TW402594B

TW402594B - Substituted pyrazole derivatives having an affinity for the CB2 receptor, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present

Info

Publication number: TW402594B
Application number: TW085115150A
Authority: TW
Inventors: Francis Barth; Pierre Casellas; Joseph Millan; Didier Oustric; Murielle Rinaldi
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-07
Publication date: 2000-08-21
Also published as: AU718763B2; HUP9901244A2; NO310683B1; SK75898A3; SI0868420T1; IL124801A; CN1207731A; CZ294307B6; EP0885889A3; DE69607484T2; JP2000502080A; NO982589D0; IL124801A0; CN1101813C; ES2148820T3; EP0868420A1; MX9804565A; DK0868420T3; EP0885889A2; EE04674B1

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^08594 a? 五、發明説明（ιΐ~ ' ^ —--- 本發明係有關新心b飾生物和其視情沉之鹽，其製備万法及含彼等之醫藥组合物。更特別地，本發明係有關新穎吡唑衍生物，其對周圍類大蔴油醇受體，稱爲CB2受體，擁有極好之親和力，及有用於涉及CB2受體之醫療領域。 △ 9-THC爲印度大蔴之主要活性組成（Tuner，DM ;在大蔴1984，編者Harvey，DY, IRL出版社，牛津）。類大蔴油醇受體之特性化已由合成配位體之發展成爲可 •能，如激動劑 WIN 55212_2 (J: pharmac〇1 Εχρ Ther， 1993, 264, 1352-1363 )或 CP$-5—9 4 0 (J.Pharmacol.Exp. Ther” 1988, 247, 1046-1051)。多數文章不僅描述類大蔴油醇之糈神性作用，而且其對兄《功月匕之影響（HOLLISTER L.E·，J. Psychoact. Drugs， 24，1992，159-164)。大多數之試管中研究已顯示類大蔴油醇具免疫抑制作用：有絲***原謗生之T淋巴細胞和b 淋巴細胞增殖反應之抑制（Lu〇 Y D.等人，Int. j Immunopharmacol·，1992，14, 49-56 ; Schwartz Η.等人，J. Neuroimmunol.，1994, 55，107-115)，細胞毒性T細胞活性之抑制（Klein等人，J. T〇xic〇i· Environ. Health，1991，32, 465-477)，巨噬細胞之殺菌活.性和tnF α合成之抑制 (ArataS.等人，Life Sci·，1991，49, 473-479 ; Fisher-Stenger等人 ’ j. pharm. Exp. Ther.，1993，267，1558-1 565) 及某些淋巴細胞之溶細胞活性和TNF α產生之抑制 (Kusher等人，Cell. Immun., 1994，154，99-108)。在一些 _ -4- _ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製痛⑽594 五、發明説明（2 ) 研％中，相反地，放大作用已見於，即增加於因小鼠固定之巨噬細胞或分化之巨噬細胞系之内白素_ j之生物活性 ’因爲增強之 TNF α 量（Zhu 等人，J. Pharm. Exp. Ther., 1994, 270, 1334-1339 ; Shivers S.C.等人；Life Sci·，1994, 54, 1281-1289)。類大蔴油醇之效果係因爲與高親和力特定受體之交互作用，存在於中樞神經系統（Devane等人，分子藥理學， 1 988，34，Μ5·6 1 3)和周園神經系統（Nye等人，藥理學和實驗醫療學會刊，1985, 234, 784:791 ; Kaminski等人，分子藥理學，1992, 42, 736-74各-;Munro等人，自然， 1993, 365，61-65) 〇中框效果係依賴第一型之類大蔴油醇受體（cBi)，其存在於腦中》再者，Munro等人（自然，1993, 365, 61-65)已選殖與蛋白質G合之第二種類大蔴油醇受體，稱爲其僅存在於周圍神經系統及更特別地在免疫本源之細胞中。CB2類大蔴油醇受體在類淋巴細胞中之存在可説明以上所指之免疫調節，其係受到類大蔴油醇受體激動劑之影響〇多種吡唑衍生物已描述於文獻中；更特別地，Ep_A_ 268554和DE-A-3 91〇248宣告擁夸除草性質之吡唑，，Ερ·Α_ 43 01 86和JP-A-3 03 1840宣告可用於攝影之化合物及Ερ 418845宣告擁有消炎、止痛和抗血栓活性之吡唑。吡唑羰醯胺衍生物亦已描述，特別地於專利申請案 Α-0289879和ΕΡ_Α_〇492125 ;此些化合物擁有殺蟲性質。 ______-5- 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS ) Α·4規格（21〇χ297公釐）. --------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ _J〇^94 五、發明説明（ A7 B7 癒:=利申請案一77°49描述下式之❹-羰 ?Rn x> 、rv R；

N R (1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中，例如： -Ri爲多種取代之芳基· _ -. -Rn爲氯或（Ci-C4)燒基；一 -Rm爲幾基、（Cl_C6)烷氧基或胺基； 'RIV爲氫、卣素或（Ci_c6)烷基； — -Rv爲多種取代之苯基；及 -η爲〇、ι、2或3。 · 此些化合物係有效於中樞神經系統及更特別地由與神經緊張素受體之交互作用。再^者，專利申請案ΕΡ-Α-576357和ΕΡ-Α-658546描述對類大蔴油醇受體具親和力之吡唑衍生物。而且，專利申請案 ΕΡ-Α-65 63 5 4宣告Ν -六氫吡啶基- 5- (4 -氯苯基二氣苯基）-4 -甲基吡唑_3_羰醆胺，或Sr141716*及其在醫藥上可接受之鹽，其對中樞類大蔴油醇受體具極好之親和力。新穎吡唑衍生物現已發現其對人Cl受體具高親和力及對該受體具特異性，及其爲有效之免疫調節劑。 -6 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事哼再填寫本頁) 402594五、發明説明（4 A7 B7 在本説明書中，I，對人CB2受體之合如i A — 2又姐〈间硯和力"表示由通常自100耄微莫耳濃度至0.；!毫微莫耳说杜以a、- 天今/辰度範園之親和力常數 Γ⑻和力示對％受體之親和力常數“至少10倍少於對CBl受體之親和力常數之化合物。根據其特徵之一，本發明係有關下式、之化人物 ^3 g： g,

(I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中： -Xi爲基團-NRiR^或基團-〇p2 ; %、g3、g4、g5、g#w2-.' w3、W4、％、％爲相同或不 :及,獨立爲氫、㈣子、(Cl-c4)烷基、（Ci_C4)烷氧基、一氟甲基、硝基或（Ci-C：4)烷硫基，其限制條件至少取代基g2、g3、g4、g5、g6之一和至少取代基W2、％、％、 w5、W6之一不爲氫； -Ri爲氫或（CpC^)燒基； .反2爲非芳族（CrC:5)碳環基，.其爲未取代的或由、選自鹵原子、d-c：4)燒基和（cvc：4)烷氧基之取代基單取代取代；一 -R3爲氫或基團- CH2R6 ; 反4和R5各獨立爲氫、（Ci-C4)燒基或三氟甲基；本紙張尺準（CNS) 八4規格（210父297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（5 ) — - -或者是R4爲氫及反5和w6 一起構成伸乙基或伸丙基；及 -反6爲氫、或當取代基§2、g3、g4、g5和/或g 6不爲（Ci-C4)院基時’ R6爲氫、（Ci-C^)燒基、氟、幾基、烷氧基、（Ci-CJ烷硫基.、羥基（Ci-Cs)烷氧基、氰基、 (C1-C5)燒基亞賊基或（C1-C5)燒基續酿基；及其視情況之鹽。右根據本發明之式（I)之化合物包括一或多個不對稱碳原子時，不同之光學異構物及消旋物形成部分之本發明。式（I)之化合物之視情況鹽包·括在醫藥上可接受之酸加成鹽’如氫氯鹽、氫溴鹽、硫酸鹽.、硫酸氫鹽、磷酸二氮鹽、曱磺酸鹽、甲基硫酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、延胡索酸鹽、莕續酸鹽、醣酸鹽、葡萄糖鹽、檸檬酸鹽、 2 -羥乙磺酸鹽對甲苯磺酸鹽、三曱伸苯基磺酸鹽或苯續酸鹽。 - 非芳族（0^-(3:5)碳環基包括飽和或不飽和、融合、橋鍵或螺單環或多環基，其可爲萜埽的。此些基團視情況由選自（Ci-C4)^基、（Ci-C4)燒氧基和鹵基團之基團單取代或多取代，當然地在萜晞或萜晞之基團例中，例如宿基、蓋基或茧烯基，萜烯之烷基不認爲是取代基。單環基包括環烷基，例如環丙.基、環戊基、環己·基、環庚基、環辛基和環癸基，其爲未取代的或由（Ci_C4)烷基、（Ci-C：4)烷氧基或鹵素，如2 -曱基環己-1-基、2,6_二甲基環己-1 -基或2，2，6，6 -四甲基環己-b基爲例單取代或多取代。 -8- 本纸張尺度適用中國国家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· -?τ :泉經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 402594 at B7 五、發明説明（6 ) . . 融合、橋鍵或螺一1私或二彡衣基’其可爲鞋稀，包括例如雙環[2.2.1]庚基或正宿基、莅基、異莅基、正金剛烷基、金剛烷基、雙環[3·2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、三·環 [5.2.1.02’6]癸基、螺[5.5]十一基、雙環（2.2.2]辛-2-烯-5-基和三環[2.2.1.02,6]庚-3-基，該等.基團爲未取代的或由（CVC4)坡基、鹵素或（cvc4)燒氧基單取代或多取代，例子爲1，3，3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基或小茴香基。在本説明書中，_燒基或燒氧基爲線性或分支的。.卣原子 •經瞭解指氯、溴、氟或碘原子r * 根據本發明，式（I)之化合物，其中： -Xi爲基團-NH ; _g2、g3、g4、g5、g6 和 W2、W3、W4、W5、W6爲相同或不同及各獨立爲氫、鹵原子、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、三氟甲基、硝基或（Ci-C.4)烷硫基，其限制條件係至少取代基g2、g3、g4、g5、呂6之一和至少取代基w2、w3、、W5、νν6之—不爲氫； _R1爲氫或（¢^-(^4)垸基； -R2爲非芳族（C3_Ci5)碳環基，其爲未取代的或由選自鹵原子、（Ci-CJ烷基和（CrCU)烷氧基之取代基單取代或多取代； · -R3爲氫或基團_ch2r6 ; 和反5各獨立爲氫、（Ci_C4)烷基或三氟甲基；及 -心爲氫、曱基或乙基；及其光學鹽，係較佳的。 -9 - [国國家標準（CNS )八4規格U10x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 "------ 五、發明説明（在其中x1爲基團_NRiR2之式（1)之化合物中，該等其中 R1爲氧者係較佳的。、，中\爲基團-NR#2或基團_〇1之式（1)之化合物中中反2局1，3,3-三甲基雙環[2_2^庚-2-基或雙環 [J. ‘1]辛-3.基者係較佳的。 . H(i)之化合物中，該等其中R3爲氫或基團_ch而， R0為IL者係較佳的。 .和化合物中，該等其中一各爲氫或〜爲氫 5馬（Ci_C4)坡基者係較佳的、… 在^⑴中之化合物中，該等其冲g2、^g6爲氣和^ 和g4如上述爲式⑴之化合物所界定者係較佳的。在，⑴之化合物中，該等其中…和^爲氫〜爲南原炉基及1H、(Cl-C4)烷氧基、三氟曱基或(Ci_c4)烷板丞及w2和w3各爲盘岑—-直备1 2 2 3乃虱次爲虱和另—爲卣原子、（Cl-C4) 板基或三氟甲基者係較佳的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部t央標準局員工消費合作社印製其中較佳之一群根據本發明之化合物係-群下式之化合物

(la) -10- 本纸乐尺度適用中國國家標筚（CNS ) A4^^77,0x 297^^y- A7 B7 402594 五、發明説明（8 ) - - -1^和112係如爲式（I)之化合物所界定的； • -R3a爲氫或基團-CH2R6a ; _R6a爲風、或當取代基g3a和/或g4a不爲（C1-C4)燒基時’ r6爲氫、甲基或乙基； ’ -g3a爲氫、鹵原子、（Ci-C^)烷基或三氟甲基； -g4a爲鹵原子、（C1-C4)燒I基或二氣曱基； -W4a爲自原子、（Cj_-C4)娱1基或二氣甲基；及 -W2a*W3a各爲氫或一爲氫和另一爲鹵原子 -基或三氟甲基； —一及其光學鹽。 .一在此些化合物中，該等下式 -CONRjI^ (I'a) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιί ,Ν g' 4a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3a 4a 其中係如爲式（I)之化合物.所界定的； -R3a爲係如爲式（la)之化合物所界定的； -g'3 a爲氫、氯原子、氟原子、甲基或三氟曱基 -g'4a爲氯原子、氟原子、甲基或三氟曱基； -…'“爲氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基；及 11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402^94 B7五、發明説明（9 ) , . -w'2a*w’3a各爲氫或一爲氫和另一爲氯原子、氟原子、曱基或三氟甲基；及其光學鹽，係特別較佳的。更特別佳之化合物係該等式（ra)者，其中：-Ri爲氫； t -R2爲1，3，3 -三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基或雙環[3.2.1] 辛-3 -基； -R3a爲係如爲式（la)之化合物所界定的；及 -w’2a、w'3a、w'4a、呂'33和g'47係如爲式（I'a)之化合物所界·^的； _ — 及其光學鹽。特別佳的係式（I'a)之化合物，其中： -g'3a爲氫.、氣原子、氟原子或甲基； -呂'43爲氣原子、氟原子或'甲基； -界'43爲氯原子、氟原子或甲基； -w’2a* w'3a各爲氫或一爲氫和另一爲氯原子、氟原子或甲基；及 -Ri、R2和尺33係如爲式（I'a)之化合物所界定的；及其光學鹽。另一較佳群之根據本發明化合.物係一群下式之化^物 —m mu m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) θ 裝· 、1Τ

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 4Q2S94___ 五、發明説明（10 ) , . 其中： '-心和！^係如爲式（I)之化合物所界定的； . -R3a、w2a、w3a、w4a、呂33和经43係如爲式（la)之化合物所界定的；及 -R5b 爲（Ci_C4)fe 基； v 及其光學鹽。在此些化合物中，該等下式

其中： — -心和R2係如爲式（I)之化合物所界定的； -R3aS如爲式（la)之化合物所界定的； -W’2a、W’3a、W’4a、呂’33和§’43係如爲式（I’a)之化合物所界定的；及 -R'5b爲甲基；及其光學鹽；係特別較佳的。. ' 更特別佳之化合物係該等式（rb)者，其中： -Ri爲氫； -R2爲1，3，3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基或雙環[3.2.1] 辛-3-基； -13- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) - — -R3a爲如式（la)之化合物所界定的； -R'5b爲甲基；及 -w'2a、w'3a、w、、g、和《43係如爲式（I'a)之化合物所界定的；及其光學鹽。 - 特別佳的係式（rb)之化合物，其中： _g'3a爲氫、氯原子、氟原子或甲基； -g'4a爲氯肩子、氟原子或甲基； ._以'“爲氯原子、氟原子或曱基「 W'2a* W'3a各爲氫或一爲氫和另-一爲氯原子、氟原子或甲基；及 -Ri、R2*R3a和尺’51)係如爲式（I'b)之化合物所界定的；及其光學鹽。另一較佳群之根據本發明υ化合物係一群下式之化合物：

其中： -R2係如爲式（I)之化合物所界定的；及 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（l2 _R3a、w2a、w3a、W4a、g3a和g“係如爲式〇勾之化合物所界定的；及其光學鹽。根據其另一個特徵，本發明係有關製備式（1)之化合物和其鹽之方法，其中： 1 )下式之吡唑-3 -羧酸之官能衍生物 R,

⑻ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 w2、w3、w4、W5、g2、g3、g4、g5、g6、R3 、R4和R5係如爲式（I)之化合物所界定的，與下式之化合物處理 H-xr (XXIV) 其中Χι係如爲式（I)之化合物所界定的，·及 2 )生成之化合物視情沉經轉換成其鹽之一。根據本發明之方法之〆（方法A)係適於製備式（I)之化合物，其中X1爲基團-NIR2。此方法特徵在於： 1)如上界定之式（Π)之吡唑-3-羧酸之官能衍生物與下式之胺處理： -15- 木紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210'〆 297公釐） A7 B7 i〇S594 五、發明説明（13 ) — HNH (III) 其中1和112係爲式（Ϊ)之化合物所界定的；及 2)生成之化合物視情況經轉換成其鹽之一。作爲酸（II)之官能衍生物，可能地使用鹼氯化物、酸酐、混合酸酐、其中烷基爲線性或分支之Crq烷基酯、活化酯例如對硝基苯基酯或適當地以例如N，N -二環己基幾二亞胺或苯并***_1_氧基三（二甲基胺基）鱗六氟嶙酸鹽 (BOP)活化之游離酸。因此，在根據本發b月之方法A中…，吡唑-3 -羧酸之氣化物，由硫醯氯與式（Π)之酸反應廣得，可與胺反應，在惰性溶劑如氯化溶劑（例如二氯曱烷、二氣乙烷、氯仿）、醚（例如四氫呋喃 '二氧六圜）或醯胺（例如N，N _ 二甲基甲醯胺）中，在惰性氣壓下，在〇。〇至室溫之溫度下，在三級胺如三乙胺、N-_甲基嗎啉或吡啶之存在下。方法A程序之變異法在於製備式（π)之酸之混合酸奸，由氯甲酸乙酯與式（11)之酸反應，在碱如三乙胺之存在下，及該混合酸酐與胺HNRlR2反應，在如二氣甲烷之溶劑中，在惰性氣壓下，在室溫下，在如三乙胺之碱存在下。根據本發明之另一個方法（方法B)係適於製備式之化合物，其中Xi爲基團_〇R2。 . · 此方法特徵在於： 1 )如上界定之式（ϊ υ吡唑-3 _羧酸之官能衍生物與下式之醇處理： HO-R2 (XIV) 16- 於紙疚又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} .——1:--^----ϊϊΐ 裝------訂—-----.1 經濟部中央梯#为員工消貧合作社印歡 A7 B7 五、發明説明（14 ) . 其中&係如爲式（I)之化合物所界定的；及 2 )生成之化合物視情況經轉換成其鹽之一。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 作爲酸（II)之官能衍生物’可能地使用酸氯化物、酸酐、混合酸酐或適當地以例如Ν，N -二環己^羰二亞胺或苯并三嗅-1-氧基三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（B〇p)活化之游離酸。因此’在根據本發明之方法B中，！I比峻-3 -羧酸之氯化物，由硫醯氯與式（II)之酸反應獲得，可與醇H〇R2反應，在惰性溶劑如氣化溶劑（例如·二氯曱烷、二氣乙烷、氯仿）、醚（例如四氫呋喃、二氧六—圜）或醯胺（例如n，N-二甲基甲醯胺）中，在惰性氣壓中，在〇。(：至室溫之溫度下 ’在三級胺如三乙胺、N -甲基嗎啦或吡淀之存在下，或在峨啶中在室溫下在4-二甲基胺基吡啶之存在下。方法B程序之變異法在於* ·製備式（1 ][)之酸之混合酸酐，由氣甲酯乙酯與式（II)之酸反應，在如三乙胺之碱存在下，及該混合酸酐與醇HOR2反應，在如二氣曱烷之溶劑中 ’在fg性氣壓下’在室溫下，在如三乙胺之域存在下。翅濟部中央棣準局員工消費合作社印製 -- -II I - - 'i \ ' ” 在任何製備式（I)之化合物之步驟期間及更特別地在製備式（11)之中間化合物中，其必需地和/或所要地在任何有關之分子上保護存在之反應性.或敏感性官能基，如胺、基或叛基。此保護可使用一般之保護基進行，如該等描述於有機化學之保護基，j F W· McOmie，Plunum出版社 ’ 1973及於有機合成之保護基，t.w. Greene和P.G.M.

Wutts，約翰.威尼出版商，1991。保護基之除去可在進 _ -17- 本纸琅尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ 297公釐） A7 B7 五、發明説明（15 ^驟中進行，使用熟諳此技藝者所熟知之方法’ 及其不修飾有關分子之剩餘部分。生：〈式⑴〈化合物由一般之技術分離。據取代基之本質，式⑴之化合物可視情沉經鹽化。鹽化形成由以選定之酸在有機溶劑中處理。溶於例如醚如乙鍵醇如丙2 -醇、乙酮或二氣甲乾之游離碱以選定之酸在相同溶劑之溶液處理得到相對應之鹽，其由—般之技術分離。 *氫氣鹽、氫溴鹽、硫酸鹽、硫酸-氫鹽、磷酸二氫鹽、曱續酸風草酸鹽、順丁烯二酸鹽。延胡索酸鹽、莕續酸鹽和苯磺酸鹽爲例係以此方式製備。式（II)之化合物係根據不同之程序製備。式（II)之化合物，其中R3=r、及爲氫或基團_CH2r6，其中R·6爲氫或（Ci-C4)燒基係根據以下之圖式1製備·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18 - 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（2丨〇；<297公釐） m2$94 A7 B7 五、發明説明（16 ) 圖式1 % II C-CHo-R' (rv) -l, /56〇ΘΜ_3 I •C=CH-R', y CO^i^CHj co2ch2ch3 S\ /δ6〇θΜ@ / C = C—C-COOAlk (V) S3 R', W2 W3 丨丨 — 丨-τ -0裝丨| (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) NH^NH^O， CH,COOH %

§4 々丫 N, !| H 1) base 、八 §a 2) Hal (VI) 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R\ W6 w5 XOOAlk CR,RS wr ^W-, W5 I W3 W, (VII): R4 = H M = Na, K, Li Aik = CH3, CH^CHj Hal = Cl, Br, I R'3 = H, CH3, CH^(ς-C；)烷基

-19 本纸張尺度適用中.國國家標準·（ CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（17 ) . _ ~〜'''' - 第—步驟0在於製備式（IV)之苯乙調衍生物之碱金屬鹽，其中R，3爲氫或基團-CH#6,其中R6爲氫或（Ci_c4)燒基及h、g3、g4、g5和g6係如爲（I)所界定，及然後加入等莫耳量之草酸二乙酯（步驟L1)，得到式（V)之酮酯鹽。在特別例中，其中R，3=H，碱金屬較佳地爲鈉（M = Na) 及綱酉旨鹽（V，Alk=CH3)將由在 BuU、s〇C、Chim、Fr.， 1947, 14, 1098中所述之方法獲得，使用曱基化鈉在甲醇以進行步驟il。步驟色1亦可進行如第三丁基化鉀在乙醇與式（iv)之衍生物反應及然後如王述地添加草酸二乙醋。反應在浴劑之迴流溫度下進行.:¾得到式（V )之化合物，其中 M = K 和 Alk=CH2CH3。在特別例中，其中R'3=CH3，碱金屬較佳地爲鋰（M = Li) 及酮酯鹽（V，Alk=CH2CH3)將由在 J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389-1 392中所述·之方法獲得，使用六甲基二矽氮燒之裡鹽在如乙酸或環己淀之惰性溶劑，進行步驟a 1 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在步驟Ll中，以此方式製備之式（V)之化合物及過量肼 (肼單水合物或肼水溶液）在乙酸中迴流。在冰水中之沉殿得到式（VI)之吡唑-3-羧酸鹽。在步驟生1中，以此方式獲得之式（VI)之化合物以強碱如氫化鈉或胺化鈉在溶劑中處理，得到陰離子；此以式 (VII)之化合物處理，其中Hal爲鹵素’較佳地氯、绛或碘，R4爲氫及w2、W3、W4、W5、W6和尺5係如爲式（I)之化合物所界定的，得到式（IX)之化合物。反應較佳地在甲 -20- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) Α4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五 40S594

、發明説明（IS 笨中，在室溫至溶劑之迴流温度間之溫度下進行，以獲得大夕數之預期式（IX)之化合物a當反應在Ν,Ν -二甲基甲酿胺中在0 C至室溫間之溫度下進行時，經觀察到下式之位置異構物： '

(XI) (請先閔讀背面之注意事項再填寫本莨) -I . 輕濟，中夫榡毕局員Η消費合作祍印製可替代地，在步驟中，式（V)之化合物和過量之式 (III)之胼衍生物’其中 h、w2、W3、w4、w^W6 係如舄式（I)之化合物所界定的，在乙酸中迴流；在冰水中沉澱得到式（IX )之化合物。 △在步驟£1中，式（IX)之化合物在碱媒液中水解，接著酸化，得到預期之式（〗〗）之化合物。水解經進行，使用例 =碱金屬虱氧化物如氫氧化_、氫氧錢或氫氧化裡，在 :“生各劑如水、甲醇、乙醇、二氧六圜或此些溶劑之混合及中’在0 C至溶劑之迴流溫度間之溫度下。弋（X)之化^物，其中I爲氧，較佳地使用上·述之步驟£_1和然後生1製備。式（IX)之化合物’其中尺4和R5不爲氫，較佳地使用上述之步驟Ll製備。式（IX)i化合物’其中Ri3=CH2_(CrC4)烷基，較佳地訂------良V—,------- (CNS ) 财關家標準 -21 - A4規格（210X297公釐） 4QS594 A7 B7 五、發明説明（19) - - 自式（IX)之化合物本身，在尺4和不爲氫時，或自式（VI) 之化合物，在Κ·4= Η時，根據以下之圖式2製備：圖式2

-COOAlk 旦2 —►

,COOAlk (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ..— Ί. ：裝

(VI)或（IX) J3 = CH3 Y = H

而R4和Rj尹Η Aik = CH3, CT^CH, Aik’ = (q-Q 烷基

Aik'

-COOAlk N g4 丫 [(VI)或（IX) = 广CJ 烷基 —訂— 翅濟部中央檩準局員工消費合作、社印製步驟£2在於製備式（X)之4 -溴曱基吡唑-3-羧酸鹽 ^ Ν-溴琥珀醯亞胺與式（VI)或式（ΙΧ)之化合物反應'，其中 R'3爲甲基。反應在如四氣化碳之惰性溶劑中，在過氧化 —卞酿基之存在下，在溶劑之迴流溫度下進行。切使用式（VI)之化合物時，在步驟色2中之澳化反應較佳地與一種化合物進行，其吡唑之氮原子經保護由 nn - i 11 · /.: 〆-* :- 各紙張尺度相( CNS ) A7 B7 4QMd4 五、發明説明（2(3) * - 保護基）。熟諳此技藝者熟知之一般N -保護基，如第三丁氧基羰基係作爲N -保護基。步驟&在於製備式（vi)或（IX)之化合物，其中爲坡基，由有機銅酸（Alk')2Cuti之反應’其中 Aik，爲（CVC4)炫基。反應由在專利申、請案EP-A-0658546 中所述之方法進行。當式（VI)之化合物，其中p比唑之氮原子經保護，视情沉使用時’ N -保護基在步骤b 2後根據熟請此技藝者熟知之 _方法除去。式（π)之化合物，其中R4爲氫及-R3=R"3和爲基團 -ci^R6，其中R·6不爲氳或不爲（Ci-C4)烷基，_係根據以下之圖式3製備： (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、1Τ

-.A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 6紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402594 A7 B7 五、發明説明（21 圖式3

(VI), R'3 = CH

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(XX)

Aik = CH3,_CH2CH3 Rs 4H.和（CrC4).烷基 A = H,陽離子 !3 (II) : R3 = R”3 和 R4 = Η -24- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（2iOX 297公釐） 40S594 五 '發明説明（22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在步驟^_中，式（VI)之化合物之氮原子（R'3=CH3)係由如第三丁氧基羰基（BOC)之N-保護基根據熟諳此技藝者所知之方法保護。步驟b3在於製備式（XVI)之4 -溴甲基峨唑-3 -羧酸鹽，根據先前在圖式2之步驟生1中所述之方^法。在步驟中，式（XVI)之化合物以式R6-A(XVII)之化合物處理，其中r6如爲（1)所界定地不爲氫或不爲（Cl_C4)烷基及A爲氫或陽離子如滅或碱土金屬陽離子或四級按基如四乙基銨。 _ - 式（XVIII)之化合物，其中烷氧基或羥基 d-Cs)烷氧基，係使用（Ci-Cs)-醇或-二醇作爲式（xvij) 之試劑’在非親核性碱如金屬氫化物，例如氫化鈉或钾之存在下製備。酯之混合物，其在步驟^中經皂化得到式（11)之酸，可在方法之步驟中根據r6之意義獲得。式（XVIII)之化合物，其中1爲（(：1_〔5)燒硫基，係使用 fi-C5)硫醇作爲式（XVII)之試劑，在非親核性碱如金屬氫化物，例如氫化鈉或鉀之存在下製備。 A若需要時，在步驟0中所得之式（XVIII)之酯，其中I :(c::c5)烷硫基，可由氧化劑和過氧化氫或間氯過苯曱酼心作用轉換得到式（XVIII)之化合物，其中R 烷基亞颯基或（C1-C5)烷基磺醯基。、615 化化合物’其中R6爲氰基，可使用四級按氰乱化四乙基按或金屬氰化物如氰化納作爲式 -25- ^度適财關 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .1 -11 - . €08594 A7 B7 五、發明説明（23 (XVII)之試劑製備；在後例中夂π甲，步驟C 3之親核性取冲應係在相轉移觸媒之存在下進行。一氏取代反式（XVIII)之化合物，其中τ ^ ^ m ^ · 6馬虱，可使用氟化劑作苠式（XVII)之試劑製備；金屬氟乍為』p f ®、— 鼠化物例如氟化鉀，在複合劑如KryptGflX I存在下使用，可引用爲氟化劑。式（xvm)之化合物，其中k〇H，係使用碱或碱土金屬氫氧化物如氫氧化鈉或鉀作試劑（χνπ)製備。在步驟中，Ν-保護基係根據熟諳此技藝者所知之方法除去》 - … 在步驟辽中，生成之化合物(χιχ)以強碱如氫化鋼或胺化納在溶劑中處理得到陰離子.；此與式（νπ)之化合物反應，其中Hal爲齒素，較佳地氣、溴或碘，R4-爲氫及w2、 W3、W4、、w0和Rs係如爲式⑴之化合物所界定的，以得到式（X X )之化合物。瓦應較佳地在甲苯中在室溫至溶劑之迴流溫度間之溫度下進行，以獲得大多數之預期式 (XX)之化合物。當反應在N，N-二甲基曱醯胺中在至室溫間之溫度下進行時，經觀察到下式之位置異構物： (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -、βτ -Λ 經濟部中央擦筚局員工消费合作社印製

(XXIII) 以大多數形成在步驟^中，預期之式（II)之化合物係由式（χχ)之化 -26- 本纸浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ別公釐） 408594 Α7 Β7 五、發明説明（μ 合物在碱性媒液中水解，接著酸化獲得。金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧例如碱 u乳仏納或風虱化兹在惰性溶以如水、f醇、乙醇、二氧六圜或此些溶劑之混合液中，在〇 c至溶劑之迴流溫度間之溫度下進行ά 式（II)之化合物，其中尺3=11，，3及爲基團_CH2R6,其中r6 不爲氫或不爲（C^C4)烷基及反4和r5皆不同於氫，係根據以下之圖式4製備，其中Aik爲甲基或乙基。圖式4

1.4 COOAlk

b 4 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

•1T 經濟部中央橾_扃員工消费合作社印製 (IWR% 和 R4，R5 ΘΗ c.4 ▼

§3

步驟a4在於製備式（χχΐ)之4 -溴甲基p比唑-3 -幾酸鹽’ 根據先前在圖式2之步驟a2中所述之方法。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） A7 402594 --------- B7 五、發明説明（25 ) 在步驟^_中，式（ΧΧΙ)之化合物係以式r6_a(xvii)之化 W物處理’如先前根據在圖式3之步驟£^_中所述之程序所界定》 ' 在步驟中，預期之式（II)之化合物由式（XXII)之化合物在域性媒液中水解，接著酸化獲得。水解係根據在圖式 1之步驟£1中所述之方法進行。、在圖式1之步驟生1中或圖示3之步驟£_3中，式（VI)之化合物或式（XIX)之化合物與式（VII)之鹵化衍生物之反應 .可彳寸到可變比例之式（Ι χ)之化_合物或式（χχ)之化合物及其下式之個別異構物之混合物

、八〜 (XXIII) 兩種異構物（IX)和（XI)或兩種異構物（xx)和（ΧΧΙΠ) 可由一般之層析法在碎膠上分屄a兩種異構物（IX.)和（XI) 或（XX)和（XXIII)係由其NMR圖譜所特性化，特別地由研究過候氏（Overhauser)效應（n〇E)。，如在圖式1或圖式3中所述地，本方法之步驟江或步驟 11_亦可在異構物之混合物上進行，得到式（〖i)之酸和其下式之異構物之混合物― -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) ..IΊ ：--;----'3 裝------訂---- 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 Λ 1.--:: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402594

Ρ

根據本發明之上述方法然後施至異構物（II)和（XII)之混 &物，得到式（1)之化合物，其中汉4= H及其下式之異構物之混合物 ζΧΙΠ) 兩種異構物然後由一般之方法分開，如在矽膠上之層析法或結晶法，最終得到根據本發明之式（I)之化合物。根據其另一個特徵，本發明係有關下式之化合物： (ΧΓΠ) 其中： _Xl、g2、g3、g4、g5、g6、W2、W3、w4、W5、W6 R3和R5係如爲式（I)之化合物所界定的，及其光學鹽； -29 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） , ΘΙ裝訂名· (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 402594 ~ _ 五、發明説明（27 A7 B7 該等化合物爲製備式（I)之化合物之方法之次產物。根據其另一個特徵，本發明係有關製備式（11)之中間化 s物和式（χπ)之化合物之方法，其可用以製備式（丨）之化 &物’其中厌4== Η及式（XIII)之化合物，其包括以下之步驟： 1)將下式之化合物： g &

(XXV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

©I 裝. 其中g 2、g 3、g 4、g 5 ' g 6和R3係如爲式（I )之化合物所界定的及Aik爲曱基或乙基，_以強碱在溶劑中處理，及然後以下式之化合物處理生成之陰離子： 'Hal

I HC—R5 'cvn) 其中W2、vv3、W4、W5、w6和R5係如爲式（I)之化合物所界定的及Hal爲鹵原子’得到·· -或下式之化合物： -30- 本紙張尺度適用中國國家標準^叫八视择⑺以所公楚）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

402&94五、發明説明（28 )

3 8 COOAlk

(XXVI) 當反應在曱苯中在室溫至溶劑之迴流溫度間之溫度下進行時； _ — ••或下式之化合物··

(XXVII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) οί 裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製當反應在N，N -二甲基甲醯胺中在〇°C至室溫間之溫度下進行0 2 )將式（XX VI)之化合物或式（XX VII)之化合物在碱性媒液中水解，分別得到： ’ -或下式之化合物： -31 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 402594 at B7 五、發明説明（29 ) - - R3 COOH 5-4 g s

3 w 4 w w H = 4 R 11

-或下式之化合物： R3 COOH

rr)· (xr (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) θί 裝· 訂根據其另一個特性，本發明係有關製備式（xni)之化合物及其鹽之方法，其包括以下之步驟： 1)將下式之酸之官能衍生物： ii

COOH 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 R, f6 2 · §2 §3

Rs I WS w, w, (XU); w. 其中 g2、S3、g4、g5、g6、W2、W3、W4、W5、W6、R3 和 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 402594 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) R5係如爲式⑴之化合物所界定的’以下式之化合物處理 ΗΧ: (XXIV) 其中Χι係如爲化合物（I)所界定的，得到下式之化合物

;及經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — ，-▼ I j W "TV 远-- Ο - 式（VII)之芊基鹵化物係已知或由已知之方法製備。通常，式（VII)之化合物L其中Hal爲溴原子，可由漠琥珀醯亞胺與相對應之甲^苯衍生物在過氧化二苄醯基之存在下反應製備。其可能地自相對應之苯甲醇製Z芊基2 ’由氫溴酸水溶液或氫溴酸在乙酸之溶液之反應βI一個可能性在以相對應之苯甲醇反應三溴化磷，以期製備式 (VII)之化合物，其中Hal爲溴原子。工式（νπ)之化合物，其中Hal爲碘原子，可由碘化鈉與式 (vii)之化合物，其中Hal爲氣原子在溶劑如丙酮或丁 _2· 酮中反應製備。式（VII)之化合物，其中HaI爲氯原子，可由硫酿氯與相對應之苯甲醇反應製備。友特別地，S(VII)之化合物，其中R5爲三氟曱基及Hal爲氣原子可由在 J. Fluorine Chem , 1986,32(4)，361_366 中 -33 本纸張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（2丨GX297公楚 402594 A7 B7 五、發明説明（31 所述之方法製備。式(VII)心化合物’其中爲三氟甲基，亦可自相對應 d(三氟甲基）苯甲醇由上述之方法製備。三敦甲基）苯甲醇可根據 Tetrahedr〇n，1989, 45(5)，1423，或；

Org. Chem·，1991，56(1)，2 製備。式（VIII)之化合物係已知或由已知之方法製備，如該等在 J. 〇rg. Chem. 1988, 53, 1768_1774，或 J Am chem Soc·’ 1958，80’ 6562-6568 中所述者。式HNR^R2之胺或爲商業可便的_，或在文獻中所述的，或由已知之方法根據下述製備法製備：根據 H. Maskill 等人，j (jhem s〇c perkin π，⑼4, 119製備之内向-和外向_雙環[321]辛_2_基胺.；請先閲讀背之注意事項本頁裝

和 .Η，Ν·

訂根據11.86]^等人，361'.，1942,1379 製備之雙環[2.2.2] 辛-2-基胺；

根據 Η. Maskill 等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans. II， 1984，1369製備之内向-和外向-雙環[3.2.1]辛_3_基胺；和 NH, -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） }% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402594 A7 B7 五、發明説明（32 根據 G. Buchbauer等人，Arch. Pharm.，1990, 323, 367 製備之内向-三環[5.2.1·02;6]癸-8-基胺；

νη2 - 根據 Ingersoll 等人，J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 ，或 J. A. Suchocki 等人，J. Med. Chem., 1991, 34, 1003-1010製備之内向-和外向-，1尽和_1S-1，3,3-三甲基雙環 [2.2. 1]庚-2-基胺； CH, H3C-

和. CH.

¥ CH ⑼ CH3 - 一 3 根據 Smith 等人，J. Org/Chem.，1952, 17, 294 製備之 3 甲基環己基胺；. -NH, 卜-~ CH, 經濟、邺中央標準局員工消費合作社印製根據 Cornubert 等人，Bull. Soc. Chim. Fr.，1945，12, 3 6·.7製備之2,6-二甲基環己基胺.； ' -NH. CH, 2 根據 Noyce 等人，_J· Am. Chem. Soc.，1954，76，768 製.備之2 -曱氧基環己基胺； -35- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402594五、發明説明（33 A7 B7 -NH2 och3 根據 A. Shirahata 等人，Biochem. Phar’macol.，1991，41 2 05製備之4-乙基環己基胺； -〇 ch2ch3 根據 H.L. Goering 等人，J: A% Chem. Soc. 1391製備之雙環[2.2.2]辛-2-烯-5-胺； 1961， 83, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NR,

經濟部中央標準局員工消費合作社印製根據 V.L. Narayanan 等人，J. Med. Chem·，1972, 15, 443製備之N-乙基-1-金剛烷基胺；根據 G. Muller 等人，Chem. Ber·，1965, 98, 1097 製備之 .環[2.2.1.02,6]庚-3·基胺；

根據 W.G. Kabalka 等人，Synth. Commun.，1991，20. 231製備之N-甲基·内向-雙環[2.2.1]庚-2-基胺； -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402594 五、發明説明（34 HN-CH,

根據 J. Chem. Soc.，C，1970, 1845 製備之 2 2 6 6_ 四甲基環己基胺。 5

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Me·— 式HOK_2之醇或爲商業可得的，或在文獻中所述的，或由已知之方法製備。例如，式（XIV)之醇可由將相對應之酮還原獲得。還原反應藉七氫硼化鈉之還原劑在如甲醇之忘劑中或虱化銘裡在如四氫p失喃或乙随之溶劑中，在室溫至溶劑之迴流溫度間之溫度下進行。特別地，2,2,6,6-四曱基環己醇係根據科學院（巴黎）之每週開會會刊，1201製備。式I之化合物可以在鏡像異構上之純形式獲得，使用在方法A之步驟1)中在鏡像異構上純形式之式（hi)之化合物 •或在方法B之步骤1)中在鏡像呉構上純形式之式（χιν)之化合物及使用在圖式1之步驟dl和el中或在圖式3之步驟色1_中爲製備式（II)之化合物之在鏡像異構上純形式之式 (VII)或（VIII)之化合物。式（III)、（VII)、（vm)或（XIV)之化合物之消旋混合物係由熟諳此技藝者熟知之方法解析。 ____ -37- 本纸强尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0X297公釐） (碕先聞讀背面之注意事硕再填寫本頁}

402594 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（35 ) - - 式（I)之化合物在由 Bouaboula等人，Eur. J. Biochem.， 1993, 214, 173-180所述之實驗條件下對CB2受體具極好之試管中親和力。更特別地，本發明之化合物及其光學鹽爲對cb2受體之有效和選擇性配位體，具通常在0.1至100毫微莫耳濃度間之Ki。其通常在CB2受體上較在CBi受體上更有效10至 1000倍及在口服施用時有效。根據本發明之化合物（I)爲CB2受體之拮抗劑《此些化合 •物對cb2受體之拮抗活性係使甩不_同之模式決定》已知類大蔴油醇受體激動劑（Δ9-ΤΗ(：，WIN 55212-2或CP 55940) 能抑制由福斯可林（Forskoline)諸生之腺巷酸環酶活性，如由M. Rinalidi-Carmona等人，藥理學和實驗-瞽療法會刊，I"6, 278, 871-878所述。在此模式中，根據本發明之化合物（I)係能完全封阻類大蔴油醇受體激動劑之作用。 ··- 進一步已知在毫微莫耳濃度下，類大蔴油醇受體激動劑 (WIN 55212-2或CP 55940)能以抗-Ig抗體共同刺激而增加人B細胞之DNA合成速率，造成胸苷併入之純4〇%增加 (J.M. Derocq等人，FEBS Letters，1995，369，177-182)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁} 若根據本發明之化合物（I)或其光學鹽之係在自10-1Q莫耳濃度至10_5莫耳濃度之廣濃度範圍下使用時，可見到其封阻由類大蔴油醇受體激動劑（WIN 552 12 - 2或CP 55940 )謗生之人B細胞（如上述地刺激）iDNA合成速率之增加。而且，類大蔴油醇受體激動劑（CP 5594〇或WIN 55212_ 2)在表現CBZ受體之細胞中誘生有絲***原活化之蛋白質激酶（MAPK)<活化。根據本發明之化合物特異地封阻與MAPK之活化，其係由類大蔴油醇受體激動劑 ____ -38- 本纸乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公楚)' 402594 A7 B7 五、發明説明（36 經濟部中央標準局多'工消費合作社印製 55940 或 WIN 55212_2)所誘生。根據本發明之化合物或其光學鹽，對在小鼠脾中存在之 CBZ類大蔴油醇受體，當其經靜脈内、腹膜内或口服施用時，亦具體内之親和力。其活性藉以[3H]_cp 5594〇之體外結合實驗展現。孩等試驗在由M Rinaldi_Carm〇na等人，生命科學，1995, 56, 1941-1947所述之實驗條件下進行本發明化合物之毒性係相容於其作爲藥物之用途^ .藉其可觀性質之本質，特別块其·對Cl周圍受體之高親和力和選擇性，式（1)之化合物可作爲藥物之活性要素，或以此或以在醫藥上可接受之鹽.形-式。，可由化合物（I)或其視情況在醫藥上可接受噢所治療之疾病爲涉1免疫系統細胞《免疫失調之病態，例如自免疫疾病、與器官移植有關之疾病、感染性疾病：統之疾病’例如克隆氏病。以下之自免疫疾= 地提及：全身性紅斑性狼瘡、結缔组織疾病、謝格 :氏：候群、關節連結之椎關節炎、反應性關節炎、風濕炎、未分化之椎關節炎、貝細特氏（Beheet,s)病、 =性自免疫貧血、多發性硬化和乾癬。所要治療之過敏疾病可馬中度過敏性或氣喘型的，例如，同樣地化人 (寄1)生和蟲其:見：況在醫藥上可接受·之鹽可用以治療血管I —ί統細菌感染、"粉樣變性病及影響、因此，根據其另一個特徵’本發明係有關治療以 t万法，其包括將有效量之式（1)之 ^ 可接受鹽之-施至所要此之病人。°物或其在醫藥上 (請先閲讀北13:面之注意事項再填寫本耳) t I-1· .裝 -訂 -39- Μ規格（210X 297公釐） 1—----- 402594五、發明説明（37) A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作祍印製 :艮特徵，本發明亦有關式⑴之化合物之用途 I備思在治療涉及cb2類大菜油醇受體之障礙之藥物及更特別地免疫障礙以及伴隨免疫系統之疾病。本發明之化合物⑴或叫或以此或以放射W形式，可在人或動物中作爲醫藥工具，以偵測和標示CB2周圍類大蔴油醇受體。此構成本發明之其後特徵和，本發明〈化合物通常以劑量單位施用。該佳：調配於醫藥组合物中，其中活性要素係與醫藥二 .混合。口此’根據其另—個特徵，本發明係有之化合物或其在醫藥上可接受鹽之一係；：爲活性要素。以上之式（1)之化合物及其在醫藥上可接受之鹽可以每所要治療哺乳類之公斤體重〇〇1至1〇〇毫克之每日劑量使用，車又佳地以〇· i至5 〇毫克*/公斤之每日劑量。在人俨中，劑量可較佳地自每日0.5至4〇〇〇毫克變化，更特別地^ j 至1〇〇〇耄克，根據所要治療個體之年紀或治療之種類·預或治病。 ’ 在本發明供口服或舌下施藥、吸入施藥，或皮下、肌肉内、靜脈内、經皮、局部或直腸施藥之醫藥组合物中，活 =要素可施至動物和人，以施藥·之單位形式，與_，般之醫藥載體混合。施藥之適當單位形式包括口服形式如鏡、明膠囊、粉末、粒狀及口服之溶液或懸浮液，舌下和頰内之施藥形式’噴霧劑，植入劑，皮下、肌肉内、靜脈内、鼻内和眼内之施藥形式及直腸之施藥形式。當固體纽合物以錠形式製備時，彡溜濕劑如月桂基硫 I ____ -40- *·尺反適hi中國國家榡準（) 規格（別公慶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "Θ 装------訂-----·—.! .- -.—II - —m m ......I I I I · 402594 五、發明説明（38) A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 =加：η:微粒化之活性要素及全部與醫藥媒體混膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠及其類似物。錠劑— a 當之物質塗布，或者其可二庶糖、不灰合物或其他適飞者其可經塗布，以具延長或延緩之活性及以連續地釋㈣決定量之活性要素β 1〈活法醇：式（製備物係由混合活性要素與稀釋劑如乙二 3此油酯，及將生成之混合物併入軟或硬明膠囊獲得。糖裝或藥酒形式之姻@ A -熱量，對1A I備物可含與甜味劑，其較佳地爲無 : 各f &甲酯和對羥竽甲酸丙酯作爲消毒劑，香味劑和適當顏色一起之活性要素，J ^可分散之粉末或粒劑可含與f散劑、s濕劑或懸浮劑要2 ^烯吡咯哫酮以及與甜味劑或味覺修正劑-混合之活性人施藥有效地使用栓劑’其與在直腸溫度τ熔化之結口劑製備，例如可可脂或i乙二醇。式，外/鼻内或眼内施藥有效地使用水溶液、等張鹽水液 =®和可/王射液，含在藥理上相容之分散劑和/或溶化劑’例如丙二醇或聚乙二醇。因此，—爲製備靜脈内可注射之水溶液，可能地使用共溶二各爲醇如乙醇或二醇如聚乙二醇或丙二醇，及親水性丄2活性劑如Tween® 8 〇。肌肉·内可注射之油性液·可由將要素以二甘油醋或甘油醋溶化製備。局部施藥可有效地使用乳液、軟膏或膠。缒皮施藥可有效地使用積層形式或具儲存庫之貼劑，其中活性要素可在醇性溶液中。吸入抱藥可有效地使用噴霧劑，具三油酸古水山梨酯或請先閱讀背 1¾ 之注意

I 71 填^?1一裝 t 訂 -41 本纸張尺度適用格(210X2崎~y 如2594 五、 A7 B7 發明説明（邛經濟部中央標準局員Η消費合作社印製油酸，例如與三氯氟甲&、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或 4何其他在生物上相容之推進氣體一起；亦可能地使用具粉末形式之活性要素，單獨或與賦形劑結合。活性要素亦可調配爲微膠囊或微球，視情況具一或多種載體或添加物。活！·生要素亦可以具環糊精之複合物形式呈現，例如從_ 卢-或r-環糊精、2_羥基丙基-卢-環糊精或曱基袤糊精。 •植入劑爲延長釋出形式者，甚可-用於慢性治療之例中。其可以油性％、浮液之形式或在等張媒液中以微球之懸浮液形式製備。 -一 f各劑量單位中’式（I)之活性要素係以適於預期每日劑K量存在。通常，各單位劑量係根據想像之施藥劑量和方式迥當地調整，例如錠劑、明膠囊及類似物、囊劑、瓶劑 '糖漿及其類似物或滴劑，以使如此劑量單位含〇. 5 至1000毫克，較佳地自2.5至250毫克之活性要素，以一天施用1至4次。隨後之實施例説明本發明，然而無意在限制。產物之熔化或分解點，m.p.，係在毛細管中，以Tottoli 裝置測定。質子NMR圖譜在200 MHz下在.DMS0-d6中進行。· 在製備型HPLC中所用之裝置爲Prochrom LC 50模式，具5〇毫米之管徑和35至40厘米間之最大床高。使用之條件爲： * 固定相：Kromasil C18-100 埃 10 微米 *移動相：溶析液A : H20 -42 本纸張尺度適用中國國家標準（CNs ) Μ規格（2丨〇幻97 (請先閣讀背面之注意事項再资寫本頁) :裝. 訂 ▲ 408&94 Λ7 Α7 ___ Β7 五、發明説明（40 ) — . 溶析液B : MeOH/H2〇 (90/10 ; v/v) *速率： 114毫升/毫米；泵之位置：8毫米 *溶析梯度：時間(分） %A %B 0 10 90 5 10 90 80 4 96

偵測（λ : 230毫微米）；減弱：0.5 AUFS 在分析級HPLC中使用之裝置爲Jlwelett Packard UPLC 線。使用之條件爲： 1 * 管柱：Kromasil (Waters)固定相 C-18-100 埃 1〇微米 *移動相：溶析液A : H20 - 溶析液B : MeOH *溶析梯度：時間(分） %A %B 0 20 80 5 20 80 50 7 93 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *速率： 1毫升/毫米 * U V偵測（几：23 0毫微米）；減弱=8 *注射體積：3 0微升。 · 以下之簡窝係用於製備法和於實施例中： Me, OMe :甲基，甲氧基 Et，OEt :乙基，乙氧基 EtOH :乙醇 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402594 A7 B7 五、發明説明（41 ) — . MeOH :甲醇 ***：二乙基醚異醚：二異丙基醚 DMF :二甲基甲醯胺 ’ DMSO :二曱基亞颯 ' DCM :二氣曱烷 CC14 :四氣化碳 THF :四氫呋喃 .AcOEt :乙酸乙酯 _ K 2 C 0 3 :端故钟 Na2C〇3 :碳酸鈉 KHC03 :竣酸氫钟 - NaHC03 :碳酸氫鈉 NaCl :氣化鈉 Na2S04 :硫酸納 MgS〇4 :硫酸鎂 NaOH :氫氧化鈉 KOH :氫氧化鉀 AcOH :乙酸 h2so4 :硫酸 HC1 :鹽酸 . HBr :氫漠酸 BOP :苯幷***-1-氧基三（二曱基胺基）銹六氟磷酸鹽 DBU : 1，8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯 NH4C1 :氯化銨 M.p.:熔點 -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Θ 裝' 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局I工消費合作社印製 408S94 Α7 --- Β7 五、發明説明（42) B.p.:沸點 R T :室溫珍石H:珍膠60 H，由默克（DARMSTADT)所行銷 HPLC :高效液相層析法 . RTi :滯留時間 NMR :核磁共振 <5 :化學位移，以百萬分之一表示 s :單線；b s :廣單線；s s :***單線；d :二重線；d d .一重線之一重線；t :三重緣；q d :四重線；sept :六重線；m t :多重線；u :未解析之信號。製備法 — 製備法1.1 _ 1-(3,4 -二氯芊基）_5_(4_曱基苯基）吡唑_3_羧酸 A) 4-(4 -甲基苯基）_2_氧_4_氧離子基丁 _3_烯酸甲酯之鈉鹽， _ .6.24克鋼經溶於150毫升MeOH中。在冷至RT後，加入 36.4毫升4·-甲基苯乙酮和然後37毫升草酸二乙酯在5〇毫升MeOH之溶液。然後加入1 〇〇毫升Me〇H以流體化反應混合物，其在RT下經攪拌2小時。加入500毫升***及混合液在R T下經攪拌3 〇分。形成之沉殿經濾掉，以***清洗和乾燥，得到57.4克之預期產物.。 ' B) 5-(4 -甲基苯基）吡唑·3 -羧酸甲酯在前面步驟中所得之30克化合物之混合物和1〇〇毫升 AcOH在冰浴中冷卻及逐滴加入7· 94毫升5 5 %肼水溶液。反應混合液然後經迴流5小時及在RT下攪拌過夜。形成之沉殿經濾掉及以水清洗得到第一次產物。濾液經倒入水/ 45 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .'京本紙張尺庶诎闵由圃圃倉捽池π、.____________ I - ί ι } { Λ ,Ν Μ 公 402594 A7 ______B7 五、發明説明（43 ) _ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冰混合液中及形成之沉澱經濾掉，以水清洗和乾燥，得到第二次產物。第一和第二次產物經合併，以Ac〇Et清洗及在眞空下乾燥，得到21.44克預期之產物。 C)l-(3,4 -二氯芊基）-5-(4 -曱基苯基）吡唑_3-羧酸甲酯 . 2 · 0 3克6 0 %氬化鈉在油之分散液分批在r τ下加入在前面步骤所得之5克化合物在5 0毫升甲苯之懸浮液及反應混合液在6 5 °C下經加熱1小時。在冷至R τ後，逐滴加入 .5.82克j.，4 -二氯爷基溴及反應_混舍液然後經迴流2 〇小時。其經冷至RT及逐滴加入1 00毫升5 0 % NH4C1水溶液。在傾倒後，有機層以飽和NaCl溶液清洗和在MgS04中脱水及溶劑在眞空中蒸發掉。殘渣在矽膠上層析.，_使用環己烷 /八〇0£丨混合液（7 5 /2 5;\^~)作爲溶析液，得到5.28克預期之產物。M.p. = 98.6°C。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0)1-(3，4 -二氯苄基）-5-'(4 -甲基苯基）吡唑-3-羧酸 1.16克K0H在20毫升之水溶液在RT下經加入在前面步驟中所得之5.2克化合物在100毫升EtOH之溶液及反應混合液然後經迴流5小時。其在R T下經攪拌過夜，加入2 00 毫升當量濃度HC1水溶液及形成之沉澱經濾掉和在眞空中乾燥，得到5.12克預期之產物〇1^| = 171.5°(：。

NMR :《（ppm) : 2.4 : s : 3H ; 5.5 : s : 2H ; 6.9 : s : 1H ; 7.0 : dd : 1H ; 7.3 ·· d : 1H ; 7.35 : ΑΑ，-ΒΒ·系統： 4Η ; 7.65 ： d ： 1H ； 13.0 ： bs ： 1H 過侯氏效應（NOE)見於爷基質子（R4=R5=H)和質子 g2=g6=H間。製備法1.2 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央楯準局員工消費合作社印製 408594 A 7 ----___B7 五、發明説明（44) 1_(3 -氣-4·甲基苄基）-5-(4 -曱基苯基）吡唑-3-羧酸 Α)1-。·氯_4-甲基苄基）_5_(4_甲基苯基）吡唑_3-羧酸甲酯，此化合物係由在製備法1.1之步驟C中所述之程序，自在 '* ’1之步驟B申所得之5克化合物、2.〇3克60%氫化鈉在油之分散液、100毫升甲苯和4.22克3-氯-4 -甲基芊基氯製備《得到丨· Μ克預期之產物。 Β)1·(3-氯_4_曱基苄基）_5_(4_甲基笨基）吡唑_3-羧酸 '〇.36克尺011在1 〇毫升水之溶放在RT下經加入在前面步驟中所得之1.52克化合物在50毫^_Et〇Hi溶液及反應混合液然後經迴流過夜。其在眞空下濃縮，殘渣以水溶取，水層以乙趟清洗及由添加6當量濃度HC1水溶液酸化至p η 2及形成之沉澱經濾掉，以水清洗及在眞空中脱水，得到 1.42克預期之產物。M.p. = l〇8.5°C。

NMR : (ppm) : 2.1 至 2.45 ·· 2s : 6H ; 5.4 : s : 2H ; 6_7至7.5 : u : 8H ; 12.85 : bs : 1H 製備法1.3 1-(3-氟-4-曱基苄基）-5-(4-甲基苯基）吡唑_3_羧酸和 1-(3 -氟-4-曱基苄基）-3-(4 -甲基苯基）吡唑-5_羧酸 A)l-(3 -氟-4-曱基爷基）-5-(甲基苯基）峨嗅_3_竣酸甲酯和1 - ( 3 -氟-4 -甲基苄基）-3 甲基苯基）吡唑_ 5 _羧酸甲酯 1_01克6 0%氫化鈉在油之分散液分批在RT下加入在製備法1·1之步驟B中所得之2.5克化合物在1〇〇毫升甲苯之懸浮液及反應混合液然後在6 5 X下經加熱1小時。在冷至 RT後，逐滴加入2.45克3-氟-4-甲基芊基溴（製備法3. ^ _______:47- ;張尺度適用中^國家標準（CNS ) A4規格（210χ29^釐） —- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· Λ 402594 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ^~ --^----- 五、發明説明（45 ) — 及混合液然後經迴流4 8小時。其冷至R τ後，逐滴加入50 霉升5 0 % NH4C1水溶液。在傾倒後，有機層以飽和NaCl 溶液清洗及在MgS04中脱水及溶劑在眞空中蒸發掉。殘渣在矽石上層析’使用八…价/環己烷混合-液^“/”；〜… 作爲溶析液，得到1.29克預期產物之混合液。 B)l-(3 -氟-4-甲基芊基）-5-(4 -甲基苯基）吡唑-3-羧酸和1-(3 -氟-4-甲基芊基）-3-(4 -甲基苯基）吡唑-5-羧酸〇· 3克KOH在10毫升水之溶液在rt下經加入在前面步驟 .中所得之1.2克化合物混合物在_5〇豪升Et〇H之溶液及反應混合液然後經迴流5小時及在RT下攪拌過夜。其在眞空中濃縮，殘渣以水溶取，水層以AcOEt清洗及由添加6當量濃度HC1溶液酸化至p Η 2及形成之沉澱經濾棹，以水清洗及在眞空中乾燥，得到〇. 95克預期產物之混合物。製備法1.4 1-(3,4 -二氣苄基）-5-(4 -甲氧基苯基）吡唑-3-羧酸 A) 4-( 4 -甲氧基苯基）-2-氧-4-氧離子基丁 - 3 -晞酸甲酯之鋼鹽 3.9克鈉經溶於1〇〇毫升MeOH。在冷至RT後，加入25.4 克41-甲氧基苯乙酮和然後23毫升草酸二乙酯在50毫升 MeOH之溶液及混合液在R τ下經攪拌2小時。加入50 0毫升***及混合液在R T下經攪拌？ 0分。形成之沉澱經濾掉，以***清洗及乾燥，得到3 3.4克預期產物。 B) 5-(4-曱氧基苯基）吡唑-3-羧酸甲酯在前面步驟中所得之9克化合物和100毫升AcOH之混合液在冰浴中冷卻及逐滴加入2.2毫升肼單水合物。反應混合液然後經迴流5小時及在R τ下攪拌過夜。其經倒入水/ 48 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·_ 裝. 、1Τ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 402594 五、發明説明（46) — . 冰混合液中及形成之沉澱經濾掉及以水清洗。其以DCM 溶取，不溶性物質經濾掉，濾液在MgS〇4中脱水及溶劑在眞空中蒸發掉，得到7.1克預期產物。 C) l-(3,4 -二氯芊基）-5-(4 -甲氧基苯基）吡峻_3·羧酸甲酯此化合物由在製備法1.1之步驟C中所述之程序，自在前面步骤中所得之3.5克化合物、1 · 3 2克6 0 %氫化鈉在油之分散液、150毫升甲苯和3.77克3，4 -二氯芊基溴製備。產物在矽石上層析，使用環己哆/AcOEt混合液（6〇MO ; 乂/幻作爲溶析液，得到2.4克預期產物。]^.?.=95.5°(：。 NMR:d(ppm):3.8:2s:6H;5.45:s:2H;6.81 7.1 ： u ： 4H ; 7.25 ： d ： 1H ； 7.35 ： d ： 2H ； 7r55 ： d ： 1Η D) l-(3,4 -二氣芊基）-5-(4 -甲氧基苯基）吡唑-3-羧酸此化合物由在製備法1·2之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之2.4克化合物、50毫升EtOH、0.5 1克Κ0Η 和1 0毫升水製備。得到2.23克預期產物。製備法1.5 1·(3-氯-4-甲基芊基甲氧基苯基）吡唑·3_羧酸和1-(3-氯-4-甲基苄基）·3·(4·甲氧基苯基）吡唑_5_羧酸 A)l-(3-氯-4_甲基苄基）·5_(4_甲氧基苯基）吡唑_3-羧酸甲酯和1-(3-氯-4-甲基苄基）._3_(4_甲氧基苯基·）吡嗤_ 5 -羧酸甲酯此兩種化合物I混合物係由在製備法丨·3之步驟A中所述之程序，自在製備法L4之步驟3中所得之3·5克化合物、 1.32克6G%氫錢在油之分散液、⑽毫升甲苯和2乃克 3.氯·4·甲基Τ基氯製備。得到㈠^預期產物之混合物 ...IJ 01 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂趣濟部中央榡準局員Η消費合作祍印製 “氏張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格 -49- (210x297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40S594 A7 ________ B7 五、發明説明（47 ) B)l-(3-氯-4-甲基苄基）_5_(4_曱氧基苯基）吡唑_3_羧酸和1-(3 -氯-4-甲基苄基）_3_(4_曱氧基苯基）吡唑_5_羧酸 . 此兩種化合物之混合物係由在製備法1 · 3之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之1.9克化合物之混合物、 50毫升EtOH、0.43克KOH和1 0毫升水製備。得到1.73克預期產物之混合物。 . 製備法1.6 1-(3-氯-4-甲基苄基）_5_(4_氟苯基）吡唑_3-羧酸 A) 4-(4 -氟苯基）-2 -氧-4-氧離3基丁- 3-烯酸甲酯之鈉鹽 _· 此化合物係由在製備法1.丨之步驟A中所述之程序，自 4· 16克鈉在1〇〇毫升MeOH、21.87毫升4·-氟苯乙酮和 2(72毫升草酸二乙酯在5 (Γ毫升MeOH製備。得到42.68克預期產物。 B) 5-(4 -氟苯基）峨嗤-3-叛酸甲酯此化合物係由在製備法1.1之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之15克化合物、100毫升AcOH和3.73毫升5 5 %肼水溶液製備，在r τ下攪拌過夜後，反應混合物經倒入水/冰混合物中及形成沉丨殿經濾掉’以水清洗和乾燥，得到10· 74克預期產物。 CH-P -氯-4-甲基苄基）-5-(4 -氟苯基）"比唆羧酸曱酯此化合物由在製備法1.1之步驟C中所述之程序’自在前面步驟中所得之3.5克化合物、1.4克氫化鈉在油之分 __ -50- _____ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) M規格（um97公釐〉 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) I 訂-------j J--— |Q2§94 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48) _ 散液、1〇〇一毫升甲苯和4.45克3_氯_4_甲基苄基碘（製備法 3.2)在50¾升甲苯製備。產物在矽石上層析，使用環己烷 /八(；0£1混合液（7〇/3〇;乂/幻作爲溶析液，得到157克預期產物。M.p. = 11〇。〇。， D)l-(3 -氯_4_曱基苄基）_5_(4 -氟苯基）吡唑_3 -羧酸此化合物係由在製備法1.2之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之1.55克化合物、5〇毫升Et〇H、〇36克 KOH和10¾升水製備。得到146克預期產物。Mp=i2〇 /C。製備法1.7 1-(2,4 -二氯芊基）_5_(4_氣苯ϋ比唑_ 3 -羧酸 Α)4-(4 -氯苯基）_2 -氧-4-氧離子基丁 _3_烯-酸甲酯之鈉鹽此化合物係由在製備法1.1之步骤Α中所述之程序，自 12.66克納在270毫升MeOli、68.4毫升4 -氯苯乙酮和71.8 耄升草酸二乙醋在110毫升MeOH製備。得到97克預期產物。 Β)5·(4 -氯苯基）p比也-3-幾酸甲醋此化合物係由在製備法1.4之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之15克化合物、65毫升Ac〇h和3.05毫升肼單水合物製備。得到之沉澱在1〇〇毫升DCM*^0毫升 AcOEt之混合液中粉碎化、濾掉和乾燥，得到8.13克預期產物。Μ.ρ·=215 °C。 C)l-(2,4 -二氯节基）-5-(4 -氯苯基）吡唑_3_羧酸甲酯在前面步驟中所得之5.07克化合物在1〇〇毫升甲苯之溶液在RT下逐滴加入克60 %氫化鈉在油之分散液在10〇 -51 - 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) 規格（210Χ 29"7公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 408594 A7 B7 五、發明説明（49 經濟部中央標準局員工消費合作社印製笔升甲苯之懸浮液及混合液在6 5。〇下然後經加熱1小時。然後加入3.12毫升2,4-二氯芊基氯及反應混合液經迴流 2 〇小時。其經冷至RT及加入100毫升5 0 % NH4C1水溶液。在傾倒後’有機層以飽和NaC1溶液清洗和在MgS04中脱水及溶劑在眞空中蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用曱苯出〇1^/八£；0£丨混合液（8〇/1〇/1〇;1^^^)作爲容析液，得到3.68克預期產物。M.p. = i〇5°C。 D)l-(2,4- —氯字基）_5_(4 -氣苯基）!；比咬-3-幾酸 '此化合物係由在製備法1.1之步驟D中所述之程序，自在則面步驟中所得之3.6克化合物、60毫升MeOH、1.27克 KOH和6毫升水製備。得到3 52$預期產物。m.p. = 185X：〇製備法1.8 1-(3 -氣-4-甲基苄基）_5-(3,4·二曱基苯基）吡唑-3_羧酸 *. 八）4-(3’4-二甲基苯基）_2_氧_4-氧離子基丁_3-烯酸甲酯之鈉鹽此化合物係由在製備法1.1之步驟A中所述之程序，自 3.9克納在100毫升1^〇]^、25克31，4、二甲基苯乙酮和23 毫升草酸二乙酯在5〇毫升Me〇H製備。得到39.42克預期產物。 - B ) 5 _( 3，4 -二甲基苯基）吡唑_ 3 -羧酸甲酯此化合物係由在製備法1.6之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之10克化合物在150毫升AcOH和2.2毫升 5 5 %肼水溶液製備。得到9克預期產物。 C)1 (3 -氧·4 -甲基窄基）_5-(3,4-二甲基苯基）!1比嗅_3- -52- 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Α4規格（21〇><297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ¾衣. 訂表鲤濟部中央榡準局舅工消費合作社印製 53 Μ ^ ____Β7_ 五、發明説明（50 ) 羧酸甲酯此化合物係由在製備法1;1之步驟C中所述之程序，自 1‘52克60%氫化鈉在油之分散液、在前面步驟中所得之4 克化合物、70毫升甲苯和5·8克3_氣_4·曱基苄基碘（製備法3 · 2 )製備。所得之產物係由在己燒肀之粉碎化和然後過濾及以己烷清洗純化，得到2 84克預期產物。M p. = 8 8 t ◦ NMR : d (ppm) : 2.0至 2.35 : u : 9H ; 3.95 : s : 3H ; -5.3:5:211;6.6至7.4:11:711 D)l-(3-氯_4_甲基芊基）_5_(3,4_二甲基苯基）吡唑-3· 羧酸 ‘ ·— 此化合物係由在製備法1.2之步驟B中所述之-程序，自在 .前面步驟中所得之1.8克化合物在3〇毫升Et〇H* 〇 392克 KOH在30毫升水製備。得到i 6克預期產物。M p =163乇 .製備法1.9 1-(3-氯-4-氟芊基）_5·(3,4_二甲基苯基）吡唑_3_羧酸 A) l-(3 -氯氟笮基）-5-(；3,4_二甲基苯基）吡唑_3_幾酸甲酯此化σ物係由在製備法1;1之步驟c中所述之程序，自在製備法1.8之步驟Β中所得之25克化合物、5〇毫升，甲苯、〇. j8克6 0 /Q氫化鈉在油之分散液和2.5克3 •氯_ * _氟苄基溴 (製備法3.3)製備。產物由在Ac〇Et中之粉碎化和然後過遽純化及乾燥得到3 · 6克預期產物。 B) 1 (3 -氯-4-氟苄基）-5-(3,4 -二甲基苯基）吡唑_3-羧本纸張尺度適用中( 2iqx29_- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402594 A7 ____________B7 . 五、發明説明（51 ) 此化合物係由在製備法1.2之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之1·6克化合物在25毫升Et〇H和0.481克 KOH在1 〇毫升水製備。得到丨22克預期產物。

NMR : β (PPm) : 2.2 : 2 s : 6H ; 5.3 5 s : 2H ; 6.6 至 7.4 ： u ： 7H 製備法1.1 〇 ^(4 -甲基苄基）_5_(4 -氯-3-曱基苯基）吡唑-3-羧酸 A)4-(4 -氯-3-甲基苯基）_2_氧-4-氧離子基丁 - 3-婦酸 .曱酯之鈉鹽此化合物係由在製備法1.〗之步驟A中所述之程序，自 7.6克鈉在1〇〇毫升Me〇H、55.6克4，-氯- 3，-甲基苯乙酮和 45毫升草酸二乙酯在1〇〇毫升Me〇H製備。得^到85.8克預期產物。 Β)5·(4 -氣-3 -甲基苯基）吡唑-3-羧酸甲酯此化合物係由在製備法1.4之步驟Β中所述之程序，自在前面步驟中所得之15克化合物在150毫升AcOH和2.9毫升肼單水合物製備。在R T下攪拌過夜後，反應混合液經倒入冰水中及形成之沉澱經濾掉及以水清洗，在乾燥後得到 1 3克預期產物。 C)l-(4 -曱基苄基）-5-(4 -氯-3-甲基苯基）吡唑-3 -羧酸甲酯 . ’ 此化合物係由在製備法1.1之步驟C中所述之程序，自在前面步驟中所得之5克化合物在50毫升甲苯、1.8克60 % 氫化鈉在油之分散液和4.07克4 -曱基芊基溴製備。得到 4.6克預期產物。M.p. = 98°C。 NMR : d (ppm) : 2.0至 2.4 : 2 s : 6 Η ; 3·8 : s : 3 Η ; -54- _ 本纸ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 ,ιτ ▲ 仙 2594 A7 B7 五、發明説明（52 5.4 : s : 2H ; 6.7至7.6 : u : 8H D )1-(4 -曱基芊基）-5-(4 -氯-3-曱基苯基）吡唑_3_叛酸此化合物係由在製備法1_2之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之4克化合物在1〇〇毫升EtOH和0.95克

K0H在20毫升水製備。得到3.4克預巧產物。M.p. = 180°C 〇

NMR ： ό (ppm) : 2.25 : s : 3 Η ; 2·35 : s : 3 Η ; 5 · 4 : s :2^^6.7至7.15:玎：511;7.25:£1(1:111;7.4至7.6:11: 2H 在以下表1中所述之醋和然後酸係由在步驟c中（自在製備法1.10之步驟B中所得之化奋物和適當之爷基函化物）和然後在製備法1.1〇之步驟D中所述之程序製備表1 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

z = OMe, OH •旅經濟部中央標準局員工消費合作社印製

制傭法 w3 •一 w4 1.11 Η F Me 1.12 Cl 1.13 _ Cl __ F 製備法 1.11 : Z = 〇Me NMR : a (ppm) : 2.35 : s : 3H， 85 : s : 3H ; 5.5 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 102594 A7 B7 五、發明说明（53) -.

:2H ; 6.8 至 7.6 : u : 8H 製備法1 · 14 1_[1-(2,4-二氯苯基）乙基]·5_(4_氯苯基）吡唑羧酸 . A) l-[l-(2,4 -二氣苯基）乙基]_5_(4_氣苯基）吡唑- 3- 羧酸甲酯 t 0 _ 3克ό 0 %氫化鈉在油之分散液分批在r τ下加入在製備法1.7之步驟Β中所得之1.5克化合物在5〇毫升曱苯之懸浮 .液及晶合液然後在6 5 °C下加熱J 〇分。在冷至r τ後，逐滴加入1.77克1 ·( 1 -溴乙基）_2,4_二氯苯（製備法3·4)及反應混合液然後經迴流5天。在冷至k Τ後，其經倒入1 〇〇毫升冷至0 C之5 0 % NHAl水溶液。混合液以Ac〇^t萃取，有機層以水和以飽和NaCl溶液清洗及在MgS04中脱水及溶劑在眞空中蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用甲苯/Ac〇Et m- 混合液（9 5 / 5 ; v / v )作爲溶析液，得到丨.〇2克預期產物。 B) l-[l-(2,4 -二氣苯基）乙基]5·(4_氯苯基）吡唑_3-羧酸經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 0.35克ΚΟΗ在5毫升水之j谷液在r Τ下經加入在前面步聲中所得之1 · 02克化合物在2 0毫升MeOH之溶液及反應混合液然後經迴流2小時。其經倒入1 〇〇毫升冷至〇。〇之5 % HC1溶液及形成之沉澱經濾掉，.以水清洗和在眞空’下乾爆，得到0.74克預期產物。M.p. = 80°C。製備法1.1 5 1-(3,4 -二氯芊基）·5-(2,6 -二甲氧基苯基）吡唑·3·幾酸 Α)4-(2,6 -二曱氧基苯基）-2 -氧-4-氧離子基丁- 3-缔酸 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 408594 A7 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 ------- B7 五、發明説明（54 ) 〜乙酉旨之卸鹽克2 ’6 一甲氧基苯乙鲷和54毫升EtOH之混合液經加熱至50C及在5分内加入134克第三丁基化鉀在72毫升 Et〇H之落液。反應混合液經加熱至迴流點，在！ 0分内加入16.3毫升草酸二乙酯及迴流經繼續1小時。4 0毫升之 EtOH經秦餾，混合液然後經攪拌2小時3 〇分，溫度允許落回R T，及形成之沉澱經濾掉，以Et〇H清洗及在眞空下在6 0 °C下乾燥，得到3 1克預期產物。 • B)5-(2,6 -二甲氧基苯基）?比峻幾酸甲酉旨此化合物係由在製備法14之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之4克化合物、.5一0毫升AcOH和0.7毫升胼單水合物製備。在RT下攪拌過夜後，反應混洽液經倒入水/冰混合物中及以Ac0Et萃取，有機層以飽*NaC1溶液清洗和在NaaSO4中脱水及溶劑在眞空下部分濃縮。形成之沉澱經濾掉及乾燥，得到2.53克預期產物。 C)l-(3,4 -二氯芊基）-5-(2,6-二甲氧基苯基）峨唾_3· 羧酸此化.合物係由在製備法1.1之步驟c中所述之程序，自在前面步驟中所得之2.5克化合物、50毫升甲苯、〇.88克 60 %氳化鈉在油之分散液和2.16克3,4 -二氯；基漠製備。在迴流過夜後，反應混合液經冷至R T，逐滴加入g 〇毫升 5 0 % NE^CI水溶液及形成之沉澱經濾掉和乾燥，得到j 1 克預期產物。 NMR : β (ppm) : 3.5 : s : 6 Η ; 4 · 8 :極廣之信號：1 η :4.95 ： s ： 2Η ； 6.25 : s ： 1 Η ； 6.6 ： d ： 2H ; 6.85 ： dd ： 1H ； 6.95 ： d ： 1H -· 7.3 : t : 1H ； 7.4 ： d ： 1H -57- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐）

f請先閎讀背面之注意事項再填寫本百C 裝1

、1T • I [^1 ί 408594 A7 B7 五、發明説明（ 55 酯製備法1 16 1_(4-氟卞基）_5_(3，4-二甲基苯基）吡唑_3·羧酸 A)l-(4 -氟下基）·5_(3,4_二甲基苯基）吡唑_3_羧酸甲經濟部申央標準局員工消費合作杜印製此化合物係由在製備法1.1之步驟C中所述之程序，自在製備法1.8之步驟Β中所得之2.3克化合物、5〇毫升甲苯、 0.88克6 0 %氫化鈉在油之分散液和2 〇8克4 _氟苄基溴製備。得到1克預期產物。p = 9 3 t。 NMR ： ^ (ppm) ： 2.25 ： 2s ：_6H ； 3.8 ： s ： 3H ; 5.4 ： s ：2H ； 6.85 ： s ： 1H ; 6.9J.7.3 ： u ： 7H B)l-(4 -氟下基）-5_(3,4_二甲-基苯基）毗唑_3_羧酸此化合物係由在製備法丨.丨4之步騍B中所述之程序，自在蓟面步驟中所得之1克化合物、丨5毫升Me〇H、0.406克 KOH在1 5毫升水製備。得到〇 94克預期產物β Μ·ρ =141 。。。 * NMR ： d (ppm) ： 2 ： 2s ： 6H ； 3.4 ： bs ： 1H ; 5.35 ： s :2H ; 6.75 : s : 1H ; 6·8 至 7.3 : u : 7H 製備法1.1 7 1-(2,4-二氯爷基）_5_(4_甲基苯基）(1比咬_3_羧酸 A) l-(2,4 -二氯苄基）_5_(4_甲基苯基）毗唑-3·羧酸甲酯，此化合物係由在製備法1 · 1之步驟C中所述之程序，自在製備法1.1之步驟Β中所得之2.5克化合物、1克6〇%氫化鈉在油之分散液、50毫升甲苯和2.3克2，4-二氣芊基氣製備。得到2·53克預期產物。Μ.ρ. = 105 X：。 B) l-(2,4 -二氣芊基）_5_(4 -甲基苯基）毗唑-3-羧酸 -58- 私紙張尺度適财_家轉（CNS ) Α4規格（別χ297公 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

W 裝' -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格 403594 A7 -----— B7 五、發明説明（56 ) . 0.5克KOH在15毫升水之溶液在rt下經加入在前面步驟中所得H 5克化合物在j 5毫升Me〇H之懸浮液及反應混合液然後經迴流2小時。其在眞空下濃縮，殘渣經倒入1 當量濃度HC1/冰混合物中’形成之沉澱經濾掉，以水清洗和在眞空下乾燥，得到1.4克預期產多。 NMR : (ppm) : 2 3 : s : 3H ; 5 45 : s : 2H ; 6 6至7 7 :u:8H; 12.85 :bs:lH。製備法1.1 8 -1-(4 -乙基+基）_5_(4_氯_3__甲基苯基）吡唑_3•羧酸 A)l-(4 -乙基苄基）_5_(4_氣_3_甲基苯基）吡唑_3-羧酸甲酯此化合物係由在製備法1;[之步驟c中所述之唯序，自在製備法1.10之步驟B中所得之2 5克化合物在5〇毫升甲苯、〇 · 8 8克6 0 %氫化鈉在油之分散液和2克4 _乙基笮基溴（製備法3.5)製備。在以5 〇 % 水溶液水解和然後傾倒後，有機層在眞空下濃縮。殘渣以AcOEt萃取，有機層以飽和NaCl办液清洗，在Na2S〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷/ Ac〇Et混合液 (8 Ο/2 0 ’ v/v)作爲溶析液，得到2 Μ克預期產物。 B)l-(4 -乙基笮基）_5_(4_氣_3•甲基苯基）吡唑•羧酸此化合物係由在製備法117之步驟B中所述之程序，自在前面步驟中所得之2.5克化合物在2〇毫升Me〇H*〇.57 克K0H在20毫升水製備。得到22克預期產物。 NMR ： d (ppni) ： 1.1 ： t ： 3H ^ 2.3 ： s ： 3H ； 2.5 ： mt 製備法1.1 9 -59- (~Ti0X297公釐） ' -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 40^594 五、發明説明（57 1-(3,4 -二氯苄基）-5-(4 -氯-3-曱基苯基）峨吐_3-幾酸 0· 88克6 0 %氫化鈉在油之分散液在r τ下經分批加入在製備法1.10之步驟B中所得之2.5克化合物在25毫升甲苯之懸浮液及反應混合液然後在6 5 °C下經加熱1小時。在冷至RT後，逐滴加入2.4克3,4-二氯苄基溴在25毫升曱苯之落液及反應混合液然後經迴流過夜。在冷至r T後，形成之沉澱經滤掉乾燥，得到2克預期產物，其以此使用。製備法1.20 1-(2,4- 一氟+基）-5-(4 -氣-_3-贾基苯基）p比峻-3-幾酸 A) l-(2,4 - 一氣+基）-5-(4 -氣-3-甲基苯基）t?比峻-3-幾酸甲酯此化合物係由在製備法1.18之步驟A中所述-之程序，自在製備法1.10之步驟B中所得之2_5克化合物在25毫升甲苯、0.88克60 %氫化鈉在油之分散液和ι6毫升2,4_二氯苄基氣在25毫升甲苯製備。得到0.86克預期產物。 B) l-(2,4 - 一氣卞基）-5-(4 -氯-3-曱基苯基）ρ比咬-3-幾酸此化合物係由在製備法U7之步驟Β中所述之程序，自在前面步驟中所得之0.5克化合物在15毫升MeOH和0.205 克ICOH在1 5毫升水製備。得到〇. 3丨克預期產物。 NMR : d (ppm) : 2.25 : s : 3P ; 5.4 : s : 2H ; 6.6至7.6 :u : 7H ; 3.33 :具DOH : 1H。過侯氏效應（NOE)係見於苄基質子（R4=r5=h)和質子 g 2 = g 6 = Η 間。製備法1.21 1-(4 -曱基苄基）-5-(3,4 -二氣苯基）吡唑-3-羧酸 -60 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 χ 29γ公趁） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、-° 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 402594 A7 B7 五、發明説明（58) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A) 4-(3,4 -二氯苯基）_2 -氧-4-氧離子基丁- 3-晞酸曱酯之鈉鹽 15_17克鈉經溶於500毫升MeOH。在冷至RT後，加入 124.97克3'，4 -—亂苯乙酮和然後91毫升草酸二乙醋在 400毫升MeOH及反應混合液在r τ下經攪拌2小時，加入1 升***及反應混合液在R T下經攪拌3 0分。形成之沉澱經濾掉，以***清洗和乾燥，得到丨40.77克預期產物。 B) 5-(3,4 -二氯苯基）峨峻_3_叛酸曱醋 •此化合物係由在製備法1.1之步蟫B中所述之程序’自在前面步驟中所得之15克化合物在150毫升AcOH和6毫升 5 5%肼水溶液製備。在RT下攪f過夜後，反應混合液經倒入冰水中’形成之沉澱經濾掉，以水清洗和_乾燥，得到 12.9克預期產物。C) l-(4-曱基苯基）-5-(3,4-二氣苯基）吡唑-3-羧酸甲酯 * 此化合物係由在製備法j ·〗8之步驟A中所述之程序，自在前面步聲中所得之2.5克化合物在25毫升甲苯、〇·88克 6 〇 %氫化鈉在油之分散液和1 9克4 _曱基芊基溴在2 $毫升甲苯製備。得到〇. 8 2克預期產物。〇)1-(4 -甲基芊基）-5_(3,4-二氯苯基）吡唑_3_羧酸 ^化合物係由在製備法j.丨7之.步驟B中所述之程，序，自在則面步锻中所得之0·7克化合物在1 5毫升MeOH和0.252 克KOH在1 5耄升水製備。得到〇 65克預期產物。 NMR ： λ· ^ 0卩111).2.2:3:311;5.35:8:2只；6.7至7.2 u 5H > 7.4 ： dd ： in ； 7.6^7.8 ： u ： 2H ； 12.85 ： bs ： 1H 〇轉張尺度適用中國国 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) θι 裝訂 61 - 403594 ， A7 ___ B7____ 五、發明説明（59 ) 一 .. 製備法1.22 -氯-4-甲基苄基）-5-(3，4 -二氯苯基）说咬-3-叛酸 A) l-(3 -氯-4 -甲基苄基）-5-(3,4 -二氯苯基）吡唑-3-羧酸甲酯 · 此化合物係由在製備法1.18之步驟A中所述之程序，自在製備法1.21之步驟B中所得之20.51克化合物在3 50毫升甲苯、2.18克60%氫化鈉在油之分散液和21.96克3-氯-4-甲基芊基碘（製備法3.2)製備。在自己烷之結晶後，得到 .21.79克預期產物。 _ _ B) l-(3 -氯_4_甲基芊基）·5-(3,4 -二氯苯基）吡唑-3-羧酸 — 此化合物係由在製備法1.1 7之步驟B中所述-之程序，自在前面步驟中所得之21.79克作合物在8.93克KOH在50毫升水製備。得到1 7.43克預期產物，其係以此使用。製備法1.23 * 1-(2,4 -二氣芊基）-5-(4 -甲硫基苯基）吡唑-3-羧酸 A ) 4 '-甲硫基苯乙酮經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 11.8毫升乙醯氯在0 °C至1 0 °C間之溫度下逐滴加入20.4 克氣化鋁在8 5毫升氯仿之懸浮液》然後在〇 - 5。(：下逐滴加入1 5毫升苯甲硫醚及反應混合液在r τ下經攪拌1小時3 〇分。其經冷至〇 eC，由添加1 〇〇 .毫升水水解和以氣’仿萃取。有機層以水清洗和在Na2S〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，在自EtOH之結晶和自庚烷之再結晶後，得到1 〇. 7克預期產物。 B)4-(4 -甲硫基苯基）-2-氧-4-氧離子基丁-3-缔酸曱酯之鈉鹽 __ -62- ‘張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 402594 Μ Β7 五、發明説明（60) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.48克鈉經溶於3 5毫升MeOH及此溶液快速經加入在前面步驟中所得之10.7克化合物和98毫升草酸二乙酯在冷至0 C之80¾升MeOH之懸浮液。反應混合液在R T下經攪拌30分，迴流1小時及然後在rt下攪拌2'小時。其經倒入 400毫升***，混合液經攪拌丨5分及形成之沉澱經濾掉，以***清洗和乾燥，得12.8克預期產物。 C) 5-(4 -甲硫基苯基）吡唑_3-幾酸甲酯此化合物係由在製備法1 · 1之步骤B中所述之程序，自在 .m面步躁中所得之1.5克化合物在14〇毫升AcOH和7毫升 5 5 %肼水溶液製備。在R T下攪拌過夜後，反應混合液經倒入水/冰現合物中，形成之沉糙經濾掉，以水清洗和在眞空下在KOH中乾燥，得到12 96克預期產物〆 D) l-(2,4 -二氯苄基）_5·(4_甲硫基苯基）吡唑_3 -羧酸甲酯此化合物係由在製備法1.18之步驟Α中所述之程序，自在則面步辕中所得之5克化合物在1〇〇毫升甲苯、1 〇63克 6 0%氫化鈉在油之分散液和3·4毫升2,4-二氣芊基氣製備。得到3.2克預期產物。 E) l-(2,4 -二氯苄基）_5_(4•甲硫基苯基）吡唑_3_羧酸 ^化合物係由在製備法之步驟Β中所述之程序，自在前面步驟中所得之152克化合·物在30毫升MeOH “0.7克 KOH在25¾升水製備》在眞空中乾燥後得到14克預期產物。 NMR ： <5- (ppm) ： 2.5 ： s :u : 8H ; 12.8 : bs : 1H。製備法1.24 3 11;5.4:3:211;6.6至7.6 __ -63- 本紙張尺度適用中'i'ii標隼（CNS) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,ιτ --旅 402594 A7 B7 五、發明説明（61 二2,广二氯苄基)_5_(4_三氟曱基苯基)吡唑羧酸 A)4#三氣甲基笨基)_2·氧氧離子基丁酯之鈉鹽铈馭甲，此一化：物係由在製備法14之步驟A中所述之程序 4 -二氟甲基苯乙酮製備。自 )(4 —氟甲基苯基）it比峻_3_羧酸甲酯此化口物係由在製備法123之步驟C中所述之程序，在前面步驟中所得之6.37克化合物在50毫升Ac0H和3! .升55%肼水溶液製備。得到5.(3(預期產物。笔 C) 1 (2,4-一氣节基）_5_(4_三氟曱基苯基唑酸曱酯一 ^ ^化合物係由在製備法丨丨8之步驟A中所述_之程序，自在前，步驟中所得之25克化合物在15〇毫升甲苯、〇44克 6 〇 %風化鋼在油之分散液和2毫升2，4 -二氣芊基氣製備。得到1 _ 8 2克預期產物。 D) 1_(2,4_二氯苄基）-5-(4-三氟甲基苯基）吡唑-3-羧酸經濟部中央棹準局員工消費合作社印製此化合物係由在製備法i 4之步驟B中所述之程序，自在纳面步驟中所得之〗6克化合物在3〇毫升Me〇H和0.63克 Κ〇Ιί在30耄升水製備。得到15克預期產物。 NMR ： ^ (ppm) ： 5 45 : 3 : 2jH . 6 85 ： d ： 1Η ；'6.95 ： 3:111;7.3:4<^:1只；75:(1:111;7.55至7.8:八八丨- ΒΒ，***：4Η ·，1.29 : bs : 1Η 製備法1.2 5 1-[1-(3,4 -二氣笨基）乙基卜5_(4 -曱基苯基）吡唑- 3- 羧酸 -64 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4^^— 108594 A7 ______—__B7 五、發明説明（62 ) . A) l-[l-(3,4 -二氯苯基）乙基]_5_(4 -甲基苯基）吡唑-3 -羧酸甲酯 1克6 0 %氫化鈉在油之分散液在r τ下經分批加入在製備法1.1之步騍B中所得之2.5克化合物在25毫升甲.苯及反應混合液然後經加熱至6 5 °C 1小時。3克1 - ( 1 -漠乙基）· 3,4-二氣奉(製備法3.6)在25毫升甲苯之溶液然後經逐滴加入及混合液經迴流過夜。其經冷至〇乇及逐滴加入丨〇〇毫升5 0 % NH4C1水溶液《在傾倒後，有機層以飽和Naci .溶液清洗和在Na2S04中脱水及麥劑在眞空中蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己燒/ AcOEt混合液（75/25 ; v/v) 作爲溶析液，得到1.6克預期產物二 B) 1-[1-(3,4-二氣苯基）乙基]5-(4 -甲基苯-基）吡唑-3-羧酸〇. 5克KOH在1 5毫升水之溶液在R T下經加入在前面步驟中所得之1.4克化合物在1 毫升MeOH之懸浮液及反應混合液經迴流2小時。在眞空下MeOH之濃縮後，其經倒入1 當量濃度HC1 /冰混合物中，形成之沉澱經濾掉，以水清洗及在眞空下在KOH下乾燥，得到1.25克預期產物。 NMR:d(ppm):i.85:d:3H;2.4:s:3H;5.7: qd : 1H ; 6.85 : s : 1H ; 7.05 : dd : 1H ; 7.2至 7.45 : u :5H ; 7.65 : d : 1H ; 12.95 : bs : 1H。製備法1.26 1-[1·(4·甲基苯基）乙基]-5-(4-氣-3 -甲基苯基）吡唑- 3-羧酸 A)l-[l-(4-曱基苯基）乙基]-5-(4-氯-3-曱基苯基）吡唑-3 -羧酸甲酯 _ -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ▲ 經濟部t央標準局員工消費合作社印製經濟部中夬榡準局員工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明説明（63 ) _ 此化合物係由在製備法1.25之步驟A中所述之程序，自在製備法1.10之步驟B中所得之25克化合物在25毫升曱苯、0.88克60%氫化鈉在油之分散液和23克1_〇_溴乙基）_ 4 -甲基苯（製備法3.7)在25毫升甲苯製備.。在添加NH4C1 水溶液和傾倒後，有機層在眞空中濃縮，殘渣以Ac 〇Et 落取’有機層以飽和NaCl溶液和在Na2S04中脱水及溶劑在眞2下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷 /AcOEt混合液（75/25 ; v/v)作爲溶析液，得到〇.7克預期 .產物。 B)l-[l-(4 -甲基苯基）乙基]_5_(4_氯_3 -甲基苯基）吡唑-3-羧酸 … 此化合物係由在製備法1.25之步驟B中所述-之程序，自在前面步驟中所得之〇.7克化合物在1 5毫升MeOH和0.28克 KOH在15毫升水之溶液製備。得到〇 63克預期產物。製備法1.27 1-[1-(3,4_二氯苯基）乙基]_5_(4_氯_3-甲基苯基）吡咬-3 -叛酸 A)l-[l-(3,4-二氣苯基）乙基]_5_(4_氯_3_甲基苯基）吡唑-3 -羧酸甲酯此化合物係由在製備法1.25之步驟a中所述之程序，自在製備法1.10之步驟B中所得之3克化合物在25毫升甲苯、1克6 0 %氫化鈉在油之分散液和3克1 _ (丨_溴乙基）· 3，4 -二氣苯（製備法3.6)在25毫升甲苯製備^在添加NH4C1水落液和傾倒後，有機層在眞空中濃縮，殘渣以AcOEt溶取 ’有機層以飽和NaCl溶液清洗和在Na2S〇4中脱水及溶刻在眞2下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷紙張尺家標) M規格釐y--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

408594 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（64) _ /AcOEt混合液（ 8 0/2 0 ; v/v)作爲溶析液，得到1.4克預期產物。 B)l-[l-(3,4-二氯苯基）乙基]_5_(4-氯·3·曱基苯基） ρ比峻-3 _羧酸此化合物係由在製備法〗· 2 5之步驟Β中所述之程序，自在前面步驟中所得之1克化合物在2〇毫升MeOH和0.4克 KOH在20毫升水之溶液製備。得到〇 96克預期產物。 NMR ： (ppm) ·· 1.8 ： d ： 3H ； 2.35 ： s ： 3H ； 5.7 ： qd :1H ; 6.7至7.7 : u : 7H ; 12.9 j bs·: 1H。過侯氏效應（NOE)係見於苄基質子（r4=h)和質子 g2 = g6 = H。 — 製備法1.28 - 1-[1-(4 -曱基苯基·）丙基]_5-(4 -氣-3-曱基苯基）吡唑- 3-羧酸A)N，N、二亞丙基肼 · 10毫升水經加入冷至0°C之58克丙醛及19.9毫升肼單.水合物然後逐滴加入反應混合液，而維持溫度低於1 〇。然後分批加入67· 5克KOH及反應混合液在RT下靜置過夜。在傾倒後，有機層在減壓下經蒸餾掉，得到24.37克預期產物。B.p. = 48°C在2400巴。Β)Ν·亞甲基-Ν、[1-(4 -甲基苯基）·丙基]肼 · 100毫升1莫耳濃度對甲苯基鎂氯化物在***之溶液在氮氣壓下迴流及在前面步驟中所得之10克化合物在40毫升無水***之溶液然後經逐滴加入及反應混合液在R τ下經攪拌過夜。其經冷至5 °C及加入飽和NH4C1水溶液。混合液經傾倒，水層以***萃取，合併之有機層在MgS04中脱 -67- (請先Μ讀背面之注音？事項再填寫本頁) Θ 裝. 訂旅本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）柳594 A7 ________B7_ 五、發明説明（65 ) _ 水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到6克預期產物^ B.p. = 102-103 °C在20巴下。 < = 1.5180。 C)[l-(4 -甲基苯基）丙基]肼草酸鹽在前面步驟中所得之6克化合物在5毫升***之溶液經加入4.78克草酸在20毫升EtOH和20毫升***之溶液及反應混合液在0 - 5 °C下靜置。形成之結晶產物經濾掉及以*** 清洗，得到1.84克預期產物。 .D)1 - [1 - (4_甲基苯基）丙基2__5 v(4_氣_4 -曱基苯基）吡唑-3 -羧酸甲酯在前面步驟中所得之1.84克化’合物在20毫升水和30毫升EtOH之溶液在RT下經加入在製備法1.1〇之-步驟a中所得之2克化合物在1〇〇毫升水和1〇〇毫升EtaH之溶液及反應混合液在R T下經攪拌3小時。其以***萃取，有機層在 NazS〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣以己燒溶取，不溶性物質經遽掉及濾液在眞空下濃縮。殘渣在碎石上層析’使用環己烷/ AcOEt混合液（80/20 ; v/v)作爲溶析液，得到1.12克預期產物。經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E)l-[l-(4 -甲基苯基）丙基]5_(4_氣_3_甲基苯基）吡唑 -3-羧酸 0.47克K0H在1 0毫升水之溶竦在RT下經加入在·前面步驟中所得之1.1克化合物在40毫升Et〇H之溶液及反應混合液然後經迴流3小時。其在眞空下濃縮，殘渣以5 〇毫升水溶取及由添加6當量濃度HC1溶液酸化至pH 2，及形成之沉澱經濾掉，以水清洗和乾燥，得到〇. 89克預期產物。製備法1.29 -68 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 403594 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 一 ~~' ~~"—— ------- B7 五、發明説明（66 ) · 1-Π-甲基-1-(4-甲基苯基）乙基卜5_(4_氯-3-曱基苯基）吡唑-3 -羧酸 A) N’N'-二異亞丙基肼此化合物係由在製備法1.28之步驟A中所述之程序，自 92克丙酮、20毫升水、39·7毫升肼單冰合物和135克〖OH 製備。得到66克預期產物；b.p.^Sl在2100巴下。 B) N -異亞丙甲基^-(仁甲基苯基）乙基]肼 100毫升1莫耳濃度對甲苯基鎂氣化物在***之溶液在氮 .氣壓經迴泥及然後逐滴加入在剪面-步驟中所得之8·46克化合物在200毫升無水***之溶液及迴流經繼續5小時。在冷至5 °C後，加入飽和NH4C1水邊-液，反應混合液經傾倒，水層以***萃取，合併之有機層在Na2S〇4中-脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在減壓下蒸發掉，得到6 45克預期產物。3..口. = 95°0在266.6 巴下。 C) [l -甲基-1-(4 -甲基苯基）***]肼草酸鹽 .在前面步驟中所得之6.45克化合物在5毫升***之溶液經加入5.12克草酸在24毫升EtOH和24毫升乙酸之溶液及反應混•合液在R T下靜置過夜。形成之結晶化產物經濾掉和以己烷清洗，得到2.57克預期產物。 D) l-[1-甲基-1-(4 -甲基苯基）乙基卜5-(4-氯-3 -甲基苯基）<»比吐-3 -叛酸曱酯 · 在前面步驟中所得之2.54克化合物在2〇〇毫升水和300毫升EtOH之溶液在RT下經加入在製備法110之步騍a中所得之2.66克化合物在600毫升水和1升EtOH之溶液及反應混合液在R T下經攪拌3小時及然後靜置2 4小時》形成之沉澱經濾掉，以己淀清洗和乾燥，得到3.4 6克預期產物。 __ - 69 - t張尺度適用中國國家標準（"0NS ) A4規格（210X 297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Θ 裝· 訂 402594 A7 .___ B7 五、發明説明（67 ) . 一 E)l-[1-甲基-1-(4 -甲基苯基）乙基]5_(4_氯_3_甲基苯基）》比0i - 3 -幾酸 1.44克KOH在20毫升水之溶液在尺丁下經加入在前面步驟中所得之3·3克化合物在80毫升EtOH之=溶液及反應混合液然後經迴流3小時。不溶性物質經轉掉及濾液經濃縮至 2 0毫升。加入3 0毫升冰水和然後5 〇毫升D c M，混合液由添加1當：^·》▲度HC1酸化至pH 3_5和’傾倒，有.機層在 NaJO4中乾燥及溶劑在眞空下蒸發掉，得到315克預期產 .物〇製備法1.3 0 1-(2,4 -二氯芊基）-5-(4 -氯苯基）-4 -甲基吡唑_3 -羧酸 A) 4-(4 -氣本·基）-3 -曱基-4-氧-2-氧離子基'丁- 3-烯酸乙酯之鋰鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製 154毫升1莫耳濃度六曱基二碎烷氮鋰鹽在TjjF之溶液在氮氣壓下經加入冷至0°C之120毫升環己烷。21.6克41-氯苯丙酮在60毫升環己烷之溶液然後在3〇分内在〇°C下逐滴加入及反應混合液在R T下經攪拌3小時然後快速加入 2 1.4克草酸二乙酯，而維持溫度低於2 5 °C及反應混合液在R T下經攪拌4 8小時。形成之沉澱經濾掉，以環己烷清洗和乾燥，得到3 1.3克預期產物。 B) 5-(4-氣苯基）-4 -甲基吡唑r 3-羧酸乙酯 2.04毫升胼單水合物在RT下逐滴加入在前面步驟中所得之1 5克化合物在1 〇〇毫升AcOH之溶液及反應混合液然後經迴流5小時和在R T下攪拌過夜。其經倒入水/冰混合物中及形成之沉澱經濾掉，以水和然後己烷清洗及乾燥，得到11.47克預期產物。 -70- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐）

SJ 594 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（68 ) _ . C) l_(2,4 -二氯爷基）-5-(4 -氯苯基）-4 -曱基p比也-3-叛酸乙酯〇. 72克6 0 %氫化鈉在油之分散液在R T下經分批加入在前面步驟中所得之2.17克化合物在25毫升‘甲苯之溶液及反應混合液然後在6 5 °C下經加熱1小時。在冷至R T後，逐滴加入2,28克2,4-二氯芊基氯在25毫升曱苯之溶液及反應混合液然後經迴流2 0小時》在冷至R T後，加入飽和 NH4C1水溶液，混合液經傾倒，有機層以飽和NaCl溶液清 -洗和在MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣以 AcOEt萃取，有機層以飽和NaHC03溶液，以pH 2之缓衝溶液和以水清洗及在MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在石夕石上層析，使用環己烧/ AcOEt混合液（7 5 /2 5 ’’ v/v)作爲溶析劑，得到lil0克預期產物。m.p. = 82°C » NMR ： ό (ppm) ： 1.2 ： t ： 3H ； 2.0 ： s ： 3H ； 4.2 ： qd :211;5.3:3:211;6.7:4:111;7.15至7.6:11:611。 .過侯氏效應（NOE)係見於苄基質子（r4=R5=h)和質子 g 2 = g 6 = Η 間。 D) l-(2,4-二氯苄基）_5_(4氯苯基）_4•甲基吡唑_3_幾酸 0.1 66克ΚΟΗ在10毫升水之溶液在尺丁下經加入在前面步驟中所得之0.8克化合物在50毫升Et0H之溶液及反應混合液然後經迴流4小時。其在眞空下經濃縮，殘渣以水溶取，不落性物質經濾掉，濾液由添加6當量濃度HQ酸化至 P Η 2及形成之沉澱經濾掉，以水清洗和乾燥，得到乃克預期產物。製備法1.31 家標準(CNS ) Λ4規 (請先Ε讀背面之注意事項再填寫本頁) Θί 裝· 、1Τ A7 4QB594 五、發明説明（69) —氯芊基卜5_(4_氯苯基）_4_甲基吡唑_3_羧酸 A)1_(3,4'二氯苄基）-5-(4-氯苯基）_4_甲基吡唑-3-羧酸乙酯此化σ物係由在製備法丨· 3 〇之步驟匚中‘所述之程序，自在製備法1·ο〇之步躁B中所得之217克化合物在25毫升曱苯〇.72克60 %氩化鈉在油之分散液和299克3，4 -二氣苄基漠在25毫升甲苯製備。得到187克預期產物； m.p. = 117.5〇C 〇 • NMR ： ^ ^Pm) : 1-25 ： t ： 3H j 2.05 ： s ： 3H ； 4.25 ： qd - 2H ； 5.3 ： s ： 2H ; 6.8 ： dd ： 1H ； 7.15 ： s ： 1H ; 7.3 ： d:2H;7.U7.6:u:3H〇 — 過侯氏效應（NOE)係見於；基質子（R4=r5_=h)和質子 g 2 = g 6 = Η 間。 Β)1-(3,4·二氯苄基）_5_(4_氣苯基）_4_甲基吡唑_3-羧酸 *’ 此化合物係由在製備法丨.3 〇之步驟D中所述之程序，自 .在前面步驟中所得之！·5克化合物在5〇毫升Et〇H和0.3克 K0H在1 0毫升水製備。得到1 ·3 1克預期產物。製備法1.3 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-(3-氣-4-曱基苄基）-5-(4 -氯苯基）-4 -曱基吡唑- 3- 羧酸 . ， 0.72克6 0 %氫化鈉在油之分散液在r τ下經分批加入在製備法1.30之步驟B中所得之2.17克化合物在100毫升甲苯之溶液及混合液然後在6 5 °C下經加熱1小時。在冷至R τ 後，逐滴加入2.2克3 -氯-4 -甲基苄基碘及反應混合液然後經迴流2 0小時。在冷至R T後，加入飽和NH4C1水溶液， -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公楚〉經濟部中央操準局員工消費合作社印製五、發明説明（70) - . 反應混合液經傾倒’有機層以飽和NaCl溶液清洗和在 MgS〇4中脱水及落劑在眞空下蒸發掉。所得殘渣以Ac〇Et 萃取’有機相用飽和NaHC03溶液、pH 2之緩衝溶液及水片洗，於MgS〇4上乾燥後，再將溶劑於眞，空下蒸發。殘渣以環己姨1 / AcOEt混合液（7 5 / 2 5 ; v / v)溶取及沉澱經濾掉 ’得到1.3 8克粗產物。其經溶於Ac〇Et，加入環己烷直至沉殿形成及沉澱經遽掉，得到〇 · 17克純化之預期產物。 M.p. = 162〇C ° • NMR : J (ppm) : 1.95 至 2.6 Lu : 6H ; 5.2 : s : 2H ; 6.6 至7.7 : u : 7H ; 12.85 : bs : 1H。過侯氏效應（ΝΌΕ)係見於苄基質子（r4=r5=h)和質子 g2 = g6 = H 間。一. 製備法1.33 1-(4 -甲基窄基）-5-(4-氯-3-甲基苯基）-4 -甲基吡唑-3 -羧酸 ‘ A) 4' -氣-3、甲基苯丙嗣 16克丙醯氯經逐滴加入18毫升鄰氯甲苯和22 7克氯化銘之晶合液及反應混合液然後在丨3 〇 t下經加熱3小時。在冷至RT後，其經倒入丨0〇毫升濃HC1和冰之混合液中，以***萃取’有機層以飽和NaHC03溶液清洗和在Na2S04 中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。.殘渣在減壓下蒸餾掉，得到結晶化之20.7克預期產物。B.p. = 95 °C在5巴下。 B) 4-(4 -氯-3 -甲基苯基卜3_甲基_4氧離子基_2 -氧丁-3 -烯酸乙酯之鋰鹽此化合物係由在製備法1.30之步驟A中所述之程序，自 50毫升1莫耳濃度六甲基二矽烷氮鋰鹽溶液在THF、4 〇毫 __ -73- 本紙張尺度通甩宁囤國冬標隼（CNS ) A4規格（2ι〇χ 2)7公羞〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402594 ___________B7_ 五、發明説明（71 ) 升環己烷、在前面步驟中所得之10克化合物在7〇毫升環己燒和9.8克草酸二乙酯製備。在^了下攪拌過夜後，反應混合液在眞空下經濃縮，殘渣以***溶取及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣以庚烷溶取及形成之沉澱經濾掉，得到15 克預期產物。 C) 5-(4 -氯-3-甲基苯基）-4 -甲基ί比咬-3-幾酸乙醋 2.5毫升肼單水合物經逐滴加入在前面步驟中所得之i 5 克化合物在冷至5 °C之150毫升AcOH之溶液及反應混合液 •然後經迴流5小時及在R T下攪_拌過夜。其經倒入水/冰混合物中，以AcOEt萃取，有機層以飽和NaCl溶液清洗3次和在Na2S04中脫水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣以異醚溶取及形成之沉澱經濾掉，以異醚清洗和乾燥，-得到7.88克預期產物。 D) l-(4 -甲基爷基）-5-(4 -氣-3-甲基苯基）-4 -甲基p比也 -3 -複酸乙酯 .〇· 98克6 0 %氫化鈉在油之分散液在R T下經分批加入在前面步驟中所得之5克化合物在70毫升曱苯之懸浮液及反應混合液然後在6 5 eC下經加熱1小時。在冷至R T後，逐滴加入3.7克4 -曱基爷基溴及反應混合液然後經迴流過夜。在冷至R T後，加入5 0 % NH4C1水溶液及有機層經傾倒及在眞空下濃縮。殘渣以AcOEt.萃取，有機層以飽和NaCl 溶液清洗和在Na2S04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷/AcOEt混合液（80/2〇 ; v/v) 作爲溶析液，得到2.1克預期產物。 E) l-(4 -甲基苄基）-5-(4 -氯-3-甲基苯基）_4_甲基叶b也，3 -幾酸 74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

402594 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（72 ) _ . 0- 43 9克KOH在20毫升水之溶液在rt下經加入在前面步驟中所得之2克化合物在20毫升Et〇H之溶液及反應混合液然後經迴流3小時。在冷至尺了後，其經倒入丨當量濃度 HC1 /冰混合液中及形成之沉澱經濾掉，以水清洗和在眞空下乾燥，得到1.8克預期產物。 NMR : j (ppm) : 2 至2.4 : u : 9H ; 5.2 : s : 2H ; 6.7至 7·6 : u : 7H ; 12.65 : bs : 1H。製備法1.34 1- (3,4 -二氯苄基）-5-(4 -氯：3'甲基苯基）_4_曱基吡唑 •3 -羧酸 A) l-(3,4 -二氯苄基）-5-(4 -氣-3-甲基苯基）_4 -甲基吡唑-3 -羧酸乙酯 _ . 此化合物係由在製備法丨.33之步驟D中所述之程序，自在製備法1.33之步驟C中所得之2.5克化合物在50毫升曱苯、0.8克60%氫化鈉在油之分散液和24克3,4_二氯苄基溴製備。在添加5 0 % NhCl水溶液水解後，有機層經傾倒，不溶性物質經濾掉及濾液在眞空下濃縮。殘渣以 AcOEt萃取，有機層以飽和NaC1溶液清洗2次和在 NadO4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘逢在妙石上層析，使用ί暮己烷/AcOEt混合液（80/20 ; v/v)作爲溶析液，得到3克預期產物。， B) l-(3,4 -二氣苄基）_5_(4_氣_3_甲基苯基）_4·曱基毗峻-3 -幾酸此化合物係由在製備法1.33之步驟E中所述之程序，自在則面步驟中所得之3克化合物在2〇毫升Et〇H* 〇 %克 K0H在20毫升水製備。得到2.7克預期產物。 _· -75- 本度適元中—國國家標率（CNS ) Α4^格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,θι 裝訂五、發明説明（73 ) NMR ： (J (ppm) ： 2 ： s ： 3 Η ； 2.3 ： u ： 3 Η ； 5.2 ： s ： 2Η ; 6.7至7.6 : u : 6Η ; 12.65 : bs : 1Η。製備法1.3 5 1-(4-氯-3 -曱基苄基）-5-(4 -氣苯基）」4-(乙氧基甲基）吡唑-3 -羧酸 A) l-(第三丁氧基羰基）_5_(4_氣苯基）_4 -甲基吡唑-3- 羧酸乙酯 4.62毫升三乙胺、6.57克二第三丁基二碳酸酯和1.18克 -6 〇 %氫化鈉在油之分散液經加△在製備法1.3 0之步驟B中所得之6克化合物在150毫升二氧六圜之溶液及反應混合液然後在R T下經攪拌7 2小時。ί溶性物質經濾掉及濾液在眞空下濃縮。殘渣以環己烷溶取及形成之沉-踱經濾掉，以環己烷清洗和乾燥，得到6.23克預期產物。 B) l-(第三丁氧基羰基）·5_(4_氣苯基溴甲基）吡唑-3 -羧酸乙酯 ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —3 _ 1 8克Ν ·溴琥珀醯亞胺和〇. 〇2克過氧化二芊醯基經加入在前面步驟中所得之6.2克化合物在150毫升CC14之溶液及反應混合液然後經迴流過夜。不溶性物質經濾掉及滤液在眞空下經濃縮。殘渣以環己烷溶取，混合液經傾倒及溶劑在眞空下蒸發掉，得油狀之8.72克預期產物。 C ) 5 · ( 4 -氣苯基）_ 4 -(乙氧基甲基）吡唑-3 -羧酸乙酯〇·23克鈉經溶於1〇〇毫升Et〇H及在前面步驟中所得之 4. 5克化合物然後經逐滴加入及反應混合液經迴流過夜。其在眞空下濃縮及殘渣在矽石上層析，使用環己烷 /AcOEt>昆合液（60/4〇 ; v/v)作爲溶析液，得到2 26克預期產物。 -76 - 402594 A7 B7 五、發明説明（74 ) D) l-(3 -乳-4-甲基芊基）_5_(4_氣苯基）_4_(乙氧基甲基）峨咬-3 -致酸乙酉旨 0.254克6 0 %氫化鈉在油之分散液在r τ下經分批加入在前面步驟中所得之1.65克化合物在5〇毫升曱苯之溶液及反應混合液然後在6 5 C下經加熱1小時。在冷至r τ後，逐滴加入1.7克3 -氯-4 甲基苄基碘及反應混合液然後經迴泥2 0小時。在冷至R T後，不溶性物質經濾掉及濾液在眞更下濃縮。殘渣以AcOEt萃取’有機層以飽和nh4C1溶液 .，以pH 2之缓衝溶液和以水清洗及在MgS〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷 / AcOEt混合液（7 5 /2 5 ; v/v)作爲溶析液。得到〇.9〇克產物’其在石夕石上再層析，使用環己烷/ Ae〇Et混合液 (80/20 ; v/v)作爲溶析液，得到〇 24克預期產物。 E) l-(4 -氯-3-甲基苄基氯苯基）_4-(乙氧基甲基）吡唑-3 -羧酸 ‘ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 0.08 8克KOH在10毫升水之溶液在尺丁下經加入在前面步驟中所得之0.23克化合物在1〇毫升Et〇fj之溶液及反應混合液然後經迴流3小時。其在眞空下濃縮至1 〇毫升之體積，加入1 0毫升水，混合液由添加1當量濃度HC1溶液酸化至p Η 2 · 5及形成之沉;殿經遽掉和乾燥，得到〇 · 21克預期產物。 · 製備法1.36 1-(5 -氯氫茚-1-基）-5-(4 -氣苯基）吡哇_3-羧酸 0· 88克6 0 %氫化鈉在油之分散液經分批加入在製備法1 7 之步驟B中所得之2,5克化合物在2〇毫升甲苯之懸浮液及反應混合液然後在6 5 °C下經加熱1小時。在冷至r τ後， -77- 本纸張尺度適用中國國家標準,（CNS ) A4規格（210X297公楚) 40S594 * a? _ B7 五、發明説明（75 ) 一 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 逐滴加入2.3克卜溴-5-氯氫茚（製備法38)在1〇毫升甲苯之溶液及反應混合液經迴流過夜·。其經冷至5 °C，逐滴加入2 0毫升5 0 % NH4C1水溶液及有機層經傾倒和在眞空下濃縮。殘渣以A c Ο E t萃取，有機層以飽和NaC1溶液清洗和在Na〗S〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到丨.〇4克預期產物，其係以此使用。 ‘ 製備法1.37 1-(4 -甲氧基苄基）-5-(4 -氣-.3-曱基苯基）c比唆_3_羧酸 .Α)1·(4 -甲氧基苄基）-5-(4 -氣-3 -甲基苯基）吡唑-3-羧酸甲酯經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇. 53克6 0 %氫化鈉在油之分散·瓦在R τ下經分批加入在製備法1.10之步驟B中所得之2.5克化合物在2 5毫升甲苯之懸浮液及反應混合液然後在6 5 °C下經加熱1小時。在冷至RT後，逐滴加入1.7克4-甲氧基苄基氣在25毫升甲苯之溶液及反應混合液然後經迴流2 0小時。在冷至R T後，加入2 0毫升5 0 % NH4C1水溶液及有機層經傾倒及在眞空下蒸發掉。殘渣以AcOEt萃取，有機層以飽和n a C 1溶液清洗和在MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷/AcOEt混合液（8 0/2 0 ; v/v)作爲溶析液。得到1.03克預期產物，其係以此使用。 B)l-(4 -甲氧基芊基）-5-(4-聲-3 -甲基苯基）吡士 _3_羧 ’酸 0.23克KOH在20毫升水之溶液在RT下經加入在前面步驟中所得之1.03克化合物在20毫升MeOH之溶液及反應混合液然後經迴流3小時。在冷至R T後，其經倒入1當量濃度HC1 /冰混合物中，以***萃取及有機層在Na2S04中脫 -78- 本纸银尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（76 ) — ~ -' 水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到〇8克預期產物，其係以此使用。製備法1.38 1 - ( 2，4 -二氯苄基）_ 3 - ( 4 -氯苯基）吡唑_·5 -羧酸 A ) 1 - ( 2，4 -二氣苄基）_ 3 _ ( 4 _氯苯基.)吡唑_ 5 _羧酸甲酯 0.16克60%氫化鈉在油之分散液在尺7下經分批加入在製備法1.7疋步驟B中所得之〇·8克化合物在15毫升DMF之洛液及反應混合液在R T下經攪拌3 〇分。其經冷至〇。匸， .逐滴加入0_49毫升2,4-二氯芊基在5毫升]〇]^1?之溶液及反應混合液然後在RT下經攪拌i 6小時。其經倒入冰水中，水層以DCM清洗及白色沉澱經‘濾掉，以水清洗和乾燥 ’得到0.86克預期產物。M.p. = 120。(3。 β)1-(2,4“二氯芊基）-3-(4 -氯苯基）吡哇_5_羧鲮〇· 3克KOH在5毫升水之溶液經加入在前面步驟中所得之 0.85克化合物在15毫升MeOH之溶液及反應混合液然後經迴 >瓦3小時。其經倒入1 〇〇毫升冰水中及形成之沉殺經遽掉，以水清洗和在眞空下乾燥，得到〇.79克預期產物。 M.p.=218〇C 製備法2. 1 (lS)-2内-胺基-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚烷氫氯鹽八）（13)-1，3,3-三甲基雙環[2..2.1]庚-2-酮肪 · 23克經基胺氫氯鹽和41克乙酸鈉在2〇〇毫升水之溶液在 R 丁下經加入38.1克（lS)-( + )-荇酮在12〇毫升MeOH之溶液及混合液然後經迴流4 8小時。在冷至r τ後，形成之沉殿經滤掉，以水清洗和在眞空下乾燥，得到4 1克預期產物。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） ~ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} θί 裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402594 A7 B7 五、發明説明（77 ) B)(lS)-2内-胺基]，3,3-三甲基雙環[2.21]庚烷氫氯鹽在前面步驟中所得之8克化合物和0.8克氧化鉑在700毫升EtOH和2 0毫升氯仿之混合液在parr (帕爾）裝置中在rt 下和在6巴之壓力下氫化48小時。觸i某在矽藻土（C0Ute®) 上濾掉及濾液在眞空下濃縮。殘渣以***溶取及形成之沉 /殿經;慮掉’得到2.61克預期產物。 [a]D20=~4.6° (c=l ； EtOH) 製備法2.2 _ (13)-2内，外-胺基_1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚烷在製備法2.1之步驟A中所得之10克化合物在70毫升 AcOH之溶液經冷至10χ;，加入25克拉尼鎳及混合液之溫度經允許回至R T。混合液然後在R T下和在常壓下氣化24小時。觸媒在珍藥土上滤掉，1〇〇毫升水和冰之混合物經加濾液，p Η由添·加濃NaOH溶液帶至7，混合液以***萃取，有機層在Mgs〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉’得到7.37克油狀之預期產物（内、外向混合物）。製備法2.3 (lR)-2内，外-胺基-1,3, 3-三甲基雙環[2.2.1]庚烷和 (1尺）-2-亞胺基-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚烷八）（1反）-1，3,3-三曱基雙環[2..2.1]庚-2-酮肘 ’ 此化合物係由在製備法2.1之步驟A中所述之程序，自 (lR)-(·)•择酮製備。 ]8)(1反）-2内，外-胺基-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚烷和 (lR)-2-亞胺基-i，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚烷在前面步驟中所得之14克化合物在100毫升AcOH之落 _______ -80- 本紙張尺度適用中國S家標率（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ,Λ 402594 Α7 Β7 五、發明説明（78 ) - - 请先閲讀背之注意事項再液經冷至1 0 °C，加入3 5克拉尼鎳及混合液之溫度經允許回至R T。混合液然後在R T下和在常壓下氫化2 4小時。觸媒在珍藻土上濾過，100毫升水和冰之混合物經加入滤液，p Η由添加濃NaOH溶液帶至7，混合液‘以***萃取，有機層在MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到1 〇. 77 克預期產物之混合物。製備法2.4 2外-(丙基胺基）雙環[2.2.1]庚烷氫氣鹽 • A)2外-(丙醯基胺基）雙環[2._2.1]庚烷 15克2外-胺基去甲莅和20.5毫升三乙胺在80毫升DCM 之溶液在冰浴中冷卻，逐滴加入11.2毫升丙醯氣在8 0毫升DCM之溶液及反應混合液在RT下經攪拌過-夜。在過濾後，爐、液以飽和NaHC03水溶液和以水清洗，有機層在

MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到2 3克預期產物〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B)2外-(丙基胺基）雙環[2.2.1]庚烷氫氣鹽在前面步驟中所得之23克化合物在1〇〇毫升THF之溶液經逐滴加入7.6克氫化鋁鋰在1〇〇毫升THF之懸浮液及反應混合液然後經迴流2小時及在R T下攪拌過夜。其由添加 1 0毫升水水解，接著5毫升1 5 % NaOH溶液和1 4毫升水。在攪拌1 5分後，無機鹽經濾掉及濾液在眞空下濃縮。所得之油以異醚溶取，加入氯化氫在***之飽和溶液直至 p Η爲1 ’及形成之沉澱經濾掉。其以AcOEt溶取和以水萃取，水層由添加5當量濃度NaOH溶液成爲碱性及以AcOEt 萃取，有機層以水清洗和在MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。所得之產物以異醚溶取，加入氯化氫在***之飽 -81 - 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 χ 2„公釐） 408594 Α7 __ Β7 五、發明説明（79 ) _ . 和落液直至p Η爲1，及形成之沉澱經遽掉，得到} 4克之預期產物。Μ.ρ.=23〇Χΐ (分解）。製備法2.5 3内-胺基雙[3.2.1]辛烷氫氯鹽 ‘ 此化合物係由 Η. Maskill等人，J. chem. Soc. Perkin Trans. II，1984，1369-1376 所述之程序製備。製備法2.6 (lR)-2内-胺基-l，3,3-三甲基雙環[221]庚烷氫氯鹽在製備法2.3之步驟A中所得A 1_5.5克化合物和2克氧化鉑在5 00毫升EtOH和1 4毫升氣仿之混合液在帕爾裝覃中在RT下和在8巴之壓力下氫化.觸媒在矽藻土上濾掉及濾液在眞空下濃縮。殘渣以氣化氫在***之飽和_溶液溶取及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣以己烷溶取，不溶性物質經濾掉及溶劑在眞空下蒸發掉，得到5 · 64克及時結晶之油。形成之結晶經濾掉，其以己*坑溶取，再濾掉和清洗，得到〇-85克預期產物。 «^2〇=+1° (c=l ； EtOH) 製備法2.7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2,2,6,6 -四甲基環己基胺 A)2,2,6,6 -四曱基環己酮肟 2·3克羥基胺氫氣鹽和36克乙酸鈉在20毫升水之·溶液在 RT下經加入3.4克2,2,66-四甲基環己酮在2〇毫升Me〇H 之溶液及反應混合液然後經迴流4 8小時。在冷至R τ後，形成之沉澱經濾掉，以水清洗和在眞空下乾燥，得到1.2 克預期產物。 Β)2,2,6,6 -四曱基環己基胺 —~~—— ______ ~ 82 - 本..氏張尺度適用中國目家標準（CNS ) 規格（：獻挪公 ^02594 A7 B7 ___ 五、發明説明i 8〇) .. 在前面步驟中所得之1克化合物在30毫升AcOH之溶液在氮氣壓下經冷至0 °C，加入2.5克拉尼鎳及混合液之溫度經允許升至RT。因此而得之混合液在RT下和在常壓下氫化2 4小時。觸媒在矽藻土濾掉，混合物水/冰經加入濾液，p Η由添加濃NaOH溶液帶至7，混合液以AcOEt萃取，有機層在Na2S04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到0.63 克預期產物。製備法3.1 • 3-氟-4-甲基芊基溴 _ 一 A) 3 -氟-4-甲基苯甲酸乙酯 1 50毫升EtOH在冰浴中冷卻，缓慢加入1 〇毫升硫酷氣，然後加入1 0克3 -氟-4 -甲基苯甲酸及反應混合-液經攪拌，溫度允許升至R T。其經迴流2小時及然後在眞空下濃縮，得到10.45克油狀之預期產物。 B) 3-氟-4-甲基苯甲醇· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.26克氫化鋁鋰在100毫升THF之懸浮液經冷至〇。(：，逐滴加入在如面步驟中所得之10.45克化合物在50毫升THF 之溶液及反應混合液經攪拌直至溫度升至r T。其然後遐流3小時；加入再1 · 5克氫化鋁鋰及迴流繼續4 8小時。在冷至RT後，反應混合液由添加飽和ΝΗπΐ水溶液水解及有機層然後經傾倒和保持。水層.以THF萃取，合併·之有機層然後在MgSO4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到7 π 克油狀之預期產物。 C) 3 -氟-4-曱基苄基溴在前面步驟中所得之7.8克化合物和丨〗2毫升4 7 % HBr 水溶液之混合液在l〇〇°C下經加熱2小時。在冷至尺丁後， -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公餐） 402594 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（si ) _ _ 反應混合液以***萃取，有機層在乂0〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到u.15克油狀之預期產物，其係以此使用。製備法3.2 3-氯-4-曱基芊基碘 8.5克碘化鈉在2 5毫升丙酮之溶液在r τ下經逐滴加入 9.6克3-氣-4-甲基苄基氣在15毫升丙酮之溶液及混合液在R T下經攪拌4 8小時。形成之氯化鈉經濾掉，濾液在 .NhSCU中脱水及溶劑在眞空下_蒸發掉，得到13克油狀之預期產物，其係以此使用。製法法3.3 3 -氯-4-氟爷基溪 _ + 0.05兄過氧化二芊酿基和然後6.1克N-溴琥珀驢亞胺經加入5克3 -氯-4 -氟曱苯和1〇〇毫升CC14之混合液及反應混合液經迴流1 2小時《不溶性物質經濾掉及以CC14清洗。遽液以水和以飽和NaCl溶液清洗，有機層在Na2S04中脫1 水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到7.5克油狀之預期產物，其係以此使用。製備法3.4 1-(1-溴乙基）-2,4 -二氣苯 1 5毫升3 3 % HBr在AcOH之溶液經冷至〇 °C，逐滴加入 2毫升2,4 -二氣-1-(1-羥基乙基）苯及反應混合液在〇。(：下經攪拌3 0分和然後在R T下3小時。其經倒入冰水中及以 AcOEt萃取，有機層以飽和NaHC03水溶液，以水和以飽和NaCl溶液清洗和在MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到3.4克預期產物。 ___-84-_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ©1 裝. 訂 402594 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（幻） - - 製備法3.5 溴化4 -乙基芊基 3 5毫升3 3 % HBr在AcOH之溶液經冷至〇。〇，逐滴加入 5克4 -乙基苯甲醇及反應混合液在0°C下轾槐拌3 〇分和然後在RT下過夜。其經倒入200毫升淖水中，混合液以 AcOEt萃取’有機層以飽和NaHCΟ3水义液和以飽和Naci 溶液清洗，在NazSCU中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，得到 5.6克預期產物。 • 製備法3.6 _ , 1-(1-溴乙基）-3,4 -二氣苯此化合物係由在製備法3.4中所述之程序，自2 5毫升 33/0 1131：在八(；011之溶液和5克3,4 - 一鼠經基乙基）苯製備。得到6.4克預期產物。製備法3:7 1-(1-溴乙基）-4-甲基苯此化合物係由在製備法3 · 4中所述之程序，自3 0毫升 3 3 % HBr在AcOH之溶液和7毫升1 - (1 -羥基乙基）-4 -曱基苯製備。得到9克預期產物。製備法3.8 1 _溴· 5 -氣氫芬 A)l-羥基-5-氣氫茚 . · 2.5克5 -氯氫筇-1-酮和30毫升THF之混合液經冷至〇 - 5 °C，加入2.5毫升濃NaOH溶液和然後分批加入〇. 8 8克氫硼化鈉及反應混合液在r T下經攪拌過夜。其經倒入1 〇〇毫升水中，混合液由添加濃HC1溶液酸化，以AcOEt萃取，有機層以飽和NaCl溶液清洗和在Na2S04中脱水及溶劑在眞-85- _ -- —...... _ _ _ ' X 297公釐）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（210 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝1 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（83 ) . 空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷/AcOEt混合液（8 0/2 0 ; v/v)，得到2.1克預期產物。 B)l -溪-5-氯氯年 1 2毫升3 3 % HBr在AcOH之溶液經冷至〇 °C，逐滴加入在前面步驟中所得之2克化合物及反應混合液在0。(：下經攪拌3 0分和然後在R T下3小時。其經倒入200毫升冰水中，混合液以AcOEt萃取，有機層以飽和NaHC03溶液，以飽和NaCl溶液清洗和在Na2S04中脱水及溶劑在眞空下蒸 •發掉，得到2.8克預期產物。_ 實施例1 〜[(13)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3,4 -乳+基）-5-(4 -甲基苯基）u比峻-3-羰酶胺· A) l-(3,4 -二氣芊基）-5-(4 -甲基苯基）p比唆-3-幾酸氯化物 1.52毫升硫醯氯在RT下經加入在製備法υ中所得之51 克化合物在5 0毫升甲苯之溶液及反應混合液然後經迴流4 小時及在R T下攪拌過夜。其在眞空下經濃縮，殘渣以乙醚溶取及溶劑在眞空下蒸發掉，得到5.17克油狀之預期產物。 B) N-[(1S)-1，3,3 -三甲基雙環[2.2·l]庚_2内-基]-l- (3,4-二氯苄基）-5-(4-甲基苯棊）II比唑_3-羧醯胺’ 在前面步騍中所得之0.759克化合物在尺丁下經加入在製備法2.1中所得之0.38克化合物和〇.554毫升三乙胺在5〇毫升D CM之泣液及反應混合液在rt下經檀拌過夜。其在眞空下經濃縮’殘造以AcOEt萃取，有機層以飽和NaHC〇3 水溶液’以pH 2之緩衝溶液和以水清洗及在MgS〇4中脱 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

.iT ¼ •86- 働594 A7 B7 五、發明説明（84 水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣以己烷溶取及形成之沉澱經濾掉和乾燥，得到0.67克預期產物。M.p. = 137°C。 [a]D20 = +r (c=l ; EtOH) 實施例2 . &[(18)-1，3,3-三曱基雙環[2.2.1]庚_2外-基]_1_ (3,4 -二氯苄基）-5-(4 -曱基苯基）峨峻-3-羰醯胺在實施例1之步驟A中所得之1克化合物在r τ下經加入在製備法2.2中所得之0.5克化合物和〇·3 64毫升三乙胺在 .5 0宅升D CM之溶液及反應混合-液在rt下經撥拌過夜。其在眞空下經濃縮’殘渣以AcOEt萃取，有機層以飽和 NaHC〇3水溶液，以pH 2之緩‘溶液和以水清洗及在 MgSCV中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在_珍石上層析，使用環己烷/AcOEt混合液（75 /2 5 ; v/v)作爲溶析液。以下之兩種異構物經分開： -較低極性異構物：實施例1之化合物； _較南極性異構物：〇.〇8克預期產物；m.p.ssioil。 NMR : β (ppm) : 0.6 至 2 : u : 1 6H ; 2.3 : s : 3 Η ; 3.45 ： d ： 1 Η ； 5.4 ： s ： 2H ; 6.8 ： s ： 1H ； 6.9 ： dd ： 1H ; 7.1 至7.4 : u ; 6H ; 7.5 : d : 1H 實施例3和實施例4 >^-[(111)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-^]-1_ Ο，4 -二氯苄基）-5-(4 -曱基苯基）p比峻_3_羰酿胺（實施例 3) 和N-[(1R)-1，3,3-三甲基雙環[2.21]庚_2外-基]-卜 (3,4 -二氯芊基）-5-(4 -甲基苯基）p比嗤_3 -羰酿胺（實施例 4) 在實施例1之步驟A中所得之1克化合物在r τ下經加入 -87- 本纸铁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑請聞讀背面拳項再寺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402^94 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7____^ 五、發明説明（85 ) . . 在製備法2.3中所得之0.5克化合物混合物和0.364克三乙胺在5 0毫升DCM之溶液及反應混合液在R T下經攪拌過夜β 其在眞空下濃縮，殘渣以AcOEt萃取，有機層以飽和 N aH C 0 3水溶液，以p Η 2之緩衝溶液和以水清洗和在 MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷/AcOEt混合液（75/2 5 ; v/v)作爲溶析液。以下之不同化合物經分開： -較低極性化合物：0.07克實施例3之化合物；m.p. = 130-°C 。 _ · NMR : d (ppm) : 0.6 至 1.9 : u : 16H ; 2.3 : s : 3H ; 3.65 ： d ： 1 Η ; 5.4 : s : 2H ; 6.85 : s : 1H ; 6.9 : dd : 1H ; 7.0:4:111;7.15至7.4:11;511;7.5:(1:111 - -0.09克實施例4之化合物；m.p. = 12rC。 NMR ·· Θ (ppm) : 0.6 至 2 : u ·· 16H ; 2.3 : s : 3H ; 3.4 :d ·· 1 Η ； 5.4 : s : 2Η ; 6.8 : s : 1Η ; 6.9 : dd : 1Η ; 7.1 至 7.4 ： u ； 5H ； 7.5 ： d ： 1H -及最高極性化合物：0.54克N-[(1R)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚τ2-亞基]-1-(3,4-二氣苄基）-5-(4 -曱基苯基）吡唑-3 -談酿胺。實施例5 N-[雙環[2,2.1]庚-2外-基].-N -丙基-1-(3,4 -二氯芊基）-5-(4 -甲基苯基）吡唑-3-羰醯胺在實施例1之步骤A中所得之0.66克化合物在RT下經加入在製備法2.4中所得之0.266克化合物和0.48毫升三乙胺在50毫升DCM之溶液及反應混合液在RT下經攪拌過夜。其在眞空下經濃縮，殘渣以AcOEt萃取，有機層以飽和 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）广请先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .βτ Λ 402594 at ____ B7 經濟部t央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（86) NaHC〇3水溶液，以PH 2之緩衝溶液和以水清洗和在 MgS〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析 ’使用環己烷/Ac OEt混合液（70/3 0 ; v/v)作爲溶析液，得到0.5克預期產物。m.p. = l〇8°C。實施例ό N-[(1S)-1，3,3·三甲基雙環[2 2 ^庚^内-基卜ΐ-(3_ 氟-4-甲基芊基）-5-(4 -甲基苯基）吡唑·3·羰醯胺 A)l-(3 -氟-4-甲基苄基）_5_(4_曱基苯基）吡唑_3_羧酸 .氣化物和1-(3 -氟-4 -甲基芊基〕_3__(4_甲基苯基）吡唑·5_ 羧酸氯化物〇.3毫升硫醯氣在RT下經加入j製備法13中所得之ο; 克化合物混合物在5 0毫升甲苯之溶液及反應嚷合液炊後經迴流5小時及在RT下攪拌過夜。其在眞空下經濃縮，'殘渣以***落取及落劑在眞^下蒸發掉，得到〗克預期產物之混合物。 3)1^-[(15)-1，3,3-三甲基雙環[221]庚_2内_基]_卜 (3-氟-4_甲基芊基）-5-(4 -甲基苯基）吡唑_3_羰醯胺在前面步驟中所得之0.6 3克化合物混合物在R τ下經加入在氣備法2.1中所知之〇_33克化合物和0.48毫升三乙胺在 50¾升DCM之溶液及反應混合液在反丁下經攪拌以小時。其在眞空下經濃縮，殘以一Et萃取/有機層以飽和 NaHC〇3水溶液，以pH 2之緩衝溶液和以水清洗和在 MgS〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己梭/AcOEt混合液（7 5 /2 5 ; ν/ν)作爲溶析液。以下之兩種化合物經分開 -較低極性化合物：〇_5克實施例6之化合物；m ρ =53π -89- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ -~~--__ _ (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁)

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、1T A7 B7 五、發明説明（87 ) [α]Ώ2ϋ = -3.3° ( c = 1 ; EtOH) -較高極性化合物：n_[(1Sh，3,3_m基雙環[2 21] 庚-2内·基卜H3_氟小甲基爷基）_3_(4._甲基苯基）峨峻 -5-羰醯胺實施例7 ' eN-[(lS)^l，3,3-三甲基雙環[2 2…庚_2内_基]_】·〇_ 氟4甲基芊基）-5-(4 -曱氧基苯基）？比唾_3_羰醯胺 'A)l-(3-氯-4 -甲基芊基）巧二(4·甲氧基苯基）咄唑_3_羧酸氣化物和1.-(3 -氯-4-甲基苄基）-3-(4 -曱氧基苯基）峨唑-5-羧酸氯化物一此兩種化合物之混合物係由在實施例6之爹辕a中所述之程序’自在製備法1.5中所得之1.7克化合物混合物、 0.54毫升硫酿氯和5〇毫升甲苯製備。得到177克預期產物之混合物。 < 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8)1^-[(15)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3 -氣-4-甲基苄基）_5_(4_甲氧基苯基）毗唑_3 -羰醯胺此化合物係由在實施例6之步驟b中所述之程序，自在製備法2.1中所得之0 53 1克化合物、〇 775毫升三乙胺、 100毫升DCM和在前面步驟中所得之1克化合物混合物製備。產物在矽石上層析，使用環己烷/AcOEt混合液 (7 5 /2 5 ; v/v)作爲溶析液。以下之兩種化合物經分開 -較低極性化合物：〇 77克實施例7之化合物；m.p. = 116 °C。 [α]Ζ)20=-η〇 (c=l ； EtOH) -較高極性化合物：；^-[(18)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1] _____ -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（88 庚-2内-基]-1-(3 -氯-4 -甲基苄基）-3-(4 -甲氧基苯基）吡吐-5 -幾_酿胺實施例8 Ν-·(金剛燒-2 -基）-1-(2，4 -二亂卞基）-5-(4 -氯苯基）p比唑-3-羰醯胺 A)l-(2,4 -二氯爷基）-5-(4 -氯苯基）p比吐-3-幾酸氣化物此化合物係由在實施例1之步驟A中所述之程序，自在製備法1.7中所得之3.27克化合_物、_.2·2毫升硫醯氯和60毫升曱苯製備。此得到3.2 5克預期產物，其係以此使用。 Β)Ν-(金剛烷-2-基）-1-(2，4 -二氯苄基）-5-(4 -氯苯基）吡唑-3 -羰醯胺 _ · 〇·39克2-胺基金剛烷氫氯鹽和0.58毫升三乙胺在15毫升 DCM之溶液經冷至〇乇，逐滴加入在前面步驟中所得之 0.8克化合物在15毫升DCM之溶液及反應混合液在RT下經攪拌1 6小時。其經倒入5 〇毫升冰水中，有機層經傾倒，以水和以飽和NaCl溶液清洗和在MgS04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，在自DCM/異酮混合液之結晶和然後再結晶後，得到0.42克預期產物。M.p. = 154°C。實施例9 N-[内-雙環[3.2.1]辛-3-基 J-l-(2,4-二氣苄’基）-5- (4 -氯苯基）吡唑_ 3 -羰醯胺此化合物係由在實施例8之步驟b中所述之程序，自在製備法2_5中所得之0.17克化合物、〇.3毫升三乙胺在10毫升DCM和在實施例8之步驟a中所得之〇.41克化合物在1〇毫升DCM製備。所得之產物由層析法在矽石上純化，使 ____ -91 - 本纸張尺度舢帽 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 40S594 A7 B7 五、發明説明（89) 用甲苯/AcOEt混合液之梯度（97/3 ; v/v至95/5 ; v/v)作爲溶析液，得到0.43克預期產物。M.p. = 13〇°C。實施例1 0 N-[(1S)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚内-基]_；!· [(lR，S)-l-(2,4-二氯芊基）乙基]-5-(4 -氯苯基）吡唑-5· 羰醯胺 A) l-[l-(2,4 -二氣苄基）乙基]-5-(4 -氣苯基）吡唑- 3- 羧酸氧化物 • 此化合物係由在實施例1之受驟，中所述之程序，自在製備法1_14中所得之0.68克化合物、0.45毫.升硫酷氯和30 毫升甲苯製備。得到0. 86克預期差物。 B) N-[(1 S)-l，3，3 -三甲基雙環[2.2.1]庚-2 内-基]-1 · [(lR，S)-l-(2,4 -二氯苄基）乙基]-5-(4 -氯苯基）吡唑- 3-羰醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {詩先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物係由在實施例8之步驟B中所述之程序，自在製備法2.1中所得之〇.34克化合物和〇.5毫升三乙胺在15毫升DCM及在前面步臊中所得之〇72克化合物在15毫升 DCM製備。所得之產物係由層析法在矽石上純化，使用甲苯/AcOEt混合液（96/4 ; Wv)作爲溶析液，得到0.84克預期產物。M.p.=70。。。實施例1 1 ’ n_[(1S)-1，3,3-三甲基雙環[2 21]庚 _2 内-基]-l-(3,4-二氣芊基）·5_(2,6_二甲氧基苯基）吡唑_3_羰醯胺八）1-(3,4-二氯苄基）_5_(26_二甲氧基苯基）吡唑-3- 幾酸氯化物此化合物係由在實施例1之步驟A中所述之程序，自在 --__ -92- 本紙張尺度賴侧 594 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) — . 製備法1.15中所得之1.1克化合物、0.6毫升硫醯氯和25毫 -升甲苯製備。得到1克預期產物。 B)N-[(1S)-1，3,3 -二甲氧基苯基）吡唑-3-羰醯胺此化合物係由在實施例1之步驟B中所述之程序，自在製備法2.1中所得之0.303克化合物和〇.4毫升三乙胺在1 5 毫升DCM及在前面步驟中所得之〇·6克化合物在15毫升 DCM製備。產物由結晶法自環己烷/ Ac〇Et混合液（7 5 / 2 5 ;v/V)純化，得到〇.53克預期產物。 ' [a]D20 =+1.2° (c=_l ; EtOH) 整理在以下表2之根據本發明化合物係由在前面實施例中=述之程序，自適當之酸氯化$_，其自在製備法中所之酸製得，及在製備法21中所得之化合物製備。表2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕、-'° Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(Ο -93- 本紙張尺度蘭悄( CNS ) A4規 A7 B7 五、發明説明（91 ) 實施例 S3 12(a) 13(a) H 14(a) H 15(b) H 16(c) Me 17(a) Me 18(a) Me 19(a) Me 20(a) Me 21(a) Me 22(d) Me 23(e) H 24(f) Me 25(g) Me 26(f) Me 27(f) Cl 28(f) Cl 29(f) H 3〇(f) H 31(f) Me g4 W2 W3 W4 M.p.°C — ------ 」c=l;Ejpm Me H Cl Me 116 —— -3.3。 OMe H Cl Cl 55 F H Cl Me 114 . -1.7« Cl JCI H Cl - +0.6。 Me H Cl Me 65 -1·5。 Me H Cl F 138 -1·5° Cl H H Me 59 -3.1» Cl H H F 158 -2.4。 Cl H Cl Me 74 -2.4。 a H Cl F 125 -2·5。 Me H H -F - 175 -339 Me Cl H a-- 140 (c = 1； D\tp\ +03* Cl H H Et 80 »2.1* Cl H Cl Cl 112 -.+0.4· Cl Cl H Cl 64 +1% Cl H H Me 110 -u· a H Cl Me 49 -1.2· SMe Cl H Cl 128.2 +1.4* cf3 Cl H Cl 113.8 +13· Cl H H OMe 115 +2.3·

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁J Θ -訂- 經濟部中央標準局員工消f合作社印g

(a) 此化合物係由在實施例1之步驟A和然後步驟B 述（程序製備。產物由層析法在矽石上純化，使用環所 /AcOEt混合液（75n5 ; v/v)作爲溶析液。杬 (b) 此化合物係由在實施例8冬步驟A和然後步誕B中所述之程序製備。產物由層析法在矽石上純化，使用甲苯 /AcOEt混合液（9〇/1〇 ; v/v)作爲溶析液。 .(C )此化5物係由在實施例！之步驟A和然後步驟B中所述之程序製備。產物由層析法在矽石上純化，使用環己烷 /AcOEt混合液（8 0/20 ; v/v)作爲溶析液。 _____________ - 94 - 本纸張尺度it财sCNS} A4^ (2}〇~^j~- --泉 1'

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I- » »1 I A7 B7 五、發明説明（92 ) .()此化σ物係由在實施例1之步驟A和然後步驟b中所述&私序製備。產物由結晶法自AcOEt純化。 (e) 此化合物係由在實施例1之步驟a和然後步驟b中所述&程序製備。產物由結晶法自異醚純化‘。 (f) 此化合物係由在實施例32之步驟A和然後步驟B中所述之程序，使用在製備法2.1中所得之化合物製備。產物由層析法在石夕石上純化，使用環己烷/AcOEt混合液 (8 0 / 2 0 ; v / v)作爲溶析液。 -(g)此化合物係由在實施例3 2_之步驟a和然後步驟b中所述之程序，使用在製備法2.1中所得之化合物製備。在 NazS〇4中脱水後，溶劑經部分濃縮及形成之沉澱經濾掉，以異醚清洗和乾燥。 _ 實施例3 2 ]^_[(111)_1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1-(4-甲基爷基）-5-(4-氯-3 -甲i苯基）吡唑_3_羧醯胺 + A)1 (4 -甲基午基）_5_(4_氯_3_甲基苯基）ρ比峻-3-幾酸氯化物此化〇物係由在實施例1之步驟A中所述之程序，自在製備法1.10中所得之28克化合物、17毫升硫醯氣和5〇毫升甲苯製備。得到2.9克預期產物。 2)1^-[(1尺）_1，3,3_三甲基雙.環[221]庚_2内-基卜1_ (4_甲基爷基）-5-(4-氯-3 -甲基苯基）吡唑-3-羧醯胺在前面步驟中所得之1.6克化合物在20毫升DCM之溶液在RT下經逐滴加入在製備法2.6中所得之0.765克化合物和 1毫升三乙胺在2〇毫升DCM之溶液及反應混合液在rt下經授拌過夜《其在眞空下經濃縮，殘渣以AC〇Et溶取，不 _________-95- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） (辞先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（93 ) . . 落性物質經濾掉.，濾液以飽和NaI1C03水溶液，以pH 2之緩衝溶液和以飽和NaCl水溶液清洗和在Na2S〇4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己烷 /八<:0以混合液（75/2 5;乂/乂）作爲溶析液‘，得到1〇8克預期產物。M.p. = l〇8°C。 [a]D20 = +〇.3° (c= 1 ; EtOH) 實施例3 3 1^[(1尺）-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚_2外-基]-1-(4-•甲基苄基）-5-(4 -氯-3 -甲基苯基）啦唑_3_談醯胺〇· 6毫升三乙胺和然後逐滴在實施例3 2之步驟a中所得之0.66克化合物在10毫升1)(：]^之溶液經加入在製備法2 3 中所得之0·4克化合物混合物在1 〇毫升dcm之1容液及反應 '昆合液在R Τ下經攪拌過夜。其在眞空下經濃縮，殘渣以 AcOEt萃取，不溶性物質經濾掉，濾液以2次飽和NaHc〇3 水溶液’以2次p Η 2之緩衝溶液和以2次飽和NaCl水溶液清洗’有機層在NazSO4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉β殘渣在碎石上層析’使用環己烷/Ac〇Et混合液（8 〇/2〇 ; v/v)作爲溶析液。如由分析級HPLc所決定，得到含5 8 〇/〇實施例3 3之化合物（外向型）和4〗6 %實施例3 2之化合物（内向型）之混合物。兩種異構物係由製備級HPlc分開：要純化之0· 3 1克樣品經溶於i 3毫升起始溶析液（A/B : 1 0 % / 9 0 % )、9毫升MeOH和4毫升乙腈之混合液。在冷凍乾燥後’得到以下之化合物： -0.〇84克實施例33之化合物；純度：1〇〇%(分析級 HPLC)，具 RTi = 4 1 分。 [a]D20 = -8.8° ( c = 1 ; EtOH ) ___ -96- 本纸法尺度適用中關家蘇（CNS ) A4f格（训趟公澄- (请先閱讀背面之注意事項存填寫本筲) :裝· 訂 A7 B7 五、發明説明（94 )

U NMR : Θ (ppm) ·· 0.8 至 1.15 : 3s : 9H; 1.2 至 2 711;2.2至2.25:11:611;3.5:(1:111;5.4:8:211;6.8至 7.7 ： u ； 9H ; - 0.056克實施例32之化合物；純度：98%(分析級HPLC) ’具 RTi = 43.9 分。實施例3 4 1[(13)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2外-基]-1-(4-甲基苄基）-5-(4 -氣-3-甲基苯基）吡唑-3-羰醯胺 I·5毫升三乙胺和然後逐滴在_實施例3 2之步驟A中所得 (1.6克化合物在2〇毫升DCM之溶液經加入在製備法2.2中所得之0.853克化合物在20毫升£)_CM之溶液及反應混合液在R τ下經攪拌過夜。其在眞空下經濃縮，残T渣以AcOEt 萃取’不溶性物質經濾掉，濾液以2次飽和NaIic〇3水溶液 ’以2次p Η 2之缓衝溶液和以2次飽和NaCl水溶液清洗，有機層在NadO4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用環己燒/ Ac〇Et混合液（8 〇 / 2 ; v/v)作爲經濟部中央標準局員工消費合作社印製溶析液。如由分析級HPLC所決定，得到含58%實施例34 之化合物（外向型）和37%實施例18之化合物（内向型）之 ’昆w物兩種異構物係由製備級HPLC分開：要純化之 0.23克樣品經溶於13毫升起始溶析液(a/b : 1〇%/9〇%) 、3党升MeOH和9毫升乙腈之混.合液。在冷康乾燥後，得到以下之化合物： -〇·16克實施例34之化会物.处电. J p物，純度：99.6%(分析級HPLC) ’具 RTi = 3 4.7 分；m.p.=49°C。 [a]D20 = -6.8° ( c = 1 ; Et〇H ) NMU (PPm) ·· 0.8 至 1.15 : 3s : 9H ; i 2至2 : u : 97- 本紙張尺度適财_家襟準（CNS ) A4規格（210Χ29^ϋ 408594 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（95 ) 7H; 2.1 至 2.4: u : 6H ; 3.5 : d: 1H; 5.4: s: 2H; 6.8 至 7.6 : u ; 9H ; -0.0 6 6克實施例1 8之化合物；純度：9 4.7 % (分析級 HPLC)，具 RTi = 37.2分。實施例3 5 N-(2,2,6,6-四曱基環己-i_基）_ι_(4·甲基苄基）-5-(4 -氯-3 -甲基苯基）峨峻-3-幾酿胺 0.4毫升三乙胺和然後逐滴在實施例32之步驟A中所得 .之0·55克化合物在1 5毫升DCM-之麥液經加入在製備法2.7 中所得之0.25克化合物在1 5毫升DCM之溶液及反應混合液在R T下經攪拌過夜《其在眞空下經濃縮，殘渣以 AcOEt萃取，濾液以2次飽和NaHC03水溶液，-以2次pH 2 之緩衝溶液和以2次飽和NaCl水溶液清洗，有機層在 NaJC»4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘澄在矽石上層析，使用環己烷/ AcOEt混合液（8 0 / 2 0 ; v / v )作爲溶析液，得到〇 . 1克預期產物。實施例3 6 N-[雙環[2.2.1]庚-2外-基]-1-(3-氣-4 -甲基芊基）-5- (3,4 -二氣苯基）吡唑_3_羰醯胺 A) l-(3 -氯-4 -甲基苄基）-5-(3，4-二氯苯基）吡唑-3-羧酸氣化物此化合物係由在實施例1之步驟A中所述之程序，自在製備法1.22中所得之10克化合物、5_5毫升硫醯氣和125毫升甲苯製備。得到9.41克預期產物。 B) N-[雙環[2.2.1]庚-2外-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基）-5-(3,4 -二氣苯基）吡唑-3-羰醯胺 __ -98- ，張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) © 裝· 訂 A7 B7 402594 五、發明説明（96 ) 在前面步驟中所得之1.5克化合物在15毫升DCM之溶液在RT下經加入0.411克2外-胺基去甲宿和1毫升三乙胺在 1 5毫升DCM之溶液及反應混合液在R T下經攪拌過夜。其在眞空下經濃縮，殘渣以AcOEt萃取，不溶性物質經滤掉，有機層以飽和NaHCO；j水溶液和以p Η 2之緩衝溶液清洗，在MgS04$脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在碎石上層析，使用環己燒/AcOEt混合液（80/20 ; v/v)作爲溶析液，得到0.5克預期產物。M.p. = 145.6°C。 -實施例37 _ N-[雙環[2.2.1]庚-2外-基]-N-丙基-1-(3-氯_4_甲基 ΐ基）-5-(3，4 -二氯苯基”比峻-3-羰酿胺此化合物係由在實施例3 6之步驟B中所述之-程序，自在製備法2.4中所得之〇_695克化合物、1毫升三乙胺在15毫升DCM和在實施例3 6之步驟A中所得之1.5克化合物在15 毫升DCM製備。得到0.417克預期產物。實施例3 8 N-(2 -甲基環己-i_基）-i-p -氣-4-曱基芊基）_5_(3,4_ 二氣苯基）p比峻-3 -羰酿胺此化合物係由在實施例3 6之步驟B中所述之程序’自i 毫升2 -曱基環己基胺、1毫升三乙胺在15毫升DCM和在實施例36之步驟A中所得之15克化合物在15毫升DCM製備。化合物由層析法在矽石上純化，使用DCM/Me〇H混合液（9 8/2 ; v/v)作爲溶析液，得到〇 27克預期產物。 M.p. = 165〇C。實施例3 9 N-(2,6-二甲基環己基）_卜（3_氯_4_甲基芊基 99- (請先閱讀背面之注意事項·再填寫本頁} -裝、βτ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格 (210X 297公釐） 403594 A7 B7 五、發明説明（97 ) . . (3,4 -二氯苯基）吡唑-3-羰醯胺此化合物係由在實施例3 6之步驟B中所述之程序，自 0.605克2，6-二甲基環己基胺氫氯鹽、1毫升三乙胺在15 毫升DCM和在實施例36之步驟A中所得之1.5克化合物在 15毫升DCM製備。得到0.6克預期產物；m.p.=59.9°C。實施例4 Ο N-[(1S)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2 内-基]-[(lR，S)-l-(3,4-二氯苯基）乙基]-5-(4 -甲基苯基）吡唑_ .3-羰醯胺 _ _ A)l-[l-(3,4-二氣苯基）乙基]-5-(4 -甲基苯基）吡唑· 3-羧酸氯化物 0.7毫升硫醯氯在RT下經加入在製備法1.25中所得之1.2 克化合物在5 0毫升甲苯之懸浮液及反應混合液然後經迴流2小時。在冷至RT後，其在眞空下經濃縮，殘渣以甲苯溶取及溶劑在眞空下蒸發得到i.3克預期產物。丑）1^-[(15)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1尺，§)-1-(3,4-一乳各基）乙基]-5-(4-曱基苯基）17比峻_ 3-羰醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0· 6毫升三乙胺和然後逐滴在前面步驟中所得之〇. 7克化合物在15毫升DCM之溶液經加入在製備法21中所得之 0.341克化合物在15毫升DCM 4;溶液及反應混合液在r τ 下經攪拌過夜。其在眞空下經濃縮，殘渣以Ac0Et溶取，不溶性物質經濾掉，濾液以飽和NaHC03水溶液，以PH 2 之緩衝溶液和以飽和NaCl水溶液清洗，有機層在Na2S04 中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘逢在砍石上層析，使用壤己淀/ A c Ο E t混合液作爲溶析液，得到〇 54克預期產物 -100-本紙張尺度適用中國园家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公楚；） 40^594 at |—-— ___B7 五、發明説明（98 ) 〇 M.p_ = 112*c。 NMR ’ $ (pPm) : 0.6 至 1.9: u: 19H; 2.3: s: 3H; 3 6 : mt : 1H ; 5.55 : qd : 1H ; 6.6至7.6 : u : 9H。實施例4 1 心[(13)-1，3,3_三甲基雙環[221]庚-2内-基]_1_ [(lR，S)-l-(4 -甲基苯基）乙基]_5_(4氯_3 -曱基苯基）吡唑-3 -羰醯胺 A)l-[l-(4-甲基苯基）乙基卜5_(4_氯_3-甲基苯基）吡 •唑-3 -羧酸氯化物一 . 此化合物係由在實施例4 0之步驟A中所述之程序，自在製備法1 _ 26中所得之〇 6丨克化合.物在3 〇毫升甲苯和〇 4毫升疏酿氣製備。得到〇· 7克預期產物。 _ · 3)1^-[(13)-1，3,3-三甲基雙環[221]庚_2内-基]-卜 [(lR，S)-l-(4 -甲基苯基）乙基卜5·(4·氯-3-甲基苯基）吡唑-3 -羰醯胺 ' 此化合物係由在實施例4 〇之步驟β中所述之程序，自在製備法2_1中所得之〇 36克化合物在1 5毫升DCM、0.45克三乙胺和在前面步驟中所得之〇7克化合物在15毫升DCM 之溶液製備。化合物由層析法在矽石上純化，使用環己烷經濟部中央標準局負工消費合作社印製 /AcOEt混合液（75/2 5 ; ν/ν)作爲溶析液，得到0.13克預期產物。M.p. = 65°C。 . ’ NMR:(5'(ppm):o8至 2 05:u··l9H;2.2至2·5:u: 6H ; 3.75 : d : 1H ; 5.65 : qd : 1H ; 6.8 至 7.7 : u : 9H。實施例4 2 1^-[(15)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1· [(lR，S)-l-(3,4·二氯苯基）乙基]_5·(4 -氣-3·甲基苯基） ___ -101 -________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公潑) ~ ~ 40, 5° ο Α7 Β7 五、發明説明（99 ) 吡唑-3 -談醯胺 A)l-[l-(3,4 -二氯苯基）乙基]_5-(4 -氯-3-甲基苯基）吡唑-3，羧酸氣化物此化合物係由在實施例4 〇之步骤A中所述之程序，自在製備法1.27中所得之〇·9克化合物在20毫井甲苯和毫升硫醯氯製備。得到〇. 95克預期產物。丑）1^-[(13)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1-[(1R，8)-1-(3，4 -二氣苯基）乙基]-5-(4 -氯-甲基苯基） .吡唑· 3 -羰醯胺此化合物係由在實施例4 0之步驟B中所述之程序，自在製備法2.Ί中所得之〇.455克化合物在1 5毫升DCM、0.8克三乙胺和在前面步驟中所得之〇95克化合物在15毫升 DCM之溶液製備《在有機層在Na2S04中脱水後，溶劑在眞空下經部分濃縮及形成之結晶經濾掉，得到0.76克預期產物。M.p. = i56*C。 NMR : (ppm) : 〇 6至2 : u : 19H ; 2.35 : s : 3H ; 3.7 :mt : 1H ; 5.7 : qd : 1H ; 6.7至7.7 : u : 8H ; 實施例4 3 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 &[(13)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]_1-[(lR，S)-l-(4 -甲基苯基）丙基卜5_(4_氯-3 -甲基苯基）吡唑-3-羰醯胺 . ，八）1-[1-(4-甲基苯基）丙基]_5_(4_氯-3-甲基苯基）吡吐-3-叛酸氣化物此化合物係由在實施例4 〇之步驟A中所述之程序，自在製備法1.28中所得之〇.87克化合物在5〇毫升甲苯和〇26毫升硫酿氯製備。得到0.89克預期產物。 _ -102- 本紙張尺度適用中國@家標準了CNS ) A4規格（210X 297公瘦) ' -- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402594 A7 _ B7 五、發明説明（100) — - 6)1^-[(13)-1,3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1· [(1R,S)-1- (4 -甲基苯基）丙基]-5-(4-氯-3·甲基苯基）吡唑-3-羰醯胺 0.363毫升三乙胺經加入在前面步驟中得到之0.51克化合物和在製備法2_1中所得之0.25克化合物在50毫升〇€1^之溶液及反應混合液在R T下經攪拌7 2小時。其在眞空下經濃縮，殘渔以AcOEt萃取，不溶性物質經遽掉，遽液以飽和NaHC〇3水溶液，以pH 2之缓衝溶液和以飽和NaCl溶 -液清洗，有機層在Na2S04中脱杏及j容劑在眞空下蒸發掉。殘；查在梦石上層析，使用環己娱^ / AcOEt混合液（75/25 ; v/v)作爲溶析液，得到〇_44克預‘產物。M.p. = 136°C。 NMR : (ppm) : 0.5至 2.6 : u : 27H ; 3.75·: d : 1H ; 4.95 : dd : 1H ; 6.6至7.4 : u : 9H 0 實施例4 4 >1-[(18)-1，3,3-三甲基‘雙環[2.2.1]庚-2内-基]_1_[1_ 甲基-1-(4 -甲基本基）乙基]_5-(4 -氣-3-甲基苯基）u比吃_ 3-羰醯胺 A) 1 - [1-甲基-1 — ( 4-曱基苯基）乙基]-5-(4 -氣-3-曱基苯基）吡唑-3 -羧酸氯化物此化合物係由在實施例4 〇之步驟a中所述之程序，自在製備法1.29中所得之1.5克化合物在1〇〇毫升甲苯和’〇 44毫升硫酿氣製備。得到1.55克預期產物。 6)『[(15)-1，3,3-三曱基雙環[221]庚_2内_基]_卜 [1-曱基-1-(4 -曱基苯基）乙基]·5_(4_氯_3_甲基苯基）吡唑-3 -羰醯胺 0.424¾升三乙胺經加入在前面步驟中所得之〇59克化合 __________ -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（-------- (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 402594 A7 B7 五、發明説明（ιοί) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製物和在製備法2.1中所得之0·29克化合物在5〇毫升DCM之溶液及反應混合液在RT下經授拌過夜。其在眞空下經濃縮，殘渣以AcOEt萃取，不溶性物質經濾掉，濾液以飽和 NaHCC^水溶液，以p h 2之緩衝溶液和以飽和NaCl溶液清洗，有機層在Na2S04中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉。殘渣在矽石上層析，使用〇01^1/1^011混合液（97.5/2.5;\^/7；) 作爲溶析液，得到0.3克預期產物。M.p. = l95°C。 [a]D20 =-6.5° (c = 0.64 ； DCM) .實施例4 5 _ N-[(1S)-1，3,3-三曱基雙環[2.2.1]庚-2 内-基]-l_ (2,4-二氣苄基）·5-(4-氣苯基）-_4-曱基吡唑-3·羰醯胺 A)l-(2,4 -二氯苄基）-5-(4 -氯芊基）-4 -甲基吡唑_3_羧酸氯化物 0.1 91毫升硫醯氣在r τ下經加入在製備物1.30中所得之 0.71克化合物在5 〇毫升曱^之溶液及反應混合物然後經迴流過夜。其在眞空下經濃縮，殘渣以甲苯溶取及溶劑在眞空下蒸發掉，得到〇. 72克固化之油狀預期產物。 6)>^[(15)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基卜1_ (2,4-二氣苄基）_5_(4_氣苯基）_4_曱基吡唑_3-羰醯胺此化合物係由在實施例4 3之步驟B中所述之程序，自在裝備法2.1中所得之0.315克化合，物、0.46¾升三乙胺和在前面步驟中所得之0.653克化合物在50毫升DCM製備。得到0.68克預期產物；m p =125。〇。 [a]D20 =-0.3° (c= 1 ; EtOH) 實施例4 6 n_[(1S)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2 内-基] -104- 私紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) A4規格（21G X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂冰 ^02594 A7 B7 五、發明説明（102) (3,4 -二氯苄基）-5-(4 -氯苯基）-4 -甲基毗唑-3-羰醯胺 A) l-(3,4-二氯芊基）_5_(4_氯苯基）-4 -甲基峨唑-3-羧酸氣化物此化合物係由在實施例4 5之步骤A中所述之程序，自在製備法1.31中所得之1克化合物在50 _升甲苯和0.28毫升硫醯氣製備。得到1.03克固化之油狀預期產物。 B) N-[(1S)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚 _2 内-基]-l-(3,4-二氣苄基）_5_(4_氯苯基）_4·甲基毗唑-3-羰醯胺此化合物係由在實施例4 3之步輝B中所述之程序，自在製備法2.1中所得之〇.315克化合物、〇 46毫升三乙胺和在前面步驟中所得之〇 687克化合杨在5〇毫升DCM製備。得到0.72克預期產物；m .p. =69°C。 ~ [a]D20=_I8<, (c=l ; EtOH) 實施例4 7 N-[(1S)-1，3,3_三甲基·雙環[2 2 ^庚」内-基]_ι_(3· 氯4甲基亨.基）-5-(4-氣苯基）-4-甲基<»比嗅幾醯胺 A)l_(3-氯-4 -甲基芊基）_5_(4_氯苯基）_4_甲基吡唑· 3 -幾酸氯化物經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 "此化合物係由在實施例45之步驟A中所述之程序，自在，備法1.32中所彳于之1克粗化合物在5〇毫升甲苯和0.29毫升硫醯氣製備。得到1.05克預期產物。 . S) - 1，3，3 -三甲基雙環[2 2 ^庚_2内-基]_卜 (氯4曱基卞基）-5-(4 -氯苯基）_心甲基吡唑羰醯胺製：Π係由在實施例43之步驟B中所述之程序，自在，·中所得之0.29克化合物、0.24毫升三乙胺和#二斤仔40.6克化合物在50毫升DCM製備。得到良紙任:尺度適用中國國家榡牟 -105 (CNS ) A4規格（210X297公澄） _594 A7 B7 五、發明説明（103) 0.43克預期產物；m.p.=58°C。 [a]D20 =-1.7° (c=l ； EtOH) 實施例4 8 N-[(1S)-1，3,3-三甲基雙環曱基爷基）-5-(4 -氣-3-甲基苯基）-4 -甲基p比嗓-3-幾醯胺 A)l-(4 -甲基苄基）-5-(4-氯-3 -曱基苯基）·4·甲基吡峻 -3 -羧酸氣化物 1毫升硫酿氣經加入在製備物1.33中所得之1.5克化合物 •在40毫升甲苯之懸浮液及反應JE舍物經迴流2小時。其在眞空下經濃縮，殘渣以曱苯溶取及溶劑在眞空下蒸發掉，得到1.5克預期產物。 3)>1-[(13)-1，3,3-三曱基雙環[2.2_1]庚-2内_基]_1-(4 -甲基卞基）-5-(4 -鼠-3-甲基苯基）-4 -甲基u比嗅•幾醯胺此化合物係由在實施例4 3之步驟B中所述之程序，自在製備法2.1中所得之0.42克化合物、0.7毫升三乙胺和在前面步驟中所得之0.8克化合物在40毫升DCM製備。得f| 〇·62克預期產物；m.p. = 58°C。 [a]D20 = -2A° (c=l ; EtOH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例4 9 ^[(…-:^^三甲基雙環^厶:^庚一内-基]^ (3,4 -二氯卞基）-5-(4 -氯-3-甲基苯基）_4 -甲基峨哇·3 羰醯胺 ' A)l-(3,4-二氣苄基）_5_(4_氯_3_甲基苯基卜4_甲基吐-3-¾酸氣化物. i 1.5毫升硫醯氣經加入在製備物134中所得之2 7 化合 -106- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公缝） 402594 A7 _____B7 _ 五、發明説明（KM) _ 物在5 0毫升甲苯之懸浮液及反應混合物經迴流2小時。其在眞空下經濃縮，殘渣以曱苯溶取及溶劑在眞空下蒸發掉，得到2.8克預期產物。 B)N-[(1S)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚_2 内-基]·ΐ_ (3,4-二氯芊基）-5-(4-氯-3-甲基苯奉）-4-甲基吡唑-3- 羰醯胺此化合物係由在實施例4 3之步驟Β中所述之程序，自在製備法2.1中所得之〇.683克化合物、12毫升三乙胺和在前 •面步驟中所得之1.5克化合物在4 p毫升DCM製備。得到克預期產物；。 [a]D20=~2.r (c = 1 ； EtOH) 實施例5 0 1^_[(13)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1-(3-氯-4-甲基苄基）_5_(4_氯苯基）·4_(乙氧基甲基）吡唑_3_ 羰醯胺 *' Α)1_(3·氣_4_甲基芊基）-5-(4 -氯苯基）-4-(乙氧基甲基）吡唑-4 -羧酸氯化物 0·053毫升硫醯氯經加入在製備法1.35中所得之0.2克化合物在3 0毫升甲苯之溶液及反應混合液經迴流2小時。其在眞2下經濃縮，殘渣以甲苯溶取及溶劑在眞空下蒸發掉 ’得到0.21克油狀之預期產物。. ’ ^^•[(18)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内_基]-1-(3 -氣4 -甲基苄基）_5_(4·氯苯基(乙氧基甲基）吡唑_ 3 -羰醯胺此化合物係由在實施例4 〇之步驟B中所述之程序，自在製備法2.1中所得之0.086克化合物在25毫升DCM、0.125 a ( CNS ) ~ 4Q2594 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ___ _B7__ 五、發明説明（l〇5) 毫升三乙胺和在前面步驟中所得之02克化合物在25毫升 DCM製備。得到0 15克預期產物；m.p. = 50-51°C。[a]D20 =-2.8° (c= 1 ; EtOH) 實施例5 1 N-[(1S)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2 内基]-1-(5. 氯氫茚_1•基）-5-(4 -氯苯基）吡唑-3-羰醯胺A ) 1 - ( 5 -氯氫茚-1 ·基）-5 ·( 4 -氣苯基）吡唑-3 -羧酸氯化物 • 〇· 6毫升硫醯氯經加入在製備_法1_· 3 6中所得乏1克化合物在2 0毫升甲苯之懸浮液及反應混合物經迴流2小時。在冷至R T後，其在眞空下經濃縮，殘渣以甲苯溶取及溶劑在眞空下蒸發掉，得到1克預期產物。 - "^[(13)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1_ (5_氯氫印-1-基）-5-(4_氯苯基）峨峻_3_羰酿胺在前面步驟中所得之1克~化合物在15毫升DCM之溶液在 RT下經逐滴加入在製備法2 1中所得之〇 493克化舍物和i 毫升三乙胺在1 5毫升DCM之溶液及反應混合液在r τ下經攪拌過夜。其在眞空下經濃縮，殘渣&Ac〇Et溶取，不溶性物質經濾掉，濾液以飽和NaHCOs水溶液，以pH 2之緩衝溶液和以飽和NaCl水溶液清洗，有機層在Na2S〇4中脱水及落劑在眞空下蒸發掉。殘逵在矽石上層析，使，用環己烷/Ac〇Et混合液（8 0/2 0 ; v/v)作爲溶析液，得到〇 71克預期產物。M.p. = 86l。[a]D20 =+0.5° (c=l ; EtOH) NMR ： d (ppm) ：〇.4^1.8 ： U ： 16H ; 2.5 ： mt ： 2H ； 2.95 ：mt ： 2H； 3.5 ： d：lH; 5.8 6.6^7.7 ：u；9H-108- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公变） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ol 裝. -丁 _ -•s |旅 ^102594 A7 B7 五、發明説明（106) 請先閱讀背之注意事項再/ 填( 寫本頁過侯氏效應（noe)係見於氮^ -1-基位置1之質和質子 g2=g6=H間0 實施例5 2 (1R)-1,3 ,3-三曱基雙環[2.2.1]庚-2 内-基3^(3,4-二氯芊基）-5-(4 -甲基苯基）吡唑-3-羧酸酯在實施例1步驟A中所得之1.5克化合物、〇.73克（1R)-内- ( + )-符醇、50毫升p比症和0.02克4 -二曱基胺基p比症之 .混合液在R T下經攪拌7 2小時。_其名眞空下經濃縮及殘渣在矽石上層析，使用DCM作爲溶析液，得到0.23克預期產物。M.p. = 107°C » [a]D20 = +6.8° (c=l ； MeOH) - 實施例5 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (11〇-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基1-(3-氯-4-甲基苄基）-5-(3,4 -二氯苯基）吡唑-3-羧酸酯〇·97克（1R) -内- ( + )-、徐醇和0.02克4 -二甲基胺基吡啶經加入在實施例3 6之步驟Α中所得之2.6克化合物在5 0毫升吡啶之溶液及反應混合液然後在r T下經攪拌4 8小時。其在眞空下經濃縮，殘渣以***溶取及形成之沉澱經濾掉、乾燥及在矽石上層析，使用環己烷/AcOEt/DCM混合液（85/15/3 ; v/v/v)作爲溶析液，得到0.4克預期產物。 M_p. = 16rc。 [a]D20 =+3.90 (c=l ; DCM) 實施例5 4 1^-[(13)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]-1- (2,4 -二氯苄基-氯苯基）吡唑_5 -黢醯胺 109 t紙張尺度適财國國家標準（CNS) M規格（2lQX297公釐） 402594 A7 B7 五、發明説明（1〇7) _ . A)l-(2,4 -二氯午基）-3-(4 -氣苯基）p比峻_5_幾酸氣化物 0_54毫升硫酿氯經加入在製備法1.38中所得之0.79克化合物在2 0毫升曱苯之懸浮液及反應混合液經迴流3小時。其在眞空下經濃縮，殘渣以2 0毫升甲苯溶取及溶劑在眞空下蒸發掉，得到0.9克預期產物。 3)1^-[(13)-1，3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2内-基]_1_ (2,4 -二氣爷基）-3-(4 -氯苯基比峻-5-獲酿胺在製備法2.1中所得之〇_21克-化舍物和〇.3毫升三乙胺在 1 0毫升DCM之溶液經冷至0 ，逐滴加入在前面步驟中所得之0.45克化合物在1 5毫升DCM之溶液及反應混合液在 R T下經授拌1 6小時。其經倒入1 〇〇毫升冰水-中，混合液以D CM萃取，有機層以水和以飽和NaCl溶液清洗，在 NajSO4中脱水及溶劑在眞空下蒸發掉，在自DCM/異謎混合液之結晶後，得到0.3 7克預期產物。厘1). = 171。(：。 [a]£>20=-3.2° (c = 0.5 ; EtOH) 實施例5 5 明膠囊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Qi 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例18之化合物 1毫克修飾之玉米澱粉 47毫克乳糖單水合物EFK . 150毫克硬脂酸鎂 2毫克爲粒號3之不透明白色明膠囊 200毫克實施例5 6 明膠囊 _____-110- 本紙張尺度適用中圉~^家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402594 A7 B7 五、發明説明（i〇8) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例18之化合物修飾之玉米澱粉硬脂酸鎂乳糖單水合物EFK，適量爲粒號3之不透明白色明膠囊：實施例5 7 錠劑實施例18之化合物聚乙綿·_(Ρο1γνί(ίοη6)Κ30 交聯之幾基甲基纖維素鈉硬脂酸鎂乳糖單水合物200篩目，適量純化水，適量爲劃記之鍵劑：實施例5 8 明膠囊實施例48之化合物羥基丙基甲基纖維素6mPas 乳糖單水合物200篩目，適量 % 硬脂酸鎂純化水，適量爲粒號1之明膠囊：實施例5 9 錠劑實施例48之化合物 _30毫克 30毫克 2毫克 200毫克 10毫克 4.5毫克 3毫克 1.5毫克 150毫克 30毫克 7.5毫克 2.5毫克 250毫克 40毫克 -111 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 B7 五、發明説明（109) . - 玉米澱粉 50毫克 PVP K30 9毫克羧基甲基澱粉鈉 9毫克硬脂酸鎂 3毫克乳糖單水合物200篩目，適量爲劃記之錠劑： 300毫克 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝.

'1T c. 經濟部中央標準局®;工消費合作社印製 -112- 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

臀綠§ι4ο號專利申請案中文補充説明書1(87年8月）瀰充本” f〇 CD CO N) ro CD cn ro w hO N) ro _!· M CD ω cn cn CO K) _V o CO CD 〇» cn C〇宜 Ο) C〇 CO c〇 CO CO CO ① -V CO ① CO bo ro CD 〇〇 X. CO ΟΊ CD CD CO CO CD O〇 CD CO CO b CO O) 〇-) ώ CD cn -^1 cn cn cn CD CO o CD o o 00 cn K) CD CD o o cn CD cn o *^4 NJ CO CO CD CO CO CD M 5 CO CD 2 CT) O) OO O) Ol CD CO 00 .命 Ο σ) CO cn cn o 〇 cn ro CD cn Id ΟΊ <X> »_i. CD 00 CD Cn bo ro cn 00 CD cx> cn cn M cn CD -^1 CD cn o CD O) ro CD CO CO CO CO CO cn § σ> 〇 CO -vj cn a> CD M CD CT> 'co _Λ CJ) bo CO CD L> M CD So CD π: 〇〇 Kj CO CO CO CO Id CO CX) CO CD 〇0 CO cn CO CO bo ^J CD —X CO o cn p __i. CO CD CO … 00 CO bo 00 or OD CO oo ii 00 CO ^i O) ro CO CD CO o CO 00 CD OO CO CO OD O〇 CO CO CO bo ζ: CD CO k> 〜 CO 兰 o CO CJ) X o CD cn CO 〇> M O) CX) GO O) CO CD CO 'co CD CO CO cn M O) CO cn CO O) cn bo cn cn CO k) CO 〇 o CO CJ CD 0 01 o CO CJ1 M -si 〇 o CD CJ) cn CD ro -vl CO (J) CO k) o 〇 00 cn OD cn CJ) M O) CO CD -nI OO CD 00 oo 5? q'|\- >ϊ ο o 7-4 X. CO CD CO CO cn ·_X ro cn CO _λ. cn CD CD CD Ko CD cn b) CD cn CO •台 CD k> CD cn cn CO OD cn cn —1. CD cn —1. CD CD CO 〇> cn CD o CD CD CD CJ) CD CD -s! ΟΊ CD N3 CJ) k) CO Ο ro CO CD Ko CD CD *KD CD π: 03 CO cn CO bo CO cn CO CJ) LO ώ cn (X) —1 CO CD ώ ·«X 'iD \ 00 cn -v| CO CD CD 03 CD CO ro CO 03 cn CO CO M CO cn CO cn -nJ CO cn OD N3 00 CO M 0D cn CD 00 σ> OD CD CO CD CO CD CO CD ζ: 臀綠§ι4ο號專利申請案中文補充説明書1(87年8月）瀰充本” f〇 CD CO N) ro CD cn ro w hO N) ro _!· M CD ω cn cn CO K) _V o CO CD 〇» cn C〇宜 Ο) C〇 CO c〇 CO CO CO ① -V CO ① CO bo ro CD 〇〇 X. CO ΟΊ CD CD CO CO CD O〇 CD CO CO b CO O) 〇-) ώ CD cn -^1 cn cn cn CD CO o CD o o 00 cn K) CD CD o o cn CD cn o *^4 NJ CO CO CD CO CO CD M 5 CO CD 2 CT) O) OO O) Ol CD CO 00 .命 Ο σ) CO cn cn o 〇 cn ro CD cn Id ΟΊ <X> »_i. CD 00 CD Cn bo ro cn 00 CD cx> cn cn M cn CD -^1 CD cn o CD O) ro CD CO CO CO CO CO cn § σ> 〇 CO -vj cn a> CD M CD CT> 'co _Λ CJ) bo CO CD L> M CD So CD π: 〇〇 Kj CO CO CO CO Id CO CX) CO CD 〇0 CO cn CO CO bo ^J CD —X CO o cn p __i. CO CD CO … 00 CO bo 00 or OD CO oo ii 00 CO ^i O) ro CO CD CO o CO 00 CD OO CO CO OD O〇 CO CO CO bo ζ: CD CO k> 〜 CO 兰 o CO CJ) X o CD cn CO 〇> M O) CX) GO O) CO CD CO 'co CD CO CO cn M O) CO cn CO O) cn bo cn cn CO k) CO 〇 o CO CJ CD 0 01 o CO CJ1 M -si 〇 o CD CJ) cn CD ro -vl CO (J) CO k) o 〇 00 cn OD cn CJ) M O) CO CD -nI OO CD 00 oo 5? q'|\- >ϊ ο o 7-4 X. CO CD CO CO cn ·_X ro cn CO _λ. cn CD CD CD Ko CD cn b) CD cn CO •台 CD k> CD cn cn CO OD cn cn —1. CD cn —1. CD CD CO 〇> cn CD o CD CD CD CJ) CD CD -s! ΟΊ CD N3 CJ) k) CO Ο ro CO CD Ko CD CD *KD CD π: 03 CO cn CO bo CO cn CO CJ) LO ώ cn (X) —1 CO CD ώ ·«X 'iD \ 00 cn -v| CO CD CD 03 CD CO ro CO 03 cn CO CO M CO cn CO cn -nJ CO cn OD N3 00 CO M 0D cn CD 00 σ> OD CD CO CD CO CD CO CD ζ: 本斗月Sj 402594 第851 15150號專利申請案中文補充説明書Π(87年8月）實例. cb2 ic5〇m 1 2.0 10-10 2 .2.4 10-9 3 9.2 10-10 4 1.1 10-9 5 7.4 10-10 6 1.8 10-9 7 8,3 10-9 8 1.1 10-8 9 9.0 10-10 10 2.3 10-9 11 7.4 10-9 12 4.6 10-9 13 7.2 10-10 14 2.3 10-9 Ί5 1.9 10-9 16 2.1 10-10 17 2.1 10-9 18 1.4 10-9 19 1.1 10-10 20 2.1 10-9 21 5.9 10-10 22 2.2 10-9 23 5.7 10-10 24 0.3 10-9 25 1.2 10-9 26 6.0 10-10 27 2.7 10-9 28 1.5 10-9 29 7.6 10-10 30 1.2 10-9 31 6.4 10-9 32 5.3 10-9 33 8.2 10-9 34 3.0 10-3 35 1.8 10-8 36 1.0 10-9 37 1.4 10-9 38 2.0 10-9 39 2.5 10-9 40 6.5 10-9 41 1.0 10-8 42 4.0 10-7 43 7.7 10-8 44 3.4 10-10 45 ' 6.6 10-10 46 1.0 10-9 102594 Ο 〇 3 Ό 03 Ο 〇 3 ρ > 4^ CO $ cn 6 ΓΟ CO CD OJ CO CO CO CD CO cn 00 oo N? CO -.A OJ 〇實例1 72.84 65.54 63.36 67.94 68.45 66.99 63.61 73.43 68.13 63.16 63.55 73.70 ! 73.52 64.04 72.98 68.19 61.85 61.30 62.79 61.46 71.64 發現値 Ο 7.25 5.89 5.61 6.14 6.47 6.59 5.83 7.46 6.56 5.92 5.86 7.70 O) 5.90 7.26 6.74 ΟΊ 5.48 5.72 4.95 7.18 ΙΕ 8.72 7.83 .5.16 5.67 7.92 7.45 7.42 8.47 8.21 7.88 7.72 8.38 8.36 7.67 8.26 I 8.20 8.16 8.40 7.80 8.60 8.65 ' Ζ 72.78 65.79 I 63.22 67.60 68.5 67.14 63.91 73.52 68.23 63.34 63.34 73.86 73.86 63.91 73.52 | 68.23 61.85 61.17 62.48 61.36 71.8 %計算値 Ο 6.98 5.89 5.49 6.07 6.14 6.72 | 5.91 7.40 6.51 5.69 5.69 7.59 7.59 5.91 7.40 I 6.51 5.58 5.34 5.83 4.99 7.27 π: 9.09 7.92 5.26 5.63 8.26 7.57 7.71 8.57 8.23 7.91 7.91 8.33 8.33 7.71 8.57 ! 8.23 8.32 8.56 8.10 8.33 8.66

Θ 年月曰89, ί. 24補尤第85115150號專利申請案英文申請專利範圍修正本(89伞1月） ROC (Taiwan) Patent Application No. 85115150 _Amended Claims (January 2〇nn)_ A compound of the formula; R.

W3 w,· (I) in which: -Xj is a group -NR4R2 or a group -OR2; -g2 and g6 are each hydrogen or a (Ci_C4)alkoxy; -g3 is hydrogen, a halogen atom or a (Ci-C4)alkyl; -g4 is hydrogen, a halogen atom, a (Ci-C4)alkyl, a (C^C4)alkoxy, a trifhioromethyl or a (Ci-C4)alkyIthio; -g5 is hydrogen; -W2 and W5 are each hydrogen or a halogen atom; -W3 is hydrogen or a halogen atom; -W4 is hydrogen, a halogen atom, a trifluoromethyl, a (Ci_C4)alkyl Qr a (CrC4)alkoxy; -wg is hydrogen; -when Xi is a group -NR1R2, Ri is hydrogen or a (Ci~C4)alkyl; and R2 is a non-aromatic carbocyclic radical selected from l,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl, bicyclo[2.2.1]hept-2-yi5 adamant-2-yl， bicyclo[3.2.1]oct-3-yls 2- methylcyclohex-1 -yl, 2,6-dimethylcycIohex-l-yl, 2,2,6,6-tetramethylcyclohex-1 -yl and 7,7-dimethylbicyclo[4.10]hept-3-yl ; -when X| is a group -〇R2, R2 is a l，3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl radical; -R3 is hydrogen or a group -CH2R6; -R4 and R5 are each hydrogen 01* a (Ci_C4)alky【; U:\PTSUAN\85\85115150.DOC 本斗月Sj 402594 第851 15150號專利申請案中文補充説明書Π(87年8月）實例. cb2 ic5〇m 1 2.0 10-10 2 .2.4 10-9 3 9.2 10-10 4 1.1 10-9 5 7.4 10-10 6 1.8 10-9 7 8,3 10-9 8 1.1 10-8 9 9.0 10-10 10 2.3 10-9 11 7.4 10-9 12 4.6 10-9 13 7.2 10-10 14 2.3 10-9 Ί5 1.9 10-9 16 2.1 10-10 17 2.1 10-9 18 1.4 10-9 19 1.1 10-10 20 2.1 10-9 21 5.9 10-10 22 2.2 10-9 23 5.7 10-10 24 0.3 10-9 25 1.2 10-9 26 6.0 10-10 27 2.7 10-9 28 1.5 10-9 29 7.6 10-10 30 1.2 10-9 31 6.4 10-9 32 5.3 10-9 33 8.2 10-9 34 3.0 10-3 35 1.8 10-8 36 1.0 10-9 37 1.4 10-9 38 2.0 10-9 39 2.5 10-9 40 6.5 10-9 41 1.0 10-8 42 4.0 10-7 43 7.7 10-8 44 3.4 10-10 45 ' 6.6 10-10 46 1.0 10-9 %兹&9杳號專利申請案 _^_申請專利範圍修正本月) A BB C8 年月曰、申請專利範圍 L 一種下式之化合物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 其中： -χι為基團-NR^或基團-〇R2 ; _g2及g6為氫或（Ci_C4)烷氧基； _g3為氫’ _素原子或（CVC4)烷基； -g4為氫，齒素原子，（Cl_C4)烷基，（CVC4)烷氧基，三氟甲基或（C1-C4)燒基硫； _g5為氫； -W 2及W 5個別為氫或函素原子； -以3為氫或鹵素原子； •W4為氫’鹵素原子，三氟甲基，（Ci_c4)烷基或（Ci_c4) 燒氧基； -w6為氫； -當Χι為基圈_NRiR2時，Ri為氫或（Cl_C4)烷基；且尺2為非芳香性碳環基自由基，其係選自1，3，3 -三甲基雙環 [2.2.1]庚-2-基，雙環[2.2·1]庚-2-基，金剛燒*-2-基，雙環t3·2·1]辛-3 -基，2 -甲基環己-1-基，2,6-二甲基環己-1-基，2,2,6,6-四甲基環已-卜基及7,7-二曱基雙環[4.10] 本紙張靡用中國( 210X297^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -T (®"'1· 402594 cb2 IC50M 47 4.0 10-10 48 1.8 10-9 49 .1.010-7 50 2.0 10-8 51 5.7 10-9 52 9.7 10-9 53 3.7 10-7 Comp. A 4.0 10-9 Comp.巳 9.0 10-9 年月曰89, ί. 24補尤第85115150號專利申請案英文申請專利範圍修正本(89伞1月） ROC (Taiwan) Patent Application No. 85115150 _Amended Claims (January 2〇nn)_ A compound of the formula; R.

W3 w,· (I) in which: -Xj is a group -NR4R2 or a group -OR2; -g2 and g6 are each hydrogen or a (Ci_C4)alkoxy; -g3 is hydrogen, a halogen atom or a (Ci-C4)alkyl; -g4 is hydrogen, a halogen atom, a (Ci-C4)alkyl, a (C^C4)alkoxy, a trifhioromethyl or a (Ci-C4)alkyIthio; -g5 is hydrogen; -W2 and W5 are each hydrogen or a halogen atom; -W3 is hydrogen or a halogen atom; -W4 is hydrogen, a halogen atom, a trifluoromethyl, a (Ci_C4)alkyl Qr a (CrC4)alkoxy; -wg is hydrogen; -when Xi is a group -NR1R2, Ri is hydrogen or a (Ci~C4)alkyl; and R2 is a non-aromatic carbocyclic radical selected from l,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl, bicyclo[2.2.1]hept-2-yi5 adamant-2-yl， bicyclo[3.2.1]oct-3-yls 2- methylcyclohex-1 -yl, 2,6-dimethylcycIohex-l-yl, 2,2,6,6-tetramethylcyclohex-1 -yl and 7,7-dimethylbicyclo[4.10]hept-3-yl ; -when X| is a group -〇R2, R2 is a l，3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl radical; -R3 is hydrogen or a group -CH2R6; -R4 and R5 are each hydrogen 01* a (Ci_C4)alky【; U:\PTSUAN\85\85115150.DOC -2- -2-403594 -or else R4 is hydrogen and R5 and wg together constitute a trimethylene radical; and -Rg is hydrogen or a (Ci_C5)alkoxy; and its salts.
2. A compound of formula (I) according to claim 1? in which X| is a group -NR 1R2 in which Ri is hydrogen ; and its salts.
3. A compound of fonnula (I) according to claim 1, in which X[ is a group -NR 1R2 where R2 is a l,3,3-tnmethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl radical or a bicyclo[3.2.1]oct-3-yl radical, or a group -OR? where R2 is a 1,3,3-trimethylbicycl〇[2.2.1]hept-2-yl radical; and its salts.
4. A compound of formula (I) according to claim 1? in which R3 is hydrogen or a group -CH2R6, R6 being hydrogen ; and its salts.
5. A compound of fonmila (I) according to claim 1, in which either R4 and R5 are each hydrogen or R4 is hydrogen and R5 is a (C[-C4)alkyl; and its salts. 6* A compound of formula (I) according to claim 1, in which g2 and gg are each hydrogen; - and its salts. 7f A compound of fomiula (I) according to claim 1, in which W5 is hydrogen, W4 is a halogen atom, a (Cj-C4)aikyl, a trifluoromehtyl or a (Cj-C^alkoxy and either W2 and W3 are each hydrogen or one is hydrogen and the other is a halogen atom; and its salts·
8. A compound according to claim 1，of the formula : U: \PTS\JAN\85\851J5J50.DOC

in which: -Ri and R2 are as defined for the compounds of fomula (I); -R3a is hydrogen or a group -CH2R6a; -Rga is hydrogen; -g3a is hydrogen, a halogen atom or a (Q-C4)alkyl; -g4a is a halogen atom, a (Ci-C4)alkyl or a trifluoromethyl; -w4a is a halogen atom, a trifluoromethyl, or a (Ci-C4)alkyl; and -w2a and w3a are each hydrogen or one is hydrogen and the other is a halogen atom; and its salts.
9. A compound according to claim 1, of the formula :

in which: -Rl and R2 are as defined for the compounds of formula (I) in claim 1; -R3a，W2a，W3a，w4a，g3a and g4a are as defined for the compounds of formula (la) in claim 8; and -R5b isa(Ci-C4)alkyI; and its salts. U:\PTSUAN\85\85115] 50.DOC -4-I0S594
10. A compound according to claim 1，of the formula -COOR2

(Ic) W3a w 4a in which: -F>2 is as defined for the compounds of formula (I) in claim 1; -R3a is hydrogen; -w2a is hydrogen; -W3a is a halogen atom; -W4a is as defined for the compounds of formula (la) in claim 8; -g3a is hydrogen or a halogen atom; and -g4a is a halogen atom or a (Ci-Cdalkyl; and its salts.
11. A process for the preparation of the compounds of fomiula (I) as defined in claim 1 in which is a group -NR}R2 and their salts, which comprises the steps of: l) reacting the carboxylic acid chloride of the fonnula : ,C〇C1

U:\PTS\JAN\85\85115150.DOC in which w2, w3, W4, w5, W6, g2, g3, g4, g5, g6, R4 and R5 are as defined for (I) in claim 1, with an amine of the foraiula HNR1R2 in which R\ and R2 are as defined for (I) in claim 1, in dichloromethane, in the presence of triethylamine, and at room temperature ; and 2) optionally converting the resulting compound to one of its salts.
12. A process for the preparation of the compounds of formula (I) as defined in claim 1 in which is a group -OR2 and their salts, which comprises the steps of: 1) reacting the carboxylic acid chloride of the foraiula :

W5 with an alcohol of the formula R7OH in which R? is as defined for (I) in claim 1, in pyridine, in the presence of dimethylaminopyridine, and at room temperature; and 2) optionally converting the resulting compound to one of its salts.
13. A compound of the formula : ,

U:\PTSUAN\85\85115150.DOC 102594 in which: -W3, w5, w6, g2, g3, g5 and g6 are hydrogen ; -w2 is a halogen atom ; -w4 is a halogen atom ; -g4 is a halogen atom ; -X is a group -NR1R2 in which R\ is hydrogen and R2 is 1,3,3-trimethylbicycio[2.2. l]hept-2-yl; -R3 and R5 are hydrogen ; and its salts.
14. A process for the preparation of the compounds of formula :

(II) or the compounds of the formula:

(ΧΠ) in which g2, g3, g4, g5, g6, W2, W3, W4, W5, W6, R3 and R5 are as defined for (I) in claim 1, which comprises the steps of: 1) treating a compound of the fomiula: U:\PTS\JAN\85\85l 15150.DOC (XXV)402594 COOAlk

in which g2, g3, g4, g5, gg and R3 are as defined above and Aik is a methyl or ethyl group, with a strong base such as sodium hydride or sodium amide in a solvent such as toluene or dimethylfonnamide, and then reacting the resulting anion with a compound of the formula: Hal I HC—R5

W W3 (VII) w ill which W2, W3, W4, W5, W6 and R5 are as defined above and Hal is a halogen atom, to give : -either a compound of the formula: U:\PTS\JAN\85\S5115150.DOC §4 (XXVI) COOAlk f6 I 1 l Λ 、N: H" §2 r5 w3 b3 W wc temperature between room when the reaction is earned out in toluene at a temperature and the reflux temperature of the solvent; -or a compound of the foramla: ?6 COOAlk

(XXVII)

g2 §4 §3 w5 is carried out in when the reaction is can'ied out in Ν,Ν-dimethylformamide at a temperature between 0°C and room temperature; and 2) hydrolyzing either the compound of fonnula (XXVI) or the compound of formula (XXVII) in an alkaline medium to give respectively: -either the compound of the formula: U: \PTSUAN\85\85115150.DOC 9 -402594 COOH r3 f6 I I 、N: ：C §4 §3 §2 尺5 W (Π ： R4 = Η) wc -or the compound of the formula: R, COOH

(XII 3 4w w •-6c—R w
15. A process for the preparation of the compounds of formula (XIII) as defined in claim 13 and their salts, which comprises the steps of: 1) reacting a carboxylic acid chloride of the fomiula: COCl

R, f6 U:\PTS\JAN\85\8511515dDOC 10- _2594 in which g2, g3, g4, §5, §6, w2, w3, w4, w5, w6, R3 and R5 are as defined for (XIII) in claim 13, with an amine of the formula HNR|R2 in which Ri and R2 are as defined for (XIII) in claim 13, in dichloromethane, in the presence of triethylamine, and at room temperature ; and 2) optionally converting the resulting compound to one of its salts. U: \PTSUAN\85\85115150.DOC %兹&9杳號專利申請案 _^_申請專利範圍修正本月) A BB C8 年月曰、申請專利範圍 L 一種下式之化合物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 其中： -χι為基團-NR^或基團-〇R2 ; _g2及g6為氫或（Ci_C4)烷氧基； _g3為氫’ _素原子或（CVC4)烷基； -g4為氫，齒素原子，（Cl_C4)烷基，（CVC4)烷氧基，三氟甲基或（C1-C4)燒基硫； _g5為氫； -W 2及W 5個別為氫或函素原子； -以3為氫或鹵素原子； •W4為氫’鹵素原子，三氟甲基，（Ci_c4)烷基或（Ci_c4) 燒氧基； -w6為氫； -當Χι為基圈_NRiR2時，Ri為氫或（Cl_C4)烷基；且尺2為非芳香性碳環基自由基，其係選自1，3，3 -三甲基雙環 [2.2.1]庚-2-基，雙環[2.2·1]庚-2-基，金剛燒*-2-基，雙環t3·2·1]辛-3 -基，2 -甲基環己-1-基，2,6-二甲基環己-1-基，2,2,6,6-四甲基環已-卜基及7,7-二曱基雙環[4.10] 本紙張靡用中國( 210X297^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -T (®"'1· A8 B8 C8 D8 且其中Xi為基團其中R3為氣启經濟部中央標準局員工消費合作社印袋其中和R54 其中g 2和g 6. -2 —一· 一申请專利範圍庚-3-基； -當X丨為基團-⑽2時’心為^丄三甲基雙環丄庚 2-基； -R3為氫或基團_ch2R6 ; -R4和115個別為氫或（Cl_c4)烷基； -或R4為氫且及W0共同形成三亞甲基；為氫或（c^-Cs)烷氧基；及其鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式（I )之化合物 _NR1R2，其中R!為氫；及其鹽。 3·根據申請專利範圍第i項之式⑴之化合物，其中&為基團 ’其中H，3,3_三甲基雙環[221]庚_2_基或雙 %[3·2.1]辛_3_基’或基團_〇R2，其中三雙環[2.2.1]庚 _2_ 基； ―土及其鹽。 4，根據申請專利範圍第1項之式（I)之化合物基團-CH2R6，R6為氫；及其鹽。 5‘根據申請專利範圍第1項之式（I)之化合物為氫或R4為氫和R5為（Ci_C4)烷基；及其鹽。 6.根據电请專利範圍第丨項之式（j)之化合物為氫；本紙張尺度適用_國國家榇準（匚泌）.八4規格（2】〇\297公羡） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製禮02594 申請專利範圍及其鹽。 7. 根據申請專利範圍第1項之式（I)之化合物，其中w 5為氫，w4為鹵原子、（CVC4)烷基、三氟甲基或（CVC4)烷氧基及w2*w3各為氫或一為氫和另一為li原子；及其鹽。 8. 根據中請專利範圍第1項之下式之化合物：

(la) 其中： -R!和R2係如為式（I).之化合物所界定的； -R3a為氫或基團-CH2R6a ; -R_6a為氫， _g3a為氳、鹵原子或（CVC4)烷基； -g4a為鹵原子、（C丨-C4)烷基或三氟甲基； -w4as鹵原子、三氟甲基或（Ci-CJ烷基；及 -W2a*W3a各為氫或一為氫和另一為鹵原子；及其.鹽。 9.根據申請專利範圍第1項之下式之化合物： -3- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4^格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

申請專利範圍 8 88 8 ABCD CONR.R,

(Γ〇) 請先聞讀背之注意事項再旁其中： -1和R2係如根據申請專利範圍第1項之式（I)之化合物所界定； -R3a、W2a、W3a、W4a、忘3£1和旦“係如根據申請專利範圍第8項之式（la)之化合物所界定；及 -RnSd-CJ 烷基；及其鹽。 10.根據申請專利範圍第1項之下式之化合物：訂 I 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製

(【C) -4 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐）销2594 '"Η*、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 其中： ' 定-系如根據申請專利範圍第1項之式⑴之化合物所界""R3 a為氧； -W2a為氫； _w3a為鹵原子； _W4a係如申請專利範圍第8項之式（la)化合物所界定. _g3a為氫或鹵原子；， _§4&為_原子或烷基；及其鹽。 u.:==申請專利範圍第1項之式⑴之化合物和其鹽其中χι為-NR丨R2基團，其包括以下之步髀· D將下式之羧酸氯步驟. C0C1 閱讀背面之注 3 頁訂 §5· C. 其中w2 w -W4、w5、W6、g2、g ^，R5係如根據中請專利範圍第心4、;; ：：6丄务所界疋，以式職而之胺在m充巾、' : 下在室溫處理，、一乙基胺存在其中〜叫係如根據中請專利範園第如式⑴之化合物國國家標準资)- op AB,CD 六、申請專利範圍所界定；及 2 )視情況將生成之化合物轉換成其鹽之一。 12. —種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)之化合物和其鹽之方法，其中X丨為基團-0R2，其包括以下之步驟： 1 )將下式之羧酸氯 R

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製與式H〇R2之醇於吡啶中在二甲基胺峨啶存在下於室溫處理，其中R2係如根據申請專利範圍第1項之式（I)之化合物所界定；及 2 )視情況將生成之化合物轉換成其鹽之一。 13. —種下式之化合物：其中：

(ΧΠΙ) -6 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 402594 B8 C8 D8 •申請專利範圍 W3、W5、W6、g2、g3、g5 及 g6 為氫； W 2為鹵原子； W 4為.鹵原子； g 4為鹵原子； X為-NR^Rz基團，其中心為氫且R2為1，3,3-三曱基雙環 [2,2，1]庚-2-基； R3及R5為風，及其鹽。 14. 一種製備式（II)之化合物

(II) 請先閲讀背之注意事項再或下式之化合物之方法：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s： g ‘

(XII) 其中 g2、g3、g4、g5、g6、W2、w3、w4、w5、w6、R3 和R5係如根據申請專利範圍第1項之式（I)之化合物所界定；其包括以下之步驟：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

申請專利範固 W將下式之化合物： 102 g-

COOAlk (XXV) 其中 σ 、g2、h、g4、g5、§6和尺係如上所界定及Aik為曱基或Γ 其、 ^ 以如氫化納或酿胺_之強诚在如甲苯或二甲基甲L胺之溶劑中處理，及然後將生成之陰離子與下式之化合物反應· Hal

(νπ) 經濟部甲央標準局負工消費合作社印製其中 w2、\v3、w4 鹵原子，得到： -或下式之化合物：、we和Rs係如上所界定及Hal為 8 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

402594申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R, 103 COOAlk

(XXVI) 當反應在甲苯中在室溫至溶劑之迴流溫度間之溫度下進行時； ••或下式之化合物:

(XXVII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製當反應在Ν,Ν-二甲基曱驢胺中在〇 C至室溫間之溫度下進行時；及 2 )將式（XXVI)之化合物或式（XXVII)之化合物在碱性媒液中水解，分別得到： •或下式之化合物： 9- 本紙張尺度逋用中國國家楯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 402S94 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 104COOH R.

w4 (ii:R4 = h) 或下式之化合物 COOH

/ 5〆6 c1R w 3 s

w4 15. —種製備根據申請專利範圍第13項之式（ΧΠΙ)之化合物和其鹽之方法，其包括以下之步驟：1 )將下式之獲.酸氯：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

/3 4 w W (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X297公* ) 40259£穴、%申请專利範圍 A8 B8 C8 D8 和 R5係如根‘申W 12、W3、W4、W5、W6、R3 定，以式卿::=範園第的^溫處理，女在一虱甲烷中於三乙基胺存在下在室二.1及汉2係如根據申請專利範圍第13項之化合物（I)、所界疋，且 2)視r “兄將生成之化合物轉換成其鹽之一。 S5 ' g6 請先閱 I 頁訂經濟部中央標準局工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）