JP3490739B2 - ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 - Google Patents
３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬Info
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Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化３】
のベンゾイルグアニジンおよび該化合物の医薬的に許容
し得る塩に関するものである。
し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式においてＲ(１)は、Ｒ(４)−ＳＯm
またはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−｛式中、ｍは０、１ま
たは２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は、Ｃ1−Ｃ8アルキ
ル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(７)〔式
中、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(７)はＣ
5−Ｃ7−シクロアルキルまたは置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)
Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)は、ＨまたはＣ1−
Ｃ4−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置
換分により置換されているフェニルである〕であり、Ｒ
(５)は、またＨであり、Ｒ(６)は、ＨまたはＣ1−Ｃ4ア
ルキルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)は、一緒になって４
または５個のメチレン基〔１個のＣＨ 2基はＯ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されてい
てもよい）であってもよい｝であり、Ｒ(２)は、水素、
直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ5−Ｃ8）アルキル、−ＣＲ
(13)＝ＣＨＲ(12)または−Ｃ≡ＣＲ(12)〔式中、Ｒ(12)
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(14)Ｒ(15)（式中、Ｒ(14)およ
びＲ(15)はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）か
らなる群からの１〜３個の置換分により置換されている
フェニルであるか、または
またはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−｛式中、ｍは０、１ま
たは２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は、Ｃ1−Ｃ8アルキ
ル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(７)〔式
中、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(７)はＣ
5−Ｃ7−シクロアルキルまたは置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)
Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)は、ＨまたはＣ1−
Ｃ4−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置
換分により置換されているフェニルである〕であり、Ｒ
(５)は、またＨであり、Ｒ(６)は、ＨまたはＣ1−Ｃ4ア
ルキルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)は、一緒になって４
または５個のメチレン基〔１個のＣＨ 2基はＯ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されてい
てもよい）であってもよい｝であり、Ｒ(２)は、水素、
直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ5−Ｃ8）アルキル、−ＣＲ
(13)＝ＣＨＲ(12)または−Ｃ≡ＣＲ(12)〔式中、Ｒ(12)
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(14)Ｒ(15)（式中、Ｒ(14)およ
びＲ(15)はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）か
らなる群からの１〜３個の置換分により置換されている
フェニルであるか、または
【０００３】Ｒ(12)は、置換されていないかまたはフェ
ニルのように置換されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリ
ールまたは置換されていないかまたは１〜３個のＯＨに
より置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、Ｒ(13)は、水素また
はメチルである〕、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ナフ
チル、ビフェニリル、１,１−ジフェニル−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル、シクロペンタジエニル、ピリジル、
ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾ
リル、インデニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ペンゾオキ
サゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、
イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾ
リニル、シンノリニルであり、Ｒ(３)は、Ｒ(２)のよう
に定義されるものであり、そして芳香族置換分Ｒ(２)ま
たはＲ(３)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−アルコキシおよ
びＮＲ(10)Ｒ(11)（式中、Ｒ(10)およびＲ(11)はＨまた
は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１
〜３個の置換分により置換されており、そしてＲ(２)お
よびＲ(３)は、同時に水素であることはできない。
ニルのように置換されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリ
ールまたは置換されていないかまたは１〜３個のＯＨに
より置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ
3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、Ｒ(13)は、水素また
はメチルである〕、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ナフ
チル、ビフェニリル、１,１−ジフェニル−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル、シクロペンタジエニル、ピリジル、
ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾ
リル、インデニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ペンゾオキ
サゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、
イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾ
リニル、シンノリニルであり、Ｒ(３)は、Ｒ(２)のよう
に定義されるものであり、そして芳香族置換分Ｒ(２)ま
たはＲ(３)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−アルコキシおよ
びＮＲ(10)Ｒ(11)（式中、Ｒ(10)およびＲ(11)はＨまた
は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１
〜３個の置換分により置換されており、そしてＲ(２)お
よびＲ(３)は、同時に水素であることはできない。
【０００４】好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)がＲ(４)−Ｓ
ＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)−Ｎ−ＳＯ2−｛式中、ｍは、
０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は、Ｃ1−
Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ4アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ
(７)〔式中、ｎは０または１であり、Ｒ(７)は、Ｃ5−
Ｃ6−シクロアルキルまたは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルであ
る）からなる群からの１〜３個の置換分により置換され
ているフェニルである〕であり、Ｒ(５)は、またＨであ
り、Ｒ(６)は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ(５)およびＲ
(６)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個
のＣＨ 2基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルに
より置換されていてもよい）であってもよい｝であり、
Ｒ(２)が、水素、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ5−Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、フ
ェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ナフチル、
ビフェニリル、ピリジル、ピロリルまたは−Ｃ≡ＣＲ(1
2)〔式中Ｒ(12)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(14)Ｒ(15)
（式中、Ｒ(14)およびＲ(15)はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分に
より置換されているフェニルである〕であるかまたはＲ
(12)は置換されていないかまたはフェニルのように置換
されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールまたは置換さ
れていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されてい
る（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキルである〕であり、Ｒ(３)がＲ(２)のように定義
されるものであり、芳香族置換分Ｒ(２)およびＲ(３)が
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、（Ｃ1−Ｃ
4）−アルキルまたは−アルコキシおよびＮＲ(10)Ｒ(1
1)（式中、Ｒ(10)およびＲ(11)は、Ｈまたは（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の
置換分により置換されており、そして但し、Ｒ(２)およ
びＲ(３)が同時に水素であることができない化合物およ
びその医薬的に許容し得る塩である。
ＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)−Ｎ−ＳＯ2−｛式中、ｍは、
０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は、Ｃ1−
Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ4アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ
(７)〔式中、ｎは０または１であり、Ｒ(７)は、Ｃ5−
Ｃ6−シクロアルキルまたは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルであ
る）からなる群からの１〜３個の置換分により置換され
ているフェニルである〕であり、Ｒ(５)は、またＨであ
り、Ｒ(６)は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ(５)およびＲ
(６)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個
のＣＨ 2基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルに
より置換されていてもよい）であってもよい｝であり、
Ｒ(２)が、水素、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ5−Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、フ
ェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ナフチル、
ビフェニリル、ピリジル、ピロリルまたは−Ｃ≡ＣＲ(1
2)〔式中Ｒ(12)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(14)Ｒ(15)
（式中、Ｒ(14)およびＲ(15)はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分に
より置換されているフェニルである〕であるかまたはＲ
(12)は置換されていないかまたはフェニルのように置換
されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールまたは置換さ
れていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されてい
る（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
アルキルである〕であり、Ｒ(３)がＲ(２)のように定義
されるものであり、芳香族置換分Ｒ(２)およびＲ(３)が
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、（Ｃ1−Ｃ
4）−アルキルまたは−アルコキシおよびＮＲ(10)Ｒ(1
1)（式中、Ｒ(10)およびＲ(11)は、Ｈまたは（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の
置換分により置換されており、そして但し、Ｒ(２)およ
びＲ(３)が同時に水素であることができない化合物およ
びその医薬的に許容し得る塩である。
【０００５】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(１)が、
Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−｛式中、
ｍは、０、１または２であり、Ｒ(４)は、メチルまたは
−ＣnＨ2n−Ｒ(７)〔式中、ｎは、０または１でありそ
してＲ(７)は、置換されていないかまたはＣｌ、Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群からの１〜３個
の置換分により置換されているフェニルである〕であ
り、Ｒ(５)は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリルまたは
−ＣnＨ2n−Ｒ(７)〔式中、ｎは０または１でありそし
てＲ(７)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ
(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群
からの１〜３個の置換分により置換されているフェニル
である〕であり、Ｒ(６)は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ
(５)およびＲ(６)は、一緒になって４または５個のメチ
レン基（１個のＣＨ 2基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよ
い｝であり、Ｒ(２)が、水素、直鎖状または分枝鎖状の
（Ｃ5−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−ア
ルキル、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
ナフチル、ビフェニリル、ピリジル、ピロリルまたは−
Ｃ≡ＣＲ(12)〔式中Ｒ(12)は、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(14)
Ｒ(15)（式中、Ｒ(14)およびＲ(15)は、Ｈまたは（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個
の置換分により置換されているフェニルであるかまたは
Ｒ(12)は、置換されていないかまたはフェニルのように
置換されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールまたは置
換されていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換され
ている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキルである〕であり、
Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−｛式中、
ｍは、０、１または２であり、Ｒ(４)は、メチルまたは
−ＣnＨ2n−Ｒ(７)〔式中、ｎは、０または１でありそ
してＲ(７)は、置換されていないかまたはＣｌ、Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群からの１〜３個
の置換分により置換されているフェニルである〕であ
り、Ｒ(５)は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリルまたは
−ＣnＨ2n−Ｒ(７)〔式中、ｎは０または１でありそし
てＲ(７)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ
(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群
からの１〜３個の置換分により置換されているフェニル
である〕であり、Ｒ(６)は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ
(５)およびＲ(６)は、一緒になって４または５個のメチ
レン基（１個のＣＨ 2基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよ
い｝であり、Ｒ(２)が、水素、直鎖状または分枝鎖状の
（Ｃ5−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−ア
ルキル、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、
ナフチル、ビフェニリル、ピリジル、ピロリルまたは−
Ｃ≡ＣＲ(12)〔式中Ｒ(12)は、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(14)
Ｒ(15)（式中、Ｒ(14)およびＲ(15)は、Ｈまたは（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個
の置換分により置換されているフェニルであるかまたは
Ｒ(12)は、置換されていないかまたはフェニルのように
置換されている（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールまたは置
換されていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換され
ている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキルである〕であり、
【０００６】Ｒ(３)が、水素、フェニル、シクロペンチ
ル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルまたは−Ｃ≡ＣＲ
(12)〔式中、Ｒ(12)は、置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(14)Ｒ(15)
（式中Ｒ(14)およびＲ(15)はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分によ
り置換されているフェニルであるかまたはＲ(12)は、置
換されていないかまたはフェニルのように置換されてい
る（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールまたは置換されていな
いかまたは１〜３個のＯＨにより置換されている（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ルである〕であり、芳香族置換分Ｒ(２)およびＲ(３)が
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、（Ｃ1−Ｃ
4）−アルキルまたは−アルコキシおよびＮＲ(10)Ｒ(1
1)（式中、Ｒ(10)およびＲ(11)は、Ｈまたは（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の
置換分により置換されており、そして、しかしながら、
Ｒ(２)およびＲ(３)が同時に水素であることができない
化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
ル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルまたは−Ｃ≡ＣＲ
(12)〔式中、Ｒ(12)は、置換されていないかまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(14)Ｒ(15)
（式中Ｒ(14)およびＲ(15)はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分によ
り置換されているフェニルであるかまたはＲ(12)は、置
換されていないかまたはフェニルのように置換されてい
る（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールまたは置換されていな
いかまたは１〜３個のＯＨにより置換されている（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ルである〕であり、芳香族置換分Ｒ(２)およびＲ(３)が
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、（Ｃ1−Ｃ
4）−アルキルまたは−アルコキシおよびＮＲ(10)Ｒ(1
1)（式中、Ｒ(10)およびＲ(11)は、Ｈまたは（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の
置換分により置換されており、そして、しかしながら、
Ｒ(２)およびＲ(３)が同時に水素であることができない
化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【０００７】置換分Ｒ(１)〜Ｒ(15)の１個が不斉中心を
含有する場合は、本発明は、ＳおよびＲ配置の両方を有
する化合物を包含する。化合物は光学異性体として、ジ
アステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの
混合物として与えられる。特にことわらない限りでは、
アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよ
い。
含有する場合は、本発明は、ＳおよびＲ配置の両方を有
する化合物を包含する。化合物は光学異性体として、ジ
アステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの
混合物として与えられる。特にことわらない限りでは、
アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよ
い。
【０００８】さらに、本発明は、化合物Ｉを製造する方
法に関するものでありそしてこの方法は、式II
法に関するものでありそしてこの方法は、式II
【化４】
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は上述した意義を有しそしてＬ
は容易に求核的に置換できる除去基である）の化合物を
グアニジンと反応させることからなる。
は容易に求核的に置換できる除去基である）の化合物を
グアニジンと反応させることからなる。
【０００９】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチルチオまた
はピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には
それ自体既知の方法で、これらの誘導体が基づくカルボ
ニルクロライド(式II、Ｌ＝Ｃｌ)から得られ、そしてこ
のカルボニルクロライドは、それ自体既知の方法で、例
えば塩化チオニルを使用して、それが基づくカルボン酸
（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチルチオまた
はピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には
それ自体既知の方法で、これらの誘導体が基づくカルボ
ニルクロライド(式II、Ｌ＝Ｃｌ)から得られ、そしてこ
のカルボニルクロライドは、それ自体既知の方法で、例
えば塩化チオニルを使用して、それが基づくカルボン酸
（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１０】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライド
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体もまたそれ自体既
知の方法で直接これらの誘導体が基づく安息香酸誘導体
（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。例え
ば、式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノ
ール中でガス状ＨＣｌで処理することによって、式IIの
イミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕はカルボニ
ルジイミダゾールで処理することによって、混合酸無水
物IIは、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下でＣｌ
−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用することによっ
て製造することができ、そしてまた、安息香酸の活性化
をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用し
てまたはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレ
ン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Weiss and
Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817(1974)〕を使用し
て行うことができる。活性化カルボン酸誘導体を製造す
るのに適した多数の方法が、文献例えば、J. March,Adv
anced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley
＆ Sons, 1985), P.350における文献に詳述されてい
る。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体もまたそれ自体既
知の方法で直接これらの誘導体が基づく安息香酸誘導体
（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。例え
ば、式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノ
ール中でガス状ＨＣｌで処理することによって、式IIの
イミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕はカルボニ
ルジイミダゾールで処理することによって、混合酸無水
物IIは、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下でＣｌ
−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用することによっ
て製造することができ、そしてまた、安息香酸の活性化
をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用し
てまたはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレ
ン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Weiss and
Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817(1974)〕を使用し
て行うことができる。活性化カルボン酸誘導体を製造す
るのに適した多数の方法が、文献例えば、J. March,Adv
anced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley
＆ Sons, 1985), P.350における文献に詳述されてい
る。
【００１１】グアニジンと式IIの活性化カルボン酸誘導
体との反応は、それ自体既知のやり方で、プロトン性ま
たは非プロトン性の不活性有機溶剤中で実施される。メ
タノールまたはＴＨＦを使用して２０℃とこれらの溶剤
の沸点の間の温度で反応を行うことが、グアニジンと安
息香酸メチル（II，Ｌ＝ＯＭｅ）との反応に適当である
ことが証明された。塩−遊離グアニジンと化合物IIとの
殆んどの反応において、反応は、有利にはＴＨＦ、ジメ
トキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の
不活性の溶剤中で実施される。しかしながら、水もま
た、例えばＮａＯＨのような塩基を使用して化合物IIと
グアニジンとの反応における溶剤として使用することが
できる。
体との反応は、それ自体既知のやり方で、プロトン性ま
たは非プロトン性の不活性有機溶剤中で実施される。メ
タノールまたはＴＨＦを使用して２０℃とこれらの溶剤
の沸点の間の温度で反応を行うことが、グアニジンと安
息香酸メチル（II，Ｌ＝ＯＭｅ）との反応に適当である
ことが証明された。塩−遊離グアニジンと化合物IIとの
殆んどの反応において、反応は、有利にはＴＨＦ、ジメ
トキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の
不活性の溶剤中で実施される。しかしながら、水もま
た、例えばＮａＯＨのような塩基を使用して化合物IIと
グアニジンとの反応における溶剤として使用することが
できる。
【００１２】Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、有利に
は、ハロゲン化水素酸を結合する酸掃去剤を添加して、
例えば過剰のグアニジンの形態で実施される。式IIの安
息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載さ
れている。式IIの未知の化合物は、文献から知られてい
る方法によって、例えば４−（または５−）ハロ−３−
クロロスルホニル安息香酸を、アンモニアまたはアミン
を使用して３−アミノスルホニル−４−（または５−）
ハロ安息香酸に変換しまたは酸性亜硫酸ナトリウムのよ
うな弱い還元剤および次のアルキル化を使用して３−ア
ルキルスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸に
変換しそして得られた安息香酸を上述した種々な方法に
より反応させて本発明による化合物Ｉを得ることによっ
て製造することができる。
は、ハロゲン化水素酸を結合する酸掃去剤を添加して、
例えば過剰のグアニジンの形態で実施される。式IIの安
息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載さ
れている。式IIの未知の化合物は、文献から知られてい
る方法によって、例えば４−（または５−）ハロ−３−
クロロスルホニル安息香酸を、アンモニアまたはアミン
を使用して３−アミノスルホニル−４−（または５−）
ハロ安息香酸に変換しまたは酸性亜硫酸ナトリウムのよ
うな弱い還元剤および次のアルキル化を使用して３−ア
ルキルスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸に
変換しそして得られた安息香酸を上述した種々な方法に
より反応させて本発明による化合物Ｉを得ることによっ
て製造することができる。
【００１３】４−および５−位における置換分の導入
は、例えば有機亜鉛または有機銅化合物、有機スタナ
ン、有機ボロン酸または有機ボランとアリールハライド
のパラジウム−介在クロス−カップリングについて文献
から知られている方法により実施される。一般に、ベン
ゾイルグアニジンＩは、弱塩基でありそして酸と結合し
て塩を形成することができる。可能な酸付加塩は、すべ
ての医薬的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素
酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−
トルエンスルホン酸塩である。
は、例えば有機亜鉛または有機銅化合物、有機スタナ
ン、有機ボロン酸または有機ボランとアリールハライド
のパラジウム−介在クロス−カップリングについて文献
から知られている方法により実施される。一般に、ベン
ゾイルグアニジンＩは、弱塩基でありそして酸と結合し
て塩を形成することができる。可能な酸付加塩は、すべ
ての医薬的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素
酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−
トルエンスルホン酸塩である。
【００１４】化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジン
である。アシルグアニジンのもっとも重要な代表的化合
物は、ピラジン誘導体アミロリドである。この化合物
は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用されてい
る。例えば、ジメチルアミロリドまたはエチルイソプロ
ピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合
物も文献に記載されている。
である。アシルグアニジンのもっとも重要な代表的化合
物は、ピラジン誘導体アミロリドである。この化合物
は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用されてい
る。例えば、ジメチルアミロリドまたはエチルイソプロ
ピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合
物も文献に記載されている。
【００１５】
【化５】
【００１６】さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘す
る調査が開示されている〔Circulation 79, 1257-63(19
89)〕。しかしながら、抗不整脈薬としての広い使用に
対する障害は、この作用は僅かに顕著であるにすぎずそ
して付随的に血圧低下および塩***作用が起りそしてこ
れらの副作用が心不整脈の治療において望ましくないと
いうことである。
る調査が開示されている〔Circulation 79, 1257-63(19
89)〕。しかしながら、抗不整脈薬としての広い使用に
対する障害は、この作用は僅かに顕著であるにすぎずそ
して付随的に血圧低下および塩***作用が起りそしてこ
れらの副作用が心不整脈の治療において望ましくないと
いうことである。
【００１７】アミロリドの抗不整脈性の適用は、また、
単離された動物心臓に対する実験において得られている
〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1)：167(1988)(book of ab
stracts)〕。例えば、ラットの心臓において、人工的に
誘発された心室細動は、アミロリドにより完全に抑制で
きるということが見出された。上述したアミロリド誘導
体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデル
においてアミロリドよりより強力でさえある。
単離された動物心臓に対する実験において得られている
〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1)：167(1988)(book of ab
stracts)〕。例えば、ラットの心臓において、人工的に
誘発された心室細動は、アミロリドにより完全に抑制で
きるということが見出された。上述したアミロリド誘導
体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデル
においてアミロリドよりより強力でさえある。
【００１８】米国特許第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ
８９／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(３)に相当する位置に水素
原子を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ド
イツ特許出願Ｐ ４２ ０４ ５７５.４（ＨＯＥ ９２／
Ｆ ０３４）は、３,５−置換ベンゾイルグアニジンを記
載している。しかしながら、該化合物においては、置換
分Ｒ(２)およびＲ(３)は、本発明により要求される意義
を有していない。
８９／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(３)に相当する位置に水素
原子を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ド
イツ特許出願Ｐ ４２ ０４ ５７５.４（ＨＯＥ ９２／
Ｆ ０３４）は、３,５−置換ベンゾイルグアニジンを記
載している。しかしながら、該化合物においては、置換
分Ｒ(２)およびＲ(３)は、本発明により要求される意義
を有していない。
【００１９】米国特許第３,７８０,０２７号において
は、式Ｉの化合物と構造的に類似したそしてブメタニド
のような商業的に入手できるループ利尿薬から誘導され
るアシルゲアニジンが請求されている。対応して、これ
らの化合物について、強力な塩類利尿活性が報告されて
いる。
は、式Ｉの化合物と構造的に類似したそしてブメタニド
のような商業的に入手できるループ利尿薬から誘導され
るアシルゲアニジンが請求されている。対応して、これ
らの化合物について、強力な塩類利尿活性が報告されて
いる。
【００２０】それ故に、本発明の化合物は、例えば酸素
欠乏症候の場合において起るような不整脈の非常に良好
な抗不整脈性を有しているけれども、望ましくないそし
て不利な塩類利尿性を有していないということは驚くべ
きことである。化合物の薬理学的性質の結果として、本
発明の化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよ
び狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈
薬として著しく適しており、そしてこの場合において、
本発明の化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の形
成、特に虚血的に誘発される心不整脈の生成における病
理生理学的プロセスを予防的に阻止または非常に減少す
る。病理学的低酸素および虚血状況に対する化合物の保
護作用のために、本発明の式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ+
／Ｈ+交換機構の阻止の結果として、虚血により起るす
べての急性または慢性の損傷またはそれにより誘発され
る一次的または二次的疾患に対する医薬として使用する
ことができる。これは外科介入、例えば器官移植におけ
る医薬としての化合物の使用に関係する。この場合、化
合物は、除去前および除去中の供与者の器官の保護に対
して、および例えば、処理中または生理学的浴液中の器
官の貯蔵中および受容者の体に対する転移中の除去され
た器官の保護に使用することができる。化合物は、ま
た、例えば心臓および末梢血管における血管形成外科介
入の遂行中の有用な保護医薬である。虚血的に誘発され
た損傷に対する化合物の保護作用のために、化合物は、
また、神経系、特に中枢神経系の虚血の治療に対する医
薬としても適している。この場合、化合物は、例えば発
作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明の
式Ｉの化合物は、例えばアレルギーショック、心臓性シ
ョック、血液量減少ショックおよび細菌ショックのよう
なショックの治療に適している。
欠乏症候の場合において起るような不整脈の非常に良好
な抗不整脈性を有しているけれども、望ましくないそし
て不利な塩類利尿性を有していないということは驚くべ
きことである。化合物の薬理学的性質の結果として、本
発明の化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよ
び狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈
薬として著しく適しており、そしてこの場合において、
本発明の化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の形
成、特に虚血的に誘発される心不整脈の生成における病
理生理学的プロセスを予防的に阻止または非常に減少す
る。病理学的低酸素および虚血状況に対する化合物の保
護作用のために、本発明の式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ+
／Ｈ+交換機構の阻止の結果として、虚血により起るす
べての急性または慢性の損傷またはそれにより誘発され
る一次的または二次的疾患に対する医薬として使用する
ことができる。これは外科介入、例えば器官移植におけ
る医薬としての化合物の使用に関係する。この場合、化
合物は、除去前および除去中の供与者の器官の保護に対
して、および例えば、処理中または生理学的浴液中の器
官の貯蔵中および受容者の体に対する転移中の除去され
た器官の保護に使用することができる。化合物は、ま
た、例えば心臓および末梢血管における血管形成外科介
入の遂行中の有用な保護医薬である。虚血的に誘発され
た損傷に対する化合物の保護作用のために、化合物は、
また、神経系、特に中枢神経系の虚血の治療に対する医
薬としても適している。この場合、化合物は、例えば発
作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明の
式Ｉの化合物は、例えばアレルギーショック、心臓性シ
ョック、血液量減少ショックおよび細菌ショックのよう
なショックの治療に適している。
【００２１】さらに、本発明の式Ｉの化合物は、細胞の
増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞の増
殖に対する強力な阻止作用により特徴づけられる。それ
故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的
原因である疾患に対する有用な治療薬とみなすことがで
きそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化薬、糖尿病
後合併症、癌、肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線
維症のような線維症疾患、器官肥大および過形成、特に
前立腺肥大または前立腺過形成における剤として使用す
ることができる。
増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞の増
殖に対する強力な阻止作用により特徴づけられる。それ
故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的
原因である疾患に対する有用な治療薬とみなすことがで
きそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化薬、糖尿病
後合併症、癌、肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線
維症のような線維症疾患、器官肥大および過形成、特に
前立腺肥大または前立腺過形成における剤として使用す
ることができる。
【００２２】本発明の化合物は、例えば赤血球、栓球ま
たは白血球におけるような容易に測定できる細胞におい
てさえも、多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性
動脈硬化症、糖尿病など）において上昇する細胞ナトリ
ウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活
性な阻止剤である。それ故に、本発明の化合物は、例え
ばある形態の高血圧症、そしてまたアテローム性動脈硬
化症、糖尿病、増殖性疾患などの測定および鑑別に対す
る診断薬として使用されるすぐれたそして簡単な科学的
道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物
は、高血圧症、例えば本態性高血圧症の形成を予防する
予防的治療に適している。
たは白血球におけるような容易に測定できる細胞におい
てさえも、多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性
動脈硬化症、糖尿病など）において上昇する細胞ナトリ
ウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活
性な阻止剤である。それ故に、本発明の化合物は、例え
ばある形態の高血圧症、そしてまたアテローム性動脈硬
化症、糖尿病、増殖性疾患などの測定および鑑別に対す
る診断薬として使用されるすぐれたそして簡単な科学的
道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物
は、高血圧症、例えば本態性高血圧症の形成を予防する
予防的治療に適している。
【００２３】化合物Ｉを含有する医薬組成物は、経口
的、非経口的、静脈内的、直腸的にまたは吸入により投
与することができる。好ましい投与は、疾患の特定の型
に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤
と一緒に家畜医薬およびヒト医薬に使用することができ
る。
的、非経口的、静脈内的、直腸的にまたは吸入により投
与することができる。好ましい投与は、疾患の特定の型
に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤
と一緒に家畜医薬およびヒト医薬に使用することができ
る。
【００２４】所望の医薬処方に適した補助剤は、専門知
識に基づき当業者に知られているものである。溶剤、ゲ
ル化剤、坐剤基材、打錠補助剤および他の活性化合物賦
形剤に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡
止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を
使用することができる。
識に基づき当業者に知られているものである。溶剤、ゲ
ル化剤、坐剤基材、打錠補助剤および他の活性化合物賦
形剤に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡
止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を
使用することができる。
【００２５】経口投与の形態においては、活性化合物
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、
錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは、水性、
アルコール性または油性の溶液のような適当な投与形態
にする。使用することのできる不活性の賦形剤は、例え
ばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸
カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にと
うもろこし殿粉である。製造は、乾燥顆粒および湿潤顆
粒として実施することができる。適当な油状賦形剤また
は溶剤は、例えばヒマワリ油または魚肝油のような植物
油または動物油である。
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、
錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは、水性、
アルコール性または油性の溶液のような適当な投与形態
にする。使用することのできる不活性の賦形剤は、例え
ばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸
カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にと
うもろこし殿粉である。製造は、乾燥顆粒および湿潤顆
粒として実施することができる。適当な油状賦形剤また
は溶剤は、例えばヒマワリ油または魚肝油のような植物
油または動物油である。
【００２６】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶
液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶液は、水、生
理食塩溶液、またはアルコール、例えばエタノール、プ
ロパノール、グリセロールそしてまたグルコースまたは
マンニトール溶液のような糖溶液または上述した種々な
溶剤の混合物である。
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶
液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶液は、水、生
理食塩溶液、またはアルコール、例えばエタノール、プ
ロパノール、グリセロールそしてまたグルコースまたは
マンニトール溶液のような糖溶液または上述した種々な
溶剤の混合物である。
【００２７】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば、特にエタノールまた
は水またはこれらの溶剤の混合物のような医薬的に許容
し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳濁液である。必要に応じてこの処方は、また、界面活
性剤、乳化剤および安定剤ならびに発射ガスのような他
の医薬補助剤を含有することもできる。このような製剤
は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度で活性化合物を含有する。
るのに適した医薬処方は、例えば、特にエタノールまた
は水またはこれらの溶剤の混合物のような医薬的に許容
し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳濁液である。必要に応じてこの処方は、また、界面活
性剤、乳化剤および安定剤ならびに発射ガスのような他
の医薬補助剤を含有することもできる。このような製剤
は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００２８】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間およびさらに、処理される疾患の型および程度および
処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応
答性に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者にお
ける式Ｉの化合物の１日当りの投与量は、体重１kg当り
少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１〜１０mg／
kg、好ましくは１mg／kgである。急性エピソードの疾患
においては、例えば心筋梗塞にかかった直後、より高い
投与量および特に、例えば１日当り４回までの個々の投
与のより多い頻度の投与が必要である。特に、静脈内的
に投与する場合は、例えば集中治療室における梗塞患者
の場合においては、１日当り２００mgまでの投与量が必
要である。
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間およびさらに、処理される疾患の型および程度および
処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応
答性に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者にお
ける式Ｉの化合物の１日当りの投与量は、体重１kg当り
少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１〜１０mg／
kg、好ましくは１mg／kgである。急性エピソードの疾患
においては、例えば心筋梗塞にかかった直後、より高い
投与量および特に、例えば１日当り４回までの個々の投
与のより多い頻度の投与が必要である。特に、静脈内的
に投与する場合は、例えば集中治療室における梗塞患者
の場合においては、１日当り２００mgまでの投与量が必
要である。
【００２９】実験部分：
安息香酸（II，Ｌ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン
（Ｉ）を製造する一般的な操作 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）６０mlに溶解または懸濁しそして
それからカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１
１モル）で処理する。室温で２時間撹拌した後、グアニ
ジン２.９５ｇ（０.０５モル）を、反応溶液中に導入す
る。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で留去（Rotavapo
r）し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH
６〜７に調節しそして相当するベンゾイルグアニジン
（式Ｉ）を濾去する。この方法で得られたベンゾイルグ
アニジンは、水性またはメタノール性の塩酸または他の
薬理学的に許容し得る酸で処理することによって相当す
る塩に変換することができる。
（Ｉ）を製造する一般的な操作 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）６０mlに溶解または懸濁しそして
それからカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１
１モル）で処理する。室温で２時間撹拌した後、グアニ
ジン２.９５ｇ（０.０５モル）を、反応溶液中に導入す
る。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で留去（Rotavapo
r）し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH
６〜７に調節しそして相当するベンゾイルグアニジン
（式Ｉ）を濾去する。この方法で得られたベンゾイルグ
アニジンは、水性またはメタノール性の塩酸または他の
薬理学的に許容し得る酸で処理することによって相当す
る塩に変換することができる。
【００３０】実施例１
３−メチルスルホニル−４−フェニルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩。無色の結晶。融点１９６〜９８℃。 合成方法： （ａ） １０〜１５℃および一定のpH（８〜９）で水中
で酸性亜硫酸ナトリウムを使用して、４−ブロモ−３−
クロロスルホニル安息香酸を２−ブロモ−５−カルボキ
シベンゼンスルフィン酸に還元し、ＨＣｌで酸性にしそ
して沈殿を濾去する。融点２２０〜２２℃。 （ｂ） 水／メタノール中でＮａＯＨ２当量を使用して
（ａ）からジナトリウム２−ブロモ−５−カルボキシベ
ンゼンスルフィネートを製造し、蒸発し、アセトンに懸
濁しそして結晶を濾去する。融点＞３００℃。 （ｃ） ８０℃でＤＭＦ中で沃化メチル３.５当量と６
時間反応させて（ｂ）から４−ブロモ−３−メチルスル
ホニル安息香酸メチルを得、蒸留により溶剤を除去し、
残留物を水に懸濁し、結晶を吸引濾去する。融点１３５
〜３７℃。 （ｄ） 接触量の酢酸パラジウム、トリフェニルホスフ
ィンおよび炭酸ナトリウムの存在下水性メタノール／ト
ルエン混合物中でフェニルボロン酸１.１当量を使用し
て（還流，３時間）、（ｃ）から３−メチルスルホニル
−４−フェニル安息香酸を製造し、溶剤を蒸留により除
去し、酢酸エチルにとり、希塩酸で中性にし、水性処理
後、酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用して
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する。 （ｅ） 一般的操作（上記参照）によって（ｄ）から３
−メチルスルホニル−４−フェニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を得る。無色の結晶。融点１９６〜９８℃。
ジン塩酸塩。無色の結晶。融点１９６〜９８℃。 合成方法： （ａ） １０〜１５℃および一定のpH（８〜９）で水中
で酸性亜硫酸ナトリウムを使用して、４−ブロモ−３−
クロロスルホニル安息香酸を２−ブロモ−５−カルボキ
シベンゼンスルフィン酸に還元し、ＨＣｌで酸性にしそ
して沈殿を濾去する。融点２２０〜２２℃。 （ｂ） 水／メタノール中でＮａＯＨ２当量を使用して
（ａ）からジナトリウム２−ブロモ−５−カルボキシベ
ンゼンスルフィネートを製造し、蒸発し、アセトンに懸
濁しそして結晶を濾去する。融点＞３００℃。 （ｃ） ８０℃でＤＭＦ中で沃化メチル３.５当量と６
時間反応させて（ｂ）から４−ブロモ−３−メチルスル
ホニル安息香酸メチルを得、蒸留により溶剤を除去し、
残留物を水に懸濁し、結晶を吸引濾去する。融点１３５
〜３７℃。 （ｄ） 接触量の酢酸パラジウム、トリフェニルホスフ
ィンおよび炭酸ナトリウムの存在下水性メタノール／ト
ルエン混合物中でフェニルボロン酸１.１当量を使用し
て（還流，３時間）、（ｃ）から３−メチルスルホニル
−４−フェニル安息香酸を製造し、溶剤を蒸留により除
去し、酢酸エチルにとり、希塩酸で中性にし、水性処理
後、酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用して
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する。 （ｅ） 一般的操作（上記参照）によって（ｄ）から３
−メチルスルホニル−４−フェニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を得る。無色の結晶。融点１９６〜９８℃。
【００３１】実施例２
３−メチルスルホニル−４−（２−ナフチル）ベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩。無色の粉末、無定形。 合成方法： （ａ） 実施例１（ｄ）と同様にして、２−ナフチルボ
ロン酸とのクロス−カップリングによって４−ブロモ−
３−メチルスルホニル安息香酸メチルから３−メチルス
ルホニル−４−（２−ナフチル）安息香酸メチルを得
る。無色の粉末。無定形。 （ｂ） グアニジンの存在下ＴＨＦ中で加熱沸騰しそし
てその後塩酸塩を形成することによって２（ａ）から３
−メチルスルホニル−４−（２−ナフチル）ベンゾイル
グアニジン塩酸塩を得る。無色の粉末。無定形。
ルグアニジン塩酸塩。無色の粉末、無定形。 合成方法： （ａ） 実施例１（ｄ）と同様にして、２−ナフチルボ
ロン酸とのクロス−カップリングによって４−ブロモ−
３−メチルスルホニル安息香酸メチルから３−メチルス
ルホニル−４−（２−ナフチル）安息香酸メチルを得
る。無色の粉末。無定形。 （ｂ） グアニジンの存在下ＴＨＦ中で加熱沸騰しそし
てその後塩酸塩を形成することによって２（ａ）から３
−メチルスルホニル−４−（２−ナフチル）ベンゾイル
グアニジン塩酸塩を得る。無色の粉末。無定形。
【００３２】実施例３
３−メチルスルホニル−４−（３−ビフェニル）ベンゾ
イルグアニジン塩酸塩。砂色の結晶。融点１５０〜５４
℃。 合成方法： （ａ） 実施例１（ｄ）と同様にして、３−ビフェニル
ボロン酸とのクロス−カップリングによって４−ブロモ
−３−メチルスルホニル安息香酸メチルから３−メチル
スルホニル−４−（３−ビフェニル）安息香酸メチルを
得る。僅かに帯黄色の結晶。融点７７〜８０℃。 （ｂ） グアニジンの存在下ＴＨＦ中で加熱沸騰しそし
てその後塩酸塩を形成して３（ａ）から３−メチルスル
ホニル−４−（３−ビフェニル）ベンゾイルグアニジン
を得る。
イルグアニジン塩酸塩。砂色の結晶。融点１５０〜５４
℃。 合成方法： （ａ） 実施例１（ｄ）と同様にして、３−ビフェニル
ボロン酸とのクロス−カップリングによって４−ブロモ
−３−メチルスルホニル安息香酸メチルから３−メチル
スルホニル−４−（３−ビフェニル）安息香酸メチルを
得る。僅かに帯黄色の結晶。融点７７〜８０℃。 （ｂ） グアニジンの存在下ＴＨＦ中で加熱沸騰しそし
てその後塩酸塩を形成して３（ａ）から３−メチルスル
ホニル−４−（３−ビフェニル）ベンゾイルグアニジン
を得る。
【００３３】実施例４
４−シクロプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２３３〜３５℃。 合成方法： （ａ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フエロセン〕クロライドおよ
び沃化銅（Ｉ）の存在下ヘキサメチルホスホラミド中で
シクロプロピル−トリ−ｎ−ブチルスタナン１.５当量
を使用して（６５℃，６時間）、４−ブロモ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸メチル（１ｃ）から４−シクロプ
ロピル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造
し、水性処理し、酢酸エチルで抽出しそしてその後、酢
酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用してシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する。融点８１
〜８３℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、４（ａ）から４
−シクロプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得る。融点２３３〜３５℃。
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２３３〜３５℃。 合成方法： （ａ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フエロセン〕クロライドおよ
び沃化銅（Ｉ）の存在下ヘキサメチルホスホラミド中で
シクロプロピル−トリ−ｎ−ブチルスタナン１.５当量
を使用して（６５℃，６時間）、４−ブロモ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸メチル（１ｃ）から４−シクロプ
ロピル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造
し、水性処理し、酢酸エチルで抽出しそしてその後、酢
酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用してシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する。融点８１
〜８３℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、４（ａ）から４
−シクロプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得る。融点２３３〜３５℃。
【００３４】実施例５
４−シクロヘキシル−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２３０〜３２℃。 合成方法： （ａ） 実施例１（ａ）〜（ｃ）と同様にして、４−シ
クロヘキシル−３−クロロスルホニル安息香酸から出発
して４−シクロヘキシル−３−メチルスルホニル安息香
酸メチルを得る。融点９１〜９３℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、４−シクロヘキ
シル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得る。融点２３０〜３２℃。
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２３０〜３２℃。 合成方法： （ａ） 実施例１（ａ）〜（ｃ）と同様にして、４−シ
クロヘキシル−３−クロロスルホニル安息香酸から出発
して４−シクロヘキシル−３−メチルスルホニル安息香
酸メチルを得る。融点９１〜９３℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、４−シクロヘキ
シル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得る。融点２３０〜３２℃。
【００３５】実施例６
３−メチルスルホニル−４−（２′−ピリジル）ベンゾ
イルグアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２４９〜５０
℃。 合成方法： （ａ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フエロセン〕クロライドおよ
び沃化銅（Ｉ）の存在下ＴＨＦ中で２−ピリジル−トリ
−ｎ−ブチルスタナン１.５当量を使用して（沸騰加
熱，１８時間）、４−ブロモ−３−メチルスルホニル安
息香酸メチル（１ｃ）から３−メチルスルホニル−４−
（２′−ピリジル）安息香酸メチルを製造し、水性処理
し、酢酸エチルで抽出しそしてその後、酢酸エチル／シ
クロヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィー処理する。融点１５２〜１５５
℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、６（ａ）から３
−メチルスルホニル−４−（２′−ピリジル）ベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得る。
イルグアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２４９〜５０
℃。 合成方法： （ａ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フエロセン〕クロライドおよ
び沃化銅（Ｉ）の存在下ＴＨＦ中で２−ピリジル−トリ
−ｎ−ブチルスタナン１.５当量を使用して（沸騰加
熱，１８時間）、４−ブロモ−３−メチルスルホニル安
息香酸メチル（１ｃ）から３−メチルスルホニル−４−
（２′−ピリジル）安息香酸メチルを製造し、水性処理
し、酢酸エチルで抽出しそしてその後、酢酸エチル／シ
クロヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィー処理する。融点１５２〜１５５
℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、６（ａ）から３
−メチルスルホニル−４−（２′−ピリジル）ベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得る。
【００３６】実施例７
３−メチルスルホニル−４−〔（２′−フェニル）エチ
ニル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点
２８７℃。 合成方法： （ａ） 接触量（５モル％）のビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（II）クロライド、１５モル％の沃
化銅（Ｉ）および３当量のｎ−ブチルアミンの存在下室
温で２４時間撹拌することによりフェニルアセチレン
２.５当量とのStephans-Castroカップリングによって、
４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル（１
ｃ）から３−メチルスルホニル−４−〔（２′−フェニ
ル）エチニル〕安息香酸メチルを製造し、水性塩化アン
モニウム処理し、酢酸エチルで抽出しそしてその後、酢
酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用してシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結
晶。融点１３８〜３９℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、７（ａ）から３
−メチルスルホニル−４−〔（２′−フェニル）エチニ
ル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。
ニル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点
２８７℃。 合成方法： （ａ） 接触量（５モル％）のビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（II）クロライド、１５モル％の沃
化銅（Ｉ）および３当量のｎ−ブチルアミンの存在下室
温で２４時間撹拌することによりフェニルアセチレン
２.５当量とのStephans-Castroカップリングによって、
４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル（１
ｃ）から３−メチルスルホニル−４−〔（２′−フェニ
ル）エチニル〕安息香酸メチルを製造し、水性塩化アン
モニウム処理し、酢酸エチルで抽出しそしてその後、酢
酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用してシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結
晶。融点１３８〜３９℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、７（ａ）から３
−メチルスルホニル−４−〔（２′−フェニル）エチニ
ル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。
【００３７】実施例８
４−〔（２′−シクロヘキシル）エチニル〕−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩。無色の結
晶。融点２２４〜２５℃。 合成方法： （ａ） ７（ａ）に記載したようなStephans-Castroカ
ップリングによって、カップリング成分としてシクロヘ
キシルアセチレンを使用して、４−ブロモ−３−メチル
スルホニル安息香酸メチル（１ｃ）から４−〔（２′−
シクロヘキシル）エチニル〕−３−メチルスルホニル安
息香酸メチルを製造する。無色の結晶。融点８１〜８２
℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、８（ａ）から４
−〔（２′−シクロヘキシル）エチニル〕−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩。無色の結
晶。融点２２４〜２５℃。 合成方法： （ａ） ７（ａ）に記載したようなStephans-Castroカ
ップリングによって、カップリング成分としてシクロヘ
キシルアセチレンを使用して、４−ブロモ−３−メチル
スルホニル安息香酸メチル（１ｃ）から４−〔（２′−
シクロヘキシル）エチニル〕−３−メチルスルホニル安
息香酸メチルを製造する。無色の結晶。融点８１〜８２
℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、８（ａ）から４
−〔（２′−シクロヘキシル）エチニル〕−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。
【００３８】実施例９
３−メチルスルホニル−４−フェニルエチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２３０〜３１℃。 合成方法： （ａ） メタノール中常圧下における１時間のパラジウ
ム／炭素水素添加によって、７（ａ）から３−メチルス
ルホニル−４−フェニルエチル安息香酸メチルを得る。
無色の結晶。融点９１〜９３℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、９（ａ）から３
−メチルスルホニル−４−フェニルエチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得る。
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２３０〜３１℃。 合成方法： （ａ） メタノール中常圧下における１時間のパラジウ
ム／炭素水素添加によって、７（ａ）から３−メチルス
ルホニル−４−フェニルエチル安息香酸メチルを得る。
無色の結晶。融点９１〜９３℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、９（ａ）から３
−メチルスルホニル−４−フェニルエチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得る。
【００３９】実施例１０
４−シクロペンチル−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２４３〜４５℃。 合成方法： （ａ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フエロセン〕クロライドおよ
び沃化銅（Ｉ）の存在下室温で撹拌することによりシク
ロペンチル亜鉛クロライド（ＴＨＦ中で塩化亜鉛（II）
エーテレートで金属交換反応することによりシクロペン
チルマグネシウムクロライドから）１.５当量とクロス
−カップリングすることによって、４−ブロモ−３−メ
チルスルホニル安息香酸メチル（１ｃ）から４−シクロ
ペンチル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造
し、水性処理し、酢酸エチルで抽出しそしてその後、酢
酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：７）を使用してシリカゲ
ル上でカラムクロマトグフィー処理する。無色の結晶。
融点１４３〜４４℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、１０（ａ）から
４−シクロペンチル−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩を得る。
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２４３〜４５℃。 合成方法： （ａ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フエロセン〕クロライドおよ
び沃化銅（Ｉ）の存在下室温で撹拌することによりシク
ロペンチル亜鉛クロライド（ＴＨＦ中で塩化亜鉛（II）
エーテレートで金属交換反応することによりシクロペン
チルマグネシウムクロライドから）１.５当量とクロス
−カップリングすることによって、４−ブロモ−３−メ
チルスルホニル安息香酸メチル（１ｃ）から４−シクロ
ペンチル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造
し、水性処理し、酢酸エチルで抽出しそしてその後、酢
酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：７）を使用してシリカゲ
ル上でカラムクロマトグフィー処理する。無色の結晶。
融点１４３〜４４℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、１０（ａ）から
４−シクロペンチル−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩を得る。
【００４０】実施例１１
４−ベンジル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩。無色の結晶。融点２８４℃。 合成方法： （ａ） 接触量（５モル％）の酢酸パラジウム（II）お
よびトリフェニルホスフィンの存在下で２時間加熱沸騰
することにより塩化ベンジル亜鉛（ＴＨＦ中で塩化亜鉛
（II）−エーテレートで金属交換反応することにより塩
化ベンジルマグネシウムから）1.５当量とクロス−カッ
プリングすることによって、４−ブロモ−３−メチルス
ルホニル安息香酸（１ｃ）から４−ベンジル−３−メチ
ルスルホニル安息香酸メチルを製造し、水性処理し、酢
酸エチルで抽出しそしてその後、酢酸エチル／シクロヘ
キサン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロ
マトグラフィー処理する。無色の結晶。融点１０４〜１
０６℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、１１（ａ）から
４−ベンジル−３−メチルスルホニルベンジルグアニジ
ンを得る。
ジン塩酸塩。無色の結晶。融点２８４℃。 合成方法： （ａ） 接触量（５モル％）の酢酸パラジウム（II）お
よびトリフェニルホスフィンの存在下で２時間加熱沸騰
することにより塩化ベンジル亜鉛（ＴＨＦ中で塩化亜鉛
（II）−エーテレートで金属交換反応することにより塩
化ベンジルマグネシウムから）1.５当量とクロス−カッ
プリングすることによって、４−ブロモ−３−メチルス
ルホニル安息香酸（１ｃ）から４−ベンジル−３−メチ
ルスルホニル安息香酸メチルを製造し、水性処理し、酢
酸エチルで抽出しそしてその後、酢酸エチル／シクロヘ
キサン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロ
マトグラフィー処理する。無色の結晶。融点１０４〜１
０６℃。 （ｂ） 実施例２（ｂ）と同様にして、１１（ａ）から
４−ベンジル−３−メチルスルホニルベンジルグアニジ
ンを得る。
【００４１】実施例１２
３−メチルスルホニル−５−フェニルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩。無色の結晶。融点２３０℃。 合成方法： （ａ） 実施例１（ｄ）と同様にして、フェニルボロン
酸とクロス−カップリングすることにより、３−ブロモ
−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから３−メチル
スルホニル−５−フェニル安息香酸メチルを得る。無色
の粉末。融点１２６〜２８℃。 （ｂ） グアニジンの存在下ＴＨＦ中で加熱沸騰するこ
とによって１２（ａ）から３−メチルスルホニル−５−
フェニルベンゾイルグアニジンを製造しそして次に塩酸
塩を形成させる。
ジン塩酸塩。無色の結晶。融点２３０℃。 合成方法： （ａ） 実施例１（ｄ）と同様にして、フェニルボロン
酸とクロス−カップリングすることにより、３−ブロモ
−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから３−メチル
スルホニル−５−フェニル安息香酸メチルを得る。無色
の粉末。融点１２６〜２８℃。 （ｂ） グアニジンの存在下ＴＨＦ中で加熱沸騰するこ
とによって１２（ａ）から３−メチルスルホニル−５−
フェニルベンゾイルグアニジンを製造しそして次に塩酸
塩を形成させる。
【００４２】実施例１３
３−シクロペンチル−５−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２０４〜２０６
℃。 合成方法： （ａ） 実施例１０（ａ）と同様にして、塩化シクロペ
ンチル亜鉛とクロス−カップリングすることによって、
３−ブロモ−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから
３−シクロペンチル−５−メチルスルホニル安息香酸メ
チルを製造する。無色の結晶。融点８５℃。 （ｂ） 実施例１２（ｂ）と同様にして、１３（ａ）か
ら３−シクロペンチル−５−メチルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得る。
グアニジン塩酸塩。無色の結晶。融点２０４〜２０６
℃。 合成方法： （ａ） 実施例１０（ａ）と同様にして、塩化シクロペ
ンチル亜鉛とクロス−カップリングすることによって、
３−ブロモ−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから
３−シクロペンチル−５−メチルスルホニル安息香酸メ
チルを製造する。無色の結晶。融点８５℃。 （ｂ） 実施例１２（ｂ）と同様にして、１３（ａ）か
ら３−シクロペンチル−５−メチルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得る。
【００４３】薬理学的データ：
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻止：Ｎａ+／Ｈ+
交換を活性化させそしてすなわちフレーム光度計によっ
てＮａ+／Ｈ+交換を経て赤血球に流入するＮａ+を測定
することができるように、白色のニュージランドウサギ
（Ivanovas）に、コレステロール２％を含有する食餌を
６週間与える。耳の動脈から血液をとりそしてカリウム
ハペリン２５IU／mlにより凝固しないようにする。それ
ぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの
二重測定に使用する。それぞれの場合において１００μ
ｌを使用して赤血球のＮａ+出発含量を測定する。
交換を活性化させそしてすなわちフレーム光度計によっ
てＮａ+／Ｈ+交換を経て赤血球に流入するＮａ+を測定
することができるように、白色のニュージランドウサギ
（Ivanovas）に、コレステロール２％を含有する食餌を
６週間与える。耳の動脈から血液をとりそしてカリウム
ハペリン２５IU／mlにより凝固しないようにする。それ
ぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの
二重測定に使用する。それぞれの場合において１００μ
ｌを使用して赤血球のＮａ+出発含量を測定する。
【００４４】アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定
するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞ
れの場合において、高浸透圧塩／シュクロース培地（ミ
リモル／リットル：ＮａＣｌ １４０，ＫＣｌ ３，シュ
クロース１５０，ウアバイン０.１，トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン２０）５ml中でpH７.４および
３７℃で培養する。それから、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2
／ウアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １
１２，ウアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.
０ml中で溶血する。細胞内ナトリウム含量をフリーム光
度計により測定する。
するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞ
れの場合において、高浸透圧塩／シュクロース培地（ミ
リモル／リットル：ＮａＣｌ １４０，ＫＣｌ ３，シュ
クロース１５０，ウアバイン０.１，トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン２０）５ml中でpH７.４および
３７℃で培養する。それから、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2
／ウアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １
１２，ウアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.
０ml中で溶血する。細胞内ナトリウム含量をフリーム光
度計により測定する。
【００４５】Ｎａ+正味流入は、ナトリウム出発値およ
び培養後の赤血球のナトリウム含量の間の差から計算す
る。アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用したお
よび使用しない場合の培養後の赤血球のナトリウム含量
間の差から、アミロリド−阻止ナトリウム流入を得た。
この方法は、また、本発明の化合物の場合についてこの
やり方で実施した。
び培養後の赤血球のナトリウム含量の間の差から計算す
る。アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用したお
よび使用しない場合の培養後の赤血球のナトリウム含量
間の差から、アミロリド−阻止ナトリウム流入を得た。
この方法は、また、本発明の化合物の場合についてこの
やり方で実施した。
【００４６】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｃ 277/08
311/37 311/37
315/04 315/04
317/32 317/32
323/60 323/60
Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56
(72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ
ドイツ連邦共和国デー−6236エシユボル
ン．ウンターオルトシユトラーセ30
(72)発明者 ウードー・アルブス
ドイツ連邦共和国デー−6364フロールシ
ユタト．アム・レーマーカステル９
(72)発明者 フローリアン・ラング
ドイツ連邦共和国デー−7778マルクドル
フ．レープハルデ12
(56)参考文献 特開 平３−106858（ＪＰ，Ａ)
Ａｎｄｒｅａｓ Ｓｃｈｍｉｄ，Ｎａ
＋／Ｈ＋ ＥＸＣＨＡＮＧＥ ＩＮ Ｐ
ＯＲＣＩＮＥ ＣＥＲＥＢＲＡＬ ＣＡ
ＰＩＬＬＡＲＹ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＡ
Ｌ ＣＥＬＬＳ ＩＳ ＩＮＨＩＢＩＴ
ＥＤ ＢＹ Ａ ＢＥＮＺＯＹＬＧＵＡ
ＮＩＤＩＮＥ Ｄ，ＢＩＯＣＨＥＭＩＣ
ＡＬ ＡＮＤ ＢＩＯＰＨＹＳＩＣＡＬ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎｓ，ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲ
ＥＳＳ，ＩＮＣ．，1992年 ４月15日,
第184巻，第１号，112−117
Ｗ．Ｓｃｈｏｌｚ，Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ Ｎａ＋／Ｈ＋ Ｅｘｃｈａｎｇｅ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃａｒ
ｄｉａｃ Ｉｓｃｈｅｍｉａ，Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ，1992
年，24号，ｐ．731−740
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 279/22 - 279/24
A61K 31/15 - 31/18
A61P 9/00 - 9/14
C07C 277/08
C07C 311/37 - 311/44
C07C 315/04
C07C 317/32 - 317/42
C07C 323/60
C07D 213/56
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のベンゾイルグアニジンまたはその医薬的に許容し得る
塩。上記式において Ｒ(１)は、Ｒ(４)−ＳＯm ｛式中、ｍは０、１または２であり、 Ｒ(４)は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルまた
は−ＣnＨ2n−Ｒ(７)〔式中、ｎは、０、１、２、３ま
たは４であり、Ｒ（７）はＣ5−Ｃ7−シクロアルキルま
たは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およ
びＲ(９)は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）からな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
いるフェニルである〕である｝であり、 Ｒ(２)は、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ5−Ｃ8）アルキ
ル、−ＣＲ(１３)＝ＣＨＲ(１２)または−Ｃ≡ＣＲ(１
２)〔式中、Ｒ(１２)は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１４)
Ｒ(１５)（式中、Ｒ(１４)およびＲ(１５)はＨまたは
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）からなる群から選択され
た１〜３個の置換分により置換されているフェニルであ
るか、置換されていないかまたは１〜３個のＯＨにより
置換されている（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、また
は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり、Ｒ(１３)は、水
素またはメチルである〕、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、フェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ナフ
チル、ビフェニリル、１,１−ジフェニル−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルまたはシクロペンタジエニルであり、 Ｒ(３)は、水素またはＲ(２)で定義したものと同一意義
を有する。ただし、Ｒ(２)およびＲ(３)のそれぞれにお
いて置換分であるフェニル、Ｃ6Ｈ5−（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、ナフチル、ビフェニリルおよび１,１−ジフェニ
ル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−
Ｃ4）−アルコキシ、またはＮＲ(１０)Ｒ(１１)［Ｒ(１
０)およびＲ(１１)はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ルである］からなる群から選択された１〜３個の置換分
で置換されていてもよい。 - 【請求項２】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は請求項１に記載の意義を有
し、そしてＬは容易に求核的に置換することのできる除
去基である）の化合物をグアニジンと反応させることか
らなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有する不整脈
の治療用医薬。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を含有する心筋梗
塞の治療用医薬。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物を含有する狭心症
の治療用医薬。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物を含有する心臓の
虚血性疾患の治療用医薬。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物を含有するＮａ+
／Ｈ+交換体阻止剤。
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| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| US6258829B1 (en) | 1997-03-06 | 2001-07-10 | Toa Eiyo Ltd. | Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same |
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| CA2541949A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-05-26 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
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| EP1853269A4 (en) * | 2005-02-28 | 2011-09-07 | Renovis Inc | AMIDE DERIVATIVES AS ION CHANNEL LIGANDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
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Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3247035A (en) * | 1962-09-28 | 1966-04-19 | Standard Oil Co | Ammonium nitrate propellants containing a nitro-aminocarboxy-alkali metal phenolate combustion catalyst |
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| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| US3728332A (en) * | 1971-09-03 | 1973-04-17 | Nat Starch Chem Corp | Preparation of starch esters |
| US4178387A (en) * | 1976-03-30 | 1979-12-11 | William H. Rorer, Inc. | Method for the treatment of arrhythmia |
| US4251545A (en) * | 1979-09-19 | 1981-02-17 | Gaf Corporation | Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| US5093194A (en) * | 1989-11-01 | 1992-03-03 | Mobil Oil Corporation | Oriented multilayer heat sealable packaging film |
| ATE139526T1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-15 | Hoechst Ag | 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen |
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