TW202334139A - 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 - Google Patents

作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 Download PDF

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許嘉翊
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Abstract

本揭示案提供可用於抑制JAK2之6-雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑化合物及其組合物。

Description

作為JAK2抑制劑之6-雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
Janus激酶2 (JAK2)係一種與JAK-STAT信號傳導路徑相關之非受體型酪胺酸激酶，其在諸如免疫性、細胞***及細胞死亡之細胞過程中起作用。JAK-STAT路徑之功能障礙與多種疾病相關聯，該等疾病包括癌症及其他增生性疾病以及免疫系統疾病。舉例而言，基本上所有 BCR- ABL1陰性骨髓增生性贅瘤均與活化JAK2之突變有關。具體而言， JAK2V617F係骨髓增生性贅瘤中最普遍之突變，在所有患者中之大約70%中發生，且在高達95%真性紅血球增多症患者中發生(Vainchenker, W., Kralovics, R. Blood 2017, 129(6):667-79)。已顯示諸如 MPL及 CALR中之不太常見之突變實現JAK2活化，藉此引發及/或驅動疾病進展(Vainchenker, W.等人, F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):82)。此外， JAK2中之多態性已引起多種自體免疫疾病及發炎性疾患，諸如牛皮癬及發炎性腸病(O'Shea, J. J.等人, Ann. Rheum. Dis. 2013年4月, 72:ii111-ii115)。經由JAK2以及JAK家族之其他成員之信號傳導增加亦與異位性皮炎相關(Rodrigues, M. A.及Torres, T. J. Derm. Treat. 2019, 31(1):33-40)。
JAK (例如JAK2)之抑制劑基於其結合模式分類。所有目前批准之JAK抑制劑均為I型抑制劑，其為結合激酶域之活性構形中之ATP結合位點，藉此阻斷催化的抑制劑(Vainchenker, W.等人)。然而，在I型抑制劑下觀測到JAK2活化環之磷酸化增加，且在某些患者中可引起後天抗性(Meyer S. C., Levine, R. L. Clin. Cancer Res. 2014, 20(8):2051-9)。另一方面，II型抑制劑結合呈非活性構形之激酶域之ATP結合位點，且因此可避免在I型抑制劑下觀測到的過度磷酸化(Wu, S. C.等人 Cancer Cell 2015年7月13日, 28(1):29-41)。
本揭示案提供可用於抑制JAK2之化合物。在一些實施例中，提供之化合物可尤其用於治療及/或預防與JAK2相關之疾病、病症或疾患。
在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物 I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、n、L、W、X、Y、Z、R 1、R 2、R a及R c如本文中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式II化合物 II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、n、W、X、Y、Z、R 1、R 2及R c如本文中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式III化合物 III 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R 2、R 4、R a及R x如本文中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV化合物 IV 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R’、R 2、R a及R x如本文中所定義。
相關申請案
本申請案主張2021年11月9日提出申請之美國申請案第63/277,343號及2022年6月22日提出申請之美國申請案第63/354,403號的優先權及益處，該等美國申請案各者之整個內容以引用的方式併入本文中。 化合物及定義
本發明之化合物包括上文概述之彼等化合物，且進一步按本文揭示之類別、子類及種類說明。除非另外指示，否則如本文所用，以下定義應適用。出於本發明之目的，根據元素週期表(the Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版鑑定化學元素。另外，有機化學一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999；及「March’s Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編輯Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其整個內容以引用的方式併入本文中。
除非另有說明，本文中描繪之結構意欲包括結構之所有立體異構(例如鏡像異構物或非鏡像異構物)形式，以及結構之所有幾何或構形異構形式。舉例而言，涵蓋各立構中心之R及S組態作為本揭示案之一部分。因此，提供之化合物之單個立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構形)混合物在本揭示案之範疇內。舉例而言，在一些情況下，表1展示化合物之一或多種立體異構物，且除非另外指示，否則表示單獨及/或作為混合物之各立體異構物。除非另有說明，否則提供之化合物之所有互變異構形式在本揭示案之範疇內。
除非另外指示，否則本文中描繪之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，具有本發明之結構，包括氘或氚置換氫或者 13C或 14C富集碳置換碳之化合物在本揭示案之範疇內。
脂族：術語「脂族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈(亦即未分支)或支鏈烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族之單環或雙環烴(本文中亦稱為「碳環」或「環脂族」)，其與分子其餘部分具有單個附接點。除非另作說明，否則脂族基含有1-12個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-6個脂族碳原子(例如C 1-6)。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子(例如C 1-5)。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子(例如C 1-4)。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子(例如C 1-3)，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子(例如C 1-2)。合適脂族基包括(但不限於)直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混雜物。在一些實施例中，「脂族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈(亦即未分支)或支鏈烴鏈，其與分子其餘部分具有單個附接點。
烷基：單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「烷基」係指具有(除非另作說明) 1-12個、1-10個、1-8個、1-6個、1-4個、1-3個或1-2個碳原子(例如C 1-12、C 1-10、C 1-8、C 1-6、C 1-4、C 1-3或C 1-2)之視情況經取代之飽和直鏈或支鏈烴基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基。
碳環基：如本文所用，術語「碳環基」、「碳環」及「碳環」係指具有3至14個成員的如本文所述之飽和或部分不飽和環狀脂族單環、雙環或多環系統，其中脂族環系統如本文所述視情況經取代。碳環基包括不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、降冰片基、金剛烷基及環辛二烯基。在一些實施例中，「碳環基」(或「環脂族基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族之視情況經取代之單環C 3-C 8烴或視情況經取代之C 7-C 10雙環烴，其與分子其餘部分具有單個附接點。術語「環烷基」係指具有約3至約10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。在一些實施例中，環烷基具有3-6個碳。示例性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之視情況經取代之非芳族單環或多環環系統。示例性單環環烯基環包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
烯基：單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「烯基」係指具有至少一個雙鍵且具有(除非另作說明) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C 2-12、C 2-10、C 2-8、C 2-6、C 2-4或C 2-3)之視情況經取代之直鏈或支鏈烴鏈。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及庚烯基。
炔基：單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「炔基」係指具有至少一個參鍵且具有(除非另作說明) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C 2-12、C 2-10、C 2-8、C 2-6、C 2-4或C 2-3)之視情況經取代之直鏈或支鏈烴基。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及庚炔基。
芳基：術語「芳基」係指總共具有六至十四個環成員(例如C 6-14)之單環及雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳環且其中系統中之各環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在一些實施例中，「芳基」係指芳環系統，其包括(但不限於)苯基、萘基、蒽基及其類似基團，可載有一或多個取代基。除非另作說明，「芳基」為烴。
雜芳基：單獨或作為較大部分，例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳」係指具有5至10個環原子之單環或雙環基團(例如5至6員單環雜芳基或9至10員雙環雜芳基)；其具有6個、10個或14個在環狀陣列中分享之π電子；且除碳原子之外，具有一個至五個雜原子。示例性雜芳基包括不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶酮基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻吩并嘧啶基、***并吡啶基及苯并異噁唑基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳」亦包括雜芳環與一或多個芳環、環脂族環或雜環稠合之基團，其中附接基團或點在雜芳環上(亦即具有1至3個雜原子之雙環雜芳環)。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4 H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮及苯并異噁唑基。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。
雜原子：如本文所用，術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。
雜環：如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」及「雜環」可互換使用且係指飽和或部分不飽和且除碳原子之外具有一或多個、諸如一至四個如上定義之雜原子之穩定3至8員單環或7至10員雙環雜環部分。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR +(如N取代之吡咯啶基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處附接於其側基，產生穩定結構，且環原子中之任一者可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及硫嗎啉基。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，較佳單環、雙環或三環，更佳單環或雙環。雙環雜環亦包括雜環與一或多個芳環、雜芳環或環脂族環稠合之基團。示例性雙環雜環基包括吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氧雜環戊烯基、1,3-二氫異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基及四氫喹啉基。雙環雜環亦可為螺環環系統(例如除碳原子之外具有一或多個如上定義之雜原子(例如一個、兩個、三個或四個雜原子)之7至11員螺環稠合雜環)。
部分不飽和：如本文所用，術語「部分不飽和」在提及環部分時意謂在環原子之間包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文定義之芳環(例如芳基或雜芳基)部分。
患者或個體：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指例如為達成實驗、診斷、預防、化妝及/或治療目的，提供之組合物投與或可投與之任何生物體。典型患者或個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，患者或個體罹患或易患一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體顯示病症或疾患之一或多種症狀。在一些實施例中，患者或個體已經診斷患有一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體正接受或已接受某些療法以診斷及/或治療疾病、病症或疾患。
經取代或視情況經取代：如本文所述，本揭示案之化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否放有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經合適取代基(亦即，如下針對視情況經取代之基團所述)置換。「經取代」應用於結構中明確或隱含的一或多個氫(例如， 係指至少 ；且 係指至少 、 、 或 )。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有合適取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。本發明預想的取代基之組合較佳為形成穩定或化學上可行化合物的彼等組合。如本文所用，「穩定」係指化合物當經受允許其產生、偵測及在某些實施例中，允許其回收、純化及用於達成本文提供之一或多個目的之條件時基本上不改變。描述為「經取代」之基團較佳具有1至4個取代基，更佳1或2個取代基。描述為「視情況經取代」之基團可未經取代或如上所述「經取代」。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的合適單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R o、-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°； -(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；-SiR° 3；-(C 1-4直鏈或支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下定義經取代且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5至6員雜芳環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管以上定義，兩個獨立出現之R°連同其***原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義來取代。
R°(或由兩個獨立出現之R°連同其***原子一起形成之環)上之合適單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0-2R l、-(鹵基R l)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR l、-(CH 2) 0-2CH(OR l) 2、-O(鹵基R l)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R l、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR l、-(CH 2) 0-2SR l、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR l、-(CH 2) 0-2NR l 2、-NO 2、-SiR l 3、-OSiR l 3、-C(O)SR l、-(C 1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR l或-SSR l，其中各R l未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之合適二價取代基包括= O及= S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的合適二價取代基包括以下：=O (「側氧基」)、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中每次獨立出現之R *係選自氫、可如下定義經取代之C 1-6脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。與「視情況經取代」之基團之鄰近可取代碳結合的合適二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中每次獨立出現之R*係選自氫、可如下所定義經取代之C 1-6脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基上之合適取代基包括鹵素、-R l、-(鹵基R l)、-OH、-OR l、-O(鹵基R l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR l、-NH 2、-NHR l、-NR l 2或-NO 2，其中各R l為未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上的合適取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫、可如下定義經取代之C 1-6脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管以上定義，兩個獨立出現之R †連同其***原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基上之合適取代基獨立地為鹵素、-R l、-(鹵基R l)、-OH、-OR l、-O(鹵基R l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR l、-NH 2、-NHR l、-NR l 2或-NO 2，其中各R l為未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
治療：如本文所用，術語「治療(treat)」(亦為「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指部分或完全緩和、改善、再生、抑制特定疾病、病症及/或疾患、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其一或多種症狀、特徵及/或病因發生率的療法之任何投與。在一些實施例中，此類治療可為未展現相關疾病、病症及/或疾患之徵象的個體，及/或僅展現疾病、病症及/或疾患之早期徵象的個體。或者或另外，此類治療可為展現相關疾病、病症及/或疾患之一或多個確定徵象的個體。在一些實施例中，治療可為已經診斷為罹患相關疾病、病症及/或疾患之個體。 提供之化合物
在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物： I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR w或N； X為CR x或N； Y為CR y或N； Z為-O-或-NR z-； R w、R x及R y各獨立地為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR； 各R c獨立地選自鹵素、-CN、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NO 2、-N(R) 2、-OR、-SR或視情況經取代之C 1-6脂族基； n為0、1、2或3，前提為當R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’或-C(O)N(R) 2時，n為1、2或3； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 環A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-A化合物： I-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A、n、L、Z、R 1、R 2、R a、R c、R x及R y如上針對式I所定義且在本文中以類別及子類描述。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-B化合物： I-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A、n、L、Z、R 1、R 2、R a、R c及R y如上針對式I所定義且在本文中以類別及子類描述。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-C化合物： I-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A、n、L、Z、R 1、R 2、R a、R c及R x如上針對式I所定義且在本文中以類別及子類描述。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-D化合物： I-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A、n、L、W、X、Y、Z、R 1、R 2、R a及R c如上針對式I所定義且在本文中以類別及子類描述；且 R b為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基；且 m為1、2或3。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-E化合物： I-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A、L、W、X、Y、Z、R 1、R 2及R a如上針對式I所定義且在本文中以類別及子類描述。
在一些實施例中，本揭示案提供式II化合物： II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR w或N； X為CR x或N； Y為CR y或N； Z為-O-或-NR z-； R w、R x及R y各獨立地為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR； 各R c獨立地選自鹵素、-CN、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NO 2、-N(R) 2、-OR、-SR或視情況經取代之C 1-6脂族基； n為0、1、2或3； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 環A為視情況經取代之9至16員雙環或三環芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜環基； 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-A化合物： II-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A、n、Z、R 1、R 2、R c、R x及R y如上針對式II所定義且在本文中以類別及子類描述。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-B化合物： II-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A、n、Z、R 1、R 2、R c及R y如上針對式II所定義且在本文中以類別及子類描述。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-C化合物： II-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中獨及組合情況下，環A、n、Z、R 1、R 2、R c及R x如上針對式II所定義且在本文中以類別及子類描述單。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-D化合物： II-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A、W、X、Y、Z、R 1及R 2如上針對式II所定義且在本文中以類別及子類描述。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-E化合物： II-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，n、W、X、Y、Z、R 1、R 2及R c如上針對式II所定義且在本文中以類別及子類描述；且 環A1為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環A1與環A2稠合； 環A2為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環A2視情況(i)進一步與環A3稠合， 或(ii)環A2與環A3組合形成螺環；且 環A3在存在時為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，本揭示案提供式II-F化合物： II-F 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合情況下，環A2、n、W、X、Y、Z、R 1、R 2及R c如上針對式II所定義且在本文中以類別及子類描述。
在一些實施例中，本揭示案提供式III化合物： III 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為-O-或-NR z-； R x為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 4為鹵素、-OR、-N(R) 2或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 環A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基；且 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，本揭示案提供式IV化合物： IV 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為-O-或-NR z-； R x為氫、鹵素、-OR 3或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 係選自(i)或(ii)： (i) 、 、 、 或 ；或 (ii) 或 ，其中環A經進一步取代至少一次，且環A上之至少一個取代基為C 1-6鹵烷基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基；且 R’為C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環基。
在式I、I-D、I-E、II、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，W為CR w。在一些實施例中，W為N。
在式I、I-D、I-E、II、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，X為CR x。在一些實施例中，X為N。
在式I、I-D、I-E、II、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，Y為CR y。在一些實施例中，Y為N。
在式I、I-D、I-E、II、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，W為CR w或N，X為CR x或N，且Y為CR y或N，且W、X及Y中不超過一者為N。在式I、I-D、I-E、II、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，W為CR w或N，X為CR x或N，且Y為CR y或N，且W、X及Y中不超過兩者為N。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，Z為-O-。在一些實施例中，Z為-NR z-。在一些實施例中，Z為-NH-。
在式I、I-D、I-E、II、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，R w為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R w為氫。在一些實施例中，R w為鹵素。在一些實施例中，R w為氟基。在一些實施例中，R w為氯基。在一些實施例中，R w為-OR 2。在一些實施例中，R w為-OR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Y為N，W為CR w，且R w為-OR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R w為-N(R 2) 2。在一些實施例中，R w為-SR 2。在一些實施例中，R w為-SR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Y為N，W為CR w，且R w為-SR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R w為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R w為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R w為視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R w為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R w為視情況經取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R w為視情況經取代之甲基(例如，視情況經一或多個氟基取代之甲基)。在一些實施例中，R w為-CN。
在式I、I-A、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，R x為氫、鹵素、-CN、-OR 2或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為氫、鹵素、-CN、-O(C 1-4烷基)或視情況經一或多個鹵素取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R x為氫、鹵素、-OR 2或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為氫、鹵素、-O(C 1-4烷基)或視情況經一或多個鹵素取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R x為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為氫、鹵素、-CN或OR 2。在一些實施例中，R x為氫、鹵素、-CN或O(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R x為鹵素或-CN。在一些實施例中，R x為氫。在一些實施例中，R x為鹵素。在一些實施例中，R x為氟基。在一些實施例中，R x為氯基。在一些實施例中，R x為-OR 2。在一些實施例中，R x為-OR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基(例如，視情況經取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R x為-O(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R x為-OCH 3。在一些實施例中，R x為-N(R 2) 2。在一些實施例中，R x為-SR 2。在一些實施例中，R x為-SR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R x為視情況經取代之C 1-6烷基(例如，視情況經一或多個氟基取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R x為視情況經取代之C 1-4烷基(例如，視情況經一或多個氟基取代之C 1-4烷基)。在一些實施例中，R x為視情況經取代之C 1-2烷基(例如，視情況經一或多個氟基取代之C 1-2烷基)。在一些實施例中，R x為視情況經取代之甲基(例如，視情況經一或多個氟基取代之甲基，例如-CHF 2)。在一些實施例中，R x為-CN。
在式I、I-A、I-B、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-D、II-E、II-F中之任一者的一些實施例中，R y為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R y為氫。在一些實施例中，R y為鹵素。在一些實施例中，R y為氟基。在一些實施例中，R y為氯基。在一些實施例中，R y為-OR 2。在一些實施例中，R y為-OR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，W為N、Y為CR y且R y為-OR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R y為-N(R 2) 2。在一些實施例中，R y為-SR 2。在一些實施例中，R y為-SR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，W為N、Y為CR y且R y為-SR 2，其中R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R y為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R y為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R y為視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R y為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R y為視情況經取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R y為視情況經取代之甲基(例如，視情況經一或多個氟基取代之甲基)。在一些實施例中，R y為-CN。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，R z為氫。在一些實施例中，R z為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R z為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R z為視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R z為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R z為未經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R z為視情況經取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R z為未經取代之C 1-2烷基。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’或-C(O)N(R) 2。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)R’或-C(O)N(R) 2。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR。
在一些實施例中，當R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’或-C(O)N(R) 2時，則n為1、2或3。在一些實施例中，當n為0時，則R 1為-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR。
在一些實施例中，R 1為-N(R) 2。在一些實施例中，R 1為-N(H)(R)。在一些實施例中，R 1為-NH 2。在一些實施例中，當R 1為-N(R) 2時，則n為1、2或3。
在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)R’。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)R’。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(視情況經取代之C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(視情況經取代之C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(直鏈或支鏈C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(直鏈或支鏈C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(視情況經取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(視情況經取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)R’，其中R 1之R’為視情況經以下取代之C 1-6烷基：鹵素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH(CH 2) 2O(C 1-6烷基)、-NH(C 1-4鹵烷基)或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)R’，其中R 1之R’為視情況經以下取代之C 1-6烷基：鹵素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH(CH 2) 2O(C 1-6烷基)、-NH(C 1-4鹵烷基)或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(視情況經取代之C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(視情況經取代之C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)R’，其中R 1之R’為視情況經以下取代之C 1-4烷基：鹵素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH(CH 2) 2O(C 1-6烷基)、-NH(C 1-4鹵烷基)或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)R’，其中R 1之R’為視情況經以下取代之C 1-4烷基：鹵素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH(CH 2) 2O(C 1-6烷基)、-NH(C 1-4鹵烷基)或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(C 1-2烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(C 1-2烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)CH 3。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)CH 3。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(視情況經取代之C 3-7環烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(視情況經取代之C 3-7環烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)(視情況經取代之環丙基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)(視情況經取代之環丙基)。在一些實施例中，當R 1為-N(R)C(O)R’時，則n為1、2或3。
在一些實施例中，R 1為-C(O)N(R) 2。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(R)(C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(H)(C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(R)(直鏈或支鏈C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(H)(直鏈或支鏈C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(R)(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(H)(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(R)(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(H)(C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(R)(C 1-2烷基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(H)(C 1-2烷基)。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(R)CH 3。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(H)(R)。在一些實施例中，當R 1為-C(O)N(R) 2時，則n為1、2或3。
在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)N(R) 2。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(R) 2。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(視情況經取代之C 1-6脂族基) 2。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(視情況經取代之C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(視情況經取代之C 1-4烷基) 2。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(視情況經取代之C 1-2烷基) 2。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)NH(R)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(R)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之C 1-2烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之C 3-7環脂族基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之C 3-7環烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之環丙基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基)。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)NH(視情況經取代之氧雜環丁烷基)。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)N(R) 2，其中附接至同一氮之兩個R基團一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(R) 2，其中附接至同一氮之兩個R基團一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(R) 2，其中附接至同一氮之兩個R基團一起形成視情況經一或多個鹵素、C 1-6烷基、-OH及-O(C 1-6烷基)取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(R) 2，其中附接至同一氮之兩個R基團一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)N(R) 2，其中附接至同一氮之兩個R基團一起形成視情況經一或多個鹵素、C 1-6烷基、-OH及-O(C 1-6烷基)取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。在一些實施例中，R 1不為 。在一些實施例中，當X為CH時，則R 1不為 。
在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)OR。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)OR，其中R 1之R為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)OR，其中R 1之R為視情況經取代之C 1-6烷基或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)OR，其中R 1之R為視情況經一或多個-OH、-O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基取代的C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1為-N(H)C(O)OR，其中R 1之R為視情況經一或多個C 1-6烷基取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 1係選自： 、 、 、 、 、 、 及 。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，R 2為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R 2為未經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2為未經取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R 2為甲基。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，各R 3獨立地為氫或視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，各R 3獨立地為氫或視情況經取代之C 1-2脂族基。在一些實施例中，各R 3為氫。在一些實施例中，各R 3獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，各R 3獨立地為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，各R 3獨立地為視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，各R 3獨立地為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-4脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-4脂族基)。在一些實施例中，各R 3獨立地為視情況經取代之C 1-2脂族基。在一些實施例中，各R 3獨立地為氫或C 1-6烷基。在一些實施例中，各R 3獨立地為氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，各R 3獨立地為氫或C 1-2烷基。
在式III之一些實施例中，R 4為鹵素。在一些實施例中，R 4為氟基。在一些實施例中，R 4為氯基。在一些實施例中，R 4為-OR。在一些實施例中，R 4為-OH或-O(視情況經取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 4為-OH或-O(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 4為-OH或-OCH 3。在一些實施例中，R 4為-N(R) 2。在一些實施例中，R 4為-NH(R)。在一些實施例中，R 4為-NH(視情況經取代之C 1-6烷基)。在一些實施例中，R 4為-NH(R)，其中R 4之R為視情況經一或多個鹵素或-O(C 1-6烷基)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為-NH(CH 2) 2F或-NH(CH 2) 2OCH 3。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個C 1-6烷基取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個C 1-6烷基取代之四氫哌喃基或嗎啉基。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、II、II-A、II-B、II-C、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，各R c獨立地選自鹵素、-CN、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NO 2、-N(R) 2、-OR、-SR或視情況經取代之C 1-6烷基，其中R c之各R獨立地為氫或C 1-6烷基。在一些實施例中，R c為鹵素(例如，氟)。在一些實施例中，R c為-CN、-CO 2R、-C(O)N(R) 2或-NO 2。在一些實施例中，R c為-N(R) 2、-OR或-SR。在一些實施例中，R c為視情況經取代之C 1-6脂族基(例如，C 1-6烷基)。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、II、II-A、II-B、II-C、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E及III中之任一者的一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環A不為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吡啶酮基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基或二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之3員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之4員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之5員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A不為視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之7員飽和或部分不飽和單環碳環基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
在一些實施例中，環A為 、 或 。
在式II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜環基。
在一些實施例中，環A之雙環或多環環系統中的各環含有至少一個雜原子。在一些實施例中，環A之雙環或多環環系統中之一個且僅一個環不含雜原子。
在一些實施例中，環A之雙環或多環環系統中的各環為芳環。在一些實施例中，環A之雙環或多環環系統中之一個且僅一個環為芳環。在一些實施例中，環A之雙環或多環環系統中無環為芳環。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之9至16員雙環或三環芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之9至10員雙環芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之9員雙環芳基(例如，與苯環稠合之5員碳環)。在一些實施例中，環A不為經取代之茚烷基(例如，經一或多個鹵素取代之茚烷基)。在一些實施例中，環A為視情況經取代之10員雙環芳基(例如，萘基或與苯環稠合之6員碳環)。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經一或多個側氧基、鹵素或C 1-6烷基取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之二氫-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑基，在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經一或多個側氧基、鹵素或C 1-6烷基取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮基、四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶基或二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經一或多個C 1-6烷基取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯基、四氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯基、四氫吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯基或四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的11員多環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之二氫螺[環丁烷-1,4’-吡咯并[1,2-b]吡唑基]、二氫-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5-a]吡啶基]、二氫-5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]或二氫-4'H-螺[環丙烷-1,5'-吡唑并[1,5-a]嘧啶基]。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員稠合雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員雙環雜環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10員雙環雜環基。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜環基。
在一些實施例中，環A係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A為 ，其中單獨及組合情況下，環A1及環A2如式II-E中所定義且在本文中以類別及子類描述；且環A1與環A2稠合；且環A2視情況(i)進一步與環A3稠合或(ii)環A2與環A3組合形成螺環。
在一些實施例中，環A1為選自以下的視情況經取代之環：具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，環A1為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，當環A1為苯基時，環A2含有至少一個雜原子。
在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A1為未經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之吡唑。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基。
在一些實施例中，環A1為視情況經取代之5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，當環A1為視情況經取代之5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基時，環A2含有至少一個雜原子。在一些實施例中，當環A2不為芳環時，環A1為視情況經取代之5至7員飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之5至7員部分飽和單環碳環基。
在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，當環A2不為芳環時，環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員部分飽和單環雜環基。
在一些實施例中，與環A2稠合之視情況經取代之環A1為 。
在一些實施例中，環A2為選自以下的視情況經取代之環：具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，環A2為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，當環A2為苯基時，環A1含有至少一個雜原子。
在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基。
在一些實施例中，環A2為視情況經取代之5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，當環A2為視情況經取代之5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基時，環A1含有至少一個雜原子。在一些實施例中，當環A1不為芳環時，環A2為視情況經取代之5至7員飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之5至7員部分飽和單環碳環基。
在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，當環A1 (及環A3 (若存在))不為芳環時，環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員部分飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A2為視情況經一或多個C 1-6烷基取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之吡咯啶或咪唑啶。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A2為視情況經一或多個側氧基、鹵素及C 1-6烷基取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之哌啶、六氫嘧啶、嗎啉或哌嗪酮。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A2為視情況經一或多個C 1-6烷基取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A2為氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷或氧氮雜環庚烷。
在一些實施例中，與環A1稠合之視情況經取代之環A2係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，且環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基，且環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基，且環A2為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基，且環A2為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A1為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基，且環A2為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，環A2進一步與環A3稠合。在一些實施例中，環A2與環A3組合形成螺環。在一些實施例中，當環A2與環A3組合形成螺環時，環A3為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
在一些實施例中，環A3在存在時為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環A3在存在時為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A3在存在時為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A3在不與芳環A2稠合時為3至7員飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A3為3至7員部分飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A3為視情況經取代之C 3-C 7環烷基(例如，環丙基或環丁基)。在一些實施例中，環A3為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A3在不與芳環A2稠合時為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A3為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員部分飽和單環雜環基。
在一些實施例中，與環A1稠合且與環A3組成形成螺環的視情況經取代之環A2係選自： 、 、 及 。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，環A視情況在可取代碳原子上經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、R°、-CN、-OR°、-O(CH 2) 1-4R°、-SR°、-N(R°) 2、-NO 2、-C(O)R°、-C(O)OR°、-C(O)NR° 2、-OC(O)R°、-OC(O)NR° 2、-OC(O)OR°、-OS(O) 2R°、-OS(O) 2NR° 2、-N(R°)C(O)R°、-N(R°)S(O) 2R°、-S(O) 2R°、-SO 2NR° 2及-S(O) 2OR°，及(ii)視情況在可取代氮原子上經一或多個選自以下之基團取代：-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-S(O) 2R †及-S(O) 2NR † 2。在一些實施例中，環A (i)視情況在可取代碳原子上經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、R°、-OR°及-O(CH 2) 1-4R°，及(ii)視情況在可取代氮原子上經一或多個選自以下之基團取代：-R †。在一些實施例中，環A (i)視情況在可取代碳原子上經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素及R°，及(ii)視情況在可取代氮原子上經一或多個選自以下之基團取代：-R †。
在一些實施例中，環A視情況經一或多個R b(例如，除經-L-R a(當存在時)取代之外)取代，其中R b如以上式I-D中所定義且在本文中以類別及子類描述。在一些實施例中，如價數所允許，環A經零個、一個、二個、三個、四個或五個R b取代。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、III及IV中之任一者的一些實施例中，L為共價鍵。在一些實施例中，L為二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈。在一些實施例中，L為二價C 1-2直鏈或支鏈烴鏈。在一些實施例中，L為亞甲基(亦即，-CH 2-)。在一些實施例中，L為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-CH 2CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-C(CH 3) 2-。在一些實施例中，L為共價鍵或-CH 2-。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、III及IV中之任一者的一些實施例中，R a為鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
在一些實施例中，R a為氫。在一些實施例中，R a不為氫。
在一些實施例中，R a為鹵素。在一些實施例中，R a為氟基、氯基、溴基或碘基。在一些實施例中，R a為氟基。在一些實施例中，R a為氯基。
在一些實施例中，R a為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素、-N(C 1-6烷基) 2、-OH或-O(視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基)取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素、-N(C 1-6烷基) 2、-OH或-O(視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基)取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R a為視情況經一或多個鹵素、-N(C 1-6烷基) 2、-OH或-O(視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基)取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R a為-CH 3、-CD 3、-CF 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2OH或 。
在一些實施例中，R a為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基。
在一些實施例中，R a為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之3至6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之3員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之4員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之5員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之7員飽和單環碳環基。
在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之吡咯啶基或四氫呋喃基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員飽和單環雜環基。
在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和、螺環、雙環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至9員飽和、螺環、雙環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員飽和、螺環、雙環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之2-氧雜螺[3.3]庚烷基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員飽和、螺環、雙環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員飽和、螺環、雙環雜環基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之7-氧雜螺[3.5]壬烷基。在一些實施例中，R a為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10員飽和、螺環、雙環雜環基。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、III及IV中之任一者的一些實施例中， 為-R a(亦即，L為共價鍵)。在一些實施例中， 為-(C 1-3伸烷基)-R a(亦即，L為C 1-3直鏈或支鏈烴鏈)。在一些實施例中， 為-(C 1-2伸烷基)-R a(亦即，L為C 1-2直鏈或支鏈烴鏈)。在一些實施例中， 為-CH 2-R a(亦即，L為C 1烴鏈)。在一些實施例中， 為-CH 2CH 2-R a(亦即，L為C 2直鏈烴鏈)。在一些實施例中， 為-CH 2CH 2CH 2-R a(亦即，L為C 3直鏈烴鏈)。在一些實施例中， 為-C(CH 3) 2-R a(亦即，L為C 3支鏈烴鏈)。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，如價數規則所允許，可存在出現至多五次之R b，且各獨立地為鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，每次出現之R b獨立地為鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、-OR或-O(CH 2) mR。在一些實施例中，每次出現之R b獨立地為鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、-OR或-OCH 2R，其中R b之R為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，每次出現之R b為鹵素或視情況經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。
在一些實施例中，存在出現一次之R b。在一些實施例中，出現兩次之R b存在。在一些實施例中，存在出現三次之R b。在一些實施例中，出現四次之R b存在。在一些實施例中，存在出現五次之R b。在一些實施例中，R b不存在。在一些實施例中，存在出現1-4次之R b。在一些實施例中，存在出現一或兩次之R b。
在一些實施例中，R b為氫。
在一些實施例中，R b為鹵素。在一些實施例中，R b為氟基、氯基、溴基或碘基。在一些實施例中，R b為氟基。在一些實施例中，R b為氯基。
在一些實施例中，R b為-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R、-SO 2N(R) 2或-SO 3R’。在一些實施例中，R b為-CN。在一些實施例中，R b為-N(R) 2。在一些實施例中，R b為-C(O)N(R) 2。
在一些實施例中，R b為-OR。在一些實施例中，R b為-OR，其中R為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R b為-OR，其中R為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R b為-OR，其中R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且視情況經一或多個C 1-6烷基(例如，甲基)取代的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R b為-OR，其中R為視情況經取代之氮雜環丁烷基或吡咯啶基。在一些實施例中，R b為-OR，其中R為視情況經一或多個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之氮雜環丁烷基或吡咯啶基。在一些實施例中，R b為 或 。
在一些實施例中，R b為-O(CH 2) mR。在一些實施例中，R b為-OCH 2R。在一些實施例中，R b為-O(CH 2) mR，其中R為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R b為-O(CH 2) mR，其中R為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R b為-O(CH 2) mR，其中R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且視情況經一或多個C 1-6烷基(例如，甲基)取代的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R b為-O(CH 2) mR，其中R為視情況經取代之吡咯啶基。在一些實施例中，R b為-O(CH 2) mR，其中R為視情況經一或多個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之吡咯啶基。在一些實施例中，R b為 。
在一些實施例中，R b為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R b為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R b為視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R b為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R b為視情況經一或多個鹵素取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R b為-CH 3、-CF 3或-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，R b為視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R b為視情況經取代之C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R b為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R b為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和單環雜環基。
在一些實施例中，R b為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E及III中之任一者的一些實施例中，視情況經取代之 為 。在一些實施例中，視情況經取代之 為視情況經取代之 、 、 或 。在一些實施例中， 為 、 、 或 。在一些實施例中， 為 、 、 或 。在一些實施例中， 係選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
在式IV之一些實施例中， 係選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。在一些實施例中， 係選自由以下組成之群： 、 、 及 。在一些實施例中，當 為 時，則-L-R a為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中， 為 或 ，其中環A經進一步取代至少一次，且環A上之至少一個取代基為C 1-6鹵烷基(例如，-CF 3)。在一些實施例中，當 為 或 時，則環A經如本文中定義且以類別及子類描述之R b進一步取代，且環A上之至少一個取代基(亦即，R b或-L-R a)為C 1-6鹵烷基(例如，-CF 3)。在一些實施例中， 係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在式II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，視情況經取代之 為 。在一些實施例中，視情況經取代之 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，視情況經取代之 係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，各R獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。
在一些實施例中，R為氫。
在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R為視情況經一或多個-OH、-O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-2烷基。
在一些實施例中，R為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 3-7環烷基。
在一些實施例中，R為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R為視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R為視情況經一或多個C 1-6烷基取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R為視情況經取代之氧雜環丁烷基。
在一些實施例中，兩個R當附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，附接至同一氮原子之兩個R基團一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子且視情況經一或多個鹵素、C 1-6烷基、-OH或-O(C 1-6烷基)取代的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，附接至同一氮原子之兩個R基團一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的4至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，附接至同一氮原子之兩個R基團一起形成視情況經一或多個鹵素、C 1-6烷基、-OH及-O(C 1-6烷基)取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的4至6員飽和單環雜環基。
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV中之任一者的一些實施例中，各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基或視情況經取代之C 3-7環烷基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之直鏈或支鏈C 1-6脂族基(亦即，視情況經取代之非環狀C 1-6脂族基)。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R’為視情況經以下取代之C 1-6烷基：鹵素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH(CH 2) 2O(C 1-6烷基)、-NH(C 1-4鹵烷基)或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C 1-2烷基。在一些實施例中，R’為甲基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C 3-7環烷基。在一些實施例中，R’為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R’為環丙基。
在本文所述之式中之任一者的一些實施例中，化合物不為： 或 。
在一些實施例中，化合物不為：
或
在一些實施例中，化合物不為： 或 。
在一些實施例中，化合物不為：
或
在式I、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E中之任一者的一些實施例中，當R 1為 且Y為N時，則R x不為氫。在一些實施例中，當R 1為 時，則環A不為吡唑基。在一些實施例中，當環A為吡唑基時，則R 1不為-N(R)C(O)N(R) 2。在一些實施例中，當環A為吡唑基且Y為N時，則R x不為氫。
在式II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E及II-F中之任一者的一些實施例中，環A不為 。在一些實施例中，當環A為 時，則R 1不為-N(H)C(O)CH 3。在一些實施例中，當環A為 時，則X不為N且R x不為-CN。
在式III之一些實施例中，R 4不為四氫哌喃基。在一些實施例中，當R 4為四氫哌喃基且Y為N時，則R x不為氯基。
在式IV之一些實施例中，當Y為N且R x不為氫時，則-L-R a不為-CH 3或 。
在一些實施例中，本揭示案提供選自表1之化合物：
I-3 I-4
I-5 I-6
I-7 I-8
I-9 I-10
I-11 I-12
I-13’ I-13
I-14 I-15
I-16 I-17’
I-17 I-18
I-19 I-20
I-21 I-22
I-23 I-24
I-25 I-26
I-27 I-28’
I-28 I-29
I-30 I-31
I-32 I-33’
I-33 I-34
I-35 I-36’
I-36 I-37
I-38 I-39
I-40 I-41
I-42 I-43
I-44 I-45
I-46 I-47
I-48’ I-48
I-49 I-52
I-53’ I-53
I-54 I-55
I-56 I-57
I-58 I-59’
I-59 I-60
I-61 I-62
I-63 I-64
I-65 I-66
I-67 I-68
I-69 I-70
I-71 I-72
I-73 I-74
I-74-i I-74-ii
I-75 I-76
I-77 I-78
I-78-i I-78-ii
I-79 I-80
I-81 I-82
I-83 I-84
I-85 I-86
I-87 I-88
I-89 I-90’
I-90-i I-90-ii
I-91’ I-91-i
I-91-ii I-92
I-93 I-94
I-95’ I-95-i
I-95-ii I-96’
I-96 I-97
I-98 I-99’
I-99 I-100
I-101 I-102
I-102-i I-102-ii
I-103 I-104
I-105 I-106
I-107 I-108
I-108-i I-108-ii
I-109 I-109-i
I-109-ii I-110
I-111 I-112
I-113 I-114
I-115 I-116
I-117 I-118
I-119 I-120’
I-120 I-121
I-122 I-123
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案涵蓋以下認識：提供之化合物例如與其他已知化合物相比顯示某些所希望之特徵。舉例而言，在一些實施例中，提供之化合物在一或多個生物化學或細胞分析(例如本文所述之JAK2結合分析、SET2-pSTAT5細胞分析、hPBMC-GMCSF-STAT5分析、hPBMC-IL12-STAT4分析或hPBMC-IL2-STAT5分析)中更有效，及/或與其他已知化合物相比，具有一或多種使其更適合於藥物開發之其他特徵，諸如超過其他激酶之更佳選擇性及/或更佳ADME (吸收、分佈、代謝及***)性質，包括但不限於更佳滲透性、細胞毒性、肝細胞穩定性、溶解性及/或血漿蛋白結合概況(例如基於隨後實例中描述之分析)。在一些實施例中，在本文所述之一或多種分析中，提供之化合物顯示某些所希望之特徵，例如與其他已知化合物相比。不希望受任何特定理論束縛，本揭示案涵蓋以下認識：6-雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑(例如本文所述之化合物)顯示比相應5-雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑更希望的某些特徵(諸如在本文所述之一或多種分析中更佳之性質)。
在一些實施例中，提供之化合物呈鹽形式(例如醫藥學上可接受之鹽形式)提供及/或利用。除非另外指示，否則應理解對本文提供之化合物的提及包括對其鹽之提及。醫藥學上可接受之鹽形式為此項技術中已知。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)中詳細地描述醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解，在本揭示案通篇，除非另外指示，否則對式I化合物之提及意欲亦包括式I、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E及本文揭示之此類式之化合物物質；對式II化合物之提及意欲亦包括式II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E及II-F及本文揭示之此類式之化合物物質；對式III化合物之提及意欲亦包括本文揭示之此類式之化合物物質；且對式IV化合物之提及意欲亦包括本文揭示之此類式之化合物物質。 製備提供之化合物
提供之化合物一般可藉由隨後流程及實例中描述之製程製得。在一些實施例中，提供之化合物根據以下流程製備： 其中PG為合適保護基(例如對甲氧基苯甲基、乙醯基、胺基甲酸甲酯等)，且單獨及組合情況下，環A、n、L、W、X、Y、R、R 2、R a及R c如上針對式I所定義且在本文中以類別及子類描述。因此，在一些實施例中，中間物A.3藉由包括以下之製程製備：使中間物A.1與中間物A.2在合適偶合劑及/或合適鹼(例如第三丁醇鉀)存在下接觸。在一些實施例中，用於製備中間物A.3之製程進一步包括在合適條件下之脫除保護基步驟及/或官能化步驟(例如氰化)。在一些實施例中，中間物A.4藉由包括以下之製程製備：使中間物A.3與氯甲酸苯酯在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，化合物A-1藉由包括以下之製程製備：使中間物A.4與RO-H視情況在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，化合物A-1藉由包括以下之製程製備：使中間物A.3與RO-C(O)-Cl在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，化合物A-2藉由包括以下之製程製備：使中間物A.4與R 2N-H視情況在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，化合物A-2藉由包括以下之製程製備：使中間物A.3與R 2N-C(O)-Cl在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。
在一些實施例中，提供之化合物根據以下流程製備： 其中PG為合適保護基(例如，對甲氧基苯甲基、乙醯基、胺基甲酸甲酯等)，且單獨及組合情況下，環A、n、W、X、Y、R、R 2及R c如上針對式II所定義且在本文中以類別及子類描述。因此，在一些實施例中，中間物A.6藉由包括以下之製程製備：使中間物A.5與中間物A.2在合適偶合劑及/或合適鹼(例如第三丁醇鉀)存在下接觸。在一些實施例中，用於製備中間物A.6之製程進一步包括在合適條件下之脫除保護基步驟及/或官能化步驟(例如氰化)。在一些實施例中，中間物A.7藉由包括以下之製程製備：使中間物A.6與氯甲酸苯酯在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，化合物A-3藉由包括以下之製程製備：使中間物A.7與RO-H視情況在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，化合物A-3藉由包括以下之製程製備：使中間物A.6與RO-C(O)-Cl在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，化合物A-4藉由包括以下之製程製備：使中間物A.7與R 2N-H視情況在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。在一些實施例中，化合物A-4藉由包括以下之製程製備：使中間物A.6與R 2N-C(O)-Cl在合適鹼(例如三乙胺)存在下接觸。
在一些實施例中，提供之化合物根據以下流程製備： 其中LG為合適離去基(例如鹵素，例如氯基或溴基)，且單獨及組合情況下，環A、n、L、W、X、Y、Z、R 1、R 2、R a及R c如上關於式I及/或II所定義且在本文中以類別及子類描述。因此，在一些實施例中，化合物B-1藉由包括以下之製程製備：使中間物B.1與中間物B.2在合適鹼(例如K 3PO 4、K 2CO 3或Cs 2CO 3)存在下及視情況在合適金屬錯合物(例如鈀錯合物，諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))及/或合適配位體(例如，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)存在下接觸。在一些實施例中，化合物B-2藉由包括以下之製程製備：使中間物B.1與中間物B.3在合適鹼(例如K 3PO 4、K 2CO 3或Cs 2CO 3)存在下及視情況在合適金屬錯合物(例如鈀錯合物，諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))及/或合適配位體(例如，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)存在下接觸。在一些實施例中，用於製備化合物B-1或B-2之製程進一步包括在合適條件下之脫除保護基步驟。在一些實施例中，用於製備化合物B-1或B-2之製程進一步包括在合適條件下之官能化步驟(例如氰化)。
在一些實施例中，提供之化合物根據以下流程製備： 其中單獨及組合情況下，環A、n、L、W、X、Y、R 1、R 2、R a及R c如上針對式I所定義且在本文中以類別及子類描述。因此，在一些實施例中，化合物C-1藉由包括以下之製程製備：使中間物C.1與中間物C.2在合適偶合劑及/或合適鹼(例如第三丁醇鉀)存在下接觸。在一些實施例中，用於製備化合物C-1之製程進一步包括在合適條件下之脫除保護基及/或官能化(例如氰化)步驟。
在一些實施例中，提供之化合物根據以下流程製備： 其中單獨及組合情況下，環A、n、W、X、Y、R 1、R 2及R c如上針對式II所定義且在本文中以類別及子類描述。因此，在一些實施例中，化合物C-2藉由包括以下之製程製備：使中間物C.3與中間物C.2在合適偶合劑及/或合適鹼(例如第三丁醇鉀)存在下接觸。在一些實施例中，用於製備化合物C-2之製程進一步包括在合適條件下之脫除保護基及/或官能化(例如氰化)步驟。 組合物
本揭示案亦提供包含本文提供之化合物與一或多種其他組分之組合物。在一些實施例中，提供之組合物包含及/或遞送本文所述之化合物(例如式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV之化合物)。
在一些實施例中，提供之組合物為一種醫藥組合物，其包含及/或遞送本文提供之化合物(例如式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、III及IV之化合物)且進一步包含醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物通常含有有效實現所需治療作用同時避免或最大程度減少不良副作用之量的活性劑(例如本文所述之化合物)。在一些實施例中，提供之醫藥組合物包含本文所述之化合物及一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、防黏劑及/或抗靜電劑等。提供之醫藥組合物可呈多種形式，包括口服劑型、局部乳膏、局部貼片、離子電滲療法形式、栓劑、鼻噴霧及/或吸入器、滴眼劑、眼內注射形式、儲槽形式以及可注射及可輸注溶液。製備醫藥組合物之方法為此項技術中所熟知。
在一些實施例中，提供之化合物調配成單位劑型，以便於投與及劑量統一。如本文所用，表述「單位劑型」係指用於投與個體之活性劑(例如本文所述之化合物)的物理離散單元。通常，各此類單元含有預定量之活性劑。在一些實施例中，單位劑型含有整個單劑量之藥劑。在一些實施例中，投與超過一個單位劑型以實現總單劑量。在一些實施例中，需要或預期需要投與多個單位劑型，以實現預期作用。單位劑型可例如為含有預定量之一或多種活性劑的液體醫藥組合物、含有預定量之一或多種活性劑的固體醫藥組合物(例如錠劑、膠囊或其類似物)、含有預定量之一或多種活性劑的持續釋放調配物或含有預定量之一或多種活性劑的藥物遞送裝置等。
提供之組合物可使用有效治療或減輕本文所述之任何疾病或病症之嚴重程度的任何量及任何投藥途徑投與。 用途
本揭示案提供本文所述之化合物及組合物的用途。在一些實施例中，提供之化合物及組合物可用於藥物(例如作為療法)中。在一些實施例中，提供之化合物及組合物可用於研究中，例如作為生物分析中之分析工具及/或對照化合物。
在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之個體投與提供之化合物或組合物的方法。在一些實施例中，本揭示案提供向罹患或易患與JAK2相關之疾病、病症或疾患的個體投與提供之化合物或組合物的方法。
在一些實施例中，提供之化合物可用作JAK2抑制劑。在一些實施例中，提供之化合物可用作II型JAK2抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供抑制個體中之JAK2之方法，其包括投與提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供抑制生物樣品中之JAK2之方法，其包括使樣品與提供之化合物或組合物接觸。
JAK (例如JAK2)與多種疾病、病症及疾患相關，諸如骨髓增生性贅瘤(Vainchenker, W.等人, F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):82)、異位性皮炎(Rodrigues, M. A.及Torres, T. J. Derm. Treat. 2019, 31(1), 33-40)及急性呼吸症候群、過度炎症及/或細胞介素風暴症候群(The Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0)。因此，在一些實施例中，本揭示案提供治療有需要之個體的與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向個體投與提供之化合物或組合物。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與JAK2過度表現有關。
在一些實施例中，本揭示案提供治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供治療增生性疾病之方法，其包括向有需要之個體投與提供之化合物或組合物。
在一些實施例中，本揭示案提供治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與提供之化合物或組合物。在一些實施例中，血液惡性病為白血病(例如慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性髓細胞性白血病或急性單核球性白血病)。在一些實施例中，血液惡性病為淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤)。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為NK/T細胞淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓增生性贅瘤(例如真性紅血球增多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓增生異常症候群。
在一些實施例中，本揭示案提供治療發炎性疾病、病症或疾患(例如急性呼吸症候群、過度炎症及/或細胞介素風暴症候群(包括與COVID-19相關之細胞介素風暴症候群)或異位性皮炎)之方法，其包括向有需要之個體投與提供之化合物或組合物。
在一些實施例中，提供之化合物或組合物作為組合療法之一部分投與。如本文所用，術語「組合療法」係指個體同時暴露於兩種或更多種治療或預防方案(例如兩種或更多種治療劑或預防劑)的彼等情況。在一些實施例中，兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，此類方案可依次投與(例如所有「劑量」之第一方案在投與任何劑量之第二方案前投與)；在一些實施例中，此類藥劑以重疊給藥方案投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及向正接受組合中之其他藥劑或模態之個體投與一或多種藥劑或模態。為求清晰，組合療法不要求個別藥劑在單一組合物(或甚至必須同時)中一起投與，但在一些實施例中，兩種或更多種藥劑或其活性部分可在組合式組合物中一起投與。
舉例而言，在一些實施例中，提供之化合物或組合物向正接受或已接受一或多種另外療法(例如抗癌療法及/或解決此類抗癌療法之一或多種副作用或以其他方式提供姑息護理的療法)的個體投與。示例性另外療法包括BCL2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))、HDAC抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat))、BET抑制劑(例如米維布塞(mivebresib))、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、LSD1抑制劑(例如IMG-7289)及CXCR2抑制劑。已在來源於皮膚T細胞淋巴瘤患者之細胞中證明JAK2抑制劑與BCL2、HDAC、BET及蛋白酶體抑制劑之有用組合(Yumeen, S.等人, Blood Adv. 2020, 4(10), 2213-2226)。JAK2抑制劑與LSD1抑制劑之組合在骨髓增生性贅瘤之小鼠模型中證明良好功效(Jutzi, J.S.等人, HemaSphere 2018, 2(3), http://dx.doi.org/10.1097/HS9.0000000000000054)。CXCR2活性已顯示調節與腫瘤生長、血管生成及/或轉移相關之信號傳導路徑，包括JAK-STAT3路徑(Jaffer, T., Ma, D. Transl. Cancer Res. 2016, 5 (增刊4), S616-S628)。 示例性實施例
以下編號實施例示例本揭示案之某些態樣，而非限制性的： 1.     一種式I化合物： I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR w或N； X為CR x或N； Y為CR y或N； Z為-O-或-NR z-； R w、R x及R y各獨立地為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR； 各R c獨立地選自鹵素、-CN、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NO 2、-N(R) 2、-OR、-SR或視情況經取代之C 1-6脂族基； n為0、1、2或3，前提為當R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’或-C(O)N(R) 2時，則n為1、2或3； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 環A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基。 2.     如實施例1之化合物，其中該化合物不為： 或 。 3.     如實施例1或實施例2之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 4.     如前述實施例中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基。 5.     如前述實施例中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。 6.     如前述實施例中任一項之化合物，其中R a為鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 7.     如前述實施例中任一項之化合物，其中R a為視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 8.     如前述實施例中任一項之化合物，其中R a為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 9.     如前述實施例中任一項之化合物，其中： 如價數所允許， 經1-5個R b取代；且 各R b獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基；且 m為1、2或3。 10.   如實施例9之化合物，其中各R b獨立地為鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。 11.   如實施例9或10之化合物，其中各R b獨立地為鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基。 12.   如實施例9-11中任一項之化合物，其中 為 、 、 或 。 13.   如前述實施例中任一項之化合物，其中L為共價鍵。 14.   如實施例1-12中任一項之化合物，其中L為-CH 2-。 15.   如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-C： I-C 或其醫藥學上可接受之鹽。 16.   如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-D： I-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R b為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基；且 m為1、2或3。 17.   如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-E： I-E 或其醫藥學上可接受之鹽。 18.   一種式II化合物： II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR w或N； X為CR x或N； Y為CR y或N； Z為-O-或-NR z-； R w、R x及R y各獨立地為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR； 各R c獨立地選自鹵素、-CN、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NO 2、-N(R) 2、-OR、-SR或視情況經取代之C 1-6脂族基； n為0、1、2或3； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 環A為視情況經取代之9至16員雙環或三環芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜環基； 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基。 19.   如實施例18之化合物，其中化合物不為：
。
20.   如實施例18或19之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜環基。 21.   如實施例18-20中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基。 22.   如實施例18-21中任一項之化合物，其中環A為視情況經一或多個側氧基、鹵素或C 1-6烷基取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基。 23.   如實施例18-22中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基。 24.   如實施例18-23中任一項之化合物，其中： 環A為 ； 環A1為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環A1與環A2稠合； 環A2為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環A2視情況(i)進一步與環A3稠合， 或(ii)環A2與環A3組合形成螺環；且 環A3在存在時為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 25.   如實施例24之化合物，其中環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。 26.   如實施例24或25之化合物，其中視情況經取代之環A為 。 27.   如實施例24-26中任一項之化合物，其中環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員部分飽和單環雜環基。 28.   如實施例24-27中任一項之化合物，其中視情況經取代之環A係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 29.   如實施例24-27中任一項之化合物，其中視情況經取代之環A係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 30.   如實施例18-29中任一項之化合物，其中： 如價數所允許， 經1-5個R b取代；且 各R b獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基；且 m為1、2或3。 31.   如實施例30之化合物，其中各R b獨立地為鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。 32.   如實施例30或實施例31之化合物，其中各R b獨立地為鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、-OR或-O(CH 2) mR。 33.   如實施例30-32中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 及 。 34.   如實施例30-32中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 及 。 35.   如實施例18-34中任一項之化合物，其中該化合物具有式II-C： II-C 或其醫藥學上可接受之鹽。 36.   如實施例18-35中任一項之化合物，其中該化合物具有式II-D： II-D 或其醫藥學上可接受之鹽。 37.   如實施例18-36中任一項之化合物，其中該化合物具有式II-E： II-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A1為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環A1與環A2稠合； 環A2為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環A2視情況(i)進一步與環A3稠合， 或(ii)環A2與環A3組合形成螺環；且 環A3在存在時為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 38.   如前述實施例中任一項之化合物，其中W為CR w。 39.   如實施例38之化合物，其中R w為氫。 40.   如實施例1-37中任一項之化合物，其中W為N。 41.   如前述實施例中任一項之化合物，其中X為CR x。 42.   如前述實施例中任一項之化合物，其中R x為氫、鹵素、-CN、-OR 3或視情況經取代之C 1-6脂族基。 43.   如實施例1-40中任一項之化合物，其中X為N。 44.   如前述實施例中任一項之化合物，其中Y為CR y。 45.   如實施例44之化合物，其中R y為氫。 46.   如實施例1-43中任一項之化合物，其中Y為N。 47.   如前述實施例中任一項之化合物，其中R 1為-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR。 48.   如前述實施例中任一項之化合物，其中R 1為-N(R)C(O)N(R) 2。 49.   如前述實施例中任一項之化合物，其中R 1為-N(H)C(O)N(R) 2，且各R 1之R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基，或附接至同一氮之兩個R基團一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 50.   如實施例1-47中任一項之化合物，其中R 1為-N(R)C(O)OR。 51.   如實施例1-47中任一項之化合物，其中R 1為-N(H)C(O)OR，且R 1之R為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 52.   如實施例1-46中任一項之化合物，其中R 1為-N(R)C(O)R’。 53.   如實施例1-46中任一項之化合物，其中R 1為-N(H)C(O)(視情況經取代之C 1-6脂族基)。 54.   如前述實施例中任一項之化合物，其中各R c獨立地為鹵素。 55.   如前述實施例中任一項之化合物，其中n為0。 56.   一種式III化合物： III 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為-O-或-NR z-； R x為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 4為鹵素、-OR、-N(R) 2或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 環A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基；且 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 57.   如實施例56之化合物，其中該化合物不為： 或 。 58.   如實施例56或實施例57之化合物，其中R 4為鹵素、-OR、-N(R) 2或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，且R 4之各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。 59.   如實施例56-58中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 60.   如實施例56-59中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基。 61.   如實施例56-60中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。 62.   如實施例56-61中任一項之化合物，其中R a為鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 63.   如實施例56-62中任一項之化合物，其中R a為視情況經取代之C 1-6脂族基。 64.   如實施例56-63中任一項之化合物，其中： 如價數所允許， 經1-5個R b取代；且 各R b獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基；且 m為1、2或3。 65.   如實施例64之化合物，其中各R b獨立地為鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。 66.   如實施例64或65之化合物，其中各R b獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基。 67.   如實施例64-66中任一項之化合物，其中 為 或 。 68.   如實施例56-67中任一項之化合物，其中L為共價鍵。 69.   如實施例56-67中任一項之化合物，其中L為-CH 2-。 70.   如前述實施例中任一項之化合物，其中各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 71.   如前述實施例中任一項之化合物，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。 72.   如前述實施例中任一項之化合物，其中各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基或視情況經取代之C 3-7環烷基。 73.   如前述實施例中任一項之化合物，其中各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基。 74.   一種式IV化合物： IV 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為-O-或-NR z-； R x為氫、鹵素、-OR 3或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 係選自(i)或(ii)： (i) 、 、 、 或 ；或 (ii) 或 ，其中環A經進一步取代至少一次，且環A上之至少一個取代基為C 1-6鹵烷基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基；且 R’為C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環基。 75.   如實施例74之化合物，其中該化合物不為：
。
76.   如實施例74或75之化合物，其中R a為鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 77.   如實施例74-76中任一項之化合物，其中R a為視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。 78.   如實施例74-77中任一項之化合物，其中L為共價鍵。 79.   如實施例74-77中任一項之化合物，其中L為-CH 2-。 80.   如實施例74-79中任一項之化合物，其中R’為甲基或環丙基。 81.   如實施例56-80中任一項之化合物，其中R x為氫、鹵素、-CN、-OR 3或視情況經取代之C 1-6脂族基。 82.   如實施例56-81中任一項之化合物，其中R x為氫、鹵素、-OR 3或-CN。 83.   如實施例56-82中任一項之化合物，其中R x為鹵素或-CN。 84.   如前述實施例中任一項之化合物，其中R 2為C 1-4烷基。 85.   如前述實施例中任一項之化合物，其中Z為-O-。 86.   如實施例1-84中任一項之化合物，其中Z為-NR z-。 87.   如實施例86之化合物，其中R z為氫。 88.   一種化合物，其選自表1或其醫藥學上可接受之鹽。 89.   一種醫藥組合物，其包含前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。 90.   一種抑制個體中之JAK2的方法，其包括投與實施例1-88中任一項之化合物或實施例89之組合物。 91.   一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與實施例1-88中任一項之化合物或實施例89之組合物。 92.   一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與實施例1-88中任一項之化合物或實施例89之組合物。 93.   一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與實施例1-88中任一項之化合物或實施例89之組合物。 94.   如實施例93之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。 95.   一種治療骨髓增生性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與實施例1-88中任一項之化合物或實施例89之組合物。 96.   如實施例95之方法，其中該骨髓增生性贅瘤為真性紅血球增多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。 實例
如以下實例中所述，在某些示例性實施例中，化合物根據以下一般程序製備。應瞭解，雖然一般方法描繪本揭示案之某些化合物的合成，熟習此項技術者已知的以下一般方法及其他方法可應用於如本文所述之所有化合物及此等化合物各者之子類及物質。 製備中間物 製備中間物 Int-1 ：5-氟- N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺
合成化合物 Int-1.1在0℃下將過氧化氫(30 wt%，31 mL)逐滴添加至濃硫酸(60 mL)。在0℃下向溶液中逐滴添加3,5-二氟吡啶-2-胺(5.0 g，38.43 mmol，1.0當量)於濃硫酸(60 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將其小心地傾倒在碎冰上且攪拌。將水性混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。藉由過濾移除沈澱且用乙酸乙酯萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-1.1。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 8.35 (bs, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H)。
合成化合物 Int-1.在0℃下向 Int-1.1(2.3 g，14.37 mmol，1.0當量)於乙腈(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%，1.1 mL，14.37 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其傾倒在冰水上且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-1。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 7.93 (bs, 1H), 7.78-7.75 (d, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)。 製備中間物 Int-2 ：4-氯-5-氟- N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺
合成化合物 Int-2.1.向3,5-二氟吡啶-2-胺(10 g，76.87 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(己烷中2.5 M，61.4 mL，153.7 mmol，2.0當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌40分鐘。添加六氯乙烷(36.3 g，153.7 mmol，2.0當量)且將反應混合物在-78℃下攪拌30-40分鐘。小心地添加飽和氯化銨溶液以淬滅反應。使混合物升溫至室溫且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中12%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-2.1。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.98-7.94 (m, 1H), 6.48 (bs, 2H)。
合成化合物 Int-2.2.在室溫下將濃硫酸(3 mL，6體積)逐滴添加至過硫酸鉀(2.05 g，7.6 mmol，2.5當量)且攪拌15分鐘。分小份向混合物添加 Int-2.1(0.5 g，3.04 mmol，1.0當量)，維持溫度在30-40℃。將反應混合物在室溫下攪拌3-4小時。將其傾倒在碎冰上，攪拌，用飽和碳酸氫鈉鹼化且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中2-3%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-2.2。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.78 (s, 1H)。
合成化合物 Int-2.在0℃下向Int -2.2(0.970 g，4.99 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%，0.8 mL，9.98 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌10-20分鐘。將其傾倒在冰水上且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中10%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-2。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.05 (bs, 1H), 2.79 (d, 3H)。 製備中間物 Int-3 ：( S)-5-(第三丁基)-3-異氰硫基-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑
合成化合物 Int-3.1. 向裝備有迪恩-斯托克裝置(Dean-Stark apparatus)及冷凝器之圓底燒瓶裝填5-(第三丁基)-1 H-吡唑-3-胺(5.0 g，35.92 mmol，1.0當量)、2,5-己二酮(4.09 g，35.92 mmol，1.0當量)、甲苯(100 mL)及幾滴乙酸。將反應混合物加熱至回流，持續3小時。將其在室溫下冷卻且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中12%乙酸乙酯作為溶析劑)來純化，得到 Int-3.1。MS (ES): m/z218.3 [M+H] +。
合成化合物 Int-3.2 及 Int-3.3. 在氮氣下將 Int-3.1(2.5 g，11.50 mmol，1.0當量)、甲烷磺酸( R)-四氫呋喃-3-基酯(1.91 g，11.50 mmol，1.0當量)及碳酸銫(7.49 g，23 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。將其傾倒至冰水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中2%乙酸乙酯作為溶析劑)來純化，得到 Int-3.2。MS (ES): m/z287.4 [M+H] +及 Int-3.3。MS (ES): m/z248.3 [M+H] +。
合成化合物 Int-3.4.向 Int-3.3(0.120 g，0.417 mmol，1.0當量)於乙醇-水(2:1，2 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(0.287 g，4.17 mmol，10當量)。將反應混合物在微波反應器中在120℃下攪拌1小時。將其傾倒在冰水上，藉由2 N氫氧化鈉鹼化且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-3.4。MS (ES): m/z210.3 [M+H] +。
合成化合物 Int-3.在0℃下向 Int-3.4(0.070 g，0.334 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.140 g，1.67 mmol，5.0當量)於水(1 mL)中之溶液，接著添加硫光氣(0.096 g，0.835 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其傾倒在冰水上且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-3。MS (ES): m/z252.3 [M+H] +。 製備中間物 Int-4 ：( R)-5-(第三丁基)-3-異氰硫基-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑
合成化合物 Int-4. 化合物 Int-4係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-3.2製備。MS (ES): m/z252.3 [M+H] +。 製備中間物 Int-5 ：3-異氰硫基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮
合成化合物 Int-5.1.將3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(1.0 g，4.81 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.3 g，9.62 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物攪拌15分鐘，接著添加甲基碘(1.0 g，7.21 mmol，1.5當量)。將反應混合物在70℃下攪拌2小時。將其轉移至冰水中且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中40%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-5.1。MS(ES): m/z223.12 [M+H] +。
合成化合物 Int-5.2. 將化合物 Int-5.1(0.57 g，2.57 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.3 g)於甲醇(18 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1小時。其經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得 Int-5.2。MS(ES): m/z193.14 [M+H] +。
合成化合物 Int-5.在0℃下向 Int-5.2(0.200 g，1.04 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.4 mL，2.49 mmol，2.4當量)於THF (6mL)中之溶液中添加硫光氣(0.143 g，1.25 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-5。MS(ES): m/z192.15 [M+H] +。 製備中間物 Int-6 ：1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-胺
合成化合物 Int-6.1.在0℃下向2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(0.600 g，5.35 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中分部分添加硼氫化鈉(0.203 g，5.35 mmol，1.0當量)。將反應混合物攪拌2小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得 Int-6.1。MS (ES): m/z115.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-6.2.在0℃下向 Int-6.1(0.540 g，4.73 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.64 mL，11.82 mmol，2.5當量)，接著添加甲烷磺醯氯(0.71 mL，9.46 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中40%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-6.2。MS (ES): m/z193.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-6.向 Int-6.2(0.4 g，2.08 mmol，1.0當量)及5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-胺(0.314 g，2.08 mmol，1.0當量)於DMF (7 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.352 g，4.16 mmol，2.0當量)。將反應混合物在80℃下加熱5小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC來純化，獲得 Int-6。MS (ES): m/z248.2 [M+H] +。 製備中間物 Int-7 ：4,4-二氟-2-異氰硫基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶
合成化合物 Int-7.1.向1 H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(100 g，471 mmol，1.0當量)及4-溴丁酸乙酯(91.92 g，471 mmol，1.0當量)於乙腈(1000 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(64.99 g，471 mmol，1.0當量)且將反應混合物在80℃下攪拌4小時。將其傾倒至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用***濕磨來純化，得到 Int-7.1。MS(ES): m/z327.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-7.2.在室溫下向 Int-7.1(120 g，367 mmol，1.0當量)於甲苯(1000 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(THF中1M) (403 mL，403.7 mmol，1.1當量)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用***濕磨來純化，得到 Int-7.2。 m/z: 281.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-7.3.向 Int-7.2(65 g，231 mmol 1.0當量)中添加鹽酸:水(2:1，600 mL)且將反應混合物在100℃下加熱6小時。將其在減壓下濃縮。使殘餘物溶於乙腈-THF (1:4，250 mL)中且在減壓下濃縮溶液，得到 Int-7.3。MS(ES): m/z181.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-7.4.向 Int-7.3(38 g，210 mmol，1.0當量)於DMF (4000 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(57.96 g，420 mmol，2.0當量)，接著添加甲基碘(15.7 mL，252 mmol，1.2當量)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將其傾倒至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中25%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-7.4。MS(ES): m/z195.0 [M+H] +。
合成化合物 Int-7.5.向 Int-7.4(22 g，113.29 mmol，1.0當量)於1,2-二氯乙烷(130 mL)中之溶液中添加二乙胺基三氟化硫(150 mL，1132.9 mmol，10.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌5天。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中20%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-7.5。MS(ES): m/z217.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-7.6.向 Int-7.5(11.2 g，51.81 mmol，1.0當量)於THF (110 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(4.35 g，103.62 mmol，2.0當量)及水(11 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其傾倒至冰水中，且藉由添加2 M鹽酸將pH調至5。將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-7.6。MS(ES): m/z203.0 [M+H] +。
合成化合物 Int-7.7.向 Int-7.6(8.0 g，39.57 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(11 mL，79.14 mmol，2.0當量)，接著添加苄醇(21.4 g，197.85 mmol，5.0當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(21.77 g，79.14 mmol，2.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。將其傾倒至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到得到粗物質。將此藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中15%乙酸乙酯)進一步純化，得到 Int-7.7。MS(ES): m/z308.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-7.8. 將 Int-7.7(5.4 g，17.57 mmol，1.0當量)及10%鈀/木炭(2.0 g)於甲醇(100 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。其經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 Int-7.8。MS(ES): m/z 174.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-7.化合物 Int-7係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-7.8製備。其未經純化即使用。MS(ES): m/z216.2 [M+H] +。 製備中間物 Int-8 ：2-異氰硫基-5-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-4(5 H)-酮
合成化合物 Int-8.1.在-5℃下向5-硝基-1 H-吡唑-3-甲酸(2.0 g，12.73 mmol，1.0當量)及2-(甲基胺基)乙-1-醇(1.43 g，19.10 mmol，1.5當量)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(4.6 mL，63.65 mmol，5.0當量)及一滴DMF。將反應混合物攪拌10且將其在50℃下加熱16小時。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。使殘餘物溶於DMF (20 mL)中且添加三乙胺(5.3 mL，38.19 mmol，3.0當量)，攪拌16小時。將其傾倒至冰水中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.0%甲醇)來純化，得到 Int-8.1。MS (ES): m/z197.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-8.2.將 Int-8.1(1.3 g，6.63 mmol，1.0當量)、氯化銨(1.79 g，33.15 mmol，5.0當量)及鐵粉(1.85 g，33.15 mmol，5.0當量)於乙醇(20 mL)及水(7 mL)中之混合物在80℃下攪拌4小時。使其冷卻至室溫且經Celite®墊過濾。將濾液傾倒至冰水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.5%甲醇)來純化，得到 Int-8.2。MS(ES): m/z167.0 [M+H] +。
合成化合物 Int-8.化合物 Int-8係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-8.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中0.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z209.1 [M+H] +。 製備中間物 Int-9 ：2-異氰硫基-4,4-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪
合成化合物 Int-9.1.向5-胺基-1 H-吡唑-3-甲酸乙酯(15.0 g，96.68 mmol，1.0當量)及己-2,5-二酮(16.55 g，145.01 mmol，1.5當量)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(0.919 g，4.83 mmol，0.05當量)。將反應混合物用迪恩-斯托克分水器(Dean-Stark trap)加熱至回流以移除水，持續2小時。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中10%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-9.1。MS (ES): m/z234.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-9.2 。將 Int-9.1(10 g，42.87 mmol，1.0當量)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(15.38 g，64.30 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(17.74 g，128.61 mmol，3.0當量)於乙腈(100 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。將其傾倒至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中15%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-9.2。MS(ES): m/z392.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-9.3.在0℃下向 Int-9.2(7.2 g，18.39 mmol，1.0當量)於THF (70 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(***中3 M，18.4 mL，55.17 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中18%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-9.3。 m/z: 378.5 [M+H] +。
合成化合物 Int-9.4.在0℃下向 Int-9.3(5.3 g，14.04 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨溶液(THF中1 M，35 mL，35.1 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中25%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-9.4。 m/z: 264.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-9.5.在0℃下向 Int-9.4(2.3 g，8.73 mmol，1.0當量)及4-二甲基胺基吡啶(0.010 g，0.087 mmol，0.01當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺醯氯(2.16 g，11.34 mmol，1.3當量)於DCM (5 mL)及三乙胺(3.7 mL，26.19 mmol，3.0當量)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其傾倒至冰水中，且產物用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到物質。在0℃下向此粗物質於THF (50 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.05 g，26.19 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中30%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-9.5。 m/z: 246.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-9.6.向 Int-9.5(0.900 g，3.67 mmol，1.0當量)於乙醇-水(2:1，20 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(12.75 g，183.5 mmol，50當量)。將反應混合物在120℃下攪拌1小時。將其傾倒至冰水中且藉由2 N氫氧化鈉中和。將混合物用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2%甲醇)來純化，得到 Int-9.6。MS(ES): m/z 168.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-9.化合物 Int-9係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-9.6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM)來純化。MS(ES): m/z210.1 [M+H] +。 製備中間物 Int-10 ：2'-異氰硫基-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]
合成化合物 Int-10.1.在-78℃下向雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中1 M，17.4 mL，17.44 mmol，2.2當量)於無水四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加6-氧雜螺[3.4]辛-5-酮(1.0 g，7.93 mmol，1.0當量)及乙腈(0.83 mL，15.86 mmol，2.0當量)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘且使其升溫至室溫，攪拌2小時。將其轉移至飽和氯化銨水溶液中且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得殘餘物，將其藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中20%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-10.1。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 4.01 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.84 (bs, 2H), 2.10 (bs, 2H), 1.99 (bs, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.67 (bs, 2H)。
合成化合物 Int-10.2.向 Int-10.1(0.800 g，4.78 mmol，1.0當量)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加單水合肼(0.358 g，7.17 mmol，1.5當量)。將反應混合物在60℃下加熱72小時。使反應混合物冷卻至室溫且二氧化碳鼓泡穿過其，持續1小時。將其在減壓下濃縮。向殘餘物中添加甲醇(15 mL)且攪拌一會兒。沈澱之固體藉由過濾移除。在減壓下濃縮濾液，獲得 Int-10.2。MS(ES): m/z 182.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-10.3.向 Int-10.2(0.610 g，3.37 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(1.22 mL，16.85 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將其緩慢轉移至氫氧化銨水溶液與冰之(1:1)混合物中，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得殘餘物，將其藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，二氯甲烷中2%甲醇)來純化，得到 Int-10.3。MS(ES): m/z 164.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-10.化合物 Int-10係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-10.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，二氯甲烷)來純化。MS(ES): m/z205.9 [M+H] +。 製備中間物 Int-11：2'-異氰硫基-6',7'-二氫-5' H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5- a]吡啶]
合成化合物 Int-11.1.在-78℃下向LiHMDS (35 mL，35 mmol，2.2當量)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加乙腈(1.3 g，32 mmol，2當量)。將所得溶液攪拌1小時，且逐滴添加5-氧雜螺[2.5]辛-4-酮(2 g，15.85 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下再攪拌2小時。使其升溫至室溫且藉由飽和氯化銨溶液來淬滅且藉由DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-11.1。MS(ES): m/z:167.21 [M+H] +。
合成化合物 Int-11.2.向 Int-11.1(1.7 g，10.17 mmol，1當量)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加水合肼(1.52 g，30.51 mmol，3當量)。將反應混合物在高壓釜中在120℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在15分鐘時段內緩慢添加乾冰。將溶液傾析，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中6.0%甲醇)來純化，得到 Int-11.2。MS(ES): m/z181.24 [M+H] +。
合成化合物 Int-11.3.在室溫下向攪拌之 Int-11.2(1.2 g，6.62 mmol，1當量)於二氯乙烷(24 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.937 g，7.94 mmol，1.2當量)。將反應混合物在90℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，藉由飽和碳酸鉀水溶液來淬滅且藉由DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-11.3。MS(ES): m/z:199.68 [M+H] +。
合成化合物 Int-11.4.將 Int-11.3(1 g，5.01 mmol，1當量)及K 2CO 3(1.38 g，10.02 mmol，2當量)於乙腈(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。使其冷卻至室溫，傾倒至水中且藉由DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.0%甲醇)來純化，得到 Int-11.4。MS(ES): m/z:163.22 [M+H] +。
合成化合物 Int-11.化合物 Int-11係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-11.4製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中40%乙酸乙酯)來純化。MS(ES): m/z205.28 [M+H] +。 製備中間物 Int-12 ：2-異氰硫基-4,4-二甲基-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5- d][1,4]氧氮雜環庚烷
合成化合物 Int-12.1.將 Int-9.1(40 g，171.67 mmol，1.0當量)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(46.13 g，214.59 mmol，1.25當量)及碳酸鉀(71.07 g，515.02 mmol，3.0當量)於乙腈(100 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中15%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-12.1。MS(ES): m/z369.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.2.在0℃下向 Int-12.1(34.8 g，94.56 mmol，1.0當量)於THF (350 mL)中之溶液中添加鋁氫化鋰(THF中1 M，60.0 mL，94.56 mmol，1.0當量)且攪拌30分鐘。將其傾倒至乙酸乙酯中且沈澱藉由經Celite®墊過濾移除。將濾液在減壓下濃縮，得到 Int-12.2。MS(ES): m/z326.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.3.在0℃下向 Int-12.2(30.6 g，94.15 mmol，1.0當量)及三乙胺(23.77 g，235.38 mmol，2.5當量)於DCM (300 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(16.1 g，141.23 mmol，1.5當量)且攪拌20分鐘。將其轉移至冰水中且用DCM萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加乙腈，接著添加氰化四丁基銨(55.59 g，207.38 mmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中28%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-12.3。MS(ES): m/z:335.3 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.4.在0℃下向 Int-12.3(20.8 g，62.27 mmol，1.0當量)於DMF (220 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，7.47 g，186.82 mmol，3.0當量)，接著添加甲基碘(44.21 g，311.37 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中17%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-12.4。MS(ES): m/z:363.61 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.5.在-78℃下向 Int-12.4(2.0 g，5.52 mmol，1.0當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁 (己烷中1.0 M，10.0 mL)且攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒至飽和酒石酸鉀鈉水溶液中且攪拌1小時。其經Celite®墊過濾且用乙酸乙酯萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中20%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-12.5。MS(ES): m/z:366.61 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.6.在0℃下向 Int-12.5(11.4 g，31.23 mmol，1.0當量)於甲醇(125 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(11.4 g，62.46 mmol，2.0當量)且攪拌1小時。將其傾倒至稀鹽酸(30 mL)中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中40%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-12.6。MS(ES): m/z:368.41 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.7.在0℃下向 Int-12.6(9.75 g，26.56 mmol，1.0當量)及三乙胺(10.7 g，106.26 mmol，4.0當量)於DCM (130 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(6.05 g，53.13 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，轉移至水中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中28%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-12.7。MS(ES): m/z:446.81 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.8.在0℃下向 Int-12.7(7.8 g，17.52 mmol，1.0當量)於DCM (150 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(20.0 mL)且攪拌15分鐘。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2%甲醇)來純化，得到 Int-12.8。MS(ES): m/z:356.36 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.9.在室溫下向 Int-12.8(4.1 g，11.54 mmol，1.0當量)於二甲基亞碸(60 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，2.30 g，57.74 mmol，5.0當量)且攪拌2小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中25%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-12.9。MS(ES): m/z:260.26 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.10.在室溫下向 Int-12.9(1.9 g，7.33 mmol，1.0當量)於乙醇及水(1:1，25 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(20.24 g，293.43 mmol，40.0當量)。將反應混合物在120℃下攪拌4小時。將其傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.2%甲醇)來純化，得到 Int-12.10。MS(ES): m/z:182.27 [M+H] +。
合成化合物 Int-12.化合物 Int-12係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-12.10製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM)來純化。MS(ES): m/z224.1 [M+H] +。 製備中間物 Int-13 ：1-(第三丁基)-6-異氰硫基-2,3-二氫-1 H-咪唑并[1,2- b]吡唑
合成化合物 Int-13.1.將1 H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(25 g，135.76 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(28.10 g，203.64 mmol，1.5當量)及((2-溴乙氧基)甲基)苯(37.96 g，176.49 mmol，1.3當量)於乙腈(250 mL)中之混合物在80℃下攪拌4小時。使其冷卻至室溫，轉移至冰水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-13.1。MS(ES): m/z319.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.2.將 Int-13.1(32.5 g，102.10 mmol，1.0當量)及氫氧化鉀(5.61 g，102.10 mmol，1.0當量)於甲醇(200 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將其在減壓下濃縮。殘餘物添加至水，用稀鹽酸酸化且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-13.2。MS(ES): m/z305.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.3.在氮氣下在室溫下向化合物 Int-13.2(28.50 g，93.66 mmol，1.0當量)及三乙胺(16.2 mL，112.39 mmol，1.2當量)於第三丁醇(40 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(30.9 g，112.39 mmol，1.2當量)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中25-30%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-13.3。MS(ES): m/z:376.7 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.4.將化合物 Int-13.3(21.0 g，55.94 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(5.25 g)於甲醇(210 mL)中之混合物在氫氣下攪拌8小時。其經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 Int-13.4。MS(ES): m/z:286 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.5.在0℃下向化合物 Int-13.4(15 g，52.58 mmol，1.0當量)於THF (300 mL)中之溶液中添加三-第三丁基膦(15.93, 78.87 mmol，1.5當量)，接著添加偶氮二甲酸二乙酯(19.87 g，78.87 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中50-55%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-13.5。MS(ES): m/z:268.7 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.6.向 Int-13.5(13.0 g，48.64 mmol，1.0當量)於THF與甲醇之混合物(100 mL，5:1)中之溶液中添加氫氧化鋰(6.1 g，145.92 mmol，3.0當量)水溶液，且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水且用1N 鹽酸將pH調至3-4。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-13.6。MS(ES): m/z254.5 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.7.在室溫下向化合物 Int-13.6(9.5 g，37.51 mmol，1.0當量)於甲苯(20 mL)中之懸浮液中添加苄醇(4.8 g，45.01 mmol，1.2當量)、二苯基磷醯基疊氮化物(12.33 g，45.01 mmol，1.2當量)及三乙胺(6.8 mL，48.76 mmol，1.3當量)。將反應混合物在100℃下攪拌6小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在乙酸乙酯:甲醇之混合物(1:1)中濕磨來純化，得到 Int-13.7。MS(ES): m/z:359.7 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.8.在室溫下向 Int-13.7(8.2 g，22.88 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(82 mL)。將反應混合物攪拌3小時。將其轉移至於冰與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中且用DCM中10%甲醇萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-13.8。MS(ES): m/z259 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.9.向 Int-13.8(7.0 g，27.10 mmol，1.0當量)於DCM:甲苯之混合物(1:1，350 mL)中之溶液中添加***合三氟化硼(7 mL)，接著在室溫下添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸第三丁酯(11.84 g，54.20 mmol，2.0當量)。將反應混合物攪拌16小時。將其轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.3-2.5%甲醇)來純化，得到 Int-13.9。MS(ES): m/z315.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.10.將化合物 Int-13.9(2.8 g，8.91 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.700 g)於甲醇(42 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌3小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3-3.5%甲醇)來純化，得到 Int-13.10。MS(ES): m/z:181.6 [M+H] +。
合成化合物 Int-13.向 Int-13.10(1.0 g，5.55 mmol，1.0當量)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加咪唑(0.096 g，1.66 mmol，0.3當量)，接著添加硫羰基二咪唑(1.9 g，11.1 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，100% DCM)來純化，得到 Int-13。MS(ES): m/z:223 [M+H] +。 製備中間物 Int-14 ：2-異氰硫基-6,6-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪
合成化合物 Int-14.1.在0℃下向5-硝基-1 H-吡唑-3-甲酸(5.0 g，8.51 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加DMF (0.1 mL)及草醯氯(3.58 mL，9.50 mmol，1.3當量)且在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除大部分溶劑，且使殘餘物溶於THF中且添加硼氫化鋰(24 mL，4.70 mmol，1.3當量)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 Int-14.1。MS (ES): m/z143.10 [M+H] +。
合成化合物 Int-14.2.將 Int-14.1(1.7 g，11.77 mmol，1.0當量)及碳酸銫(0.772 g，2.377 mmol，0.2當量)於2,2-二甲基環氧乙烷(30 mL)中之混合物在70℃下攪拌3小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.2%甲醇)來純化，得到 Int-14.2。MS (ES): m/z216.81 [M+H] +。
合成化合物 Int-14.3.將 Int-14.2(0.5 g，2.32 mmol，1.0當量)於硫酸(10 mL)中之溶液在45℃下攪拌16小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中0.5%甲醇)來純化，得到 Int-14.3。MS (ES): m/z198.19 [M+H] +。
合成化合物 Int-14.4.將鈀/碳(10%；0.200 g)及化合物 Int-14.3(350 g，5.72 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 Int-14.4。MS(ES): m/z168.21 [M+H] +。
合成化合物 Int-14.化合物 Int-14係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-14.4製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.5%甲醇)來純化。MS (ES): m/z210.27 [M+H] +。 製備中間物 Int-15 ：1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-異氰硫基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮
合成化合物 Int-15.1.在0℃下向5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(5.0 g，30.66 mmol，1.0當量)於濃硫酸(25 mL)中之溶液中添加發煙硝酸(8 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌6小時。將其轉移至碎冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 Int-15.1。MS(ES): m/z209.10 [M+H] +。
合成化合物 Int-15.2.將 Int-15.1(0.5 g，2.4 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.662 g，4.8 mmol，2.0當量)於DMF (7 mL)中之混合物攪拌15分鐘。在110℃下向混合物添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.775 g，3.6 mmol，1.5當量)且攪拌2小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中30%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-15.2。MS(ES): m/z343.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-15.3.將 Int-15.2(0.322 g，0.940 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.263 g，4.7 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.253 g，4.7 mmol，5.0當量)於乙醇:水(2:1，10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將其轉移至冰水中，過濾，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 Int-15.3。MS(ES): m/z313.3 [M+H] +。
合成化合物 Int-15.化合物 Int-15係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-15.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z355.3 [M+H] +。 你好製備中間物 Int-16 ：3-異氰硫基-1-(甲基- d 3)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮
合成化合物 Int-16.1.將 Int-15.1(12 g，57.67 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(23.87 g，173.01 mmol，3.0當量)於DMF (140 mL)中之混合物攪拌15分鐘，接著添加碘甲烷-d 3(10.03 g，69.20 mmol，1.2當量)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-16.1。MS(ES): m/z226.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-16.2.將 Int-16.1(10 g，44.42 mmol，1.0當量)、鐵粉(12.43 g，222.1 mmol，5.0當量)、乙酸(17.76 g，222.1 mmol，5.0當量)於乙醇(100 mL)及水(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物轉移至飽和碳酸氫鈉中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 Int-16.2。MS(ES): m/z196.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-16.化合物 Int-16係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-16.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中30%乙酸乙酯)來純化。MS(ES): m/z238.1 [M+H] +。 製備中間物 (±)-Int-17 ：2-(四氫呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺
合成化合物 Int-17.1.2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(0.600 g，3.05 mmol，1.0當量)、2-(4,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.898 g，4.58 mmol，1.5當量)及碳酸鉀(1.26 g，9.15 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-DCM錯合物(0.125 g，0.152 mmol，0.05當量)且脫氣5分鐘。將反應混合物在120℃下攪拌3小時。使其冷卻至室溫，經Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1%甲醇)來純化，得到 Int-17.1。MS(ES): m/z231.19 [M+H] +。
合成化合物 (±)-Int-17.將鈀/碳(10%，0.2 g)及化合物 Int-17.1(0.308 g，1.34 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌12小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 (±)-Int-17。MS(ES): m/z233.21 [M+H] +。 製備中間物 Int-18 ：1-(4-異氰硫基-2-(三氟甲基)苯基)- N, N-二甲基甲胺
合成化合物 Int-18.1.將4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(2.0 g，8.51 mmol，1.0當量)、HATU (1.2 g，2.92 mmol，1.1當量)及三乙胺(3.5 g，2.92 mmol，3.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加二甲胺(4.1 mL，2.9 mmol，2.5當量)且攪拌16小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4甲醇來純化，得到 Int-18.1。MS (ES): m/z262.19 [M+H] +。
合成化合物 Int-18.2.將鈀/碳(10%，0.800 g)及化合物 Int-18.1(1.5 g，5.72 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 Int-18.2。MS(ES): m/z233.21 [M+H] +。
合成化合物 Int-18.3.向 Int-18.2(0.900 g，4.58 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加鋁氫化鋰(1.088 g，13.76 mmol，5.0當量)。將混合物加熱至回流，持續1小時。使其冷卻至室溫且藉由與水合硫酸鈉粉末一起攪拌來淬滅。將其過濾且用乙酸乙酯洗滌。將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化，得到 Int-18.3。MS(ES): m/z219.22 M+H] +。
合成化合物 Int-18.化合物 Int-18係根據合成 Int-13中所述之程序，自 Int-18.3製備。產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化。MS(ES): m/z261.28 [M+H] +。 製備中間物 Int-19 ：( S)-2-((3-異氰硫基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶
合成化合物 Int-19.1.在0℃下向1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(0.7 g，3.35 mmol，1.0當量)及( S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.808 g，4.02 mmol，1.2當量)於DMF (12 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.201 g，5.025 mmol，1.5當量)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中15-17%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-19.1。MS(ES): m/z 391.0 [M+H] +。
合成化合物 Int-19.2.將化合物 Int-19.1(0.420 g，1.08 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.200 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中20-23%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-19.2。MS(ES): m/z361.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-19.3.在0℃下向 Int-19.2(0.270 g，0.749 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加鋁氫化鋰(THF中1 M，5.2 mL，5.243 mmol，7.0當量)。將反應混合物加熱至回流，持續30分鐘。其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中60-65%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-19.3。MS(ES): m/z275.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-19.化合物 Int-19係根據合成 Int-13中所述之程序，自 Int-19.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z317.2 [M+H] +。 製備中間物 Int-20 ：( R)-2-((3-異氰硫基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶
合成化合物 Int-20.化合物 Int-20係藉由根據合成 Int-19中所述之程序來製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z317.3 [M+H] +。 製備中間物 Int-21 ：( S)-3-(3-異氰硫基-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基吡咯啶
合成化合物 Int-21.1.在0℃下向1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.0 g，4.78 mmol，1.0當量)及( S)-1-甲基吡咯啶-3-醇(0.580 g，5.74 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.382 g，9.56 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌30分鐘。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 Int-21.1。MS(ES): m/z 291.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-21.2.將化合物 Int-21.1(0.670 g，2.31 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.350 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 Int-21.1。MS(ES): m/z261.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-21.化合物 Int-21係根據合成 Int-13中所述之程序，自 Int-21.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z303.2 [M+H] +。 製備化合物 Int-22 ：( S)-3-(3-異氰硫基-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基吡咯啶
合成化合物 Int-22.化合物 Int-22係藉由根據合成 Int-21中所述之程序來製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z303.2 [M+H] +。 製備中間物 Int-23 ：3-((3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
合成化合物 Int-23.1.在0℃下向(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(2.0 g，9.04 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加三苯基膦(4.74 g，18.09 mmol，2.0當量)，接著添加N-溴琥珀醯亞胺(3.22 g，18.09 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其轉移至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中15%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-23.1。MS(ES): m/z285.32 [M+H] +。
合成化合物 Int-23.2.在0℃下向 Int-23.1(0.800 g，4.62 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中分部分添加NaH (60%，0.277 g，6.93 mmol，1.5當量)，攪拌20分鐘。在0℃下逐滴添加3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，5.54 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中20%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-23.2。MS(ES): m/z377.62 [M+H] +。
合成化合物 Int-23.將 Int-23.2(0.850 g，2.26 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.450 g)於甲醇(15 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 Int-23。MS(ES): m/z347.51 [M+H] +。 製備中間物 Int-24-a 及 I-24-b ：( R)- 2-(3-異氰硫基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡咯啶及( S)- 2-(3-異氰硫基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡咯啶
合成化合物 Int-24.1.3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(2.5 g，10.42 mmol，1.0當量)、(1-(第三丁氧羰基)-1 H-吡咯-2-基)硼酸(4.4 g，20.83 mmol，2.0當量)及碳酸鈉(3.31 g，31.26 mmol，3.0當量)於二甲氧基乙烷(25 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (1.2 g，1.042 mmol，0.1當量)且脫氣5分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌5小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 Int-24.1。MS(ES): m/z 327.2 [M+H] +。
合成化合物 (±)-Int-24.2.將化合物 Int-24.1(2.1 g，6.44 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(1.0 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 (±)-Int-24.2。MS(ES): m/z331.1 [M+H] +。
合成化合物 (±)-Int-24.3.在0℃下向 (±)-Int-24.2(1.37 g，4.15 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加鋁氫化鋰(THF中1 M，29 mL，29.05 mmol，7.0當量)。將反應混合物加熱至回流，持續30分鐘。其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 (±)-Int-24.3。MS(ES): m/z245.1 [M+H] +。外消旋物進行手性HPLC分離(管柱CHIRALPAK AD-H (250 mm×21 mm，5 μm)；移動相：(A)正己烷中0.1% DEA，(B)異丙醇中0.1% DEA；流速 = 30 mL/min)，得到第一溶析部分( Int-24.3-a)及第二溶析部分( Int-24.3-b)。MS(ES): m/z:245.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-24 -a 及 Int-24-b.化合物 Int-24-a及 Int-24-b係根據合成 Int-13中所述之程序，分別自 Int-24.3-a 及 Int-24.4-b製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中12%乙酸乙酯)來純化。MS(ES): m/z287.2 [M+H] +。 製備中間物 Int-25 ：3-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
合成化合物 Int-25.1.在0℃下向1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.0 g，4.78 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.313 g，7.17 mmol，1.5當量)且攪拌1小時。向混合物添加3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.24 g，7.17 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中38%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-25.1。MS(ES): m/z:363.31 [M+H] +。
合成化合物 Int-25.將 Int-25.1(0.700 g，1.93 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.541 g，9.66 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.512 g，9.66 mmol，5.0當量)於乙醇:水(8:2，6 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用乙醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中63%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-25。MS(ES): m/z333.32 [M+H] +。 製備中間物 Int-26 ：3-異氰硫基-1-(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑
合成化合物 Int-26.1.在0℃下向4-亞甲基四氫-2 H-哌喃(5.0 g，50.95 mmol，1.0當量)於第三丁基甲基醚(100 mL)中之溶液中添加鋅-銅偶合劑(71.73 g，560.45 mmol，11.0當量)，接著添加雙光氣(37.10 g，204.08 mmol，4.0當量)於二甲氧基乙烷(40 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18小時。其經Celite®墊過濾，且將濾液用碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-26.1。MS(ES): m/z:210.0 [M+H] +。
合成化合物 Int-26.2.將 Int-26.1(8.9 g，42.58 mmol，1.0當量)、飽和氯化銨水溶液及鋅(27.67 g，425.8 mmol，10.0當量)於甲醇(200 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物經Celite®墊過濾，用***清洗且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中30%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-26.2。MS(ES): m/z:141.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-26.3.在0℃下向 Int-26.2(3.9 g，27.82 mmol，1.0當量)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.308 g，8.34 mmol，0.3當量)且在室溫下攪拌16小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-26.3。MS(ES): m/z:143.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-26.4.在0℃下向 Int-26.3(3.0 g，21.1 mmol，1.0當量)及三乙胺(8.8 mL，63.3 mmol，3.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(2.4 mL，31.65 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其轉移至冰水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，接著鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-26.4。MS(ES): m/z:221.0 [M+H] +。
合成化合物 Int-26.5.將 Int-26.4(2.8 g，12.22 mmol，1.0當量)、3-(2,5-二甲基-1 H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑(4.04 g，18.32 mmol，1.3當量)及碳酸銫(7.94 g，24.44 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物在90℃下攪拌4小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中4.0%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-26.5。MS (ES): m/z354.2 [M+H] +。
合成化合物 Int-26.6.將 Int-26.5(1.5 g，4.24 mmol，1.0當量)及鹽酸羥胺(11.4 g，169.6 mmol，40當量)於乙醇:水(2:1，50 mL)中之溶液加熱至回流，持續3小時。將其轉移至冰水中且添加2 N氫氧化鈉以將pH調至10。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 Int-26.6。MS(ES): m/z276.0 [M+H] +。
合成化合物 Int-26.化合物 Int-26係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-26.6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM)來純化。MS(ES): m/z318.2 [M+H] +。 製備中間物 Int-27-a 及 Int-27-b ：( R)-2-(4-異氰硫基-2-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡咯啶及( S)-2-(4-異氰硫基-2-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡咯啶
合成化合物 Int-27.1.向4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(3.0 g，12.5 mmol，1.0當量)、(1-(第三丁氧羰基)-1 H-吡咯-2-基)硼酸(3.9 g，18.7 mmol，1.5當量)及碳酸鈉(5.2 g，50.02 mmol，4.0當量)於二甲氧基乙烷(40 mL)中之混合物藉由氬氣鼓泡10分鐘來脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (1.2 g，1.3 mmol，0.9當量)，且脫氣5分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌5小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中8.0%甲醇)來純化，得到 Int-27.1。MS(ES): m/z 327.32 [M+H] +。
合成化合物 (±)-Int-27.2.將化合物 Int-27.1(1.4 g，4.29 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(1.0 g)於甲醇(38 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌7小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 (±)-Int-27.2。MS(ES): m/z331.35 [M+H] +。外消旋物進行手性SFC分離：(管柱CHIRALPAK AD-H (250 mm×4.6 mm，5 μm)；移動相：(A) CO 2(B)異丙醇:乙腈(50:50)中0.1%二乙胺；流速 = 75 mL/min)，得到第一溶析部分( Int-27.2-a)及第二溶析部分( Int-27.2-b)。
合成化合物 Int-27.3-a 及 Int-27.3-b.在0℃下向 Int-27.2-a(0.410 g，1.24 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加鋁氫化鋰(THF中1 M，8.6 mL，8.69 mmol，7.0當量)。將反應混合物加熱至回流，持續30分鐘。其冷卻至室溫且與十水合硫酸鈉一起攪拌。固體藉由過濾移除且用乙酸乙酯清洗。將有機層分離且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-27.2-a。MS(ES): m/z245.26[M+H] +。 Int-27.3-b係根據相同程序，自 Int-27.2-b製備。
合成化合物 Int-27-a 及 Int-27-b.化合物 Int-27-a係根據合成 Int-13中所述之程序，自 Int-27.3-a製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.1%甲醇)來純化。MS(ES): m/z287.32[M+H] +。 Int-27-b係以相同方式自 Int-27.3-b製備。 製備中間物 Int-28 ：4-異氰硫基-2-(吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶
合成化合物 Int-28.1.將2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(0.500 g，2.54 mmol，1.0當量)、吡咯啶(0.271 g，3.82 mmol，1.5當量)及碳酸鉀(1.05 g，7.62 mmol，3.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在150℃下攪拌18小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中20-30%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-28.1。MS(ES): m/z232.5 [M+H] +。
合成化合物 Int-28.化合物 Int-28係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-28.1製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中5-10%乙酸乙酯)來純化。MS(ES): m/z274.5 [M+H] +。 製備中間物 Int-29 ：2'-異氰硫基-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]
合成化合物 Int-29.1.在-78℃下向雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中1 M，17.4 mL，17.44 mmol，2.2當量)於無水THF (25 mL)中之溶液中添加6-氧雜螺[3.4]辛-5-酮(1.0 g，7.93 mmol，1.0當量)及乙腈(0.83 mL，15.86 mmol，2.0當量)於THF (8 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘且使其升溫至室溫，攪拌2小時。將其轉移至飽和氯化銨水溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中20%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-29.1。
合成化合物 Int-29.2.向 Int-29.1(0.800 g，4.78 mmol，1.0當量)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加單水合肼(0.358 g，7.17 mmol，1.5當量)。將反應混合物在60℃下攪拌72小時。使反應混合物冷卻至室溫且二氧化碳鼓泡穿過其，持續1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加甲醇(15 mL)，攪拌，且沈澱之固體藉由過濾移除。將濾液在減壓下濃縮，得到 Int-29.2。MS(ES): m/z 182.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-29.3.向 Int-29.2(0.610 g，3.37 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(1.22 mL，16.85 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將其緩慢轉移至氫氧化銨水溶液與冰之混合物中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2%甲醇)來純化，得到 Int-29.3。MS(ES): m/z 164.1 [M+H] +。
合成化合物 Int-29.化合物 Int-29係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-29.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM)來純化。MS(ES): m/z205.9 [M+H] +。 製備中間物 Int-30 ：2'-異氰硫基-5'-甲基-6',7'-二氫-5' H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5- a]吡嗪]
合成化合物 Int-30.1.在室溫下向 Int-8.2(0.600 g，4.81 mmol，1.0當量)於甲苯(6 mL)中之溶液中添加己-2,5-二酮(0.618 g，5.41 mmol，1.5當量)，接著添加乙酸(催化)。將反應混合物在130℃下攪拌3小時。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中0.5%甲醇)來純化，得到 Int-30.1。MS(ES): m/z245 [M+H] +。
合成化合物 Int-30.2.在80℃下向 Int-30.2(0.500 g，2.55 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加異丙醇鈦(1.45 g，5.102 mmol，2.0當量)，接著添加溴化乙基鎂(THF中1 M，3.4 mL，10.2 mmol，4.0當量)。將反應混合物攪拌30分鐘。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到物質。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中15%乙酸乙酯)來純化，得到 Int-30.2。MS(ES): m/z:257[M+H] +。
合成化合物 Int-30.3.向 Int-30.3(0.450 g，1.75 mmol，1.0當量)於乙醇(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(3.65 g，52.5 mmol，30.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用***濕磨來純化，得到 Int-30.3。MS(ES): m/z:179 [M+H] +。
合成化合物 Int-30.化合物 Int-30係根據合成 Int-3中所述之程序，自 Int-30.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中0.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z221 [M+H] +。 製備提供之化合物 實例 1 ：( R)- N-(4-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
合成化合物 1.1. 在0℃下向苄醇(17.05 g，157.69 mmol，1.0當量)於THF (250 mL)中之溶液中分小份添加氫化鈉(12.61 g，315.38 mmol，2.0當量)。將混合物攪拌1小時且分部分添加2-氯-4-硝基吡啶(25 g，157.69 mmol，1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將其傾倒在冰上，攪拌，且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中10%乙酸乙酯作為溶析劑)來純化，得到 1.1。MS (ES): m/z220.13 [M+H] +。
合成化合物 1. 2. 化合物 1. 1(20 g，91.05 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液藉由氬氣鼓泡10分鐘來脫氣。在氬氣氛圍下添加2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(4.34 g，9.105 mmol，0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(4.17 g，4.55 mmol，0.05當量)且藉由氬氣流鼓泡通過5分鐘來脫氣。向混合物添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液(THF中1 M，182 mL，182.1 mmol，2.0當量)且將其在60℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰水上，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM 中3%甲醇作為溶析劑)來純化，得到 1.2。MS (ES): m/z201.2 [M+H] +。
合成化合物 1.3.在0℃下向 1.2(2.0 g，9.99 mmol，1.0當量)及三乙胺(4.2 mL，29.97 mmol，3.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(4.67 g，29.97 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 1.1。MS (ES): m/z321.3 [M+H] +。其未經進一步純化即用於下一步。
合成化合物 1.4.在0℃下向 1.3(3.0 g，9.36 mmol，1.0當量)及三乙胺(12.5 mL，84.24 mmol，9.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中逐滴添加3-甲氧基氮雜環丁烷(1.06 g，12.17 mmol，1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 1.4。MS (ES): m/z314.3 [M+H] +。
合成化合物 1.5.將化合物 1.4(1.1 g，3.51 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.5 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌3小時。其經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 1.5。MS(ES): m/z224.2 [M+H] +。
合成化合物 1.6.將 1.5(0.760 g，3.4 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)、 Int-1(0.699 g，4.09 mmol，1.2當量)及碳酸鈉(0.720 g，6.8 mmol，2.0當量)中之混合物在90℃下攪拌12小時。使其冷卻至室溫，傾倒至冰水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化，得到 1.6。MS(ES): m/z375.3 [M+H] +。
合成化合物 1.7.向 1.6(0.700 g，1.87 mmol，1.0當量)於乙醇-水(2:1，10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.733 g，13.09 mmol，7.0當量)，接著添加氯化銨(0.706 g，13.09 mmol，7.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時。將其傾倒至冰水中，過濾，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化，得到 1.6。MS(ES): m/z345.5 [M+H] +。
合成化合物 1.8.向 1.7(0.400 g，1.16 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加1,1'-硫羰基二咪唑(1.03 g，5.8 mmol，5.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。使其冷卻至室溫且傾倒至冰水中。沈澱之固體藉由過濾收集且用己烷濕磨，得到 1.8。MS(ES): m/z:387.4 [M+H] +。
合成化合物 1.9.在0℃下向 1.8(0.350 g，0.905 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加磺醯氯(2.7 mL，33.48 mmol，37當量)且攪拌10分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化，得到 1.9。MS (ES): m/z 389.8 [M+H] +。
合成化合物 1. 1.9(0.080 g，0.205 mmol，1.0當量)、 Int-3(0.052 g，0.246 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(0.070 g，0.512 mmol，2.5當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.023 g，0.041 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.01 g，0.021 mmol，0.1當量)，且再脫氣5分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到化合物 1。MS(ES): m/z:562.6 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.11-8.10 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.96-7.95 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.63-7.62 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 6.60-6.58 (m, 2H), 5.77(s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.13-4.07 (m, 5H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。 實例 3 ：(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成化合物 3.1.將苄醇(102.3 g，946.13 mmol，1.0當量)及碳酸銫(768.7 g，2365.3 mmol，2.5當量)於DMF (1000 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。添加2-氯-4-硝基吡啶(150 g，946.13 mmol，1.0當量)於DMF (500 mL)中之溶液且攪拌16小時。將其傾倒至冰水中，攪拌，且沈澱之固體藉由過濾收集且真空乾燥，得到 3.1。MS (ES): m/z220.5 [M+H] +。
合成化合物 3.2. 3.1(150 g，682.85 mmol，1.0當量)於THF (1500 mL)中之溶液藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。向溶液中添加2-二環己基[2′,4′,6′-參(丙烷-2-基)[1,1′-聯苯]-2-基]磷烷(32.55 g，68.28 mmol，0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (31.26 g，34.14 mmol，0.05當量)且再脫氣10分鐘。添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液(THF中1 M，1365 mL，1365.7 mmol，2.0當量)且將反應混合物在60℃下攪拌1小時。將其在減壓下濃縮。將殘餘物添加至冰且緩慢6 N鹽酸(1500 mL)且用乙酸乙酯萃取。分離水層且用固體碳酸氫鈉中和且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 3.2。MS(ES): m/z201.2 [M+H] +。其未經純化即用於下一步。
合成化合物 3.3.在0℃下向 3.2(100 g，499 mmol，1.0當量)於甲醇(1000 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(130.5 g，598.8 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應結束後，將沈澱之固體濾出且用甲醇清洗，真空乾燥，得到 3.3。MS(ES): m/z259.2 [M+H] +。
合成化合物 3.4.將 3.3(106 g，410.4 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(100 g)於甲醇(1000 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1小時。其經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 3.4。MS(ES): m/z169.1 [M+H] +。
合成化合物 3.5.向 3.4(66 g，392.5 mmol，1.0當量)於DMF (660 mL)中之溶液中添加 Int-2(64.55 g，314 mmol，0.8當量)，接著添加碳酸鈉(124.8 g，1177.5 mmol，3.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時。將其傾倒至冰水中，且沈澱之固體藉由過濾收集，真空乾燥，得到 3.5。MS(ES): m/z354.5 [M+H] +。
合成化合物 3.6.化合物 3.6係根據合成化合物 1.7中所述之程序，自化合物 3.5製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中7.0%甲醇)來純化，得到 3.6。MS(ES): m/z324.5 [M+H] +。
合成化合物 3.7.在0℃下向 3.6(38 g，117.38 mmol，1.0當量)及 Int-5(41.23 g，176 mmol，1.5當量)於THF (1300 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(THF中1 M，704 mL，704.28 mmol，6.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中12%甲醇)來純化，得到 3.7。MS(ES): m/z:524.2 [M+H] +。
合成化合物 3.8.向 3.7(0.500 g，0.954 mmol，1.0當量)於DMA (11 mL)中之溶液中添加鋅(0.012 g，0.190 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.056 g，0.477 mmol，0.5當量)。反應混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.131 g，0.143 mmol，0.15當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.158 g，0.286 mmol，0.3當量)，且脫氣5分鐘。將反應混合物在微波反應器中在190℃下攪拌2小時。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到物質。
合成 I-3.在0℃下向 3.8(9.6 g，21.03 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加三乙胺(5.9 mL，42.06 mmol，2.0當量)，接著添加氯甲酸甲酯(1.8 mL，23.13 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將其傾倒至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化，得到 I-3。MS(ES): m/z:515.2 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J= 6.8Hz 2H), 7.49 (s, 1H), 6.76-6.75 (d, J= 5.2Hz 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。 實例 4 ：3-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成 I-4.在0℃下向 3.8(0.040 g，0.087 mmol，1.0當量)及二甲胺基甲醯氯(0.010 g，0.096 mmol，1.1當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(THF中1M) (0.52 mL，0.522 mmol，6.0當量)且在相同溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 I-4。MS(ES): m/z:528.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.04-9.03 (d, J= 6.8Hz 2H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.69 (bs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (s, 6H)。 實例 5 ：1-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
合成 I-5.在0℃下向 3.8(0.040 g，0.087 mmol，1.0當量)及甲基胺基甲醯氯(0.009 g，0.105 mmol，1.2當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(THF中1M) (0.35 mL，0.348 mmol，4.0當量)且在相同溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.5%甲醇)來純化，得到 I-5。MS(ES): m/z:514.2 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.09-7.07 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.70-2.69 (d, 3H)。 實例 6 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
合成化合物 6.1在0℃下向 3.8(0.025 g，0.054 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.016 g，0.162 mmol，3.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(0.012 g，0.081 mmol，1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。將其傾倒至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 6.1。MS(ES): m/z:577.4 [M+H] +。
合成 I-6.向 6.1(0.030 g，0.052 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.015 g，0.156 mmol，3.0當量)於二甲基亞碸(3 mL)中之溶液中添加1-甲基哌嗪(0.008 g，0.078 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌15分鐘。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中7.0%甲醇)來純化，得到 I-6。MS(ES): m/z:583.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.37 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (bs, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (bs, 4H), 2.45 (bs, 4H), 2.29 (s, 3H)。 實例 7 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
合成 I-7.化合物 I-7係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及氮雜環丁烷鹽酸鹽製備。將產物藉由製備型HPLC來純化。MS(ES): m/z:540.4 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.23 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.18-8.17 (d, J = 6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (bs, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H)。 實例 8 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
合成 I-8.化合物 I-8係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:556.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.29 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.18-8.17 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.58 (bs, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 5.63-5.62 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 2H)。 實例 9 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
合成 I-9.化合物 I-9係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:570.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.38 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 2H), 7.57 (bs, 1H), 6.69 (bs, 1H), 4.14 (bs, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (bs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)。 實例 10 ：(4-((2-((1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成化合物 10.1.向 3.6(8.0 g，24.71 mmol，1.0當量)於THF (80 mL)中之溶液中添加1,1'-硫羰基二咪唑(21.99 g，123.5 mmol，5.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。使其冷卻至室溫且傾倒至冰水中。沈澱之固體藉由過濾收集且用己烷濕磨，得到 10.1。MS(ES): m/z:332.2 [M+H] +。
合成化合物 10.2.在0℃下向 10.1(2.0 g，5.47 mmol，1.0當量)於 DCM (20 mL)中之溶液中添加磺醯氯(16.4 mL，202.39 mmol，37當量)且將反應混合物攪拌10分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.3%甲醇)來純化，得到 10.2。MS (ES): m/z 369.1 [M+H] +。
合成 I-10. 10.2(0.050 g，0.135 mmol，1.0當量)及 Int-6(0.043 g，0.176 mmol，1.3當量)及碳酸銫(0.131 g，0.405 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.015 g，0.027 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.012 g，0.013 mmol，0.1當量)，且脫氣5分鐘。將反應混合物在110℃下攪拌2小時。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 I-10。MS(ES): m/z:579.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.58 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.15 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.65-6.64 (d, J= 3.6Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.70 (bs, 2H), 4.58 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.81 (bs, 4H)。 實例 11 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-11.化合物 I-11係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及吡咯啶製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:554.3 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.57 (bs, 1H), 6.70-6.69 (d, J= 3.2Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.47 (bs, 4H), 1.82 (bs, 4H)。 實例 12 ：(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
合成 I-12.將 6.1(0.110 g，0.190 mmol，1.0當量)、2-甲氧基乙-1-醇(0.022 g，0.286 mmol，1.5當量)及三乙胺(0.115 g，1.14 mmol，6.0當量)於二甲基亞碸(5 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化，得到 I-12。MS(ES): m/z:559.2 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.41 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.47 (bs, 1H), 6.76-6.75 (d, J= 2.8Hz, 1H), 4.19 (bs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (bs, 2H), 3.27 (s, 3H)。 實例 13 ：( R)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-13.化合物 I-13係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及( R)-3-甲氧基吡咯啶製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.7%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:584.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.55-7.54 (d, J= 2.0Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (bs, 2H), 3.38 (bs, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.54 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H)。 實例 14 ：( S)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-14.化合物 I-14係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及( S)-3-甲氧基吡咯啶製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.9%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:584.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18-8.17 (m, 2H), 7.54 (z, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (bs, 2H), 3.39 (bs, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.54 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H)。 實例 15 ：(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-N-嗎啉基乙酯
合成 I-15.化合物 I-15係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及2-N-嗎啉基乙-1-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:614.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.37 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (bs, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (bs, 4H), 2.40 (bs, 6H)。 實例 16 ：(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯
合成 I-16.化合物 I-16係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及氧雜環丁-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.7%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:557.2 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J= 5.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.78 (bs, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.50 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。 實例 17 ：( S)-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成 I-17.將化合物 6.1(0.110 g，0.190 mmol，1.0當量)及( S)-四氫呋喃-3-醇(0.084 g，0.954 mmol，5.0當量)在三乙胺(1.0 mL)中在110℃下攪拌6小時。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化，得到 I-17。MS(ES): m/z:571.3 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.37 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.76-6.75 (d, J= 4.0Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H)。 實例 18 ：( R)-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成 I-18.化合物 I-18係根據合成 I-17中所述之程序，自 6.1及( R)-四氫呋喃-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:571.3 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.77 (bs, 1H), 5.21 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.92 (bs, 1H)。 實例 19 ：(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯
合成化合物 19.1.將 1.3(0.400 g，1.25 mmol，1.0當量)、三乙胺(0.87 mL，6.25 mmol，5.0當量)及2-(二甲基胺基)乙-1-醇(0.166 g，1.87 mmol，1.5當量)之溶液在70℃下攪拌30分鐘。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 19.1。MS(ES): m/z:316.3 [M+H] +。
合成化合物 19.2.將化合物 19.1(0.230 g，0.729 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.200 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌30分鐘。其經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 19.2。MS(ES): m/z226.1 [M+H] +。
合成化合物 19.3.將 19.2(0.150 g，0.665 mmol，1.0當量)、 Int-2(0.109 g，0.532 mmol，0.8當量)及碳酸鉀(0.275 g，1.995 mmol，3.0當量))於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。將其傾倒至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中7.0%甲醇)來純化，得到 19.3。MS(ES): m/z411.5 [M+H] +。
合成化合物 19.4.化合物 19.4係根據合成化合物 3.6中所述之程序，自 19.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中9.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z381.5 [M+H] +。
合成 I-19.在0℃下向 19.4(0.080 g，0.210 mmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加 Int-5(0.098 g，0.420 mmol，2.0當量)，接著添加第三丁醇鉀(THF中1 M，0.63 mL，0.630 mmol，3.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使殘餘物溶於THF (3.0 mL)中且添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.120 g，0.630 mmol，3.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌1.5小時。將其轉移至水中且將產物用乙酸乙酯萃取。將此藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中10%甲醇)進一步純化，得到 I-19。MS(ES): m/z:581.2 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.31 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.67 (bs, 1H), 4.17 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.30 (bs, 6H)。 實例 20 ：(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-羥基乙酯
合成化合物 20.1.在0℃下向2-(苯甲氧基)乙-1-醇(0.063 g，0.416 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.049 g，1.248 mmol，3.0當量)且攪拌30分鐘。向混合物添加 6.1(0.200 g，0.346 mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌30分鐘。將其傾倒至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到物質，將此藉由進一步純化矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.2%甲醇)，得到 20.1。MS(ES): m/z:635.4 [M+H] +。
合成 I-20.在0℃下向 20.1(0.040 g，0.063 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(1 mL)且攪拌10分鐘。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 I-20。MS(ES): m/z:545.2 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.63 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (bs, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.68 (bs, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (bs, 2H)。 實例 21 ：3-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成化合物 21.1.在-78℃下向3,5-二氟吡啶-2-胺(10 g，76.87 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(己烷中2.5M) (61.4 mL，153.7 mmol，2.0當量)且攪拌40分鐘。添加六氯乙烷(36.3 g，153.7 mmol，2.0當量)且將反應混合物在-78℃下攪拌40分鐘。小心地添加飽和氯化銨水溶液以淬滅反應。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物進行矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中12%乙酸乙酯)，得到 21.1。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.98-7.94 (m, 1H), 6.48 (bs, 2H)。
合成化合物 21.2.在室溫下將濃硫酸(3 mL)逐滴添加至過硫酸鉀(2.05 g，7.6 mmol，2.5當量)且攪拌15分鐘。向混合物分小份添加 21.1(0.5 g，3.04 mmol，1.0當量)，同時維持溫度在30-40℃範圍內。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌3-4小時。將其傾倒在碎冰上，攪拌且用飽和碳酸氫鈉鹼化且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中2-3%乙酸乙酯)來純化，得到 21.2。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H)。
合成化合物 21.3.在0℃下向 21.2(0.970 g，4.99 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%) (0.8 mL，9.98 mmol，2.0當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20分鐘。將其傾倒在冰水上且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中10%乙酸乙酯)來純化，得到 21.3。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.05 (bs, 1H), 2.79 (d, 3H)。
合成化合物 21.4.將 21.3(0.930 g，4.52 mmol，1.0當量)、 N-(4-羥基吡啶-2-基)乙醯胺(0.895 g，5.88 mmol，1.3當量)及碳酸鈉(0.958 g，9.04 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在50℃下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰水上。沈澱之固體藉由過濾收集，用水清洗且真空乾燥，得到 21.4。MS (ES): m/z338.7 [M+H] +。
合成化合物 21.5.向化合物 21.4(0.850 g，2.52 mmol，1.0當量)於乙醇-水(8:2，10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.705 g，12.6 mmol，5.0當量)，接著添加氯化銨(0.673 g，12.6 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。其經Celite®墊過濾且用乙醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，二氯甲烷中2.4%甲醇)來純化，得到 21.5。MS (ES): m/z308.5 [M+H] +。
合成化合物 21.6.化合物 21.6係根據合成 I-19中所述之程序，自 21.5及 Int-7製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:489.6 [M+H] +。
合成化合物 21.7.向 21.6(0.230 g，0.470 mmol，1.0當量)於DMA (5 mL)中之溶液中添加鋅(0.006 g，0.094 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.275 g，2.35 mmol，5.0當量)。反應混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.030 g，0.032 mmol，0.07當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.039 g，0.070 mmol，0.15當量)，且脫氣5分鐘。將反應混合物在微波反應器中在210℃下攪拌1小時。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.5%甲醇作為溶析劑來純化，得到得到 21.7。MS (ES): m/z438.2 [M+H] +。
合成 I-21.在0℃下向 21.7(0.050 g，0.114 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加二甲基胺基甲醯氯(0.013 g，0.125 mmol，1.1當量)，接著添加第三丁醇鉀(THF中1M) (0.57 mL，0.57 mmol，5.0當量)且在相同溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到 I-21。MS(ES): m/z:509.3 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.69 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16-8.15 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.66-6.65 (d, J= 3.6Hz, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.19 (bs, 2H)。 實例 22 ：(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成 I-22.在0℃下向 21.7(0.050 g，0.114 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.023 g，0.228 mmol，2.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(0.011 g，0.125 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將其傾倒至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到 I-22。MS(ES): m/z:496.2 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.72 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.22-8.21 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.45 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H)。 實例 23 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-23.在0℃下向 21.7(0.050 g，0.114 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.034 g，0.342 mmol，3.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(0.027 g，0.171 mmol，1.5當量)。將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加吡咯啶(0.040 g，0.57 mmol，5.0當量)。將反應混合物在50℃下攪拌15分鐘。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.5%甲醇)來純化，得到 I-23。MS(ES): m/z:535.4 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16-8.15 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.83-6.81 (d, J= 7.2Hz, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 4H)。 實例 24 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
合成化合物 24.1.在0℃下向 21.7(0.080 g，0.182 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.055 g，0.546 mmol，3.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(0.042 g，0.274 mmol，1.5當量)。將反應混合物攪拌15分鐘。將其傾倒至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 24.1。MS(ES): m/z:558.4 [M+H] +。
合成 I-24.向 24.1(0.090 g，0.161 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.097 g，0.966 mmol，6.0當量)於二甲基亞碸(3 mL)中之溶液中添加N-甲基哌嗪(0.024 g，0.242 mmol，1.5當量)。將反應混合物在90℃下攪拌15分鐘。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中7.5%甲醇)來純化，得到 I-24。MS(ES): m/z:562.5 [M-H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.67 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.19-8.18 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (bs, 1H), 4.17 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.43 (bs, 4H), 2.31 (bs, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.56 (bs, 2H), 1.25 (bs, 2H)。 實例 25 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
合成 I-25.化合物 I-25係根據合成 I-24之程序，自 24.1及嗎啉製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:551.3 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.68 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.19-8.18 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.83 (bs, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (bs, 4H), 3.40 (bs, 4H), 1.55 (bs, 2H), 1.23 (bs, 2H)。 實例 26 ：N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
合成 I-26.化合物 I-26係根據合成 I-24之程序，自 24.1及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:551.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.73 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.18 (bs, 4H), 3.96 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (bs, 1H), 2.21 (bs, 2H), 1.56 (bs, 2H)。 實例 27 ：1-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
合成 I-27.化合物 I-27係根據合成 I-23之程序，自 21.7及甲胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:495.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16-8.15 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.66-6.65 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.19 (bs, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H)。 實例 28 ：( R)- N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-28.化合物 I-28係根據合成 I-23之程序，自 21.7及( R)-吡咯啶-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.4%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:551.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.68 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.95 (bs, 2H), 4.26 (bs, 1H), 4.11 (bs, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.20 (bs, 2H), 1.56 (bs, 4H)。 實例 29 ：( S)- N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-29.化合物 I-29係根據合成 I-23之程序，自 21.7及( S)-吡咯啶-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:551.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.69 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.95 (bs, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.11 (bs, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.20 (bs, 2H), 1.56 (bs, 4H)。 實例 30 ：6-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈
合成 I-30.化合物 I-30係根據合成 I-23之程序，自 21.7及氮雜環丁烷製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:521.4 [M+H] +。LCMS純度: 98.49%，HPLC純度: 96.93%， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.69 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.23 (bs, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.95 (bs, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 6H)。 實例 31 ：(4-((2-((1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成化合物 31.1在0℃下向4-溴吡啶-2-胺(100 g，577.9 mmol，1.0當量)於DMF (1300 mL)中之溶液中分部分添加氫化鈉(111 g，2773.9 mmol，4.8當量)且攪拌2小時。向混合物添加4-甲氧基苯甲基氯(434 g，2773.9 mmol，4.8當量)且在0℃下攪拌30分鐘。將其轉移至冰水中，沈澱之固體經過濾，且真空乾燥，得到 1.1(150 g，產率：62.79%) MS(ES): m/z 414.2 [M+H] +。
合成化合物 31.2.向 31.1(60 g，145 mmol，1.0當量)於DMSO (1000 mL)中之溶液中添加氯化銅(I)(1.14 g，11.6 mmol，0.08當量)，接著添加N1,N2-雙(4-羥基-2,6-二甲基苯基)草醯胺(3.8 g，11.6 mmol，0.08當量)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且添加氫氧化鈉水溶液(11.6 g，290 mmol，2.0當量)。將混合物在110℃下攪拌48小時。使其冷卻至室溫，轉移至冰冷水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用***濕磨來純化，得到 31.2。MS(ES): m/z 351.2 [M+H] +。
合成化合物 31.3.將 31.2(39 g，111.3 mmol，1.0當量)、碳酸鈉(23.59 g，222.6 mmol，2.0當量)及 Int-2(18.3 g，89.04 mmol，0.8eq )於DMF (390 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。其經過濾，且將濾液轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中28%乙酸乙酯)來純化，得到 31.3。MS(ES): m/z536.6 [M+H] +。
合成化合物 31.4.化合物 31.4係根據合成化合物 3.6中所述之程序，自 31.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中70%乙酸乙酯)來純化。MS(ES): m/z506.9 [M+H] +。
合成化合物 31.5.化合物 31.5係根據合成化合物 21.7中所述之程序，自 31.4製備。產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.8%甲醇)進一步純化。MS (ES): m/z497.5 [M+H] +。
合成化合物 31.6.向 31.5(1.0 g，2.01 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加1,1'-硫羰基二咪唑(1.788 g，10.05 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌6小時。將其在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中30%乙酸乙酯)來純化，得到 31.6。MS(ES): m/z:539.5 [M+H] +。
合成化合物 31.7.在-40℃下向 31.6(0.510 g，0.946 mmol，1.0當量)於乙腈(7 mL)中之溶液中添加磺醯氯(0.15 mL，1.892 mmol，2.0當量)且將反應混合物攪拌10分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中40%乙酸乙酯)來純化，得到 31.7。MS (ES): m/z 541.9 [M+H] +。
合成化合物 31.8.在0℃下向 31.7(0.230 g，0.425 mmol，1.0當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(0.2 mL)且攪拌5分鐘。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 31.8。MS(ES): m/z:301.5 [M+H] +。
合成化合物 31.9.在0℃下向 31.8(0.070 g，0.232 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.070 g，0.696 mmol，3.0當量)，接著添加氯甲酸甲酯(0.033 g，0.349 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將其在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化，得到 31.9。MS(ES): m/z:359.5 [M+H] +。
合成 I-31.化合物 I-31係根據合成 I-10之程序，自 31.9及 Int-6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:570.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.59 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.17 (bs, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.66-6.65 (d, J= 3.2Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.71 (bs, 2H), 4.61 (bs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (bs, 4H)。 實例 32 ：(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
合成 I-32.化合物 I-32係根據合成 I-23之程序，自 21.7及2-甲氧基乙-1-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:540.2 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.70 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.18 (bs, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.26 (bs, 4H), 2.46 (bs, 2H), 2.20 (bs, 2H)。 實例 33 ：( R)- N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-33.化合物 I-33係根據合成 I-23之程序，自 21.7及( R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.3%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:565.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.69 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.19-8.17 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.08-7.07 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.83-6.81 (d, J= 7.2Hz, 1H), 6.68-6.67 (d, J= 3.6Hz, 1H), 5.36-5.35 (m, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.99 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (bs, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.19 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H), 1.55 (bs, 2H)。 實例 34 ：( S)- N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-34.化合物 I-34係根據合成 I-23之程序，自 21.7及( S)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.3%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:565.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.70 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.19-8.17 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (bs, 1H), 6.85 (bs, 1H), 6.69 (bs, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.17 (bs, 2H), 4.01 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.50 (bs, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.21 (bs, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.57 (bs, 2H)。 實例 35 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
合成 I-35.化合物 I-35係根據合成 I-23之程序，自 21.7及氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:537.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.70 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17-8.16 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (bs, 1H), 6.85 (bs, 1H), 5.64-5.62 (m, 1H), 4.38 (bs, 1H), 4.17-4.14 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 2.21 (bs, 2H), 1.57 (bs, 2H)。 實例 36 ：( S)-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成 I-36.化合物 I-36係根據合成 I-23之程序，自 21.7及( S)-四氫呋喃-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:552.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.71 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.23 (bs, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.17 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 2.21 (bs, 4H), 1.94 (bs, 2H)。 實例 37 ：( R)-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成 I-37.化合物 I-37係根據合成 I-23之程序，自 21.7及( R)-四氫呋喃-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:552.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.70 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 2.20 (bs, 4H), 1.91 (bs, 2H)。 實例 38 ：(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯
合成 I-38.化合物 I-38係根據合成 I-23之程序，自 21.7及2-(二甲基胺基)乙-1-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:553.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.71 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.16 (bs, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.49 (bs, 2H), 2.20 (bs, 10H)。 實例 39 ：(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸1-甲基氮雜環丁烷-3-基酯
合成 I-39.將 6.1(0.150 g，0.260 mmol，1.0當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.100 g，0.780 mmol，3.0當量)及1-甲基氮雜環丁烷-3-醇(0.034 g，0.390 mmol，1.5當量)於二甲基亞碸(3 mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到 I-39。MS(ES): m/z:570.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J= 5.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.77 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.10 (bs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.83 (s, 3H)。 實例 40 ：(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成化合物 40.1.在0℃下向 31.4(0.500 g，0.988 mmol，1.0當量)及 Int-8(0.308 g，1.48 mmol，1.5當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(THF中1 M，2.96 mL，2.964 mmol，3.0當量)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒至冰水中，且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使殘餘物溶於甲醇-THF (1:1，10 mL)中且添加氯化鐵(0.272 g，1.68 mmol，1.5當量)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。將反應混合物轉移至水中且將產物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 40.1。MS(ES): m/z:681.1 [M+H] +。
合成化合物 40.2.在0℃下向 40.1(0.300 g，0.441 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(0.3 mL)且攪拌5分鐘。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用***濕磨來純化，得到 40.2。MS(ES): m/z:440.5 [M+H] +。
合成化合物 I-40.在0℃下向 40.2(0.060 g，0.136 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.041 g，0.408 mmol，3.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(0.015 g，0.163 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.0%甲醇)來純化，得到 I-40。MS(ES): m/z:498.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (bs, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.62 (bs, 1H), 3.87 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 5H), 3.01 (s, 3H)。 實例 41 ：(4-((7-氰基-1-甲基-2-((5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成化合物 41.1.化合物 41.1係根據合成 40.1中所述之程序，自 31.5及 Int-8製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:671.5 [M+H] +。
合成化合物 41.2.化合物 41.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 41.1製備。將產物藉由用***濕磨來純化。MS(ES): m/z:431.2 [M+H] +。
合成化合物 I-41.化合物 I-41係根據合成 I-40中所述之程序，自 41.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:489.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.72 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.23 (bs, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.74 (bs, 1H), 4.35 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。 實例 42 ：1-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-環丙基脲
合成 I-42.化合物 I-42係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及環丙胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z: 540.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.06 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.65-6.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.23 (bs, 1H), 0.63-0.62 (m, 2H), 0.40 (bs, 2H)。 實例 43 ：(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成化合物 43.1.化合物 43.1係根據合成 40.1中所述之程序，自 31.5及 Int-9製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:672.5 [M+H] +。
合成化合物 43.2.化合物 43.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 43.1製備。將產物藉由用***濕磨來純化。MS(ES): m/z:432.3 [M+H] +。
合成化合物 I-43.化合物 I-43係根據合成 I-40中所述之程序，自 43.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:490.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.46 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.18 (bs, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.72-6.71 (d, J= 4.0Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.09 (bs, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 實例 44 ：3-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成 I-44.化合物 I-44係根據合成 I-23之程序，自 43.2及二甲胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:503.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.45 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.15 (bs, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.66-6.64 (d, J= 5.6Hz, 2H), 4.09 (bs, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.53 (s, 6H)。 實例 45 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-45.化合物 I-45係根據合成 I-23之程序，自 43.2及吡咯啶製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:529.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.45 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (bs, 2H), 7.53-7.52 (d, J= 1.6Hz, 1H), 6.66-6.63 (m, 2H), 4.09 (bs, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.33 (bs, 4H), 1.80 (bs, 4H), 1.53 (bs, 6H)。 實例 46 ：3-(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成 I-46.化合物 I-46係根據合成 I-23之程序，自 40.2及二甲胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)進一步純化。MS(ES): m/z:511.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (bs, 1H), 6.83 (bs, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (s, 6H)。 實例 47 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
合成 I-47.化合物 I-47係根據合成 I-23之程序，自 43.2及氮雜環丁烷製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:515.2 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.45 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.15 (bs, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (bs, 1H), 4.10 (bs, 2H), 4.00 (bs, 4H), 3.94 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.53 (s, 6H)。 實例 48 ：( R)-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成 I-48.化合物 I-48係根據合成 I-23之程序，自 43.2及( R)-四氫呋喃-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:546.5 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.42 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.76-6.75 (d, J= 3.6Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.09 (bs, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 4H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.53 (s, 6H)。 實例 49 ：( S)-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成 I-49.化合物 I-49係根據合成 I-23之程序，自 43.2及( S)-四氫呋喃-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:546.5 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.46 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.73-6.72 (d, J= 3.2Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.09 (bs, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.53 (s, 6H)。 實例 51 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-(甲基- d 3)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 51.1.向 21.5(0.150 g，0.487 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加1,1'-硫羰基二咪唑(0.433 g，2.43 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。使其冷卻至室溫且轉移至冰水中。沈澱之固體藉由過濾收集且用己烷濕磨，得到 51.1。MS(ES): m/z: 350.7 [M+H] +。
合成化合物 51.2 .在0℃下向 51.1(0.110 g，0.314 mmol，1.0當量)於乙酸 (5 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.037 g，0.471 mmol，1.5當量)，接著添加溴(0.200 g，1.25 mmol，4.0當量)。將反應混合物攪拌10分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 51.2。MS (ES): m/z 397.6 [M+H] +。
合成 I-82.化合物 I-82係根據合成 I-10中所述之程序，自 51.2及 Int-16.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.3%甲醇)來純化，得到 I-82。MS(ES): m/z:511.2 [M] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。 實例 52 ：3-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-雙(甲基- d 3)脲
合成 I-52.化合物 I-52係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及二甲胺鹽酸鹽( d 6 )製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:540.3 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.04 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10-7.09 (bs, 1H), 6.86-6.83 (bs, 1H), 6.71-6.696 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。 實例 53 ：( R)-(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成 I-53.在0℃下向 40.2(0.080 g，0.181 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.055 g，0.545 mmol，3.0當量)，接著添加氯甲酸苯酯(0.042 g，0.272 mmol，1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。添加( R)-四氫呋喃-3-醇(0.080 g，0.909 mmol，5.0當量)且將混合物在80℃下攪拌16小時。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化，得到 I-53。MS(ES): m/z:554.4 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.41(s, 1H), 10.28 (s,1H), 8.15 (d, J = 5Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.66 (d, J= 5 Hz, 1H), 5.19 (bs, 1H), 4.34 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.83-3.61 (m, 9H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H) 實例 54 ：(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯
合成 I-54.化合物 I-54係根據合成 I-53中所述之程序，自 40.2及氧雜環丁-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:540.4 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 10.41 (s,1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 4.78-4.74 (m, 2H), 4.49 (bs, 2H), 4.33 (bs, 2H), 4.13-4.11 (bs, 2H), 3.952 (s, 4H), 3.821(bs, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.55 (s, 1H)。 實例 55 ：( S)-(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡嗪-2-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成 I-55.化合物 I-55係根據合成 I-53中所述之程序，自 40.2及( S)-四氫呋喃-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:554.4 [M+H] +；H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.41 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.66 (d, J= 5 Hz, 1H), 5.19 (bs, 1H), 4.33 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.83-3.61 (m, 9H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H)。 實例 56 ：3-(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成化合物 56.1.化合物 56.1係根據合成 I-19中所述之程序，自 31.5 及 Int-10製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM)來純化。MS(ES): m/z668 [M+H] +。
合成化合物 56.2.化合物 56.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 56.1製備。將產物藉由使用***濕磨來純化且未經進一步純化即用於下一步。MS(ES): m/z428 [M+H] +。
合成 I-56.化合物 I-56係根據合成 I-21中所述之程序，自 56.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，3.2% DCM:甲醇)來純化。MS(ES): m/z499.35 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.38 (s, 1H), 9.011(s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.44 (m, 2H), 6.72 (s, 3H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.79-2.656 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.25 (s, 2H)。 實例 57 ：(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成 I-57.化合物 I-57係根據合成 I-22中所述之程序，自 56.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，2% DCM:甲醇)來純化。MS(ES): m/z486.35 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ10.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.72 (s, 2H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.23 (s, 2H)。 實例 58 ：1-(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
合成 I-58.化合物 I-58係根據合成 I-23中所述之程序，自 56.2及甲基胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:485.39 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.39 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.84 (bs, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H),  4.04 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)。 實例 59 ：( S)- N-(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-59.化合物 I-59係根據合成 I-23中所述之程序，自 56.2及( S)-3-甲氧基吡咯啶製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:555.40 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.37 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H) 6.71 (m, 2H), 4.05 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (bs, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.67 (bs, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.27 (bs, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.93(m, 2H)。 實例 60 ：( R)- N-(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺
合成 I-60.化合物 I-60係根據合成 I-23中所述之程序，自 56.2及( R)-3-甲氧基吡咯啶製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:555.42 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.38 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.15 (d, J= 4.8 Hz, 2H) 7.51 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.05(m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (bs, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.67 (bs, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.27 (bs, 2H) 2.03 (m, 2H), 1.93 (m, 2H)。 實例 61 ： N-(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
合成 I-61.化合物 I-61係根據合成 I-23中所述之程序，自 56.2及3-甲氧基氮雜環丁烷製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:541.43 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.19 (s, 2H) 7.55 (m, 1H), 6.72(m, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.701 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.26 (s, 2H)。 實例 62 ：(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
合成 I-62.化合物 I-62係根據合成 I-23中所述之程序，自 56.2及2-甲氧基乙-1-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:530.39 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.71 (m, 3H), 4.04 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.65 (bs, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.27 (bs, 2H) 2.03 (m, 2H)。 實例 63 ：(4-((7-氰基-2-((6',7'-二氫-5' H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5- a]吡啶]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成化合物 63.1.化合物 63.1係根據合成 40.1中所述之程序，自 31.5及 Int-11製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z667.77 [M+H] +。
合成化合物 63.2.化合物 63.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 63.1製備。產物藉由***濕磨且未經進一步純化即用於下一步。MS(ES): m/z427.47 [M+H] +。
合成化合物 I-63.化合物 I-63係根據合成 I-22中所述之程序，自 63.1製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3%甲醇)來純化。MS(ES): m/z485.51 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.43 (s, 1H), 8.22-8.20 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26-7.00 (bs, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.10 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.11 (bs, 2H), 1.74 (bs, 2H), 1.26 (bs, 2H), 0.96-0.87 (bs, 2H)。 實例 64 ：1-(4-((7-氰基-2-((6',7'-二氫-5' H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5- a]吡啶]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
合成 I-64.化合物 I-64係根據合成 I-23中所述之程序，自 63.2及甲胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:484.52 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.07 (bs, 2H), 6.83 (bs, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.09 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (bs, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.18 (bs, 2H), 0.94 (bs, 2H)。 實例 65 ：3-(4-((7-氰基-2-((6',7'-二氫-5' H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5- a]吡啶]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成 I-65.化合物 I-65係根據合成 I-21中所述之程序，自 63.2及二甲基羰基氯製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:498.55 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.16-8.08 (bs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.42 (bs, 1H), 6.65-6.59 (bs, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58-3.51 (bs, 2H), 2.89-2.87 (bs, 6H), 2.16-2.09 (bs, 1H), 1.93 (bs, 1H), 1.72-1.66 (bs, 2H), 1.23-1.24 (bs, 2H), 1.02-0.91 (bs, 2H)。 實例 66 ：(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯
合成 I-66.化合物 I-66係根據合成 I-23中所述之程序，自 63.2及氧雜環丁-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)，接著HPLC來純化。MS(ES): m/z:528.41 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.36 (s, 1H),  6.74 (m, 2H), 5.34 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.48 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (bs, 2H), 2.02 (m, 2H)。 實例 67 ：3-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5- d][1,4]氧氮呯-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成化合物 67.1.化合物 67.1係根據合成 40.1中所述之程序，自 31.5及 Int-12製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.1%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:686.52 [M+H] +。
合成化合物 67.2.化合物 67.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 67.1製備。將產物藉由用***濕磨來純化且未經進一步純化即用於下一步。MS(ES): m/z:446.35 [M+H] +。
合成 I-67.化合物 I-67係根據合成 I-21中所述之程序，自 67.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.1%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:517.41 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.17 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.91-3.86 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 1.32 (s, 6H)。 實例 68 ：(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5- d][1,4]氧氮呯-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成 I-68.化合物 I-68係根據合成 I-22中所述之程序，自 67.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.9%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:504.36 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.74 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。 實例 69 ：1-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5- d][1,4]氧氮呯-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
合成 I-69.化合物 I-69係根據合成 I-23中所述之程序，自 67.2及甲胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.4%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:503.38 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.38 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.2 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.84 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.31(s, 6H)。 實例 70 ：3-(4-((2-((1-(第三丁基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[1,2- b]吡唑-6-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成化合物 70.1.化合物 70.1係根據合成 40.1中所述之程序，自 31.5及 Int-13製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.0%甲醇來純化。MS(ES): m/z685.83 [M+H] +。
合成化合物 70.2.化合物 70 .2係根據合成 40.2中所述之程序，自 70.1製備。將產物藉由使用***濕磨來純化且未經進一步純化即用於下一步。MS(ES): m/z:445.2 [M+H] +。
合成 I-70.化合物 I-70係根據合成 I-21中所述之程序，自 70.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.3-2.6%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:516.32 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.06-3.87 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 3H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 6H), 1.27 (s, 9H)。 實例 71 ：(4-((2-((1-(第三丁基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[1,2- b]吡唑-6-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
合成 I-71.在0℃下向 70.2(0.050 g，0.112 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.33 mL，0.336 mmol，3.0當量)且攪拌10分鐘。其冷卻至10℃且添加氯甲酸甲酯(0.018 g，0.168 mmol，1.5當量)。將反應混合物攪拌30分鐘。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。向殘餘物於甲醇(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.154 g，1.112 mmol，10當量)，且在室溫下攪拌1小時。反應混合物經Celite®墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5-4.1%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:503.53 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.34 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.69-6.68 (d, J= 3.2, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 5H), 1.26 (s, 9H)。 實例 72 ：1-(4-((2-((1-(第三丁基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[1,2- b]吡唑-6-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
合成 I-72.化合物 I-72係根據合成 I-23中所述之程序，自 70.2及甲胺製備。將產物藉由製備型HPLC來純化。MS(ES): m/z:502.4 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.16 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 3H), 1.26 (s, 9H)。 實例 73 ：3-(4-((7-氰基-2-((6,6-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲
合成化合物 73.1.化合物 73.1係根據合成 3.7中所述之程序，自 31.5及甲胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:672.52 [M+H] +。
合成化合物 73.2.化合物 73.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 73.1製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z432.46 [M+H] +。
合成 I-73.化合物 I-73係根據合成 I-21中所述之程序，自 73.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:503.54 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 5H), 2.89 (s, 6H), 1.31 (s, 6H)。 實例 74 ：( S)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)乙醯胺 及( R)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(四氫-2 H-哌喃-2-基)乙醯胺
合成化合物 (±)-I-74. (±)-I-50(0.130 g，0.219 mmol，1.0當量)、鋅粉(0.002 g，0.043 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.128 g，1.09 mmol，5.0當量)於N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過5分鐘來脫氣。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.030 g，0.032 mmol，0.15當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.035 g，0.065 mmol，0.3當量)且脫氣5分鐘。將反應混合物在微波反應器中在170℃下攪拌2小時。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.3%甲醇)來純化，得到 (±)-I-74。MS(ES): m/z:583.54 [M+H] +。
I-74-a及 I-74-b.外消旋物進行手性HPLC (CHIRALPAK OX-H (250 mm×21 mm，5 μm；移動相：(A)正己烷中0.1% DEA (B)丙-2-醇:乙腈(70:30)中0.1% DEA；流速 = 20 mL/min)，得到第一溶析部分( I-74-a)及第二溶析部分( I-74-b)。
I-74-a ：MS(ES): m/z:583.54 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s,1H), 7.78 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.44-2.43 (bs, 2H), 1.74 (bs, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H)。
I-74-b ：MS(ES): m/z:583.54 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 10.59 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s,1H), 7.78 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.44-2.40 (bs, 2H), 1.72 (bs, 1H), 1.60-1.57 (m,1H), 1.44 (bs, 2H), 1.22-1.12 (m, 2H)。 實例 75 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺
合成化合物 75.1.將 1.1(1.0 g，7.78 mmol，1.0當量)及2-甲氧基乙酸(3.5 g，38.89 mmol，5當量)之混合物在微波反應器中在190℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至甲醇中且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加1 N氫氧化鈉溶液(5 mL)且攪拌1小時。其使用1 N 鹽酸來中和。沈澱藉由過濾收集且在減壓下乾燥，得到 75.1。MS(ES): m/z183.3 [M+H] +。
合成化合物 75.2.將 75.1(0.500 g，2.74 mmol，1.0當量)、 Int-2(0.617 g，3.01 mmol，1.1當量)及碳酸鉀(0.756 g，5.48 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中30%乙酸乙酯)來純化，得到 75.2。MS(ES): m/z368.5 [M+H] +。
合成化合物 75.3.將 75.2(0.350 g，0.951 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.266 g，4.775 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.256 g，4.775 mmol，5.0當量)於乙醇:水(4:1，7 mL)中之混合物在90℃下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.7%甲醇)來純化，得到 75.3。MS(ES): m/z338.5 [M+H] +。
合成化合物 I-75.化合物 I-75係根據合成 I-19中所述之程序，自 75.3及 Int-5製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.1%甲醇)來純化。MS(ES): m/z538.11 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.136 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.73 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.34 (d, J= 2.4 Hz, 3H)。 實例 76 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟乙醯胺
合成化合物 76.1.將 1.2(2.0 g，9.99 mmol，0.8當量)、2-氟乙酸乙酯(1.32 g，12.48 mmol，1.0當量)及N,N-二異丙基乙胺(3.2 g，24.96 mmol，0.5當量)於THF (20 mL)中之溶液中在室溫下攪拌30分鐘。向反應添加三甲基鋁(1 M甲苯溶液，50 mL，50 mmol，5.0當量)且攪拌2小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中15-20%乙酸乙酯)來純化，得到 76.1。MS(ES): m/z 261.1 [M+H] +。
合成化合物 76.2.將化合物 76.1(0.400 g，1.54 mmol，1.0當量)及10%鈀/木炭(0.100 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中12%乙酸乙酯)來純化，得到 76.2。MS(ES): m/z171.2 [M+H] +。
合成化合物 76.3.將 76.3(0.260 g，1.53 mmol，1.0當量)、 Int-2(0.345 g，1.683 mmol，1.1當量)及碳酸鉀(0.422 g，3.06 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中38%乙酸乙酯)來純化，得到 76.3。MS(ES): m/z356.5 [M+H] +。
合成化合物 76.4.將 76.3(0.350 g，0.983 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.275 g，4.915 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.265 g，4.915 mmol，5.0當量)於乙醇:水(2:1，8 mL)中之混合物在90℃下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.7%甲醇)來純化，得到 76.4。MS(ES): m/z326.5 [M+H] +。
合成 I-76.化合物 I-76係根據合成 I-19中所述之程序，自 76.4 及 Int-5製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:526.13 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 實例 77 ： N-(4-((1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 77.1.向 1.2(11.2 g，55.93 mmol，1.0當量)及吡啶(6.3 mL，78.30 mmol，1.4當量)於DCM (110 mL)中之溶液中添加乙酸酐(6.34 mL，67.11 mmol，1.2當量)且攪拌1小時。將其轉移至冰中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1%甲醇)來純化，得到 77.1。MS (ES): m/z243.21 [M+H] +。
合成化合物 77.2.將化合物 77.1(6.1 g，25.18 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(2 g)於甲醇(60 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5%甲醇)來純化，得到 77.2。MS(ES): m/z153.2 [M+H] +。
合成化合物 77.3.化合物 77.3係根據合成 1.6中所述之程序，自 77.2 及 Int-1製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z304.3 [M+H] +。
合成化合物 77.4.將化合物 77.3(0.960 g，3.17 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.500 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 77.4。MS(ES): m/z274.3 [M+H] +。
合成化合物 77.5.向 77.4(0.550 g，2.01 mmol，1.0當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.041 g，6.43 mmol，3.2當量)。將反應混合物在70℃下攪拌3小時。使其冷卻至室溫且轉移至冰水中。將沈澱之固體濾出且用己烷濕磨，得到 77.5。MS(ES): m/z:300.3 [M+H] +。
合成化合物 77.6.將 77.5(0.370 g，1.24 mmol，1.0當量)於氯化磷醯(10 mL)中之溶液在100℃下攪拌8小時。將其冷卻且轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化，得到 77.6。MS (ES): m/z 318.7 [M+H] +。
合成化合物 I-77.化合物 I-77係根據合成 I-10之程序，自 77.6及 Int-5製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:474.88 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。 實例 78 ：( R)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙醯胺 及( S)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙醯胺
合成化合物 (±)-78.1.在0℃下向2-(4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-基)乙酸(3 g，12.23, 1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中及添加HATU (7.0 g，18.36 mmol，1.5當量)且攪拌15分鐘。向混合物添加 1.2(2.9 g，14.68 mmol，1.2當量)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(4.7 g，36.73 mmol，3.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 (±)-78.1。MS(ES): m/z:428.5 [M+H]。
合成化合物 (±)-78.2.在至0℃下向 (±)-78.1(1.42 g，3.32 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加HCl之二噁烷溶液(4 M，10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用碳酸氫鈉中和且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物未經純化即用於下一步。MS(ES): m/z: 328.7 [M+H]。
合成化合物 (±)-78.3.將 (±)-78.2(0.910 g，2.78 mmol，1.0當量)、甲醛溶液(H 2O中37%，0.338 g，4.1 mmol，1.5當量)及乙酸(0.525 g，8.3 mmol，3.0當量)於1,2-二氯乙烷(15 mL)中之溶液在0℃下攪拌15分鐘。向混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.77 g，8.3 mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌16小時。將其轉移至水中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化，得到 (±)-78.3。MS(ES): m/z:342.4[M+H]。
合成化合物 (±)-78.4.將10%鈀/碳(0.3 g)及 (±)-78.3(0.75 g，2.20 mmol，1.0當量)之混合物在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到 (±)-78.4。MS(ES): m/z252.6 [M+H] +。
合成化合物 (±)-78.5.將 (±)-78.4(0.389 g，1.55 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(0.641 g，4.64 mmol，3.0當量)及 Int-2(0.318 g，1.55 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3%甲醇)來純化，得到 (±)-78.5。MS(ES): m/z437.9 [M+H] +。
合成化合物 (±)-78.6.將 (±)-78.5(0.350 g，0.801 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.224 g，4.01 mmol，5.0當量)及乙酸(0.240 g，4.01 mmol 5.0當量)於異丙醇(10 mL)及水(4 mL)中之混合物在90℃下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化，得到 (±)-78.6。MS(ES): m/z407.8 [M+H] +。
合成化合物 (±)-I-78.化合物 (±)-I-78係根據合成化合物 3.7中所述之程序，自化合物 (±)-78.6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:608.5 [M+H] +。
I-78-a 及 I-78-b.外消旋物藉由手性HPLC (CHIRALPAK IH (250 mm×21 mm，5 μm；移動相：(A)正己烷中0.1% DEA (B)丙-2-醇:乙腈(70:30)中0.1% DEA；流速 = 20 mL/min)分離，得到第一溶析部分( I-78-a)及第二溶析部分( I-78-b)。
I-78-a ：MS(ES): m/z607.4 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H)。
I-78-b ：MS(ES): m/z607.4 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (bs, 1H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。 實例 79 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺
合成化合物 79.1. I-75(0.125 g，0.232 mmol，1.0當量)、鋅(0.003 g，0.04 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.135 g，1.16 mmol，5當量)於N,N-二甲基乙醯胺(3 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.031 g，0.034 mmol，0.15當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.038 g，0.069 mmol，0.3當量)且脫氣5分鐘。將反應混合物在微波反應器中在180℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.6%甲醇)來純化，得到 79.1。MS(ES): m/z:457.3 [M+H] +。
合成 I-79.在0℃下向 79.1(0.060 g，0.131 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.05 mL，0.393 mmol，3當量)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加2-甲氧基乙醯氯(0.060 g，0.131 mmol，1.0當量)。將反應混合物攪拌2小時。將其轉移至冰水中，過濾，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化，得到 I-79。MS(ES): m/z529.42 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。 實例 80 ： N-(4-((2-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-甲氧基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 80.1.將 77.2(0.930 g，4.52 mmol，1.0當量)、 Int-2(0.895 g，5.88 mmol，1.3當量)及碳酸鈉(0.958 g，9.04 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在50℃下攪拌6小時。使其冷卻至室溫，轉移至冰水中，且攪拌。沈澱藉由過濾收集，用水清洗，且乾燥，得到 80.1。MS(ES): m/z338.7 [M+H] +。
合成化合物 80.2.將化合物 80.1(0.850 g，2.52 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.705 g，12.6 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.673 g，12.6 mmol，5.0當量)於乙醇:水(8:2,10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用乙醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化，得到 80.2。MS(ES): m/z308.5 [M+H] +。
合成化合物 80.3.將 80.2(0.150 g，0.487 mmol，1.0當量)及1,1'-硫羰基二咪唑(0.433 g，2.43 mmol，5.0當量)於THF (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。使其冷卻至室溫且轉移至冰水中。沈澱之固體藉由過濾收集且用己烷濕磨，得到 80.3。MS(ES): m/z:350.7 [M+H] +。
合成化合物 80.4.向 80.3(1.0 g，2.86 mmol，1.0當量)於甲醇(7 mL)及NMP (15 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(25%，8 mL，37.18 mmol，13當量)及碘化銅(0.119 g，0.629 mmol，0.22當量)。將反應混合物在140℃下攪拌4小時。使其冷卻至室溫，轉移至冰水中，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 80.4。MS(ES): m/z:304.3 [M+H] +。
合成化合物 80.5.在0℃下向 80.4(0.050 g，0.164 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加磺醯氯(0.49 mL，6.06 mmol，37當量)且攪拌15分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 80.5。MS (ES): m/z 306.7 [M+H] +。
合成化合物 80.6.在0℃下向 80.5(0.025 g，0.081 mmol，1.0當量)及吡啶(0.03 mL)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.019 mL，0.202 mmol，2.5當量)且將反應混合物攪拌5分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化，得到 80.6。MS (ES): m/z 348.7 [M+H] +。
合成化合物 80.7.化合物 80.7係根據合成 I-10之程序，自 80.6及 Int-15.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:624.3 [M+H] +。
合成 I-80.化合物 I-80係根據合成 40.2中所述之程序，自 80.7製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:534.45 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.19 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.67 (d, J= 4 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 6H), 3.74-3.73 (bs, 2H), 2.56 (s, 3H)。 實例 81 ： ( N-(4-((7-氰基-2-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 81.1.在0℃下向 80.3(30.5 g，87.19 mmol，1.0當量)於DCM (600 mL)中之溶液中添加硫醯氯(435.5 g，3226 mmol，37當量)且攪拌15分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 81.1。MS (ES): m/z 353.6 [M+H] +。
合成化合物 81.2.化合物 81.2係根據合成 I-10之程序，自 81.1及 Int-15.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.1%甲醇來純化。MS(ES): m/z:629.32 [M+H] +。
合成化合物 81.3.化合物 81.3係根據合成 (±)-I-74之程序，自 81.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.0%甲醇)來純化。MS (ES): m/z619。
合成 I-81.化合物 I-81係根據合成 40.2中所述之程序，自 81.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:529.41 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。 實例 82 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-(甲基- d 3)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 82.1在0℃下向4-溴吡啶-2-胺(100 g，577.9 mmol，1.0當量)於DMF (1300 mL)中之溶液中分部分添加氫化鈉(111 g，2773.9 mmol，4.8當量)。將反應混合物攪拌2小時且緩慢添加4-甲氧基苯甲基氯(434 g，2773.9 mmol，4.8當量)。在添加之後，將其在0℃下攪拌30分鐘，轉移至冰水中，且攪拌。沈澱之固體藉由過濾收集且乾燥，得到 82.1。MS(ES): m/z 414.2 [M+H] +。
合成化合物 82.2.向 82.1(60 g，145 mmol，1.0當量)、氯化銅(I)(1.14 g，11.6 mmol，0.08當量)及N,N-雙(4-羥基-2,6-二甲基苯基)草醯胺(3.8 g，11.6 mmol，0.08當量)於DMSO (1000 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(11.6 g，290 mmol，2.0當量)。將反應混合物在110℃下攪拌48小時。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用***濕磨來純化，得到 82.2。MS(ES): m/z 351.2 [M+H] +。
合成化合物 82.3.將 82.2(39 g，111.3 mmol，1.0當量)、碳酸鈉(23.59 g，222.6 mmol，2.0當量)及 Int-2(18.3 g，89.04 mmol，0.8當量)於DMF (390 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。反應混合物經過濾，且濾液轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中28%乙酸乙酯)來純化，得到 82.3。MS(ES): m/z536.6 [M+H] +。
合成化合物 82.4.將 82.3(46 g，85.82 mmol，1.0當量)、氯化銨(23.17 g，429.1 mmol，5.0當量)及鐵粉(24.03 g，429.1 mmol，5.0當量)於乙醇(700 mL)及水(250 mL)中之混合物在90℃下攪拌4小時。反應混合物經Celite®墊過濾。將濾液轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中70%乙酸乙酯)來純化，得到 82.4。MS(ES): m/z506.9 [M+H] +。
合成化合物 82.5.化合物 82.5係根據合成 I-19中所述之程序，自 82.4 及 Int-16製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:710.1 [M+H] +。
合成化合物 82.6.化合物 82.6係根據合成 40.2中所述之程序，自 82.5製備。將產物藉由用***濕磨來純化。MS(ES): m/z:469.5 [M+H] +。
合成 I-82.向 82.6(7.0 g，14.93 mmol，1.0當量)及吡啶(24 mL，298.6 mmol，20當量)於DCM (70 mL)中之溶液中為乙酸酐(56.6 mL，599.2 mmol，40當量)，在室溫下攪拌24小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5-6%甲醇)來純化，得到 I-82。MS(ES): m/z:511.3 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.62 (bs, 1H), 8.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.68 (bs, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 實例 83 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-(甲基- d 3)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-83 .化合物 I-83係根據合成 (±)-I-74中所述之程序，自 I-82製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z501.44 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.76-6.55 (t, J= 4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 實例 84 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟乙醯胺
合成 I-84.向 3.8(0.070 g，0.153 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加HATU (0.088 g，0.229 mmol，1.5當量)且攪拌30分鐘。向混合物添加N,N -二異丙基乙胺(0.049 g，0.382 mmol，2.5當量)及2-氟乙酸(0.023 g，0.306 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3%甲醇)來純化，得到 I-84。MS(ES): m/z517.88 [M+H] +; 99.31%， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.72 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.83 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。 實例 85 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((2-甲氧基乙基)胺基)乙醯胺
合成化合物 85.1在0℃下向 1.2(5.00 g，25.0 mmol，1.0當量)及三甲胺(7.575 g，75.0 mmol，3.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加氯乙醯氯(4.235 g，37.5 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化，得到 85.1。MS(ES): m/z:277.62 [M+H] +。
合成化合物 85.2.向 85.1(4.0 g，14.45 mmol，1.0當量)及N,N-二異丙基乙胺(5.60 g，43.36 mmol，3.0當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙-1-胺(1.63 g，21.73 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.8%甲醇)來純化，得到 85.2。MS(ES): m/z:316.37 [M+H] +。
合成化合物 85.3.在0℃下向 85.2(2.60 g，8.25 mmol，1.0當量)及三乙胺(2.5 g，24.76 mmol，3.0當量)於DCM (26 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(2.70 g，12.38 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.2%甲醇)來純化，得到 85.3。MS(ES): m/z:416.49 [M+H] +。
合成化合物 85.4.將化合物 85.3(1.6 g，25.18 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.800 g)於甲醇(16 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 85.4。MS(ES): m/z326.37 [M+H] +。
合成化合物 85.5.將 85.4(1.06 g，3.25 mmol，1.0當量)、 Int-2(0.802 g，3.91 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(0.900 g，6.52 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在90℃下攪拌2小時。使其冷卻至室溫，轉移至冰水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2%甲醇來純化，得到 85.5。MS(ES): m/z511.93 [M+H] +。
合成化合物 85.6.將化合物 85.5(0.655 g，1.28 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.358 g，6.42 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.343 g，6.42 mmol，5.0當量)於乙醇:水(8:2，6 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用乙醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化，得到 85.6。MS(ES): m/z481.95 [M+H] +。
合成化合物 85.7.化合物 85.7係根據合成化合物 3.7中所述之程序，自化合物 85.6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.1%甲醇)來純化。MS(ES): m/z682.05 [M+H] +。
合成 I-85.在0℃下向 85.7(0.080 g，0.117 mmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.267 g，2.348 mmol，20.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中6.3%甲醇)來純化，得到 I-85。MS(ES): m/z:581.95 [M+H]+；1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.73 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 4H), 3.23 (s, 3H),2.71-2.68 (d, J= 4.8 Hz, 2H)。 實例 86 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-羥基乙醯胺
合成化合物 86.1.向 1.2(2.0 g，16.94 mmol，1.0當量)、1-羥基苯并***水合物(2.51 g，18.64 mmol，1.1當量)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.88 g，25.42 mmol，1.5當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(5.13 g，50.84 mmol，3.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘及2-乙醯氧基乙酸(3.0 g，18.63 mmol，1.5當量)添加。將反應混合物攪拌16小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到物質。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.0%甲醇)來純化，得到 86.1。MS(ES): m/z:301.31 [M+H] +。
合成化合物 86.2.將Pd-C (10%; 0.7 g)及 86.1(1.45 g，4.83 mmol，1.0當量)於甲醇(40 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 86.2。MS(ES): m/z211.13 [M+H] +。
合成化合物 86.3.將 86.2(0.910 g，4.33 mmol，1.0當量)、 Int-2(0.712 g，3.46 mol，0.8當量)及碳酸鉀(1.8 g，12.99 mmol，3.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌6小時。使其冷卻至室溫，轉移至冰水中，且攪拌。沈澱之固體藉由過濾收集，用水清洗，且乾燥，得到 86.3。MS(ES): m/z396.76 [M+H] +。
合成化合物 86.4.將化合物 86.3(0.330 g，0.833 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.705 g，4.16 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.225 g，4.16 mmol，5.0當量)於乙醇:水(8:2，10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用乙醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化，得到 86.4。MS(ES): m/z366.77 [M+H] +。
合成 I-86.將 86.4(0.155 g，0.423 mmol，1.0當量)、 Int-5(0.148 g，0.635 mmol，1.5當量)及第三丁醇鉀(THF中1 M，1.3 mL，1.3 mmol，3.0當量)於THF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。在室溫下使殘餘物溶於甲醇(10 mL)中且添加碳酸鉀(0.05 g)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.9%甲醇)來純化，得到 I-86。MS(ES): m/z:524.18 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.75 (d, J= 4 Hz, 1H), 5.68 (t, J= 4 Hz, 1H), 4.00 (s, 5H), 3.67 (s, 3H)。 實例 87 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((2-氟乙基)胺基)乙醯胺
合成化合物 87.1.將 85.1(1.0 g，3.62 mmol，1.0當量)、2-氟乙-1-胺(1.07 g，10.86 mmol，3.0當量)及TEA (1.83 g，18.15 mmol，5.0當量)於THF (15 mL)中之溶液在80℃下攪拌20小時。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中48%乙酸乙酯)來純化，得到 87.1。MS(ES): m/z304.2 [M+H] +。
合成化合物 87.2.將 87.1(0.910 g，3.00 mmol，1.0當量)、三乙胺(0.606 g，6.00 mmol，2.0當量)及Boc酸酐(0.784 g，3.6 mmol，1.2當量)於DCM (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。將其轉移至水中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中32%乙酸乙酯)來純化，得到 87.2。 m/z: 404.58 [M+H] +。
合成化合物 87.3.將 87.3(1.05 g，2.59 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.800 g)於甲醇(15 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1.5小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 87.3。MS(ES): m/z314.37 [M+H] +。
合成化合物 87.4.將 87.3(1.05 g，3.35 mmol，1.0當量)、 Int-5(0.687 g，3.35 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.924 g，6.7 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中35%乙酸乙酯)來純化，得到 87.4。MS(ES): m/z 499.52 [M+H] +。
合成化合物 87.5.將化合物 87.4(0.820 g，1.64 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.461 g，8.23 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.436 g，8.23 mmol，5.0當量)於乙醇:水(8:2，12 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用乙醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.3%甲醇)來純化，得到 87.5。MS(ES): m/z469.45 [M+H] +。
合成化合物 87.6.化合物 87.6係根據合成化合物 3.7中所述之程序，自化合物 87.5製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:670.5 [M+H] +。
合成 I-87.在0℃下向 87.6(0.120 g，0.178 mmol，1.0當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)且攪拌1.5小時。將其轉移至冰與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用***濕磨來純化，得到 I-87。MS(ES): m/z:569.82 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.75-6.73 (dd, J= 2.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.92 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J= 4.4 Hz, 1H)。 實例 88 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 88.1.將2-氯-5-氟吡啶-4-醇、碳酸鉀(6.1 g，44.730 mmol，3.0當量)及苯甲基溴(5.1 g，29.820 mmol，2.0當量)於DMF (120 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾倒在水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中21%乙酸乙酯)來純化，得到 88.1。MS(ES): m/z237.66 [M+H] +。
合成化合物 88.2將 88.1(1.7 g，7.15 mmol，1.0當量)、環丙烷甲醯胺(0.608 g，7.15 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(1.97 g，14.30 mmol，2.0當量)於二噁烷(15 mL)中之混合物用氬氣吹掃5分鐘，接著添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.413 g，0.715 mmol，0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.327 g，0.357 mmol，0.05當量)。將反應混合物再用氬氣吹掃5分鐘且在100℃下攪拌2小時。將其傾倒在水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇)來純化。使產物溶於甲醇中且添加氫氧化鈉水溶液(2.0 g，5.00 mmol，10當量)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時。將其傾倒在水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中7.0%甲醇)來純化，得到 88.2。MS(ES): m/z218.23 [M+H] +。
合成化合物 88.3.向 88.2(1.0 g，4.58 mmol，1.0當量)及吡啶(1.088 g，13.76 mmol，5.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加乙酸酐(1.40 g，13.76 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其傾倒至水中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中26%乙酸乙酯)來純化，得到 88.3。MS(ES): m/z260.27 [M+H] +。
合成化合物 88.4.將鈀/碳(10 wt%，0.400 g)及化合物 88.3(0.700 g，2.69 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，得到 88.4。MS(ES): m/z171.14 [M+H] +。
合成化合物 88.5.將 88.4(0.45 g，2.65 mmol，1.0當量)、 Int-2(0.543 g，2.65 mol，1.0當量)及碳酸鉀(1.09 g，7.94 mmol，3.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌6小時。將其轉移至冰水中且攪拌。沈澱之固體藉由過濾收集，用水清洗且乾燥成 88.5。MS(ES): m/z356.71 [M+H] +。
合成化合物 88.6.將 88.5(0.350 g，0.983 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.256 g，4.91 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.240 g，4.91 mmol，5.0當量)於乙醇:水(8:2，10 mL)中之混合物在80℃下攪拌5小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用乙醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化，得到 88.6。MS(ES): m/z326.73 [M+H] +。
合成 I-88.化合物 I-88係根據合成化合物 3.7中所述之程序，自化合物 88.6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.9%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:526.85 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42-8.35 (bs, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。 實例 89 ： N-(4-((7-氰基-2-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
合成化合物 89.1.在室溫下向 1.2(2.0 g，9.99 mmol，1.0當量)及三乙胺(4.17 mL，29.97 mmol，3.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加環丙基羰基氯(1.24 g，11.98 mmol，1.2當量)且攪拌1小時。將其轉移至冰中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.2%甲醇)來純化，得到 89.1。MS (ES): m/z269.3 [M+H] +。
合成化合物 89.2.將化合物 89.1(0.87 g，3.24 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.4 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.5%甲醇)來純化，得到 89.2。MS(ES): m/z179.2 [M+H] +。
合成化合物 89.3.將 89.2(0.433 g，2.43 mmol，1.0當量)、 Int-2(0.500 g，2.43 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.838 g，6.07 mmol，2.5當量)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。使其冷卻至室溫，轉移至冰水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.7%甲醇)來純化，得到 89.3。MS(ES): m/z364.3 [M+H] +。
合成化合物 89.4.將 89.3(0.590 g，1.62 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.445 g，8.1 mmol，5當量)及氯化銨(0.445 g，8.1 mmol，5當量)於乙醇:水(2:1，10 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。將其轉移至冰水中，過濾，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.3%甲醇)來純化，得到 89.4。MS(ES): m/z334.7 [M+H] +。
合成化合物 89.5.化合物 89.5係根據合成化合物 3.7中所述之程序，自化合物 89.4製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:655.5 [M+H] +。
合成化合物 89.6.化合物 89.6係根據合成化合物 (±)-I-74中所述之程序，自化合物 89.5製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.3%甲醇來純化。MS (ES): m/z645.41 [M+H] +。
合成 I-89.化合物 I-89係根據合成 40.2中所述之程序，自 89.6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:555.26 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.97 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.79 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.00 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 1.97 (bs, 1H), 0.78-0.76 (m, 4H)。 實例 90 ：( R)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙醯胺 及( S)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙醯胺
合成化合物 (±)-90.1.在0℃下向2-(4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-基)乙酸(0.2 g，0.81 mmol，1.0當量)於THF (8 mL)中之溶液中添加HATU (0.465 g，1.22 mmol，1.5當量)且攪拌15分鐘。向混合物添加化合物 3.8(0.446 g，0.98 mmol，1.2當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.316 g，2.44 mmol，3.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化，得到 (±)-90.1。MS(ES): m/z:684.2[M+H] +。
合成化合物 (±)-90.2.在0℃下向 (±)-90.2(0.15 g，0.21 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.8 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其在減壓下濃縮，得到 (±)-90.2。其未經純化即用於下一步。MS(ES): m/z:584.2[M+H] +。
合成化合物 (±)-I-90.在0℃下向 (±)-90.2(0.1 g，0.17 mmol，1.0當量)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液中添加甲醛溶液(H 2O中37%) (0.020 g，0.25 mmol，1.5當量)且攪拌15分鐘。向混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.109 g，0.51 mmol，3當量)且在室溫下攪拌16小時。將其轉移至冰水中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化，得到 (±)-I-90。MS(ES): m/z:598.3[M+H] +。
I-90-a 及 I-90-b.外消旋物進行手性HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IH (250 mm×21 mm)，5 μm；移動相：(A)正己烷中0.1% DEA (B)丙-2-醇:乙腈(70:30)中0.1% DEA；流速 = 20 mL/min)，得到第一溶析部分( I-90-a)及第二溶析部分( I-90-b)。
I-90-a ：MS(ES): m/z598.4 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27-8.25, (d, J= 8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (bs, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47-3.40 (t, J= 8 Hz, 1H), 2.69-2.67 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.99-1.94 (t, J= 12 Hz, 1H), 1.74-1.69 (t, J= 8 Hz, 1H)。
I-90-b ：MS(ES): m/z598.4 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): ): δ 10.65 (s, 1H), 9.05 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27, (d, J= 4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (bs, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45 (t, J= 8 Hz, 1H), 2.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (t, J= 8 Hz, 1H), 1.72 (t, J= 8 Hz, 1H)。 實例 91 ：( R)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((2-(四氫呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及( S)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((2-(四氫呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 (±)-I-91. 81.1(0.120 g，0.516 mmol，1.0當量)、 (±)-Int-17(0.145 g，0.413 mmol，0.5當量)及碳酸鉀(0.214 g，1.55 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.059 g，0.103 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.047 g，0.051 mmol，0.1當量)且脫氣5分鐘。將反應混合物在120℃下攪拌3小時。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 (±)-I-91。MS(ES): m/z:548.92 [M+H] +。
I-91-a 及 I-91-b.外消旋物進行手性HPLC分離：(管柱：CHIRALPAK IC (250 mm×21 mm，5 μm)；移動相：(A)正己烷中0.1% DEA (B)丙-2-醇:乙腈(70: 30)中0.1% DEA；流速 = 20 mL/min)，得到第一溶析部分( I-91-a)及第二溶析部分( I-91-b)。
I-91-a ：MS(ES): m/z:548.25 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37 (m, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.05 (m, 1H)。
I-91-b ：MS(ES): m/z:548.25 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37 (m, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.05 (m, 1H)。 實例 92 ： N-(4-((7-氯-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 I-92.化合物 I-92係根據合成 I-19中所述之程序，自 80.2及 Int-7製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 I-92。MS(ES): m/z:489.6 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.18 (d, J =4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.67-6.66 (m, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.36 (bs, 2H), 2.05 (bs, 4H)。 實例 93 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 I-93.化合物 I-93係根據合成 31.5中所述之程序，自 I-92製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.5%甲醇)來純化。MS (ES): m/z438.2 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.68-10.64 (d, 2H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.73 (bs, 1H), 7.09(s,1H), 6.74-6.73 (s, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.92(s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.36 (bs, 2H), 2.05 (bs, 4H)。 實例 94 ： N-(4-((7-氯-2-((4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-94.化合物 I-94係根據合成 3.7中所述之程序，自 80.2 及 Int-18製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.9%甲醇來純化。MS(ES): m/z:526.85 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.6 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 7.73 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.659 (s, 1H), 6.66 (t, J= 8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.04 (s, 3H)。 實例 95 ：( R)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((2-(四氫呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 及( S)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((2-(四氫呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 (±)-I-95.化合物 (±)-I-95係根據合成 (±)-I-74中所述之程序，自 (±)-I-91製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:539.49 [M+H] +。
I-95-a 及 I-95-b.外消旋物進行手性HPLC分離：(管柱：CHIRALPAK IC (250 mm×21 mm，5 μm)；移動相：(A)正己烷中0.1% DEA (B)丙-2-醇:乙腈(70:30)中0.1% DEA；流速 = 20 mL/min)，得到第一溶析部分( I-95-a)及第二溶析部分( I-95-b)。
I-95-a：MS(ES): m/z:539.22 [M+H] +; 手性HPLC: 96.88%， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.68 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.42 (s, 1H)。
I-95-b：MS(ES): m/z:539.22 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.68 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.42 (s, 1H)。 實例 96：( S)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-96.化合物 I-96係根據合成 I-10中所述之程序，自 81.1 及 Int-19.3製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.6%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:588.41 [M-H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.186-4.130 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.05 (s, 5H), 1.82 (s, 4H)。 實例 97 ：( R)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-97.化合物 I-97係根據合成 I-10中所述之程序，自 81.1 及 Int-20.1製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.6%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:592.2 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.93 (s, 1H), 1.81-1.74 (m, 3H), 1.69 (s, 1H)。 實例 98 ： N-(4-((2-((1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 I-98.化合物 I-98係根據合成 3.7中所述之程序，自 80.2及 Int-6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:539.22 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 2H), 8.18 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.66 (d, J= 4 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.80 (d, J= 8 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H)。 實例 99 ：( S)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-99.化合物 I-99係根據合成 I-19中所述之程序，自 80.2 及 Int-21製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:576.3 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.20 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 4H), 2.45-2.41 (m, 5H), 2.04 (s, 3H)。 實例 100 ：( R)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-100.化合物 I-100係根據合成 I-19中所述之程序，自 80.2 及 Int-22製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.2%甲醇)來純化，得到 I-100(0.025 g，產率：19.08%)。MS(ES): m/z:574.8 [M-H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (d, J= 5.2, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.40-2.41 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (s, 1H)。 實例 101 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((3-(((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 101.1.化合物 101.1係根據合成 I-10中所述之程序，自 81.1 及 Int-23製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.0%甲醇來純化。MS (ES): m/z663.43 [M-H] +。
合成化合物 101.2.在0℃下向 101.1(0.145 g，0.219 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (2.0 mL)。將反應混合物攪拌30分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用DCM中15%甲醇萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物進一步用***濕磨，得到 101.2。MS(ES): m/z 563.36 [M+H] +。
合成 I-101. 將 101.2(0.100 g，0.177 mmol，1.0當量)、甲醛(水中37%，0.043 g，0.533 mmol，3.0當量)及乙酸(0.026 g，0.444 mmol，2.5當量)於1,2-二氯乙烷(6 mL)中之溶液攪拌10分鐘且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.112 g，0.533 mmol，3.0當量)。將混合物攪拌15分鐘，轉移至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用DCM中15%甲醇萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中18%甲醇)來純化，得到 I-101。MS(ES): m/z:576.16 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.67-6.65 (dd, J =2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.04 (s, 2H)。 實例 102 ：( R)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((3-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 及( S)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((3-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 I-102-a.化合物 I-102-a係根據合成 3.7中所述之程序，自 80.2及 Int-24-a製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:539.22 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.70 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J= 4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 3H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.84 (m, 2H)。
合成化合物 I-102-b.化合物 I-102-b係根據合成 3.7中所述之程序，自 80.2及 Int-24-b製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.0%甲醇來純化。MS(ES): m/z:539.22 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.70 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, J= 4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 3H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.84 (m, 2H)。 實例 103 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((3-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 103.1.化合物 103.1係根據合成 I-10中所述之程序，自 81.1 及 Int-25製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.3%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:649.04 [M-H] +。
合成化合物 103.2.在0℃下向 103.1(0.090 g，3.32 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中及添加HCl之二噁烷溶液(4 M，1.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其轉移至冰水中且用碳酸氫鈉中和且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 103.2。其未經純化即用於下一步中。MS(ES): m/z:548.92[M+H] +。
合成 I-103.化合物 I-103係根據合成 I-101中所述之程序，自 103.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.2%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:562.95 [M+H] +；1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.20 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66-6.67 (m, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 實例 104 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異噁唑-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 104.1.在0℃下向 80.3(0.110 g，0.314 mmol，1.0當量)於乙酸 (5 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.037 g，0.471 mmol，1.5當量)，接著添加溴(0.200 g，1.25 mmol，4.0當量)且將反應混合物攪拌10分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 104.1。MS (ES): m/z 397.6 [M+H] +。
合成化合物 104.2.向 104.1(0.120 g，0.320 mmol，1.0當量)及5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)異噁唑-3-胺(0.117 g，0.605 mmol，2.0當量)於異丙醇(8 mL)中之溶液中添加鹽酸之1,4-二噁烷溶液(4 M，0.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。使其冷卻至室溫，轉移至水中，使用碳酸氫鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.9%甲醇)來純化，得到 104.2。MS(ES): m/z:510.87 [M] +。
合成 I-104. 104.2(0.070 g，0.137 mmol，1.0當量)、鋅粉(0.0019 g，0.027 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.080 g，0.068 mmol，0.5當量)於二甲基乙醯胺(5 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。添加1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) (0.023 g，0.041 mmol，0.3當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.025 g，0.027 mmol，0.2當量)且脫氣5分鐘。將反應混合物在微波反應器中在190℃下攪拌3小時。其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.2%甲醇)來純化，得到 I-104。MS(ES): m/z:499.21 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.95 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (bs, 1H), 6.66 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。 實例 105 ： N-(4-((7-氰基-2-((4-((二甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 105.1.化合物 105.1係根據合成 40.1中所述之程序，自 31.5及 Int-18製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.9%甲醇)來純化。MS(ES): m/z723.77 [M+H] +。
合成化合物 105.2.化合物 105.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 105.1製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.9%甲醇)來純化。MS(ES): m/z483.47 [M+H] +。
合成 I-105.在0℃下向 105.2(0.04 g，0.082 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加乙酸酐 (0.016 mg, 0.16 mmol，2.0當量)及三乙胺(0.2 mL，0.16 mmol，2.0當量)。允許將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將其轉移至水中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物與甲醇及碳酸鉀一起在室溫下攪拌30分鐘。將其轉移至冰水中且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相管柱來純化，得到 I-105。MS(ES): m/z525.51 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8 Hz, 4H), 7.76-7.74 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.74 (m, J= 8 Hz, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.06 (s, 3H)。 實例 106 ： N-(4-((2-((1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 106.1.化合物 106.1係根據合成 I-105中所述之程序，自 31.8製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:343.74 [M+H] +。
合成 I-106.化合物 I-106係根據合成 I-10中所述之程序，自 106.1 及 Int-6製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.5%甲醇來純化。MS(ES): m/z:554.21 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.21 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.01(bs, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 4.69 (s, 4H), 4.32 (s, 1H), 3.76 (bs, 3H), 2.73-2.69 (m, 4H), 2.06 (s, 3H)。 實例 107： N-(4-((2-((1-(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-7-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺
合成 I-107.化合物 I-107係根據合成 I-19中所述之程序，自 75.3 及 Int-26製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.5-1.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:621.31 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.94-4.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.63 (s, 2H)。 實例 108 ：( R)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((4-(1-甲基吡咯啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 及( S)- N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((4-(1-甲基吡咯啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-108-a.化合物 I-108-a係根據合成 3.7中所述之程序，自 80.2 及 Int-27-a製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:559.98 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 3H), 7.91 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.68 (t, J =5.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (bs, 1H), 2.34-2.16 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.61 (bs, 1H)。
合成 I-108-b.化合物 I-108-b係根據合成 3.7中所述之程序，自 80.2 及 Int-27-b製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.9%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:559.98 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 3H), 7.90 (d, J =8.4, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.68-6.65 (dd, J =2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.24 (bs, 1H), 2.20-2.13 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.59 (bs, 1H)。 實例 109 ：( R) - N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((4-(1-甲基吡咯啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及( S)- N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((4-(1-甲基吡咯啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-109-a化合物 I-109-a係根據合成 (±)-I-74中所述之程序，自 I-108-a製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.3%甲醇)來純化。MS (ES): m/z551.4, [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 3H), 7.91 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.76 (d, J =3.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.25 (bs, 1H), 2.26-2.21 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.51 (bs, 1H)。
合成 I-109-b.化合物 I-109-b係根據合成 (±)-I-74中所述之程序，自 I-108-b製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.4%甲醇)來純化。MS (ES): m/z551.3, [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 3H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.76 (d, J =3.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.25 (bs, 1H), 2.26-2.21 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.51 (bs, 1H)。 實例 110 ： N-(4-((2-((1-(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺
合成化合物 110.1.化合物 110.1係根據合成 I-19中所述之程序，自 31.5 及 Int-26製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中38-48%乙酸乙酯)來純化。MS(ES): m/z780.83 [M+H] +。
合成化合物 110.2.化合物 110.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 110.1製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中45-55%甲醇)來純化。MS(ES): m/z540.52 [M+H] +。
合成 I-110.向 110.2(0.080 g，0.148 mmol，1.0當量)及三乙胺(2.0 mL)於DCM (5 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙醯氯(0.024 g，0.222 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1.5-1.8%甲醇)來純化，得到 I-110。MS(ES): m/z:612.41 [M+H] +， 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.83 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.79 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.62 (s, 2H)。 實例 111 ： N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((2-(吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 I-111.化合物 I-111係根據合成 I-19中所述之程序，自 80.2 及 Int-28製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中85-90%乙酸乙酯來純化。MS(ES): m/z:547.21 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.50 (s, 4H), 2.01 (s, 4H)。 實例 112 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-112.向 43.2(0.050 g，0.116 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加吡啶(0.091 g，1.16 mmol，10.0當量)，接著添加乙酸酐(0.027 g，2.32 mmol，20.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.0%甲醇)來純化，得到 I-112。MS(ES): m/z:474.5 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J= 5.6 Hz, 1H),8.16 (bs, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.75-6.74 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.11 (bs, 2H), 4.01 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。 實例 113 ： N-(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 113.1.化合物 113.1係根據合成 I-19中所述之程序，自 31.5 及 Int-29製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，二氯甲烷)來純化，得到 113.1。MS(ES): m/z668 [M+H] +。
合成化合物 113.2.化合物 113.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 113.1製備。將產物藉由用***濕磨來純化。MS(ES): m/z428 [M+H] +。
合成 I-113.化合物 I-113係根據合成 I-112中所述之程序，自 113.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.8%甲醇)來純化。MS(ES): m/z470.32 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ10.65 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.43-2.46 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.58 (s, 2H)。 實例 114 ： N-(4-((7-氰基-2-((6',7'-二氫-5' H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5- a]吡啶]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-114.化合物 I-114係根據合成 I-112中所述之程序，自 63.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z: 469.51 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 8.25 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.740 (s, 1H), 6.74 (bs, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.90 (bs, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.80 (bs, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.97 (bs, 3H)。 實例 115 ： N-(4-((2-((1-(第三丁基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[1,2- b]吡唑-6-基)胺基)-7-氰基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成 I-115.化合物 I-115係根據合成 I-112中所述之程序，自 70.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.1-3.7%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:487.36 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.135 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)。 實例 118 ： N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5- d][1,4]氧氮呯-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 I-118.化合物 I-118係根據合成 I-112中所述之程序，自 67.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中4.7%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:488.36 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.74 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。 實例 119 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((5'-甲基-6',7'-二氫-5' H-螺[環丙烷-1,4'-吡唑并[1,5- a]吡嗪]-2'-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
合成化合物 119.1.化合物 119.1係根據合成 I-19中所述之程序，自 31.5 及 Int-30製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:683.7 [M+H] +。
合成化合物 119.2.化合物 119.2係根據合成 40.2中所述之程序，自 119.1製備。將產物藉由用***濕磨來純化。MS(ES): m/z:443.5 [M+H] +。
合成化合物 I-119.化合物 I-119係根據合成 I-118中所述之程序，自 119.2製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5.0%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:485 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.62 (bs, 1H), 10.38 (bs, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.73 (bs, 1H), 6.30 (bs, 1H), 4.10 (bs, 2H), 3.90 (bs, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.06 (bs,1H) 1.25 (m,2H), 1.025 (m, 2H)。 實例 120 ：(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸( S)-四氫呋喃-3-基酯
合成化合物 I-120.在0℃下向 56.2(0.05 g，0.116 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.035 g，0.348 mmol，3.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(0.027 g，0.174 mmol，1.5當量)。將反應混合物攪拌15分鐘且向其中添加三甲胺(0.035 g，0.348 mmol，3當量)及( S)-四氫呋喃-3-醇(0.031 g，0.35 mmol，3當量)。將反應混合物在70℃下攪拌16小時。將其傾倒至水中且藉由乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到 I-120。MS(ES): m/z:541.57 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.38-10.34 (bs, 2H), 8.20-8.17 (bs, 2H), 7.413 (s, 1H), 6.73-6.71 (bs, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.04 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 3.910 (s, 3H), 3.78-3.63 (bs, 4H), 2.67-2.60 (bs, 2H), 2.40-2.33 (bs, 2H), 2.27-2.25 (bs, 2H), 2.18-2.09 (bs, 1H), 2.04-2.02 (bs, 2H),1.92-1.89 (bs, 1H)。 實例 121 ：( R)-(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
合成化合物 I-121.化合物 I-121係根據合成 I-120中所述之程序，自 56.2及( R)-四氫呋喃-3-醇製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化。MS(ES): m/z:541.57 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 10.38-10.35 (bs, 2H), 8.20-8.17 (bs, 2H), 7.414 (s, 1H), 6.73-6.72 (bs, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.04 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.67 (bs, 4H), 2.67-2.64 (bs, 2H), 2.40-2.33 (bs, 2H), 2.27-2.25 (bs, 2H), 2.16-2.08 (bs, 1H), 2.04-2.02 (bs, 2H), 1.93-1.91 (bs, 1H)。 實例 122 ： N-(4-((7-氰基-2-((5',6'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡咯并[1,2- b]吡唑]-2'-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
合成 I-122.將 56.2(0.05 g，0.116 mmol，1當量)及環丙烷甲酸酐(0.238 g，2.3 mmol，20當量)及吡啶(0.093 g，1.2 mmol，10當量)於DCM (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將其轉移至冰水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3.0%甲醇)來純化，得到 I-122。MS(ES): m/z: 495.55 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 12.08 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.77-6.76 (bs, 1H), 4.04 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 3.907 (s, 3H), 2.67-2.63 (bs, 1H), 2.40-2.33 (bs, 2H), 2.29-2.25 (bs, 2H), 2.04-1.98 (bs, 2H), 1.51-1.49 (bs, 1H), 1.24 (bs, 1H), 0.77 (bs, 4H)。 實例 123 ：1-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)脲
合成 I-123.化合物 I-123係根據合成 I-6中所述之程序，自 6.1及氧雜環丁-3-胺製備。將產物藉由矽膠急驟管柱層析法(DCM中7.0%甲醇)來純化，得到 I-123。MS(ES): m/z556.4 [M+H] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.66 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 3H), 4.44 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。 參考化合物
化合物 R-1描述於WO 2020/097396 (參見其中之化合物 I-2)中： R-1 。 JAK2 結合分析
JAK2 (JH1域催化、Y1007F、Y1008F)激酶在短暫轉染之HEK293細胞中表現為與NFkB之DNA結合域的N端融合物，且隨後用DNA進行標記，以進行qPCR偵測。在室溫下將經鏈黴親和素塗佈之磁性珠粒用生物素標記之小分子配位體處理30分鐘，以產生親和力樹脂，用於激酶分析。將結合配位體之珠粒用過量生物素封閉且用封閉緩衝液(SeaBlock (Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1 mmol/L DTT)洗滌以移除未結合之配位體且減少非特異性噬菌體結合。藉由將激酶、結合配位體之親和力珠粒及測試化合物組合在1x結合緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20、0.1% BSA、1 mmol/L DTT)中來組裝結合反應。測試化合物在100% DMSO中製備為111x儲備液且直接稀釋至分析孔中。所有反應在聚丙烯384孔板中以0.02 mL之最終體積進行。將分析板在室溫下在震盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和力珠粒。接著使珠粒再懸浮在溶析緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20、0.5 μmol/L未經生物素標記之親和力配位體)中且在室溫下在震盪下培育30分鐘。藉由qPCR量測析出物中之激酶濃度。
上述JAK2 JH1域結合分析之結果呈現於表2。表示為「A」之化合物的K d＜ 10 nM；表示為「B」之化合物的K d≥ 10 nM且＜ 50 nM；表示為「C」之化合物的K d≥ 50 nM且＜ 1 μM；表示為「D」之化合物的K d≥ 1 μM且＜ 5 μM；且表示為「E」之化合物的K d≥ 5 μM。 表 2.
化合物 JAK2 K d
I-3 A
I-4 A
I-5 A
I-6 A
I-7 A
I-8 A
I-9 A
I-10 A
I-11 A
I-12 A
I-13 A
I-14 A
I-15 A
I-16 A
I-17 A
I-18 A
I-19 A
I-20 A
I-21 A
I-22 A
I-23 A
I-24 B
I-25 B
I-26 A
I-27 A
I-28 A
I-29 B
I-30 A
I-31 B
I-32 A
I-33 A
I-34 A
I-35 A
I-36 A
I-37 A
I-38 A
I-39 C
I-40 D
I-41 C
I-42 A
I-43 A
I-44 A
I-45 A
I-46 E
I-47 A
I-48 A
I-49 A
I-52 A
I-53 E
I-54 D
I-55 D
I-56 A
I-57 A
I-58 A
I-59 A
I-60 A
I-61 A
I-62 A
I-63 A
I-64 A
I-65 A
I-66 A
I-67 A
I-68 A
I-69 A
I-70 B
I-71 A
I-72 A
I-73 B
I-74-a A
I-74-b A
I-75 A
I-76 A
I-77 A
I-78-a A
I-78-b A
I-79 A
I-80 A
I-81 A
I-82 A
I-83 A
I-84 A
I-85 A
I-86 A
I-87 A
I-88 A
I-89 A
I-90-a A
I-90-b A
I-91-a A
I-91-b A
I-92 A
I-93 A
I-94 A
I-95-i A
I-95-ii A
I-96 A
I-97 A
I-98 A
I-99 A
I-100 A
I-101 A
I-102-a A
I-102-b A
I-103 A
I-104 E
I-105 A
I-106 B
I-107 B
I-108-a A
I-108-b A
I-109-a A
I-109-b A
I-110 A
I-111 C
I-112 A
I-113 A
I-114 A
I-115 A
I-118 A
I-119 B
I-120 A
I-121 A
I-122 A
I-123 A
R-1 A
JAK 家族選擇性分析
藉由將上述JAK2結合分析中之JAK2結合親和力(K d)與對一或多種其他激酶之結合親和力(K d)比較來評估提供之化合物的選擇性。對其他激酶之結合親和力如下測定：在來源於BL21菌株之大腸桿菌宿主中製備激酶標記之T7噬菌體菌株。大腸桿菌生長至對數階段且用T7噬菌體感染，且在震盪下在32℃下培育直至溶解。將溶解產物離心且過濾以移除細胞碎片。在HEK-293細胞中產生剩餘激酶且隨後用DNA進行標記，以進行qPCR偵測。在室溫下將經鏈黴親和素塗佈之磁性珠粒用生物素標記之小分子配位體處理30分鐘，以產生親和力樹脂，用於激酶分析。將結合配位體之珠粒用過量生物素封閉且用封閉緩衝液(SeaBlock (Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1 mM DTT)洗滌以移除未結合之配位體且減少非特異性結合。藉由將激酶、結合配位體之親和力珠粒及測試化合物組合在1x結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17x PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT)中來組裝結合反應。測試化合物在100% DMSO中製備為111X儲備液。使用11點3倍化合物稀釋系列，用三個DMSO對照點測定Kd。藉由聲學轉移(無接觸分配)在100% DMSO中來分佈用於Kd量測之所有化合物。接著化合物直接稀釋至分析，使得DMSO之最終濃度為0.9%。所有反應均在聚丙烯384孔板中進行。各具有0.02 ml之最終體積。將分析板在室溫下在震盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和力珠粒。接著使珠粒再懸浮在溶析緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20、0.5 μM未經生物素標記之親和力配位體)中且在室溫下在震盪下培育30分鐘。藉由qPCR量測析出物中之激酶濃度。與一或多種其他激酶相比展現對JAK2之結合親和力更佳的化合物被認為係JAK2選擇性化合物。在一些實施例中，相比於以下激酶中之一或多者，提供之化合物可為JAK2選擇性的：JAK1、JAK3及Tyk2。
上述JAK2選擇性分析之結果呈現於表3。表示為「A」之化合物的K d/K d比率≥ 1000；表示為「B」之化合物的K d/K d比率＜ 1000且≥ 300；表示為「C」之化合物的K d/K d比率＜ 300且≥ 100；表示為「D」之化合物的K d/K d比率＜ 100。 表 3
化合物 JAK1/JAK2 K d/K d 比率 JAK3/JAK2 K d/K d 比率 TYK2/JAK2 K d/K d 比率
I-3 A A C
I-4 B A C
I-7 A A D
I-14 A A C
I-15 B A B
I-18 C A C
I-30 A B D
I-60 B B D
I-61 A A D
I-62 B A C
I-75 A A C
I-79 C A C
I-88 B A D
I-122 D B D
R-1 C A C
SET2-pSTAT5 細胞分析
此分析量測攜帶V617F突變之組成性活性的原發性血小板減少症細胞中JAK2介導之pSTAT5信號傳導的抑制。自燒瓶收穫細胞至細胞培養基中，且對細胞數目進行計數。將細胞用培養基稀釋且將100 μL細胞懸浮液(50000個/孔)添加至96孔細胞培養板之各孔中。將測試化合物之溶液添加至分析板中。將板用蓋子覆蓋且置於37℃ 5% CO 2培育箱中4小時。在4小時之後，將細胞旋轉，且用100 μL冷PBS使細胞團塊再懸浮。接著，將細胞在4℃及4000 rpm下再次旋轉5分鐘。吸出PBS，且將25 μL溶解緩衝液(具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物)添加至各細胞團塊。將細胞溶解產物在4℃下震盪20分鐘以使細胞完全溶解。將細胞溶解產物在4℃及4000 rpm下旋轉15分鐘，且接著將上清液轉移至新板中且儲存在-80℃下。Meso-scale discovery (MSD)用於如下分析板：將標準MSD板用PBS中之捕捉抗體塗佈(40微升/孔)且在4℃下在震盪下培育隔夜。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(具有0.1% Tween® 20清潔劑之Tris緩衝鹽水，TBST)洗滌三次。接著將MSD板用150 μL封閉緩衝液(TBST中5% BSA) 封閉且在室溫及600 rpm下震盪1小時。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將樣品溶解產物添加至MSD板(25微升/孔)且在室溫及600 rpm下震盪1小時。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將偵測抗體(在抗體偵測緩衝液含1% BSA之1x TBST中製備)添加至MSD板，且將其在室溫及600 rpm下震盪1小時。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將二級偵測抗體(在抗體偵測緩衝液含1% BSA之1x TBST中製備)添加至MSD板，且將其在室溫及600 rpm下震盪1小時。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。將MSD讀取緩衝液(1x)添加至板(150微升/孔)，且將其用水4x稀釋。使用MSD成像儀器，根據製造商說明書對板進行成像。
上述SET2-pSTAT5細胞分析之結果呈現於表4中。表示為「A」之化合物的IC 50＜ 125 nM；表示為「B」之化合物的IC 50≥ 125 nM且＜ 200 nM；表示為「C」之化合物的IC 50≥ 200 nM且＜ 1 µM；表示為「D」之化合物的IC 50≥ 1 µM且＜ 5 µM。 表 4.
化合物 IC 50
I-3 A
I-4 A
I-7 A
I-14 A
I-15 A
I-18 A
I-26 C
I-30 B
I-48 D
I-56 B
I-57 B
I-60 A
I-61 A
I-62 A
I-75 A
I-79 A
I-88 A
I-114 C
I-118 C
I-122 A
R-1 C
hPBMC-GMCSF-STAT5 分析
此分析量測人類周邊血液單核細胞中JAK2同二聚體介導之STAT5信號傳導的抑制。PBMC用包含以下之分析培養基解凍：
試劑 目錄號 最終濃度
RPMI + L-麩醯胺酸 Gibco 21870 90%
熱失活FBS Gibco 10082-147 10%
1M HEPES Gibco 15630 10mM
2-巰基乙醇 Gibco 21985-0231 8.6 μL bME/10 mL培養基
Pen/Strep/Glut Gibco 15140 1X
接著，對細胞進行計數。將細胞用培養基稀釋且將120 μL細胞懸浮液(500000個/孔)添加至96孔細胞培養板之各孔中。將測試化合物在分析培養基中稀釋至10X，且將15 μL溶液添加至分析板。將板用蓋子覆蓋且置於37℃ 5% CO 2培育箱中4小時。在4小時之後，將GM-CSF儲備溶液(100 μg/mL)在分析培養基中稀釋至50 ng/mL，且將15 μL溶液添加至分析板，使得分析中之最終濃度為5 ng/mL。將板用蓋子覆蓋且置於37℃ 5% CO 2培育箱中5分鐘。在5分鐘之後，將細胞旋轉且吸出培養基。接著，將50 μL溶解緩衝液(具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物)添加至各細胞板，且將細胞溶解產物在4℃下震盪20分鐘。接著將細胞溶解產物在4℃、4000 rpm下旋轉5分鐘，且將上清液轉移至新板中且儲存在-80℃下直至進一步使用。將MSD標準板用PBS中之捕捉抗體塗佈(40微升/孔)且在4℃下在震盪下培育隔夜。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。將樣品溶解產物(50微升/孔)添加至MSD板且在室溫、600 rpm下震盪1小時。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。添加偵測抗體(25微升/孔)且在室溫、600 rpm下震盪1小時。在抗體偵測緩衝液(含1%封閉劑A之TBST)中製備偵測抗體。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。添加二級偵測抗體(25微升/孔)，在室溫、600 rpm下震盪1小時。在抗體偵測緩衝液(含1%封閉劑A之TBST)中製備二級偵測抗體。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。接著添加MSD讀取緩衝液(2x) (150微升/孔)，且將其用水4x稀釋。使用MSD成像儀器，根據製造商說明書對板進行成像。 hPBMC-IL12-STAT4 分析
此分析量測人類周邊血液單核細胞中Tyk2/JAK2介導之STAT4信號傳導的抑制。PBMC用包含以下之分析培養基解凍：
試劑 目錄號 最終濃度
RPMI + L-麩醯胺酸 Gibco 21870 90%
熱失活FBS Gibco 10082-147 10%
1M HEPES Gibco 15630 10mM
2-巰基乙醇 Gibco 21985-0231 8.6 μL bME/10 mL培養基
Pen/Strep/Glut Gibco 15140 1X
接著，對細胞進行計數。將細胞用培養基稀釋且將120 μL細胞懸浮液(200000個/孔)添加至96孔細胞培養板之各孔中。將測試化合物在分析培養基中稀釋至10X，且將15 μL溶液添加至分析板。將板用蓋子覆蓋且置於37℃ 5% CO 2培育箱中1小時。在1小時之後，將IL12儲備溶液(50 ng/mL)在分析培養基中稀釋至50 ng/mL，且將15 μL溶液添加至分析板，使得分析中之最終濃度為1.7 ng/mL。將板用蓋子覆蓋且置於37℃ 5% CO 2培育箱中25分鐘。在25分鐘之後，將細胞旋轉且吸出培養基。接著，將65 μL溶解緩衝液(具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物)添加至各細胞板，且將細胞溶解產物在4℃下震盪30分鐘。接著將細胞溶解產物在4℃、4000 rpm下旋轉5分鐘，且將上清液轉移至新板中且儲存在-80℃下直至進一步使用。將MSD標準板用封閉緩衝液(含3%封閉劑A之洗滌緩衝液)封閉且在室溫、600 rpm下震盪1小時。接著將MSD板用150微升/孔洗滌緩衝液洗滌三次。將樣品溶解產物(25微升/孔)添加至MSD板且在室溫、600 rpm下震盪1小時。接著將MSD板用150微升/孔洗滌緩衝液洗滌三次。添加偵測抗體(25微升/孔)，且在室溫、600 rpm下震盪1小時。在抗體偵測緩衝液(對於一個板，150 μL 2%封閉劑D-M、30 μL 10%封閉劑D-R、1 mL封閉劑A溶液、1.82 mL 1x洗滌緩衝液)中製備偵測抗體。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。接著添加MSD讀取緩衝液(1x) (150微升/孔)，且將其用水4x稀釋。使用MSD成像儀器，根據製造商說明書對板進行成像。 hPBMC-IL2-STAT5 分析
此分析量測人類周邊血液單核細胞中JAK1/JAK3介導之STAT5信號傳導的抑制。PBMC用包含以下之分析培養基解凍：
試劑 目錄號 最終濃度
RPMI + L-麩醯胺酸 Gibco 21870 90%
熱失活FBS Gibco 10082-147 10%
1M HEPES Gibco 15630 10mM
2-巰基乙醇 Gibco 21985-0231 8.6 μL bME/10 mL培養基
Pen/Strep/Glut Gibco 15140 1X
接著，對細胞進行計數。將細胞用培養基稀釋且將120 μL細胞懸浮液(200000個/孔)添加至96孔細胞培養板之各孔中。將測試化合物在分析培養基中稀釋至10X，且將15 μL溶液添加至分析板。將板用蓋子覆蓋且置於37℃ 5% CO 2培育箱中1小時。在1小時之後，將IL2儲備溶液(100 μg/mL)在分析培養基中稀釋至250 ng/mL，且將15 μL溶液添加至分析板，使得分析中之最終濃度為25 ng/mL。將板用蓋子覆蓋且置於37℃ 5% CO 2培育箱中5分鐘。在5分鐘之後，將細胞旋轉且吸出培養基。接著，將40 μL溶解緩衝液(具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物)添加至各細胞板，且將細胞溶解產物在4℃下震盪20分鐘。接著將細胞溶解產物在4℃、4000 rpm下旋轉5分鐘，且將上清液轉移至新板中且儲存在-80℃下直至進一步使用。將MSD標準板用PBS中之捕捉抗體塗佈(40微升/孔)且在4℃下在震盪下培育隔夜。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。接著將MSD板用封閉緩衝液(150 μL含3%封閉劑A之TBST) 封閉且在室溫、600 rpm下震盪1小時。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。將樣品溶解產物(40微升/孔)添加至MSD板且在室溫、600 rpm下震盪1小時。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。添加偵測抗體(25微升/孔)，且在室溫、600 rpm下震盪1小時。在抗體偵測緩衝液(含1%封閉劑A之TBST)中製備偵測抗體。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。添加二級偵測抗體(25微升/孔)，在室溫、600 rpm下震盪1小時。在抗體偵測緩衝液(含1%封閉劑A之TBST)中製備二級偵測抗體。接著將MSD板用150微升/孔TBST洗滌三次。接著添加MSD讀取緩衝液(2x) (150微升/孔)，且將其用水4x稀釋。使用MSD成像儀器，根據製造商說明書對板進行成像。 激酶組剖析分析
如Anastassiadis T等人, Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2011年10月30日;29(11):1039-45. doi:10.1038/nbt.2017中所述進行激酶組剖析分析。一般地，在剛剛製備之反應緩衝液(20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl 2、1 mM EGTA、0.01% Brij35、0.02 mg/mL BSA、0.1 mM Na 3VO 4、2 mM DTT、1% DMSO)中製備受質。接著將任何需要之輔因子添加至基質溶液。接著，將激酶遞送至基質溶液且輕輕混合。接著使用聲學技術(Echo550；奈升範圍)將100% DMSO中之測試化合物添加至激酶反應混合物中且在室溫下培育20分鐘。將 33P-ATP添加至反應混合物中且在室溫下培育2小時。藉由P981過濾器結合法偵測激酶活性。 Caco2 滲透性分析
製備Caco-2細胞：將50 μL及25 mL細胞培養基分別添加至Transwell®***槽及儲槽中。接著，將HTS Transwell®板在37℃、5% CO 2下培育1小時，接著細胞接種。將Caco-2細胞用培養基稀釋至6.86×105個/毫升，且將50 μL細胞懸浮液分配至96孔HTS Transwell®板之過濾孔中。將細胞在細胞培育箱中在37℃、5% CO 2、95%相對濕度下培養14-18天。每隔一天替換細胞培養基，開始不遲於在初始塗鋪之後24小時。
製備儲備溶液：在DMSO中製備測試化合物之10 mM儲備溶液。在DMSO中製備陽性對照物之儲備溶液，濃度為10 mM。地高辛(Digoxin)及普萘洛爾(propranolol)用作此分析中之對照化合物。
細胞單層完整性之評定：自儲槽及各Transwell®***室移除培養基且替換為預溫熱之新鮮培養基。使用Millicell上皮伏特-歐姆量測系統(Millipore, USA)量測跨單層之穿內皮組織電阻(TEER)。一旦進行量測，板就返回至培育箱。根據以下等式計算TEER值：TEER量測(歐姆) ×膜面積(平方公分) = TEER值(歐姆•平方公分)。TEER值超過230 歐姆•平方公分指示完全合格之Caco-2單層。
分析程序：自培育箱移出Caco-2板且用預溫熱之HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)洗滌兩次，且接著在37℃下培育30分鐘。將對照化合物之儲備溶液在DMSO中稀釋，得到1 mM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)稀釋，得到5 μM工作溶液。將測試化合物之儲備溶液在DMSO中稀釋，得到1 mM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)稀釋，得到5 μM工作溶液。培育系統中DMSO之最終濃度為0.5%。為測定在頂端至基底外側方向上藥物轉運之速率，將75 μL 5 μM測試化合物之工作溶液添加至Transwell®***室(頂端小室)中且用235 μL HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)填充接收板(基底外側小室)中之孔。為測定在基底外側至頂端方向上藥物轉運之速率，將235 μL 5 μM測試化合物之工作溶液添加至接收板孔(基底外側小室)中且接著用75 μL HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)填充Transwell®***室(頂端小室)。藉由將50 μL 5 μM工作溶液轉移至96深孔板之孔中，接著添加200 μL含有適當內標準(IS)之冷甲醇來製備時間0樣品。將板在37℃下培育2小時。在培育結束時，將來自供體側(對於Ap→Bl通量為頂端小室，且對於Bl→Ap為基底外側小室)及接收側(對於Ap→Bl通量為基底外側小室，且對於Bl→Ap為頂端小室)之50 μL樣品轉移至新96孔板之孔中，接著添加4體積含有適當內標準(IS)之冷乙腈或甲醇。將樣品渦旋5分鐘且接著在3,220 g下離心40分鐘。100 μL上清液等分試樣與適當體積之超純水混合，接著進行LC-MS/MS分析。為測定2小時轉運期之後的螢光黃滲漏，在超純水中製備螢光黃之儲備溶液且用HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)稀釋以達到100 μM之最終濃度。將100 μL螢光黃溶液添加至各Transwell®***室(頂端小室)，接著用300 μL HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)填充接收板中之孔(基底外側小室)。將板在37℃下培育30分鐘。直接自頂端及基底外側孔移出80 μL樣品(使用基底外側進入孔)且轉移至新96孔板之孔。在螢光板式讀數器中在485 nM激發及530 nM發射下量測螢光黃螢光(監測單層完整性)信號。
上述Caco-2滲透性分析之結果呈現於表5中。表示為「A」之化合物的ER ≤ 2；表示為「B」之化合物的ER ＞ 2且≤ 5；表示為「C」之化合物的ER ＞ 5且≤ 10；表示為「D」之化合物的ER ＞ 10且≤ 30。 表 5
化合物 Papp (A-B ， 10 -6cm/s) 外排比率 (ER)
I-3 12 A
I-4 7 B
I-7 6 B
I-14 4 B
I-15 4 B
I-18 2 B
I-26 2 C
I-30 3 B
I-48 2 C
I-56 5 A
I-57 5 A
I-60 6 A
I-61 3 B
I-62 5 A
I-75 12 A
I-79 15 A
I-88 5 A
I-114 4 A
I-118 5 B
I-122 2 B
R-1 0.4 D
細胞毒性分析
自燒瓶收穫HEK293T細胞至細胞培養基中，且接著對細胞進行計數。將細胞用培養基稀釋至所需密度，且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養板之各孔中。板用蓋子覆蓋且在室溫下在1,000 RPM下旋轉1分鐘，且接著轉移至37℃ 5% CO 2培育箱中隔夜。測試化合物溶解為10 mM DMSO儲備溶液。接著將45 μL儲備溶液轉移至384 PP板。經由使用TECAN (EVO200)液體處理器將15 μL化合物轉移至30 μL DMSO中，進行3倍 10點稀釋。將板在室溫下在1,000 RPM下旋轉1分鐘且在板式震盪器上震盪2分鐘。藉由使用液體處理器Echo550，將40 nL經稀釋之化合物自化合物來源板轉移至細胞板。在化合物處理48小時之後，針對化合物處理板進行CTG偵測：自培育箱移出板且在室溫下平衡15分鐘。將30 μL CellTiter-Glo試劑添加至有待偵測之各孔中。接著將板置於室溫下30分鐘，接著在EnVision上讀取。利用下式計算抑制活性：抑制% = 100 × (LumHC - Lum樣品) / (LumHC -LumLC)，其中HC 為自僅用0.1% DMSO處理之細胞獲得的讀數，且LC為來自用10 μL星形孢菌素處理之細胞的讀數。使用XLFit (等式201)計算IC 50值。 肝細胞穩定性分析
在DMSO中製備測試化合物及陽性對照物之10 mM儲備溶液。藉由組合198 μL 50%乙腈/50%水與2 μL 10 mM儲備溶液將儲備溶液稀釋至100 μM。維拉帕米(Verapamil)用作分析中之陽性對照物。使冷凍保存之肝細胞之小瓶在37℃水浴中在輕輕震盪下解凍。將內含物傾倒至50 mL解凍培養基錐形管中。將小瓶在室溫下在100 g下離心10分鐘。吸出解凍培養基且用無血清培養基使肝細胞再懸浮，得到約1.5 × 106個細胞/毫升。使用台盼藍拒染(Trypan Blue exclusion)計數細胞活力及密度，且接著將細胞用無血清培養基稀釋至0.5×106個活細胞/毫升之工作細胞密度。將0.5×106個活細胞/毫升之一部分肝細胞煮沸5分鐘，接著作為陰性對照物添加至板，以消除酶活性，因此幾乎未觀測到受質周轉。將198 μL肝細胞之等分試樣分配至96孔未塗佈板之各孔中。將板置於培育箱中大約10分鐘。將2 μL 100 μM測試化合物及2 μL陽性對照物之等分試樣添加至未塗佈之96孔板之相應孔中，以起始反應。測試化合物之最終濃度為1 μM。此分析一式兩份進行。將板在培育箱中培育設計時間點。轉移25 μL內含物且與6體積(150 μL)具有內標準(100 nM阿普唑侖(alprazolam)、200 nM拉貝洛爾(labetalol)、200 nM咖啡因及200 nM雙氯芬酸(diclofenac))之冷乙腈混合，以在0、15、30、60、90及120分鐘之時間點終止反應。將樣品在3,220 g下離心25分鐘且150 μL上清液之等分試樣用於LC-MS/MS分析。
利用人類或大鼠肝細胞，上述肝細胞穩定性分析之結果呈現於表6。對於人類肝細胞，CL int：表示為「A」之化合物的CL int≤ 6 mL/min/kg；表示為「B」之化合物的CL int＞ 6 mL/min/kg且≤ 12 mL/min/kg；表示為「C」之化合物的CL int＞ 12 mL/min/kg且＜ 20 mL/min/kg。對於大鼠肝細胞，CL int：表示為「A」之化合物的CL int＜ 17 mL/min/kg；表示為「B」之化合物的CL int≥ 17 mL/min/kg且＜ 35 mL/min/kg；表示為「C」之化合物的CL int≥ 35 mL/min/kg且＜ 45 mL/min/kg。 表 6
化合物 人類肝細胞 CL int 大鼠肝細胞 CL int
I-3 A A
I-4 A B
I-7 A B
I-14 A A
I-15 A A
I-18 B B
I-26 B A
I-30 A B
I-48 B n.d.
I-56 A B
I-57 B C
I-60 B B
I-61 A C
I-62 B B
I-75 C A
I-79 C B
I-88 C B
I-114 B C
I-118 A A
I-122 C A
R-1 C C
n.d. = 未測得 動力學溶解性分析
在DMSO中製備濃度為10 mM之測試化合物之儲備溶液，且在DMSO中製備濃度為30 mM之對照化合物之儲備溶液。雙氯芬酸用作分析中之陽性對照物。將30 μL各化合物之儲備溶液置於其96孔架中，接著添加970 μL pH 4.0及pH 7.4之PBS至無帽溶解性樣品板之各小瓶中。此研究一式兩份進行。將一個攪拌棒添加至各小瓶且接著使用模制之PTDE/SIL 96孔板蓋密封小瓶。將溶解性樣品板轉移至Thermomixer comfort板式震盪器且在室溫下在震盪下在1100 rpm下培育2小時。在培育2小時之後，使用大磁鐵移除攪拌棒，且來自溶解性樣品板之所有樣品轉移至濾板。所有樣品均藉由真空歧管過濾。將過濾之樣品用甲醇稀釋。藉由LC-MS/MS分析樣品且使用LC與質譜峰鑑定及定量聯合，針對DMSO中已知濃度之標準進行定量。測試化合物之溶解性值如下計算，其中INJ VOL為注射體積，DF為稀釋因子，且STD為標準：
上述動力學溶解性分析之結果呈現於表7。表示為「A」之化合物的溶解性≥ 0.1 µM且＜ 9 µM；表示為「B」之化合物的溶解性≥ 9 µM且＜ 100 µM；表示為「C」之化合物的溶解性≥ 100 µM且 ＜ 200 µM。 表 7
化合物 溶解性
I-3 A
I-4 B
I-7 A
I-14 A
I-15 B
I-18 A
I-26 B
I-30 B
I-48 A
I-56 B
I-57 A
I-60 B
I-61 A
I-62 A
I-75 A
I-79 A
I-88 A
I-114 B
I-118 B
I-122 A
R-1 C
血漿蛋白結合分析
在DMSO中製備濃度為200 μM之測試化合物及對照化合物之工作溶液，且接著將工作溶液外加至血漿。化合物之最終濃度為1 μM。DMSO之最終濃度為0.5%。酮康唑(Ketoconazole)用作分析中之陽性對照物。將滲析膜浸泡在超純水中60分鐘以分開條帶，接著在20%乙醇中20分鐘，最終在滲析緩衝液中20分鐘。根據製造商說明書組裝滲析設定。各細胞與150 μL血漿樣品一起，且針對同等體積之滲析緩衝液(PBS)滲析。該分析一式兩份進行。將滲析板密封且在培育箱中在37℃與5% CO 2下在100 rpm下培育6小時。在培育結束時，將來自緩衝液及血漿室之50 μL樣品轉移至96孔板之孔。將50 μL血漿添加至各緩衝液樣品且同等體積之PBS補充至收集之血漿樣品。添加400 μL沈澱緩衝液，含有內標準(IS，100 nM阿普唑侖、200 nM拉貝洛爾、200 nM丙咪嗪(imipramine)及2 μM酮洛芬(ketoplofen))之乙腈，以使蛋白質沈澱且釋放化合物。將樣品渦旋2分鐘且在3,220 g下離心30分鐘。藉由150 μL含有內標準之乙腈:超純H 2O = 1:1稀釋50 μL上清液之等分試樣，且混合物用於LC-MS/MS分析。
雖然已描述本發明之許多實施例，但很明顯，可改變基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇由隨附申請專利範圍界定，而非藉助於實例表示之特定實施例界定。

Claims (51)

  1. 一種式I化合物， I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR w或N； X為CR x或N； Y為CR y或N； Z為-O-或-NR z-； R w、R x及R y各獨立地為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR； 各R c獨立地選自鹵素、-CN、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NO 2、-N(R) 2、-OR、-SR或視情況經取代之C 1-6脂族基； n為0、1、2或3，前提為當R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’或-C(O)N(R) 2時，則n為1、2或3； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 環A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基， 其中該化合物不為： 或 。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1為-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR。
  3. 如請求項2之化合物，其中R 1為-N(H)C(O)N(R) 2。
  4. 如請求項2之化合物，其中R 1為-N(H)C(O)OR。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 1為-N(H)C(O)R’。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基。
  7. 如請求項6之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R a為視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
  9. 如請求項8之化合物，其中R a為視情況經取代之C 1-6脂族基。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中： 如價數所允許， 經1-5個R b取代；且 各R b獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) mR、-SR、-N(R) 2、-NO 2、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) 2、-OC(O)OR、-OSO 2R、-OSO 2N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO 2R’、-SO 2R’、-SO 2N(R) 2、-SO 3R’、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基；且 m為1、2或3。
  11. 如請求項10之化合物，其中各R b獨立地為鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基。
  12. 如請求項10或11之化合物，其中 為 、 、 或 。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為共價鍵。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為C 1-4烷基。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R c獨立地為鹵素。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中n為0。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W為CR w。
  18. 如請求項17之化合物，其中R w為氫。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中W為N。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X為CR x。
  21. 如請求項20之化合物，其中R x為氫、鹵素、-CN、-OR 3或視情況經取代之C 1-6脂族基。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中X為N。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為CR y。
  24. 如請求項23之化合物，其中R y為氫。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Y為N。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中Z為-NR z-。
  27. 如請求項26之化合物，其中R z為氫。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中Z為-O-。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基或視情況經取代之C 3-7環烷基。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-C： I-C 或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種式II化合物， II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR w或N； X為CR x或N； Y為CR y或N； Z為-O-或-NR z-； R w、R x及R y各獨立地為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 1為-N(R) 2、-N(R)C(O)R’、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)C(O)OR； 各R c獨立地選自鹵素、-CN、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NO 2、-N(R) 2、-OR、-SR或視情況經取代之C 1-6脂族基； n為0、1、2或3； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 環A為視情況經取代之9至16員雙環或三環芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員雙環雜環基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜環基； 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 各R’獨立地為視情況經取代之C 1-6脂族基或視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基， 其中該化合物不為： 或 。
  34. 如請求項33之化合物，其中環A為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基或視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10至16員多環雜芳基。
  35. 如請求項33或34之化合物，其中： 環A為 ； 環A1為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環A1與環A2稠合； 環A2為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環A2視情況(i)進一步與環A3稠合， 或(ii)環A2與環A3組合形成螺環；且 環A3在存在時為選自以下的視情況經取代之環：苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
  36. 如請求項35之化合物，其中環A1為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基。
  37. 如請求項35或36之化合物，其中視情況經取代之環A為 。
  38. 如請求項35至37中任一項之化合物，其中環A2為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員部分飽和單環雜環基。
  39. 如請求項35至38中任一項之化合物，其中視情況經取代之環A係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  40. 如請求項33至39中任一項之化合物，其中該化合物具有式II-C： II-C 或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種式III化合物， III 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為-O-或-NR z-； R x為氫、鹵素、-OR 3、-N(R 3) 2、-SR 3、視情況經取代之C 1-6脂族基或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 4為鹵素、-OR、-N(R) 2或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 環A為視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基；且 各R獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環基或視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或者兩個R在附接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基， 其中該化合物不為： 或 。
  42. 一種式IV化合物， IV 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為-O-或-NR z-； R x為氫、鹵素、-OR 3或-CN； R z為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； R 2為視情況經取代之C 1-6脂族基； R 3為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； 係選自(i)或(ii)： (i) 、 、 、 或 ；或 (ii) 或 ，其中環A經進一步取代至少一次，且環A上之至少一個取代基為C 1-6鹵烷基； L為共價鍵或二價C 1-3直鏈或支鏈烴鏈； R a為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6脂族基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基；且 R’為C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環基， 其中該化合物不為： 或 。
  43. 一種選自表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  45. 一種抑制個體中之JAK2的方法，其包括投與如請求項1至43中任一項之化合物或如請求項44之組合物。
  46. 一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至43中任一項之化合物或如請求項44之組合物。
  47. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至43中任一項之化合物或如請求項44之組合物。
  48. 一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至43中任一項之化合物或如請求項44之組合物。
  49. 如請求項48之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。
  50. 一種治療骨髓增生性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至43中任一項之化合物或如請求項44之組合物。
  51. 如請求項50之方法，其中該骨髓增生性贅瘤為真性紅血球增多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。
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