CN101314591B - 吡唑类高选择性***受体-1拮抗剂和/或反向激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类结构式如下式(I)所示的新型***素受体-1(Cannabinoidreceptor type1，CB1)受体拮抗剂和/或反向激动剂及其制备方法和用途。这类化合物可以用于治疗、预防或缓解CB1受体介导的疾病。本发明化合物及其药理上可接受的盐也可用于治疗、预防或缓解肥胖症，糖尿病，药物依赖性，认知缺陷，神经***疾病，胃肠道疾病以及肝硬化。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型二芳基取代吡唑衍生物、其制备方法和用途。这类化合物具有具有很强的***素受体-1(Cannabinoid receptor type1，CB1)受体拮抗剂和/或反向激动剂且有很高的CB2/CB1选择比，本发明化合物及其药理上可接受的盐可用于治疗、预防或缓解有CB1受体介导的疾病，如肥胖症，糖尿病，药物依赖性，认知缺陷，神经***疾病，胃肠道疾病以及肝硬化。
背景技术
肥胖症是一种复杂、多因素引起的代谢疾病，已成为全球的健康问题。人体摄入的能量大于人体消耗的能量发生肥胖症，它对人体健康和保持良好身心状态产生极为不利的影响。
根据美国疾病控制与防治中心的数据，大约三分之二的美国成人超重(肥胖指数BMI＝25.5～29.9kg/M2)，一半以上美国成人肥胖(BMI≥30kg/M2)。世界卫生组织估计全球目前有7亿人超重，预计到2025年全球有3亿人肥胖。更重要的是，在过去的二三十年内，超重和肥胖的儿童和青少年人数增加了1倍。肥胖是引起冠状动脉疾病，高血压，高血脂，糖尿病，肿瘤，心脑血管疾病，关节炎以及睡眠障碍等疾病的高危因素。仅在美国每年和超重及肥胖相关的死亡人数就大30万[Drugs of Future2005，30(2)：128]。
由于引起超重和肥胖症的病理生理因素很复杂，目前还没有理想的治疗方法，奥利司他(Orlistat)和***(Sibutramine)仅能产生中等(2.6～4.8kg)的降低体重效果。
***素受体(Cannabinoid receptor)有两种亚型即***素受体-1(CB1)和***素受体-2(CB2)。CB1受体在大脑海马区，皮质层，小脑，基础神经中枢(basal ganglia)以及一些外周组织如脂肪，胃肠道，肺，生殖***和心血管***有高水平表达，CB2受体主要在免疫***表达[J.Med.Chem.2004，47，627]。研究表明，CB1受体阻滞剂或反向激动剂(antagonist/inverse agonist)具有治疗一系列与CB1受体相关的疾病如肥胖，糖尿病，精神疾病，物质依赖性以及胃肠道疾病的潜力。特别是CB1受体似乎参与了控制人体能力平衡、体重平衡及奖赏，因此CB1受体阻滞剂能有效降低食物的摄取，降低血糖，戒除药物依赖性(如吸烟)。
现有文献和专利[Expert.Opin.Ther.Patents2002，12(10)，1475；IDrugs2005，8(1)，53；Expert.Opin.Ther.Patents2004，14(10)，1435；Current Medicinal Chemistry，2005，12，1361]公开了一系列CB1受体阻滞剂或反向激动剂。美国专利5624941以及WO2006/074445公开了吡唑衍生物及其CB1受体阻滞活性，WO02/076949公开了一类具有很强CB1受体阻滞活性的手性4，5-二氢吡唑衍生物，WO2006/074445一类新型作用于CB1受体的杂环吡唑类似物，WO03/077847公开了具有CB1受体阻滞和/或反向激动活性的取代酰胺化合物。
然而，现有技术中这些化合物还存在亲和力不够令人满意，对CB1受体选择性较低等缺点，因此本领域迫切需要开发新的对CB1受体有高选择性的拮抗剂和/或反向激动剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种对CB1受体有高选择性的拮抗剂和/或反向激动剂，及其制法和用途。
在本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的新型高选择性CB1受体阻滞剂和/或反向激动剂，即式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式中，R为正丙基、或异丙基；
X1，X2分别独立为氯、或溴。
在另一优选例中，X2为氯。
在另一优选例中，R为异丙基。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ia)；
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ib)；
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-异丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ic)；或
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-异丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Id)。
在本发明的第二方面，提供了一种制备式(I)所示的化合物的方法，包括步骤：
(1)在惰性有机溶剂中，在碘化钠和碱存在下，将化合物1与三甲基卤硅烷反应，形成化合物2；
(2)化合物2和氯甲酰甲酸乙酯在路易斯酸催化下反应，形成化合物3；
(3)在惰性溶剂中，在对甲苯磺酸、苯磺酸和/或甲磺酸的催化下，化合物3与2，4-二氯苯肼盐酸盐发生脱水环化反应，形成化合物4；
(4)化合物4在碱的作用下水解，形成化合物5；
(5)化合物5与酰化试剂发生酰化反应，然后与1-胺基哌啶反应，形成式(I)化合物：
其中，在上述各反应式中，R为正丙基、或异丙基；而X1，X2分别独立为氯、或溴。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：从反应混合物中分离出式(I)所示的化合物。
在本发明第三方面，提供了含有式(I)所示化合物为主要活性成分的药物组合物。具体地，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明上述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的第四方面，提供了式(I)所示化合物化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备CB1受体拮抗剂和/或反向激动剂，和/或被用于治疗、预防以及缓解由CB1受体介导的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的由CB1受体介导的疾病选自下组：
(a)精神疾病、记忆障碍、认知疾病、脑血管疾病、多发硬化症、焦虑症、癫痫、帕金森氏症、运动障碍、或精神***症；
(b)对***、酒精、***及尼古丁等物质的滥用；
(c)肥胖症、糖尿病、高血脂、高血压以便秘、慢性肠梗阻、或肝硬化。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，筛选了大量的化合物，首次发现式(I)化合物不仅对CB1受体有很强的亲和力，而且对CB1受体有极高的选择性(即对CB2受体的亲和力很低)，因此特别适合作为CB1受体的特异性拮抗剂。本发明人在此基础上完成了本发明。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制，此外，反应条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。
本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在一优选例中，本发明式(I)化合物可按如下流程制备：
其中，rt为室温；reflux为回流；Toluenen为甲苯，PTSA为对甲苯磺酸。
在该流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时—60小时，较佳地为0.5-48小时。
步骤1.化合物1[可购自Aldrich公司]与三甲基卤硅烷在碘化钠和碱存在下，于适当溶剂中反应可得到化合物2。
适合上述反应的三甲基硅卤烷为三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷或三甲基碘硅烷；适合上述反应的碱为有机碱和无机碱，最适合的碱为三乙胺或吡啶。
适合上述反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、***、四氢呋喃、苯、甲苯。
反应温度为在-10℃～溶剂回流温度；反应时间为8-48小时，一般在12小时即可完成。
在后处理时一般采用柱层析进行分离得到目标化合物，有时也可不需提纯，直接进行下步反应。
步骤2.化合物2和氯甲酰甲酸乙酯在路易斯酸催化下反应得到化合物3。
适合的路易斯酸为无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛或三氯化硼。
适合上述反应的的溶剂为***、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃或是上述溶剂的混和物。一种最佳溶剂为甲苯/***/二氯甲烷的体积比约为7：1：2的混和溶剂。
反应温度为在-10℃～溶剂回流温度。
步骤3.化合物3与2，4-二氯苯肼盐酸盐在适当的溶剂和温度以及PTSA(对甲苯磺酸)或苯磺酸或甲磺酸的催化下，脱水环化得到化合物4。
适合上述反应的溶剂为苯、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚或是上述溶剂的混和物，最佳溶剂为甲苯。
反应温度为5℃到溶剂回流温度。在另一优选例中，最佳反应温度为加入PTSA之前为5～50℃，加完PTSA后升高到溶剂回流温度。
在后处理时不需要提纯，得到的粗产物直接进行下一步反应。
步骤4.化合物4在适当的碱的作用下水解得到化合物5。
适合上述反应的溶剂为水、甲醇、乙醇或是上述溶剂的混和物。一种最佳溶剂为水和甲醇的体积比为1：1。
适合上述反应的温度为5℃到溶剂回流温度。
适合上述反应的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，最佳反应反应的碱为氢氧化钾。
采用结晶或柱层析进行分离得到目标化合物。
步骤5.化合物5首先在适当的溶剂中与酰化试剂发生酰化反应，然后在合适的碱的作用下与1-胺基哌啶作用生成目标产物(I)。
适合上述反应的溶剂为DMF、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、***或是上述溶剂的混和物，适合的酰化试剂是二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷，以草酰氯和二氯亚砜为最佳。最佳溶剂为二氯甲烷(可适量加几滴DMF)。
适合上述反应的温度为0-50℃；
适合上述反应的最佳碱为三乙胺和吡啶。
在后处理时采用柱层析进行分离得到目标化合物。
步骤6.根据需要，可以任选地将式(I)化合物制成相应的药学上可接受的盐。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的针对CB1受体的亲和力和特异性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由CB1受体介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下由CB1受体介导的疾病：
(a)用于治疗精神疾病、记忆障碍、认知疾病、脑血管疾病、多发硬化症、焦虑症、癫痫、帕金森氏症、运动障碍、精神***症。
(b)用于治疗对***、酒精、***及尼古丁等物质的滥用。
(c)用于治疗肥胖症、糖尿病、高血脂、高血压以便秘、慢性肠梗阻、肝硬化等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-1000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有20-200mg本发明化合物/剂。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～1000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物对CB1受体具有优异的亲和力，因此有更强的生物活性。
(2)本发明化合物对CB1受体有高度的选择性。
(3)本发明化合物制备方法简单，制造成本低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明均为200-300目，柱层析和TLC检测展开剂比例为体积比。
实施例1：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ia)
A)1-(4-氯苯基)戊基-1-烯醇基)三甲基硅烷(2a)
在N2保护下，将化合物1a(19.7g，0.10mol)和三乙胺(13.9mL，0.10mol)混和，在0℃下缓慢滴加三甲基氯硅烷(12.7mL，0.10mol)，滴毕，在此温度下把碘化钠(15.0g，0.10mol)的乙睛(150mL)溶液缓慢滴入反应器中，在45-50℃加热搅拌过夜，反应完毕，把反应液减压浓缩，残留物中加入甲苯(160mL)，再减压蒸去甲苯(大约60mL)，过滤除去不溶物，甲苯洗涤滤饼三次，得到的滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物2a(21.0g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ0.97(t，J＝7.50Hz，3H)，1.48-1.39(m，2H)，2.17(q，J＝7.51，7.31Hz，2H)，5.24(t，J＝7.14Hz，1H)，7.26(d，J＝11.16Hz，2H)，7.39(d，J＝11.16Hz，2H).
B)3-丙基-2，4-二羰基-4-(4-氯苯基)丁酸(5a)
在干燥、N2保护下，于三口瓶中加入氯化锌(13.0g，95mmol)和甲苯(98mL)，回流1～3小时，分去其中的水分，降到室温，加入无水***(14mL)，冷却到0℃，滴加氯甲酰甲酸乙酯(17.4mL，156mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液，滴加完毕反应10-20分钟，滴加2a(21.0g，78mmol)，滴完后，在加热到45℃，反应16小时，缓慢加入的碳酸氢钠水溶液，调节pH＝7～8，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用水(40mL×2)洗涤，饱和氯化钠水溶液(40mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到粗产物3a(21.8g，94％)可以直接投入下一步反应。
将上步产物3a(29.7g，100mmol)溶解在甲苯(580mL)中，分批加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(21.4g，100mmol)，在室温下搅拌18小时，加入PTSA(1.4g，8.34mmol)回流12小时，待反应液冷却到室温，过滤除去不溶物，滤液用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到4a(31.5g，72％)。
将上步产物4a(31.5g)溶解于甲醇(340mL)中，加入水(340mL)，搅拌均匀，再慢慢加入氢氧化钾(17.6g，312mmol)，回流反应3小时，减压蒸去甲醇，用盐酸(5M)调节pH＝1，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂得到粗产物经重结晶(乙酸乙酯：石油醚＝8：1)得到白色固体产物5a(3.2g，11％)。M.p.＝174-176℃；1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.43Hz，3H)，1.62-1.57(m，2H)，2.71(t，J＝7.83Hz，2H2)，7.08-8.08(m，7H).
C)化合物(Ia)
在干燥、N2保护下化合物5a(410mg，1.0mmol)和二氯甲烷(20mL)混和，加入一滴DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液，搅拌溶解后缓慢滴加草酰氯(0.45mL，5.3mmol)，加毕，室温下搅拌3小时，减压浓缩，残留物用二氯甲烷(20mL)溶解，一边搅拌一边慢慢依次滴加三乙胺(0.25mL，1.7mmol)和胺基哌啶(0.37g，3.7mmol)，滴完在室温下反应13小时后，将反应液用水洗涤(10mL)一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物柱层析得到化合物Ia(339mg，69％)。M.p.＝214-217℃；1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.33Hz，3H)，1.42(s，2H)，1.59(m，2H)，1.76(m，4H)，2.70(m，2H)，2.86(s，4H)，7.07(m，2H)，7.30-7.26(m，4H)，7.41(s，1H)，7.64(s，1H).
实施例2：5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ib)
A)1-(4-溴苯基)戊基-1-烯醇基)三甲基硅烷(2b)
制备过程参照2a，化合物1b(24.1g，0.10mol)和三甲基氯硅烷反应，得产物2b(28.0g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，J＝7.44Hz，3H)，1.43(q，J＝7.04，7.44Hz，2H)，2.14(q，J＝7.44，7.43Hz，2H)5.25(t，J＝，7.04Hz，1H)，7.34(d，J＝10.95Hz，2H)，7.40(d，J＝10.57Hz，2H).
B)3-丙基-2，4-二羰基-4-(4-溴苯基)丁酸(5b)
制备过程参照5a，化合物2b(12.0g，26mmol)先与氯甲酰甲酸乙酯反应，得到化合物3b，再与2，4-二氯苯肼盐酸盐反应生成化合物4b，最后经过水解得到白色固体产物5b(2.1g，12％)。M.p.＝168-170℃；1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.33Hz，3H)，1.65-1.55(m，2H)，2.71(t，J＝7.70Hz，2H)，7.00-7.50(m，7H).
C)化合物(Ib)
制备过程参照化合物Ia，化合物5b(0.45g，1.00mmol)和1-胺基哌啶反应，得白色固体产物Ib(330mg，62％)。M.P.＝176-178℃；1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.34Hz，3H)，1.43(s，2H)，1.60(m，4H)，1.75(m，4H)，2.70(m，2H)，2.86(s，4H)，7.00(d，J＝8.42Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.45-7.42(m，3H)，7.64(s，1H).
实施例3：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-异丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ic)
A)1-(4-氯苯基)异戊基-1-烯醇基)三甲基硅烷(2c)
制备过程参照2a，化合物1c(39.3g，0.20mol)和三甲基氯硅烷反应，得产物2c(38.7g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04(d，J＝6.78Hz，6H)，2.75-2.85(m，1H)，5.04(d，J＝9.53Hz，1H)，7.26(d，J＝8.61Hz，2H)，7.39(d，J＝8.61Hz，2H).
B)3-异丙基-2，4-二羰基-4-(4-氯苯基)丁酸(5c)
制备过程参照5a，化合物2c(25.1g，248mmol)先与氯甲酰甲酸乙酯反应，得到化合物3c，再与2，4-二氯苯肼盐酸盐反应生成化合物4c，最后经过水解得到白色固体产物5c(0.66g，1.5％)。M.p.＝222-224℃；1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，J＝7.03Hz，6H)，3.37-3.28(m，1H)，7.22-7.56(m，7H).
C)化合物(Ic)
制备过程参照化合物Ia，化合物5c(0.50g，1.22mmol)和1-胺基哌啶反应，得白色固体产物Ic(311mg，52％)。M.P.＝208-211℃；1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，J＝6.95Hz，6H)，1.43(m，2H)，1.78-1.73(m，4H)，2.86(m，4H)，3.31-3.24(m，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.20-7.30(m，4H)，7.40(d，J＝2.01Hz，1H)，7.67(s，1H).
实施例4：5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-异丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Id)
A)1-(4-溴苯基)异戊基-1-烯醇基)三甲基硅烷(2d)
制备过程参照2a，化合物1d(24.1g，0.10mol)和三甲基氯硅烷反应，得产物2d(20.3g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ0.98(d，J＝7.38Hz，6H)，2.76-2.84(m，1H)，5.07(d，J＝9.53Hz，1H)，7.35(d，J＝8.58Hz，2H)，7.41(d，J＝8.59Hz，2H).
B)3-异丙基-2，4-二羰基-4-(4-氯苯基)丁酸(5d)
制备过程参照5a，化合物2d(24.1g，52mmol)先与氯甲酰甲酸乙酯反应，得到化合物3d，再与2，4-二氯苯肼盐酸盐反应生成化合物4d，最后经过水解得到白色固体产物5d(0.21g，1.2％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.13Hz，6H，2CH3)，3.41-3.27(m，1H，CH)，7.20-7.62(m，7H，ArH).
C)化合物(Id)
制备过程参照化合物Ia，化合物5d(0.20g，0.44mmol)和1-胺基哌啶反应，得白色固体产物Id(80mg，34％)。M.P.＝168-171℃；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，J＝6.95Hz，6H)，1.43(m，2H)，1.78-1.72(m，4H)，2.87(m，4H)，3.28(m，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.18-7.30(m，4H)，7.45(d，J＝2.01Hz，1H)，7.66(s，1H).
实施例5：CB1/CB2受体竞争结合实验
实验原理
利用待测化合物与同位素标记的已知配体[3H]-CP55940对CB2受体的竞争结合来判断待测化合物对受体的亲和程度。待测化合物对受体的亲和程度高，同位素配体的结合就弱，读数相应减低；反之如果待测化合物对受体的亲和程度低，则同位素配体的结合就强，读数相应较高。
实验过程：
1.将稳定表达CB1或CB2受体的CHO细胞种到96孔板上，37℃孵育过夜。用无血清培养基替代正常培养基，37℃孵育2小时。
2.加入一定浓度的待测化合物(每个化合物取8个浓度梯度，3复孔)或已知的CB1或CB2拮抗剂Rimonabant(阳性对照)，室温孵育10分钟。溶剂DMSO为阴性对照。
3.加入同位素标记配体[3H]-CP55940(购自PerkinElmer公司)，终浓度为1.7nM，室温孵育30分钟。
4.用缓冲液冲洗细胞3次。裂解细胞，加入适量闪烁液，在Mi cro-Beta液闪计数仪(购自PerkinElmer公司)上读板。
5.数据处理，以200μM Rimonabant对1.7nM[3H]-CP55940的抑制率为100％，将待测化合物与其比较。使用GraphPad Prism软件进行曲线拟合，获得待测化合物的IC50，计算其Ki值及95％可信限。
本发明代表性化合物生物活性测试结果见表1。
表1本发明代表性化合物及其对CB1、CB2受体的亲和力
从表1可知，本发明化合物对CB1受体有很强的亲和力和高度的选择性，而且无论是对CB1受体的亲和力还是对CB1受体的选择性，均远远优于阳性对照药物Rimonabant。
特别是Ib和Id对CB1受体的亲和力和Rimonabant相比分别提高了2倍和8倍，而对CB1受体的选择性分别提高了13倍和32倍。这说明本发明化合物具有更强的药理活性和更低的副作用。
实施例6药物组合物
化合物Id 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含化合物Ia或Ic的胶囊。
实施例7药物组合物
化合物Id 50g
淀粉 400g
微晶纤维素 200g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含化合物Ia或Ic的胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
式中，R为正丙基、或异丙基；
X1，X2分别独立为氯、或溴。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X2为氯。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为异丙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ia)；
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ib)；
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-异丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Ic)；或
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-异丙基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Id)。
5.一种制备式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性有机溶剂中，在碘化钠和碱存在下，将化合物1与三甲基卤硅烷反应，形成化合物2；
(2)化合物2和氯甲酰甲酸乙酯在路易斯酸催化下反应，形成化合物3；
(3)在惰性溶剂中，在对甲苯磺酸、苯磺酸和/或甲磺酸的催化下，化合物3与发生脱水环化反应，形成化合物4；
(4)化合物4在碱的作用下水解，形成化合物5；
(5)化合物5与酰化试剂发生酰化反应，然后与1-氨基哌啶反应，形成式(I)化合物：
其中，在上述各反应式中，R为正丙基、或异丙基；而X1，X2分别独立为氯、或溴。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括步骤：从反应混合物中分离出式(I)所示的化合物。
7.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1-4中任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
8.一种权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备CB1受体拮抗剂和/或反向激动剂。
9.一种权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，制备用于治疗、预防以及缓解由***素受体-1介导的疾病的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的由***素受体-1介导的疾病选自下组：
(a)精神疾病、记忆障碍、认知疾病、脑血管疾病、多发硬化症、癫痫、帕金森氏症、或运动障碍；
(b)对***、酒精、***及尼古丁的滥用；
(c)肥胖症、糖尿病、高血脂、高血压、便秘、慢性肠梗阻、或肝硬化。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的由***素受体-1受体介导的疾病是焦虑症或精神***症。
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