JP3790559B2 - 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類 - Google Patents
置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化６】
（式中、
Ｘはカルボニル、スルホニルであり、
Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基であり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜３の置換基で置換されており、
Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である）
のアシルグアニジン類及びそれらの薬学的に適当な塩に関する。
【０００２】
Ｘはスルホニルであり、
Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基であり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜３の置換基により置換されており、
Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に適当な塩が好ましい。
【０００３】
式Ｉの特に好ましい化合物はカルボニルグアニジド基〔−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2〕が特定ベンゼン核の７位で置換されている化合物である。
Ｒ(１)及びＲ(２)の置換基の一つが不斉中心を１個以上含有するならば、これらはＳ配置か又はＲ配置のいずれかをもつことができる。
これらの化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はこれらの混合物の形であることができる。
詳述されたアルキル基は直鎖又は分岐鎖であってよい。
【０００４】
本発明はさらにまた式Ｉの化合物の製造方法に関しその製造方法は下記式II
【化７】
（式中、Ｘ、Ｒ(１)及びＲ(２)は述べられた意味を有し、Ｌは求核置換を容易に受けることができる脱離基である）の化合物とグアニジンとを反応させることを含む製造方法である。
【０００５】
式IIの活性化された酸誘導体（式中Ｌはアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基、窒素異項環、特に１−イミダゾリル基である）は基礎となるカルボニルクロリド（式IIの化合物、ＬはＣｌ）よりそれ自体公知の方法により有利に得られるが、前記クロリドは基礎となるカルボン酸（式IIの化合物、ＬはＯＨ）にそれ自体公知の方法で例えばチオニルクロリドを反応させて得られる。
【０００６】
式IIのカルボニルクロリド（ＬはＣｌ）の他には、基礎となるカルボン酸誘導体（式IIの化合物、ＬはＯＨ）から直接にそれ自体公知の方法で式IIの他の活性酸誘導体を製造することができるのである。例えば式IIのメチルエステル（ＬがＯＣＨ3）をメタノール中塩化水素ガスで処理することにより製造できるし、カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾリドにする方法（Ｌが１−イミダゾリル、Staab Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(1962))、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5又は塩化トシルと反応させてIIの混合酸無水物にする方法、のみならず、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、又はＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）を用いるカルボン酸の活性化(Proceedings of thr 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors, E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991)などの方法がある。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造する多くの適当な方法がJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition. (John Wiley & Sons, 1985）p. 350に元の文献を明記して叙述されている。
【０００７】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応はプロトン性又は非プロトン性極性でしかし不活性の有機溶媒中でそれ自体公知の方法で起こる。カルボン酸メチルエステル（式II、ＬがＯＭｅ）とグアニジンとの反応に適当と認められた溶媒はメタノール、イソプロパノール又はテトラヒドロフランで、これら溶媒中で、２０℃からこれらの溶媒の沸点までで反応させることである。化合物IIと無塩（salt-free)のグアニジンとの大抵の反応はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンの様な非プロトン性不活性な溶媒中で有利に遂行されている。しかしながら、水もまた用いることもできるし、式IIとグアニジンとの反応における溶媒として、例えば、水酸化ナトリウムの様な塩基を用いることができる。ＬがＣｌの時、ハロゲン化水素酸を捕集するために、例えば過剰のグアニジンの形で酸捕集剤を加えると有利である。
【０００８】
式IIの基礎となるカルボン酸誘導体は未知であり、そして次の通り製造される。
式IIの誘導体（ＸはＳＯ2）：ブロモ又はヨードカルボン酸の特定位置の異性体を純粋なクロロスルホン酸で８０°〜１２０℃、３〜８時間クロロスルホン化すると該当するブロム−又はヨード置換スルホクロリドを製造できる。Ｎ−アルキル−置換スルホンアミド〔式IV、Ｒ（２）は水素に等しくない〕を製造するためには、特定のスルホクロリドを１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液中で第一アミン又は第一アミン塩酸塩の過剰と室温で３〜６時間反応させることで得られる。酸性水溶液での処理は置換スルホンアミドを提供する。未置換スルホンアミド類の場合には〔式IV、Ｒ（２）が水素原子に等しい〕液体アンモニアが用いられる。最終的には、式IVの化合物はカルボキシ機能性を−ＣＯ−Ｌ（Ｌは好ましくはメトキシ基）に既知の方法により変換することにより得られる。式IIIの化合物はアセチレン機能性を導入することにより、それ自体公知の方法により製造される。このためには、液体置換アセチレン〔Ｒ（１）が水素原子に等しい〕をテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルアミン、ヨウ化銅（Ｉ）及び触媒量のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド(II)の存在において、式IVの化合物と室温で結合させる。アセチレン〔Ｒ（１）が水素原子に等しい〕の場合には、これを反応混合物の中を３〜５時間通過させる。そこで、式IIの化合物は本発明に従って、環化することにより得られる。この環化反応は室温で遂行され、氷酢酸中、触媒として硫酸の存在下、酢酸水銀(II)（０.３当量）により促進される。
【０００９】
式IIの誘導体（ＸはＣＯ）：ブロモ−又はヨードフタル酸から出発するならば、そのビイアミド類〔式IV、ＬはＮＨＲ（２）〕は相当する酸クロリドインシトゥーな発生、次いで、特定の第一アミン〔Ｒ（２）は水素原子と同じでない〕又は液体アンモニア〔Ｒ（２）は水素原子に等しい〕と反応させる公知の方法により製造される。この方法の後の工程はベンゾチアジン誘導体（式II、ＸはＳＯ2）についての上述の製造に該当する。
【００１０】
【化８】
【００１１】
その結果生じたカルボン酸誘導体類は上記の方法の一つにより、本発明の化合物Ｉに変換される。
アシルグアニジン類（Ｉ）は一般的に弱塩基であり、酸と結合して塩を形成する。適当な酸付加塩は薬理学的に適当な酸、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは置換アシルグアニジン類である。
【００１２】
アシルグアニジン類の卓越した代表化合物はカリウム節約利尿剤として治療に用いられるピラジン誘導体アミロライドである。アミロライド型の多数の他の化合物は文献に記載されており、例えば、ジメチルアミロライド、エチルイソプロピルアミロライドのごときものがある。
【００１３】
【化９】
アミロライド＝Ｒ′，Ｒ″は水素原子
ジメチルアミロライド＝Ｒ′，Ｒ″はメチル基
エチルイソプロピルアミロライド＝Ｒ′はＣ2Ｈ5，Ｒ″はＣＨ(ＣＨ3)2
【００１４】
さらに、アミロライド類が抗不整脈作用を有することを示している研究が報告されている(Circulation 79, 1257〜1263(1989))。しかしながら、抗不整脈薬剤としての幅広い用途はこの効果が弱いのみで、血圧低下や塩***効果を伴う事実により妨げられており、そして、これらの副作用が心臓リズム障害の治療に好ましくないのである。
【００１５】
アミロライドの抗不整脈作用の適応症は分離された動物の心臓での実験において得られている〔Eur. Heart J. 9(suppl. 1) 167(1988)(book of abstracts)〕。かくして、例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発させた心室細動をアミロライドにより完全に抑制することが出来たことを明らかにしている。このモデルにおいて、アミロライドよりも一層有力なものは上述のアミロライド誘導体エチルイソプロピルアミロライドであった。
【００１６】
米国特許５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）及び欧州出願公開０ ５５６ ６７４（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）はベンゾイルグアニジン類を開示している。
米国特許３ ７８０ ０２７はブメタニド(Bumetanide)の様な市販のループ利尿剤から誘導されるアシルグアニジン類を特許請求している。これに対応して、強力な塩***利尿活性がこれらの化合物に対して報告されている。
【００１７】
それゆえに、本発明による化合物が好ましくない、そして不利な塩***利尿作用をもたないが、非常に良い抗不整脈作用を有すること、特に、例えば、酸素欠乏の兆候として発生する状態において、非常に良い抗不整脈作用を有することは驚きである。薬理学的性質の結果として、これらの化合物は梗塞予防及び梗塞治療、及び虚血−誘発の損傷の拡大過程、特に虚血−誘発性の心臓不整脈を起こすときの病理生理過程を抑制的に阻止し又は大いに減少して、狭心症の治療への心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として顕著に適している。病理学的低酸素及び虚血状態におけるこれらの薬物の保護的効果のために、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換作用機序の阻止の結果として、すべての急性又は慢性の虚血−誘発により一次的又は二次的におきる病気の治療に対する薬剤として用いられることが出来る。これは外科的介入例えば臓器移植における薬剤としての使用に関し、この場合、その化合物が提供者臓器の切除前及び除去の間の臓器保護のため、また除去された臓器保護のため、例えば、生理的浴用液体中で処置の際、又はその中で貯蔵の際、のみならず臓器受け入れ者への移動の際に用いられる。その上、これらの薬剤は血管形成の外科的介入、例えば、末梢血管のみならず心臓での血管形成を遂行する時保護作用を有する価値ある薬剤である。虚血−誘発の損傷における保護作用により、これらの化合物は神経系の特に中枢神経系（ＣＮＳ）の虚血の治療、例えば、発作又は脳水腫の治療に適している。さらに加えて、本発明による式Ｉの化合物は、同様に突然の身体的及び肉体的ショック、例えば、アレルギー性、心臓性、循環性血液減少性及び細菌性のショックの様な型のショックに適している。
【００１８】
その上さらに、本発明の式Ｉの化合物は細胞の増殖に及ぼす有力な抑制効果、例えば、繊維芽細胞の増殖及び平滑血管筋肉細胞の増殖に及ぼす有力な抑制効果によって特徴付けられる。この理由から、式Ｉの化合物は細胞増殖が第一又は第二の原因である病気の治療に価値あるものとして適しており、それゆえに、抗動脈硬化剤、糖尿病の予後の合併症、癌、繊維症例えば肺繊維症、肝繊維症又は腎繊維症、臓器肥大症及び臓器肥厚、特に、前立腺肥厚及び前立腺肥大症を防ぐ薬剤として用いられることが出来る。
【００１９】
本発明による化合物は細胞のナトリウム／プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の価値ある阻止剤であり、本態性高血圧、動脈硬化症、糖尿病などの多くの疾患では細胞のナトリウム／プロトン交互輸送機構が高くなるのを阻止し、測定に対し容易に変わりやすい細胞、例えば、赤血球、血小板、又は白血球においてさえ高くなるのを阻止する。本発明の化合物は、それゆえに、例えば種々な型の高血圧のみならず動脈硬化症、糖尿病、増殖病の診断を下し、相違点を明確にする診断試薬としての用途において優れた、簡単な科学的手段である。さらにまた、本発明の化合物は高血圧、例えば、本態性高血圧の発生を防ぐ予防療法に適している。
【００２０】
化合物Ｉを含有する医薬薬剤は病気の個々の発現に応じて好ましい投与により、経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸内に又は吸入により投与されることが出来る。化合物Ｉはそのうえその化合物単独でも又は医薬補助物質と共に獣医用及び人体用に用いられることが出来る。
【００２１】
必要な医薬処方に適当な個々の補助物質は当業者には熟知されたことである。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤補助物質及び他の活性物質賦形剤の他に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、消香剤、保存剤（防腐剤）、溶解剤及び着色料を使用することが出来る。
【００２２】
経口使用に対する形に対しては、活性化合物は目的に対して適当な添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、慣例の方法によって、例えば錠剤、被覆錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性、又は油性溶液などの適当な用量形態に変換することが出来る。用いられることができる不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチなどである。製造は乾式顆粒か、湿式顆粒として実行することができる。適当な油又は溶剤としては植物油又は動物油、例えばサンフラワー油又は魚の肝油である。
【００２３】
皮下又は静脈内投与に対しては、活性物質は必要があれば、この目的に対し慣用的な物質、例えば、溶解剤又は乳化剤又は他の補助物質を使用して、溶液、懸濁液又は乳化液に変えられる。適当な溶剤としては、水、生理食塩液又はアルコール液、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、同様に、糖液、例えばグルコース、又はマンニトール溶液さもなくば前に述べられた溶剤の混合物を使用して変えることができる。
【００２４】
エーロゾル又はスプレーの形で投与のための適当な医薬処方の例は薬学的に許容されている溶剤、例えば、特にエタノール若しくは水、又はかかる溶剤の混合物中に式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液、又は乳化液である。
【００２５】
これらの処方は、必要があれば、他の製薬助剤、例えば、噴射剤ガスのみならず界面活性剤、乳化剤及び安定剤を含有することができる。このタイプの製剤は活性物質を０.１から１０重量％、特に、約０.３から３重量％を含有することができる。
【００２６】
投与されるべき式Ｉの活性物質の投与量と投与の頻度とは用いられる化合物の効力及び作用の持続性により；加えて、治療されるべき病気の性質及び重症度、及び治療されるべき哺乳動物の性、年齢、体重の如何にもよる。平均して、約７５kgの体重の患者に対する式Ｉの化合物の１日投与量は少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、最高１０mg／kgまで、好ましくは体重の１mg／kgである。急性疾患に対しては、例えば、心筋梗塞は直後に投与するのがよいが、より高い用量、及びより頻度の投与が必要であるかも知れず、例えば１日４回投与を必要とするかもしれない。１日当たり２００mgまで、特に静脈内投与による使用が、特に、徹底的な注意のもとにある梗塞患者には必要かも知れない。
【００２７】
略語の表
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル
m.p. 融点
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
eq． 当量
【００２８】
実験の部
アロイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的方法
方法Ａ：カルボン酸類から（II、Ｌ＝ＯＨ）
式IIのカルボン酸誘導体の１.０当量が無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（５ml／mmol）に溶解され、又は懸濁され、また、カルボニルジイミダゾールの１.１当量が加えられた。室温で２時間撹拌の後、グアニジンの５.０当量が反応液に導入される。一晩撹拌の後、テトラヒドロフランは減圧下蒸留(Rotavapor)により除去せられ、水が加えられる。そのpHは２Ｎ塩酸で６〜７に調整され、相当するアシルグアニジン（式Ｉ）が濾去される。ここに得られたアシルグアニジンは水性、メタノール性、又はエーテル性塩酸又は他の薬学的に適当な酸により相当する塩に変換される。
【００２９】
アロイルグアニジン（Ｉ）の製造の一般的方法
方法Ｂ：カルボン酸アルキルエステルから（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）
式IIのカルボン酸アルキルエステルの１.０当量及びグアニジン（遊離塩基）５.０当量がイソプロパノールに溶解されるか、又はテトラヒドロフランに懸濁され、変換が完了されるまで還流加熱される（ＴＨＣ薄層クロマトグラフィーによりチェック）（反応時間２〜５時間）。溶媒は減圧蒸留（Rotavapor）により除去せられ、残渣は酢酸エチル中に取られ、溶液は重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄される。その液は硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は真空蒸留により除去され、クロマトグラフィーはシリカゲル上、適当な移動層、例えば、酢酸エチル／メタノール使用により遂行される（塩形成に対しては、方法Ａを参照）。
【００３０】
【実施例】
実施例１
１,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２７１〜２７３℃
合成工程
ａ） ４−ブロモ−安息香酸を純粋なクロロスルホン酸中で１２０℃９時間加熱することにより、４−ブロモ−３−クロロスルホニル安息香酸ができる。氷の上に注ぐと、無色結晶、融点１８５〜１９０℃が生産される。
ｂ） ４−ブロモ−３−スルファモイル安息香酸はａ）からの４−ブロモ−３−クロロスルホニル安息香酸を液体アンモニア−４０℃でアミノリシスし、次いで室温に暖める。水で処理することにより融点２５０℃以上の無色結晶を得る。
ｃ） メチル４−ブロモ−３−スルファモイル安息香酸はｂ）を塩化アセチルの存在においてメタノール中でエステル化して製造される。無色結晶、融点１５１℃。
【００３１】
ｄ） メチル４−フェニルアルキニル−３−スルファモイルベンゾエートはｃ）からフェニルアセチレンの２.５当量と触媒、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド（５モル％）、ヨウ化銅（Ｉ）１５モル％、及びｎ−ブチルアミンの３当量の存在下、室温で２４時間撹拌して、ステファン−カストロ結合（Stephane-Castro Coupling）させ、塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、ついでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶出すると、無色結晶、融点１４２℃を得る。
ｅ） メチル１,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートは濃硫酸の存在下、氷酢酸中、酢酸水銀〔Ｈｇ(ＯＡｃ)2〕により、室温３時間して環化促進させて製造される。吸引濾過し、エーテル中で磨り潰すと、融点２４０℃の無色結晶が得られる。
ｆ） １,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はｅ）から一般法Ｂにより製造される。
【００３２】
実施例２
３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２６５〜２６７℃
合成工程
ａ） １ｃ）からメチル４−シクロヘキシルアルキニル−３−スルファモイルベンゾエートをシクロヘキシルアセチレンを使用することにより、１ｄ）に類似の方法により製造する。無色結晶、融点１１５〜１１８℃。
ｂ） ａ）からメチル３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートを１ｄ）に類似の方法で製造する。無色結晶、融点１７０〜１７２℃。
ｃ） ｂ）から３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩を一般法Ｂにより製造できる。
【００３３】
実施例３
３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２６５℃。
合成工程
ａ） メチル４−ｔ−ブチルアルキニル−３−スルファモイルベンゾエートは１ｃ）から１ｄ）と類似の方法であるが、但しｔ−ブチルアセチレンを使用して製造する。無色結晶、融点１６１〜１６３℃。
ｂ） メチル３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートはａ）から１ｅ）と類似の方法で得られ、無色結晶、融点１３２℃。
ｃ） ３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はｂ）から一般法Ｂにより得られる。
【００３４】
実施例４
１,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２４３〜２４５℃。
合成工程
ａ） メチル４−ブロモ−３−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゾエートはメチル４−ブロモ−３−クロロスルホニルベンゾエートから１ｂ）と類似の方法でメチルアミンを使用して製造する。無色結晶、融点１６７〜１６９℃。
ｂ） メチル４−（フェニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゾエートはａ）から１ｄ）に類似の方法で製造する。無色結晶、融点１６５〜１６７℃。
ｃ） メチル１,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートはａ）から１ｅ）と類似の方法により得られる。無色結晶、融点１４５〜１４７℃。
ｄ） １,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はｃ）から一般法Ｂにより得られる。
【００３５】
実施例５
２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２４８〜２５０℃。
合成工程
ａ） ４−ブロモイソフタル酸ビスメチルアミドは４−ブロモイソフタロイルクロリドから１ｂ）と類似の方法でメチルアミンを使用して得られる。無色結晶、融点１８５〜１８９℃。
ｂ） ４−（フェニルエチニル）イソフタル酸ビスメチルアミドはａ）から１ｄ）と類似の方法で得られる。無色結晶、融点１５６〜１５９℃。
ｃ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミン及び３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミンはｂ）から１ｅ）と類似の方法により得られる。無色結晶、融点２１６〜２１９℃。
ｄ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボン酸は２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミンからメタノール中２Ｎ ＫＯＨ(水溶液）で６０℃５時間処理して得られる。無色結晶、融点２２９〜２３１℃。
ｅ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はｄ）から一般法Ａにより得られる。
【００３６】
実施例６
３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２６０〜２６２℃。
合成工程
ａ） ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボン酸は３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミン（５ｃ）から５ｄ）と類似の方法により得られる。無色結晶、融点２２７〜２３０℃。
ｂ） ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はａ）から一般法Ａより得られる。
【００３７】
薬理学的データ
兎赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制
白色ニュージーランド兎(Ivanovas)はＮａ+／Ｈ+交換を活性化するために２％コレステロール含有標準食事を６週間受け、また、かくして炎光光度法によりＮａ+／Ｈ+交換を介してＮａ+が赤血球に流入するのを測定できるようにした。血液は耳の動脈から取られ、カリウムヘパリンの２５ ＩＵにより凝固されないようにされた。各試料は遠心分離によりヘマトクリット管２回測定分に当てられた。１００μｌ毎に部分試料が赤血球中の最初のＮａ+量を測るのに用いられた。
【００３８】
アミロライド感受性ナトリウム流入を測るために、各血液試料の１００μｌが高浸透圧塩類／スクロース培地（mmol／リットル：１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウワバイン(ouabain)、２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の５ml中でpH７.４で３７℃でインキュベートされた。赤血球は氷で冷やされたＭｇＣｌ2／ウワバイン溶液（mmol／リットル：１１２ＭｇＣｌ2、０.１ウワバイン）で３回洗浄し、蒸留水の２.０mlにて溶血された。細胞内ナトリウム量は炎光光度法で測定された。
【００３９】
正味ナトリウム流入量は最初のナトリウムレベルとインキュベーション後の赤血球中のナトリウムとの差から計算される。アミロライド３×１０-4mol／リットルと共に又は伴わずにインキュベーション後の赤血球のナトリウム量の差からアミロライドによって抑制されたと推定されるナトリウム流入量が明らかになる。本発明の化合物を使用する操作は同じであった。
【００４０】
成績：Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制
実施例１：ＩＣ50＝０.９×１０-6mol／リットル
実施例２：ＩＣ50＝０.５×１０-6mol／リットル
本発明は式Ｉ
【化６】
Ｘはカルボニル、スルホニルであり、
Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基であり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜３の置換基で置換されており、
Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である）
のアシルグアニジン類及びそれらの薬学的に適当な塩に関する。
【０００２】
Ｘはスルホニルであり、
Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基であり、前記Ｃ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜３の置換基により置換されており、
Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に適当な塩が好ましい。
【０００３】
式Ｉの特に好ましい化合物はカルボニルグアニジド基〔−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2〕が特定ベンゼン核の７位で置換されている化合物である。
Ｒ(１)及びＲ(２)の置換基の一つが不斉中心を１個以上含有するならば、これらはＳ配置か又はＲ配置のいずれかをもつことができる。
これらの化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はこれらの混合物の形であることができる。
詳述されたアルキル基は直鎖又は分岐鎖であってよい。
【０００４】
本発明はさらにまた式Ｉの化合物の製造方法に関しその製造方法は下記式II
【化７】
【０００５】
式IIの活性化された酸誘導体（式中Ｌはアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基、窒素異項環、特に１−イミダゾリル基である）は基礎となるカルボニルクロリド（式IIの化合物、ＬはＣｌ）よりそれ自体公知の方法により有利に得られるが、前記クロリドは基礎となるカルボン酸（式IIの化合物、ＬはＯＨ）にそれ自体公知の方法で例えばチオニルクロリドを反応させて得られる。
【０００６】
式IIのカルボニルクロリド（ＬはＣｌ）の他には、基礎となるカルボン酸誘導体（式IIの化合物、ＬはＯＨ）から直接にそれ自体公知の方法で式IIの他の活性酸誘導体を製造することができるのである。例えば式IIのメチルエステル（ＬがＯＣＨ3）をメタノール中塩化水素ガスで処理することにより製造できるし、カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾリドにする方法（Ｌが１−イミダゾリル、Staab Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(1962))、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5又は塩化トシルと反応させてIIの混合酸無水物にする方法、のみならず、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、又はＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）を用いるカルボン酸の活性化(Proceedings of thr 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors, E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991)などの方法がある。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造する多くの適当な方法がJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition. (John Wiley & Sons, 1985）p. 350に元の文献を明記して叙述されている。
【０００７】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応はプロトン性又は非プロトン性極性でしかし不活性の有機溶媒中でそれ自体公知の方法で起こる。カルボン酸メチルエステル（式II、ＬがＯＭｅ）とグアニジンとの反応に適当と認められた溶媒はメタノール、イソプロパノール又はテトラヒドロフランで、これら溶媒中で、２０℃からこれらの溶媒の沸点までで反応させることである。化合物IIと無塩（salt-free)のグアニジンとの大抵の反応はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンの様な非プロトン性不活性な溶媒中で有利に遂行されている。しかしながら、水もまた用いることもできるし、式IIとグアニジンとの反応における溶媒として、例えば、水酸化ナトリウムの様な塩基を用いることができる。ＬがＣｌの時、ハロゲン化水素酸を捕集するために、例えば過剰のグアニジンの形で酸捕集剤を加えると有利である。
【０００８】
式IIの基礎となるカルボン酸誘導体は未知であり、そして次の通り製造される。
式IIの誘導体（ＸはＳＯ2）：ブロモ又はヨードカルボン酸の特定位置の異性体を純粋なクロロスルホン酸で８０°〜１２０℃、３〜８時間クロロスルホン化すると該当するブロム−又はヨード置換スルホクロリドを製造できる。Ｎ−アルキル−置換スルホンアミド〔式IV、Ｒ（２）は水素に等しくない〕を製造するためには、特定のスルホクロリドを１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液中で第一アミン又は第一アミン塩酸塩の過剰と室温で３〜６時間反応させることで得られる。酸性水溶液での処理は置換スルホンアミドを提供する。未置換スルホンアミド類の場合には〔式IV、Ｒ（２）が水素原子に等しい〕液体アンモニアが用いられる。最終的には、式IVの化合物はカルボキシ機能性を−ＣＯ−Ｌ（Ｌは好ましくはメトキシ基）に既知の方法により変換することにより得られる。式IIIの化合物はアセチレン機能性を導入することにより、それ自体公知の方法により製造される。このためには、液体置換アセチレン〔Ｒ（１）が水素原子に等しい〕をテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルアミン、ヨウ化銅（Ｉ）及び触媒量のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド(II)の存在において、式IVの化合物と室温で結合させる。アセチレン〔Ｒ（１）が水素原子に等しい〕の場合には、これを反応混合物の中を３〜５時間通過させる。そこで、式IIの化合物は本発明に従って、環化することにより得られる。この環化反応は室温で遂行され、氷酢酸中、触媒として硫酸の存在下、酢酸水銀(II)（０.３当量）により促進される。
【０００９】
式IIの誘導体（ＸはＣＯ）：ブロモ−又はヨードフタル酸から出発するならば、そのビイアミド類〔式IV、ＬはＮＨＲ（２）〕は相当する酸クロリドインシトゥーな発生、次いで、特定の第一アミン〔Ｒ（２）は水素原子と同じでない〕又は液体アンモニア〔Ｒ（２）は水素原子に等しい〕と反応させる公知の方法により製造される。この方法の後の工程はベンゾチアジン誘導体（式II、ＸはＳＯ2）についての上述の製造に該当する。
【００１０】
【化８】
その結果生じたカルボン酸誘導体類は上記の方法の一つにより、本発明の化合物Ｉに変換される。
アシルグアニジン類（Ｉ）は一般的に弱塩基であり、酸と結合して塩を形成する。適当な酸付加塩は薬理学的に適当な酸、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは置換アシルグアニジン類である。
【００１２】
アシルグアニジン類の卓越した代表化合物はカリウム節約利尿剤として治療に用いられるピラジン誘導体アミロライドである。アミロライド型の多数の他の化合物は文献に記載されており、例えば、ジメチルアミロライド、エチルイソプロピルアミロライドのごときものがある。
【００１３】
【化９】
ジメチルアミロライド＝Ｒ′，Ｒ″はメチル基
エチルイソプロピルアミロライド＝Ｒ′はＣ2Ｈ5，Ｒ″はＣＨ(ＣＨ3)2
【００１４】
さらに、アミロライド類が抗不整脈作用を有することを示している研究が報告されている(Circulation 79, 1257〜1263(1989))。しかしながら、抗不整脈薬剤としての幅広い用途はこの効果が弱いのみで、血圧低下や塩***効果を伴う事実により妨げられており、そして、これらの副作用が心臓リズム障害の治療に好ましくないのである。
【００１５】
アミロライドの抗不整脈作用の適応症は分離された動物の心臓での実験において得られている〔Eur. Heart J. 9(suppl. 1) 167(1988)(book of abstracts)〕。かくして、例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発させた心室細動をアミロライドにより完全に抑制することが出来たことを明らかにしている。このモデルにおいて、アミロライドよりも一層有力なものは上述のアミロライド誘導体エチルイソプロピルアミロライドであった。
【００１６】
米国特許５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）及び欧州出願公開０ ５５６ ６７４（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）はベンゾイルグアニジン類を開示している。
米国特許３ ７８０ ０２７はブメタニド(Bumetanide)の様な市販のループ利尿剤から誘導されるアシルグアニジン類を特許請求している。これに対応して、強力な塩***利尿活性がこれらの化合物に対して報告されている。
【００１７】
それゆえに、本発明による化合物が好ましくない、そして不利な塩***利尿作用をもたないが、非常に良い抗不整脈作用を有すること、特に、例えば、酸素欠乏の兆候として発生する状態において、非常に良い抗不整脈作用を有することは驚きである。薬理学的性質の結果として、これらの化合物は梗塞予防及び梗塞治療、及び虚血−誘発の損傷の拡大過程、特に虚血−誘発性の心臓不整脈を起こすときの病理生理過程を抑制的に阻止し又は大いに減少して、狭心症の治療への心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として顕著に適している。病理学的低酸素及び虚血状態におけるこれらの薬物の保護的効果のために、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換作用機序の阻止の結果として、すべての急性又は慢性の虚血−誘発により一次的又は二次的におきる病気の治療に対する薬剤として用いられることが出来る。これは外科的介入例えば臓器移植における薬剤としての使用に関し、この場合、その化合物が提供者臓器の切除前及び除去の間の臓器保護のため、また除去された臓器保護のため、例えば、生理的浴用液体中で処置の際、又はその中で貯蔵の際、のみならず臓器受け入れ者への移動の際に用いられる。その上、これらの薬剤は血管形成の外科的介入、例えば、末梢血管のみならず心臓での血管形成を遂行する時保護作用を有する価値ある薬剤である。虚血−誘発の損傷における保護作用により、これらの化合物は神経系の特に中枢神経系（ＣＮＳ）の虚血の治療、例えば、発作又は脳水腫の治療に適している。さらに加えて、本発明による式Ｉの化合物は、同様に突然の身体的及び肉体的ショック、例えば、アレルギー性、心臓性、循環性血液減少性及び細菌性のショックの様な型のショックに適している。
【００１８】
その上さらに、本発明の式Ｉの化合物は細胞の増殖に及ぼす有力な抑制効果、例えば、繊維芽細胞の増殖及び平滑血管筋肉細胞の増殖に及ぼす有力な抑制効果によって特徴付けられる。この理由から、式Ｉの化合物は細胞増殖が第一又は第二の原因である病気の治療に価値あるものとして適しており、それゆえに、抗動脈硬化剤、糖尿病の予後の合併症、癌、繊維症例えば肺繊維症、肝繊維症又は腎繊維症、臓器肥大症及び臓器肥厚、特に、前立腺肥厚及び前立腺肥大症を防ぐ薬剤として用いられることが出来る。
【００１９】
本発明による化合物は細胞のナトリウム／プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の価値ある阻止剤であり、本態性高血圧、動脈硬化症、糖尿病などの多くの疾患では細胞のナトリウム／プロトン交互輸送機構が高くなるのを阻止し、測定に対し容易に変わりやすい細胞、例えば、赤血球、血小板、又は白血球においてさえ高くなるのを阻止する。本発明の化合物は、それゆえに、例えば種々な型の高血圧のみならず動脈硬化症、糖尿病、増殖病の診断を下し、相違点を明確にする診断試薬としての用途において優れた、簡単な科学的手段である。さらにまた、本発明の化合物は高血圧、例えば、本態性高血圧の発生を防ぐ予防療法に適している。
【００２０】
化合物Ｉを含有する医薬薬剤は病気の個々の発現に応じて好ましい投与により、経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸内に又は吸入により投与されることが出来る。化合物Ｉはそのうえその化合物単独でも又は医薬補助物質と共に獣医用及び人体用に用いられることが出来る。
【００２１】
必要な医薬処方に適当な個々の補助物質は当業者には熟知されたことである。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤補助物質及び他の活性物質賦形剤の他に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、消香剤、保存剤（防腐剤）、溶解剤及び着色料を使用することが出来る。
【００２２】
経口使用に対する形に対しては、活性化合物は目的に対して適当な添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、慣例の方法によって、例えば錠剤、被覆錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性、又は油性溶液などの適当な用量形態に変換することが出来る。用いられることができる不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチなどである。製造は乾式顆粒か、湿式顆粒として実行することができる。適当な油又は溶剤としては植物油又は動物油、例えばサンフラワー油又は魚の肝油である。
【００２３】
皮下又は静脈内投与に対しては、活性物質は必要があれば、この目的に対し慣用的な物質、例えば、溶解剤又は乳化剤又は他の補助物質を使用して、溶液、懸濁液又は乳化液に変えられる。適当な溶剤としては、水、生理食塩液又はアルコール液、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、同様に、糖液、例えばグルコース、又はマンニトール溶液さもなくば前に述べられた溶剤の混合物を使用して変えることができる。
【００２４】
エーロゾル又はスプレーの形で投与のための適当な医薬処方の例は薬学的に許容されている溶剤、例えば、特にエタノール若しくは水、又はかかる溶剤の混合物中に式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液、又は乳化液である。
【００２５】
これらの処方は、必要があれば、他の製薬助剤、例えば、噴射剤ガスのみならず界面活性剤、乳化剤及び安定剤を含有することができる。このタイプの製剤は活性物質を０.１から１０重量％、特に、約０.３から３重量％を含有することができる。
【００２６】
投与されるべき式Ｉの活性物質の投与量と投与の頻度とは用いられる化合物の効力及び作用の持続性により；加えて、治療されるべき病気の性質及び重症度、及び治療されるべき哺乳動物の性、年齢、体重の如何にもよる。平均して、約７５kgの体重の患者に対する式Ｉの化合物の１日投与量は少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、最高１０mg／kgまで、好ましくは体重の１mg／kgである。急性疾患に対しては、例えば、心筋梗塞は直後に投与するのがよいが、より高い用量、及びより頻度の投与が必要であるかも知れず、例えば１日４回投与を必要とするかもしれない。１日当たり２００mgまで、特に静脈内投与による使用が、特に、徹底的な注意のもとにある梗塞患者には必要かも知れない。
【００２７】
略語の表
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル
m.p. 融点
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
eq． 当量
【００２８】
実験の部
アロイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的方法
方法Ａ：カルボン酸類から（II、Ｌ＝ＯＨ）
式IIのカルボン酸誘導体の１.０当量が無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（５ml／mmol）に溶解され、又は懸濁され、また、カルボニルジイミダゾールの１.１当量が加えられた。室温で２時間撹拌の後、グアニジンの５.０当量が反応液に導入される。一晩撹拌の後、テトラヒドロフランは減圧下蒸留(Rotavapor)により除去せられ、水が加えられる。そのpHは２Ｎ塩酸で６〜７に調整され、相当するアシルグアニジン（式Ｉ）が濾去される。ここに得られたアシルグアニジンは水性、メタノール性、又はエーテル性塩酸又は他の薬学的に適当な酸により相当する塩に変換される。
【００２９】
アロイルグアニジン（Ｉ）の製造の一般的方法
方法Ｂ：カルボン酸アルキルエステルから（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）
式IIのカルボン酸アルキルエステルの１.０当量及びグアニジン（遊離塩基）５.０当量がイソプロパノールに溶解されるか、又はテトラヒドロフランに懸濁され、変換が完了されるまで還流加熱される（ＴＨＣ薄層クロマトグラフィーによりチェック）（反応時間２〜５時間）。溶媒は減圧蒸留（Rotavapor）により除去せられ、残渣は酢酸エチル中に取られ、溶液は重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄される。その液は硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は真空蒸留により除去され、クロマトグラフィーはシリカゲル上、適当な移動層、例えば、酢酸エチル／メタノール使用により遂行される（塩形成に対しては、方法Ａを参照）。
【００３０】
【実施例】
実施例１
１,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２７１〜２７３℃
合成工程
ａ） ４−ブロモ−安息香酸を純粋なクロロスルホン酸中で１２０℃９時間加熱することにより、４−ブロモ−３−クロロスルホニル安息香酸ができる。氷の上に注ぐと、無色結晶、融点１８５〜１９０℃が生産される。
ｂ） ４−ブロモ−３−スルファモイル安息香酸はａ）からの４−ブロモ−３−クロロスルホニル安息香酸を液体アンモニア−４０℃でアミノリシスし、次いで室温に暖める。水で処理することにより融点２５０℃以上の無色結晶を得る。
ｃ） メチル４−ブロモ−３−スルファモイル安息香酸はｂ）を塩化アセチルの存在においてメタノール中でエステル化して製造される。無色結晶、融点１５１℃。
【００３１】
ｄ） メチル４−フェニルアルキニル−３−スルファモイルベンゾエートはｃ）からフェニルアセチレンの２.５当量と触媒、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド（５モル％）、ヨウ化銅（Ｉ）１５モル％、及びｎ−ブチルアミンの３当量の存在下、室温で２４時間撹拌して、ステファン−カストロ結合（Stephane-Castro Coupling）させ、塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、ついでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶出すると、無色結晶、融点１４２℃を得る。
ｅ） メチル１,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートは濃硫酸の存在下、氷酢酸中、酢酸水銀〔Ｈｇ(ＯＡｃ)2〕により、室温３時間して環化促進させて製造される。吸引濾過し、エーテル中で磨り潰すと、融点２４０℃の無色結晶が得られる。
ｆ） １,１−ジオキソ−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はｅ）から一般法Ｂにより製造される。
【００３２】
実施例２
３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２６５〜２６７℃
合成工程
ａ） １ｃ）からメチル４−シクロヘキシルアルキニル−３−スルファモイルベンゾエートをシクロヘキシルアセチレンを使用することにより、１ｄ）に類似の方法により製造する。無色結晶、融点１１５〜１１８℃。
ｂ） ａ）からメチル３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートを１ｄ）に類似の方法で製造する。無色結晶、融点１７０〜１７２℃。
ｃ） ｂ）から３−シクロヘキシル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩を一般法Ｂにより製造できる。
【００３３】
実施例３
３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２６５℃。
合成工程
ａ） メチル４−ｔ−ブチルアルキニル−３−スルファモイルベンゾエートは１ｃ）から１ｄ）と類似の方法であるが、但しｔ−ブチルアセチレンを使用して製造する。無色結晶、融点１６１〜１６３℃。
ｂ） メチル３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートはａ）から１ｅ）と類似の方法で得られ、無色結晶、融点１３２℃。
ｃ） ３−ｔ−ブチル−１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はｂ）から一般法Ｂにより得られる。
【００３４】
実施例４
１,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２４３〜２４５℃。
合成工程
ａ） メチル４−ブロモ−３−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゾエートはメチル４−ブロモ−３−クロロスルホニルベンゾエートから１ｂ）と類似の方法でメチルアミンを使用して製造する。無色結晶、融点１６７〜１６９℃。
ｂ） メチル４−（フェニルエチニル）−３−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゾエートはａ）から１ｄ）に類似の方法で製造する。無色結晶、融点１６５〜１６７℃。
ｃ） メチル１,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボキシレートはａ）から１ｅ）と類似の方法により得られる。無色結晶、融点１４５〜１４７℃。
ｄ） １,１−ジオキソ−２−メチル−３−フェニル−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はｃ）から一般法Ｂにより得られる。
【００３５】
実施例５
２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２４８〜２５０℃。
合成工程
ａ） ４−ブロモイソフタル酸ビスメチルアミドは４−ブロモイソフタロイルクロリドから１ｂ）と類似の方法でメチルアミンを使用して得られる。無色結晶、融点１８５〜１８９℃。
ｂ） ４−（フェニルエチニル）イソフタル酸ビスメチルアミドはａ）から１ｄ）と類似の方法で得られる。無色結晶、融点１５６〜１５９℃。
ｃ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミン及び３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミンはｂ）から１ｅ）と類似の方法により得られる。無色結晶、融点２１６〜２１９℃。
ｄ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボン酸は２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミンからメタノール中２Ｎ ＫＯＨ(水溶液）で６０℃５時間処理して得られる。無色結晶、融点２２９〜２３１℃。
ｅ） ２−メチル−３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はｄ）から一般法Ａにより得られる。
【００３６】
実施例６
３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩
無色結晶、融点２６０〜２６２℃。
合成工程
ａ） ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボン酸は３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルメチルアミン（５ｃ）から５ｄ）と類似の方法により得られる。無色結晶、融点２２７〜２３０℃。
ｂ） ３−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−カルボニルグアニジン塩酸塩はａ）から一般法Ａより得られる。
【００３７】
薬理学的データ
兎赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制
白色ニュージーランド兎(Ivanovas)はＮａ+／Ｈ+交換を活性化するために２％コレステロール含有標準食事を６週間受け、また、かくして炎光光度法によりＮａ+／Ｈ+交換を介してＮａ+が赤血球に流入するのを測定できるようにした。血液は耳の動脈から取られ、カリウムヘパリンの２５ ＩＵにより凝固されないようにされた。各試料は遠心分離によりヘマトクリット管２回測定分に当てられた。１００μｌ毎に部分試料が赤血球中の最初のＮａ+量を測るのに用いられた。
【００３８】
アミロライド感受性ナトリウム流入を測るために、各血液試料の１００μｌが高浸透圧塩類／スクロース培地（mmol／リットル：１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウワバイン(ouabain)、２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の５ml中でpH７.４で３７℃でインキュベートされた。赤血球は氷で冷やされたＭｇＣｌ2／ウワバイン溶液（mmol／リットル：１１２ＭｇＣｌ2、０.１ウワバイン）で３回洗浄し、蒸留水の２.０mlにて溶血された。細胞内ナトリウム量は炎光光度法で測定された。
【００３９】
正味ナトリウム流入量は最初のナトリウムレベルとインキュベーション後の赤血球中のナトリウムとの差から計算される。アミロライド３×１０-4mol／リットルと共に又は伴わずにインキュベーション後の赤血球のナトリウム量の差からアミロライドによって抑制されたと推定されるナトリウム流入量が明らかになる。本発明の化合物を使用する操作は同じであった。
【００４０】
成績：Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制
実施例１：ＩＣ50＝０.９×１０-6mol／リットル
実施例２：ＩＣ50＝０.５×１０-6mol／リットル
Claims (7)
- 式Ｉ
Ｘはカルボニル、スルホニルであり、
Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8アルキル基であるか、又はＣ3-8シクロアルキル基、フェニル基であり、それらのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜３の置換基で置換されており、
Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である）
のアシルグアニジン又はそれらの薬学的に適当な塩。 - Ｘはスルホニルであり、
Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8アルキル基であるか、又はＣ3-8シクロアルキル基、フェニル基であり、それらのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜３の置換基により置換されており、
Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基である、
請求項１記載の式Ｉの化合物。 - カルボニルグアニジド基〔−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2〕が特定のベンゼン核の７位に位置している請求項１記載の式Ｉの化合物。
- 式II
- 式II
Ｘはスルホニルであり、
Ｒ(１)は水素原子、未置換か又はヒドロキシル基で置換されたＣ1-8アルキル基であるか、又はＣ3-8シクロアルキル基、フェニル基であり、それらのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル基は未置換か又はフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基よりなる群から選ばれる１〜３の置換基で置換されており、
Ｒ(２)は水素原子、Ｃ1-4アルキル基であり、
Ｌはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基、１−イミダゾリル基、−ＯＣＯＯエチル基、−Ｏ−ＳＯ2−ｐ−トリル基、又は−Ｏ−
Ｃ（＝Ｎ−シクロヘキシル）−（ＮＨ−シクロヘキシル）基である）
の化合物。 - 請求項１記載の化合物Ｉを含有する、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態、発作、末梢臓器及び末梢四肢の虚血状態、ショック状態、高血圧症又は増殖性疾病の治療用薬物。
- 請求項１記載の式Ｉの化合物を含有するＮａ+／Ｈ+交換阻止剤。
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