PL186466B1

PL186466B1 - Nowe związki, pochodne 3-pirazolokarboksyamidu o powinowactwie do receptora kanabinoidowego, sposóbich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL186466B1
Application number: PL96327177A
Authority: PL
Inventors: Francis Barth; Pierre Casellas; Joseph Millan; Didier Oustric; Murielle Rinaldi; Martine Sarran
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2004-01-30
Also published as: EP0885889A2; WO1997021682A1; DE69607484T2; EE9800171A; CA2239489C; CZ177598A3; NO982589L; BR9611986A; ES2148820T3; MX9804565A; AR004364A1; TR199801041T2; ZA9610299B; FR2742148B1; TW402594B; NO982589D0; GR3033626T3; EP0885889A3; DK0868420T3; MY115228A

Abstract

1 Nowe zwiazki, pochodne 3-pirazolokarboksyamidu o wzorze (I) w którym X1 oznacza grupe -NR1 R2 lub grupe -OR2, g2 i g6 oznaczaja atom wodoru, lub grupe (C1-C4) alkoksylowa, g3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub grape (C1-C4) aikilowa, g4 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupe (C1-C4 ) aikilowa, (C1-C4) alkoksylowa, trifluorometylowa, (C1 -C4)-alkilotio, g5 oznacza atom wodoru, w2 i W 5 oznaczaja atom wodoru lub atom fluorowca, w3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, w4 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupe (C 1 -C4 )-aikilowa, (C1 -C4 )-alkoksy-lowa, tnfluorometylowa, w6 oznacza atom wodoru, gdy X1 oznacza grupe -NR1 R2 to R1 oznacza atom wodoru lub (C1 -C4)-alkil, R2 oznacza niearomatyczny rodnik karbocykliczny wybrany z grupy obejmujacej 1,3,3-tnmetylobicyk-lo[2 2 1]-hept-2-yl, bicyklo[2 2 1]hept-2-yl, adamant-2-yl, bicyklo[3 2 1]okt-2-yl, 2-metylo-cykloheks-1-yl, 2,6-dimetylocykloheks-1-yl, 2,2,6,6,-tetrametylocykloheks-1-yl 1 7,7-dimety-lobicyklo[4 10]hept-3-yl, gdy X1 oznacza grupe -OR2 , to R2 oznacza grupe 1,3,3-tnmetylobicykio-[2 2 1 ]-hept-2-ylowa, - R3 oznacza atom wodoru lub grupe -CH2R6, - R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, lub (C1 -C4)-alkil, lub tez - R4 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 tworza razem rodnik trimetylenowy, - R6 oznacza atom wodoru lub grupe (C1-C5) alkoksylowa, oraz jego sole PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze (I) w których Xi stanowi grupę -NR1R2 i ich soli, charakteryzujący się tym, że:

1) chlorek kwasu puazolo-3-karboksylowego o wzorze:

w którym w2, w3, w4, ws, w6, g2, g3, g4, gs, g6, R3, R4 i Rs są takie jak określono dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aminą o wzorze HNRiR₂, w którym R1 i R₂ są takie jak określono dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w obecności aminy trzeciorzędowej i w temperaturze między 0°C a temperaturą pokojową; po czym

2) ewentualnie pr^^^l^s^^lztałc^a sitę tak otrzymany związek w jedną z jego so^^.

Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w którym Χ1 oznacza grupę -OR2 i ich soli, polega na tym, że:

1) chlorek kwasu pirazolo-3-karboksylowego o wzorze

186 466

poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze R2OH w którym R2 jest jak określono dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, (i) w rozpuszczalniku obojętnym, w obecności aminy trzeciorzędowej, w temperaturze między 0°C a temperaturą pokojową; lub (ii) w pirydynie w temperaturze pokojowej w obecności 4-dimetyloaminopirydyny; po czym 2) ewentualnie przekształca się tak otrzymany związek w jedną z jego soli.

Inną zalecana grupą związków są związki o wzorze:

w którym Xi stanowi grupę -NR1R2 w której Ri oznacza wodór, aR2 oznacza 1,3,3trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-yl;

W3, w₅, w₆, g2, g3, g5 i g6 oznaczają atomy wodoru; g4, w2 i W4 oznaczają atomy fluorowca;

R3 i R oznaczają atomy wodoru; oraz jego sole.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze (II),

(II)

186 466 lub związków o wzorze (XII):

w którym g2, g3, g4, g5, g6, W2, W3, W4, W5, w₆, R3 i R5 są takie jak określono dla związków o wzorze (I), który polega na tym, że:

1) związek o wzorze

COOAlk w którym g2, g3, g4, g5, g6 i R3 są takie jak określono wyżej i Alk oznacza grupę metylową lub etylową, traktuje się mocną zasadą taką jak wodorek sodu, lub amidek sodu w rozpuszczalniku takim jak toluen lub dimetyloformamid, po czym przeprowadza się reakcję tak otrzymanego anionu ze związkiem o wzorze:

w którym W2, W3, W4, W5, W6 i R5 są takie jak określono wyżej i Hal oznacza atom fluorowca, otrzymując związek o wzorze:

(XXVI)

186 466 gdy prowadzi się reakcję w toluenie w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika;

lub związek o wzorze:

gdy prowadzi się reakcję w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej;

2) hydrolizuje się w środowisku alkalicznym związek o wzorze (XXVI) albo związek o wzorze (XXVII), w środowisku alkalicznym, uzyskując odpowiednio:

- albo związek o wzorze:

(II :R4 = H)

Korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze (XIII) według wynalazku polega na tym, że:

1) chlorek kwasu o wzorze

(XII)

186 466 w którym g2, g3, g4, gs» g6 w2, W3, W4, Ws, W6, R3 i Rs są takie jak określono dla związków o wzorze (XIII) w zastrz. 13, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze H-X1 w którym X1 jest taki jak określono dla związków o wzorze (XIII) w zastrz. 13, w dichlorometanie, w obecności trietyloaminy i w temperaturze pokojowej,

2) i ewentuwlnie przekształca sta tak otrzymany zwńązek wjednw zjego soli. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca skuteczną ilość substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, ze jako substancję czymą zawiera związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole jak określono wyżej.

Korzystnie kompozycja ma postać dawki jednostkowej, której składnik aktywny jest zmieszany z co najmniej jedną zaróbką farmaceutyczną

Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera 0,0-1000 mg składnika aktywnego, zwłaszcza 2,3-230 mg składnika aktywnego.

W sposobie wytwarzania związków o wzorze (I) X według wynalazku wariant A, można przeprowadzić reakcję chlorku kwasu pirazolo^-karboksylowego, otrzymanego przez działanie chlorku tionylu na kwas o wzorze (II), z aminą HNR1R2, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, dichloroetan, chloroform), eter (np. tetrahydrofuran, dioksan) lub amid (np. HN-dimetyloformamid) w obojętnej atmosferze, w temperaturze od temperatury 0°C do temperatury pokojowej, w obecności aminy trzeciorzędowej, takiej jak ttintyloamiga, N-metylomorfolina lub pirydyna.

Wariant procedury sposobu A polega na wytworzeniu mieszanego bezwodnika kwasu o wzorze (II) przez reakcję chloromrówczanu etylu z kwasem o wzorze (II) w obecności zasady, takiej jak ttietyloamiga i na ptaernagowagiu z aminą HNRiR₂, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obojętnej atmosferze, w temperaturze pokojowej, w obecności zasady, takiej jak ttintyloamiga.

Inny wariant sposobu otrzymywania wariant B) według wynalazku nadaje się do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym X1 oznacza grupę -OR₂.

Sposób ten polega na tym, że:

1) traktuje się chlorek kwasu pirazoloG- karboksylowego o wzorze (II), taką jak określono poprzednio, alkoholem o wzorze:

HO-R2 (XIV) w którym R2 jest taki jak określono dla związku o wzorze (I)

2) i ewentualnie przekształca się tak otrzymany zwitek w jedną z jego soli.

Tak więc w sposobie według wynalazku wariant B) można przeprowadzić reakcję chlorku kwasu pirazolo^-karboksylowego, otrzymanego przez działanie chlorku tionylu na kwas o wzorze (II), z alkoholem HO-R₂, albo w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, dichloroetan, chloroform), eter (np. tetrahydrofuran, dioksan) lub amid (np. KN-dimetyloformamid) w obojętnej atmosferze, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w obecności aminy ttaeciotaędowej, takiej jak Metyloamina, N-metylomorfobna lub pirydyna, albo w pirydynie w temperaturze pokojowej w obec-ności 4-dimetyloamigozirydygy.

Wariant procedury dla sposobu B polega na wytworzeniu mieszanego bezwodnika kwasu o wzorze (II) przez reakcję chloromrówczanu etylu z kwasem o wzorze (II) w obecności zasady, takiej jak Metyloamina i na ztaereagowagiu z alkoholem HO-R2, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obojętnej atmosferze, w temperaturze pokojowej, w obecności zasady, takiej jak Metyloamina.

Podczas któregokolwiek z etapów wytwarzania związków o wzorze (I), a zwłaszcza przy wytwarzaniu związku pośredniego o wzorze (II), może być potrzebne i/lub pożądane zabezpieczenie reaktywnych lub wrażliwych grup funkcyjnych, takich jak grupa aminowa, hydroksylowa lub karboksylowa, obecnych w którejkolwiek z odnośnych cząsteczek. To zabezpieczenie można przeprowadzić, stosując konwencjonalne grupy zabezpieczające, takie jak opisane w Ptotnctive Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plunum Press, 1973 1 w Protnctive Groups in Organic SynMesis, T.W. Greene i P.G.M.Wutts, Ed. John Wiley i Synowie, 1991. Usunięcie grup zabezpieczających można przeprowadzić w odpowiednim dalszym etapie, używając metod znanych fachowcowi, które nie naruszają reszty odnośnej cząsteczki.

186 466

Tak otrzymany związek o wzorze (I) wyodrębnia się metodami konwecjonalnymi.

Zależnie od charakteru podstawników, związek o wzorze (I) można ewentualnie przeprowadzić w sól. Wytworzenia soli dokonuje się, traktując wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Przez traktowanie wolnej zasady, rozpuszczonej np. w eterze, takim jak eter dietylowy lub w alkoholu, takim jak propan-2-ol albo w acetonie lub w dichlorometanie, roztworem wybranego kwasu w tym samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiednią sól, którą się wyodrębnia metodami klasycznymi.

I tak wytwarza się np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosulfonian, diwodorofosforan, metanosulfonian, szczawian, maleinian, fumaran, naftalenosulfonian, benzenosulfonian.

Związki o wzorze (II) wytwarza się według różnych procedur.

Związki o wzorze (II), w którym R3 = R'3 i oznacza atom wodoru lub grupę -CH2-R5, gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4) alkil, wytwarza się według poniższego schematu 1:

SCHEMAT 1 ^C_CH2’^R'³ «2

R'3 = H, CH,, (CH^-C^lkU ^w5

186 466

Pierwszy etap a1 polega na wytworzeniu soli metalu alkalicznego pochodnej acetofenonu o wzorze (IV), w którym R' 3 oznacza atom wodoru lub grupę -CH_Z-R_Ó, gdzie R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C4) alkil i g2, g3, g4, gs i g6 są takie jak określono dla (I), do której dodaje się równomolową ilość szczawianu dietylu (etap b^), aby otrzymać sól ketoestru o wzorze (V).

W szczególnym wypadku, gdy R'3 = H, metalem alkalicznym będzie korzystnie sód (M = Na) i sól ketoestru (V, Alk = CH3) zostanie otrzymana według sposobu opisanego w Bull.Soc.Chim.Fr.,1947, 14, 1098, przy zastosowaniu metylanu sodu w metanolu, aby przeprowadzić etap ar Można też w etapie a1 podziałać tert-butylanem potasu w etanolu na pochodną o wzorze (IV), a potem dodać szczawian dietylu, jak opisano poprzednio. Reakcję prowadzi się w w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika. Otrzymuje się w ten sposób związek o wzorze (V), w którym M = K i Alk = CH2CH3.

W szczególnym wypadku, gdy R'3 = CH3, metalem alkalicznym będzie korzystnie lit (M = Li) i sól ketoestru (V, Alk = CH2CH3) będzie otrzymana według sposobu opisanego w J.Heterocyclic.Chem., 1989, 26, 1389-1392, przy zastosowaniu soli litowej heksametylodisilazanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub cykloheksan, aby przeprowadzić etap ai

W etapie ci tak otrzymany związek o wzorze (V) i nadmiar hydrazyny (monowodzian hydrazyny lub wodny roztwór hydrazyny) ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu kroplin kwasu octowego. Po wytrąceniu w wodzie z lodem otrzymuje się w ten sposób pirazolo-3-karboksylany o wzorze (VI).

W etapie d tak otrzymany związek o wzorze (VI) traktuje się mocną zasadą, taką jak wodorek sodu lub amidek sodu w rozpuszczalniku dla dostarczenia anionu, który wchodzi w reakcję ze związkiem o wzorze (VII), gdzie Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chlor, brom lub jod, R4 oznacza atom wodoru i w2, w3, W4, W5 i w6 są takie jak określono dla związków o wzorze (I), aby otrzymać związek o wzorze (IX). Reakcje prowadzi się korzystnie w toluenie w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika, aby otrzymać głównie oczekiwany związek o wzorze (lX). Gdy reakcję prowadzi się w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, obserwuje się tworzenie głównie izomeru w pozycji o wzorze:

Alternatywnie, według etapu związek o wzorze (V) i nadmiar pochodnej hydrazyny o wzorze (VIH), w którym R4, R5, w2, W3, W4, W5, W6 są takie jak określono dla związków o wzorze (I), ogrzewano w w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin kwasu octowego; przez wytrącenie w wodzie z lodem otrzymano związki o wzorze (IX).

W etapie fi przez hydrolizę związków o wzorze (IX) w środowisku allkalicznym i później zakwaszenie, otrzymano oczekiwane związki o wzorze (II). Hydrolizę prowadzono, stosując np. wodorotlenek metalu alkalicznego, jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek lity w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika.

Korzystnie wytwarza się związki o wzorze (IX), w którym R4 oznacza atom wodoru, stosując etapy £1 potem d1 opisane poprzednio.

186 466

Korzystnie wytwarza się związki o wzorze (IX), w którym R4 i R₅ są różne od atomu wodoru, stosując etap e1 opisany poprzednio.

Korzystnie wytwą)ką się związki o wzorze (IX), w którym R'3 = CH2-(C1-C4) alkil, albo gdy R4 i R5 są różne od atomu wodoru, z samych związków o wzorze (IX), albo gdy R4 = H, ze związków o wzorze (VI) według schematu 2 poniżej.

Br

[ (VI) lub (IX> R*₃ = CH^Cj-ęjałkil

Etap a2 polega na wytworzeniu 4-b)omoolatylo-pirazolo-3-karboksyiąsu o wzorze (X) przez działanie N-bromosukcynoimidu na związek o wzorze (VI) lub (IX), w którym R'3 oznacza grupę metylową. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku jak tatrachlorak węgla w obecności nadtlenku dtoenzoilu i w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika.

Gdy stosuje się związek o wzo)ka (VI), prowadzi się preferencyjnie bromowanie z etapu a2 związku, w którym atom azotu w pirazolu jest zabezpieczony (Y = grupa N-zabezpieczającą). Jako grupę N-zabezpieczającą stosuje się klasyczne grupy N-zabezpieczające, dobrze znane fachowcowi, jak grupa ta)t-bu1oksyką)bonylrwa.

Etap b2 polega na wytworzeniu związku o wzorze (VI) lub (IX), w którym R'3 oznacza grupę -CH2-(CrC4) alkil, przez działanie organicznego miedzianu (Alk^CuLi, w którym Alk' oznacza grupę (C1-C4) alkil. Reakcja zachodzi według sposobu podanego w zgłoszeniu patentowym EP-A-0658546.

Ewentualnie, gdy stosuje się związek o wzorze (VI) zabezpieczony przy atomie azotu w pirazolu, po etapie b usuwa się grupę N-zabezpieczającą zgodnie z metodami znanym fachowcowi.

Związki o wzorze (II), w których R4 oznacza atom wodoru, a R3 = R3 i oznacza grupę -CH2-R6 gdzie Re jest inny od atomu wodoru lub inny niż (C1-C4) alkil, wytwarza się według schematu 3 poniżej:

186 466

SCHEMAT 3

COOAlk (XV) *3

A = H lub kation (U) : Rj = R“₃ei R*=H

186 466

W etapie az atom azotu w oweąonu o wzorze (VI) (R'3 - CH3) jest zabezpieczony grupą N-zabezpieczającą, taką jak grupa tert-butoksynkrbanylowa (Boc), metodami znanymi fachowcowi.

Etap bz polega na wytworzeniu 4-bromomet.ylopirazolo-Z-narbansylaąu o wzorze (XVI) według metody opisanej poprzednio w etapie 12 schematu 2.

W etapie Cs zwiąoen o wzorze (XVI) traktuje się związkiem o wzorze R5-A (XVII), w którym R6, taki jak określono dla (I), jest irny od atomu wodoru lub Ιμζ niż (C1-C4) alkil i A oznacza atom wodoru lub kation, taki jak kation metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych albo czwartorzędową grupę amoniową, tanąjan grupa tethaetyloamoąiowa.

Aby wytworzyć oweąoen o wzorze (XVIn), w którym Rs oznacza (C1-C5) al^ksy, stosuje się, jako reagent o wzorze (XVII), alkohol o (C1-C5) lub dialkohol o (C1-C5) w obecności zasady nienukleofilowej, takiej jak wodorek metaliczny jak wodorek sodu lub potasu. Zależnie od maczenia Rs można otrzymać w etapie C3 sposobu, meeszkąinę estrów, którą się zmydla w etapie fZ , aby otrzymać kwas o wzorze (II).

Związki o wzorze (II), w których Rz = Rz i oznacza grupę -CH2-R6, gdzie R6 jest inny od atomu wodoru lub inny niż (C1-C4) alkil, a R4 i Rs są różne od atomu wodoru, wytwarza się według schematu 4 poniżej, gdzie Alk oznacza grupę metylową lub grupę etylową.

Etap 14 polega na wytworzeniu 4-bhamometylopirazolo-Z-kkhboksylkąu o wzorze (XXI) według metody opisanej poprzednio w etapie a? schematu 2.

W etapie b4 traktuje się związek (XXI) związkiem o wzorze Rs-A (XVII), jaki opisano poprzednio, według procedur opisanych w etapie Cs schematu Z.

W etapie C4 przez hydrolizę w środowisku alkalicznym związków o wzorze (XXII), potem zakwaszenie otrzymuje się oczeniwkąe związki o wzorze (II). Hydrolizę prowadzi się metodami opisanymi w etapie fj_ schematu 1.

W etapie d1 schematu 1 lub w etapie ez schematu Z, podczas reakcji związku o wzorze (VI) lub związku o wzorze (XIX) z pochodną chlorowcową o wzorze (VII), można otrzymać mieszaninę o różnym stosunku związku o wzorze (IX) lub związku o wzorze (XX) i ich odpowiednich izomerów o wzorze:

186 466

Dwa izomery (IX) i (XI) lub dwa izomery (XX) i (XXIII) można rozdzielić klasycznymi metodami przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Dwa izomery (IX) i (X) lub (XX) i (XXIII) są scharakteryzowane swoim widmem NMR, zwłaszcza przez badanie efektu Overhausera (N.O.E).

Można również prowadzić etap f sposobu lub etap f3, jak opisano w schemacie 1 lub schemacie 3, z mieszaniną izomerów, aby otrzymać mieszaninę kwasu o wzorze (II) i jego izomeru o wzorze:

Do mieszaniny dwóch izomerów (II) i (XII) stosuje się wtedy sposób według wynalazku poprzednio opisany, dla otrzymania mieszaniny związku, w którym R4 = H i jego izomeru o wzorze:

Dokonuje się wtedy rozdzielenia dwóch izomerów metodami klasycznymi jak np. przez chromatografię na żelu krzemionkowym lub krystalizację i otrzymuje się ostatecznie związek o wzorze (I) według wynalazku.

Halogenki benzylu o wzorze (VII) używane w sposobie wytwarzania związków o wzorze (II) i (XII) są znane lub wytwarzane znanymi metodami.

186 466

Ogólnie biorąc, związki o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom bromu, można wytworzyć przez działanie N-bromosukcynoimidu na odpowiednie pochodne metylobenzenu w obecności nadtlenku benzoilu. Można również wytworzyć bromek benzylu z odpowiedniego alkoholu benzylowego przez działanie kwasu bromowodorowego w roztworze wody lub kwasu octowego. Można też działać tribromkiem fosforu na odpowiedni alkohol benzylowy, aby wytworzyć związek o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom bromu.

Zwląyki o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom jodu można wytworzyć przez działanie jodku sodu na związek o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chloru, w rozpuszczalniku, takim jak aceton lub butan-2-on.

Związki o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chloru można wytworzyć przez działanie chlorku tionylu na odpowiedni alkohol benzylowy.

Związki o wzorze (VIII) są znane lub wytwarzane znanymi metodami, jak w J. Org. Chem., 1988, Ó3,1768-1774 lub w J. Am. Chem. Soc., 19s8, 80,6s62-6s68.

Aminy o wzorze HNR1R2 są albo dostępne w handlu, albo opisane w literaturze, albo wytwarzane metodami znanymi według wytwarzania preparatów opisanych poniżej:

Endo i egzo bicyklo[3.2.1]oktan-2-yloaminy wytworzone według H. Maskill i in., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984,119;

Bicyklo[2.2.2]oktan-2-yloamina wytworzona według R. Seka i in., Ber. 1942, 1379;

Endo i egzo bicyklo [3.2.1] oktan-2-yloaminy wytworzone według H. Maskill i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans Π, 1984,1369;

NH,

Endo-tricyklo [s.2.1.0²’6] dekan-S-yloamina wytworzona według G. Buchbauera i in., Arch. Pharm., 1990, 323, 367;

NH,

Endo i egzo, 1R i 1S 1,3,3-trimktylo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloammy wytworzone według Ingersolla i in., J. Am. Chem. Soc., 19s1, 73, 3360 lub według J. A. Suchockiego i in. J. Med. Chem., 1991, 34, 1003-1010;

186 466

3-Me1ylocykloheksyloąmina wytworzona według Smitha i in., J. Org Chem., 1952,17, 294;

ch₃

2,6-Dimetylocykloheksylramina wytworzona Comuberta i in., Bull. boc. Chim. Fr., 1945,12, 367;

2-Metoksycykloheksyloamina wytworzona według Noyce i in., J. Am. Chem. boc., 1954, 76, 768;

NH,

OCH,

4-Elylocykloheksyloąmina wytworzona według A. bhirahata i in., Biochem. Pharmacol., 1991, 41, 205;

iyw Hc^ch,

Bicyklo[2.2.2]oka-2-eno-5-αminα wytworzona według H.L. Goeringa i in., J. Am. Chem. boc., 1961,83, 1391;

N-etyloadamantyloamina wytworzona według Y. L. Na^ana^ i in., J. Med. Chem., 1972, 15, 443;

Tricyklo [2.2.1.0²’6] hap1ąn-3-yloąmmα wytworzona według G. Mullera i in., Chem. Ber., 1965,98, 1097;

.NH,

186 466

N-metylo-egzo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloamina wytworzona według W. G. Kabalki i in., Synth. Commun., 1991, 20, 231;

hn-ch₃

2,2,6,6-Tetrametylocykloheksyloamina wytworzona według J. Chem. Soc., C, 1970,1845.

Alkohole o wzorze HO-R2 są albo dostępne w handlu, albo opisane w literaturze, albo wytwarzane znanymi metodami. Np. aby otrzymać alkohole o wzorze (XIV) można wykonać redukcje odpowiednich ketonów. Redukcje prowadzi się za pomocą środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub wodorek glinowolitowy w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika.

W szczególności 2,2,6,6-tetrametylocykloheksanol wytwarza się według tygodniowego sprawozdania z posiedzeń Akademii Nauk, 156,1201.

Użycie związków o wzorze (III) w postaci enancjomerycznie czystej w etapie 1) sposobu A, lub użycie związków o wzorze (XIV) w postaci enancjomerycznie czystej w etapie 1) sposobu B i użycie związków o wzorze (VII) lub (VIII) w postaci enancjomerycznie czystej w etapach d1 i euschematu 1 lub w etapie e schematu 3 wytwarzania związków o wzorze (II), pozwala na otrzymanie związków o wzorze (I) w postaci enancjomerycznie czystej.

Rozdzielenie mieszanin racemicznych związków o wzorze (III), (VII), (VlII) lub (XIV) wykonuje się metodami dobrze znanymi fachowcowi.

Związki o wzorze (I) posiadają bardzo dobre powinowactwo in vitro do receptorów CB2 w warunkach eksperymentalnych opisanych przez Bouaboulę i in., Eur. J. Biochem., 1993, 214. 173-180. Konkretne dane biologiczne związków o wzorze (I) przedstawiono w tabeli.

Tabela

Nr przykładu	cb₂ IC50M
1	2.0 10-10
2	2.4 10-9
3	9.2 10-10
4	1.1 10-9
5	7.4 10-10
6	1.8 10-9
7	8.3 10-9
8	1.1 10-8
9	9 0 10-10
10	2.3 10-9
11	7.4 10-9
12	4.6 10-9
13	7.2 10-10

186 466

Tabela - ciąg dalszy

1	2
14	2.3 10-9
15	1.9 10-9
16	2.1 10-10
17	2.1 10-9
18	1.4 10-9
19	1 1 10-10
20	2.1 10-9
21	5.9 10-10
22	2.2 10-9
23	5 7 10-10
24	0.3 10-9
25	1.2 10-9
26	6.0 10-10
27	2.7 10-9
28	1.5 10-9
29	7.6 10-10
30	1.2 10-9
31	6.4 10-9
32	5.3 10-9
33	8.2 10-9
34	3.0 10-8
35	1.8 10-8
36	1 0 10-9
37	1.4 10-9
38	2.0 10-9
39	2.5 10-9
40	6.5 10-9
41	1.0 10-8
42	4.0 10-7
43	7.7 10-8
44	3.4 10-10
45	6.6 10-10
46	1.0 10-9
47	4.0 10-10

186 466

Tabela - ciąg dalszy

1	2
48	1.8 10-9
49	1.0 10-7
50	2.0 10-8
51	5.7 10-9
52	9.7 10-9
53	3.7 10-7
związek. A	4.0 10-9
związek. B	9.0 10-9

Związki według niniejszego wynalazku i ich ewentualne sole są zwłaszcza silnymi i selektywnymi ligandami receptorów CB2, mającymi Ki, generalnie wynoszącą 0,1- 100nM. Są one generalnie 10-1000 razy bardziej aktywne wobec receptorów CB2, niż wobec receptorów CB2 i są aktywne na drodze doustnej.

Związki o wzorze (I) według wynalazku są antagonistami receptorów CB2. Aktywność antagonistyczna tych związków wobec receptora CB2 została określona na różnych modelach. Wiadomo, że agoniści receptorów kanabinoidowych (A⁹-THC, WIN 55212-2 lub CP 55940) są zdolni do hamowania aktywności adenylanocyklazy wywoływanej przez forskolinę, jak opisano przez M. Rinaldi-Carmonę i in., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 278, 871-878. W tym modelu związki o wzorze (I) według wynalazku są zdolne do całkowitego blokowania działania agonistów receptorów kanabinoidowych.

Z drugiej strony wiadomo, że w stężeniach nanomolowych agoniści receptorów kanabinoidowych (WIN 55212-2 lub CP 55940) są zdolni do zwiększania wskaźnika syntezy DNA ludzkich komórek B, kostymulowanych przeciwciałami anty-Ig; zwiększenia o około 40% wiązania tymidyny (J. M. Derocq i in., FEBS Letters, 1995, 369. 177-182). Gdy stosuje się związki o wzorze (I) według wynalazku lub jedną z ich ewentualnych soli w szerokim zakresie stężeń od 10'^1OM do 10 5, obserwuje się, ze one blokuj a wskaźnik syntezy DNA ludzkich komórek B (stymulowanych jak opisano poprzednio) wywołany przez agonistów receptorów kanabinoidowych (WIN 55212-2 lub CP 55940).

Poza tym, agoniści receptorów kanabinoidowych (CP 55940 lub WIN 55212-2 ) powodują aktywację białek kinaz, aktywowanych przez mitogeny (MAPKs:”mitogen activated protein kinases) w komórkach, wyrażających receptor CB2. Związki o wzorze (I) według wynalazku blokują specyficznie tę aktywację MAPKs, powodowaną przez agonistów receptorów kanabinoidowych (CP 55940 lub WIN 55212-2).

Związki według wynalazku lub ich ewentualne sole posiadają również powinowactwo in vivo do receptorów kanabinoidowych CB2 obecnych na poziomie śledziony myszy, gdy są podawane dożylnie, dootrzewnowe lub doustnie. Ich aktywność wykazano przez doświadczenia wiązania ex vivo 10 [3h]-CP 55940. Próby wykonano w warunkach doświadczalnych opisanych przez M. Rinaldi-Carmonę i in., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947.

Związki według niniejszego wynalazku mają toksyczność odpowiednią do zastosowania ich jako leków.

Dzięki ich wyróżniającym się właściwościom, zwłaszcza wielkiemu powinowactwu i selektywności wobec receptora obwodowego CB2, związki o wzorze (I), jako takie lub w postaci soli dopuszczalnych farmaceutycznie, można stosować jako aktywne składniki leków.

Chorobami, do leczenia których można stosować związki o wzorze (I) i ewentualnie ich sole dopuszczalne farmaceutycznie, są patologie związane z komórkami układu odpornościowego lub z zaburzeniami odporności, np. choroby autoimmunologiczne, choroby związane z przeszczepami narządów, choroby infekcyjne, choroby alergiczne, choroby układu żołądkowo-jelitowego np. choroba Crohna. Można zwłaszcza wymienić następujące choroby

186 466 auroimmunologicenk: toczeń rumieniowaty rozsiany, choroby tkanki wiążącej czyli tkanki łącznej, zespół Sjogrena, zesztywniające zapalenie stawów międzykręgowych, reaktywne zapalenie stawu, gościec przewlekły postępujący, niezróżnicowane zapalenie stawów międzykręgowych, choroba Behceta, autoimmunologicene anemie hemolityczne, stwardnienie rozsiane, łuszczyca. Choroby alergiczne, do leczenia, mogą być np. typu nagłej nadwrażliwości lub astmy. Ponadto związki i ich ewentualne sole dopuszczalne farmaceutycznie można stosować do leczenia zapalenia naczyń, infekcji pasożytowych, infekcji wirusowych, infekcji bakteryjnych, skrobiawicy, chorób oddziaływujących na linie układu limfokrwiorwórceego.

Ponadto związki o wzorze (I) służą do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń związanych z receptorami kanabinoidowymi CB2, zwłaszcza zaburzeń układu odpornościowego.

Związki według nlnlejiekgo wynalazku podaje się generalnie w dawkach jednostkowych. Wymienione dawki jednostkowe są korzystnie wprowadzone do kompozycji farmaceutycznych, w których składnik aktywny jest zmieszany z zaróbką farmaceutyczną.

Powyższe związki o wzorze (I) i ich sole dopuszczalne farmaceutycznie można stosować w dawkach dziennych 0,01-100 mg na kilogram ciężaru ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych 0,1^0 mg/kg. U ludzi dawka może zmieniać się korzystnie od 0,s do 4000 mg dziennie, szczególniej od 2© do 1000 mg zależnie od wieku leczonego obiektu lub typu leczenia: zapobiegawczego lub leczniczego.

W kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, do podawania doustnego, podjęzykowego, wziewnego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, rranidkrmalnego, miejscowego lub doodbytniczego, składniki aktywne można podawać zwierzętom i ludziom w jednostkowych postaciach podawania, w mieszaninie z klasycznymi zarobkami farmaceutycznymi. Odpowiednie jednostkowe postacie podawania obejmują postacie doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, postacie podawania podjęzykowego i doustnego, aerozole, implanty, postacie podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub doocznego i postacie podawania doodbytniczego.

Gdy sporządza się kompozycję stałą w postaci tabletek, można dodać do składnika aktywnego sproszkowanego lub nie, zwilżace jak laurylosiarcean sodu i zmieszać całość z zaróbką farmaceutyczną, taką jak krzemionka, żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub analogi. Tabletki można powlekać sacharozą, różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami, albo też tak je traktować, aby miały aktywność przedłużoną lub opóźnioną i żeby uwalniały w sposób ciągły uprzednio określoną. ilość składnika aktywnego.

Preparaty w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się, mieszając składnik aktywny z rozcieńczalnikiem, takim jak glikol lub ester glicerolu i wprowadzając otrzymaną mieszaninę do kapsułek żelatynowych miękkich lub twardych.

Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik aktywny razem ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem i prorylorarabknem jako antyskptyklkm, jak również środkiem, nadającym smak i odpowiednim barwnikiem.

Proszki lub granulki zdolne do dyspergowania w wodzie, mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi, środkami zwilżającymi lub zawieslnorwórczymi, jak poliwinylopirolidon, jak również ze środkami słodzącymi lub korektorami smaku.

Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które wytwarza się ze spoiwami, topiącymi się w temperaturze odbytu, np. masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.

Do podawania pozajelitowego, donosowego lub doocznego, stosuje się zawiesiny wodne, izotonicenk roztwory soli lub roztwory jałowe, nadające się do wstrzyknięć, które zawierają środki dyspergujące i/lub środki roztwarzające, kompatybilne farmakologicznie np. glikol propylenowy lub glikol polietylenowy.

Tak więc do sporządzenia wodnych roztworów, nadających się do wstrzyknięć na drodze dożylnej, można stosować korozpuszczalniki: alkohol, taki jak etanol, glikol, taki jak glikol polietylenowy lub glikol propylenowy i hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, taki jak Tween® 80. Aby sporządzić roztwór olejowy, nadający się do wstrzyknięć na drodze domięśniowej, można roztwarzać składnik aktywny triglicerydem lub estrem glicerolu.

186 466

Do podawania miejscowego można stosować kremy, pomady, żele.

Do podawania trkąsdermkląego można stosować plastry w postaci wielowarstwowej lub jako pojemnik, w których składnik aktywny może występować w roztworze alkoholowym.

Do podawania wziewnego stosuje się aerozol, zawierający np. thioleiąiaą sorbitanu lub kwas oleiąowz, jak również trechlorofluorometaą, dichlorofluorometką, dichlorotetrαfluohoetan lub każdy inny gaz wytłaczający kompatybilny biologicoąie; można też stosować układ, zawierający składnik kntzwąy sam lub połączony z zaróbką, w postaci proszku.

Składnik aktywny może też występować w postaci mikronapsułek lub mikhonulek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub dodatkami.

Składnik aktywny może też występować w postaci kompleksu z cyklodekotryąą np. a, β- lub γ-cyklodenothyną, 2-hydronsypropylo-β-cykiadekstryną lub metzlo-β-cyklodekstrzną.

Wśród postaci do uwalniania przedłużonego, użytecznych w wypadku leczenia chronicznego, można stosować implanty. Można je sporządzać w postaci zαweeoiąz olejowej lub w postaci zawiesiny minhokulek w środowisku iootoniconzm.

W każdej dawce jednostkowej składnik aktywny o wzorze (I) znajduje się w ilościach dostosowanych do przewidywanych dawek dziennych. Na ogół każda dawka jednostkowa jest dogodnie ustalona zależnie od dawkowania i przewidywanego typu podawania np. jako tabletki, kapsułki żelatynowe i podobne, saszetki, ampułki, syropy i podobne, krople, tak aby taka dawka jednostkowa zawierała 0,5-1000 mg składnika aktywnego, korzystnie 2,5-250 mg przy podawaniu jeden do czterech razy dziennie.

Następujące przykłady objaśniają wynalazek.

Temperatury topnienia lub rozkładu produktów, F, mierzono w rurce kapilarnej w aparacie Tottoli.

Widma NMR protonu rejestrowano przy 200 MHz w DMbO-ds.

Aparatem używanym do preparatywnej HPLC był model Prochrom LC 50 z kolumną o średnicy 50 mm i maksymalnej wysokości złoża, wynoszącej Z5-40 cm.

Zastosowane warunki:

* Faza stacjonarna: Kromasl t C 18-100 A 10μ * Faza ruchoma: Eluent A o H2O : EWnO B o MeOHHĘO (90110; objętościowoo.

* przepływ: 144 ητ/Ι/πύη^; ; po^ennie pomp 0 rmn.

* gradient elucji:

Czas (minuty)	%A	%B
0	10	90
5	10	90
80	4	96

* detekcja UV przy λ = 2Z0 nm

Długość nomórki...0 Tłumienie = 0,5 AUFb

Aparatem używanym do anklitzcząeę HPLC jest zestaw (chaine) HPLC Hewlett Packard. Zastosowano warunki:

* Kolumna: faza stacjonarna Khomksił (Waters)

C 18-100 A 10 pm * Faza ruchoma: Eluent A: H2O

Eluent B: MeOH

186 466 * Gradient elucji:

Czas (minuty)	%A	%B
0	20	80
5	20	80
50	7	93

* Przepływ: 1 ml/minutę * Detekcja: UV przy λ = 230 nm, tłumienie = 8 * Objętość wstrzykiwana: 30 ml.

W wytwarzaniu preparatów i w przykładach użyto 10 następujących skrótów:

Me, OMe: metyl, metoksy

Et, OEt: etyl, etoksy

EtOH: etanol

MeOH: metanol

Eter: eter dietylowy

Eter izo: eter diizopropylowy

DMF: dimetyloformamid

DMSO: dimetylosulfotlenek

DCM: dichlorometan

CCU: tetrachlorek węgla

THF: tetrahydrofuran

AcOEt: octan etylu

K2CO3: węglan potasu

Na2CO3: węglan sodu

KHCO3: wodorowęglan potasu

NaHCCh: wodorowęglan sodu

NaCl: chlorek sodu

Na2SO4: siarczan sodu

MgSO4: siarczan magnezu

NaOH: wodorotlenek sodu

KOH: wodorotlenek potasu

AcOH: kwas octowy

H2SO4: kwas siarkowy

HCl: kwas chlorowodorowy

HBr: kwas bromowodorowy

Eter chlorowodorowy: nasycony roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze BOP: heksafluorofosforan benzotriazol-1 -iloksytris(dimetylo amino)fosfoniowy

DBU: 1,8-diazabicyklo [5.4.0]undec-7-en

NH4CI: chlorek amonu

F: temperatura topnienia

Eb: temperatura wrzenia

TA: temperatura pokojowa krzemionka H: żel krzemionkowy 60H sprzedawany przez Mercka (Darmstadt) HPLC: wysokosprawna chromatografia cieczowa

TR: czas retencji

NMR: magnetyczny rezonans jądrowy §: przesunięcie chemiczne wyrażone w częściach na milion s: singlet; se: singlet szeroki; sd: singlet podwojony; d: dublet;

dd: dublet dubletu; t: triplet; qd: kwartet; sept: septet; mt: multiplet; m: masyw.

186 466

Wytwarzanie preparatów

Wytwarzanie preparatu 1.1

Kwas 1 -(3,4-dichlorobenzylo)- 5 -(4-metylofenylo)-pirazolo-3 -karboksylowy

A) Sól sodowa 4-(4-metylofenylo)-2-okso-4-oksydobut-3-enianu metylu

6,24 g sodu rozpuszczono w 150 ml MeOH. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 36,4 ml 4'-metyloacetofenonu, potem roztwór 37 ml szczawianu dietylu w 50 ml MeOH. Następnie dodano 100 ml MeOH, żeby upłynnić mieszaninę reakcyjną i pozostawiono, mieszając, na 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 500 ml eteru i pozostawiono, mieszając, 30 minut w temperaturze pokojowej. Odciśnięto utworzony osad, przemyto go eterem i wysuszono. Otrzymano 57,4 g oczekiwanego produktu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(4-metylofenylo)-pirazolo-3-karboksylowego

Mieszaninę 30 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 100 ml AcOH ochłodzono w łaźni lodowej i wkroplono 7,94 ml 55% roztworu hydrazyny w wodzie.

Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin wciągu 5 godzin i pozostawiono, mieszając, przez noc w temperaturze pokojowej. Odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i tak otrzymano pierwszy rzut. Przesącz wylano do mieszaniny woda/lód, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą, wysuszono i otrzymano drugi rzut. Zebrano pierwszy i drugi rzut, przemyto AcOEt i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 21,44 g oczekiwanego produktu.

C) Ester metylowy kwasu l-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

Do zawiesiny 5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml toluenu dodano porcjami w temperaturze pokojowej 2,03 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 65°C w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono 5,82 g bromku 3,4-dichlorobenzylu i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 100 ml 50% roztworu NH4O w wodzie. Po zdekantowaniu przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaCl, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo). Otrzymano 5,28 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 98,6°C.

D) Kwas 1-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenylo) pirazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 5,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml EtOH, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 1,16 g KOH w 20 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez noc przy mieszaniu w temperaturze pokojowej, dodano 200 ml wodnego roztworu 1N HCl, odciśnięto utworzony osad i suszono go pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,12 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 171,5°C.

NMR: δ (ppm): 2,4:s:3H; 5,5:s:2H; 6,9:s:lH; 7,0:dd:1H; 7,3:d:1H; 7,35: układ AA'BB':4H; 7,65:d:1H; 13,0:se:1H.

Zauważono efekt Overhausera (N.O.E.) między protonami benzylowymi (R4 = R₅ = H) i protonami g2 = g6 = H.

Wytwarzanie preparatu 1.2 .

Kwas 1 -(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-metylofenylo) pirazolo-3-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie C wytwarzania preparatu

1.1, z 5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.1, 2,03 g 60% wodorku sodu w oleju, 100 ml toluenu i 4,22 g chlorku 3-chloro-4-metylobenzylu. Otrzymano 1,52 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas 1 -(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-metylofcnylo)pirazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 1,52 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 50 ml EtOH, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,36 g KOH w 10 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono

186 466 pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę, fazę wodną przemyto eterem, zakwaszono fazę wodną do pH = 2, dodając 6N roztwór HCl, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,42 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 108,3°C.

NMR: δ (ppm): 2,1-2,4ó:2s:6H; ó,4;s;2H; 6,7-7,ó:m:8H; 12,85:se:1H.

Wytwarzanie preparatu 1.3

Kwas 1-(3-fluoro-4-mntylobnnzylo)-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-Carboksylowy i kwas 1-(3-fluoro-4-metylobegaylo)-3-(4-metylofegylo)pltaaolo-5-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu 1-(3-fluoro-4-metylobegaylo)-5-(4-metylofnnylo)zitazolo-3karboksylowego i ester metylowy kwasu 1-(3-fluoto-4-metylobnnzylo)-3-(4-metylofenylo)zirazolo-s -karboksylowego

Do zawiesiny 2,s g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.1, w 100 ml toluenu dodano porcjami w temperaturze pokojowej 1,01 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 66°C w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono 2,4ó g bromku 3-fluoro-4-metylobenzylu (wytwarzanie preparatu 3.1) i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu sCtoplin przez 48 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, wkroplono s0 ml ó0% roztworu NH4CI w wodzie. Po zdekagtowaglu przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaCl, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (s0/s0; objętościowo). Otrzymano 1,29 g mieszaniny oczekiwanych produktów.

B) Kwas 1 -(3 -fluoro-4-metylobegaylo)-5-(4-metylofnnylo)pirazolo-3 -karboksylowy i kwas 1-(3-fluoro-4-metylobngzylo)-3-(4-mntylofegylo)zlrazolo-5-karboCsylowy

Do roztworu 1,2 g mieszaniny związków otrzymanych w poprzednim etapie, w Ó0 ml EtOH, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,3 g KOH w 10 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skropiin przez s godzin i pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do wody, fazę wodną przemyto AcOEt, zakwaszono fazę wodną do pH = 2, dodając 6N roztwór HCl, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,9ó g mieszaniny oczekiwanych produktów.

Wytwarzanie preparatu 1.4

Kwas 1-(3,4-dichlorobkgzylo)-5-(4-metoCsyfegylo)-zlrazolo-3-karboksylowy

A) Sól sodowa 4-(4-metoksyfnnylo)-2-okso-4-oCsydobut-3-egiagu metylu

3,9 g sodu rozpuszczono w 100 ml MeOH. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 2s,4 ml 4'-metoksyacetofenogu, potem roztwór 23 ml szczawianu dietylu w s0 ml MeOH i pozostawiono, mieszając, na 2 godziny w temperaturze pokojowej . Dodano s00 ml eteru i pozostawiono, mieszając, 30 minut w temperaturze pokojowej. Odciśnięto utworzony osad, przemyto go eterem i wysuszono. Otrzymano 33,4 g oczekiwanego produktu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(4-mntoksyfngylo)-pitaaolo-3-CarboCsylowego

Mieszaninę 9 g związku, otrzymanego w etapie poprzednim, w 100 ml AcOH ochłodzono w łaźni lodowej i wkroplono 2,2 ml monowodzianu hydrazyny. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu δ godzin i pozostawiono, mieszając, przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny woda/lód, odciśnięto utworzony osad i przemyto go wodą. Do osadu dodano DCM, odsączono części nierozpuszczalne, wysuszono przesącz nad HgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,1 g oczekiwanego produktu.

C) Ester metylowy kwasu 1-(3,4-dichlotobegzylo)-5-(4-metoCsyfegylo)zitazolo-3-Catboksylowego

1.1, z 3,s g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 1,32 g 60% wodorku sodu w oleju, 1d0 ml toluenu i 3,77 g bromku 3, 4-dlchlorobngaylu. Produkt chromatogtafowago na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheCsag/AcOEt (60/40; objętościowo). Otrzymano 2,4 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 95,5°C.

186 466

NMR: δ (ppm): 3,8:2s:6H; 5,45:s:2H; 6,8-7,1: m: 4H; 7,25:d:1H; 7,35:d:2H; 7,55:d:1H.

D) Kwas 1 -(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metoksyfenylo)pirazolo-3-karboksylowy

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu

1.2, z 2,4 g związku 5 otrzymanego w poprzednim etapie, 50 ml EtOH, 0,51 g KOH i 10 ml wody. Otrzymano 2,23 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu 1.5

Kwas 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-metoksyfenylo)pirazolo-3-karboksylowy i kwas 1 -(3-chłoro-4-metylobenzylo)-3-(4-metoksyfenylo)pirazolo-5-karboksylowy Ą) Ester metylowy kwasu 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-metoksyfenylo)pirazolo3-karboksylowego i ester metylowy kwasu 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-3-(4-metoksyfenylo)pirazolo-5-karboksylowego

Wytworzono mieszaninę tych dwóch związków zgodnie z procedurą opisaną w etapie A wytwarzania preparatu 1.3, ź 3,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu

1.4, 1,32 g 60% wodorku sodu woleju, 100 ml toluenu i 2,75 g chlorku 3-chloro-4metylobenzylu. Otrzymano 1,93 g mieszaniny oczekiwanych produktów.

B) Kwas 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-metoksyfenylo)pirazolo-3-karboksylowy i kwas 1 -(3-chloro-4-metylobenzylo)-3-(4-metoksyfenylo)pirazolo-5-karboksylowy Mieszaninę tych dwóch związków wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.3, z 1,9 g mieszaniny związków otrzymanych w poprzednim etapie, 50 ml EtOH, 0,43 g KOH i 10 ml wody. Otrzymano 1,73 g mieszaniny oczekiwanych produktów.

Wytwarzanie preparatu 1.6

Kwas 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-fluorofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Sól sodowa 4-(4-fluorofenylo)-2-okso-4-oksydobut-3-enianu metylu

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A wytwarzania preparatu 1.1, z 4,16 g sodu w 100 ml MeOH, 21,87 ml 4'-fluoroacetofenonu i 24,72 ml szczawianu dietylu w 50 ml MeOH. Otrzymano 42,68 g oczekiwanego produktu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(4-fluorofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

1.1, z 15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 100 ml AcOH i 3,73 ml 55% roztworu hydrazyny w wodzie. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i wysuszono. Otrzymano 10,74 g oczekiwanego produktu.

C) Ester metylowy kwasu 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-fluorofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

1.1, z 3,5 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 1,4 g 60% wodorku sodu woleju, 100 ml toluenu i 4,45 g jodku 3-chloro-4-metylobenzylu (wytwarzanie preparatu 3.2) w 50 ml toluenu. Produkt chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (70/30; objętościowo). Otrzymano 1,57 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 110°C.

D) Kwas 1 -(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-fluorofenylo)pirazoio-3-karboksylowy

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.2, z 1,55 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 50 ml EtOH, 0,36 g KOH i ml wody. Otrzymano 1,46 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 120°C.

Wytwarzanie preparatu 1.7

Kwas 1-(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-pirazolo-3-karboksylowy

A) Sól sodowa 4-(4-chlorofenylo)-2-okso-4-oksydobut-3-enianu metylu

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A wytwarzania preparatu

1.1, z 12,66 g sodu w 270 ml MeOH, 68,4 ml 4'-chloroacetofenonu i 71,8 ml szczawianu dietylu w 110 ml MeOH. Otrzymano 97 g oczekiwanego produktu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo) pirazolo-3-karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.4, z 15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 65 ml AcOH, 3,05 ml monowo34

186 466 dzianu hydrazyny. Otrzymany osad roztarto z mieszaniną. 100 ml DCM i 50 ml AcOEt, odciśnięto go i wysuszono. Otrzymano 8,13 g oczekiwanego produktu o 1empa)a1u)ka topnienia = 215°C.

C) Ester metylowy kwasu 1-(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)pirakolo-3-ką)boksylowego

Do zawiesiny 1,02 g 60% wodorku sodu w oleju, w 100 ml toluenu, wkroplono w tempe)αturza pokojowej roztwór 5, 07 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, w 100 ml toluenu, po czym ogrzewano w temperaturze 65°C w ciągu 1 godziny. Następnie dodano 3,12 ml chlorku 2,4-dichlo)obenkylu i ogrzewano w temperaturze w)zanią wobec powrotu skroplin przez 20 godzin. Ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, dodano 100 ml 50% roztworu NH4O w wodzie. Po zdakąntowaniu przemyto fazę organiczną nasyconym roztworom NaCl, suszono nad MgbO4 o odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowam na krzemionce, eluując mieszaniną toluas/DCM/AcOEt (80/10/10; objętościowo).

Otrzymano 3,68 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 105°C.

D) Kwas 1 -(2,4-dicłllorobenzylo)-5-(4-chlorofanylo)pirazolo-3-ka)boksylowy

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie D wytwarzania preparatu 1.1, z 3,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 60 ml MeOH, 1,27 g KOH i 6 ml wody. Otrzymano 3,52 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 185°C.

Wytwarzanie preparatu 1.8

Kwas 1 (3-chloro-4-matylobanzylw)-5-(3,4-dimetylofenylo) pirazolo-3-karboksylowy

A) ból sodowa 4-(3,4-dimetylofenyło)-2-okso-4-oksydobut-3-aniąnu metylu

1.1, z 3,9 g sodu w 100 ml MeOH, 25 g 3', 4'-dimetyloacetofenonu i 23 ml szczawianu dietylu w 50 ml MeOH. Otrzymano 39,42 g oczekiwanego produktu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(3,4-dima1ylwfenylo) pirazolo^-karboksylowego

1.6, z 10 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 150 ml AcOH i 2,2 ml 55% roztworu hydrazyny w wodzie. Otrzymano 9 g oczekiwanego produktu.

C) Ester metylowy kWasu 1-(3-chloro-4-maaylobanzylo)-5-(3,4-dime1ylofanylw)pirakolo-3 -karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie C wytwarzania preparatu 1.1, z 1,52 g 60% wodorku sodu woleju, 4 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 70 ml toluenu i 5,8 g jodku 3-chloro-4-metylobenzylu (wytwarzanie preparatu 3.2). Otrzymany produkt oczyszczono przez roztarcie z heksanem, potem odciśnięcie i przemycie heksanem. Otrzymano 2,84 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 88°C.

NMR: δ (ppm): 2, 0-2,35:m:9H; 3,95:s:3H; 5,3:s:2H; 6,6-7,4:m:7H.

D) Kwas 1 -(3-chloro-4-me1ylobankylo)-5-(3,4-dimetylofenylo)pirazrlo-3-kąbrksylowy

1.2, z 1,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml EtOH, 0,392 g KOH w 30 ml wody. Otrzymano 1,6 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 163°C.

Wytwarzanie preparatu 1.9

Kwas 1-(3-chloro-4-fluorobankylo)-5-(3,4-dimetylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu 1-(3-chloro-4-fluorobenzylr)-5-(3,4-dimetylrfenylo)pirakoio-3 -karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie C wytwarzania preparatu 1.1, z 2,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.8, 50 ml toluenu, 0,88 g 60% wodorku sodu w oleju i 2,5 g bromku 3-chloro-4-fluorobanzylu (wytwarzanie preparatu 3.3). Otrzymany produkt oczyszczono przez roztarcie z AcOEt, potem odciśnięcie i wysuszenie. Otrzymano 3,6 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas 1-(3-chioro-4-fiuorobeszyio)-5-(3,4-dimelyiofesyio)pi)akoio-3-ka)boksyiony

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.2, z 1,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 25 ml EtOH i 0,481 g KOH w 10 ml wody. Otrzymano 1,22 g oczekiwanego produktu.

186 466

NMR: δ (ppm): 2,2:2s:6H; 5,35:s:2H; 6,6-7,4:m:7H.

Wytwarzanie preparatu 1.10

Kwas l-(4-metylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Sól sodowa 4-(4-chloro-3-metylofenylo)-2-okso-4-oksydobut-3-enianu metylu Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A wytwarzania preparatu

1.1, z 7,6 g sodu w 100 ml MeOH, 55,6 g 4'-chloro-3'-metyloacetofenonu i 45 ml szczawianu dietylu w 100 ml MeOH. Otrzymano 85,8 g oczekiwanego produktu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(4-chloro-3-metyIofenylo)pirazolo-3-karboksylowego Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu

1.4, z 15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 150 ml AcOH i 2,9 ml monowodzianu hydrazyny. Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, odciśnięto utworzony osad i przemyto go wodą. Po wysuszeniu otrzymano 13 g oczekiwanego produktu.

C) Ester metylowy kwasu l-(4-metylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3karboksylowego

1.1, z 5 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 50 ml toluenu, 1,8 g 60% wodorku sodu w oleju i 4,07 g bromku 4-metylobenzylu.

Otrzymano 4,6 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 98°C.

NMR: δ (ppm): 2, 0-2,4:2s:6H; 3,8:s:3H; 5,4:s:2H; 6,7-7,6:m:8H.

D) Kwas 1 -(4-metylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu

1.2, z 4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 100 ml EtOH i 0,95 g KOH w 20 ml wody. Otrzymano 3,4 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 180°C.

NMR: δ (ppm): 2,25:s:3H; 2,35:s:3H; 5,4:s:2H; 6,7-7,15:m:5H; 7,25:dd:lH; 7,4-7,6:m:2H. Postępując według procedur opisanych w etapie C (ze związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.10 i odpowiednich halogenków benzylu), potem w etapie D wytwarzania preparatu 1.10, wytworzono estry, a potem kwasy opisane poniżej w tabeli 1.

Tabela 1

O

Wytwarzanie preparatu 1.11: Z - OMe: NMR: δ (ppm): 2,35:s:3H; 3,85:s:3H; 5,5:s:2H; 6,8-7,6:m:8H.

186 466

Wytwarzanie preparatu 1.14

Kwas 1-[1-(2,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-chlorofenylo)pirarolo-3-karOoksylowy

A) Ester metylowy kwasu 1-[1-(2,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-chlorofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

Do zawiesiny 1,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.7, w 50 ml toluenu dodano porcjami w temperaturze pokojowej 0,3 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym ogrzewano w temperaturze 65°C w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono 1,77 g 1-(1-0romoetylo)-2,4-dichlorobenzenu (wytwarzanie preparatu 3.4), po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 5 dni. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml 50% wodnego roztworu NH₄C1 ochłodzonego do temperatury 0°C. Ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto woda, nasyconym roztworem NaCl, suszono nad MgSOą i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszanina toluen/AcOEt (95/5; objętościowo). Otrzymano 1,02 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas 1-[1-(2,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-chlorofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 1,02 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 20 ml MeOH, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,35 g KOH w 5 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml 5% roztworu HCl ochłodzonego do temperatury 0°C, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,74 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 80°C.

Wytwarzanie preparatu 1.15

Kwas 1-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Sól potasowa 4-(2,6-dimetoksyfenylo)-2-okso-4-oksydobut-3-enianu metylu

Mieszaninę 18 g 2',6'-dimetoksyacetofenonu w 54 ml EtOH ogrzano do temperatury

50°C i dodano w ciągu 5 minut roztwór 13,4 g tert-butyianu potasu w 72 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, dodano wciągu 10 minut 16,3 ml szczawianu dietylu i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 1 godzinę. Oddestylowano 40 ml EtOH, następnie pozostawiono przez 2 godziny i 30 minut przy mieszaniu, pozwalając na dojście temperatury do temperatury pokojowej, odciśnięto utworzony osad, przemyto go EtOH i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Otrzymano 31 g oczekiwanego produktu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo-3-karboksylowego

1.4, z 4 g z^wii^^^u otrzymanego w poprzednim et^^apie, 50 ml AcO.H i 0,7 mł monowodzianu hydrazyny. Po mieszaniu wciągu nocy w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem WaCl, suszono nad Na2SOą i częściowo zatężono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Odciśnięto utworzony osad i wysuszono go. Otrzymano 2,53 g oczekiwanego produktu.

C) Kwas 1 -(3,4-dichlorObenzylo)-5-(2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo-3-karbok.sylowy

1.1, z 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 5(0 ml toluenu, 0,88 g 60% wodorku sodu woleju i 2,16 g bromku 3,4-dichlorobenzylu. Po ogrzewaniu wciągu nocy w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, wkroplono 50 ml 50% wodnego roztworu NHąCl, odciśnięto utworzony osad i wysuszono go. Otrzymano 1,1 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 3,5:s:6H; 4,8:sygnał bardzo szeroki.TH; 4,95:s:2H; 6,25:s:1H; 6,6:d:2H; 6,85:dd:1H; 6,95:d:lH; 7,3:t:1H; 7,4:d:1H.

Wytwarzanie preparatu 1.16

Kwas 1-(4-fluorobenzylo)-5-(3,4-dimetylofenylo)-pirazolo-3-karboksylowy

Ester metylowy kwasu 1-(4-fluorobenzylo)-5-(3,4-dimetylofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

186 466

Związek ten wytworzono według procedury opisanej 10 w etapie C wytwarzania preparatu 1.1, z 2,3 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.8, 50 ml toluenu, 0,88 g 60% wodorku sodu w oleju i 2,08 g bromku 4-fluorobenzylu. Otrzymano 1 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 93 °C.

NMR: δ (ppm): 2,25:2s:6H; 3,8:s:3H; 5,4:s:2H; 6,85:s:1H; 6,9-7,3:m:7H.

B) Kwas 1 -(4-fluoroben:zylo)-5-(3,4-dimetylofenyjo)piiraίolo-3-karboksylowy

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.14, z 1 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 15 ml MeOH, 0,406 g KOH i 15 ml wody. Otrzymano 0,94 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 141 °C.

NMR: δ (ppm): 2:2s:6H; 3,4:se:1H; 5,35:s:2H; 6,75:s:1H; 6,8 25-7,3:m:7H.

Wytwarzanie preparatu 1.17

Kwas 1-(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenylo)-pirazolo-3-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu 1-(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

1.1, z 2,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.1, 1 g 60% wodorku sodu w oleju, 50 ml toluenu i 2,3 g chlorku 2,4-dichlorobenzylu. Otrzymano 2,53 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 105°C

B) Kwas 1 -(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

Do zawiesiny 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 15 ml MeOH, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,5 g KOH w 15 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wylano do mieszaniny 1N HCl/łód, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i suszono pod, zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,4 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 2,3:s:3H; 5,45:s:2H; 6,6-7,7:m:8H; 12,85:se:1H.

Wytwarzanie preparatu 1.18

Kwas 1-(4-etylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu 1-(4-etylobenzylo)-5-(4-<hloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-k.arboksylowego.

1.1, z 2,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.10 w 50 ml toluenu, 0,88 g 60% wodorku sodu w oleju i 2 g bromku 4-etylobenzylu (wytwarzanie preparatu 3.5). Po hydrolizie 50% roztworem NH₄Cl w wodzie i dekantacji, fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad NąSO.^ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 2,63 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas 1 -(4-etylobenzylo)-5 -(4-chloro-3 -metylofenylo)pirazolo-3 -karboksylowy

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.17, z 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml MeOH i 0,57 g KOH w 20 ml wody. Otrzymano 2,2 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 1,1:t:3H; 2,3:s:3H; 2,5:mt:2H; 5,4:s:2H; 6,7-7,7:m:8H; 12,9:se: 1H.

Wytwarzanie preparatu 1.19

Kwas 1-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

Do zawiesiny 2,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.10 w 25 ml toluenu dodano porcjami w temperaturze pokojowej 0,88 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 65°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono roztwór 2,4 g bromku 3,4-dichlorobenzylu w 25 ml toluenu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odciśnięto otrzymany osad i wysuszono go. Otrzymano 2 g oczekiwanego produktu używanego jako taki.

186 466

Wytwarzanie preparatu 1.20

Kwas 1-(2,4-dichloΓobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu 1-(2,4-dichloIΌbknyylo)-5-(4-chloro-3-merylofenylo)pirazolo-3 -karboksylowego

1.18, z 2,s g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.10 w 2s ml toluenu, 0,88 g 60% wodorku sodu woleju i 1,6 ml chlorku 2,4-dichlorobenzylu w2s ml toluenu. Otrzymano 0,86 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas 1 -(2,4-dichlorobeIt.zylo)-5-(4-chloro-3-mktylofknylo)pirazolo-3-karboksylo\ey

1.17, o 0,0 o zwiąkuu orzzymnnego w eappio popzzednim w lt m 1 MeOH i 0,200 g KOH w 1 ml wody. Otrzymano 0,31 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 2,2s:s:3H; s,4:s:2H; 6,6-7,6:m:7H; 3,33:z DOH:1H.

Zaobserwowano efekt Oyerhausera (N.O.E.) między protonami benzylowymi (R, = R₅ = H) i protonami g_?_ = g6 = H. Wytwarzanie preparatu 1.21

Kwas 1 -(4-metylobenzzlo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-pirayolo-3-karboksyIowy

A) Sól sodowa 4-(3,4-dichlorofenzlo)-2-okso-4-oksydobut-3-knianu metylu.

1s,17 g sodu rozpuszczono w s00 ml MeOH. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 124,97 g 3',4'-dichloroacetofenonu, potem roztwór 91 ml szczawianu Metylu w 400 ml MeOH i pozostawiono na 2 godziny przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Dodano 1 1 eteru i pozostawiono na 30 minut przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Odciśnięto utworzony osad, przemyto go eterem i wysuszono. Otrzymano 140,77 g oczekiwanego produktu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(3,4-dichlorofenylo)-pirazolo-3-karbokszlowkgo

1.1, z 1 5g gwiąązu oZ·zymaanko w etappe w 1 50ηύ AcOH i 6 mmsss γοζΊ^™ hydrazyny w wodzie. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, wlano mieszaninę reakcyjną do wody z lodem, odciśnięto utworzony osad i przemyto go wodą. Po wysuszeniu otrzymano 12,9 g oczekiwanego produktu.

C) Ester metylowy kwasu 1-(4-metylobknzylo)-5-(3,4-dichlorofenzlo)rirazzlo-3-karbzksylowego

1.18, z 2,s g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 2s ml toluenu, 0,88 g 60% wodorku sodu w oleju i 1,9 g bromku 4-mktzlobknzzlu w 2s ml toluenu. Otrzymano 0,82 g oczekiwanego produktu.

D) Kwas 1-(4-metylobenzylo)-5-(3,4-dichlorofenzlo)plrayolo-3-karbzkszlowz

1.17, z 0,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 1s ml MeOH i 0,2s2 g KOH w 1s ml wody. Otrzymano 0,6s g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 2,2:s:3H; s^s^H; 6,7-7,2:m:sH; 7,4:dd:1H; 7,6-7, 8:m:2H;

Wytwarzanie preparatu 1.22

Kwas 1-(3-chloro-4-metylobenzzlz)-5-( 3,4-dichlorofknzlo)pirazolo-3-Uarbzkszlowy

A) Ester metylowy kwasu 1-(3-chloro-4-mktzlobenzzlo)-5-(3,4-eichlzrofknylo)rir'azolo-3 -karboksylowego

1.18, o 20,11 g zwąązku orzzymikego w ea^es B eZr'evazan:lja preparabt 1210 w 350 mt tohienu, 2,18 g 60% wodorku sodu w oleju i 21,96 g jodku 3-chloao-4-metzlobenzylu (wytwarzanie preparatu 3.2). Po krystalizacji z heksanu otrzymano 21,79 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas 1-(3-chloao-4-metylobknyzlo)-5-(3,4- elchloaofenzlo)pirryolo-3-karbokszlowy

1.17, z 21,79 g związku otrzymanego w poprzednim krrpie w s0 ml MeOH i 8,93 g KOH w s0 ml wody. Otrzymano 17,43 g oczekiwanego produktu używanego jako taki.

Wytwarzanie preparatu 1.23

Kwas 1-(2,4-dichlorzbenzzlo)-5-(4-metylotiofknzlo)piaryolo-3-karbokszlowz

186 466

A) ^-Metylotioacetofenon

Do zawiesiny 20,4 g chlorku glinu w 85 ml chloroformu wkroplono w temperaturze 0-10°C 11,8 ml chlorku acetylu. Następnie wkoplono w temperaturze 0-5°C 15 ml tiokąizolu i pozostawiono na 1 godzinę i Z0 minut przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieozkniąę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i poddano hydrolizie przez dodanie 100 ml wody. Ekstrahowano chloroformem, fazę organiczną, przemyto wodą, wysuszono nad NąSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z EtOH i rekrystalizacji z heptanu otrzymano 10,7 g oczekiwkąego produktu.

B) Sól sodowa 4-(4-metylotiofeąylo)-2-onso-4-onsydobut-Z-eąiaąu metylu

1,48 g sodu rozpuszczono w Z5 ml MeOH i szybko dodano ten roztwór do zawiesiny 10,7 g zwisązm otrzymanego w poprzednim d^^]pic i 9,8 mil szarawiom didylu w 80 ml MeOH ochłodzonego do temperatury 0°C. Pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze pokojowej przez Z0 minut, ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym pozostawiono przy meeooaniu w temperaturze pokojowej na 2 godziny. Mieszkąiąę reakcyjną wylano do 400 ml eteru, pozostawiono 15 minut przy mieszaniu, odciśnięto utworzony osad, przemyto go eterem i wysuszono. Otrzymano 12,8 g oczekiwanego produktu.

C) Ester metylowy kwasu 5-(4-metylotiofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.1, z 15 g oweąOnu otrzymanego w poprzednim etapie w 140 ml AcOH i 7 ml 55% wodnego roztworu hydrazyny. Po meeooαniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny woda/lód, odciśnięto utworzony osad i przemyto go wodą. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i nad KOH otrzymano 12,96 g aczenewanega produktu.

D) Ester metylowy kwasu 1-(2,4-dichlorobeązylo)-5-(4-metylotiofenylo)piraoolo-Z-kkhbokoylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A wytwarzania preparatu 1.18, z 5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml toluenu, 1,06Z g 60% wodorku sodu w oleju i Z,4 ml chlorku 2,4-dichlorobenzylu. Otrzymano Z,2 g oczekiwanego produktu.

E) Kwas 1 -(2,4-dichlorΌbenzzlo)-5-(4-metzlotiofeąylo)pirazolo-Z-kkrbokszlowz

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.14, z 1,52 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w Z0 ml MeOH i 0,7 g KOH w 25 ml wody. Po wysuszeniu pod zmąiejszoązm ciśnieniem otrzymano 1,4 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 2,5:s:ZH; 5,4:s:2H; 6,6-7,6:m:8H; 12,8:se:1H.

Wytwarzanie preparatu 1.24

Kwas 1 -(2,4-dechlahobenoylo)-5 -(4-trifluorometzlofeąylo)piraoolo-Z -kkhbonozlowz

A) ból sodowa 4-(4-trifluorΌmetylofenylo)-2-on0o-4-oksydobut-Z-emknu metylu

1.4 z 4'-trifluorametZloacetofeąonu.

B) Ester metylowy kwasu 5-(4-trifluorametylofenylo)pirazolo-Z-kkrboksylowezo

1.2Z, z 6,Z7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml AcOH i Z ml 55% wodnego roztworu hydrazząz. Otrzymano 5,4Z g oczeniwkąego produktu.

C) Ester metylowy kwasu 1-(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-trifluorometylofenzlo)piraoolaZ-kkrbonszlowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A wytwarzania preparatu 1.18, z 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 150 ml toluenu, 0,44 g 60% wodorku sodu w oleju i 2 ml chlorku 2,4-dichlorobenzylu. Otrzymano 1,82 g oczekiwanego produktu.

D) Kwas 1 -(2,4-diehlorΌbenzylo)-5-(4-trifluoromeΐylofenyio)pirazolo-Z-karboksylowz

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 1.14, z 1,6 g zwiąonu otrzymanego w poprzednim etapie w Z0 ml MeOH i 0,6Z g KOH w Z0 ml wody. Otrzymano 1,5 g oczekiwanego produktu.

186 466

NMR: δ (ppm): 5,45:s:2H; 6,85:d:lH; 6,95:s:lH; 7,3:dd:lH; 7,5:d:lH; 7,55-7,8 :układ AA'-BB':4H; 12,9:se:lH.

Wytwarzanie preparatu 1.25

Kwas 1 -[ 1 -(3,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu l-[l-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-metylofenylo)pirazolo3 -karboksylowego

Do zawiesiny 2,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.1 w 25 ml toluenu, dodano porcjami w temperaturze pokojowej 1 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym ogrzewano w temperaturze 65°C w ciągu 1 godziny. Następnie wkroplono roztwór 3 g l-(l-bromoetylo)-3,4-dichlorobenzenu (wytwarzanie preparatu 3.6) w 25 ml toluenu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez noc. Ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono 100 ml 50% nasyconego wodnego roztworu NH₄C1. Po dekantacji, przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na^Ch i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo). Otrzymano 1,6 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas 1 -[ 1 -(3,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

Do zawiesiny 1,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 15 ml MeOH, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,5 KOH w 15 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Po odparowaniu MeOH pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny IN HCl/lód, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad KOH. Otrzymano 1,25 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): l,85:d:3H; 2,4:s:3H; 5,7:qd:lH; 6,85:s:lH; 7,05:dd:lH; 7,2-7,45:m:5H; 7,65:d:lH; 12,95:se:lH.

Wytwarzanie preparatu 1.26

Kwas 1 -[ 1 -(4-metylofenylo)etylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu l-[l-(4-metylofenylo)etylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

1.25, z 2,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.10 w 25 ml toluenu, 0,88 g 60% wodorku sodu woleju i 2, 3 g l-(l-bromoetylo)-4-metylobenzenu (wytwarzanie preparatu 3.7) w 25 ml toluenu. Po dodaniu wodnego roztworu NH₄C1 i dekantacji zatężono fazę organiczną pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do AcOEt, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad NajSOi i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo). Otrzymano 0,7 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas 1 -[ 1 -metylofenylo)etylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

1.25, z 0,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml MeOH i roztworu 0,28 g KOH w 15 ml wody. Otrzymano 0,63 g oczekiwanego produktu używanego jako taki.

Wytwarzanie preparatu 1.27

Kwas l-[l-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

A) Ester metylowy kwasu l-[l-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3 -karboksylowego.

1.25, z 3,0 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.10 w 25 ml toluenu, 1 g 60% wodorku sodu w oleju i 3 g l-(l-bromoetylo)-3,4-dichlorobenzenu (wytwarzanie preparatu 3.6) w 25 ml toluenu. Po dodaniu wodnego roztworu NH₄C1 i dekantacji, fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do AcOEt, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO₄ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 1,4 g oczekiwanego produktu.

186 466

B) Kwas 1-)1-( 3,4-di3hlorofenyIfaeSyio]-a-OW]Chlo4o-3-mr-3loOeaylo)ptrawzlo-3-karboka sylowy

Związek ten wyawwrkonw według procedury opisanej w etapie B wytwarzania preparatu

1.25, z 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml MeOH i roztworu 0,40 g KOH w 20 ml wody. Otrzymano 0,96 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 1,8:d:3H; 2,35:s:3H; 5,7:qd:1H; 6,7-7,7:m:7H; 12,9:se:1H.

Zaobserwowano efekt Overhausera (N.O.E.) między protonami benzylowymi R = H i protonami g2 = g6 = H.

Wytwarzanie preparatu 1.28

Kwas 1-[ 1 -(4-metylofanylo)propylo]-5-(4-chloro-3-matylofasylo)pirąjolo-3-kąrboksylowy

A) N,N'-Dipropylidanohydrαzyna g aldehydu propionowego ochłodzono do temperatury 0°C dodano 10 ml wody, po czym wkroplono 19,9 ml monowodkiąnu hydrazyny, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Następnie dodano porcjami 67,5 g KOH w pastylkach i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w spokoju przez noc w temperaturze pokojowej. Po dekantacji oddestylowano fazę organiczną pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 24,37 g oczekiwanego produktu o temperaturze wrzenia = 48°C przy 2400 Pa.

B) N-Propylideno-N' -[ 1 -(4-me1ylofanylo)propylo]-hyd)azyna.

100 ml 1M roztworu bromku p-tolilomagnezowego w eterze ogrzano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin w a1mosfa)ze azotu, po czym wkroplono roztwór 10 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml bezwodnego eteru i pozostawiono, mieszając, przez noc w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 5°C dodano nasycony wodny roztwór NRCl, zdekantowano, aki1)ąhowąno eterem, wysuszono połączone fazy organiczne nad MgbO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6 g oczekiwanego produktu o temperaturze wrzenia = 102-W3°C przy 20 Pa; a2 = 1,5180

C) bzczawian [1-(4-ma1ylofanylo)propylr]-hydrazyny

Do roztworu 4,78 g kwasu szczawiowego w 20 ml EtOH i 20 ml eteru dodano roztwór 6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 5 ml eteru i pozostawiono na noc w temperaturze 0-5°C. Odciśnięto utworzony krystaliczny produkt i przemyto go eterem. Otrzymano 1,84 g oczekiwanego produktu.

D) Ester metylowy kwasu --[--(4-matylofenylo)propylo]-5-(4-chloro-3-maaylofanylo)ρirazolo-3-ką)bokiylowagw

Do roztworu 2 g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 1.10, w 100 ml wody i 100 ml EtOH dodano w temperaturze pokojowej roztwór 1,84 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 20 ml wody i 30 ml EtOH i pokws1αwiono na 3 godziny przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem, fazę organiczną wysuszono nad Na₂bO.„ rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do heksanu, odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowam na krzemionce, sawsujac jako eluent mieszaninę cykloheksan/A^Et (80/20; objętościowo). Otrzymano 1,12 g oczekiwanego produktu.

E) Kwas 1 -[4-metylwfanyloZpropylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-kąrboksylowy

Do roztworu 1,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 40 ml EtOH dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,47 g KOH w 10 ml wody, po czym ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do 50 ml wody, zakwaszono do pH = 2, dodając 6N roztwór HCl, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i wysuszono. Otrzymano 0,89 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu 1.29

Kwas 1-[ 1 -metylo-1 -(4-metylwfanylo)e1ylr]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-ka)boksylowy

A) N',N'-Dlizopropylldesohyd)·azyna

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A wytwarzania preparatu 1.28, z 92 g acetonu, 20 ml wody, 39,7 ml monrwodziąnu hydrazyny i 135 g KOH. OtrZymano 66 g oczekiwanego produktu o temperaturze wrzenia = 55°C przy 2100 Pa.

186 466

B) N-Izopropylideno-N-[ 1 -metylo-1 -(4-metylofenylo)etylo]hydrazyna

100 ml 1M roztworu bromku p-tolilomagnezowego w eterze ogrzano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin w atmosferze azotu, po czym wkroplono roztwór 8,46 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 200 ml bezwodnego eteru i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 5 dni. Po ochłodzeniu do temperatury 5°C dodano nasycony wodny roztwór NH₄Cl, zdekantowano, ekstrahowano eterem, suszono połączone fazy organiczne nad NajSO₄ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,45 g oczekiwanego produktu o temperaturze wrzenia = 95°C przy 266,6 Pa.

C) Szczawian [1-metylo-1-(4-metylofenylo)etylo]-hydrazyny

Do roztworu 5,12 g kwasu szczawiowego w 24 ml EtOH i 24 ml eteru dodano roztwór 6,45 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 5 ml eteru i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Odciśnięto utworzony krystaliczny produkt i przemyto go heksanem. Otrzymano 2,57 g oczekiwanego produktu.

D) Ester metylowy kwasu l-[l-metylo--((4-metyloeenylo)etylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3 -karboksylowego

Do roztworu 2,66 g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 1.10, w 600 ml wody i 1 litrze EtOH dodano w temperaturze pokojowej roztwór 2,54 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 200 ml wody i 300 ml EtOH i pozostawiono na 3 godziny w temperaturze pokojowej, mieszając, po czym pozostawiono w spokoju na 24 godziny. Odsączono utworzony osad, przemyto go heksanem i wysuszono. Otrzymano 3,46 g oczekiwanego produktu.

E) Kwas 1-[ 1 -metylo-1 -(4-metylofenylo)etylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 3,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 80 ml EtOH dodano w temperaturze pokojowej roztwór 1,44 g KOH w 20 ml wody, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 20 ml. Dodano 30 ml wody z lodem, następnie 50 ml DCM, zakwaszono do pH = 3,5 przez dodanie 1N HCl, zdekantowano, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,15 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie produktu 1.30

Kwas 1-(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowy

A) Sól litowa 4-(4-chlorofenylo)-3-metylo-4-oksydo-2-oksobut-3-enianu etylu

154 ml 1M roztworu soli litowej heksametylodisilazanu w THF dodano w atmosferze azotu do 120 ml cykloheksanu ochłodzonego do temperatury 0°C. Następnie wciągu 30 minut w temperaturze 0°C wkroplono roztwór 21,6 g 4'-chloropropiofenonu w 60 ml cykloheksanu i pozostawiono przy mieszaniu na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie szybko dodano 21,4 g szczawianu dietylu, utrzymując temperaturę poniżej 25°C i pozostawiono na 48 godzin przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Odciśnięto utworzony osad, przemyto go cykloheksanem i wysuszono. Otrzymano 31,3 g oczekiwanego produktu.

B) Ester etylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowego

Do roztworu 15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 100 ml AcOH, wkroplono w temperaturze pokojowej 2,04 ml monowodzianu hydrazyny, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 5 godzin i pozostawiono na noc przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny woda/lód, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą, następnie heksanem i wysuszono. Otrzymano 11,47 g oczekiwanego produktu.

C) Ester etylowy kwasu 1-(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirazolo3 -karboksylowego

Do roztworu 2,17 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 25 ml toluenu dodano porcjami w temperaturze pokojowej 0,72 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 65°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono roztwór 2,28 g chlorku 2,4-dichlorobenzylu w 25 ml toluenu, po czym ogrzewano

186 466 w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodny nasycony roztwór NH₄Cl, zdekantowano, przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO₄ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaHCO₂, roztworem buforowym o pH = 2, wodą, wysuszono nad MgSO₄ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo). Otrzymano 1,10 oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 82°C.

NMR: δ (ppm): 1,2:t:3H; 2,0:s:3H; 4,2:qd:2H; 5,3:s:2H; 6,7:d :1H; 7,15-7,6:m:6H.

Zaobserwowano efekt Overhausera (N.O.E) między protonami benzylowymi (R4 = R_s = H) i protonami g2 = g6 = H.

D) Kwas 1-(2,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 0,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml EtOH dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,166 g KOH w 10 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do wody, odsączono części nierozpuszczalne, przesącz zakwaszono do pH = 2 przez dodanie 6N HCl, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i wysuszono. Otrzymano 0,73 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu 1.31

Kwas 1-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowy

A) Ester etylowy kwasu 1-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirazolo3 -karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie C wytwarzania preparatu 1.30 z 2,17 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.30 w 25 ml toluenu, 0,72 g 60% wodorku sodu w oleju i 2,99 g bromku 3,4-dichlorobenzylu w 25 ml toluenu. Otrzymano 1,87 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 117,5°C.

NMR: δ (ppm): 1,25:t:3H; 2,05:s:3H; 4,25:qd:2H; 5,3:s:2H; 6,8:dd:1H; 7,15:s:1H; 7,3:d:2H; 7,4 do 7,6:m:3H.

Zaobserwowano efekt Overhausera (N.O.E) między protonami benzylowymi (R₄ = R₅ = H) i protonami g2 = g6 = H.

B) Kwas 1-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowy

Związek ten -wytworzono według procedury opisanej w etapie D wytwarzania preparatu 1.30, z 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml EtOH i 0,3 g kOh w 10 ml wody. Otrzymano 1,31 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu 1.32

Kwas 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 2,17 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.30 w 100 ml toluenu, dodano porcjami w temperaturze pokojowej 0,72 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym ogrzewano w temperaturze 65°C w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono 2,2 g jodku 3-chloro-4-metylo-benzylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodny nasycony roztwór NH₄Cl, zdekantowano, przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO₄ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano AcOEt, przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaHCO3, roztworem buforowym pH = 2, wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do mieszaniny cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo), odciśnięto osad i otrzymano 1,38 g nieoczyszczonego produktu. 0,35 g tak otrzymanego produktu rozpuszczono w AcOEt, dodawano cykloheksan aż do wytrącenia się osadu i odciśnięto go. Otrzymano 0,17 g oczyszczonego oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 162°C.

NMR: δ (ppm): 1,95-2,6:m:6H; 5,2:s:2H; 6,6-7,7:m:7H; 12,85:se:1H.

Zaobserwowano efekt Overhausera (N.O.E) między protonami benzylowymi (R4 = R₅ = H) i protonami g2 = g6 = H.

186 466

Wytwarzanie preparatu 1.33

Kwas 1-(4-metylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)-4-metyloplrazolo-3-karOoksylowy

A) 4'-Chloro-3'-metylopropiofenon

Do mieszaniny 18 ml o-chlorotoluenu i 22,7 g chlorku glinu wkroplono 16 g chlorku propionylu, po czym ogrzewano w temperaturze 130°C w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 100 ml stężonego HCl i lodu, ekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na₂SO₄ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 20,7 g oczekiwanego produktu, który krystalizuje, o temperaturze wrzenia = 95°C przy 5Pa.

B) Sól litowa 4-(4-chloro-3-metylofenylo-3-metylo-4-oksydo-2-okso0ut-3-enlanu etylu

1.30z50ml )Nroztworu soli litowej heksametylodisilazanu w tHf, 40 ml cykloheksanu, 10 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 70 ml cykloheksanu i 9,8 g szczawianu dietylu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu nocy mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do eteru i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do heptanu i odciśnięto utworzony osad. Otrzymano 15 g oczekiwanego produktu.

C) Ester etylowy kwasu 5-(4-chloro-3-metylofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowego

Roztwór 15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 150 ml AcOH ochłodzono do temperatury 5°C, wkroplono 2,5 ml monowodzianu hydrazyny, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 5 godzin i pozostawiono na noc przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny woda/lód, wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto trzy razy nasyconym roztworem NaCl, suszono nad Ma2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do eteru izo, odciśnięto utworzony osad, przemyto go eterem izo i wysuszono. Otrzymano 7,88 g oczekiwanego produktu.

D) Ester etylowy kwasu 1-(4-metylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowego

Do zawiesiny 5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 70 ml toluenu, dodano w temperaturze pokojowej porcjami 0,98 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym ogrzewano w temperaturze 65°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono 3,7 g bK^tm^u 4-mejyjobenzyju, po czym ogrzewano w Oempeeaaurze wrzznia wobec powrotu skroplin przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 50% wodny roztwór NRCl, zdekantowano i zatężono fazę organiczną pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwa razy nasyconym roztworem NaCl, suszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 2,1 g oczekiwanego produktu.

E) Kwas 1 -(4-metylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 2 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, w 20 ml EtOH, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,439 g KOH w 20 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 1N HCl/lód, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,8 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 2-2,4:m:9H; 5,2:s:2H; 6,7-7,6:m:7H; 12,65:se:1H.

Wytwarzanie preparatu 1.34

Kwas 1 -(3,4-dlchlorobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)-4-metylopirazolo-3-k;lr0oksylowy

A) Ester etylowy kwwsu r-lS,4-di3ł4orobenzylo)-r-(0-chlo4o-3-metylofenylo)-4jmet4lopirazolo-3 -karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie D wytwarzania preparatu 1.33 z 2,5 g zwąz-ku otrzymanego w etapee C wytwarzania preparatu 1.33 w 50 ml toluenu,

186 466

0,8 g 60% wodorku sodu w oleju i 2,4 g bromku 3,4 dichlorobknyzlu. Po hydrolizie przez dodawanie 50% wodnego roztworu NH^l ydkkrnrowrno fazę organiczną odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto dwa razy nasyconym roztworem NaCl, suszono nad Na-S^ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluknr mieszaninę czkloheksrn/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 3 g oczekiwanego produktu.

B) Kwas l-(3, 4-dichloiObenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylowy

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie E wytwarzania preparatu 1.33 z 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml EtOH i 0,56 g KOH w 20 ml wżdy. Otrzymano 2,7 g oczekiwanego produktu.

NMR: δ (ppm): 2:s:3H; 2,3:m:3H; 5,2:s:2H; 6,7-7,6:m:6H; 12,65:se:1H.

Wytwarzanie preparatu 1.35

Kwas 1-(4-chloao-3-metylobenyzlo)-5-(4-chlorofknzlo)-4-(ktoksymktylo)pirrzzlo-3-kraboksylowy

A) Ester etylowy kwasu 1-(tkrt-butokszkrrbonylo)-5-(4-chlorofenzlo)-4-metzlopirrzolo^-karboksylowego

Do roztworu 6 g związku orrzzmrnego w errrik B wytwarzania preparatu 1.30 w 150 ml dioksanu dodano 4,62 ml triktylorminz, 6,57 g di-tert-butylodiwęglanu i 1,18 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym pozostawiono na 72 godziny przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Odfiltrowano części nierozruszcyalne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do cykloheksanu, odciśnięto utworzony osad, przemyto go cykloheksanem i wysuszono. Otrzymano 6,23 g oczekiwanego produktu.

B) Ester etylowy kwasu 1-(rerr-buroksykrrbonylo)-5-(4-chlorofknylo)-4-(bromzmktylo)riarzolo-3-krabokszlowego

Do roztworu 6,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 150 ml CO4 dodano 3,18 g N-bromosukcynoimieu i 0,02 g nadtlenku dibenzoilu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 1 noc. Odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zwężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do cykloheksanu, zdekantowanz i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8,72 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.

C) Ester etylowy kwasu 5-(4-chloaofenylo)-4-(etoksymetylo)pir;azzlo-3-krrbokiylowego

Do 100 ml EtOH dodano 0,23 g sodu, po czym po rozpuszczeniu wkroplono 4,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez nzc. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chaomrrogrrfowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cyklohekian/AcOEr (60/40; objętościowo). Otrzymano 2,26 g oczekiwanego produktu.

D) Ester etylowy kwasu 1-(3-chlorz-4-mktzlobenzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-(erokiymktzlo)pirryolo-3-krrbokszlzwkgo.

Do roztworu 1,65 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 50 ml toluenu, dodano porcjami w temperaturze pokojowej 0,254 g 60% wodorku sodu woleju, po czym ogrzewano w temperaturze 65°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono 1,7 g jodku 3-chloro-4-metylobenyylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężonz pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NH4O, roztworem buforowym z pH - 2, wodą, suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chaomarzgarfowrno na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo). Otrzymano 0,90 g produktu, który jeszcze raz chromatografowam na krzemionce, stosując jako mieszaninę cyklzhekian/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 0,24 g oczekiwanego produktu.

186 466

E) Kwas 1 -(4-chloro-3-metylnbenzylo)-5-l0-chlorofenylf)-4-letoksymetyjn)pj yazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 0,23 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml EtOH dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,088 g KOH w 10 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 10 ml, dodano 10 ml wody, zakwaszono do pH = 2,5 1N roztworem HCl, odciśnięto utworzony osad i wysuszono. Otrzymano 0,21 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu 1.36

Kwas 1 -(5-chloroindan-1 -ylo)-5-(4-chlorofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

Do zawiesiny 2,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.7 w 20 ml toluenu dodano porcjami 0,88 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym ogrzewano w temperaturze 65°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono roztwór 2,3 g 1-bromo-5-chloroindanu (wytwarzanie preparatu 3.8) w 10 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 5° C, wkroplono 20 ml 50% wodnego roztworu NH₄Cl, zdekantowano i fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,04 g oczekiwanego produktu używanego jako taki.

Wytwarzanie preparatu 1.37

Kwas 1-(4-metok.sybenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-k.arboksylowy

A) Ester metylowy kwasu 1-(4-metoksybenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

Do zawiesiny 2,5 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.10, w 25 ml toluenu dodano w temperaturze pokojowej porcjami 0,53 g 60% wodorku sodu w oleju, po czym ogrzewano w temperaturze 65°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkroplono roztwór 1,7 g chlorku 4-metoksybenzylu w 25 ml toluenu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 20 ml 50% wodnego roztworu NH4O, zdekantowano i fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 1,03 g oczekiwanego produktu używanego jako taki.

B) Kwas 1 -(4-metoksybenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksylowy

Do roztworu 1,03 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 20 ml MeOH, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,23 g KOH w 20 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 1N HCl/lód, ekstrahowano eterem, fazę organiczną suszono nad Ną2,SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,8 g oczekiwanego produktu używanego jako taki.

Wytwarzanie preparatu 1.38

Kwas 1 -(2,4-dichlorobenzylo)-3-(4-chlorofenylo)-pirazolo-5 -karboksylowy

A) Ester metylowy kov^u --(2,4-dichlorobenzylo)-3-(0)Chlo4oCenylo)pijazolo-5-karbOk ksylowego

Do roztworu 0,8 g związku otrzymanego w etapie B wytwarzania preparatu 1.7 w 15 ml DMF dodano porcjami w temperaturze pokojowej 0,16 g 60% wodorku sodu w oleju i pozostawiono na 30 minut przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0° C, wkroplono roztwór 0,49 ml chlorku 2,4-dichlorobenzylu w 5 ml DMF i pozostawiono na 16 godzin przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem, fazę wodną przemyto DCM, odciśnięto biały osad, przemyto go wodą i wysuszono. Otrzymano 0,86 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 120°C.

186 466

B) Kwas K--2,4-dichlorobenzwło)-Z-(4-ch-04ofeny)o)atrazolO)ajWorboksyłowy

Do roztworu 0,85 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml MeOH dodano roztwór 0,3 g KOH w 5 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody z lodem, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,79 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 218°C.

Wytwarzanie preparatu 2.1

Chlorowodorek (1bZ-2-esdo-amino-1,3,3-trima1yloblcykio [2.2.1]hep1anu

A) Oksym (1b)-1,3,3-1rime1ylobicyklo[2.2.1]haptan-2-onu

Do roztworu 38,1 g (1S)-(+)-fenchonu (fenchoM) w 120 ml MeOH dodano w temperaturze pokojowej roztwór 23 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 41 g octanu sodu w 200 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 48 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 41 g oczekiwanego produktu.

B) Chlorowodorek (1b)-2-endo-ąmino-1,3,3-t)imetylobicyklo [2.2.1]heptanu

Mieszaninę 8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,8 g tlenku platyny w 700 ml

EtOH i 20 ml chloroformu uwodorniono w aparacie Parra w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 6 barów przez 48 godzin. Katalizator odsączono na Celi^tc® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do eteru i odciśnięto utworzony osad. Otrzymano 2,61 g oczekiwanego produktu.

α0 = -4,6° (c=1; EtOH)

Wytwarzanie preparatu 2.2 (lb)-2-endo,agzw-amino-1,3,3-lrimetyloblcyklo[2.2.1 jheptan

Roztwór 10 g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 2.1, w 70 ml AcOH ochłodzono do temperatury 10°C, dodano 25 g niklu Raneya i pozostawiono do osiągnięcia przez mieszaninę temperatury pokojowej. Następnie uwodorniono mieszaninę w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono na Celi^¹t^®, dodano do przesączu mieszaninę 100 ml wody i lodu, doprowadzono do pH = 7 stężonym roztworem MaOH, ekstrahowano eterem fazę organiczną, wysuszono nad MgbO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,37 g oczekiwanego produktu w postaci oleju (mieszanina endo, egzo)

Wytwarzanie preparatu 2.3 (1 R)-2-ando,egzo-amlno-1,3,3 -1rlme1yio-blcykir [2.2.1 ^eptan i (lR)-2-imino-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hep1an

A) Oksym (1R)--,3,3-trimaaylobicyklw[2.2.-]haρtąn-2-onu

Związek ten wyawo)zrnr według procedury opisanej w etapie A wytwarzania preparatu 2.1, wychodząc z (1R)-(-)-fenchonu.

B) (-R)-2ando,agzw-ąmino-1,3,3-trime1yloblcyklr[2.2.1]hap1an i (1 R)-2-imino- 1,3,3-1rima-tylobicyklo [2.2.1 ^eptan

Roztwór 14 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml AcOH ochłodzono do temperatury 10°C, dodano 35 g niklu Raneya i pozostawiono mieszaninę do osiągnięcia temperatury pokojowej. Następnie uwodorniono mieszaninę w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono na Celi te®, do przesączu dodano mieszaninę 100 ml wody i lodu, doprowadzono do pH = 7 przez dodanie stężonego roztworu NaOH, ekstrahowano eterem, fazę organiczną wysuszono nad MgbO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10,77 g mieszaniny oczekiwanych produktów.

WytWarzanie preparatu 2.4

Chlorowodorek 2-agzo-(propyloąmino)-bicyklo[2.2.1 ^e^anu

A) 2-egzo(propylr)amino)-bicykio[2.2.1 ]hept<m.

Roztwór 15 g 2-egzo-aminonorboma-nu i 20, 5 ml trietyloaminy w 80 ml DCM ochłodzono w łaźni z lodem, wkroplono roztwór 11,2 ml chlorku propionylu w 80 ml DCM i pozostawiono na noc przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, fazę organiczną

186 466 suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 23 g oczekiwanego produktu.

B) Chlorowodorek 2-egao-(zropyloamigo)-bicyklo[2.2.1]hłztagu.

Do zawiesiny 7,6 g wodorku glinowo-litowego w 100 ml THF wkroplono roztwór 23 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 100 ml THF, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin ztanz 2 godziny i pozostawiono przez noc przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie przez dodanie 10 ml wody, następnie s ml U⁰© roztworu NaOH i 14 ml wody. Po M minutach mieszania odsączono sole nieorganiczne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej wprowadzono do eteru izo, dodano eter chlorowodorowy aż do uzyskania pH = 1 i odciśnięto utworzony osad. Osad dodano do AcOEt, ekstrahowano wodą, fazę wodną zanalizowano do pH = 12^N roztworem NaOH, ekstrahowano AcOEt, przemyto fazę organiczną wodą, suszono nad MgSO₄ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt dodano do eteru izo, dodano eter chlorowodorowy do uzyskania pH = 1 i odciśnięto utworzony osad. Otrzymano 14 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 230°C (rozkład).

Wytwarzanie preparatu 2.s

Chlorowodorek 3-endo-amino-bicyklo[3.2.1 ]oktanu

Związek ten wytworzono według procedury opisanej przez H.Maskilla i in., J.Chem. Soc.Perkin Trans, Π, 1984,1369-1376.

Wytwarzanie preparatu 2.6

Chlorowodorek OR^-endo-amIno-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1 ]heptanu

Mieszaninę g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 2.3 i 2 g tlenku platyny w s00 ml EtOH i 1© ml chloroformu uwodorniano w aparacie Parra w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 8 barów.

Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do eteru chlorowodorowwego i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do heksanu, odsączono części ninroazuszczalgn i rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano s,64 g oleju, który z czasem krystalizuje. Odciśnięto utworzone kryształy, dodano je do heksanu, ponownie odciśnięto i przemyto. Otrzymano 0,8s g oczekiwanego produktu.

aD = +l °(c=l;EtOH)

Wytwarzanie preparatu 2.7

2,2,6,6-Tetrametylocykloheksyloamina

A) Oksym 2,2,6,6-tnttametylocykloheksagogu

Do roztworu 3,4 g 2,2,6,6-tnttametylocyklohnksanonu w 20 ml MeOH dodano w temperaturze pokojowej roztwór 2,3 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 3,6 g octanu sodu w 20 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 48 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,2 g oczekiwanego produktu.

B) 2,2,6,6-Tnttametylocykloheksyloamiπa

Roztwór 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml AcOH ochłodzono do temperatury 10°C w atmosferze azotu, dodano 2^ g niklu Raneya i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Tak otrzymaną mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 24 godziny. Katalizator odsączono na Celite®, do przesączu dodano mieszaninę woda/lód, doprowadzono do pH = 7 stężonym roztworem NaOH, ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną suszono nad NajjSO₄ i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,63 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu 3.1

Bromek 3-fluoro-4-metylobngaylu

A) Ester etylowy kwasu 3-fluoro-4-mntylobngaoesowego

EsG ml EtOH ochłodzono w łaźni z lodem, dodano powoli 10 ml chlorku tionylu, po czym dodano 10 g kwasu 3-fluoro-4-metylobenzoesowego i pozostawiono przy mieszaniu do osiągnięcia temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia

186 466 wobec powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10,45 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.

B) Alkohol 3-Ouoro-4-metylobenzylowy

Zawiesinę 3,26 g wodorku glinowo-litowego w 100 ml THF ochłodzono do temperatury 0°C, wkroplono roztwór 10,45 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml ThF i pozostawiono przy mieszaniu do osiągnięcia temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny; dodano ponownie 1,5 g wodorku glinowo-litowego i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 48 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie przez dodanie wodnego nasyconego roztworu NHjO, po czym zdekantowano i zachowano fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahowano THF, po czym suszono połączone fazy organiczne nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,87 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.

C) Bromek 3-fluoro-4-metylobenzylu

Mieszaninę 7,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 112 ml 47% wodnego roztworu HBr ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem, fazę organiczną suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 11,15 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, który używano jako taki.

Wytwarzanie preparatu 3.2

Jodek 3-chloro-4-metylobenzylu

Do roztworu 9,6 g chlorku 3-chloro-4-metylobenzylu w 15 ml acetonu wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 8,5 g jodku sodu w 25 ml acetonu i pozostawiono na 48 godzin przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Odsączono utworzony chlorek sodu, suszono przesącz nad Na₂SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 13 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, który używano jako taki.

Wytwarzanie preparatu 3.3

Bromek 3-chloro-4-fluorobenzylu

Do mieszaniny 5 g 3-chloro-4-fluorotoluenu w 100 ml CC1₄ dodano 0,05 g nadtlenku dibenzoilu, po czym 6,1 g N-bromosukcynoimidu i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin 12 godzin. Odsączono części nierozpuszczalne i przemyto osad CO4 Przesącz przemyto wodą, nasyconym roztworem MaCl, fazę organiczną suszono nad Na^C^ i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,5 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, który stosowano jako taki.

Wytwarzanie preparatu 3.4

1-(1 -Bromoetylo)-2,4-dichlorobenzen ml 33% roztworu HBr w AcOH ochłodzono do temperatury 0°C, wkroplono 2 ml 2,4-dicłdoro-l-(l-hydroksyetylo)benzenu i pozostawiono na 30 minut przy mieszaniu w temperaturze 0°C, po czym na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, ekstrahowono AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃, wodą, nasyconym roztworem NaCl, suszono nad MgS^4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,4 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu 3.5

Bromek 4-etylobenzylu ml 33% roztworu HBr w AcOH ochłodzono do temperatury 0°C, wkroplono 5 g alkoholu 4-etylobenzylowego i pozostawiono na 30 minut przy mieszaniu w temperaturze 0°C, a potem przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 200 ml wody z lodem, ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃, nasyconym roztworem NaCl, suszono nad Na₂SO₄ i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,6 g oczekiwanego produktu.

186 466

Wytwarzanie preparatu Z.6

-(1 -BhomoetZlo)-Z,4-dichlorobenzen

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w wytwarzaniu preparatu Z.4, z 25 ml ZZ% roztworu HBr w AcOH i 5 g Z,4-dichloro-a-(1-hydroksyetzlo)benzenu. Otrzymano 6,4 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu Z.7

-(1 -Bromoetylo)-4-metylobenzen

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w wytwarzaniu preparatu Z.4, z Z0 ml ZZ% roztworu HBr w AcOH i 7 ml 1-(1-hydrokoyetylo)-4-metylobenzenu. Otrzymano 9 g oczekiwanego produktu.

Wytwarzanie preparatu Z.8

-Bromo-5 -chloroindan

A) 1-Hzdhonsz-5-chlohoindkn

Mieozknent 2,5 g 5-chloroindan-1-onu w Z0 ml THF ochłodzono do temperatury 0-5°C, dodano 2,5 ml stężonego roztworu NaOH, następnie porcjami 0,88 g borowodorku sodu i pozostawiono przez noc przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody, zknwaszona do pH = 2, dodając stężony roztwór HCl, ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym raotwahem NaCl, suszono nad Na,bO4 i odparowano rOzpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na nrzemiance, eluując mieszaniną cynlohekokn/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 2,1 g acoeniwknezo produktu.

B) 1-Bromo-5-chloroindan ml ZZ% roztworu HBr w AcOH ochłodzono do temperatury 0°C, wkoplono 2 g związku othzzmknega w poprzednim etapie, pozostawiono na Z0 minut przy mieszaniu w temperaturze 0°C, a potem przez Z godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 200 ml wody z lodem, ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCOz, nasyconym roztworem NaCl, suszono nad Na,SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,8 g oczekwknego produktu.

Przykład 1

N-[(ab)-1,Z,Z-thmetylobicyko[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(Z,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenyla)pirazolo-Z-kkhbokoykmid

A) Chlorek kwasu 1-(Z,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenzlo)pirazolo-Z-kkrboksylowego

Do roztworu 5,1 g zwiąonu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.1 w 50 ml toluenu, dodano w temperaturze pokojowej 1,52 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 4 godziny i pozostawiono przez noc przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną stężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do eteru i odparowano rozpuszczalnik pod umniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,17 g oczekwanego produktu w postaci oleju.

B) N-[(1b)-1,Z,Z-thmetzlobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(Z,4-dichlorobenoylo)-5-(4-metzlofenyla)pira(olo-Z-karbonsykmed

Do roztworu 0,Z8 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1 i 0,554 ml trietylokminy w 50 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 0,759 g owiąonu otrzymanego w etapie poprzednim i pozostawiono przez noc, mieszając, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zkttżono pod zmnieęooonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NiHCOz, roztworem buforu o pH = 2, wodą, suszono nad MgbO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmnieęozonzm ciśnieniem. Pozostałość dodano do heksanu, odciśnięto utworzony osad i suszono. Otrzymano 0,67 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 1Z7°C.

α0 = +1° (c=1; EtOH)

Przykład 2

N-[(1b)-1 ,Z,Z-thimetylobicynlo[2..2.1 ]hept-2-ezza-ylo]-1 -(Z,4-dichlorobenzz^,lo)-5-(4-metylofInylo)pirazolo-Z-karboksykmed

Do roztworu 0,5 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.2 i 0,Z64 ml trietyloaminy w 50 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 1 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 1 i pozostawiono przez noc, mieszając, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem MaHCO3, roztworem buforu o pH = 2, wodą, suszono nad MgSO₄ i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo). Rozdzielono dwa izomery:

- mniej polarny, związek z przykładu 1;

- bardziej polarny, związek oczekiwany: otrzymano 0,08 g o temperaturze topnienia = 101°C.

NMR: δ (ppm): 0,6-2:m:16H; 2,3:s:3H; 3,45:d:lH; 5,4:s:2H; 6,8:s:lH; 6,9:dd:1H;

7.1- 7,4:m:6H; 7,5:d:1H.

Przykład 3iprzykład 4

N-[(1R)-1,3,3-trimety]obicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-karboksyamid (przykład 3) i N-[(1R)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-egzo-ylo]-1-(3,4-dichlorobenzylo)-5-(4-metylofenylo^irazolo^-karboksyamid (przykład 4)

Do roztworu 0,5 g mieszaniny związków otrzymanych w wytwarzaniu preparatu 2.3 i 0,364 ml trietyloaminy w 50 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 1 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 1 i pozostawiono przez noc, mieszając, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO,, roztworem buforu o pH=2, wodą, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo). Rozdzielono różne związki:

- mniej polarny, związek z przykładu 3: otrzymano 0,07 g o temperaturze topnienia = 130°C

NMR: δ (ppm): 0,6-1,9:m:16H; 2,3:s:3H; 3,65:d:1H; 5,4:s:2H; 6,85:s:1H; 6,9:dd:1H;

7,0:d:1H; 7,15-7,4:m:5H; 7,5:d:1H.

- związek z przykładu 4: otrzymano 0,09 g o temperaturze topnienia = 121 °C

NMR: 8 (ppm): 0,6-2:m:16H; 2,3:s:3H; 3,4:d:1H; 5,4:s:2H; 6,8:s:1H; 6,9:dd:1H;

7.1- 7,4:m:5H; 7,5:d:1H.

- i związek bardziej polarny: N-[(1R)-1,3,3-trimetylo-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylideno]-i-(3,4-dichlorobenzy.]o)-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-karboksyamid; otrzymano 0,54 g.

Przykład 5

N-[blcykko[2.2.1]hept-2-egzo-yko]-N-propylo-1-(3,4-dichkorobenzylo)-5-(4metylofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

Do roztworu 0,266 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.4 i 0,48 ml trietyloaminy w 50 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 0,66 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 1 i pozostawiono przez noc, mieszając, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, roztworem buforu o pH = 2, wodą, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (70/30; objętościowo). Otrzymano 0,5 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 108°C.

Przykład 6

N-[(1S)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(3-fluoro-4-etylobenzylo)-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

A) Chlorek kwaku w-(3-fiuoro-4-metylnnenzylo)-5-(4-me(ylonenylo)piraoolo-3-karboksylowego i chlorek kwasu 1-(3-f]uoro-4-metylobenzy]o)-3-(4-meΐylofenylo)pir(zolo-5-karboksylowego

Do roztworu 0,9 g mieszaniny związków otrzymanych w wytwarzaniu preparatu 1,3 w 50 ml toluenu, dodano w temperaturze pokojowej 0,3 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 5 godzin i pozostawiono przez noc przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniej52

186 466 szonym ciśnieniem, pozostałość dodano do eteru i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1 g mieszaniny oczekiwanych produktów.

B) N-[(lS)-l,3,3-trime-yiobiay01oC2.2iI[hept-2-and2-yto]I--(r-Ωuo3o-U-mr-y-obe.noył ło)-5-(4-metylofenylo)-pi)αzolo-3-ką)bokSyαmid

Do roztworu 0,33 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1 i 0,48 ml trietyloaminy w 50 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 0,63 g mieszaniny związków otrzymanych w poprzednim etapie i pozostawiono przez 48 godzin, mieszając, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ząteżono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, roztworem buforu o pH = 2, wodą, suszono nad MgbO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksαs/AcOEa (75/25; objętościowo). Rozdzielono dwa związki:

- mniej polarny, związek z przykładu 6: otrzymano 0,5 g o temperaturze topnienia = 53°C, = -3,3° (c^1; EtOH),

- bardziej polarny: N-[(1b)--,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(3-Wuoro-4-matylobenzylo)-3-(4-me1ylofenylo)pirazolo-5-karboksyαmid

Przykład 7

N-[(1bH,3,3-trimetylobicyklo[2.2.-]hept-2-endo-ylo]-1-(3-chlo)w4-matylobeszyloZ-5-(4-ma1okiyfenylo)-pirązolo-3-ka)boksyąmid

A) Chlorek kwasu 1-(3-chloro-4-matyiobeszjyio)-5-(4-metoksyίesylo)plrazolo-3-ka)boksylowego i chlorek kwasu --(3-chlo)o-4-matyiobanzylo)-3-(4-me1oksyfasylo)pi)ązolo-5-ka)brkiylowago

Wytworzono mieszaninę tych dwóch związków według procedury opisanej w etapie A przykładu 6, z 1,7 g mieszaniny związków otrzymanych w wytwarzaniu preparatu 1.5, 0,54 ml chlorku tionylu i 50 ml toluenu. Otrzymano 1,77 g mieszaniny oczekiwanych związków.

B) N-[( 1 b)-1,3,3-^ri^et;yl^b:^^^l^:^o[^.:2.1 ]hep1-2-ando-ylo]-- -(3-chloro-4-ma1ylobaszylo)-5-(4-metoksyfenylo)pirazolo-3-kąrbwkiyαmid

Związek ten Wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 6, z 0,531 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, 0,775 ml 1rietyloaminy, 100 ml DCM i 1 g mieszaniny związków otrzymanych w etapie poprzednim. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (75/25; objętościowo). Rozdzielono dwa związki:

- mniej polarny, związek z przykładu 7: otrzymano 0,77 g o temperaturze topnienia = 116°C, = -1,1° (c=1; EtOH),

- bardziej polarny: N-[(1b)-1,3,3-trimetylobicykio[2.2.1]hept-2-endo-yl^θ]-1-(3-chio)O-4-rna1ylobenzylo)-3-(4-me1oksyfanylw)pi)ązolo-5-ką)boksyamid

Przykład 8

N-(adamant-2-ylo)-1 -(2,4-dichlorwbenzylo)-5-(4-chlo)ofenylo)pi)αzolo-3-ką)boksyąmid

A) Chlorek kwasu 1-(2,4-dichlorobenzylo)-·5-(4-chlorofanylo)pi)ązolo-3-karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 1, z 3,27 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.7, 2,2 ml chlorku tionylu i 60 ml toluenu. Otrzymano 3,25 g oczekiwanego produktu, który stosowano jako taki.

B) N-(adąmąnt-2-ylo)-1-(2,4-dichlorobanzylo)-5-(4-chlorofanylo)pirazolo-3-kα)boksyamid

Roztwór 0,39 g chlorowodorku 2-aminoadąman1ąnu i 0,58 ml triatyloąminy w 15 ml

DCM ochłodzono do temperatury 0°C, wkroplono roztwór 0,8 g związku ot)zymąnagr w etapie poprzednim w 15 ml DCM i pozostawiono przez 16 godzin, mieszając w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml wody z lodem, po dekantacji fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, suszono nad MgbO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,42 g oczekiwanego produktu po krystalizacji, a potem rekrystalizacji z mieszaniny DCM/eter izo, mającego temperaturę topnienia = 154°C.

Przykład 9

N-(en.do-bicyklo(3.2.1]okt-3-zto]-1.-(2,4-eichlorobe1nzylo)-5-(4-chlorofenylo)pirrzolo-3-karbokiyrmid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 8, z 0,17 g związku otrzymanego w wyrwaazrniu preparatu 2.5, 0,3 ml rriktylorminz w 10 ml DCM i 0,41 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 8 w 10 ml DCM. Hrrzzmrny produkt oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, eluując gradientem mieszaniny tolukn/AcOEr (97/3; objętościowo) do (95/5; objętościowo). Otrzymano 0,43 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 130°C.

Przykład 10

N-[(1S)-1,3,3-trimktzlobiczklo[2.2.1 ]hept-2-endo-ylo]-1 -[(1R,S)-1 -(2,4dichlorofknzlo)ktzlo]-5-(4-chlorofenzlo)rirryolo-3-krrbokszamld

A) Chlorek kwasu 1-[1-(2,4-eichlorofenylo)etylo]-5-(4-chlorofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

Związek ten wzrworyono według procedury opisanej w etapie A przykładu 1, z 0,68 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.14, 0,45 ml chlorku tionylu i 30 ml toluenu. Otrzymano 0,86 g oczekiwanego produktu.

B) N-[(1S)-1,3,3-raimetzlobicyklo[2.2.1]hept-2-eitdo-ylo]-1-[(^R,S)-1-(2,4-dichloaofenylz)etylz]-5 -(4-chloazfknzlo)piaryolo-3 -krabokszrmld

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 8, z 0,34 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, 0,5 ml rrietzlorminy w 15 ml DCM i 0,72 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 15 ml DCM. Otrzymany produkt oczyszczono przez chromatografie na krzemionce, eluując mieszaniną toluen/AcHEr (96/4; objętościowo). Otrzymano 0,84 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 70°C.

Przykład 11

N-[(1S)-1,3,3-rrimetyloblcyklo[2.2.1]herr-2-kndo-ylo]-1-(3,4-dichlorobknzylo)-5-(2,6-dimetoksyfenzlo)pirrzolo-3-karbokszrmid

A) Chlorek kwasu 1-(3,4-eichlorobenzzlo)-5-(2,6-dimetokiyfenylo)pą;alolo-3-karboksylowego

Związek ten wzrworyznz według procedury opisanej w etapie A przykładu 1, z 1,1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.15, 0,6 ml chlorku tionylu i 25 ml toluenu. Otrzymano 1 g oczekiwanego produktu.

B) N-[(1S)-1,3,3-^^^^^^0(22.1 ^^.-2-0000-71(01-1 -(3,4-dichlorobenzylo)-5-(2,6-dimetokiyfenzlo)pirrzolo-3 -krrbokszrmld

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 1, z 0,303 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, 0,4 ml trletzloaminz w 15 ml DCM i 0,6 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 15 ml DCM. Oczyszczono go przez krystalizację z mieszaniny czkloheksrn/AcOEr (75/25; objętościowo). Otrzymano 0,53 g oczekiwanego produktu.

< = +1,2° (c=1; E^H)

Postępując według procedur opisanych w poprzednich przykładach i wychodząc z odpowiednich chlorków kwasowych, otrzymanych z kwasów opisanych w wytwarzaniu preparatów i ze związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, wytworzono związki według wynalazku zebrane poniżej w tabeli 2.

186 466

Tabela 2

Przykłady	g3	g4	w₂	w₃	w„	Temp. topn. °C	(c=1; EtOH)
12(a)	H	Me	H	Cl	Me	116	-3,3°
13(a)	H	OMe	H	Cl	Cl	55	-
14(a)	H	F	H	Cl	Me	114	-1,7°
15(b)	H	Cl	Cl	H	Cl	-	+ 0,6°
16(c)	Me	Me	H	Cl	Me	65	-1,5°
17(a)	Me	Me	H	Cl	F	138	-1,5°
18(a)	Me	Cl	H	H	Me	59	-3,1°
19(a)	Me	Cl	H	H	F	158	-2,4°
20(a)	Me	Cl	H	Cl	Me	74	-2,4°
21(a)	Me	Cl	H	Cl	F	125	-2,5°
22(d)	Me	Me	H	H	F	175	-3,3° (c=1; DMF)
23(e)	H	Me	Cl	H	Cl	140	+ 0,5°
24(f)	Me	Cl	H	H	Et	80	-2,1°
25(g)	Me	Cl	H	Cl	Cl	112	+ 0,4°
26(f)	Me	Cl	Cl	H	Cl	64	+ 1°
27(f)	Cl	Cl	H	H	Me	110	-1,1°
28(f)	Cl	Cl	H	Cl	Me	49	-1,2°
29(f)	H	SMe	Cl	H	Cl	128,2	+ 1,4°
30(f)	H	cf₃	Cl	H	Cl	113,8	+ 1,3°
31(f)	Me	Cl	H	H	OMe	115	+ 2,3°

a) Związek tąz wyeworaono według prorrlPrr ορ^Βΐ^^ w przykładzyc i etap A, potem etap B. Produkt oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, eluując mieszaniną cykloZeksaw/AcOEt (75/25; objętościowo).

186 466

b) Związek ten wytworzono według procedur opisanych w przykładzie 8 etap A, potem etap B. Produkt oczyszczono ptanz chromatografię na krzemionce, eluując mieszaniną toluen/AcOEt (90/10; objętościowo).

c) Związek ten wytworzono według procedur opisanych w przykładzie 1 etap A, potem etap B. Produkt oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo).

d) Związek ten wytworzono według procedur opisanych w przykładzie 1 etap A, potem etap B. Produkt oczyszczono ztzea krystalizację z AcOEt.

e) Związek ten wytworzono według procedur opisanych w przykładzie 1 etap A, potem etap B. Produkt oczyszczono przez krystalizację z eteru izo.

f) Związek ten wytworzono według procedur opisanych w przykładzie 32 etap A, potem etap B, stosując związek otrzymany w wytwarzaniu preparatu 2.1. Produkt oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo).

g) Związek ten wytworzono według procedur opisanych w przykładzie 32 etap A, potem etap B, stosując związek otrzymany w wytwarzaniu preparatu 2.1. Po wysuszeniu nad Na,SO₄, zatężono częściowo rozpuszczalnik, odciśnięto utworzony osad, przemyto go eterem izo i wysuszono.

Przykład 32

N-[(1R)-1,3 j-trimetylobicyklop©. 1 ]hnpt-2-endo-ylo]-1-(4-mntylobenzylo)-5-(4-chloro-3-mntylofnnylo)zirazolo-3-karboksyamid

A) Chlorek kwasu 1-(4-mntylobngzylo)-5-(4-cłlloro-3-metylofegylo)pirazolo-3-katboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 1, z 2,8 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.10, 1,7 ml chlorku tionylu i Ś0 ml toluenu. Otrzymano 2,9 g oczekiwanego produktu.

B) N-[(l·R)-1,3,3-trimntylobicyClo[2.2.1]hnpt-2-endo-yło]-1-(4-mntylobngzylo)-5-(4-chloro-3 -metylofenylo)pIrazolo-3 -karboksyamid

Do roztworu 0,76s g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.6, i 1 ml trietyloaminy w 20 ml DCM, wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 1,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 20 ml DCM i pozostawiono przy mieszaniu przez noc w,temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano pozostałość do AcOEt, odsączono części nierozpuszczalne, przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO„ roztworem buforu o pH = 2, nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad Na2SO₄ i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (7s/2s; objętościowo). Otrzymano 1,08 g oczekiwawnego produktu o temperaturze topnienia = 1O8°C.

a0 = +0,3° (c=1; EtOH).

Przykład 33

N-[(1R)-1,3,3-trbnetylobicyklo[2.2.1]hept-2-egzo-ylo]-1-(4-metylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

Do roztworu 0,4 g mieszaniny związków otrzymanych w wytwarzaniu preparatu 2.3, w 10 ml DCM, dodano 0,6 ml trietyloaminy, po czym wkroplono roztwór 0,66 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 32, w 10 ml DCM i pozostawiono przy mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, odsączono części nierozpuszczalne, przesącz przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem NaHCO„ dwa razy roztworem buforu o pH = 2, dwa razy nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad Na2SO₄ i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cyklohnCsan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano mieszaninę, zawierającą s8% związku z przykładu 33 (postać egzo) i 41,6% związku z przykładu 32 (postać endo) (oznaczenie przez analityczną HPLC). Rozdzielono dwa izomery na drodze ztezaratywnnj HPLC: 0,31 g próbki do oczyszczenia roztworzono w 13 ml eluentu wyjściowego (A/B: 10% 190%), dodano 9 ml MeOH i 4 ml acetonitrylu. Po liofilizacji otrzymano:

186 466

- związek z przykładu 33: m = 0,084 g; czystość 100% (analityczna HPLC) przy czasie retencji = 41 minut.

α0 = -8,8° (c=1; EtOH).

NMR: δ (ppm): 0,8-1,15:3s:9H; 1,2-2:m:7H; 2,2-2,25:m:6H; 3,5:d:1H; 5,4:s:2H;

6.8- 7,7:m:9H.

- związek z przykładu 32: m = 0,056 g; czystość 98% (analityczna HPLC) przy czasie retencji = 43,9 minut.

Przykład 34

N-[(1S)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-egzo-ylo]-1-(4-metylobenzylo)-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

Do roztworu 0,853 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.2, w 20 ml DCM, dodano 1,5 ml trietyloaminy, po czym wkroplono roztwór 1,6 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 32, w 20 ml DCM i pozostawiono przy mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, odsączono części nierozpuszczalne, przesącz przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃, dwa razy roztworem buforu o pH = 2, dwa razy nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad Na₂SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano mieszaninę, zawierającą 58% związku z przykładu 34 (postać egzo) i 37% związku z przykładu 18 (postać endo) (oznaczenie przez analityczną HPLC). Rozdzielono dwa izomery na drodze preparatywnej HPLC: 0,23 g próbki do oczyszczenia roztworzono w 13 ml eluentu wyjściowego (A/B: 10%/90%), dodano 3 ml MeOH i 9 ml acetonitrylu. Po liofilizacji otrzymano:

- związek z przykładu 34: m = 0,16 g; czystość 99,6% (analityczna HPLC) przy czasie retencji = 34,7 minut i o temperaturze topnienia = 49°C.

a* = -6,8° (c=1; EtOH).

NMR: δ (ppm): 0,8-1,15:3s:9H; 1,2-2:m:7H; 2,1-2,4:m:6H; 3,5:d:1H; 5,4:s:2H;

6.8- 7,6:m:9H.

związek z przykładu 18: m = 0,066 g; czystość 94,7% (analityczna HPLC) przy czasie retencji = 37,2 minut.

Przykład 35

N-(2,2,6,6-Tetrametylocykloheks-1 -ylo)-1 -(4-metylobenzylo)-5 -(4-chloro-3 -metylofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

Do roztworu 0,25 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.7, w 15 ml DCM, dodano 0,4 ml trietyloaminy, po czym wkroplono roztwór 0,55 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 32, w 15 ml dCm i pozostawiono przy mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, przesącz przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃, dwa razy roztworem buforu o pH = 2, dwa razy nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad Na₂SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 0,1 g oczekiwanego produktu.

Przykład 36

N-[bicyklo[2.2.1 ]hept-2-egzo-ylo]-1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(3,4dichlorofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

A) Chlorek kwasu 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)pirazolo-3-karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 1, z 10 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.22, 5,5 ml chlorku tionylu i 125 ml toluenu. Otrzymano 9,41 g oczekiwanego produktu.

B) N-[bicyklo[2.2.1]hept-2-egzo-ylo]-1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)pirazolo-3 -karboksyamid

Do roztworu 0,411 g 2-egzo-aminonorbomanu i 1 ml trietyloaminy w 15 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej roztwór 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie,

186 466 w 15 ml DCM i pozostawiono przy mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, odsączono części nierozpuszczalne, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, roztworem buforu o pH = 2, wodą suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 0,5 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 145,6°C.

Przykład 37

N- [bicyklo [2.2.1 ]hept-2-egzo-ylo] -N-propylo-1-(3 -chloro-4-metylobenzylo)-5 -(3,4-dichlorofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 36, z 0,695 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.4,1 ml trietyloaminy w 15 ml dCm i 1,5 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 36 w 15 ml DCM. Otrzymano 0,417 g oczekiwanego produktu.

Przykład 38

N-(2-metylocykloheks-1 -ylo)-1 -(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(3,4dichlorofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 36, z 1 ml 2-metykocykloheksyko(miny, 1 ml trietyloaminy w 15 ml DCM i 1,5 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 36 w 15 ml DCM. Produkt oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, eluując mieszaniną DCM/MeOH (98/2; objętościowo). Otrzymano 0,27 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 165°C.

Przykład 39

N-(2,6-dimetylocykloheks-1 -ylo)-1 -(3 -chloro-4-metylobenzylo)-5 -(3,4-dichlorofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 36, z 0,605 g chlorowodorku 2,6-dimetylocykloheksyloaminy, 1 ml trietyloaminy w 15 ml DCM i 1,5 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 36 w 15 ml DCM. Otrzymano 0,6 g oczekiwanego związku o temperaturze topnienia = 59,9°C.

Przykład 40

N-[( 1S)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1 ]hept-2-endo-ylo]-1- [(1 R,S)-1 -(3,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-metylofenylo)pirazolo-3-k(rboksyamid

A) Chlorek kwasu 1-[1-(3,4-dich]orofenylo)etylo]-5-(4-metylofenyl^θ)pirazolo-3-karboksylowego

Do zawiesiny 1,2 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.25, w 50 ml toluenu, dodano w temperaturze pokojowej 0,7 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do toluenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,3 g oczekiwanego produktu.

B) N-[(1S)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-[(1R,S)-1-(3,4-dichlorofenylo)etylo] -5 -(4-metylofenylo)pirazolo-3 -karboksyamid

Do roztworu 0,341 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, w 15 ml DCM, dodano 0,6 ml trietyloaminy, potem wkroplono roztwór 0,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml DCM i pozostawiono przy mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, odsączono części nierozpuszczalne, przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO,, roztworem buforu o pH = 2, nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad Ną,SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 0,54 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia - 112°C.

NMR: δ (ppm): 0,6-1,9:m:19H; 2,3:s:3H; 3,6:mt:1H; 5,55:qd:1H; 6,6-7,6:m:9H.

186 466

Przykład 41

N-[(ab)-1,Z,Z-trimetzlobicyklo[2.2.a ]hept-2-endo-zlo]-1-[(aR,b)-a -(4-metylofenylo)etylo]-5-(4-chloro-Z-metZlofenylo)pihazolo-Z-kkhboksyamid

A) Chlorek kwasu a-[a-(4-metylofenylo)etzlo]-5-(4-chloro-Z-metzlofenylo)pihαzolo-Zkarboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 40, z 0,61 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.26, w Z0 ml toluenu i 0,4 ml chlorku tionylu. Otrzymano 0,7 g oczekiwanego produktu

B) N-[( 1 b)-1,Z,Z-trimetylobicznlo[2.2.1 ]hept-2-endo-ylo]-1-[(1 R,b)-1 -(4-metylofenylo)etzlo]-5-(4-chloho-Z-metzlofenylo)pirazola-Z-kkhbonsykmid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 40, z 0,Z6 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, w 15 ml DCM, 0,45 g trietyloaminy i roztworu 0,7 g związku otrozmαnego w poprzednim etapie w 15 ml DcM. Związek oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, eluując mieszaniną cyklohenoan/AcOEt (75/25; objętościowo). Otrzymano 0,1Z g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 65°C.

NMR: δ (ppm): 0,8-2,05:m:19H; 2,2-2,5:m:6H; Z,75:d:1H; 5,65:qd:1H; 6,8-7,7:m:9H.

Przykład 42

N-[(1b)-a,Z,Z-trimetylobicynlo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-[(1R,b)-1-(Z,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-chloro-Z-metzlofenzla)pihazolo-Z-kkhbonoykmid

A) Chlorek kwasu 1-[1-(Z,4-dichlorofenylo)etylo]-5-(4-chloro-Z-metylofenylo)piraz,oloZ -karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 40, z 0,9 g zwiąonu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.27, w 20 ml toluenu i 0,5 ml chlorku tionylu. Otrzymano 0,95 g oczekiwanego produktu.

B) N-[(1b)-1,Z,Z-trimetylobicynla[2.2.a]hept-2-endo-ylo]-1-[(aR,b)-1-(Z,4-dichlorΌfenylo)etyla]-5-(4-chloro-Z-metylofenzlo)pihazalo-Z-narboksyamed

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 40, z 0,455 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, w 15 ml DCM, 0,8 g trietzlokminz i roztworu 0,95 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 15 ml DCM. Po wysuszeniu fazy organicznej nad Na:bO4 zatężono częściowo rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i odciśnięto utworzone kryształy. Otrzymano 0,76 g oczeniwknego produktu o temperaturze topnienia = 156°C.

NMR: δ (ppm): 0,6-2:m:19H; 2,Z5:s:ZH; Z,7:mt:1H; 5,7:qd:1H; 6,7-7,7:m:8H.

Przykład 4Z

N-[(1b)-1,Z,Z-trimetzlobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-a-[(1R,b)-a-(4metylofenyla)phrpylo]-5-(4-chloho-Z-metylofenylo)pihkzolo-Z-karboksyamed

A) Chlorek kwasu 1-[1-(4-metylofenylo)propylo]-5-(4-chloro-Z-metylofenylo)pirαzolaZ -karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 40, z 0,87 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.28, w 50 ml toluenu i 0,26 ml chlorku tionylu. Otrzymano 0,89 g aczeniwanezo produktu.

B) N-[(1b)-1,Z,Z-trimetylobicyklo[2.2.a]hept-2-endo-zlo]-1-[(1R,b)-1-(4-metyloienylo)propylo]-5-(4-chloho-Z-metylofenylo)pihkzolo-Z-nkhbokoyamid

Do roztworu 0,51 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,25 g oweąoku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, w 50 ml DCM, dodano 0,Z6Z ml Metyloaminy i pozostawiono przy mieszaniu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmnieęszanym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, odsączono części nierozpuooczalne, przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCOz roztworem buforu o pH = 2, nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad N^bC^₄ i odparowano rozpuszczαlnin pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chhomktogrkfowαno na krzemionce, eluując mieszaniną cynlohekoan/AcOEt (75/25; objętościowo). Otrzymano 0,44 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 1Z6°C.

NMR: δ (ppm): 0,5-2,6:m:27H; Z,75:d:1H; 4,95:dd:1H; 6,6-7,4:m:9H.

186 466

Przykład 44

N-[(1b)- 1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1 -[ 1 -metylo-1 -(4-metylofenylo)etylo]-5-(4-chloro-3-metylofenylo)pirazolo-3-karboksyamid

A) Chlorek kwasu 1-[1-metyio---(4-metylofenylo)-etylo]-5-(4-chloro-3-me1yiofanyto)pirazolo-3 -karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 40, z 1,5 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.29, w 100 ml toluenu i 0,44 ml chlorku tionylu. Otrzymano 1,55 g oczekiwanego produktu.

B) N-[( 1 b)-1,3,3-t)ime1yiobicyklo[2.2.1 ^ρΙ-2-<ηόο-γ1ο]-1 -[1 -metylo-1 -(4-metylofenylo) e1ylo]-5-(4-chloro-3-me1ylofenylo)pirazolo-3-ka)boksyαmid

Do roztworu 0,59 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,29 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, w 50 ml DCM, dodano 0,424 ml triatyloaminy i pozostawiono przy mieszań śu przez noc w temperaturze Zatężono pod zrmUtyszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, odsączono części nierozpuszczalne, przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, roztworem buforu o pH = 2, nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad Na,bO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną DCM/MeOH (97,5/2,5; objętościowo). Otrzymano 0,3 g oczekiwanego produktu o tempe)a1urza topnienia = 195°C.

= -6,5° (c=0,64; DCM)

Przykład 45

N-[(1b)-1,3,3-trimatylrblcyklo[2.2.1 ]hep1-2-endr-ylo]-1 -(2,4-dichlrrobanzylo)-5-(4-ch0orofenyloZ-4-ma1ylopirazolo-3-kąrboksyamid

A) Chlorek kwasu 1-(2,4-dichlorobenzyio)-5-(4-chlorofesylo)-4-metylopl)ązolo-3-karboksylowego

Do roztworu 0,71 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.30, w 50 ml toluenu, dodano w temperaturze pokojowej 0,191 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do toluenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,72 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, który się zestala.

B) N-[(1b)-1,3,3-trime1yloblcyklo[2.2.1 ^ept^-endo-ylo]- 1-(2,4-dichlorobaszylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-meaylopirαzwlo-3-karboksyαmid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 43, z 0,315 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, 0,46 ml Metyloaminy i 0,653 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 50 ml DCM. Otrzymano 0,68 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 125°C.

= -0,3° (c=1; EtOH).

Przykład 46

N-[(1b)-1,3,3-lrima1yioblcykio[2.2.1]hep1-2-esdo-ylo]---(3,4-dlchiorobeszyio)-5-(4-chkIrofenylo)-4-metylopirazwlo-3-karbrksyamid

A) Chlorek kwasu --(3,4-dichlorobenzylr)-5-(4-chlorofenylo)-4-metylopirαzoio-3-ka)boksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 45, z 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.31, w 50 ml toluenu i 0,28 ml chlorku 1ionylu. Otrzymano 1,03 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, który się zestala.

B) N-[(1b)-1,3,3-Mmetylobicykio[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(3,4-dichlorobanzylo)-5-(4-chlorofenylo)-4-matylopirazolo-3-kąrboksyamid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 43, z 0,315 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, 0,46 ml Metyloaminy i 0,687 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 50 ml DCM. Otrzymano 0,72 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 69°C.

= -1,8° (c=1; EtOH).

186 466

Przykład 47

N-[(1S)-1,3,3-rrimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-kndo-ylo]-1-(3-chloro-4-merylobknzzlo)-5-(4-chlorofenzlo)-4-mktylopirrzolo-3-karbokszr.mld

A) Chlorek kwasu 1-(3-chloro-4-mktzlobknyzlo)-5-(4-chlorofenylo)-4-merzloplrryolo3 -karboksylowego

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie A przykładu 45, z 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.32, w 50 ml toluenu i 0,29 ml chlorku tionylu. Otrzymano 1,05 g oczekiwanego produktu.

B) N-[(1S)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hkrt-2-kndo-ylo]-1-(3-chloro-4-merylobenyylo)-5-(4-chloιΌfenzlo)-4-mkrzlopirazolo-3-karbokszrmid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 43, z 0,29 g związku otrzymanego w wzrwrrzaniu preparatu 2.1, 0,24 ml triktzloaminz i 0,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 50 ml DCM. Otrzymano 0,43 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 58°C.

a0 = -1,7° (c=1; EIOH).

Przykład 48

N-[(1S)-1,3,3-rrimetzlobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(4-metylobenyylo)-5-(4-chloro-3 -merylofenzlo)-4-metzlopirazolo-3 -karbokszrmld

A) Chlorek kwasu 1-(4-merylobknyzlo)-5-(4-chloro-3-mktylofenzlo)-4-mktylopirayolo3 -karboksylowego

Do zawiesiny 1,5 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.33, w 40 ml toluenu, dodano w temperaturze pokojowej 1 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do toluenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,5 g oczekiwanego produktu.

B) N-[(1S)-1,3,3-trimet:ylobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(4-metylobenyzlo)-5-(4-chlzro-3-metylofenylo)-4-mktylopirazolo-3-karbokszamid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 43, z 0,42 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, 0,7 ml rrlktyloaminz i 0,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 40 ml DCM. Otrzymano 0,62 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 58°C.

a0 = -2,4° (c=1; E^H).

Przykład 49

N-[(1S)-1,3,3-trimkrzlobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(3,4-dichlorobknyzlo)-5-(4chloro-3-mkrzlofknzlo)-4-metylorirrzolo-3-krrbokszamid

A) Chlorek kwasu 1-(3,4-dichlorobenyzlo)-5-(4-chlorz-3-metylofenzlo)-4-metylopirayzlo-3-krrbokizlowkgo

Do zawiesiny 2,7 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.34, w 50 ml toluenu, dodano 1,5 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do toluenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,8 g oczekiwanego produktu .

B) N-[( 1S)-1,3,3-ttr.mktylobicykio[2.2.1 ^^-2-^^0^01-1 -(3,4-dichlorobknyylo)-5-(4-chloro-3-merylofenzlz)-4-metzlopirazolo-3-krrbokszrmid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 43, z 0,683 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, 1,2 ml rriktzlorminz i 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 40 ml DCM.

Otrzymano 1,03 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 69°C. a0 = -2,1° (c=1; EtOH).

186 466

Przykład Ó0

N-[(1S)-1,3,3-Mmntylobicyklo[2.2.1]hezt-2-egdo-ylo]-1-(3-chloro-4-metylobnnzylo)-5(4-chlorofenylo)-4-(etoksymetylo)pirazolo-3-karboksyamid

A) Chlorek kwasu 1-(3-chloro-4-metylobenzylo)-5-(4-chlorofnnylo)-4-(etoksymntylo^irazolo^-karboksylowego

Do roztworu 0,2 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.3§, w 30 ml toluenu, dodano 0,0§3 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do toluenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,21 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.

B) N-[(1S)-1,3,3-trimetylobicyCło[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1-(3-chloro-4-metylobegzylo)© -(4-chlorofenylo)-4-(etoksymetylo)pIrazolo-3 -karboksyamid

Związek ten wytworzono według procedury opisanej w etapie B przykładu 40, z 0,086 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1 w 2Ś ml DCM, 0,12s ml trietyloaminy i 0,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 26 ml dCm. Otrzymano 0,1s g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 50-51°C.

a0 = -2,8° (c=1; EtOH).

Przykład s1

N-[( 1S)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hnzt-2-egdo-ylo]-1-(5-chloromdan-1-ylo)-5-(4chlorofenylo)ziraaolo-3-karboCsya.mid

A) Chlorek kwasu 1-(5-chloroigdan-1-ylo)-5-(4-chlorofenylll)pirlαjolo-3-karboksylowego

Do zawiesiny 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.36, w 20 ml toluenu, dodano 0,6 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do toluenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1 g oczekiwanego produktu.

B) N-[(1S)-1,3,3-Mmetylobicyklo[2.2.1]hnpt-2-egdo-ylo]-1-(5-chloromdag-1-ylo)-5-(4-chlorofegylo)zitaaolo-3-karboksyamid

Do roztworu 0,493 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1 i 1 ml Metyloaminy w M ml DCM, wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 1 ml DCM i pozostawiono przy mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano AcOEt, odsączono części nierozpuszczalne, przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO„ roztworem buforu o pH = 2, nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad Na₂SO₄ i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksanAcOEt (80/20; objętościowo). Otrzymano 0,71 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 86°C.

a0 = +0^° (c=1; EtOH)

NMR: δ (ppm): 0,4-1,8:m:16H; 2,s:mt:2H; 2,9s:mt:2H; 3,s:d;1H; 6,6-7,7:m:9H.

Zaobserwowano efekt Oyerhausera (M.O.E.) między protonami w pozycji 1 grupy indan-1-ylu i protonami g2 = g6 = H.

Przykład s2

1-(3,4-Dichlorobegzylo)-5 -(4-mntylofegylo)zitazolo-3-karboksylan (1R)-1,3,3 -trimetylobicyklo[2.2.1 ^ept^-endo-ylu

Mieszaninę 1^ g związku otrzymanego w etapie A przykładu 1, 0,73 g alkoholu (1R)ngdo-(+)-fegchylowngo (fenchyliąue), §0 ml pirydyny i 0,02 g 4-dlmetyloamino-pltydygy pozostawiono, mieszając, w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując DCM. Otrzymano 0,23 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 107°C.

a0 = +6,8° (c=1; MeOH).

186 466

Przykład 53

1-(3-Chloro-4-metylobenzylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)pir'£az^lo-3-karboksylan (1R)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylu

Do roztworu 2,6 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 36 w 50 ml pirydyny, dodano 0,97 g alkoholu (1R)-endo-(+)-fenchylowego, i 0,02 g 4-dimetyloaminopirydyny, po czym pozostawiono, mieszając, wciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do eteru, odciśnięto utworzony osad i wysuszono. Osad chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/AcOEt/DCM (85/15/3; objętościowo). Otrzymano 0,40 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 161°C.

a0 = +3,9° (c=1; DCM)

Przykład 54

N-[(1S)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.11hept-2-endo-ylo]-1-(2,4-dichlorobenzylo)-3-(4-chlorofenylo)pirazolo-5-karboksyamid

A) Chlorek kwasu 1-(2,4-dichlorobenzylo)-3-(4-chlorofenylo)pirazolo-5-karboksylowego

Do zawiesiny 0,79 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.38, w 20 ml toluenu, dodano 0,54 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do 20 ml toluenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,9 g oczekiwanego produktu.

b) N-[(1 S)-143,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-endo-ylo]-1 -(2,4-dichlorobenzylo)-3-(4-chlorofenylo)pirazolo-5-karboksyamid

Roztwór 0,21 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1 i 0,3 ml trietyloaminy w 10 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, wkroplono roztwór 0,45 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 15 ml DCM i pozostawiono przy mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody z lodem, ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad Ną,SO( i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z mieszaniny DCM/eter izo otrzymano 0,37 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 171°C.

a0 = -3,2° (c=0,5;EtOH).

Przykład 55 Kapsułka żelatynowa

Związek z przykładu 18 1 mg

Skrobia z kukurydzy modyfikowana 47 mg

Monowodzian laktozy EFK 150 mig

Stearynian magnezu 2 mg

Dla kapsułki żelatynowej białej, nie przezroczystej, rozmiaru 3, wypełnionej do: 200 mig

Przykład 56 Kapsułka żelatynowa

Związek z przykładu 18 30 mg

Skrobia z kukurydzy modyfikowana 30 mg

Stearynian magnezu 2 mg

Monowodzian laktozy EFK Q/S

Dla kapsułki żelatynowej białej, nie przezroczystej, rozmiaru 3, wypełnionej do: 200mg

Przykład 57 Tabletka

Związek z przykładu 18 30 mg

PVP (poliwinylopirolidon) K30 4-,5 mg

Karboksymetyloceluloza sodowa usieciowana 3 mg

Stearynian magnezu

Monowodzian laktozy 200 mesh Q/S

Woda oczyszczona Q/S

Dla tabletki podzielnej ukończonej przy: 150 mg

186 466

Przykład 58 Kapsułka żelatynowa

Związek z przykładu 48 30 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 6 mPas 7,,5 mig

Monowodzian laktozy 200 mesh Q/S

Stearynian magnezu 2,,5 mg

Woda oczyszczona Q/S

Dla kapsułki żelatynowej rozmiaru 1, wypełnionej do: 250 mg

Przykład 59 Tabletka

Związek z przykładu 48 40 mg

Skrobia z kukurydzy 50 mg

PVP K30 9 mg

Karboksymetyloskrobia sodowa 9 mg

Stearynian magnezu 3 mg

Monowodzian laktozy 200 mesh Q/S

Dla tabletki podzielnej ukończonej przy: 300 mg

186 466

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, pochodne 3-pirazolokarboksyamidu o wzorze:

w którym

X1 oznacza grupę -NR1R2 lub grupę -OR2;

g2 i g6 oznaczają atom wodoru, lub grupę (C1-C4) alkoksylową, g3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub grupę (C1-C4) aikilową, g4 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę (C1-C4) aikilową, (C1-C4) alkoksylową, trifluorometylową, (C1-C4)-alkilotio, g5 oznacza atom wodoru,

W2 i W5 oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca,

W3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca,

W4 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę (Cj-C4)-alkilową, (CrC^-alkoksylową, trifluorometylową, w6 oznacza atom wodoru, gdy X1 oznacza grupę -NR1R2 to R1 oznacza atom wodoru lub (C,-C4)-alkil, R2 oznacza niearomatyczny rodnik karbocykliczny wybrany z grupy obejmującej 1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]-hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, adamant-2-yl, bicyklo[3.2.1]okt-2-yl, 2-metylocykloheks-1-yl, 2,6-dimetylocykloheks-1-yl, 2,2,6,6,-tetrametylocyklohek.s-1-yl i 7,7-dimetylobicyklo[4.10]hept-3-yl;

gdy X1 oznacza grupę -OR2, to R2 oznacza grupę 1,3,3-trimetylobicykio-[2.2.1]-hept-2-ylową,

- R3 oznacza atom wodoru lub grupę -CH2R0,

- R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, lub (C1 -C4)-alkil, lub też

- R4 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 tworzą razem rodnik trimetylenowy,

- Rć oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C5) alkoksylową; oraz jego sole.

2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym X1 oznacza grupę -NR1R2, gdzie R1 oznacza atom wodoru.

3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, gdzie X1 oznacza grupę -NR1R2, w której R2 oznacza rodnik 1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowy lub bicyklo[3.2.1]okt-3-ylowy, lub grupę -OR2 w której R2 oznacza rodnik 1,3,3- trimetylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowy.

4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, gdzie R3 oznacza atom wodoru lub grupę -CH2R6, w której R« oznacza atom wodoru.

186 466

5. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym albo każdy z Rti Rs oznacza atom wodoru, albo R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza (C1-C4 ) allkl.

6. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym g2 i g6 oznaczają atomy wodoru.

7. Związek o wzorze (i) według zastrz. 1, w którym

W5 oznacza atom wodoru, i w4 oznacza atom fluorowca, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksy, trifluorometyl, i albo każdy z w2 i w₃ oznacza atom wodoru, lub jeden oznacza atom wodoru a drugi oznacza atom fluorowca.

8. Związek według zastrz. 1 o wzorze:

w którym

R1 i R2 są takie jak określono dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1;

R₃a oznacza atom wodoru lub grupę -CEn-R^;

Rfia oznacza atom wodoru;

g3a oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub (C1-C4) alkil; g4a oznacza atom fluorowca, (C1-C4) alkil lub trifluorometyl;

W4a oznacza atom fluorowca, (C1-C4) alkil lub trifluorometyl;

każdy z W2a i w₃a oznacza atom wodoru, albo jeden oznacza atom wodoru a drugi oznacza atom fluorowca.

9. Związek według zastrz. 1 o wzorze:

w którym

R1, R2 są takie jak określono dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1;

Rja, g3a, g4a, ^w2a, w₃„ i W4a są takie jak określono dla związków o wzorze (Ia) w zastrz. 8, Rsb oznacza (C1-C4) alkil.

186 466

10. Związek według zastrz. 1 o wzorze:

w którym R2 jest taki jak określono dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1,

R3a oznacza wodór;

W2a oznacza wodór;

W3a oznacza fluorowiec;

W4a jest taki jak określono dla związków o wzorze (Ia) w zastrz.8; g3a oznacza atom wodoru, lub atom fluorowca; g4a oznacza atom fluorowca, lub (C1-C4) alkil.

11. Sposób wytwwyania związków o wzorze (I) jak zdefinidwano zastoz.w lrtótych Xi stanowi grupę -NR1R2 i ich soli, znamienny tym, że:

1) cłhorek kwiau pii)ązWo-3-kfebokfy1orzego o wzorze:

(ii) ⁵ w którym W2, W3, W4, W5, w₆, g2, g3, g4, gs, g6, R3, R4 i R5 są takie jak określono dla związków o wzorze (I) w zast)k. 1, poddaje się reakcji z aminą o wzorze HNR1R2, w którym Ri i R2 są takie jak określono dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w obecności aminy trzeciorzędowej i w temperaturze między 0°C a temperaturą pokojową; po czym
2) ewenttuame pr/cks/Zaaca sśę t^ oIπk'many w jedną z jego so^i.

12. Sposób) wedłuw zdłstrz. 11 jvy1wwzania zwiaz.kZw o tn:orzz wItówk Xy oznacza grupę -OR2 i ich soli, znamienny tym, że:

1) chlorek kwasu pi)ąkolo-3-ką)bofsylowego o wzorze:

186 466

W (II) poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze R2OH w którym R2 jest jak określono dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, (i) w rozpuszczalniku obojętnym, w obecności aminy trzeciorzędowej, w temperaturze między 0°C a temperaturą pokojową; lub (ii) w pirydynie w temperaturze pokojowej w obecności 4-dimetyloaminopirydyny; po czym

2) ewenttudnie przeks2taaca się ttOk otrrymaaiy związek wj ednąz jego soll.

13. Związek o wzorze:

w którym Χ1 stanowi grupę -NR1R2 w której R1 oznacza wodór, a R2 oznacza 1,3,3trimetylobicyklo[2.2.1 jhept^-yl;

w₃, ws, w₆, g2, g3, gs i g« oznaczają atomy wodoru; g4, W2 i w4 oznaczaj ą atomy fluorowca;

R3 i Rs oznaczają atomy wodoru; oraz jego sole.

14. Sposób wytwarzania zwizyków o wzorze (Π), (Π)

186 466 lub związków o wzorze (XII):

w którym g2, g₃, g4, gs, g6, w₂ ,w₃, W4, w_s , w₆, R₃ i R₅ są takie jak określono dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1, znamienny tym, że:

1) związek o wzorze :

(XXV) w którym g₂, g3, g4 gs, g6 i R3 są takie jak określono wyżej i Alk oznacza grupę metylową lub etylową, traktuje się mocną zasadą taką jak wodorek sodu, lub amidek sodu w rozpuszczalniku takim jak toluen lub dimetyloformamid, po czym przeprowadza się reakcję tak otrzymanego anionu ze związkiem o wzorze:

(VII) w którym w₂, w3, W4, W5, W6 i Rs są takie jak określono wyżej i Hal oznacza atom fluorowca, otrzymując

- związek o wzorze:

186 466 gdy prowadzi się reakcję w toluenie w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika;

lub związek o wzorze:

(XXVII) gdy prowadzi się reakcję w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej;

2) hydroiiuje się w środowisku alkalicmym związek o wzorze (XXVI) albo związek o wzorze (XXVII), w środowisku alkalicznym, uzyskując odpowiednio:

- albo zwiąązk o owzroze:

(H: R = H)

186 466

15. Sposób wytwarzania zanązków o óworze (XIII) określonego wzastrz. β, oraz ich soli, znamienny tym, że:

1) chlohIn kwasu o wzorze (Xn) w którym g2, g3, g4, gs, g6, w₂, W3, W4, W5, w₆, Rz i R5 są takie jak określono dla związków o wzorze (XIII) w zastrz. 13, poddaje się reakcji ze zwiąoniIm o wzorze H-X1 w którym Xt jest taki jak określono dla związków o wzorze (XIII) w zastrz. 13, w dichlorometanie, w obecności trietyloaminy i w temperaturze pokojowej,

2) i ewrntuulnie prate/zalcc się taa orrhyymką ozaąąok wj ednązjego ooh.

16. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca skuteczną ilość substancji czynnej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole jak zdefiniowano w oaothz. 1.

17. Kompozycja fkhmkceutycząk według oaothz. 16, znamienna tym, że ma postać dawki jednostkowej, której składnik aktywny jest zmieszany z co najmniej jedną zaróbką farmaceutyczną.

18. Kompozycja farmaceutyczna według zastro. 17, znamienna tym, że zawiera 0,5-1000 mg składnika aktywnego.

19. Kompozycja farmaceutyczna według zkstrz. 18, znamienna tym, że zawiera 2,5-250 mg składnika aktywnego.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych pirazolu i ich ewentualnych soli, sposobu ich wZtwkrzkąia i zawierających je kompozycji farmaceutycznych.

Niniejszy wynalazek dotyczy zwłaszcza nowych pochodnych pirazolu, które posiadają bardzo dobre powinowactwo do receptorów obwodowych nanabiąoidów, owaązch receptorami CB2 i są użyteczne w dziedzinach lecznictwa, gdzie odgrywają rolę receptory CB2.

A⁹-THC jest głównym aktywnym składnikiem Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

186 466

Scharakteryzowanie receptorów kanabinoidowych stało się możliwe dzięki uzyskaniu syntetycznych ligandów, takich jak agoniści WIN 55212-2 (J.Pharmacol.Exp.Ther., 1993, 264. 1352-1363) lub CP-55940 (J.Pharmacol.Exp.Ther., 1988, 247, 1046-1051).

Liczne artykuły nie tylko opisują efekty psychotropowe kanabinoidów, ale również wpływ tych ostatnich na czynność odpornościową (L.E.Hollister, J.Psychoact.Drugs 24, 1992, 159-164). Większość badań in vitro wykazała działanie immunosupresyjne kanabinoidów: hamowanie odpowiedzi proliferacyjnych limfocytów T i limfocytów B, wywoływanych przez mitogeny (Y.D.Luo i in., Int.J.lmmunopharmacol., 1992, 14 49-56; H.Schwartz i in., J.Neuroimmunol., 1994, 55, 107-115), hamowanie aktywności cytotoksycznych komórek T (Klein i in., J.Toxicol.Environ. Health, 1991, 32, 465-477), hamowanie aktywności bakteriobójczej makrofagów i syntezy TNFa (S.Arata i in., Life Sci., 1991, 49, 473-479; FisherStenger i in., J.Pharm.Exp.Ther., 1993, 267. 1558-1565), hamowanie aktywności cytologicznej i wytwarzania TNFa u pewnych limfocytów (Kusher i in., Cell. Immun., 1994, 154. 99108). Odwrotnie w pewnych badaniach zaobserwowano efekty wzmocnienia: zwiększenie bioaktywności interleukiny-1 przez makrofagi, przebywające u myszy lub zróżnicowane makrofagowe linie komórkowe, dzięki zwiększonemu poziomowi TNFa (Zhu i in., J.Pharm.Exp.Ther., 1994, 270. 1334-1339; S.C.Shivers i in., Life Sci., 1994, 54, 1281-1289).

Efekty kanabinoidowe są spowodowane interakcją z receptorami specyficznymi o wysokim powinowactwie obecnymi na poziomie ośrodkowym (Devane i in., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) i obwodowym (Nye i in., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234. 784-791; Kaminski iin., Molecular Pharmacology, 1992, 42. 736-742; Munro i in., Nature, 1993, 365. 61-65). Efekty ośrodkowe zależą od pierwszego typu receptorów kanabinoidowych (CBi), który jest obecny w mózgu. Ponadto Munro i in. (Nature, 1993, 365. 61-65) klonowali drugi receptor kanabinoidowy związany z białkami G, zwany CB2, który jest obecny tylko na obwodzie i szczególniej w komórkach pochodzenia odpornościowego. Obecność receptorów kanabinoidowych CB2 w komórkach limfoidalnych może tłumaczyć modulację odporności powodowaną przez agonistów receptorów kanabinoidowych, wykazywaną wyżej.

W literaturze opisano liczne pochodne pirazolu: zwłaszcza EP-A-268554 i DE-A3910248 zastrzegają pirazole, mające właściwości herbicydowe, EP-A-430186 iJP-A3031840 zastrzegają związki użyteczne w fotografii i EP-A-418845 zastrzega pirazole, wykazujące aktywność przeciwzapalną przeciwbólową i przeciwskrzepową.

Pochodne pirazolokarboksyamidu również były opisywane, zwłaszcza w zgłoszeniach patentowych EP-A-0289879 i EP-A-0492125: związki te posiadają aktywność insektobójczą.

Ponadto zgłoszenie patentowe EP-A-0477049 opisuje pochodne pirazolo-3-karboksyamidu o wzorze:

(1) w którym np. R1 oznacza grupę arylową różnie podstawioną; Rii oznacza atom wodoru lub (C1-C4) alkil ; Rm oznacza grupę hydroksylową (C1-C6) alkoksy, grupę aminową; Riv oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub (C1-C6) alkil; Rv oznacza grupę fenylową różnie podstawioną; n oznacza 0, 1, 2 lub 3.

Związki te wykazują aktywność wobec ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie przez interakcję z receptorem neurotensyny.

186 466

Poza tym, zgłoszenia patentowe EP-A-576357 i EP-A-658546 opisują pochodne pirazolu, wykazujące powinowactwo do receptorów kanabinoidowych. Zgłoszenie patentowe EPA-656354 zastrzega ponadto N-riperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4metylopirazolo-3-karbokiyamid czyli SR 141716 i jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, które wykazują bardzo dobre powinowactwo do ośrodkowych receptorów kanabinoidowych.

Obecnie znaleziono nowe pochodne pirazolu, które wykazuj ą wysokie powinowactwo do ludzkiego receptora CB2 i specyficzność wobec wymienionego receptora oraz są potężnymi immunomodulatorami.

W obecnym opisie przez „wysokie powinowactwo do ludzkiego receptora CB₂” oznacza się powinowactwo charakteryzujące się stałą powinowactwa generalnie niższą od 100 nM i dochodzącą do 0,1 nM, a przez „specyficzne” związki, których stała powinowactwa do receptora CB₂ jest co najmniej 10 razy niższa od stałej powinowactwa do receptora CB1

Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe związki, pochodne 3-pirazolokarboksyamidu o wzorze:

w którym

Χ1 oznacza grupę -NR]R₂ lub grupę -OR₂;

g2 i g6 oznaczaj ą atom wodoru, lub grupę (C1-C4) alkoksylową, g3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub (C1-C4)-alkil, g4 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, (C1-C4) alkil, (CrC^-alkoksy, rrifluoromkryl, (C1-C4)-alkilotio, gs oznacza atom wodoru,

W2 i ws oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca,

W3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca,

W4 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, (C1 -C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl, trifuorometyl w6 oznacza atom wodoru, gdy Χ1 oznacza grupę -NR1R2 to R1 oznacza atom wodoru lub (C1 -C4)-alkil, R2 oznacza niearomatyczny rodnik karbocykliczny wybrany z grupy obejmującej 1,3,3-trimetylobicykloP^.^-hept^-yl, bicyklo[2.2.1]herr-2-yl, adamant-2-yl, bicyklo[3.2.1]okr-2-yl, 2-metylocykloheks-1-yl, 2,6-dimetylocykloheks-1-yl, 2,2,6,6,-rerrametylocykloheks-1-yl i 7,7-dimety^^^[4.10^^:-3^ gdy Χ1 oznacza grupę -OR2, to R2 oznacza grupę 1,3,3-trimktylobicyklo-[2.2.1]-hkrt-2-ylową,

- R3 oznacza atom wodoru łub grupę -CH₂R6,

- R4 i Rs oznaczają niezależnie atom wodoru, lub (C1-C4)-ałkil, lub też

- R4 oznacza atom wodoru, a Rs i w6 tworzą razem rodnik rrimkrylknowy,

- R6 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C5) alkoksylową; oraz jego sole.

Korzystnie Χ1 oznacza grupę -NR1R2, gdzie R1 oznacza atom wodoru.

Korzystnie Χ1 oznacza grupę -NR)R₂, w której R2 oznacza rodnik 1,3,3-trimerylobicyklo [2.2.1 ] hept^-ylowy lub bicyklo [3.2.1]okr-3-y-lowy, lub grupę -OR₂ w której R2 oznacza rodnik 1,3,3-trimkcylobicyklo[2.2.1]herr-2-ylowy.

186 466

Korzystnie R3 oznacza atom wodoru lub grupę -CH2R5, w której R oznacza atom wodoru.

Korzystnie każdy z R4 i R5 oznacza atom wodoru, albo R4 oznacza atom wodoru, a Rs oznacza (C1-C4) alkil.

Korzystnie g2 i g6 oznaczają atomy wodoru.

Korzystnie w₅ oznacza atom wodoru, i W4 oznacza atom fluorowca, (C1-C4) alkil, (C1C4) alkoksy, triWluorometyl, i albo każdy z W2 i W3 oznacza atom wodoru, lub jeden oznacza atom wodoru a drugi oznacza atom fluorowca.

Zalecana jest grupa związków o wzorze Ia:

w którym

R1 i R2 są takie jak określono dla związków o wzorze (I),

R3a oznacza atom wodoru lub grupę -CH2-R(,a;

Rńa oznacza atom wodoru;

g3a oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub (C1-C4)alkil; g4a oznacza atom fluorowca, (C1-C4) alkil lub trifluorometyl;

W4a oznacza atom fluorowca, (C1-C4) alkil lub trifluorometyl;

każdy z W2a i W3a oznacza atom wodoru, albo jeden oznacza atom wodoru a drugi oznacza atom fluorowca.

Inną zalecaną grupą związków są. związki o wzorze Ib:

w którym

R1, R2 są takie jak określono dla związków o wzorze (I),

R3a, g3a, g4a, W2a, W3a, W4a są takie jak określono dla związków o wzorze (Ia) w zastrz. 8, R5b, oznacza (C1-C4) alkil.

186 466

Jeszcze inną zalecaną grupą związków są związki o wzorze o wzorze Ic:

którym R₂ jest taki jak określono dla związków o wzorze (I) w zastrz. 1,

R3a oznacza wodór;

W2a oznacza wodór;

W3a oznacza fluorowiec;

W4a jest taki jak określono dla związków o wzorze (Ia) w zastrz. 8; g3a oznacza atom wodoru, lub atom fluorowca; g4a oznacza atom fluorowca, lub (C1-C4) alkil.