TW400318B - Ortho-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them - Google Patents

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i補充綿年Ή Α7 _____Β7 五、發明説明（ 專利申請案第8>11〇ώ9號 ROC Patent Appln. No. 82110699 中文説明書修正第5,7,8,23,25,26頁一附件· 4l!l^Ml§g^AIA^^i^llί^MM^_^Jli^Mm^IIlLL (民國83年？月/^日送呈） (Submitted on/) 1994) j為 1 ’ 2 ’ 3或4 ’ R(l5)與R(l6)為相同或相異者，為氫，（CrC6)-烷 基或與所附接之碳原子共同形成（C3-C8)-環烷 基， R(18)為苯基，係未經取代或經1至3個選自下列之 . 取代基取代：F，Cl，CF3 ，甲基，甲氧基或 NR(25)R(26) ’ 其中 R(25)與R(26)為 Η或（CrC4)-烷 基，或 R(l8)為（q-q)-雜芳基，係未經取代或如同苯基 經取代，或 R(18)為（q-CJ-烷基，係未經取代或經1至3個OH 取代，或 ， ' R(18)為(C3~"C8)-環奴基，且 R(19)，R(2〇)，R(21)，R(22)與R(23)為氫或甲基， k為零，1，2，3或4， ' 1為零，1 ’ 2，3或4 ’ R(24)為 Η，（CrC6)-烷基，（C3-C8)-環基或 _CmH2m-R(I8)， m為 1，2 > 3 或 4， R(2)與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義，且 R⑷為（CrC3)-烷基，F，Cl，Br，I，CN或-(CH2)n-(CF2)。 -cf3， η為零或1， 〇零，1或2， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 —5 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（！） 本發明係有關式I苯甲醯胍類R(i)

N A6B6

NH=( NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消赀合作社印製 式中 R(l)為 Η，F，Cl，Br，I，CN，N〇2，（q-Cg)-烷基， (C3-C8)-環燒基或 Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3， X為氧，S或NR(5)， a為零或1 b為零，1或2， c為零，1，2或3， R(5)為 Η，（C「C4)-烷基或-CdH2dR(6)， d為零，1，2，3或4 R(6)為(C3-C8)-環烷基，苯基，聯苯基或萘基 ，其中芳香系自由基未經取代或經1至3個 送自下列之取代基取代：F，Cl，CF3，甲 基，甲氧基或NR(7)R(8)，其中R(7)與R(8)分 別為Η或(q-q)-烷基， 或 R(l)為-SR(10)，-OR(IO)或-CR(10)R(11)R(12)， - Λ -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐I -裝 ，?τ 線 A7 B7 五、發明説明（) ............................. K如，日 -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2). -(CH0H)j-R(17)， R(17)為氫’甲基或-(CH2)g-0-(CH2CH2-0)h-R(24) > g ’ h與i為相同或相異者，為零，1，2， j為1或2， R(l8)為苯基’係未經取代或經〗至3個選自下列之取代 基取代：F ， Cl ， CF3 ，甲基，甲氧基或 NR(25)R(26)，其中尺(25)與]^(.26)為 η或-烷基 ，或 R(l8)為（CrC9)-雜芳基，係未經取代或如同苯基經取 代，或 R(1S)為（crc6)-烷基，係未經取代或經1至3個0H取代 ，或 尺(18)為(C3-C8)-;哀規基且， 』 R(19)為氩或甲基* 、'- 豆（2)與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義，且 R(4)為(CrC2)-烷基，F，Cl，Br，CN或-(CHjn-iCFA-CF]， n為零或1， 〇為零或I ’ 經濟部中夬榡準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其醫藥上可耐受之鹽類。 特別佳之式I化合物為式中 R(l)為Η，F，C1，（<^-6)4完基，（C5-C6)-環烷基或 X-(cf2)c-cf3 . X為氧， —7 — 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（2 ) R(10)為-CfH2f-(C3_C8)-環燒基 ’ 雜芳基或笨基 ’其中芳香系未經取代或經1至3個送自下列之取代基 取：F，Cl，CF3，CH3 ,甲氧基，羥基，胺基，甲胺 基或二甲胺基， f為零，1或2， R(ll)與R(l2)各自獨立，分別如R(10)之定義或為氫或 (Cj-C^)-娱》基’ 或 R(l)為苯基’萘基’聯苯基或(C^-Cg)雜芳基，後者係利用c 或N鏈結， 係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：F，α ’ CF3，CH3，甲氧基，羥基，胺基，甲胺基或二甲胺 基， 或 R(l)為-SR(13)，-0R(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)， -CHR(13)R(15)，-C[R(15)R(16)]OH，-C^CR(18)， _C[R(19)]=CR(18)，-[CR(20)R(21)]k -(0))401(22^(23)11(244，R(13)與R(14)為相同或相異者 ，為 -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)rR(17)， R(17)為氫，甲基或-(CH2)g-0-(CH2-CH20)h -R(24)， g，h與i為相同或相異者，為零，1，2，3 或4， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公澄） ....................................................................................裝...................訂 ........線 ί請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) . 五、發明説明（ A7 B7 修 正 補充 年曰 a為零或1 » c為零或1， 或 R⑴為-SR(10)或-OR(1〇)， R(10)為-(C4-C6)-環烷基，喳啉基，異喳啉基，吡啶 基或苯基， 係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代： F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，經基，胺基，甲胺 '基或二甲胺基， 或 R(l)為苯基，喹啉基，異喳啉基，吡啶基或咪唑基， 係利用C或N鍵結，且未經取代或經1至3個選自下列之 取代基取代：F，Cl，CF3，CH3 ’甲氧基，羥基，胺 基，甲胺基或二甲胺基， , 或 、. R(l)為-C5CR(18)， R(18)為苯.基或(Ci_c6)-環烷基， R(2)與R(3)各自獨立地如同R(〗）之定義，且 R⑷為甲基，F，CI或CF3， 經濟部中丸工消费合作批印装 及其醫藥上可耐受之鹽。 咸了解（CrCj -雜芳基係指衍生自苯基或萘基之自由 基’其中一個或多個CH基團被N置換與/或其中至少二個相 鄰01基團（形成5員芳香環時)被S，NH或Ο置換。此外，雙 環自由基（如：吲哚畊基(indoliziny丨))拥合位置上一個或二個 —8 — 813.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張纽it财®國家梯準（CNS ) Α·4^4Μ 21〇Χ297公4 i補充綿年Ή Α7 _____Β7 五、發明説明（ 專利申請案第8>11〇ώ9號 ROC Patent Appln. No. 82110699 中文説明書修正第5,7,8,23,25,26頁一附件· 4l!l^Ml§g^AIA^^i^llί^MM^_^Jli^Mm^IIlLL (民國83年？月/^日送呈） (Submitted on/) 1994) j為 1 ’ 2 ’ 3或4 ’ R(l5)與R(l6)為相同或相異者，為氫，（CrC6)-烷 基或與所附接之碳原子共同形成（C3-C8)-環烷 基， R(18)為苯基，係未經取代或經1至3個選自下列之 . 取代基取代：F，Cl，CF3 ，甲基，甲氧基或 NR(25)R(26) ’ 其中 R(25)與R(26)為 Η或（CrC4)-烷 基，或 R(l8)為（q-q)-雜芳基，係未經取代或如同苯基 經取代，或 R(18)為（q-CJ-烷基，係未經取代或經1至3個OH 取代，或 ， ' R(18)為(C3~"C8)-環奴基，且 R(19)，R(2〇)，R(21)，R(22)與R(23)為氫或甲基， k為零，1，2，3或4， ' 1為零，1 ’ 2，3或4 ’ R(24)為 Η，（CrC6)-烷基，（C3-C8)-環基或 _CmH2m-R(I8)， m為 1，2 > 3 或 4， R(2)與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義，且 R⑷為（CrC3)-烷基，F，Cl，Br，I，CN或-(CH2)n-(CF2)。 -cf3， η為零或1， 〇零，1或2， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 —5 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 • U -,ρ/ :容 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（/7 ) A7 B7 補无j ηί^ ί利申請案第82110699號 Κ9ί23ΐεϋι ΑΡΡ1η· No.82110699 襦充之實例+文本一附件三 Supplenented Exanples in Chinese - Enel M (民躅85年5月6曰送呈) ~~~ (Submtted on May y , 1996) 2-氟-:5-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽：無色晶體，mp 168至17〇 〇C。 根據A項，由2_氟-；5-三氟甲基苯甲酸製備。 實例Θ: 2-氣-5-碘-3-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽 無色結晶，熔點209-21Γ«〇 .i* 根據A項方法獲自2-氣-5-三氟甲基苯甲酸。 實例10 2-氟-5-碘-3-三氟甲基苯甲醢胍鹽酸鹽 無色結晶，熔點197-200¾ 合成路徑： a) 由2-氟-3-三氟甲基苄牌輿一當量數之N-琪代破珀链 亞胺於5當量數之三氟甲磺酸中，在室溫下反應24小 時，生成2-氣-5-破-3-三氟甲基苄牌，無色結為，炼 點65-67t； 〇 b) 由a)之產物於濃里酸及冰醋酸之混合物中加熱，生成 2_氟-5-碘-3-三氟甲基苯甲酸，無色結晶，熔點136-138«C c) 由b)之產物根據a項方法製得2-氟-5-碘-3-三氟甲基 苯甲醯胍鹽酸鹽 -19 - 本紙乐纽朗中_ g家制^ _ ( CNS ) A4^ ( 2丨Q χ 297公羞） H- n n n n I - n./r I - - -I n «11 II ϋ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消贽合诈社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) 及其醫藥上可耐受之鹽類。 較佳式I化合物為式中： R(l)為Η，F，Cl，Br，CN，N02，（CrC8)-烷基， (C3-C8)-環烷基或Xa-(CF2)c-CF3， X為氧或S， a為零或1 ^ c為零，1，2或3， 或 R(l)為-SR(10)或-OR(IO)， R(10)為-CfH2f- (C3-C8)-環烷基，雜芳基或苯 基，其中芳香系未經取代或經1至3個選自下列之 取代基取代：F，Cl，CF3，CH3，T氧基，羥基 ，胺基，甲胺基或二甲胺基， f為零或1， 或 R(l)為苯基，萘基，聯苯基或(q-C,)-雜芳基，後者係利用 C或N鏈結， 係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：F，C1 ，CF3，CH3，甲氧基，羥基，胺基，甲胺基或二甲胺 基， 或 R(l)為-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，-NR(13)R(14)，-CECR(18) ，-C[R(19)]=CR(18)， R(13)與R(14)為相同或相異者，為 ....................-耵.....................線 . I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） 19 88.7.26 年 1 j 一

專利申請案第82110699號 ROC Patent Appln. No. 82110699 t文說明書修正第21頁-附件一 P^ge 21 of diinese Srecification - ΡιίΗ P修正並送 CAmended & Submitted on July ^ , 1999) 實例17: 2-氟苯甲醯脈鹽酸鹽：無色結晶，溶點 根據A項方法，製自2-氣苯甲酸。 實例18: 2-氣-5-甲基苯甲醯胍鹽酸鹽：無色結晶，熔點134<>c 根據A項方法，製自2-氣-5-甲基苯甲酸。 實例19: 2-氣-3-碘-5-三氟曱基笨甲醯胍鹽酸鹽：凝固點26fC 實例20: 2-甲基-4-漠-苯甲醢胍鹽酸鹽：凝固點236。〇 實例21: 2-氣-4-正丙基-苯甲酿胍鹽酸鹽：凝固點2〇4。〇 實例22: 2-氣-3-環戊基-5-三氟甲基-苯甲醯胍鹽酸鹽：凝固點16〇t 藥理數據 對兔子紅血球之Na+/H+交換劑之抑制作用 使紐西蘭白兔（lvanovas)接受含有2%膽固醇之標準飼料6 週，以活化Na+/H+交換作用，並得以利用火焰光度計測定經 由Na+/H+交換而流入紅血球之Na+。自耳動脈取血樣，使用 25IU肝素鉀避免血樣凝固◊各取一部份血樣離心，測定血球 容積重覆2次。各取100微升液體測定紅血球最初之Na+含 量。 為了測定對艾莫德敏感之鈉流入量，各取100微升血 樣’於pH7. 4及37°C下’於5毫升過滲透性鹽/蔗糖介質中 (毫莫耳/升：14〇NaCl)3KCl，150 蔗糖，0·1 烏本苷（ouabain)， 20參（羥曱基）胺基甲烷）培養。隨後以冰冷之MgCl2/烏本苷 溶液（毫莫耳/毫升：112 MgCh，0.1烏本苷）洗滌紅血球3 本紙張尺度適用中國國家i準（CNS ) A4規格（21〇Χ2927!ή釐）

H82417WC-CLAIM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、?T 蟓！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) ............................. K如，日 -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2). -(CH0H)j-R(17)， R(17)為氫’甲基或-(CH2)g-0-(CH2CH2-0)h-R(24) > g ’ h與i為相同或相異者，為零，1，2， j為1或2， R(l8)為苯基’係未經取代或經〗至3個選自下列之取代 基取代：F ， Cl ， CF3 ，甲基，甲氧基或 NR(25)R(26)，其中尺(25)與]^(.26)為 η或-烷基 ，或 R(l8)為（CrC9)-雜芳基，係未經取代或如同苯基經取 代，或 R(1S)為（crc6)-烷基，係未經取代或經1至3個0H取代 ，或 尺(18)為(C3-C8)-;哀規基且， 』 R(19)為氩或甲基* 、'- 豆（2)與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義，且 R(4)為(CrC2)-烷基，F，Cl，Br，CN或-(CHjn-iCFA-CF]， n為零或1， 〇為零或I ’ 經濟部中夬榡準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其醫藥上可耐受之鹽類。 特別佳之式I化合物為式中 R(l)為Η，F，C1，（<^-6)4完基，（C5-C6)-環烷基或 X-(cf2)c-cf3 . X為氧， —7 — 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 83. 3.10,000

五、發明説明（2/ ) 專利申請案第82Π0699號 ROC Patent Appln. No.82110699 c 補充之中文説明書一附件四 Supplemental Pages 23 to 26 of the Chinese Specification — Enel. IV (民國85年5月6日送JJ (Submitted on May 4 , 1996) 心绞痛： ^"^員明示，本-#^€:,?<|芟原實％内^ 係因冠狀動脈突然的關閉造成血液供應一時 旅缺所 引起的，此局部缺血期間使得心律不整、心臟效丰 減低益導致心臟的損傷。藉由抑制反向共同運輸子 (antiportei)以避免钿胞内鈣的系積？可減低以上 的影響。 i_i^i I a^n ml 1^1 m If1^1 n (請先M讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 梗塞及心移植： 在此兩個情沉下，會導致血液供應間斷（在梗塞的情沉 下，大多數病例只發生在蓽些部位），進而造成缺氧， 藉由NHE (Na+/H+交換子）抑制作用可避免細胞被破壞， 亦即由於經由厭氣過程產生的質子不能與細胞外的鈉交 換，因此沒有鈣的流入。藉由質子在細胞内的積存·，細 胞的代謝作用會減少直到再氧合作用發生爲止。 參者文獻： 1- the review of Sch〇(z et al., Basic Res. CardioL 88, 443 (1993) 2, by Hendrikx et aL, Circulation 89, 2787 (1994) 3. by SchoJz et ai., Br. J. Phaanacol. 109^ 562 (19931 -23 -

五、發明説明（ A7 B7 修 正 補充 年曰 a為零或1 » c為零或1， 或 R⑴為-SR(10)或-OR(1〇)， R(10)為-(C4-C6)-環烷基，喳啉基，異喳啉基，吡啶 基或苯基， 係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代： F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，經基，胺基，甲胺 '基或二甲胺基， 或 R(l)為苯基，喹啉基，異喳啉基，吡啶基或咪唑基， 係利用C或N鍵結，且未經取代或經1至3個選自下列之 取代基取代：F，Cl，CF3，CH3 ’甲氧基，羥基，胺 基，甲胺基或二甲胺基， , 或 、. R(l)為-C5CR(18)， R(18)為苯.基或(Ci_c6)-環烷基， R(2)與R(3)各自獨立地如同R(〗）之定義，且 R⑷為甲基，F，CI或CF3， 經濟部中丸工消费合作批印装 及其醫藥上可耐受之鹽。 咸了解（CrCj -雜芳基係指衍生自苯基或萘基之自由 基’其中一個或多個CH基團被N置換與/或其中至少二個相 鄰01基團（形成5員芳香環時)被S，NH或Ο置換。此外，雙 環自由基（如：吲哚畊基(indoliziny丨))拥合位置上一個或二個 —8 — 813.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張纽it财®國家梯準（CNS ) Α·4^4Μ 21〇Χ297公4 銼 央 揉 準 U μ ____B7 五、發明説明（23) 一般性增殖： 各種研究顯示~胞的增殖作用會因细威内的酸中毒 而減少、降缓且最後停止〇在細胞pH-内環境穩定 中，NHE-1的中樞功能扮演導致生長與增殖作用紊 轧的角色。兩且，文獻也顯示反向共同運輸子（ antiporter)缺乏的細胞之致癌可能性被降低。 參考文獻： Cragoe at al.„ J. BioU Chem. 2S9, 4313 (1984^ Ghcgo 6t al,, J； Cell Physiol. 145, 147 (1990} Gragoe et ai.# Cancer Res. 51, 3212 C199UHorvat et a丨"Eur.丄 Cancer 23A·, i32 (t393J 癌雎： 選择性NHE-抑制作用對可藉由高:溫治療的癌腫有特 别正面的影響效果。下列的文獻可支持結合氨氣毗 脒（amilorLd)及其衍生物治療的成功例子： 1. Song et at., (nt.J.Radiation Oncology Biol. Phys., Vol.25, 95-t03 (1992) 2. Song et al., Rddiotherapy and Oncology, 27. 252-258 (19931 3. T$anock et alv' Br. J. Ccncer, 67, 297-303 (1993) I. I : H ------ —^1 —— -- -I — - 1 - —I ^i_i *^i (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ， 25 i消 ;费 合 作 社 I 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） A6

經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 原子亦可為N原子。 特定言之，（q-C9)-雜芳基為吱喃基，嘆吩基 基，咪唑基，吡唑基，***基，四唑基，啰唑基’，咯 基’噻唑基，異噻唑基’吡啶基，吡畊基，喊唆基， 基，吲哚基，吲唑基，喳啉基，異喳啉基，酞畊基噠= 淋基，嗜峻#基，或噌琳基。 若R(l)至R(4)取代基之一含有一個或多個不對 時，這些中心可呈S組態或R組態。該等化合物可出 = 異構物，非對映異構物，消旋物或其混合物。 疋光 烷基自由基可為直鏈或分支。 此外，本發明尚有關一種製備式I化合物之方法， 中， 其 使式Π化合物

與胍反應，式中R(l)至R⑷如上述定義且L為一個容易經親 核性取代之釋離基。 & 式Π活化酸衍生物，式中L為烷氧墓(以甲氧基較佳）， 苯甲氧基，苯硫基’甲硫基或吡啶疏基，或一個氮雜環( —9 — ................................................................................¾......................-耵.....................# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X 297公釐） ¥. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4GQ318 5 a? B7 五、發明説明（涔） 搪尿病後期併發症： 資料證明NHE激化作用與第1型糖尿病病患的腎病有密切 的關聯性。如果NHE-活性未增加，病患就不會有明顯的 腎病。 參考文獻： 1. Ng et Diabfetologia 33, 371 (1990) 2* Sattes et al·, J· Hypertens, 3, Supp丨·6, p. 222 - 223 (1S91J 3. Gddieney et al" J· Hypertensioct S, p t p 3Ί4 (1991】 4. Uffel, Diabetologia 34, 452 (1991) 5. Jensen at aL, Oiabetdagia 34* 452 (1991) 6. Ouslng et aLrf Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607-608 (19921 7· Freeman et aL, Cfin. Sci, 82rf 301 (1992} 8. Sempficini et al„ Eur. J- Cfin. Invest, 22(4)v 25-Φ (1992) i DGsing et aL. Medizinische Klinik 87, 378 <1392} 10. Ousing et al, Oeutsches Arzteblatt 91,. C-1318 (1994} - · · -26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張;適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（8 ) ] ’依本身已知之方式’由其基礎之凝基 氟化物（式Π，l=ci)即可製得，該羰基氣化物則依本身已 知方式，由其基礎之羧酸（式H , L=OH)製得，例如：使用 亞硫醯氣製備。 除了式Π羰基氣化物（L=C1)外，亦可依本身已知方式 ’直接由其基礎之苯甲酸衍生物（式jj，l=〇H)製得，如， 例如：製備式Π中L= OCH3之甲酯時，以HC1氣體之甲醇溶 液處理’製備式π咪唑烷時，以羰基二咪唑處理[L=1_咪唑 基’史塔(Staab)，Angew. Chem. Int，Ed. Engl. 1，351-367(1962)] ，製備混合酸酐Π時，以Cl-COOC2H5或甲苯續醯氣，於三 乙胺之存在下’在惰性溶劑中處理，及進行苯甲酸之活化 作用時，以二環己基碳化二亞胺(DCC)或以〇-[(氰基（乙氧 碳基）亞甲基)胺基]-U，3,3-四甲基脲鏺四氟硼酸鹽（、τοτυ ")處理[威斯與克洛摩(Weiss and Krommer)，Chemiker Zeitung 98，817(1974)]，馬奇（March)之、高級有機化學"（Advanced Organic Chemistry)，第 3版(強威利父子出版社(John Wiley & Sons) ，第350頁中所擷錄參考文獻來源説明一系列製備式Π活 化羧酸衍生物之方法。 式Π活化羧酸衍生物與胍之反應係本身已知方式，於 質子性或質子惰性（呈極性但惰性）溶劑中進行。本文中已 證實苯甲酸甲酯（Π，L=OMe)與胍之反應適合使用2〇°C至最 高達溶劑沸點溫度之甲醇’異丙醇或THF。化合物Π與無 鹽游離胍之大多數反應適合使用惰性溶劑’如：THF ’二 甲氧乙虎與二氧陸園。然而，當Η與胍之反應中使用驗如 一 10 — 裝…............；…：-玎：-...............線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 五 、發明說明（ A6 B6 ，例如：NaOH時，亦可使用水。 當L=C1時，適宜添加一種、捕酸劑"，例如：以過量 脈之形式，以與氫由酸結合。 有些式Π之基礎苯甲酸衍生物係已知者，且說明於文 獻中。未知之式II之化合物可依文獻上已知方法製備。、所 產生之苯甲酸根據上述反應過程反應，產生根據本發明之 化合物I。 利用文獻上已知之方法在3,4,5與6位置上引進一些取 代基，其涉及使芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸鹽與例 有機錫酸鹽’有機二㈣酸或有機砸或有機銅化合物有 機鋅化合物進行免媒介之交又偶合作用。 苯甲醯胍類通常為弱鹼，且可與酸結合，形成鹽。所 有醫藥上可耐受之鹽類，例如：由化物（特定言之鹽酸鹽） ’乳酸鹽’硫酸鹽’檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，鱗酸 鹽’甲績酸鹽’及對甲苯魏鹽均4合適之酸加成鹽。 化合物I為經取代之醯基胍類。 最具代表性之酿基胍類為咖井衍生物艾莫德（amiloride) ，其在療法中作為保留_之利尿劑使用。文獻中亦説明許 多種其他艾莫德類化合物’如，例如，二甲基艾莫德或乙 基異丙基艾莫德。 <請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 .訂 .線 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公· 經濟部中央標準局貝工消伢合作社印製

艾莫德：R，，R，，=H —甲基艾莫德：R’，R"=CH3 乙基異丙基艾莫德：r，=ch2h5， 此外’已有研究發現艾莫德具有抗節律不整性質 (Circulati0n 79,⑽至湖⑽9))。然而，反對廣泛使用艾 莫德作為抗節律不整劑的因素為此效應表現相當微弱且伴 隨出現血壓過低及促尿***氯化鈉之效應，後者副效應係 當治療心律障礙時不期望者。 在單離之動物心臟上進行實驗時，亦得到艾莫德具有 抗節律不整性質之現象（Eur. Heart j. 9(suppl. 1): 167(1988)( 摘要本））。因此發現，使用例如：老鼠心臟時，艾莫德可 以完全抑制人工謗發之心室纖維額動。上述艾莫德衍生物 ’乙基異丙基艾莫德在此模式系統上甚至比艾莫德更有效 力。 然而美國説明書5 〇91 394(ΗΟΕ 89/ρ 2狀)及德國專利申 請案P 4 2〇4 575.4(HOE 92/F 〇34)説明苯甲醯胍^，其芳香 系核心之鄰位上未帶有任何取代基。 美國專利案3 78〇 27〇中申請專利之醯基胍類之結構類 似式I化合物，且係衍生自市售利尿劑商品如：布坦奈德 -12- ...................................................................................裝......................訂...................線 I- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210X297公釐）

五、發明説明（u ) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (bumetanide)。因此這些化合物據報告指出具有強列之 排鹽活性。 & 因此驚人地發現，根據本發明化合物不具有任何不 望且不利之利尿排鹽性質，卻反而在對抗例如·與缺 狀有關而發生之節律不整上具有良好活性。因此這種醫 性質使該等化合物極適用為具有保護心臟成份之抗節律不 整藥劑，供預防及治療梗塞，及治療狹心症，該等化合物 亦保護性地抑制或強力減低與絕血誘發傷害現象有關之病 理生理病變，特定這之與絕血誘發心律不整有關之病理生 理病變。就其對抗病理性缺氧與絕血狀態之保護效果而言 ’根據本發明式I化合物由於可抑制細胞Na+/H+交換機制 ’因此可作為治療所有因絕血引發之急性或慢性傷害，或 因而原發性或續發性誘發之疾病。此點使其適用為外科手 術之藥劑，例如·與器官移植有關之手術上，可在摘除器 官之前及期間保護在供給者體内之器官，並保護已摘除之 器官，例如：當以生理浴液體處理時，或當存放在此等液 體中時，亦可用於與器官植入受體中之過程。當在例如： 心臟或周邊血管上進行血管造形手術時，此等化合物同樣 地為有價値之保護性藥劑。根據其對抗絕血性誘發傷害之 保護作用’該等化合物亦適用為治療神經系統，（特定言 之CNS)絕血之藥劑，供治療中風或腦水腫。此外，根據本 發明式I化合物同樣地適用於治療各種休克形式，如，例 如’過敏性休克，心臟性休克，血容積減少性休克及細菌 性休克。 -13 — ......................................................................................襞....................訂.....................線 -~ ί請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 此外，根據本發明式j化合物對細胞增殖作用具有値 得注意之強烈抑制效果，例如：對抗纖維織母細胞之增殖 及血管平滑肌細胞之增殖。因此式j化合物適用為以細胞 增殖代表原發性或續發性病因之疾病之有價値醫療劑，且 因此可作為抗動脈硬化劑，及作為對抗糖尿病續發性併發 症，癌症病變，纖維變性病變如：肺纖維變性，肝纖維變 性或腎纖維變性，及對抗器官肥大及器官增殖性肥大，特 定言之攝護腺之肥大或增殖性肥大等之藥劑。 根據本發明化合物為細胞鈉/質子交換劑（Na+/H+交換 劑）之有效抑制劑，Na+/H+交換劑係在許多種病變中（基本 上指血壓過高，動脈硬化，糖尿病，等等），於細胞中含 量增加，很容易測得，如，例如··可出現在紅血球，血小 板或白血球上。因此根據本發明化合物適用為優秀，簡便 且科學之工具，例如：可用為決定及分辨血壓過高特定形 式之診斷劑’亦可診斷動脈硬化，糖尿病，增殖性病變， 等等。此外，式I化合物適用於預防療法，供預防形成血 壓過高例如，，自發性血壓過高。 本文中，含化合物I之藥劑可經口，非經腸式，經靜 脈内或經直腸式，或吸入式投藥，較佳投藥途徑尚依病變 本身狀況而定。本文中，化合物I可單獨使用或與醫藥辅 助物質併用，不論用於獸醫或人類醫學皆然。 相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種辅助物質 適合所需之醫藥調配物。除了溶劑外，可使用例如：凝膠 形成劑，栓劑基質，錠劑辅助物質，及其他活性化合物4 -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 緯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 13 A6 B6 五、 葡萄糖或甘露糖醇溶液，或不同之該等溶劑之 發明說明（ 氣化劑’句散劑，乳化劑，消泡劑’ 口味改良劑， 防腐劑，，解劑或染料。 添加=、了製備口服用形式，活性化合物與適用於此目的之 '習知、混合’如：載體物質，安定劑或惰性稀釋劑，且依 硬=法轉化成適合投藥之形式，如：錠劑’包衣錠劑， ，好囊或水性，酒精性或油性溶液。可使用***樹膠 $化錢’碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或澱粉作為惰 體°本文中，製品可製成乾性或濕性顆粒。植物油或 油’例如，如葵花油或鳕魚油適用為油性載體物質或 作為溶劑。 供經皮下或靜脈内投藥時，活性化合物若需要時，與 $目的常用之物質，如：溶解劑，乳化劑，或其他辅助物 共同形成溶液，懸浮液或乳液。合適溶劑實例為：水， 生理食鹽溶液，或醇類，例如：乙醇，丙醇或甘油，及糖 溶液，如 視合物。 ^ 含於醫藥上無害溶劑如，特定言之：乙醇或水，或此 、洛劑之混合物中之式I活性化合物之溶液，懸浮液或乳 峡適用為醫藥調配物，供呈氣溶膠或喷霧液形式投與。 . 調配物中依需要而定亦可包含其他醫藥輔助物質，如 •界面活性劑，乳化劑或安定劑，及推進劑。這種製品之 〜般活性化合物含量濃度為約…至川，特定言之約〇.3至3 重量％。 式I活性化合物之投藥劑量及投藥頻率依所使用化合 15- ...........................................................................................................訂....................線 一 . <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾¾部中央樣芈局員-!.消費合作社印製 ""'崎用中闽國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 五、發明説明（14 經濟祁中央搮率局負工消费合作社印製 物效果之纽， 之性質及嚴重性而定，且依待處理哺乳物之㈣，年Ϊ 體重及個別反應程度而定。 平均而言，艘重约75公斤患者之式I化合物每日剩量 為至少0.⑻1毫克/公斤體重，以001毫克/公斤較佳，至高1〇 毫克/公斤，以1毫克/公斤較佳。若出現急性病症時，例如 :心肌梗塞後，立即投與甚至更高劑量，且特定言之， 頻繁劑量亦可能有必要，例如：每g至高4次單獨劑量 苦經靜脈内投藥使用時，特定言之，例如：需積極照 粳塞患者，可能有必要至高每曰投藥200毫克。

Me〇H

dmf RT EA m. P THF eq· CNS 甲醇 N.N-二甲基甲醯胺 室溫 乙酸乙醋（EtOAc ) 熔點 四氫呋喃 當量 中樞神經系統 實驗部份 笨甲醯胍類（I )製法之一般説明 A項：由苯甲酸（Π，L=OH)製備 國家標ί (CNS)甲4規格（210X297公釐） .................................-....................................-...........裝...................-訂.....................線 -' {請先閱讀背面之注意事唄再填窝本頁-- 本紙 16· A6 B6 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 五、發明説明（15 ) 使1.0 eq.式π苯甲酸衍生物溶於或懸浮於無水1'HF(5毫 升/毫莫耳）中，然後添加1.1 eq.幾基二咪峻。於RT下攪拌2 小時後，添加5 eq，胍至反應溶液中。攪拌一夜後，減壓 蒸餾排除THF(旋轉蒸發器），加水至混合物中’使用2N HC1 調至pH 6至7，過濾排除相應之苯甲醯胍(式I )。所得之苯 甲醯胍經鹽酸之水溶液，T醇溶液或醚溶液或其他醫藥上 可耐受之酸類處理，轉化成相應鹽類。 苯甲醯胍類（I )製法之一般説明 B項：由苯甲酸烷基酯（Π，L=0-烷基)製備 使1.0 eq.，式Π苯甲酸娱:基醋及5.0 eq.胍（游離龄）溶 於異丙醇中或懸浮在THF中，於沸點下加熱(典型反應時間2 至5小時），直到完全轉化為止（以薄層層析法追蹤）。減壓 蒸餾排除溶劑(旋轉蒸發器），殘質溶於EA中，以NaHC〇溶 液洗滌3次。經Na/O4脱水，眞空蒸餾排除溶劑，殘質3於 矽膠上使用合適溶離液（例如：EA/Me〇H 5:1)層析。（鹽形 成作用：參考A項）。 ^ 實例1 : 2,3-二氯苯甲醯胍鹽酸鹽：無色晶體，mp 232<t。 根據A項，由2,3_二氣苯甲酸製備。 實例2 : 2_氟-3-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽：無色晶體， 根據B項’由2-氟I三氟甲基苯甲酸製備。璃狀物 17- (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝 ‘訂 -線 本紙張尺度適財自-—___ 五、發明説明（16 ) A6 B6 沒濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例3 : 2.4- 二氣苯甲醯胍鹽酸鹽：無色晶體，m.p. 242°C。 根據A項，由2,4-二氯苯甲酸製備。實例4 : 2-氣-4-二氣甲基苯甲酿脈鹽酸鹽·無色晶體’ m.p. 143-145 〇C。 根據B項，由2-氟-4-三氟甲基苯甲酸製備。實例5 : 2.5- 二甲基苯甲醯胍鹽酸鹽：無色晶體，m.p. 247°C。 根據A項，由2,5-二f基苯甲酸製備。實例6 : 2.5- 二氯苯甲醯胍鹽酸鹽：無色晶體，m.p. 209°C。 根據A項，由2,5-二氯苯甲酸製備。實例7 : 2.5- 雙(三氟甲基)苯甲醯胍鹽酸鹽：無色晶體，m.p. 240至242 〇C。 根據A項，由2,5-雙(三氟甲基)苯甲酸製備。實例8 : -18- ^......................•玎.....................轉 一 , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） • U -,ρ/ :容 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（/7 ) A7 B7 補无j ηί^ ί利申請案第82110699號 Κ9ί23ΐεϋι ΑΡΡ1η· No.82110699 襦充之實例+文本一附件三 Supplenented Exanples in Chinese - Enel M (民躅85年5月6曰送呈) ~~~ (Submtted on May y , 1996) 2-氟-:5-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽：無色晶體，mp 168至17〇 〇C。 根據A項，由2_氟-；5-三氟甲基苯甲酸製備。 實例Θ: 2-氣-5-碘-3-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽 無色結晶，熔點209-21Γ«〇 .i* 根據A項方法獲自2-氣-5-三氟甲基苯甲酸。 實例10 2-氟-5-碘-3-三氟甲基苯甲醢胍鹽酸鹽 無色結晶，熔點197-200¾ 合成路徑： a) 由2-氟-3-三氟甲基苄牌輿一當量數之N-琪代破珀链 亞胺於5當量數之三氟甲磺酸中，在室溫下反應24小 時，生成2-氣-5-破-3-三氟甲基苄牌，無色結為，炼 點65-67t； 〇 b) 由a)之產物於濃里酸及冰醋酸之混合物中加熱，生成 2_氟-5-碘-3-三氟甲基苯甲酸，無色結晶，熔點136-138«C c) 由b)之產物根據a項方法製得2-氟-5-碘-3-三氟甲基 苯甲醯胍鹽酸鹽 -19 - 本紙乐纽朗中_ g家制^ _ ( CNS ) A4^ ( 2丨Q χ 297公羞） H- n n n n I - n./r I - - -I n «11 II ϋ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 85. 5. q … A7 _：__B7_ 五、發明説明（/《） 實例11: 2,4-二氟苯甲醢胍鹽酸鹽：無色結晶，熔點170-172tl 根據A項方法製自2,4-二氟苯甲酸。 實例12: 2,6-二氟苯甲醯胍鹽酸鹽：無色結晶，熔點208-210°<〇 根據A項方法，製自2,6-二氟苯甲酸。 實例13:

4-氟-2-三氟甲基苯甲醢胍鹽酸鹽：無色結晶，熔點155 -157.C 根據A項方法，製自4-氟-2-三氟甲基苯甲酸。 實例14:

6-氟-2-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽：無色結晶，熔點178 -180*C 根據A項方法，製自6-氟-2-三氟甲基苯甲酸。 實例15 : 4-咪唑基-2-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽：無色結晶，無 定形 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據A項方法，製自4-咪唑基-2-三氟甲基苯甲酸。 實例16 : 2-三氟甲基苯甲醢胍鹽酸鹽：無色結晶，熔點225eC 根據A項方法，製自2-三氟甲基苯甲酸。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） 19 88.7.26 年 1 j 一

專利申請案第82110699號 ROC Patent Appln. No. 82110699 t文說明書修正第21頁-附件一 P^ge 21 of diinese Srecification - ΡιίΗ P修正並送 CAmended & Submitted on July ^ , 1999) 實例17: 2-氟苯甲醯脈鹽酸鹽：無色結晶，溶點 根據A項方法，製自2-氣苯甲酸。 實例18: 2-氣-5-甲基苯甲醯胍鹽酸鹽：無色結晶，熔點134<>c 根據A項方法，製自2-氣-5-甲基苯甲酸。 實例19: 2-氣-3-碘-5-三氟曱基笨甲醯胍鹽酸鹽：凝固點26fC 實例20: 2-甲基-4-漠-苯甲醢胍鹽酸鹽：凝固點236。〇 實例21: 2-氣-4-正丙基-苯甲酿胍鹽酸鹽：凝固點2〇4。〇 實例22: 2-氣-3-環戊基-5-三氟甲基-苯甲醯胍鹽酸鹽：凝固點16〇t 藥理數據 對兔子紅血球之Na+/H+交換劑之抑制作用 使紐西蘭白兔（lvanovas)接受含有2%膽固醇之標準飼料6 週，以活化Na+/H+交換作用，並得以利用火焰光度計測定經 由Na+/H+交換而流入紅血球之Na+。自耳動脈取血樣，使用 25IU肝素鉀避免血樣凝固◊各取一部份血樣離心，測定血球 容積重覆2次。各取100微升液體測定紅血球最初之Na+含 量。 為了測定對艾莫德敏感之鈉流入量，各取100微升血 樣’於pH7. 4及37°C下’於5毫升過滲透性鹽/蔗糖介質中 (毫莫耳/升：14〇NaCl)3KCl，150 蔗糖，0·1 烏本苷（ouabain)， 20參（羥曱基）胺基甲烷）培養。隨後以冰冷之MgCl2/烏本苷 溶液（毫莫耳/毫升：112 MgCh，0.1烏本苷）洗滌紅血球3 本紙張尺度適用中國國家i準（CNS ) A4規格（21〇Χ2927!ή釐）

H82417WC-CLAIM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、?T 蟓！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 ) 次，於2.0毫升蒸餾水中溶血。利用火焰光度計測定細胞内 釣含量。 由初鈉含量値與紅血球培養後之鈉含量之間差異計算 Na+淨流入量，由使用及不使用艾莫德3 X 10_4莫耳/升培養 紅血球後之鈉含量差異計算艾莫德所抑制之鈉流入量。此 方法亦用於分析根據本發明化合物。 結果 對Na+/H+交換劑之抑制作用： (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 貧例 IC5〇’(莫耳/升) 1 2 2x 10*6 3 8x 10*6 4 3x 10'6 5 2x 10·6 6 1.5 x ΙΟ-6 7 0.16 x ΙΟ*6 8 0.7 x 10.6 9 0.16 x 10-6 10 0.09 x ΙΟ-6 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

五、發明説明（2/ ) 專利申請案第82Π0699號 ROC Patent Appln. No.82110699 c 補充之中文説明書一附件四 Supplemental Pages 23 to 26 of the Chinese Specification — Enel. IV (民國85年5月6日送JJ (Submitted on May 4 , 1996) 心绞痛： ^"^員明示，本-#^€:,?<|芟原實％内^ 係因冠狀動脈突然的關閉造成血液供應一時 旅缺所 引起的，此局部缺血期間使得心律不整、心臟效丰 減低益導致心臟的損傷。藉由抑制反向共同運輸子 (antiportei)以避免钿胞内鈣的系積？可減低以上 的影響。 i_i^i I a^n ml 1^1 m If1^1 n (請先M讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 梗塞及心移植： 在此兩個情沉下，會導致血液供應間斷（在梗塞的情沉 下，大多數病例只發生在蓽些部位），進而造成缺氧， 藉由NHE (Na+/H+交換子）抑制作用可避免細胞被破壞， 亦即由於經由厭氣過程產生的質子不能與細胞外的鈉交 換，因此沒有鈣的流入。藉由質子在細胞内的積存·，細 胞的代謝作用會減少直到再氧合作用發生爲止。 參者文獻： 1- the review of Sch〇(z et al., Basic Res. CardioL 88, 443 (1993) 2, by Hendrikx et aL, Circulation 89, 2787 (1994) 3. by SchoJz et ai., Br. J. Phaanacol. 109^ 562 (19931 -23 -

經 奂 橾 準· 烏， Ά X 消 费 合 作 社 五、發明説明（22 ) 有關增殖： 粥樣硬化 A7 B7 85. 5. 6 新近理誇主張粥樣硬化具有細胞膜生長與增殖病變 的特徵，相關文獻指出NHE-鼓動作用與粥樣硬化 有因果關係〇例如β典型"的血管收缩藥，如可激動 ΝΗΕ的血管緊張素u，具有致有絲吩裂因子的作用 〇由織维細胞以及平滑肌細胞内可證明ΝΗΕ-绛性與 DNA合成有密切的關聯性β 同時，也發現肥大（血管緊張素Π)與增生痢以不同 的方式剌激ΝΗΕ。在具有.相當高的代謝作再的增殖 的血管平滑肌細胞（VSM)内，ΝΗΕ的功能亦可預防 細胞内的質子累精，·以便確保有絲***_〇 參考文獻： 1. Lapointe et aL. Am. J. Med. Sd. 307, SuppLI, p 9 {1994} 2. BQhler et aL, J. Biol. Chem. 264； 12582 (1989} 3. Kaul et al,# FEBS Lett 299. 19 (1S92) 4. Ng et at.. Kidney Intern. 41, 8·72 (1332) 5. Sflmpidni et aL, Am. J. Med. Sci. 307, Suppl；l, p- 43-16 (1994} 24 - 本紙張尺度逋用中國國家橾牟（CNS ) A4^格（210><297公釐） --1-------裝------訂------終 (請先Η讀背面之注項再填寫本頁) 銼 央 揉 準 U μ ____B7 五、發明説明（23) 一般性增殖： 各種研究顯示~胞的增殖作用會因细威内的酸中毒 而減少、降缓且最後停止〇在細胞pH-内環境穩定 中，NHE-1的中樞功能扮演導致生長與增殖作用紊 轧的角色。兩且，文獻也顯示反向共同運輸子（ antiporter)缺乏的細胞之致癌可能性被降低。 參考文獻： Cragoe at al.„ J. BioU Chem. 2S9, 4313 (1984^ Ghcgo 6t al,, J； Cell Physiol. 145, 147 (1990} Gragoe et ai.# Cancer Res. 51, 3212 C199UHorvat et a丨"Eur.丄 Cancer 23A·, i32 (t393J 癌雎： 選择性NHE-抑制作用對可藉由高:溫治療的癌腫有特 别正面的影響效果。下列的文獻可支持結合氨氣毗 脒（amilorLd)及其衍生物治療的成功例子： 1. Song et at., (nt.J.Radiation Oncology Biol. Phys., Vol.25, 95-t03 (1992) 2. Song et al., Rddiotherapy and Oncology, 27. 252-258 (19931 3. T$anock et alv' Br. J. Ccncer, 67, 297-303 (1993) I. I : H ------ —^1 —— -- -I — - 1 - —I ^i_i *^i (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ， 25 i消 ;费 合 作 社 I 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） ¥. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4GQ318 5 a? B7 五、發明説明（涔） 搪尿病後期併發症： 資料證明NHE激化作用與第1型糖尿病病患的腎病有密切 的關聯性。如果NHE-活性未增加，病患就不會有明顯的 腎病。 參考文獻： 1. Ng et Diabfetologia 33, 371 (1990) 2* Sattes et al·, J· Hypertens, 3, Supp丨·6, p. 222 - 223 (1S91J 3. Gddieney et al" J· Hypertensioct S, p t p 3Ί4 (1991】 4. Uffel, Diabetologia 34, 452 (1991) 5. Jensen at aL, Oiabetdagia 34* 452 (1991) 6. Ouslng et aLrf Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607-608 (19921 7· Freeman et aL, Cfin. Sci, 82rf 301 (1992} 8. Sempficini et al„ Eur. J- Cfin. Invest, 22(4)v 25-Φ (1992) i DGsing et aL. Medizinische Klinik 87, 378 <1392} 10. Ousing et al, Oeutsches Arzteblatt 91,. C-1318 (1994} - · · -26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張;適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 年}丨 JL· 400318 SI /V、 (ίί-—/ -fC— 六、申請專利範圍 專利申請案第82110699號 ROC Patent Appln. No. 82110699 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims Chinese - Enel. I (民國88年彳月ιΓ日送呈)~~ (Submitted on September if , 1999) 具式I之苯曱醯胍類 R(3)T^X hh2N=( nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 R(l)爲H，F，Cl，Br，I，（Ci -C< )-燒基，CF3，咪 唑基或（C4-C6)環烷基， 與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義.，且 R(4)為（CrC4)-k基，F，C〖，Br，I 或 CF3 , 及其醫藥上可耐受之鹽類β -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 年}丨 JL· 400318 SI /V、 (ίί-—/ -fC— 六、申請專利範圍 專利申請案第82110699號 ROC Patent Appln. No. 82110699 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims Chinese - Enel. I (民國88年彳月ιΓ日送呈)~~ (Submitted on September if , 1999) 具式I之苯曱醯胍類 R(3)T^X hh2N=( nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 R(l)爲H，F，Cl，Br，I，（Ci -C< )-燒基，CF3，咪 唑基或（C4-C6)環烷基， 與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義.，且 R(4)為（CrC4)-k基，F，C〖，Br，I 或 CF3 , 及其醫藥上可耐受之鹽類β -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 4Cu3ig 六、申請專利範圍 义根據中請專利職心項之式I化合物，式中： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其眘藥上可耐受之e β 種製備根據申請專利範圍第！項化合知i之方法， 其中使式II化合物與胍反應 巾

   其中R(l)至R(4)具有申請專利範圍第i項所述之意 義及L為可容易經親核性取代之釋離基。 4. 一種用於治療節律不整之醫察组成物，其係含有有效 量之拫據申請專利範囡第1項之式I化令物<· 經 濟 郏 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 «5. —種用於治療或預防心肌梗塞之臀祭组成物，其係含 有有效量之根據申請專利範固第丨項之式I化合物 5. —種用於治療或預防狹心症之醫察组成物，其係含有 有效量之拫據申請專利範園第1項之式1化合物。 I 7. —種用於治療或預防心臟之絶土病症之發祭组成物 其係含有有效量之根據申請專利範固第1項之式 化合叔° -28 中國國家標準（CNS)A4規石⑵㈣97公釐:Γ A8B8C8D8 400318 六、申請專利範圍 s•一種用於治療或預防周邊及中框神經***絶血病症與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中風之酱殡组成物，其係含有有效量之根據申請專利 範固第1項之式I化合物。 众一種用於治療或預防周邊器官與四肢绝血病症之醫察 组成物，其係含有有效量之拫據申請專利範圍第^項 之式I化合物。 • _ . 苽一種用於治療休克病症之醫察组成物，其係含肴有效 量之拫據申請專利範囡第1項之式I化合物。 让一種供外科手術與器官移植用.之醫蔡组成物，其係含 V 有有k量之择據申請專利範園第1項之式I化合物 〇 --線· 12..—種供防腐與保存外科手街移植物用之發察组成物， 其係含有有效量之拫據申請專利範囵第1項之式I 化合物‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 总一種用於治療以細胞增殖爲原發或績發因素冬疾病 並因而作爲抗動脈硬化劑、及對抗糖尿病績發性併 發症、癌症病變、.織維變性病變(如：肺織維變性、. 肝纖維變性或腎織維變性）、及攝護腺增殖性肥大的 辏刻之醫察组成物，其係舍有有效量之根據申請專 利範囡第1項之式I化合物。 . , -29 - —紙張疋度國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）