MXPA05005512A - Ligandos receptores canabinoides. - Google Patents

Ligandos receptores canabinoides.

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MXPA05005512A
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Abstract

Un compuesto que tiene la formula (ver formula): o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde: R1, R2, L1, L2, M1, M2, n, p, q, A, D, X, Y y Z son tal como se han descrito en la especificacion; composiciones farmaceuticas de los mismos, metodos para preparar dichas composiciones farmaceuticas; y metodos de uso de las mismas.

Description

LIGANDOS RECEPTORES CANABINOIDES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional norteamericana acta No. 60/428,861 , presentada el 25 de noviembre de 2002.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ligandos receptores canabinoides que se unen a los receptores canabinoides (CB2). Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden exhibir actividad anti-inflamatoria e inmunomoduladora y pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que se caracterizan por inflamación y por irregularidades inmunomoduladoras. Entre los ejemplos de trastornos que pueden tratarse se incluyen, pero no están limitados a, artritis reumatoide, dolor neuropático, asma, alergia, psoriasis, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, cáncer, glaucoma, osteoporosis, isquemia renal, embolia cerebral, isquemia cerebral y nefritis. Los receptores canabinoides pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G. Dichos receptores se clasifican en receptores CB-i predominantemente neuronales y receptores CB2 predominantemente periféricos. Estos receptores ejercen sus acciones biológicas mediante la modulación de la adenilato ciclasa y las corrientes Ca+2 y K+. Aunque los efectos de los receptores CBi están principalmente asociados con el sistema nervioso central, se cree que los receptores CB2 tienen efectos relacionados con la constricción bronquial, inmunomodulacion e inflamación. Se ha informado que se han desarrollado varios compuestos que interactúan con los receptores CB2 y/o que tienen, entre otras cosas, actividad anti-inflamatoria asociada con los receptores canabinoides. Ver, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 5,338,753, 5,462,960, 5,532,237, 5,925,768, 5,948,777, 5,990,170, 6,013,648 y 6,017,919.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención provee un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, CF3, alcoxi sustituido o no sustituido, -N(R3)2, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyente(s) (X)t; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, -CF3, alcoxi sustituido o no sustituido, -N(R3)2, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyente(s) (X)t; o R1 y R2, tomados conjuntamente con Z, N e Y forman una porción heterocicloalquilo de 4-8 miembros sustituida o no sustituida, donde el término "sustituida" significa que está sustituida con sustituyente(s) (X)t; cada R3, que puede ser igual o diferente, está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyente(s) (X)t; cada X, cuando está presente, está independientemente seleccionada del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo-, -NR4R5, halo, -CF3, -OCF2H, -OCF3, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -C(0)NR4R5, -NO2, -CN, -S(0)2R6, -S(0)2NR4R5 y -NR4S(0)2R5;. R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H o alquilo, o R4 y R5, tomados conjuntamente con N al cual están cada uno unidos, forman una porción heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, donde el heteroátomo N adicional, cuando está presente, o cualquier átomo de carbono del anillo de la porción heterocicloalquilo. puede estar sustituido con H o alquilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H o. alquilo; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(0)0-, -(CH(OR2))-, -S(0)2-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R2)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR2)-; L2 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R2)2-, -C(=N-OR2)-, -S(0)2-, -S(O)-, -S-, -C(O)-, -O-, -N(R2), -C(0)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-,-(CH(OR2))- y -CF2-; M1 es una porción arilo, heteroarilo, cicloaquilo o heterocicloalquilo, donde dicha porción arilo, heteroarilo, cicloaquilo o heterocicloalquilo está sustituida con D cuando p es > 1 ; M2 es una porción alquilo, cicloaquilo, heterocicloalquilo arilo o heteroarilo, donde dicha porción alquilo, cicloaquilo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, está sustituida con A cuando q es > 1; m es 1-3; n es 0-3 donde cuando n > 1 , cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada; p es 0-4; q es 0-5; t es 0-6 donde cuando t > 1 , cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada; v es 1 -3; A es un sustjtuyente opcional en M2, y cada A está independientemente seleccionada del grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF3, -OH, -OCF2H, -OCF3, alcoxi, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo -O-sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -CN, -N02, -C(0)OR4, -C(0)NR4R5, -NR4C(0)R5; -NR4R5, y -S(0)2R2, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)t y donde cuando q > 1 , cada A puede ser igual o diferente; D es un sustituyente opcional en M , y cada D está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF3, -OH, -OCF2H, -OCF3, alcoxi, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo -O-sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -CN, -N02, -C(0)OR4, -C(0)NR4R5, -NR4C(0)R5, -NR4R5, y -S(0)2R2, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)n y donde cuando p > 1, cada D puede ser igual o diferente; Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(CR6R7)m-. -S(0)2-, y -C(0)-; y Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, — (CR6R7)V-. -S(O)0-2-, and -C(O)-, con las siguientes condiciones: cuando L2 es un enlace covalente, M2 está directamente ligado a M ; cuando Y es un enlace covalente, R1 está directamente ligado al átomo de nitrógeno de -N-Z-R2; y cuando Z es un enlace covalente, R2 está directamente ligado al átomo de nitrógeno de -N-Y-R1. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I), preferiblemente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende poner en contacto uno o más compuestos de fórmula (I) con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de modulación (por inhibición o activación) de un receptor canabinoide CB2 en un paciente que necesita dicha modulación, que comprende administrar a un paciente que tiene un receptor CB2 una cantidad moduladora del receptor CB2 de uno o más compuestos de la fórmula (I). Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, o enfermedades respiratorias que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, uno o más compuestos de la fórmula (I). Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, o enfermedades respiratorias mediante la co-administración o combinación de un compuesto de fórmula (I) con uno o más segundos agentes que pueden ser iguales o diferentes uno del otro, y que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDS, inhibidores COX-2, inhibidores COX-1, inmunosupresores, BRMs; y otros agentes antiinflamatorios. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple que comprende co-administrar o combinar (1 ) por lo menos un compuesto de fórmula (I); y (2) uno o más agentes adicionales diferentes del compuesto de fórmula I que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en interferón B1a, interferón B1 b y acetato de glatiramero. Otro aspecto de la invención se refiere a un equipo para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias, donde dicho equipo comprende en uno o más envases, un ingrediente activo para modular un receptor canabinoide CB2 en un paciente que necesita dicha modulación, donde dicho ingrediente activo comprende uno o más compuestos de fórmula (I) y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Exceptuando los ejemplos operativos, o cuando se indica lo . contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción etc. usados en la descripción y reivindicaciones, se consideraran modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".
DESCRIPCION DETALLADA PE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase de compuestos- de la fórmula general (I) anterior, procedimientos para producir dichos compuestos, formulaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de los mismos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de uno o más trastornos o" enfermedades asociados con inflamación o inmunomodulación u otros trastornos o enfermedades tales como las que se discutirán en forma detallada a continuación, que pueden ser útiles como ligandos receptores canabinoides. Con referencia a la fórmula general (I) anterior, R1 está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno," alquilo sustituido o no sustituido, -N(R3)2, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)t, y t es 0-2. Más preferiblemente, R1 está seleccionado del , grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)t) y t es 0-2. R2 está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, -N(R3)2, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)t, y t es 0-2. Más preferiblemente, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)t, y t es 0-2. R3 está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)t y t es 0-2. Más preferiblemente, R3 es hidrógeno. X está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, halo, -CF3, -OCF3, -OH y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente. L1 está preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en - C(R2)2-, -C(O)-, -S(0)2-, -O-, -NR2-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR2)-. Más preferiblemente, L está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(0)-, y -S(0)2-.
L2 está preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en un enlace covalente -C(R2)2-, -C(=N-OR2)-, -S(0)2-, -C(O)-, -O-, -N(R2)-, -C(0)NH- y -NHC(O)-. Más preferiblemente, L2 está seleccionada del grupo que consiste en un enlace covalente -C(R2)2-, -S(0)2-, y -C(O)-. M1 está preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en arilo o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con D. Ejemplos no limitativos de M1 incluyen una porción seleccionada del grupo que consiste en fenilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, furanilo.'tienilo y piridinilo. M2 es preferiblemente una porción arilo o heteroarilo donde dicha porción arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con A. Ejemplos no limitativos de M2 incluyen una porción seleccionada del grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo. n es preferiblemente 0-2. p es preferiblemente 0-2. q es preferiblemente 0-2. t es preferiblemente 0-2. A, que puede ser igual o diferente cuando q >1 , está preferiblemente independientemente seleccionada del grupo que consiste en -NR4R5, -Cl, -F, -CF3, -OCF3, alcoxi, alquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, y -S(0)2R2, donde el término "sustituido" significa que está" sustituido con (X)t, y t es 0-2. Mas preferiblemente, Á, que puede ser igual o diferente cuando q > 1 , está independientemente seleccionada del grupo que consiste en -NR4R5, -Cl, -F, -CF3, -OCF3, y alquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)t, y t es 0-2. D, que puede ser igual o diferente cuando p > 1 , está preferiblemente independientemente seleccionada del grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF3, -OH, -OCF2H, -OCF3, alcoxi, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, -O-cicloalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroariio, y -S(O)2R2, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)n, y n es 0-2. Más preferiblemente, D, que puede ser igual o diferente cuando p > 1 , está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -Cl, -F, -CF3, -OCF2H, -OCF3, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, y heteroariio, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)n, y n es 0-2. Y representa preferiblemente -S(0)2- o -C(O)-. Son ejemplos de compuestos de fórmula 1 los que se dan en el cuadro I siguiente donde Z es un enlace covalente, R2 es H, n es 0, y R , L1, L2, M , M2, q, p, A, D e Y son tal como se definen en el siguiente cuadro I: CUADRO I En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto representado. por la fórmula estructural (IA): o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde R está seleccionado del grupo que consiste en -CF3, -CH3, ciclopentilo, y -NC2H5; X está seleccionado del grupo que consiste en halo, -CF3, -OH y Y está seleccionado del grupo que consiste en -S(0)2, -C(O)-, y un enlace covalente; I_i está seleccionado del grupo que consiste en -S(0)2-, -CH2- y - C(O)-; l_2 está seleccionado del grupo que consiste en -S(0)2-, y -CH2-; D está seleccionado del grupo que consiste en -OCF3, -Cl, ciclopropilo e isopropilo; y 2 está seleccionado del grupo que consiste en piridilo y 2-fluorfenilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IA), o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R es seleccionado del grupo que consta de -CF3 y -CH3; X está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -OH, y -OCF3; Y es -S(O)2-; · \-i está seleccionado del grupo que consta de -S(O)2- y CH2; L2 es -S(O)2-; D está seleccionado del grupo que consiste en -OCF3, -Cl, y ciclopropilo; y M2 está seleccionado del grupo que consiste en piridilo y 2-fluorfenilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IA), o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1 es -CF3; X está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -OH, y -OCF3; Y es -S(O)2-; L1 es 0; -S(O)2-; L2 es -S(O)2-; D está seleccionado del grupo que consiste en -OCF3, -Cl, y ciclopropilo; y 2 está seleccionado del grupo que consiste en piridilo y 2-fluorfenilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IB): 1 o sales ó solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, donde R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, -N(R3)2, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)t, y t es 0-2; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)t, y t es 0-2; X está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF3, -OH, -OCF3, y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y representa -S(O)2- o -C(O)-; L1 está seleccionada del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(O)-, -S(0)2-, -O-, -NR2-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR2)-; L2 está seleccionada del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R2)2-, -C(=N-OR2)-, -S(O)2-, -0(0)-, -O-, -N(R2)-, -C(O)NH- y -NHC(O)-; M2 es una porción arilo o heteroarilo, donde dicha porción arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con A; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto representado por la fórmula estructural (IB), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)t, y t es 0-2; R3 es hidrógeno; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(O)-, y -S(O)2-; L2 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R2)2-, - S(0)2-, y -C(0)-; X está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -OH, y -OCF3, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y representa -S(O)2- o -C(O)-; M2, que puede estar opcionalmente sustituido con A, es una porción seleccionada del grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IB), en la cual R1 es -CF3; X está seleccionada del grupo que consiste en halo, -OH, -CF3, y -OCF3 donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y es -S(0)2-; l_i es -S(O)2-; L2 es -S(O)2-; y M2 está seleccionada del grupo que consiste en piridilo y 2-fluorfenilo. En otra modalidad la presente invención provee un compuesto representado por la fórmula estructural (IC): o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, -N(R3)2, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)t, y t es 0-2; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)t, y t es 0-2; R4 es hidrógeno o alquilo; X está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF3, -OH, -OCF3, y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y representa -S(O)2- o - C(O)-; L está seleccionada del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(O)-, -S(O)2- , -O-, -NR2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR2)-; L2 está seleccionada de un grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(=N-OR2)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, - N(R2)-, -C(0)NH- y -NHC(O)-; M2 es una porción arilo o heteroarilo donde dicha porción arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con A; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural (IC), o a las sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)t> y t es 0-2; R3 es hidrógeno; '" R4 es hidrógeno o alquilo; L1 está seleccionado del grupo que consiste en - C(R2)2-, -C(O)-, y -S(O)2-; L2 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R2)2-, -S(O)2-, y' -C(O)-; X está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -OH, y -OCF3, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y representa -S(0)2- o -C(O)-; M2, que puede estar opcionalmente sustituido con A, es una porción seleccionada del grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IC), en la cual R1 es -CF3; X está seleccionada del grupo que consiste en halógeno, -CF3, OH y -OCF3 donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y es -S(0)2-; l_i es -S(0)2-; L2 es -S(0)2-; y M2 está seleccionada del grupo que consiste en piridilo y 2-fluorfenilo. En una modalidad preferida, el compuesto de la presente invención está seleccionado del grupo que consiste en: Los ligandos receptores canabinoides de acuerdo con la presente invención pueden tener actividad anti-inflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de varios cuadros clínicos que incluyen, por ejemplo el tratamiento de dolor neuropático, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, embolia cerebral, isquemia cerebral, nefritis, psoriasis, alergia, desórdenes inflamatorios del pulmón y del tracto gastrointestinal tal como la enfermedad de Crohn, y desórdenes del tracto respiratorio tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma y bronquitis. Excepto cuando se manifiesta lo contrario, las siguientes definiciones son las que corresponden en toda la presente descripción y en las reivindicaciones.- Estas definiciones corresponden independientemente de si se usa un término por sí mismo o si se usa en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también a las porciones "alquilo", "alcoxi", "haloalquilo", etc. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Alquilo ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los grupos alquilo preferidos en la presente invención son grupos de alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, trifluormetilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende 2 a -15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a 2 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, y n-pentenilo. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro o bromo, y son más preferidos el flúor y el • cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo, y son aún más preferidos el flúor y el cloro. "Haloalquilo" o "alquilo halogenado" significan alquilo que tiene uno o más sustituyentes de átomos de halo. Ejemplos no limitativos incluyen - CH2CI, -CHCI2, -CCI3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CHCI2, y -CHCI- CH2CI. "Heteroalquilo" significa una cadena alquilo recta o ramificada tal como se ha definido anteriormente que comprende 1 ó más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, y que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, feniletilo y naftalenilmetilo. El aralquilo está ligado a una porción adyacente a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el alquilo y el arilo son tal como se han descrito previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo apropiados incluyen tolilo y xililo. El alquilarilo está ligado a una porción adyacente a través del arilo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo está ligado a una porción adyacente a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El grupo arilo está ligado a una porción adyacente a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benciloxi y naftalenilmetoxi. El grupo aralquilo está ligado a una porción adyacente a través del oxígeno del éter. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 ó -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno son reemplazados con un grupo alquilo tal como el definido anteriormente. "Arilamino" significa un grupo -NH2 ó -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno son reemplazados con un grupo arilo tal como el definido anteriormente. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio, etiltio e isopropiltio. El alquilo está ligado a una porción adyacente a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio apropiados" incluyen feniltio y naftiltio. El arilo está ligado a una porción adyacente a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es tal como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es el benciltio. El aralquilo está ligado a una porción adyacente a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-C(O). Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarboniio y etoxicarbonilo. El alcoxi está ligado a una porción adyacente a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C-(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El ariloxi está ligado a una porción adyacente a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo apropiado es el benciloxicarbonilo. El aralcoxi está ligado a una porción adyacente a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(0)2-. El alquilo está ligado a una porción adyacente a través del sulfonilo. Preferiblemente, la porción alquilo de "alquilsulfonilo" es alquilo inferior. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquilo-S(0)2-. El alquilo está ligado a una porción adyacente a través del sulfinilo. Preferiblemente, la porción alquilo de "alquilsulfinilo" es alquilo inferior. "Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(0)2-. El arilo está ligado a una porción adyacente a través del sulfonilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftílo. "Heteroarilo" representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos en el anillo o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos en el anillo que tienen 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S ó N, donde dicho(s) heteroátomo(s) interrumpe(n) una estructura de anillo carbocíclico y tienen un número suficienté de electrones pi deslocalizados para otorgarle carácter aromático, siempre que los anillos no contengan - átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los heteroarilos preferidos contienen 5 a 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como sé han definido aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que está presente por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, como un átomo del anillo. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Todos los regioisómeros están contemplados, por ejemplo, 2-piridilo, 3-pirldllo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares y los N-óxidos de los mismos. Entre los anillos heteroarilo útiles de 5 miembros se incluyen furilo, tienilo, pirroiilo, tiazoiilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazoiilo, isoxazolüo y similares. Los grupos blcíclicos útiles incluyen sistemas de anillo benzo-fusionados derivados de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, por ejemplo quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzofienilo, indolilo y similares. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo puede ser ¡guales o diferentes y cada uno está independientemente seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilamino, arilamino, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiloxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio y cicloalquilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo fusionado no aromático mono- o multicíclico que comprende 3 a 10 átomos de carbono en ei anillo, preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, más preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" el cual puede ser igual o diferente y son tal como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclobútilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1-decalinilo, norbornenilo, adamantilo y similares. "Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo fusionado no aromático mono- o multicíclico que comprende 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, más preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, donde el heterocicloalquilo tiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre O, S o N, donde dicho(s) heteroátomo(s) interrumpe(n) una estructura de anillo carbocíclico siempre que dichos anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se han definido anteriormente. El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "solvato" tal como se usa aquí significa un agregado que consiste en un ión o molécula disuelta con una o más moléculas solventes, por ejemplo, un hidrato que contiene dichos iones. Tal como se usan aquí, los términos "composición" y "formulación" abarcan un producto que comprende los ingredientes especificados, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados. "Paciente" incluye tanto a seres humanos como a animales. "Mamífero" se refiere a seres humanos y a otros animales mamíferos. Los términos "cantidad eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz", y "cantidad farmacéuticamente eficaz" deben interpretarse aquí con el significado de una cantidad de un agente terapéutico del compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC que tendrá un efecto sobre un tejido, un sistema, un animal o un paciente, que está bajo el cuidado de un clínico experto (tal como un investigador, un doctor o un veterinario), que incluye aliviar los síntomas del trastorno o enfermedad bajo tratamiento y la prevención, retardo o detención del avance de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, las enfermedades inflamatorias, inmunomoduladoras o respiratorias discutidas aquí. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados dentro del alcance de esta invención. El término "profármaco", tal como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco, el cual, mediante administración a un sujeto, sufre una conversión química causada por procesos metabólicos o químicos que proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de las profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos incorporados aquí como referencia. Los compuestos de fórmulas I, IA, IB y IC pueden formar sales, solvatos y profármacos que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC que se citan aquí, incluye la referencia a las sales, solvatos y profármacos del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC contiene a ambas una porción básica, tal como, pero sin limitarla a, piridina o ¡midazol, y una porción ácida, tal como, pero sin limitarla a ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" tal como se usa aquí. Se prefieren sales farmacéuticamente eficaces (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales., Las sales de los compuestos de las fórmulas I, IA, IB y IC pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC con una cantidad de un ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, sulfonatos, (tales como los que se mencionan aquí), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos), undecanoatos, y similarés. Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, han sido discutidos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences ( 977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; y Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York); Estas descripciones se incorporan aquí como referencia.. Los ejemplos de sales básicas incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucamínas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas), y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propiio, y butilo) sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales ácidas y sales básicas se consideran sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención. Los compuestos de las fórmulas I, IA, IB y IC, y las sales y solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o iminoéter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros geométricos, los isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de las profármacos), tales como las que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros, y las formas diaestereoméricas, están contempladas dentro del alcance de este invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R tal como se define en el "IUPAC 1974 Recommendations". El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, es igualmente aplicable a la sal, al solvato y al profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de las fórmulas I, IA, IB y/o IC de esta invención. Preferiblemente, la composición farmacéutica incluye uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, pueden usarse portadores inertes, farmacéuticamente aceptables. . Dichos portadores pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables,' cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse tabletas, polvos sellos y cápsulas como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18* Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Para preparar supositorios, se fusiona primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y se dispersa homogéneamente con el ingrediente activo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego dentro de moldes del tamaño necesario, se deja enfriar y de esta manera se solidifica. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir soluciones, suspensiones y emulsiones. Un ejemplo incluye agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida incluyen también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, los cuales pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte. Asimismo se incluyen las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco tiempo antes de su uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos o composiciones de la invención pueden ser también liberables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio tal como los convencionales en la técnica para este propósito. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para modular (inhibir o activar) un receptor CB2 canabinoide en un paciente, que comprende administrar a un paciente una cantidad moduladora del receptor CB2 de uno o más compuestos de las fórmulas I, IA, IB y/o IC. La dosis diaria de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB y/o IC para modular los receptores canabinoides CB2 en un paciente, está dentro de un rango comprendido entre aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, o enfermedades respiratorias, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento uno o más compuestos de las fórmulas I, IA, IB y/o IC. Preferiblemente, la cantidad de compuesto de las fórmulas I, IA, IB y/o IC administrada en este aspecto de la invención es una cantidad terapéuticamente eficaz. La dosis diaria de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB y/o IC para el tratamiento de una enfermedad o trastorno puede estar en un rango de desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Para un peso corporal promedio de 70 kg, el nivel de dosificación puede estar comprendido dentro de un rango de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 700 mg por fármaco por día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, será determinada por el médico de cabecera y dependerá de la potencia del compuesto administrado, de la edad, el peso, el estado y la respuesta del paciente. Los compuestos de la presente invención pueden exhibir actividad anti-inflamatoria y/o inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades que se enumeraran a continuación. Esta utilidad es manifiesta, tal como se demuestra por la actividad en el ensayo siguiente. Se analizaron varios potenciales ligandos receptores canabinoides para determinar su capacidad para competir con [3H] CP-55,940 para unirse a los receptores canabinoides. Los compuestos de ensayo se diluyeron en forma seriada en Buffer Diluyente (50 mM de Tris pH 7.1 , 1 mM de EDTA, 3 mM de MgCI2> 0.1% de BSA, 10% de DMSO, 0.36% de metil celulosa (Sigma M-6385)) de cargas preparadas en 100% de DMSO. Se transfirieron alícuotas (10 µ?) á placas microtituladoras de 96 receptáculos. Se diluyeron preparaciones de membrana del receptor recombinante canabinoide CB2 humano (Receptor Biology #RB-HCB2) o del receptor recombinante canabinoide CB1 humano (Receptor Biology #RB-HCB1) en 0.3 mg/ml en Regulador de pH de Adhesión (50 mM de Tris pH 7.2, 1 mM de EDTA, 3 mM de MgCI2> 0.1% de BSA). Se agregaron alícuotas (50 µ?) a cada uno de los receptáculos de la placa microtituladora. Las reacciones de adhesión se iniciaron mediante la adición, de [3H] CP-55,940 (New England Nuclear # NET 1051 ; actividad específica =180 Ci/mmoles asequible en New England Nuclear) a cada uno de los receptáculos de la placa microtituladora. Cada100 µ? de la mezcla de reacción contenía 0.48 nM de [3H] CP-55,940, 15 ug de proteína de membrana en regulador de pH de adhesión que contenía 1% de DMSO y 0.036 % de metil celulosa. Después de incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, las mezclas de reacción se filtraron a través de placas filtrantes de GF/C revestidas con 0.5% de polietilenimina (UniFilter-96, Packard) con una Cosechadora TomTec Mark 3U (Hamden, CT). La placa filtrante se lavó 5 veces con regulador de pH de adhesión, se hizo girar a 80°, y luego se lavó nuevamente 5 veces con regulador de pH de adhesión. Se cuantificó la radioactividad adherida después de la adición de 30 µ? de un centelleo Packard Microscint 20 en un contador de centelleo de microplaca Packard TopCount NXT. El análisis de regresión no lineal de los datos resultantes se efectuó usando Prism 2.0b (de GraphPad, San Diego, CA). Los compuestos de la invención exhiben potentes afinidades para el receptor CB2, las cuales fueron evaluadas de acuerdo con los valores de Ki (en nM). Las actividades (potencias) para los compuestos de la invención se determinaron midiendo sus valores de Ki. Cuanto menor es el valor de Ki, más activo es el compuesto para la modulación del receptor CB2. Los compuestos de la invención exhiben un amplio rango de actividades. Los valores de Ki promedio de CB2 para los compuestos que tienen las fórmulas I, IA, IB ó IC están generalmente en un rango de > 0 nM (por ejemplo, 0.1 nM) hasta aproximadamente 1000 nM, preferiblemente aproximadamente 0.1 nM hasta aproximadamente 1000 nM, más preferiblemente aproximadamente 0.1 nM hasta aproximadamente 100 nM, más preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 nM y más preferiblemente menos de aproximadamente 20 nM. Los compuestos representativos de la invención que exhiben una excelente actividad inhibidora de CB2 (valores Ki de menos de aproximadamente 20 nanomoles, nM) son los siguientes: compuestos 2, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 19,y 23 del cuadro 1. Los compuestos de la invención son también altamente selectivos para modular el receptor CB2 en oposición a la modulación de un receptor CB1. Un "modulador selectivo" significa que una relación de selección de un compuesto de Ki del receptor CB1 al Ki del receptor CB2 es superior a aproximadamente 100, preferiblemente superior a aproximadamente 500, más preferiblemente superior a aproximadamente 1000 y más preferiblemente supenor a aproximadamente 3000. Se ha apreciado que los compuestos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de una o más de las enfermedades que se enumeran a continuación. Ejemplos no limitativos del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, y enfermedades respiratorias incluyen enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en linfoma cutáneo de célula T, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, embolia cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome disneico agudo del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis. Los compuestos de las fórmulas I, IA, IB y/o IC pueden administrarse como monoterapia. Adicionalmente los compuestos de las fórmulas I, IA, IB y/o IC de la presente invención pueden co-administrarse o usarse en combinación con uno o más agentes secundarios que son químicamente diferentes de los compuesto(s) de las fórmulas I, IA, IB y/o IC, por ejemplo fármacos anti reumáticos modificadores de una enfermedad" (DMARDS) tales como metrotrexato, azatioptrina leflunomida, penicilamina, sales de oro, micofenolato mofetil, ciclofosf amida y otros fármacos similares. También pueden co-administrarse con, o bien usarse en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDS) tales como piroxicam, naproxen, indometacina ibuprofen y similares; inhibidores selectivos de COX-2 tales como rofecoxib, que es asequible como Vioxx® (de Merck & Company, Whitehouse Station, NJ) y celecoxib, el cual es asequible como Celebrex® (de Pfizer Inc., New York, New York); inhibidores COX-1 tales como Piroxicam, que es asequible como Feldene® (de Pfizer Inc., New York, New York); inmunosupresores tales como esferoides, ciclosporina, Tacrolimus, rapamicina y similares; modificadores de la respuesta biológica (BRMs) tales como etanercept, que está disponible como Enbrel® (de Wyeth-Ayerst, Philadelphia, PA), infliximab, que es asequible como Remicade® (de Centocor, Inc., alvern, PA), antagonistas IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas de anti-adhesión y similares; y otros agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de cinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas receptores de quimiocina, Talidomida, que es asequible como Thalomid® (Celgene Corporation, Warren, NJ) y otros inhibidores de moléculas pequeñas de la producción de citocinas pro-inflamatorias. Otros fármacos con los que los compuestos de la invención, pueden ' ser coadministrados o usados en combinación incluyen: Anaprox, Arava, Artrotec, Azulfidina, Aspirina, Cataflam, Celestone Soluspan, Clinoril, Acetato de Cortone, Cuprimina, Daypro, Decadron, Depen, Depo-Medrol, Disalcid, Dolobid, Naprosin, Gengraf, Hidrocortona, Imuran, Indocina, Lodina, Motrin, Miocrisina, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis, Oruvail, Pediapred, Plaquenil, Prelone, Relafen, Solu-Medrol, Tolectin, Trilisato y Voltaren. Estas incluyen cualquier formulación de los fármacos anteriormente mencionados. Para el tratamiento de la esclerosis múltiple, los compuestos de la invención pueden co-administrarse o usarse en combinación o en asociación con uno o más agentes adicionales, que pueden ser iguales o diferentes uno del otro, y que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en Avonex® (Interferon B-1a de Biogen), Betaseron® (Interferon B-1b de Berlex) y Copaxone® (acetato de glatiramero de Teva Neuroscience Incorporated). Para los tratamientos de combinación, con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separada, los agentes activos pueden administrarse por separado o en forma conjunta. Además, la administración de un elemento puede efectuarse antes, concurrentemente o subsiguientemente a la administración de otro agente o de otros agentes. Idealmente, los agentes activos deberían administrarse ai mismo tiempo. Otro aspecto de la invención se refiere a un equipo que comprende una composición farmacéutica que se emplea en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias, donde dicha composición comprende uno o más compuestos de las fórmulas I, IA, IB y/o IC y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la cantidad de compuesto(s) de fórmulas I, IA, IB y/o IC que se incluyen en el equipo es una cantidad terapéuticamente eficaz. La dosis diaria de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB y/o IC para el tratamiento de una enfermedad o trastorno puede estar comprendida entre aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de pero corporal por día, preferiblemente aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos de la presente invención se preparan en general mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante los procedimientos descritos a continuación. En los procedimientos y esquemas se usan las siguientes abreviaturas: acuoso (ac), anhidro (anhid), n-Butilitio (n-Buü), dibromo dimetil hidantoina (DBDMH), diisopropil etilamina (DIPEA), éter dietílico (Et.20), dimetil acetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo (DMSO), etanol (EtOH), acetato de etilo (EtOAC), grupo saliente (LG), ácido meta-cloroperoxiobenzoico (MCPBA), ácido metansulfónico (MsOH), cloruro de metansulfonilo (MsCI), cromatografía de capa delgada preparativa en placas de sílice Merck (PTLC), fenilo (Ph), clorocromato de piridilo (PCC), piridina (Py), anhídrido trifluoracético - (TFAA), anhídrido tríflico (Tf20), tetrahidrofurano (THF), cromatografía por gel de sílice (sgc), cromatografía de capa delgada (TLC), temperatura ambiente (rt), hora (h), minutos (min), mol (M), libras por pulgada cuadrada (psi), y solución de cloruro de sodio saturada (salmuera).
ESQUEMA GENERAL I Preparación de Compuestos Fertilo En la etapa 1 , se disuelve bromo indanona (compuesto A) en un solvente inerte apropiado tal como THF, cloruro de metileno, dicloloroetano, dioxano, o éter dietílico, y se hace reaccionar con NaBH4 a temperatura ambiente durante 1-5 h para formar el compuesto B. En la etapa 2, se disuelve el compuesto B en un solvente inerte apropiado tal como tolueno, benceno, o tolueno, y se hace reaccionar con PO(OPh)2N3 y DBU entre 0°C y la temperatura ambiente. El producto (compuesto C) puede purificarse por sgc o por cristalización. En la etapa 3, se disuelve el compuesto C en un solvente inerte • apropiado tal como metanol, dioxano, etanol o THF, y se hace reaccionar con SnC½ entre 0°C y 45°C durante 0.5 a 48 h. La mezcla de reacción se concentra luego hasta sequedad y luego se disuelve en un solvente inerte apropiado tal como cloruro de metíleno, THF, dioxano, y dicloroetano, y se hace reaccionar con TFAA y Et3N entre -78°C y la temperatura ambiente. El producto (compuesto D) puede purificarse por sgc o por cristalización. En la etapa 4, se disuelve el compuesto D en THF o éter dietílico, se enfría en un baño de hielo seco/IPA y se trata con n-BuLi. El anión resultante se atrapa con fluoruro de sulfonilo (i). El producto (compuesto E) puede purificarse por cromatografía o cristalización. El fluoruro de sulfonilo (i) se prepara por tratamiento del correspondiente cloruro de sulfonilo con KF en acetona y agua. El fluoruro de sulfonilo puede purificarse por sgc o por cristalización. En la etapa 5, se disuelve el compuesto E en THF y se trata con una base tal como n-Bul_¡ a -78°C para formar un dianión, el cual se atrapa con un electrofilo apropiado representado por la fórmula M2-L2-LG, donde LG representa un grupo saliente tal como Cl, Br, mesilato o triflato. La mezcla de reacción se apaga con una fuente de protones apropiada tal como NH4CI ac. o regulador de pH de fosfato, luego se extrae con un solvente apropiado tal como EtOAc, éter o metilacetona. El producto (compuesto F) puede purificarse por sgc o por cristalización.
En la etapa 6, se disuelve el compuesto F en un solvente apropiado tal como dioxano, etanol, metanol o THF y se agrega un hidróxido o un carbonato de metal alcalino tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio en forma de una solución acuosa o bien como un sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5-24 h. El producto, compuesto G puede purificarse por sgc o por cristalización. En la etapa 7, una combinación del compuesto G y una base de amina terciaria tal como trietilamina o (iPr)2NEt, se disuelve en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o dioxano, a temperatura ambiente, y se enfría. Se agrega un electrofifo apropiado representado por la fórmula R1-Y-LG, donde LG representa un grupo saliente tal como bromuro, cloruro o fluoruro. La mezcla de reacción se agita a una temperatura comprendida entre -78°C y temperatura ambiente durante 0.5 a 48 h. El producto, compuesto H, puede purificarse por sgc o por cristalización.
ESQUEMA GENERAL II Preparación de compuestos de bencil amino Descripción del esquema general de reacción II: El producto de la etapa 6 del esquema I se disuelve en un solvente inerte apropiado tal como CH2CI2, THF, dioxano y diclorometano, y se hace reaccionar con cetona o aldehido, Na(OAc)3BH y HOAc. El producto puede purificarse por sgc o por cristalización.
ESQUEMA GENERAL III Preparación de compuestos de Indol Descripción del esquema de reacción general III: En la etapa 1, se disuelve B0C2O en un solvente inerte apropiado tal como THF, cloruro de metileno o dicloroetano, y se hace reaccionar con un derivado indol, compuesto A, en presencia de DMAP. El producto, compuesto B, puede purificarse por sgc o por cristalización. En la etapa 2, se disuelve el compuesto B en THF o éter dietílico y luego se enfría en un baño de hielo seco/IPA y se trata con n-BuLi. El anión resultante se atrapa con fluoruro de sulfonilo (compuesto (i)). El producto, compuesto C, puede purificarse por cromatografía o por cristalización. El fluoruro de sulfonilo (i) se prepara por disolución del producto de la etapa 3 en el esquema 1 en THF o éter dietílico, se enfría en un baño de hielo seco/IPA y se trata con n-Bul_i. El anión resultante se atrapa con gas de SO2 seguido de reacción con NCS. El cloruro de sulfonilo resultante se trata con KF en solvente de acetona: agua (1:1). El producto (compuesto i) puede purificarse por cromatografía o cristalización. En la etapa 3, se disuelve el compuesto C en un solvente apropiado tal como dioxano, etanol, metanol o THF. Se agrega un hídróxido o un carbonato de metal alcalino tal como hídróxido de litio o carbonato de potasio como solución acuosa o bien como un sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5-24 h. El producto, compuesto D, puede purificarse por sgc o por cristalización. En la etapa 4, el compuesto D y una base de amina terciaría, tal como trietilamina o (iPr)2NEt, se disuelven en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o dioxano, a temperatura ambiente, se enfrían, y se agrega un electrofilo apropiado que está representado por la fórmula R1-Y-LG donde LG puede ser Cl o Br. La mezcla de reacción se agita entre -78°C y temperatura ambiente durante 0.5 a 48 h. El producto, compuesto E, puede purificarse por sgc o por cristalización. En la etapa 5, se disuelve el compuesto E en un solvente inerte apropiado, tal como THF, cloruro de metileno, dicloroetano, DMF, o DMSO. Se usa como base NaOH acuoso, NaOH, NaH, o a2C03. Se agrega un electrofilo que está representado por la formula M2-L2-LG, donde LG representa un grupo saliente tal como Cl o Br, y la mezcla de reacción se agita . en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como tetrabutil amonio sulfona, cloruro de metil-n-butilamonio, o hídróxido de bencil trietilamonio, entre 0°C y 100°C durante 0.5 a 48 h. El producto puede purificarse por sgc o por cristalización.
ESQUEMA GENERAL IV Preparación compuestos ligados con fenil metileno n IV: En la etapa 1 , se disuelve el producto de la etapa 3 del esquema I (compuesto A del esquema 4) en THF o en éter dietílico, se enfría en un baño de hielo seco/acetona (-78°C) y se trata con n-BuLi. El dianión se trata luego con éter dietílico en una solución de THF que contiene el aldehido (i). La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 0 h. El producto se purifica (compuesto B) por cromatografía. El aldehido (compuesto i) en la etapa 1 se preparó mediante uno de los dos procedimientos siguientes: Procedimiento B Procedimiento A A) Orto-litiación regioselectiva de un benzaldehído 4-substituido y apagado con un disulfuro de fenilo substituido y oxidación con ácido metaperoxi benzoico, de la sulfona. . B) Desplazamiento promovido por base, de fluoruro a partir de un ortofluor benzaldehído con un tiofenilo, fenol o anilina. En la etapa 2, se disuelve el (compuesto B) en un solvente inerte apropiado tal como THF, cloruro de metileno o dicloroetano, y se hace reaccionar con Et3S¡H y BF3.Et20 o ácido trifluoracético entre 0°C y 100°C durante 0.5 a 48 h. El producto (compuesto C) puede purificarse por cromatografía. En la etapa 3 se disuelve el compuesto C en un solvente apropiado tal como dioxano, etanol, metanol o THF, y se agrega un hidróxido o carbonato de metal alcalino tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio como una solución acuosa o como un sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5-24 h. El producto, compuesto D, puede purificarse por sgc o por cristalización En la etapa 4, una combinación del producto de la etapa 3 y una base de amina terciaria, tal como trietilamina o (iPr^NEt, se disuelve en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o dioxano, a temperatura ambiente, se enfría, y se agrega un electrofilo apropiado que está representado por la fórmula R1-Y-LG, donde LG es un grupo saliente tal como Cl o Br. La mezcla de reacción se agita entre -78°C y la temperatura ambiente durante 0.5 a 48 h. El producto, (compuesto E) puede purificarse por sgc o por cristalización.
ESQUEMA GENERAL V Preparación de compuestos ligados a fenil carbonllo Descripción del esquema de reacción general V: En la etapa 1 , el compuesto A (el producto de la etapa 2 en el esquema IV) se oxida la cetona con PCC en un solvente inerte apropiado tal como cloruro de metileno o dicloroetano, mediante agitación a temperatura ambiente durante 18 h.
En la etapa 2, se disuelve el producto de la etapa 1 (compuesto B) en un solvente apropiado tal como dioxano, etanol, metanol o THF y se agrega un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio, como solución acuosa o como sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5-24 h. El producto (compuesto C) puede purificarse por sgc o por cristalización. En la etapa 3, una combinación del compuesto C y una base de amina terciaria, tal como trietilamina o (iPr)2NEt, se disuelve en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno, dioxano, dicloroetano, o THF a temperatura ambiente, se enfría, y puede agregarse un electrofilo apropiado, que está representado por la fórmula R1-Y-LG, donde LG representa un grupo saliente tal como Cl, Br o F. La mezcla de reacción se agita entre -78°C y temperatura ambiente durante 0.5 a 48h. El producto (compuesto D) puede purificarse por sgc o cristalización. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden llevarse a cabo reacciones similares a las que se han descrito en los esquemas anteriores, con otros compuestos de fórmula I, con la condición de que los sustituyentes presentes no sean susceptibles a las condiciones de reacción descritas. Los materiales de partida para los procedimientos anteriores son comercialmente asequibles, conocidos en la técnica, o se preparan por procedimientos bien conocidos en la técnica. A continuación se dan ejemplos de preparación de materiales de partida y compuestos de las fórmulas I, IA, IB y/o IC. Los ejemplos son ilustrativos y de ninguna manera pretenden limitar el alcance de la presente invención. En los procedimientos se usan las siguientes abreviaturas: tetrahidrofurano. (THF), anhídrido de ácido trifluoracético (TFAA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), cromatografía de capa delgada preparativa sobre placas de sílice Merck (PTLC), fenilo (Ph), clorocromato de piridinio (PCC), piridina (Py), ácido acético (HOAc), n-butil litio (n-BuLi), ácido meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA), cloruro de metan sulfonilo (MsCI), anhídrido tríflico (Tf20), 2-propanol (IPA), cromatografía de gel de sílice (sgc), temperatura ambiente (rt), horas (h), minutos (min), éter dietílico (Et20), anhidro (anhid), acetato de etilo (EtOAc), libras por pulgada cuadrada (psi), y solución saturada de cloruro de sodio (salmuera).
EJEMPLOS Etapa 1 Se disolvió 5-Bromo-indanona (4 g, 19 mmoles) en THF (50 mL) y MeOH (1 mL), y se hizo reaccionar con NaBH4 (1.4 g, 37 mmoles) a rt durante 1 h. Se agregó EtOAc (50 mL) para diluir la reacción. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (80 mL). La capa orgánica se lavó sobre Na2S04 y luego se concentró hasta sequedad para proporcionar 3.9 g (97%) del compuesto B en forma de un sólido blanco.
Etapa 2 Se disolvió el compuesto B (3.9 g, 18.3 mmoles) en tolueno (100 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregaron PO(OPh)2N3 (5.54 mL, 25.7 mmoles) y DBU (3.84 mL, 25.7 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se llevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se agregó EtOAc (50 mL) para diluir la reacción. La mezcla de reacción se lavó con H20 (100 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y luego se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por sgc (hexanos) para proporcionar 4.12 g (94%) del compuesto C en forma de un aceite de un color castaño claro.
Etapa 3 Se disolvió el compuesto C (2.5 g, 10.5 mmoles) en MeOH (40 mL) y se hizo reaccionar con SnCI2»2H20 (4.7 g, 20.8 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo el solvente y se agregó NaOH (ac, 1 N, 50 mL). La mezcla de reacción se extrajo en EtOAc (50 mL). La capa orgánica se extrajo con HCI (1 N, 50 mL ? 2) y la capa acuosa se basificó con NaOH hasta que el pH fue de aproximadamente 11. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL ? 3). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron para dar la amina correspondiente. La amina se disolvió en CH2CI2 (50 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó TFAA (1.47 g, 6.9 mmoles) seguido de lenta adición de Et3N (1.05 g, 10.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se usó H20 (50 mL) para lavar la mezcla de reacción. Se lavó la capa orgánica con salmuera, luego se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por sgc (25% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3.1 g (96%) del compuesto D.
Etapa 4 En un matraz secado a llama bajo manto de N2, se disolvió el compuesto D (1.5 g, 4.9 mmoles) en THF seco (30 mL) y se enfrió a -78. Se agregó n-Butil litio (1.9 M en hexanos, 5.4 mL, 9.7 mmoles) seguido después de 45 min de adición del compuesto E (1.27 g, 6.3 mmoles). El baño frío se extrajo después de 2 h y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente después de 45 minutos y luego se apagó con NH4CI acuoso. Se agregó EtOAc (30 mL) para diluir la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (100 mL ? 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y luego se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó por sgc (25% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 545 mg (27%) del compuesto F. Se disolvió el compuesto i (120 g, 1.0 mi) en CH2CI2 (1.2 L) con Hg20 (6.0 g, 14.4 mmoles) y K2C03 (24.0 g, 0.17 moles) y se enfrió a -30°C. Se agregó Br2 (85.2 g, 1.1 moles) durante un período de tiempo de 10 min . La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante 4.5 h. La mezcla de reacción se lavó con H20 (1 L) y salmuera (1 L). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El material crudo se destiló bajo presión reducida para proporcionar 103.8 g (52%) del compuesto ii. En un matraz secado a llama bajo manto de N2 el compuesto ii (6.0 g, 30.5 mmoles) se disolvió en THF seco (30 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de n-butil litio (1.75 M en hexanos, 17.4 mL, 30.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se hizo burbujear S02 en la reacción durante 20 min. Se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Se agregó CH2CI2 (50 mL) y la mezcla se hizo reaccionar con NCS (5.0 g, 37.4 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (100 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y luego se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante sgc (5% EtOAC/Hexanos) para proporcionar 3.65 g (55%) del compuesto ii. A un matraz de fondo redondo se le agregó el compuesto ¡ii (3.0 g, 3.8 mmoles) y KF (2.4 g, 41.4 mmoles) seguido de adición de acetona (50 mL) y agua (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se extrajo el solvente. Se agregó cloruro de metileno (40 mL) y se lavó con salmuera (40 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y luego se concentró hasta sequedad para proporcionar 2.77 g (100%) del compuesto E.
Etapa 5 En un matraz secado a llama bajo manto de N2, se disolvió el compuesto F (545 mg, 1.3 mmoles) en THF anhidro (20 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de n-butil litio (1.8 M en hexanos, 1.5 mL, 2.7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Se agregó 2-2'-ditiodipiridina (352 mg, 1.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 h antes de calentarla lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con NH4CI ac. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 ac. y salmuera, luego se secaron con a2SÜ4 y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por sgc (33% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar 358 mg (52%) del compuesto G.
Etapa 6 El compuesto G (358 mg, 0.69 mmoles) se disolvió en CH2C½ (30 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó MCPBA (430 m g, ca .7 mmoles). Se extrajo el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron NaHC03 acuoso (200 mL) y CH2CI2 y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con NaHSÜ3 acuoso, NaHC03, H2O, y salmuera y luego se secó con Na2S04. El producto crudo se purificó con sgc (33% EtOAc/hexanos) para proporcionar 245 mg (64%) del compuesto H. Etapa 7 El compuesto H (245 mg, 0.44 mmoles) se disolvió en dioxano (8 mL) a temperatura ambiente. Se agregó LiOH (1.0 M, 8.0 mL, 8.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo el solvente y se agregó CH2CI2 (15 mL) y salmuera (15 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional (15 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto I 180 mg (89%).
Etapa 8 Se disolvió el compuesto I (100 mg, 0.22 mmoles) en CH2CI2 ( 0 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (33 mg, 0.29 mmoles) seguido de adición de trietilamina (33 mg, 0.33 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregó salmuera (15 mL) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó con PTLC (50% EtOAc/hex nos) para proporcionar 109 mg (93%) del compuesto J.
Etapa 9 Se disolvió el compuesto H (20 mg, 0.044 mmoles en CH2CI2 (15 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó Et3N (7 mg, 0.069 mmoles) seguido de adición de anhídrido trifluormetansulfónico (15 mg, 0.053 mmoles). La mezcla de réacción se agitó durante 30 min antes de calentarla hasta 0°C. Se agregó salmuera (15 mL) y el producto se extrajo con CH2CI2 (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó con PTLC (33% de EtOAc/hexanos) parar proporcionar 26 mg (100%) compuesto K.
EJEMPLO II El compuesto A (preparado en la etapa 7 del ejemplo 1) (20 mg, 44 µp???ß?) se disolvió en CH2CI2 (10 mL) alemperatura ambiente. Se agregó Na(OAc)3BH (14 mg, 66 µ????ßß) seguido de adición de ácido acético (3 mg, 44 µ????ße). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó salmuera (15 mL) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y. se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó con PTLC (EtOAc) para proporcionar 23 mg (99%) del compuesto B.
EJEMPLO Descripción de la reacción del ejemplo Etapa 2 Se disolvió indol (10 g, 85 mmoles) en cloruro de metileno (200 mL). Se agregó B0C2O (20 g, 92 mmoles) y DMAP (cat.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por sgc (25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 18.6 g (100%) del compuesto C. Etapa 1 En un matraz secado a llama bajo manto de N2, se disolvió el compuesto A (3.1 g, 10.0 mmoles) en THF seco (30 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de n-butil litio (2.0 en hexanos, 10 mL, 20.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se hizo burbujear SO2 en la reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se agregó CH2CI2 (50 mL) y la mezcla se hizo reaccionar con NCS (2.7 g, 20.2 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (100 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y luego se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó por sgc (25% EtOAC/Hexanos) para proporcionar el correspondiente compuesto de cloruro de sulfonilo (1.4 g). Este material se disolvió en acetona (50 mL). Se agregó KF (1.2 g, 20.7 mmoles) seguido de adición de agua (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se extrajo el solvente. Se agregó cloruro de metileno (40 mL) y se lavó con salmuera (40 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y luego se concentró hasta sequedad para proporcionar 1.24 g (39%) del compuesto B.
Etapa 3 En un matraz secado a llama bajo manto de N2, se disolvió el compuesto 1 (565 mg, 2.6 mmoles) en THF seco (20 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de n-butii litio (1.9 M en hexanos, 1.37 mL, 2.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Se agregó el compuesto 3 (270 mg, 0.87 mmoles) en THF (1.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante varias horas y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Luego se apagó la mezcla de reacción con NH4CI acuoso saturado (20 mL). Se agregó acetato de etilo (30 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por sgc (25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 67 mg (19%) del compuesto D.
Etapa 4 Se disolvió el compuesto D (63 mg, 0.15 mmoles) en metanol (2 mL) a temperatura ambiente. Se agregó NaOH (1.0 M, 0.90 mL, 0.90 mmoles) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se extrajo y se agregaron CH2CI2 (15 mL) y salmuera (15 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional (15 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto E (48 mg, 99%).
Etapa 5 El compuesto E (48 mg, 0.15 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (10 mL). Se agregó Boc-ON (38 mg, 0.15 mmoles) seguido de adición de DMAP (cat), La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó salmuera (15 mL) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El producto se purificó por PTLC (25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 56 mg (88%) del compuesto F.
Etapa 6 Se disolvió el compuesto F (50 mg, 0.12 mmoles) en CH2CI2 (5 mL). Se agregó NaOH (1.0 M, 1.5 mL) seguido de adición de cloruro de 2-piridina sulfonilo (48 mg, 0.27 mmoles), e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (cat.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se extrajo la capa acuosa, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad El producto crudo se purificó por PTLC (25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 54 mg (81%) del compuesto G.
Etapa 7 Se agitó el compuesto G (37 mg, 0.067 mmoles) con TFA:CH2Cl2 (1 :3, 10 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se secó adicionalmente al vacío.. Este material se disolvió en CH2CI2 (10 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (12 mg, 0.10 mmoles) seguido de adición de trietilamina (20 mg, 0.20 mmoles). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó salmuera (15 mL) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por PTLC (50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 23 mg (66%) del compuesto H.
Etapa 8 Se agitó el compuesto G (37 mg, 0.067 mmoles) con TFA:CH2Cl2 (1:3, 10 mL) a temperatura ambienté durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se secó adicionalmente al vacío. Este material se disolvió en CH2CI2 (15 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó Et3N (20 mg, 0.20 mmoles) seguido de adición de anhídrido trifluormetansuífónico (23 mg, 0.08 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min antes de calentarla a 0°C. Se agregó salmuera (15 mL) y el producto se extrajo con CH2CI2 (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por PTLC (25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 13 mg (40%) del compuesto I.
EJEMPLO IV Etapa 1 En un matraz secado a llama bajo manto de N2, se disolvió el compuesto A (325 mg, 1.0 mmoles) en THF seco (20 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de n-Butil litio (1.78 M in hexanos, 1.24 mL, 2.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Se agregó el compuesto i (333 mg, 1.0 mmoles) en THF (1.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante varias horas antes de calentarse lentamente a temperatura ambiente. Luego se apagó la mezcla de reacción con NH4CI acuoso saturado (20 mL). Se agregó acetato de etilo (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y luego se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por sgc (25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 235 mg (41%) del compuesto B.
Preparación del aldehido i A una solución de ?,?,?'-trimetiletilendiamina (1.2 mL, 8.6 mmoles) en THF ( 8 mL) a -20°C se le agregó n-BuLi (1.6 M, 5.4 mL, 8.6 mmoles) por goteo. Después de 15 minutos se agregó 4-trifluormetoxibenzaldehído (1.5 g, 7.8 mmoles) en THF (8 mL). La mezcla se agitó durante15 minutos y se agregó más n-BuLi (1.6 M, 14.6 mL, 23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1h, y luego se colocó en el congelador a -20°C durante 20h. La mezcla se enfrió a -40°C, seguido de adición de una solución de disulfuro de o-fluorbenceno (4.0 g, 15.7 mmoles) en 30 mi de THF y se agitó a -40°C hasta -35°C durante 3 h. La reacción se vertió en HCI 0.5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre Na2S04, se filtró y luego se concentró para proporcionar un aceite amarillo. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (3% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1.55 g de un sólido de color amarillo claro (62%).
Etapa 2 Se disolvió el compuesto B (140 mg, 0.26 mmol) en CH2CI2 (10 mi). Se agregó trietilsilano (0.17 mi, 1.0 mmol) seguido de adición de BF3.EtOEt (0.13 mi, 1.0 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de remover el solvente', el producto puro se purificó por PTLC (20% EtOAc/hexanos) para proporcionar 90 mg (66%) del compuesto C.
Etapa 3 Se disolvió el compuesto C (36 mg, 0.068 mmol) en CH2CI2 (1 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MCPBA (70 mg, ca 0.29 mmol). Se extrajo el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregaron NaHC03 acuoso (200 mi) y CH2CI2 y las capas se separaron. Se lavó la capa orgánica con NaHSC*3 acuoso, NaHC03, H20, y salmuera y luego se secaron con Na2S04. El producto crudo se purificó por sgc (33% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 23 mg (61%) del compuesto D.
Etapa 4 Se disolvió el compuesto D (20 mg, 0.036 mmol) en dioxano (2 mi) a temperatura ambiente. Se agregaron LiOH (1.0 M, 1 mi, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo el solvente y se agregaron CH2CI2 (15 mi) y salmuera ( 5 mi) y las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (15 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad para proporcionar 14 mg (83%) del compuesto E.
Etapa 5 Se disolvió el compuesto E (24 mg, 0.052 mmol) en CH2CI2 (10 mi) y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (6 mg, 0.052 mmol) seguido de adición de Et3N (13 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la témperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó salmuera (15 mi) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por PTLC (33% EtOAc/hexanos) para proporcionar 5 mg (54%) del compuesto F.
Etapa 6 El compuesto E (42 mg, 0.09 mmol) se disolvió en CH2CI2 (5 mi) y se enfrió a -78 °C. Se agregó Et3N (23 mg, 0.23 mmol) seguido de adición de anhídrido trifluormetansulfónico (25 mg, 0.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de calentarla a 0°C. Se agregó salmuera (15 mi) y el producto se extrajo con CH2CI2 (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por PTLC (33% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 22 mg (40%) del compuesto G.
Etapa 1 El compuesto A (94 mg, 0.17 mmol), que se preparó de acuerdo con el ejemplo 4, Etapa 1, se disolvió en CH2CI2 (20 mi) a temperatura ambiente. Se agregó Celite (90 mg) seguido de adición de PCC (94 mg, 0.43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se separó por filtración y la capa orgánica se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por PTLC (20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 76 mg (81 %) del compuesto B.
Etapa 2 Se disolvió el compuesto B (76 mg, 0.14 mmol) en dioxano (3 mi) a temperatura ambiente. Se agregó LiOH (1.0 M, 1 mi, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se extrajo y se agregaron CH2CI2 (15 mi) y salmuera (15 mi) y las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (15 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad para proporcionar 56 mg (89%) del compuesto C.
Etapa 3 El compuesto C (27 mg, 0.06 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (7 mg, 0.06 mmol) seguido de adición de Et3N (15 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó salmuera (15 mi) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por PTLC (33% EtOAc/hexanos) para proporcionar 17 mg (54%) del compuesto D.
Etapa 4 El compuesto D (15 mg, 0.028 mmol) se disolvió en CH2CI2 (1 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MCPBA (31 mg, ca 0.1 mmol). Se extrajo el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron NaHC03 acuoso (200 mi) y CH2CI2 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHS03 acuoso, NaHC03, H2O, y salmuera y luego se secó con Na2S04. El producto crudo se purificó con PTLC (50% EtOAc/h exanos) para proporcionar 10 mg (63%) del compuesto E.
Etapa 5 El compuesto E (28 mg, 0.06 mmol) se disolvió en CH2CI2 (5 mi) y se enfrió a -78 °C. Se agregó Et3N (15 mg, 0.15 mmol) seguido de adición de anhídrido trifluormetansulfónico (17 mg, 0.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de calentarla hasta 0°C. Se agregó salmuera (15 mi) y el producto se extrajo con CH2CI2 (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por PTLC (33% EtOAc/hexanos) para proporcionar 18 mg (50%) del compuesto F.
Etapa 6 Se disolvió el compuesto F (15 mg, 0.026 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó MCPBA (29 mg, ca 0.1 mmol). El baño de hielo se extrajo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron NaHC03 acuoso (200 mi) y CH2CI2 y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con NaHS03 acuoso, NaHC03, H20, y salmuera, y luego se secó con Na2S04. El producto crudo se purificó con PTLC (33% EtOAc/hexanos) para proporcionar 15 mg (95%) del compuesto G. Usando los materiales de partida apropiados en los procedimientos anteriormente descritos, o modificaciones de dichos procedimientos bien conocidas por los expertos en la materia, se prepararon los compuestos que se muestran en los cuadros siguientes. Los números de los compuestos en el cuadro de compuestos siguiente corresponden a los números de compuesto del cuadro 1. Los compuestos Nos. 1-23 se prepararon de acuerdo con los procedimientos discutidos anteriormente.
CUADRO DE COMPUESTOS Es evidente que pueden efectuarse varias modificaciones en las modalidades y ejemplos que se describen aquí. Por lo tanto, la descripción anterior no debe considerarse limitativa, sino simplemente ejemplificaciones de las modalidades preferidas. Los expertos en la materia podrán efectuar varias modificaciones dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural (I): o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la cual: R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, -CF3, alcoxi substituido o no substituido, -N(R3)2, cicloalquilo substituido o no substituido, heterocicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con substituyente(s) (X)t; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, -CF3, alcoxi substituido o no substituido, -N(R3)2, cicloalquilo substituido o no substituido, heterocicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con substituyente(s) (X)t; o R1 y R2, tomados conjuntamente con Z, N e Y forman una porción heterocicloalquilo de 4-8 miembros substituida o no substituida, donde el término "substituida" significa que está substituida con substituyente(s) (X)t; cada R3, que puede ser igual o diferente, está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, heterocicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, arilaiquilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, y heteroariialquilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con substituyente(s) (X)t; cada X, cuando está presente, está independientemente seleccionada del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo-, -NR4R5, halo, -CF3, -OCF2H, -OCF3, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -C(0)NR4R5, -N02, -CN, -S(0)2R6, -S(0)2NR4R5 y -NR4S(0)2R5; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H o alquilo, o R4 y R5, tomados conjuntamente con N al cual están cada uno unidos, forman una porción heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, donde el heteroátomo N adicional, cuando está presente, o cualquier átomo de carbono del anillo de la porción heterocicloalquilo pueden estar substituidos con H o alquilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H o alquilo; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(0)0-, -(CH(OR2))-, -S(0)2-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R2)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR2)-; L2 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R2)2-, -C(=N-OR2)-, -S(0)2-, -S(O)-, -S-, -C(O)-, -O-, -N(R2), -C(0)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -(CH(OR2))- y -CF2-; 1 es una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde dicha porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está substituida con D cuando p es > 1 ; 2 es una porción alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, donde dicha porción alquilo, cicloalquilo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, está substituida con A cuando q es > 1; m es 1-3; n es 0-3 donde cuando n > 1 , cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada; p es 0-4; q es 0-5; t es 0-6 donde cuando t > 1, cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada; v es 1-3; A es un substituyente opcional en M2, y cada A está independientemente seleccionada del grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF3, -OH, -OCF2H, -OCF3, alcoxi, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, cicloalquilo -O-substituido o no substituido, heterocicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, -CN, -N02, -C(0)OR4, -C(0)NR4R5, -NR4C(0)R5, -NR4R5, y -S(0)2R2, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t y donde cuando q > 1, cada A puede ser igual o diferente; D es un substituyente opcional en M , y cada D está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF3, -OH, -OCF2H, -OCF3, alcoxi, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, cicloalquilo -O-substituido o no substituido, heterocicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, -CN, -NO2, -C(0)OR4, -C(0)NR4R5, -NR4C(0)R5, -NR4R5, y -S(0)2R2, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)n y donde cuando p > 1 , cada D puede ser igual o diferente; Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, — (CR6R7)m-, -S(0)2-, y -C(O)-; y Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, — (CR6R7)V-, -S(0)o-2-, y -C(O)-, con las siguientes condiciones: cuando L2 es un enlace covalente, M2 está directamente ligado a M1; cuando Y es un enlace covalente, R1 está directamente ligado al átomo de nitrógeno de -N-Z-R2; y cuando Z es un enlace covalente, R2 está directamente ligado al átomo de nitrógeno de -N-Y-R1. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, -N(R3)2, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido y heterocicloalquilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t , y t es 0-2. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, -N(R3)2, cicloalquilo substituido o no substituido, heterocicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido y heteroarilo substituido o no substituido donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t y t es 0-2. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t y t es 0-2. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R3 es hidrógeno. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, OH y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L1 está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(O)-, -S(0)2-, -O-, -NR2-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR2)-. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L2 está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(=N-OR2)-, S(0)2-, -C(O)-, -O-, -N(R2)-, -C(0)NH- y -NHC(O)-. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M1 es una porción seleccionada del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con D. 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque M1 es una porción seleccionada del grupo que consiste en fenilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, furanilo, tienilo y piridinilo. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 2 es una porción seleccionada del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con A. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque M2 es una porción seleccionada del grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0-2. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque p es 0-2. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque q es 0-2. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque t es 0-2. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A que puede ser igual o diferente cuando q >1, está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -NR4R5, -Cl, -F, -CF3, -OCF3, alcoxi, alquilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido y -S(0)2R2, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t, y t es 0-2. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D que puede ser igual o diferente cuando p >1 , está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, - CF3, -OH, -OCF2H, -OCF3, alcoxi, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, heteroarilo -O-cicloalquilo substituido o no substituido, heteroalquilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido y -S(O)2R2, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)n, y n es 0-2. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y representa -S(O)2-o -C(O)-. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z representa un enlace covalente, o -S(O)2- . 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es un enlace covalente, R2 es H, n es 0, y R1, L1, L2, M1, M2, q, p, A, D e Y son tal como se definen a continuación: 87 88 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural IA: 1 o una sai o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: R1 está seleccionado del grupo que consiste en -CF3, -CH3, ciclopentilo y -NC2H5; X está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF3, -OH, -OCF3, y alcoxi; Y está seleccionado del grupo que consiste en -S(O)2-, -0(0)-, y un enlace covalente. l_i está seleccionado del grupo que consiste en -S(O)2-, -CH2- y -C(O)-; L2 está seleccionado del grupo que consiste en -S(O)2-, y -CH2-; D está seleccionado del grupo que consiste en -OCF3, -Cl, ciclopropilo, e isopropilo; y M2 está seleccionado del grupo que consiste en piridilo y 2- fluorfenilo. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque: R está seleccionado del grupo que consiste en -CF3 y -CH3; Y es -S(0)2-; X está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF3, -OH, -OCF3, y alcoxi; l_i está seleccionado del grupo que consiste en -S(0)2- y -CH2-; L2 es -S(0)2-; D está seleccionado del grupo que consiste en -OCF3, -Cl, y ciclopropilo; y M2 está seleccionado del grupo que consiste en piridilo y 2-fluorfeniio. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural IB: o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, donde: R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, -N(R3)2, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, y heterocicloalquilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t, y t es 0-2; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t, y t es 0-2; X está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF3, -OH, -OCF3, y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y representa -S(O)2- o -C(O)-; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -NR2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR2)-; L2 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R2)2-, -C(=N-OR2)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -N(R2)-, -C(0)NH- y -NHC(O)-; 2 es una porción arilo o heteroarilo, donde dicha porción arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente substituida con A; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque: R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido y heterocicloalquilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t, y t es 0-2; R3 es hidrógeno; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(O)-, y -S(O)2-; L2 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R2)2-, -S(O)2-, y -C(O)-; X está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -OH, y -OCF3, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y representa -S(O)2- o -C(O)-; M2, que puede estar opcionalmente substituido con A, es una porción seleccionada del grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural IC: 1 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, -N(R3)2, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, y heterocicloalquiio substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t, y t es 0-2; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t, y t es 0-2; R4 es hidrógeno o alquilo; X está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF3, -OH, -OCF3, y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y representa -S(O)2- o -C(O)-; L está seleccionada del grupo que consiste en C(R2)2-, -C(O)-, -S(O)2-, -O-, -NR2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR2) L2 está seleccionada de un grupo que consiste en -C(R )2-, -C(=N-OR2)-, S(0)2-, -C(O)-, -O-, -N(R2)-, -C(O)NH- y -NHC(O)-; M2 es una porción arilo heteroarilo donde dicha porción arilo o heíeroarilo puede estar opcionalmente substituida con A; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2. . 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque: R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido y heterocicloalquilo substituido o no substituido, donde el término "substituido" significa que está substituido con (X)t, y t es 0-2; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o alquilo; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -C(R2)2-, -C(O)-, y -S(0)2-; L2 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R2)2-, -S(0)2-, y -C(O)-; X está seleccionada del grupo que consiste en halógeno, -CF3, -OH, y -OCF3, donde cada X puede ser igual o diferente y está independientemente seleccionada cuando hay más de una X presente; Y representa -S(0)2- o -C(O)-; M2, que puede estar opcionalmente substituido con A, es una porción seleccionada del grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 29. - Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la reivindicación 1. 30. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. 31. - Un método para la preparación de la composición farmacéutica de. la reivindicación 29, donde dicho método comprende poner en contacto uno o más compuestos de fórmula I con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. 32. - El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para modular los receptores canabinoides CB2 en un paciente. 33. - El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, o enfermedades respiratorias en un paciente. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho cáncer, dichas enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias están seleccionadas del grupo que consiste en linfoma cutáneo de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, embolia cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, dolor neuropático, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome disneico agudo del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis. 35. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho medicamento es co-administrable o se combina con uno o más segundos agentes que pueden ser iguales o diferentes uno del otro, y que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDS, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1, inmunosupresores, BRM; y otros agentes anti-inflamatorios. 36.- Un equipo que comprende una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, y enfermedades respiratorias, en donde dicha composición comprende uno o más compuestos de la reivindicación 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
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