JP2009528318A - シグマ受容体化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、シグマ(σ)受容体に対する薬理活性を有する化合物、そしてより詳細にはあるピラゾール誘導体、当該化合物の調製方法、それらを包含する薬剤、ならびに治療および予防、特に精神病の治療におけるそれらの利用に関する。
新たな治療薬に関する研究は、近年に至って、標的疾患と関連するタンパク質および他の生体分子の構造の一層の理解によって、非常に助けられている。これらのタンパク質の重要な種類の1つは、オピオイドの不快刺激性、幻覚誘発刺激性および強心性の影響と関連する可能性がある中枢神経系(CNS)の細胞表面受容体であるシグマ(σ)受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病および運動障害(例えば、筋緊張異常および遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病もしくはトゥーレット症候群と関連する運動障害、ならびにパーキンソン病における運動障害)に有用であり得るという根拠が示されている(Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355)。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾール(rimcazole)が、精神病の治療に臨床的に効力を示すことが報告されている(Snyder, S. H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7)。シグマ受容体結合部位は、ある種の麻酔剤の右旋性異性体であるベンゾモルファン(例えば、(+)SFK 10047、(+)シクラゾシン、および(+)ペンタゾシン)に対して、およびある鎮静剤(例えば、ハロペリドール)に対しても選択的な親和性を有する。
現在、我々は、特にシグマ受容体の選択的な阻害剤である構造的に異なるピラゾール誘導体の一群を見出している。化合物は、窒素と直接に結合したアルコキシ基に至るまでの、3位における置換基によって特徴付けられるピラゾール基をもたらす。
R1は、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のC1−6の脂肪族基;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基;アリール基が任意に少なくとも一置換される、および/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;ヘテロアルキル基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基;(C=O)−R7基;(C=O)−O−R8基;(S=O2)−R9基;または(C=O)−NR10R11基を表し;
同一のまたは異なるR2およびR3は、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基;アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基;(C=O)−R7基;(C=O)−O−R8基;(S=O2)−R9基;または(C=O)−NR10R11基を表し;
同一のまたは異なるR4およびR5は、
水素原子;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基;非分枝状または分枝状の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;シクロアルキル基が任意に一置換され得る、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基;アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基;(C=O)−R7基;(C=O)−O−R8基;(S=O2)−R9基;または(C=O)−NR10R11基を表すか;
任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成し;
Xは、酸素原子;−CH3、SH、OH、NH2、CF3基であるR12を有するCH−R12基;Cl、F、Br、IまたはCNを表し;
Yは(S=O2)基を表し;
mは1、2、3または4から選択され;
nは0または1から選択され;
pは0または1から選択され;
sは1、2、3または4から選択され;
かつn+pは1であり;
同一のまたは異なるR7、R8、R9、R10およびR11は、水素原子;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のC1−6脂肪族基;分枝状または非分枝状の少なくとも一置換のC1−6アルコキシラジカル;飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むC1−6アルキル−シクロアルキル基;任意に少なくとも一置換のアリール基;任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基;分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のC1−6アルキル−アリール基;分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のC1−6アルキル−ヘテロアリール基を表し;
−(CH2)m−(X)n−(Y)p−(CH2)s−が直鎖状の−(CH2)−(CH2)−(CH2)−基、または直鎖状の−(CH2)−(CH2)−(CH2)−(CH2)−基を表し得ないという条件を有し;
の化合物(任意に、立体異性体(好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体)の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも2つの立体異性体(好ましくは鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体)のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物)に導かれる。
nが1であり、かつpが0であり、かつXが、OHであるR12を有するCH−R12基を表す場合に、R4およびR5が、任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成するという条件の下にある
が適用される。
nが1であり、かつpが0であり、かつXが、OHであるR12を有するCH−R12基を表す場合に、R3が水素であるという条件を有する
が適用される。
以下の化合物:
・3−(3’−t−ブチルアミノ−2’−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−ベンジル−ピラゾール;
・3−(3’−イソプロパルアミノ−2’−ヒドロキシ−プロポキシ)−ピラゾール;
・3−(3’−イソプロパルアミノ−2’−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−イソプロピル−ピラゾール;
・3−(3’−イソプロパルアミノ−2’−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−(4−イソプロピル−ベンジル)−ピラゾール;
・3−(3’−イソプロパルアミノ−2’−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−フェニル−ピラゾール;
・3−(3’−イソプロパルアミノ−2’−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−シクロヘキシル−ピラゾール;
・3−(3’−イソプロパルアミノ−2’−ヒドロキシ−プロポキシ)−1−フルフリル−ピラゾール;
が除外されるという条件を有する
が適用される。
(ここで、
R1が、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC2−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し;
R2が、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキルヘテロアリール基を表し;
R3が、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CNからなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し;
同一のまたは異なるR4およびR5が、水素原子;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて置換される、非分枝状もしくは分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状もしくは分枝状のアルコキシラジカル;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和もしくは不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すか;
または
任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成する)
の化合物(任意に、立体異性体(好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体)の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも2つの立体異性体(好ましくは鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体)のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物)である。
(ここで、
同一のまたは異なるR4およびR5は、水素原子;独立して、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2またはCF3からなる群から選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル;独立して、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2またはCF3からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;独立して、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2またはCF3からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;独立して、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2またはCF3からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;独立して、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2またはCF3からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;独立して、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2またはCF3からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;独立して、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2またはCF3からなる群から選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリールを示すか;
または
任意に一置換される、環の構成要素として少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成し;
の化合物(任意に、立体異性体(好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体)の形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも2つの立体異性体(好ましくは鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体)のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物)を指す。
(ここで、
R4およびR5は、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン、好ましくはモルホリン、ピロリジンまたはピペリジンからなる群から選択される任意に一置換される5員環または6員環を、架橋窒素原子とともに形成する)
の化合物を指す。
(ここで、
mは、1、2、3または4から;好ましくは1または2から選択される)
の化合物を指す。
(ここで、
nは、0または1から、好ましくは1から選択される)
の化合物を指す。
(ここで、
pは、0または1;好ましくは1から選択される)
の化合物を指す。
(ここで、
sは、1、2、3または4;好ましくは1または2から選択される)
の化合物を指す。
(ここで、
xは、酸素原子;−CH3、SH、OH、NH2、CF3基であるR12を有するCH−R12基;Cl、F、Br、IまたはCNを示す)
の化合物を指す。
(ここで、
Xは、酸素原子またはCH−OH基を表す)
の化合物を指す。
(ここで、
Yは(S=O2)基を表す)
の化合物を指す。
(ここで、
R1が、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて、任意に少なくとも一置換されるエチル基、プロピル基;n−プロピル基、i−プロピル基;tert−ブチル基、n−ブチル基、i−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはナフチル基を表し;
R2が、水素原子;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し;
R3が、水素原子;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し;
R4およびR5が、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、任意に少なくとも一置換されるピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基またはピペラジン基を、架橋窒素原子とともに形成し;
Xが、酸素原子、またはOHであるR12を有するCH−R12基を表し;
Yが(-S=O2)基を表し;
mが1または2から選択され;
nが0または1から選択され;
pが0または1から選択され;
sが1、2、3または4から選択され;
かつn+pが1である)
の化合物(任意に、立体異性体(好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体)の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも2つの立体異性体(好ましくは鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体)のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物)を指す。
1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−モルホリノプロパン−2−オール、
1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−2−オール、
1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−オール、
1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル 2−モルホリン、
1−(2−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エトキシ)エチル)ピペリジン、
4−(2−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エトキシ)エチル)モルホリン
からなる群から選択される、上述された式(I)の化合物、またはそれらのあらゆる受容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
(実施例1:1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−モルホリノプロパン−2−オール シュウ酸エステルの合成)
(1)手順1A−段階1。1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(オキシラン−2−イルメトキシ)−1H−ピラゾールの合成
1H−NMR (CDCI3) δ ppm: 7,75 (d, J=2,4Hz, 1 H)1 7,7 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,8Hz, 1 H), 7,4 (dd, J=2,5 and 8,8Hz, 1 H), 5,95 (d, J=2,6Hz, 1H), 4,55 (dd, J=3,1 and 11 ,7Hz, 1 H), 4,2 (dd, J=6,0 and 11 ,7Hz, 1H), 3,4 (m, 1 H), 2,9 (dd, J=5,0 and 9,1 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J=2,7 and 5,0Hz, 1 H)。
1H−NMR (DMSO−d6) δ ppm: 8,45 (d, J=2,8Hz, 1 H), 8,0 (d, J=1 ,9Hz, 1 H), 7,7 (m, 2H), 6,1 (d, J=2,8Hz, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 4,1 (m, 2H), 3,6 (bm, 4H), 2,7 (m, 6H)。
1H−NMR (CD3OD) δ ppm: 8,1 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,9 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,65 (dd, J=2,2 and 8,9 Hz, 1H), 7,6 (d, J=8,9Hz, 1H)16,0 (d, J=2,6Hz, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,4−3,2 (m, 6H), 1,9 (m, 4H), 1,7(m.2H)。
1H−NMR (CD3OD) δ ppm: 8,1 (d, J=2,8Hz, 1H), 7,9 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,65 (dd, J=2,3 and 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,0 (d, J=2,8Hz, 1H), 4,4−4,2 (m, 3H), 3,4−3,2 (m, 6H), 2,15 (m, 4H)。
1H−NMR (DMSO−d6+ TFA) δ ppm: 8,25 (d, J=2,5Hz, 1 H), 7,9 (bs, 1 H), 7,6 (d, J=8,8Hz, 1 H), 7,5 (d, J=8,8Hz, 1 H), 5,95 (d, J=2,5Hz, 1 H), 4,3 (m, 1H), 4,2(m, 2H), 3,5−3,3 (m + H2O, 10H), 2,8 (s, 3H)。
(1)手順1B−段階1。2(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エタノールの合成
1H−NMR (CDCI3 ) δ ppm: 7,7 (d, J=2,3Hz, 1 H), 7,65 (d, J=2,7Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,7Hz, 1 H), 7,4 (dd, J=2,3 and 8,7Hz, 1 H), 5,95 (d, J=2,7Hz, 1 H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H)。
1H−NMR (DMSO−d6) δ ppm: 8,45 (d, J=2,6 Hz, 1 H)1 8,0 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,7 (m, 2H), 6,1 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 4,55 (t, J=3,2Hz, 2H), 4,45 (t, J=3,5Hz, 2H), 3,6−3,5 (m, 6H), 2,65 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,35 (t, J= 4,4 Hz, 4H)。
(1)手順1C−段階1。3−(2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾールの合成
1H−NMR (CDCI3 ) δ ppm: 7,75 (d, J=2,2Hz, 1 H), 7,7 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,95 (d, J=2,7Hz, 1 H), 4,4 (t, J=4,4Hz, 2H), 4,0−3,8 (m, 4H), 3,5 (t, J=6,4Hz, 2H)。
1H−NMR (DMSO−d6) δ ppm: 8,4 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 8,0 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,7 (m, 2H), 6,1 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 4,3 (t, J=4,6Hz, 2H), 3,7 (t, J= 4,6 Hz, 2 H), 3,5 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,4 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,3 (m, 4H), 1 ,45 (m, 4H), 1 ,3 (m, 2H)。
シュウ酸との塩は、実施例1に記載された方法と同様に調整されて、融点=126−128℃を有する白色の固体を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ ppm: 8,45 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 8,0 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 6,1 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 4,3 (t, J=4,6Hz, 2H), 3,8−3,6 (溶媒の水の下に部分的にm, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,85 (m, 4H)。
本発明のある代表的な化合物は、シグマ(シグマ−1およびシグマ−2)阻害剤としてそれらの活性について試験された。続きの手順は、以下の通りである。
脳膜調製およびσ1−受容体に対する結合アッセイが、いくつかの改良を加えて、(DeHaven-Hudkins et al., 1992)に記載されているように、実施された。要約すると、テンジクネズミの脳が、キネマティカポリトロン(Kinematica Polytron) PT 3000用いて、1分間に1500回転において30秒間に渡って、50mMのTris−HCl、0.32Mのショ糖、pH7.4の10倍量(w/v)にホモジナイズされた。ホモジェネートは、1000gにおいて10分間に渡って4℃において遠心分離され、かつ上清が、48000gにおいて15分間に渡って4℃においてふたたび遠心分離された。ペレットは、10倍量のTris−HCl緩衝液(50mM、pH7.4)に再懸濁され、30分間に渡って37℃においてインキュベートされ、かつ48000gにおいて20分間に渡って4℃において遠心分離された。これに続いて、ペレットは、新しいTris−HCl緩衝液(50mM、pH7.4)に再懸濁され、かつ使用するまで氷上に保管された。
σ2−受容体に対する結合調査は、いくつかの改良を加えて、(Radesca et al., 1991)に記載されているように実施された。要約すると、シグマ受容体1型(σ1)ノックアウトマウス由来の脳が、ポッターエルベージェム(Potter Elvehjem) ホモジナイザー(1分間に500回転において10工程)を用いて、10mL/g組織純量の量の、320mMのショ糖を含む10mMの氷冷したTris−HCl、pH7.4(Tris−ショ糖緩衝液)においてホモジナイズされた。ホモジェネートは、それから、1000gにおいて10分間に渡って4℃において遠心分離され、かつ上清が取り除かれた。ペレットは、2mL/gの氷冷したTris−ショ糖緩衝液において、ボルテックスによって再懸濁され、かつ1000gにおいて10分間に渡ってふたたび遠心分離された。1000gの複合上清は、31000gにおいて15分間に渡って4℃において遠心分離された。ペレットは、10mMのTris−HCl、pH7.4の3mL/gにおいてボルテックスによって懸濁され、かつ懸濁液は15分間に渡って25℃に保たれた。31000gにおける15分間に渡る遠心分離に続いて、ペレットは、穏やかなポッターエルベージェムホモジナイズによって、10mMのTris−HCl pH7.4について1.53mL/gの量まで再懸濁された。
DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca, L., W. D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991 , Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065- 3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigmal ) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O. H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and RJ. Randall, 1951 , Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.。
Claims (24)
- 一般式(I):
R1は、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のC1−6の脂肪族基;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基;アリール基が任意に少なくとも一置換される、および/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;ヘテロアルキル基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基;(C=O)−R7基;(C=O)−O−R8基;(S=O2)−R9基;または(C=O)−NR10R11基を表し;
同一のまたは異なるR2およびR3は、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;シクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基;アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基;(C=O)−R7基;(C=O)−O−R8基;(S=O2)−R9基;または(C=O)−NR10R11基を表し;
同一のまたは異なるR4およびR5は、
水素原子;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の脂肪族基;非分枝状または分枝状の、任意に少なくとも一置換のアルコキシラジカル;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;シクロアルキル基が任意に一置換され得る、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のアリール基;任意に少なくとも一置換の単環系または多環系と縮合され得る、任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基;アリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;ヘテロアリール基が任意に少なくとも一置換されるおよび/または単環系もしくは多環系と縮合される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基;(C=O)−R7基;(C=O)−O−R8基;(S=O2)−R9基;または(C=O)−NR10R11基を表すか;
任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、任意に少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成し;
Xは、酸素原子;−CH3、SH、OH、NH2、CF3基であるR12を有するCH−R12基;Cl、F、Br、IまたはCNを表し;
Yは(S=O2)基を表し;
mは1、2、3または4から選択され;
nは0または1から選択され;
pは0または1から選択され;
sは1、2、3または4から選択され;
かつn+pは1であり;
同一のまたは異なるR7、R8、R9、R10およびR11は、水素原子;非分枝状または分枝状の、飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換のC1−6脂肪族基;分枝状または非分枝状の少なくとも一置換のC1−6アルコキシラジカル;飽和または不飽和の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むC1−6アルキル−シクロアルキル基;任意に少なくとも一置換のアリール基;任意に少なくとも一置換のヘテロアリール基;分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のC1−6アルキル−アリール基;分枝状または非分枝状の、任意に少なくとも一置換のC1−6アルキル−ヘテロアリール基を表し;
−(CH2)m−(X)n−(Y)p−(CH2)s−が直鎖状の−(CH2)−(CH2)−(CH2)−基、または直鎖状の−(CH2)−(CH2)−(CH2)−(CH2)−基を表し得ないという条件を有し;
nが1であり、かつpが0であり、かつXが、OHであるR12を有するCH−R12基を表す場合に、R4およびR5が、任意に少なくとも一置換の単環系もしくは多環系と任意に縮合される、少なくとも一置換のヘテロ環式基を、架橋窒素原子とともに形成するという条件の下にある)
の化合物(任意に、立体異性体(好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体)の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも2つの立体異性体(好ましくは鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体)のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物)。 - R1が、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキルヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状または分枝状のアルコキシラジカル;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和または不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CNからなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 同一のまたは異なるR4およびR5が、水素原子;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて置換される、非分枝状もしくは分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に置換される、非分枝状もしくは分枝状のアルコキシラジカル;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、飽和もしくは不飽和の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いてシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状の、環の構成要素として任意に少なくとも1つの異種原子を含むアルキル−シクロアルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるヘテロアリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状もしくは非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表すか;
または
任意に少なくとも一置換の、環の構成要素として少なくとも1つの異種原子を含むシクロアルキル基を、架橋窒素原子とともに形成するかのいずれかであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、水素原子;F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて、任意に少なくとも一置換されるエチル基、プロピル基;n−プロピル基、i−プロピル基;tert−ブチル基、n−ブチル基、i−ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはナフチル基を表し;
R2が、水素原子;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し;
R3が、水素原子;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、非分枝状または分枝状のC1−6アルキル基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換されるベンジルまたはナフチルからなる群から選択される、分枝状または非分枝状のアルキル−アリール基;F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、分枝状または非分枝状のアルキル−ヘテロアリール基を表し;
R4およびR5が、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2もしくはCF3からなる群から独自に選択される置換基を用いて任意に少なくとも一置換される、任意に少なくとも一置換されるピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基またはピペラジン基を、架橋窒素原子とともに形成し;
Xが、酸素原子、またはOHであるR12を有するCH−R12基を表し;
Yが(-S=O2)基を表し;
mが1または2から選択され;
nが0または1から選択され;
pが0または1から選択され;
sが1または2から選択され;
かつn+pが1であることを特徴とする
化合物(任意に、立体異性体(好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体)の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも2つの立体異性体(好ましくは鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体)のあらゆる混合比における混合物の形態、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物)であって、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - mが、1、2、3または4から;好ましくは1または2から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0または1から;好ましくは1から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- pが0または1から;好ましくは0から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- その−(CH2)m−(X)n−(Y)p−(CH2)s−が、直鎖状の−(CH2)−(CH2)−(CH2)−基、または直鎖状の−(CH2)−(CH2)−(CH2)−(CH2)−基を表し得ないことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- sが、1、2、3または4から;好ましくは1または2から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、ピロリジン、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジン、好ましくはモルホリン、ピロリジンまたはピペリジンからなる群から選択される、任意に少なくとも一置換の5員環または6員環を、架橋窒素原子とともに形成することを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1から選択され、かつXが、酸素原子;−CH3、SH、OH、NH2、CF3基であるR12を有するCH−R12基;Cl、F、Br、IまたはCNを表すことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1から選択され、かつXが、酸素原子またはCH−OH基を表すことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−モルホリノプロパン−2−オール、
1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−2−オール、
1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−オール、
1−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エチル 2−モルホリン、
1−(2−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エトキシ)エチル)ピペリジン、
4−(2−(2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)エトキシ)エチル)モルホリン
からなる群から選択される化合物(またはそれらのあらゆる受容可能な塩または溶媒和物)であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜15の1つ以上の項に記載の式(I)の化合物(任意に、立体異性体(好ましくは鏡像異性体またはジアステレオ異性体)の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは少なくとも2つの立体異性体(好ましくは鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体)のあらゆる混合比における混合物の形態であるか、または対応するそれらの塩であるか、または対応するそれらの溶媒和物である)の少なくとも1つを包含する薬剤。
- 薬剤の製造における、請求項1〜15の1つ以上の項に記載の一般式(I)の化合物の利用。
- シグマ受容体媒介の疾患または好ましくない健康状態を処置または予防する薬剤の製造における、請求項1〜15の1つ以上の項に記載の一般式(I)の化合物の利用。
- 上記疾患が、下痢、リポタンパク障害、偏頭痛、肥満、高いトリギセリド(trigyceride)の濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および異常ベータポリタンパク質血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認識障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質(コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む)に対する中毒;遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、ストレス、がんまたは精神異常状態、特にうつ病、不安症または精神***病;炎症、または自己免疫疾患を包含することを特徴とする請求項20に記載の利用。
- 上記疾患が、痛み、特に神経障害性の痛み、炎症性の痛みか、異痛症および/または痛覚過敏症に関する他の痛みの状態を包含することを特徴とする請求項20に記載の利用。
- 上記疾患が、高いトリギセリドの濃度、キロミクロン血症、異常ベータリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク障害、高トリグリセリド血症、散発性の高トリグリセリド血症、遺伝性の高トリグリセリド血症および異常ベータリポタンパク血症からなる群から選択されることを特徴とする請求項20および21に記載の利用。
- 薬理学手段としての、または抗不安薬もしくは免疫抑制剤としての、請求項1〜15の1つ以上の項に記載の一般式(I)の化合物の利用。
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