TW400318B - Ortho-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them - Google Patents
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Description
i補充綿年Ή Α7 _____Β7 五、發明説明( 專利申請案第8>11〇ώ9號 ROC Patent Appln. No. 82110699 中文説明書修正第5,7,8,23,25,26頁一附件· 4l!l^Ml§g^AIA^^i^llί^MM^_^Jli^Mm^IIlLL (民國83年?月/^日送呈) (Submitted on/) 1994) j為 1 ’ 2 ’ 3或4 ’ R(l5)與R(l6)為相同或相異者,為氫,(CrC6)-烷 基或與所附接之碳原子共同形成(C3-C8)-環烷 基, R(18)為苯基,係未經取代或經1至3個選自下列之 . 取代基取代:F,Cl,CF3 ,甲基,甲氧基或 NR(25)R(26) ’ 其中 R(25)與R(26)為 Η或(CrC4)-烷 基,或 R(l8)為(q-q)-雜芳基,係未經取代或如同苯基 經取代,或 R(18)為(q-CJ-烷基,係未經取代或經1至3個OH 取代,或 , ' R(18)為(C3~"C8)-環奴基,且 R(19),R(2〇),R(21),R(22)與R(23)為氫或甲基, k為零,1,2,3或4, ' 1為零,1 ’ 2,3或4 ’ R(24)為 Η,(CrC6)-烷基,(C3-C8)-環基或 _CmH2m-R(I8), m為 1,2 > 3 或 4, R(2)與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義,且 R⑷為(CrC3)-烷基,F,Cl,Br,I,CN或-(CH2)n-(CF2)。 -cf3, η為零或1, 〇零,1或2, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 —5 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) Μ規格(210Χ297公釐) 83. 3.10,000 五、發明説明(!) 本發明係有關式I苯甲醯胍類R(i)
N A6B6
NH=( NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消赀合作社印製 式中 R(l)為 Η,F,Cl,Br,I,CN,N〇2,(q-Cg)-烷基, (C3-C8)-環燒基或 Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, X為氧,S或NR(5), a為零或1 b為零,1或2, c為零,1,2或3, R(5)為 Η,(C「C4)-烷基或-CdH2dR(6), d為零,1,2,3或4 R(6)為(C3-C8)-環烷基,苯基,聯苯基或萘基 ,其中芳香系自由基未經取代或經1至3個 送自下列之取代基取代:F,Cl,CF3,甲 基,甲氧基或NR(7)R(8),其中R(7)與R(8)分 別為Η或(q-q)-烷基, 或 R(l)為-SR(10),-OR(IO)或-CR(10)R(11)R(12), - Λ -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐I -裝 ,?τ 線 A7 B7 五、發明説明() ............................. K如,日 -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2). -(CH0H)j-R(17), R(17)為氫’甲基或-(CH2)g-0-(CH2CH2-0)h-R(24) > g ’ h與i為相同或相異者,為零,1,2, j為1或2, R(l8)為苯基’係未經取代或經〗至3個選自下列之取代 基取代:F , Cl , CF3 ,甲基,甲氧基或 NR(25)R(26),其中尺(25)與]^(.26)為 η或-烷基 ,或 R(l8)為(CrC9)-雜芳基,係未經取代或如同苯基經取 代,或 R(1S)為(crc6)-烷基,係未經取代或經1至3個0H取代 ,或 尺(18)為(C3-C8)-;哀規基且, 』 R(19)為氩或甲基* 、'- 豆(2)與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義,且 R(4)為(CrC2)-烷基,F,Cl,Br,CN或-(CHjn-iCFA-CF], n為零或1, 〇為零或I ’ 經濟部中夬榡準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其醫藥上可耐受之鹽類。 特別佳之式I化合物為式中 R(l)為Η,F,C1,(<^-6)4完基,(C5-C6)-環烷基或 X-(cf2)c-cf3 . X為氧, —7 — 本紙張又度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) 83. 3.10,000 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(2 ) R(10)為-CfH2f-(C3_C8)-環燒基 ’ 雜芳基或笨基 ’其中芳香系未經取代或經1至3個送自下列之取代基 取:F,Cl,CF3,CH3 ,甲氧基,羥基,胺基,甲胺 基或二甲胺基, f為零,1或2, R(ll)與R(l2)各自獨立,分別如R(10)之定義或為氫或 (Cj-C^)-娱》基’ 或 R(l)為苯基’萘基’聯苯基或(C^-Cg)雜芳基,後者係利用c 或N鏈結, 係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代:F,α ’ CF3,CH3,甲氧基,羥基,胺基,甲胺基或二甲胺 基, 或 R(l)為-SR(13),-0R(13),-NHR(13),-NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),-C[R(15)R(16)]OH,-C^CR(18), _C[R(19)]=CR(18),-[CR(20)R(21)]k -(0))401(22^(23)11(244,R(13)與R(14)為相同或相異者 ,為 -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)rR(17), R(17)為氫,甲基或-(CH2)g-0-(CH2-CH20)h -R(24), g,h與i為相同或相異者,為零,1,2,3 或4, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公澄) ....................................................................................裝...................訂 ........線 ί請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) . 五、發明説明( A7 B7 修 正 補充 年曰 a為零或1 » c為零或1, 或 R⑴為-SR(10)或-OR(1〇), R(10)為-(C4-C6)-環烷基,喳啉基,異喳啉基,吡啶 基或苯基, 係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代: F,Cl,CF3,CH3,甲氧基,經基,胺基,甲胺 '基或二甲胺基, 或 R(l)為苯基,喹啉基,異喳啉基,吡啶基或咪唑基, 係利用C或N鍵結,且未經取代或經1至3個選自下列之 取代基取代:F,Cl,CF3,CH3 ’甲氧基,羥基,胺 基,甲胺基或二甲胺基, , 或 、. R(l)為-C5CR(18), R(18)為苯.基或(Ci_c6)-環烷基, R(2)與R(3)各自獨立地如同R(〗)之定義,且 R⑷為甲基,F,CI或CF3, 經濟部中丸工消费合作批印装 及其醫藥上可耐受之鹽。 咸了解(CrCj -雜芳基係指衍生自苯基或萘基之自由 基’其中一個或多個CH基團被N置換與/或其中至少二個相 鄰01基團(形成5員芳香環時)被S,NH或Ο置換。此外,雙 環自由基(如:吲哚畊基(indoliziny丨))拥合位置上一個或二個 —8 — 813.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張纽it财®國家梯準(CNS ) Α·4^4Μ 21〇Χ297公4 i補充綿年Ή Α7 _____Β7 五、發明説明( 專利申請案第8>11〇ώ9號 ROC Patent Appln. No. 82110699 中文説明書修正第5,7,8,23,25,26頁一附件· 4l!l^Ml§g^AIA^^i^llί^MM^_^Jli^Mm^IIlLL (民國83年?月/^日送呈) (Submitted on/) 1994) j為 1 ’ 2 ’ 3或4 ’ R(l5)與R(l6)為相同或相異者,為氫,(CrC6)-烷 基或與所附接之碳原子共同形成(C3-C8)-環烷 基, R(18)為苯基,係未經取代或經1至3個選自下列之 . 取代基取代:F,Cl,CF3 ,甲基,甲氧基或 NR(25)R(26) ’ 其中 R(25)與R(26)為 Η或(CrC4)-烷 基,或 R(l8)為(q-q)-雜芳基,係未經取代或如同苯基 經取代,或 R(18)為(q-CJ-烷基,係未經取代或經1至3個OH 取代,或 , ' R(18)為(C3~"C8)-環奴基,且 R(19),R(2〇),R(21),R(22)與R(23)為氫或甲基, k為零,1,2,3或4, ' 1為零,1 ’ 2,3或4 ’ R(24)為 Η,(CrC6)-烷基,(C3-C8)-環基或 _CmH2m-R(I8), m為 1,2 > 3 或 4, R(2)與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義,且 R⑷為(CrC3)-烷基,F,Cl,Br,I,CN或-(CH2)n-(CF2)。 -cf3, η為零或1, 〇零,1或2, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 —5 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) Μ規格(210Χ297公釐) 83. 3.10,000 • U -,ρ/ :容 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(/7 ) A7 B7 補无j ηί^ ί利申請案第82110699號 Κ9ί23ΐεϋι ΑΡΡ1η· No.82110699 襦充之實例+文本一附件三 Supplenented Exanples in Chinese - Enel M (民躅85年5月6曰送呈) ~~~ (Submtted on May y , 1996) 2-氟-:5-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽:無色晶體,mp 168至17〇 〇C。 根據A項,由2_氟-;5-三氟甲基苯甲酸製備。 實例Θ: 2-氣-5-碘-3-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽 無色結晶,熔點209-21Γ«〇 .i* 根據A項方法獲自2-氣-5-三氟甲基苯甲酸。 實例10 2-氟-5-碘-3-三氟甲基苯甲醢胍鹽酸鹽 無色結晶,熔點197-200¾ 合成路徑: a) 由2-氟-3-三氟甲基苄牌輿一當量數之N-琪代破珀链 亞胺於5當量數之三氟甲磺酸中,在室溫下反應24小 時,生成2-氣-5-破-3-三氟甲基苄牌,無色結為,炼 點65-67t; 〇 b) 由a)之產物於濃里酸及冰醋酸之混合物中加熱,生成 2_氟-5-碘-3-三氟甲基苯甲酸,無色結晶,熔點136-138«C c) 由b)之產物根據a項方法製得2-氟-5-碘-3-三氟甲基 苯甲醯胍鹽酸鹽 -19 - 本紙乐纽朗中_ g家制^ _ ( CNS ) A4^ ( 2丨Q χ 297公羞) H- n n n n I - n./r I - - -I n «11 II ϋ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消贽合诈社印製 A6 B6 五、發明説明(4 ) 及其醫藥上可耐受之鹽類。 較佳式I化合物為式中: R(l)為Η,F,Cl,Br,CN,N02,(CrC8)-烷基, (C3-C8)-環烷基或Xa-(CF2)c-CF3, X為氧或S, a為零或1 ^ c為零,1,2或3, 或 R(l)為-SR(10)或-OR(IO), R(10)為-CfH2f- (C3-C8)-環烷基,雜芳基或苯 基,其中芳香系未經取代或經1至3個選自下列之 取代基取代:F,Cl,CF3,CH3,T氧基,羥基 ,胺基,甲胺基或二甲胺基, f為零或1, 或 R(l)為苯基,萘基,聯苯基或(q-C,)-雜芳基,後者係利用 C或N鏈結, 係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代:F,C1 ,CF3,CH3,甲氧基,羥基,胺基,甲胺基或二甲胺 基, 或 R(l)為-SR(13),-OR(13),-NHR(13),-NR(13)R(14),-CECR(18) ,-C[R(19)]=CR(18), R(13)與R(14)為相同或相異者,為 ....................-耵.....................線 . I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 五、發明説明() 19 88.7.26 年 1 j 一
專利申請案第82110699號 ROC Patent Appln. No. 82110699 t文說明書修正第21頁-附件一 P^ge 21 of diinese Srecification - ΡιίΗ P修正並送 CAmended & Submitted on July ^ , 1999) 實例17: 2-氟苯甲醯脈鹽酸鹽:無色結晶,溶點 根據A項方法,製自2-氣苯甲酸。 實例18: 2-氣-5-甲基苯甲醯胍鹽酸鹽:無色結晶,熔點134<>c 根據A項方法,製自2-氣-5-甲基苯甲酸。 實例19: 2-氣-3-碘-5-三氟曱基笨甲醯胍鹽酸鹽:凝固點26fC 實例20: 2-甲基-4-漠-苯甲醢胍鹽酸鹽:凝固點236。〇 實例21: 2-氣-4-正丙基-苯甲酿胍鹽酸鹽:凝固點2〇4。〇 實例22: 2-氣-3-環戊基-5-三氟甲基-苯甲醯胍鹽酸鹽:凝固點16〇t 藥理數據 對兔子紅血球之Na+/H+交換劑之抑制作用 使紐西蘭白兔(lvanovas)接受含有2%膽固醇之標準飼料6 週,以活化Na+/H+交換作用,並得以利用火焰光度計測定經 由Na+/H+交換而流入紅血球之Na+。自耳動脈取血樣,使用 25IU肝素鉀避免血樣凝固◊各取一部份血樣離心,測定血球 容積重覆2次。各取100微升液體測定紅血球最初之Na+含 量。 為了測定對艾莫德敏感之鈉流入量,各取100微升血 樣’於pH7. 4及37°C下’於5毫升過滲透性鹽/蔗糖介質中 (毫莫耳/升:14〇NaCl)3KCl,150 蔗糖,0·1 烏本苷(ouabain), 20參(羥曱基)胺基甲烷)培養。隨後以冰冷之MgCl2/烏本苷 溶液(毫莫耳/毫升:112 MgCh,0.1烏本苷)洗滌紅血球3 本紙張尺度適用中國國家i準(CNS ) A4規格(21〇Χ2927!ή釐)
H82417WC-CLAIM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、?T 蟓! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明() ............................. K如,日 -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2). -(CH0H)j-R(17), R(17)為氫’甲基或-(CH2)g-0-(CH2CH2-0)h-R(24) > g ’ h與i為相同或相異者,為零,1,2, j為1或2, R(l8)為苯基’係未經取代或經〗至3個選自下列之取代 基取代:F , Cl , CF3 ,甲基,甲氧基或 NR(25)R(26),其中尺(25)與]^(.26)為 η或-烷基 ,或 R(l8)為(CrC9)-雜芳基,係未經取代或如同苯基經取 代,或 R(1S)為(crc6)-烷基,係未經取代或經1至3個0H取代 ,或 尺(18)為(C3-C8)-;哀規基且, 』 R(19)為氩或甲基* 、'- 豆(2)與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義,且 R(4)為(CrC2)-烷基,F,Cl,Br,CN或-(CHjn-iCFA-CF], n為零或1, 〇為零或I ’ 經濟部中夬榡準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其醫藥上可耐受之鹽類。 特別佳之式I化合物為式中 R(l)為Η,F,C1,(<^-6)4完基,(C5-C6)-環烷基或 X-(cf2)c-cf3 . X為氧, —7 — 本紙張又度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) 83. 3.10,000
五、發明説明(2/ ) 專利申請案第82Π0699號 ROC Patent Appln. No.82110699 c 補充之中文説明書一附件四 Supplemental Pages 23 to 26 of the Chinese Specification — Enel. IV (民國85年5月6日送JJ (Submitted on May 4 , 1996) 心绞痛: ^"^員明示,本-#^€:,?<|芟原實%内^ 係因冠狀動脈突然的關閉造成血液供應一時 旅缺所 引起的,此局部缺血期間使得心律不整、心臟效丰 減低益導致心臟的損傷。藉由抑制反向共同運輸子 (antiportei)以避免钿胞内鈣的系積?可減低以上 的影響。 i_i^i I a^n ml 1^1 m If1^1 n (請先M讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 梗塞及心移植: 在此兩個情沉下,會導致血液供應間斷(在梗塞的情沉 下,大多數病例只發生在蓽些部位),進而造成缺氧, 藉由NHE (Na+/H+交換子)抑制作用可避免細胞被破壞, 亦即由於經由厭氣過程產生的質子不能與細胞外的鈉交 換,因此沒有鈣的流入。藉由質子在細胞内的積存·,細 胞的代謝作用會減少直到再氧合作用發生爲止。 參者文獻: 1- the review of Sch〇(z et al., Basic Res. CardioL 88, 443 (1993) 2, by Hendrikx et aL, Circulation 89, 2787 (1994) 3. by SchoJz et ai., Br. J. Phaanacol. 109^ 562 (19931 -23 -
五、發明説明( A7 B7 修 正 補充 年曰 a為零或1 » c為零或1, 或 R⑴為-SR(10)或-OR(1〇), R(10)為-(C4-C6)-環烷基,喳啉基,異喳啉基,吡啶 基或苯基, 係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代: F,Cl,CF3,CH3,甲氧基,經基,胺基,甲胺 '基或二甲胺基, 或 R(l)為苯基,喹啉基,異喳啉基,吡啶基或咪唑基, 係利用C或N鍵結,且未經取代或經1至3個選自下列之 取代基取代:F,Cl,CF3,CH3 ’甲氧基,羥基,胺 基,甲胺基或二甲胺基, , 或 、. R(l)為-C5CR(18), R(18)為苯.基或(Ci_c6)-環烷基, R(2)與R(3)各自獨立地如同R(〗)之定義,且 R⑷為甲基,F,CI或CF3, 經濟部中丸工消费合作批印装 及其醫藥上可耐受之鹽。 咸了解(CrCj -雜芳基係指衍生自苯基或萘基之自由 基’其中一個或多個CH基團被N置換與/或其中至少二個相 鄰01基團(形成5員芳香環時)被S,NH或Ο置換。此外,雙 環自由基(如:吲哚畊基(indoliziny丨))拥合位置上一個或二個 —8 — 813.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張纽it财®國家梯準(CNS ) Α·4^4Μ 21〇Χ297公4 銼 央 揉 準 U μ ____B7 五、發明説明(23) 一般性增殖: 各種研究顯示~胞的增殖作用會因细威内的酸中毒 而減少、降缓且最後停止〇在細胞pH-内環境穩定 中,NHE-1的中樞功能扮演導致生長與增殖作用紊 轧的角色。兩且,文獻也顯示反向共同運輸子( antiporter)缺乏的細胞之致癌可能性被降低。 參考文獻: Cragoe at al.„ J. BioU Chem. 2S9, 4313 (1984^ Ghcgo 6t al,, J; Cell Physiol. 145, 147 (1990} Gragoe et ai.# Cancer Res. 51, 3212 C199UHorvat et a丨"Eur.丄 Cancer 23A·, i32 (t393J 癌雎: 選择性NHE-抑制作用對可藉由高:溫治療的癌腫有特 别正面的影響效果。下列的文獻可支持結合氨氣毗 脒(amilorLd)及其衍生物治療的成功例子: 1. Song et at., (nt.J.Radiation Oncology Biol. Phys., Vol.25, 95-t03 (1992) 2. Song et al., Rddiotherapy and Oncology, 27. 252-258 (19931 3. T$anock et alv' Br. J. Ccncer, 67, 297-303 (1993) I. I : H ------ —^1 —— -- -I — - 1 - —I ^i_i *^i (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) , 25 i消 ;费 合 作 社 I 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4说格(210 X 297公釐) A6
經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 原子亦可為N原子。 特定言之,(q-C9)-雜芳基為吱喃基,嘆吩基 基,咪唑基,吡唑基,***基,四唑基,啰唑基’,咯 基’噻唑基,異噻唑基’吡啶基,吡畊基,喊唆基, 基,吲哚基,吲唑基,喳啉基,異喳啉基,酞畊基噠= 淋基,嗜峻#基,或噌琳基。 若R(l)至R(4)取代基之一含有一個或多個不對 時,這些中心可呈S組態或R組態。該等化合物可出 = 異構物,非對映異構物,消旋物或其混合物。 疋光 烷基自由基可為直鏈或分支。 此外,本發明尚有關一種製備式I化合物之方法, 中, 其 使式Π化合物
與胍反應,式中R(l)至R⑷如上述定義且L為一個容易經親 核性取代之釋離基。 & 式Π活化酸衍生物,式中L為烷氧墓(以甲氧基較佳), 苯甲氧基,苯硫基’甲硫基或吡啶疏基,或一個氮雜環( —9 — ................................................................................¾......................-耵.....................# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210X 297公釐) ¥. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4GQ318 5 a? B7 五、發明説明(涔) 搪尿病後期併發症: 資料證明NHE激化作用與第1型糖尿病病患的腎病有密切 的關聯性。如果NHE-活性未增加,病患就不會有明顯的 腎病。 參考文獻: 1. Ng et Diabfetologia 33, 371 (1990) 2* Sattes et al·, J· Hypertens, 3, Supp丨·6, p. 222 - 223 (1S91J 3. Gddieney et al" J· Hypertensioct S, p t p 3Ί4 (1991】 4. Uffel, Diabetologia 34, 452 (1991) 5. Jensen at aL, Oiabetdagia 34* 452 (1991) 6. Ouslng et aLrf Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607-608 (19921 7· Freeman et aL, Cfin. Sci, 82rf 301 (1992} 8. Sempficini et al„ Eur. J- Cfin. Invest, 22(4)v 25-Φ (1992) i DGsing et aL. Medizinische Klinik 87, 378 <1392} 10. Ousing et al, Oeutsches Arzteblatt 91,. C-1318 (1994} - · · -26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張;適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(8 ) ] ’依本身已知之方式’由其基礎之凝基 氟化物(式Π,l=ci)即可製得,該羰基氣化物則依本身已 知方式,由其基礎之羧酸(式H , L=OH)製得,例如:使用 亞硫醯氣製備。 除了式Π羰基氣化物(L=C1)外,亦可依本身已知方式 ’直接由其基礎之苯甲酸衍生物(式jj,l=〇H)製得,如, 例如:製備式Π中L= OCH3之甲酯時,以HC1氣體之甲醇溶 液處理’製備式π咪唑烷時,以羰基二咪唑處理[L=1_咪唑 基’史塔(Staab),Angew. Chem. Int,Ed. Engl. 1,351-367(1962)] ,製備混合酸酐Π時,以Cl-COOC2H5或甲苯續醯氣,於三 乙胺之存在下’在惰性溶劑中處理,及進行苯甲酸之活化 作用時,以二環己基碳化二亞胺(DCC)或以〇-[(氰基(乙氧 碳基)亞甲基)胺基]-U,3,3-四甲基脲鏺四氟硼酸鹽(、τοτυ ")處理[威斯與克洛摩(Weiss and Krommer),Chemiker Zeitung 98,817(1974)],馬奇(March)之、高級有機化學"(Advanced Organic Chemistry),第 3版(強威利父子出版社(John Wiley & Sons) ,第350頁中所擷錄參考文獻來源説明一系列製備式Π活 化羧酸衍生物之方法。 式Π活化羧酸衍生物與胍之反應係本身已知方式,於 質子性或質子惰性(呈極性但惰性)溶劑中進行。本文中已 證實苯甲酸甲酯(Π,L=OMe)與胍之反應適合使用2〇°C至最 高達溶劑沸點溫度之甲醇’異丙醇或THF。化合物Π與無 鹽游離胍之大多數反應適合使用惰性溶劑’如:THF ’二 甲氧乙虎與二氧陸園。然而,當Η與胍之反應中使用驗如 一 10 — 裝…............;…:-玎:-...............線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210X297公釐) 五 、發明說明( A6 B6 ,例如:NaOH時,亦可使用水。 當L=C1時,適宜添加一種、捕酸劑",例如:以過量 脈之形式,以與氫由酸結合。 有些式Π之基礎苯甲酸衍生物係已知者,且說明於文 獻中。未知之式II之化合物可依文獻上已知方法製備。、所 產生之苯甲酸根據上述反應過程反應,產生根據本發明之 化合物I。 利用文獻上已知之方法在3,4,5與6位置上引進一些取 代基,其涉及使芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸鹽與例 有機錫酸鹽’有機二㈣酸或有機砸或有機銅化合物有 機鋅化合物進行免媒介之交又偶合作用。 苯甲醯胍類通常為弱鹼,且可與酸結合,形成鹽。所 有醫藥上可耐受之鹽類,例如:由化物(特定言之鹽酸鹽) ’乳酸鹽’硫酸鹽’檸檬酸鹽,酒石酸鹽,乙酸鹽,鱗酸 鹽’甲績酸鹽’及對甲苯魏鹽均4合適之酸加成鹽。 化合物I為經取代之醯基胍類。 最具代表性之酿基胍類為咖井衍生物艾莫德(amiloride) ,其在療法中作為保留_之利尿劑使用。文獻中亦説明許 多種其他艾莫德類化合物’如,例如,二甲基艾莫德或乙 基異丙基艾莫德。 <請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 .訂 .線 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公· 經濟部中央標準局貝工消伢合作社印製
艾莫德:R,,R,,=H —甲基艾莫德:R’,R"=CH3 乙基異丙基艾莫德:r,=ch2h5, 此外’已有研究發現艾莫德具有抗節律不整性質 (Circulati0n 79,⑽至湖⑽9))。然而,反對廣泛使用艾 莫德作為抗節律不整劑的因素為此效應表現相當微弱且伴 隨出現血壓過低及促尿***氯化鈉之效應,後者副效應係 當治療心律障礙時不期望者。 在單離之動物心臟上進行實驗時,亦得到艾莫德具有 抗節律不整性質之現象(Eur. Heart j. 9(suppl. 1): 167(1988)( 摘要本))。因此發現,使用例如:老鼠心臟時,艾莫德可 以完全抑制人工謗發之心室纖維額動。上述艾莫德衍生物 ’乙基異丙基艾莫德在此模式系統上甚至比艾莫德更有效 力。 然而美國説明書5 〇91 394(ΗΟΕ 89/ρ 2狀)及德國專利申 請案P 4 2〇4 575.4(HOE 92/F 〇34)説明苯甲醯胍^,其芳香 系核心之鄰位上未帶有任何取代基。 美國專利案3 78〇 27〇中申請專利之醯基胍類之結構類 似式I化合物,且係衍生自市售利尿劑商品如:布坦奈德 -12- ...................................................................................裝......................訂...................線 I- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS丨甲4規格(210X297公釐)
五、發明説明(u ) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (bumetanide)。因此這些化合物據報告指出具有強列之 排鹽活性。 & 因此驚人地發現,根據本發明化合物不具有任何不 望且不利之利尿排鹽性質,卻反而在對抗例如·與缺 狀有關而發生之節律不整上具有良好活性。因此這種醫 性質使該等化合物極適用為具有保護心臟成份之抗節律不 整藥劑,供預防及治療梗塞,及治療狹心症,該等化合物 亦保護性地抑制或強力減低與絕血誘發傷害現象有關之病 理生理病變,特定這之與絕血誘發心律不整有關之病理生 理病變。就其對抗病理性缺氧與絕血狀態之保護效果而言 ’根據本發明式I化合物由於可抑制細胞Na+/H+交換機制 ’因此可作為治療所有因絕血引發之急性或慢性傷害,或 因而原發性或續發性誘發之疾病。此點使其適用為外科手 術之藥劑,例如·與器官移植有關之手術上,可在摘除器 官之前及期間保護在供給者體内之器官,並保護已摘除之 器官,例如:當以生理浴液體處理時,或當存放在此等液 體中時,亦可用於與器官植入受體中之過程。當在例如: 心臟或周邊血管上進行血管造形手術時,此等化合物同樣 地為有價値之保護性藥劑。根據其對抗絕血性誘發傷害之 保護作用’該等化合物亦適用為治療神經系統,(特定言 之CNS)絕血之藥劑,供治療中風或腦水腫。此外,根據本 發明式I化合物同樣地適用於治療各種休克形式,如,例 如’過敏性休克,心臟性休克,血容積減少性休克及細菌 性休克。 -13 — ......................................................................................襞....................訂.....................線 -~ ί請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) A6五、發明説明(12 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 此外,根據本發明式j化合物對細胞增殖作用具有値 得注意之強烈抑制效果,例如:對抗纖維織母細胞之增殖 及血管平滑肌細胞之增殖。因此式j化合物適用為以細胞 增殖代表原發性或續發性病因之疾病之有價値醫療劑,且 因此可作為抗動脈硬化劑,及作為對抗糖尿病續發性併發 症,癌症病變,纖維變性病變如:肺纖維變性,肝纖維變 性或腎纖維變性,及對抗器官肥大及器官增殖性肥大,特 定言之攝護腺之肥大或增殖性肥大等之藥劑。 根據本發明化合物為細胞鈉/質子交換劑(Na+/H+交換 劑)之有效抑制劑,Na+/H+交換劑係在許多種病變中(基本 上指血壓過高,動脈硬化,糖尿病,等等),於細胞中含 量增加,很容易測得,如,例如··可出現在紅血球,血小 板或白血球上。因此根據本發明化合物適用為優秀,簡便 且科學之工具,例如:可用為決定及分辨血壓過高特定形 式之診斷劑’亦可診斷動脈硬化,糖尿病,增殖性病變, 等等。此外,式I化合物適用於預防療法,供預防形成血 壓過高例如,,自發性血壓過高。 本文中,含化合物I之藥劑可經口,非經腸式,經靜 脈内或經直腸式,或吸入式投藥,較佳投藥途徑尚依病變 本身狀況而定。本文中,化合物I可單獨使用或與醫藥辅 助物質併用,不論用於獸醫或人類醫學皆然。 相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種辅助物質 適合所需之醫藥調配物。除了溶劑外,可使用例如:凝膠 形成劑,栓劑基質,錠劑辅助物質,及其他活性化合物4 -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂 緯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 13 A6 B6 五、 葡萄糖或甘露糖醇溶液,或不同之該等溶劑之 發明說明( 氣化劑’句散劑,乳化劑,消泡劑’ 口味改良劑, 防腐劑,,解劑或染料。 添加=、了製備口服用形式,活性化合物與適用於此目的之 '習知、混合’如:載體物質,安定劑或惰性稀釋劑,且依 硬=法轉化成適合投藥之形式,如:錠劑’包衣錠劑, ,好囊或水性,酒精性或油性溶液。可使用***樹膠 $化錢’碳酸鎂,磷酸鉀,乳糖,葡萄糖或澱粉作為惰 體°本文中,製品可製成乾性或濕性顆粒。植物油或 油’例如,如葵花油或鳕魚油適用為油性載體物質或 作為溶劑。 供經皮下或靜脈内投藥時,活性化合物若需要時,與 $目的常用之物質,如:溶解劑,乳化劑,或其他辅助物 共同形成溶液,懸浮液或乳液。合適溶劑實例為:水, 生理食鹽溶液,或醇類,例如:乙醇,丙醇或甘油,及糖 溶液,如 視合物。 ^ 含於醫藥上無害溶劑如,特定言之:乙醇或水,或此 、洛劑之混合物中之式I活性化合物之溶液,懸浮液或乳 峡適用為醫藥調配物,供呈氣溶膠或喷霧液形式投與。 . 調配物中依需要而定亦可包含其他醫藥輔助物質,如 •界面活性劑,乳化劑或安定劑,及推進劑。這種製品之 〜般活性化合物含量濃度為約…至川,特定言之約〇.3至3 重量%。 式I活性化合物之投藥劑量及投藥頻率依所使用化合 15- ...........................................................................................................訂....................線 一 . <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾¾部中央樣芈局員-!.消費合作社印製 ""'崎用中闽國家標準(CNS)甲4规格(210X297公釐) 五、發明説明(14 經濟祁中央搮率局負工消费合作社印製 物效果之纽, 之性質及嚴重性而定,且依待處理哺乳物之㈣,年Ϊ 體重及個別反應程度而定。 平均而言,艘重约75公斤患者之式I化合物每日剩量 為至少0.⑻1毫克/公斤體重,以001毫克/公斤較佳,至高1〇 毫克/公斤,以1毫克/公斤較佳。若出現急性病症時,例如 :心肌梗塞後,立即投與甚至更高劑量,且特定言之, 頻繁劑量亦可能有必要,例如:每g至高4次單獨劑量 苦經靜脈内投藥使用時,特定言之,例如:需積極照 粳塞患者,可能有必要至高每曰投藥200毫克。
Me〇H
dmf RT EA m. P THF eq· CNS 甲醇 N.N-二甲基甲醯胺 室溫 乙酸乙醋(EtOAc ) 熔點 四氫呋喃 當量 中樞神經系統 實驗部份 笨甲醯胍類(I )製法之一般説明 A項:由苯甲酸(Π,L=OH)製備 國家標ί (CNS)甲4規格(210X297公釐) .................................-....................................-...........裝...................-訂.....................線 -' {請先閱讀背面之注意事唄再填窝本頁-- 本紙 16· A6 B6 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 五、發明説明(15 ) 使1.0 eq.式π苯甲酸衍生物溶於或懸浮於無水1'HF(5毫 升/毫莫耳)中,然後添加1.1 eq.幾基二咪峻。於RT下攪拌2 小時後,添加5 eq,胍至反應溶液中。攪拌一夜後,減壓 蒸餾排除THF(旋轉蒸發器),加水至混合物中’使用2N HC1 調至pH 6至7,過濾排除相應之苯甲醯胍(式I )。所得之苯 甲醯胍經鹽酸之水溶液,T醇溶液或醚溶液或其他醫藥上 可耐受之酸類處理,轉化成相應鹽類。 苯甲醯胍類(I )製法之一般説明 B項:由苯甲酸烷基酯(Π,L=0-烷基)製備 使1.0 eq.,式Π苯甲酸娱:基醋及5.0 eq.胍(游離龄)溶 於異丙醇中或懸浮在THF中,於沸點下加熱(典型反應時間2 至5小時),直到完全轉化為止(以薄層層析法追蹤)。減壓 蒸餾排除溶劑(旋轉蒸發器),殘質溶於EA中,以NaHC〇溶 液洗滌3次。經Na/O4脱水,眞空蒸餾排除溶劑,殘質3於 矽膠上使用合適溶離液(例如:EA/Me〇H 5:1)層析。(鹽形 成作用:參考A項)。 ^ 實例1 : 2,3-二氯苯甲醯胍鹽酸鹽:無色晶體,mp 232<t。 根據A項,由2,3_二氣苯甲酸製備。 實例2 : 2_氟-3-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽:無色晶體, 根據B項’由2-氟I三氟甲基苯甲酸製備。璃狀物 17- (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝 ‘訂 -線 本紙張尺度適財自-—___ 五、發明説明(16 ) A6 B6 沒濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例3 : 2.4- 二氣苯甲醯胍鹽酸鹽:無色晶體,m.p. 242°C。 根據A項,由2,4-二氯苯甲酸製備。實例4 : 2-氣-4-二氣甲基苯甲酿脈鹽酸鹽·無色晶體’ m.p. 143-145 〇C。 根據B項,由2-氟-4-三氟甲基苯甲酸製備。實例5 : 2.5- 二甲基苯甲醯胍鹽酸鹽:無色晶體,m.p. 247°C。 根據A項,由2,5-二f基苯甲酸製備。實例6 : 2.5- 二氯苯甲醯胍鹽酸鹽:無色晶體,m.p. 209°C。 根據A項,由2,5-二氯苯甲酸製備。實例7 : 2.5- 雙(三氟甲基)苯甲醯胍鹽酸鹽:無色晶體,m.p. 240至242 〇C。 根據A項,由2,5-雙(三氟甲基)苯甲酸製備。實例8 : -18- ^......................•玎.....................轉 一 , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) • U -,ρ/ :容 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(/7 ) A7 B7 補无j ηί^ ί利申請案第82110699號 Κ9ί23ΐεϋι ΑΡΡ1η· No.82110699 襦充之實例+文本一附件三 Supplenented Exanples in Chinese - Enel M (民躅85年5月6曰送呈) ~~~ (Submtted on May y , 1996) 2-氟-:5-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽:無色晶體,mp 168至17〇 〇C。 根據A項,由2_氟-;5-三氟甲基苯甲酸製備。 實例Θ: 2-氣-5-碘-3-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽 無色結晶,熔點209-21Γ«〇 .i* 根據A項方法獲自2-氣-5-三氟甲基苯甲酸。 實例10 2-氟-5-碘-3-三氟甲基苯甲醢胍鹽酸鹽 無色結晶,熔點197-200¾ 合成路徑: a) 由2-氟-3-三氟甲基苄牌輿一當量數之N-琪代破珀链 亞胺於5當量數之三氟甲磺酸中,在室溫下反應24小 時,生成2-氣-5-破-3-三氟甲基苄牌,無色結為,炼 點65-67t; 〇 b) 由a)之產物於濃里酸及冰醋酸之混合物中加熱,生成 2_氟-5-碘-3-三氟甲基苯甲酸,無色結晶,熔點136-138«C c) 由b)之產物根據a項方法製得2-氟-5-碘-3-三氟甲基 苯甲醯胍鹽酸鹽 -19 - 本紙乐纽朗中_ g家制^ _ ( CNS ) A4^ ( 2丨Q χ 297公羞) H- n n n n I - n./r I - - -I n «11 II ϋ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 85. 5. q … A7 _:__B7_ 五、發明説明(/《) 實例11: 2,4-二氟苯甲醢胍鹽酸鹽:無色結晶,熔點170-172tl 根據A項方法製自2,4-二氟苯甲酸。 實例12: 2,6-二氟苯甲醯胍鹽酸鹽:無色結晶,熔點208-210°<〇 根據A項方法,製自2,6-二氟苯甲酸。 實例13:
4-氟-2-三氟甲基苯甲醢胍鹽酸鹽:無色結晶,熔點155 -157.C 根據A項方法,製自4-氟-2-三氟甲基苯甲酸。 實例14:
6-氟-2-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽:無色結晶,熔點178 -180*C 根據A項方法,製自6-氟-2-三氟甲基苯甲酸。 實例15 : 4-咪唑基-2-三氟甲基苯甲醯胍鹽酸鹽:無色結晶,無 定形 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據A項方法,製自4-咪唑基-2-三氟甲基苯甲酸。 實例16 : 2-三氟甲基苯甲醢胍鹽酸鹽:無色結晶,熔點225eC 根據A項方法,製自2-三氟甲基苯甲酸。 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 五、發明説明() 19 88.7.26 年 1 j 一
專利申請案第82110699號 ROC Patent Appln. No. 82110699 t文說明書修正第21頁-附件一 P^ge 21 of diinese Srecification - ΡιίΗ P修正並送 CAmended & Submitted on July ^ , 1999) 實例17: 2-氟苯甲醯脈鹽酸鹽:無色結晶,溶點 根據A項方法,製自2-氣苯甲酸。 實例18: 2-氣-5-甲基苯甲醯胍鹽酸鹽:無色結晶,熔點134<>c 根據A項方法,製自2-氣-5-甲基苯甲酸。 實例19: 2-氣-3-碘-5-三氟曱基笨甲醯胍鹽酸鹽:凝固點26fC 實例20: 2-甲基-4-漠-苯甲醢胍鹽酸鹽:凝固點236。〇 實例21: 2-氣-4-正丙基-苯甲酿胍鹽酸鹽:凝固點2〇4。〇 實例22: 2-氣-3-環戊基-5-三氟甲基-苯甲醯胍鹽酸鹽:凝固點16〇t 藥理數據 對兔子紅血球之Na+/H+交換劑之抑制作用 使紐西蘭白兔(lvanovas)接受含有2%膽固醇之標準飼料6 週,以活化Na+/H+交換作用,並得以利用火焰光度計測定經 由Na+/H+交換而流入紅血球之Na+。自耳動脈取血樣,使用 25IU肝素鉀避免血樣凝固◊各取一部份血樣離心,測定血球 容積重覆2次。各取100微升液體測定紅血球最初之Na+含 量。 為了測定對艾莫德敏感之鈉流入量,各取100微升血 樣’於pH7. 4及37°C下’於5毫升過滲透性鹽/蔗糖介質中 (毫莫耳/升:14〇NaCl)3KCl,150 蔗糖,0·1 烏本苷(ouabain), 20參(羥曱基)胺基甲烷)培養。隨後以冰冷之MgCl2/烏本苷 溶液(毫莫耳/毫升:112 MgCh,0.1烏本苷)洗滌紅血球3 本紙張尺度適用中國國家i準(CNS ) A4規格(21〇Χ2927!ή釐)
H82417WC-CLAIM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、?T 蟓! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(20 ) 次,於2.0毫升蒸餾水中溶血。利用火焰光度計測定細胞内 釣含量。 由初鈉含量値與紅血球培養後之鈉含量之間差異計算 Na+淨流入量,由使用及不使用艾莫德3 X 10_4莫耳/升培養 紅血球後之鈉含量差異計算艾莫德所抑制之鈉流入量。此 方法亦用於分析根據本發明化合物。 結果 對Na+/H+交換劑之抑制作用: (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 貧例 IC5〇’(莫耳/升) 1 2 2x 10*6 3 8x 10*6 4 3x 10'6 5 2x 10·6 6 1.5 x ΙΟ-6 7 0.16 x ΙΟ*6 8 0.7 x 10.6 9 0.16 x 10-6 10 0.09 x ΙΟ-6 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
五、發明説明(2/ ) 專利申請案第82Π0699號 ROC Patent Appln. No.82110699 c 補充之中文説明書一附件四 Supplemental Pages 23 to 26 of the Chinese Specification — Enel. IV (民國85年5月6日送JJ (Submitted on May 4 , 1996) 心绞痛: ^"^員明示,本-#^€:,?<|芟原實%内^ 係因冠狀動脈突然的關閉造成血液供應一時 旅缺所 引起的,此局部缺血期間使得心律不整、心臟效丰 減低益導致心臟的損傷。藉由抑制反向共同運輸子 (antiportei)以避免钿胞内鈣的系積?可減低以上 的影響。 i_i^i I a^n ml 1^1 m If1^1 n (請先M讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 梗塞及心移植: 在此兩個情沉下,會導致血液供應間斷(在梗塞的情沉 下,大多數病例只發生在蓽些部位),進而造成缺氧, 藉由NHE (Na+/H+交換子)抑制作用可避免細胞被破壞, 亦即由於經由厭氣過程產生的質子不能與細胞外的鈉交 換,因此沒有鈣的流入。藉由質子在細胞内的積存·,細 胞的代謝作用會減少直到再氧合作用發生爲止。 參者文獻: 1- the review of Sch〇(z et al., Basic Res. CardioL 88, 443 (1993) 2, by Hendrikx et aL, Circulation 89, 2787 (1994) 3. by SchoJz et ai., Br. J. Phaanacol. 109^ 562 (19931 -23 -
經 奂 橾 準· 烏, Ά X 消 费 合 作 社 五、發明説明(22 ) 有關增殖: 粥樣硬化 A7 B7 85. 5. 6 新近理誇主張粥樣硬化具有細胞膜生長與增殖病變 的特徵,相關文獻指出NHE-鼓動作用與粥樣硬化 有因果關係〇例如β典型"的血管收缩藥,如可激動 ΝΗΕ的血管緊張素u,具有致有絲吩裂因子的作用 〇由織维細胞以及平滑肌細胞内可證明ΝΗΕ-绛性與 DNA合成有密切的關聯性β 同時,也發現肥大(血管緊張素Π)與增生痢以不同 的方式剌激ΝΗΕ。在具有.相當高的代謝作再的增殖 的血管平滑肌細胞(VSM)内,ΝΗΕ的功能亦可預防 細胞内的質子累精,·以便確保有絲***_〇 參考文獻: 1. Lapointe et aL. Am. J. Med. Sd. 307, SuppLI, p 9 {1994} 2. BQhler et aL, J. Biol. Chem. 264; 12582 (1989} 3. Kaul et al,# FEBS Lett 299. 19 (1S92) 4. Ng et at.. Kidney Intern. 41, 8·72 (1332) 5. Sflmpidni et aL, Am. J. Med. Sci. 307, Suppl;l, p- 43-16 (1994} 24 - 本紙張尺度逋用中國國家橾牟(CNS ) A4^格(210><297公釐) --1-------裝------訂------終 (請先Η讀背面之注項再填寫本頁) 銼 央 揉 準 U μ ____B7 五、發明説明(23) 一般性增殖: 各種研究顯示~胞的增殖作用會因细威内的酸中毒 而減少、降缓且最後停止〇在細胞pH-内環境穩定 中,NHE-1的中樞功能扮演導致生長與增殖作用紊 轧的角色。兩且,文獻也顯示反向共同運輸子( antiporter)缺乏的細胞之致癌可能性被降低。 參考文獻: Cragoe at al.„ J. BioU Chem. 2S9, 4313 (1984^ Ghcgo 6t al,, J; Cell Physiol. 145, 147 (1990} Gragoe et ai.# Cancer Res. 51, 3212 C199UHorvat et a丨"Eur.丄 Cancer 23A·, i32 (t393J 癌雎: 選择性NHE-抑制作用對可藉由高:溫治療的癌腫有特 别正面的影響效果。下列的文獻可支持結合氨氣毗 脒(amilorLd)及其衍生物治療的成功例子: 1. Song et at., (nt.J.Radiation Oncology Biol. Phys., Vol.25, 95-t03 (1992) 2. Song et al., Rddiotherapy and Oncology, 27. 252-258 (19931 3. T$anock et alv' Br. J. Ccncer, 67, 297-303 (1993) I. I : H ------ —^1 —— -- -I — - 1 - —I ^i_i *^i (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) , 25 i消 ;费 合 作 社 I 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4说格(210 X 297公釐) ¥. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4GQ318 5 a? B7 五、發明説明(涔) 搪尿病後期併發症: 資料證明NHE激化作用與第1型糖尿病病患的腎病有密切 的關聯性。如果NHE-活性未增加,病患就不會有明顯的 腎病。 參考文獻: 1. Ng et Diabfetologia 33, 371 (1990) 2* Sattes et al·, J· Hypertens, 3, Supp丨·6, p. 222 - 223 (1S91J 3. Gddieney et al" J· Hypertensioct S, p t p 3Ί4 (1991】 4. Uffel, Diabetologia 34, 452 (1991) 5. Jensen at aL, Oiabetdagia 34* 452 (1991) 6. Ouslng et aLrf Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607-608 (19921 7· Freeman et aL, Cfin. Sci, 82rf 301 (1992} 8. Sempficini et al„ Eur. J- Cfin. Invest, 22(4)v 25-Φ (1992) i DGsing et aL. Medizinische Klinik 87, 378 <1392} 10. Ousing et al, Oeutsches Arzteblatt 91,. C-1318 (1994} - · · -26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張;適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- A8 B8 年}丨 JL· 400318 SI /V、 (ίί-—/ -fC— 六、申請專利範圍 專利申請案第82110699號 ROC Patent Appln. No. 82110699 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims Chinese - Enel. I (民國88年彳月ιΓ日送呈)~~ (Submitted on September if , 1999) 具式I之苯曱醯胍類 R(3)T^X hh2N=( nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 R(l)爲H,F,Cl,Br,I,(Ci -C< )-燒基,CF3,咪 唑基或(C4-C6)環烷基, 與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義.,且 R(4)為(CrC4)-k基,F,C〖,Br,I 或 CF3 , 及其醫藥上可耐受之鹽類β -27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 年}丨 JL· 400318 SI /V、 (ίί-—/ -fC— 六、申請專利範圍 專利申請案第82110699號 ROC Patent Appln. No. 82110699 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims Chinese - Enel. I (民國88年彳月ιΓ日送呈)~~ (Submitted on September if , 1999) 具式I之苯曱醯胍類 R(3)T^X hh2N=( nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 R(l)爲H,F,Cl,Br,I,(Ci -C< )-燒基,CF3,咪 唑基或(C4-C6)環烷基, 與R(3)各自獨立地如同R(l)之定義.,且 R(4)為(CrC4)-k基,F,C〖,Br,I 或 CF3 , 及其醫藥上可耐受之鹽類β -27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 4Cu3ig 六、申請專利範圍 义根據中請專利職心項之式I化合物,式中: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其眘藥上可耐受之e β 種製備根據申請專利範圍第!項化合知i之方法, 其中使式II化合物與胍反應 巾其中R(l)至R(4)具有申請專利範圍第i項所述之意 義及L為可容易經親核性取代之釋離基。 4. 一種用於治療節律不整之醫察组成物,其係含有有效 量之拫據申請專利範囡第1項之式I化令物<· 經 濟 郏 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 «5. —種用於治療或預防心肌梗塞之臀祭组成物,其係含 有有效量之根據申請專利範固第丨項之式I化合物 5. —種用於治療或預防狹心症之醫察组成物,其係含有 有效量之拫據申請專利範園第1項之式1化合物。 I 7. —種用於治療或預防心臟之絶土病症之發祭组成物 其係含有有效量之根據申請專利範固第1項之式 化合叔° -28 中國國家標準(CNS)A4規石⑵㈣97公釐:Γ A8B8C8D8 400318 六、申請專利範圍 s•一種用於治療或預防周邊及中框神經***絶血病症與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中風之酱殡组成物,其係含有有效量之根據申請專利 範固第1項之式I化合物。 众一種用於治療或預防周邊器官與四肢绝血病症之醫察 组成物,其係含有有效量之拫據申請專利範圍第^項 之式I化合物。 • _ . 苽一種用於治療休克病症之醫察组成物,其係含肴有效 量之拫據申請專利範囡第1項之式I化合物。 让一種供外科手術與器官移植用.之醫蔡组成物,其係含 V 有有k量之择據申請專利範園第1項之式I化合物 〇 --線· 12..—種供防腐與保存外科手街移植物用之發察组成物, 其係含有有效量之拫據申請專利範囵第1項之式I 化合物‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 总一種用於治療以細胞增殖爲原發或績發因素冬疾病 並因而作爲抗動脈硬化劑、及對抗糖尿病績發性併 發症、癌症病變、.織維變性病變(如:肺織維變性、. 肝纖維變性或腎織維變性)、及攝護腺增殖性肥大的 辏刻之醫察组成物,其係舍有有效量之根據申請專 利範囡第1項之式I化合物。 . , -29 - —紙張疋度國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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