоту, перевага надається оцтовій кислоті. Придатні розчинники включають оцтову кислоту, толуен або ксилен, перевага надається оцтовій кислоті.
Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 20 "С до приблизно 1507С протягом від бо приблизно 10 хвилин до приблизно 10 годин, переважно при температурі приблизно 1207С протягом приблизно від 2 до 5 годин.
Сполука формули ІІ, отримана одним із зазначених способів, реагує з аміном формули ро УП ре | МНь й р в полярному протонному розчиннику в присутності кислого каталізатора для утворення сполуки формули ІІ.
Кислі придатні каталізатори включають оцтову кислоту, р-толуенсульфонову кислоту або сірчану кислоту, перевага надається оцтовій кислоті. Придатні полярні протонні розчинники включають оцтову кислоту, метанол, 75 етанол чи ізопропанол, перевага надається оцтовій кислоті. Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 207С до приблизно 1177"С протягом від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно при температурі приблизно 1177С протягом приблизно 6 годин.
В якості альтернативи, сполука формули ІМ може бути прямо перетворена в сполуку формули ІЇ шляхом реакції з дегідратуючим агентом, аміном формули МІ, і основою в реакційно інертному розчиннику. Придатні дегідратуючі агенти включають фосфористий трихлорид, фосфористий оксихлорид, фосфористий пентахлорид або тіонілхлорид, перевага надається фосфористому трихлориду. Придатні основи включають піридин, лутидин, диметиламінопіридин, триетиламін або М-метилморфолін, перевага надається піридину. Придатні розчинники включають толуен, циклогексан, бензен або ксилен, перевага надається толуену. За певних умов, коли з'єднувані реагенти є рідинами, реакцію можна проводити без розчинника. Температура вищевказаної реакції с 29 знаходиться в межах від приблизно 507С до приблизно 1502С протягом від приблизно 1 години до приблизно 24. (У годин, переважно при температурі приблизно 1107С протягом приблизно 4 годин.
Сполука формули ІІ реагує з альдегідом формули В2СНО в присутності каталізатора і дегідратуючого агента в придатному розчиннику для утворення сполуки формули І, де додаткова риска означає подвійний зв'язок. м зо Придатні каталізатори включають цинку хлорид, натрію ацетат, алюмінію хлорид, олова хлорид або ефірат трифтористого бору, перевага надається цинку хлориду або натрію ацетату. Придатні дегідратуючі агенти Ге) включають оцтовий ангідрид, ангідрид метансульфокислоти, трифтороцтовий ангідрид або ангідрид пропіонової о кислоти, перевага надається оцтовому ангідриду. Придатні полярні розчинники включають оцтову кислоту, діоксан, диметоксиетан або пропіонову кислоту. Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від - приблизно 607С до приблизно 1007 протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 24 годин, переважно при с температурі приблизно 1007 протягом приблизно З годин.
Сполуки формули І, де додаткова риска означає простий зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути отримані шляхом гідрогенізації відповідних сполук, де додаткова риска означає подвійний зв'язок вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, що добре відомі спеціалістам в даній галузі. Наприклад, усунення « дю подвійного зв'язку може бути здійснене за допомогою газу водню (Но), з використанням каталізаторів таких, як - паладій на вуглеці (Ра/С) паладій на сульфаті барію (Ра/ВавБоО)), платина на вуглеці (РУС) або с трис(трифенілфосфін)родійхлорид (каталізатор Вілкінсона), а придатному розчиннику такому, як метанол, :з» етанол, ТНЕ, діоксан або етилацетат, при тискові від приблизно 1 до приблизно 5 атмосфер і температурі від приблизно 107С до приблизно 60"С, як описано в Саїйа|міс Нмагодепайоп іп Огдапіс Зупіпевзів. Раці Куїапаег,
Асадетіс Ргезв Іпс., Зап Оіедо, 1979, рр. 31-63. Наступним умовам віддається перевага: Ра на вуглеці,
ФУ 15 етилацетат при температурі 257С і тискові газу водню 15-20фунт/кв. дюйм Ірзі (рошпаз рег здацаге іпсп-фунт/кв. дюйм)-6894,757Па)|. Цей метод також дозволяє вводити ізотопи водню (наприклад, дейтерій, тритій) шляхом - заміни тн на 2но чи Зно у вищеописаній процедурі. Сполуки формули І, де додаткова риска означає простий о зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути отримані шляхом гідрогенізації відповідних сполук, де додаткова риска 5р означає подвійний зв'язок вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, що добре відомі спеціалістам іс) в даній галузі. Наприклад, усунення подвійного зв'язку може бути здійснене за допомогою газу водню (Н 5), з «М використанням каталізаторів таких, як паладій на вуглеці (Ра/С), паладій на сульфаті барію (Ра/Ваб5о )/), платина на вуглеці (РУС) або трис(трифенілфосфін)родійхлорид (каталізатор Вілкінсона), а придатному розчиннику такому, як метанол, етанол, ТНЕ, діоксан або етилацетат, при тискові від приблизно 1 до приблизно 5 атмосфер і температурі від приблизно 107С до приблизно 60"С, як описано в Саїйаїуміс Нуагодепаїйоп іп
Огдапіс Зупіпевзів. Раці КуїЇапдег, Асадетіс Ргевзв Іпс., Зап Оіедо, 1979, рр. 31-63. Наступним умовам (Ф) віддається перевага: Ра на вуглеці, етилацетат при температурі 25" і тискові газу водню 15-60 фунт/кв. дюйм
ГІ Ірзі (рошпаз рег здцаге іпсп-фунт/кв. дюйм)-6894,757Па|. Цей метод також дозволяє вводити ізотопи водню (наприклад, дейтерій, тритій) шляхом заміни "Но на "Н» чи ЗНо у вищеописаній процедурі. 60 Сполуки формули | можуть бути розділені на сполуки формул Іа та ІБ за допомогою Рідинної Хроматографії
Високого Тиску (РХВТ, англ.: НРІ С-Нідп Ргеззиге І ідцій Спготайодгарпу) з використанням хіральних колонок
РХВТ і елюції відповідним розчинником. Середньому спеціалістові в даній галузі зрозуміло, що для розділення окремих атропізомерів можуть бути використані багато типів інструментів, колонок та елюентів. Придатне обладнання для РХВТ включає І С Зріадегі іпд Ф, УУай(егз 4000Ф, Неулеїї Раскага 10509 і Апаїуса! Сгаде Тпегто 65 Зерагайоп Ргодисіг НРІС. Придатна установка для РХВТ конфігурується згідно методик, добре відомих середнім фахівцям в даній галузі. Така конфігурація незмінно включає насос, нагнітальний отвір і детектор.
Придатні хіральні колонки можуть бути придбані попередньо заповненими або можуть бути заповнені середнім спеціалістом в даній галузі. Придатні хіральні колонки включають хіральні ОА, 00, Об, АЮ і АБ колонки, які можуть бути придбані у Спіга! Тесппоіодіев Іпс., 730 Зргіпддаіе Огіме, РО Вох 564, Ехіоп, РА 19341. Середній спеціаліст в даній галузі належно оцінить те, що багато інших хіральних колонок, придбаних у інших постачальників, будуть придатними для розділення ізомерів даного винаходу. Наповнювач також може бути придбаний з різними розмірами зерен. Розмір зерен, придатний для препаративного розділення-приблизно 20 мікрон в діаметрі. Розмір зерен, придатний для аналітичного розділення-приблизно 10 мікрон в діаметрі.
Сполуки формули І, де присутня основна група, також можуть бути розділені шляхом обробки енантіомерно 7/0 чистою кислотою, в придатному розчиннику, для утворення діастереомерних солей, що піддаються розділенню.
Придатні енантіомерно чисті кислоти включають камфорсульфонову кислоту, винну кислоту (та її похідні), манделову кислоту та молочну кислоту. Придатні розчинники включають спирти такі, як етанол, метанол і бутанол, толуен, циклогексан, ефір і ацетон.
В якості альтернативи, сполука формули М може бути перетворена в сполуку формули І! згідно способів, /5 описаних в Схемі 2. Сполука формули ІЇ, утворена таким чином, може бути перетворена в сполуку формули згідно способів Схеми 1. Згідно Схеми 2, сполука формули М реагує із зв'язуючим реагентом, аміном формули
МІ, описаним вище, і основою в реакційно-інертному розчиннику для отримання сполуки формули МІ.
Прикладами придатних зв'язуючих реагентів, які активують карбоксильну функціональність є дициклогексилкарбодиїімід, М-З-диметиламінопропіл-М-етилкарбодиімід, 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (ЕЕДХ, англ: ЕЕБО), карбонілдиімідазол (КДІ, англ.: (ОЇ) і диетилфосфорилціанід. Придатні основи включають диметиламінопіридин (ДМАП, англ ОМАР), гідроксибензотріазол (ГБТ, англ. НВТ) або триетиламін, перевага віддається диметиламінопіридину.
Зв'язування здійснюється в інертному розчиннику, переважно апротонному розчиннику. Придатні розчинники включають ацетонітрил, дихлорметан, дихлоретан і диметилформамід. Серед розчинників перевага віддається сч об дихлорметану. Температура вищевказаної реакції загалом знаходиться в межах від приблизно -307С до приблизно 80"С, переважно від приблизно 07С до приблизно 2570. і)
Сполука формули МІ перетворюється в сполуку формули МІ! шляхом реакції з адетилхлоридом або оцтовим ангідридом в присутності основи у реакційно-інертному розчиннику. Придатні розчинники включають метиленхлорид, тетрагідрофуран і хлороформ, перевага віддається метиленхлориду. Придатні основи М зр Включають триалкіламіни такі, як триетиламін і трибутиламін, диметиламінопіридин і калію карбонат, перевага віддається триетиламіну. Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 07С до Ме приблизно 35"7С протягом від приблизно 1 години до приблизно 10 годин, переважно при температурі приблизно о
З0С протягом приблизно З годин.
Сполука формули МІ! циклізується в сполуку формули ІІ за допомогою реакції з трифенілфосфіном, основоюі (8-7 діалкілазокарбоксилатом в реакційно-інертному розчиннику. Придатні основи включають піридин, триетиламін і «о 4-диметиламінопіридин, перевага віддається 4-диметиламінопіридину. Придатні розчинники включають диметилформамід, тетрагідрофуран і діоксан, перевага віддається діоксану. Температура вищевказаної реакції знаходиться в межах від приблизно 25"7С до приблизно 125"7С протягом від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно при температурі приблизно 1007С протягом приблизно від 8 до 15 годин. Сполука формули ЇЇ «
Може бути перетворена в сполуку формули Іа згідно методу, описаного в Схемі 1. з с Сполуки формули !| також можуть бути отримані згідно способів, описаних в Міуазийа, еї аї..
Негйегосусієв. 42,. 2, 691-699 (1996). ;» В Схемі З сполуки формули ІІ перетворюється у відповідну сполуку формули МІ шляхом реагування І із основою, такою як літію диізопропіламід, в полярному апротонному розчиннику, як, наприклад, тетрагідрофуран.
Розчин перемішується при температурі від приблизно -1007С до приблизно 0"С, переважно при температурі
Ге» приблизно -78"С, протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно протягом приблизно 30 хвилин. Таким чином отриманий аніонний продукт реагує з тетрагідрофурановим розчином альдегіду - формули К2СнНО. Розчин альдегіду може бути доданий до аніонного розчину (нормальне додавання) або (ав) аніонний розчин може бути доданий до розчину альдегіду (зворотне додавання). За умови, що обидва методи можуть бути використані для отримання сполуки формули МІ, перевага віддається зворотному додаванню. шо Отримана реакційна суміш перемішується протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно "| протягом приблизно ЗО хвилин, при температурі від приблизно -1007С до приблизно 0"С, переважно при температурі приблизно -78"С, і потім залишається для прогрівання до температури навколишнього середовища.
В реакції 2 Схеми 3, сполука формули МІІЇ перетворюється у відповідну сполуку формули | шляхом реагування
МІ з дегідратуючим агентом, таким як трифтороцтовий ангідрид, в сухому реакційно інертному розчиннику, такому як діоксан, толуен, диглім або дихлоретан, перевага віддається діоксану. Реакційна суміш перемішується і) при температурі від приблизно ОС до приблизно 50"С, переважно при кімнатній температурі, протягом від ко приблизно 1 години до приблизно 14 годин, переважно протягом приблизно 12 годин.
Сполуки формули І, де додаткова риска означає простий зв'язок вуглець-вуглець, можуть бути отримані 60 шляхом гідрогенізації відповідних сполук, де додаткова риска означає подвійний зв'язок вуглець-вуглець, з використанням стандартних методик, що добре відомі спеціалістам в даній галузі. Наприклад, усунення подвійного зв'язку може бути здійснене за допомогою газу водню (Но), з використанням каталізаторів таких, як паладій на вуглеці (Ра/С) паладій на сульфаті барію (Ра/ВавБоО)), платина на вуглеці (РУС) або трис(трифенілфосфін)родійхлорид (каталізатор Вілкінсона), а придатному розчиннику такому, як метанол, 65 етанол, ТНЕ, діоксан або етилацетат, при тискові від приблизно 1 до приблизно 5 атмосфер і температурі від приблизно 107С до приблизно 60"С, як описано в Саїйа|міс Нуадгодепайоп іп Огдапіс Зупіпевзів. Раці Куїапаег,
Асадетіс Ргезв Іпс., Зап Оіедо, 1979, рр. 31-63. Наступним умовам віддається перевага: Ра на вуглеці, етилацетат при температурі 257С і тискові газу водню 15-20фунт/кв. дюйм Ірзі (рошпаз рег здацаге іпсп-фунт/кв. дюйм)-6894,757Па)|. Цей метод також дозволяє вводити ізотопи водню (наприклад, дейтерій, тритій) шляхом заміни "Но на ?Н» чи ЗН» у вищеописаній процедурі.
Якщо не вказано інакше, тиск в кожній із вищевказаних реакцій не є критичним. Загалом, реакції перебігають при тискові від приблизно 1 атмосфери до приблизно трьох атмосфер, переважно при атмосферному тискові (приблизно одна атмосфера).
Якщо Б2-гетероарил, то середньому спеціалістові в даній галузі зрозуміло, що гетероарил вибирається із 70 групи, в яку входять піридин-2-іл, 1,3З-піразин-4-іл, 1,4-піразин-З-іл, 1,3-піразин-2-іл, пірол-2-іл, 1,3-імідазол-4-іл, 1,3-імідазол-2-іл, 1,3,4-триазол-2-іл, 1,3-оксазол-4-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3-тіазол-д-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-оксадіазол-б-іл, фур-2-іл, 1,3-оксазол-б5-іл. |і 1,3,4-оксадіазол-2-іл, де вказаний гетероарил може бути при необхідності заміщений щонайбільше трьома замісниками в положенні будь-якого з атомів, здатних утворювати додатковий зв'язок.
Сполуки формули Іа, які за звичайних умов є основними, здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтичне допустимими для введення тваринам, на практиці часто необхідно спочатку ізолювати сполуку формули Іа із реакційної суміші як фармацевтичне недопустиму сіль, а потім просто перетворити останню назад у вільну основну сполуку шляхом обробки лужним реагентом, із наступнім перетворенням вільної основи у фармацевтичне допустиму кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі основних сполук даного винаходу легко отримувались шляхом обробки основної сполуки масово-еквівалентною кількістю певної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника чи в придатному органічному розчиннику, такому як метанол чи етанол. Необхідна суха речовина солі отримувалась шляхом ретельного випарювання розчинника.
Кислоти, що застосовуються для отримання фармацевтичне прийнятних кислотно-аддитивних солей с основних сполук цього винаходу, є такими, що утворюють нетоксичні кислотно-аддитивні солі, тобто солі, які о містять фармакологічно допустимі аніони, а саме -хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, нітратна, сульфатна або бісульфатна, фосфатна або кисла фосфатна, ацетатна, лактатна, цитратна або кисла цитратна, тартратна або бітартратна, сукцинатна, малеатна, фумаратна, глюконатна, сахаратна, бензоатна, метансульфонатна і памоатна (тобто 1,1'"-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі. -
Сполуки формули Іа, що за звичайних умов проявляють кислотні властивості, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Як приклад можна навести солі лужних чи лужноземельних Ф металів і зокрема, солі натрію і калію. Всі ці солі готуються за загальноприйнятими методиками. Хімічні (ав) основи, що застосовуються в якості реагентів для отримання фармацевтичне прийнятних основних солей цього винаходу, є такими, що формують нетоксичні основні солі із описаними тут кислими сполуками формули І. Ці -- нетоксичні основні солі включають похідні таких фармацевтичне прийнятних катіонів як натрій, калій, кальцій і (Се) магній, і т. д. Ці солі можуть бути легко отримані шляхом обробки відповідних кислих сполук водним розчином, що містить необхідний фармацевтично прийнятний катіон, із наступнім випарюванням отриманого розчину до сухого стану , переважно під зниженим тиском. В якості альтернативи, вони також можуть бути отримані шляхом « змішування розчинів кислих сполук у нижчих спиртах і алкоксиду потрібного лужного металу, з наступнім випарюванням отриманого розчину до сухого стану так само, як і в попередньому випадку. В будь-якому - с випадку, переважно задіються стехіометричні кількості реагентів для забезпечення повноти реакції з а максимальним виходом потрібного кінцевого продукту. "» Сполуки формули Іа і їхні фармацевтично прийнятні солі (надалі також позначені як активні сполуки винаходу) є придатними для лікування нейродегенаративних та пов'язаних з травмою ЦНС захворювань і є сильнодіючими антагоністами АМРА-рецепторів. Таким чином активні сполуки винаходу можуть бути використані (о) для лікування чи профілактики таких захворювань, як мозкові розлади після чи внаслідок хірургічних втручань в - умовах штучного кровообігу та обхідного шунтування, інсульт, церебральна ішемія, спинномозкова травма, травма голови,хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсія, (ав) СНІД-індукована деменція, перинатальна гіпоксія, гіпоксія (як, наприклад, спричинена странгуляцією, с 50 Хірургчними втручаннями, вдиханням диму, асфіксією, утепленням, задушенням, електротравмою або передозуванням наркотиків чи алкоголю), зупинка серця, гіпоглікемічне нейрональне ураження, толерантність до що опіатів, лікування залежностей (таких як алкоголізм і наркоманія, включаючи опійну, кокаїнову наркоманію та нікотинову залежність), ідіопатична та медикаментозне індукованахвороба Паркінсона або набряк мозку; м'язові судоми, мігрень, нетримання сечі, психоз, судоми, хронічний або гострий больовий синдром, ушкодження очного яблука, ретинопатія, нейропатія сітківки, шум у вухах, тривога, блювання і пізня дискінезія.
Іп мйго та іп мімо активність сполук винаходу як антагоністів АМРА-рецепторів може бути визначена
ІФ) методами, доступними середнім спеціалістам в даній галузі. Одним із методів визначення активності сполук іме) винаходу є інгібування пентилентетразол (ПТ3)-індукованих нападів. Іншим методом визначення активності сполук винаходу є блокування захоплення 7"Са?", індукованого активацією АМРА-рецепторів. 60 Специфічний метод визначення активності сполук винаходу по інгібуванню пентилентетразол (ПТ3)-індукованих нападів може бути проведений згідно наступної методики. Цей аналіз визначає здатність сполук блокувати напади ісмерть, спричинені ПТЗ3. Критеріями, що беруться до уваги, є прихований період до початку клонічних і тонічних нападів тасмерті. ІО5о визначаються виходячи із відсотку захищеності.
Об'єктами експериментів виступають самці мишей СО, отримані від Спагіез Кімег, які важать 14-16г при 65 отриманні і 25-35г на момент тестування. Мишей утримують по 13 в клітці за стандартних лабораторних умов при світловому циклі Світло: Темрява/7.00:19.00, протягом щонайменше 7 днів до експерименту, їжа і вода доступні ай Ірішт до початку тестування.
Всі сполуки вводяться в об'ємі 1Омл/кг. Носій препарату залежить від розчинності сполуки, але скринінг типово проводиться з використанням фізіологічного розчину, дистильованої води або суміші емульфор : диметилсульфоксид : фізрозчин/5:5:90 (5956 емульфору, 596 ДМСО (диметилсульфоксид) і 9090 фізіологічного розчину) в якості ін'єкційного розчинника.
Мишам вводять досліджувану сполуку або розчинник (внутрішньоочеревинно, підшкірне або рег ов) і розміщують в плексигласових клітках групами по п'ять. В заздалегідь визначений час після цих ін'єкцій, мишам здійснюють ін'єкцію ПТЗ (внутрішньоочеревинно, 12Омг/кг) і розміщують в індивідуальних плексигласових /о клітках. Критеріями, що беруться до уваги протягом цього п'яти хвилинного тестового інтервалу, є: (1) прихований період до початку клонічних нападів, (2) прихований період до початку тонічних нападів, та (3) прихований період досмерті. Групи, яким вводилась досліджувана речовина, порівнюються із групами, яким вводився розчинник, за допомогою тестів Крускал-Уолліс Анова (КгизКа!І-УМаййв Апома) та Манн-Уїтні Ю (Мапп-МУпііпеу І) (гаїміеж). Відсоток захищеності підраховується для кожної групи (кількість об'єктів, що не /5 подавали ознак нападів чисмерті протягом З00с) по кожному критерію. ІОво визначаються за допомогою аналізу протидії (Віовіа).
Іншим методом визначення активності сполук є визначення впливу сполук на рухову координацію у мишей.
Ця активність може бути визначена згідно наступної методики.
Об'єктами експериментів виступають самці мишей СО, отримані від Спагіез Кімег, які важать 14-16г при отриманні і 25-35г на момент тестування. Мишей утримують по 13 в клітці за стандартних лабораторних умов при світловому циклі світло:темрява/7.00:19.00, протягом щонайменше 7 днів до експерименту, їжа і вода доступні ай Ірішт до початку тестування.
Всі сполуки вводяться в об'ємі 1Омл/кг. Носій препарату залежить від розчинності сполуки, але скринінг типово проводиться з використанням фізіологічного розчину, дистильованої води або суміші емульфор : сч об диметилсульфоксид : фізрозчин/5:5:90 (596 емульфору, 590 ДМСО (диметилсульфоксид) і 9095 фізіологічного розчину) в якості ін'єкційного розчинника. і)
Апарат, що використовується в цьому дослідженні, складається із набору з п'яти дротяних сіток квадратної форми, розмірами 13,34х13,34см, підвішених за допомогою дротяних спиць довжиною 11,43см до стовпа довжиною 165,1см, піднятого над поверхнею лабораторного стола на 38,1см. Ці дротяні сітки квадратної форми М зо Могли перевертатися догори дном.
Мишам вводять досліджувану сполуку або розчинник (внутрішньоочеревинно, підшкірне або рег ов) і Ме розміщують в плексигласових клітках групами по п'ять. В заздалегідь визначений час після цих ін'єкцій, мишей о розташовували на дротяних сітках і перевертали так, що вони знаходились в підвішеному догори ногами стані.
Протягом тестового інтервалу в одну хвилину миші оцінювались О якщо вони падали із сітки, 1 - якщо -- з5 продовжували висіти догори ногами, або 2 - якщо перелазили знову на верх сітки. Групи, яким вводилась со досліджувана речовина, порівнюються із групами, яким вводився розчинник, за допомогою тестів КгизКаІ-Умаїїв та Маппо-М/піпеу Ш (5іаїміем/).
Специфічний метод визначення блокування індукованого активацією АМРА-рецепторів захоплення 75Са?" « описано нижче. 40 Первинні культури нейронів - с Первинні культури зернистих нейронів мозочку щура готуються як описано Рагкз, Т.М., Агітап, І.О., Аїазії, ц М., і Метейй, Е.Р., Моадшайоп ої М-теїймІ-О-Азрагіаїе Кесеріог-Медіаїе(й Іпсгеавез Іп Сміовоїїс Саїсішт Іп "» Сийигей Каї СегереМПйаг Сгапше Сеїв. Вгаійп Кевз. 552, 13-22 (1991). Згідно цього способу, мозочки видаляються у щурів СО віком 8 днів, подрібнюються на шматочки розміром мм інкубуються протягом 15 45 хвилин при 377С у вільному від кальцію та магнію розчині Тіроде, що містить 0,190 трипсину. Потім тканина
Ге») розтирається з використанням пастерівської піпетки з малим діаметром отвору. Суспензія клітин переноситься - планшети для тканинних культур на 96 лунок, покритих полі-О-лізином, в кількості 109 клітин на лунку. Поживне середовище складається з Мінімально Необхідного Середовища (МНС), із солями Ерла, 1095 термічно (ав) інактивованої фетальної бичачої сироватки, 2мМ І -глутаміну, 21ММ глюкози, пеніцилін-стрептоміцином (Т100ОД со 50 намл) і 25мММ КСІ. Через 24 години поживне середовище замінювалось свіжим поживним середовищем, що містить 1ОмкМ цитозинарабінозиду для пригнічення поділу клітин. Культури повинні використовуватись при що 6-801М.
Захоплення 7ЗСа?", індуковане активацією АМРА-рецепторів
Вплив речовин на індуковане активацією АМРА-рецепторів захоплення 79Са?" може бути досліджене на культурах зернистих клітин мозочку щурів. Культури в 96-лункових планшетах попередньо інкубуються протягом
ГФ) приблизно З годин в поживному середовищі без сироватки і потім протягом 10 хвилин у вільному від Ма 2" збалансованому сольовому розчині (вмМ: 120 Масі, 5 КСІ, 0,33 МаньРо,, 1,8 Сасі», 22,0 глюкози і 10,0 НЕРЕЗ де при рН 7,4), що містить 0,5мММ ОТТ, 10мкМ гліцину і досліджувану речовину в двократній кінцевій концентрації.
Реакція запускається швидким додаванням рівного об'єму збалансованого сольового розчину, що містить 60 100мкМ агоніста АМРА-рецепторів каїнової кислоти і 79Са?" (кінцева специфічна активність 250ОКі/ммоль).
Через 10 хвилин при 25"С, реакція зупиняється шляхом аспірації 79Са?"-вмісного розчину і п'ятикратним споліскуванням клітин в крижаному збалансованому сольовому розчині без кальцію і з О,5ММ ЕОТА. Клітини потім лізуються шляхом інкубації протягом ночі в 0,195 Титйоп-Х10О0 і після цього в лізаті визначають в радіоактивність. Всі протестовані сполуки винаходу мали ІСсо менші ніж 5ООНМ.
Препарати даного винаходу можуть бути створені традиційними способами з використанням одного чи більше фармацевтичне прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки винаходу можуть входити в склад препаратів для орального, буккального, інтраназального, парентерального (тобто внутрішньовенного, внутрішньом'язового чи підшкірного) або ректального застосування, або у формі, придатній для застосування
Шляхом інгаляції чи інсуфляції.
Для орального застосування, фармацевтичним засобам можна надати форми, наприклад, таблеток чи капсул, виготовлених традиційними засобами, з фрармацевтичне прийнятними наповнювачами, такими як в'яжучі агенти (наприклад, попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон чи гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, дрібнокристалічна целюлоза чи кальцію 70 фосфат); змазуючі речовини (наприклад, магнію стеарат, тальк чи діоксид кремнію); дезінтегранти (наприклад, картопляний крохмаль чи натрійгліколят крохмалю) або зволожуючі речовини (наприклад, натрію лаурилсульфат). Таблетки можуть бути покриті добре відомими методами. Рідкі засоби для орального застосування можуть бути у формі, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді сухої речовини для розбавлення з водою чи іншим прийнятним носієм перед вживанням. /5 Такі рідкі засоби можуть бути приготовані традиційними засобами з фармацевтичне прийнятними присадками, такими як суспендуючі агенти (наприклад, сорбітоловий сироп, метилцелюлоза чи гідрогенізовані харчові жири), емульгатори (наприклад, лецитин чи акація); не водними розчинниками (наприклад, мигдалева олія, ефіри жирних кислот чи етиловий спирт) і консерванти (наприклад, метил- чи пропіл-р-гідроксибензоат або сорбінова кислота).
Для буккального застосування сполуки можуть бути у формі таблеток або пластинок, виготовлених традиційним способом.
Активні сполуки винаходу можуть бути у формах для парентерального застосування шляхом ін'єкцій, включно з використанням традиційних методик катетеризації чи інфузією. Засоби для ін'єкцій можуть бути представлені у формі разових доз, наприклад, в ампулах або у багатодозових контейнерах із додаванням с об Консерванту. Композиції можуть бути в таких формах як суспензії, розчини або емульсії в маслянистих чи водних носіях, і можуть містити формоутворюючі агенти як-то суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. В і) якості альтернативи, активна складова може бути в порошкоподібній формі для розбавлення перед використанням з придатним розчинником, наприклад, стерильною апірогенною водою.
Активні сполуки винаходу можуть бути у формах ректальних композицій, таких як супозиторії або ретенційні М зо Кклізми, містячи, наприклад, традиційні основи для супозиторіїв як-то какаова олія чи інші гліцериди.
Для інтраназального або інгаляційного застосування, активні сполуки винаходу звичайно поставляються у б» формі розчинів чи суспензій в контейнері з помповим розбризкувачем, який стискається чи накачується о пацієнтом, або у формі аерозолів у контейнерах під тиском чи небулайзерах, із використанням придатного газа-витіснювача, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису (7 з5 Вуглецю чи інших придатних газів. У випадку аерозолю під тиском, разова доза може бути визначена шляхом со забезпечення клапану для отримання контрольованої кількості. Контейнер під тиском або небулайзер може містити розчин або суспензію активної сполуки. Рецептура капсул або ампул (виготовлених, наприклад, із желатину) для застосування в інгаляторі чи інсуфляторі може включати суміш порошків сполуки винаходу і придатної порошкоподібної основи, як-то лактоза чи крохмаль. «
Пропонована доза активних сполук винаходу для перорального, парентерального чи буккального в с застосування у середньостатистичної дорослої людини при лікуванні вище перерахованих захворювань (наприклад, інсульт) становить від 0,01 до 2Омг/кг активної складової в разовій дозі, яка може призначатися, з наприклад, від 1 до 4 разів на день.
Аерозольні форми при лікуванні вище перерахованих захворювань (наприклад, інсульт) у середньостатистичної дорослої людини, розроблені переважно таким чином, що кожна контрольована доза
Ге» аерозолю містить від 20мкг до 1000мкг сполуки винаходу. Загальна добова доза при застосуванні аерозолю буде в межах від 100Омкг до 1Омг. Застосування може здійснюватися кілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 чи - 8 разів, для прикладу, 1, 2, або З дози щоразу. о Наступні Приклади ілюструють приготування сполук даного винаходу. Придбані реагенти використовувались без додаткової очистки. Точки плавлення невиправлені. Всі дані ЯМР записані, якщо не зазначено інакше, при ік 250, 300 чи 400МГЦц в дейтерохлороформі, наведені в частках на мільйон (6) і співвіднесені до "М дейтерій-пригнічуваного сигналу із придатного розчинника. Для зручності та з метою підвищення продуктивності безводні реакції проводились в сухому скляному посуді, з безводними розчинниками та в інертній атмосфері.
Якщо не вказано інакше, всі реакції перемішувалися за допомогою магнітної мішалки. Якщо не вказано інакше, в Всі мас-спектрометричні дослідження виконувались в умовах хімічного руйнування. Температура оточуючого середовища чи кімнатна температура означає 20-2576. (Ф) Приклад 1 ка (5)-42-Ї3--2-ХЛОРОФЕНІЛ)-6-ФТОР-4-0ОКСО-3.4-ДИГІДРО-ХІНАЗОЛІН-2-ІЛІ-ВІНІЛУНІКОТИНОНІТРИЛ (К)-42-13-(2-ХЛОРОФЕНІЛ)-6-ФТОР-4-0ОКСО-3.4-ДИГІДРО-ХІНАЗОЛІН-2-ІЛ)-ВІНІЛ)-НІКОТИНОНІТРИЛ во Сполуку, вказана в заголовку Препаративної форми 80 (мг), розчиняли в їмл метанолу і розводили в співвідношенні 1:10 сумішшю гексан/ізопропанол в співвідношенні 90/10, що містила 0,195 диетиламіну. Аліквоту об'ємом 1Омкл цього розчину нагнітали в колонку для рідинної хроматографії високого тиску СпігаїРгак АЮ розмірами 250х4,6 (внутрішній діаметр) мм (Спіга! ТесппоіІодіез, Ехіоп, РА, серійний Мо19042). Детектування виконувалось за допомогою діодного матричного детектора Неміей-РасКага 1050 при 2500 нанометрів. Повне 65 проходження спектру знаходилось між 190 ії бООНМ для кожного піку хроматограми. Остаточне розділення дало два піки елюції на 42,167 і 49906 хвилинах відповідно. Спектри для компонентів кожного з піків були ідентичні одне з одним і ідентичні рацемату, що підтверджувало той факт, що компоненти є енантіомерами.
Приклад 2 (5)-3--2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-(2--6-ДІЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6-ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН.: 8000 33-(2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-12-(6-ДІЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6-ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН
Рацемічний продукт із Препаративної форми 1 (12Омг) розчиняли в 12,4мл етанолу і нагнітали за допомогою шприца в препаративну колонку РХВТ (СВпігасе! ОС розмірами 5смх5бОсм). Чисті енантіомери елюювали використовуючи 1095 розчин етанолу в гексані при швидкості потоку 10Омл/хв. Моніторинг елюента здійснювали за допомогою ультрафіолетової детекції при 250НМ. Було зібрано дві фракції, перший компонент зосередився /о навколо часу елюції 10,7хв, а другий-навколо часу елюції 15,0хв. Загальний час циклу становив 40 хвилин.
Спектри для компонентів кожного з піків були ідентичні одне з одним і ідентичні рацемату, що підтверджувало той факт, що компоненти є енантіомерами.
ЧФоІр-43.2 С-1, СНЗОН)
ЧФодІро--43.5 С-1, СНЗОН) 15 Приклад З (5)-3--2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-(2--6-ЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6-ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН.:: (-33-(-2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-2--6-ЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6-ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН
Рацемічний продукт із Препаративної форми 24 (15Омг) розчиняли в 5мл ізопропанолу з 0,195 диетиламіну.
Потім розчин подавали на колонку РХВТ (Спігасеї ОБУ розмірами 5смх5Осм) і елюювали використовуючи 20 сумішшю ізопропанол/гексан в співвідношенні 30/70 з 0,195 вмістом діетиламіну при швидкості потоку 10Омл/хв.
Моніторинг елюента здійснювали за допомогою ультрафіолетової детекцн при 265НМ. Було зібрано дві фракції, перший компонент зосередився навколо часу елюції 13,8хв, а другий-навколо часу елюції 20,їхв. Спектри для компонентів кожного з піків були ідентичні одне з одним і ідентичні рацемату, що підтверджувало той факт, що компоненти є енантіомерами. Га 25 Чодро-47.2 (С2-0,25, СНЗОН)
ЧФодр--47.6 (С-0,25, СНЗОН) о
Приклади 4-15
Приклади 4-15 були приготовлені згідно методик, аналогічних таким в Прикладі 1. ча зо й (нм) хвилини) о
А 2-42-І3-(2-хлор-4-йод-феніл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-вініл/-нікотинонітрил | Гексан/етанол 70/30|250 | 22,740
Іодо-38,А «- (с-0,25,СНЗ 35 нин НЕ о
Б 2-42-І3-(2-хлор-4-йод-феніл)-6-фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|-вініл/-нікотинонітрил |Гексан/етанол 70/30|250 | 31,201
Ісдо--42,0 с-0,25,СН он) 7 « г о тжееетееневннннен сет МеВ я "» 70/30 "у. пррненннннннняк ен вн 85/15 е рорпленененеквнннняя рен чн
Ге) 85/15 3-(2-хлорофеніл)-6-фтор-2-(2-піримідин-2-іл-вініл)-3ЗН-хіназолін-4-он Гексан/ізопропанол |250 11,487
ИН В Повій рення шк ННЯ я 70/30 27 70/30 й 70/30 85/15 (Ф. 85/15 іме)
Сполука 1 во 3--2-ХЛОРОФЕНІЛ)-2-(2--6-ДІЕТИЛАМІНОМЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)-ВІНІЛ-6-ФТОР-ЗН-ХІНАЗОЛІН-4-ОН
Метод А б-фтор-2-метилхіноксалін-4-он
Розчин 12,95г (70,О0мМоль) 2-нітро-5--фторбензоєвої кислоти в 200мл льодяної оцтової кислоти і 20мл оцтового ангідриду оброблявся 0,625г 1095 паладію на вуглеці і відновлювався при початковому тиску 54,5фт/кв. дюйм. Поглинання водню завершувалося протягом двох годин. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації а 65 фільтрат підігрівали зі зворотним холодильником протягом двох годин, за які за допомогою ТШХ (тонкошарової хроматографії, англ.: ТІ С) (1:11 гексан/етилацетат) було виявлено, що реакція завершена. Реакційну суміш випарювали до отримання напівкристалічної маси, яку подрібнювали в мінімальній кількості 2-пропанолу і перемішували на льодяній бані протягом однієї години. Кристалічну тверду речовину відділяли шляхом фільтрації, промивали мінімальною кількістю 2-пропанолу і висушували на повітрі таким чином отримавши 5,79г (4695) необхідного продукту реакції у вигляді твердої речовини коричневого кольору, з точкою плавлення (т. п.) 127,5-128,576.
Синтез 5-нітро-2-фторбензоєвої кислоти описаний Зіоїпоимег, У.Н., Кееі. Тгаум. Спіт. Рамз-Вав. 33. 336 (1914).
Метод В 70 3-(2-хлороФеніл)-6б-фторо-2-метил-4-(ЗН)-хіназолінон
Розчин 2,50г (14,0мМоль) 6б-фтор-2-метилхіноксалін-4-ону і 1,96г (154мМоль) 2-хлораніліну в приблизно 2Омл льодяної оцтової кислоти підігрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом шести годин. Більшість розчинника випарилась із охолодженої реакційної суміші і залишок перенесли в етанол і заморозили. Після знаходження протягом б днів у холодильнику, утворені кристали відфільтровували, 7/5 промивали мінімальною кількістю холодного етанолу і висушували на повітрі таким чином отримавши 1,79г (44965) продукту реакції, т. п. 137-138".
Метод С 6-(2-І3-(2-хлороФеніл)-6-фторо-4-оксо-3.4-дигідрохіназолін-2-іл-вініл)-піридин-2-карбальдегід
Каталітичну кількість (приблизно 100мг) безводного цинку хлориду додавали до розчину, що містив 576бмг (2ОмМоль) 3-(2-хлорофеніл)-6-фторо-2-метил-4(ЗН)-хіназолінону і 27Омг (2,0ММоль) 2,6-піридиндикарбоксальдегіду в 20-25мл діоксану і 1,0мл оцтового ангідриду. Реакційну суміш підігрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом З годин, допоки за допомогою ТШХ не виявили, що вихідні речовини витрачені. Охолоджену реакційну суміш переливали у воду і цю суміш екстрагували етилацетатом. Для отримання необхідного продукту реакції об'єднані екстракти висушували за допомогою сч ов насиченого водного розчину хлориду натрію і сульфату магнію, обробляли вугіллям, фільтрували і видаляли розчинник. Продукт переносили в суміш ефір/пентан в співвідношенні 2:11, кристали фільтрували таким чином і) отримавши 26бмг продукту реакції, 3390, т. п. 247-24876.
Синтез піридин-2,6-дикарбоксальдегіду описаний Рарапаороціоз, еї аї., У. Огд. Спет, 31, 615(1996).
Метод Ю М зо 3-(2-хлороФеніл)-2-(2-(6-діетиламінометилпіридин-2-іл)-вініл-6-фторо-ЗН-хіназолін-4-он
Розчин, що містить б5мг (0,16бмМоль) Ме 6-12-І3-(2-хлорофеніл)-6-фторо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл-вініл)-піридин-2-карбальдегіду в ї0мл є метиленхлориду, при кімнатній температурі і в атмосфері азоту оброблявся З краплями діетиламіну і 7Змг (0,34мМоль) натрію триацетоксиборогідриду. Після перемішування протягом 2ду, при кімнатній температурі, -- з5 розчинник випарювали а залишок розподіляли між розведеною хлористоводневою кислотою та ефіром і со перемішували протягом 30 хвилин. Ефірний шар відділяли, а водний шар ще раз екстрагували ефіром; ефірні екстракти відбраковували. Водний кислотний розчин доводили до рН-14 за допомогою 1095 натрію гідроксиду (охолодження на льодяній бані), а потім двічі екстрагували ефіром. Об'єднані ефірні екстракти висушували за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію і сульфату магнію, розчинник випарювали. Після однієї « спроби отримання мезилатної солі, вільну основу в етилацетаті повторно обробляли 7,5мг (0,6бмМоль) з с малеїнової кислоти, розчиненої в малій кількості етилацетату. Кристали одержували із кінцевих розчинів, які фільтрували і промивали етилацетатом, таким чином отримавши 22мг солі мономалеату, (24)95, т. п. ;» 170,5-171,526.
Сполуки 2-50
Сполуки 2-50 були виготовлені згідно методів, аналогічних таким при виготовленні сполуки 1. в3 шк М р (ав) р й я 4 о 50 "З в7- сх
Ф) іме) 60 б5
ТАБЛИЦЯ 2 тт НннНннтНнНнН- піп І 2 сін Н н (СОС) 6 6.84 (1Н, 4, 4215), 7.06 - 7.14 (1Н, т), 719-781 (7Н, т), 7.70 - тю 7.18 1Н, т). 7.84 - 7.89 (Ін, т), 7.91 (1Н, 9, 3-15), 8.42 (ІН, т). н н н н (СОСЬ) 6 65.8979 (ІН, 4, с днів) 7.21 тво (оН, С т), 8.0179. (1Н, д, у 15), 8.32 (1н 4, З«тІВАВ (ІН, 9, 326). | скісн, (сосьуе2о4(ЗНиє 6.79 (1Н, а, 3215), 7.02- 1 тоо(3н, т). 7.24-7.38.. (ЗН. т), 746-756, ОС. сч | т). 7.64 (2Н, 5). 7.88 (ІН, 5) 9, 515), 8.16 (1Н, т), 8.38 (1Н, т). ї-
Ф
(ав) чи: (Се) «
З с ;» (о) шк (ав) со 20 що (Ф) ко 60 б5 мій 2|8| я | 517
До п/п ї вінісін сн, "н (СОСІ, ЮМ5О-а,) 6 2.35 | (ЗН, в), 6.76 (1Н, 9, У15). 8.97 - 7.19 (ЗН, т). 7.41. 7.58(5Н. т) 771-773 (2Н, т). 7.89 (1Н, 4, ! ю звана сісн,ін сн, н (СОС) 6 2.10 (ЗН, 5), . 2.43(3Н. 53 8.82ІН. Я, 1215), 701-708 (Н. т). 7.19 - 7.21 (1Н, т). 7.39... К
Ї
! Я 7.514Н, т), 7.71 (24. 5), й Ї тва шн5) 8.05 ! (1н, 5). ! ! "І віСІН Н н (сосу є 314. 342 (2Н, п), 3.56 - 3.89 (1Н, т), ; 3.80 - 3.92 (1Н, т). 7.50 - 7.86 (4Н. ту, 7.72 - 7.84 | сч (ноти 7,67-8о0(гН, | 5) ги), 8.09 (ТМ, 9. 226). 8.32 (ІН, ев), 855(На
Ї : ! 26).
А він Н (СОСЬ) 6 7.05 (ІН, 4, | Фу 215), 7.41 - 7.44 (1Н, т), о 749-757 (ЯН, т), 7.85.
Тбт(Нот. 811-785 | -- з5 | (Ниту 7.94 тот, (г) т), 8.01. (1Н, 4, че15), ! в.о5- 814 (1Н.т) 984.
ИН, 5). | « ул | - с з (е)) шк (ав) о 50 і (Ф) ко бо б5 жі || я | 5 | як піп І в сіні н (ОСІ) б 2.67 (ЗН, 5),
Ге 4.29 (2Н, АВа, 3215,23),.
МН 6.25 (2Н, 5 (таївіс асіб)),./ і, 692 (Но Збут. ' З 726(2Н,т)и7.31-7.33. тю | | (ноту т42-тяано ту 7.49- 7.57 (ЗН, т),
І 7653- 7.85 (1Н, т), 7.72 ! | 7.76 (ІН, т), 7.82 - 7.84 18 Гн ! . . | (Н, т), 7.90 КН, а, ! зе15).7.92- 796 (ІН, т).
І
Е | Сі "КЕ Н (СОС) 2о3(3НиУ. г 2.07 (ЗН, 5). 2.86 (ЗН. 5у.. го | М. сне |2-2(зн.ву. а4ан.
ХК | Ава, 42-15, 18у. 4.52 (2Н, 0 сна АВЧ, 9215, 187, 8.91- 8.96 (1Н. т) 714-726. | сч зв (гн, гл), 7.39 - 7.42 (ІН, т). 7.48 - 7.67 (5Н, т), й о 7.76 - 7.83 (1Н, т), 7.91- 7.95 (2Н, т). "7 Твіб : сотрошпа арреагз аз - | гоїанопа! іїзотег агоцлі І Ме
З Ї і Ше атіде сагтопу! санвійд | ав! ! аосьнпо сої пе асеці і «-
І тейпуї, те М-тету апа
Зо | (те АВ дчоале! ої фе ! ке, теїпуепе дгоир.. Те Ї генайме роршіанопз аі 222С | « аге ароші 65: 35, но) с з (е)) шк (ав) со 20 і (Ф. ко 60 65 тв ше пах п пон почи п "нин
Ел ЕлЕТЕнИ
Ї сін те (СОС) 61.23 (БН, 1. 327), ! Зот(2но рова 5,309 й її (2, оз з), 422 (она. вюо0бе оба, 3214, 17), 626(2Н,. ! 5м6баВ(1Н. Я ю | 7.38-7.41 (ЗН, пі). : 7.41-1.56 (ЗН. т). 7.682-7.85 (1Н, т). ! ! ' . 7.1А.7.83 (2Н, т), 7.94 . 5 тв пн, а, деіБК ТОБИН, ті. нг | ж | с сн "Че, | бось є 138(6Н ба ! | 5). 3.03 ЕІ2 (4Н, бгозо 5), у. - | й й «31(Н.бовазиво го | нжо0 б нов, оні5у 740-767 (бноть тво-тваоН, т). 7.94 - 7.06 (1Н, т).
Ї 8.26 (1, бога 5), 8.40... ! ! с дв | (ІН, а, он15). о см сосусвветиние : 4215), 7.38 7.41 (Ну), В 7.47 - 7.58 (ВН, т). 7.65- | М зо 7.67 (ІН. т), 7.77 - 7,83 (2Н, т), 7.80-796(2Н, Ф ! т). ав) - іс), « в) с ;» (о) -й (ав) о 50 "і (Ф, ко 60 б5
Ме при шиприиииптттяинти міг «| з | як (14 Е (СОСІ,) 6 7.05 (ІН, 4, 513), 7.15- 7.19 ІН, ту, Є 7.29 - 7.38 (4Н, т), 7.46 - 7.58 (ЗН, т), 7.79 - 7.82 (2Н. т). 7.98 (1Н, 4, : тю | з13М 831 Нову 8,50 (ІН, т). ! 1 н н (СОС) 6 6.87 (1Н, 0, ! де13) 745 -7.21 (ІН, т), 15 | 7.29 7.32 (1Н, 1), 7.39. ' 766(5Н, п), 779-784. ! (2Н, т), 7.93 (1Н, й, да),
І. . жи: т9в(Иан;а, мі385о (ин, т). в | сі (сосіевео(няЯ дк13), 747 - 7.34 (ЗН, т), 749-758 (ІН, т). 7.62. | сі 1 Й 1122.) 7795785 | Ге) (ген. по, 7.94 - 7.54 ДН, ту тев(Н, 3 8.53 (ІН, т). | їм ше т. (СОС) 6 1.35 (6Н, їгога Ф ! І І). 3.01 (4Н, Бгоза ду, 4.30 о ' й З (2Н, бхоакі з), 7.03 (ІН, 4, - св, й - ває Зе13), 7.55 - 7.71 (БН, т), | 7.85 - 1.99 (ЗН, т), 832 шо (ін, а, аву алвНа, кб), 8.94 (1Н, 9, 4213). « о) с з (е)) шк (ав) о 50 і (Ф) ко бо б5 планки кровно сннкою птн ння
Мо іє а | є 18 як ів кіс те, що (Ось) 7 90вот | н-сснісну 2 781 (т, 1Н), б 7.26-7.68 (т. 5Н), 7.40- ' 7-44 (т, 1), 7.20 (т, 2Н), 6.вб (а. 1н). 45152) тю 3.30 (д. 2Н). 2.09 5, ЗНУ 1.10 (і. ЗН). сі «НЕ (СОС) 7 90800т, 2Н). 780-786 (да НУ С 5 | тв2-тлт5(т зн) тав ' 7.60 (т, ЗН). 7-35-7.45 (т, . 2Н), 7.25 (т, 1Н), 6.80 (а, 1), 5.35-5.45 (6, 2НУ; | 20) ЕЕ | сі шо н (СоСь) 6 7.86-7.87 (да,
Те 1н). 786-769 (0д 1) СС. 7.55-7.58 (т, 1Н), т.38-2.52 (ту ЯН), 728 с | (т, 1Ну, 7.13(4, 1Н), 7.01. | о (4, Ну, 3.63 (5, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.46 ' (б, 4Н), 1.72 (б, 4Н). їч- б (ав) чи: (Се) « но) с з (е)) шк (ав) о 50 і
Ф. ко бо б5 пЕтттнтнтнтннннЯЯ х піп ; (мі в с щи (СОС) т7.80-796(т | р? он), 7л78-7.ва(вдінюСС 7.57-1.64 (т, 2Н),
С 7.46-7.54 (т, ЗН), 7.
Сну ТОН 37-7.41 (т, 1Н), ! то | 7.15-7.24(т, 2Н), : й 6.88-6.92 (9, 1Н). 3.88 (5, 2). 3.47-349(т 2),
І 263 2Н). 253(4.2Н), т 0.99 (і, ЗН).
І 22 сі | ско (СОС) 67 еі-тобт, . ін 2Н), 7.80-7.83(4а,1Ну . Ж ДЕ АЄсСТ Я, ме | Нас сну 7.62-7.65 (т, 1Н), ' 1 І і 7.49-7.56 (т, ЗН), 7.43 (т,
Ї 1), 7.27.730тн 6.82-6.86і9.1Н), 6235, | сч ре 2Н), 4.25-4.26 (т, 2Н), і о 3.25-3.32 (т. 1Н), 1.30 (т, вн). "7, (СОС) в 2.90-7.97 (т, М 2Н), 7.60 (т, 1), | на ) (т, 1Н) б» і С 7.40-7.64 (т, 5Н), 7.36-7.42(17, 1), 7.25 (т, о . 1Ну 7.14 (4, 1Н), «- з 6.87-6.91 (д,1Н), 3.83 (6, с 1Н), 3.53 (4, 1Н), 2.69 (т, ! 1Н).2.00-234 (тн), 1.2-1.8 (т, 6Н), 1.05 (4, « н). щі - с з (е)) шк (ав) о 50 і (Ф) ко бо б5 с несвнв нн инннниннн тн 21з31 ху | 5 | ж вБусін)| "7 (СОС) 6 7.82-7.96(т, | | г 2Н), 7.80 (т, 1), !
МН 7.70-7.80 (т, 1Н), ( 7.82-7.70 (т, 1Н), і сн 7.АВ-7.80 (т, ЗН), 7.40 (т,
З й 70 | 1Нх 7 завіт ОН 6.87 (0, 19), 8.24 (8, 2Н), 4.28 (94.28), 303(Б,2Н),. 1.28 (і. ЗН). | ЕЇ а "| сту (сосі) тт овто і Те зн 7.7в-7в1 (41) 0 7.6-7.65 (т, 2), 7.48-7.54 . ( (тн) 7.38-740(т | сна 1НУ, 7.33 (й, 1Н), 7.18 (т, 1н), 6.84 (0, 1Н), 4.49 (5, ! 2). 360 (4. 2Н) 123(6. зн) сч сі "в (СОС) 6 7.70-7.90(т, 5) у: ану з30тло(т Ю.О 7.20-7.30 (т. 2Н), 6.9009, « 7 1), 6.38 (6, 2Н), 5.80 (5, м зо | - 2Н), 4.38 (5, 2Н), Ф 3.90-4.30 (т, 4). (ав) дн м потен она птн о тв - міт 231 я 15 я
Зв 7 (г)
Ї 27 сіні н (сосі)бтав-тотт,
Ге 2Н), 7.79 (т, 18), 7.40-7.62т, 5Н), 7.36- | « ! о тАО(т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), | - тав ну 68288 - | (н (дн). 352 (5.25).280 ;» | З (т, 2Н). 1.97 (т, 28), 1.56 ' (т. 2Н). 1.24 (т, 2Н), 0.92 |. | Е (9. З).
Фо - : вісн, сн, (сос)е84Аз(вн
Ї т.85-8.00 (9, 1Н). о : 7.84-7.87 (40, 1Н), 7.55 (8,
ФО | зн) т7азт ват В «м | 7.20 (9. 1). 7.01-7.09 (09, 2Н), 5.80-6.84 (4.1Н), 2.43 ! (5. 3), 2 11 (8. ЗН). !
Ф! | Ве сн, Нн (СОСІ,) 5 8.30-8.42 (т, 2Н), 7.88-7.94 (4, 1Н), о тлавлаван зо 7.50-7.60 (т, 2Н), і 7.А43-7.52 (т, ЗН), ! | 7.20-7.24 (9, 1Н), ! 7.05-7.16 (т, 2Н), ! 6.80-6.84 (4.1). 2.0545,.. й 5 | зн).
Ге "|218| | Р 5 пи БИВШ ЧНИХ піп ! в | н Н Ще (ось ян | 7.80-8.00(т,2). 7.80...
І (да, тн). 7.А5-7.70 (т,
ЗНУ. 7.30-7.40(т, 4),
Т.15 (т, 1Н), 7.04 (а, 1Н). ю їм сі сн, н (СОсІ) 6 7.в0Водт. 2н). 7.809441), 765. (пон твіти С
Ї | | | 7-40 (т, 1н). 7.10 (9. ЧН). | й : 7.05 (д9, 1н), 6.85 (д.1Н), ' 2.42 (5, ЗН). сн, а (СОС) 6 8.50(т, 1Н),
А4 ян: 8.20 (б, 1НУ.7.95 (9. 1Н), 2 772 (4,1). 7.62 (т. Зн). . 7.50 (т, 2Н), 7.38 (сл, 1Н). 2 7 30 (9, 183, 7.15 (аб1Н), ' ! 6.90 (4, їн), 2.50(5, ЗН).. сч | - 7 (СОСЬ) 6 7.90-8.00(т, (о)
Щі 2Н). 7.75 (т, 1). св, св; 7.48-7.65 (т, 5), 7.40 (т. ! 1Н), 7.25 (9. 1Н). 7.18 (4, - 1Н), 6.88 (ЗНУ, 2.42 (5, Ф зн). о (СОС, 6 7.90-8.00(тт, -- 2). 7.80 (да, 18), ) й ) с 7.45-7.60(т, ЗМ), 7.30-7.40 (т, ЗМ), 7.12 (0. 1Н), 7.05(9. 1н), 6.96 « ' Ід,1Н). 2.45 (5, ЗМ). зо - с з (е)) шк (ав) о 50 і (Ф) ко бо б5 зт чн рен ран онко ин манна (те жі 2|з| я | 51111
Е | сі т (сось) 7 вовот | сно-й " 2НУ, 7.80 (ад, 1Н), ' "м, 7.25-7,65 (т, 5Н), 7.38 ! сн; (СН) (т, 1Н),7.30(3,.. пз інте нумМе2 1 тю ? 6.85 (41). 3.58(5. 28)... 2.48 (пу, 2Н). 2.42 (т, ЗН), 2.2145, ЗН). 2205, ВНУ.
І І с "р (сосі) 6790-800(т, 2 НУ 7.85 (т, 28). ан 7.40-7.70 (т. 5Н). 7.20. (т, 1), 7. 10(д, 19), 6.95 (9, 1н), 4.68 (а, 2ну; |з є | сі тк (СОС) є вовОот 5 ? 299, 7.80(аб,1н) 7.55 : (тон) 755(т 4,
ФУ "сну ТАДт, 1Н). 7.24 (т, 1н), | сч | 6.40 (4, 1н), 5.10 (5, 2Н), о завів, зни сно (СОС) 6 9.35 (в. 18), 7.90-8.07(га. 2), 7.82 (т, - 4Н0, 7.40-7.62 (т, 5Н), о 7.05 (ад, 18). щ
Те (СОС) 6 790-вомт 1 - ги 2Н), 7.80-7.90 (т, 28), (Се)
З 7.30-7.65 (т, 8Н), 7.15 (б, н 1н), 8.85 (й, 1Н), 3.65(5,
Сну С
З 2Н), 2.52(а, 4 104( | « і вн). 40 . - с з (е)) шк (ав) о 50 і
Ф) ко бо б5 я ня ши вч, нич пооначання пн шк я | 10
Ве 7 ще (СОС) 6 8.32 (д. 1Н). | | 7.98 (4. 1), 7.80 (т, ЗМ), й 7.44-1.80 (т, ЗН), ! й Св 7.36-7.42. (т, ЗН), 7.33 (6, 1), т.1т(а, 1н) бід, Й з | 1). 36905, НУ 27. 4), 1.04(, ЗН). : (лі в в ук (СОсь) 780 8О00(т, те 2). 7.80(т 2). 765 | 5 (т, 1Н), 7.48-7.60 (т, 24), п 7.38-7.48(т, 2Н). 6.86 (0.
Я СН 1НУ, 5.08 (5. 2Н). 2.18(5,. не З ЗИ зн). " : !
І 42 сі (СОС) 6 7.808о(т, ї 2). 7 78 (т. 1НУ 0 7.80-7.68 (т, ЗН), см | І 744-156 (т, ЗНУ. 7. о що Нз 236-742 (т. Ну 7.300. ! 10, 7.18 (0, 18). 6,84 (8, 7), 4.42 (5, 2Н). 3.40 (6, -
В зн). (22) п/п ! сі те (СОсСІ,) 6790-8000 М | сне ее, ! | 2Н). 778 (т, їн), о 7.60-7.14 (т. 2Н), зі 7.46-1.58 (т, ЗН), 7.40(т, « ' М- 1Н), 7.24 (т, 2Н). 6.80 (в, о | вн гз 1). 626 (в. 2Н). 5.21 (5, | не) с ! 2Н). 3.99 (в. 2Н), 3.33-3.38 їз» (дну 133-136 НІ.
І
744 От н (СОС) 6 7.80-8.00(т,
Ме ! | Не 2Н). 7.85 (т, 2Н), ще - і он 4 7.40-7.70 (т, БН). 7.23 (т, р 1), 7. ОМ, 1). 6.90 (й, во 1), 4,53 (9. 2Н). 362 (5, і ! 183 "А Ї ан ту н (СОС) 6 7.83-7.94(т, !
Те 2). 7.80 (т. 1н). | т.лоллафт. Ну, о | о 7.51-7.64 (т, 1Н), ще 7.А1-7.56 (т, ЗН). ! 740-742 (т, 1Н), во 7.30-7.32 (т, 2Н). 6.85-6.89 (4, 1Н). 6.22 (в, і 2НУ, 4.24 (в, 2Н), 3.56 (Б, 2н). 2.89 (5, 2Н), 201 (5, вх | 4н).
Сполука 46
Сі 0 | У г д
М о
І я он,
І
ЯМР: (СОСІз) (2.05 (ЗН, 5). 4.95 (2Н, 8). 6.12 (ІН. а. 0-15) 6.40 (1Н, 5), 6.50 (ІН, 58). 7.35-7.37 (1Н. 70.т). 7.47-7.55 (ЗН. т). 7.63-7.65 (1Н. т). 7.72-7.75 (2Н. т). 7.89-7.92 (1Н, т).
Сполука 47
С1 0
Е во | й: еф
ЯМР: (СОСІз) (7.10-7.12 (1ІН, т), 7.15 (ІН, а, 0-15). 7.38-7.40 (1Н, т), 7.48-7.55 (ЗН, т). 7.63-7.65 (ІН. т). 7.81-7.84 (1Н, т), 7.92- 7.97 (2Н, т), 8.64 (2Н, в).
Сполука 48
ЯМР: (СОСІз) (7.98 (да, 1), 7.85 (т. 1Н), 7.50-7.70 (т. 6Н). 7.12 (а, 1нН), 7.05 Та, тн). 6.оФаа, тн), 5.15 (й. 1Н). 2.46 (в, ЗН). с 0 а . (8)
АЙ й їм нс
З с Ге»! - | «в)
Сполука 49 -- сі о о Снз сна і
Із со ше - А « ! к | о) с ЯМР: (СОСІз) (7.90 (аа. 1). 7.70 (аа. їн), 7.бО(т. 1Н). 7.40-7.55 (т. 4Н), 7.20-7.35 (т. 2Н), 7.00 (а, :з» 1Н). 3.65 (в. 2Н). 3.25 (т. 2Н). 2.75 (т. 2Н), 2.55 (а. АН), 1.00 (І. ЄН).
Сполука 50 сі 0 б Е - ші Е о 50 "І .
ЯМР: (СОСІз) 5 2.92 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 3.42 (ІН, т). 6.80-6.88 (ІН, т). 6.99-7.06 (ІН, т;, 7.12-7.20 29 (2Н, т). 7.34-7.42 (1Н, т), 7.56-7.72 (4Н, т). 7.88-7.96 (1Н, т). 8.56 (1Н. т). (ФІ Сполука 51 юю б-фтор-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-вініл1-3-(--2-метил-феніл)-ЗН-хіназолін-4-он
Безводний хлорид цинку (0,136г, 1,0мМоль) розплавляли в атмосфері азоту в круглодонній колбі на відкритому полум'ї. Реакційній колбі давали охолонути до температури навколишнього середовища, після чого 60 додавали діоксан (1Омл). До цієї суміші додавали б-фтор-2-метил-3-(2-метил-феніл)-ЗН-хіназолін-4-он (0,134г,
О,бмМоль), оцтовий ангідрид (0,141мл, 1,5мМоль) і 2-метилтіазол-4-карбоксальдегід (0,191г, 1,5мМоль). Реакцію проводили з використанням зворотного холодильника протягом 3,5 годин, давши охолонути суміші за цей час до температури навколишнього середовища. Після охолодження до температури навколишнього середовища її розводили водою. Отриману суміш повторно екстрагували хлороформом. Хлороформові екстракти об'єднували і бо отриманий хлороформовий шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і одержували темний залишок. Залишок розтирали в ефірі, фільтрували, висушували і отримували 0,б4г (2196) б-фтор-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-вініл|-3-(2-метил-феніл)-ЗН-хіназолін-4--ону у вигляді твердої речовини Жовтувато-коричневого кольору.
Точка плавлення: 211-212"С: ЯМР: 5 7.91 (аа 2-3. 8.3 Но. 1Н) 7.87 (а 9-15 Но. 1Н), 7.75 (аа. 9-5 9 Не. 1Н) 7 49 (ак. 9У-3,9 Но. 1Н). 7.42 (вут т. ЗН), 6.61 (й. 9-15 Н2, 1Н), 2.60 (в. ЗН). 2.09 (в, ЗН)
Сполука 52 3-(2-хлор-феніл)-6-Фтор-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-вініл1-ЗН-хіназолін-4-он 70 Безводний хлорид цинку (0,133г, 0,98мММоль) розплавляли в атмосфері азоту в круглодонній колбі на відкритому полум'ї. Реакційній колбі давали охолонути до температури навколишнього середовища, після чого додавали діоксан (/мл). До цієї суміші додавали 3-(2-хлор-феніл)-6-фтор-2-метил-ЗН-хіназолін-4-он (0,14г, 0,49мМоль), оцтовий ангідрид (0,138мл, 1,46бмМоль) і 2-метилтіазол-4-карбоксальдегід (0,185г, 1,46мМоль в 4мл діоксану). Реакцію проводили з використанням зворотного холодильника протягом 4 годин, давши охолонути 7/5 суміші за цей час до температури навколишнього середовища. Після охолодження до температури навколишнього середовища її розводили водою. Отриману суміш повторно екстрагували хлороформом.
Хлороформові екстракти об'єднували так, що утворився хлороформовий шар, який промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і отримували темний залишок. Залишок розтирали в ефірі, фільтрували, висушували і отримували 0,16бг (57905)
З-(2-хлор-феніл)-6-фтор-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-вініл|-ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору.
Точка плавлення: 231-232"С: ЯМР 5 7.87-7.84 (т, 2Н). 7.80 (да, 9-48, 9 Нл, 1Н). 7.63-7.61 (т, 1Н), 7.52-7.47 (т. ЗН). 7.38-7.35 (т. 1Н). 7.20 (в, 1Н). 6.60 (а, 9-15 Но, 1Н), 2.60 (в. ЗН)
Аналіз розраховано для Соо0НізСІЕМ3О5. С. 60.45; Н. 3.27; М. 10.53 Знайдено: С. 59.68; Н. 3.17: М. 10.44. Га
Сполука 53 2-(2--2-диметиламінометил-тіазол-4-іл)-вінільб-фторо-3-(2-фтор-феніл)-ЗН-хіназолін-4-он і)
Безводний хлорид цинку (0,106бг, 0,78мМоль) розплавляли в атмосфері азоту в круглодонній колбі на відкритому полумії. Реакційній колбі давали охолонути до температури навколишнього середовища, після чого додали діоксан (бмл). До цієї суміші додавали б-фтор-3-(2-фтор-феніл)-2-метил-ЗН-хіназолін-4-он (0,108г, |чж 0,39мМоль), оцтовий ангідрид (0,111мл, 1,13мМоль) і 2-диметиламінометилтіазол-4-карбоксальдегід (0,280г, 1,18мМоль в 4мл діоксану). Реакцію проводили з використанням зворотного холодильника протягом 4днів, о давши охолонути суміші за цей час до температури навколишнього середовища, після чого її розводили водою. («З
Натрію карбонат додавали поки реакція суміші не ставала основною. Суміш повторно екстрагували хлороформом. Хлороформові екстракти об'єднували так, що утворився хлороформовий шар, який промивали - водним розчином бісульфіту, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом «о натрію, концентрували і отримували темний залишок. Залишок розтирали в ефірі, фільтрували, висушували і отримували 0,051г (31960) 2-(2--2-диметиламінометил-тіазол-4-іл)-вініл|-б-фторо-3-(2-фтор-феніл)-ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді твердої « речовини жовтувато-коричневого кольору.
Точка плавлення: 163-1652С; ЯМР 5 7.90 (44, 9-3, 8.5 Но, 1Н). 7.88 (9, 9-15 Но, 1). 7.76 (да, 9У-5,9 Ж ЖлЖ с НІ; 1Н). 7.53 (т. 2Н). 7.33 (т, 4Н), 6.74 (й. 90-15 Нл, 1Н), 2.48 (Брг в, 5Н), 1.58 (Бг 5, ЗН). Аналіз розраховано для ц Со»НівБ2МАО5 0.75 НьО: С. 60.34; Н. 4.46: М, 12.80. Знайдено: С, 60.37; Н, 4.38; М, 12.39. "» Сполука 54 3-(2-бром-феніл)-6б-фтор-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-вініл1-ЗН-хіназолін-4-он
Безводний хлорид цинку (0,150г, 1,1мМоль) розплавляли в атмосфері азоту в круглодонній колбі на (о) відкритому полум'ї. Реакційній колбі давали охолонути до температури навколишнього середовища, після чого - додавали діоксан (бмл). До цієї суміші додавали 3-(2-бром-феніл)-6-фтор-2-метил-ЗН-хіназолін-4-он (0,182Гг, 0,55мМмМоль), оцтовий ангідрид (0,15бмл, 1,65мМоль) і 2-метилтіазол-4-карбоксальдегід (0,209г, 1,65мМоль в Змл (ав) діоксану). Реакцію проводили з використанням зворотного холодильника протягом З годин, після чого суміші с 50 давали охолонути до температури навколишнього середовища. Після охолодження до температури навколишнього середовища її розводили водою. Отриману суміш повторно екстрагували хлороформом. що Об'єднані хлороформові шари промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, концентрували і отримували темний залишок. Залишок розтирали в ефірі, фільтрували, висушували і отримували 0,116г (5290) 3-(2-бром-феніл)-6б-фтор-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-вініл|-ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору. о Точка плавлення:233-234"С; ЯМР 5 7.96-7.90 (т, 1Н), 7.90 (а. 9-15 Но, 1Н), 7.77-7.75 (т. 2Н), 7.55-7.53 їмо) (т, 2Н), 7.46-7.38 (т, 2Н), 7.21 (в, 1Н). 6.60 (а. 9-15 Не, 1Н), 2.61 (з. ЗН). Аналіз розраховано для С2оНізВгЕМ3О 0.5 НьО; С. 53.22: Н, 3.10; М, 9.31.Знайдено:С. 53.07; Н, 2.93: М, 9.25. 60 Сполука 55 3-(2-хлор-феніл)-2-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-вініл1-ЗН-хіназолін-4-он
Безводний хлорид цинку (0,136г, 1,0мМоль) розплавляли в атмосфері азоту в круглодонній колбі на відкритому полум'ї. Реакційній колбі давали охолонути до температури навколишнього середовища, після чого додавали діоксан (1Омл). До цієї суміші додавали 3-(2-хлор-феніл)-2-метил-ЗН-хіназолін-4-он (0,135Гг, 65 0,50мМоль), оцтовий ангідрид (0,14їмл, 1,5мМоль) і 2-метилтіазол-4-карбоксальдегід (0,191г, 1,5мММоль).
Реакцію проводили з використанням зворотного холодильника протягом З годин, після чого суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища. Після охолодження до температури навколишнього середовища її розводили водою. Отриману суміш повторно екстрагували хлороформом. Об'єднані хлороформові шари промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над бульфатом натрію, концентрували і отримували тверду воскоподібну речовину жовтувато-коричневого кольору.
Залишок розтирали в ефірі, фільтрували, висушували і отримували 0,139г (7390) 3-(2-хлор-феніл)-2-І(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-вініл|-ЗН-хіназолін-4-ону у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору.
Точка плавлення:219-2217"С; ЯМР 5 8.30 (а. 0-7.8 Ні. 1Н). 7.91 (а. 0-15 Но 1Н), 7.78 (т. 2Н), 7.63 (т. 70. 1Н). 7.48 (т, ЗН). 7.38 (т, 1Н), 7.21 (8. 1Н). 6.63 (а. 9-15 Но, 1Н), 2.61 (в, ЗН). Аналіз розраховано для
СгоНіа4СІМ30О500.5 НьО: С. 61.85; Н, 3.87; М, 10.82. Знайдено:С, 61.83; Н. 3.75; М. 10.55.
Сполуки 56-68
Сполуки в Таблиці 1 були отримані по суті за тими ж методиками, які наведені в якості прикладів при отриманні Сполук 51-55.
Ме В: Фізичні дані пт
Е 2е-метилтіазол-д-іл І(д-метилфеніл от. п, 211-212'С ЯМР 67.91 (аа. - - 3, 8.3 Гц, 1 Н), 7.87(а,)-15Гц,1 Н), 7.754494, -5,9 Гц, Н), 7.29(4,4-3,9 гц, Н), 7 42 (зут т. З Н), 6.61 (й, ех 15 ГЦ, 1 Н), 2.60 (5, З са
Н). 2.09 (5, З Н). (5)
Й Е (2-метилтіазол-4-іл |(2-фторофеніп т. п, 228-2290 ЯМР 5 7.91 (д9, - 3, 8.7 Гу, 1Н), 7.87 (д, 4 «14.7 Гц, 1 Н), ча 7.75(аа, 4 -5,9 ГЦ, 1 Н), | ) Ф 7.51 (вутт, 2 Н), 7.33 (т, З Н), 7.21 (в, 1 Н), | «в) 6.73 (а, - 14.7 ГЦ. 1 Н), «-- й 2.61 (в, ЗН). : (Се) ші с з (22) - («в) о 50 що
Ф) іме) 60 б5
Мо Аз В. Фізичні дані п/п 58 СЕ 2-метилтіазол-д-іл 2-метипфеніл І, п. 19541962С ЯМР 5 825,9 -14 Гц, Н), 7.9(д,4 15 ГЦ, Н), 7.71 (8,1 Н), 7.70 (в, 1 НУ, 7.43(вутт,З НН), 720(т, 70 2 Н), 8.62 (9, 4 - 15 Гц, 1 М), 2.81 (8, З Н), 2.10 (8, З Н). 59 2-диметиламіно- /|г-хлорофеніл т. п. 190-192 ЯМР 6 метилтіазол-а-іл 7.91 (т, 1 Н), 7.89 (й, 3 2 /5 15 Гц, 1 Н), 7.77 (99, У 2 5, 9
Гц, 1 Н), 7.62 (т, 1 Н), 7.50 (т, З Н), 7.97 (т, 2 Н), 6.59 (9, - 15 Гу, 1 Н), 3.76 (Бг 5, 2 Н), 2.38 (Бг 8, 6 Н).
Е (2-метилоксазол-4- |(2-хпорофеніл т. п. 2377С ЯМР 6 7.90 іл (да, у - 3, 8.3 Гу, 1 Н), 7.78 (а, 3 - 15 Гц, 1 Н), 7.74 (дб, У - 4.8, 9 Гу, 1 Н). сч 7.82 (т, 2 Н), 7.50 (т, З МН), о 7.36 (т, 1 НУ, 6.44 (й, 9 - 15
Гу, 1 Н), 2.38 (5, З Н).
Елементний | аналіз ча розраховано для
СтоНізСТЕМаО»»0.25 НО: (о)
С, 62.26; Н, 3,50; М, 10.89. ав
Знайдено: С, 61,94; Н, 3.48: М, . ч- 10,74, (Се) - с . а (о) - (ав) о 50 що (Ф) ко бо б5
Ме Фізичні дані ет 81 Е 2-метилоксазол-4- І(2-фторофеніл у. л. 232-233"С ЯМР 4 й іл 7.80 (аа, У - 3, 8.2 Гц, 1Н), 7.81 (9,215 ГЦ, Н), : 7.77 (т, 1 Н), 7.65 (5, 1Н), 7.57-1.47 (т, 2 Н), , 7.37-7.24 (т, З Н), . 6 57 (4,4 215 Гу, 1 МН), 2.38 (в, З Н). 62 Е (піазол-2-іл 2-хпорофеніл г. п. 219-220 ЯМР б 8.13-8.08 (й, У - 15 Гу, 1Н), 7.93 (да, У хх 3, 8.3 ГЦ, 1 Н), 7.84-7.79(т,2 Н), 7.67-7.64 (т, 1 Н), 7.57-7.48 (т, З Н), сч щі 7.40-7.35 (т, 2 Н), о 6.68 (а, 2: 15 Гу, 18). . Елементний аналіз - розраховано для б
СізНіСІРМзО: С, 59.53; | «в)
Н, 2.87; М, 10.97. Знайдено: «--
С, 59.33; Н, 2.91; М, 10.91. (Се) 53 Е |б-метилтіазол-д-іл І2-хпорофеніл т. п. 192-193; ЯМР 4 8.05-8.01 (й, у» 15 Гу, 1Н), « 20 7.92 (44, 4 - 3, 8.3 ГЦ, 1Н), 2 с 7.78 (дд, у - 4.6, 9 Гу, 1Н), :» 7.85-7.62 (т, 1Н), 7.54-7.49 (т, ЗН), -
Ге)! 7.38-7.36 (т, 1Н), - 6.88 (5, 1Н), 6.57 (9, у» 15 Гу, (ав) | 1Н), 2.40 (в, ЗН). со 70 - що
Ф) іме) 60 б5
Мо ЕЕ Фізичні дані
МИ ШИН шин
Е (4,5-диметилтіазол- (2-хлорофеніл т. п. 218-2207С ЯМЕ 4 2 2-п 7.971404 515тЩ 1, 7.91 (49, У - 3, 8.3 ГЦ, 1Н), 7.15 (аа, У 2-2 5,5 ГЦ, 3), 7.62 (т, 1 Н). 7.50 (т, З Н),
Е 7.36 (т, 1 Н), 7.42 (9, 4-15 Гу, ' 1 Н),2.32(8, З Н), 2.28 (з, З Н)
Елементний аналіз розраховано для
СаНіоСТЕМ35е0.5 НО:
С, 59.93; Н, 3.93; М. 9.98.
Знайдено: С, 59.82; Н, 3.56;
М, 9.60. 65 Е | піазол-2-їл е-бромофеніл т. п, 236"С ЯМР 6 см ! о) 8.10 (а, 4) х 15 Гц, 1 Н), 7.94 (да, У: 3, 8.3 Гц, 1 МН), й 7.83-7.78 (т, З Н), ї- 3о 7.58-7.34 (т, 5 МН), Ге») 6.66 (й, У - 15 Гу, 1 Н). (ав)
Елементний аналіз -- розраховано для (Се)
СеНиВІЕМОв: С, 53.28;
Н, 2.57; М, 9.82. Знайдено: « 20 С, 53.06; Н, 2.37; М, 9.76. з с з (22) - («в) о 50 що
Ф) іме) 60 б5
Ме Фізичні дані п/п
Е (4-метилтіазол-2-їіл І(2-бромофеніл т, п, 2052С ЯМР 6 8.03 (4, 3 х 15Гц, 1 Ну, 7.92 (аа, -2.5,8 ГЦ, 1 Н), 7.81-7,75(т,2 Н), то 7.56-7.48 (т, 2 Н),
Е 7АЗ(БІ 27), 7.37 (й, 4 -7.6 Гц, 1 Н), 6.87 (8, 1 Н), 6.54 (4, 3 х 15 Гу, 1 Н), 2.40 (в, З Н)
Елементний аналіз розраховано для
СгоНіз ВИ МаО5: с, 54.19;
ІН, 3.18; М, 9.48. Знайдено:
С, 54.05; Н, 2.70; М, 9.63. с о 67 Е |4-метилтіазол-г-іл |2-метилфеніл т, п. 198-199 ЯМР 4 8.02 (9,9 5:15 ГЦ, МН),
А 7.92 (44,43, 8,5ЕЦ, 1 Н), - 3о 77 (ва, у е5 гц Н), Ф 7.53-7.23 (т, 4 Н), (ав) 7.17(а, я е75Ггц, АН), «-- 6.96 (5, 1 Н), 6.56 (4, 3 2 15 ГЦ, (Се) 1 н), 2.40 (в, З Н), 2.09 (5, ЗН). « 4-метилтіазол-д-іл Ігефторофеніло т, л. 2197С ЯМР й - с 8.02 (а, у - 15 гц, 1Н), ;» и 7.91 (44, у) х 3, 8.3 Гц, 1 8), 15 7.77 (ва, 5,9 ГЦ, 1 Н), (о) 7.54-7.48 (т, 2 Н), -й 7.37-7.30 (т, 4 Н), о 6.89 (в, 1 Н), 6.70 (4, 4-15 Гу, се) 1), 2.40 (5, З Н). з Сполука 69 2-ДИМЕТИЛАМІНОМЕТИЛТІАЗОЛ-4-КАРБОКСАЛЬДЕГІД
До суспензії гідрохлориду 2-диметиламінотіоацетаміду (7,7г, 5ОмМмМоль) в етанолі (10Омл) додавали етилбромопіруват (б,3мл). Суміш протягом б годин витримували зі зворотним холодильником, після чого
ГФ) охолоджували до кімнатної температури. Потім додавали ще етилбромопірувату (3,2мл до загальної кількості 7 75мМоль) і реакцію ще 2,5 години проводили зі зворотним холодильником. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок розділяли між водою і во етилацетатом і доводили до рН-10 додаванням сухого карбонату калію. Фази розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і отримували маслянисту речовину бурштинового кольору. Цю маслянисту речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (120г). Елюцію здійснювали наступним чином: спочатку сумішшю 295 метанолу у хлороформі, 200мл; потім сумішшю 1090 в метанолу у хлороформі, 75мл, врезультаті промивки нічого не отримували; 750мл, отримували 10,7г (100965) етил-2-диметиламінометилтіазол-4-карбоксилату у вигляді прозорої маслянистої речовини жовтого кольору, яка мала наступні характеристики: ЯМР 5 8.07 (а, 90-1.4 ГЦ, 1Н), 4.32 (а, 9-7 Гц, 2Н), 3.73 (в, 2Н), 2.28 (в, 6Н), 1.31 (Її, 9-7 Гц, ЗН). Речовина була придатна до використання без подальшої очистки.
До суміші алюмогідриду літію (4,5г, 119мМоль) із охолодженим на льоді тетрагідрофураном (100мл) по
Краплях протягом 40 хвилин додавали етил-2-диметиламінометилтіазол-4-карбоксилат (8,5г, 39,7мМоль в 40мл тетрагідрофурану), підтримуючи внутрішню температуру суміші на рівні 5-10". При температурі в цих межах суміш перемішували протягом 90 хвилин. Суміш ретельно гасили насиченим водним розчином амонію хлориду (ЗОмл). Отриману сіру суспензію перемішували протягом 15 хвилин і фільтрували через целіт. Фільтр ретельно промивали етилацетатом. Фільтрат промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і висушували над 7/0 сульфатом натрію. Концентрування цього органічного розчину давало 4,2г (6290) 2-диметиламінометил-4-гідроксиметилтіазолу у вигляді маслянистої речовини бурштинового кольору, з ЯМР 5 7.12 (8, 71), 4.71 (в, 2Н), 3.73 (в, 2Н), 2.50 (рг 8, 1Н), 2.32 (в, 6Н). Речовина була придатна до використання без подальшої очистки.
Розчин 2-диметиламінометил-4-гідроксиметилтіазолу (4,2г, 27,3мМоль) в метиленхлориді (200мл) обробляли 75 реагентом Десса-Мартіна (Оезв-Матпіп геадепО) (14,5г, 34,1мМоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Потім додавали додаткову кількість реагенту Десса-Мартіна (2,9г) і перемішували суміш ще протягом 4 годин. Реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину натрію тіосульфату (100Омл) і значення рН отриманої суміші доводили до 10 додаванням сухого карбонату калію.
Двофазну суміш фільтрували. Фази відділяли від фільтрату і водний шар екстрагували метиленхлоридом. 20 Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію і концентрували, отримавши таким чином жовту суху речовину. Цю речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (50Хх130мММ), здійснюючи елюцію спершу хлороформом (200мл), а потім 295 метанол/хлороформом і збираючи фракції об'ємом 2БбБмл. Фракції 51-80 об'єднали і концентрували, отримавши 2,9г маслянистої молочкоподібної речовини жовтого кольору. Цю маслянисту речовину розтирали з Га
Б 500 ефірним хлороформом і видаляли тверді частки за допомогою фільтрації. Фільтрат концентрували і отримували 2,6г (6295) 2-диметиламінометилтіазол-4-карбоксальдегіду у вигляді жовтої маслянистої речовини. і)
ЯМР 5 9.95 (в, 1Н), 8.14 (в, 1Н), 3.81 (в, 2Н), 2.36 (з, 6Н). Продукт використовували без подальшого очищення.
Сполука 70 2-МЕТИЛОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАЛЬДЕГІД - 30 Етил 2-метилоксазолін-4-карбоксилат готували згідно з опублікованими методиками (Нейегосусієз 1976, 4,1688). Ф
До розчину кімнатної температури етил 2-метилоксазолін-4-карбоксилату (6,28г, 40МмМоль) в бензені (ЗООмл) «з додавали бромід міді (І) (6,31, 44мМоль), а потім-ацетат міді (І) (7,99г, 44мМоль). До цієї суміші протягом хвилин по краплях додавали третбутилу пербензоат (11,4г, ббмМоль) і реакційну суміш злегка підігрівали. -
Суміш чорного кольору витримували зі зворотним холодильником протягом 24 годин, охолоджували до (Се) температури навколишнього середовища і фільтрували через целітовий фільтр (споліскували ефіром). Фільтрат промивали водним розчином амонію хлориду, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім висушували над сульфатом натрію і концентрували. Залишок жовтувато-коричневого кольору очищали за « допомогою хроматографії на силікагелі (80г), здійснюючи елюцію 4096 сумішшю етилацетату в гексані. Після 470 прогону об'ємом 100мл збирали фракції об'ємом по 20мл. Фракції 11-22 об'єднували і концентрували, отримавши - с 4,27г (69 965) етил 2-метилоксазол-4-карбоксилату у вигляді жовтої маслянистої речовини з наступними а характеристиками: ЯМР 5 8.04 (в, 1Н), 4.32 (а, 9У-7Гц, 2Н), 2.46 (в, ЗН), 1.33 (ї, 9-7Гц, ЗН). Цей продукт ,» використовували без подальшого очищення.
Розчин етил 2-метилоксазол-4-карбоксилату (0,31г, 2,0мМоль) в тетрагідрофурані (5мл) охолоджували до -65700 і протягом 15 хвилин по краплях додавали диізобутилалюмінію гідрид (4,1мл їн розчину в толуені, (22) 4, 1мМоль). Розчину давали прогрітись до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 15 - хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 5"7С і ретельно гасили додаванням метанолу (2мл). Після повернення реакційної суміші до температури навколишнього середовища додавали воду (0,18мл), а після неї натрію («в) фторид (1,68 г) Цю суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім висушували сульфатом магнію і с 50 фільтрували. Фільтрат концентрували і азеотропували хлороформом, отримавши 0,215г (96 2 9б) 4-гідроксиметил-2-метилоксазолу у вигляді маслянистої речовини блідого кольору з наступними що характеристиками: ЯМР 5 7.45 (в, 1Н), 4.52 (а, 9-6Гц, 2Н), 3.41 (рг 5, 1Н), 2.42 (в, ЗН).
Розчин 4-гідроксиметил-2-метилоксазолу (0,79г, 6,99мМоль) в метиленхлориді (25мл) обробляли реагентом
Десса-Мартіна (8,9г, 20,97мМоль) і перемішували протягом 24 годин. Реакцію гасили додаванням насиченого 22 водного розчину натрію тіосульфату і перемішували протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували. Фільтрат повторно о екстрагували метиленхлоридом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату (двічі), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушували над де сульфатом натрію і концентрували до отримання щільної маслянистої речовини. Цей залишок розтирали з ефіром і фільтрували. Фільтрат концентрували і отримували 0,541г (69 95) 2-метилоксазол-4-карбоксальдегіду у 60 вигляді світло-жовтої твердої речовини з наступними характеристиками: ЯМР 5 9.88 (в, 1Н), 8.15 (в, 1Н), 2.52 (в, ЗН).
Сполуки 71-87
Приготування сполук 71-87 проводилось за методиками, аналогічними з тими, що використовувались при приготуванні Сполуки 1. б5
ТАБЛИЦЯ З
Назва згідно з ШРАС Дані ЯМР
Гд! 3-(2-Хлор-феніл)-2-(2-(6- (СОС) 6 6.41 (1Н, 3245), дифторметил-піридин-2-іл)-вініл|- 6.92 (1Н, й, 9215), б-фтор-ЗН-хіназолін-4-он 7.37 - 7.40 (2Н, т), 70 7.43 - 7.56 (4Н, т), 7.60 - 7.56 (1Н, т), 713-182 (2Н, т), 7.90 - 7.98 (2Н, т). 72 3-2-Хлор-феніл)-б-фтор-242-(6- (СОСІ») 4 3.50 (ЗН, 5), метокси-піридин-2-іл)-вініл)-ЗнН.- 8.53 (1 Н, а, 212), хіназолін-4-он 6.78 (1Н, а, 4-12), 6.88 1Н, 4, 9-15), 7.30 - 7.АВ (4Н, т), 7.51 -7.55 (1Н, т), се (8) че
Ф
(ав) - (Се)
З с з (о) - (ав) о 50 "і
Ф) ко 60 б5
73 2-2-І3-(2-Хлор-феніл)-б-фтор-4- | (СОСІ») 2 2.46 (ЗН, 5), оксо-3,4-дигідро-хіназопін-2-іл|- 741 1, а, 3519), вініл)-б-метил-нікотинонітрил 7.23-7.25 (1Н, т), 7.38 - 7.42 (1Н, т), 7.46 - 7.64 (АН, т), |. 7.15 ин, д, У-19), 74 3-(2-Хлор-феніл)-2-(2-(6- | (СОСІз) б 1.23 (СН, 57), діетиламіно метил-піридин-2-іл)- 3.01 (2Н, Бгоає 5), вініл!-6-Ффтор-ЗН-хіназолін-4-он 3.09 (2Н, Бгоак 5), ' 4.22 (2Н, а ог й, 4-14, 17), 6.26 (2Н, 5), 6.88 (1Н, й, У-15). 7.36-7 41 (ЗН, т), 7.47-7.565 (ЗН, т), 7.62-7.65 (1Н, т), сч 7.74-7.83 (2Н, т), Го) 75 3-(2-Хлор-феніл)-2-(2-(8- (СОСІз) 4 1.26 (ЗН, ї, 28), етиламінометил-піридин-2-іл)- 2.72 (ЗН, 5), 3.08 (2Н, Бгоас 5), вініл|-Є-фтор-ЗН-хіназолін-4-он 4.35 (2Н, бгоай 5), - й б 7.12 - 7.21 (1Н, т), 7.32 - 7.38 (ІН, т), о з | 1.44 - 7.58 (8Н, т), їй 16 2-42-І13-(2-Хлор-феніл)-6-фтор-4- (СОСІ») д 2.44 (ЗН, 5), оксо-3, 4-дигідро-хіназолін-2-іл|- 2.70 - 2.91 (2Н, т), етип)-6-метип-нікотинонітрил 3.10 - 3.44 (2Н, т), їх в) с 7.09 -7.12 (1Н, т), з 7.55-7.17 (6Н, т), (о) - (ав) о 20 "і 25
Ф) ко 60 бо
77 3-(2-Хпор-феніп)-6-фтор-24(2- (СОСІіз) 6 2.80 - 2.98 (2Н, т), піримідин-2-іл-етип)-ЗН-хіназолін- | 3.36 - 3.60 (2Н, т), 4-он 7.02 -7.08 ІН, т), 7.35 -7.48 (АН, т), 7.56 - 7.63 (2Н, т), ; за- гав т. ло 78 3-(2-Хпор-фенія)-б-фтор-2-(2-(4- | (СОСІ») 6 2.45 (ЗН, 8), метил-піримідин-2-іл)-вінілі-ЗН- 1 6.94 (18, т), 7.13 (1Н, 4, 515), хіназолін-д-оно 7.37 - 7.49 (ІН, т),
І ! 7.42- 7.57 (ЗН, т), 7.59 - 7.62 (ІН, т), 7.76 - 7.80 (ІН, т), 79 3-(2-Хлор-феніл)-2-(2-(4,6- (СОСІ;) 2 2.40 (БН, 5), диметил-піримідин-2-іл)-вініл!б- | 6.82 (1Н, 5), 7.14 (1Н, а, 4-15), фтор-ЗН-хіназолін-4-он 7.37 - 7.41 (ІН, т), с що 7.46 - 7.54 (4Н, т), о 750 - 7.84 (ІН, т), 5-3 т. т - 242-13-(2-Хлор-феніл)-б-фтор-4- (СОС) 6 7.18- 7.29 (ЗН, т), Ф оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл|- 7.37 -7.40 АН, т), о вінілу-нікотинонітрил 7.44 - 7.64 (АН, т), «- ' 7.82 - 7.97 (ЗН, т), «о «
З с ;з» (22) - («в) о 50 що (Ф, іме) 60 б5 -д41-
81 3-(2-Хлор-феніл)-6-фтор-2-(2-І6- | (СОСІ») 6 1.01 (6Н, й, де 7), (ізопропіламіно-метил)-піридин-2- | 2,70 -2.82 (2Н, т), іл|-етил)-ЗН-хіназолін-4-он 3.11- 3.28 (2Н, т) 3.74 (2Н, з), 85.98 (2Н, т), 7.24 - 7.30 (ІН, т), 7.38 - 7.50 (4Н, т) 7.55- 7.60 (1Н, т), 82 3-(2-Хлор-феніл)-б-фтор-2-(2-46- | (СОС) 6 0.86 (СН, 9, 9-12), | ((З-метил-бутиламіно)-метил)- 144-184(4Н, т), ' піридин-2-іл)-етил)-ЗН-хіназолін-4- | 5 74. 2 82 (ан, т он 3.12 -3.29 (2Н, т), 3.98 (2Н, 5), 7.08 - 7.14 (2Н, т), 7.29 - 7.34 (2Н, т), 83 2-02-І3-(2-Хлор-феніл)-б-фтор-4- | (СОСІ») 6 3.45 - 3.60 (Н, ту, сч оксо-3 4-дипідро-хіназолін-2-ілІ- 4.07 -4.17 (2Н, т), г) етил)-нікотинонітрил 8.82 - 7.50 (5 Н, т) 7.80-7,65 (1Н, т), - 7.71 -7.77 (1Н, т), Ф 7.83-7.93 (2Н, т), («в 84 2-12-(6-Хлор-4-оксо-3-о-толіл-3,4- | (СОСІ») 6 2.14 (ЗН, 5), «- дигідро-хіназолін-2-іл)-вініл|» х р ) ) 6.52 (1Н, а, 215), Ге) бензонітрил 7.15- 7.54 (ВН, т), 7.62 - 7.85 (4Н, т), « но) с ;» (22) - («в) о 50 що
Ф) іме) 60 б5 -д42-
85 3-(2-Хпор-феніл)-2-(24(5- (СОСІз) 6 1.00 (6Н, ї, 4-10), діетиламіно метил-2-фтор-феніл)- | 2,50 (4Н, д, 4-10), вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он 3.52 (2Н, 5), 6.43 (1Н, 4, 4215), 6.88 - 6.96 (1Н, т), 7.20 - 7.65 (9Н, т), 70 7.76 - 7.83 (ІН, т), 2-4243-(2-Хлор-феніл)-6б-фтор-4- | (СОСІз) 2 2.32 (ЗН, 8), оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-уЇ- 6.51 (1Н, й, 515), вініл)-4-метил-бензонітрил 7.12- 728 (ЗН, т) ' 7.35 - 7.43 (1Н, т), 7.48 - 7.59 (4Н, ті, 7.83 - 7.70 (1Н, т), 87 2-12-І3-(2-Хлор-4-йодо-феніл)-6в- (СОСІ») 6 7.19 (ІН, 4, 9-10), фтор-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін- | 7.15 - 7.35 (ТН, т), с 2-ілІ-вініл)-нікотинонітрил 7.50- 780 (1Н, т), Ге) 7.78 -7.99 (5Н, т), 8.27 (1Н, 4, у-15), - | Ф
Сполука 88 3-(2-хлороФеніл)-6б-фторо-2-(2-піридин-2-іл-етил)-ЗН-хіназолін-4-онугідрохлорид о
Розчин 1,00 граму (2,65мМоль) 3-(2-хлорофеніл)-6-фторо-2-(2-піридин-2-іл-вініл)у-ЗН-хіназолін-4-ону В сп приблизно 100мл етилацетату обробляли 0,5 грамами 1095 Ра/С і отриману суміш гідрогенізували при тискові
Зо водню приблизно 20мММ рт. ст. протягом двох годин, за які поглинання водню припинялось. Каталізатор ре) відфільтровували з використанням прискорювача фільтрування, а етилацетат видаляли шляхом випарювання.
Залишок розчиняли в діетиловому ефірі і обробляли надлишком розчину газоподібного НОСІ в діетиловому ефірі.
Продукт реакції негайно випадав в осад і його залишали при постійному перемішуванні на З години, за які він « відділявся шляхом фільтрації і висушувався в струмині сухого азоту. Вихід реакції становив 1,15г (100905) 3-(2-хлорофеніл)-б-фторо-2-(2-піридин-2-іл-етил)-ЗН-хіназолін-4-ону гідрохлориду у вигляді аморфної сухої З с речовини білого кольору. "» Сполука 89 " б-діетиламінометил-піридин-2-карбальдегід
Суспензія 1500г 2,6-дибромопіридину (6,33 моль, 1,0екв., мол. маса 236,9) в 12л (806.) сухого ІРЕ витримувалась в атмосфері азоту протягом ночі в круглодонній посудині об'ємом 22л. Потім суспензію
Ме. охолоджували до -607С і, підтримуючи температуру на цьому рівні, по краплях через лійку додавали 2532мл - п-Виг ії (6,33мММоль, 2,5М в гексанах, 1,0екв.) Після цього реакційну суспензію перемішували протягом 30 хвилин. (Суспензія поступово ставала дрібнішою.) Тонко-шарова хроматографія (ТШХ) (гексан/метиленхлорид у о співвідношенні 50:50) аліквоти, погашеної в метанолі, виявила лише слідові кількості вихідних речовин.
Ге) 20 Потім через лійку по краплях додавали діетилформамід (775мл, 6,96бмМоль, 1,Текв., мол. маса 101,15, а-0.908) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні приблизно -60"С. Після перемішування "М протягом 30 хвилин суміш прогрівали до -1070.
В посудину об'ємом 50л вносили Зл сухого ТГФ (2о06.) і 131З3мл діетиламіну (12,7моль, 2,0екв., мол. маса 73,14, а-0.707). Реакційну суміш із посудини об'ємом 22л переносили спочатку в ковші, а потім в посудину 22 об'ємом Б5Ол. В цей момент додавали 1475г натрію триацетоксиборогідриду (6,9бмоль, 1,1екв., мол. маса
ГФ) 211,94). Після прогрівання до кімнатної температури, по краплях додавали 725мл льодової оцтової кислоти (12,7моль, 2,Оекв., мол. маса 60, а-1,053. Подальший моніторинг реакції здійснювали за допомогою ТШХ де (метиленхлорид/метанол у співвідношенні 95:5) з метою виявлення відсутності вихідних речовин.
Реакційну суспензію гасили додаванням в реактор об'ємом 50л 15л 1н розчину натрію гідроксиду (10об6.). 60 Остерігатись виділення газу. Кінцева рН знаходилась біля 10,5. Дві фази перемішували протягом 60 хвилин і потім залишали для розділення. Органічний шар тричі промивали за допомогою 1,5л води. Леткі речовини конденсували у вакуумі і отримували маслянисту речовину, яка після витримування у вакуумі протягом ночі давала 1,430г сполуки, вказаної у заголовку (9395 теоретично розрахованої кількості, неочищена). Ця речовина була достатньо чистою для перенесення в наступній етап без очистки. бо ТН ЯМР (250Мгц, СОСІв) 5 7.46-7.48 (т, 2Н), 7.26-7.32 (т, 1Н), 3.67 (в. 2Н), 2.53 (д, 9-7.2Гц, 4Н), 1.00 -А3-
(6 9-7.2Гц, 6Н). М5 (Мн1) 7 -243.
Продукт попереднього етапу (1,430г, мол. маса 243,15, 5,88 моль, 1,0екв.) розчиняли в 0,5л сухого ІРЕ і переносили в лійку. Додаткові 12л (806.) ІРЕ вносили в реактор об'ємом 22л. Систему протягом ночі продували азотом.
Реактор об'ємом 22л охолоджували до -78"С і через канюлю додавали 247Омл п-Вшиі (2.5М, 6,17моль, 1,0бекв.) при температурі нижче -60"С. Розчин СР-457445 додавали по краплях так, щоб підтримувати температуру нижче -60"С, і перемішували ще 30 хвилин. ТШХ аліквоти, погашеної в метанолі, виявила що вихідні речовини прореагували. 70 478мл безводного ДМФА (мол. маса 73,14, а-0,944, 6,17 моль, 1,05бекв.) додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру близько -60"С. розчину давали прогрітись до -207С. В цей момент реакцію гасили в реакторі об'ємом 50л наступним чином. Реакційний розчин повільно наливали на 980мл(12н, 11,8 моль, 2,Оекв.) концентрованої НСІ, розведеної до 7,5л (506.). Шари розділяли і водний шар двічі екстрагували за допомогою 7,Б5л (5об.) етилацетату. Кінцева рН становила приблизно 10,5. Об'єднані органічні шари фільтрували для 75 видалення часток і концентрували у вакуумі.
Неочищену маслянисту речовину обробляли 917г натрію бісульфіту (мол. маса 104, 8,вмоль, 1,бекв.) в 15л (1006.) води і 1,5л (106.) ІРЕ. Двофазну суміш перемішували протягом 1 години (рН близько 6,5). Суміш обробляли 985г натрію бікарбонату (мол. маса 84, 11,8моль, 2,О0екв.) для отримання рН близько 8,0.
Остерігатись виділення газу! Суміш розводили 7,5л (5о06.) етилацетату і шари розділяли. Після цього ще двічі додатково промивали за допомогою 7,5л етилацетату.
Водний шар, що містив залишки аддукту бісульфіту обробляли 7,бл (506.) етилацетату, з наступною обробкою 412г (мол. маса 40, 10,Змоль, 1,7бекв.) натрію гідроксиду, розчиненого в 1,5л води. При необхідності рН доводили до 11. Органічний шар розділяли і водний шар ще двічі екстрагували 7,5л (5о6.) етилацетату. Леткі речовини конденсували у вакуумі і отримували 904г (8095 теоретично розрахованої кількості) сполуки, вказаноїу су заголовку, у вигляді маслянистої речовини. Ця речовина була достатньо чистою для перенесення прямо в наступній етап. і9)
ТН ЯМР (250мгц, СОСІз) 5 10.02 (в, 1Н), 7.69-7.84 (т, ЗН), 3.78 (з, 2Н), 2.58 (а, 9У-7.2Гуц, 4Н), 1.03 (ї,
У-7.2Гц, 6Н). М5 (М--н1)7-193. ча

Claims (17)

Формула винаходу б» «в)
1. Атропізомер формули «- ве (Ів) 5 їй (Се) о ва Ії с м ре « о - с - ;» 2 ' де В? є фенільною групою формули РН? або п'яти- або шестичленним гетероциклом; де згаданий б--ленний гетероцикл має формулу Ф М в, - тер (ав) ра - ЕК сов Ї ке -4 є де "М" є азотом; де вказані позиції кільця "К", "1" Її "М" можуть бути незалежно вибрані із вуглецю або азоту, за умови, що і) тільки один із "К", "І" і "М" може бути азотом і ії) коли "К", "І" або "М" є азотом, то відповідні їм КУ, 15 чи В" відсутні; о де згаданий п'ятичленний гетероцикл має формулу чо и Шев вим є в де вказаний "Т" є -СН-, М, МН, О або 5, де вказані позиції кільця "Р" ії "9" можуть бути незалежно вибрані із вуглецю, азоту, кисню або сірки; за умови, що (Її) тільки один із "Р," "б" або "т" може бути киснем, МН або сіркою; (її) щонайменше один із "Р", "б" або "т" повинен бути гетероатомом; і (ії) коли "Р" чи "С" є киснем 65 або сіркою, тоді відповідні В? чи В 5 відсутні; де згаданий РН? є групою формули г , ай Гек З тн й ро ВЗ є воднем, галогеном, -СМ, -МО», СЕз, (Сі1-Се)алкілом або (Сі-Св)алкокси; 70 ВЗ є воднем, (С4-Св)алкілом, галогеном, СЕз, (С1-Св)алкокси або (С.-Св)алкілтіолом; є воднем або галогеном; В є воднем або галогеном; ВЗ є воднем або галогеном; ВО є воднем, галогеном, СЕз, (Сі-Св)алкілом, необов'язково заміщеним 1 - З атомами галогену, 75 (С.-Су)алкокси, необов'язково заміщеним 1 - З атомами галогену, (С 4-Св)алкілтіолом, аміно-(СН2)в-, (С4-Св)алкіл-МН-(СН»о)в-, ди(С4-Св)алкіл-М-(СНо)в-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-(СНо)в-, НьМ-(С-0)-(СНо)в-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-0)-(СН 2) в-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С-0)-(СН ав, (С3-С7)циклоалкіл-НМ-(С-0)-(СНо)в-, вон) 30-(с-0)-(СН 2)в-, Н(О-С)-МНА(СНо)в-, (С4-Св)алкіл-(0-С)-МН-(СН 2)в-,
20. КС Свалкіл)-(0-5023-АМА (НА) ,НОхе-МеСНІ, (с, Сеапкіл С Сезалкіл Н-««С-0)-(СНо)в-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-, гідрокси, гідрокси-(С41-Св)алкіл-, (С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл і -СМ; с 25 ВО є воднем або галогеном; 5) В" ї Кк"? вибирають незалежно із водню, галогену, СЕз, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1 - З атомами галогену, (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщеного 1 - З атомами галогену, (С 4-Св)алкілтіолу, аміно-(СН2)р-, (С4-Св)алкіл-МНА(СНо)р-, ди(С1-Св)алкіл-МА(СН»2)р-, (С3-С7)циклоалкіл-МН-А«СН»)р-, аміно(С-Св)алкіл-МН-(СН2)р-, (С1-Св)алкіл-МН-(С1-Св)алкіл-МН-(СН») р-, - ди(С1-Св)алкіл-М-(С4-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, Фо диф-Свалкіл 4-0 -Свалкілу МАСН рі о
(С. Севзапкіл «-- Н2аМ-(С-0)-(СН»2)р-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2) р-, ди(С1-Св)алкіл-М(С-О)-(СНо)р, «о (Сз-С7)циклоалкіл-НМ-(С-0)-(СНо)р-, КЗО-(СНо)р-, В 304с-0)-(СНо)р-, Н(О-С)-0-,. Н(О-С)-О-(С.-Св)алкіл-, Н(О-С)-МН-(СН 2)р-, (С1-Св)алкіл-(0-С)-МН-(СН 2)р., -СНО, Н-У(С-О)-(СНо)р-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-(СНо)р-, нини й у | туя | « (СуиСезапкіл (С, Сеалкіл (Су Сеалкіл 8 ін (С1-Св)алкіл(«С-О)-0О4(СНо)р-, аміно-(С4-Св)алкіл-(С-О)-0О4(СНо)р-, ; т (С4-Св)-алкіл-МН-(С1-Св)-алкіл(С-0)-0-(СН 2)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл(С-0)-0О-(СНо)р-, аміно-(С1-Св)-алкіл-0О-(С2-0)-(СН 2)р-, (С4-Св)алкіл-МН-(С1-Св)алкіл-0О-(2-0)-(СНо)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С41-Св)алкіл-0О-(С2-0)-(СН2)р-, гідрокси, гідрокси-(С4-Св)алкіл-, б гідрокси-(С4-Св)алкіл-МН-А(СНо)р-, (С41-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкіл-, -СМ, піперидин-(СНо)р-, піролідин-«(СНо)р- і З-піролін-(СНо)р-, де згадані піперидин, піролідин або З-піролін згаданих піперидин-(СН»о)р-, піролідин-(СН5)р- і - З-піролін-(СНо)р- замісників необов'язково можуть бути заміщені по будь-якому атому вуглецю кільця, що о здатний підтримувати додатковий зв'язок, переважно 0 - 2 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, СЕЗ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1 - З атомами галогену, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного ісе) 1 - 3 атомами галогену, (С.і-Св)алкілтіолу, аміно-«СНо)р-, (С4-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, ди(С41-Св)алкіл-М-(СНоа)р-, І (С3-С7)циклоалкіл-МН-(СНо2)р-, аміно-(С4-Св)алкіл-МН-А(СН»)р-, (С4-Св)-алкіл-МН-(С1-Св)алкіл-МН-«СН»2)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С4-Св)алкіл-МН-(СН»)рв-, (С4-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкіл-, диф-Свалкіл 4-0 -Свалкілу МАСН рі о (С. Севзапкіл т Н2аМ-(С-0)-(СН»2)р-, (С1-Св)алкіл-НМ-(С-О)-(СН 2) р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С-О)-(СН 2) р-, (Сз-С7)-циклоалкіл-НМ-(С-0)-(СН 2)р-, вк Зо-(с-0)-(СН 2)в7 н(О-с)-о-, Н(О-С)-0-(С1-Св)алкіл-, во н(О-С)-МНАСН.) р (С1-Св)алкіл(0-С)-МНА(СН 2)р-, -СНО, НА(С-О)-(СНо)р-, (С1-Св)алкіл-(С-0О), нини ' у | туя (СуСезапкіл (сСУусСеалкіп (су сСеалкіп (С4-Св)алкіл-(С-0)-0-МН-(СН 2)р-, аміно-(С1-Св)алкіл(С-О0)-0О-(СНо)р-, (С4-Св)-алкіл- бо МН-У(С1-Св)-алкіл(С-О0)-О-(СН 2)р-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-(С-0)-О-(СНо)р-, гідрокси,
гідрокси-(С4-Св)алкіл-, гідрокси-(С1-Св)алкіл-МН-(СНо)р- і -СМ; В"? є воднем, -СМ або галогеном; ВЗ є воднем, (С.-Св)алкілом, (С--Св)алкіл-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0), (С1-Св)алкіл-МН(С.-Св)алкіл, ди(С.-Св)-алкіл-М-(С1-Св)алкіл-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, або ди(С.-Св)алкіл-М-(С-0О)-; В 5 є воднем, -СМ, (С4-Св)алкілом, галогеном, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; В 5 є воднем, -СМ, (Сі-Св)алкілом, галогеном, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; В є воднем, -СМ, (С.4-Св)алкілом, аміно-(С1-Сев)алкіл-, (С1-Св)алкіл-«МН-(С.-Се)алкіл-, ди(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкіл-, галогеном, СЕз, -СНО або (С.-Св)алкокси; то п є цілим числом від нуля до З; кожне р незалежно є цілим числом від нуля до 4; з є цілим числом від нуля до 4; де пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук. то
2. Сполука згідно з п. 1, де ВЗ є воднем, галогеном або (С1-Св)алкілом.
3. Сполука згідно з п. 1, де один із БО, К5, К/ або КЗ є фтором, бромом, хлором, метилом або трифторометилом.
4. Сполука згідно з п. 1, де КЕ? є фтором, бромом, хлором, метилом або трифторометилом.
5. Сполука згідно з п. 2, де ВЕ? є фтором, бромом, хлором, метилом чи трифторометилом.
6. Сполука згідно з п. 1, де Б? є РН, і або БУ є фтором, хлором, -СМ або гідрокси; або В! є -СНО, хлором, фтором, метилом, (С4-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, ди(С4-Св)алкіл-М-(СНо)р- або ціаногрупою.
7. Сполука згідно з п. 2, де 2 є РН, і або ВЗ є фтором, хлором, -СМ або гідрокси; або В! є -СНО, хлором, фтором, метилом, (С4-Св)алкіл-МН-(СНо)р-, ди(С4-Св)алкіл-М-(СНо)р- або ціаногрупою. с
8. Сполука згідно з п. 1, де ес гетероарилом, де згаданий гетероарил є або необов'язково заміщеним Ге) шестичленним гетероциклом, в якому "К", "1" і "М" є вуглецем, або "К'і "|" є вуглецем, а "М" є азотом (тобто піримідин-2-іл), або згаданий гетероарил є необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, де "ТТ" є азотом, "Р" є сіркою, а "0" є вуглецем, або "Т" є азотом або сіркою, "0" є азотом або сіркою, а "Р'є вуглецем, або "Т" є киснем, а "Р" і "9" кожен є вуглецем. -
9. Сполука згідно з п. 1, де В2 є необов'язково заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", "1" і "М" Ге) є вуглецем, де В є воднем, -СНО, хлором, фтором, метилом, (С4-Св)алкіл-МН-А(СНо)р-, о ди(С.-Св)алкіл-М(СНо)р- або ціаногруплою, Б!" є воднем, -СНО, хлором, фтором, метилом,
(С.-Ср)алкіл-МН-(С.-Св)алкілом, ди(С1-Св)алкіл-М-(С1-Св)алкілом або ціаногрупою, або КЗ або ЕК"? незалежно є -- воднем, -СНО, хлором, фтором, метилом або ціаногрупою. (Се)
10. Сполука згідно з п. 1, де В2 є необов'язково заміщеним шестичленним гетероциклом, в якому "К", "1 і "М" є вуглецем і БК/"7 є воднем, -СНО, метилом, (Сі -Св)алкіл-МН-«СН»о)р-, ди(С1-Св)алкіл-МА(СНо)р- або ціаногрупою. «
11. Сполука згідно з п. 1, де В2 є необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "Т" є азотом, з то "Р" є сіркою, а "0" є вуглецем і кожен з Б/7, В!5 чи К!9У незалежно є воднем, хлором, фтором, метилом або с ціаногрупою. ;»
12. Сполука згідно з п. 1, де ВК? є необов'язково заміщеним п'ятичленним гетероциклом, в якому "Т" є азотом або сіркою, "9" є сіркою або азотом, а "Р" є вуглецем і КЕ" чи В"? незалежно є воднем, хлором, фтором, метилом чи ціаногрупою. Ге»)
13. Сполука згідно з п. 1, що вибирається із групи, в яку входять: з (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(5-діетгиламінометил-2-фторфеніл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(6-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; ав! (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(4-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-2-(2-(б-етиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; іш (5)-3-(2-бромфеніл)-2-(2-(6-діетиламінометилпіридин-2-іл)вініл|-6-фтор-ЗН-хіназолін-4-он; "І (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(6-метоксиметилпіридин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-(2-(4-метилпіримідин-2-іл)вініл|-ЗН-хіназолін-4-он; (5)-3-(2-хлорфеніл)-6-фтор-2-12-(6-(ізопропіламінометил)піридин-2-іл|Іетил)-ЗН-хіназолін-4-он; і (5)-6-фтор-2-(2-(2-метилтіазол-4-іл)вініл|-3-(2-метилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он.
14. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних Ф, розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного ко мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтгона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад зумовленої странгуляцією, бо Хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, 65 нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії у ссавця, яка містить сполуку згідно з п. 1 у кількості, ефективній для лікування або профілактики такого захворювання, і фармацевтично прийнятний носій.
15. Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми ГОЛОВИ, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінггона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), /о ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавця, що полягає у введенні ссавцю, що потребує такого лікування або профілактики, сполуки згідно з п. 1 у кількості, яка є ефективною для лікування або профілактики такого захворювання.
16. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтгона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад зумовленої странгуляцією, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або 2о передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавця, що містить ефективну для сч ов антагоністичного впливу на АМРА-рецептори кількість сполуки згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
17. Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних з церебральних розладів внаслідок і) кардіального шунтування та трансплантації, інсульту, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінггона, латерального аміотрофічного склерозу, епілепсії, СНІД-індукованої деменції, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (наприклад зумовленої странгуляцією, хірургічним М зо втручанням, вдиханням диму, асфіксією, утопленням, удушенням, електротравмою або передозуванням ліків чи алкоголю), зупинки серця, гіпоглікемічного нейронального ураження, толерантності до опіатів, хронічної Ме залежності (такої як алкоголізм і наркотична залежність, включаючи опіатну, кокаїнову та нікотинову), о ідіопатичної і медикаментозно індукованої хвороби Паркінсона і набряку мозку, м'язових спазмів, мігрені, нетримання сечі, психозу, судоми, хронічного або гострого болю, ушкодження ока, ретинопатії, нейропатії -- сітківки, шуму у вухах, тривоги, блювоти і пізньої дискінезії, у ссавця, що полягає у введенні ссавцю, що «о потребує такого лікування або профілактики, такої кількості сполуки згідно з п. 1, яка є ефективною для антагоністичного впливу на АМРА-рецептори. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « Мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і п) с науки України. ;» (22) - («в) о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA99084849A 1997-02-28 1998-06-02 Атропізомери 3-арил-4(3н)-хіназолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) UA61097C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3890597P 1997-02-28 1997-02-28
PCT/IB1998/000150 WO1998038173A1 (en) 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA61097C2 true UA61097C2 (uk) 2003-11-17

Family

ID=21902563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99084849A UA61097C2 (uk) 1997-02-28 1998-06-02 Атропізомери 3-арил-4(3н)-хіназолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306864B1 (uk)
EP (1) EP0968194B1 (uk)
JP (1) JP2000509731A (uk)
KR (1) KR100358636B1 (uk)
CN (1) CN1248248A (uk)
AP (1) AP859A (uk)
AR (1) AR011170A1 (uk)
AT (1) ATE267817T1 (uk)
AU (1) AU744028B2 (uk)
BG (1) BG103689A (uk)
BR (1) BR9807872A (uk)
CA (1) CA2282277C (uk)
DE (1) DE69824157T2 (uk)
DK (1) DK0968194T3 (uk)
DZ (1) DZ2440A1 (uk)
EA (1) EA001963B1 (uk)
ES (1) ES2219866T3 (uk)
GT (1) GT199800038A (uk)
HR (1) HRP980106A2 (uk)
HU (1) HUP0000914A3 (uk)
ID (1) ID22711A (uk)
IL (1) IL130900A0 (uk)
IS (1) IS1952B (uk)
MA (1) MA24484A1 (uk)
NO (1) NO313630B1 (uk)
NZ (1) NZ336628A (uk)
OA (1) OA11089A (uk)
PA (1) PA8447001A1 (uk)
PE (1) PE58399A1 (uk)
PL (1) PL335418A1 (uk)
PT (1) PT968194E (uk)
SK (1) SK113299A3 (uk)
TN (1) TNSN98035A1 (uk)
TR (1) TR199902093T2 (uk)
TW (1) TW504508B (uk)
UA (1) UA61097C2 (uk)
UY (1) UY24897A1 (uk)
WO (1) WO1998038173A1 (uk)
YU (1) YU41299A (uk)
ZA (1) ZA981666B (uk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL330042A1 (en) 1996-05-15 1999-04-26 Pfizer Novel 2,3-disubstituted 4(3h)-quinazolynones
US6323208B1 (en) * 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
WO2001081346A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
ATE420862T1 (de) 2000-06-12 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
IL154350A0 (en) 2000-08-18 2003-09-17 Ajinomoto Kk New phenylalanine derivatives
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US6939968B2 (en) * 2002-12-23 2005-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
CN1832941A (zh) * 2003-08-08 2006-09-13 尤利塞斯药品公司 作为抗菌剂的卤代喹唑啉基硝基呋喃类化合物
GB0325390D0 (en) * 2003-10-30 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1700850B1 (en) 2003-12-22 2015-07-15 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivative
CN101031569B (zh) 2004-05-13 2011-06-22 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI409070B (zh) 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
CN101429166B (zh) * 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
ES2674719T3 (es) 2008-11-13 2018-07-03 Gilead Calistoga Llc Terapias para neoplasias hematológicas
US8440677B2 (en) 2009-03-24 2013-05-14 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
MX2012000817A (es) 2009-07-21 2012-05-08 Gilead Calistoga Llc Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k.
UY34656A (es) 2012-03-05 2013-10-31 Gilead Calistoga Llc Polimorfos de (s)?2?(1?(9h?purin?6?ilamino)propil)?5?fluor?3?fenilquinazolin?4(3h)?ona, composición y método de preparación
CN103275086B (zh) * 2013-05-30 2015-04-15 温州大学 一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途
EP3083623A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Gilead Calistoga LLC Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
EA201690990A1 (ru) 2013-12-20 2016-11-30 Джилид Калистога Ллс Способы получения ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
US9533909B2 (en) 2014-03-31 2017-01-03 Corning Incorporated Methods and apparatus for material processing using atmospheric thermal plasma reactor
BR112016028642A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença ou condição, método de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase, método de inibição de reações imunes ou crescimento excessivo ou destrutivo ou de proliferação de células cancerosas, kit, e, uso de um composto, de um sal, de um isômero ou de uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DE102014217021A1 (de) * 2014-08-27 2016-03-03 Skf Lubrication Systems Germany Ag Gehäuse für eine Vorrichtung zum dosierten Verteilen eines Mediums sowie eine Dosiereinrichtung zur Verwendung in dem Gehäuse
BR112021010953A2 (pt) 2018-12-14 2021-08-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Formulações farmacêuticas de base aquosa de compostos de 1,2-di-hidropiridina
EP4096661A4 (en) 2020-01-29 2024-03-06 Kamari Pharma Ltd COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING SKIN DISEASES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1195321B (de) * 1962-03-16 1965-06-24 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DE1670416A1 (de) * 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
US3748325A (en) * 1970-04-06 1973-07-24 Karamchand Premchand Private Process for the preparation of quinazolinone derivatives
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5777271A (en) * 1996-01-18 1998-07-07 Commscope, Inc. Cable having an at least partially oxidized armor layer
PL330042A1 (en) * 1996-05-15 1999-04-26 Pfizer Novel 2,3-disubstituted 4(3h)-quinazolynones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ336628A (en) 2001-03-30
AP9801199A0 (en) 1998-03-31
HUP0000914A2 (hu) 2001-04-28
ATE267817T1 (de) 2004-06-15
AU744028B2 (en) 2002-02-14
NO994177L (no) 1999-08-27
ES2219866T3 (es) 2004-12-01
IL130900A0 (en) 2001-01-28
IS5140A (is) 1999-07-30
BG103689A (bg) 2000-11-30
PL335418A1 (en) 2000-04-25
HUP0000914A3 (en) 2001-09-28
DE69824157D1 (de) 2004-07-01
CA2282277C (en) 2005-10-11
DE69824157T2 (de) 2004-10-14
KR20000075814A (ko) 2000-12-26
NO994177D0 (no) 1999-08-27
GT199800038A (es) 1999-08-13
OA11089A (en) 2003-09-22
EA199900693A1 (ru) 2000-02-28
EP0968194A1 (en) 2000-01-05
SK113299A3 (en) 2001-05-10
YU41299A (sh) 2002-09-19
ZA981666B (en) 1999-08-27
JP2000509731A (ja) 2000-08-02
AU5676898A (en) 1998-09-18
AP859A (en) 2000-07-21
NO313630B1 (no) 2002-11-04
TNSN98035A1 (fr) 2005-03-15
TW504508B (en) 2002-10-01
EA001963B1 (ru) 2001-10-22
HRP980106A2 (en) 1999-02-28
US6306864B1 (en) 2001-10-23
IS1952B (is) 2004-10-13
CN1248248A (zh) 2000-03-22
CA2282277A1 (en) 1998-09-03
TR199902093T2 (xx) 1999-12-21
UY24897A1 (es) 2000-12-29
DK0968194T3 (da) 2004-08-16
AR011170A1 (es) 2000-08-02
PA8447001A1 (es) 2000-05-24
MA24484A1 (fr) 1998-10-01
PT968194E (pt) 2004-08-31
BR9807872A (pt) 2000-03-21
DZ2440A1 (fr) 2003-01-11
EP0968194B1 (en) 2004-05-26
WO1998038173A1 (en) 1998-09-03
ID22711A (id) 1999-12-09
KR100358636B1 (ko) 2002-10-31
PE58399A1 (es) 1999-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA61097C2 (uk) Атропізомери 3-арил-4(3н)-хіназолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)
CA2252907C (en) Novel 2,3 disubstituted-4(3h)-quinazolinones
JP3591760B2 (ja) キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト
US6380204B1 (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
EP0900799B1 (en) Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
MXPA99007991A (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions
CZ9902994A3 (cs) Aťropoisomery 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů a jejich použití jako antagonizujících činidel receptoru AMPA