JP3510270B2 - カンナビノイド受容体親和性を有する３―ピラゾールカルボキサミド誘導体 - Google Patents

カンナビノイド受容体親和性を有する３―ピラゾールカルボキサミド誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピラゾール誘導体及びこれらの光学
的塩、これらの調製方法、並びにこれらが存在する薬学
的組成物に関する。
特に、本発明は、CB2受容体と称される末梢性カンナ
ビノイド受容体に対して非常に良好な親和性を有し、CB
2受容体が関与する治療の分野で有用である新規なピラ
ゾール誘導体に関する。
Δ９−THCは、カンナビス・サチバ（Cannabis sativ
a）の主要活性成分である（Tunner,1985;Marijuana 198
4,Harvey,DY編、IRL Press,Oxford中）。
カンナビノイド受容体の特徴付けは、作用薬WIN55212
−２（J.Pharmacol.Exp.Ther.,1993,264,1352−1363）
又はCP55940（Pharmacol.Exp.Ther.,1988,247,1046−10
51）のような合成リガンドの開発により可能になってい
る。
種々の文献が、カンナビノイドの向精神効果のみなら
ず、免疫機能でのこれらの影響を開示している（HOLLIS
TER L.E.,J.Psychoact.Drugs,24,1992,159−164）。多
くのin vitroでの試験で、カンナビノイドが免疫抑制効
果、即ちＴリンパ球及びＢリンパ球のマイトジェンで誘
導される増殖応答の阻害（Luo Y.D.et.al.,Int.J.Immun
opharmacol.,1992,14,49−56;Schwartz H.et al.,J.Neu
roimmunol.,1994,55,107−115）、細胞障害性Ｔ細胞の
活性化の阻害（Klein et.al.,J.Toxicol.Environ.Healt
h,1991,32,465−477）、マクロファージの殺菌作用及び
TNFα合成の阻害（Arata.S.et al.,Life Sci,1991,49,4
73−479;Fisher−Stenger et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,1
993,267,1558−1565）、並びに細胞溶解及び一定のリン
パ球のTNFα産生の阻害（Kusher et al.,Cell.Immun.,1
994,154,99−108）を有することが示されている。幾つ
かの研究では、対照的に、TNFαの高められたレベルに
より、増幅効果、即ち、マクロファージを固定化させる
か、又はマクロファージ細胞系を分化させたマウスによ
ってインターロイキン−１の生物活性の増加が観測され
ている（Zhu et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,1994,270,1334
−1339;Shivers S.C.et al.,Life Sci.,1994,54,1281−
1289）。
カンナビノイドの効果は、中枢神経系（Davane et a
l.,Molecular Pharmacology,1988,34,605−613）及び抹
消神経系（Nye et al.,The Journal of Pharmacology a
nd Experimental Therapeutics,1985,234,784−791;Kam
insky et al.,Molecular Pharmacology,1992,42,736−7
42;Munro et al.,Nature,1993,365,61−65）に存在す
る、高親和性での相互作用による、特異的な受容体であ
る。
中枢神経系での効果は、脳に存在する第一のタイプの
カンナビノイド受容体（CB1）に依存する。更に、Munro
ら（Nature,1993,365,61−65）は、末梢神経系、特に免
疫器官の細胞にのみ存在するCB2と称されるプロテイン
Ｇにカップリングする第二のカンナビノイド受容体をク
ローニングした。リンパ球様細胞でのCB2カンナビノイ
ド受容体の存在は、カンナビノイド受容体作用薬によっ
て発揮される上記のような免疫調節を説明しうる。
多くのピラゾール誘導体が文献に開示されている。特
に、EP−Ａ−268554及びEP−Ａ−3910248は除草特性を
有するピラゾールを特許請求しており、EP−Ａ−430186
及びJP−Ａ−3031840は、写真に有用な化合物を特許請
求しており、更にEP−Ａ−418845は、抗炎症、アレルギ
ー及び抗血栓活性を有するピラゾールを特許請求してい
る。
ピラゾールカルボキサミド誘導体も、特に特許出願EP
−Ａ−0289879及びEP−Ａ−0492125に開示されており、
これらの化合物は殺虫特性を有する。
更に、特許出願EP−Ａ−0477049には、下式のピラゾ
ール−３−カルボキサミド誘導体が開示されている。
但し、例えば −RIは、種々置換されたアリール基である。
−RIIは、水素又は（C1−C4）アルキルである。
−RIIIは、ヒドロキシル基、（C1−C6）アルコキシ又は
アミノ基である。
−RIVは、水素、ハロゲン又は（C1−C6）アルキルであ
る。
−RVは、種々置換されたフェニル基である。及び、 −ｎは、０、１、２又は３である。
この化合物は、中枢神経系において、特にニューロテ
ンシン受容体との相互作用によって活性となる。
更に、特許出願EP−Ａ−576357及びEP−Ａ−658546に
はカンナビノイド受容体に対して親和性を有するピラゾ
ール誘導体が開示されている。また、特許出願EP−Ａ−
656354は、中枢神経系カンナビノイド受容体に非常に良
好な親和性を有するＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロ
フェニル）−１−（2,4−ジクロロフェニル）−４−メ
チルピラゾール−３−カルボキサミド、即ちSR141716及
びその薬学的に許容しうる塩を特許請求している。
ヒトCB2受容体に対して高親和性を有し、前記受容体
に対して特異性を有し、且つ強力な免疫調節薬である、
新規なピラゾール誘導体を今回見いだした。
本発明の説明において、「ヒトCB2受容体に対する高
親和性」とは、一般に100nMから0.1nMの範囲の親和性定
数によって特徴づけられる親和性を意味し、「特異的」
とは、CB2受容体に対する親和性定数が、一般にCB1受容
体に対する親和性定数よりも少なくとも10倍低い化合物
を意味する。
その特徴の１つに従えば、本発明は、下式の化合物、
及びこれらの任意の塩に関する。
但し、 − X1は、−NR1R2基又は−OR2基である。
− g2、g3、g4、g5、g6及びw2、w3、w4、w6は、同一で
あるか又は異なっており、各々独立に、水素、ハロゲン
原子、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ニトロ又は（C1−C4）アルキルチオ
であるが、置換基g2、g3、g4、g5、g6の少なくとも１
つ、及び置換基w2、w3、w4、w5、w6の少なくとも１つは
水素以外であるという条件が付く。
− R1は、水素又は（C1−C4）アルキルである。
− R2は、無置換非芳香族性（C3−C15）炭素環基であ
るか、又はハロゲン原子、（C1−C4）アルキル及び（C1
−C4）アルコキシから選択される置換基で一置換又は多
置換された非芳香族性（C3−C15）炭素環基である。
− R3は、水素又は−CH2R6基である。
− R4及びR5は各々独立に、水素、（C1−C4）アルキル
又はトリフルオロメチルである。
− 又は、R4は水素であり、R5及びW6が一緒になってエ
チレン又はトリメチレン基を構成する。及び − R6は水素であるか、又は置換基g2、g3、g4、g5及び
／又はg6が（C1−C4）アルキル以外である場合、R6は水
素、（C1−C4）アルキル、フッ素、ヒドロキシル、（C1
−C5）アルコキシ、（C1−C5）アルキルチオ、ヒドロキ
シ（C1−C5）アルコキシ、シアノ、（C1−C5）アルキル
スルフィニル又は（C1−C5）アルキルスルホニルであ
る。
本発明に従った式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉炭素
原子を含有する場合、光学異性体のそれぞれ及びラセミ
対は本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物の任意の塩には、薬学的に許容しう
る酸付加塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水
素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホネート、メチル硫
酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ナフタ
レンスルホン酸塩、グリコート、グルコン酸塩、クエン
酸塩、イセチオン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩又は
ベンゼンスルホン酸塩が含まれる。
非芳香族（C3−C15）炭素環基には、飽和若しくは不
飽和、縮合、架橋又はスピロ単環若しくは多環基であっ
て、テルペン様でありうるものが含まれる。これらの基
は、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ及びハ
ロゲン基から選択される基によって任意に一置換又は多
置換される。テルペン類又はテルペン基、例えばボルニ
ル、メンチル又はメンテニルの場合には、テルペンのア
ルキル基は置換基として考慮しないことが理解される。
単環式の基には、シクロアルキル、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル及びシクロデシルが含まれる。これ
らは、無置換であるか、又は、例えば２−メチルシクロ
ヘキサン−１−イル、2,6−ジメチルシクロヘキサン−
１−イル又は2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサン−
１−イルのように（C1−C4）アルキル基、（C1−C4）ア
ルコキシ基又はハロゲンで一置換又は多置換される。
テルペン様でありうる縮合、架橋又はスピロ二環式又
は三環式の基には、例えばビシクロ［2.2.1］ヘプチ
ル、即ちノルボルニル基、ボルニル、イソボルニル、ノ
ルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ［3.2.1］オ
クチル、ヒジクロ［2.2.2］オクチル、トリシクロ［5.
2.1.02,6］デシル、スピロ［5.5］ウンデシル、ビシク
ロ［2.2.2］オクタ−２−エン−５−イル、トリシクロ
［2.2.1.02.6］ヘプタン−３−イルが含まれ、前記基
は、無置換であるか、又は（C1−C4）アルキル、ハロゲ
ン、（C1−C4）アルコキシで一置換又は多置換される。
例としては、1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン−２−イル、即ちフェンチルがある。
本明細書の説明において、アルキル基又はアルコキシ
基は直鎖であるか、又は分岐している。ハロゲン原子
は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解さ
れる。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物であって、 − X1が−NR1R2基であり、 − g2、g3、g4、g5、g6及びw2、w3、w4、w5、w6が同じ
であるか、又は異なっており、各々独立に水素、ハロゲ
ン原子、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、
トリフルオロメチル、ニトロ又は（C1−C4）アルキルチ
オであるが、置換基g2、g3、g4、g5、g6の少なくとも１
つ及び置換基w2、w3、w4、w5、w6の少なくとも１つ水素
以外のものであり、 − R1が水素又は（C1−C4）アルキルであり、 − R2が非芳香族（C3−C15）単環基であって、無置換
であるか、又はハロゲン原子、（C1−C4）アルキル及び
（C1−C4）アルコキシから選択される置換基で一置換又
は多置換されたものであり、 − R3が水素又は−CH2R6基であり、 − R4及びR5が各々独立に、水素、（C1−C4）アルキル
又はトリフルオロメチルであり、 − R6が水素、メチル基又はエチル基であるもの 及びこれらの任意の塩が好ましい。
X1が−NR1R2基である式（Ｉ）の他の化合物うち、R1
が水素である化合物が好ましい。
X1が−NR1R2基又は−OR2である式（Ｉ）の他の化合物
うち、R2が1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン−２−イル基又はビシクロ［3.2.1］オクタン−３−
イル基である化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物のうち、R3が水素又は−CH2R6基（R
6は水素である。）である化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物のうち、R4及びR5が各々水素である
か、又はR4が水素であり、R5が（C1−C4）アルキルであ
る化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物のうち、g2、g5及びg6が水素であ
り、g3及びg4が式（Ｉ）の化合物に対して先に定義した
とおりである化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物のうち、w5及びw6が水素であり、w4
がハロゲン原子、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アル
コキシ、トリフルオロメチル又は（C1−C4）アルキルチ
オであり、w2及びw3が各々水素であるか、又は一方が水
素であり、他方がハロゲン原子、（C1−C4）アルキル又
はトリフルオロメチルである化合物が好ましい。
本発明に従った化合物の好ましいグループは、下式の
化合物及びこれらの任意に塩のグループである。
但し、 − R1及びR2は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとお
りである。
− R3aは水素又は−CH2R6aである。
− R6aは水素であるか、又は置換基g3a及び／又はg4a
が（C1−C4）アルキル以外である場合、R6は水素、メチ
ル基又はエチル基である。
− g3aは、水素、ハロゲン原子、（C1−C4）アルキル
又はトリフルオロメチルである。
− g4aはハロゲン原子、（C1−C4）アルキル又はトリ
フルオロメチルである。
− w4aはハロゲン原子、（C1−C4）アルキル又はトリ
フルオロメチルアである。
及び、 − w2a及びw3aは各々水素であるか、一方が水素であ
り、他方がハロゲン原子、（C1−C4）アルキル又はトリ
フルオロメチルである。
これらの化合物のうち、下式の化合物 但し、 − R1及びR2は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとお
りであり、 − R3aは式（I a）の化合物に対して定義したとおりで
あり、 − g'3aは、水素、塩素原子、フッ素原子、メチル基又
はトリフルオロメチル基であり、 − g'4aは、塩素原子、フッ素原子、メチル基又はトリ
フルオロメチル基であり、 − w'4aは、塩素原子、フッ素原子、メチル基又はトリ
フルオロメチル基であり、 − w'2a及びw'3aは、各々水素であるか、又は一方が水
素であり、他方が塩素原子、フッ素原子、メチル基又は
トリフルオロメチル基である。
及びこれらの任意の塩が特に好ましい。
更に好ましい化合物は、式（I' a）の化合物であっ
て、 − R1が水素であり、 − R2が1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−イル基又はビシクロ［3.2.1］オクタン−２−イ
ル基であり、 − R3aが式（I a）の化合物に対して定義したとおりで
あり、 − w'2a、w'3a、w'4a、g'3a及びg'4aが式（I' a）の化
合物に対して定義したとおりであるもの 及びこれらの任意の塩である。
更に好ましいのは、式（I' a）の化合物であって、 − g'3aが水素、塩素原子、フッ素原子又はメチル基で
あり、 − g'4aが塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − w'4aが塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − w'2a及びw'3aが各々水素であるか、又は一方が水素
であり、他方が塩素原子、フッ素原子又はメチル基であ
り、 − R1、R2、R3aが式（I' a）の化合物に対して定義し
たとおりであるもの及びこれらの任意の塩である。
本発明に従った化合物の他の好ましいグループは、下
式の化合物及びこれらの任意の塩のグループである。
但し、 − R1及びR2は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとお
りである。
− R3a、w2a、w3a、w4a、g3a及びg4aは、式（I a）の
化合物に対して定義したとおりである。及び、 − R5bは（C1−C4）アルキルである。
これらの化合物のうち、下式の化合物であって、 − R1及びR2が式（Ｉ）の化合物に対して定義したとお
りであり、 − R3aが式（I a）の化合物に対して定義したとおりで
あり、 − w'2a、w'3a、w'4a、g'3a及びg'4aが式（I' a）の化
合物に対して定義したとおりであり、 − R'5bがメチル基であるもの 及びこれらの任意の塩が特に好ましい。
特に好ましい化合物は、式（I' b）の化合物であっ
て、 − R1が水素であり、 − R2が1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−イル基又はビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イ
ル基であり、 − R3aが式（I a）の化合物に対して定義したとおりで
あり、 − R'5bがメチル基であり、 − w'2a、w'3a、w'4a、g'3a及びg'4aが式（I' a）の化
合物に対して定義したとおりであるもの 及びこれらの任意の塩である。
更に好ましいのは、式（I' b）の化合物であって、 − g'3aが水素、塩素原子、フッ素原子又はメチル基で
あり、 − g'4aが塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − w'4aが塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 − w'2a及びw'3aが、各々独立に水素であるか、又は一
方が水素であり、他方が塩素原子、フッ素原子又はメチ
ル基であり、 − R1、R2、R3a及びR'5bが式（I' b）の化合物に対し
て定義したとおりであるもの 及びこれらの任意の塩である。
本発明に従った化合物の他の好ましいグループは、下
式の化合物及びこれらの任意の塩のグループである。
但し、 − R2は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであ
る。
− R3a、w2a、w3a、w4a、g3a及びg4aは式（I a）の化
合物に対して定義したとおりである。
他のその特徴に従えば、本発明は式（Ｉ）の化合物及
びこれらの塩の製造方法に関する。該方法は、 １）下式のピラゾール−３−カルボン酸の機能性誘導体
を、 但し、w2、w3、w4、w5、w6、g2、g3、g4、g5、g6、
R3、R4及びR5は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとお
りである。
下式の化合物と処理する。
Ｈ−X1 （XXIV） 但し、X1は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおり
である。
及び ２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換する。
本発明に従った合成法の１つ（方法Ａ）は、X1が−NR
1R2基である式（Ｉ）の化合物の調製に適している。
この方法は、以下の工程で特徴づけられる。
１）先に説明した式（II）のピラゾール−３−カルボン
酸の機能性誘導体を、下式のアミンと反応する。
HNR1R2 （III） 但し、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物に対して定義した
とおりである。
及び ２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換する。
酸（II）の機能性誘導体としては、酸塩化物、無水
物、混合無水物、C1−C4−アルキルエステル（但し、ア
ルキルは直鎖又は分岐鎖である。）、活性エステル、例
えばｐ−ニトロフェニルエステル、又は、例えばN,N−
ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）で適切に活性
化された遊離の酸を使用することができる。
従って、本発明に従った方法Ａでは、塩化チオニルと
式（II）の化合物とを反応することで得られるピラゾー
ル−３−カルボン酸の塩化物をアミンHNR1R2と、塩素化
溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン）又はアミド（例えば、N,N−ジメチルホル
ムアミド）のような不活性溶媒中、不活性雰囲気下、０
℃から室温の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン又はピリジンのような三級アミンの存在下
において反応する。
方法Ａの手順の１つの変形は、クロロ蟻酸エチルと式
（II）の酸を、トリエチルアミンのような塩基の存在下
で反応することによって式（II）の酸の混合無水物を調
製し、前記混合無水物とアミンHNR1R2を、ジクロロメタ
ンのような溶媒中、不活性雰囲気下、室温で、トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下で反応することよりな
る。
本発明に従った他の合成方法（方法Ｂ）は、X1が−OR
2基である式（Ｉ）の化合物の合成に適する。
この方法は以下の工程によって特徴づけられる。
１）上記式（II）のピラゾール−３−カルボン酸の機能
性誘導体を下式のアルコールと処理する。
HO−R2 （XIV） 但し、R2は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおり
である。
２）得られた化合物をその塩の一つに任意に変換する。
酸（II）の機能性誘導体としては、酸塩化物、無水
物、混合無水物、又は、例えばN,N−ジシクロヘキシル
カルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（BOP）で適切に活性化された遊離の酸
を使用することができる。
従って、本発明に従った方法Ｂでは、塩化チオニルと
式（II）の酸とを反応することによって得られるピラゾ
ール−３−カルボン酸の塩化物をアルコールHOR2と、塩
素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン）又はアミド（例えば、N,N−ジメチル
ホルムアミド）のような不活性溶媒中、不活性雰囲気
下、０℃から室温の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン又はピリジンのような三級アミンの
存在下において、又は、ピリジン中、４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下、室温で反応しうる。
方法Ｂの手順の１つの変形は、クロロ蟻酸エチルと式
（II）の酸を、トリエチルアミンのような塩基の存在下
で反応することによって式（II）の酸の混合無水物を調
製し、前記混合無水物とアルコールHOR2を、ジクロロメ
タンのような溶媒中、不活性雰囲気下、室温で、トリエ
チルアミンのような塩基の存在において反応することよ
りなる。
式（Ｉ）の化合物の何れか１の製造ステップの間、特
に式（II）の中間化合物の製造で、関係する分子の何れ
か１つに存在する反応性の又は鋭敏な官能基、例えばア
ミン、ヒドロキシル又はカルボキシ基を保護することが
必要及び／又は望まれうる。この保護は、有機化学にお
ける保護基（Protective Groups in Organic Chemistr
y）、J.F.W.McOmic,Plunum Press Publisher,1973及び
有機合成における保護基（Protective Groups in Organ
ic Synthesis）、T.W.Green及びP.G.M Wutts,John Wile
y ＆ Sons publishers,1991に開示された保護基のよう
な従来の保護基を使用して行うことができる。保護基の
除去は、当業者に公知の方法を用いて、関与する分子の
残りの基を修飾することなく、更なる適切なステップで
行われる。
得られた式（Ｉ）の化合物を従来の技術で単離する。
置換基の性質に依存して、式（Ｉ）の化合物は、任意
に塩化されうる。塩化は、有機溶媒中で選択された酸と
処理することで行われる。例えば、ジエチルエーテルの
ようなエーテル、プロパン−２−オールのようなアルコ
ール、アセトン、又はジクロロメタンに溶解された遊離
の塩基を、選択された同じ溶媒中の選択された酸の溶液
と処理し、対応する塩を得る。この塩を従来の技術で単
離する。
例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩及びベ
ンゼンスルホン酸塩がこの方法で製造される。
式（II）の化合物は、種々の手順に従って製造され
る。
R3＝R'3であり、これが水素又は−CH2R6基（R6は水素
又は（C1−C4）アルキル基である式（II）の化合物は、
以下のスキーム１に従って製造される。
第一のステップ、a1は、R'3が水素又は−CH2R6（但し
R6は水素又は（C1−C4）アルキルである。）であり、
g2、g3、g4、g5及びg6が（Ｉ）に対して定義したとおり
である式（IV）のアセトンフェノン誘導体のアルカリ金
属塩を調製し、次いで等モル量のシュウ酸ジエチルを加
え（ステップb1）、式（Ｖ）のケトエステル塩を得る。
R'3＝Ｈである特別な場合には、アルカリ金属は、好
ましくはナトリウム（Ｍ＝Na）であり、ケトエステル塩
（Ｖ、Alk＝CH3）はメタノール中のナトリウムメチレー
トを使用してステップa1を行い、Bull.Soc.Chim.Fr.,19
47,14,1098に開示された方法によって得られるであろ
う。ステップa1はまた、エタノール中のカリウムtert−
ブチレートと、式（IV）の誘導体を反応し、次いで上記
のようにシュウ酸ジエチルを加えることによって行われ
うる。反応は、溶媒と還流温度で行われ、Ｍ＝Ｋ及びAl
k＝CH2CH3である式（Ｖ）の化合物を得る。
R'3がCH3である特別な場合は、アルカリ金属は、好ま
しくはリチウム（Ｍ＝Li）であり、ケトエステル（Ｖ、
Alk＝CH2CH3）は、ジエチルエーテル又はシクロヘキサ
ンのような不活性溶媒中でヘキサメチルジシラザンのリ
チウム塩を使用してステップa1を行い、J.Heterocyclic
Chem.,1989,26,1389−1392に開示された方法により得
ることができるであろう。
ステップc1では、この方法で製造された式（Ｖ）の化
合物と過剰のヒドラジン（ヒドラジン一水和物又は無水
ヒドラジン溶液）を酢酸中で還流する。氷水中で沈殿さ
せて式（IV）のピラゾール−３−カルボキシレートを得
る。
ステップd1では、この方法で得られた式（VI）の化合
物を、溶媒中で水素化ナトリウム又はナトリウムアミド
のような強塩基で処理し、アニオンを得る。これを式
（VII）（但しHalはハロゲン、好ましくは塩素、臭素又
はヨウ素であり、R4は水素であり、w2、w3、w4、w5、w6
及びR5は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであ
る。）の化合物と反応し、式（IX）の化合物を得る。反
応は、好ましくはトルエン中、室温から溶媒の還流温度
の間の温度で行われ、これにより大量に予想した式（I
X）の化合物を得る。反応をN,N−ジメチルホルムアミド
中、０℃から室温の間の温度で行う場合、下式の位置異
性体が大量に形成されることが観測された。
この他には、ステップe1では、式（Ｖ）の化合物及び
過剰の式（VIII）のヒドラジン誘導体（但し、R4、R5、
w2、w3、w4、w5及びw6は式（Ｉ）の化合物に対して定義
したとおりである。）を、酢酸中で還流し、氷水中で沈
殿させて式（IX）の化合物を得る。
ステップf1では、アルカリ性媒体中での式（IX）の化
合物の加水分解と、引き続きの酸性化によって予想した
式（II）の化合物を得る。加水分解は、例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような
アルカリ金属水酸化物を使用し、水、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物のような
不活性溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で行
われる。
R4が水素である式（IX）の化合物は、好ましくは上記
ステップc1、次いでステップd1を用いて製造される。
R4及びR5が水素以外である式（IX）の化合物は、好ま
しくは上記ステップe1を用いて製造される。
R'3＝CH2−（C1−C4）アルキルである式（IX）の化合
物は、好ましくは、R4及びR5が水素以外である場合に
は、（IX）自身の化合物から、又はR4＝Ｈである場合に
は、式（VI）の化合物から以下のスキーム２に従って製
造される。
ステップa2は、Ｎ−ブロモスクシンイミドとR'3がメ
チル基である式（VI）の化合物又は式（IX）の化合物を
反応することによって式（Ｘ）の４−ブロモメチルピラ
ゾール−３−カルボキシレートを製造することよりな
る。この反応は、四塩化炭素のような不活性溶媒中、過
酸化ジベンゾイルの存在下、溶媒の還流温度で行われ
る。
式（VI）の化合物を使用する場合、ステップa2での臭
素化は、好ましくは、ヒドラジンの窒素原子が保護（Ｎ
−保護基）された化合物を用いて行われる。当業者に周
知の、tert−ブトキシカルボニルのような従来のＮ−保
護基をＮ−保護基として使用する。
ステップb2は、有機銅塩、（Alk'）2CuLi（但し、Al
k'は（C1−C4）アルキル基である。）との反応によりR'
3がCH2−（C1−C4）アルキルである式（VI）又は（IX）
の化合物を製造することよりなる。この反応は、特許出
願EP−Ａ−0658546に開示された方法によって行われ
る。
ピラゾールの窒素原子が保護された式（VI）の化合物
を任意に使用する場合、Ｎ−保護基は、当業者に公知の
方法に従って、ステップ2bの後に除去される。R4が水素
であり、R3＝R"3で、−CH2R6（但し、R6は水素又は（C1
−C4）アルキルである式（II）の化合物は、以下のスキ
ーム３に従って製造される。
ステップa3で、式（VI）（R'3＝CH3）の化合物の窒素
原子を、当業者に公知の方法に従ってtert−ブトキシカ
ルボニル（Boc）のようなＮ−保護基で保護する。
ステップb3は、スキーム２のステップa2で先に説明し
た方法に従って式（XVI）の４−ブロモメチルピラゾー
ル−３−カルボキシレートを調製することよりなる。
ステップc3で、式（XVI）の化合物を、式R6−Ａ（但
し、R6は（Ｉ）に対して定義したとおりであるが、水素
以外であるか、又は（C1−C4）アルキル以外であり、Ａ
は水素又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチ
オンのようなカチオン又はテトラエチルアンモニウムの
ような四級アンモニウム塩である。）の化合物で処理す
る。
R6が（C1−C5）アルコキシ又はヒドロキシ（C1−C5）
アルコキシである式（XVIII）の化合物は、金属水素化
物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムのよう
な非求核的塩基の存在下で式（XVII）の試薬として（C1
−C5）−アルコール又は−ジアルコールを使用して製造
される。
ステップf3でケン化され、式（II）の化合物を与える
エステルの混合物は、R6の価値に依存して本方法のステ
ップc3で得られる。
R6が（C1−C5）アルキルチオである式（XVIII）の化
合物は、式（XVII）の試薬として（C1−C5）チオアルコ
ールを用い、金属水素化物、例えば水素化ナトリウム若
しくは水素化カリウムのような非求核性塩基の存在下で
製造される。
必要であれば、ステップc3で得られた式（XVIII）の
エステル（但し、R6は（C1−C5）アルキルチオであ
る。）を、過酸化水素又はメタ−クロロか安息香酸のよ
うな酸化剤を作用させて変換し、R6が（C1−C5）アルキ
ルスルフィニル又は（C1−C5）アルキルスルホニルであ
る式（XVIII）の化合物を得ることができる。
R6がシアノである式（XVIII）の化合物は、式（XVI
I）の試薬として、四級アンモニウムシアニド、例えば
テトラチルアンモニウムシアニド、又はシアン化ナトリ
ウムのような金属シアニドを用いて製造されうる。後者
の場合、ステップc3の求核置換反応が、相間移動触媒の
存在下で行われる。
R6がフッ素である式（XVIII）の化合物は、式（XVI
I）の試薬としてフッ素化剤用いて製造されうる。フッ
素化剤としては、金属フッ素化物、例えばクリプトフィ
ックス（Kryptofix ）のような錯体の存在下で使用さ
れるフッ化カリウムを挙げることができる。
R6＝OHである式（XVIII）の化合物は、試薬（XVII）
として水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水素化物を用いて
製造される。
ステップd3で、Ｎ−保護基を当業者に公知の方法に従
って除去する。
ステップe3で、得られた化合物（XIX）を、溶媒中で
水素化ナトリウム又はナトリウムアミドのような強塩基
で処理してアニオンを得、これを式（VII）の化合物
（但し、Halはハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨ
ウ素であり、R4は水素であり、w2、w3、w4、w5、w6及び
R5は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであ
る。）と反応し、式（XX）の化合物を得る。この反応
は、好ましくは、トルエン中、室温から溶媒の還流温度
の間の温度で行われ、これにより予想した式（XX）の化
合物を大量に得る。反応をN,N−ジメチルホルムアミド
中、０℃から室温の間の温度で行う場合、下式の位置異
性体が大量に得られることが観測された。
ステップf3で、予想した式（II）の化合物は、アルカ
リ性媒体中で式（XX）の化合物を加水分解し、次いで酸
性化することで得られる。加水分解は、例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような
アルカリ金属水酸化物を用い、水、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物のような不
活性溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で行わ
れる。
R3＝R"3であり、これが−CH2R6（但し、R6は水素以外
又は（C1−C4）アルキル以外である。）であり、R4及び
R5が両方とも水素と異なっている式（II）の化合物は、
Alkがメチル基又はエチル基である下記スキーム４に従
って製造される。
ステップa4は、スキーム２のステップa2で先に説明し
た方法に従って、式（XXI）の４−ブロモメチルピラゾ
ール−３−カルボキシレートを製造することよりなる。
ステップb4で、式（XXI）の化合物をスキーム３のス
テップc3で説明した手順に従って、定義したR6−Ａ（XV
II）の化合物と処理する。
ステップc4で、予想した式（II）の化合物は、アルカ
リ性媒体中で式（XXII）の化合物を加水分解し、次いで
酸性化して得られる。加水分解は、スキーム１のステッ
プf1で説明した方法に従って行われる。
スキーム１のステップd1又はスキーム３のステップe3
で、式（VI）の化合物又は式（XIX）の化合物と、式（V
II）のハロゲン化誘導体との反応は、種々の割合の、式
（IX）の化合物又は式（XX）の化合物及び下式のこれら
のそれぞれの異性体の混合物を与えうる。
２つの異性体（IX）及び（XI）又は２つの異性体（X
X）及び（XXIII）は、シリカゲルのクロマトグラフィー
の従来法によって分離することができる。２つの異性体
（IX）及び（XI）、又は（XX）及び（XXIII）は、NMRス
ペクトル、特にオーバーハウザー効果（NOE）を試験す
ることで特徴づけられる。
スキーム１又はスキーム３で説明したように、本方法
のステップf2又はf3はまた、異性体の混合物で行われ、
式（II）の酸及び下式のその異性体の混合物を与える。
次に、先に説明した本発明に従った方法は、２つの異
性体（II）及び（XII）の混合物に適用され、R4＝Ｈで
ある式（Ｉ）の化合物及び下式のその異性体の混合物を
与える。
次に、２つの異性体を、例えばシリカゲルのクロマト
グラフィー又は結晶化のような従来の方法で分離し、最
終的に本発明に従った式（Ｉ）の化合物を得る。
他のその特徴に従えば、本発明は下式の化合物、及び
これらの任意の塩に関する。
但し、 − X1、g2、g3、g4、g5、g6、w2、w3、w4、w5、w6、R3
及びR5は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであ
る。
前記化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造方法の前駆体生
成物（sub−products）である。
他のその特徴に従えば、本発明は、中間体である式
（II）の化合物及び式（XII）の化合物の製造方法に関
する。これらの化合物は、R4＝Ｈである式（Ｉ）の化合
物及び式（XIII）の化合物の製造に有用である。この合
成法は、 １）下式の化合物を、 但し、g2、g3、g4、g5、g6及びR3は式（Ｉ）の化合物
に対して定義したとおりであり、Alkはメチル又はエチ
ルである。
溶媒中、強塩基と処理し、次いで得られたアニオンを下
式の化合物と反応し、 但し、w2、w3、w4、w5、w6及びR5は式（Ｉ）の化合物
に対して定義したとおりであり、Halはハロゲン原子で
ある。
− 反応をトルエン中、室温から溶媒の還流温度の間で
行う場合は、下式の化合物を得るか、 − 又は、反応をN,N−ジメチルホルムアミド中、０℃
から室温の間の温度で行う場合は、下式の化合物を得る
こと、 ２）式（XXVI）の化合物又は式（XXVII）の化合物をア
ルカリ性媒体中で加水分解し、それぞれ、 − 下式の化合物 − 又は下式の化合物を得ること、 のステップを具備する。
他のその特徴に従えば、本発明は、式（XII）の化合
物及びこれらの塩の製造方法に関する。この方法は、 １）下式の酸の機能性誘導体を、 但し、g2、g3、g4、g5、g6、w2、w3、w4、w5、w6、R3
及びR5は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであ
る。
下式の化合物と処理し、 HX1 （XXIV） 但し、X1は化合物（Ｉ）に対して定義したとおりであ
る。
下式の化合物を得ること、 2/得られた化合物をその塩の１つに任意に変換するこ
と、 のステップを具備する。
式（VII）のハロゲン化ベンジルは公知であるか、又
は公知の方法で調製しうる。
一般に、Halがハロゲン原子である式（VII）の化合物
は、Ｎ−ブロモスクシンイミドと対応するメチルベンゼ
ンを過酸化ジベンゾイルの存在下で反応することによっ
て調製されうる。臭化水素酸水溶液又は臭化水素酸の酢
酸溶液と反応することによって、対応するベンジルアル
コールから臭化ベンジルを調製することも可能である。
他の可能性は、三臭化リンと対応するベンジルアルコー
ルを反応し、Halが臭素原子である式（VII）の化合物を
調製することである。
Halがヨウ素原子である式（VII）の化合物は、Halが
塩素原子である式（VII）の化合物を、アセトン又はブ
タン−２−オンのような溶媒中でヨウ化ナトリウムと反
応することによって調製されうる。
Halが塩素原子である式（VII）の化合物は、塩化チオ
ニルと反応するベンジルアルコールを反応することによ
って調製されうる。
特に、R5がトリフルオロメチルであり、Halが塩素原
子である式（VII）の化合物は、J.Fluoine Chem.,1986,
32,（４）,361−366に開示された方法で調製されうる。
R5がトリフルオロメチルである式（VII）の化合物は
また、上記方法によって対応するα−（トリフルオロメ
チル）ベンジルアルコールから調製されうる。α−（ト
リフルオロメチル）ベンジルアルコールは、Tetrahedro
n,1989,45（５）,1423、又はM.Org.Chem.,1991,56
（１）,2に従って調製されうる。
式（VIII）の化合物は公知であるか、又はJ.Org.Che
m.,1988,53,1768−1774、又はJ.Am.Chem.Soc.,1958,80,
6562−6568に開示されたような公知の方法で製造され
る。
式HNR1R2のアミンは、商業的に利用可能であるか、又
は文献に開示されているか、又は以下に説明する調製例
に従った公知の方法によって調製される。
エンド−及びエキソ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−
２−イルアミンは、H.Maskillら、J.Chem.Soc.Perkin I
I,1984,119に従って調製した。
ビシクロ［2.2.2］オクタン−２−イルアミンは、R.S
ekaら、Ber.1942,1379に従って調製した。
エンド−及びエキソ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−
３−イルアミンは、H.Maskillら、J.Chem.Soc.Perkin I
I,1984,1369に従って調製した。
エンド−トリシクロ［5.2.1.02,6］デカン−８−イル
アミンは、G.Buchbauerら、Arch.Pharm.,1990,323,367
に従って調製した。
エンド−及びエキソ−、1R−及び1S−1,3,3−トリメ
チルビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イルアミンは、I
ngersollら、J.Am.Chem.Soc.,1951,73,3360、又はJ.A.S
uchockiら、J.Med.Chem.,1991,34,1003−1010に従って
調製した。
３−メチルシクロヘキシルアミンは、Smithら、J.Or
g.Chem.,1952,17,294に従って調製した。
2,6−ジメチルシクロヘキシルアミンは、Cornubert
ら、Bull.Soc.Chim.Fr.,1945,12,367に従って調製し
た。
２−メトキシシクロヘキシルアミンは、Noyceら、J.A
m.Chem.Soc.,1954,76,768に従って調製した。
４−エチルシクロヘキシルアミンは、Shirahataら、B
iochem.Pharmacol.,1991,41,205に従って調製した。
ビシクロ［2.2.2］オクタ−２−エン−５−アミン
は、H.L.Goeringら、J.Am.Chem.Soc.,1961,83,1391に従
って調製した。
Ｎ−エチル−１−アダマンチルアミンは、V.L.Naraya
nanら、J.Med.Chem.,1972,15,443に従って調製した。
トリシクロ［2.2.1.02,6］ヘプタン−３−イルアミン
は、G.Mullerら、Chem.Ber.,1965,98,1097に従って調製
した。
Ｎ−メチル−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−イルアミンは、W.G.Kabalkaら、Synth.Commun.,199
1,20,231に従って調製した。
2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキシルアミンは。J.A
m.Chem.Soc.,C,1970,1845に従って調製した。
式HOR2のアルコールは、商業的に利用可能であるか、
又は文献に開示されているか、又は公知の方法で調製さ
れる。例えば、式（XIV）のアルコールは、対応するケ
トンの還元で得ることができる。還元は、室温から溶媒
の還流温度の間の温度で、メタノールのような溶媒中、
水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤、又はテトラヒ
ドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中、水素
化アルミニウムリチウムのような還元剤により行われ
る。
特に、2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサノール
は、the weekly proceedings of the sessions of the
Acadmie des Sciences（Paris），156,1201に従って
調製した。
式（Ｉ）の化合物は、方法Ａのステップ１）でエナン
チオマーとして純粋な形態の式（III）の化合物若しく
は方法Ｂのステップ１）でエナンチオマーとして純粋な
形態の式（XIV）の化合物を用いて、又は、式（II）の
化合物を調製するためのスキーム１のステップd1及びe1
若しくはスキーム３のステップe3で、エナンチオマーと
して純粋な形態の式（VII）若しくは（VIII）の化合物
を用いて、エナンチオマーとして純粋な形態で得ること
ができる。
式（III）、（VII）、（VIII）又は（XIV）の化合物
のラセミ混合物は、当業者に周知の方法で分割される。
式（Ｉ）の化合物は、Bouaboulaら、Eur.J.Biochem.,
1993,214,173−180に開示された実験条件下でCB2受容体
に対してin vitroで非常に良好な親和性を有する。
特に、本発明の化合物及びこれらの任意の塩は、一般
に0.1から100nMの間のKiを有しており、CB2受容体に対
して強力で選択的なリガンドである。これらは、一般
に、CB1受容体よりもCB2に関して10から1000倍活性であ
り、経口で投与された場合に活性である。
本発明に従った化合物（Ｉ）は、CB2受容体の拮抗剤
である。これらの化合物のCB2受容体に対する拮抗活性
を、種々のモデルを使用して決定した。カンナビノイド
受容体作用薬（Δ９−THC、WIN 55212−２又はCP 5594
0）は、M.Rinaldi−Carmonaら、Journal of Pharmacolo
gy and Experimental Therapeutics,1996,278,871−878
に開示されているように、フォルスコリンによって誘導
されるアデニレートシクラーゼ活性を阻害できることが
知られている。このモデルで、本発明に従った化合物
（Ｉ）は、カンナビノイド受容体作用薬の効果を全体的
にブロックすることができる。
更に、ナノモル濃度で、カンナビノイド受容体作用薬
（WIN 55212−２又はCP 55940）は、抗Ig抗体で共同刺
激されたヒトＢ細胞のDNA合成速度を増加させることが
でき、チミジンの取り込みに関して約40％の増加を起こ
すことが知られている（J.M.Derocqら、FEBS Letters,1
995,369,177−182）。本発明に従った式（Ｉ）の化合物
又はこれらの任意の塩の１つが、10-10から10-5Mの広い
濃度範囲にわたって使用される場合、これらはカンナビ
ノイド受容体作用薬（WIN 55212−２又はCP 55940）に
よって誘導されるヒトＢ細胞（上記のように刺激され
る。）のDNA合成速度の増加をブロックすることが観測
された。
また、カンナビノイド受容体作用薬（CP 55940又はWI
N 55212−２）は、CB2受容体を発現する細胞中で、マイ
トジェンで活性化されるプロテインキナーゼ（MAPKs）
の活性化を誘導する。
本発明に従った化合物又はこれらの任意の塩はまた、
これらを静脈内、腹腔内、又は経口で投与した場合に、
マウス脾臓に存在するCB2カンナビノイド受容体に対し
てin vivoで親和性を有する。これらの活性は、［3H］
−CP 55940を用いたin vivoでの結合試験により決定さ
れた。試験は、M.Rinaldi−Carmonaら、Life Sciences,
1995,56,1941−1947により開示された実験条件下で行っ
た。
本発明の化合物の毒性は、医薬としてのこれらの使用
に適合している。
これらの注目すべき特性、特にCB2末梢性受容体に対
するこれらの高親和性及びこれらの選択性により、式
（Ｉ）の化合物は、そのまま又は薬学的に的に許容しう
る塩の何れかで医薬の活性成分として使用されうる。
化合物（Ｉ）及びこれらの任意の薬学的に許容しうる
塩により治療されうる疾患は、免疫系細胞を含む病状、
即ち、免疫疾患、例えば自己免疫疾患、臓器移植に付随
する疾患、感染性疾患、アレルギー疾患及び消化器系の
疾患、例えばクローン病である。以下の自己免疫疾患を
特に挙げることができる：全身性円板状エリテマトーデ
ス、結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊髄炎、
反応性関節炎、慢性関節リュウマチ、未分化脊椎炎、ベ
ーチェット病、溶血性自己免疫貧血、多重硬化症、及び
乾癬。治療されるアレルギー疾患は、例えば即時型過敏
症又は喘息のタイプでありうる。同様に、化合物（Ｉ）
及びこれらの任意の薬学的に許容しうる塩は、血管炎
（vascularitis）、寄生虫感染、ウイルス感染、バクテ
リア感染、アミロイド症及びリンパ腺造血系列に影響を
与える疾患を治療するのに使用される。
従って、他のその特徴に従えば、本発明は、上記疾患
を治療する方法であって、該治療の必要な患者に効果的
な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
の１つを投与することを具備した方法に関する。
他のその特徴に従えば、本発明はまた、CB2カンナビ
ノイド受容体を含む疾患、特に、免疫疾患、並びに、免
疫系が関与する疾患の治療に向けられた医薬の調製のた
めの、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
更に、本発明に従った式（Ｉ）又は（XIII）の化合物
は、そのまま又は放射性標識した形態で、CB2末梢性カ
ンナビノイド受容体を検出及び標識するための、ヒト又
は動物の薬理学的ツールとして使用されうる。これは、
本発明の次の特徴となる。
本発明の化合物は、一般に、投与量単位で投与され
る。前記投与量単位は、好ましくは薬学的組成物であっ
て、活性成分が薬学的賦形剤と混合されたものとして処
方される。
従って、他のその特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）
の化合物又はその薬学的許容しうる塩の１つが活性成分
として存在する薬学的組成物に関する。
上記式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しう
る塩は、治療される哺乳動物の体重１キログラムあたり
0.01から100mg、好ましくは0.1から50mg/kgの日用量で
使用されうる。ヒトでは、投与量は、治療される患者の
年齢又は治療のタイプ、即ち予防的なものか、治療用の
ものかに依存して、好ましくは１日あたり0.5から4000m
g、より好ましくは2.5から1000mg変化しうる。
経口又は舌下投与、吸引による投与、又は皮下、筋肉
内、静脈内、経皮、局所若しくは直腸投与のための本発
明の薬学的組成物では、活性成分を、従来の薬学的担体
と混合して、投与の単位形態で動物及びヒトに投与しう
る。適切な投与の単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセ
ル、粉末、顆粒及び経口で摂取できる溶液又は懸濁液の
ような経口形態、舌下及びバッカル（buccal）の投与形
態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内
又は眼内の投与形態、及び直腸投与形態が含まれる。
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、ラウリル硫
酸ナトリウムのような湿潤剤を微細化した活性成分又は
微細化していない活性成分に加え、シリカ、ゼラチン、
澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、アラビアゴム等のような薬学的ビヒクルと混合す
る。錠剤は、蔗糖、種々のポリマー又は適切な物質でコ
ートされうるか、さもなければ、これらは活性を延ばす
か、又は遅らせるように、及びあらかじめ決められた量
の活性成分を連続的に放出するように処理されうる。
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、グリセロール又は
グリセロールエステルのような希釈剤と活性成分を混合
し、得られた混合物を軟質又は硬質ゼラチンカプセルに
詰めることによって得られる。
シロップ又はエリキシールの形態の製剤は、甘味料、
好ましくはカロリーフリーのもの、防腐剤としてのメチ
ルパラベン及びプロピルパラベン、調味剤及び適切な着
色剤と共に活性成分を含有しうる。
水に分散しうる粉末又は顆粒は、ポリビニルピロリド
ンのような分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、並びに甘味料又
は味覚矯正剤と混合された活性成分を含有しうる。
直腸投与は、座薬を用いて行われ、これは直腸で溶解
する結合剤、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコー
ルで調製される。
非経口、鼻腔内又は眼内投与は、薬学的に適合した分
散剤及び／又は可溶化剤、例えばプロピレングリコール
若しくはポリエチレングリコールを含有する、水溶液、
等張食塩水溶液又は無菌で注射可能な溶液を用いて行わ
れる。
従って、静脈内に注射可能な水溶液を調製するために
は、共溶媒、即ちエタノールのようなアルコール又はポ
リエチレングリコール又はプロピレングリコールのよう
なグリコール、及びツウィーン80 のような親水性界面
活性剤を用いることができる。筋肉内に注射できる油性
溶液は、活性成分をトリグリセリド又はグリセロールエ
ステルで溶解することによって調製されうる。
局所投与は、クリーム、軟膏又はゲルを用いて行われ
る。
経皮投与は、活性成分がアルコール溶液として存在す
る、多くの薄層からなる形態、又は貯蔵器を有するパッ
チを用いて行われうる。
吸引による投与は、例えばトリオレイン酸ソルビタン
又はオレイン酸と共に、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
又は他の生物学的に適合した噴射ガスを含有するエアロ
ゾルを用いて行われる。活性成分を、それ自身又は賦形
剤と混合して、粉末の形態で含有する系を使用すること
も可能である。
活性成分はまた、任意に、１以上の担体又は添加剤と
共に、マイクロカプセル又はミクロスフィアとして処方
されうる。
活性成分はまた、サイクロデキストリン、例えばα
−、β−若しくはγ−サイクロデキストリン、２−ヒド
ロキシプロピル−β−サイクロデキストリン又はメチル
−β−サイクロデキストリンとの錯体の形態で提供され
うる。
移植は、放出を延ばす形態に属し、長期にわたる治療
に使用されうる。これらは油性懸濁液の形態、又は等張
媒体中のミクロスフィアの懸濁液の形態で調製されう
る。
各投与量単位では、式（Ｉ）の活性成分は、企図した
日用量に適した量で存在する。一般に、各単位投与量
は、投与量及び構想した投与形式、例えば錠剤、ゼラチ
ンカプセル等、カシェー、バイアル、シロップ等、又は
ドロップに依存して適切に調節される。従って、このよ
うな投与量単位は、0.5から1000mg、好ましくは2.5から
250mgの活性成分を含有し、一日に一回から４回投与さ
れる。
以下の例は、本発明を例示するが、制限を意味するも
のではない。
生成物の融点及び分解点、m.p.はトットリの装置を用
いてキャピラリー管で測定した。
プロトンNMRスペクトルを、DMSO−d6中200MHzで測定
した。
分取用HPLCで使用される装置は、50mmのカラム直径
で、35から40cmの最大床高さを有するプロクロム（Proc
hrom）LC50モデルである。使用した条件は、以下の通り
である。
分析用HPLCで使用した装置は、ヒューレット・パッカ
ードHPLCラインである。
使用した条件は、以下の通りである。
以下の略号を調製例及び例で使用した。
Me、OMe:メチル、メトキシ Et、OEt:エチル、エトキシ EtOH:エタノール MeOH:メタノール エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル DMF:ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド DCM:ジクロロメタン CCl4:四塩化炭素 THF:テトラヒドロフラン AcOEt:酢酸エチル K2CO3:炭酸カリウム Na2CO3:炭酸ナトリウム KHCO3:炭酸水素カリウム NaHCO3:炭酸水素ナトリウム NaCl:塩化ナトリウム Na2SO4:硫酸ナトリウム MgSO4:硫酸マグネシウム NaOH:水酸化ナトリウム KOH:水酸化カリウム AcOH:酢酸 H2SO4:硫酸 HCl:塩酸 HBr:臭素酸 BOP:ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート DBU:1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン NH4Cl:塩化アンモニウム M.p.:融点 B.p.:沸点 RT:室温 シリカH:メルク社（ダルムシュタット）により販売され
ているシリカゲル60H HPLC:高速液体クロマトグラフィー RTi:保持時間 NMR:核磁気共鳴 δ:ppmで表した化学シフト s:一重線;bs:幅広一重線;ss:***した一重線;d:二重線;
dd:二重線の二重線;t:三重線;qd:四重線;sept:七重線;m
t:多重線;u:帰属されないシグナル。
調製例 調製例1.1 １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メチルフ
ェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル ４−（４−メチルフェニル）−２−オキソ
−４−オキシドブタ−３−エノエートのナトリウム塩 6.24gのナトリウムを150mlのMeOHに溶解した。RTに冷
却した後、36.4mlの4'−メチルアセトフェノン、次いで
37mlのシュウ酸ジエチルの50mlMeOH溶液を加えた。次
に、100mlのMeOHを加え、反応混合物を流動化させ、こ
れを２時間RTで撹拌した。500mlのエーテルを加え、混
合物を30分RTで撹拌した。形成した沈殿を濾別し、エー
テルで洗浄し、乾燥して57.4gの予想した生成物を得
た。
Ｂ）メチル ５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−
３−カルボキシレート 30gの先のステップで得られた化合物と、100mlのAcOH
の混合物を氷浴で冷却し、7.94mlの55％ヒドラジン水溶
液を滴下した。次に反応混合物を５時間還流し、一夜RT
で撹拌した。生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、一回
目の生成物を得た。濾液を水／氷混合物にあけ、生成し
た沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して二回目の生成物
を得た。一回目と二回目の生成物を合わせ、AcOEtで洗
浄し、減圧下に乾燥して21.44gの予想した生成物を得
た。
Ｃ）メチル １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−
（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレ
ート 2.03gの水素化ナトリウムの60％油中分散物を、先の
ステップで得られた化合物5.0gの50mlトルエン懸濁液に
RTで一部ずつ加え、次いで反応混合物を65℃で１時間加
熱した。RTに冷却した後、5.82gの臭化3,4−ジクロロベ
ンジルを滴下し、次いで反応混合物を20時間還流した。
これをRTに冷却し、100mlの50％NH4Cl水溶液を滴下し
た。デカンテーションした後、有機層を飽和NaCl溶液で
洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。
残渣を、シクロヘキサン/AcOEt混合物（75/25;v/v）を
溶出液に用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、5.28gの予想した生成物を得た。M.p.＝98.6℃ Ｄ）１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メチ
ルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 1.16gのKOHの20ml水溶液を、5.2gの先のステップで得
た化合物の100mlEtOH溶液にRTで加え、次いで反応混合
物を５時間還流した。これを一夜RTで撹拌し、200mlの
Ｎ HCl水溶液を加え、生成した沈殿を濾別し、減圧下
に乾燥して5.12gの予想した生成物を得た。M.p.＝171.5
℃ NMR:δ（ppm）:2.4:s:3H;5.5:s:2H;6.9:s:1H;7.0:dd:
1H;7.3:d:1H;7.35:AA'−BB'系:4H;7.65:d:1H;13.0:bs:1
H オーバーハウザー効果（NOE）がベンジルプロトン（R
4＝R5＝Ｈ）及びプロトンg2＝g6＝Ｈの間で観測され
た。
調製例1.2 １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−
メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）
−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボ
キシレート この化合物は、5gの調製例1.1のステップＢで得られ
た化合物、2.03gの水素化ナトリウムの60％油中分散
物、100mlのトルエン、及び4.22gの塩化３−クロロ−４
−メチルベンジルから、調製例1.1のステップＣで説明
した手順で調製した。
Ｂ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 0.36gのKOHの10ml水溶液を、1.52gの先のステップで
得た化合物の50mlEtOH溶液へRTで加え、次に反応混合物
を一夜還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水にと
り、水層をエーテルで洗浄し、6N HCl溶液を加えてpH2
に酸性化し、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥
して1.42gの予想した生成物を得た。M.p.＝108.5℃ NMR:δ（ppm）:2.1から2.45:2s:6H;5.4:s:2H;6.7から
7.5:u:8H;12.85:bs:1H 調製例1.3 １−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−５−（４
−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸及び１
−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（４−
メチルフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸 Ａ）メチル １−（３−フルオロ−４−メチルベンジ
ル）−５−（メチルフェニル）ピラゾール）−３−カル
ボキシレート及び１−（３−フルオロ−４−メチルベン
ジル）−５−（メチルフェニル）ピラゾール−５−カル
ボキシレート 1.01gの水素化ナトリウムの60％油中分散物を2.5gの
調製例1.1のステップＢで得た化合物の100mlトルエン懸
濁液へ一部ずつ加え、次いで反応混合物を65℃で１時間
加熱した。RTに冷却した後、2.45gの臭化３−フルオロ
−４−メトキシベンジル（調製例3.1）を滴下し、反応
混合物を48時間還流した。RTに冷却した後、50mlの50％
NH4Cl水溶液を滴下した。デカンテーションした後、有
機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を
減圧家に蒸発させた。残渣を、AcOEt/シクロヘキサン
（50/50;v/v）を溶出液に用いるシリカのカラムクロマ
トグラフィーにかけ、1.29gの予想した生成物の混合物
を得た。
Ｂ）１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸及
び１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−メチルフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸 0.3gのKOHの10ml水溶液を、先のステップで得た化合
物の50mlEtOH溶液へRTで加え、次いで反応混合物を５時
間還流し、RTで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、
残渣を水にとり、水層をAcOEtで洗浄し、6N HCl溶液を
加えてpH2に酸性化し、生成した沈殿を濾別し、水で洗
浄し、減圧下に乾燥し、0.95gの予想した生成物を得
た。
調製例1.4 １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メトキシ
フェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル ４−（４−メトキシフェニル）−２−オキ
ソ−４−オキシドブタ−３−エノエートのナトリウム塩 3.9のナトリウムを100mlのメタノールに溶解した。RT
に冷却した後、25.4gの4'−メトキシアセトフェノン、
次いで23mlのシュウ酸ジエチルの50mlMeOH溶液を加え、
この混合物を２時間RTで撹拌した。500mlのエーテルを
加え、混合物を30分RTで撹拌した。生成した沈殿を濾別
し、エーテルで洗浄し、3.4gの予想した生成物を得た。
Ｂ）メチル ５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール
−３−カルボキシレート 9gの先のステップで得た化合物及び100mlのAcOHの混
合物を氷浴で冷却し、2.2mlのヒドラジン一水和物を滴
下した。次に、反応混合物を５時間還流し、RTで一夜撹
拌した。これを水／氷混合物にあけ、生成した沈殿を濾
過し、水で洗浄した。これをDCMにとり、水溶性物質を
濾別し、濾液をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、7.1gの予想した生成物を得た。
Ｃ）メチル １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−
（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボキシ
レート この化合物を、3.5gの先のステップで得た化合物、1.
32gの水素化ナトリウムの60％油中分散物、150mlのトル
エン、及び3.77gの臭化3,4−ジクロロベンジルから、調
製例1.1のステップＣで説明した手順によって調製せい
た。生成物を、シクロヘキサン/AcOEt混合物（60/40;v/
v）を溶出液を用いるシリカのクロマトグラフィーにか
け、2.4gの予想した生成物を得た。M.p.＝95.5℃ NMR:δ（ppm）:3.8:2.s:6H;5.45:s:2H;6.8から7.1:u:
4H;7.25:d:1H;7.35:d:2H;7.55:d:1H Ｄ）１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メト
キシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 この化合物を、2.4gの先のステップで得た化合物、50
mlのEtOH、0.51gのKOH及び10mlの水から、調製例1.2の
ステップＢで説明した手順で調製した。2.33gの予想し
た生成物を得た。
調製例1.5 １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−
メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸及び１
−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メ
トキシフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸 Ａ）メチル １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）
−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カル
ボキシレート及びメチル−１−（３−クロロ−４−メチ
ルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾー
ル−５−カルボキシレート これら２つの化合物の混合物を、3.5gの調製例1.4の
ステップＢで得られた化合物、1.32gの水素化ナトリウ
ムの60％油中分散物、100mlのトルエン、及び2.75gの塩
化３−クロロ−４−メチルベンジルから、調製例1.3の
ステップＡで説明した手順で調製した。1.93gの予想し
た生成物の混合物を得た。
Ｂ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸
及び１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−メトキシフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸 これらの２つの化合物の混合物を、1.9gの先のステッ
プで得た化合物、50mlのEtOH、0.43gのKOH及び10mlの水
から、調製例1.3のステップＢで説明した手順で調製し
た。1.73gの予想した生成物の混合物を得た。
調製例1.6 １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−
フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル ４−（４−フルオロフェニル）−２−オキ
ソ−４−オキシドブタ−３−エノエートのナトリウム塩 この化合物を、100mlMeOH中の4.16gのナトリウム、2
1.87gの4'−フルオロアセトフェノン及び50mlMeOH中の2
4.72mlのシュウ酸ジエチルから調製例1.1のステップＡ
で説明した手順で調製した。42.68gの予想した生成物を
得た。
Ｂ）メチル ５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−３−カルボキシレート この化合物を、15gの先のステップで得た化合物、100
mlのAcOH及び3.73mlの55％ヒドラジン水溶液から、調製
例1.1のステップＢで説明した手順で調製した。一夜RT
で撹拌した後、反応混合物を水／氷混合物にあけ、生成
した沈殿を濾別し、水で洗浄し乾燥して、10.74gの予想
した生成物をした。
Ｃ）メチル １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）
−５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カル
ボキシレート この化合物を、3.5gの先のステップで得た化合物、1.
4gの水素化ナトリウムの60％油中分散物、100mlのトル
エン、及び50mlトルエン中の4.45gのヨウ化３−クロロ
−４−メチルベンジル（調製例3.2）から、調製例1.1の
ステップＣで説明した手順で調製した。生成物を、シク
ロヘキサン/AcOEt混合物（70/30;v/v）を溶出液に用い
るシリカのクロマトグラフィーにかけ、1.57gの予想し
た生成物を得た。M.p.＝110℃ Ｄ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 この化合物を、1.55gの先のステップで得た化合物、5
0mlのEtOH、0.36gのKOH及び10mlの水から、調製例1.2の
ステップＢで説明した手順で調製した。1.46gの予想し
た生成物を得た。M.p.＝120℃ 調製例1.7 １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフ
ェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル ４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ
−４−オキシドブタ−３−エノエートのナトリウム塩 この化合物を、270mlMeOH中12.66gのナトリウム、68.
4mlの４−クロロアセトフェノン及び110mlMeOH中の71.8
mlのシュウ酸ジエチルから、調製例1.1のステップＡで
説明した手順で調製した。
Ｂ）メチル ５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−
３−カルボキシレート この化合物を、15gの先のステップで得た化合物、65m
lのAcOH及び3.05mlのヒドラジン一水和物から、調製例
1.4のステップＢで説明した手順で調製した。得られた
沈殿を、100mlのDCM及び50mlのAcOEt混合物で粉末化
し、濾別し、乾燥して8.13gの予想した生成物を得た。
M.p.＝215℃。
Ｃ）メチル １（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４
−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート 5.07gの先のステップで得た化合物の100mlトルエン溶
液を、1.02gの水素化ナトリウムの60％油中分散物の100
mlトルエン懸濁液をRTで滴下し、次いで混合物を65℃で
１時間加熱した。次いで、3.12mlの塩化2,4−ジクロロ
ベンジルを加え、反応混合物を20時間還流した。これを
RTに冷却し、100mlの50％NH4Cl水溶液を加えた。デカン
テーションした後、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、ト
ルエン/DCM/AcOEt混合物（80/10/10;v/v/v）を溶出液に
用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、3.68gの予
想した生成物を得た。M.p.＝105℃ Ｄ）１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロ
ロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 この化合物を、3.6gの先のステップで得た化合物、60
mlのMeOH、1.27gのKOH、及び6mlの水から、調製例1.1の
ステップＤで説明した手順で調製した。3.52gの予想し
た生成物を得た。M.p.＝185℃ 調製例1.8 １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（3,4
−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル ４−（3,4−ジメチルフェニル）−２−オ
キソ−４−オキシドブタ−３−エノエートのナトリウム
塩 この化合物を、100mlMeOH中の3.9gのナトリウム、25g
の3'、4'−ジメチルアセトフェノン、及び50mlMeOH中の
23mlのシュウ酸ジエチルから、調製例1.1のステップＡ
で説明した手順で調製した。39.42gの予想した生成物を
得た。
Ｂ）メチル ５−（3,4−ジメチルフェニル）ピラゾー
ル−３−カルボキシレート この化合物を、150mlAcOH中の10gの先のステップで得
た化合物及び2.2mlの55％ヒドラジン水溶液から、調製
例1.6の調製例Ｂで説明した手順で調製した。
Ｃ）メチル １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）
−５−（3,4−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カ
ルボキシレート この化合物を、1,52gの水素化ナトリウムの60％油中
分散物、4gの先のステップで得た化合物、70mlのトルエ
ン及び5.8gのヨウ化３−クロロ−４−ジメチルベンジル
（調製例3.2）から、調製例1.1のステップＣで説明した
手順で調製した。得られた生成物をヘキサン中で粉末化
することによって生成し、次いで濾過し、ヘキサンで洗
浄して2.84gの予想した生成物を得た。M.p.＝88℃ NMR:δ（ppm）:2.0から2.35:u;9H;3.95:s:3H;5.3:s:2
H;6.6から7.4:u:7H Ｄ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（3,4−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン
酸 この化合物を、30mlのEtOH中の1.8gの先のステップで
得た化合物、及び30mlの水中の0.392gのKOHから、調製
例1.2のステップＢで説明した手順で調製した。1.6gの
予想した生成物を得た。M.p.＝163℃ 調製例1.9 １−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（3,
4−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル １−（３−クロロ−４−フルオロベンジ
ル）−５−（3,4−ジメチルフェニル）ピラゾール−３
−カルボキシレート この化合物を、2.5gの調製例1.8のステップＢで得た
化合物50mlのトルエン、0.88gの水素化ナトリウムの60
％油中分散物、及び2.5gの臭化３−クロロ−４−フルオ
ロベンジル（調製例3.3）から、調製例1.1のステップＣ
で説明した手順で調製した。生成物をAcOEtで粉末化す
ることで生成し、次いで濾過し、乾燥して、3.6gの予想
した生成物を得た。
Ｂ）１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−
（3,4−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン
酸 この化合物を、25mlのEtOH中の1.6gの先のステップで
得た化合物及び10mlの水中の0.481gのKOHから、調製例
1.2のステップＢで説明した手順で調製した。1.22gの予
想した生成物を得た。
NMR:δ（ppm）:2.2:2s:6H;5.35:s:2H;6.6から7.4:u:7
H 調製例1.10 １−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−
メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル ４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）
−２−オキソ−４−オキシドブタ−３−エノエートのナ
トリウム塩 この化合物を、100mlのMeOH中の7.6gのナトリウム、5
5.6gの4'−クロロ−3'−メチルアセトフェノン及び100m
lのMeOH中のシュウ酸ジエチル45mlから、調製例1.1のス
テップＡで説明した手順で調製した。85.8gの予想した
生成物を得た。
Ｂ）メチル ５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）
ピラゾール−３−カルボキシレート この化合物を、AcOH150ml中の15gの先のステップで得
た化合物及び2.9mlのヒドラジン一水和物から、調製例
1.4のステップＢで説明した手順で調製した。RTで一夜
撹拌した後、反応混合物を氷水にあけ、生成した沈殿を
濾別し、水で洗浄して乾燥した後、13gの予想した生成
物を得た。
Ｃ）メチル １−（４−メチルベンジル）−５−（４−
クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボ
キシレート この化合物を、トルエン50ml中の先のステップで得た
化合物5g、水素化ナトリウムの60％油中分散物1.8g、及
び4.07gの臭化４−メチルベンジルから、調製例1.1のス
テップＣで説明した手順で調製した。4.6gの予想した生
成物を得た。M.p.＝98℃ NMR:δ（ppm）:2.0から2.4:s:6H;3.8:s:3H;5.4:s:2H;
6.7から7.6:u:8H Ｄ）１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−
３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 この化合物を、EtOH100ml中の先のステップで得た化
合物4g、及び0.水20ml中の0.95gのKOHから、調製例1.2
のステップＢで説明した手順で調製した。3.4gの予想し
た生成物を得た。M.p.＝180℃ NMR:δ（ppm）:2.25:s:3H;2.35:s:3H;5.4:s:2H;6.7か
ら7.15:u:5H;7.25:dd:1H;7.4から7.6:u:2H このエステル、更に、以下の表１に示す酸を（調製例
1.10のステップＢで得た化合物及び適切なハロゲンかベ
ンジルから）調製例1.10のステップＣ、次いでステップ
Ｄで説明した手順で調製した。
調製例1.11:Z＝OMe NMR:δ（ppm）:2.35:s:3H;3.85:s:3H;5.5:s:2H;6.8か
ら7.6:u:8H 調製例1.14 １−［１−（2,4−ジクロロフェニル）エチル］−５−
（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル １−［１−（2,4−ジクロロフェニル）エ
チル−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カ
ルボキシレート 水素化ナトリウムの60％油中分散物0.3gを、調製例1.
7のステップＢで得た化合物1.5gの50mlトルエン懸濁液
にRTで一部ずつ加え、次いで混合物を65℃で30分加熱し
た。RTに冷却した後、1.77gの１−（１−ブロモエチ
ル）2,4−ジクロロベンゼン（調製例3.4）を滴下し、次
いで反応混合物を５日間還流した。RTに冷却した後、こ
れを０℃に冷却した100mの50％NH4Cl水溶液にあけた。
この混合物をAcOEtで抽出し、有機層及び飽和NaCl溶液
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残渣を、トルエン/AcOEt混合物（95/5;v/v）を溶出
液に用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、1.02g
の予想した生成物を得た。
Ｂ）１−［１−（2,4−ジクロロフェニル）エチル］−
５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン
酸 0.35gのKOHの5ml水溶液を、先のステップで得た化合
物1.02gの20mlMeOH溶液にRTで加え、次に反応混合物を
２時間還流した。これを０℃に冷却した100mlの５％HCl
溶液にあけ、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧
下に乾燥して0.74gの予想した生成物を得た。M.p.＝80
℃ 調製例1.15 １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（2,6−ジメトキ
シフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）エチル ４−（2,6−ジメトキシフェニル）−２−
オキソ−４−オキシドブタ−３−エン 18gの2',6'−ジメトキシアセトフェノン及び54mlのEt
OHの混合物を50℃に加熱し、1.34gのカリウムtert−ブ
チレートの72mlEtOH溶液を５分間かけて加えた。反応混
合物を還流点まで加熱し、16.3mlのシュウ酸ジエチルを
10分間かけて加え、還流を１時間継続した。40mlのEtOH
を蒸留し、次いで混合物を２時間30分撹拌し（このとき
温度がRTに下がった。）、生成した沈殿を濾別し、EtOH
で洗浄し、60℃で減圧下に乾燥し、31gの予想した生成
物を得た。
Ｂ）メチル ５−（2,6−ジメトキシフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキシレート この化合物を、4gの先のステップで得た化合物、50ml
のAcOH、及び0.7mlのヒドラジン一水和物から、調製例
1.4のステップＢで説明した手順で調製した。RTで一夜
撹拌した後、反応混合物を水／氷混合物にあけ、AcOEt
で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、溶媒を部分的に減圧下に濃縮した。生成した沈殿
を濾別し、乾燥して2.53gの予想した生成物を得た。
Ｃ）１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（2,6−ジメ
トキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 この化合物を、2.5gの先のステップで得た化合物、50
mlのトルエン、0.88gの水素化ナトリウムの60％油中分
散物、及び2.16gの臭化3.4−ジクロロベンジルから、調
製例1,1のステップＣで説明した手順で調製した。一夜
還流した後、反応混合物をRTに冷却し、50mlのNH4Cl水
溶液を滴下し、生成した沈殿を濾別し、乾燥して1.1gの
予想した生成物を得た。
NMR:δ（ppm）:3.5:s:6H;4.8:非常に幅広な一重線:1
H;4,95:s;2H;6.25:s:1H;6.6:d:2H;6.85:dd:1H;6.95:d:1
H;7.3:t:1H;7.4:d:1H 調製例1.6 １−（４−フルオロベンジル）−５−（3,4−ジメチル
フェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル １−（４−フルオロベンジル）−５−（3,
4−ジメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレ
ート この化合物を、2.3gの調製例1.8のステップＢで得た
化合物、50mlのトルエン、0.88gの水素化ナトリウムの6
0％油中分散物、及び2.08gの臭化４−フルオロベンジル
から、調製例1.1のステップＣで説明した手順で調製し
た。1gの予想した生成物を得た。M.p.＝93℃ NMR:δ（ppm）:2.25:2s:6H;3.8:s:3H;5.4:s:2H;6.85:
s:1H;6.9から7.3:u:7H Ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−５−（3,4−ジメ
チルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 この化合物を、1gの先のステップで得た化合物、15ml
のMeOH、0.406gのKOH及び15mlの水から、調製例1.14の
ステップＢで説明した手順で調製した。0.94gの予想し
た生成物を得た。M.p.＝141℃ NMR:δ（ppm）:2:2s:6H;3.4:bs:1H;5.35:s:2H;6.75:
s:1H;6.8から7.3:u:7H 調製例1.17 １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−ジメチル
フェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−
（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレ
ート この化合物を、2.5gの調製例1.1のステップＢで得た
化合物、1gの水素化ナトリウムの60％油中分散物、50ml
のトルエン及び塩化2,4−ジクロロベンジル2.3gから、
調製例1,1のステップＣで説明した手順で調製した。2.5
3gの予想した生成物を得た。M.p.＝105℃ Ｂ）１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メチ
ルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 0.5gのKOHの15ml水溶液を、1.5gの先のステップで得
た化合物の15mlMeOH懸濁液にRTで加え、次に反応混合物
を２時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を1NHC
l/氷混合物にあけ、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄
し、乾燥して1.4gの予想した生成物を得た。
NMR:δ（ppm）:2.3:s:3H;5.45:s:2H;6.6から7.7:u:8
H;12.85:bs:1H 調製例1.18 １−（４−エチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−
メチルフェニル）−３−カルボン酸 Ａ）メチル １−（４−エチルベンジル）−５−（４−
クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボ
キシレート この化合物を、トルエン50ml中の調製例1.10のステッ
プＢで得た化合物2.5g、0.88gの水素化ナトリウムの60
％油中分散物及び2gの臭化４−エチルベンジル（調製例
3.5）から、調製例1.1のステップＣで説明した手順で調
製した。50％NH4Cl水溶液で加水分解し、次いでデカン
テーションした後、有機層を減圧下に濃縮した。残渣を
AcOEtで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シクロ
ヘキサン/AcOEt混合物（80/20;v/v）を溶出液に使用す
るシリカのクロマトグラフィーにかけ、2.63gの予想し
た生成物を得た。
Ｂ）１−（４−エチルベンジル）−５−（４−クロロ−
３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 この化合物を、MeOH20ml中の先のステップで得た化合
物2.5g及び水20ml中の0.57gのKOHから、調製例1.17のス
テップＢで説明した手順で調製した。2.2gの予想した生
成物を得た。
NMR:δ（ppm）:1.1:t:3H;2.3:s:3H;2.5:mt:2H;5.4:s:
2H;6.7から7.7:u:8H;12.9:bs:1H 調製例1.19 １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ−
３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 0.88gの水素化ナトリウムの60％油中分散物を、2.5g
の調製例1.10のステップＢで得た化合物の25mlトルエン
懸濁液にRTで一部ずつ加え、次いで反応混合物を65℃で
１時間加熱した。RTに冷却した後、2.4gの臭化3,4−ジ
クロロベンジルの25mlトルエン溶液を滴下し、次いで反
応混合物を一夜還流した。RTに冷却した後、生成した沈
殿を濾別し、乾燥して2gの予想した生成物を得た。これ
をそのまま使用した。
調製例1.20 １−（2.4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ−
３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−
（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボキシレート この化合物を、トルエン25ml中の調製例1.10のステッ
プＢで得た化合物2.5g、0.88gの水素化ナトリウムの60
％油中分散物及びトルエン25ml中の塩化2,4−ジクロロ
ベンジル1.6mlから、調製例1.18のステップＡで説明し
た手順で調製した。0.86gの予想した生成物を得た。
Ｂ）１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロ
ロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 この化合物を、MeOH15ml中の先のステップで得た化合
物0.5g、及び水15ml中のKOH0.205gから、調製例1.17の
ステップＢで説明した手順で調製した。0.31gの予想し
た生成物を得た。
NMR:δ（ppm）:2.25:s:3H;5.4:s:2H;6.6から7.6:u:7
H;3.33:DOHと共に:1Hオーバハウザー効果（NOE）が、ベ
ンジルプロトン（R4＝R5＝Ｈ）及びプロトンg2＝g6＝Ｈ
の間で観測された。
調製1.21 １−（４−メチルベンジル）−５−（3,4−ジクロロフ
ェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−オ
キソ−４−オキシドブト−３−エノエートのナトリウム
塩 500mlのメタノール中に15.17gのナトリウムを溶解さ
せる。室温に冷却した後、3',4'−ジクロロアセトフェ
ノン124.97g、続いて400mlのメタノール中のジエチルオ
キサレート溶液91mlを添加し、該反応混合物を室温で２
時間攪拌して、1Lのエーテルを添加し、該反応混合物を
室温で30分間攪拌する。生じた沈殿物を濾過し、エーテ
ルで洗浄して乾燥すると、予定の産物140.77gが得られ
る。
Ｂ）メチル５−（3,4−ジクロロフェニル）ピラゾール
−３−カルボキシレート 該化合物は、調製1.1のステップＢに記載されている
操作によって、酢酸150mlと55％ヒドラジン水溶液6ml中
の前ステップで得た化合物15gから調製する。一晩室温
で攪拌した後、該反応混合物を氷水に注ぎ、生じた沈殿
物を濾過し、水で洗浄後、乾燥して予定の産物12.9gを
得る。
Ｃ）メチル１−（４−メチルフェニル）−５−（3,4−
ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート 該化合物は、調製1.18のステップＡに記載されている
操作によって、トルエン25ml、60％水酸化ナトリウムの
オイル分散液0.88g、およびトルエン25ml中の４−メチ
ルベンジルブロミド中の前ステップで得た化合物2.5gか
ら調製する。0.82gの予定の産物を得る。
Ｄ）１−（４−メチルベンジル）−５−（3,4−ジクロ
ロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 該化合物は、調製1.17のステップＢに記載されている
操作によって、メタノール15ml中の前ステップで得た化
合物0.7gと15mlの水中のKOH0.252gから調製する。0.65g
の予定の産物を得る。
NMR:δ（ppm）:2.2:s:3H;5.35:s:2H;6.7〜7.2:u:5H;
7.4:dd:1H;7.6〜7.8:u:2H;12.85:bs:1H。
調製1.22 １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（3,4
−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−
５−（3,4−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カル
ボキシレート 該化合物は、調製1.18のステップＡに記載されている
操作によって、トルエン350ml、60％水酸化ナトリウム
のオイル分散液2.18g、および３−クロロ−４−メチル
ベンジルヨウ化物（調製3.2）21.96g中の調製1.21のス
テップＢで得た化合物20.51gから調製する。ヘキサンか
ら結晶化した後、予定の産物21.79gを得る。
Ｂ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（3,4−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン
酸 該化合物は、調製1.17のステップＢに記載されている
操作によって、メタノール50ml中の前ステップで得た化
合物21.79gと50mlの水中のKOH8.93gから調製する。予定
の産物（そのまま使用する）17.43gを得る。
調製1.23 １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メチルチ
オフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）4'−メチルチオアセトフェノン 85mlのクロロフォルム中の塩化アルミニウム20.4gの
懸濁液に、０〜10℃の温度で、11.8mlの塩化アセチルを
滴下させて添加する。次に０〜５℃で、15mlのチオアニ
ソールを滴下させて添加し、室温で１時間30分、該反応
混合物を攪拌する。０℃に冷却し、100mlの水を添加し
て加水分解させ、クロロフォルムで抽出する。該有機相
を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、真空下で溶媒を
蒸発させると、エタノールからの結晶化およびヘプタン
からの再結晶後に、予定の産物10.7gが得られる。
Ｂ）メチル４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキ
ソ−４−オキシドブト−３−エノエートのナトリウム塩 35mlのメタノール中に1.48gのナトリウムを溶解さ
せ、前ステップで得た化合物10.7gと０℃に冷却したメ
タノール80ml中のジエチルオキサレート9.8mlとの懸濁
液に、該溶液を素早く添加する。該反応混合物を室温で
30分間攪拌し、１時間還流した後、室温で２時間攪拌す
る。これを400mlのエーテル中に注ぎ、該混合物を15分
間攪拌して、生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し
て乾燥すると予定の産物12.8gが得られる。
Ｃ）メチル５−（４−メチルチオフェニル）ピラゾール
−３−カルボキシレート 該化合物は、調製1.1のステップＢに記載されている
操作によって、酢酸140mlと55％ヒドラジン水溶液7ml中
の前ステップで得た化合物15gから調製する。一晩室温
で攪拌した後、該反応混合物を氷と水の混合液に注ぎ、
生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄してから真空下KOH上
で乾燥すると予定の産物12.96gが得られる。
Ｄ）メチル１−（2,4−ジクロロフェニル）−５−（４
−メチルチオフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレ
ート 該化合物は、調製1.18のステップＡに記載されている
操作によって、トルエン100ml、60％水酸化ナトリウム
のオイル分散液1.063g、および3.4mlの2,4−ジクロロベ
ンジルクロリド中の前ステップで得た化合物5gから調製
する。予定の産物3.2gから得られる。
Ｅ）１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メチ
ルチオフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 該化合物は、調製1.14のステップＢに記載されている
操作によって、メタノール30ml中の前ステップで得た化
合物1.52gと25mlの水中のKOH0.7gから調製する。真空下
で乾燥した後、予定の産物1.4gを得る。
NMR:δ（ppm）:2.5:s:3H;5.4:s:2H;6.6〜7.6:u:8H;1
2.8:bs:1H。
調製1.24 １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
２−オキソ−４−オキシドブト−３−エノエート 該化合物は、調製1.4のステップＡに記載されている
操作によって、4'−トリフルオロメチルアセトフェノン
から調製する。
Ｂ）メチル５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ラゾール−３−カルボキシレート 該化合物は、調製1.23のステップＣに記載されている
操作によって、酢酸50mlと55％ヒドラジン水溶液3ml中
の前ステップで得た化合物6.37gから調製する。予定の
産物5.43gを得る。
Ｃ）メチル１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−３−カル
ボキシレート 該化合物は、調製1.18のステップＡに記載されている
操作によって、トルエン150ml、60％水酸化ナトリウム
のオイル分散液0.44g、および2,4−ジクロロベンジルク
ロリド2ml中の前ステップで得た化合物2.5gから調製す
る。予定の産物1.82gを得る。
Ｄ）１−（2,4−ジグロロベンジル）−５−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 該化合物は、調製1.14のステップＢに記載されている
操作によって、メタノール30ml中の前ステップで得た化
合物1.6gと30mlの水中のKOH0.63gから調製する。予定の
産物1.5gを得る。
NMR:δ（ppm）:5.45:s:2H;6.85:d:1H;6.95:s:1H;7.3:
dd:1H;7.5:d:1H;7.55〜7.8:AA'−BB'系:4H;12.9:bs:1
H。
調製1.25 １−［１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−５−
（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル１−［１−（3,4−ジクロロフェニル）エチ
ル］−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カ
ルボキシレート トルエン25ml中の調製1.1のステップＢで得た化合物
2.5gの懸濁液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液
1gを室温で徐々に添加した後、該反応混合物を65℃で１
時間加熱する。次に25mlのトルエン中の１−（１−ブロ
モエチル）−3,4−ジクロロベンゼン溶液3g（調製3.6）
の溶液を滴下させて添加し、続いて該混合物を一晩還流
する。これを０℃に冷却し、50％のNH4Cl水溶液100mlを
滴下させて添加する。デカンテーション後、有機相を飽
和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、真空下で
溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液
（75/25;v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマ
トグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物1.6gを得
る。
Ｂ）１−［１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−
５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン
酸 15mlのメタノール中の前ステップで得た化合物1.4gの
懸濁液に、15mlの水中のKOH0.5gの溶液を室温で添加
し、該反応混合物を２時間還流する。真空下でメタノー
ルを濃縮した後、これを1NのHCl/氷混合液中に注ぎ込
み、生じた沈殿物を濾過して、水で洗浄し、真空下KOH
上で乾燥して、予定の産物1.25gを得る。
NMR:δ（ppm）:1.85:d:3H;2.4:s:3H;5.7:qd:1H;6.85:
s:1H;7.05:dd:1H;7.2〜7.45:u:5H;7.65:d:1H;12.95:bs:
1H。
調製1.26 １−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４
−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カル
ボン酸 Ａ）メチル１−［１−（４−メチルフェニル）エチル］
−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール
−３−カルボキシレート 該化合物は、調製1.25のステップＡに記載されている
操作によって、トルエン25ml、60％水酸化ナトリウムの
オイル分散液0.88g、およびトルエン25ml中の１−（１
−ブロモエチル）−４−メチルベンゼン2.3g（調製3.
7）中の調製1.10のステップＢで得た化合物2.5gから調
製する。NH4Cl水溶液を添加し、デカンテーションを行
った後、有機相を真空下で濃縮し、酢酸エチルで残留物
を回収して、該有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘ
キサン／酢酸エチル混合液（75/25;v/v）を溶出液とし
て用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をか
けて、予定の産物0.7gを得る。
Ｂ）１−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−
（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボン酸 該化合物は、調製1.25のステップＢに記載されている
操作によって、メタノール15ml中の前ステップで得た化
合物0.7gと15mlの水中のKOH0.28gの溶液から調製する。
予定の産物0.63gを得る。
調製1.27 １−［１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−５−
（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボン酸 Ａ）メチル１−［１−（3,4−ジクロロフェニル）エチ
ル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキシレート 該化合物は、調製1.25のステップＡに記載されている
操作によって、トルエン25ml、60％水酸化ナトリウムの
オイル分散液1g、およびトルエン25ml中の１−（１−ブ
ロモエチル）−3,4−ジクロロベンゼン溶液3g（調製3.
6）中の調製1.10のステップＢで得た化合物3gから調製
する。NH4Cl水溶液を添加してデカンテーションを行っ
た後、有機相を真空下で濃縮し、酢酸エチルで残留物を
回収して、該有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキ
サン／酢酸エチル混合液（80/20;v/v）を溶出液として
用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をかけ
て、予定の産物1.4gを得る。
Ｂ）１−［１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−
３−カルボン酸 該化合物は、調製1.25のステップＢに記載されている
操作によって、メタノール20ml中の前ステップで得た化
合物1gおよび20mlの水中のKOH0.4gの溶液から調製す
る。予定の産物0.96gを得る。
NMR:δ（ppm）:1.8:d:3H;2.35:s:3H;5.7:qd:1H;6.7〜
7.7:u:7H;12.95:bs:1H。
ベンジルのプロトン（R4＝Ｈ）とプロトンg2＝g6＝Ｈ
の間でオーバーハウザー効果（NOE）が見られた。
調製1.28 １−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−５−
（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボン酸 Ａ）N,N'−ジプロピリデンヒドラジン ０℃に冷却したプロピオンアルデヒド58gに10mlの水
を添加し、次に10℃以下の温度に維持しながら、該反応
混合物に19.9mlのヒドラジン１水和物を滴下させて添加
する。続いて67.5gのKOH顆粒を徐々に添加し、該反応混
合物を室温で一晩放置する。デカンテーション後、減圧
下で有機相を蒸留すると、予定の産物24.37gが得られ
る。2400Paでの沸点＝48℃。
Ｂ）Ｎ−プロピリデン−N'−［１−（４−メチルフェニ
ル）プロピル］ヒドラジン 気体窒素下で、エーテル中の1M臭化ｐ−トリルマグネ
シウム溶液100mlを還流した後、無水エーテル40ml中の
前ステップで得た化合物10gの溶液を滴下させて添加
し、該反応混合液を室温で一晩攪拌する。これを５℃に
冷却し、飽和NH4Cl水溶液を添加する。該混合液をデカ
ンテーションし、水相をエーテルで抽出して、集めた有
機相MgSO4上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させて、
予定の産物6gを得る。20Paでの沸点＝102〜103℃。
n20 D＝1.5180 Ｃ）［１−（４−メチルフェニル）プロピル］ヒドラジ
ンオキサレート エタノール20mlとエーテル20ml中のシュウ酸4.78gの
溶液に、エーテル5ml中の前ステップで得た化合物6gの
溶液を添加し、該反応混合物を０〜５℃で一晩放置す
る。生じた結晶化した産物を濾過し、エーテルで洗浄す
ると、予定の産物1.84gが得られる。
Ｄ）メチル１−［１−（４−メチルフェニル）プロピ
ル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキシレート 水100ml中の調製1.10のステップＡで得た化合物2gと
エタノール100mlの溶液に、水20mlとエタノール30ml中
の前ステップで得た化合物1.84gの溶液を室温で添加
し、該反応混合物を室温で３時間攪拌する。これをエー
テルで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で
溶媒を蒸発させる。残留物をヘキサンで回収し、不溶性
物質を濾過して、濾過液を真空下で濃縮する。シクロヘ
キサン／酢酸エチル混合液（80/20;v/v）を溶出液とし
て用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残留物をか
けて、予定の産物1.12gを得る。
Ｅ）１−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−５
−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３
−カルボン酸 エタノール40ml中の前ステップで得た化合物1.1gの溶
液に、10mlの水中のKOH0.47gの溶液を室温で添加し、次
に該反応混合物を３時間還流する。これを真空下で濃縮
して、残留物を50mlの水で回収し、6NのHCl溶液を添加
することによりpH2の酸性にして、生じた沈殿物を濾過
し、水で洗浄してから乾燥させると予定の産物0.89gが
得られる。
調製1.29 １−［１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチ
ル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボン酸 Ａ）N,N'−ジイソプロピリデンヒドラジン 該化合物は、調製1.28のステップＡに記載されている
操作によって、92gのアセトン、20mlの水、39.7mlのヒ
ドラジン一水和物、および135gのKOHから調製する。予
定の産物66gを得る。2100Paでの沸点＝55℃。
Ｂ）Ｎ−イソプロピリデン−N'−［１−メチル−１−
（４−メチルフェニル）エチル］ヒドラジン 気体窒素下で、エーテル中の1M臭化ｐ−トリルマグネ
シウム溶液100mlを還流した後、無水エーテル200ml中の
前ステップで得た化合物8.46gの溶液を滴下させて添加
し、５日間還流を続ける。これを５℃に冷却した後、飽
和NH4Cl水溶液を添加して、該反応混合液をデカンテー
ションし、水相をエーテルで抽出して、集めた有機相を
MgSO4上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留
物を減圧下で蒸留すると予定の産物6.45gが得られる。2
66.6Paでの沸点＝95℃。
Ｃ）［１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エーテ
ル］ヒドラジンオキサレート エタノール24mlおよびエーテル24ml中のシュウ酸5.12
gの溶液に、エーテル5ml中の前ステップで得た化合物6.
45gの溶液を添加し、該反応混合物を室温で一晩放置す
る。生じた結晶化した産物を濾過し、ヘキサンで洗浄す
ると、予定の産物2.57gが得られる。
Ｄ）メチル１−［１−メチル−１−（４−メチルフェニ
ル）エチル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニ
ル）ピラゾール−３−カルボキシレート 水600mlとエタノール1L中の調製1.10のステップＡで
得た化合物2.66gの溶液に、水200mlとエタノール300ml
中の前ステップで得た化合物2.54gの溶液を室温で添加
し、該反応混合物を室温で３時間攪拌した後、24時間放
置する。生じた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄してか
ら乾燥させて予定の産物3.46gを得る。
Ｅ）１−［１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エ
チル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラ
ゾール−３−カルボン酸 エタノール80ml中の前ステップで得た化合物3.3gの溶
液に、20mlの水中のKOH1.44gの溶液を室温で添加し、次
に該反応混合物を３時間還流する。不溶性物質を濾過し
て、該濾過液を20mlに濃縮する。30mlの氷水、次に50ml
のDCMを添加し、1NのHClを添加することにより該化合物
をpH3.5の酸性にして、デカンテーションを行い、有機
相をNa2SO4上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる
と、予定の産物3.15gが得られる。
調製1.30 １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフ
ェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）エチル４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−
４−オキシド−２−オキソブト−３−エノエートのリチ
ウム塩 ０℃に冷却した120mlのシクロヘキサンに、気体窒素
下で、154mlの1Mヘキサメチルジシラザンのリチウム塩
のTHF溶液を添加する。続いて、30分間にわたって滴下
させながらシクロヘキサン60ml中の4'−クロロプロピオ
フェノン21.6gの溶液を０℃で添加し、該反応混合物を
室温で３時間攪拌する。次に温度を25℃以下に維持しな
がら、21.4gのジエチルオキサレートを素早く添加し、
該反応混合物を室温で48時間攪拌する。生じた沈殿物を
濾過し、シクロヘキサンで洗浄してから乾燥すると予定
の産物31.3gが得られる。
Ｂ）エチル５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピ
ラゾール−３−カルボキシレート 酢酸100ml中の前ステップで得た化合物15gの溶液に、
室温で滴下させながら2.04mlのヒドラジン一水和物を添
加し、次に該反応混合物を５時間還流して、一晩室温で
攪拌する。これを氷と水の混合液に注ぎ込み、生じた沈
殿物を濾過し、水、次にヘキサンで洗浄後、乾燥して予
定の産物11.47gを得る。
Ｃ）エチル１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４
−クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カル
ボキシレート トルエン25ml中の前ステップで得た化合物2.17gの溶
液に、室温で60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.72
gを徐々に添加し、続いて該反応混合物を65℃で１時間
加熱する。室温に冷却した後、トルエン25ml中の2,4−
ジクロロベンジルクロリド2.28gの溶液を滴下させて添
加し、次に該反応混合物を20時間還流する。室温に冷却
させた後、飽和NH4Cl水溶液を添加して、該混合物をデ
カンテーションし、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。残留
物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液、pH
2の緩衝液および水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、真
空下で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル
混合液（75/25;v/v）を溶出液として用いるシリカ上の
クロマトグラフィーに該残留物をかけて、予定の産物1.
10gを得る。融点＝82℃。
NMR:δ（ppm）:1.2:t:3H;2.0:s:3H;4.2:qd:2H;5.3:s:
2H;6.7:d:1H;7.15〜7.6:u:6H。
ベンジルのプロトン（R4＝R5＝Ｈ）とプロトンg2＝g6＝
Ｈの間でオーバーハウザー効果（NOE）が見られた。
Ｄ）１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロ
ロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸 エタノール50ml中の前ステップで得た化合物0.8gの溶
液に、10mlの水中のKOH0.166gの溶液を室温で添加し、
次に該反応混合物を４時間還流する。真空下で濃縮し、
水で残留物を回収して、不溶性物質を濾過し、6NのHCl
を添加することにより該濾過液をpH2の酸性にして、生
じた沈殿物を濾過し、水で洗浄してから乾燥させて、予
定の産物0.73gを得る。
調製1.31 １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフ
ェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）エチル１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４
−クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カル
ボキシレート 該化合物は、調製1.30のステップＣに記載されている
操作によって、トルエン25ml、60％水酸化ナトリウムの
オイル分散液0.72g、およびトルエン25ml中の3,4−ジク
ロロベンジルブロミド2.99g中の調製1.30のステップＢ
で得た化合物2.17gから調製する。予定の産物1.87gを得
る。融点＝117.5℃。
NMR:δ（ppm）:1.25:t:3H;2.05:s:3H;4.25:qd:2H;5.
3:s:2H;6.8:dd:1H;7.15:s:1H;7.3:d:2H:7.4〜7.6:u:3
H。
ベンジルのプロトン（R4＝R5＝Ｈ）とプロトンg2＝g6
＝Ｈの間でオーバーハウザー効果（NOE）が見られた。
Ｂ）１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロ
ロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸 該化合物は、調製1.30のステップＤに記載されている
操作によって、エタノール50mlおよび10mlの水中のKOH
0.3g中の前ステップで得た化合物1.5gから調製する。予
定の産物1.31gを得る。
調製1.32 １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（４−
クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボ
ン酸 トルエン100ml中の調製1.30のステップＢで得た化合
物2.17gの溶液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散
液0.72gを室温で徐々に添加し、次に該混合物を65℃で
１時間加熱する。室温に冷やした後、３−クロロ−４−
メチルベンジルヨウ化物を滴下させて添加し、次に該反
応混合物を20時間還流させる。室温に冷やした後、飽和
NH4Cl水溶液を添加し、該反応混合物のデカンテーショ
ンを行い、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で
乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸
エチルで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液、pH2の緩衝
液および水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で溶
媒を蒸発させる。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル
混合液（75/25;v/v）で回収し、沈殿物を濾過すると1.3
8gの粗精製産物が得られる。これを酢酸エチルに溶解
し、沈殿が生じるまでシクロヘキサンを添加し、該沈殿
物を濾過して、精製された予定の産物0.17gを得る。融
点＝162℃。
NMR:δ（ppm）:1.95〜2.6:u:6H;5.2:s:2H;6.6〜7.7:
u:7H;12.85:bs:1H。
ベンジルのプロトン（R4＝R5＝Ｈ）とプロトンg2＝g6
＝Ｈの間でオーバーハウザー効果（NOE）が見られた。
調製1.33 １−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−３−
メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボ
ン酸 Ａ）4'−クロロ−3'−メチルプロピオフェノン 18mlの０−クロロトルエンと塩化アルミニウム22.7g
の混合物に、塩化プロピオニル16gを添加させて添加
し、次に該反応混合物を130℃で３時間加熱する。室温
に冷却した後、これを100mlの濃HClと氷の混合液に注ぎ
込み、エーテルで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗
浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させ
る。減圧下で残留物を蒸留して、結晶化した予定の産物
20.7gを得る。5Paでの融点＝95℃。
Ｂ）エチル４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−
３−メチル−４−オキシド−２−オキソブト−３−エノ
エートのリチウム塩 該化合物は、調製1.30のステップＡに記載されている
操作によって、1Mヘキサメチルジシラザンリチウム塩の
THF溶液50ml、シクロヘキサン40ml、シクロヘキサン70m
l中の前ステップで得た化合物10g、およびジエチルオキ
サレート9.8gから調製する。室温で一晩攪拌した後、該
反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで回収
して、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をヘプタンで
回収し、生じた沈殿を濾過して、予定の産物15gを得
る。
Ｃ）エチル５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−
４−メチルピラゾール−３−カルボキシレート ５℃に冷却した酢酸150ml中の前ステップで得た化合
物15gの溶液に、ヒドラジン一水和物2.5mlを滴下させて
添加し、次に該反応混合物を５時間還流して、室温で一
晩攪拌する。これを氷と水の混合液に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で３度洗浄して、
Na2SO4上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させる。残
留物をイソエーテルで回収し、生じた沈殿を濾過して、
イソエーテルで洗浄し、乾燥して予定の産物7.88gを得
る。
Ｄ）エチル１−（４−メチルベンジル）−５−（４−ク
ロロ−３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−
３−カルボキシレート トルエン70ml中の前ステップで得た化合物5gの懸濁液
に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.98gを徐々
に室温で添加し、次に該反応混合物を65℃で１時間加熱
する。室温に冷却した後、3.7gの４−メチルベンジルブ
ロミドを滴下させて添加し、次に該反応混合物を一晩還
流する。室温に冷却した後、50％のNH4Cl水溶液を添加
し、有機相をデカンテーションして、真空下で濃縮す
る。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶
液で２度洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、真空下で溶媒
を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80
/20;v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグ
ラフィーに該残留物をかけて、予定の産物2.1gを得る。
Ｅ）１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−
３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カ
ルボン酸 エタノール20ml中の前ステップで得た化合物2gの溶液
に、20mlの水中のKOH0.439gの溶液を室温で添加し、次
に該反応混合物を３時間還流する。室温に冷やした後、
これを1NのHClと氷の混合液中に注ぎ込み、生じた沈殿
物を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥して、予定の
産物1.8gを得る。
NMR:δ（ppm）:2〜2.4:u:9H;5.2:s:2H;6.7〜7.6:u:7
H;12.65:bs:1H。
調製1.34 １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフ
ェニル−３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボン酸 Ａ）エチル１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４
−クロロ−３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾー
ル−３−カルボキシレート 該化合物は、調製1.33のステップＤに記載されている
操作によって、トルエン50ml、60％水酸化ナトリウムの
オイル分散液0.8g、および3,4−ジクロロベンジルブロ
ミド2.4g中の調製1.33のステップＣで得た化合物2.5gか
ら調製する。50％のNH4Cl水溶液を添加することにより
加水分解した後、有機相をデカンテーションして、不溶
性物質を濾過し、該濾過液を真空下で濃縮する。残留物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で２度洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させ
る。シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（80/20;v/v）
を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに
該残留物をかけて、予定の産物3gを得る。
Ｂ）１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロ
ロ−３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３
−カルボン酸 該化合物は、調製1.33のステップＥに記載されている
操作によって、20mlのエタノール中の前ステップで得た
化合物3gおよび20mlの水中のKOH0.56gから調製する。予
定の産物2.7gを得る。
NMR:δ（ppm）:2:s:3H;2.3:u:3H;5.2:s:2H;6.7〜7.6:
u:6H;12.65:bs:1H。
調製1.35 １−（４−クロロ−３−メチルベンジル）−５−（４−
クロロフェニル）−４−（エトキシメチル）ピラゾール
−３−カルボン酸 Ａ）エチル１−（tert−ブトキシカルボニル）−５−
（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−
カルボキシレート ジオキサン150ml中の調製1.30のステップＢで得た化
合物6gの溶液に、4.62mlのトリエチルアミン、6.57gの
ジ−tert−ブチルジカルボネート、および60％水酸化ナ
トリウムのオイル分散液1.18gを添加し、次に該反応混
合物を室温で72時間攪拌する。不溶性物質を濾過し、該
濾過液を真空下で濃縮する。シクロヘキサンで残留物を
回収して、生じた沈殿物を濾過し、シクロヘキサンで洗
浄して、乾燥すると予定の産物6.23gが得られる。
Ｂ）エチル１−（tert−ブトキシカルボニル）−５−
（４−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）ピラゾ
ール−３−カルボキシレート CCl4150ml中の前ステップで得た化合物6.2gの溶液
に、3.18gのＮ−ブロモスクシンイミド、および0.02gの
過酸化ジベンゾイルを添加し、次に該反応混合物を一晩
還流する。不溶性の物質を濾過し、該濾過液を真空下で
濃縮する。シクロヘキサンで残留物を回収し、該混合物
のデカンテーションを行い、真空下で溶媒を蒸発させ
て、オイル状の予定の産物8.72gを得る。
Ｃ）エチル５−（４−クロロフェニル）−４−（エトキ
シメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート エタノール100ml中に0.23gのナトリウムを溶解させ、
次に前ステップで得た化合物4.5gを滴下させて添加し、
該反応混合物を一晩還流する。これを真空下で濃縮し、
シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（60/40;v/v）を溶
出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残留
物をかけて、予定の産物2.26gを得る。
Ｄ）エチル１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−
５−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシメチル）
ピラゾール−３−カルボキシレート トルエン50ml中の前ステップで得た化合物1.65gの溶
液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.254gを室
温で徐々に添加し、次に該反応混合物を65℃で１時間加
熱する。室温に冷却した後、1.7gの３−クロロ−４−メ
チルベンジルヨウ化物を滴下させて添加し、次に該反応
混合物を20時間還流する。室温に冷却した後、不溶性の
物質を濾過し、該濾過液を真空下で濃縮する。残留物を
酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NH4Cl溶液、pH2の緩
衝液および水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、真空下
で溶媒を蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合
液（75/25;v/v）を溶出液として用いるシリカ上のクロ
マトグラフィーに該残留物をかけて0.90gの産物を得、
シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/20;v/v）を溶
出液として用いるシリカ上のリクロマトグラフィーに該
産物をかけて予定の産物0.24gを得る。
Ｅ）１−（４−クロロ−３−メチルベンジル）−５−
（４−クロロフェニル）−４−（エトキシメチル）ピラ
ゾール−３−カルボン酸 エタノル110ml中の前ステップで得た化合物0.23gの溶
液に、10mlの水中のKOH0.088gの溶液を室温で添加し、
次に該反応混合物を３時間還流する。真空下で、これを
10mlの容量に濃縮し、10mlの水を加え、1NのHCl溶液を
添加することにより、該混合物をpH2.5の酸性にして、
生じた沈殿物を濾過し、乾燥させると予定の産物0.21g
が得られる。
調製1.36 １−（５−クロロインダン−１−イル）−５−（４−ク
ロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 トルエン20ml中の調製1.7のステップＢで得た化合物
2.5gの懸濁液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液
0.88gを徐々に添加した後、該反応混合物を65℃で１時
間加熱する。室温に冷却した後、トルエン10ml中の１−
ブロモ−５−クロロインダン（調製3.8）2.3gの溶液を
滴下させて添加し、該反応混合物を一晩還流する。これ
を５℃に冷却し、50％のNH4Cl水溶液20mlを滴下させて
添加し、有機相をデカンテーションして、真空下で濃縮
する。残留物を酢酸エチルで抽出し、該有機相を飽和Na
Cl溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、真空下で溶
媒を蒸発させると、予定の産物（そのまま使用する）1.
04gが得られる。
調製1.37 １−（４−メトキシベンジル）−５−（４−クロロ−３
−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−
クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボ
キシレート トルエン25ml中の調製1.10のステップＢで得た化合物
2.5gの懸濁液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液
0.53gを徐々に室温で添加した後、該反応混合物を65℃
で１時間加熱する。室温に冷却した後、トルエン25ml中
の４−メトキシベンジルクロリド1.7gの溶液を滴下させ
て添加し、続いて該反応混合物を20時間還流する。これ
を室温に冷却し、50％のNH4Cl水溶液20mlを添加し、有
機相をデカンテーションして、真空下で濃縮する。残留
物を酢酸エチルで抽出し、該有機相を飽和NaCl溶液で洗
浄して、MgSO4上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発さ
せる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/20;v/
v）を溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィ
ーに該残留物をかけて、予定の産物（そのまま使用す
る）1.03gが得られる。
Ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−クロロ
−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 メタノール20ml中の前ステップで得た化合物1.03gの
溶液に、20mlの水中のKOH0.23gの溶液を室温で添加し、
次に該反応混合物を３時間還流する。室温に冷却した
後、1NのHCl/氷混合液中に注ぎ込み、エーテルで抽出し
て、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発
させると予定の産物（このまま使用する）0.8gが得られ
る。
調製1.38 １−（2,4−ジクロロベンジル）−３−（４−クロロフ
ェニル）ピラゾール−５−カルボン酸 Ａ）メチル１−（2,4−ジクロロベンジル）−３−（４
−クロロフェニル）ピラゾール−５−カルボキシレート DMF15ml中の調製1.7のステップＢで得た化合物0.8gの
溶液に、60％水酸化ナトリウムのオイル分散液0.16gを
室温で徐々に添加し、該反応混合物を室温で30分攪拌す
る。これを０℃に冷却し、DMF5ml中の2,4−ジクロロベ
ンジルの溶液0.49mlを滴下させて添加した後、該反応混
合物を16時間室温で攪拌する。これを氷水に注ぎ込み、
水相をDCMで洗浄し、白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄
して、乾燥すると予定の産物0.86gが得られる。融点＝1
20℃。
Ｂ）１−（2,4−ジクロロベンジル）−３−（４−クロ
ロフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸 メタノール15ml中の前ステップで得た化合物0.85gの
溶液に、5mlの水中のKOH0.3gの溶液を添加し、次に該反
応混合物を３時間還流する。これを100mlの氷水中に注
ぎ込み、生じた沈殿物を濾過して、水で洗浄し、真空下
で乾燥すると予定の産物0.79gが得られる。融点＝218
℃。
調製2.1 （1S）−2endo−アミノ−1,3,3−トリメチルビシクロ
［2.2.1］ヘプタン塩酸塩 Ａ）（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン−２−オンオキシム メタノール120ml中の（1S）−（＋）−フェンコン38.
1gの溶液に、200mlの水中のヒドロキシルアミン塩酸塩2
3gおよび酢酸ナトリウム41gの溶液を室温で添加し、次
に該混合物を48時間還流する。室温に冷却した後、生じ
た沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥すると
予定の産物が41g得られる。
Ｂ）（1S）−2endo−アミノ−1,3,3−トリメチルビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン塩酸塩 室温、６バールの圧力下、パール装置（Parr apparat
us）の中で、前ステップで得られた化合物8gと700mlの
エタノールおよび20mlのクロロホルム中の酸化白金0.8g
との混合物を48時間水素化する。触媒をCelite で濾過
し、濾過液を真空下で濃縮する。残留物をエーテルで回
収し、生じた沈殿物を濾過して、予定の産物2.61gを得
る。
［α］D20＝−4.6゜（ｃ＝1;EtOH） 調製2.2 （1S）−2endo,exo−アミノ−1,3,3−トリメチルビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン 酢酸70ml中の調製2.1のステップＡで得られた化合物1
0gの溶液を10゜に冷却し、25gのRaney ニッケルを添加
して、該混合物の温度を室温に戻させる。次に、該混合
物を室温、大気圧で24時間水素化させる。触媒をCelite
で濾過し、該濾過液に氷と水の混合液を100ml加え、
濃水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを７にし、該混合
物をエーテルで抽出して、有機相をMgSO4上で乾燥さ
せ、真空下で溶媒を蒸発させて、オイル状の予定の産物
（エンドとエキソの混合物）7.37gを得る。
調製2.3 （1R）−2endo,exo−アミノ−1,3,3−トリメチルビシク
ロ［2.2.1］ヘプタンおよび（1R）−２−イミノ−1,3,3
−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン Ａ）（1R）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン−２−オンオキシム 該化合物は、調製2.1のステップＡに記載されている
操作によって、（1R）−（−）−フェンコンから調製す
る。
Ｂ）（1R）−２−endo,exo−アミノ−1,3,3−トリメチ
ルビシクロ［2.2.1］ヘプタンおよび（1R）−２−イミ
ノ−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン 酢酸100ml中の前ステップで得た化合物14gの溶液を10
℃に冷却し、35gのRaney ニッケルを添加して、該混合
物の温度を室温に戻させる。次に、該混合物を室温、大
気圧で24時間水素化する。触媒をCelite で濾過し、該
濾過液に氷と水の混合液を100ml加え、濃水酸化ナトリ
ウム溶液を添加してpHを７にし、該混合物をエーテルで
抽出して、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で溶媒
を蒸発させて、予定の産物10.77gを得る。
調製2.4 2exo−（プロピルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
塩酸塩 Ａ）2exo−（プロピノイルアミノ）ビシクロ［2.2.1］
ヘプタン DCM80mlの2exo−アミノノルボルナン15gおよびトリエ
チルアミン20.5mlの溶液を氷槽中で冷却し、DCM80ml中
の塩化プロピオニル11.2mlの溶液を滴下させて添加し、
該反応混合物を室温で一晩攪拌する。濾過後、該濾過液
を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄して、有機相をMgSO4
上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産
物23gが得られる。
Ｂ）2exo−（プロピルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン塩酸塩 THF100ml中の水素化アルミニウムリチウム7.6gの懸濁
液に、THF100ml中の前ステップで得た化合物23gの溶液
を滴下させて添加した後、該反応混合物を２時間還流し
て、室温で一晩攪拌する。10mlの水、続いて5mlの15％N
aOH溶液、および14mlの水を添加することにより、これ
を加水分解する。15分間攪拌した後、無機塩を濾過し、
該濾過液を真空下で濃縮する。得られたオイルをイソエ
ーテルで回収し、pHが１になるまでエーテル中の飽和塩
酸溶液を添加し、生じた沈殿物を濾過する。これを酢酸
エチルで回収して、水で抽出し、該水相に5NのNaOHを添
加することによってpH12にして、酢酸エチルで抽出し、
該有機相を水で洗浄して、MgSO4上で乾燥し、真空下で
溶媒を蒸発させる。得られた産物をイソエーテルで回収
し、pHが１になるまでエーテル中の飽和塩酸溶液を加
え、生じた沈殿物を濾過すると、予定の産物14gが得ら
れる。融点230℃（dec.）。
調製2.5 3endo−アミノビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩 該化合物は、H.MaskillらのJ.Chem.Soc.Perkin Tran
s.II,1984,1369−1376に記載されている操作によって調
製される。
調製2.6 （1R）−2endo−アミノ−1,3,3−トリメチルビシクロ
［2.2.1］ヘプタン塩酸塩。
室温、８バールの圧力下、パール装置の中で、調製2.
3のステップＡで得た化合物15.5gとエタノール500mlお
よびクロロホルム14ml中の酸化白金2gとの混合物を水素
化する。触媒をCelite で濾過し、濾過液を真空下で濃
縮する。エーテル中の飽和塩酸溶液で、残留物を回収
し、真空下で溶媒を蒸発させる。ヘキサンで残留物を回
収し、不溶性物質を濾過して、真空下で溶媒を蒸発させ
ると、やがて結晶化するオイル5.64gが得られる。生じ
た結晶を濾過し、それらをヘキサンで回収し、さらに濾
過して洗浄すると、予定の産物0.85gが得られる。
αD20＝＋１゜（ｃ＝1;EtOH） 調製2.7 2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキシルアミン Ａ）2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサノン−オキシ
ム メタノール20ml中の2,2,6,6−テトラメチルシクロヘ
キサノン3.4gの溶液に、水20ml中のヒドロキシルアミン
塩酸塩2.3gと酢酸ナトリウム3.6gの溶液を室温で添加
し、次に該反応混合物を48時間還流する。室温に冷却し
た後、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空下で
乾燥すると予定の産物1.2gが得られる。
Ｂ）2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキシルアミン 気体窒素下で、酢酸30ml中の前ステップで得た化合物
1gの溶液を０℃に冷却し、2.5gのRaney ニッケルを添
加して、該混合物の温度を室温に戻させる。このように
して得た混合物を室温、大気圧下で24時間水素化させ
る。触媒をCelite で濾過し、該濾過液に氷と水の混合
液を加え、濃水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを７に
し、該混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をNa2SO4
上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、予定の産
物0.63gが得られる。
調製3.1 ３−フルオロ−４−メチルベンジルブロミド Ａ）エチル−３−フルオロ−４−メチルベンゾエート 150mlのエタノールを氷槽中で冷却し、塩化チオニル1
0mlを徐々に添加した後、３−フルオロ−４−メチル安
息香酸10gを添加し、該反応混合液を攪拌して、温度を
室温に上昇させる。これを２時間還流してから、真空下
で濃縮すると、オイル状の予定の産物10.45gが得られ
る。
Ｂ）３−フルオロ−４−メチルベンジルアルコール THF100ml中の水素化アルミニウムリチウム3.26gの懸
濁液を０℃に冷却し、THF50ml中の前ステップで得た化
合物10.45gの溶液を滴下させて添加し、温度が室温に上
昇するまで、該反応混合物を攪拌する。次に、これを３
時間還流し、さらに1.5gの水素化リチウムアルミニウム
を添加し、48時間還流を続ける。室温に冷却した後、飽
和NH4Cl水溶液を添加することにより、該反応混合物を
加水分解し、次に有機相をデカンテーションして、保持
する。水相をTHFで抽出し、次に集めた有機相をMgSO4上
で乾燥して、真空下で溶媒を蒸発させると、オイル状の
予定の産物7.87gが得られる。
Ｃ）３−フルオロ−４−メチルベンジルブロミド 前ステップで得た化合物7.8gと47％HBr水溶液112mlと
の混合物を100℃で２時間加熱する。室温に冷却させた
後、該反応混合物をエーテルで抽出し、有機相をMgSO4
上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させると、オイル状
の予定の産物（そのまま使用される）11.15gが得られ
る。
調製3.2 ３−クロロ−４−メチルベンジルヨウ化物 アセトン15ml中の３−クロロ−４−メチルベンジルク
ロリド9.6gの溶液に、25mlのアセトン中のヨウ化ナトリ
ウム8.5gの溶液を室温で滴下させて添加し、該混合物を
48時間室温で攪拌する。生じた塩化ナトリウムを濾過
し、該濾過液をNa2SO4上で乾燥させて、真空下で溶媒を
蒸発させると、オイル状の予定の産物（そのまま用い
る）13gを得る。
調製3.3 ３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド ３−クロロ−４−フルオロトルエン5gとCCl4100mlの
混合物に、0.05gの過酸化ジベンゾイル、続いてＮ−ブ
ロモスクシンイミド6.1gを添加し、該反応混合物を12時
間還流する。不溶性の物質を濾過し、CCl4で洗浄する。
水および飽和NaCl溶液で該濾過液を洗浄し、有機相をNa
2SO4上で乾燥させて、真空下で溶媒を蒸発させると、オ
イル状の予定の産物（そのまま使用する）7.5gが得られ
る。
調製3.4 １−（１−ブロモエチル）−2,4−ジクロロベンゼン 酢酸中の33％HBr溶液15mlを０℃に冷却し、2mlの2,4
−ジクロロ−１−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼンを
滴下させて添加して、反応混合物を０℃で30分間攪拌し
た後、室温で３時間攪拌する。これを氷水に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出し、飽和NaNCO3水溶液、および飽和Na
Cl溶液で該有機相を洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、真
空下で溶媒を蒸発させると、予定の産物3.4gが得られ
る。
調製3.5 ４−エチルベンジルブロミド 酢酸中の33％HBr溶液35mlを０℃に冷却し、5gの４−
エチルベンジルアルコールを滴下させて添加して、該反
応混合物を０℃で30分間、続いて室温で一晩攪拌する。
これを200mlの氷水中に注ぎ込み、該混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl溶液で該
有機相を洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で溶媒
を蒸発させると、予定の産物5.6gが得られる。
調製3.6 １−（１−ブロモエチル）−3,4−ジクロロベンゼン 本化合物は、調製3.4に記載されている操作によっ
て、酢酸中の33％HBr溶液25mlおよび3,4−ジクロロ−１
−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼン5gから調製され
る。予定の産物6.4gが得られる。
調製3.7 １−（１−ブロモエチル）−４−メチルベンゼン 本化合物は、調製3.4に記載されている操作によっ
て、酢酸中の33％HBr溶液30mlおよび１−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−メチルベンゼン7mlから調製され
る。予定の産物9gが得られる。
調製3.8 １−ブロモ−５−クロロインダン Ａ）１−ヒドロキシ−５−クロロインダン ５−クロロインダン−１−オン2.5gとTHF30mlの混合
物を０〜５℃に冷却し、濃NaOH溶液2.5ml、続いて0.88g
のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを徐々に添加し、該反
応混合物を室温で一晩攪拌する。これを100mlの水に注
ぎ込み、濃HCl溶液を添加することにより該混合物をpH2
の酸性にして、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl
溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で溶媒を
蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（80/2
0;v/v）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに該残
留物をかけて、予定の産物2.1gを得る。
Ｂ）１−ブロモ−５−クロロインダン 酢酸中の33％HBr溶液12mlを０℃に冷却し、前ステッ
プで得た化合物2gを滴下させて添加して、該反応混合物
を０℃で30分間攪拌した後、室温で３時間攪拌する。こ
れを200mlの氷水に注ぎ込み、該混合物を酢酸エチルで
抽出し、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液で有機相を洗浄
して、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる
と、予定の産物2.8gが得られる。
例１ Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロロベン
ジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボキサミド Ａ） １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メ
チルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸・塩化物 塩化チオニルの1.52mlを、トルエン50ml中の調製1.1
で得られた化合物の5.1gの溶液にRTで添加し、それから
反応混合物を４時間還流し、RTで一晩攪拌する。真空下
で濃縮し、その残渣をエーテルで回収し、真空下で溶媒
を蒸発し、オイル状の形態で予想生成物5.17g得る。
Ｂ） Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロ
ロベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール
−３−カルボキサミド 前述のステップで得られた化合物0.759gを、DCM50ml
中の調製2.1で得た化合物0.38gと0.554mlのトリエチル
アミンとの溶液にRTで添加し、この反応混合液を一晩RT
で攪拌する。真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、
有機層を飽和NaHCO3水溶液、pH2の緩衝液および水で洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発する。残渣
をヘキサンで回収し、生成した沈殿物を濾過により除去
し、乾燥して0.67gの予想生成物を得る。M.p.＝137℃。
［α］D20＝＋１゜（ｃ＝1;EtOH） 例２ Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エキソ−イル］−１−（3,4−ジクロロベン
ジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボキサミド 例１のステップＡで得られた化合物の1gを、DCM50ml
中の調製2.2で得た0.5gの化合物と0.364mlのトリエチル
アミンとの溶液にRTで添加し、反応混合物をRTで一晩攪
拌する。真空で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機層
を飽和NaHCO3水溶液、pH2の緩衝液および水で洗浄し、M
gSO4上で乾燥し、溶媒を真空で除去する。残渣を、溶出
液としてシクロヘキサン/AcOEt混合物（75/25;v/v）を
用いたシリカ上でのクロマトグラフィに供する。以下の
２つの異性体が分離される： − より低い極性の異性体：例１の化合物 − より高い極性の異性体:0.08gの予想化合物;m.p.＝1
01℃。
NMR:δ（ppm）:0.6から2:u:16H;2.3:s:3H;3.45:d:1H;
5.4:s:2H;6.8:s:1H;6.9:dd:1H;7.1から7.4:u:6H;7.5:d:
1H 例３および例４ Ｎ−［（1R）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロロベン
ジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボキサミド（例３）およびＮ−［（1R）−1,3,3−
トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２エキソ−イ
ル］−１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メ
チルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド（例
４） 例１のステップＡで得た化合物の1gを、DCM50ml中の
調製2.3で得た化合物の混合物の0.5gと0.364gのトリエ
チルアミンとの溶液にRTで添加し、その反応混合物を一
晩RTで攪拌する。真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出
し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、pH2の緩衝液、水で洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下にて溶媒を蒸発する。
残渣を、溶出液としてシクロヘキサン/AcOEt混合物（75
/25;v/v）を用いてシリカ上にてクロマトグラフィに供
する。以下の異なる化合物を分離した： − 最低極性の異性体:0.07gの例３の化合物;m.p.＝130
℃ NMR:δ（ppm）:0.6から1.9:u:16H;2.3:s:3H;3.65:d:1
H;5.4:s:2H;6.85:s:1H;6.9:dd:1H;7.0:d:1H;7.15から7.
4:u:5H;7.5:d:1H − 0.09gの例４の化合物;m.p.＝121℃。
NMR:δ（ppm）:0.6から2:u:16H;2.3:s:3H;3.4:d:1H;
5.4:s:2H;6.8:s:1H;6.9:dd:1H;7.1から7.4:u:5H;7.6:d:
1H − 最高極性の化合物:0.54のＮ−［（1R）−1,3,3−ト
リメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イリデン］
−１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−メチル
フェニル）−ピラゾール−３−カルボキサミド 例５ Ｎ−［ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２エキソ−イル］
−Ｎ−プロピル−１−（3,4−ジクロロベンジル）−５
−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサ
ミド 例１のステップＡで得られた化合物0.66gを、DCM50ml
中の調製2.4で得られた化合物0.266gと0.48mlのトリエ
チルアミンとの溶液に添加し、反応混合物を一晩RTにて
攪拌する。真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有
機層を飽和NaHCO3水溶液、pH2の緩衝液および水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発する。残渣
を、溶出液としてシクロヘキサン/AcOEt混合物（70/30;
v/v）を用いて、シリカ上でクロマトグラフィに供し、
予想生成物の0.5gを得る。M.p.＝108℃。
例６ Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキサミド Ａ） １−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−５
−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸
・塩化物および１−（３−フルオロ−４−メチルベンジ
ル）−３−（４−メチルフェニル）−ピラゾール−５−
カルボン酸・塩化物 塩化チオニルの0.3mlを、トルエン50ml中の調製1.3で
得られた化合物の混合物0.9gの溶液にRTで添加し、次い
で、その反応混合物を５時間還流し、RTで一晩攪拌す
る。真空下で濃縮し、その残渣をエーテルで回収し、溶
媒を真空下で蒸発して予想生成物の混合物1gを得る。
Ｂ） Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３−フロオ
ロ−４−メチルベンジル）−５−（４−メチルフェニ
ル）ピラゾール−３−カルボキサミド 前記のステップで得られた化合物の混合物0.63gを、D
CM50ml中の調製2.1で得られた化合物0.33gと0.48mlのト
リエチルアミンとの溶液にRTで添加し、反応混合物を48
時間RTで攪拌する。真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽
出し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、pH2の緩衝液および
水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発す
る。その残渣を溶出液としてシクロヘキサン/AcOEt混合
物（75/25;v/v）を用いたシリカ上のクロマトグラフィ
に供する。以下の２つの化合物を分離する： − より低い極性の混合物:0.5gの例６の化合物;m.p.＝
53℃。
［α］D20＝−3.3゜（ｃ＝1;EtOH） − より高い極性の化合物:N−［（1S）−1,3,3−トリ
メチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２エンド−イル］
−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−
（４−メチルフェニル）ピラゾール−５−カルボキサミ
ド 例７ Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メ
チルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキサミド Ａ） １−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸
・塩化物および１−（３−クロロ−４−メチルベンジ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾール−５
−カルボン酸・塩化物 これら２つの化合物の混合物を、例６のステップＡに
おいて記述した方法により、1.7gの調製1.5で得た化合
物の混合物、0.54mlの塩化チオニルおよび50mlのトルエ
ンから調製する。予想生成物の混合物1.77gが得られ
る。
Ｂ） Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ
−４−メチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）ピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例６のステップＢで記述した方法によ
り、調製2.1で得られた化合物0.531g、0.775mlのトリエ
チルアミン、100mlのDCMおよび前述のステップで得られ
た化合物1gの混合物から調製する。生成物を、溶出液と
してシクロヘキサン/AcOEt混合物（75/25;v/v）を使用
し、シリカ上のクロマトグラフィに供する。以下の２つ
の化合物を分離する： − より低い極性の化合物:0.77gの例７の化合物;m.p.
＝116℃。
［α］D20＝−1.1゜（ｃ＝1;EtOH） − より高い極性の化合物:N−［（1S）−1,3,3−トリ
メチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２エンド−イル］
−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（４
−メトキシフェニル）ピラゾール−５−カルボキサミド 例８ Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（2,4−ジクロ
ロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾー
ル−３−カルボキサミド Ａ） １−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−ク
ロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸・塩化物 この化合物は、例１のステップＡに記載の方法によ
り、調製1.7で得られた化合物3.27g、2.2mlの塩化チオ
ニルおよび60mlのトルエンから調製される。予想生成物
の3.25gが得られ、そのまま使用される： Ｂ） Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（2,4−
ジクロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−ピ
ラゾール−３−カルボキサミド DCM15ml中の塩酸２−アミノアダマンタン0.39gと0.58
mlのトリエチルアミンとの溶液を０℃に冷却し、DCM15m
l中の前述のステップで得た化合物0.8gの溶液を滴下に
より添加し、その反応混合物を16時間RTにて攪拌する。
50mlの氷水中に注ぎ入れ、有機層を静かに注ぎ分け、水
および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒
を真空下で蒸発し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化
および再結晶化の後に0.42gの予想生成物を得た。M.p.
＝154℃。
例９ Ｎ−［エンド−ビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル］
−１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロロ
フェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例８のステップＢで記述の方法によ
り、調製2.5で得られた化合物0.17g、DCM10ml中の0.3ml
のトリエチルアミンおよびDCM10ml中の例８のステップ
Ａで得られた化合物0.41gから調製する。得られた生成
物は、溶出液としてトルエン/AcOEt混合物（97/3;v/vか
ら95/5;v/v）のグラジエントを用いてシリカ上でクロマ
トグラフィに供し、0.43gの予想生成物を得る。M.p.＝1
30℃。
例10 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−［（1R,S）−１−（2,
4−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−クロロフ
ェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド Ａ） １−［１−（2,4−ジクロロフェニル）エチル］
−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボ
ン酸・塩化物 この化合物は、例１のステップＡに記述された方法に
より、調製1.14で得られた化合物0.68g、0.45mlの塩化
チオニルおよび30mlのトルエンから調製する。0.86gの
予想生成物が得られる。
Ｂ） Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［（1R,S）−
１−（2,4−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−
クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例８のステップＢに記述の方法によ
り、DCM15ml中の調製2.1で得た化合物0.34gと0.5mlのト
リエチルアミン、並びにDCM15ml中の前述のステップで
得られた0.72gの混合物から調製される。得られた生成
物は、溶出液としてトルエン/AcOEt混合物（96/4;v/v）
を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィにより精製
し、0.84gの予想生成物が得られる。M.p.＝70℃。
例11 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロロベン
ジル）−５−（2,6−ジメチルオキシフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキサミド Ａ） １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（2,6−ジ
メトキシフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸・塩化
物 この化合物は、例１のステップＡに記載の方法によ
り、調製1.15で得られた化合物1.1g、0.6mlの塩化チオ
ニルおよび25mlのトルエンから調製する。1gの予想生成
物が得られる。
Ｂ） Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロ
ロベンジル）−５−（2,6−ジメトキシフェニル）ピラ
ゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例１のステップＢに記載の方法によ
り、DCM15ml中の調製2.1で得られた化合物0.303gと0.4m
lのトリエチルアミン、および15mlのDCM中の0.6gの前述
のステップから得られた化合物から調製する。生成物
は、シクロヘキサン/AcOEt混合物（75/25;v/v）からの
結晶化により精製し、0.53gの予想生成物が得られる。
［α］D20＝＋1.2゜（ｃ＝1;EtOH）。
以下の表２に纏めた本発明の化合物は、前述の例で記
述した方法により、適切な酸塩化物類（それ自身、調製
の項で記述した酸から得た）と調製2.1から得た該化合
物から調製する。
（ａ） この化合物は、例１のステップＡおよびステッ
プＢに記述された方法により調製される。この生成物
は、溶出液としてシクロヘキサン/AcOEt混合物（75/25;
v/v）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精
製される。
（ｂ） この化合物は、例８のステップＡおよびステッ
プＢに記述された方法により調製される。この生成物
は、溶出液としてトルエン/AcOEt混合物（90/10;v/v）
を用いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精製され
る。
（ｃ） この化合物は、例１のステップＡおよびステッ
プＢで記述された方法により調製される。この生成物
は、溶出液としてシクロヘキサン/AcOEt混合物（80/20;
v/v）を用いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精
製される。
（ｄ） この化合物は、例１のステップＡおよびステッ
プＢで記述された方法により調製される。この生成物
は、AcOEtからの結晶化により精製される。
（ｅ） この化合物は、例１のステップＡおよびステッ
プＢで記述された方法により調製される。この生成物
は、イソエーテルからの結晶化により精製される。
（ｆ） この化合物は、例32のステップＡおよびステッ
プＢで記述された方法により、調製2.1で得られた化合
物を用いて調製される。この生成物は、溶出液としてシ
クロヘキサン/AcOEt混合物（80/20;v/v）を用いたシリ
カ上でのクロマトグラフィにより精製される。
（ｇ） この化合物は、例32のステップＡおよびステッ
プＢで記述された方法により、調製2.1で得られた化合
物を用いて調製される。Na2SO4上での乾燥の後に、溶媒
を部分的に濃縮し、形成されたその沈殿物を濾過により
取り除き、イソエーテルで洗浄し、乾燥する。
例32 Ｎ−［（1R）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（４−メチルベンジ
ル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキサミド Ａ） １−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ
−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸・
塩化物 この化合物は、例１のステップＡおよびステップＢに
記述の方法により、調製1.10で得た2.8gの混合物、1.7m
lの塩化チオニルおよび50mlのトルエンから調製する。
2.9gの予想生成物が得られる。
Ｂ） Ｎ−［（1R）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（４−メチル
ベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）
ピラゾール−３−カルボキサミド DCM20ml中の前述のステップで得られた化合物の1.6g
の溶液を、滴下によりRTで、DCM20ml中の調製2.6で得ら
れた化合物0.765gと1mlトリエチルアミンとの溶液に添
加し、その反応混合物を一晩RTで攪拌する。それを真空
下で濃縮し、残渣をAcOEtで回収し、不溶物質を濾過で
除去し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、pH2の緩衝液および
飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発する。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン
/AcOEt混合液（75/25;v/v）を用いてシリカ上でクロマ
トグラフィに供し、1.08gの予想生成物を得た。M.p.＝1
08℃。
［α］D20＝＋0.3゜（ｃ＝1;EtOH） 例33 Ｎ−［（1R）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エキソ−イル］−１−（４−メチルベンジ
ル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキサミド DCM10ml中の調製2.3で得られた化合物の混合物0.4gの
溶液へ、0.6mlのトリエチルアミンを添加し、次いで、D
CM10ml中の例32の工程Ａで得られた化合物0.66gの溶液
を滴下し、反応混合物をRTで一晩撹拌する。これを真空
下に濃縮し、残渣をAcOEtにより抽出し、不溶物質をろ
別し、ろ液を飽和NaHCO3水溶液により２回、pH2の緩衝
溶液により２回及び飽和NaCl水溶液により２回洗浄し、
有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ
る。シクロヘキサン/AcOEt混合物（80/20;v/v）を溶離
剤として用いるシリカ上のクロマトグラフに残渣を供す
る。例33（エキソ型）の化合物58％及び例32（エンド
型）の化合物41.6％を含有する混合物（測定は、分析用
HPLCによるもの）が得られる。この２つのアイソマーを
分取HPLCにより分離する：精製するサンプル0.31gを、1
3mlの出発溶離剤（A/B:10％/90％）、MeOH9ml及びアセ
トニトリル4mlの混合物中に溶解する。次の化合物が、
凍結乾燥後に得られる： −例33の化合物0.084g;純度:100％（分析用HPLC）、RTi
＝41分 ［α］D20＝−8.8゜（ｃ＝1;EtOH） NMR:δ（ppm）:0.8−1.15:3s:9H;1.2−2:u:7H;2.2−
2.25:u:6H;3.5:d:1H;5.4:s:2H;6.8−7.7:u:9H; −例32の化合物0.056g;純度:98％（分析用HPLC）、RTi
＝43.9分 例34 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エキソ−イル］−１−（４−メチルベンジ
ル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾ
ール−３−カルボキサミド DCM20ml中の調製2.2で得られた化合物0.853gの溶液
へ、トリエチルアミン1.5mlを添加し、次いでDCM20ml中
の例32の工程Ａで得られた化合物1.6gの溶液を滴下し、
反応混合物をRTで一晩撹拌する。これを真空下に濃縮
し、残渣をAcOEtにより抽出し、不溶物質をろ別し、ろ
液を飽和NaHCO3水溶液により２回、pH2の緩衝溶液によ
り２回及び飽和NaCl水溶液により２回洗浄し、有機相を
Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。シクロ
ヘキサン/AcOEt混合物（80/20;v/v）を溶離液として用
いるシリカ上のクロマトグラフに残渣を供する。例34
（エキソ型）の化合物58％及び例18（エンド型）の化合
物37％を含有する混合物（測定は、分析用HPLCによるも
の）が得られる。この２つのアイソマーを分取HPLCによ
り分離する：精製するサンプル0.23gを、13mlの出発溶
離剤（A/B:10％/90％）、MeOH3ml及びアセトニトリル9m
lの混合物中に溶解する。次の化合物が、凍結乾燥後に
得られる： −例34の化合物0.16g;純度:99.6％（分析用HPLC）、RTi
＝34.7分;m.p.＝49℃。
［α］D20＝−6.8゜（ｃ＝1;EtOH） NMR:δ（ppm）:0.8−1.15:3s:9H;1.2−2:u:7H;2.1−
2.4:u:6H;3.5:d:1H;5.4:s:2H;6.8−7.6:u:9H; −例18の化合物0.066g;.純度:94.7％（分析用HPLC）、R
Ti＝37.2分。
例35 Ｎ−（2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキサン−１−イ
ル）−１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ
−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミ
ド DCM15ml中の調製2.7で得られた化合物0.25gの溶液
へ、0.4mlのトリエチルアミンを添加し、次いで、DCM15
ml中の例32の工程Ａで得られた化合物0.55gの溶液を滴
下し、反応混合物をRTで一晩撹拌する。これを真空下に
濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、ろ液を飽和NaHCO3水溶
液により２回、pH2の緩衝溶液により２回及び飽和NaCl
水溶液により２回洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、
溶媒を真空下に蒸発させる。シクロヘキサン/AcOEt混合
物（80/20;v/v）を溶離液として用いるシリカ上のクロ
マトグラフに残渣を供し、所望の生成物0.1gが得られ
る。
例36 Ｎ−［ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２エキソ−イル］
−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（3,
4−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミ
ド Ａ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（3,4−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン
酸クロリド この化合物は、調製1.22で得られた化合物10g、塩化
チオニル5.5ml及びトルエン125mlから、例１の工程Ａに
記載される方法により製造した。9.41gの所望の生成物
が得られる。
Ｂ）Ｎ−［ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２エキソ−イ
ル］−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（3,4−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキ
サミド DCM15ml中の前の工程で得られた化合物1.5gの溶液
を、DCM15ml中の２エキソ−アミノノルボルナン0.411g
及びトリエチルアミン1mlの溶液中へRTにおいて添加
し、反応混合物をRTで一晩撹拌する。これを真空下に濃
縮し、残渣をAcOEtにより抽出し、不溶物質をろ別し、
有機相を飽和NaHCO3溶液により及びpH2の緩衝溶液によ
り洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ
る。シクロヘキサン/AcOEt混合物（80/20;v/v）を溶離
剤として用いるシリカ上のクロマトグラフに残渣を供
し、所望の生成物0.5gが得られる。M.p.＝145.6℃。
例37 Ｎ−［ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２エキソ−イル］
−Ｎ−プロピル−１−（３−クロロ−４−メチルベンジ
ル）−５−（3,4−ジクロロフェニル）ピラゾール−３
−カルボキサミド この化合物は、例36の工程Ｂに記載される方法によ
り、調製2.4で得られた化合物0.695g、DCM15ml中のトリ
エチルアミン1ml及びのDCM15ml中の例36の工程Ａで得ら
れた化合物1.5gから製造される。所望の生成物0.417gが
得られる。
例38 Ｎ−（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）−１−
（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（3,4−ジ
クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例36の工程Ｂに記載される方法によ
り、２−メチルシクロヘキシルアミン1ml、DCM15ml中の
トリエチルアミン1ml及びDCM15ml中の例36の工程Ａで得
られた化合物1.5gから製造される。溶離液としてDCM/Me
OH混合物（98/2;v/v）を用いるシリカ上のクロマトグラ
フィーにより得られた化合物を精製し、所望の生成物0.
27gが得られる。M.p.＝165℃。
例39 Ｎ−（2,6−ジメチルシクロヘキサン−１−イル）−１
−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−（3,4−
ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例36の工程Ｂに記載される方法によ
り、2,6−ジメチルシクロヘキシルアミン・塩酸塩0.605
g、DCM15ml中のトリエチルアミン1ml及びDCM15ml中の例
36の工程Ａで得られた化合物1.5gから製造される。所望
の生成物0.6gが得られる。m.p.＝59.9℃。
例40 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−［（1R、Ｓ）−１−
（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−メチ
ルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド Ａ）１−［１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−
５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン
酸クロリド トルエン50ml中の調製1.25で得られた化合物1.2gの懸
濁液へ、塩化チオニル0.7mlをRTで添加し、次いで、反
応混合物を２時間還流する。RTへ冷却後、真空下に濃縮
し、残渣をトルエンで回収し、溶媒を真空下に蒸発さ
せ、所望の生成物1.3gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［（1R、Ｓ）−
１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−
メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド DCM15ml中の調製2.1で得られた化合物0.341gの溶液
へ、トリエチルアミン0.6mlを添加し、次いで、DCM15ml
中の先の工程で得られた化合物0.7gの溶液を滴下し、反
応混合物をRTで一晩撹拌する。これを真空下に濃縮し、
残渣をAcOEtで回収し、不溶性物質をろ別し、ろ液を飽
和NaHCO3水溶液で、pH2の緩衝液で及び飽和NaCl水溶液
で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に
蒸発させる。溶離液としてシクロヘキサン/AcOEt混合物
を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残渣を供し、
所望の生成物0.54gが得られる。M.p.＝112℃。
NMR:δ（ppm）:0.6−1.9:u:19H;2.3:s:3H;3.6:mt:1H;
5.55:qd:1H;6.6−7.6:u:9H 例41 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−［（1R、Ｓ）−１−
（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−クロロ−
３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド Ａ）１−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−
（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボン酸クロリド この化合物は、例40の工程Ａに記載される方法によ
り、トルエン30ml中の調製1.26で得られた化合物0.61g
及び塩化チオニル0.4mlから製造される。所望の化合物
0.7gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［（1R、Ｓ）−
１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−クロ
ロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサ
ミド この化合物は、例40の工程Ｂに記載される方法によ
り、DCM15ml中の調製2.1で得られた化合物0.36gの溶
液、トリエチルアミン0.45g及びDCM15ml中の先の工程で
得られた化合物0.7gの溶液から製造される。溶離液とし
てシクロヘキサン/AcOEt混合物（75/25;v/v）を用いる
シリカ上のクロマトグラフィーにより得られた化合物を
精製し、所望の生成物0.13gが得られる。M.p.＝65℃。
NMR:δ（ppm）:0.8−2.05:u:19H;2.2−2.5:u:6H;3.7
5:d:1H;5.65:qd:1H;6.8−7.7:u:9H 例42 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−［（1R、Ｓ）−１−
（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−クロ
ロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサ
ミド Ａ）１−［１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−
５−（４−クロロ−メチルフェニル）ピラゾール−３−
カルボン酸クロリド この化合物は、例40の工程Ａに記載される方法によ
り、トルエン20ml中の調製1.27で得られた化合物0.9g及
び塩化チオニル0.5mlから製造される。所望の生成物0.9
5gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−［（1R、Ｓ）−
１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル］−５−（４−
クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボ
キサミド この化合物は、例40の工程Ｂに記載される方法によ
り、DCM15ml中の調製2.1で得られた化合物0.455g、トリ
エチルアミン0.8g及びDCM15ml中の先の工程で得られた
化合物0.95gの溶液から製造される。有機相をNa2SO4上
で乾燥した後、真空下に溶媒を部分的に濃縮し、生成し
た結晶をろ別し、所望の生成物0.76gが得られる。M.p.
＝156℃。
NMR:δ（ppm）:0.6−2:u:19H;2.35:s:3H;3.7:mt:1H;
5.7:qd:1H;6.7−7.7:u:8H 例43 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−［（1R、Ｓ）−１−
（４−メチルフェニル）プロピル］−５−（４−クロロ
−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミ
ド Ａ）１−［１−（４−メチルフェニル）プロピル］−５
−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３
−カルボン酸クロリド この化合物は、例40の工程Ａに記載される方法によ
り、トルエン50ml中の調製1.28で得られた化合物0.87g
及び塩化チオニル0.26mlから製造される。所望の生成物
0.89gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル）−１−［（1R、Ｓ）−
１−（４−メチルフェニル）プロピル］−５−（４−ク
ロロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキ
サミド DCM15ml中の先の工程で得られた化合物0.51g及び調製
2.1で得られた化合物0.25gの溶液へ、トリエチルアミン
0.363mlを添加し、反応混合物を72時間RTで撹拌する。
これを真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、不溶物
質をろ別し、ろ液を飽和NaHCO3水溶液で、pH2の緩衝溶
液で及び飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾
燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。溶離液としてシクロ
ヘキサン/AcOEt混合物（75/25;v/v）を用いるシリカ上
のクロマトグラフィーに残渣を供し、所望の生成物0.44
gが得られる。M.p.＝136℃。
NMR:δ（ppm）:0.5−2.6:u:27H;3.75:d:1H;4.95:dd:1
H;6.6−7.4:u:9H 例44 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−［１−メチル−１−
（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−クロロ−
３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド Ａ）１−［１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エ
チル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラ
ゾール−３−カルボン酸クロリド この化合物は、例40の工程Ａに記載される方法によ
り、トルエン100ml中の調製1.29で得られた化合物1.5g
及び塩化チオニル0.44mlから製造される。所望の生成物
1.55gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−１エンド−イル］−１−［１−メチル−
１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−クロ
ロ−３−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボキサ
ミド DCM50ml中の先の工程で得られた化合物0.59g及び調製
2.1で得られた化合物0.29gの溶液へ、トリエチルアミン
0.424mlを添加し、反応混合物を一晩RTで撹拌する。こ
れを真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、不溶物質
をろ別し、ろ液を飽和NaHCO3水溶液で、pH2の緩衝溶液
で及び飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥
し、溶媒を真空下に蒸発させる。溶離液としてDCM/MeOH
混合物（97.5/2.5;v/v）を用いるシリカ上のクロマトグ
ラフィーに残渣を供し、所望の生成物0.3gが得られる。
M.p.＝195℃。
［α］D20＝−6.5゜（ｃ＝0.64;DCM） 例45 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（2,4−ジクロロベン
ジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド Ａ）１−（2,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロ
ロベンジル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸
クロリド RTでトルエン50ml中の調製1.30で得られた化合物0.71
gの溶液へ、塩化チオニル0.191mlを添加し、次いで、反
応混合物を一晩還流させる。これを真空下に濃縮し、残
渣をトルエンで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、オイ
ル状の所望の生成物0.72gが得られ、これを固化させ
る。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（2,4−ジクロロ
ベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル
ピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例43の工程Ｂに記載される方法によ
り、DCM50ml中の調製2.1で得られた化合物0.315g、トリ
エチルアミン0.46ml及び先の工程で得られた化合物0.65
3gから製造される。所望の生成物0.68gが得られる。m.
p.125℃。
［α］D20＝−0.3゜（ｃ＝1;DCM） 例46 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロロベン
ジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド Ａ）１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロ
ロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸
クロリド この化合物は、例45の工程Ａに記載される方法によ
り、トルエン50ml中の調製1.31で得られた化合物1g及び
塩化チオニル0.28mlから製造される。油状の所望の生成
物1.03gが得られ、これを固化させる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロロ
ベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル
ピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、DCM50ml中の、調製2.1で得られた化合
物0.315g、トリエチルアミン0.46ml及び先の工程で得ら
れた化合物0.687gから製造される。所望の生成物0.72g
が得られる。m.p.＝69℃ ［α］D20＝−1.8゜（ｃ＝1;EtOH） 例47 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メ
チルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メ
チルピラゾールカルボキサミド Ａ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−
カルボン酸クロリド この化合物は、例45の工程Ａに記載される方法によ
り、トルエン50ml中の調製1.32で得られた粗化合物1g及
び塩化チオニル0.29mlから得られる。所望の生成物1.05
gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−
４−メチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−
４−メチルピラゾールカルボキサミド この化合物は、例43の工程Ｂに記載される方法によ
り、DCM50ml中の、調製2.1で得られた化合物0.29g、ト
リエチルアミン0.24ml及び先の工程で得られた化合物0.
6gから製造される。所望の生成物0.43gが得られる。m.
p.＝58℃。
［α］D20＝−1.7゜（ｃ＝1;ETOH） 例48 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（４−メチルベンジ
ル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−
メチルピラゾールカルボキサミド Ａ）１−（４−メチルベンジル）−５−（４−クロロ−
３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カ
ルボン酸クロリド トルエン40ml中の調製1.33で得られた化合物1.5gの懸
濁液へ、1mlの塩化チオニルを添加し、反応混合物を２
時間還流する。これを真空下に濃縮し、残渣をトルエン
で回収し、真空下に溶媒を蒸発させ、所望の生成物1.5g
が得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（４−メチルベ
ンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−
４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例43の工程Ｂに記載される方法によ
り、DCM40ml中の、調製2.1で得られた化合物0.42g、ト
リエチルアミン0.7ml及び先の工程で得られた化合物0.8
gから製造される。所望の生成物0.62gがえら得る。m.p.
＝58℃ ［α］D20＝−2.4℃（ｃ＝1;EtOH） 例49 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロロベン
ジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４
−メチルピラゾール−３−カルボキサミド Ａ）１−（3,4−ジクロロベンジル）−５−（４−クロ
ロ−３−メチルフェニル）−４−メチルピラゾール−３
−カルボン酸クロリド トルエン50ml中の調製1.34で得られた化合物2.7gの懸
濁液へ塩化チオニル1.5mlを添加し、反応混合物を２時
間還流する。これを真空下に濃縮し、残渣をトルエンで
回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、所望の生成物2.8gが
得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロロ
ベンジル）−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）
−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド この化合物は、例43の工程Ｂに記載される方法によ
り、DCM40ml中の、調製2.1で得られた化合物0.683g、ト
リエチルアミン1.2ml及び先の工程で得られた化合物1.5
gから製造される。所望の生成物1.03gが得られる。m.p.
＝69℃ αD20＝−2.1゜（ｃ＝1;EtOH） 例50 Ｎ−［（1S）1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メチ
ルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（エ
トキシメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド Ａ）１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−５−
（４−クロロフェニル）−４−（エトキシメチル）ピラ
ゾール−４−カルボン酸クロリド トルエン30ml中の調製1.35で得られた化合物0.2gの溶
液へ0.053mlの塩化チオニルを添加し、反応混合物を２
時間還流させる。それを真空下に濃縮し、残渣をトルエ
ンで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、油状の所望の生
成物0.21gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−
４−メチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−
４−（エトキシメチル）ピラゾール−３−カルボキサミ
ド この化合物は、例40の工程Ｂに記載される方法によ
り、DCM25ml中の、調製2.1で得られた化合物0.086g、ト
リエチルアミン0.125ml及びDCM25ml中の先の工程で得ら
れた化合物0.2gから製造される。所望の生成物0.15gが
得られる。m.p.＝50〜51℃ ［α］D20＝−2.8゜（ｃ＝1;EtOH） 例51 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（５−クロロインダン
−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラゾール
−３−カルボキサミド Ａ）１−（５−クロロインダン−１−イル）−５−（４
−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリ
ド トルエン20ml中の調製1.36で得られた化合物1gの懸濁
液へ塩化チオニル0.6mlを添加し、反応混合物を２時間
還流させる。RTへ冷却した後、それを真空下に濃縮し、
残渣をトルエンで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、所
望の生成物1gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（５−クロロイ
ンダン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）ピラ
ゾール−３−カルボキサミド DCM15ml中の調製2.1で得られた化合物0.493g及びトリ
エチルアミン1mlの溶液へ、DCM15ml中の先の工程で得ら
れた化合物1gの溶液をRTで滴下し、反応混合物を一晩RT
で撹拌する。それを真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで回
収し、不溶物質をろ別し、ろ液を飽和NaHCO3水溶液で、
pH2の緩衝液で及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、有機相をN
a2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発除去する。溶離
液としてシクロヘキサン/AcOEt混合物（80/20;v/v）を
用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残渣を供し、所
望の生成物0.71gが得られる。M.p.＝86℃。
［α］D20＝＋0.5゜（ｃ＝1;EtOH） NMR:δ（ppm）:0.4−1.8:u:16H;2.5:mt:2H;2.95:mt:2
H;3.5:d:1H;5.8:t:1H;6.6−7.7:u:9H オーバーハウザー効果（NOE）が、インダン−１−イ
ル基の１位のプロトン及びプロトンg2＝g6＝Ｈの間に観
察される。
例52 （1R）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２エンド−イル］−１−（3,4−ジクロロベンジル）
−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−カルボ
キシレート 例１の工程Ａで得られた化合物1.5g及び（1R）−エン
ド−（＋）−フェンキルアルコール0.73g、ピリジン50m
l及び４−ジメチルアミノピリジン0.02gの混合物をRTで
72時間撹拌する。これを真空下に濃縮し、溶離液として
DCMを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに残渣供
し、所望の生成物0.23gが得られる。M.p.＝107℃。
［α］D20＝＋6.8゜（ｃ＝1;EtOH） 例53 （1R）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２エンド−イル］−１−（３−クロロ−４−メチルベ
ンジル）−５−（3,4−ジクロロフェニル）ピラゾール
−３−カルボキシレート ピリジン50ml中の例36の工程Ａで得られた化合物2.6g
の溶液へ、（1R）−エンド−（＋）−フェンキルアルコ
ール0.97g及び４−ジメチルアミノピリジン0.02gを添加
し、次いで、反応混合物をRTで48時間撹拌する。それを
真空下に濃縮し、残渣をエーテルで回収し、生成する沈
殿をろ別し、次いで、溶離液としてシクロヘキサン/AcO
Et/DCM混合物（85/15/3;v/v/v）を用いるシリカ上のク
ロマトグラフィーに供し、所望の生成物0.4gが得られ
る。M.p.＝161℃。
［α］D20＝＋3.9゜（ｃ＝1;DCM） 例54 Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２エンド−イル］−１−（2,4−ジクロロベン
ジル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５−
カルボキサミド Ａ）１−（2,4−ジクロロベンジル）−３−（４−クロ
ロフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸クロリド トルエン20ml中の調製1.38で得られた化合物0.79gの
懸濁液へ塩化チオニル0.54mlを添加し、反応混合物を３
時間還流させる。をれを真空下に濃縮し、残渣をトルエ
ン20mlで回収し、溶媒を真空下に蒸発させ、所望の生成
物0.9gが得られる。
Ｂ）Ｎ−［（1S）−1,3,3−トリメチルビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−２エンド−イル］−１−（2,4−ジクロロ
ベンジル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール−
５−カルボキサミド DCM10ml中の調製2.1で得た化合物0.21g及びトリエチ
ルアミン0.3mlの溶液を０℃に冷却し、DCM15ml中の先の
工程で得られた化合物0.45gの溶液を滴下し、反応混合
物をRTで16時間撹拌する。それを100mlの氷水中へ注
ぎ、混合物をDCMで抽出し、有機相を水で及び飽和NaCl
溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発
させ、DCM/イソエーテル混合物からの結晶化の後、所望
の生成物0.37gが得られる。M.p.＝171℃。α D20＝＋6.8゜（ｃ＝1;MeOH） 例55 ゼラチンカプセル 例18の化合物 1mg 修飾コースターチ 47mg 乳糖一水和塩EFK 150mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 不透明な白色ゼラチンカプセル（サイズ３） 200mgへ 例56 ゼラチンカプセル 例18の化合物 30mg 修飾コースターチ 30mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 乳糖一水和塩EFK 十分量 不透明な白色ゼラチンカプセル（サイズ３） 200mgへ 例57 錠剤 例18の化合物 10mg PVP（ポリビニルピロリドン）K30 4.5mg 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 3mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 乳糖一水和塩200メッシュ 十分量 精製水 十分量 刻み目つき錠剤 150mgへ 例58 ゼラチンカプセル 例48の化合物 30mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース6mPa 7.5mg 乳糖一水和塩200メッシュ 十分量 ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 精製水 十分量 ゼラチンカプセル（サイズ１） 250mgへ 例59 錠剤 例48の化合物 40mg コーンスターチ 50mg PVP K30 9mg カルボキシメチルスターチナトリウム 9mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 乳糖一水和塩200メッシュ 十分量 刻み目つき錠剤 300mgへ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミラン、 ジョゼフ フランス国、34990 ジュビーニャック、 リュ・デ・シガル 106 (72)発明者 ウストリク、ディディエ フランス国、34920 ル・クレ、リュ・ ドゥ・ラ・リュクク １、ラ・コリー ヌ・デュ・ピュエシュ・カブリエ (72)発明者 リナルディ、 ミュリエル フランス国、34680 サン ― ジョル ジュ ―ドルケ、リュ・デ・フォンタル ディエ ２ (72)発明者 サラン、 マルティンヌ フランス国、30870 クラランサック、 シュマン・デ・カルテイラッド12 (56)参考文献 特開 平４−244065（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 231/14

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式の化合物及びその塩。 但し、 − X1は、−NR1R2基又は−OR2基である。 − g2、g3、g4、g5、g6及びw2、w3、w4、w6は、同一で
    あるか又は異なっており、各々独立に、水素、ハロゲン
    原子、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ又は（C1−C4）アルキルチオ
    であるが、置換基g2、g3、g4、g5、g6の少なくとも１
    つ、及び置換基w2、w3、w4、w5、w6の少なくとも１つは
    水素以外であるという条件が付く。 − R1は、水素又は（C1−C4）アルキルである。 − R2は、無置換非芳香族性（C3−C15）炭素環基であ
    るか、又はハロゲン原子、（C1−C4）アルキル及び（C1
    −C4）アルコキシから選択される置換基で一置換又は多
    置換された非芳香族性（C3−C15）炭素環基である。 − R3は、水素又は−CH2R6基である。 − R4及びR5は各々独立に、水素、（C1−C4）アルキル
    又はトリフルオロメチルである。 − 又は、R4は水素であり、R5及びW6が一緒になってエ
    チレン又はトリメチレン基を形成する。及び − R6は水素であるか、又は置換基g2、g3、g4、g5及び
    ／又はg6が（C1−C4）アルキル以外である場合、R6は水
    素、（C1−C4）アルキル、フッ素、ヒドロキシル、（C1
    −C5）アルコキシ、（C1−C5）アルキルチオ、ヒドロキ
    シ（C1−C5）アルコキシ、シアノ、（C1−C5）アルキル
    スルフィニル又は（C1−C5）アルキルスルホニルであ
    る。
  2. 【請求項２】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合
    物であって、X1が−NR1R2基（但し、R1は水素であ
    る。）であるもの及びその塩。
  3. 【請求項３】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合
    物であって、X1が−NR1R2基又は−OR2基（但し、R2は1,
    3,3−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−イル
    基又はビシクロ［3.2.1］オクタン−１−イル基であ
    る。）もの及びその塩。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合
    物であって、R3が水素又は−CH2R6基（但し、R6は水素
    である。）であるもの及びその塩。
  5. 【請求項５】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合
    物であって、R4及びR5が各々水素であるか、又はR4が水
    素であり、R5が（C1−C4）アルキルであるもの及びその
    塩。
  6. 【請求項６】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合
    物であって、g2、g5及びg6が各々水素であり、g3及びg4
    が請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義したとおり
    であるもの及びその塩。
  7. 【請求項７】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合
    物であって、w5及びw6が各々水素であり、w4がハロゲン
    原子、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ト
    リフルオロメチル又は（C1−C4）アルキルチオであり、
    w2及びw3が各々水素であるか、又は一方が水素であり、
    他方がハロゲン原子、（C1−C4）アルキル又はトリフル
    オロメチルであるもの及びその塩。
  8. 【請求項８】請求の範囲第１項に記載の化合物であっ
    て、下式であるもの、及びその塩。 但し、 − R1及びR2は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとお
    りである。 − R3aは水素又は−CH2R6aである。 − R6aは水素であるか、又は置換基g3a及び／又はg4a
    が（C1−C4）アルキル以外である場合、R6は水素、メチ
    ル基又はエチル基である。 − g3aは、水素、ハロゲン原子、（C1−C4）アルキル
    又はトリフルオロメチルである。 − g4aはハロゲン原子、（C1−C4）アルキル又はトリ
    フルオロメチルである。 − w4aはハロゲン原子、（C1−C4）アルキル又はトリ
    フルオロメチルアである。及び、 − w2a及びw3aは各々水素であるか、一方が水素であ
    り、他方がハロゲン原子、（C1−C4）アルキル又はトリ
    フルオロメチルである。
  9. 【請求項９】請求の範囲第１項に記載の化合物であっ
    て、下式であるもの及びその塩。 但し、 − R1及びR2は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に
    対して定義したとおりである。 − R3a、w2a、w3a、w4a、g3a及びg4aは、請求の範囲第
    ８項で式（I a）の化合物に対して定義したとおりであ
    る。及び、 − R5bは（C1−C4）アルキルである。
  10. 【請求項１０】請求の範囲第１項に記載の化合物であっ
    て、下式であるもの及びその塩。 但し、 − R2は式請求の範囲第１項で（Ｉ）の化合物に対して
    定義したとおりである。 − R3a、w2a、w3a、w4a、g3a及びg4aは請求の範囲第８
    項で式（I a）の化合物に対して定義したとおりであ
    る。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化
    合物及びこれらの塩を製造する方法であって、 １）下式のピラゾール−３−カルボン酸の機能性誘導体
    を、 但し、w2、w3、w4、w5、w6、g2、g3、g4、g5、g6、R3、
    R4及びR5は請求の範囲第１項で式（Ｉ）に対して定義し
    たとおりである。 下式の化合物と処理すること、 Ｈ−X1 （XXIV） 但し、X1は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対し
    て定義したとおりである。 及び ２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換するこ
    と のステップを具備した方法。
  12. 【請求項１２】X1が−NR1R2基である式（Ｉ）の化合物
    及びこれらの塩の製造のための、請求の範囲第11項に記
    載の方法であって、 １）請求の範囲第11項で定義した式（II）のピラゾール
    −３−カルボン酸の機能性誘導体を下式のアミンと処理
    すること、 HNR1R2 （III） 但し、R1及びR2は請求のの範囲第１項で式（Ｉ）の化合
    物に対して定義したとおりである。 及び ２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換するこ
    と のステップを具備した方法。
  13. 【請求項１３】X1が−OR2基である式（Ｉ）の化合物及
    びこれらの塩の製造のための、請求の範囲第11項に記載
    の方法であって、 １）請求の範囲第11項で定義した式（II）のピラゾール
    −３−カルボン酸の機能性誘導体を下式のアルコールと
    処理すること、 HO−R2 （XIV） 但し、R2は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対し
    て定義したとおりである。 及び ２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換するこ
    と のステップを具備した方法。
  14. 【請求項１４】下式の化合物及びその塩。 但し、 − X1、g2、g3、g4、g5、g6、w2、w3、w4、w5、w6、
    R3、及びR5は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対
    して定義したとおりである。
  15. 【請求項１５】請求の範囲第14項に記載の式（XIII）の
    化合物及びこれらの塩を製造するための方法であって、 １）下式の式（XII）の酸の機能性誘導体を、 但し、 − g2、g3、g4、g5、g6、w2、w3、w4、w5、w6、R3、及
    びR5は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定
    義したとおりである。 下式の化合物と処理し、 HX1 （XXIV） 但し、X1は請求の範囲第１項で化合物（Ｉ）に対して定
    義したとおりである。 下式の化合物を得ること、 ２）得られた化合物をその塩の１つに任意に変換するこ
    と、 のステップを具備する方法。
  16. 【請求項１６】請求の範囲第１項から第10項又は第14項
    の何れか１項に記載の化合物であって、放射性標識され
    た形態であるもの。
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