RU2159762C2 - Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат - Google Patents
Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2159762C2 RU2159762C2 RU95115408/04A RU95115408A RU2159762C2 RU 2159762 C2 RU2159762 C2 RU 2159762C2 RU 95115408/04 A RU95115408/04 A RU 95115408/04A RU 95115408 A RU95115408 A RU 95115408A RU 2159762 C2 RU2159762 C2 RU 2159762C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Описываются новые замещенные бензоилгуанидины формулы I, где R(1) означает водород или R(5)-Som, m означает 0, 1 или 2, R (5) означает (C1-C8) алкил, R(2) означает - CF2R(14), -CF[R(15)] [R(16)]6, R(14) означает (C1-C4) алкил, R(15) и R(16) независимо друг от друга означают водород или (C1-C4) алкил, R(3) определено как R(1), R(4) означает водород, -(CH2)5-(CF2)t-CF3, S означает 0 или 1, t означает 0, 1 или 2, а также их фармацевтически совместимые соли. Они представляют исключительные средства для лечения заболеваний системы кровообращения сердца. Описывается также способ получения соединений формулы I, способ ингибирования и фармацевтический препарат. 4 с. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к бензоилгуанидинам общей формулы (I)
(I)
где R(1) означает водород или R(5) - SOm,
m означает 0, 1 или 2,
R(5) означает (C1-C8)-алкил,
R(2) означает -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)],
R(14) означает (C1-C4)-алкил,
R(3) определено как R(1),
R(4) означает водород, -(CH2)s-(CF2)t-CF3,
s означает 0 или 1, t означает 0, 1 или 2,
а также к их фармацевтически совместимым солям.
где R(1) означает водород или R(5) - SOm,
m означает 0, 1 или 2,
R(5) означает (C1-C8)-алкил,
R(2) означает -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)],
R(14) означает (C1-C4)-алкил,
R(3) определено как R(1),
R(4) означает водород, -(CH2)s-(CF2)t-CF3,
s означает 0 или 1, t означает 0, 1 или 2,
а также к их фармацевтически совместимым солям.
Предпочтительными являются замещенные бензоилгуанидины формулы I, где R(4) означает водород, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными являются также замещенные бензоилгуанидины формулы I, где R(3) означает водород или -SO2Me, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Если один из заместителей R(1)-R(4) содержит один или несколько асимметрических центров, то последние могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде их смеси.
Названные алкильные остатки могут иметь как прямую, так и разветвленную цепь.
Далее, изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I, отличающемуся тем, что соединение формулы II
(II)
где R(1) - R(4) имеют указанное значение и L обозначает слегка нуклеофильно замещаемую летучую группу, превращают с гуанидином.
где R(1) - R(4) имеют указанное значение и L обозначает слегка нуклеофильно замещаемую летучую группу, превращают с гуанидином.
Активированные производные кислоты формулы II, где L обозначает алкокси-, преимущественно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, преимущественно 1-имидазоил, выгодно получать известным образом из хлорангидридов карбоновой кислоты (формула II, L = Cl), которые, в свою очередь, снова можно получать известным образом из соответствующих карбоновых кислот (формула II, L = OH), например, при помощи хлористого тионила.
Наряду с хлорангидридами карбоновой кислоты формулы II (L = Cl) можно получать также другие активизированные производные кислоты формулы II известным образом прямо из производных бензойной кислоты (формула II, L = OH), например сложные метиловые эфиры формулы II с L = OCH3 обработкой при помощи газообразного хлористого водорода в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой при помощи карбонилдиимидазола [L = 1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng 1. 1, 351 - 367), смешанные ангидриды II при помощи Cl-COOC2H5 или тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активирования бензойных кислот с дициклогексилкарбодиимидом (ДСС) или с O-[(циано(этоксикарбонил)-метилен)амино] -1,1,3,3- тетраметилуронийтетрафторборатом ("TOTU") [Proceedings of the 21. Европейский симпозиум по пептидам, Пептиды 1990, Editors E.Giralt and D.Adreu, Escom, Лейден, 1991]. Ряд подходящих методов для получения активированных производных карбоновой кислоты формулы II указаны в данных литературного источника в J. March, Advanced Organic Shemistry, 3-е издание (John Wiley & Sons, 1985), стр. 350.
Превращение активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом при превращении сложных метиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = OMe) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или THF при температуре от 20oC до точки кипения этих растворителей. При большинстве превращений соединений II с бессолевым гуанидином было выгодно работать с апротонными инертными растворителями, как THF диметоксиэтан, диоксан. Но вода при использовании основания, как, например, NaOH, в качестве растворителя также может применяться при превращении II с гуанидином.
Если L = Cl, выгодно работать при добавке связывающего кислоту средства, например, в форме избыточного гуанидина, для связывания галоидоводородной кислоты.
Часть производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II можно получать известными из литературы методами. Полученные бензойные кислоты по одному из вышеописанных вариантов способа превращают в соединения I по изобретению.
Введение некоторых заместителей в 2-, 3-, 4- и 5-положении осуществляют известными из литературы методами с использованием палладия в качестве центра образования комплекса арилгалогенидов или арилтрифлатов, например, с органостаннанами, органоборными кислотами или органоборанами или органомедными или органоцинковыми соединениями.
Бензоилгуанидины I представляют, в общем, слабые основания и могут связывать кислоту при образовании солей. В качестве кислых аддитивных солей применяются соли всех фармакологически совместимых кислот, например галогениды, особенно гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, р-толуолсульфонаты.
Соединения формулы I представляют замещенные ацилгуанидины.
Представляющим наибольший интерес сложным эфиром ацилгуанидинов является производное пиразина Амилорид, который находит применение в терапии в качестве калий мочегонного средства. Другие многочисленные соединения типа амилорида описаны в литературе, как, например, диметиламилорид иди этилизопропиламилорид.
амилорид: R', R'' = H,
диметиламилорид: R', R'' = CH3,
этилизопропиламилорид: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2.
Кроме того, известны исследования, которые указывают на противоаритмические свойства Амилорида (Циркуляция 79, 1257-63 (1989). Однако широкому применению в качестве противоаритмического средства мешает то обстоятельство, что этот эффект выражен слабо и его появление сопровождается понижением кровяного давления и салуретическим действием, и эти побочные действия при лечении нарушений сердечного ритма нежелательны.
Ссылки на противоаритмические свойства амилорида были получены также при экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart J. 9 (дополн. 1): 167 (1988), реферат). Так, например, на сердцах крыс было обнаружено, что вызванное искусственным путем мерцание желудочков сердца можно было полностью подавлять амилоридом. Более способным, чем амилорид, в этой модели было вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.
В патенте США 5091394 и в европейском выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке 0556674 A1 (HOE 92/ F 034) описаны бензоилгуанидины, которые, однако, не имеют никаких (частично-)фторированных алкил- или алкенил-боковых цепей для метаболической стабилизации.
В патенте США 3780027 заявляются ацилгуанидины, которые по структуре подобны соединениям формулы I и образуются от имеющихся в продаже анастомозных диуретических средств, как Буметанид. Соответственно, для этих соединений сообщается о сильной салуретической активности.
Поэтому оказалось неожиданным, что соединения по изобретению не имеют никаких нежелательных и отрицательных салуритических свойств, но имеют очень хорошие противоаритмические свойства, которые наблюдаются, например, при явлениях кислородной недостаточности. Соединения вследствие своих фармакологических свойств как противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентой с успехом применяются для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также предупреждают или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызванных ишемией повреждений, особенно провоцировании вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических ситуаций, соединения по изобретению формулы I вследствие торможения механизма Na+/H+-обмена могут применяться как лекарственные средства для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией повреждений, или вызванных этим первичных или вторичных заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например трансплантациях органов, причем эти соединения могут применяться как для защиты органов в доноре перед взятием и во время взятия, для защиты взятых органов, например, при лечении ими или при их хранении в физиологических растворах, так и при переводе в организм реципиента. Соединения представляют также ценные, оказывающие защиту лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце и на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием против вызванных ишемией повреждений соединения применяются также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, особенно центральной нервной системы, причем они пригодны например для лечения инсульта или отека головного мозга. Кроме того, соединения по изобретению формулы I применяются также для лечений различных форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.
Кроме того, соединения по изобретению формулы I отличаются сильным тормозящим действием на пролиферацию клеток, например на пролиферацию клеток фибробластов и на пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы I применяют как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и они могут поэтому применяться как противосклеротические средства, средства против поздних осложнений диабета, раковых заболеваний, фиброзаболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофий и гиперплазий органов, особенно при гиперплазии или гипертрофии предстательной железы.
Соединения по изобретению представляют эффективные ингибиторы клеточного натрий-протоны-антипереносчика (Na+/H+-ионообменник), который при многих заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также в таких клетках, которые легко доступны для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Поэтому соединения по изобретению пригодны в качестве превосходных и простых исследовательских "инструментов", например, при их применении в качестве средств диагностики для определения и различения определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы I применяются для предупредительной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.
При этом лекарственные средства, содержащие соединение I, можно назначать орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное назначение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. При этом соединения I можно применять по отдельности или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, как в ветеринарии, так и в медицине.
Какие вспомогательные вещества следует применять для желательной рецептуры лекарственного средства, специалист определяет на основании своего знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для свечей, вспомогательными веществами таблеток и другими носителями активного вещества можно применять, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, улучшающие вкус вещества, консерванты, агенты растворения или красители.
Для орального применения активные соединения смешивают с подходящими для этой цели добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами приводят в подходящие формы введения, как таблетки, драже, капсулы в оболочке, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом препарат можно получать в форме как сухого, так и мокрого гранулята. В качестве маслянистых веществ-носителей или в качестве растворителей применяют, например, растительные и животные жиры, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного назначения активные вещества в случае необходимости с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, растворяют, суспендируют или образуют из них эмульсию. В качестве растворителей применяют, например: воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных названных растворителей.
В качестве фармацевтического препарата для назначения в форме аэрозолей или распылителей применяют, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически не вызывающем опасений растворителе, как, например, этанол, или вода, или смесь таких растворителей.
Рецептура в случае необходимости может также содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая лекарственная форма обычно содержит активное вещество в концентрации приблизительно от 0,1 до 10, особенно приблизительно от 0,3 до 3 вес.%.
Дозировка назначаемого активного вещества формулы I и частота назначения зависят от силы воздействия и от времени воздействия примененных соединений; кроме того, также от вида и тяжести заболевания, которое лечат, от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности млекопитающего, которое лечат.
В среднем, ежедневная доза соединения формулы I для пациента весом приблизительно 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, преимущественно от 0,01 мг/кг, максимально до 10 мг/кг, преимущественно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например непосредственно после перенесения инфаркта миокарда, могут потребоваться более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз за день. В частности, при внутривенном применении, например, для пациента с инфарктом, например, в отделении интенсивной терапии могут потребоваться до 200 мг за день.
Список сокращений:
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилформамид
EE - этилацетат (EtOAc)
TH - тетрагидрофуран
eq. - эквивалент
Экспериментальная часть
Общая методика получения бензоилгуанидинов (I)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L = OH)
1,0 эквивалента производного бензойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в безводном THF (5 мл/ммол) и затем смешивают с 1,1 эквивалента карбонилдиимидазола. После перемешивания свыше 2 часов при комнатной температуре вводят в реакционный раствор 5,0 эквивалента гуанидина. После перемешивания в течение ночи отгоняют THF при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), смешивают с водой, доводят при помощи 2 н. HCl до pH 6 - 7 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формулы I). Полученные таким путем бензоилгуанидины можно обработкой водным, метаноловым или эфирным раствором соляной кислоты или другими фармацевтически совместимыми кислотами переводить в соответствующие соли.
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилформамид
EE - этилацетат (EtOAc)
TH - тетрагидрофуран
eq. - эквивалент
Экспериментальная часть
Общая методика получения бензоилгуанидинов (I)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L = OH)
1,0 эквивалента производного бензойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в безводном THF (5 мл/ммол) и затем смешивают с 1,1 эквивалента карбонилдиимидазола. После перемешивания свыше 2 часов при комнатной температуре вводят в реакционный раствор 5,0 эквивалента гуанидина. После перемешивания в течение ночи отгоняют THF при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), смешивают с водой, доводят при помощи 2 н. HCl до pH 6 - 7 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формулы I). Полученные таким путем бензоилгуанидины можно обработкой водным, метаноловым или эфирным раствором соляной кислоты или другими фармацевтически совместимыми кислотами переводить в соответствующие соли.
Общая инструкция для получения бензоилгуанидинов (I)
Вариант B: из сложных алкиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил).
Вариант B: из сложных алкиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил).
1,0 эквивалента сложного алкилового эфира бензойной кислоты формулы II и 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в THF и до полного превращения (контроль методом тонкослойной хроматографии) нагревают до флегмы (типичное время реакции от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), поглощают в EE и промывают 3 раза при помощи раствора NaHCO3. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на силикагеле при помощи подходящего растворителя, например EE/MeOH 5:1. (Образование соли ср. с вариантом A).
Пример 1.
4-(2'-фтор-2'-пропил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид: бесцветные кристаллы, точка плавления 220oC.
Путь синтеза:
a). Получение соединения Гриньяра 4-хлор-α-метилстирола при помощи магния Рике в THF при флегме и последующего превращения с 0,95 эквивалентами сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при комнатной температуре. Водная обработка, экстракция сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и хроматография на колонке с циклогексаном/сложным этиловым эфиром уксусной кислоты 85: 15 дает сложный метиловый эфир 4-изопропенил-бензойной кислоты как бесцветные кристаллы.
a). Получение соединения Гриньяра 4-хлор-α-метилстирола при помощи магния Рике в THF при флегме и последующего превращения с 0,95 эквивалентами сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при комнатной температуре. Водная обработка, экстракция сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и хроматография на колонке с циклогексаном/сложным этиловым эфиром уксусной кислоты 85: 15 дает сложный метиловый эфир 4-изопропенил-бензойной кислоты как бесцветные кристаллы.
b). Сложный метиловый эфир 4-(1'-бром-2'-фтор-проп-2'-ил)-бензойной кислоты из a) превращения с 1,2 эквивалентами N-бромсукцинимида в хлористом метилене в присутствии 3 эквивалентов триэтиламин-тригидрофторида при -10oC в течение 15 минут и остальные 60 минут при комнатной температуре. После водной обработки и последующей экстракции, за которой следует очистка хроматографией на колонке с циклогексаном/уксусным эфиром 7:3, получают бесцветные кристаллы, точка плавления 79oC.
c). Сложный метиловый эфир 4-(2'-фтор-2'-пропил)-бензойной кислоты из b) при помощи гидрида трибутилолова (двухкратная добавка 1,6 эквивалента в течение 6 часов) в толуоле при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и хроматографии с н-гептаном/уксусным эфиром 4:1 получают бесцветное масло.
d). 4-(2'-фтор-2'-пропил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид из c) гуанидированием по варианту B.
Пример 2.
4-(2'-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид: бесцветные кристаллы; точка плавления 168-72oC.
Путь синтеза:
a). Сложный метиловый эфир 4-(2'-трифторметил-этенил)-бензойной кислоты сочетанием трансметаллированного хлористым цинком реактива Гриньяра 2-бром-2-трифторметилэтена (3 эквивалента) со сложным метиловым эфиром 4-бром-бензойной кислоты в ТГФ при флегме, в присутствии 0,6 эквивалента ацетата палладия и 0,1 эквивалента трифенилфосфина и 0,015 эквивалента медь(I)йодида. Водная обработка и хроматография с н-гептаном/уксусным эфиром 4:1 дает желтое масло.
a). Сложный метиловый эфир 4-(2'-трифторметил-этенил)-бензойной кислоты сочетанием трансметаллированного хлористым цинком реактива Гриньяра 2-бром-2-трифторметилэтена (3 эквивалента) со сложным метиловым эфиром 4-бром-бензойной кислоты в ТГФ при флегме, в присутствии 0,6 эквивалента ацетата палладия и 0,1 эквивалента трифенилфосфина и 0,015 эквивалента медь(I)йодида. Водная обработка и хроматография с н-гептаном/уксусным эфиром 4:1 дает желтое масло.
b). Сложный метиловый эфир 4-(2'-трифторметил-этил)-бензойной кислоты из 2 a) при помощи гидрирования в присутствии палладия на активированном угле в метаноле в течение 2 часов. После удаления растворителя получают бесцветное масло.
c). 4-(2'-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид из 2 b) по варианту B.
Пример 3:
3-метилсульфонил-4-(2'-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид: бесцветные кристаллы, точка плавления 197oC.
3-метилсульфонил-4-(2'-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин-гидрохлорид: бесцветные кристаллы, точка плавления 197oC.
Путь синтеза:
a). Сложный метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-(2'-трифторметил- этенил)-бензойной кислоты аналогично - a) с применением сложного метилового эфира 4-бром-3-метилсульфонил-бензойной кислоты в качестве партнера сочетания, коричневатый воск после хроматографии с н-гептаном/уксусным эфиром 3: 2.
a). Сложный метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-(2'-трифторметил- этенил)-бензойной кислоты аналогично - a) с применением сложного метилового эфира 4-бром-3-метилсульфонил-бензойной кислоты в качестве партнера сочетания, коричневатый воск после хроматографии с н-гептаном/уксусным эфиром 3: 2.
b). Сложный метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-(2'-трифторметил- этил)-бензойной кислоты аналогично 3 b), бесцветные кристаллы, точка плавления 128oC.
c). 3-метилсульфонил-4-(2'-трифторметил-этил)-бензоилгуанидин- гидрохлорид по варианту гуанидирования B.
Claims (8)
1. Замещенные бензоилгуанидины формулы I
где R(1) означает водород или R(5)-SOm, m означает 0, 1 или 2;
R(5) означает (C1 - C8) алкил;
R(2) означает - CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)], R(14) означает (C1 - C4) алкил, R(15) и R(16) независимо друг от друга означают водород или (C1 - C4) алкил;
R(3) определено как R(1);
R(4) означает водород, -(CH2)s-(CF2)t-CF3, s означает 0 или 1, t означает 0, 1 или 2,
а также их фармацевтически совместимые соли.
где R(1) означает водород или R(5)-SOm, m означает 0, 1 или 2;
R(5) означает (C1 - C8) алкил;
R(2) означает - CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)], R(14) означает (C1 - C4) алкил, R(15) и R(16) независимо друг от друга означают водород или (C1 - C4) алкил;
R(3) определено как R(1);
R(4) означает водород, -(CH2)s-(CF2)t-CF3, s означает 0 или 1, t означает 0, 1 или 2,
а также их фармацевтически совместимые соли.
2. Замещенные бензоилгуанидины формулы I по п.1, где R(4) означает водород, или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Замещенные бензоилгуанидины формулы I по п.1, где R(3) означает водород или -SO2Me, или их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединения формулы I по пп.1 - 3, обладающие аритмической активностью.
5. Соединения по п. 1, обладающие активностью ингибировать клеточный Na+/H+-ионообмен.
6. Способ получения замещенных бензоилгуанидинов формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R(1) - R(4) как указано в п.1;
L означает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином.
где R(1) - R(4) как указано в п.1;
L означает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином.
7. Способ ингибирования клеточного Na+/H+-ионообмена введением активного соединения, при необходимости, вместе с добавками, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
8. Фармацевтический препарат, обладающий свойством ингибирования клеточного Na+/H+-ионообмена, содержащий активное вещество и, при необходимости, фармацевтически приемлемые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение формулы I в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4432105.8 | 1994-09-09 | ||
| DE4432105A DE4432105A1 (de) | 1994-09-09 | 1994-09-09 | Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95115408A RU95115408A (ru) | 1997-08-27 |
| RU2159762C2 true RU2159762C2 (ru) | 2000-11-27 |
Family
ID=6527787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95115408/04A RU2159762C2 (ru) | 1994-09-09 | 1995-09-07 | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5869531A (ru) |
| EP (1) | EP0702001B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0899950A (ru) |
| KR (1) | KR960010620A (ru) |
| CN (1) | CN1063436C (ru) |
| AT (1) | ATE195725T1 (ru) |
| AU (1) | AU698629B2 (ru) |
| CA (1) | CA2157856C (ru) |
| CZ (1) | CZ290027B6 (ru) |
| DE (2) | DE4432105A1 (ru) |
| DK (1) | DK0702001T3 (ru) |
| ES (1) | ES2151572T3 (ru) |
| FI (1) | FI954191A (ru) |
| GR (1) | GR3034512T3 (ru) |
| HU (1) | HU221851B1 (ru) |
| IL (1) | IL115194A (ru) |
| NO (2) | NO305117B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ272948A (ru) |
| PL (1) | PL181206B1 (ru) |
| PT (1) | PT702001E (ru) |
| RU (1) | RU2159762C2 (ru) |
| SI (1) | SI9500281B (ru) |
| TW (1) | TW382621B (ru) |
| ZA (1) | ZA957549B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| JP4745432B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-08-10 | 住友大阪セメント株式会社 | 光導波路素子 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE139526T1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-15 | Hoechst Ag | 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen |
| DE4237035A1 (de) * | 1992-11-03 | 1994-05-05 | Vorwerk Co Interholding | Staubfilterbeutel für einen Staubsauger |
| TW250477B (ru) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| DK0612723T3 (da) * | 1993-02-20 | 1998-03-30 | Hoechst Ag | Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf |
-
1994
- 1994-09-09 DE DE4432105A patent/DE4432105A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-16 TW TW084101385A patent/TW382621B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 DK DK95113846T patent/DK0702001T3/da active
- 1995-09-04 ES ES95113846T patent/ES2151572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 EP EP95113846A patent/EP0702001B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 AT AT95113846T patent/ATE195725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 PT PT95113846T patent/PT702001E/pt unknown
- 1995-09-04 DE DE59508654T patent/DE59508654D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-06 IL IL11519495A patent/IL115194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-06 CN CN95116262A patent/CN1063436C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-07 AU AU30505/95A patent/AU698629B2/en not_active Ceased
- 1995-09-07 FI FI954191A patent/FI954191A/fi unknown
- 1995-09-07 NZ NZ272948A patent/NZ272948A/en unknown
- 1995-09-07 RU RU95115408/04A patent/RU2159762C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-07 KR KR1019950029357A patent/KR960010620A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-09-08 CA CA002157856A patent/CA2157856C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 NO NO953554A patent/NO305117B1/no unknown
- 1995-09-08 ZA ZA957549A patent/ZA957549B/xx unknown
- 1995-09-08 HU HU9502633A patent/HU221851B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 CZ CZ19952316A patent/CZ290027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 PL PL95310345A patent/PL181206B1/pl unknown
- 1995-09-08 SI SI9500281A patent/SI9500281B/sl unknown
- 1995-09-08 JP JP7230967A patent/JPH0899950A/ja active Pending
- 1995-09-08 US US08/525,095 patent/US5869531A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-24 US US09/028,920 patent/US5998481A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 NO NO985244A patent/NO306293B1/no unknown
-
2000
- 2000-09-29 GR GR20000402202T patent/GR3034512T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2085555C1 (ru) | Аминозамещенные бензоилгуанидины и способ их получения | |
| JP3563106B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造法およびそれを含有する製剤 | |
| EP0640588B1 (de) | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| RU2193026C2 (ru) | Фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| EP0688766B1 (de) | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
| JPH06345643A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| NO300416B1 (no) | 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum | |
| CA2140989C (en) | Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnosticagent, and a medicament containing them | |
| SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| RU2193033C2 (ru) | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство | |
| RU2193025C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| US20010049446A1 (en) | Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| US6153651A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| DE19713427A1 (de) | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030908 |