BG103689A - Атропизомери на(3)арил-4(3н)-хиназолинони и използването им като амра-рецепторни антагонисти - Google Patents

Атропизомери на(3)арил-4(3н)-хиназолинони и използването им като амра-рецепторни антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG103689A
BG103689A BG103689A BG10368999A BG103689A BG 103689 A BG103689 A BG 103689A BG 103689 A BG103689 A BG 103689A BG 10368999 A BG10368999 A BG 10368999A BG 103689 A BG103689 A BG 103689A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
fluoro
methyl
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
BG103689A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard Welch
Keith DEVRIES
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG103689A publication Critical patent/BG103689A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

Атропизомерите са приложими като АМРА-рецепторни антагонисти, по-специално при лечението на невродегенеративни и свързани с травми на централната нервна система състояния. Те са с формула, в която R2означава евентуално заместен арил или хетероарил,R5 е алкил, халоген, CF3, алкокси или алкилтио, R6, R7 и R8 означават водород или халоген, R3 е водород или халоген, CN, -NO2, CF3,алкил или алкоксигрупа.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до атропизомери на 3-арил-4(ЗН)хиназолинони и фармацевтично приемливите им соли, до фармацевтичнви състави и методи за лечение на невродегенеративни състояния и такива, свързани с травма на централната нервна система.
Предшестващо състояние на техниката
Атропизомери са изомерни състояния, които са хирални, т.е. всеки изомер не е свръхналагащ се по отношение на огледалното си изображение и веднаж разделени изомерите въртят поляризованата светлина в равни, но противоположни посоки. Атропизомерите се отличават от енантиомерите по това, че атропизомерите не притежават един единствен асиметричен атом. Атропизомерите са структурни изомери, които се появяват когато въртенето около една единична връзка в молекулата се възпрепятства или много забавя в резултат на етерични пречения от други части на молекулата и заместителите в двата края на единичната връзка не са симетрични. Подробно описание на атропизомерите може да се намери в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102 (4 th ed. in Oki, Top Stereochem., 14, 1 - 81 (1983).
Съединенията от изобретението дават първото доказателство, че атропизомерите на хиназолиноните са разделими и че отделните изомери притежават различна АМРА рецепторна антагонистична активност. Colebrook et al., Can. J. Chem., 53, 3431-4, (1975) наблюдава възпрепятствана ротация около арил С-N връзки в хиназолинони, но не разделя или не допуска че ротиращите изомери могат да бъдат разделени. Заявка на US патент 60/017,738, подадена на 15 май 1996 г. и озаглавена „Novel 2,3-Disubstituted-4-(3H)-Quinazolinones и US патентна заявка 60/017,737, подадена на 15 май 1996 г. със заглавие „Novel 2,3Disubstituted -(5,6)-Heteroarylfused-Pirimidin-4-ones“, и двете цялостно включени тук реферативно, се отнасят до рацемични хиназолинони и пиримидинони. Изненадващо авторите на настоящето изобретение са открили, че един хиназолинонов изомер, възникващ от пространствени взаимодействия, определени от пространственото разположение на заместителите, притежава цялата АМРА рецепторна антагонистична активност. АМРА рецепторите са подвид на глутаматните рецептори, идентифицирани чрез способността им да свързват а-амино-3-хидрокси-
5-метил-4-изоксазолпропионовата киселина (АМРА), които са свързани като пост-симпатични невропредавателни рецептори за възбуждащи аминокиселини.
Определена бе ролята на възбуждащите аминокиселини, като глутаминова киселина и аспарагинова киселина, като предоминиращи медиатори на възбудителното синаптично предаване в централната нервна система, виж Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharm. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharm. Toxicol., 29, 365 (1989); Krogsgaad-Larsen and Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25, (1990). Тези аминокиселини действат в синаптичната трансмисия предимно чрез възбудителните аминокиселинни рецептори. Тези аминокиселини взимат участие в различни други физиологични процеси като контролиране на двигателната дейност, дишането, регурилане на сърдечносъдовата дейност, сензорното възприемане и познавателността.
Възбудителните аминокиселинни рецептори се класифицират в два главни типа. Рецептори, които директно се свързват към отвора на катионните канали в клетъчните мембрани на невроните се наричат „йонотропични“. Този тип рецептори е подразделен най-малко на три подтипа, които се дефинират чрез диполаризоващите действия на селективните агонисти N-метил-О-аспартат (NMDA), а-амино-3хидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовата киселина (АМРА) и каинова киселина (КА). Вторият главен тип е G-протеиновия или втория свързан с предаването „метаботропичен“ възбудителен аминокиселинен рецептор. Този втори тип, когато се активира чрез агонистите кискалат, иботенат или транс-1-аминоциклопентан-1,3-дикарбоксилна киселина, води до подобрена фосфиноинозоитидна хидролиза в постсинаптичната клетка. Двата типа рецептори изглежда че посредничат не само за нормалната синаптична тринсмисия по възбудителните пътища, но също така взимат участие при модифицирането на синаптичната връзка при развиването и промените в ефективността на синаптичната трансмисия в живота, виж Schoepp, Bockaert and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990), McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41, (1990).
Препаленото или несъответно стимулиране на възбудимите аминокиселинни рецептори води до увреждане на невронните клетки или загуба чрез механизъм, известен като възбудимотоксичност. Предположено е, че този процес посредничи за невронното дегенериране при различни условия. Медицинските последици при такова невронно дегенериране прави намаляването на тези дегенеративни неврологични процеси важна лечебна цел.
Възбудителна аминокиселинна възбудимотоксичност е била прилагана при патофизиологията на многобройни неврологични hmdnMm смущения. Възбудимотоксичностга е била прилагана при патофизиологията на акутни и хронични невродегенеративни състояния, включително церебрален дефицит като последица или в резултат на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на сърцето, при болестта на Алцхаймер, при Huntington’s Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, давене, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, очно увреждане и ретинопатия и идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест. Други неврологични състояния, които се причиняват от глутаматна дисфункция, изискват невромодулиране. Тези други неврологични състояния включват спазъм на мускул, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства включително опиати, кокаин и никотин), толерантност по отношение на опиати, страх, повръщане, едем на мозъка, хроничен страх, конвулсии, ретинална невропатия, шум в ушите и дискинезия от забавен тип. Използването на неврозащитно средство като АМРА рецепторен антагонист че счита че е полезно при лечението на тези смущения и/или за намаляване на неврологичното увреждане свързано с тези смущения. Възбудителните аминокиселинни рецепторни (ЕАА) антагонисти са също така приложими като аналгетични средства.
Няколко проучвания са показали, че АМРА рецепторни антагонисти са неврозащитници при фокални и глобални исхемични модели. Конкурентният АМРА рецепторен антагонист NBQX (2,3дихидрокси-6-нитро-7-сулфамоилбензо[1-]хиноксалин) е докладвано, че е ефективен при предпазване от общо и местно исхемично увреждане, виж. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900), Buchan etal., Neuroreport, 2, 473 (1991), LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Неконкурентният AMPA рецепторен антагонист GKYI 52466 е показано, че е ефективно неврозащитно средство при глобални исхемични модели при плъх виж LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Тези изследвания показват, че забавеното невронално дегенериране при мозъчна иехемия включва глутаматна възбудимотоксичност, чиито посредник поне частично е АМРА рецепторното активиране. Така АМРА рецепторните антагонисти могат да са приложими като неврозащитни средства и да подобряват неврологичните последици от церебрална иехемия при хора.
Техническа същност на изобретението Изобретението се отнася до атропизомер с формула
в която R2 означава фенилова група с формула Ph2 или пет или шест членен хетероцикьл, в който 6-членния хетероцикьл има формула:
в която N означава азот и в който позициите на „К“, „L и „М могат да бъдат независимо подбрани между въглерод и азот при условие, че I) само един от „К“, „L“ и „М“ могат да бъдат азот и II) когато „К“, „1_“ или „М е азот, тогава съответните R15, R16 или R17 отсъстват, в която 5-членния хетероцикьл има формула:
в която „Т* означава -СН-, N, NH, 0 или S, като позициите на „Р“ и „Q в пръстена могат да бъдат независимо подбрани от въглерод, азот, кислород или сяра, при условие, че (I) само един от „Р“ , „Q“ или „Т“ могат да бъдат кислород, NH или сяра, (II) най-малко един от „Р“ , „Q или „Т трябва да бъде хетероатом и (III) когато „Р“ или „Q е кислород или сяра, тогава съответните R15 или R16 отсъстват;
в която Ph2 означава група с формула
в която R3 означава водород, халоген, CN, -NO2 CF3, (С^алкил или (С^ _в)алкокси;
R5 означава водород, (С^алкил, халоген, CF3> (С^алкокси или (С^алкилтио;
R6 означава водород или халоген;
R7 означава водород или халоген;
R8 означава водород или халоген;
R9 означава водород или халоген, CF3, (С^)алкил, евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкокси евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкилтиол, амино-(СНг)8-, (С^алкил-МН-ССН^-, д^С^алкил-ЬЦСН^-, (С3.7)циклоалкил-МН(CHgJs-, NH2-(C=O)-(CH2)8-, (С1^)алкил-МН-(С=О)-(СН2)8-, ди(С^)алкилN-(C=O)-(CH^S-, (С3_7)циклоалкил-МН-(С=О)-(СН2)8-1 R13O-(CH2)8-, R13O(С=О)-(СН2)8-, H(O=C)-NH-(CH2)8-, (С1_6)алкил-(О=С)-МН-(СН2)3 (С^злкил-СОаС)^^^ H(O=C)-N-(CH2)s (С^алкил (С„)алкип Н-(С=0)-(СН2)8-1 (С1^)алкил-(С=О)-, хидрокси, хидрокси-^С^алкил-, (С^)алкил-О(С^алкил- и CN;
R10 означава водород или халоген;
R11 и R14 означават независимо един от друг водород, халоген, CF3, (С^алкил, евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкокси евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкилтиол, амино-ССН^р-, (С1-6)алкил-МН-(СН2)р-, диСС^алкил-Иамино^С^алкил-МЬНСН^р-, диСС^алкил-М-СС^алкил-МН(СН^р-, (С3.7)циклоалкил-МН-(СН2)р-, (С^алкил-МН^С^алкил-МНЦСН^р-, (СН^р- , ди(С1^)алкил-М-(С1^)алкил-М-((С1_6)алкил)-(СН2)р-, H2N-(C=O)(СНг)р-. (С1^алкил-МН-(С=О)-(СН2)р-, ди(С1^алкил-М-(С=О)-(СН2)р-, (С3_7)циклоалкил-МН-(С=О)-(СН2)р-, R^O-fCH^-, В,3О-(С=О)-(СНг)р-, Н(О=С)-О, Н(О=С)-О-(С,_6)алкил-, Н(О=С)-МН-(СНг)р-, (С^)алкил(O=C)-NH-(CH2)p-, СНО, Н-(С=О)-(СНг)р-. (С,_в)алкил-(С=О)-(СН2)р-, (С1^)алкил-(О=С)-М-((С1^)алкил)-(СН2)р-, Н(О=С)-М-((С1^)алкил)-(СН2)р. НО^С^алкил-М-ЦС^алюмНСН^р-, (С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)Р-, амино-(С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, (С1^)алкил-МН-(С1^)алкил-(С=О)-О(CHgJp-, ди(С1^)алкил-М-(С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, амино-(С^)алкилО-(С=О)-(СН2)р-, (С1_6)алкил-МН-(С1_6)алкил-О-(С=О)-(СН2)р-, ди(С1^)алкил-М-(С1^)алкил-О-(С=О)-(СН2)р-, хидрокси, хидрокси(С^алкил-, хидрокси-СС^алкил-МЕЦСН^р-, (С^алкил-О-СС^алкил-, ни
-CN, пиперидин-(СНг)р-, пиролидин-(СН2)р- и 3-пиролин-(СНг)р-, в които тези пиперидин, пиролидин и 3-пиролин на пиперидин-(СН2)р-, пиролидин-(СНг)р- и 3-пиролин-(СНг)р-овите радикали могат евентуално да са заместени при всеки от пръстените въглеродни атоми, способен да носи допълнителна връзка, със за предпочитане нула до два заместителя, със заместител независимо подбран между халоген, CF3, (С^алкил, евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкокси евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкилтиол, амино-(СН2)р-, (С^алкил-МН^СН^р-, ди^^алкил-И(СН^р-, (Сз.7)циклоалкил-МН-(СН2)р-, амино-СС^алкил-МЬЦСН^р-, (С^алкил-МЩС^алкил-МЩСН^р-, ди(С^)алкил-М-(С^)алкил-МН(СНг)р-, (С^алкил-МЩС^алкил-МЩСН^р-, ди^^алкил-И(С^алкил-М-^С^алкилНСН^р-, H2N-(C=O)-(CH2)p-, (С^алкил-NH(С=О)-(СН2)р-, ди(С1^)алкил-М-(С=О)-(СН2)р-, (С^циклоалкил-ИН(С=О)-(СНг)р-, R^O-fCHJp-, Н,3О-(С=О)-(СНг)р-, Н-(О=С)-О, -Н(О=С)О-(С)4)алкил-, Н(О=С)-МН-(СНг)р-, (С1^)алкил-(О=С)-МН-(СН2)р-, СНО, Н-(С=О)-(СН2)р-, (С1^)алкил-(С=О)-, (С1^)алкил-(О=С)-М-((С1^)алкил)(снг)р-, Н(О=С)-М-((С1^)алкил)-(СН2)р-, НО^С^алкил-М-^С^алкил)(СНг)р-, (С1^)алкил-(С=О)-О-МН-(СН2)р-, амино-(С1^)алкил-(С=О)-О(СН^р-, (С1^)алкил-МН-(С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-1 д^С^алкил-М(С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, хидрокси, хидрокси^С^алкил-, хидрокси(Ci-eJanKnn-NH-fCH^p- и -CN;
R12 означава водород, -CN или халоген;
R13 означава водород, (С^алкил, (С1^)алкил-(С=О)-, (С^)алкил0-(0=0)-, (C^JanKnn-NH-iCi^anKnn-, диСС^алкил-ЬНС^алкил-, (С1_б)алкил-1\1Н-(С=О)- или ди(С1^)алкил-М-(С=О)-;
R15 означава водород, -CN, (С^алкил, халоген, CF3, СНО или (С^ алкокси;
R16 означава водород, -CN, (С^алкил, халоген, CF3, СНО или (С^ алкокси;
R17 означава водород, -CN, (С^алкил, амино^С^алкил, (С^алкил-МН^С^алкил, д^С^алкил-ЬН-ЦС^алкил, халоген, CF3,
СНО или (С^алкокси;
η означава цяло число от 0 до 3;
всеки р означава независимо цяло число от 0 до 4;
s е цяло число от 0 др 4 прекъснатата линия означава евентуално двойна връзка; и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
Изобретението се отнася също така до фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула 1а. Киселините, които се използват за получаването на фармацевтично приемливите киселинни присъединителни соли на гореспоменатите алкални съединения на изобретението, са тези, които образуват нетоксични киселинни присъединителни соли, т.е. соли, които съдържат фармакологично приемливи аниони като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат [т.е. 1,1’метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоени)]соли.
Изобретението се отнася също така и до алкални присъединителни соли с формула la. Използваните химически бази като реактиви за получаването на фармацевтично приемливи алкални соли на тези съединения с формула la, които са кисели по характер, са тези, които образуват нетоксични алкални соли с такива съединения. Такива нетоксични бази включват, без да се ограничава до тях, получените от фармацевтично приемливи катиони като алкалнометални катиони (например калий и натрий) и алкалоземни метални катиони (например калций или магнезий), амоняк или водноразтворими аминни присъединителни соли като N-метилглюкамин (меглумин) и нисши алканоламинови и други алкални соли на фармацевтично приемливи органични амини.
Предпочитани съединения с формула 1а са тези при които R3 означава водород, халоген или (С^алкил,
Предпочитани съединения с формула 1а са тези при които R5, R6, R7 или R8 означават флуор, бром, хлор, метил или трифлуорометил, за предпочитане R5 означава флуор, бром, хлор, метил или трифлуорометил. Най-предпочитани са съединенията с формула 1а, при които R5 означава хлор или метилова група.
Предпочитани съединения с формула 1а в които R2 означава Ph2 са тези при които R9 означава флуор, хлор, -CN или хидрокси група или R11 означава -СНО, хлор, флуор, метил, (С^алкил-МН^СН^р-, д^С^алкил-ЬЦСН^р- или циано група. Най-предпочитани са съединенията с формула 1а в които R2 означава Ph2 са тези, при които R9 означава флуор или -CN; или R11 означава метил, (С1^)алкил-МН-(СН2)р-, диСС^алкил-И-ССН^р- или циано група.
Предпочитани съединения с формула 1а в които R2 е хетероарил са тези, при които този хетероарил е или евентуално заместен шестчленен хетероцисъл, в които „К“, „L и „М“ са въглерод (т.е. пиридин-2-ил) или „К и ,,1_“ са въглерод и „М“ означава азот (т.е. пиримидин-2-ил) или този хетероарил е евентуално заместен петчленен хетероцикъл, в който „Т“ означава азот, „Р“ означава сяра и „О“ е въглерод (т.е. 1,3-тиазол-4-ил), или „Т“ означава азот или сяра, „Q е азот или сяра и „Р“ е въглерод (т.е. 1,3-тиазол-2-ил) или „Т е кислород и „Р“ и „Q всеки от тях е въглерод (т.е. фур-2-ил).
Предпочитани съединения с формула la, в която R2 означава евентуално заместен шестчленен хетероцикъл, в който „К, „L и „М са въглероди (т.е. пиридин-2-ил) са тези, при които R14 означава водород, СНО, хлор, флуор, метил, (С^алкил-МН-ССН^р-, ди(С^алкил-М-(СНарили циано група; R17 означава водород, -СНО, хлор, флуор, метил, (С^алкил-NН-(СН2)Р-, ди(С^алкил-М-(СН2)р- или циано група; или R15 или R16 означават независимо водород, -СНО, хлор, флуор, метил или циано група. Най-предпочитани са съединенията с формула 1а, в които R2 означава евентуално заместен шестчленен хетероцикъл, в който „К, „L и „М“ са въглероди (т.е. пиридин-2-ил) са тези, при които R14 означава водород, -СНО, метил, (С^алкил-ИН-ССН^р-, диСС^алкил-И(СНг)р или циано група.
Предпочитани съединения с формула la, в която R2 означава евентуално заместен петчленен хетероцикъл, в който „Т означава азот, „Р означава сяра и „Q е въглерод (т.е. 1,3-тиазол-4-ил), са тези, при които R14, R15 и R16 всеки от тях независимо означава водород, хлор, флуор, метил или циано група.
Предпочитани съединения с формула 1а, в която R2 означава евентуално заместен петчленен хетероцикъл, в който „Т“ означава азот или сяра, „Q“ е азот или сяра и „Р“ е въглерод (т.е. 1,3-тиазол-2-ил) са тези при които R14 или R15 са независимо водород, хлор, флуор, метил или циано група.
Конкретно предпочитани съединения съгласно изобретението са:
(3)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(5-диетиламинометил-2-флуоро-фенил)-винил]- б-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(б-диетиламинометил-пиридин-2-ил)-винил]-6флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(4-диетиламинометил-пиридин-2-ил)-винил]-6флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(6-етиламинометил-пиридин-2-ил)-винил]-6флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-бромо-фенил)-2-[2-(6-диетиламинометил-пиридин-2-ил)-винил]-6флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(6-метоксиметил-пиридин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-б-флуоро-2-[2-(4-метил-пиримидин-2-ил)-винил]-ЗНхиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-б-флуоро-2-{2-[б-(изопропиламино-метил)пиримидин-2-ил]-етил-}ЗН-хиназолин-4-он и (в)-6-флуоро-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]-3(2-метил-фенил)-ЗНхиназолин-4-он.
Други конкретни съединения от изобретението са: (8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(2-т-етил-тиазол-4-ил)-винил]-ЗНхиназолин-4-он;
(8)-2-[2-(2-диметиламинометил-тиазол-4-ил)-винил]-6-флуоро-3-(2флуоро-фенил)-ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-бромо-фенил)-б-флуоро-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]-ЗНхиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]-ЗН-хиназолин-4он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-ЗН-хиназолин-
4-он;
(8)-3-(2-бромо-фенил)-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-ЗН-хиназолин-4-он; (8)-6-хлоро-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-3-о-толуил-ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(6-метил-пиридин-2-ил)-винил]-ЗН-хиназолин-
4-он;
(8)-6-хлоро-2-[2-(6-метил-пиридин-2-ил)-винил]-3-о-толуил-ЗН-хиназолин-
4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-(2-пиридин-2-ил-етил)-ЗН-хиназолин-4он;
(8)-6-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-пиридин-2-карбалдехид;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-б-флуоро-2-[2-(6-метиламинометил-пиридин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-М-6-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-пиридин-2-илметил)-М-метил-ацетамид;
(3)-6-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-Дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-пиридин-2-карбонитрил;
(в)-3-(2-флуоро-фенил)-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-ЗН-хиназолин-4-он; (в)-3-(2-бромо-фенил)-6-флуоро-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-ЗН-хиназолин-
4-он;
(в)-3-(4-бромо-2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-ЗНхиназолин-4-он;
(в)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(6-диетиламинометил-пиридин-2-ил)-винил]ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-М-(6-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-пиридин-2-илметил)-М-етил-ацетамид;
(3)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(6-флуорометил-пиридин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(6-пиролидин-1-илметил-пиридин-2ил)-етил]-ЗН-хиназолин-4-он;
(3)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(6-{[етил-(2-хидрокси-етил)амино]-метил}пиридин-2-ил)-винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-3-(2-хлоро-фенил)-б-флуоро-2-{2-[6-изопропиламино-метил)-пиридин-
2-ил]винил}-ЗН-хиназолин-4-он;
(3)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-{2-[б-(2-метил-пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил]винил}-ЗН-хиназолин-4-он;
(3)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(6-етоксиметил-пиридин-2-ил)-винил]-6флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(3)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(б-{2,5Дихидро-пирол-1-илметил)- пиридин-2ил]-винил}-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-{2-[6-(4-метил-пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил]винил}-ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-6-бромо-2-[2-(6-метил-пиридин-2-ил)-винил]-3-о-толуил-ЗН-хиназолин-
4-он;
(8)-6-бромо-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-3-о-толуил-ЗН-хиназолин-4-он; (в)-6-флуоро-3-(2-флуоро-фвнил)-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-ЗНхиназолин-4-он;
(в)-3-(2-хлоро-фенил)-6-метил-2-(2-пиридин-2-ил-винил)-ЗН-хиназолин-4он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(б-диметиламинометил-пиридин-2-ил)-винил]6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
(в)-6-флуоро-3-(2‘флуоро-фенил)-2-[2-(6-метил-пиридин-2-ил)-винил]-ЗНхиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(6-{[(2-диметиламино-етил)-метил-амино]метил}-пиридин-2-ил)-винил]-6-флуоро- ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(6-хидроксиметил-пиридин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-6-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-пиридин-2-ил метилов естер на оцетната киселина (8)-6-{2-[3-(2-бромо-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-пиридин-2-карбалдехид;
(8)-3-(2-бромо-фенил)-2-[2-(6-диметиламинометил-пиридин-2-ил)-винил]ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-6-{2-[3-(2-бромо-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-пиридин-2~ил метилов естер на оцетната киселина;
(8)-6-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-пиридин-2-ил метилов естер на диетиламино- оцетната киселина (8)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(б-дифлуорометил-пиридин-2-ил)- винил]-6флуоро- ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(6-метокси-пиридин-2-ил)-винил]-ЗНхиназолин-4-он;
(8)-2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-б-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-6-метил-никотинонитрил;
(в)-2-{2-[3“(2-хлоро-фвнил)-6-флуоро-4-оксо-3,4ДИХидро-хиназолин-2ил]-етил}-6-метил-никотинонитрил;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-(2-пиримидин-2-ил-етил)-ЗН-хиназолин-
4-он;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(4,б-диметил-пиримидин-2-ил)-винил]- 6флуоро-ЗН- хиназолин-4-он;
(8)-2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-никотинонитрил;
(8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-(2-{6-[(3-метил-бутиламино)-метил]пиридин-2-ил}-етил)-ЗН-хиназолин-4-он;
(8)-2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-б-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-етил}-никотинонитрил;
(8)-2-[2-(6-хлоро-4-оксо-3-о-толуиЛ3,4-дихидро-хиназолин-2“Ил)-винил]бензонитрил;
(8)-2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2ил]-винил}-4-метил-бензонитрил;
(8)-3-(2-бромо-фенил)-6-флуоро-2-[2-(6-хидроксиметил-пиримидин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он и (8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(6-пиролидин-1-илметил-пиридин-2ил)-винил]-ЗН-хиназолин-4-он.
Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав за лечение или предпазване от състояние на мозъчна недостатъчност, получени в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington’s Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; спазъм на мускул, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акутна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, включващ количество от съединение с формула 1а, което е ефективно при лечение или предпазване от такива състояния и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение или предпазване от мозъчна недостатъчност, получена в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington’s Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; спазъм на мускул, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акутна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, включващ прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение или предпазване на
количество от съединение с формула 1а, което е ефективно при лечението или предпазването от такова състояние.
Изобретението се отнася също така и до фармацевтичен състав за лечение или предпазване от мозъчна недостатъчност, получена в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington’s Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; спазъм на мускул, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акугна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, съдържащ АМРА рецепторно антагонизиращо ефективно количество от съединение с формула 1а и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така и до метод за лечение или предпазване от мозъчна недостатъчност, получена в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington’s Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; спазъм на мускул, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акутна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, включващ прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение или предпазване, на АМРА рецепторно антагонизиращо ефективно количество от съединение с формула 1а.
Съединенията от изобретението включват всички стереоизомери и всички оптични изомери на съединенията с формула I (например R и S енантиомери) както и рацемични, диастереомерни и други смеси от такива изомери.
Съединенията от изобретението могат да съдържат олефиноподобни двойни връзки. Когато са налице такива връзки, съединенията от изобретението съществуват като цис и транс конфигурации и като смеси от такива.
Освен ако е казано друго алкиловата група, както и алкиловите части на други цитирани тук групи (например алкокси), могат да бъдат линейни или разклонени и могат да бъдат също така и циклични (например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил) или да са линейни или разклонени и да съдържат циклични части.
Освен ако е казано друго под халоген се има предвид флуор, бром, хлор или йод.
Почернените линии във формулите 1а и lb показват, че почернените атоми, и групите свързани към тях, са етерично ограничени така че да съществуват или ортогонално над плоскостта на хиназолиноновия пръстен или ортогонално под плоскостта на
MB·· хиназолиноновия пръстен. Това пространствено ограничение се дължи на ротационна енергийна бариера, създадена от R5 заместителя, възпрепятстваща свободното въртене около единичната връзка, свързваща хиназолиноновия пръстен към фенил^5, R6, R7, R8) пръстен.
В съединиенията с формула 1а групите R5 и R6 са етерично ограничени така че да съществуват ортогонално над плоскостта на хиназолиноновия пръстен когато пръстена е разположен с виниловата група в дясно на хиназолиноновия пръстен. Съединенията от формула 1а се означават с (S) стереохимия. При съединенията с формула lb, огледалното изображение на съединенията от формула 1а и нарисувана по-долу, групите R5 и R® са етерично ограничени така че да съществуват ортогонално над плоскостта на хиназолиноновия пръстен когато пръстена е разположен с виниловата група в ляво на хиназолиноновия пръстен. Съединенията от формула 1а се означават с (R) стереохимия. Съединенията с формула 1а притежават практически цялата АМРА рецепторна антагонистична активност, докато съединенията с формула lb са практически лишени от АМРА рецептор антагонистична активност.
Съединенията с формула 1а могат да се получат съгласно методите на схема 1. В тази схема и следващите описания К, L, Μ, Р, Q, Т, R2, R5, Re, R7, R8 R9, R”, R, R12, fi’3, fi'4, fl’5, R,e, fl’7, Ph2, n, m, и p, освен ако е казано друго, имат значенията посочени при формула 1а.
й
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Схема 1
lb
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
I
Схема 2
V o R5 R6
VI
R5 R6
.
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Схема 3
R6
R6
I
Схема 1 се отнася до получаването на съединения с формула la или lb от съединения с формула V. Съединенията с формула V са търговски достъпни или могат да се получат по методи, добре известни на специалистите от областта.
Съединението с формула V може да се превърне в ацетамид с формула IV чрез взаимодействие с ацетилхлорид или оцетен анхидрид в присъствието на база в инертна по отношение на реакцията среда. Подходящи разтворители са метиленхлорид, дихлороетан, тетрахидрофуран и диоксан, за предпочитане метиленхлорид. Подходящи бази са триалкиламини като триетиламин и трибутиламин, диметиламинопиридин и калиев карбонат, за предпочитане триетиламин. Температурата на реакцията е в границите на около 0 до около 35° С за около 1 ч до около 10 часа, за предпочитане при около 25° С за около 3 часа.
Ацетамидът с формула IV се циклизира до съединение с формула III чрез взаимодействие с дехидриращо средство в присъствието на катализатор, в суха, инертна по отношение на реакцията среда. Подходящи дихидриращи средства са оцетен анхидрид, фосфорен петоокис дициклохексилкарбодиимид и ацетилхлорид, за предпочитане оцетен анхидрид. Подходящи катализатори са натриев или калиев ацетат, оцетна киселина, р-толуен сулфонова киселина или боров трифлуорид етерат, за предпочитане натриев ацетат. Подходящи разтворители са диоксан, толуендиглим или дихлороетан, за предпочитане диоксан. Температурата на реакцията е в границите около 80 до 110° С за около 1 ч до около 24 ч, за предпочитане около 100° С за около 3 до 10 часа
Алтернативно съединение с формула V може директно да се превърне в съединение с формула III чрез взаимодействие с оцетен анхидрид в присъствието на кисел катализатор в разтворител.
Подходящи кисели катализатори са оцетна киселина, сярна киселина или р-толуенсулфонова киселина, за предпочитане оцетна киселина.
Подходящи разтворители са оцетна киселина, толуен или ксилен, за предпочитане оцетна киселина. Температурата на реакцията е от около до около 150° С за около 10 мин до около 10 часа, за предпочитане при около 120° С за около 2 до 5 часа
Съединението с формула II, получено по който и да е от горните методи, взаимодейства с амин с формулата
в полярен прогонен разтворител в присъствието на кисел катализатор за да образува съединение с формула II. Подходящи кисели катализатори са оцетна киселина, р-толуенсулфонова киселина или сярна киселина, за предпочитане оцетна киселина. Подходящи полярни протонни разтворители са оцетна киселина, метанол, етанол или изопропанол, за предпочитане оцетна киселина. Температурата на реакцията е от около 20 до около 117° С за около 1 час до около 24 часа, за предпочитане около 117° С за около 6 часа
Алтернативно съединението с формула V може директно да се превърне в съединение с формула II чрез взаимодействие с дехидриращо средство, амин с формула VIII и база, в инертен по отношение на реакцията разтворител. Подходящи дехидриращи средства са фосфорен трихлорид, фосфорен оксихлорид, фосфорен пентахлорид или тионилхлорид, за предпочитане фосфорен трихлорид. Подходящи бази са пиридин, лутидин, диметиламинопиридин, триетиламин или N-метил морфолин, за предпочитане пиридин. Подходящи разтворители са толуен, циклохексан, бензен или ксилен, за е:
Ml предпочитане толуен. При някои обстоятелства, когато комбинираните реактиви са течност, реакцията може да се проведе и без разтворител. Температурата на реакцията е от около 50 до около 150° С за около 1 ч до около 24 часа, за предпочитане около 110°С за около 4 часа.
Съединението с формула II взаимодейства с алдехид с формула R2CHO в присъствието на катализатор и дехидратиращо средство в подходящ разтворител за да образува съединение с формула I, в което прекъснатата линия е двойна връзка. Подходящи катализатори са цинков хлорид, натриев ацетат, алуминиев хлорид, калаен хлорид или боров трифлуорид етерат, за предпочитане цинков хлорид или натриев ацетат. Подходящи дихидриращи средства са оцетен анхидрид, метансулфонов анхидрид, трифлуороцетан анхидрид или пропионов анхидрид, предпочита се оцетен анхидрид. Подходящи полярни разтворители са оцетна киселина, диоксан, диметоксиетан или пропионова киселина. Температурата на реакцията е от около 60° С до около 100° С за около 30 минути до около 24 часа, за предпочитане около 100° С за около 3 часа.
Съединения с формула I, в които прекъснатата линия означава единична връзка въглерод - въглерод, могат да се получат чрез хидрогениране на съответните съединения, в които прекъснатата линия означава двойна въглерод - въглерод връзка, като се използват стандарни методи, известни на специалистите от областта. Например, редуциране на двойната връзка може да се осъществи с водород газ (На), като се използват катализатори като паладий върху въглен (Pd/C), паладий върху бариев сулфат (Pd/BaSO4), платина върху въглен (Pt/C) или трис(трифенилфосфин) родиев хлорид (катализатор на Wilkinson), в подходящ разтворител като метанол, етанол, тетрахидрофуран, диоксан или етилацетат, при налягане от около 1 до около 5 атмосфери и температура от около 10° С до около 60° С, както е описано в Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesisi, Paul Rylander, Academic Press Inc.,
San Diego, 1979, pp. 31 - 63. Предпочитат се следните условия: паладий върху въглен, етилацетат, при 25° С и 15 - 60 фунта/инч2 водородно налягане. Този метод също така осигурява въвеждането на водородни изотопи (т.е. деугерий, тритий) чрез заместване на с 2Н2 или 3Н2 при горните методи.
Съединенията с формула I могат да се разделят на съединения с формула la и lb чрез високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) като се използва ВЕТХ колона и се елуира с подходящ разтворител. За специалист от областта е известно, че могат да се използват много типове апаратура, колони и елуенти за разделянето на отделните атропизомери. Подходящи ВЕТХ-апарати включват LC SpiderLing®, Waters 4000®, Hewlett Packerd 1050® и Analytical Grade Thermo Separation Products ВЕТХ. Подходящите ВЕТХ са оборудвани съгласно методите, добре известни на специалистите от областта. Това оборудване неизменно включва помпа, инжекционна система и детектор. Подходящи хирални колони могат да се закупят, да се напълнят или да се смени пълнежа от специалист от областта. Подходящи хирални колони са хирална ОА, OD, OG, AD и AS колони, които могат да се закупят от Chiral Technologies Inc., 730 Springdale Drive, PO Box 564, Exton, PA 19341. Специалист от областта ще знае, че много други хирални колони, закупени от други търговски фирми, биха били също подходящи за разделяне на изомерите от изобретението. Запълващият материал може също да се закупи с различни размери на перлите. Подходящ размер на перлите за препаративно разделяне е около 20 микрона в диаметър. Подходящ размер на перлите за аналитично разделяне е около 10 микрона в диаметър.
Съединения с формула I, в които присъства базична група, могат също да се разделят чрез въздействие с енантиомерно чиста киселина в подходящ разтворител за да образува разделяеми диастериомерни соли. Подходящи енантиометрични чисти киселини са камфорсулфонова τι киселина, винена киселина (и нейни производни), бадемена киселина и млечна киселина. Подходящи разтворители са алкохоли като етанол, метанол и бутанол, толуен, циклохексан, етер и ацетон.
Алтернативно съединение с формула V могат да се превърнат в съединение с формула II съгласно методите, описани в схема 2. Така образуваното съединение с формула II може да се превърне в съединение с формула I съгласно методите от схема 1. Позовавайки се на схема 2 съединение с формула V взаимодейства с купелуващ реактив, амин с формула VIII описана по-горе, и база в инертен по отношение на реакцията разтворител за да образува съединение с формула VI. Примери на подходящи купелуващи реактиви, които активират карбоксилната функционалност, са дициклохексилкарбодиимид, N-3-диметиламинопропил-Метилкарбодиимид, 2-етокси-1 -етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ), карбонил диимидазол (CDI) и диетилфосфорилцианид. Подходящи бази са диметиламинопиридин (DM АР), хидроксибензотриазол (НВТ) или триетиламин, за предпочитане диметиламинопиридин. Купелуването се осъществява в инертен разтворител, за предпочитане апротонен разтворител. Подходящи разтворители са ацетонитрил, дихлорометан, дихлороетан и диметилформамид. Предпочитаният разтворител е дихлорометан. Температурата за провеждане на реакцията е най-общо от около -30° С до около 80° С, за предпочитане около 0 до около 25° С.
Съединение с формула VI се превръща в съединение с формула VII чрез взаимодействие с ацетилхлорид или оцетен анхидрид в присъствието на база в инертен по отношение на реакцията разтворител. Подходящи разтворители са метиленхлорид, тетрахидрофуран и хлороформ, за предпочитане метиленхлорид. Подходящи бази са триалкиламини като триетиламин и трибутиламин, диметиламинопиридин и калиев карбонат, за предпочитане триетиламин. Температурата за провеждане на реакцията е около 0 до 35° С за около 1 час до около 10 часа, за предпочитане при около 30° С за около 3 часа.
Съединението с формула VII се циклизира до съединение с формула II чрез взаимодействие с трифенилфосфин, база и диалкил азодикарбоксилат в среда на инертен за реакцията разтворител. Подходящи бази са пиридин, триетиламин и 4-диметиламинопиридин, за предпочитане 4-диметиламинопиридин. Подходящи разтворители са диметилформамид, тетрахидрофуран и диоксан, за предпочитане диоксан. Температурата на реакцията е в границите от около 25° С до около 125° С за около 1 до 24 часа, за предпочитане при около 100° С за около 8 до 15 часа. Съединението с формула II може да се превърне в съединение с формула la съгласно метода, описан в схема 1.
Съединенията с формула II могат да се получат също така съгласно метода описан от Miyashita, et al., Heterocycles, 42, 2, 691 - 699 (1996).
Ha схема 3 съединението c формула II се превръща в съответното съединение с формула VIII чрез взаимодействие на II с база като литиев диизопропиламид в полярен апротонен разтворител като тетрахидрофуран. Разтворът се бърка при температура между около -100° С до около 0° С, с предпочитание около -78° С в продължение на около 15 минути до около 1 ч, за предпочитане около 30 минути. Така образувания анионен продукт взаимодейства с тетрахидрофуранов разтвор на алдехид с формула R2CHO. Разтворът на алдехида може да се прибави към разтвора на аниона (нормално прибавяне) или анионният разтвор може да се прибави към разтвора на алдехида (обратно прибавяне). Въпреки че и двата метода могат да се използват за получаване на съединение с формула VIII, предпочита се обратното прибавяне. Получената реакционна смес се бърка за период от време между около 15 минути до около 1 ч, за предпочитане около 30 мин при температура между около -100 до около -78° С и след това се оставя да се затопли до стайна температура. В реакция 2 на схема 3 съединението с формула VIII се превръща в съответното съединение с формула I чрез взаимодействие на VIII с дехидриращо средство като трифлуороцетен анхидрид в сух инертен по отношение на реакцията разтворител като диоксан, толуен, диглим или дихлорометан, за предпочитане диоксан. Реакционната смес се бърка при температура между около 0° С до около 50° С, за предпочитане при стайна температура за време между около 1 ч до около 14 ч, за предпочитане около 12 ч.
Съединенията с формула I, в които прекъснатата линия представлява единична въглерод - въглерод връзка, могат да се получат чрез хидриране на съответните съединения, в които прекъснатата линия представлява двойна връзка въглерод - въглерод, при използване на добре известни на специалистите методи. Например редуцирането на двойната връзка може да се осъществи с водород газ (Нг) и използване на катализатор като паладий върху въглен (Pd/C), паладий върху бариев сулфат (Pd/BaSO4), платина върху въглен (Pt/C) или трис(трифенилфосфин) родиев хлорид (катализатор на Wilkinson), в подходящ разтворител като метанол, етанол, тетрахидрофуран, диоксан или етилацетат при налягане от около 1 до около 5 атмосфери и температура от около 10° С до около 60° С, както е описано в Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesisi, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, pp. 31 - 63. Предпочитат се следните условия: паладий върху въглен, етилацетат при 25° С и 15 - 60 фунта/инч2 водородно налягане. Този метод също така осигурява въвеждането на водородни изотопи (т.е. деутерий, тритий) чрез заместване на ^2 с 2Н2 или 3Н2 при горните методи.
Освен ако е казано друго, налягането при всички по-горе описани реакции не е от критично значение. Най-общо реакциите се провеждат при налягане около една до около три атмосфери, за предпочитане при налягане на околната среда (около една атмосфера).
Когато R2 означава хетероарил, за специалист от областта ще е ясно, че се касае за пиридин-2-ил, 1,3-пиразин-4-ил, 1,4-пиразин-З-ил,
1.3- пиразин-2-ил, пирол-2-ил, 1,3-имидазол-4-ил, 1,3-имидазол-2-ил,
1,3,4-триазол-2-ил, 1,3-оксазол-4-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил,
1.3- тиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, фур-2-ил,
1.3- оксазол-5-ил или 1,3,4-оксадиазол-2-ил, при които хетероарила може евентуално да е заместен при всеки от атомите, способен да образува допълнителна връзка, с максимално до три заместителя.
Съединенията с формула I, които са алкални по характер, са способни да образуват голямо разнообразие от различни соли, с различни неорганични и органични киселини. При все че такива соли трябва да са фармацевтично приемливи за да се прилагат към бозайници, често в практиката първоначално се изолира съединение с формула I от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това тя се превръща обратно в свободна база чрез въздействие с алкално средство и последващо превръщане на свободната база във фармацевтично приемлива присъединенителна сол. Киселинните присъединителни соли на алкалните съединения от изобретението лесно се получават като им се въздейства с практически еквивалентно количество от подбраната минерална или органична киселина във среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната сол като твърдо вещество.
Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на алкалните съединения от изобретението са тези, образуващи нетоксични киселинни присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони като хлороводородни, бромоводородни, йодоводородни, нитратни, сулфатни или бисулфатни, фосфатни или кисели фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни или кисели цитратни, тартаратни или битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни и памоатни [т.е. 1,1’-метил-бис(2-хидрокси-З-нафтоени) соли.
Съединенията с формула I, които са кисели по характер, са способни да образуват базични соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери на такива соли са алкалнометалните или на алкалоземните метали и по-специално натриева и калиева соли. Тези соли се получават по обичайните начини. Използваните химически бази като реактиви са такива, че да образуват нетоксични алкални соли с тук описаните киселинни съединения с формула I. Нетоксични алкални соли включват получените от такива фармакологично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев и магнезиев и т.н. Тези соли могат лесно да се получат чрез въздействие върху съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това получения разтвор се изпарява до сухо, за предпочитане под вакуум. Алтернативно те могат също така да се получат чрез смесване на нисши алканолови разтвори на киселинните съединения и желания алкалнометален алкоксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както по-горе. Във всеки от случайте се използват с предпочитание стехиометрични количества от реактивите за да се осигури цялостно протичане на реакцията и максимални добиви от съединенията.
Съединения с формула I и тяхните фармацевтично приемливи соли (по-долу обединени с общото название „активни съединения“) са приложими при лечението на невродегенеративни и свързани с травма на централната нервна система състояния и са силни АМРА рецепторни антагонисти. Поради това активните съединения от изобретението могат да се използват при лечението или предпазване от мозъчна недостатъчност, получена в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington's Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; спазъм на мускул, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акутна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип.
Определянето на активността на съединенията от изобретението in vitro и in vivo за АМ РА рецепторен антагонизъм може да се извърши по известни на специалистите от областта методи. Един метод за определяне на активността на съединенията от изобретението е чрез инхибиране на пентилентетразол (РТг)-индуцирани припадъци. Друг метод за определяне на активността на съединенията от изобретението е чрез блокиране на АМРА рецепторната активност индуцираща поемането на ^Са24-.
Специфичен метод за определяне на активността на съединенията от изобретението за инхибиране на пентилентетразол (РТг)-индуцирани припадъци при мишки може да се проведе по следния начин: Изпитанието изследва способността на съединения да блокират припадъците и смъртността предизвикана от PTZ. Взетите мерки са латентност към клонични и тонични припадъци и смърт. Определя се ID50 на базата на процентната защита.
Мъжки CD-1 мишки от Chartes River, с тегло 14 - 16 г при закупуването и 25 - 35 г по време на изпитанието, служат като обекти на тези експерименти. Поставят се по 13 мишки в кафез при стандартни лабораторни условия при цикъл на светлина от L.D/7 сутрин до 7 след обяд за най-малко 7 дни преди експериментирането. Храна и вода имат неограничено достъпни до времето на опита.
Всички съединения се прилагат в обем 10 мл/кг. Носителите на лекарствата зависят от разтворимостта на съединението, но обикновено изпитанието протича при използването на физиологичен разтвор, дестилирана вода или E:D:S/5:5:90 (5% емулфор, 5 % диметилсулфоксид и 90 % физиологичен разтвор) като носител в разтвора за инжектиране.
На мишките се дава от изпитваните съединения или от носителя (интраперитонеално, подкожно или през устата) и се поставят в плексигласови клетки на групи от по пет. В определен период от време след инжектирането, на мишките се поставя инжекция от PTZ (интраперитонеално 120 мг/кг) и се разпределят в отделни плексигласови клетки. Предприетите мерки през време на този 5 минутен изпитателен период са (1) латентност към клонични припадъци, (2) латентност към тонични припадъци и (3) латентност към смърт. Третираните групи се сравняват с тези на които е поставен само носител чрез тестовете на Kruskal-Wallis Anova and Mann-Whitney U (Statview). Процентната защита се изчислява за всека група (брой на мишките, които не припадат или умират в продължение на 300 сек) при всички отчитания. IDgo се определя чрез възпрепятстващ анализ (Biostat).
Друг метод за определяне на активността на съединенията е чрез определяне на ефективността на съединенията върху моторната координация при миши. Тази активност може да се определи съгласно следната методика.
Мъжки CD-1 мишки от Charles River, с тегло 14 - 16 г при закупуването и 25 - 35 г по време на изпитанието, служат като обекти на тези експерименти. Поставят се по 13 мишки в кафез при стандартни лабораторни условия при цикъл на светлина от L.D/7 сутрин до 7 след обяд за най-малко 7 дни преди експериментирането. Храна и вода имат неограничено достъпни до времето на опита.
Всички съединения се прилагат в обем 10 мл/кг. Носителите на лекарствата зависят от разтворимостта на съединението, но обикновено изпитанието протича при използването на физиологичен разтвор, дестилирана вода или E:D:S/5:5:90 (5% емулфор, 5 % диметилсулфоксид и 90 % физиологичен разтвор) като носител на разтвора за инжектиране.
Използваният при тези изследвания апарат се състои от група от 513.34 х 13.34 см квадратни отвори на телена мрежа, окачени на 11.43 см стоманени пръчки, свързани към 165.1 см пръчка, която е повдигната
38.1 см над лабораторната маса. Тези телени мрежести квадрати могат да се обърнат наопъки.
На мишките се дава от изпитваните съединения или от носителя (интраперитонеално, подкожно или през устата) и се поставят в плексигласови клетки на групи от по пет. В определен период от време след инжектирането, мишките се поставят на горната част на телените мрежести квадрати и се тръсват така, че да се провесят от долната страна. През време на едноминутния тест мишките се оценяват с 0 ако те паднат от мрежата, с 1 ако те висят обърнати надолу или с 2, ако те се изкачат на горната страна. Тритераните групи се сравняват с тези на които е поставен само носител чрез тестовете на Kruskal-Wallis Anova and Mann-Whitney U (Statview).
По-долу е описан специфичен метод за определяне на блокирането на АМРА рецепторното активиране - индуциращо поемането на 45Са2+.
Невронални първични култури
Първични култури на гшъхови зърнести неврони от малкия мозък се приготовляват кькто е описано от Parks, Т. N.. Artman, L. D., Alasti, N.. and Nemeth, E. F., Modulation of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases in Cytosolic Calcium in Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res., 552, 13-22 (1991). Съгласно този метод малкият мозък се отстранява от 8 дневни CD плъхове, надробява се на парченца с размери от 1 мм и се инкубира 15 мин при 37° С в свободен от калций магнезий Tyrode-ен разтвор, съдържащ 0.1 % трипсин. Тъканта след това се стрива при използването на пипета на Пастьор с фин отвор. Клетъчната суспензия се разстила върху покрита с поли-О-лизин 96кладенчева тъканна културална плака с 105 клетки за кладенче. Средата се състои от Minimal Essential Medium (MEM), Earle's соли, 10 % топлинно дезактивиран зародишен говежди серум, 2 мМ L-глутамин, 21 мМ глюкоза, пеницилин - стрептомицин (100 единици за мл) и 25 мМ KCI. След 24 часа средата се заменя с пресна среда, съдържаща 10 мкМ цитозин арабинозид за да се инхибира клетъчното делене. Културите трябва да се ползват при 6 - 8 DIV.
АМРА рецепторното активиране - индуциращо поемането на «Саг+
Ефекта на лекарствата върху АМРА рецепторното активиране индуциращо поемането на ^Са2* може да се изследва при плъхови зърнести клетъчни култури от малкия мозък. Културите в 96 кладенчеви плаки се предварително инкубират за приблизително 3 часа в свободна от серум среда и след това 10 мин в свободен от Мд2+ -свободно балансиран солев разтвор (в мМ: 120 натриев хлорид, 5 калиев хлорид, 0.33 ИаНгРОд, 1.8 СаС12, 22.0 глюкоза и 10.0 HEPES при pH 7.4), съдържаща 0.5 мМ DTT, 10 мкМ глицин и лекарства при 2 х крайна концентрация. Реакцията започва при бързо прибавяне на равен обем от балансирания солев разтвор, съдържащ 100 мкМ от АМРА рецепторния агонист каинова киселина и 45Са2+ (крайна специфична активност 250 Cl/ммол). След 10 минути при 25° С реакцията се спира чрез изтегляне на 45Са2+-съдържащия разтвор и промиване на клетките 5 х в леденоохладен балансиран солев разтвор, към който не е прибавен калций и 0.5 мМ EDTA. След това клетките се лизират чрез инкубиране за една нощ в 0.1 % Тритон-ХЮО и се определя радиоактивността в лизата. Всички съединения от изобретението, които са изпитани, имат 10«, по малко от 500 нМ.
Съставите от изобретението могат да се формулират по обичайния начин като се използва един или повече фармацевтично приемливи носители. Така активните съединения от изобретението могат да се формулират за орално, в устата, интраназално, парентерално (например венозно, мускулно или подкожно) или ректално приложение или под форма, подходяща за инхалиране или вдухване.
За орално приложение фармацевтичните състави могат да бъдат примерно под формата на таблетки или капсули, приготвени по обичайния начин с фармацевтично приемливи добавки като свързващи средства (например прежелатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метилцелулоза), пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат), смазващи вещества (например магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид), дезинтегратори (например картофено нишесте или натриев нишестен гликолат) или умокрящи средства (например натриев лаурилсулфат). Таблетките могат да са покрити по добреизвестните методи. Течни препаративни форми за приложение през устата могат да бъдат например разтвори, сиропи или суспензии, или могат да бъдат като сухи продукти за разтваряне във вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да се получат по обичайните начини с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитол сироп, метилцелулоза или хидрирани едливи масла), емулгиращи средства (например лецитин или акация); неводни носители (напр. бадемово масло, мастни естери или етилов алкохол) и консерванти (напр. метил- или пропил- рхцдроксибензоаги или сорбинова киселина).
За приложение в устната кухина състава може да бъде под формата на таблети или бонбончета, получени по обичайните начини.
Активните съединения от изобретението могат да се формулират за парентерално приложение чрез инжектиране, включително като се използват обичайните техники на катетъризиране или инфузиране. формулировките за инжектиране могат да бъдат под формата на единични дози (например в ампули) или като многократни дози в контейнери, с прибавен консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспензия, разтвори или емулсии в маслен или воден носител и могат да съдържат спомагателни средства като суспендатори, стабилизатори и/или диспергатори. Алтернативно активното вещество може да бъде под формата на прах за разтваряне с подходящ носител преди употреба, например стерилна, свободна от пироген вода.
Активните съединения от изобретението могат също така да се формулират в ректални състави като супозитории или клизми със забавено действие, например съдържащи обичайни основи за супозитории като какаово масло или други глицериди.
За приложение през носа или чрез инхалация, активните съединения от изобретението се приготвят под формата на разтвор или суспензия от спрей-контейнер, който се натиска или изпомпва от пациента или като аерозолен спрей, получаващ се от контейнер под налягане или небулизатор, при използването на подходящо летливо вещество-носител, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случай на аерозол под налягане, единичната доза може да се осигури като се използва клапа, която да пропуска отмерено количество. Контейнерът под налягане или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение. Капсули или патрони (направени примерно от желатин) за използване в инхалатор или вдухвател, могат да се формулират като съдържат прахова смес на съединение от изобретението и подходяща прахообразна основа като лактоза или нишесте.
Предложената доза от активните вещества от изобретението за орално, парентерално или в устата приложение за среден възрастен човек за лечение на състоянията споменати по-горе (например удар) е 0.01 до 20 мг активна съставка за единична доза, която може да бъде приложена например 1 до 4 пъти дневно.
Аерозолни формулировки за лечение на споменатите по-горе състояния (например удар) при среден възрастен човек са така направени, че всяка измерена дозировка или „изпускане“ на аерозол да съдържа 20 мкг до 1000 мкг от съединението съгласно изобретението. Средната дневна доза от аерозола ще е в границите 100 мкг до 10 мг. Приложението може да бъде няколко пъти в деня, например 2, 3,4 или 8 пъти, като всеки път се прилагат примерно по 1, 2 или 3 дози.
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията от изобретението. Търговските реактиви са използвани без допълнително пречистване. Точките на топене не са корегирани. Всички ЯМР данни са отчетени при 250, 300 или 400 MHz в деутерохлороформ, освен ако е казано друго, дадени са в части на милион (δ) и се отнасят до деутериев ключов сигнал от пробата разтворител. Всички неводни реакции се провеждат в суха стъклария със сухи разтворители в среда на инертна атмосфера с оглед на удобство и за повишаване на добивите. Всички реакционни смеси се бъркат с магнитна бъркалка, освен ако е казано друго. Всички мас-спектри са проведени като се
използват химически импактни условия. Стайна температура или тази на околната среда означава 20 - 25° С.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 (8)-{2-[3-(2-флорофенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-
2-ил]-винил}-никотинонитрил и (Я)-{2-[3-(2-флорофенил)-6флуоро-4-оксо-3,4-дихидро-хиназолин-2-ил]-винил}никотинонитрил
Съединението от заглавието от примера за получаване 80 (1 мг) се разтваря в 1 мл метанол и се разрежда 1:10 в 90/10 хексан/изопропанол д 0.1 % диетиламин. 10 мкл аликвотна част от този разтвор се инжектира в 250 х 4.6 мм вътрешен диаметър колона ChiralPak AD High Pressure Liquid Chromatography (Chiral Technologies, Exton, PA, Part # 19042). Детектирането се извършва c Hewlett-Packard 1050 diode array detector при 2500 нанометра. Цялостният сканиращ спектър се събира от 190 до 600 нм за всеки пик на хроматограмата. Полученото разделяне дава два пика, елуиращи се при 42.167 и съответно при 49.906 минути. Спектрите за всеки пиков компонент са идентични един с друг и с рацемата, потвърждавайки че съединенията са енантиомери.
Пример 2 (8)-3-(2-хлорофенил)-2-[2-(6-диетиламинометилпиридин-2-ил)винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он и (-) 3-(2-хлорофенил)-2-[2-(6диетиламинометилпиридин-2-ил)-винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-
4-он
Рацемичният продукт от пример за получаване 1 (120 мл) се разтваря в 12.4 мл етанол и се инжектира чрез спринцовка в препаративна ВЕТХ колона (Chiracel OD® 5 см х 50 см). Чистите енантиомери се елуират като се използва 10 % етанол в хексан при скорост на протичане 100 мл за минута. Елуентьт се наблюдава с ултравиолетово детектиране при 250 нм. Събират се две фракции. Първият компонент има време на елуиране около 10.7 мин, а втория около 15.0 минути. Общото време на един ход е 40 минути. Спектрите на всеки пиков компонент са идентични един с друг и с рацемата, потвърждавайки че компонентите са енантиомери.
([«Id = +43.2 С=1, СН3ОН) ([a]D = -43.5 С=1, СН3ОН)
Пример 3 (в)-3-(2-хлорофенил)-2-[2-(6-етиламинометилпиридин-2-ил)винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он и (-) 3-(2-хлорофенил)-2-[2-(бетиламинометилпиридин-2-ил)-винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4он
Рацемичният продукт от пример за получаване на съединение 24 (150 мг) се разтваря в 5 мл изопропанол с 0.1 % диетиламин. Разтворът се прилага към ВЕТХ колона (Chiracel OD® 5 см х 50 см) и се елуира с 30/70 изопропанол/хексан с 0.1 % диетиламин при скорост на протичане 100 мл за минута. Елуентьт се наблюдава с ултравиолетово детектиране при 265 нм. Събират се две фракции. Първият компонент има време на елуиране около 13.8 мин, а втория около 20.1 минути. Спектрите на всеки пиков компонент са идентични един с друг и с рацемата, потвърждавайки че компонентите са енантиомери.
([a]D = +47.2 С=0.25, СН3ОН) ([a]D = -47.6 С=0.25, СН3ОН)
Примери 4 - 15
Примерите 4 -15 се получават аналогично на методите описани в пример 1.
Таблица 1
пример наименование подвижна фаза УВ (НМ) време на задържане (мин)
4 (S)-{2-[3-(2-xnopo-4йодо-фенил)-6-флуоро-4-оксо3,4-дихидро-хиназол ин2-ил]-винил}-никотинонитрил Тб/Зб хексан/етанол 250 22.740 [<х]о = +38.4 С=0.25, СН3ОН)
5 (в)-{2-[3-(2-хлоро-4- йодо- фенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4дихидро-хиназолин-2-ил]винил}-никотинонитрил 70/30 хексан/етанол 250 31.201 [a]D = -42.0 С=0.25, СН3ОН)
6 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2[2-(6-метил-пиридин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он 70/30 хексан/изо -пропанол 335 7.487
7 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2(2-(6-метил-пиридин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он ~7Ql3Q хексан/изо -пропанол 335 13.995
8 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2(2-пиридин-2-ил)-винил)-ЗНхиназолин-4-он 85/15 хексан/изо -пропанол 332 13.189
9 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2(2-пиридин-2-ил)-винил)-ЗНхиназолин-4-он 85715 хексан/изо -пропанол 332 17.518
10 3-(2-хлорофенил)-б-флуоро-2(2-пиримидин-2-ил)-винил)-ЗНхиназолин-4-он 70/30 хексан/изо -пропанол 250 11.487
11 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2(2-пиримидин-2-ил)-винил)-ЗНхиназолин-4-он 70/30 хексан/изо -пропанол 250 17.076
12 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2- 70/30 312 10.332
пример наименование подвижна фаза УВ (нм) време на задържане (мин)
[2-(2-метил-тиазол-4-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он хексан/изо -пропанол
13 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2[2-(2-метил-тиазол-4-ил)винил)-ЗН-хиназолин-4-он 70/30 хексан/изо -пропанол 312 18.812
14 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2[2-(4-метил-пиримидин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он 85/15 хексан/изо -пропанол 332 16.611
15 3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2[2-(4-метил-пиримидин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он 85/15 хексан/изо -пропанол 332 20.784
Пример за получаване 1
3-(2-хлорофенил)-2-(2-(6-диметиламинометилпиридин-2-ил)винил]-б-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он
Метод А
6-флуоро-2-метилхиноксалин-4-он
Разтвор на 12.95 г (70.0 ммола) 2-нитро-5-флуоробензоена киселина в 200 мл ледена оцетна киселина и 20 мл оцетен анхидрид се третира с 0.625 г 10 % паладий върху въглен и се редуцира при първоначално налягане 54.5 фунта/инч2. Поглъщането на водород приключва след 2 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтрата се нагрява при кипене 2 часа през което време ТСХ (1:1 хексан/етилацетат) показва че реакцията е приключила. Реакционната смес се изпарява до полукристална маса, която се стрива в минимално количество 2-пропанол и се бърка в ледена баня един час. Кристалната маса се отделя чрез филтруване, промива се с минимално количество
.._____...
ЙМ студен 2-пропанол и се суши на въздуха за да даде 5.79 г (46 %) от желания продукт като кафява твърда маса с т.т. 127.5 - 128.5 0 С.
Синтезата на 5-флуоро-2-нитробензенова киселина е описана от Stothouwer, J. Н., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 33, 336 (1914).
Метод В
3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-2-метил-4(ЗН)-хиназолинон
Разтвор на 2.50 г (14.0 ммола) 6-флуоро-2-метилхиноксалин-4-он и 1.96 г (15.4 ммола) 2-хлороанилин в около 20 мл ледена оцетна киселина се нагрява при кипене под атмосфера на азот 6 часа. По-голямата част на разтворителя се изпарява от охладената реакционна смес и остатъка се поема в етанол и се охлажда. След 6 дни в хладилник, образуваните кристали се отфилтруват, промиват се с минимално количество студен етанол и се сушат на въздуха за да дадат 1.79 г (44 %) от съединението с т.т. 137 - 138° С.
Метод С
6-(2-[3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-4-оксо-3,4-дихидрохиназолин-2ил)-винил]пиридин-2-карбалдехид
Каталитично количество (около 100 мг) от безводен цинков хлорид се прибавя към разтвор на 576 мг (2.0 ммола) 3-(2-хлорофенил)-6флуоро-2-метил-4(ЗН)-хиназолинон и 270 мг (2.0 ммола) 2,6пиридинкарбоксиалдехид в 20 - 25 мл диоксан и 1.0 мл оцетен анхидрид. Реакционната смес се нагрява при кипене в атмосфера на азот 3 часа и ТСХ показва, че изходните вещества са изконсумирани. Охладената реакционна смес се излива във вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се сушат със солев разтвор и магнезиев сулфат, обработват се с въглен и се филтруват. След отстраняване на разтворителя се получава желания продукт. Той се поема в 2:1 етер/пентан и кристалите се отфилтруват като се получава 266 мг от продукта (33 %) с т.т. 247 - 248° С.
Синтезата на пиридин-2,6-дикарбоксалдехид е описана от
Papadopoulus et al., J. Org. Chem., 31, 615 (1966).
Метод D
3-(2-хлорофенил)-2-[2-(6-диетиламинометилпиридин-2-ил)-винил-6флуоро-ЗН-хиназолин-4-он
Разтвор на 65 мг (0.16 ммола) 6-{2-[3-(2-хлорофенил)-6-флуоро-4оксо-3,4-дихидрохиназолин-2-ил)-винил]-пиридин-2-карбалдехид в 10 мл метиленхлорид при стайна температура в атмосфера на азот се обработва с 3 капки диетиламин и 73 мг (0.34 ммола) натриев триацетоксиборохидрид. След като се бърка 2 1/2 часа при стайна температура разтворителя се изпарява и остатъка се разпределя между разредена хлороводородна киселина и етер и се бърка 30 минути. Етерният слой се отделя и водния слой отново се екстрахира с етер. Етерните екстракти се изхвърлят. Водният кисел разтвор се наглася на pH = 14 с 10 % натриев хидроксид (при охлаждане на ледена баня) и след това се екстрахира два пъти с етер. Събраните етерни екстракти се сушат със солев разтов и с магнезиев сулфат и разтворителя се изпарява. След опит да се образува мезилатната сол, получената база в етилацетат отново се обработва с 7.5 мг (0.06 ммола) малеинова киселина, разтворена в малко етилацетат. Образуваните кристали от получения разтвор, които се отфилтруват и промиват с етилацетат, дават 22 мг от мономалеагната сол (24 %) с т-т-170.5 -171.5° С.
Примери за получаване 2 - 50
Получаването на съединенията 2 - 50 се извършва съгласно методи, аналогични на описаните в пример за получаване 1.
WO 98/38173 όΚΗΜΜΜΜΜ·
PCT/IB98/00150
Таблица 2
Пр. Р? 2 3 4 5 ЯМР
2 F CI н Н Н (CDCI3) δ 6.84 (1Н, d, J=15), 7.06 - 7 14 (1Н, m), 7.19 - 7.61 (7Η, m), 7.70 - 7.78 (1Н. m). 7.84 - 7.89 (1Н. m), 7.91 (1Η. d. J=15), 8.42 (1H. m).
3 Н Вг н н Н (CDCI3) δ 6.8979 (1H, d, J=15), 7.21 - 7.82 (10H, m), 8.0179 (1H, d, J=15), 8.32 (1H d, J=7)8.48 (1H, d, J=6).
4 CI сн3 н н н (CDCI3) <5 2.04 (3H. s), 6.79 (1H, d, J=15), 7.02 - 7.20 (3H, m), 7.24 -7.38 (3H, m), 7.46 - 7.56 (1H, m), 7.64 (2H, s), 7.88 (1H, d, J=15), 8.16 (1H, m), 8.38 (1H, m).
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Пр. R3 2 3 4 i 3 ЯМР
5 Η Cl H CH, H (CDCI, /DMSO-d6) δ 2.35 (ЗН, s), 6.76 (1H, d, J=15), 6.97 - 7.19 (3H, m), 7.41 - 7.58 (5H, m), 7.71 - 7.73 (2H, m). 7.89 (1H, d, J=15). 8.21 (1H. d. J=7).
6 Cl CH, H CH, H (CDCI3) δ 2.10 (ЗН, s), 2.43 (ЗН, s), 6.82 (1H. d, J=15). 7.01 - 7.08 (2H. m). 7.19 - 7.21 (1H, m). 7.39 - 7 51 (4H, m;, 7.71 (2H. s), 7.96 (1H. d, J=15). 8.25 (1H, s)
7 F Cl H H H (CDCI,) δ 3 14 - 3.42 (2H, m), 3.56 - 3.69 (1H. m), 3.80 - 3.92 (1H. m). 7.50 7.66 (4H, m), 7.72 - 7.84 (2H, m), 7,87 - 8.00 (2H, m), 8.09 (1H, d. J=6), 8.32 (1H, t. J=6), 8.55 (1H, d, J=6).
8 F Cl H CHO H (CDCI3) 6 7.05 (1H, d, J=15), 7.41 - 7.44 (1H, m), 7.49 - 7.57 (4H, m). 7.65 7.67 (1H, m), 7.81 - 7.85 (2H, m), 7.94 - 7.97 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=15), 8.05 - 8.14 (1H, m), 9.84 (1H, s).
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
9 I I I 1 : 1 i F Cl H -''Vj/Xz- CH2 I NH CH3 H (CDCI3) 0 2.67 (3H, s), 4.29 (2H, ABq, J=15, 23), 6.25 (2H, s (maleic acid)), 6.92 (1H, d, J=15), 7.23 - 7.26 (2H, m), 7.31 - 7.33 (1H, m), 7.42 - 7.44 (1H. m). 7.49 - 7 57 (3H, m), 7.63 - 7.65 (1H. m), 7.72 - 7.76 (1H, m), 7.82 - 7.84 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=15),7.92 - 7.96 (1H. m)
10 I I F Cl H CH2 I^H3 oz CH3 H (CDCI3) δ 2.03 (ЗН, s)*, 2.07 (ЗН, s)‘. 2.86 (ЗН. s)‘. 2.92 (ЗН, s)’, 4 44 (2H. Abq, J=15 18)’. 4.52 (2H. ABq. J=15. 18)'. 6.91 6.96 (1H, m), 7,14 - 7.26 (2H. m), 7.39 - 7.42 (1H, m), 7.48 - 7.67 (5H, m), 7.76 - 7.83 (1H, m), 7.91 7.95 (2H, m). *: This compound appears as rotational isomers around the amide carbonyl causing doubling of the acetyl methyl, the N-methyl and the AB quartet of the methylene group. The relative populations at 22°C are about 65 : 35.
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
11 F Cl H T A H,C CHJ H (CDCI3) δ 1.23 (6H, t. J=7), 3.01 (2H, broad s), 3.09 (2H, broad s). 4.22 (2H, d of d. J=14, 17), 6.26 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=15), 7.36-7 41 (3H, m), 7.47-7.56 (3H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.74-7.83 (2H. m), 7.94 (1H, d, J=15), 7.95(1H, m).
12 F C! H H с.г A. H3C - 3 (CDCI3) δ 1 38 (6H, broad s), 3.03 Et2 (4H, broad s), 4.31 (2H, broad s), 6.97 (1H. d, J=15), 7.40 - 7.67 (6H. m), 7.80 - 7.94 (2H, m). 7.94 - 7.96 (1H, m). 8.26 (1H. broad s), 8.40 (1H, d. J=15).
13 F Cl H CN H (CDCI3) δ 6.97 (1H, d, J=15), 7.38 7.41 (1H, m), 7.47 - 7.58 (5H, m), 7.65 - 7.67 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.90 - 7.96 (2H, m).
WO 98/38173
РСГ/1В98/00150
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
14 Η F H H H (CDCI3) δ 7.05 (1H. d, J=13), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.29 - 7.38 (4H, m), 7.46 7.58 (3H, m). 7.79-7.82 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=13), 8.31 (1H, d, J=6), 8.50 (1H, m).
15 ' F Br H H +' -· H (CDCI3) d 6.87 (1H, d, J=13), 7.15 - 7.21 (1H, m), 7.29 - 7.32 (1H. m), 7.39 - 7 66 (5H, m), 7.79 - 7.84 (2H, m), 7.93 (1H. d. J=6), 7.96 (1H, d, JMS), 8.50 (1H, m).
16 F Cl B r H H (CDCI3) d 6.90 (1H. d, J=13), 7.17 - 7.34 (3H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 7.62 7.72 (2H. m). 7.79-. 7.85 (2H, m), 7.9i - 7.94 flH. m). 7.98 (1H, d, J=13), j 8.53 (1H, m). I
17 H Cl H -Τ' CH, I n I Г Ц h3C L 3 H (CDCIj) d 1.35 (6H, broad t), 3.01 (4H, broad q), 4.30 (2H, broad s). 7.03 (1H, d. J=13), 7.56-7.71 (6H, m), 7.85 - 7.99 (3H, m), 8.32 (1H, d, J=6), 8.76 (1H, d, J=6), 8.94 (1H. d, J=13).
WO 98/38173
PCT/IB98/001S0
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
18 F Cl H Y- Ch. I N- (CHjCHj) H (CDCI3) δ 7.90-8.00(m, 2H). 7.81 (m, 1H), 7.26-7.68 (m. 5H). 7.40- 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.86 (d, 1H). 4 51 (s, 2H), 3.30 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.10 (t. 3H).
19 F Cl H -ch2f H (CDCI3) δ 7.90-8.00 (m. 2H), 7.80-7.86 (dd, 1H). 7.62-7.75 (m. 2H), 7.48- 7.60 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H). 7.25 (m, 1H), 6.80 (d. 1H), 5.35-5.45 (d, 2H).
20 F Cl H CH2 ό H (CDCI3) 6 7.86-7.87 (dd, 1H), 7.66-7.69 (dd, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.13(d, 1H). 7.01 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.46 (b, 4H), 1.72 (b. 4H).
WO 98/38173
РСТЛВ98/00150
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
21 F Cl H CH, 6 CH3 H H (CDCI3) δ 7.80-7.96 (m, 2H), 7.78-7.82 (dd, 1H), 7.57-7.64 (m. 2H), I 7.46-7.54 (m, 3H), 7. 37-7.41 (m, 1H), 7.15-7.24(m, 2H), 6.88-6.92 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 2.63 (t, 2H). 2.53 (q, 2H), 0.99 (t, 3H).
22 F Cl H (CH,) I NH A H3C CH3 H (CDCI3) δ 7.91-7.96(m, 2H), 7.80-7.83 (dd, 1H), 7.71-7.7S ft, 1H), I 7.62-7.65 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 6.82-6.86(d,1H), 6.23 (s. 2H), 4.25-4.26 (m, 2H), 3.25-3.32 (m. 1H), 1.30 (m, I 6H). 1
23 F Cl H CH, I H (CDCI3) δ 7.90-7.97(m, 1 2H), 7.80 (m, 1H), | 7.40-7.64 (m, 5H), I 7.36-7.42(m, 1H), 7.25 (m, I 1H), 7.14 (d, 1H), I 6.87-6.91 (d,1H), 3.83 (d. | 1H), 3.53 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.00-2.34 (m, 2H), 1.2-1.8 (m, 6H), 1.05 (d, 3H).
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
24 F Cl H -'VJ/V- CH2 NH CH3 H (CDCIj) δ 7 82-7 96(m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7. 24-7.31 (m, 2H). 6.87 (d, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.03 (b, 2H). 1.28 (t, 3H).
25 F Cl H CH2 0 CH3 H (CDCI3) δ 7.92-7.98(m, 2H), 7.78-7.81 (dd, 1H), 7.6-7.65 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (m. 1H), 6.84 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.60 (q, 2H), 1.23 (t. 3H).
26 F Cl H «*w|rv- CH2 1 ύ H (CDCI3) δ 7.70-7.90(m, 4H), 7.30-7.70 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.36 (b, 2H), 5.80 (b, 2H). 4.38 (b. 2H), 3.90-4.30 (m, 4H).
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
27 F Cl H •*VW CH, rS Y CH3 H (CDCI3) <5 7.88-7.97(m, 2H). 7.79 (m. 1H). 7.40-7.62 (m, 5H). 7.367.40(m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.82-6.86 (d,1H), 3.52 (s, 2H). 2.80 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). 1.24 (m, 2H), 0.92 (d. 3H)
28 Br CH3 H CH3 H (CDCI3) d 8.43 (d, 1H), 7.95-8.00 (d, 1H), 7.84-7.87 (dd, 1H), 7.65 (d. 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.01-7.09 (dd, 2H), 6.80-6.84 (d.1H), 2.43 (s, 3H). 2 11 (s. 3H).
29 Br CH3 H H H (CDCI3) 6 8.30-8.42 (m. 2H). 7.88-7.94 (d, 1H). 7.78-8.1 (dd, 1H), 7.50-7.60 (m„ 2H). 7.43-7.52 (m, ЗН), I 7.20-7.24 (d, 1H). 7.05-7.16 (m„ 2H). 6.80-6.84 (d,1H), 2.05 (s, 3H).
WO 98/38173
PC171B98/00150
np. R3 2 3 4 5 ЯМР
30 F F H H H (CDCI3) <5 8 48 (d, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 7.80 (dd. 1H). 7.45-7.70 (m, 3H), 7.30-7.40(m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, 1H).
31 F Cl H CH3 H (CDCI3) <5 7.90-8.00(m, 2H). 7.80 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m. 4H), 7.40 (m, 1H). 7 10 (d. 1H). 7.05 (dd, 1H), 6.85 (d,1H), 2 42 (s, 3H).
32 O v J ___________________________L______ Cl zH .* H H H (CDCI3) <5 8.50(m, 1H), 8.20 (d, 14).7.95 (d. 1H). 7 72 (d. 1H). 7.62 (m. 3H). 7 50 (m, 2H). 7.38 (m, 1H). 7 30 (d. 1H). 7.15 (dd.1H), | 6.90 (d. 1H). 2.50(s, 3H).
33 F Cl H 'Tен. I CH3 CH3 H (CDCI3) <5 7.90-8.00(m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.48-7.65 (m. 5H), 7.40 (m. 1H), 7.25 (d. 1H). 7.18 (d. 1H). 6.88 (d,1H), 2.42 (s, 3H)
34 F F H CH3 H (CDCI3) <5 7.90-8.00(m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.45-7.60(m, 3H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.05(d. 1H). 6.96 (d,1H), 2.45 (s, 3H).
WO 98/38173
РСТЛВ98/00150
пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
35 F Cl H ~rснг 1 CH,-N J 1 сиг снг N—CH3 CH3 H (CDCI3) δ 7.90-8.00(m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.45-7.65 (m, 5H). 7.38 (CH2)2 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7 15 (d. 1H), NMe2 6.85 (d,1H), 3.58 (s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.21 (s. 3H). 2.20 (s, 6H).
36 F Cl H 1 OH H (CDCI3) δ 7.90-8 00(m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.40-7.70 (m. 5H), 7.20 (m, 1H), 7. 1C(d, 1H), 6.95 (d, 1H). 4.68 (d, 2H).
37 F Cl H -*vyv- CH, i - 0 ί cto^'CH3 H (CDCI3) δ 7.90-8 00(m, 2H), 7 80 (dd, 1H). 7.65 (m. 2H), 7 55 (m, 4H), 7.42(m, 1H). 7.24 (m, 1H). 6.80 (d, 1H), 5.10 (s, 2H). 2.15 (S, 3H).
38 F Br H CHO H (CDCI,) <5 9.35 (s. 1H). 7.90-8.07(m, 2H), 7.82 (m, 4H), 7.40-7.62 (m. 5H). 7.05 (dd, 1H).
39 F Br H CH, 1 A CH, CH> H (CDCI3) <5 7.90-8.00(m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H). 7.30-7.65 (m, 6H). 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.65(s, 2H). 2.52 (q, 4H). 1.04 (t. 6H).
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
40 Η Br H CH? I ΓΊ CH3 CH3 H (CDCI3) δ 8.32 (d, 1H), 7.98 (d, 1H). 7.80 (m, 3H), 7.44-7.60 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.88 (d, 1H), 3 69(s, 2H). 2.57 (q. 4H), 1.04(t, 3H).
41 F Br № > f 4 * H CH? I 0 H CH3 H (CDCI3) δ 7.90-8 00(m, 2H), 7 80 (m 2H). 7.65 (m, 1H). 7.48-7.60 (m, 2H), 7.38-7.48(m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
42 F Cl H CH2 0 CH3 H (CDClj) δ 7.90-8.00(m, 2H), 7 78 (m. 1H). 7 60-7.68 (m, 2H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7. .36-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, 1H0, 7.18 (d, 1H). 6.84 (d, 1H), 4.42 (S, 2H), 3.40 (S. 3H).
WO 98/38173
PCT/IB98/00150
Пр. R3 2 3 4 5 ЯМР
43 F Cl H CH2 1) 0= ,N“1 CH3 CH, H (CDCI3) δ 7.90-8.00(m, 2H), 7.78 (m,1H), 7.60-7.74 (m. 2H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.40(m, 1H). 7.24 (m. 2H). 6.80 (d, 1H). 6.26 (s. 2H). 5.21 (s, 2H). 3.99 (s. 2H). 3.33-3.38 (q. 4H), 1.33-1.36 (t, 6H).
44 Br H CH2 OH H (CDCI3) δ 7 90-8.00(m, 2H). 7.85 (T.. 2H). 7.40-7.70 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7. 07(d; 1H), 6.90 (d, 1H), 4.63 (d. 2H), 3.62 (b. 1H).
45 F Cl H CH2 1 0 H (CDC!3) δ 7 83-7.94(m, 2H), 7.80 (m 1H), 7.70-7.74(m. 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H). 6.85-6.89 (d, 1H). 6.22 (s, 2H). 4.24 (s, 2H), 3.56 (b, 2H), 2.99 (b. 2H). 2.01 (b. 4H).
Пример за получаване 46
CI
F,
ЯМР (CDCI3) δ: 2.05 (ЗН, 3), 4.95 (2Н, S), 6.12 (1Н, d, J=15), 6.40 (1Н, S), 6.50 (1Н, S), 7.35 - 7.37 (1Н, т), 7.47 - 7.55 (ЗН, т), 7.63 - 7.65 (1Н, Щ т), 7.72 - 7.75 (2Н, т), 7.89 - 7.92 (1Н, т).
Пример за получаване 47
ЯМР (CDCI3) δ: 7.10 - 7.12 (1Н, т), 7.15 (1Н, d, J=15), 7.38 - 7.40 (1Н, т), 7.48 - 7.55 (ЗН, т), 7.63 - 7.65 (1Н, т), 7.81 - 7.84 (1Н, т), 7.92 '2Н, т), 8.64 (2Н, S).
Пример за получаване 48
F.
itwwiWiMiiaK
ЯМР (CDCIg) δ: 7.98 (dd, 1 Η), 7.85 (m, 1 Η), 7.50- 7.70 (m, 6Н), 7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 2.46 (S, ЗН).
Пример за получаване 49
ЯМР (CDCIg) δ: 7.90 (dd, 1 Η). 7.70 (dd, 1 Η), 7.60 (m, 1 Η), 7.40 - 7.55 (m, 4Η), 7.20 - 7.35 (m, 2Н), 7.00 (d, 1 Η), 3.65 (s, 2Η), 3.25 (m, 2Н), 2.75 (m, 2Н), 2.55 (q, 4Н), 1.00 (t, 6H).
Пример за получаване 50
ЯМР (CDCI3) δ: 2.92 (1Н, ш), 3.10 (2Н, т), 3.42 (1Н, т), 6.80 - 6.88 (1Н, т), 6.99 - 7.06 (1Н, т), 7.12 - 7.20 (2Н, т), 7.34 - 7.42 (1Н, т), 7.56 -
7.72 (4Н, т), 7.88 - 7.96 (1Н, т), 8.56 (1Н, т).
Пример за получаване 51 б-флуоро-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]-3-(2-метил-фенил)-ЗНхиназолин-4-он
Безводен цинков хлорид (0.136 г, 1.0 ммола) се стапя с азотна струя в облодънна колба с открит пламък. Реакционният съд се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя диоксан (10 мл). Към тази смес се прибавя 6-флуоро-2-метил-3-(2-метил-фенил)-ЗНхиназолин-4-он (0.134 г, 0.5 ммола), оцетен анхидрид (0.141 мл, 1.5 ммола) и 2-метилтиазол-4-карбоксалдехид (0.191 г, 1.5 ммола). Реакционната смес се кипи 3.5 часа след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това се разрежда с вода. Получената смес се екстрахира няколкократно с хлороформ. Хлороформените екстракти се събират и се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да се получи тъмен остатък. Този остатък се стрива с етер, филтрува се и се суши за да даде 0.04 г (21 %) 6-флуоро-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]-3-(2-метил-фенил)-ЗНхиназолин-4-он като светлокафяво твърдо вещество.
Т.т. 211 - 212° С. ЯМР δ: 7.91 (dd, J=3, 8.3 Hz, 1 Η), 7.87 (d, J=15 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J=3, 9 Hz, 1H), 7.42 (sym m, 3H), 6.61 (d, J= 15 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Пример за получаване 52
3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]- ЗНхиназолин-4-он
Безводен цинков хлорид (0.133 г, 0.98 ммола) се стапя с азотна струя в облодънна колба с открит пламък. Реакционният съд се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя диоксан (7 мл). Към тази смес се прибавя 3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-метил-ЗНхиназолин-4-он (0.14 г, 0.49 ммола), оцетен анхидрид (0.138 мл, 1.46 ммола) и 2-метилтиазол-4-карбоксалдехид (0.185 г, 1.46 ммола в 4 мл диоксан). Реакционната смес се кипи 4 часа след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това се разрежда с вода. Получената смес се екстрахира няколкократно с хлороформ. Хлороформените екстракти се събират и се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да се получи тъмен остатък. Този остатък се стрива с етер, филтрува се и се суши за да даде 0.16 г (57 %) 3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил)-винил]- ЗН-хиназолин-4-он като светлокафяво твърдо вещество.
Т.т. 231 - 232° С. ЯМР δ: 7.87 - 7.84 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=4.8, 9 Hz,
Η), 7.63 - 7.61 (m, 1 Η), 7.52- 7.47 (m, ЗН), 7.38 - 7.35 (m, 1 Η), 7.20 (S, 1Η),
6.60 (d, J= 15 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
Анализ изчислено за C^H^CIFNgOS: C 60.45; H 3.27; N 10.58;
намерено: C 59.68; H 3.17; N10.44.
Пример за получаване 53
2-[2-(2-диметиламинометил-тиазол-4-ил)-винил]-6-флуоро-3-(2флуоро-фенил)-ЗН-хиназолин-4-он
Безводен цинков хлорид (0.106 г, 0.78 ммола) се стапя с азотна струя в облодънна колба с открит пламък. Реакционният съд се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя диоксан (6 мл). Към тази смес се прибавя 6-флуоро-3-(2-флуоро-фенил)-2-метил-ЗНхиназолин-4-он (0.108 г, 0.39 ммола), оцетен анхидрид (0.111 мл, 1.18 ммола) и 2-диметиламинометилтиазол-4-карбоксалдехид (0.280 г, 1.18 ммола в 4 мл диоксан). Реакционната смес се кипи 4 дни след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това се разрежда с вода. Прибавя се натриев карбонат докато сместа се алкализира. Сместа се екстрахира няколкократно с хлороформ. Хлороформените екстракти се събират и се промиват с воден разтвор на бисулфит, с вода и солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да се получи тъмен остатък. Този остатък се стрива с етер, филтрува се и се суши за да даде 0.051 г (31 %) 2-[2-(2-диметиламинометил-тиазол-
4-ил)-винил]-6-флуоро-3-(2-флуоро-фенил)-ЗН-хиназолин-4-он светлокафяво твърдо вещество.
като
Т.т. 163 - 165° С. ЯМР 8: 7.90 (dd, J=3, 8.5 Hz, 1 Η), 7.88 (d, J=15
Hz, 1H), 7.76 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 6.74 (d, J=15
Hz, 1H), 2.48 (br s, 5H), 1.58 (br s, 3H).
Анализ на C22H13F2N4OS 0.75 H2O:
изчислено: С 60.34; Н 4.46; N 12.80;
намерено: С 60.37; Н 4.38; N 12.39.
Пример за получаване 54
3-(2-бромо-фенил)-6-флуоро-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]ЗН-хиназолин-4-он
Безводен цинков хлорид (0.150 г, 1.1 ммола) се стапя с азотна струя в облодънна колба с открит пламък. Реакционният съд се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя диоксан (5 мл). Към тази смес се прибавя 3-(2-бромо-фенил)-6-флуоро-2-метил-ЗНхиназолин-4-он (0.182 г, 0.55 ммола), оцетен анхидрид (0.156 мл, 1.65 ммола) и 2-метилтиазол-4-карбоксалдехид (0.209 г, 1.65 ммола в 3 мл диоксан). Реакционната смес се кипи 3 часа след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това се разрежда с вода. Получената смес се екстрахира няколкократно с хлороформ. Хлороформените екстракти се събират и се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират за да се получи тъмен остатък. Този остатък се стрива с етер, филтрува се и се суши за да даде 0.116 г (52 %) 3-(2-бромо-фенил)-6-флуоро-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил)-винил]-ЗН-хиназолин-4-он като светлокафяво твърдо вещество.
: ® Т.т. 233 - 234° С. ЯМР δ: 7.96 - 7.90 (m, 1 Η), 7.90 (d, J=15 Hz, 1H),
7.77 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (d, J=15 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
Анализ на C^H^BrFNgOS 0.50 H2O:
изчислено: C 53.22; H 3.10; N9.31;
намерено: C 53.07; H 2.93; N 9.25.
Пример за получаване 55
3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]-ЗНхиназолин-4-он нш
Μ
Безводен цинков хлорид (0.136 г, 1.0 ммола) се стапя с азотна струя в облодънна колба с открит пламък. Реакционният съд се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя диоксан (10 мл). Към тази смес се прибавя 3-(2-хлоро-фенил)-2-метил-ЗН-хиназолин-4-он (0.135 г, 0.50 ммола), оцетен анхидрид (0.141 мл, 1.5 ммола) и 2метилтиазол-4-карбоксалдехид (0.191 г, 1.5 ммола). Реакционната смес се кипи 3 часа след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това се разрежда с вода. Получената смес се екстрахира няколкократно с хлороформ. Хлороформените екстракти се събират и се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да се получи тъмен восъкоподобен остатък. Този остатък се стрива с етер, филтрува се и се суши за да даде 0.139 г (73 %) 3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]-ЗН-хиназолин-
4-он като светлокафяво твърдо вещество.
Т.т. 219 - 221° С. ЯМР δ: 8.30 (d. J=15 Hz, 1 Η), 7.91 (d, J=15 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7. 38 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.63 (d, J=15 Hz, 1H). 2.61 (s, 3H).
Анализ на C^H^CINgOS 0.5 H2O:
изчислено: C 61.85; H 3.87; N 10.82;
намерено: C61.83; H 3.75; N10.55.
Примери за получаване 56 - 68
Съединенията от таблица 2 се получават по практически същите методи, каквито са дадени в примерите за получаване 51 - 55.
Таблица 2
Пр. RJ R2 R физически данни
56 F 2-метилтиазол-4-ил 2-метилфенил т.т. 211-212* С ЯМР δ: 7.91 (dd, J=3, 8.3 Hz, 1Н), 7.87 (d, J=15 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J=3, 9 Hz, 1H), 7.42 (sym.m. 3H), 6.61 (d,
Пр. RJ R2 R физически данни
J=15 Hz, 1Н), 2.60 (s, 3 Н), 2.09 (S, ЗН).
57 F 2-метилтиазол-4-ил 2флуорофенил т.т. 228-229° С ЯМР δ: 7.91 (dd, J=3, 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7.51 (sym m. 2H), 7.33 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.73 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.61 (8, 3H).
58 Cl 2-метилтиазол-4-ил 2-метилфенил т.т. 195-196° C ЯМР δ: 8.25 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.9 (d, J=15 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 (sym m, 3H), 7.20 (m, 2H), 6.62 (d, J=15 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
59 F 2-диметиламинометилтиазол-4-ил 2-хлорофенил т.т. 190-192° C ЯМР δ: 7.91 (m, 1H), 7.89 (d, J=15 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (d, J=15 Hz, 1H), 3.76 (br S, 2H), 2.38 (br s, 6H).
60 F 2-метилоксазол-4-ил 2-хлорофенил т.т. 237° C ЯМР δ: 7.90 (dd, J=3, 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=4.8, 9 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=4.8, 9 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 6.44 (d, J=15 Hz, 1H),
Пр. R3 R2 R физически данни
2.38 (s, 2Н). Анализ на CgoH^CIFNgOg 0.25 Н2О: С 62.26; Н 3.50; N 10.89; намерено: С 61.94; Н 3.46; N 10.74;
61 F 2-метилоксазол-4-ил 2флуорофенил т.т. 232-233° С ЯМР 6:7.90 (dd, J=3, 8.2 Hz, 1Н), 7.81 (d, J=15 Hz, 1H), 7.77 'm, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 6.57 (d, J=15 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
62 F тиазол-2-ил 2-хлорофенил т.т. 219-220° C ЯМР 6: 8.138.08 (d, J=15 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=3q 8.3 Hz, 1H), 7.84 7.79 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.407.35 (m, 2H), 6.68 (d, J=15 Hz, 1H), Анализ на C19HnCIFN3OS: C 59.53; H 2.87; N 10.97; намерено: C 59.33; H 2.91; N 10.91;
63 F 4-метилтиазол-2-ил 2-хлорофенил т.т. 192-193° C ЯМР 6: 8.058.01 (d, J=15 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=3, 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=4.8, 9 Hz, 1H), 7.657.62 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J=15 Hz, 1H),
Пр. R3 R2 R физически данни
2.40 (s, ЗН).
64 F 4,5-диметилтиазол-2-ил 2-хлорофенил т.т. 218-220° С ЯМР δ: 7.97 (d, J=15 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=3, 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (d, J=15 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, ЗН). Анализ на C21H15CIFN3S. 0.5 H2O: C 59.93; H 3.83; N 9.98; намерено: C 59.82; H 3.56; N 9.60;
65 F тиазол-2-ил 2-бромофенил т.т. 236° C; ЯМР δ: 8.10 (d, J=15 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=3, 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.58-7.34 (m, 5H), 6.66 (d, J=15 Hz, 1H); Анализ на C19HnBrFN3OS: C 53.28; H 2.57; N 9.82; намерено: C 53.06; H 2.37; N 9.76;
66 F 4-метилтиазол-2-ил 2-бромофенил т.т. 205° C; ЯМР δ: 8.03 (d, J=15 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=2.5, 8 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (S, 1H), 6.54 (d, J=15 Hz, 1H), 2.40 (S, ЗН). Анализ на C2oH13BrFN3OS: C 54.19; H
Пр. R3 R2 R физически данни
3.18; N 9.48; намерено: 0 54.05; Н 2.70; N 9.63;
67 F 4-метилтиазол-2-ил 2-метилфенил т.т. 198-199° С; ЯМР δ: 8.02 (d, J=15 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=3, 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7.53-7.23 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (S, 1H), 6.56 (d, J=15 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
68 F 4-метилтиазол-2-ил 2флуорофенил т.т. 219° C; ЯМР δ: 8.02 (d, J=15 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=3, 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (d, J=15 Hz, 1H), 2.40 (S, 3H).
Пример за получаване 69
2-диметиламинометилтиазол-4-карбоксалдехид
Към суспензия от 2-диметиламинотиоацетамид хидрохлорид (7.7 г, 50 ммола) в етанол (100 мл) се прибавя етилбромопирувиат (6.3 мл). Сместа се кипи 6 ч и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се още етилбромопирувиат (3.2 мл от обща 75 ммола) и реакционната смес се кипи още 2.5 ч. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода и етилацетат и се довежда до pH 10 с прибавянето та калиев карбонат, фазите се разделят и водния слой се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да се получи кехлибарено масло. Това масло се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (120 г). Елуирането се извършва както следва: 2 % метанол/хлороформ, 200 мл предварителна фракция; 10 % метанол/хлороформ, 75 мл нулева фракция; 750 мл 10.7 г (100 %) етил-2диметиламенометилтиазол-4-карбоксилат като бистро жълто масло което има ЯМР δ: 8.07 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J=7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H),
2.28 (s, 6H), 1.31 (t, J=7 Hz, ЗН). Продуктът е подходящ за по-нататъшно използване без допълнително пречистване.
Към смес от литиев алуминиев хидрид (4.5 г, 119 ммола) в ледено охладен тетрахидрофуран (100 мл) се прибавя етил-2диметиламенометилтиазол-4-карбоксилат (8.5 г, 39.7 ммола в 40 мл тетрахидрофуран) на капки в продължение на 40 минути като при това се поддържа вътрешна температура 5 -10° С. Сместа се бърка в тези температурни граници 90 мин. Към реакционната смес се прибавя внимателно наситен воден разтвор на амониев хлорид (30 мл). Получената суспензия се бърка 15 мин и се филтрува през целит. Тампонът се промива с етилацетат. филтратът се промива със солев разтвор и се суши над натриев сулфат. Този органичен разтвор се концентрира за да се получат 4.2 г (62 %) 2-диметиламинометил-4хидрокситиазол като кехлибарено масло което има ЯМР δ: 7.12 (s, 1 Η), 4.71 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.50 (br s, 1H), 2.32 (s, 6H). Продуктът се използва без допълнително пречистване.
Разтвор на 2-диметиламинометил-4-хидроксиметилтиазол (4.2 г,
27.3 ммола) в метиленхлорид (200 мл) се обработва с реактива на DessMartin (14.5 г, 34.1 ммола). Сместа се бърка при стайна температура 24
ч. Прибавя се допълнително количество от реактива на Dess-Martin (2.9 г) и сместа се бърка още 4 ч. Реакцията се прекъсва чрез прибавянето на наситен воден разтвор на натриев тиосулфат (100 мл) и pH на получената смес се наглася на 10 чрез прибавянето на твърд калиев карбонат. Двуфазната смес се филтрува. фазите се отделят от филтрата и водния слой се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да дадат жълто твърдо вещество. То се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (5- х 130 мм) като се елуира първо с хлороформ (200 мл) и след това с 2 % метанол/хлороформ като се събират фракции от по 25 мл. фракциите 51 - 80 се събират и концентрират за да дадат 2.9 г млечножълто масло. Това масло се стрива с 50 % етерен хлороформ и твърдата фаза се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира за да даде още
2.6 г (62 %) 2-диметиламинометил-тиазол-4-карбоксалдехид като жълто масло.
ЯМР δ: 9.95 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 3.81 (S, 2H), 2.36 (s, 6H). Съединението се използва без допълнително пречистване.
Пример за получаване 70
2-метилоксазол-4-карбоксалдехид
Етил-2-метилоксазолин-4-карбоксилат се получава по метода описан в Heterocycles 1976, 4, 1688.
Към разтвор на етил-2-метилоксазолин-4-карбоксилат (6.28 г, 40 ммола) в бензен (300 мл) се прибавя меден(1) бромид (6.31 г, 44 ммола) и след това меден(П) ацетат (7.99 г, 44 ммола). Към тази смес се прибавя третичен бутил пербензоат (11.4 мл, 60 ммола) на капки за 15 мин и реакционната смес се затопля бавно. Черната смес се кипи 24 часа, охлажда се до стайна температура и се филтрува през тампон от целит (тапмона се промива с етер), филтратът се промива с воден амониев хлорид, с вода и солев разтвор, след това се суши над натриев сулфат и се концентрира. Светлокафявият остатък се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (80 г) като се елуира с 40 % етилацетат/хексан. След 100 мл предварителна фракция се събират фракции от по 20 мл. фракциите 11 - 22 се обединяват и концентрират за да дадат 4.27 г (69 %) етил 2-метилоксазол-4-карбоксилат като жълто масло което има ЯМР δ: 8.04 (s, 1Н), 4.32 (q, J=7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H),1.33 (t, J=7 Hz, ЗН). Съединението се използва без допълнително пречистване.
Разтвор на етил 2-метилоксазол-4-карбоксилат (0.31 г, 2.0 ммола) в тетрахидрофуран (5 мл) се охлажда до - 65° С и на капки се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (4.1 мл от 1 N разтвор в толуен, 4.1 ммола) в продължение на 15 мин. Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 15 мин. Реакционната смес се охлажда до 5° С и внимателно се прибавя 2 мл метанол. Сместа отново се затопля до стайна температура и се прибавя вода (0.18 мл) и след това натриев флуорид (1.68 г). Бърка се 30 мин и се суши над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и азеотропно се дестилира с хлороформ за да даде 0.215 г (96 %) 4-хидроксиметил-2-метилоксазол като бледо масло което има ЯМР δ: 7.45 (s, 1Н), 4.52 (d, J=6 Hz, 2H), 3.41 (br s, 1H), 2.42 (s, 3H).
Разтвор на 4-хидроксиметил-2-метилоксазол (0.79 г, 6.99 ммола) в метиленхлорид (25 мл) се обработва с реактива на Dess-Martin (8.9 г, 20.97 ммола) и се бърка 24 ч. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на натриев тиосулфат и се бърка 30 мин. филтрува се. филтратът се екстрахира наколкократно с метиленхлорид. Събраните органични слоеве се промиват с наситен воден разтвор на бикарбонат (два пъти), с вода и солев разтвор. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира до маслообразна твърда маса. Остатъкът се стрива с етер и се филтрува. филтратът се концентрира за да даде 0.541 г (69 %) 2-метилоксазол-4-карбоксалдехид като бледожълто твърдо вещество с ЯМР δ: 9.88 (s, 1 Η), 8.15 (s, 1 Η), 2.52 (s, ЗН).
Примри за получаване 71 - 87
Съединенията от примерите за получаване 71 - 82 се добиват по аналогичен начин на описания в пример за получаване 1.
Прим. Наименование по IUPAC ЯМР данни
71 3-(хлоро-фенил)-2-[2-(6дифлуорометил-пиридин2-ил) -винил]-6-флуороЗН-хиназолин-4-он (CDCIg) δ: 6.41 (1Н, t, J=45), 6.92 (1 Η, d, J=15), 7.37 - 7.40 (2H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 7.60 - 7.66 (1H, m), 7.73 - 7.82 (2H, m), 7.90 - 7.98 (2H, m).
72 3-(2-хлоро-фенил)-6флуоро-2[2-(6-метоксипиридин-2-ил)-винил]-ЗНхиназолин-4-он (CDCIg) δ: 3.50 (ЗН, s), 6.53 (1H, d, J=12), 6.78 (1H, d, J=12), 6.88 (1H, d, J=15), 7.30 - 7.48 (4H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=12).
73 2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)б-флуоро-4-оксо-3,4дихидро-хиназолин-2ил] винил }-6-метилникотинонитрил (CDCIg) δ: 2.46 (ЗН, s), 7.11 (1H, d, J=10), 7.23 - 7.25 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46 - 7.64 (4H, m), 7.75 (1H, d, J=10), 7.83-7.98 (2H, m), 8.22 (1H, d, J=15).
74 3-(2-хлоро-фенил)-2[2-(6диетиламинометилпиридин-2-ил)-винил]-6флуоро-ЗН-хиназолин-4он (CDCIg) δ: 1.23 (6H, t, J=7), 3.01 (2H, broad s), 4.22 (2H, d Of d, J=14, 17), 6.26 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=15), 7.36 7.41 (3H, m), 7.47 - 7.56 (3H, m), 7.62 7.65 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m), 7.94 (1H, d. J=15), 7.95 (1H, m).
75 3-(2-хлоро-фенил)-2[2-(6етиламинометилпиридин-2-ил)-винил]-6флуоро-ЗН-хиназолин-4он (CDCIg) δ: 1.26 (ЗН, t, J=8), 2.72 (3H, s), 3.08 (2H, broad s), 4.35 (2H, broad S), 7.12-7.21 (1H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.44-7.68 (4H, m), 7.80 - 7.90 (2H, m), 7.93-8.03 (2H, m).
76 2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)- (CDCIa) δ: 2.44 (ЗН, S). 2.70-2.91 (2H.
Μ*
Прим. Наименование по IUPA0 ЯМР данни
6-флуоро-4-оксо-3,4дихидро-хиназолин-2ил]етил}-6-метилникотинонитрил т), 3.10 - 3.44 (2Н, т), 7.09-7.12 (1Н, т),7.55- 7.77 (6Н, т), 8.04-8.09 (1Н, т).
77 3-(2-хлоро-фенил)-6флуоро-2[2-пиримидин-2ил)-етил]-6-флуоро-ЗНхиназолин-4-он (СОС1з) δ: 2.80-2.98 (2Н, s), 3.36-3.60 (2Н, т), 7.02-7.08 (1Н, т), 7.35-7.48 (4Н, т), 7.56-7.63 (2Н, т), 7.84-7.88 (1Н, т), 8.54-8.60 (1Н. s).
78 3-(2-хлоро-фенил)-6флуоро-2[2-(4-метилпиримидин-2-ил)-винил]ЗН-хиназолин-4-он (CDCIa) δ: 2.45 (ЗН, s), 6.94 (1Н, т), 7.13 (1Н, d, J=15), 7.37-7.40 (1Н, т), 7.42-7.57 (ЗН, т), 7.59-7.62 (1Н, т), 7.86-8.00 (2Н, т), 8.44 (1Н, т).
79 3-(2-хл оро-ф енил) -2-[2(4,6-диметил-пиримидин2-ил)-6-флуоро-ЗНхиназолин-4-он (CDCIa) δ: 2.40 (6Н, s), 6.82 (1Н, s), 7.14 (1Н, d, J=15), 7.37-7.41 (1H, m), 7.46-7.54 (4H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.90-8.00 (2H, m).
80 2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)6-флуоро-4-оксо-3,4дихидро-хиназолин-2ил]винил}никотинонитрил (CDCIa) δ: 7.18-7.29 (ЗН, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.44-7.64 (4H, m), 7.82-7.97 (ЗН, m), 8.27 (1H, d, J=15), 8.60 (1H, m).
81 3-(2-хлоро-фенил)-6флуоро-2-{2-[6изопропиламинометил)пиридин-2-ил]-етил}-ЗНхиназолин-4-он (CDCIa) δ: 1.01 (6H, d, J=7), 2.70-2.82 (2H, m), 3.11-3.28 (1H, m), 3.74 (2H, s), 6.98 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.83-7.90 (1H, m).
82 3-(2-хлоро-фенил)-6флуоро-2-(2-{6-[(3- (CDCIg) δ: 0.86 (6H, d, J=12), 1.44- 1.64 (4H, m), 2.74-2.82 (4H, m), 3.12-
ТЗ
Прим. Наименование по IUPAC ЯМР данни
метил]-пиридин-2-ил}етил)-ЗН-хиназолин-4-он 3.29 (2Н, т), 3.98 (2Н, S), 7.08-7.14 (2Н, т), 7.29-7.34 (2Н, т), 7.86-7.92 (1Н, т).
83 2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)б-флуоро-4-оксо-3,4дихидро-хиназолин-2ил]етил}никотинонитрил (CDCIg) δ. 3.45-3.69 (2Н, т), 4.-7-4.17 (2Н, т), 6.82-7.50 (5Н, т), 7.60-7.65 (1Н, т), 7.71-7.77 (1Н, т), 7.83-7.93 (2Н, т), 8.59-8.64 (1Н, т).
84 2-[2- (6-хл оро-4-оксо-З-отолуил-3,4-дихидрохиназолин-2-ил)-винил]бензонитрил никотинонитрил (CDCIg) δ: 2.14 (ЗН, s), 6.52 (1Н, d, J=15), 7.15 - 7.54 (6H, m), 7.62 - 7.85 (4H, m), 8.24 - 8.30 (2H, m).
85 3-(2-хлоро-фенил)-2-[2(5-диетиламинометил-2флуоро-фенил)-винил]- 6флуоро-ЗН-хиназолин-4он (CDCIa) δ: 1.00 (6H, t, J=10), 2.50 (4H, q, J=10), 3.52 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=15), 6.88-6.96 (1H, m), 7.20-7.65 (9H, m), 7.76 - 7.83 (1H, m), 7.89 - 7.94 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=15).
86 2-{2-[3-(2-хлоро-фенил)6-флуоро-4-оксо-3,4дихидро-хиназолин-2ил]винил}-4-метилбензонитрил (CDCIa) δ: 2.32 (ЗН, s), 6.51 (1H, d, J=15), 7.12 - 7.28 (3H, m), 7.36 - 7.43 (1H, m), 7.48 - 7.59 (4H, Hl), 7.63 - 7.70 (1H, m), 7.81 - 7.98 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=15).
87 2-{2-[3-(2-хлоро-4-йодофенил)-6-флуоро-4-оксо3,4-дихидро-хиназол ин-2ил]винил}никотинонитрил (CDCIg) δ: 7.10 (1H, d, J=10), 7.15 7.35 (7H, m), 7.50 - 7.60 (1H, m), 7.78 7.99 (5H, m), 8.27 (1H, d, J=15), 8.68 (1H, m).
Пример за получаване 88
3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-(2-пиридин-2-ил-етил)-ЗНхиназолин-4-он хидрохлорид
Разтвор на 1.00 г (2.65 ммола) 3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-(2пиридин-2-ил-етил)-ЗН-хиназолин-4-он в около 100 мл етилацетат се третира с 0.5 г 10 % паладий върху въглен и получената смес се хидрира във водородна атмосфера при около 2 см живачен стълб за два часа след което време поемането на водород спира. Катализаторът се отфилтрува с помощта на суперцел и етилацетата се отстранява чрез изпаряване. Остатъкът се разтваря в диетилов етер и му се въздейства с излишък на разтвор на HCI газ в диетилов етер. Съединението веднага се утаява и се бърка 3 ч. След това се отделя чрез филтруване и се суши в поток от водород. Полученият 3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-(2пиридин-2-ил-етил)-ЗН-хиназолин-4-он хидрохлорид 1.15 г (100 %) представлява аморфно бяло вещество.
Пример за получаване 89
6-диетиламинометил-пиридин-2-карбалдехид
Суспензия от 1500 г 2,6-дибромопиридин (6.33 мола, 1.0 екв. МТ 236.9) в 12 л (8 обема) сух IPE се държи в поток от азот една нощ в 22 л облодънна колба. Суспензията се охлажда до - 60° С и на капки през делителна фуния се накапват 2532 мл н-бутиллитий (6.33 ммола, 2.5 М в хексан, 1.0 екв.) като температурата се поддържа на -60° С. След това реакционната смес се бърка 30 минути. (Суспензията постепенно просветлява). ТСХ (50/50 хексан/метиленхлорид) на проба, на която предварително е прибавено метанол, показва, че от изходното съединение има само следи.
След това през делителна фуния се накапва диетилаформамид (775 мл, 6.96 ммола, 1.1 екв. МТ 101.15, плътност=0.908) със скорост, която позволява поддържането на температурата около -60° С. След като се бърка 30 минути, суспензията се затопля до -10° С.
В 50 л съд се прибавя 3 л сух тетрахидрофуран (2 об) и 1313 мл диетиламин (12.7 мола, 2.0 екв. МТ 73.14; плътност= 0.707). 22 литровата реакционна смес се прехвърля в кофи и след това в 50 л съд. В този момент се прибавя 1475 г натриев тетраацетоксиборохидрид (6.96 мола,
1.1 екв. МТ 211.94). След като се затопли до стайна температура, на капки се прибавят 725 мл ледена оцетна киселина (12.7 мола, 2.0 екв. МТ 60, плътност = 1.05). Реакцията се проследява чрез ТСХ (95:5 метиленхлорид/метанол) за изчерпване на изходното съединение.
Към реакционната суспензия се прибавят 15 л 1N натриев хидроксид (10 об) в 50 литровия реактор. Внимава се за отделящия се газ. Крайното pH е около 10.5. Двете фази се бъркат 60 минути и след това се оставят да се разделят. Органичният слой се промива 3 х с по
1.5 л вода. Летливите съставки се отдестилират под вакуум за да се получи продукта като масло, което се държи под вакуум една нощ за да даде 1.430 г от съединението от заглавието (93 % от теоретичния суров добив). Този продукт е достатъчно чист за да се използва в следващия етап.
'н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 7.46 - 7.48 (m, 2Н0, 7.26 - 7.32 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (q, J=7.2 Hz, 4H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 6H); MS (M + 1)+ = 243.
Съединението от горния етап (1.430 г, МТ 243.15; 5.88 мола, 1.0 екв.) се разтваря в 0.5 л сух IPE и се прехвърля в допълнителна фуния. Допълнителни 12 л (8 об) IPE се поставят в 22 л колба. Системата се продухва с азот една нощ.
литровата колба се охлажда до -78° С и чрез канюла в 22литровата колба се прибавя 2470 мл н-бутиллитий (2.5 М, 6.17 мола, 1.05 екв) при температура < -60° С. Разтворът от СР-457445 се прибавя на капки за да се поддържа температурата под -60° С и се бърка допълнително още 30 мин. ТСХ анализ на проба, към която
предварително е прибавен метанол, показва, че изходния продукт е изреагирал.
478 мл безводен диметилформамид (МТ 73.14, плътност= 0.944,
6.17 мола, 1.05 екв.) се прибавя със скорост позволяваща поддържането на температурата около -60° С. Разтворът се оставя да се затопли до -20° С. В този момент се прекъсва реакцията в 50 литровия реактор като се работи по следния начин: Реакционният разтвор бавно се излива в 980 мл (12 N, 11.8 мола, 2.0 екв) концентрирана хлороводородна киселина разредена до 7.5 мл (5 об). Слоевете се разделят и водния слой се екстрахира два пъти с 7.5 л етилацетат (5 об). Крайното pH е около 10.5. Събраните органични слоеве се филтруват за да се отстранят твърдите частички и се концентрира под вакуум.
Към суровото масло се прибавят 917 г натриев бисуфит (МТ 104,
8.8 мола, 1.5 екв. в 15 л (10 об) вода и 1.5 л (1 об) IPE. Двуфазовата смес се бърка един час (pH около 6.5). Към сместа се прибавят 985 г натриев бикарбонат (МТ 84, 11.8 мола, 2.0 екв.) за да се получи pH около 8.0). Внимателно, отделя се газ! Сместа се разрежда с 7.5 л (5 обема) етилацетат и слоевете се разделят. Промиват се два пъти допълнително с по 7.5 л етилацетат.
Водният слой, съдържащ бисулфитното присъединително съединение, се обработва с 7.5 л (5 об) етилацетат и след това с 412 г (МТ 40,10.3 мола, 1.75 еквивалента) натриев хидроксид, разтворен в 1.5 л вода. Ако е необходимо pH се наглася на 11. Органичният слой се отделя и водния слой се екстрахира два пъти с 7.5 л (5 об) етилацетат. Летливите съставки се отдестилират под вакуум за да се получи 904 г (80 % от теоретичния) от съединението от заглавието като масло. Този продукт е достатъчно чист за да се използва направо в следващия етап.
'н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ: 10.02 (s, 1Н), 7.69 - 7.84 (m, ЗН), 3.78 (s, 2Н), 2.58 (q, J=7.2 Hz, 4H), 1.03 ¢, J=7.2 Hz, 6H). MS (M + 1)+ = 193.
1. Атропизомер с формула:

Claims (17)

  1. Патентни претенции в която R2 означава фенилова група с формула Ph2 или пет или шест членен хетероцикъл, в който 6-членния хетероцикъл има формула:
    R14
    R15 в която N означава азот и в който позициите на „К, „L“ и „М“ могат да бъдат независимо подбрани между въглерод и азот при условие, че I) само един от „К“, „L и „М“ могат да бъдат азот и II) когато „К, „L или „М е азот, тогава съответните R15, R16 или R17 отсъстват, в която 5-членния хетероцикъл има формула:
    в която „Т“ означава -СН-, Ν, NH, 0 или S, като позициите на „Р“ и „Q в пръстена могат да бъдат независимо подбрани от въглерод, азот, кислород или сяра, при условие, че (I) само един от „Р“ , „Q или „Т могат да бъдат кислород, NH или сяра, (II) най-малко един от „Р , „Q“ или „Т“ трябва да бъде хетероатом и (III) когато „Р“ или „Q е кислород или сяра, тогава съответните R15 или R16 отсъстват;
    в която Ph2 означава група с формула в която R3 означава водород, халоген, CN, -NO2 CF3, (С^алкил или (С^алкокси;
    R5 означава водород, (С^алкил, халоген, CF3, (С^алкокси или (С^е) алкилтио;
    R6 означава водород или халоген;
    R7 означава водород или халоген;
    R8 означава водород или халоген;
    R9 означава водород или халоген, CF3, (С^алкил, евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкокси евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкилтиол, амино-ССН^-, (С^алкил-ИЩСНг^-, диСС^алкил-ЬЦСНг^-, (Сд.7)циклоал кил-NH(СН^-, NH2-(C=O)-(CH2)S-, (C1^)anKnn-NH-(C=O)-(CH2)8-, диСС^алкилN-(C=O)-(CH2)8-, (C3.7)UMKnoanKHn-NH-(C=O)-(CH2)s-, Н13О-(СНг)8-, R13O(С=0)-(СНг)8-, H(O=C)-NH-(CH2)8-I (ClJ6)anKnn-(O=C)-NH-(CH2)8«Μ anKnn-(O=C)-N-(CH2)s H(OaC)-N-(CH2)s (С^алкип (С^алкил > >
    Н-(С=0)-(СНг)8-, (С^)алкил-(С=0)-, хидрокси, хидрокси^С^алкил-, (С^алкил-О(С^алкил- и CN;
    R10 означава водород или халоген;
    R11 и R14 означават независимо един от друг водород, халоген, CF3, (С^)алкил, евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкокси евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкилтиол, амино-(СНг)р-, (С^алкил-ИНЦСН^р-, ди(С^)алкил-М(СН^р-, (Сз^циклоалкил-МНЦСН^р-, амино-(С1^)алкил-МН-(СН2)р-, (С1^)алкил-МН-(С1^)алкил-МН-(СН2)р“, ди(С1^)алкил-М-(С1^)алкил-МН(СН^р“ , д^С^алкил-ЩС^алкил-М-КС^алкилНСН^р-, H2N-(C=O)(СНг)р-, (С1^)алкил-МН-(С=О)-(СН2)р-, д^С^алкил-ЬНС=0)-(04^-, (Сз_7)циклоалкил-МН-(С=О)-(СН2)р-, R^O-tCH^-, R13O-(C=O)-(CH2)P-, Η(0=0)-0, Η (0=0)-0-(0^) алкил-, H(O=C)-NH-(CH2)P-, (С^алкил(0=C)-NH-(CH2)p-, СНО, Н-(С=0)-(СНг)р-, (С1ч6)алкил-(С=0)-(СН2)р-, (С1^)алкил-(О=С)-М-((С1^)алкил)-(СН2)р-| Н(0=С)-М-((С1^)алкил)-(СН2)р, НО-(С1^)алкил-М-((С1^)алкил)-(СН2)р-, (С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, амино-(С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)Р-, (С1^)алкил-МН-(С1^)алкил-(С=О)-О(СНг)р-, ди(С1^)алкил-М-(С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-, амино^С^алкилО-(С=О)-(СНг)р-, (С1^)алкил-НН-(С1^)алкил-О-(С=О)-(СН2)р-, ди(С1_6)алкил-М-(С1^)алкил-О-(С=О)-(СН2)р-, хидрокси, хидрокси(С^алкил-, хидрокси^С^алкил-МН-ССН^р-, (С^алкил-О-СС^алкил-, -CN, пиперидин-(СН2)р-, пиролидин-(СНг)р- и 3-пиролин-(СН2)р-, в които тези пиперидин, пиролидин и 3-пиролин на пиперидин-(СНг)р-, пиролидин-(СН2)р- и 3-пиролин-(СН2)р-овите радикали могат евентуално да са заместени при всеки от пръстените въглеродни атоми, способен да носи допълнителна връзка със за предпочитане нула до два заместителя, със заместител независимо подбран между халоген, CF3, (С^алкил, евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкокси евентуално заместен с един до три халогенни атома, (С^алкилтиол, амино-(СНг)р-, (С^алкил-МЬЦСН^р-, д^С^алкил-М80 (θΗ^ρ-, (С3-7)циклоалкил-МН-(СН2)р-, амино-(С1^)алкил-НН-(СН2)р-1 (С1^)алкил-НН-(С1^)алкил-НН-(СН2)р-, диСС^алкил-Н^С^алкил-ИН(CHJp-, (C^anKnn-NH-iC^JanKnn-NH-CCH^p-, д^С^алкил-И(С1_6)алкил-И-((С1^)алкил)-(СН2)р-, H2N-(C=O)-(CH2)p-, (С1^)алкил-МН(С=О)-(СН2)Р-, ди(С1_6)алкил-М-(С=О)-(СН2)р-, (С3.7)циклоал кил-NH(С=О)-(СНг)р-, R'3O-(CHJP-, Н|3О-(С=О)-(СНг)р-, Н-(О=С)-О, -Н(О=С)О-(Си)алкил-, Н(О=С)-МН-(СНг)р-, (С,^алкил-(О=С)-МН-(СНг)р-, СНО, Н-(С=О)-(СНг)р-, (С^)алкил-(С=0)-, (С1_6)алкил-(О=С)-М-((С^)алкил)(СН2)р-, Н(О=С)-Н-((С1^)алкил)-(СН2)р-, НО^С^алкил-И-^С^алкил)(СН^р-, (С1^)алкил-(С=О)-О^Н-(СН2)р-, амино-(С^)алкил-(С=0)-0(CHglp-, (С1^)алкил-НН-(С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-1 ди(С1_6)алкил-Н(С1^)алкил-(С=О)-О-(СН2)р-1 хидрокси, хидрокси-(С^)алкил-, хидрокси(С1_6)алкил-НН-(СН2)р- и -CN;
    R12 означава водород, -CN или халоген;
    R13 означава водород, (С^алкил, (С!^)алкил-(С=О)-, (С^алкил0-(0=0)-, (С^алкил-ННфС^алкил-, д^С^алкил-И-СС^алкил-, (С1^алкил-ИН-(С=О)- или ди(С1^алкил-И-(С=О)-;
    R15 означава водород, -CN, (С^алкил, халоген, CF3, СНО или (С^е) алкокси;
    R16 означава водород, -CN, (С^)алкил, халоген, CF3, СНО или (С^алкокси;
    R17 означава водород, -CN, (С^алкил, аминофС^алкил, (С^алкил-ИН^С^алкил, ди(С1_6)алкил-НН-(С1_6)алкил, халоген, CF31 СНО или (С^алкокси;
    η означава цяло число от 0 до 3;
    всеки р означава независимо цяло число от 0 до 4;
    s е цяло число от 0 до 4 прекъснатата линия означава евентуално двойна връзка; и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 означава водород, халоген или (С^алкил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което R5, R6, R7 или R8 означават флуор, бром, хлор, метил или трифлуорометил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което R5 означава флуор, бром, хлор, метил или трифлуорометил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 2, в което R5 означава флуор, бром, хлор, метил или трифлуорометил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 означава Ph2 и или R9 означава флуор, хлор, -CN или хидрокси група или R11 означава СНО, хлор, флуор, метил, (С^алкил-МН-ССН^р-, д^С^алкил-ЬНСН^рили циано група.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 2, в което R2 означава Ph2 и или R9 означава флуор, хлор, -CN или хидрокси група или R11 означава СНО, хлор, флуор, метил, (С^алкил-МН^СН^р-, ди^^алкил-М-ССН^рили циано група.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 означава хетероарил, при което този хетероарил е или евентуално заместен шестчленен хетероцикъл, в който „К“, „L“ и „М“ са въглерод или „К“ и „L са въглерод и „М означава азот (т.е. пиримидин-2-ил) или този хетероарил е евентуално заместен петчленен хетероцикъл, в който „Т означава азот, ,,Р“ означава сяра и „Q е въглерод или „Т“ означава азот или сяра, „Q е азот или сяра и „Р“ е въглерод или „Т е кислород и „Р“ и „Q всеки от тях е въглерод.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 означава евентуално заместен шестчленен хетероцикъл, в който „К“, „L и „М са въглерод и R14 означава водород, -СНО, хлор, флуор, метил, (С^)алкилNH-iCH^p-, ди(С^алкил-М-(СН2)р- или циано група; R17 означава водород, -СНО, хлор, флуор, метил, (С^алкил-МН-ССН^р-, дкКС^алкил-ЬЦСН^р- или циано група; или R15 или R16 означават независимо водород, -СНО, хлор, флуор, метил или циано група.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 означава евентуално заместен шестчленен хетероцикъл, в който „К, „L и „М“ са въглероди и R14 означава водород, -СНО, метил, (С^алкил-МН-ССН^р-, диСС^алкил-ЩСН^р- или циано група.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 означава евентуално заместен петчленен хетероцикъл, в който „Т означава азот, „Р“ означава сяра и „0“ е въглерод и R14, R15 и R16 всеки от тях независимо означава водород, хлор, флуор, метил или циано група.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 означава евентуално заместен петчленен хетероцикъл, в който „Т“ означава азот или сяра, „Q“ е сяра или азот и „Р“ е въглерод и R14 или R15 са независимо водород, хлор, флуор, метил или циано група.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1, което е подбрано от групата:
    (8)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(5-диетиламинометил-2-флуоро-фенил)винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
    (в)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(6-диетиламинометил-пиридин-2-ил)винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
    (в)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(4-диетиламинометил-пиридин-2-ил)винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
    (8)-3-(2-хлоро-фенил)-2-[2-(6-етиламинометил-пиридин-2-ил)винил]-6-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
    (в)-3-(2-бромо-фенил)-2-[2-(6-диетиламинометил-пиридин-2-ил)винил]-б-флуоро-ЗН-хиназолин-4-он;
    (в)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(б-метоксиметил-пиридин-2ил)-винил]-ЗН-хиназолин-4-он;
    (3)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-[2-(4-метил-пиримидин-2-ил)винил]-ЗН-хиназолин-4-он;
    (8)-3-(2-хлоро-фенил)-6-флуоро-2-{2-[6-(изопропиламино-метил)пиримидин-2-ил]-етил-}ЗН-хиназолин-4-он и (в)-6-флуоро-2-[2-(2-метил-тиазол-4-ил)-винил]-3(2-метил-фенил)ЗН-хиназолин-4-он.
  14. 14. фармацевтичен състав за лечение или предпазване от състояние на мозъчна недостатъчност, получено в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington’s Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронално увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; мускулен спазъм, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акутна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, включващ количество от съединение с формула la, което е ефективно при лечение или предпазване от такива състояния и фармацевтично приемлив носител.
  15. 15. Метод за лечение или предпазване от състояние на мозъчна недостатъчност, получено в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington's Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронално увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; мускулен спазъм, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акугна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, включващ прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение или предпазване на количество от съединение с формула 1а, което е ефективно при лечението или предпазването от такова състояние.
  16. 16. Фармацевтичен състав за лечение или предпазване от състояние на мозъчна недостатъчност, получено в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна иехемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington's Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронално увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; мускулен спазъм, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акутна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, съдържащ АМРА рецепторно антагонизиращо ефективно количество от съединение с формула 1а и фармацевтично приемлив носител.
  17. 17. Метод за лечение или предпазване от състояние на мозъчна недостатъчност, получено в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington’s Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронално увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; мускулен спазъм, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акутна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, лечение или предпазване от състояние на мозъчна недостатъчност, получено в резултат или вследствие на сърдечна байпасова хирургия и присаждане, удар, мозъчна исхемия, при травма на гръбначния мозък, при травма на главата, при болестта на Алцхаймер, при Huntington’s Chorea, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, предизвикана от СПИН деменция, перинатална хипоксия, хипоксия (като състояние предизвикано от притискане, задушаване, хирургическа намеса, инхалиране на дим, асфикция, удавяне, шок, електрически шок или предозиране на лекарство или алкохол), спиране на сърцето, хипогликемично невронално увреждане, опиатна поносимост, отвикване от пристрастяване (като алкохолизъм или към лекарства, включително опиати, кокаин и никотин), идиопатия и предизвикана от лекарства Паркинсонова болест или мозъчен едем; мускулен спазъм, мигренозно главоболие, уринарна инконтиненция, психоза, конвулсии, хронична и акутна болка, очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, шум в ушите, страх, повръщане и дискинезия от забавен тип при бозайник, включващ прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение или предпазване, на АМРА рецепторно антагонизиращо ефективно количество от съединение с формула 1а.
BG103689A 1997-02-28 1999-08-24 Атропизомери на(3)арил-4(3н)-хиназолинони и използването им като амра-рецепторни антагонисти BG103689A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3890597P 1997-02-28 1997-02-28
PCT/IB1998/000150 WO1998038173A1 (en) 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103689A true BG103689A (bg) 2000-11-30

Family

ID=21902563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103689A BG103689A (bg) 1997-02-28 1999-08-24 Атропизомери на(3)арил-4(3н)-хиназолинони и използването им като амра-рецепторни антагонисти

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306864B1 (bg)
EP (1) EP0968194B1 (bg)
JP (1) JP2000509731A (bg)
KR (1) KR100358636B1 (bg)
CN (1) CN1248248A (bg)
AP (1) AP859A (bg)
AR (1) AR011170A1 (bg)
AT (1) ATE267817T1 (bg)
AU (1) AU744028B2 (bg)
BG (1) BG103689A (bg)
BR (1) BR9807872A (bg)
CA (1) CA2282277C (bg)
DE (1) DE69824157T2 (bg)
DK (1) DK0968194T3 (bg)
DZ (1) DZ2440A1 (bg)
EA (1) EA001963B1 (bg)
ES (1) ES2219866T3 (bg)
GT (1) GT199800038A (bg)
HR (1) HRP980106A2 (bg)
HU (1) HUP0000914A3 (bg)
ID (1) ID22711A (bg)
IL (1) IL130900A0 (bg)
IS (1) IS1952B (bg)
MA (1) MA24484A1 (bg)
NO (1) NO313630B1 (bg)
NZ (1) NZ336628A (bg)
OA (1) OA11089A (bg)
PA (1) PA8447001A1 (bg)
PE (1) PE58399A1 (bg)
PL (1) PL335418A1 (bg)
PT (1) PT968194E (bg)
SK (1) SK113299A3 (bg)
TN (1) TNSN98035A1 (bg)
TR (1) TR199902093T2 (bg)
TW (1) TW504508B (bg)
UA (1) UA61097C2 (bg)
UY (1) UY24897A1 (bg)
WO (1) WO1998038173A1 (bg)
YU (1) YU41299A (bg)
ZA (1) ZA981666B (bg)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ295565B6 (cs) 1996-05-15 2005-08-17 Pfizer Inc. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
US6323208B1 (en) * 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
WO2001081346A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
NZ522773A (en) 2000-06-12 2005-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
EP1288205B1 (en) 2000-08-18 2011-02-02 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US6939968B2 (en) * 2002-12-23 2005-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
US7410974B2 (en) * 2003-08-08 2008-08-12 Ulysses Pharmaceutical Products, Inc. Halogenated Quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
GB0325390D0 (en) * 2003-10-30 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
RU2390520C2 (ru) 2003-12-22 2010-05-27 Адзиномото Ко., Инк. Новые производные фенилаланина
US7932260B2 (en) 2004-05-13 2011-04-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI409070B (zh) 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
CN101429166B (zh) * 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
CA2975473C (en) 2008-11-13 2021-01-19 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
JP2012521994A (ja) 2009-03-24 2012-09-20 ギリアード カリストガ エルエルシー ２−プリニル−３−トリル−キナゾリノン誘導体のアトロプ異性体および使用方法
CA2768843A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
WO2013134288A1 (en) 2012-03-05 2013-09-12 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
CN103275086B (zh) * 2013-05-30 2015-04-15 温州大学 一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途
AU2014364414A1 (en) 2013-12-20 2016-06-30 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S) -2-(1-(9H-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3H) -one
JP2017502021A (ja) 2013-12-20 2017-01-19 ギリアード カリストガ エルエルシー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤のためのプロセス方法
US9533909B2 (en) 2014-03-31 2017-01-03 Corning Incorporated Methods and apparatus for material processing using atmospheric thermal plasma reactor
EP3154960A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
DE102014217021A1 (de) * 2014-08-27 2016-03-03 Skf Lubrication Systems Germany Ag Gehäuse für eine Vorrichtung zum dosierten Verteilen eines Mediums sowie eine Dosiereinrichtung zur Verwendung in dem Gehäuse
WO2020124090A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds
AU2021212754A1 (en) 2020-01-29 2022-08-04 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1195321B (de) * 1962-03-16 1965-06-24 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DE1670416A1 (de) * 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
US3748325A (en) * 1970-04-06 1973-07-24 Karamchand Premchand Private Process for the preparation of quinazolinone derivatives
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5777271A (en) * 1996-01-18 1998-07-07 Commscope, Inc. Cable having an at least partially oxidized armor layer
CZ295565B6 (cs) * 1996-05-15 2005-08-17 Pfizer Inc. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Also Published As

Publication number Publication date
NO313630B1 (no) 2002-11-04
ES2219866T3 (es) 2004-12-01
DK0968194T3 (da) 2004-08-16
OA11089A (en) 2003-09-22
NO994177D0 (no) 1999-08-27
CA2282277A1 (en) 1998-09-03
ZA981666B (en) 1999-08-27
TW504508B (en) 2002-10-01
NZ336628A (en) 2001-03-30
SK113299A3 (en) 2001-05-10
CN1248248A (zh) 2000-03-22
UA61097C2 (uk) 2003-11-17
ATE267817T1 (de) 2004-06-15
UY24897A1 (es) 2000-12-29
DE69824157D1 (de) 2004-07-01
IL130900A0 (en) 2001-01-28
PA8447001A1 (es) 2000-05-24
CA2282277C (en) 2005-10-11
NO994177L (no) 1999-08-27
HRP980106A2 (en) 1999-02-28
JP2000509731A (ja) 2000-08-02
EA199900693A1 (ru) 2000-02-28
TNSN98035A1 (fr) 2005-03-15
PL335418A1 (en) 2000-04-25
BR9807872A (pt) 2000-03-21
IS5140A (is) 1999-07-30
DZ2440A1 (fr) 2003-01-11
DE69824157T2 (de) 2004-10-14
IS1952B (is) 2004-10-13
KR20000075814A (ko) 2000-12-26
TR199902093T2 (xx) 1999-12-21
HUP0000914A2 (hu) 2001-04-28
AP9801199A0 (en) 1998-03-31
GT199800038A (es) 1999-08-13
EA001963B1 (ru) 2001-10-22
WO1998038173A1 (en) 1998-09-03
EP0968194B1 (en) 2004-05-26
HUP0000914A3 (en) 2001-09-28
EP0968194A1 (en) 2000-01-05
MA24484A1 (fr) 1998-10-01
PT968194E (pt) 2004-08-31
AR011170A1 (es) 2000-08-02
PE58399A1 (es) 1999-06-16
AU5676898A (en) 1998-09-18
AU744028B2 (en) 2002-02-14
KR100358636B1 (ko) 2002-10-31
YU41299A (sh) 2002-09-19
US6306864B1 (en) 2001-10-23
ID22711A (id) 1999-12-09
AP859A (en) 2000-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP859A (en) Atropisomers of 3-Aryl-4-&#34;Quinazolinones and use thereof for treating neorodegenerative conditions&#34;.
US6303615B1 (en) 2,3 disubstituded-4(3H)-quinazolinones
US6060479A (en) Quinazoline-4-one AMPA antagonists
EP0900799B1 (en) Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones
US6380204B1 (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
CZ9902994A3 (cs) Aťropoisomery 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů a jejich použití jako antagonizujících činidel receptoru AMPA
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
CZ9902995A3 (cs) Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu