TW504505B - Substituted 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolinoylguanidines and 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidines, a process for their preparation, and a pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

504505 五、發明説明-(1 本發明相關於具幻之酿基胍類

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NH (I) 經濟(那中央標準局員工消費合作社印製 式中： 叉爲羰基、磺醯基， R(i)爲風、（c!p贫 、 、8 )-燒基，其可不帶取代基或帶有羥基 ^取代基’或爲(C 3 -C 8卜環烷基 、苯基，其可未經取代 厂I取代1 3個以τ獬:氟、氣、、氧基、 二ί、胺基、甲基胺基或二甲基胺基， R(2)爲虱、（Cl -C4 )戈基， 以及以上化合物之蔡理上適當的驗。 較佳的式I化合物爲： X爲磺醯基， R(l)爲氫、（C〗-c 8 )-垸基，其可不帶取代基或帶有羥基 足取代基，或爲<C3 -c8 )-環垸基、苯基，其可未取代 或經取代卜3個以下群：氟、氣、CF3、ch3、甲氧基、 羥基、胺基、甲基胺基或二甲基胺基， R(2)爲氫、（C1-C4)-燒基， · 以及以上化合物之蔡理上適當的鹽類。 較佳的式I化合物爲其中的羰基胍卜⑶^^以冊2)2] 取代於苯環的第7位置者。 -3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 504505 五 經濟、命中央標準局員工消費合作社印製 2 A7 B7 發明説明 如果取代基R(l)與R(2)含有一個或多個不對稱中心時， 其可爲S或R構型。這些化合物可爲光學異構物、非對映 性異構物、消旋性異構物或其混合物。 所指定的燒基可爲直鏈或支鏈者。 本發明也相關於式I化合物之製法，包拉 令式11之化合(⑴ R⑴ 與胍反應，其中的χ、以1)與以2)的含義同前，且L爲一 種能輕易進行親核性取代反應之釋離基〇 式Π之經活化之酸衍生物類，其[爲垸氧基，較好爲甲 氧基，苯氧基，苯硫基，曱硫基，2-aifc嗖基疏基，氮雜秣 ，特别是1-咪唑基者，較好依已知方法，由下述的羰基氯 化物類（式Π，L== C1)製之，後者又可由下述的談敗類（式 11，L=〇H)，依已知方法，例如與硫酿氣反應而仵。 除了式II之羰基氣化物類（L=C1)外，也可依已知方法 ，直接從下述的羧酸衍生物（式丨丨，L=0H)製備他種巧經 活化的酸衍生物，例如，在甲醇内，以氣體HC1處理，可 得其L=0CH3之式II衍生物，以羰基二咪唑處理，可得咪 ’化物[L-1-咪嗤基，staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.l， 351-367(1962)]。以c卜C00C2 H5或甲苯磺醯氣在三乙基 胺存在下’於惰性溶劑中處理得到經混合的酸肝類II，以 及以二環己基碳化二亞胺（DCC)處理，或以〇-[(氰基—（乙 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 經濟务中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 氧基默基）亞曱基）胺基] πΤΟΤΙΓ)處理，[proceedings 〇f the 21st Peptide Symposium, Peptides 1990,Editors E Giralt and D· Andreu， Escom， Leiden, 1991]。於JMarch， Advanced Organic Chemistry， Third Edition (J〇lm wiUy & s〇ns，i985)，ρ·350中，有許多有關於製備 之經活化的衍生物之適當方法、文獻出處之說明。 經活化的式II之羧酸衍生物與胍之反應，係依常法進行 ，於質子性或非質子性但爲惰性的溶_進行◊已證明適於 進行羧酸曱基酯（Π，L=0Me)與胍之反應的溶劑^甲醇、、 異丙醇或THF，於2(TC至這類溶劑之沸點間進行。式丨丨化 口物與不$鹽的胍之大部份反應較好於非質子性溶劑（ 例如·· THF、二甲氧基乙燒、二魏）内進行。然而，也 可使用水、使用鹼，有如，氫氧化鈉爲溶劑於II與胍之反 應中◊當L:C1時，較好也加入酸清除劑，例如過量的胍， 以抓取氫卣酸。 下迷式II的羧酸衍生物爲未知者且其製備法爲： 式II之衍生物（X二s〇2 ) : · 氣續酸中C-120 c的溫度下，對溴代或破代後酸類 之特疋仅置異構物進行氣磺化反應小時，製得相關的 /臭或蛾取代的磺基氣化物。爲製取^垸基-經取代的續 酿胺類〔式1V，R(2)不爲氫者〕，將此#特定的項基氣化 物與過量的一級胺或一級胺鹽酸鹽於ION NaOH(aq)，室溫 下反應3 —6小時。經酸性水溶液操作後得到經取代的磺醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

504505 A7 B7 五、發明说明（4 ) 胺類。至於欲得未經取代的磺醯胺（式IV，. R(2)爲氫者）時 ，則使用液態氨。最後，式IV的化合物係依已知方法將羧 基官能基轉變成-CO-L，其中的L較好爲甲氧基。式ΠΙ的 化合物是依已知方法引入乙坱官能基。此時，液態經取代 的乙块[R(1)=H]是於THF内，室溫下，在正丁基胺、琪化 亞銅與催化劑量的雙（三苯基膦）鈀（II)氣存在下，與式Iv 的化合物進行偶合。此時，乙坱[R(1)=H]是予以通入反應 混合物中經3-5小時。其後依本發明，於室溫下，使用酷 酸汞（Π)(0·3當量）引發，在冰醋酸中，作爲催化劑之硫酸 存在下，經環化而得式Π的化合物。 式II之衍生物（X=CO): 由漠-或蛾狀酸開始，依已知方法，由祖關的酸氣化物 當場生成雙醯胺類〔式IV，L=NHR(2)]，接著使與特定的一 級胺[R(2)不爲氮者]或液態氛[R(2) =11]反應。其後的製法 ，如前面所述製自苯並11塞嗔衍生物者（式11，X= SO 2 )。 C请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 鱗衣

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 504505 ’ A7 B7 五、發明説明（5 ) 依本發明前面所述的製珐之一，將所得的羧酸衍生物轉 變成化合物I。 醯基胍I通常爲弱鹼類，且可與酸結合以形成鹽類。適 當的酸加成鹽類爲所有生理上適當的酸類之鹽類，酸類之 例子爲卣化物類，特别是氫卣化物類，乳酸，硫酸、檸檬 酸、酒石酸、乙酸、磷酸、曱磺酸、對甲苯磺酸等。 化合物I爲經取代的酿基脈類。 主要代表性的醢基胍爲毗螓衍生物氨氣artJ米，其係被用 於做爲鉀-缺乏的利尿蔡之治療。氨氣ait脉類型的無數其 他化合物被述於文獻中，例如，二甲基氨氣ortJ米或乙基異 丙基氨氣aiU未。 0 NH . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 聚

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氨氣oiU米：R’、R" = H 二曱基氨氣口lU米·· R’、Rm = CH3 乙基異丙基氨氣atU禾：R，= C2 H5、R” = CH(CH3 ) 2 此外，經研究發現，氨氣毗脉被報導具有抗心律不整之 特性（Circulation 79,1257-63(1989))。然而，由於這種 作用的效果很弱且會伴隨血壓降低及鹽類利尿性而少被用 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 504505 經濟中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) ，运些副作用是於治療心律不整時所不希望發生者。 氨氣mt脉的抗心律不整特性，於經單離的動物心臟之實 驗中亦已被證實（Eur .Heart J,9(suppl ·1) :167(1988)(書 摘））。故’例如已證明利用氨氣毗脉有可能完全抑制因人 工所引發之老鼠心臟的心室纖維顫動。此模式下，較 氧氣tnU米更具潛力者爲上述的氨氣毗纟米衍生物乙基異丙基 氨氣mU未。 美國專利5 091 394(H0E 89/F 288)與歐洲已公開申請 案〇 556 674(H0E 92/F 034)提及苯醯基胍類。 美國專利3 780 027提出衍生自市面可得的蹄系利尿劑 (例如，丁苯氧酸）之酿基脈之專利申請。因此，揭示這類 化合物具里類利尿劑活性之潛力。 因此令人驚訝的是本發明的化合物不具不想要的及不利 的鹽類利尿性而卻具有很好的抗心律不整特性，特别是在 發生，例如，氧氣不足的狀態時。因此由於其禁理特性， 此類化合物極適於做爲供保護心臟之抗心律不整藥劑，供 梗塞之預防與梗塞之治療，以及供治療胸绞痛，此時^也 同時大大減少因絶血所起損害之進一步發展，特别是因絶 向所起之心律不整。由於其對病理的血氧過少與絶血狀態 有保護效果，本發明之式〗化合物因此可，因抑制細胞 的Na+ /H+交換機制之故，被做爲治療所有急性或慢性的 ，因絶血所起之損害或因之而起之原發性或次發性疾病。 故其有藥劑之用途，使用於外科手術上，例如，器官移植 ，此，時，可利用這類化合物於移植前保護揭贈的器官並於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公馇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

504505 五 經濟♦中夬榡準局員工消費合作、社印製 A7 B7 發明説明（7 ) 摘除時保護摘下之器官，有如，在生理鹽液中處理或儲存 器έ時，或於移植至受者時。於進行血管母細胞的外科手 術方面，此化合物同樣爲具保護作用之有用蔡劑 ，例如， 進行心臟或周圍血管之手術上。因其具有對絶血所起之損 傷有保護作用，此類化合物也適用於用於治療由絶血所起 之神經損傷，特别是中樞神經方面，也適於，例如治療中 風或腦水腫所起疾病。此外，本發明之式丨化合物同樣也 適於供治‘各類型的休克，例如變應性休克，心臟性休克 ，血容積減少休克與細菌休克。 此外，本發明之式I化合物對細胞的增生具有明顯的抑 制潛力，例如成纖細胞的增生與平滑肌細胞的增生。故本 發明之式I化合物爲供治療原發性或次發性細胞增生之有 價値的治療劑’故可被用爲抗動脈粥樣硬化藥、預防糖尿 病的末期併發症、癌症、纖維變性病，例如肺的纖維變性 ，肝的纖維變性或腎的纖維變性。器官肥大與增殖，特别 是***增殖與前0腺肥大。 本發明的化合物爲有償値的抑制劑，供抑制細胞的鈉 /質子交換子（Na+ /H+ exchanger)，這類支換子在很多 種疾病中常會升高（主要是高血壓、動脈粥樣硬化症、糖 尿病等等）’甚或於細胞（例如，於紅血球、血小板或白血 球）中亦易於測定。本發明之化合物因此適於爲極佳而簡 單之診斷劑，供測試並區分各種不同類型的高血愿，也供 診斷動脈粥樣硬化症、橋尿病、增生性疾病等。此外，式 I的化合物適於爲預防性治療先夭性的高血壓，例如，原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟命中央榡準局員工消費合作、社印製 高血恩 ‘化合物I之醫筚0 直腸或經吸入法可、非經胃腸、經靜脈、經 。式I人4 w較佳的施用法要視疾病的特性而定 "物可單獨使用或配合絲上的伽物質使用 ，^爲默醫用蔡或人類用蔡。 π使用 牿可依其專業知識選用適於所要醫蔡製劑配方的 ° _劑之外，可使用凝膠形成劑、坐蔡基 ”、助物質及其他的活性物質載劑，可能使用者有 如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抑泡劑、培味物質、防 腐劑、助溶劑或著色物質。 =口服使用時，活性化合物可與適當的添加物混合，例 如奶以試形劑、安定劑或惰性稀釋劑，並依習用方式將之 轉變成適當的劑量型式，而爲錠劑、包讀劑硬膠囊劑 、水洛性、酒精性或油性溶液。可使用的惰性載劑例子爲 ***膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖，葡萄糖或澱 粉’特别是玉米殿粉。製備時，可呈乾燥態或濕潤顆粒態 製之。適當的油質載劑或溶劑爲植物或動物油脂，例如葵 花油或魚肝油。 供皮下或靜脈注射時，如有需要，可使用適當的習用物 質，例如助溶劑、乳化劑或他種輔助物質，將之轉變成溶 液、懸濁液或乳劑。適當的溶劑爲··水、生理鹽液或醇類 ，如乙醇，丙醇，甘醇，以及糖溶液，如葡萄糖或甘露糖 溶液’或所提各種溶劑之混合液。 做成氣溶液或喷霧劑型式施用之適當的藥劑配方實例爲 -10 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚· 杯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇'乂297公釐） 504505 A7 B7 五、發明説明（9 ) ，將式f的活性物質置於蔡理上可接受之溶劑（例如，特 别是，乙醇或水，或這類溶劑之混合物）中配成之溶液， 懸浮劑或乳劑。 如有需要，配方中也可含有其他蔡劑的輔助物質，例如 ，表面活性劑、乳化劑與安定劑，以及喷射用氣體◊這類 型式的製劑通常含有活性物質的濃度爲约〇·1至10，特别 是约0.3至3%重量計。 式I活k物質的施用劑量與施用頻率要視所用的化合物 的潛力與作用持續度而定；此外要看受治療之疾病的本質 與嚴重度，患者的性别、年齡、體積與個别反應而定。平 均而言，對體重约爲75公斤的患者而言，式I化合物的每 曰劑量至少爲0.001毫克/公斤，較好爲0.01毫克/公斤 ，最高達ίο毫克/公斤，較好達1毫克/公斤。對急性病 症，例如，患心肌梗塞後，可使用更高量且，使用更頻繁 的劑量也有可能，例如，每天用及四次的單獨劑量。每天 可能用到高達200毫克之量，特别是經靜脈點滴注射使用 時，例如，用於加強照顧下的梗塞患者。 _ 縮寫字一覽表： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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MeOH 甲醇 DMF N，N-二甲基甲醯胺 RT 室溫 EA 乙酸乙酯（EtOAc) m. p. 熔點 THF 四氫〇夫喃 eq · 當量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公董）

JUH-JUJ JUH-JUJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 风峪徑： 將[溴苯曱酸置於純氣磺酸中，在的溫度下加 五、發明説明（10.) 實驗部分 •芳醯基胍類（I)的一般製法 製法A ··由羧酸類（II，l二〇H)製之 '將1.0當量，式11__絲 …毫莫耳)中，然後加入 後，引入5.G當量的脈。“=後 減壓下蒸飾去溶劑（使用旋轉糾 將pH調至61,濾下相關的銥其日“上y 意敗 — 媳卜相關的醯基胍（式I)。依此法所得之胍 ’ 性’甲醇或乙醇的鹽酸液，或其他藥理上適當的 酸，將之轉變成相關的鹽類。 芳酿基胝類（I)的一般製法 製法B:由燒基绞酸g旨類⑴，[二〇-境基）製之 將1·〇當量的式II之羧酸燒基s旨與5 〇當量的胍（游離鹽 基起溶解於異丙醇或懸浮於THF中，加熱迴流至轉化|完 全（藉薄層層析法檢視）（典型反應需時2_5小時）。減壓下 蒸餾除去溶劑（使巧旋轉濃縮器），殘存物溶至EA，將溶液 以碳酸氫鈉溶液洗過三次。經硫酸鈉乾燥眞空 去溶劑’於謂柱層中，使用適當移動相， ，進行層析。（若要製成鹽，見變法A) 實例1 :

1，卜二氧-3-苯基-211-1，2-苯並噻螓-71炭基胍鹽酸鹽無色 結晶，熔點 27卜73°G 1T'NMR資料(2〇〇 MHz, DMSO) ·· δ 11.98 (2H), 8.60 (4H) 8 40 (2H) 7 83 HTTi 合成7.55 (3HX 7.13 (1H)，* ,·卿， 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^本------訂------- 504505 A7 B7 五、發明説明（11. 熱九小時，製得4-溴-3-氣項酿基苯甲酸。倒至冰中，得 無色結晶，熔點185-190°g。 b) 將a)製得之產品置於_401〇的液態氨内進行胺解反應 ，製取4-溴-3-磺胺醢基笨曱酸，接著回溫至室溫。經水 溶液化後得無色結晶’溶點> 250¾。 c) 將b)之產品置於甲醇中，在乙醯氣存在下進行酯化， 得4-溴-3「磺胺醢基苯甲酸甲酯之無色結晶，熔點151·^。 d) 將c)乏產物與2.5當量數的苯基乙坱，在催化性（5莫 耳％ )雙（三苯基鱗）鈀（H )氣化物、15莫耳％碘化亞銅與 3當量數的正丁基胺存在下，於室溫攪拌24小時進行 Stephans-Castro偶合反應，以氣化銨水溶液處理，以乙 酸乙酯萃取，接著於石夕膠上行管柱層析，以乙酸乙酯/正 庚燒流洗，製得4-苯基梡坱基-3-磺胺酿基苯甲酸甲酯之 無色結晶，熔點142°C。 e)在冰醋酸中，濃硫酸存在下，藉Hg(〇Ac)—加速促進環 化反應經二小時，將d)產品轉變成ι，ΐ-二氧苯基— 2H- 1.2- 苯並ί塞螓-7-羧酸甲酯。吸引過濾並分散於***中， 仔供色結晶’溶點240 。 經濟—中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 0依一般方法Β將e)之產物製成1，卜二氧-3-苯基-2Η- 1.2- 苯並ϋ塞嗔-7-羰基胍鹽酸鹽。 實例2 : 3-環己基-1,1-二氧-2Η-1,2-苯並ΰ塞螓-7-羰基胍鹽酸睬 無色結晶，熔點 265-67¾ 1 Ή-NMR資料⑽ MHz, DMSO): δ 11·88 (2H)，S.52 (4H)，8·39 (J= 2 1H), 8 31 (J« 8 / 2Hz, 1H), 6.68 (J= 8 Hz, 1H), 6.3 ί (1H) 合咸路徑： 2.39-L21 (1邱 ， -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504505 Λ Α7 Β7 五 I_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（12 ) a) 由lc)，依類似步驟Id)之方法，使用環己基乙坱製取 4-環己基坱基-3-磺胺醢基苯曱酸曱醋，得無色結晶， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點 115-18¾。 b) 由a)，依類似步驟Id)之方法，可得3-環己基-1,1-二 氧-2Η-1，2_苯並ο塞螓-7-羧酸甲酯之無色結晶， 熔點 170-72eC。 c) 依一般方法B，由b)製取3-環己基-1,1-二氧-2H_1，2 -表並ϋ塞嗔-7 -获基脈鹽酸鹽。 實例3 :

3-特丁基-1，1-二氧-2Η-1,2-苯並II塞螓-74炭基胍鹽酸鹽 無色結晶，熔點 265°C Ή-NMR資料(200 MHz, DMSO): δ (ZH)，8.50 (4H)，8·40 (：H 21¾ 1H)，8.28 (J= 8 / 2Hz, 1H), 7.75 (J= 8Hz, 1H), 6.43 (1H), L27 (9H； 合成路徑： a) 4-特丁基坱基-3_磺胺醯基苯甲酸曱酯 由lc)，依類似步驟Id)之方法，但使用特丁基乙坱，得 無色結晶，熔點161-63°C。 b) 4-特丁基-1,1-二氧-2H-1，2-苯並g塞螓羧酸甲酯 1 由a)，依類似步驟le)之方法製得，爲無色結晶，- 熔點132°C。 c) 3-特丁基-1，1-二氧-2H-1，2_苯並d塞嗔-7-羰基脈鹽 酸鹽。 依一般方法B，由b)製取之 實例4 : 1，卜二氧-2-甲基-3-苯基-211-1，2-苯並11塞螓-7-羰基胍鹽 酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） 504505 A7 · B7 五、發明説明（！3·)

無色結晶，熔點243-45°C Ή-NMR資料(200 MHz, DMSO) : δ 12·10 (1Ηλ 8·62 (4H)，8.48 (2H)，7·92 (Jf= 8取 1H), 7.78 (2H), 7.58 (3H), 7.30 (IH), 3.00 (3H) 合成路徑： a) 4-溴-3_(N-甲基磺胺醢基）苯甲酸甲酯 依類似於lb)之方法，但係使用曱基胺可製之，爲 無色結晶，熔點167-69eC。 b) 4-(苯基乙块基）-3-(N-甲基磺醢胺基）苯甲酸甲酯 依類似於Id)之方法，由a)之產品製之，爲無色結晶， 熔點 165-67°C。 c) 1，1-二氧-2*·曱基-3-苯基-2H-1,2-苯並b塞時-7-竣 酸甲S旨 依類似於le)之方法，由a)可製之，爲 無色結晶，熔點145-47eC。 d) 1，1-二氧-2_甲基-3-苯基-2H-1，2-苯並fl塞嗔-7-获基 胍鹽酸鹽 由c)，依一般方法B製之。 實例5 : ' 2 -甲基-3-苯基-1-氧-1，2-二氫異fl奎0林-7-默基胍鹽繞鹽 無色結晶，溶點 248-50°〇 Ή-NMR資料(200 kHz, DMSO) ·· δ 1L89 (2Η), 8.71 (4Η), S.52 (2Η), 7.93 (3Η), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.65 (3Η), 7.35 (1Η) 合成路徑： a) 4-溪異g太酸雙甲基链胺

依類似於lb)之方法，但係使用甲基胺，由4-溴異酞醢 氣製之，爲無色結晶，熔點185-89eC b) 4-(苯基乙坱基）異酞酸雙曱基醢胺 依類似於Id)之方法，由a)之產品製之，爲 -15- 本i氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 -mu - - , -= —II 為 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（R) 無色結晶，熔點156-59¾ c) 2-曱基-3-苯基-1〜氧〜1 2〜一 & 胺與3-苯基-1-氧-1，2-二f 一氫異^奎ϋ林_7-羰基曱基 依類似於le)之方法，;基甲基胺 無色結晶，熔點216-19¾。 < ’爲 d) 2-甲基-3-苯基卜氧〜} 由2-甲基-3-苯基+氧〜奎琳个羧酸 胺與2N _(水溶液），在甲醇—風異_林''7 —緩酸甲基 無色結晶，熔點229-31¾。 於60C反應五小時， e) 2-甲基-3-苯基-1〜氧〜1 2. 酸鹽 ^ 由d)，依一般方法A製之。 實施例6 : 3, +氧十2-二氫異如林，炭 典色結晶，熔點260-62¾ 合成路徑： a) 3-苯基-1-氧-1，2〜二廛 由3-苯基-1-氧-1，2〜二羞 依類似於5d)之方法製之， 無色結晶，熔點227-30¾。 b) 3-苯基-1-氧-1,2〜二產 由3)，依一般方法A製之 風異11奎琳-7 -默基脈鹽 ‘異D奎琳-7-羧酸 ， ‘異喹琳H炭基甲基胺（5c) 異B奎D林H炭基甲基胍鹽酸鹽 藥理數據 兔子紅血球的Na”r交換子的抑制作用 16 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} k裝· 訂 504505 A7 五、發明説明（ 15. 經濟部"中央樣準局員工消費合作衽印製 以含有2%膽固醇的標準飲食飼養白色紐西蘭兔子 (Ivanovas)六星期，活化其Na+ /H+交換且因此能藉火焰 光譜分析測定出經由Na+ /H+交換而流入紅血球内之Na+ 。血樣取自耳動脈並以25 I(J的肝素鉀防止凝結。每個樣 品的一部分經離心做二次血球容積測定。各取100微升供 測定紅血球的最初鈉離子含量。 爲測定對氩氣mu米敏感的鈉流 入， 將100微升的各種血 波樣品各培育於5毫升，pH爲7· 4 , 37eC下的高濃度鹽/ 蔗糖介質裡（毫莫耳/升·· 140 NaCl，3 KC1，Ϊ50蔗糖， 〇·1烏—巴因）將紅血球洗過三遍，於2 〇亳升的蒸餾水中將 血球/谷解。經火焰光譜分析測定細胞内的納含量。 最初的純與經培育後紅血球_含量間之差爲 氚入的淨値。經測定與含有或不含有3χι〇4 氨氣米一同培育之紅血球之鈉含量 > ' 钠沪入>々。 可知氨氣米對 =入〈抑制效果。本發明的化合物也是用同樣方法測 Na+/H+交換子之抑制作用：· IC50 = 0·9χ 10-6 莫耳 / 升 IC 5〇 = 〇. 5 X 10~6 莫耳 / 升 結果 實例1 實例2 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^ ( 210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 504505 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 祖.4. 專利申請案第83110790號 ROC Patent Appln. No.83110790 修正之申請專利範圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese _ Enel· I (民國88年4月30日送呈) (Submitted on April 3〇, 1999)

   1.具式（I )之醯基胍 i 5

   0 N 丫NH NH (I) (請先閱讀背面之注意事項 本I) .絮· 2 2 式中： X 為魏基或續醯基， R(1)為氫、（CVC4)-烷基、（crc8)-環烷基或苯基 R(2)為氩或(CVQ)-烷基， 以及以上化合物之藥理上適當的鹽類。 2.具式（Π)的化合物 17 絲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中：

   L -18- H83383-claim/EC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD R(l)為氫、（Crc4)、燒 R(2)為氫或(c「c士产^、（C3-C8)-環烧基或苯基， 3.具式親核性取代反應之釋離基<

   L (III) (請先閱讀背面之注 意事項寫 ▼本頁) -零 式中： X為羰基或續醯基， R(l)為氫、（CVc 1、ρί , 1 烷基、（CrC8)-環烷基或苯基， R⑺為錢(cvq)·絲， L為種能輕易進行親核性取代反應之釋離基。 4 於抑制細胞之職+交換機狀醫藥組成物，直 係L 3有效量之輯巾料職s第i項 物 與傳統添加物。 匕口物 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係'用於 律不整。 6. 根據申請專利朗第4項之醫藥、组成物，制用於治 預防心肌梗塞。 、 7. 根據申凊專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或 -19- 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS) M規格（2ί0Χ297公釐） 、?τ 絲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504505 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 預防心絞痛。 8. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或 預防心臟絕血狀態。 9. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或 預防周圍及中樞神經系統的絕血狀態或中風。 10. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療或 預防周圍器官及肢體的絕血狀態。 11. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療休 克狀態。 12. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於外科手 術及器官移植。 13. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於手術過 程移植物的保存及儲藏。 14. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療因 原發性或次發性的細胞增生所引起之疾病，因此作為抗動 脈粥樣硬化、防止糖尿病末期併發症、癌症、纖維變性症， 如肺纖維變性、肝硬化或腎的纖維變性、***腫大等藥 劑。 (請先閲讀背面之注意事項本頁)

   訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）