FI120341B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI120341B
FI120341B FI943901A FI943901A FI120341B FI 120341 B FI120341 B FI 120341B FI 943901 A FI943901 A FI 943901A FI 943901 A FI943901 A FI 943901A FI 120341 B FI120341 B FI 120341B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
unsubstituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
FI943901A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943901A (fi
FI943901A0 (fi
Inventor
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI943901A0 publication Critical patent/FI943901A0/fi
Publication of FI943901A publication Critical patent/FI943901A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120341B publication Critical patent/FI120341B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguani-diinin valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi,
jonka yleinen kaava on I
R(2,XX -Λ R ( 4 ) 0 jossa R(1) on H, F, Cl, Br, I, CN, N02, Ci-8-alkyyli, C3-8-syklo~ 10 alkyyli, Xa-(CH2)b-<CF2) c-CF3, X on happi, S, NR(5), a on nolla, 1, b on nolla, 1, 2, c on nolla, 1, 2, 3, 15 R(5) on H, Ci-4~alkyyli, -CdH2l3R(6), d on nolla, 1, 2, 3, 4, R(6) on C3~8-sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli, naftyyli, jolloin aromaatit ovat substituoimattomia tai substituoi-tuja 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, 20 metyyli, metoksi ja NR(7}R(8), jossa R(7) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta H tai Ci-4-alkyyli, tai R(1) on -SR(10}, -OR(IO), -CR(10)R(11)R(12), R(10) on -CfH2f-C3-8-sykloalkyyli, -Ci-g-heteroaryyli tai fenyyli, jolloin aromaattiset systeemit ovat substituoimat-25 tornia tai substituoituja 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino, f on nolla, 1, 2 R(ll), R{12) määritellään toisistaan riippumatta samoin 30 kuin R{10} tai vety, Ci-4-alkyyli, tai 2 R(l) on fenyyli, naftyyli, bifenylyyli, Ci-g-heteroaryyli , joka viimemainittu liittyy C:n tai N:n välityksellä, ja jotka ryhmät ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, me-5 tyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyy-liamino, tai R(1) on -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), ~CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)]OH, ~CsCR(18), ~C[R{19)]=CR{18), -[CR(20)R(21)]k-{00)- CR{22}R(23)R(24) h, 10 R(13), R(14) ovat samoja tai erilaisia ryhmiä - (CH2)g-(CHOH) )h-(CH2) i-(CHOH) j-R(17) , jossa R(17) on vety tai metyyli, - (CH2)g-0- (CH2-CH20) h-R (24) , g, h, i ovat samoja tai eri lukuja: nolla, 1, 2, 3, 4, j on 1, 2, 3 , 4, 15 R(15), R(16) ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat ve tyä tai Ci-4-alkyyliä tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne liittyvät, C3-8-sykloalkyyliä, R(18) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, me-20 tyyli, metoksi ja NR(25)R(26), jossa R(25) ja R(26) ovat H tai Ci-4-alkyyli, tai R(18) on Ci„9-heteroaryyli, joka on substituoimaton tai substituoitu samoin kuin fenyyli, tai R(18) on Ci-6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substi-25 tuoitu 1-3 OH-ryhmällä, tai R(18) on C3-8~sykloalkyyli, ja R(19) , R(20), R(21) , R(22) ja R(23) ovat H tai CH3, k on nolla, 1, 2, 3, 4, 1 on nolla, 1, 2, 3, 4, 30 R (24) on H, Ci-6-alkyyli, C3-8-sykloalkyyli , -CmH2m-R (18) , m on 1, 2, 3 , 4 , R(2) ja R(3) toisistaan riippumatta määritellään samoin kuin R(1), ja R(4) on Ci-3-alkyyli, F, Cl, Br, I, CN, - (CH2) n- (CF2) o-CF3, 35 n on nolla, 1; o on nolla, 1, 2, 3 edellyttäen, että se ei ole o-klooribentsoyyliguanidiini hydrokloridi; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
5 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellai set, joissa R(1) on H, F, Cl, Br, CN, NO2, Ci-g-alkyyli, C3-s-syklo-alkyyli, Xa- (CF2> c-CF3, X on happi, S, 10 a on nolla, 1, c on nolla, 1, 2, 3, tai R(1) on -SR(10), -OR(IO), R{10) on -CfH2f-C3~8-sykloalkyyli, -Ci-9-heteroaryyli tai fenyyli, jolloin aromaattiset systeemit ovat substituoi-15 mattomia tai substituoituja 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino, dimetyyliamino, f on nolla, 1, tai 20 R(l) on fenyyli, naftyyli, bifenylyyli, Ci-g-heteroaryyli, joka viimemainittu liittyy C:n tai N:n välityksellä, ja jotka ryhmät ovat substituoimatfcomia tai substituoituja 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino, dimetyy-25 liamino, tai R(1) on -SR(13}, -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), —C=CR ¢18), -C[R(19)]=CR(18), R(13), R(14) ovat samoja tai erilaisia ryhmiä ~(CH2)g-30 {CHOH) )h-(CH2)i-(CHOH) j-R(17) , jossa R(17) on vety, metyyli, -{CH2 )g-0-(CH2-CH20)h-R( 24), g, h, i ovat samoja tai eri lukuja: nolla, 1, 2, j on 1, 2, R(18) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 35 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, me- 4 tyyli, metoksi tai NR(25)R<26), jossa R(25) ja R(26) ovat H tai Cn-alkyyli, tai R{18) on Ci-g-heteroaryyli, joka on substituoimaton tai substituoitu samoin kuin fenyyli, tai 5 R(18) on Ci-6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substi tuoitu 1-3 OH-ryhmällä, tai R(18) on C3-8-sykloalkyyli, ja R (19) on H tai CH3, R(2) ja R{3) toisistaan riippumatta määritellään samoin 10 kuin R(l), ja R ΐ 4 > on Ci-2-alkyyli, F, Cl, Br, CN, - (CH2)n-(CF2) 0-CF3, n on nolla, 1, o on nolla, 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
15 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R (1} on H, F, Cl, Ci_4-alkyyli, C5-6-sykloalkyyli, Xa-(CF2)c- CF3, 20 X on happi, a on nolla, I, c on nolla, 1, tai R(1) on -SR(10), -OR(IO), 25 R(10) on -C4„6-sykloalkyyli, kinolyyli, isokinolyyli, pyri- dyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituent!11a valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino, dimetyy-liamino, tai 30 R(1) on fenyyli, kinolyyli, isokinolyyli, pyridyyli, imi- datsolyyli, jotka liittyvät C:n tai N:n välityksellä ja jotka ovat substituoimattornia tai substituoituja 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino, dimetyyliamino, 35 tai R(1) on -C=CR(18), 5 R(18) on fenyyli, Cs^-sykloalkyyli, R(2) ja R(3) toisistaan riippumatta määritellään samoin kuin R(l), ja R(4) on metyyli. F, Cl, CF3, 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Ci-g-heteroaryyli käsittää tähteitä, jotka on johdettu fenyylistä tai naftyylistä ja joissa yksi tai useampia CH~ryhmiä on korvattu N:llä ja/tai joissa vähintään kaksi vierekkäistä CH-ryhmää (jolloin muodostuu 5-jäseni-10 nen aromaattinen rengas) on korvattu S:llä, NE:11a tai 0:11a. Lisäksi bisyklisten tähteiden kondensaatiokohdan yksi atomi tai molemmat atomit voivat myös olla N-atomeja (kuten indolitsinyylissä).
Ci-9-heteroaryylinä tulevat kysymykseen varsinkin 15 furanyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratso- lyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksat-solyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsi-nyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatso-lyyli, kinolyyli isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksali-20 nyyli, kinatsolinyyli, kinnolinyyli.
Kun jokin substituenteista R(l) - R{4) sisältää yhden tai useampia asymmetriakeskuksia, niin niiden konfiguraatio voi olla joko S tai myös R. Yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereina, rasemaatteina 25 tai näiden seoksina.
Aikyyliryhmät voivat olla sekä suora- että haara-ketjuisia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti saattamalla yhdiste, jonka kaava on XI
JO)
R(2)vS
XX- (,,)
«(5) T T
R(4) 0 30 6 jossa R(l) - R(4) merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä, reagoimaan guanidiinin kanssa, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyt-5 täväksi suolaksi.
Kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia, joissa L on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, fenoksi-ryhmä, fenyylitio-, metyylitio- tai 2-pyridyylitioryhmä, typpiheterosykli, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan 10 edullisesti sinänsä tunnetulla tavalla vastaavista karbok- syylihappoklorideista {kaava II, L = Cl), joita taas voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaavista kar-boksyylihapoista (kaava II, L = OH) esimerkiksi tionyyli-kloridin avulla.
15 Kaavan II mukaisten karboksyylihappokloridien (L = Cl) lisäksi voidaan myös muita kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla suoraan perusyhdisteinä olevista bentsoehappojohdannaisista {kaava II, L = OH), kuten esimerkiksi kaavan II mukai-20 siä metyyliestereitä (L = OCH3) käsittelemällä HCl-kaasun metanoliliuoksella, kaavan II mukaisia imidatsolideja käsittelemällä karbonyylidi-imidatsolilla [L = 1-imidatsolyyli, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], kaavan II mukaisia seka-anhydrideja reaktiolla 25 Cl-COOC2H5: n, tai tosyylikloridin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa inertissä liuottimessa, sekä myös aktivoimalla bentsoehapot disykloheksyylikarbodi-imidillä (DCC) tai O-[(syaani(etoksikarbonyyli)metyleeni)amino]-1,1,3,3-tetrametyyliuronium-tetrafluoriboraatilla ("TOTU") [Pro-30 ceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, toim. E. Giralt ja D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Joukko sopivia menetelmiä kaavan II mukaisten aktivoitujen karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi on teoksen J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. painos (John Wi-35 ley & Sons, 1985) sivulla 350 olevassa lähdekirjallisuuden luettelossa.
7
Kaavan II mukaisen aktivoidun karboksyylihappojohdannaisen reaktio guanidiinin kanssa suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla proottisessa tai aproottisessa, pooli-sessa mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tällöin 5 sopivaksi on osoittautunut suorittaa bentsohappometyylies-terin (II, L *= OMe) reaktio guanidiinin kanssa metanolis-sa, isopropanolissa tai THF:ssa lämpötilassa 20 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Useimmat kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiot suolattoman guanidiinin kansio sa suoritettiin edullisesti aproottisissa inerteissä liu-ottimissa, kuten THF:ssa, dimetoksietaanissa tai dioksaa-nissa. Kuitenkin kaavan II mukaisen yhdisteen ja guanidiinin välisessä reaktiossa voidaan myös käyttää liuottimena vettä emäksen kuten esimerkiksi NaOH:n läsnäollessa.
15 Kun L = Cl, käytetään reaktiossa halogeenivetyhapon sitomiseen edullisesti happoa sitovaa ainetta, esim. ylimääräisen guanidiinin muodossa.
Osa kaavan II mukaisista perustana olevista bent-soehappojohdannaisista on tunnettuja ja kirjallisuudessa 20 kuvattuja. Kaavan II mukaiset ennestään tuntemattomat yhdisteet voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Saadut bentsoehapot saatetaan reagoimaan jollakin edellä kuvatulla menetelmävaihtoehdolla keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi I.
25 Joidenkin 3-, 4-, 5- ja 6-asemassa olevien substi- tuenttien liittäminen onnistuu kirjallisuudesta tunnetuilla aryyhihalogenidien tai aryylitriflaattien palladiumvä-litteisillä cross-coupling-menetelmillä esimerkiksi or-ganostannaanien, organoboronihappojen tai organoboraanien 30 kanssa tai organokupari- tai organosinkkiyhdisteiden kanssa .
Bentsoyyliguanidiinit ovat yleensä heikkoja emäksiä, ja ne voivat sitoa happoa muodostaen suoloja. Happo-additiosuoloina tulevat kysymykseen kaikkien farmaseutti-35 sesti hyväksyttävien happojen suolat, esimerkiksi haloge-nidit, varsinkin hydrokloridit, laktaatit, sulfaatit, sit- 8 raatit, tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyylisulfonaa-tit, p-tolueenisulfonaatit.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat substituoituja asyyliguanidiineja. Asyyliguanidiinien huomattava edustaja 5 on pyratsiinijohdannainen amiloridi, jota käytetään terapiassa kaliumia säästävänä diureettina. Kirjallisuudessa on kuvattu lukuisia muita amiloridin tyyppisiä yhdisteitä, kuten esimerkiksi dimetyyliamiloridi tai etyyli-isopropyy-liamiloridi.
0 NH
n 11 II
C NH XNHj ^ ^ \NH I i R · ' 10
Amiloridi: R1 , R1 ' = H Dimetyyliamiloridi: R', R! ' = CH3
Etyyli-isopropyyl iami loridi : R' = C2H5, R'1 = CH(CH3)2 15 Lisäksi tunnetaan tutkimuksia, jotka viittaavat ami loridin rytmihäiriönvastaisiin ominaisuuksiin (Circulation 79, 1257-1263, 1989). Laajaa käyttöä rytmihäiriönvastaise-na aineena estää kuitenkin se, että tämä vaikutus on vain heikosti esiintyvä ja siihen liittyy verenpainetta alenta-20 va ja salureettinen vaikutus, jotka sivuvaikutukset sydämen rytmihäiriöitä käsiteltäessä eivät ole toivottuja,
Amiloridin rytmihäiriönvastaisista ominaisuuksista saatiin myös viitteitä eristetyillä eläinsydämillä tehdyissä kokeissa [Eur. Heart J. {suppl. 1): 167 (1988) 25 (book of abstracts)] . Siten esimerkiksi rotan sydämissä keinotekoisesti aikaansaatu kammiovärinä voitiin täydellisesti saada loppumaan amiloridin avulla. Vielä voimakkaammin vaikuttava tässä mallissa oli edellä mainittu amiloridi johdannainen etyyli-isopropyyliamiloridi.
9 US-patenttijulkaisussa 5 091 394 {HOE 89/F 288) ja DE-patenttihakemuksessa P 42 04 575.4 (HOE 92/F 034) on kuvattu bentsoyyliguanidiineja, joiden aromaattisen renkaan orto-asemassa ei kuitenkaan ole substituentteja.
5 US-patenttijulkaisu 3 780 027 koskee asyyliguani- diineja, joiden rakenne muistuttaa kaavan I mukaisten yhdisteiden rakennetta ja jotka on johdettu markkinoilla olevista vemmeldiureeteista, kuten bumetanidista. Vastaavasti näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan vahvasti sali-10 diureettisesti vaikuttavia.
Siten oli yllättävää, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ei ollut lainkaan ei-toivottuja ja haitallisia salidiureettisia vaikutuksia ja että ne kuitenkin vaikuttavat erittäin hyvin sellaisten rytmihäiriöiden vastaises-15 ti, joita esiintyy esimerkiksi hapenpuutteessa. Farmakolo gisista ominaisuuksistaan johtuen yhdisteet sopivat erinomaisesti käytettäviksi rytmihäiriönvastaisina lääkkeinä, joissa on sydäntä suojaava komponentti, käytettäviksi infarktia estävinä ja infarktia hoitavina lääkkeinä, jolloin 20 ne myös estävät tai vahvasti vähentävät verettömyyden syntymisestä aiheutuvien patofysiologisten tapahtumien indu-soimia vaurioita, varsinkin verettömyydestä aiheutuvissa sydämen rytmihäiriöissä. Johtuen suojavaikutuksestaan patologisia hapen niukkuus- ja verettömyysolosuhteita vas-25 taan kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan solujen Na+/H+-vaihtomekanismin estovaikutuksensa johdosta käyttää kaikkien verettömyydestä aiheutuvien akuuttien ja kroonisten vaurioiden tai niiden seurauksena olevien primaaristen tai sekundaaristen sairauksien käsittelyyn. Tämä koskee niiden 30 käyttöä lääkkeinä kirurgisissa toimenpiteissä, esim. elinten siirroissa, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää luovuttajan elinten suojana ennen elimen ottamista ja sen aikana, otettujen elinten suojana esimerkiksi niitä käsiteltäessä tai säilytettäessä fysiologisissa haudeliuoksissa, 35 sekä myös elimiä siirrettäessä vastaanottajaorganismiin. Yhdisteet ovat myös arvokkaita suojaavasti vaikuttavia 10 lääkeaineita suoritettaessa verisuoniplastisia kirurgisia toimenpiteitä esimerkiksi sydämessä tai myös perifeerisissä verisuonissa. Suojavaikutuksensa mukaisesti verettömyy-destä johtuvia vaurioita vastaan yhdisteet sopivat myös 5 lääkkeiksi hermoston, varsinkin keskushermoston verettö-myyden käsittelyyn, jolloin ne sopivat esimerkiksi hai-vauskohtauksen tai aivopöhön käsittelyyn. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat myös shokin eri muotojen, kuten allergisen shokin, niukkaverisyysshokin ja bakteerishokin 10 käsittelemiseen.
Lisäksi kaavan I mukaisille yhdisteille on ominaista vahva estovaikutus solujen uudiskasvuun, esimerkiksi sidekudosemosolujen uudiskasvuun ja sileiden verisuonili-hassolujen uudiskasvuun. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet 15 tulevat kysymykseen sellaisissa sairauksissa käytettävinä arvokkaina lääkeaineina, joiden primaarisena tai sekundaarisena syynä on solujen uudiskasvu, ja niitä voidaan siten käyttää valtimoiden haurauskovettumisen, sokeritaudin myö-häiskomplikaatioiden, syöpäsairauksien, sidekudossairauk-20 sien, kuten keuhkofibroosin, maksafibroosin tai munuais- fibroosin, elinten hypertrofian ja hyperplasian, varsinkin prostatan hyperplasian tai hypertrofian vastaisina aineina .
Kaavan (1} mukaiset yhdisteet ovat estoaineita so-25 lujen natrium-protonit-antiporterille (Na+/H+-exchanger), joka monissa sairauksissa (itsenäinen verenpainetauti, valtimonkovetustauti, diabetes jne.) on kohonnut myös sellaisissa soluissa, joita voidaan helposti käyttää mittauksiin, kuten esimerkiksi punasoluissa, verihiutaleissa tai 30 valkosoluissa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sopivat siten huomattaviksi ja yksinkertaisiksi tieteellisiksi välineiksi, esimerkiksi käytettäviksi diagnostisina aineina tiettyjen verenpainetaudin muotojen, mutta myös valtimonkove-tustaudin, sokeritaudin, uudiskasvusairauksien jne. mää-35 rittämiseen ja erottamiseen. Lisäksi kaavan I mukaiset yh disteet sopivat ehkäisevään terapiaan verenpainetaudin, 11 esimerkiksi itsenäisen verenpainetaudin syntymistä estämään.
Kaavan I mukaisia lääkeaineita voidaan tällöin antaa lääkkeeksi suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuoli-5 sesti, suonensisäisesti, peräsuolen kautta tai hengitys-teitse, jolloin edullisin annostustapa riippuu kulloinkin sairauden ilmenemismuodosta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan tällöin käyttää yksin tai yhdessä galeenisten apuaineiden kanssa, ja ne sopivat käytettäviksi sekä eläin-10 että ihmislääketieteessä.
Se, mitkä apuaineet sopivat haluttuun lääkekoostu-mukseen, on alan ammattihenkilölle asiantuntemuksensa perusteella selvää. Liuottimien, geelinmuodostajien, sup-positoriperusmassojen, tabletointiapuaineiden ja muiden 15 vaikuttavan aineen kantaja-aineiden ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emul-gointiaineita, vaahdonestoaineita, makua parantavia aineita, säilytysaineita, liuotusvälittäjiä tai väriaineita.
Suun kautta annettavaan käyttömuotoon aktiiviset 20 yhdisteet sekoitetaan sopivien lisäaineiden kanssa, kuten kantaja-aineiden, stabilointiaineiden tai inerttien lai-mennusaineiden kanssa, ja muodostetaan tavallisin menetelmin sopiviksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, drageiksi, kovakapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai öljyliuok-25 siksi. Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esim.
arabikumia, magneesiaa, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, varsinkin maissitärkkelystä. Valmistus voi tällöin tapahtua joko kuiva- tai kostearakeistamalla. Ö1jykantaja-aineina tai 30 -liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- tai eläinöljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Ihonalaisesti tai suonensisäisesti annettaviksi aktiiviset yhdisteet muodostetaan liuoksiksi , suspensioiksi tai emulsioiksi, haluttaessa käyttäen sopivia tavanomaisia 35 apuaineita kuten liuotusvälittäjiä, emulgointiaineita tai muita apuaineita. Liuottimina tulevat esim. kysymykseen 12 vesi, fysiologinen keittosuolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyseroli, lisäksi myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai mannitoliliuokset, tai myös erilaisten mainittujen liuottimien seokset.
5 Aerosolien tai suihkeiden muodossa annostettaviksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi sopivat esimerkiksi kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuottimessa, kuten varsinkin etanolissa tai vedessä tai tällaisten liu-10 ottimien seoksessa.
Koostumus voi tarpeen mukaan sisältää vielä muita farmaseuttisia apuaineita, kuten tensidejä, emulgointiai-neita ja stabilointiaineita sekä ponnekaasua. Tällainen valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta tavallisesti kon-15 sentraationa noin 0,1 - 10, varsinkin 0,3-3 paino-%.
Lääkkeeksi annetun kaavan X mukaisen vaikuttavan aineen annos ja antamistiheys riippuvat käytettyjen yhdisteiden vaikutuksen vahvuudesta ja kestosta; lisäksi ne riippuvat käsiteltävästä sairaudesta, käsiteltävän nisäk-20 kään sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä suh tautumisesta lääkintään. Noin 75 kg painavalla potilaalla kaavan I mukaisen yhdisteen päiväannos on keskimäärin vähintään 0,001 mg/kehonpaino-kg, edullisesti 0,01 mg/kg ja korkeintaan 10 mg/kg, edullisesti 1 mg/kg. Akuuteissa sai-25 rastumistapauksissa, kuten välittömästi sydäninfarktin tapahduttua, voi olla tarpeen antaa vielä suurempia annoksia ja ennen kaikkea useammin, esim. jopa 4 kerta-annosta päi vässä. Varsinkin suonensisäisessä lääkeannossa, kuten infarktipotilaalle teho-osastolla, voi olla tarpeen antaa 30 lääkettä jopa 200 mg päivässä.
Lyhenteiden lista:
MeOH metanoli DMF N,N-dimetyyliformamidi RT huoneenlämpötila 35 EE etyyliasetaatti (EtOAc)
Sp. sulamispiste 13 THP tetrahydrofuraani ekv. ekvivalentti ZNS keskushermosto
Kokeellinen osa 5 Yleinen ohje bentsoyyliguanidiinien (I) valmistami seksi
Vaihtoehto A: bentsoehapoista {II, L => OH) 1.0 ekv. kaavan II mukaista bentsoehappojohdannaista liuotetaan tai suspendoidaan vedettömään THF:iin {5 ml/mmol) 10 ja siihen lisätään sitten 1,1 ekv. Karbonyylidi-imidat-solia. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa reaktioliuokseen lisätään 5,0 ekv. guanidiinia. Yön yli sekoittamisen jälkeen THF tislataan pois alennetussa paineessa (Rotavapor), jäännökseen lisätään vettä, pH sääde-15 tään 2 M nelillä 6 - 7:ksi ja vastaava bentsoyyliguanidii-ni (kaava I) suodatetaan. Näin saadut bentsoyyliguanidii-nit voidaan käsittelemällä kloorivetyhapon tai muun farmakologisesti hyväksyttävän hapon vesi-, metanoli- tai eet-teriliuoksella muuttaa vastaaviksi suoloiksi.
20 Yleinen ohje bentsoyyliguanidiinien (I) valmistami seksi
Vaihtoehto B: bentsoehappoalkyyliestereistä (II, L = O-alkyyli) 1.0 ekv. kaavan II mukaista bentsoehappoalkyylies-25 teriä ja 5,0 ekv. guanidiinia (vapaa emäs) liuotetaan iso- propanoliin tai suspendoidaan THF:iin ja reaktioseosta kuumennetaan kiehuvana kunnes reaktio on täydellinen (ohutkerroskromatografiakontrolli) (tyypillinen reaktioaika on 2 - 5 tuntia). Liuotin tislataan pois alennetussa 30 paineessa (Rotavapor), jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään 3 x NaHC03-liuoksella. Liuos kuivataan Na2S0<s:lla, liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen sopivaa liuotinta, esim. EE/MeOH 5:1.
35 (Suolanmuodostus: vertaa vaihtoehto A) 14
Esimerkki 1:
2,3-diklooribentsoyyliguanidiini-hydrokloridi: värittömiä kiteitä, sp. 232 °C, menetelmävaihtoehdolla A
2,3-diklooribentsoehaposta.
5 Esimerkki 2: 2-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihyd-rokloridi: värittömiä kiteitä, lasimainen, menetelmävaih-toehdolla B 2-fluori-3-trifluorimetyylibentsoehaposta.
Esimerkki 3: 10 2,4-diklooribentsoyyliguanidiini-hydrokloridi: värit tömiä kiteitä, sp. 242 °C, menetelmävaihtoehdolla A 2,4-di-klooribentsoehaposta.
Esimerkki 4: 2-f luor i - 4 - tr i f luor imetyyl ibent s oyyl i guanidi ini -hyd- 15 rokloridi: värittömiä kiteitä, sp. 143 ~ 145 °C, menetelmävaihtoehdolla B 2-fluori-4-trifluorimetyylibentsoe-hapos-ta.
Esimerkki 5: 2.5- dimetyylibentsoyyliguanidiini-hydrokloridi:
20 värittömiä kiteitä, sp. 247 °C, menetelmävaihtoehdolla A
2,5-dimetyylibentsoehaposta.
Esimerkki 6: 2.5- diklooribentsoyyliguanidiini-hydrokloridi: värittömiä kiteitä, sp. 209 °C, menetelmävaihtoehdolla A 2,5-di- 25 klooribentsoehaposta.
Esimerkki 7: 2.5- bis{trifluorimetyylijbentsoyyliguanidiini-hyd-rokloridi : värittömiä kiteitä, sp. 240 - 242 °C, menetelmävaihtoehdolla A 2,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoehaposta, 30 Esimerkiksi 8: 2-fluori-5-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini-hyd-rokloridi: värittömiä kiteitä, sp. 168 - 170 °C, menetelmä-vaihtoehdolla A 2-fluori-5-trifluorimetyylibentsoe-haposta.
15
Esimerkki 9: 2-kloori-5-trifluorime tyy1ibentsoyyliguanidi ini-hyd-rokloridi: värittömiä kiteitä, sp. 209 - 211 °C, menetelmävaihtoehdolla A 2-kloori-5-trifluorimetyylibentsoe-hapos-5 ta.
Esimerkki 10 s 2 - fluori-5-jodi ~ 3-1ri fluorimetyylibentsoyyliguani-diini-hydrokloridi: värittömiä kiteitä, sp. 197 - 200 °C.
Synteesitie: 10 a) 2-fluori-5-jodi-3-trifluorimetyylibentsoehappo- nitriili 2-fluori-3-trifluorimetyylibentsonitriilistä reaktiossa N-jodisukkinimidin (1 ekv.) kanssa trifluorime-taanisulfonihapossa (5 ekv.) huoneenlämpötilassa 24 tunnin aikana. Värittömiä kiteitä, sp. 65 - 67 °C.
15 b) 2-fluori-5-jodi-3-trifluorimetyylibentsoehappo a):sta kuumentamalla väkevän HCl:n ja jääetikkahapon seoksessa, värittömiä kiteitä, sp. 136 - 138 °C.
c)2-fluori-5-jodi-3-trifluorimetyylibentsoyyligua-nidiini b):stä menetelmävaihtoehdolla A.
20 Esimerkki lii 2,4-difluoribentsoyyliguanidiini-hydrokloridi: vä rittömiä kiteitä, sp. 170 - 172 °C, menetelmävaihtoehdolla A 2,4-difluoribentsoehaposta.
Esimerkki 12 (ei kaavan (I) mukainen yhdiste): 25 2,6-difluoribentsoyyliguanidiini-hydrokloridi: värit
tömiä kiteitä, sp. 208 - 210 °C, menetelmävaihtoehdolla A
2,6-difluoribentsoehaposta.
Esimerkki 13: 4-fluori-2 -tri fluorimetyylibentsoyyliguanidi ini-hyd- 30 rokloridi: värittömiä kiteitä, sp, 155 - 157 °C, menetel mävaihtoehdolla A 4-fluori-2-trifluorimetyylibentsoehapos-ta.
Esimerkki 14 (ei kaavan (I) mukainen yhdiste): 6- fluori-2 -tri fluorimetyylibentsoyyliguanidiinihyd- 35 rokloridi: värittömiä kiteitä, sp. 178 - 180 °C, menetel- 16 mävaihtoehdolla A 6-fluori-2-trifluorimetyylibentsoehapos- ta.
Esimerkki 15: 4-imidatsolyyli-2-trifluorimetyylibentsoyyliguani-5 diini-hydrokloridi: värittömiä kiteitä, amorfinen, menetel- mävaihtoehdolla A 4-imidatsolyyli-2-trifluorimetyylibent- soehaposta,
Esimerkki 16: 2-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini-hydroklori-10 di: värittömiä kiteitä, sp. 225 °C, menetelmävaihtoehdolla A 2-trifluorimetyylibentsoehaposta.
Esimerkki 17: 2-klooribentsoyyliguanidiini-hydrokloridi: värittö miä kiteitä, sp. 161 °C, menetelmävaihtoehdolla A 2-kloo-15 ribentsoehaposta.
Esimerkki 18: 2,3-dikloori~4-metoksibentsoyyliguanidiini-hydro-kloridi: värittömiä kiteitä, sp. 227 °C, menetelmävaih toehdolla A 2,3-diklooni-4~metoksibentsoehaposta.
20 Esimerkki 18: 2-kloori-5-metyylibentsoyyliguanidiini-hydroklori-di: värittömiä kiteitä, sp. 134 °C, menetelmävaihtoehdolla A 2-kloori-5-metyylibentsoehaposta.
Farmakologiset tiedot: 25 Na*/H*-exchangerin esto kaniinin punasoluissa
Valkoiset Uuden Seelannin kaniinit (Ivanovas) saivat 2 % kolestrolia sisältävää standardirehua 6 viikkoa Na+/H+-vaihdon aktivoimiseksi, jotta siten Na+-sisäänvir-taus punasoluihin Na+/H+-vaihdon avulla voitaisiin määrit- 30 tää liekkifotometrisesti. Verinäytteet otettiin korvaval- timoista ja tehtiin hyytymättorniksi kalium-hepriinilla (25 IE) . Osa jokaisesta näytteestä käytettiin hematokriitin kaksoismääritykseen linkoamalla. Punasolujen alikvootteja (100 μΐ) käytettiin punasolujen Wa*-lähtöpitoisuuden mää-35 rittämiseen.
17
Amiloridi-herkän natrium-sisäänvirtauksen määrittämiseksi jokaista verinäytettä (100 μΐ) inkuboitiin 5 ml:ssa yliosmoottista suola-sokeri-väliainetta (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sakkaroosia, 0,1 oubaiinia, 20 trishydroksime-5 tyyliaminometaania) pH-arvossa 7,4 37 °C:ssa. Punasolut pestiin sitten 3 kertaa jääkylmällä MgCl2-oubaiini-liuoksella (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 ouabaiinia) ja hemoly-soitiin tislattuun veteen (2,0 ml). Solujen sisältämä natriumpitoisuus määritettiin liekkifotometrisesti.
10 Na+-nettosisäänvirtaus laskettiin punasolujen Na- lähtöarvojen ja inkuboinnin jälkeen saatujen arvojen erotuksesta. Amiloridilla estettävissä oleva Na-sisäänvirtaus (3 x 10“4) saatiin punasolujen Na-pitoisuuksien erotuksesta inkuboinnin jälkeen amiloridin kanssa ja ilman amilori-15 dia. Tällä menetelmällä määritettiin myös keksinnön mukaisten yhdisteiden estovaikutus.
Tulokset: N+/H+-vaihdon estyminen: 2 0 Esimerkki XC5q (mol/1) 1 suurempi kuin 10~6 2 2 x 10“6 3 8 x 10~6 4 3 x 10'6 25 5 2 x 10'6 6 1,5 x 10'6 7 0,16 x 10'6 8 0,7 x 10"6 9 0,16 x 10~6 30 10 0,09 x 10"6

Claims (10)

18
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bent-soyyliguanidiinin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on 5 I R(3) fj H jossa RC1) on H, F, Cl, Br, I, ON, NO2, Ci-s-alkyyli, C3-8-syk- loalkyyli, Xa- {CH2)b- (CF2) c-CF3, 10. on happi, S, NR(5), a on nolla, 1, b on nolla, 1, 2, c on nolla, 1, 2, 3, R(5) on H, Ci-4-alkyyli, -CdH2dR{6), 15. on nolla, 1, 2, 3, 4, R(6) on C3-8-sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli, naftyyli, jolloin aromaatit ovat substituoimattomia tai substituoi-tuja 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(7)R(8), jossa R{7) ja R(8) ovat 20 toisistaan riippumatta H tai Ci-4-alkyyli, tai R{1) on-SR(lO), -OR{10), -CR(10)R(11)R{12), R(10) on -CfH2f-C3-8-sykloalkyyli, -Ci-g-heteroaryyli tai fenyyli, jolloin aromaattiset systeemit ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 substituentilla valittuna 25 ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino, f on nolla, 1, 2 R (11), R(12) määritellään toisistaan riippumatta samoin kuin R(10) tai vety, Ci-4-alkyyli, tai 3 0 R (1) on fenyyli, naf tyyli, bifenylyyli, Ci-g-heteroaryyli, joka viimemainittu liittyy C:n tai N:n välityksellä, ja 19 jotka ryhmät ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyy-liamino, tai
5 R(1) on -SR(13), -OR¢13), -NHR(13), -NR(13)R{14), -CHR(13}R(15}, -C[R(15)R(16)]OH, -C=CR(18), ~C[R{19)]=CR(18), - [CR{20)R{21) ]k- (CO) - CR(22)R(23)R(24) h, R{13) , R(14) ovat samoja tai erilaisia ryhmiä - {CH2)g-{CHOH} }h-{CH2}i-(CHOH) j-R{17) , jossa R (17 ) on vety 10 tai metyyli, - (CH2)g~0~ (CH2-CH20) h-R (24) , g, h, i ovat samoja tai eri lukuja: nolla, 1, 2, 3, 4, j on 1, 2, 3, 4, R(15), R(16) ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai Ci-4-alkyyliä tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon 15 ne liittyvät, C3-g-sykloalkyyliä, R(18) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(25)R(26), jossa R{25) ja R(26) ovat H tai Ci-4-alkyyli, tai
20 R(18) on Ci-g-heteroaryyli, joka on substituoimaton tai substituoitu samoin kuin fenyyli, tai R{18) on Ci„6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 OH-ryhmällä, tai R(18) on C3^8-sykloalkyyli, ja 25 R(19), R(20), R<21), R(22) ja R(23) ovat H tai CH3, k on nolla, 1, 2, 3, 4, 1 on nolla, 1, 2, 3, 4, R(24} on H, Ci-6~alkyyli , C3-8-sykloalkyyli , -CmH2in-R (18) , m on 1, 2, 3 , 4 ,
30 R (2) ja R(3) toisistaan riippumatta määritellään samoin kuin R{1), ja R (4) on Ci-3-alkyyli, F, Cl, Br, I, CN, - (CH2) n-(CF2) G-CF3, n on nolla, 1; o on nolla, 1, 2, 35 edellyttäen, että se ei ole o-klooribentsoyyliguanidiini hydrokloridi; j a sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistami seksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on II 20 JO) »(’VS ¥ (N) R(3) T |TL R(4) 0 5 jossa R{1 > - R{4) merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa ja saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R{1} on H, F, Cl, Br, CN, NO2, Ci-s-alkyyli, C3-8~sykloal-kyyli , Xa-(CF2) c-CF3, 15. on happi, S, a on nolla, 1, c on nolla, 1, 2, 3, tai R(1) on -SR(10), -OR(IO), R (10) on -CfH2f-C3-8-sykloalkyyli, -Ci-9-heteroaryyli tai fe-20 nyyli, jolloin aromaattiset systeemit ovat substituoimat-tomia tai substituoituja 1-3 substituenti11a valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino, f on nolla, 1, tai
25 R(l) on fenyyli, naftyyli, bifenylyyli, C^g-heteroaryyli, joka viimemainittu liittyy C:n tai N:n välityksellä, ja jotka ryhmät ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 substituenti11a valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyy-30 liamino, tai 21 R(1) on -SR (13), -OR(13), -NHR(13), -NR (13)R(14), -C^CR(18), -C[R(19)]=CR(18), R(13), R(14) ovat samoja tai erilaisia ryhmiä -(CH2)g-(CHOH)h-{CH2)i-(CHOH}j-R(17) , jossa R{17) on vety 5 tai metyyli, - {CH2) g-0- (CH2-CH20} h-R (24 ) , g, h, i ovat samoja tai eri lukuja: nolla, 1, 2, j on 1, 2, R(18) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, me-10 tyyli, metoksi ja NR(25)R(26), jossa R{25) ja R(26) ovat H tai Ci-4~alkyyli, tai R(18) on Ci-9-heteroaryyli, joka on substituoimaton tai substituoitu samoin kuin fenyyli, tai R(18} on Ci-6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substi-15 tuoitu 1-3 OH-ryhmällä, tai R{18) on C3-8_sykloalkyyli, ja R (19) on H tai CH3, R(2) ja R(3) toisistaan riippumatta määritellään samoin kuin R(l), ja
20 R(4) on Ci-2-alkyyli, F, Cl, Br, CN, - (CH2)n~ (CF2)c-CF3, n on nolla, 1, o on nolla, 1 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R (1) on H, F, Cl, Ci-4-alkyyli, C5-6-sykloalkyyli, Xa~ <CF2)o-CF3, X on happi, 30. on nolla, 1, c on nolla, 1, tai R{1) on -SR(10), -OR(IO), R{10) on -C,j-6~sykloalkyyli, kinolyyli, isokinolyyli, pyri-dyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 35 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, me- 22 tyyli, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyy-liamino, tai R (1) on fenyyli, kinolyyli, isokinolyyli, pyridyyli, imi-datsolyyli, jotka liittyvät C:n tai N:n välityksellä ja 5 jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 substituenti11a valittuna ryhmästä: F, Cl, CF3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino, tai R {1) on -C=CR{18), R(18) on fenyyli, Cs-ö-sykloalkyyli,
10 R(2) ja R(3) toisistaan riippumatta määritellään samoin kuin R(l), ja R(4) on metyyli, F, Cl, CF3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 23
FI943901A 1993-08-27 1994-08-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi FI120341B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4328869 1993-08-27
DE4328869A DE4328869A1 (de) 1993-08-27 1993-08-27 Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943901A0 FI943901A0 (fi) 1994-08-25
FI943901A FI943901A (fi) 1995-02-28
FI120341B true FI120341B (fi) 2009-09-30

Family

ID=6496184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943901A FI120341B (fi) 1993-08-27 1994-08-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5965744A (fi)
EP (1) EP0640588B1 (fi)
JP (1) JP3655650B2 (fi)
CN (1) CN1064954C (fi)
AT (1) ATE184273T1 (fi)
AU (1) AU685137B2 (fi)
CA (1) CA2130944C (fi)
DE (2) DE4328869A1 (fi)
DK (1) DK0640588T3 (fi)
ES (1) ES2135514T3 (fi)
FI (1) FI120341B (fi)
GR (1) GR3031851T3 (fi)
HU (1) HU217635B (fi)
IL (1) IL110772A (fi)
NO (1) NO301975B1 (fi)
NZ (1) NZ264307A (fi)
TW (1) TW400318B (fi)
ZA (1) ZA946507B (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796A1 (de) * 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
NZ314105A (en) 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997031900A1 (fr) * 1996-02-29 1997-09-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole et inhibiteur d'epaississement de la paroi vasculaire
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6262229B1 (en) 1996-12-04 2001-07-17 Biomeasure Incorporated Somatostatin antagonists
DE19713427A1 (de) * 1997-04-01 1998-10-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19950898A1 (de) 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10001879A1 (de) 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10060292A1 (de) 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
US6953465B2 (en) * 2002-03-25 2005-10-11 Concentric Medical, Inc. Containers and methods for delivering vaso-occluding filaments and particles
NZ596107A (en) 2005-06-24 2013-09-27 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DK0556673T3 (da) * 1992-02-15 1998-04-14 Hoechst Ag o-Substituerede benzoylguanidiner til behandling og profylakse af hjerterytmeforstyrrelser og iskæmisk inducerede skader samt til inhiberering af celleproliferation
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA946507B (en) 1995-03-28
NZ264307A (en) 1995-04-27
HU9402454D0 (en) 1994-10-28
JP3655650B2 (ja) 2005-06-02
EP0640588B1 (de) 1999-09-08
HU217635B (hu) 2000-03-28
CA2130944C (en) 2005-11-15
CN1064954C (zh) 2001-04-25
NO301975B1 (no) 1998-01-05
DE4328869A1 (de) 1995-03-02
CA2130944A1 (en) 1995-02-28
AU7150794A (en) 1995-03-09
FI943901A (fi) 1995-02-28
TW400318B (en) 2000-08-01
ATE184273T1 (de) 1999-09-15
ES2135514T3 (es) 1999-11-01
DK0640588T3 (da) 2000-03-27
GR3031851T3 (en) 2000-02-29
AU685137B2 (en) 1998-01-15
FI943901A0 (fi) 1994-08-25
IL110772A (en) 2000-06-29
US5965744A (en) 1999-10-12
EP0640588A1 (de) 1995-03-01
CN1106381A (zh) 1995-08-09
DE59408722D1 (de) 1999-10-14
NO943175L (no) 1995-02-28
HUT70538A (en) 1995-10-30
NO943175D0 (no) 1994-08-26
JPH07109251A (ja) 1995-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120341B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
US5849775A (en) Substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and pharmaceutical containing them
US5547953A (en) Substituted 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolinoylguanidines and 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents, and medicaments containing them
US6025349A (en) Phenyl.-substituted alkenylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them
IL106157A (en) Benzoyl guanidines 3,4,5-converted, method of preparation, use for the manufacture of a drug or diagnostic materials
US5880156A (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
US5516805A (en) 3,5-substituted aminobenzoylguanidines, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
US5883133A (en) Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them
US6632840B1 (en) Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them
US5559153A (en) Urea-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
CA2206758C (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5869531A (en) Fluoroalkyl substituted benzoylguanidines
US5756535A (en) Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnositc, and a medicament containing them
US5856344A (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
SI9500362A (en) Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them
US20030013760A1 (en) Substituted 1-naphthoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US6262123B1 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
US6153651A (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120341

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed