HU217635B - Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217635B
HU217635B HU9402454A HU9402454A HU217635B HU 217635 B HU217635 B HU 217635B HU 9402454 A HU9402454 A HU 9402454A HU 9402454 A HU9402454 A HU 9402454A HU 217635 B HU217635 B HU 217635B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
pharmaceutical composition
treatment
Prior art date
Application number
HU9402454A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70538A (en
HU9402454D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9402454D0 publication Critical patent/HU9402454D0/hu
Publication of HUT70538A publication Critical patent/HUT70538A/hu
Publication of HU217635B publication Critical patent/HU217635B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány szerinti antiaritmiás hatású vegyületek (I) általánosképletében R(1) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagyjódatom, cianocsoport, alkilcsoport, alkoxicsoport, –(CH2)b–(CF2)c–CF3 általános képletű csoport, ahol b értéke 0, 1 vagy 2, cértéke 0, 1, 2 vagy 3, 3–8 szénatomos cikloalkilcsoport,–C[R(15)R(16)]OH általános képletű csoport, ahol R(15) és R(16)jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagyalkilcsoport, vagy –OR(10) általános képletű csoport, ahol R(10)jelentése fenilcsoport, vagy imidazolilcsoport, R(2) és R(3) jelentésevalamely, R(1) jelentésében megadott csoport, R(4) jelentése fluor-,klór-, bróm- vagy jódatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport vagy–(CH2)n–(CF2)o–CF3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1,és o értéke 0, 1 vagy 2, ahol kivételt képez az orto-klór-benzoil-guanidin és farmakológiailag alkalmazható sói. A találmány kiterjed afenti vegyületek előállítására és ezeket tartalmazógyógyszerkészítményekre. ŕ

Description

A találmány tárgya orto-szubsztituált benzoil-guanidinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Meta-helyzetben mindig metil-szulfonil-csoportot tartalmazó benzoil-guanidin-származékokat ismertet az EP 556 673 számú irat. Az o-klór-benzoil-guanidinhidrokloridot ismertetik a Croatia Chimica Acta 46 (1) 79-82. irodalmi helyen. Az ismert vegyületek hatékonysága azonban nem mindig kielégítő.
A találmány szerinti orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok (I) általános képletében R(l) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomosai alkoxícsoport, -(CH2)b-(CF2)c-CF3 általános képletű csoport, ahol b értéke 0, 1 vagy 2, c értéke 0, 1,2 vagy 3,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -C[R(15)R(16)]OH általános képletű csoport, ahol
R( 15) és R( 16) jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -OR(IO) általános képletű csoport, ahol R( 10) jelentése fenilcsoport, vagy imidazolilcsoport,
R(2) és R(3) jelentése valamely R(l) jelentésében megadott csoport,
R(4) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-(CF2)0-CF3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és o értéke 0, 1 vagy 2, ahol kivételt képeznek az orto-klór-benzoil-guanidin és farmakológiailag alkalmazható sói.
A találmány kiteljed a fenti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, cianocsoport, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxícsoport, -(CF2)c-CF3 általános képletű csoport, ahol c értéke 0, 1,2 vagy 3,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -OR(10) általános képletű csoport, ahol
R( 10) jelentése fenilcsoport, vagy imidazolilcsoport,
R(2) és R(3) jelentése valamely R(l) jelentésében megadott csoport,
R(4) jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom vagy -(CH2)n-(CF2)0-CF3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és o értéke 0 vagy 1, ahol kivételt képeznek az orto-klór-benzoil-guanidin és farmakológiailag alkalmazható sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -(CF2)2-CF3 képletű csoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -OR(10) általános képletű csoport, ahol R( 10) jelentése fenilcsoport, vagy imidazolilcsoport,
R(2) és R(3) jelentése valamely R(l) jelentésében megadott csoport,
R(4) jelentése metilcsoport, fluoratom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport, ahol kivételt képeznek az orto-klór-benzoil-guanidin és farmakológiailag alkalmazható sói.
Ha az R(l)-R(4) szubsztituensek valamelyike egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, akkor a vegyület S- vagy R-konfigurációban fordulhat elő. Ilyenkor a vegyületek optikai izomereket, diasztereomereket, racemátokat vagy ezek elegyét képezik.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet guanidinnal reagáltatunk, a képletben
R(l)-R(4) jelentése a fenti,
L jelentése nukleofil módon szubsztituálható, könynyen lehasadó csoport.
A (II) általános képletű vegyületek közé tartozó aktívsav-származékok, ahol
L jelentése alkoxícsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tiocsoport, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatók a szokásos módon, például a megfelelő karbonsav-kloridból [a (II) általános képletben L jelentése klóratom], amit szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból [a (II) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport] például tionil-kloriddal állítunk elő.
Az L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-kloridok mellett a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékból önmagában ismert módon más aktívsav-származékok is előállíthatók, például az L helyén metoxicsoportot tartalmazó metil-észter-származék, amelyhez a karbonsavszármazékot metanolban gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy az L helyén 1-imidazolilcsoportot tartalmazó imidazolidszármazék [Staab: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367. (1962)], amelyhez a karbonsavszármazékot karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy a megfelelő vegyes anhidridszármazékok, amelyhez a karbonsavszármazékot C1-CO-OC2H5 vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében, inért oldószerben. Lehetséges továbbá a megfelelő karbonsavszármazék közvetlen aktiválása diciklo-hexil-karbodiimid (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát (TOTU) se2
HU 217 635 Β gítségével (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Kiadó: E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmazható különböző eljárásokat ismertet például J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons, 350. oldal (1985).
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazék és a guanidin reakcióját a szokásos módon végezzük protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy az L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesav-metil-észtert reagáltatjuk guanidinnal metanol, izopropanol vagy tetrahidrofürán jelenlétében, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület és a sómentes guanidin reakcióját a legtöbb esetben előnyösen aprotikus inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban végezzük. A reakció során oldószerként felhasználható a víz is megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében.
Az L helyén klóratomot tartalmazó kiindulási vegyületek alkalmazása esetén adalékanyagként előnyösen savmegkötő szert használunk a keletkező hidrogénhalogenid megkötésére. Savmegkötő szerként szolgálhat például a guanidin feleslege.
Az alkalmazható (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része az irodalomból ismert. Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok, és a kapott benzoesavszármazék a fent leírt módon kiindulási anyagként alkalmazható az (I) általános képletű vegyületek előállításához.
A 3-, 4-, 5- vagy 6-helyzetben található szubsztituensek néhány képviselője bevihető például az irodalomból ismert palládiummal közvetített keresztkötéses reakcióval, amit aril-halogenidekkel vagy aril-triflátokkal végzünk például szerves ón-, bórsav-, borán-, rézvagy cinkvegyületek jelenlétében.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és savakkal sót képeznek. Savaddíciós sóként alkalmazhatók például a farmakológiailag használható savakkal képzett sók, például a halogenid, elsősorban hidroklorid, valamint laktát, szulfát, citrát, tartarát, acetát, foszfát, metil-szulfonát, vagy p-toluolszulfonát-sók.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acilguanidin-származékok. Az acil-guanidin-származékok prominens képviselője a pirazinszármazék amilorid, amit káliumtakarékos diuretikumként használnak. Az irodalomból számos további amilorid típusú vegyület ismert, például a dimetil-amilorid vagy etil-izopropil-amilorid. Ezek az A általános képlettel ábrázolhatok, ahol R’ és R” jelentése hidrogénatom (amilorid) vagy metilcsoport (dimetil-amilorid) vagy R’ jelentése etilcsoport és
R” jelentése izopropilcsoport (etil-izopropil-amilorid).
Emellett ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utalnak [Circulation, 79, 1257-1263. (1989)]. Az antiaritmikumként történő széles körű felhasználást gátolja azonban, hogy ez a hatás igen gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatással párosul, amely mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése során nemkívánatosak.
Az amilorid antiaritmiás hatását izolált állati szíven is kimutatták [Eur. Heart J. 9 (1), 167. (1988)]. így például patkányszív vizsgálata során azt találták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibrilláció amiloriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult a fent említett etil-izopropilamilorid.
Az US 5 091 394 számú irat és a DE 42 04 575 számú irat olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertet, amelyek az aromás gyűrűben orto-helyzetű szubsztituenst nem hordoznak.
Az US 3 780 027 számú irat olyan acil-guanidinszármazékokat ismertet, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) általános képletű vegyületekhez, és a kereskedelemben kacsdiuretikumként kerülnek forgalomba, ilyen például a bumetanid. Ezek a vegyületek hatásuknak megfelelően erős szalidiuretikus hatékonyságot mutatnak.
Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatást, de emellett erős antiaritmiás hatással rendelkeznek olyan aritmiás zavarok esetén, amelyek például oxigénhiány esetén lépnek fel. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján kardioprotektív tulajdonságokkal rendelkező antiaritmiás szerként alkalmazhatók az infarktus megelőzése és kezelése, valamint angina pectoris kezelése során. Emellett preventív módon gátolják vagy erősen csökkenti az isémiás károsodások során fellépő patofiziológiás folyamatokat, elsősorban az isémiás eredetű szívaritmiát. A patológiás, hipoxiás és isémiás állapotokkal szemben mutatott védőhatásuk miatt és a celluláris Na+/H+ csere gátlása miatt az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók az akut vagy krónikus isémiás eredetű károk vagy ilyenek által primer vagy szekunder módon kiváltott betegségek kezeléséhez. Ennek megfelelően alkalmazhatók műtéti beavatkozások, például szervátültetések során, amikor is a hatóanyagok felhasználhatók a donor és a befogadó védelmében, az eltávolított szerv védelmében, például a fiziológiás szervfurdő kezelésével, továbbá a befogadóba történő beültetés során. A hatóanyagok védőanyagként alkalmazhatók különböző érműtéteknél is, például a szíven vagy a perifériás véredényeken végzett műtéteknél. Az isémiás eredetű károsodásokkal szemben mutatott védőhatásuk alapján a hatóanyagok felhasználhatók az idegrendszer, elsősorban a központi idegrendszer isémiás károsodásainak, például gutaütés vagy agyödéma kezeléséhez. Emellett, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók sokkos állapotok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és baktériás sokk kezelésére.
Emellett az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a sejtek, például fibroblasztsejtek vagy simaizom-sejtek szaporodását. Ezért a vegyületek hatóanyag3
HU 217 635 Β ként alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder okot jelent, és így felhasználható antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdőfíbrózis, májfíbrózis vagy vesefíbrózis, valamint szervhipertrófía és -hiperplázia, elsősorban prosztatahiperplázia vagy prosztatahipertrófia kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-proton cserét (Na+/H+ csere), ami számos betegségnél, elsősorban hipertónia, ateroszklerózis és diabétesz esetén olyan sejtekben is fokozódik, amelyek könnyen mérhetők, ilyenek például az eritrociták, trombociták vagy leukociták. Az új vegyületek ezért egyszerű és hatásos tudományos eszközként alkalmazhatók például a különböző típusú hipertónia, valamint ateroszklerózis, diabétesz és proliferációs betegségek diagnosztizálásában. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók végül a magas vérnyomás, például esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is az előnyös adagolási módot a kezelt betegség függvényében választjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt, és felhasználhatók a humángyógyászatban és állatgyógyászatban.
A kívánt gyógyszerkészítmény előállításához használt segédanyagok kiválasztása szakember köteles tudásához tartozik. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok és adalékanyagok, így antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyaggal, például stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keverjük, és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ezekre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-dioxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény előállítása megvalósítható száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot kívánt esetben a szokásos adalékanyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol vagy permet formájában alkalmazható készítmények az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek előállításához a hatóanyagot farmakológiailag alkalmazható oldószerben, így etanolban vagy vízben vagy ezek elegyében vesszük fel.
A készítményben további adalékanyagként alkalmazhatók például tenzidek, emulgeátorok, stabilizátorok, valamint hajtógáz. Az ilyen készítmény hatóanyagtartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa és az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától és a hatás időtartamától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelt beteg nemétől, korától és testtömegétől, valamint egyedi tulajdonságaitól. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa mintegy 75 kg testtömegű betegre vonatkoztatva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen legfeljebb 1 mg/kg. A betegség akut kitörésekor, például szívinfarktus esetén alkalmazható ennél nagyobb vagy gyakoribb dózis is, például naponta négy dózisegység. így például infarktusos betegnél, például az intenzív állomáson, naponta akár 200 mg iv. dózis is alkalmazható.
A következő példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk :
MeOH metanol
DMF N,N-dimetil-formamid
EE etil-acetát
THF tetrahidrofurán
Általános előírás (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok előállításához A változat:
L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesavszármazékböl kiindulva
1,0 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot 5 ml/mmol vízmentes THF-ban oldunk, illetve szuszpendálunk, majd azonnal 1,1 ekvivalens karbonildiimidazollal elegyítjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5,0 ekvivalens guanidint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a THF-t csökkentett nyomáson forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, vízzel elegyítjük, 2n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékot szűrjük. A kapott benzoil-guanidin-származék vizes, metanolos vagy éteres sósavval vagy más, farmakológiailag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakítható.
B változat:
L helyén alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesav-alkil-észterből kiindulva 1,0 ekvivalens (II) általános képletű benzoesav-alkilésztert és 5,0 ekvivalens guanidint (szabad bázis formájában) izopropanolban oldunk vagy THF-ban szuszpendálunk, és teljes átalakulásig (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) visszafolyatás közben forraljuk (reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot EE-ben felvesszük, és háromszor nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az
HU 217 635 Β oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és Kiesel-gélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 elegygyel kromatografáljuk. Kívánt esetben az A változatnál ismertetett módon sóvá alakítható.
1. példa
2.3- Diklór-benzoil-guanidin-hidroklorid Színtelen kristály.
Olvadáspont: 232 °C.
Előállítható az A változattal 2,3-diklór-benzoesavból.
2. példa
2-Fluor-3-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen, üvegszerű kristály, előállítható a B változattal 2-fluor-3-trifluor-metil-benzoesavból.
3. példa
2.4- Diklór-benzoil-guanidin-hidroklorid Színtelen kristály.
Olvadáspont: 242 °C.
Előállítható az A változattal 2,4-diklór-benzoesavból.
4. példa
2-Fluor-4-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 143-145 °C.
Előállítható az A változattal 2-fluor-4-trifluor-metilbenzoesavból.
5. példa
2.5- Dimetil-benzoil-guanidin-hidroklorid Színtelen kristály.
Olvadáspont: 247 °C.
Előállítható az A változattal 2,5-dimetil-benzoesavból.
6. példa
2.5- Diklór-benzoil-guanidin-hidroklorid Színtelen kristály.
Olvadáspont: 209 °C.
Előállítható az A változattal 2,5-diklór-benzoesavból.
7. példa
2.5- Bisz(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 240-242 °C.
Előállítható az A változattal 2,5-bisz(trifluor-metil)benzoesavból.
8. példa
2-Fluor-5-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 168-170 °C.
Előállítható az A változattal 2-fluor-5-trifluor-metilbenzoesavból.
9. példa
2-Klór-5-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 209-211 °C.
Előállítható az A változattal 2-klór-5-trifluor-metilbenzoesavból.
10. példa
2-Fluor-5-jód-3-trifluor-metil-benzoil-guanidinhidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 197-200 °C.
Szintézis:
a) 2-Fluor-3-trifluor-metil-benzonitrilből egy ekvivalens N-jód-szukcinimiddel 5 ekvivalens trifluor-metánszulfonsavban szobahőmérsékleten 24 óra alatt 2-fluor5-jód-3-trifluor-metil-benzoesav-nitrilt kapunk. Színtelen kristály.
Olvadáspont: 65-67 °C.
b) Az a) pont szerinti vegyületből koncentrált sósav/jégecet elegyében melegítve 2-fluor-5-jód-3-trifluor-metil-benzoesavat kapunk. Színtelen kristály.
Olvadáspont: 136-138 °C.
c) A b) pont szerinti vegyületből az A változattal 2-fluor5-jód-3-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk.
11. példa
2,4-Difi uor-benzoil-guan idin-h idroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 170-172 °C.
Előállítható az A változattal 2,4-difluor-benzoesavból.
12. példa
4-Fluor-2-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 155-157 °C.
Előállítható az A változattal 4-fluor-2-trifluor-metilbenzoesavból.
13. példa
4-lmidazol-l-il-2-trifluor-metil-benzoil-guanidinhidroklorid
Színtelen kristály. Amorf.
Előállítható az A változattal 4-imidazol-l-il-2-trifluor-metil-benzoesavból.
'H-NMR (200 MHz, DMSO, TMS) delta (ppm): 15,0-13,0 (széles s, 2H), 9,70 (s, 1H), 8,86-8,40 (bm, 4H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, J=9 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (s, 1H).
14. példa
2-Trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 225 °C.
Előállítható az A változattal 2-trifluor-metil-benzoesavból.
HU 217 635 Β
75. példa
2-Klór-benzoil-guanidin-hidroklorid (A vegyület ki van zárva az oltalmi körből)
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 161 °C.
Előállítható az A változattal 2-klór-benzoesavból.
76. példa
2,3-Diklór-4-metoxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 227 °C.
Előállítható az A változattal 2,3-diklór-4-metoxibenzoesavból.
7. példa
2-Klór-5-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 134 °C.
Előállítható az A változattal 2-klór-5-metil-benzoesavból.
18. példa
2-Klór-3-(l-hidroxi-1-metil-etil)-5-trifluor-metilbenzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 192 °C.
79. példa
2-Klór-4-ciklopentil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 205 °C.
20. példa
2-Klór-5-ciano-4-fenoxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 241 °C.
Nyúleritrociták Na+/H+ cseréjének gátlását vizsgáljuk fehér új-zélandi nyulakon (Ivanovas). Az állatoknak 6 héten keresztül 2% koleszterinnel kiegészített standard takarmányt adunk a Na+/H+ csere aktiválásához, és az eritrocitákba beáramlott Na+ mennyiségét lángfotometriásan határozzuk meg. A fiilaortából vérmintát veszünk, és 25 IE kálium-heparinnal kezeljük. A minta egy részét centrifugálva meghatározzuk a hematokrit mennyiségét, 100 μΐ alikvot részből mérjük az eritrociták kiindulási Na+-mennyiségét.
Az amiloridra érzékeny nátriumbeáramlás méréséhez 100 μΐ vérmintát 5 ml hiperoszmoláris só-szacharóz közegben (140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 Ouabain, 20 mmol/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH = 7,4 értéken, 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az eritrocitákat jéghideg MgCl2-Ouabain oldattal (112 mmol/1 MgCl2 és 0,1 mmol/1 Ouabain) háromszor mossuk, majd 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáljuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A nettó Na+-felvételt a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálása után kapott nátriumtartalom különbségéből számoljuk. Az amiloriddal gátolható nátriumfelvétel a 3 χ 10-4 mol/1 amiloriddal és amilorid nélkül inkubált eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik. A találmány szerinti hatóanyagokat a fenti eljárással vizsgálva a következő táblázatban megadott IC50-értékeket kapjuk:
Hatóanyag példaszáma IC50 (mol/1)
1. >10-6
2. 2xl0-6
3. 8x10-6
4. 3x10-6
5. 2x10-6
6. 1,5x10-6
7. 0,16x10-6
8. 0,7x10-6
9. 0,16x10-6
10. 0,09x10-6
17. 0,7x10-6
18. 0,36x10-6
19. 0,49x10-6
20. 0,38x10-6
A (ismert) >10“6
A: 2-klór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidroklorid.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -(CH2)b-(CF2)c-CF3 általános képletű csoport, ahol b értéke 0, 1 vagy 2, c értéke 0, 1, 2 vagy 3,
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -C[R(15)R(16)]OH általános képletű csoport, ahol
    R(15) és R(16) jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy -OR(10) általános képletű csoport, ahol R( 10) jelentése fenilcsoport, vagy imidazolilcsoport,
    R(2) és R(3) jelentése valamely, R(l) jelentésében megadott csoport,
    R(4) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
    1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)n-(CF2)0-CF3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és o értéke 0, 1 vagy 2, ahol kivételt képez az orto-klór-benzoil-guanidin és farmakológiailag alkalmazható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, cianocsoport, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -(CF2)c-CF3 általános képletű csoport, ahol
    HU 217 635 Β c értéke 0, 1, 2 vagy 3,
  3. 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -OR(10) általános képletű csoport, ahol
    R(10) jelentése fenilcsoport, vagy imidazolilcsoport,
    R(2) és R(3) jelentése valamely R(l) jelentésében megadott csoport,
    R(4) jelentése 1 -2 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom vagy ~(CH2)n-(CF2)0-CF3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és o értéke 0 vagy 1, ahol kivételt képez az orto-klór-benzoil-guanidin és farmakológiailag alkalmazható sói.
    3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -(CF2)2-CF3 képletű csoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -OR(IO) általános képletű csoport, ahol
    R( 10) jelentése fenilcsoport, vagy imidazolilcsoport,
    R(2) és R(3) jelentése valamely R(l) jelentésében megadott csoport,
    R(4) jelentése metilcsoport, fluoratom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport, ahol kivételt képez az orto-klór-benzoil-guanidin és farmakológiailag alkalmazható sói.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R(l)-R(4) jelentése az 1. igénypontban megadott,
    L jelentése nukleofil módon szubsztituálható, könnyen lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény aritmia kezelésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a szív isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a perifériás és központi idegrendszer isémiás állapotainak és gutaütés kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  11. 11. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény perifériás szervek és végtagok isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  12. 12. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény sokkos állapotok kezelésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  13. 13. Az 5. igénypont szerinti, sebészeti műtétek és szervátültetések során alkalmazható gyógyszerkészítmény, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  14. 14. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény átültetett szervek konzerválására és tárolására, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  15. 15. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény primer vagy szekunder okként sejtszaporodás által kiváltott betegségek kezelésére, valamint antiateroszklerotikum, diabetikus utókomplikációk, rákos betegségek, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis és prosztatahiperplázia kezelésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
HU9402454A 1993-08-27 1994-08-25 Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU217635B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4328869A DE4328869A1 (de) 1993-08-27 1993-08-27 Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402454D0 HU9402454D0 (en) 1994-10-28
HUT70538A HUT70538A (en) 1995-10-30
HU217635B true HU217635B (hu) 2000-03-28

Family

ID=6496184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402454A HU217635B (hu) 1993-08-27 1994-08-25 Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5965744A (hu)
EP (1) EP0640588B1 (hu)
JP (1) JP3655650B2 (hu)
CN (1) CN1064954C (hu)
AT (1) ATE184273T1 (hu)
AU (1) AU685137B2 (hu)
CA (1) CA2130944C (hu)
DE (2) DE4328869A1 (hu)
DK (1) DK0640588T3 (hu)
ES (1) ES2135514T3 (hu)
FI (1) FI120341B (hu)
GR (1) GR3031851T3 (hu)
HU (1) HU217635B (hu)
IL (1) IL110772A (hu)
NO (1) NO301975B1 (hu)
NZ (1) NZ264307A (hu)
TW (1) TW400318B (hu)
ZA (1) ZA946507B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550423B2 (en) 1996-12-04 2009-06-23 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Somatostatin antagonists

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796A1 (de) * 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
CA2195697A1 (en) 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU1811397A (en) * 1996-02-29 1997-09-16 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazole derivatives and vascular wall thickening inhibitor
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19713427A1 (de) * 1997-04-01 1998-10-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19950898A1 (de) 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10060292A1 (de) 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
US6953465B2 (en) * 2002-03-25 2005-10-11 Concentric Medical, Inc. Containers and methods for delivering vaso-occluding filaments and particles
PT2826770T (pt) 2005-06-24 2018-12-18 Biotron Ltd Compostos acilguanidinas com atividade antiviral

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550423B2 (en) 1996-12-04 2009-06-23 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Somatostatin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK0640588T3 (da) 2000-03-27
AU685137B2 (en) 1998-01-15
US5965744A (en) 1999-10-12
FI120341B (fi) 2009-09-30
CA2130944C (en) 2005-11-15
CN1064954C (zh) 2001-04-25
EP0640588B1 (de) 1999-09-08
CA2130944A1 (en) 1995-02-28
NZ264307A (en) 1995-04-27
DE59408722D1 (de) 1999-10-14
FI943901A (fi) 1995-02-28
AU7150794A (en) 1995-03-09
CN1106381A (zh) 1995-08-09
TW400318B (en) 2000-08-01
NO943175L (no) 1995-02-28
HUT70538A (en) 1995-10-30
ATE184273T1 (de) 1999-09-15
NO301975B1 (no) 1998-01-05
IL110772A (en) 2000-06-29
JP3655650B2 (ja) 2005-06-02
NO943175D0 (no) 1994-08-26
FI943901A0 (fi) 1994-08-25
JPH07109251A (ja) 1995-04-25
DE4328869A1 (de) 1995-03-02
HU9402454D0 (en) 1994-10-28
ES2135514T3 (es) 1999-11-01
EP0640588A1 (de) 1995-03-01
GR3031851T3 (en) 2000-02-29
ZA946507B (en) 1995-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US5547953A (en) Substituted 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolinoylguanidines and 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents, and medicaments containing them
HU220219B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CA2152137C (en) Phenyl-substituted alkenylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them
US5880156A (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US6504057B2 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5883133A (en) Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
PL180244B1 (pl) sposób ich wytwarzania oraz srodek leczniczyzawierajacy podstawione aminokwasem benzoiloguanidyny PL PL PL PL PL PL
US5641792A (en) Benzoylguanidines substituted by heterocyclic N-oxide, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2152878A1 (en) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them
US6156800A (en) 4-fluoroalkyl-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5856344A (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
US20030013760A1 (en) Substituted 1-naphthoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5756535A (en) Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnositc, and a medicament containing them
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6262123B1 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees