WO2022127827A1 - Kras g12c蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用 - Google Patents

Kras g12c蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2022127827A1
WO2022127827A1 PCT/CN2021/138375 CN2021138375W WO2022127827A1 WO 2022127827 A1 WO2022127827 A1 WO 2022127827A1 CN 2021138375 W CN2021138375 W CN 2021138375W WO 2022127827 A1 WO2022127827 A1 WO 2022127827A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
heteroatoms
substituted
independently
compound
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/138375
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
唐国志
马大为
黄孟炜
刘永福
陈军利
李春水
Original Assignee
上海维申医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海维申医药有限公司 filed Critical 上海维申医药有限公司
Publication of WO2022127827A1 publication Critical patent/WO2022127827A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to a KRAS G12C protein mutation inhibitor, its preparation method, pharmaceutical composition and its application.
  • RAS (Rat sarcoma) proteins include KRAS, HRAS and NRAS, and are members of the small GTPases (GTPase) family.
  • RAS protein can bind to guanine trinucleotide phosphate (GTP) or guanine dinucleotide phosphate (GDP), and the transition between the two states is activated by guanine nucleotide exchange factors (GEFs) and GTP hydrolase protein (GAP) regulation.
  • GTP guanine trinucleotide phosphate
  • GDP guanine dinucleotide phosphate
  • GAP GTP hydrolase protein
  • RAS proteins directly interact with multiple downstream effector proteins and activate signaling pathways including mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), thereby regulating cell growth , cell movement or metabolism, and interactions between cells and their extracellular environment.
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
  • Hyperactivating mutations in the RAS gene are the most common genetic mutations in cancer, and approximately 30% of human tumors carry some mutated RAS gene. Among them, KRAS is the most commonly mutated oncogene, accounting for 86% of all RAS mutations. Mutations in most RAS genes can reduce the binding of GAP to RAS protein and thus affect the ability of GAP to catalyze the hydrolysis of GTP. The intrinsic GTPase activity of RAS protein or both can be reduced, resulting in an increase in GTP-bound RAS protein, so that RAS protein has been maintained. in the "active" state. Activated RAS proteins continue to activate downstream signaling pathways, which ultimately lead to the continuous growth and differentiation of cells, which in turn leads to tumorigenesis.
  • RAS mutations are identified in a variety of cancers including colorectal cancer (CRC), pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), lung adenocarcinoma (LUAD; a subtype of non-small cell lung cancer (NSCLC)), melanoma, and certain hematological cancers Genetic drivers of cancer types.
  • CRC colorectal cancer
  • PDAC pancreatic ductal adenocarcinoma
  • LAD lung adenocarcinoma
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • KRAS-mutant tumors In KRAS-mutant tumors, the majority of oncogenic mutations occurred in codon 12, accounting for 83%. G12C mutation is a relatively common subtype of KRAS gene mutation. KRAS G12C mutations are prevalent in lung adenocarcinoma and in other tumor types such as pancreatic and colorectal cancer. Despite substantial drug discovery efforts, there are currently no marketed drugs targeting the KRAS G12C mutation. Mutations in KRAS G12C have been shown to be associated with poor cancer prognosis. Therefore, the development of inhibitors targeting the KRAS G12C mutation has an important clinical need.
  • KRAS G12C inhibitor The covalent KRAS G12C inhibitor reported by Shokat and colleagues offers the possibility to treat KRAS G12C mutant tumors (Ostrem JM., et al. Nature, 2013, 548-551). Although a series of patents on KRASG12C inhibitors have been published (WO2014143659, WO2014152588, WO2015054572, WO2016049524, WO2017201161, WO2018119183, etc.), it is still very important to find more effective KRAS inhibitors with better pharmacokinetic and pharmacodynamic properties important.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a KRAS G12C protein mutation inhibitor, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition and an application thereof, aiming at the single defect of the existing KRAS G12C protein mutation inhibitor.
  • the compound of the present invention has a novel structure. , with better activity and selectivity.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, its solvate, its prodrug, its metabolite, or their (referring to the aforementioned compound represented by formula I, its solvate, its prodrug or its metabolites) pharmaceutically acceptable salts:
  • Ring A is a 4-12-membered alicyclic heterocyclic ring containing 2-4 N atoms; the alicyclic heterocyclic ring is a monocyclic ring, a bridged ring or a spirocyclic ring;
  • R a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R b and R c are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or "C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1 ";
  • Each R b-1 is independently halogen, C 1-6 alkoxy or -NR b-2 R b-3 ;
  • R b-2 and R b-3 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or , R b-2 , R b-3 and the N connected to them together form "the heteroatom is N, or N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 4-10-membered heterocycloalkyl";
  • R d is C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • each R 4 is independently C 1-6 alkyl or "C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1 ";
  • Each R 4-1 is independently halogen, cyano, hydroxyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1-1 , R 1-2 and R 1-3 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2 or 3, when m is 0, it means that R 2-6 is directly connected to the parent through a single bond;
  • R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 , R 2-4 and R 2-5 are independently C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R e , C 1-6 alkoxy, "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, 5-12-membered heteroaryl with 1-4 heteroatoms", surrounded by one or more R E-1 substituted "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and 5-12-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms", C 6 -C 10 aryl groups, C 6 -C 10 aryl substituted with one or more R e-2 , "heteroatoms selected from one or more of O and N, and 4-10-membered heterocycloalkanes with 1-3 heteroatoms "base", "heteroatoms selected from one or more of O and N, 4-10-membered heterocycloalkyl groups with 1-3 heteroatoms" substituted by one or more R e-3 ,
  • R 2-6 is hydrogen, CN, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R e , C 1-6 alkoxy, "heteroatom selected from N , one or more of O and S, a 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms, "heteroatoms substituted by one or more R e-1 are selected from N, O and One or more of S, 5-12-membered heteroaryl with 1-4 heteroatoms, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C substituted by one or more R e-2 10 Aryl, "heteroatoms selected from one or more of O and N, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms", substituted by one or more R e-3 "The heteroatom is selected from one or more of O and N, and the 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms", C 3-10 cycloalkyl, or, by one
  • R 2-7 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R e , C 1-6 alkoxy, "heteroatom selected from N, O and S
  • One or more, 5-12-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms "heteroatoms substituted by one or more R e-1 are selected from one of N, O and S or
  • Various, 5-12-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms C 6 -C 10 aryl groups, C 6 -C 10 aryl groups substituted by one or more R e-2
  • "heteroaryl groups” Atoms are selected from one or more of O and N, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms
  • "heteroatoms substituted by one or more R e-3 are selected from O and one or more of N, a 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms, a C 3-10 cycloalkyl, or
  • Each R e is independently "a 5-12-membered heteroaryl group with heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4", which is replaced by one or more R e- 1 -substituted "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and 5-12-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms", C 6 -C 10 aryl groups, substituted by one or Multiple R e-2 substituted C 6 -C 10 aryl groups, "heteroatoms selected from one or more of O and N, and 4-10-membered heterocycloalkyl groups with 1-3 heteroatoms" , "4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms" substituted by one or more R e-3 , C 3- 10 cycloalkyl, or, C 3-10 cycloalkyl substituted by one or more R e-4 ;
  • R e-5 and R e-6 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R e-5 , R e-6 and with The N to which they are connected together form a "4-10-membered heterocycloalkyl with the heteroatom being N, or N and O, and the number of heteroatoms being 1 or 2";
  • R e-11 and R e-12 are independently C 1-6 alkyl;
  • R e-13 and R e-14 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R e-13 , R e-14 and the N to which they are attached together form "the heteroatom is N, or N and O, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1 or 2 heteroatoms"; R e-15 is hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 3-1 , wherein each R 3-1 is independently C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, CN, halogen or OH;
  • X and Y are independently O, NR 6 or CR 7 R 8 ; each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl; each R 7 and R 8 is independently H or C 1-6 alkyl; Z is a single bond, O, NR 6 or CR 7 R 8 ; X, Y and Z are not both O or NR 6 at the same time;
  • U, V, W and Q are independently N or CR5 ;
  • Each R 5 is independently H, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens, C 1-6 alkoxy substituted with one or more halogens, cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl sulfone group, C 3-6 cycloalkyl sulfone group, C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group;
  • the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, which is in S configuration, R configuration or a mixture thereof.
  • certain groups in the compound represented by formula I, its solvates, its prodrugs, its metabolites, or their pharmaceutically acceptable salts are defined as follows , the unmentioned groups are described in any scheme of the present invention (referred to as "in a certain scheme of the present invention"),
  • Ring A is a 4-12-membered alicyclic heterocyclic ring containing 2-4 N atoms; the alicyclic heterocyclic ring is a monocyclic ring, a bridged ring or a spirocyclic ring;
  • R a is hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R b and R c are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or "C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1 ";
  • Each R b-1 is independently halogen, C 1-6 alkoxy or -NR b-2 R b-3 ;
  • R b-2 and R b-3 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or , R b-2 , R b-3 and the N connected to them together form "the heteroatom is N, or N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 4-10-membered heterocycloalkyl";
  • R d is C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • each R 4 is independently C 1-6 alkyl or "C 1-6 alkyl substituted with one or more R 4-1 ";
  • Each R 4-1 is independently halogen, cyano, hydroxyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1-1 , R 1-2 and R 1-3 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2 or 3, when m is 0, it means that R 2-6 is directly connected to the parent through a single bond;
  • R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 , R 2-4 and R 2-5 are independently C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with one or more R e , C 1-6 alkoxy, "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, 5-12-membered heteroaryl with 1-4 heteroatoms", surrounded by one or more R E-1 substituted "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and 5-12-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms", C 6 -C 10 aryl groups, C 6 -C 10 aryl substituted with one or more R e-2 , "heteroatoms selected from one or more of O and N, and 4-10-membered heterocycloalkanes with 1-3 heteroatoms "base", "heteroatoms selected from one or more of O and N, 4-10-membered heterocycloalkyl groups with 1-3 heteroatoms" substituted by one or more R e-3 ,
  • R 2-6 is hydrogen, CN, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R e , C 1-6 alkoxy, "heteroatom selected from N , one or more of O and S, a 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms, "heteroatoms substituted by one or more R e-1 are selected from N, O and One or more of S, 5-12-membered heteroaryl with 1-4 heteroatoms, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C substituted by one or more R e-2 10 Aryl, "heteroatoms selected from one or more of O and N, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms", substituted by one or more R e-3 "The heteroatom is selected from one or more of O and N, and the 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms", C 3-10 cycloalkyl, or, by one
  • R 2-7 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R e , C 1-6 alkoxy, "heteroatom selected from N, O and S
  • One or more, 5-12-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms "heteroatoms substituted by one or more R e-1 are selected from one of N, O and S or
  • Various, 5-12-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms C 6 -C 10 aryl groups, C 6 -C 10 aryl groups substituted by one or more R e-2
  • "heteroaryl groups” Atoms are selected from one or more of O and N, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms
  • "heteroatoms substituted by one or more R e-3 are selected from O and one or more of N, a 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms, a C 3-10 cycloalkyl, or
  • Each R e is independently "a 5-12-membered heteroaryl group with heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4", which is replaced by one or more R e- 1 -substituted "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and 5-12-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms", C 6 -C 10 aryl groups, substituted by one or Multiple R e-2 substituted C 6 -C 10 aryl groups, "heteroatoms selected from one or more of O and N, and 4-10-membered heterocycloalkyl groups with 1-3 heteroatoms" , "4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms" substituted by one or more R e-3 , C 3- 10 cycloalkyl, or, C 3-10 cycloalkyl substituted by one or more R e-4 ;
  • R e-5 and R e-6 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R e-5 , R e-6 and with The N to which they are connected together form a "4-10-membered heterocycloalkyl with the heteroatom being N, or N and O, and the number of heteroatoms being 1 or 2";
  • R e-11 and R e-12 are independently C 1-6 alkyl;
  • R e-13 and R e-14 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, or, R e-13 , R e-14 and the N to which they are attached together form "the heteroatom is N, or N and O, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1 or 2 heteroatoms"; R e-15 is hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 3-1 , wherein each R 3-1 is independently C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, CN, halogen or OH;
  • X and Y are independently O, NR 6 or CH 2 ;
  • R 6 is hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • Z is a single bond, O, NR 6 or CH 2 ;
  • X, Y and Z are not simultaneously O or not At the same time, it is NR 6 ;
  • U, V, W and Q are independently N or CR5 ;
  • Each R 5 is independently H, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens, C 1-6 alkoxy substituted with one or more halogens, cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl sulfone group, C 3-6 cycloalkyl sulfone group, C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group;
  • the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, which is in S configuration, R configuration or a mixture thereof.
  • Ring A is a 4-12-membered alicyclic heterocycle containing 2-4 N atoms
  • the alicyclic heterocycle is a 6-10-membered alicyclic heterocyclic ring containing 2 N atoms, for example for
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • R a is a C 1-6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • R b and R c are independently C 1-6 alkyl or "C 1-6 alkyl substituted by one or more R b-1 ", the C 1 - C6 alkyl is C1 - C3 alkyl, eg methyl.
  • each R b-1 is independently halogen
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • each R b-1 is independently a C 1-6 alkoxy group
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is a C 1 -C 3 alkoxy group, such as methoxy .
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are C 1 -C 3 alkyl groups, such as methyl .
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • each R 4 is independently C 1-6 alkyl or "C 1-6 alkyl substituted by one or more R 4-1 "
  • the C 1 -C 6 Alkyl is C1 - C3 alkyl, eg methyl.
  • each R4-1 is independently halogen
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 , R 2-4 and R 2-5 are independently C 1-6 alkyl or "received by one or more R " e -substituted C 1-6 alkyl"
  • the C 1 -C 6 alkyl is a C 1 -C 3 alkyl, such as methyl.
  • R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 , R 2-4 and R 2-5 are independently C 1-6 alkoxy
  • the C 1-6 C6alkoxy is C1 - C3alkoxy , for example methoxy.
  • R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 , R 2-4 and R 2-5 are independently "heteroatoms are selected from one of N, O and S" or more, 5-12-membered heteroaryl with 1-4 heteroatoms" or “substituted by one or more R e-1 " heteroatoms are selected from one or more of N, O and S Species, 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms "", the "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 The 5-12-membered heteroaryl" is
  • R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 , R 2-4 and R 2-5 are independently "heteroatoms selected from one or more of O and N Species, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms" or “substituted by one or more R e-3 " heteroatoms are selected from one or more of O and N, heteroatoms 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 atoms "", the "heteroatoms are selected from one or more of O and N, 4-10 with 1-3 heteroatoms membered heterocycloalkyl" is
  • R 2-6 when R 2-6 is halogen, the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg chlorine.
  • R 2-6 is C 1-6 alkyl or “C 1-6 alkyl substituted by one or more R e ”, the C 1 -C 6 alkyl is C 1 -C 3 alkyl, eg methyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy is C 1 -C 3 alkoxy, such as methoxy.
  • R 2-6 is independently "a heteroatom selected from one or more of N, O and S, and a 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms "or "a 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms substituted by one or more R e-1 "
  • the "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S
  • the 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms is
  • each R e is independently "a 5-12-membered heteroaryl group with a heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4"
  • a 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms substituted by one or more R e-1 heteroatoms selected from one or more of N, O and S
  • the “heteroatoms are selected from one or more of N, O and S
  • the 5-12-membered heteroaryl with 1-4 heteroatoms is
  • each R e is independently "a 4-10-membered heterocycloalkyl group with 1-3 heteroatoms selected from one or more of O and N" or "A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R e-3 ", the heteroatom is selected from one or more of O and N, and the number of heteroatoms is 1-3.
  • the heteroatom is selected from one or more of O and N, and the 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms" is E.g
  • the C 1 -C 6 alkyl is C 1 -C 3 Alkyl such as methyl.
  • R e-3 when R e-3 is independently halogen, the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the C 1 -C 6Alkyl is a C1 - C3 alkyl group such as methyl.
  • R e-3 is independently C 1-6 alkoxy
  • the C 1 -C 6 alkoxy is C 1 -C 3 alkoxy, such as methoxy.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are C 1 -C 3 alkyl groups, for example methyl or ethyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • each R5 is independently halogen
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine, chlorine or bromine, further such as fluorine or chlorine.
  • each R 5 is independently C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens
  • the C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens is a C 1-6 alkyl substituted by one or more halogens
  • each R 5 is independently a C 1-6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • each R 5 is independently C 1-6 alkoxy substituted by one or more halogens
  • the C 1-6 alkoxy substituted by one or more halogens is a C 1-6 alkoxy substituted by one or more halogens or multiple halogen-substituted C 1-3 alkoxy groups such as -OCF 3 .
  • the C1 - C6 alkyl group is a C1 - C3 alkyl group, such as methyl.
  • ring A is a 6-10 membered alicyclic heterocyclic ring containing 2 N atoms, and the alicyclic heterocyclic ring is a monocyclic ring.
  • Ra is hydrogen or halogen
  • R b and R c are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or "C 1-6 alkyl substituted with one or more R b-1 ", and R b and R At least one of c is hydrogen.
  • each R b-1 is independently halogen.
  • R b and R c are independently hydrogen or "C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens", and at least one of R b and R c is hydrogen.
  • n is 0, 1 or 2; preferably 1 or 2.
  • each R 4 is independently methyl, cyano-substituted methyl, F-substituted methyl or hydroxy-substituted methyl; preferably cyano-substituted methyl
  • R 2-1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R e or "substituted by one or more R e-1 ""
  • the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms"".
  • R 2-2 is C 1-6 alkyl or "C 1-6 alkyl substituted with one or more R e ".
  • R 2-5 is C 1-6 alkyl substituted with one or more R e .
  • m is 0.
  • R 2-6 is hydrogen, halogen, "heteroatoms substituted by one or more R e-3 are selected from one or more of O and N, and the number of heteroatoms is 1- 3-membered 4-10-membered heterocycloalkyl", "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and 5-12-membered heteroaryl with 1-4 heteroatoms", One or more R e-1 substituted "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and a 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms" or a hydroxyl group.
  • each R e is independently "a heteroatom selected from one or more of N, O and S, and a 5-12-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms", "The heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 5-12-membered heteroaryl", "heteroatom” substituted by one or more R e-1 One or more selected from O and N, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms" or “substituted by one or more R e-3 " heteroatoms are selected from O and one or more of N, a 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms ""; preferably, each R e is independently “heteroatoms selected from N, O and S One or more of, 5-12-membered heteroaryl with 1-4 heteroatoms" or “substituted by one or more R e-3 " heteroatoms are selected from one of O and
  • R e-1 is independently C 1-6 alkyl.
  • R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • X is O or CR 7 R 8
  • Y is CR 7 R 8
  • Z is a single bond, O or CR 7 R 8 .
  • X and Y are CH 2
  • Z is a single bond, O or CH 2 .
  • U, V, W and Q are independently CR5 .
  • each R 5 is independently H, halogen, C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens, C 1-6 alkoxy substituted with one or more halogens, cyano group, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.
  • each R5 is independently H, halogen or C1-6 alkyl.
  • R 1 is
  • R 2 is -OR 2-1 or -(CR 1-1 R 1-2 ) m R 2-6 , and R 2-1 is C 1 substituted by one or more R e -6 alkyl, each R e is independently substituted by one or more R e-3 "heteroatoms are selected from one or more of O and N, the number of heteroatoms is 1-3 4-10 "membered heterocycloalkyl", in R e , each R e-3 is independently halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; m is 0, R 2-6 is one or more R e-3 substituted "heteroatoms selected from one or more of O and N, 4-10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms", in R 2-6 , each R e -3 is independently NR e-5 R e-6 .
  • R 2 is hydrogen, hydroxyl, chlorine, -OCH 3 , -SCH 3 ,
  • the compound shown in the formula I is any of the following compounds:
  • the compound shown in the formula I is any of the following compounds:
  • test conditions of the above retention time are not limited to the compound, as long as the above test conditions are used for the measurement, the obtained retention time is the same as that described above or within the error range, and the compound is one of the compounds defined by the above retention time. Isomers fall within the protection scope of the present invention.
  • the present invention also provides the above-mentioned preparation method of the compound shown in formula I, which comprises the following steps:
  • n ring A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Y, Z, U, V, W and Q are as defined in any one of the preceding items, and L is halogen or hydroxyl .
  • the operation and conditions of the substitution reaction can be conventional in the art, preferably, it is carried out under the action of a base (eg DIEA and/or TEA).
  • a base eg DIEA and/or TEA.
  • n ring A, R 2 , R 3 , R 4 , X, Y, Z, U, V, W and Q are as defined in any one of the above, and PG is an amino protecting group.
  • the amino protecting group can be a common amino protecting group in the art, preferably, p-tert-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • the operations and conditions of the deprotection reaction can be conventional in the art, for example, under the action of an acid (eg, trifluoroacetic acid and/or hydrochloric acid).
  • an acid eg, trifluoroacetic acid and/or hydrochloric acid.
  • the present invention also provides a compound of formula K-X:
  • the compound represented by the formula K-X is any of the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which includes the above-mentioned compound represented by formula I, its solvate, its prodrug, its metabolite, or their pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical excipients.
  • the present invention also provides the above-mentioned compounds represented by formula I, their solvates, their prodrugs, their metabolites, or their pharmaceutically acceptable salts, or the use of the above-mentioned pharmaceutical compositions in the preparation of medicines.
  • the medicament is used for the treatment of cancer.
  • the cancer includes lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, lymphoma cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, brain glioma, cervical cancer, urothelial cancer, gastric cancer, endometrial cancer, liver cancer , one or more of cholangiocarcinoma, breast cancer, leukemia and melanoma.
  • the present invention also provides the above-mentioned compounds shown in formula I, their solvates, their prodrugs, their metabolites, or their pharmaceutically acceptable salts, or the above-mentioned pharmaceutical compositions in the preparation of KRAS G12C protein mutation inhibitors Applications.
  • the KRAS G12C protein mutation inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly for experimental purposes, such as: providing comparison as a standard sample or a control sample, or according to the art
  • the conventional method is used to make a kit to provide rapid detection of the inhibitory effect of KRAS G12C protein mutation.
  • plurality means 2, 3, 4 or 5, preferably 2 or 3.
  • room temperature refers to 20 to 30°C.
  • pharmaceutically acceptable means that salts, solvents, excipients, etc. are generally non-toxic, safe, and suitable for patient use.
  • patient is preferably a mammal, more preferably a human.
  • solvate refers to a substance formed by combining a compound of the present invention with a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent.
  • Solvent molecules in solvates can exist in ordered or non-ordered arrangements.
  • the solvent includes, but is not limited to, water, methanol, ethanol, and the like.
  • prodrug refers to a derivative of a compound of the present invention, which is converted to a compound of the present invention (drug) when administered to a warm-blooded animal (eg, a human).
  • Typical examples of prodrugs include compounds with biologically labile protecting groups on functional moieties of the active compound.
  • Prodrugs include compounds that can be oxidized, reduced, aminated, deaminated, hydroxylated, dehydroxylated, hydrolyzed, dehydrated, alkylated, dealkylated, acylated, deacylated, phosphorylated, dephosphorylated to yield the active compound .
  • metabolite refers to the degradation product of a compound of the present invention through one or more metabolic processes that exert a desired biological activity.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from a compound of the present invention, a solvate thereof, a prodrug or metabolite thereof, and a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acid or base.
  • base additions can be obtained by contacting neutral forms of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, zinc, bismuth, ammonium, diethanolamine.
  • acids of the present invention contain relatively basic functional groups
  • acid additions can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids, including but not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, sulfuric acid, and the like.
  • Described pharmaceutically acceptable acid includes organic acid, described organic acid includes but is not limited to: acetic acid, propionic acid, oxalic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid , fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, salicylic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, isonicotinic acid, acid citric acid, oleic acid , tannic acid, pantothenic acid, hydrogen tartrate, ascorbic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, sugar acid, formic acid, ethanesulfonic acid, pamoic acid (i.e.
  • crystal form means that the ions or molecules in it are arranged in a strictly periodic manner in three-dimensional space in a certain manner, and have the regularity of periodic repetition at a certain distance; crystal form, or polymorphism.
  • amorphous means that the ions or molecules are in a disordered distribution state, that is, there is no periodic arrangement between ions and molecules.
  • stereoisomer refers to a cis-trans isomer or an optical isomer. These stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, spin chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.) It can be obtained by chiral resolution by forming bonds with other chiral compounds (chemical bonding, etc.) or forming salts (physical bonding, etc.).
  • single stereoisomer means that the mass content of one stereoisomer of the compound of the present invention relative to all stereoisomers of the compound is not less than 95%.
  • Atoms in the terms “compound”, “solvate”, “prodrug”, “metabolite” and their “pharmaceutically acceptable salts” may exist in their natural or unnatural abundance. Taking a hydrogen atom as an example, its natural abundance means that about 99.985% of it is protium and about 0.015% is deuterium; its unnatural abundance means that about 95% of it is deuterium. That is, one or more atoms in the terms “compound”, “solvate”, “prodrug”, “metabolite” and their “pharmaceutically acceptable salts” may be present in unnatural abundance of atoms.
  • any variable eg Re
  • the definition that appears in each position of the variable has nothing to do with the definitions that appear in other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted with 1, 2 or 3 Re groups, that is, the group may be substituted with up to 3 Re groups, the definition of Re at this position is independent of the definition of Re at the remaining positions of. Additionally, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having the indicated number of carbon atoms.
  • alkoxy refers to the group -O-RX, wherein RX is an alkyl group as defined above.
  • cycloalkyl refers to a monovalent saturated cyclic alkyl group, exemplified by cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic group having a heteroatom.
  • heterocycloalkyl groups are: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrrolyl, azetidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl , piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxazepanyl, and the like.
  • aryl refers to a C6-C10 aryl group such as phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing a heteroatom, preferably containing 1, 2 or 3 aromatic 5-6 membered monocyclic or 9-10 membered bicyclic rings independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, When bicyclic, at least one ring is aromatic.
  • heteroaryl groups are: furyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, diazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tris azolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzoyl Isoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, etc.
  • the description mode "...independently” used in the present invention should be understood in a broad sense, meaning that the described individuals are independent of each other and may be independent of each other. are the same or different specific groups.
  • the description mode "...independently” can either mean that in different groups, the specific options expressed between the same symbols do not affect each other; it can also mean that in the same group, the same symbols are The specific options expressed between them do not affect each other.
  • pharmaceutical excipients refers to the excipients and additives used in the production of pharmaceuticals and the formulation of prescriptions, and are all substances contained in pharmaceutical preparations other than active ingredients. See Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 edition) four, or, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment refers to: (1) ameliorating one or more biological manifestations of the disease or disorder, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the disorder or (b) ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, or (4) slowing the progression of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • prevention refers to a reduced risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is that: the present invention provides a series of novel compounds, which have good KRAS G12C protein mutation inhibitory activity, and can be used for treating or preventing cancer.
  • the compounds of the present invention show strong cytotoxicity to a variety of tumor cells.
  • all the compounds of the present invention show proliferation inhibitory activity against NCI-H358, MIA PaCa-2 and other cells, and their IC50 values are ⁇ 100 ⁇ M.
  • Figure 1 is an X-Ray image of intermediate A27.
  • L is halogen (such as chlorine) or hydroxyl
  • PG is a common amino protecting group (such as tert-butoxycarbonyl)
  • the definitions of the remaining substituents are as described in the previous one.
  • the starting compound K-I is substituted to obtain K-II; K-II is halogenated to obtain K-III; K-III and K-XI are substituted to obtain K-IV; K-IV is deprotected to obtain K-V; K-V is obtained by Halogenation reaction to obtain K-VI; K-VI and K-XII are subjected to substitution reaction to obtain K-VII; K-VII is further subjected to substitution reaction to obtain K-VIII; K-VIII is obtained through reductive aminolysis reaction (or further substitution reaction) to obtain K-IX; K-IX is deprotected to obtain K-X; K-X and K-XIII are substituted or acylated to obtain compound I; Compound I is chiral resolved by SFC to obtain compound Ia and compound Ib.
  • the operation and conditions of each step can be conventional in the art.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • SHIMADZU LC system column: CSH TM Prep-C18, 19*150mm, liquid handler LH-40, pump LC-20AP, detector SPD-20A, system controller CBM-20A, solvent system: acetonitrile and 0.05% trifluoroacetic acid in water).
  • LC/MS spectra of compounds were obtained using LC/MS (Agilent Technologies 1200 Series). LC/MS conditions were as follows (run time was 10 min):
  • Acidic conditions A: 0.05% trifluoroacetic acid in water; B: 0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile;
  • the intermediates and final compounds were purified by silica gel column chromatography, or used Purification by preparative HPLC on a CSH TM Prep-C18 (5 ⁇ m, OBD TM 19*150 mm) column or XBridgeTM Prep Phenyl (5 ⁇ m, OBD TM 30*100 mm) column on reversed phase chromatography.
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • Thin-layer chromatography (TLC) silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications of the silica gel plates used for TLC detection products are 0.15mm to 0.2mm, and the specifications for TLC separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized using or according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui chemical companies.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-(2-chloro-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • 2,4-Dichloro-6-methyl-5-nitropyrimidine (6 g, 28.8 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (30 mL), and piperazine-1 was added slowly with stirring at 0 °C - tert-Butyl carboxylate (10.75 g, 57.7 mmol). After dropping, the reaction mixture was further stirred at 0°C for 1 hour, then ice water was added to quench the reaction, and the mixture was diluted with dichloromethane for extraction.
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 4-(2-chloro-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 3 4-(2-Chloro-6-((1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl)-5-nitropyrimidine-4- Preparation of tert-butyl)piperazine-1-carboxylate
  • Methyl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (1.568 g, 8.24 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (20 mL), and LDA (5.50 mmol) was added slowly with stirring at -78°C. mol) and continued stirring at -78°C for 30 minutes, then added tert-butyl 4-(6-(bromomethyl)-2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate (1.2 g, 2.75 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added to the reaction.
  • Step 1 Preparation of (S)-4-(2-chloro-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • 2,4-Dichloro-6-methyl-5-nitropyrimidine (20 g, 96 mmol) and phenylmethanol (52.0 g, 481 mmol) were dissolved in dry tetrahydrofuran (40 mL), in Potassium tert-butoxide (21.58 g, 192 mmol) was added with stirring at reflux. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional hour, then quenched by the addition of ice-water, and extracted by dilution with ethyl acetate.
  • 2,4-Bis(benzyloxy)-6-methyl-5-nitropyrimidine (15 g, 42.7 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (500 mL), and LiHMDS was added slowly with stirring at -78 °C (68.3 mmol) and stirring was continued for 40 minutes, then a solution of 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane (13.90 g, 42.7 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added to in the reaction solution.
  • Step 3 Methyl 1-((2,6-bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate preparation
  • Methyl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (6.63 g, 34.9 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (150 mL), and LDA (34.9 mmol) was slowly added with stirring at -78°C. mol), and stirring was continued for 30 min at -78°C, then 2,4-bis(benzyloxy)-6-(bromomethyl)-5-nitropyrimidine (5 g, 11.62 mmol) in tetrahydrofuran ( 15 mL) solution was added to the reaction solution.
  • Step 4 Preparation of methyl 1-((2,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate
  • Step 5 Preparation of methyl 1-((2,6-dichloro-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate
  • Step 4 (2R)-4-(2-Chloro-6-((1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl)-5-nitro Benzyl pyrimidin-4-yl)-2-(fluoromethyl)piperazine-1-carboxylate
  • 2,3-Dihydro-1H-indene-1-carboxylic acid (11 g, 67.8 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (100 mL), and thionyl chloride (40.3 g, 339 mmol). After the drop was completed, the reaction mixture was slowly raised to 70°C and stirring was continued for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Methyl 1-((2,6-bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate preparation
  • Methyl 2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate (1.3 g, 6.97 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (40 mL), and LDA (6.97 mmol) was slowly added with stirring at -78°C. ) and continued stirring at -78°C for 30 minutes, then 2,4-bis(benzyloxy)-6-(bromomethyl)-5-nitropyrimidine (Intermediate A3-2, 1.0 g, 2.32 mM mol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added to the reaction solution.
  • Step 3 Preparation of methyl 1-((2,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate
  • Step 4 Preparation of methyl 1-((2,6-dichloro-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate
  • Methyl 1-((2,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylate (600 mg, 1.738 mmol ) was dissolved in phosphorus oxychloride (15 mL) and DIEA (225 mg, 1.73 mmol) was added with stirring at 0°C. The reaction mixture was slowly raised to 110°C under nitrogen and stirred for 6 hours, then the reaction mixture was concentrated, extracted with dichloromethane and the solution was poured into saturated sodium bicarbonate solution and stirred for 1 hour.
  • Step 2 Preparation of methyl 4-((2,6-bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)chroman-4-carboxylate
  • Methyl chroman-4-carboxylate (300 mg, 1.561 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (20 mL), LDA (1.87 mmol) was slowly added with stirring at -78 °C, and at- Stirring was continued at 78°C for 30 minutes, then 2,4-bis(benzyloxy)-6-(bromomethyl)-5-nitropyrimidine (Intermediate A3-2, 672 mg, 1.561 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added. ) solution was added to the reaction solution.
  • Step 5 Benzyl(2S)-4-(2-chloro-6-((4-(methoxycarbonyl)chroman-4-yl)methyl)-5-nitropyrimidin-4-yl)-2 Preparation of -(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • But-2-ynoic acid (300 mg, 3.57 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (3 mL) and oxalyl chloride (679 mg, 5.35 mmol) was added slowly with stirring at 0°C. After the dropping, the reaction mixture was continued to be stirred at 0° C. for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was directly used for the next reaction.
  • Step 1 Preparation of 1-(tert-butyl) 2-methyl(2S,4R)-4-methoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  • Methyl (S)-(1-methylpyrrolidin-2-yl)methanesulfonate (3.2 g, 16.56 mmol) was dissolved in dry DMF (10 mL) and thioacetic acid was added at 20°C Potassium (2.08 g, 18.21 mmol). After dropping, the reaction mixture was further stirred at 65°C for 13 hours, then ice water was added to quench the reaction, and the mixture was diluted with ethyl acetate for extraction.
  • Step 1 Preparation of ((benzyloxy)carbonyl)-L-serine-L-alanine methyl ester
  • Step 7 Preparation of 1-benzyl 4-(tert-butyl)(2S,5R)-2-(cyanomethyl)-5-methylpiperazine-1,4-dicarboxylate
  • Step 8 Preparation of (2S,5R)-2-(cyanomethyl)-5-methylpiperazine-1-carboxylic acid benzyl ester
  • Step 9 (2S,5R)-4-(2-Chloro-6-((1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl)-5- Preparation of benzyl nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)-5-methylpiperazine-1-carboxylate
  • Ph3PCH2OMeCl (83.5 g , 243.6 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (400 mL) and potassium tert-butoxide (24.9 g, 221.5 mmol) was slowly added with stirring at 0 degrees. After dropping, the reaction mixture was further stirred at 0°C for 1 hour, and a solution of 6-chloro-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (20.0 g, 110.7 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added Into the above reaction solution, the reaction mixture was further stirred at 20 degrees for 12 hours, then ice water was added to quench the reaction, and the mixture was diluted and extracted with dichloromethane.
  • Step 3 Preparation of methyl 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate
  • Step 4 1-((2,6-Bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1- Preparation of methyl carboxylate
  • Methyl 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (1253 mg, 5.58 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) and added slowly with stirring at -78°C LDA (6.97 mmol), and stirring was continued for 30 min at -78 degrees, then 2,4-bis(benzyloxy)-6-(bromomethyl)-5-nitropyrimidine (Intermediate A3-2, 2000 mg, 4.65 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added to the reaction solution.
  • Step 5 Methyl 7-chloro-1-((2,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate preparation
  • Step 6 Methyl 7-chloro-1-((2,6-dichloro-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate preparation
  • Methyl 7-chloro-1-((2,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (2200 mg, 5.59 mmol) was dissolved in phosphorus oxychloride (15 mL) and DIEA (791 mg, 6.12 mmol) was added with stirring at 0 degrees. The reaction mixture was slowly raised to 110°C under nitrogen and stirred for 6 hours, then the reaction mixture was concentrated, diluted with dichloromethane for extraction and the solution was poured into saturated sodium bicarbonate solution and stirred for 1 hour.
  • Step 7 (2S)-4-(2-Chloro-6-((7-Chloro-1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl)- Preparation of 5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • Ph3PCH2OMeCl (83.5 g , 243.6 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (400 mL) and potassium tert-butoxide (24.9 g, 221.5 mmol) was slowly added with stirring at 0 degrees. After dropping, the reaction mixture was further stirred at 0°C for 1 hour, and a solution of 6-chloro-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (20.0 g, 110.7 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added Into the above reaction solution, the reaction mixture was further stirred at 20 degrees for 12 hours, then ice water was added to quench the reaction, and the mixture was diluted and extracted with dichloromethane.
  • Step 3 Preparation of methyl 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate
  • 6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-acetaldehyde (11.4 g, 58.6 mmol) was dissolved in acetonitrile (270 mL) and methanol (18.8 g, 585.7 mmol) at 20 NIS (39.5 g, 175.7 mmol) and potassium carbonate (24.3 g, 175.7 mmol) were slowly added with stirring at 100°C. After dropping, the reaction mixture was further stirred at 20°C for 16 hours, then a saturated sodium bicarbonate solution was added to adjust the pH to 9, and the mixture was diluted with ethyl acetate for extraction.
  • Step 4 1-((2,6-Bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1- Preparation of methyl carboxylate
  • Methyl 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (1253 mg, 5.58 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) and added slowly with stirring at -78°C LDA (6.97 mmol), and stirring was continued for 30 min at -78 degrees, then 2,4-bis(benzyloxy)-6-(bromomethyl)-5-nitropyrimidine (Intermediate A3-2, 2000 mg, 4.65 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added to the reaction solution.
  • Step 5 Methyl 6-chloro-1-((2,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate
  • Step 6 Methyl 6-chloro-1-((2,6-dichloro-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate preparation
  • Step 7 (2S)-4-(2-Chloro-6-((6-Chloro-1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl)- Preparation of 5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • Intermediate A29 was synthesized with reference to Intermediate A3 by using (S)-1-((2,6-bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3 , 4-Tetrahydronaphthalene-1-carboxylate methyl ester (Intermediate A27) in place of 1-((2,6-bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1, 2,3,4-Tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid methyl ester (Intermediate A3-3) was prepared to give Intermediate A29. MS: 586.1 (M+H) + .
  • Intermediate A30 was synthesized with reference to Intermediate A3 by using (R)-1-((2,6-bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1,2,3 , 4-Tetrahydronaphthalene-1-carboxylate methyl ester (Intermediate A28) in place of 1-((2,6-bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)methyl)-1, 2,3,4-Tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid methyl ester (Intermediate A3-3) was prepared to obtain Intermediate A30. MS: 586.1 (M+H) + .
  • intermediate A32-5 was referred to intermediate A21/step 1 by using 5-chloro-7-methyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (intermediate A32-4) in place of 7- Chloro-3,4-dihydronaphthalene-1(2H)-one was prepared to give intermediate A32-5.
  • Step 7 Preparation of methyl 5-chloro-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate
  • Intermediate A32-7 was synthesized with reference to Intermediate A21/Step 3 by using 5-chloro-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbaldehyde (Intermediate A32-6) in place of 7 -Chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbaldehyde (Intermediate A21/Step 2) Prepared to give Intermediate A32-7. MS: 239.2 (M+H) + .
  • Step 8 (2S)-4-(2-Chloro-6-((5-Chloro-1-(methoxycarbonyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl ) methyl)-5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester preparation
  • Step 2 (2S)-4-(2-Chloro-6-((5,6-difluoro-1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methan Preparation of tert-butyl)-5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (Intermediate A34)
  • Intermediate A34 was synthesized with reference to Intermediate A23 by using 5,6-difluoro-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (Intermediate A34-4) in place of 6-chloro-3,4-di Hydronaphthalene-1(2H)-one was prepared to provide intermediate A34. MS: 622.2 (M+H) + .
  • Step 1 Preparation of 5-chloro-6-fluoro-3,4-dihydronaphthalene-1(2H)-one (Intermediate A35-4)
  • Step 2 Preparation of 5-chloro-6-fluoro-1-methylene-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (Intermediate A35-5)
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (27.3 g, 77 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (180 mL), and potassium tert-butoxide (8.59 g, 77 mmol) was slowly added with stirring at 0 °C and stirred at 0 °C for 1 hour.
  • the preparation of 5-chloro-6-fluoro-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one (Intermediate A35-4, 7.6 g, 38.3 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was then carried out at 0 degrees added to the above reaction solution.
  • Step 3 Preparation of (5-chloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl)methanol (Intermediate A35-6)
  • Step 4 5-Chloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbaldehyde (Intermediate A35-7)
  • Step 5 Preparation of methyl 5-chloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (Intermediate A35-8)
  • Intermediate A35-8 was synthesized with reference to Intermediate A21/Step 3 by using 5-chloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbaldehyde (Intermediate A35-7) in place of 7- Chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbaldehyde (Intermediate A21/Step 2) was prepared to give Intermediate A35-8. MS: 243.2 (M+H) + .
  • Step 6 (2S)-4-(2-Chloro-6-((5-Chloro-6-fluoro-1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) Methyl)-5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester (Intermediate A35)
  • intermediate A36-3 was referred to intermediate A32-4 by using 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)butyric acid (intermediate A36-2) in place of 4-(2-chloro-4-methyl) Phenyl)butyric acid (Intermediate A32-3) was prepared to give Intermediate A36-3.
  • Step 4 (2S)-4-(2-Chloro-6-((5-Chloro-7-fluoro-1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) Preparation of tert-butyl methyl)-5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
  • intermediate A38 was obtained by using 1-fluoro-2-iodobenzene in place of 1,2-difluoro-3-iodobenzene. MS: 604.1 (M+H) + .
  • intermediate A40 was obtained by using 1-bromo-4-fluoro-2-toluene in place of 1,2-difluoro-3-iodobenzene. MS: 618.1 (M+H) + .
  • intermediate A41 was obtained by using 1-bromo-2-fluoro-3-toluene in place of 1,2-difluoro-3-iodobenzene. MS: 618.1 (M+H) + .
  • Step 2 (2S)-4-(2-Chloro-6-((1-(methoxycarbonyl)-5-(trifluoromethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1) Preparation of -yl)methyl)-5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • intermediate A43 was obtained by using 1-iodo-2-(trifluoromethyl)benzene in place of 1,2-difluoro-3-iodobenzene. MS: 654.1 (M+H) + .
  • intermediate A46 was prepared by using 2-fluoro-1-iodo-4-toluene in place of 2-chloro-1-fluoro-3-iodobenzene. MS: 618.1 (M+H) + .
  • Step 2 Preparation of 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid (Intermediate A52-2)
  • Step 3 Preparation of methyl 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (Intermediate A52-3)
  • Step 4 (2S)-4-(2-Chloro-6-((1-(methoxycarbonyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) Preparation of tert-butyl methyl)-5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
  • intermediate C6 refers to intermediate C3 by using 1-(tert-butyl) 2-methyl(S)-4,4-difluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate in place of 1-(tert-butyl) base) 2-methyl(2S,4R)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate was prepared to give intermediate C6. MS: 152.1 (M+H) + .
  • Intermediate A53 was synthesized with reference to Intermediate A35 by using Intermediate A53-2 in place of methyl 5-chloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (Intermediate A35-8 ) to prepare intermediate A53.
  • intermediate C7 was referred to intermediate C3 by using 1-(tert-butyl)2-methyl(2S,4R,5S)-4-fluoro-5-methylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  • intermediate C7 was prepared. MS: 148.1 (M+H) + .
  • Step 1 Preparation of 4-chloro-6-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (Intermediate A54-1)
  • Step 2 (2S)-4-(2-Chloro-6-((4-Chloro-6-fluoro-1-(methoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methane Preparation of tert-butyl)-5-nitropyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (Intermediate A54)
  • Step 1 Preparation of ethyl 2-(2-chloro-4-fluorophenethoxy)-2-ethoxyacetate (Intermediate A55-1)
  • Intermediate A55 was synthesized with reference to Intermediate A35 by using Intermediate A55-2 in place of methyl 5-chloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (Intermediate A35-8 ) to prepare intermediate A55. MS: 653.4 (M+H) + .
  • intermediate A57 was prepared by using 2-bromo-1-chloro-4-fluorobenzene in place of 1,2-difluoro-3-iodobenzene. MS: 242.4 (M+H) + .
  • Step 1 Preparation of methyl 2,6-bis(benzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)acetate (Intermediate A58-2)
  • 2,4-Bis(benzyloxy)-6-(bromomethyl)-5-nitropyrimidine (10 g, 23.24 mmol) was dissolved in DMF (50 mL) and acetic acid was added with stirring at 0 °C potassium (3.42 g, 34.9 mmol) and stirred at 20 degrees for 2 hours. The reaction was then quenched by the addition of ice water, and the extraction was diluted with ethyl acetate.
  • Step 6 (S)-4-(6-(acetoxymethyl)-5-amino-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1- Preparation of tert-butyl carboxylate (Intermediate A58-7)
  • Step 7 (S)-4-(6-(Acetoxymethyl)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-2-(cyano Preparation of tert-butyl)piperazine-1-carboxylate (Intermediate A58-8)
  • Step 8 (S)-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(hydroxymethyl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl) )
  • Step 10 (2S)-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-((5-chloro-8-fluoro-1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4- Preparation of tert-butyl tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate (Intermediate A58)
  • Compound I-1 4'-(4-Acryloylpiperazin-1-yl)-2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-3,4, 5',8'-Tetrahydro-2H,6'H-Spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-6'-one
  • Step 1 4-(6-((1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl)-2-(((S)-1-methyl Preparation of pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • Step 2 4-(2'-(((S)-1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6'-oxo-3,4,5',8'-tetrahydro- Preparation of 2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyrido[3,2-d]pyrimidin]-4'-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-4'-(piperazin-1-yl)-3,4,5',8'- Preparation of tetrahydro-2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-6'-one
  • Step 4 4'-(4-Acryloylpiperazin-1-yl)-2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-3,4,5' Preparation of ,8'-tetrahydro-2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-6'-one
  • Step 1 4-(5'-Methyl-2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6'-oxy-3,4,5', Preparation of 8'-tetrahydro-2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-4'-yl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester
  • reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then iodomethane (25.2 mg, 0.178 mmol) was added to the reaction solution and stirring was continued for 1 hour. After the reaction was completed, ice water was added to quench the reaction, and the mixture was diluted and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 5'-Methyl-2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-4'-(piperazin-1-yl)-3,4, Preparation of 5',8'-tetrahydro-2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-6'-one
  • Step 3 4'-(4-Acryloylpiperazin-1-yl)-5'-methyl-2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)- Preparation of 3,4,5',8'-tetrahydro-2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-6'-one
  • Step 1 (3S)-4-(6-((1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl)-2-(((S)- Preparation of 1-Methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 4'-((S)-2-Methylpiperazin-1-yl)-2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-3, Preparation of 4,5',8'-tetrahydro-2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-6'-one
  • Step 4 4'-((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy yl)-3,4,5',8'-tetrahydro-2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-6'-one
  • Step 1 (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(6-((1-(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl
  • Step 3 2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6'-oxy-3,4,5' Preparation of ,8'-tetrahydro-2H,6'H-spiro[naphthalene-1,7'-pyridin[3,2-d]pyrimidin]-4'-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile

Abstract

一种KRAS G12C蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用。并具体公开了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，化合物具有良好的KRAS G12C蛋白突变抑制活性，可用于治疗或预防癌症。

Description

KRAS G12C蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用
本申请要求申请日为2020年12月17日的中国专利申请2020114966198和申请日为2021年6月29日的中国专利申请2021107286137的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种KRAS G12C蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用。
背景技术
RAS(Rat sarcoma)蛋白包括KRAS，HRAS和NRAS，是小GTP酶(GTPase)家族的成员。RAS蛋白可以和鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或者鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合，两种状态之间的转换受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)和GTP水解酶激活蛋白(GAP)的调控。当与GDP结合时，RAS蛋白处于“失活”状态；当与GTP结合时，RAS蛋白处于“活化”状态。在GTP结合状态下，RAS蛋白与多种下游效应蛋白直接相互作用并激活包括促***原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)在内的信号通路，从而调节细胞生长，细胞运动或新陈代谢，以及细胞与其细胞外环境之间的相互作用。
RAS基因的过度活化突变是癌症中最常见的基因突变，大约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的RAS基因。其中KRAS是最常见的突变癌基因，占到所有RAS突变的86％。多数RAS基因的突变可降低GAP与RAS蛋白的结合进而影响GAP催化GTP水解的能力，RAS蛋白内在GTP酶活性或同时降低这两者，从而导致GTP结合状态的RAS蛋白的增加，使RAS蛋白一直处于“活化”状态。活化的RAS蛋白持续的激活下游信号通路，最终导致细胞的持续增长和分化，进而导致肿瘤的发生。RAS突变是包括结直肠癌(CRC)，胰腺导管腺癌(PDAC)，肺腺癌(LUAD；非小细胞肺癌(NSCLC)的亚型)，黑色素瘤和某些血液学癌症在内的多种癌症类型的遗传驱动因素。
在KRAS突变肿瘤中，大多数致癌突变发生在12号密码子内，占到83％。G12C突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型。KRAS G12C突变在肺腺癌中普遍存在，并存在胰腺癌和结直肠癌等其他肿瘤类型中。尽管有大量的药物发现工作，目前还没有针对KRAS G12C突变的上市药物。KRAS G12C的突变已被证明与癌症不良预后有关。因此，针对KRAS G12C突变抑制剂的开发具有重要的临床需求。Shokat及其同事报道的共价KRAS G12C抑制剂为治疗KRAS G12C突变肿瘤提供了可能性(Ostrem JM.,et al.Nature,2013,548-551)。 尽管已经公开了一系列关于KRASG12C抑制剂的专利(WO2014143659,WO2014152588,WO2015054572,WO2016049524,WO2017201161,WO2018119183等)，发现更有效的具有更好的药代动力学和药效学特性的KRAS抑制剂仍然非常重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有KRAS G12C蛋白突变抑制剂结构较为单一的缺陷，提供了一种KRAS G12C蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用，本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们(指前述如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药或其代谢产物)药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021138375-appb-000001
环A为含2-4个N原子的4-12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；
R 1为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、-C(＝O)-C≡CR c、-C(＝O)-C(＝O)-O-R d或-C(＝O)-R d；
R a为氢、卤素或C 1-6烷基；
R b和R c独立地为氢、C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”；
各R b-1独立地为卤素、C 1-6烷氧基或-NR b-2R b-3；R b-2和R b-3独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R b-2、R b-3及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
R d为C 1-6烷基；
n为0、1、2或3；
各R 4独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基”；
各R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基或C 1-6烷氧基；
R 2为-OR 2-1、-SR 2-2、-C(＝O)R 2-3、-S(＝O) 2R 2-4、-S(＝O)R 2-5、-(CR 1-1R 1-2) mR 2-6或NR 1- 3R 2-7；
R 1-1、R 1-2和R 1-3独立地为氢或C 1-6烷基；
m为0、1、2或3，当m为0时，表示R 2-6通过单键直接与母体相连；
R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3- 10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
R 2-6为氢、CN、卤素、羟基、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
R 2-7为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
R e-1、R e-2和R e-4独立地为卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)或NR e-5R e-6；R e-5和R e-6独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R e-5、R e-6及与它们相连接的N成共 同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
各R e-3独立地为卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R e-7取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个R e-8取代的C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、NR e-5R e-6、-O(C＝O)NR e-13R e-14或-O(C＝O)OR e-15；R e-7和R e-8独立地为卤素、羟基、氰基、-COOH、C 1-6烷氧基或NR e-9R e-10，R e-9和R e-10独立地为氢、C 1-6烷基、-C(＝O)R e-11或-S(＝O) 2R e-12；R e-11和R e-12独立地为C 1-6烷基；
R e-13和R e-14独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R e-13、R e-14及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；R e-15为氢或C 1-6烷基；
R 3为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R 3-1取代的C 1-6烷基，其中，各R 3-1独立地为C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、CN、卤素或OH；
X和Y独立地为O、NR 6或CR 7R 8；各R 6独立地为氢或C 1-6烷基；各R 7和R 8独立地为H或C 1-6烷基；Z为单键、O、NR 6或CR 7R 8；X、Y和Z不同时为O或不同时为NR 6；
U、V、W和Q独立地为N或CR 5；
各R 5独立地为H、卤素、羟基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、氰基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基砜基、C 3-6环烷基砜基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型、R构型或它们的混合物。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，
环A为含2-4个N原子的4-12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；
R 1为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、-C(＝O)-C≡CR c、-C(＝O)-C(＝O)-O-R d或-C(＝O)-R d；
R a为氢、卤素或C 1-6烷基；
R b和R c独立地为氢、C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”；
各R b-1独立地为卤素、C 1-6烷氧基或-NR b-2R b-3；R b-2和R b-3独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R b-2、R b-3及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
R d为C 1-6烷基；
n为0、1、2或3；
各R 4独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基”；
各R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基或C 1-6烷氧基；
R 2为-OR 2-1、-SR 2-2、-C(＝O)R 2-3、-S(＝O) 2R 2-4、-S(＝O)R 2-5、-(CR 1-1R 1-2) mR 2-6或NR 1- 3R 2-7；
R 1-1、R 1-2和R 1-3独立地为氢或C 1-6烷基；
m为0、1、2或3，当m为0时，表示R 2-6通过单键直接与母体相连；
R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3- 10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
R 2-6为氢、CN、卤素、羟基、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
R 2-7为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多 个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
R e-1、R e-2和R e-4独立地为卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)或NR e-5R e-6；R e-5和R e-6独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R e-5、R e-6及与它们相连接的N成共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
各R e-3独立地为卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R e-7取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个R e-8取代的C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、NR e-5R e-6、-O(C＝O)NR e-13R e-14或-O(C＝O)OR e-15；R e-7和R e-8独立地为卤素、羟基、氰基、-COOH、C 1-6烷氧基或NR e-9R e-10，R e-9和R e-10独立地为氢、C 1-6烷基、-C(＝O)R e-11或-S(＝O) 2R e-12；R e-11和R e-12独立地为C 1-6烷基；
R e-13和R e-14独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R e-13、R e-14及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；R e-15为氢或C 1-6烷基；
R 3为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R 3-1取代的C 1-6烷基，其中，各R 3-1独立地为C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、CN、卤素或OH；
X和Y独立地为O、NR 6或CH 2；R 6为氢或C 1-6烷基；Z为单键、O、NR 6或CH 2；X、Y和Z不同时为O或不同时为NR 6；
U、V、W和Q独立地为N或CR 5；
各R 5独立地为H、卤素、羟基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、氰基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基砜基、C 3-6环烷基砜基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型、R构型或它们的混合物。
在本发明某一方案中，当环A为含2-4个N原子的4-12元脂杂环时，所述脂杂环为含2个N原子的6-10元脂杂环，例如
Figure PCTCN2021138375-appb-000002
为
Figure PCTCN2021138375-appb-000003
Figure PCTCN2021138375-appb-000004
在本发明某一方案中，当R a为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在本发明某一方案中，当R a为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R b和R c独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当各R b-1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在本发明某一方案中，当各R b-1独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R b-2和R b-3独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R d为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当各R 4独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当各R 4-1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在本发明某一方案中，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R e取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基””时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
Figure PCTCN2021138375-appb-000005
Figure PCTCN2021138375-appb-000006
在本发明某一方案中，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””时，所述“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为
Figure PCTCN2021138375-appb-000007
Figure PCTCN2021138375-appb-000008
在本发明某一方案中，当R 2-6为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯。
在本发明某一方案中，当R 2-6为C 1-6烷基或“被一个或多个R e取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 2-6为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R 2-6独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基””时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
Figure PCTCN2021138375-appb-000009
在本发明某一方案中，当R 2-6为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””时，所述“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为
Figure PCTCN2021138375-appb-000010
在本发明某一方案中，当各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基””时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
Figure PCTCN2021138375-appb-000011
在本发明某一方案中，当各R e独立地为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””，所述“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为
Figure PCTCN2021138375-appb-000012
例如
Figure PCTCN2021138375-appb-000013
在本发明某一方案中，当R e-1、R e-2和R e-4独立地为C 1-C 6烷基时，为所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，R e-3独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在本发明某一方案中，R e-3独立地为C 1-C 6烷基或“被一个或多个R e-7取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，R e-3独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R e-5和R e-6独立地为C 1-C 6烷基时，为所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基或乙基。
在本发明某一方案中，当R 3为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当各R 5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴，再例如氟或氯。
在本发明某一方案中，当各R 5独立地被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基，所述被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基为被一个或多个卤素取代的C 1-3烷基，例如为-CF 3。
在本发明某一方案中，当各R 5独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当各R 5独立地被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基，所述被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基为被一个或多个卤素取代的C 1-3烷氧基，例如为-OCF 3。
在本发明某一方案中，当各R 7和R 8独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，环A为含2个N原子的6-10元脂杂环，所述的脂杂环为单环。
在本发明某一方案中，R 1为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、-C(＝O)-C≡CCH 3、-C(＝O)-C(＝O)-OCH 3或-C(＝O)-CH 3；当R a为卤素或C 1-6烷基时，R b和R c为氢；当R b或R c为C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”时，R a为氢。
在本发明某一方案中，R a为氢或卤素。
在本发明某一方案中，R b和R c独立地为氢、C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”，且R b和R c至少有一个为氢。
在本发明某一方案中，各R b-1独立地为卤素。
在本发明某一方案中，R b和R c独立地为氢或“被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基”，且R b和R c至少有一个为氢。
在本发明某一方案中，n为0、1或2；优选为1或2。
在本发明某一方案中，各R 4独立地为甲基、氰基取代的甲基、F取代的甲基或羟基取代的甲基；优选为氰基取代的甲基
Figure PCTCN2021138375-appb-000014
在本发明某一方案中，R 2-1为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基或“被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基””。
在本发明某一方案中，R 2-2为C 1-6烷基或“被一个或多个R e取代的C 1-6烷基”。
在本发明某一方案中，R 2-5为被一个或多个R e取代的C 1-6烷基。
在本发明某一方案中，m为0。
在本发明某一方案中，R 2-6为氢、卤素、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或羟基。
在本发明某一方案中，各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””；较佳地，各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””。
在本发明某一方案中，R e-1独立地为C 1-6烷基。
在本发明某一方案中，各R e-3独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)或NR e-5R e-6；较佳地，R a、R b和R c均为H。
在本发明某一方案中，R 2为-OR 2-1、-SR 2-2、-S(＝O)R 2-5或-(CR 1-1R 1-2) mR 2-6。
在本发明某一方案中，R 3为氢或C 1-6烷基。
在本发明某一方案中，X为O或CR 7R 8，Y为CR 7R 8，Z为单键、O或CR 7R 8。
在本发明某一方案中，X和Y为CH 2，Z为单键、O或CH 2。
在本发明某一方案中，U、V、W和Q独立地为CR 5。
在本发明某一方案中，各R 5独立地为H、卤素、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、氰基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
在本发明某一方案中，各R 5独立地为H、卤素或C 1-6烷基。
在本发明某一方案中，
Figure PCTCN2021138375-appb-000015
为
Figure PCTCN2021138375-appb-000016
在本发明某一方案中，R 1为
Figure PCTCN2021138375-appb-000017
Figure PCTCN2021138375-appb-000018
在本发明某一方案中，R 2为-OR 2-1或-(CR 1-1R 1-2) mR 2-6，R 2-1为被一个或多个R e取代的C 1-6烷基，各R e独立地为被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”，R e中，各R e-3独立地为卤素、C 1-6烷基或C 1- 6烷氧基；m为0，R 2-6为被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”，R 2-6中，各R e-3独立地为NR e-5R e-6。
在本发明某一方案中，
Figure PCTCN2021138375-appb-000019
为
Figure PCTCN2021138375-appb-000020
Figure PCTCN2021138375-appb-000021
Figure PCTCN2021138375-appb-000022
在本发明某一方案中，R 2为氢、羟基、氯、
Figure PCTCN2021138375-appb-000023
-OCH 3、-SCH 3、
Figure PCTCN2021138375-appb-000024
Figure PCTCN2021138375-appb-000025
在本发明某一方案中，
Figure PCTCN2021138375-appb-000026
为
Figure PCTCN2021138375-appb-000027
Figure PCTCN2021138375-appb-000028
较佳地，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2021138375-appb-000029
Figure PCTCN2021138375-appb-000030
Figure PCTCN2021138375-appb-000031
Figure PCTCN2021138375-appb-000032
Figure PCTCN2021138375-appb-000033
Figure PCTCN2021138375-appb-000034
Figure PCTCN2021138375-appb-000035
Figure PCTCN2021138375-appb-000036
Figure PCTCN2021138375-appb-000037
较佳地，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
在下述条件下保留时间为1.21min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000038
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为1.99min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000039
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为0.93min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000040
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为1.43min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000041
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为1.24min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000042
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为2.56min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000043
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为1.01min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000044
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为2.17min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000045
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.74min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000046
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为5.44min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000047
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.08min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000048
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.22min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000049
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为1.42min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000050
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为2.71min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000051
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为1.11min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000052
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为2.21min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000053
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为3.88min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000054
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.42min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000055
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为1.254min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000056
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为2.267min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000057
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.473min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000058
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.688min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000059
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为7.008min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000060
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为7.199min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000061
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.735min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000062
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.758min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000063
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为7.198min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000064
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为7.460min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000065
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.249min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000066
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.333min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000067
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为6.961min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000068
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为7.133min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000069
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为4.903min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000070
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为5.508min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000071
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为2.174min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000072
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALART Cellulose SB,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为2.950min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000073
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALART Cellulose SB,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为1.986min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000074
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IE,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为2.919min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000075
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IE,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为5.137min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000076
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为5.370min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000077
中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
在下述条件下保留时间为0.928min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000078
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为1.411min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000079
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为1.872min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000080
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为2.467min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000081
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为0.993min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000082
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
在下述条件下保留时间为2.596min的化合物，其为
Figure PCTCN2021138375-appb-000083
中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1。
以上保留时间的测试条件并非对化合物的限定，只要采用上述测试条件进行测定，得到的保留时间与上述记载的相同或在误差范围内，且该化合物为上述用保留时间限定的化合物中的一个立体异构体，则落入本发明的保护范围内。
本发明还提供了上述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
如式K-X所示的化合物和如式K-XIII所示的化合物进行取代反应，得如式I所示的化合物；
Figure PCTCN2021138375-appb-000084
其中，“*”、n、环A、R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y、Z、U、V、W和Q的定义如前任一项所述，L为卤素或羟基。
所述取代反应的操作和条件可为本领域常规，较佳地，在碱(例如DIEA和/或TEA)的作用下进行。
所述如式I所示的化合物的制备方法中，还可包括以下步骤：
如式K-IX所示的化合物经脱保护反应得如K-X所示的化合物；
Figure PCTCN2021138375-appb-000085
其中，“*”、n、环A、R 2、R 3、R 4、X、Y、Z、U、V、W和Q的定义如前任一项所述，PG为氨基保护基。
式K-IX中，所述氨基保护基可为本领域常见的氨基保护基，较佳地，对叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
所述的脱保护反应的操作和条件可为本领域常规，例如在酸(例如三氟乙酸和/或盐酸)的作用下进行。
本发明还提供了一种如式K-X所示的化合物：
Figure PCTCN2021138375-appb-000086
其中，“*”、n、环A、R 2、R 3、R 4、X、Y、Z、U、V、W和Q的定义如前任一项所述。
较佳地，所述如式K-X所示的化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2021138375-appb-000087
Figure PCTCN2021138375-appb-000088
Figure PCTCN2021138375-appb-000089
Figure PCTCN2021138375-appb-000090
Figure PCTCN2021138375-appb-000091
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，以及药用辅料。
本发明还提供了上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物用于治疗癌症。
较佳地，所述癌症包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、脑胶质瘤、子***、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还提供了上述如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备KRAS G12C蛋白突变抑制剂中的应用。
在所述的应用中，所述的KRAS G12C蛋白突变抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为KRAS G12C蛋白突变抑制效果提供快速检测。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的“”是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。本 发明用“”作为化学键与单键相连时，表示可以是R构型和S构型的混合。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。
术语“室温”是指20～30℃。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，当对恒温动物(例如人)施用该衍生物时，该衍生物转化为本发明化合物(药物)。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物学上易变的保护基团的化合物。前药包括可以通过氧化、还原、氨化、脱氨、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、脱烷基、酰化、脱酰基、磷酸化、脱磷酸来产生活性化合物的化合物。
术语“代谢产物”是指本发明化合物通过一种或多种新陈代谢过程的降解产物，其发挥所期望的生物学活性。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物、其溶剂合物、其前药或其代谢产物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能 团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。
术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和它们“药学上可接受的盐”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
当任意变量(例如Re)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个Re基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个Re取代，该位置Re的定义与其余位置Re的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指单价饱和的环状烷基，环烷基的示例为：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环或多环基团。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、等。
术语“芳基”是指C6-C10芳基，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，当为双环时，至少一个环具有芳香性。杂芳基的示例为：呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳化合物。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一系列新型化合物，具有良好的KRAS G12C蛋白突变抑制活性，可用于治疗或预防癌症。
本发明化合物对多种肿瘤细胞表现出较强的细胞毒性，例如，本发明所有化合物对NCI-H358、MIA PaCa-2等细胞表现出增殖抑制活性，其IC50值<100μM。
附图说明
图1为中间体A27的X-Ray图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，化合物采用以下流程进行制备得到：
Figure PCTCN2021138375-appb-000092
以上化合物中，L为卤素(例如氯)或羟基，PG为常见的氨基保护基(例如叔丁氧羰基)，其余取代基的定义如前任一项所述。
起始化合物K-I经取代反应得到K-II；K-II经卤化反应得到K-III；K-III与K-XI经取代反应得到K-IV；K-IV脱保护基团得到K-V；K-V经卤化反应得到K-VI；K-VI与K-XII经取代反应得到K-VII；K-VII再经过取代反应得到K-VIII；K-VIII经过还原氨解反应(或者再经过取代反应)得到K-IX；K-IX经脱保护基团得到K-X；K-X与K-XIII经取代或者酰化反应得到化合物I；化合物I经SFC手性拆分得到化合物Ia和化合物Ib。各步骤的操作和条件均可为本领域常规。
以下实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶 剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
SHIMADZU LC***(色谱柱：
Figure PCTCN2021138375-appb-000093
CSH TM Prep-C18，19*150mm，液体处理机LH-40，泵LC-20AP，检测器SPD-20A，***控制器CBM-20A，溶剂***：乙腈和0.05％三氟乙酸水溶液)。
使用LC/MS(Agilent Technologies 1200Series)获得化合物的LC/MS光谱。LC/MS条件如下(运行时间为10分钟)：
酸性条件：A：0.05％三氟乙酸的水溶液；B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH 3·H 2O的水溶液；B：乙腈
中性条件：A：10mM NH 4OAC的水溶液；B：乙腈
如无特别说明，以下实施例中，中间体和最终化合物使用硅胶柱色谱法纯化、或使用
Figure PCTCN2021138375-appb-000094
CSH TM Prep-C18(5μm，OBD TM 19*150mm)色谱柱或XBridgeTM Prep Phenyl(5μm，OBD TM 30*100mm)在反相色谱柱上通过制备性HPLC纯化。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层色谱法(TLC)硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析检测产品使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
如无特别说明，以下实施例中，中间体或最终化合物经SFC进行分离，具体条件如下：设备：Waters SFC 150制备型色谱仪；色谱柱:CHIRAL ART Cellulose-SB,5cm×25cm,5μm或者Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm；柱温:室温；流动相:乙醇在正己烷中或者CO 2/MeOH＝65/35；流速:70g/min；波长:214nm；背压:100bar。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
缩略词：AcOH：乙酸；ACN：乙腈；AcCl：乙酰氯；Acrylamide：丙-2-烯酰胺；AgF：氟化银；Ag 2O：氧化银；BH 3：硼烷；Boc 2O：碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯；Boc：叔丁氧羰基；Conc.HCl：浓盐酸；C 2Br 2Cl 4：1,2-二溴四氯乙烷；Cbz：苄氧羰基；CH 3I：碘甲烷；Cs 2CO 3：碳酸铯；DAST：二乙胺基三氟化硫；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DCM：二氯甲烷；Dioxane：1,4-二氧六环；DMF：二甲基甲酰胺；DMA：二甲基乙酰胺；DMS：二甲亚砜；DCE：1,2-二氯乙烷；DMF-DMA：1,1-二甲氧基-N,N- 二甲基-甲胺；Dppf：双二苯基膦二茂铁；EDCI：1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺；Ethyl propiolate：丙酸乙酯；EtOH：乙醇；Et 3N：三乙胺；H 2：氢气；HCOONH 4：甲酸铵；LAH：铝锂氢；LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；LDA：二异丙基氨基锂；LiOH：氢氧化锂；LiAlH 4：氢化铝锂；MeOH：甲醇；MsC：甲磺酰氯；MW：微波反应；m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；n-BuLi：正丁基锂；NaH：氢化钠；NaHMDS：双(三甲基硅基)氨基钠；Ph 3PCH 2OMeCl：甲氧甲基三苯基氯化磷；Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；PPA：多聚磷酸；POCl 3：三氯氧磷；Pd/C：钯碳；Pyrrolidine：吡咯烷；SOCl 2：氯化亚砜；t-BuOK：叔丁醇钾；t-butyl nitrite：亚硝酸叔丁酯；t-BuLi：叔丁基锂；Toluene：甲苯；TsOH：对甲苯磺酸；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；TEA：三乙胺；Urea：尿素；Xphos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；Zn/Cu：锌铜试剂；Zn：锌粉；Zn(CN) 2：氰化锌。
制备例1中间体A1
4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000095
步骤1:4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000096
将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(6克，28.8毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.75克，57.7毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6克，58％收率)。MS:358.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.54(s,8H),2.45(s,3H),1.49(s,9H)。
步骤2:4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000097
将4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8克，5.03毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入LDA(6.04毫摩尔)，并继续搅拌30分钟，然后将1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(1.966克，6.04毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(6-(溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克，45％收率)。MS:436.1&438.1(M+H) +。
步骤3:4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000098
将1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.568克，8.24毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入LDA(5.50毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将4-(6-(溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2克，2.75毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克，21％收率)。MS:546.1(M+H) +。
制备例2中间体A2
(3S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000099
步骤1:(S)-4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000100
将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(5.0克，24.04毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.63克，48.1毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(S)-4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8克，90％收率)。MS:372.1(M+H) +。
步骤2:(S)-4-(6-(溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000101
将(S)-4-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4克，10.76毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，在-65℃时搅拌缓慢加入LDA(12.91毫摩尔)，并继续搅拌40分钟，然后将1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(4.20克，12.91毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-65℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(S)-4-(6-(溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0克，21％收率)。MS:450.1&452.1(M+H) +。
步骤3:(3S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000102
将1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(169毫克，0.887毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入LDA(0.887毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将(S)-4-(6-(6-溴甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克，0.444毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(3S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140毫克，56.3％收率)。MS:561.1(M+H) +。
制备例3中间体A3
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000103
Figure PCTCN2021138375-appb-000104
步骤1:2,4-双(苄氧基)-6-甲基-5-硝基嘧啶的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000105
将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(20克，96毫摩尔)和苯基甲醇(52.0克，481毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，在回流条件下搅拌加入叔丁醇钾(21.58克，192毫摩尔)。加完后，将反应混合物继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体2，4-双(苄氧基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(16克，47.4％收率)白色固体。MS:352.1(M+H) +。
步骤2:2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000106
将2,4-双(苄氧基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(15克，42.7毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(500毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入LiHMDS(68.3毫摩尔)，并继续搅拌40分钟，然后将1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(13.90克,42.7毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反 应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2，4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(12.8克，70％收率)。MS:430.1&432.1(M+H) +。
步骤3:1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000107
将1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(6.63克，34.9毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(150毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入LDA(34.9毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(5克，11.62毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体1-((2，6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(4.5克，72％收率)。MS:540.1(M+H) +。
步骤4:1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000108
将1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.0克，1.853毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100℃并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-((2，6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(600毫克，90％收率)。MS:360.1(M+H) +。
步骤5:1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000109
将1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(2.2克，6.12毫摩尔)溶于三氯氧磷(15毫升)中，在0度时搅拌加入DIEA(791毫克，6.12毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(2.2克，91％收率)。MS:397.2(M+H) +。
步骤6:(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000110
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.5克，3.79毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.71克，7.57毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3，4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0克，45％收率)。MS:586.1(M+H) +。
制备例4中间体A4
(2R，6S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000111
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.57克，2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2R，6S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.402克，54％收率)。MS:574.1(M+H) +。
制备例5中间体A5
(2R，5S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000112
Figure PCTCN2021138375-appb-000113
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(2R，5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57克，2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2R，5S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.342克，46％收率)。MS:574.1(M+H) +。
制备例6中间体A6
7-(2-氯-6-(((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000114
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2,7- 二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.588克,2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体7-(2-氯-6-(((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(0.388克，51％收率)。MS:587.1(M+H) +。
制备例7中间体A7
(1R，5S)-3-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000115
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.551克,2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(1R，5S)-3-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.56克，75.1％收率)。MS:573.1(M+H) +。
制备例8中间体A8
(1R，5S)-8-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶 -4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000116
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,0.5克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(0.551克,2.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(1R，5S)-8-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(0.49克，65.9％收率)。MS:573.1(M+H) +。
制备例9中间体A9
(2R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000117
Figure PCTCN2021138375-appb-000118
步骤1:(R)-3-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000119
将(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2克,9.25毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入N-乙基-N-(三氟磺胺基)乙胺(1.79克,11.10毫摩尔,1.47毫升)的二氯甲烷(2毫升)溶液。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌3小时，反应完毕后，反应溶液直接用于下一步反应。
步骤2:4-(叔丁基)(R)-2-(氟甲基)哌嗪-1-苄基-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000120
在0℃时搅拌条件下，将N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(1.19克，9.21毫摩尔，1.60毫升)和2,5-二氧吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.22克，13.81毫摩尔)缓慢加入到(R)-3-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.25毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(叔丁基)(R)-2-(氟甲基)哌嗪-1-苄基-1,4-二羧酸酯(1.02克,31.4％收率)。MS:353.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41–7.29(m,5H),5.21–5.10(m,2H),4.55–4.35(m,3H),4.19–3.82(m,3H),3.16–2.98(m,3H),2.89(s,1H),1.47(s,9H)。
步骤3:(R)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000121
将4-(叔丁基)(R)-2-(氟甲基)哌嗪-1-苄基-1,4-二羧酸酯(300毫克,0.851毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和TFA(2毫升)的混合溶液中，反应混合物在室温搅拌2小时。反应完毕后，反应溶液用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(R)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(190毫克,88％yield)。MS:253.1(M+H) +。
步骤4:(2R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000122
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,0.3克，0.757毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(R)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(191毫克,0.757毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(185毫克,39.9％收率)。MS:613.1(M+H) +。
制备例10中间体A10
(3S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000123
步骤1:1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000124
将(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.2克,24.04毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)和水(20毫升)的混合溶液中，在0℃时搅拌加入NaHCO 3(6.1克,72.62毫摩尔)，然后缓慢加入氯甲酸苄酯(4.3克,25.21毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。滴完后，将反应混合物升至室温并继续搅拌18小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(9.1克,108.0％收率)。MS:351.1&251.1(M+H) +。
Step 2:1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000125
将1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(5.3克,15.13毫摩尔)，DIEA(3.91克,30.25毫摩尔,5.27毫升)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入MsCl(2.60克,22.69毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酯(5.3克,81.78％收率)。MS:429.1&329.1(M+H) +。
步骤3:1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000126
将1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酯(5.3克,12.37毫摩尔)和***KCN(1.61克,24.72毫摩尔)溶于DMA(40毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至80℃并搅拌18小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(4克,89.9％收率)。MS:360.1&304.1(M+H) +。
步骤4:(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000127
将1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.4克,6.68毫摩尔)溶于乙醇醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(711毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌1小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色固体(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5克,100％收率)。MS:226.1(M+H) +。
步骤5:(3S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000128
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,600毫克,1.514毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(341毫克,1.514毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(3S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450毫克,50.8％收率)。MS:586.1(M+H) +。
制备例11中间体A11
(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-甲氧基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000129
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4- 基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3,150毫克,0.256毫摩尔)溶于无水甲醇(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入甲醇钠(27.7毫克,0.513毫摩尔)。滴完后，将反应混合物升至室温并继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰甲基)-4-(2-甲氧基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.12克,100％收率)。MS:581.1(M+H) +。
制备例12中间体A12
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000130
步骤1:2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000131
将2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(11克,67.8毫摩尔)溶于无水甲醇(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氯化亚砜(40.3克,339毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至70℃并继续搅拌1小时。反应完毕后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯(11克,92.1％收率)。MS:177.1(M+H) +。
步骤2:1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000132
将2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯(1.3克,6.97毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入LDA(6.97毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(中间体A3-2,1.0克,2.32毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯(670毫克,55％收率)。MS:526.1(M+H) +。
步骤3:1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000133
将1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯(2.0克,3.81毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100℃并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯(1.3克, 99％收率)。MS:346.1(M+H) +。
步骤4:1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000134
将1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯(600毫克,1.738毫摩尔)溶于三氯氧磷(15毫升)中，在0度时搅拌加入DIEA(225毫克，1.73毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯(600毫克,90％收率)。MS:383.1(M+H) +。
步骤5:(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000135
将1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(中间体A10/步骤3,10.0克,27.85毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)和三氟乙酸(15毫升)中，反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(4.2克,58％收率)。MS:260.1(M+H) +。
步骤6:(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000136
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯(600毫克,1.570毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(814毫克,3.14毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时， 然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(300毫克,31.6％收率)。MS:606.1(M+H) +。
制备例13中间体A13
苄基(2S)-4-(2-氯-6-((4-(甲氧羰基)色满-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000137
步骤1:苯并二氢吡喃-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000138
将苯并二氢吡喃-4-甲酸(1克,5.61毫摩尔)溶于无水甲醇(10毫升)中，在0℃时 搅拌缓慢加入氯化亚砜(1.335克,11.22毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至70℃并继续搅拌1小时。反应完毕后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物苯并二氢吡喃-4-甲酸甲酯(0.6克,55.6％收率)。MS:193.1(M+H) +。
步骤2:4-((2,6-二(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000139
将苯并二氢吡喃-4-甲酸甲酯(300毫克,1.561毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入LDA(1.87毫摩尔)，并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(中间体A3-2,672毫克,1.561毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-((2,6-二(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(420毫克,50％收率)。MS:542.1(M+H) +。
步骤3:4-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000140
将4-((2,6-二(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(300毫克,0.554毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100℃并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(194毫克,97％收率)。MS:362.1(M+H) +。
步骤4:4-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000141
将4-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(280毫克,0.775毫摩尔)溶于三氯氧磷(5毫升)中，在0度时搅拌加入DIEA(100毫克,0.775毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体4-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(309毫克,100％收率)。MS:399.1(M+H) +。
步骤5:苄基(2S)-4-(2-氯-6-((4-(甲氧羰基)色满-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000142
将4-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)苯并二氢吡喃-4-羧酸甲酯(309毫克,0.776毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12/步骤5,402毫克,1.55毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体苄基(2S)-4-(2-氯-6-((4-(甲氧羰基)色满-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120毫克,24.9％收率)。MS:622.1(M+H) +。
制备例14中间体A14
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000143
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,1.5克,3.79毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12/步骤5,1.96克,7.57毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(1.35克,58％收率)。MS:620.1(M+H) +。
制备例15中间体A15
(2R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000144
Figure PCTCN2021138375-appb-000145
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,200毫克,0.51毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(164毫克,0.76毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色粉末(2R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180毫克,62％收率)。MS:577.1(M+H) +。
制备例16中间体A16
6-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000146
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,200毫克,0.51毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(107毫克,0.505毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化 得到黄色油状物6-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(145毫克,51.9％收率)。MS:573.1(M+H) +。
制备例17中间体A17
7-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000147
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,200毫克,0.51毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(114毫克,0.505毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(145毫克,49％收率)。MS:587.1(M+H) +。
制备例18中间体A18
(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000148
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14,600毫克,0.969毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10毫升)和水(1毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入吡啶-3-硼酸嚬哪醇酯(397毫克,1.93毫摩尔),Pd(Ph 3P) 4(112毫克,0.097毫摩尔),K 2CO 3(402毫克,2.91毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(500毫克,78％收率)。MS:662.1(M+H) +。
制备例19中间体A19
(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000149
Figure PCTCN2021138375-appb-000150
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14,100毫克,0.162毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10毫升)和水(1毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(71毫克,0.323毫摩尔),Pd(Ph 3P) 4(18.7毫克,0.016毫摩尔),K 2CO 3(67毫克,0.485毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至80℃并搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克,92％收率)。MS:676.1(M+H) +。
制备例20中间体B1
2-氟丙烯酰氯
Figure PCTCN2021138375-appb-000151
将2-氟丙烯酸(50毫克,0.555毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(106毫克,0.833毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
制备例21中间体B2
丁-2-炔酰氯
Figure PCTCN2021138375-appb-000152
Figure PCTCN2021138375-appb-000153
将丁-2-炔酸(300毫克,3.57毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(679毫克,5.35毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
制备例22中间体B3
(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰氯
Figure PCTCN2021138375-appb-000154
将(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(200毫克,1.428毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(544毫克,4.28毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
制备例23中间体B4
(E)-4-甲氧基丁-2-烯酰氯
Figure PCTCN2021138375-appb-000155
将(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(200毫克,1.722毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(219毫克,1.722毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
制备例24中间体B5
(E)-4-氟丁-2-烯酰氯
Figure PCTCN2021138375-appb-000156
Figure PCTCN2021138375-appb-000157
步骤1:(E)-4-氟丁-2-烯酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000158
将氟化银(4.25克,33.5毫摩尔)溶于乙腈(20毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(2克,11.17毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液。滴完后，将反应混合物在20℃避光继续搅拌48小时，然后蒸干溶剂，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到(E)-4-氟丁-2-烯酸甲酯(1.2克,91％收率)。
步骤2:(E)-4-氟丁-2-烯酸的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000159
将(E)-4-氟丁-2-烯酸甲酯(1.2克,10.16毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氢氧化锂(1.217克,50.8毫摩尔)的水(30毫升)溶液。滴完后，将反应混合物在20℃继续搅拌4小时，然后蒸干溶剂，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用稀盐酸溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(E)-4-氟丁-2-烯酸(560毫克,53％收率)。
步骤3:(E)-4-氟丁-2-烯酰氯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000160
将(E)-4-氟丁-2-烯酸(208毫克,2毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入草酰氯(219毫克,1.722毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌1小时，反应完毕后，将反应液直接用于下一步反应。
制备例25中间体C1
((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000161
Figure PCTCN2021138375-appb-000162
将1-(叔丁基)2-甲基(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10克,40.4毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入LAH溶液(162毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(2.2克,40％收率)。MS:134.1(M+H) +。
制备例26中间体C2
((2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000163
步骤1:1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000164
将1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5克,20.39毫摩尔)溶于无水乙腈(130毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氧化银(14.17克,61.2毫摩尔)和碘甲烷(28.9克,204毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌24小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.1克,59.6％收率)。MS:260.1(M+H) +。
步骤2:((2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000165
将1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.2克,12.34毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(80毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入LAH溶液(62毫摩尔)。 滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(620毫克,24.6％收率)。MS:146.1(M+H) +。
制备例27中间体C3
((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000166
将1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10克,40.4毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入LAH溶液(162毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(4.3克,80％收率)。MS:134.1(M+H) +。
制备例28中间体C4
(3R，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000167
将(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500毫克,2.301毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入LAH溶液(4.6毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至室温并继续搅拌16小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(3R，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(260毫克,86％收率)。MS:132.1(M+H) +。
制备例29中间体C5
(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲硫醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000168
步骤1:(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基磺酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000169
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(2克,17.36毫摩尔)和TEA(5.27克,52.1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入甲磺酰氯(2.387克,20.84毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基磺酸甲酯(3.1克,92％收率)。MS:194.1(M+H) +。
步骤2:(S)-S-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)乙硫醇酸酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000170
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基磺酸甲酯(3.2克,16.56毫摩尔)溶于无水DMF(10毫升)中，在20℃时加入硫代乙酸钾(2.08克,18.21毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在65℃继续搅拌13小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到橙色油状物(S)-S-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)乙硫醇酸酯(2.6克,91％收率)。MS:174.1(M+H) +。
步骤3:(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲硫醇的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000171
将(S)-S-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)乙硫醇酸酯(2.6克,15.01毫摩尔)溶于甲醇(40毫升)中，在20℃时加入氢氧化钠(1.8克，45毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在25℃继续搅拌13小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲硫醇(620毫克,31.5％收率)。MS:132.1(M+H) +。
制备例30中间体A20
(2S，5R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000172
步骤1:((苄氧基)羰基)-L-丝氨酸-L-丙氨酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000173
将D-丙氨酸甲酯(25克,179.11毫摩尔)和((苄氧基)羰基)-L-丝氨酸(42.8克,179.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(780毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入EDCI(41.2克,214.93毫摩尔)和DIEA(109毫升,626.89毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在10℃搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到白色固体((苄氧基)羰基)-L-丝氨酸-L-丙氨酸甲酯(44.9克,77％收率)。MS:325.1(M+H) +。
步骤2:(3S,6R)-3-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000174
将((苄氧基)羰基)-L-丝氨酸-L-丙氨酸甲酯(22.4克,69.07毫摩尔)溶于甲醇(70毫升)和环己烯(45毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(1.15克)。反应混合物在氢气作用下70℃搅拌12小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到灰色固体(3S,6R)-3-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(7.9克,72.3％收率)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),7.91(s,1H),5.12(t,J＝5.2Hz,1H),3.92–3.87(m,1H),3.74–3.70(m,1H),3.68–3.62(m,1H),3.52–3.48(m,1H),1.23–1.19(m,3H)。
步骤3:((2R，5R)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000175
将(3S,6R)-3-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(7.9克,50毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(150毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入硼烷的四氢呋喃溶液(1M,375毫升)。滴完后，将反应混合物缓慢升至70℃并继续搅拌16小时，然后加入甲醇淬灭反应，然后加入5M的盐酸水溶(27毫升)，将反应混合物缓慢升至70℃并继续搅拌2小时，冷却，析出固体，然后过滤，干燥得到灰色固体((2R,5R)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇(5.2克,80.8％收率)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.90(s,2H),5.61(s,1H),3.75–3.40(m,6H),3.18–3.02(m,2H),1.31–1.28(m,3H)。
步骤4:(2R，5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000176
将((2R,5R)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇(6.1克,30.03毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入二乙胺(9.43克,93.21毫摩尔,13毫升)和Boc 2O(13.8克,63.23毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在50℃并搅拌12小时，然后将反应液浓缩蒸干，浓缩物溶于乙醇(100毫升)中，将1.5M的NaOH水溶液(100毫升)加到上述溶液中，并在100℃搅拌12小时。将反应液冷却并用2M的盐酸溶液调pH值到9,并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(2R，5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6克,86.5％收率)。MS:231.1(M+H) +。
步骤5:1-苄基4-(叔丁基)(2R，5R)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000177
将(2R，5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.1克,30.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(80毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入DIEA(4.38克,33.91毫摩尔,5.91毫升)和CbzCl(5.52克,32.37毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在10℃搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物1-苄基4-(叔丁基)(2R，5R)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(8.9克,79.2％收率)。MS:265.1(M+H) +。
步骤6:1-苄基4-(叔丁基)(2R，5R)-5-甲基-2-((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000178
将1-苄基4-(叔丁基)(2R，5R)-2-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(8.9克,24.42毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入DIEA(6.31克,48.84毫摩尔,8.51毫升)和MsCl(4.20克,36.63毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃搅拌2 小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物1-苄基4-(叔丁基)(2R，5R)-5-甲基-2-((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(10.8克,100％收率)。
步骤7:1-苄基4-(叔丁基)(2S,5R)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000179
将1-苄基4-(叔丁基)(2R,5R)-5-甲基-2-((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(10.8克,24.41毫摩尔)溶于DMA(100毫升)中，在20℃时搅拌缓慢加入***(4.77克,73.22毫摩尔)。加完后，将反应混合物在80℃搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1-苄基4-(叔丁基)(2S,5R)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(5.0克,54.8％收率)。MS:374.1&318.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36(dd,J＝10.3,4.6Hz,5H),5.25–5.07(m,2H),4.69–4.05(m,2H),4.05–3.68(m,2H),3.39–3.05(m,2H),2.79–2.44(m,2H),1.48(s,9H),1.15(s,3H)。
步骤8:(2S，5R)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000180
将1-苄基4-(叔丁基)(2S,5R)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.5克,6.69毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入二氧六环的氯化氢溶液(1.0M,10毫升)。加完后，将反应混合物在20℃搅拌2小时，然后将反应液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(2S，5R)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(1.8克,100％收率)。MS:274.1(M+H) +。
步骤9:(2S，5R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000181
将1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3/步骤5,200毫克,0.505毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入(2S，5R)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(138毫克,0.505毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S,5R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(200毫克,62.6％收率)。MS:633.1(M+H) +。
制备例31中间体A21
(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000182
Figure PCTCN2021138375-appb-000183
步骤1:(E)-7-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000184
将Ph 3PCH 2OMeCl(83.5克,243.6毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(400毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入叔丁醇钾(24.9克,221.5毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，将6-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(20.0克,110.7毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液加到上述反应液中，将反应混合物在20度继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(E)-7-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘(32克粗品)。
步骤2:7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000185
将(E)-7-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘(32.0克,153.3毫摩尔)的甲酸(150毫升)溶液在25度时搅拌反应16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值到7,并用 乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛(13.7克,63.5％收率)。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),7.04-6.98(m,1H),3.48(t,J＝5.5Hz,1H),2.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.16(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.78-1.60(m,2H)。
步骤3:7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000186
将7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛(13.7克,70.4毫摩尔)溶于乙腈(300毫升)和甲醇(23.5克,731.9毫摩尔)中，在20度时搅拌缓慢加入NIS(47.5克,211.1毫摩尔)和碳酸钾(229.2克,211.1毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在25度继续搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值到9，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(6.5克,41.0％收率)。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.07-7.03(m,1H),3.81(t,J＝5.5Hz,1H),3.77-3.73(m,3H),2.87-2.68(m,2H),2.21-2.10(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.83-1.72(m,1H)。
步骤4:1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000187
将7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1253毫克,5.58毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在-78度时搅拌缓慢加入LDA(6.97毫摩尔)，并在-78度继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(中间体A3-2,2000毫克,4.65毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78度继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.8克,68％收率)。MS:574.1(M+H) +。
步骤5:7-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000188
将1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.8克,3.14毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100度并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体7-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1克，81％收率)。MS:394.1(M+H) +。
步骤6:7-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000189
将7-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(2200毫克,5.59毫摩尔)溶于三氯氧磷(15毫升)中，在0度时搅拌加入DIEA(791毫克,6.12毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110度并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体7-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(2.2克,91％收率)。MS:397.1(M+H) +。
步骤7:(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000190
将7-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(850毫克,1.974毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(667毫克,2.96毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.8克,66.7％收率)。MS:620.1(M+H) +。
制备例32中间体A22
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000191
中间体A22的合成参考中间体A21，通过使用5-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备得到中间体A22。MS:620.1(M+H) +。
制备例33中间体A23
(2S)-4-(2-氯-6-((6-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000192
步骤1:(E)-6-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000193
将Ph 3PCH 2OMeCl(83.5克,243.6毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(400毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入叔丁醇钾(24.9克,221.5毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，将6-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(20.0克,110.7毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液加到上述反应液中，将反应混合物在20度继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(E)-6-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘(28.9克,75.1％收率)。MS:208.8(M+H) +。
步骤2:6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000194
将(E)-6-氯-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢萘(27.3克,130.8毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(270毫升)和水(27毫升)中，在20度时搅拌缓慢加入浓盐酸(12M,10.9毫升)。滴完后，将反应混合物在60度继续搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值到9，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛(11.2克,39.6％收率)。
步骤3:6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000195
将6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-乙醛(11.4克,58.6毫摩尔)溶于乙腈(270毫升)和甲醇(18.8克,585.7毫摩尔)中，在20度时搅拌缓慢加入NIS(39.5克,175.7毫摩尔)和碳酸钾(24.3克,175.7毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在20度继续搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值到9，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(7.6克,56.7％收率)。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.01-7.18(m,3H),3.81(t,J＝5.90Hz,1H),3.72-3.75(m,3H),2.70-2.88(m,2H),2.11-2.22(m,1H),1.91-2.06(m,2H),1.73-1.83(m,1H)。
步骤4:1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000196
将6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1253毫克,5.58毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在-78度时搅拌缓慢加入LDA(6.97毫摩尔)，并在-78度继续搅拌30分钟，然后将2,4-双(苄氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(中间体A3-2,2000毫克,4.65毫摩 尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液加到反应液中。滴完后，将反应混合物在-78度继续搅拌0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.9克,73％收率)。MS:574.1(M+H) +。
步骤5:6-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000197
将1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.9克,3.3毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至100度并微波条件搅拌1小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体6-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.1克,82％收率)。MS:394.1(M+H) +。
步骤6:6-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000198
将6-氯-1-((2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1.1克,2.8毫摩尔)溶于三氯氧磷(15毫升)中，在0度时搅拌加入DIEA(395毫克,3.03毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110应并搅拌6小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体6-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1克,90％收率)。MS:397.1(M+H) +。
步骤7:(2S)-4-(2-氯-6-((6-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000199
将6-氯-1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(1克,2.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(563毫克,1.78毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(2-氯-6-((6-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1克,89.2％收率)。MS:620.1(M+H) +。
制备例34中间体A24
(2S)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000200
中间体A24的合成参考中间体A21，通过使用7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备得到中间体A24。MS:604.1(M+H) +。
制备例35中间体A25
(2S)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000201
中间体A25的合成参考中间体A21，通过使用6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备得到中间体A25。MS:604.1(M+H) +。
制备例36中间体A26
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000202
中间体A26的合成参考中间体A21，通过使用7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备得到中间体A26。MS:600.1(M+H) +。
制备例37中间体A27和中间体A28
(S)-1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A27)和(R)-1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A28)
Figure PCTCN2021138375-appb-000203
1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(44克)经SFC手性拆分(柱型号：CHIRAL ART Cellulose-SB,5cm×25cm,5um column色谱柱，流动相：乙醇在正己烷中)得到均为淡黄色固体的第一个组分峰中间体A27(保留时间 为3.86分钟，20克)和第二个组分峰中间体A28(保留时间为4.11分钟，19克)。MS:540.1(M+H) +。中间体A27通过X射线晶体结构分析确定为(S)-构型，结果如图1所示。
制备例38中间体A29
(S)-4-(2-氯-6-(((S)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000204
中间体A29的合成参考中间体A3，通过使用(S)-1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A27)代替1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3-3)制备得到中间体A29。MS:586.1(M+H) +。
制备例39中间体A30
(S)-4-(2-氯-6-(((R)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000205
中间体A30的合成参考中间体A3，通过使用(R)-1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A28)代替1-((2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3-3)制备得到中间体A30。MS:586.1(M+H) +。
制备例40中间体A31
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000206
中间体A31的合成参考中间体A21，通过使用6-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备得到中间体A31。MS:600.1(M+H) +。
制备例41中间体A32
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000207
Figure PCTCN2021138375-appb-000208
步骤1:4-(2-氯-4-甲基苯基)丁-3-炔-1-醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000209
将2-氯-1-碘-4-甲苯(40g,158mmol)溶于四氢呋喃(300毫升)中，在0升时搅拌缓慢加入丁-3-炔-1-醇(167g,2376mmol),CuI(0.603g,3.17mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.34g,4.75mmol)和TEA(40.1g,396mmol)。滴完后，将反应混合物在60滴继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-(2-氯-4-甲基苯基)丁-3-炔-1-醇(26g,84％收率)。MS:195.2(M+H) +。
步骤2:4-(2-氯-4-甲基苯基)丁烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000210
将4-(2-氯-4-甲基苯基)丁-3-炔-1-醇(9g,45.3mmol)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入PtO 2(1克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌12小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物4-(2-氯-4-甲基苯基) 丁烷-1-醇(9g,98％收率)。MS:199.2(M+H) +。
步骤3:4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000211
将4-(2-氯-4-甲基苯基)丁烷-1-醇(8g,40.3mmol)溶于丙酮(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入Jone's reagent(10.41g,81mmol)。滴完后，将反应混合物在20℃继续搅拌反应2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸(3.8g,44.4％收率)。MS:213.2(M+H) +。
步骤4:5-氯-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000212
将4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸(3.8g,17.87mmol)溶于三氟甲磺酸(10毫升)中，并在0℃时搅拌反应3小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物5-氯-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.2g,63.3％收率)。MS:195.2(M+H) +。
步骤5:(E)-5-氯-1-(甲氧基亚甲基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000213
中间体A32-5的合成参考中间体A21/步骤1，通过使用5-氯-7-甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体A32-4)代替7-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备得到中间体A32-5。
步骤6:5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000214
将(E)-5-氯-1-(甲氧基亚甲基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘(2.4g,10.78mmol)溶于二氯甲烷(20毫升)中，在-40℃时搅拌缓慢加入BBr 3(43.1mmol)。滴完后，将反应混合物在-40℃继续搅拌反应2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(700mg,31.3％收率)。
步骤7:5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000215
中间体A32-7的合成参考中间体A21/步骤3，通过使用5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体A32-6)代替7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体A21/步骤2)制备得到中间体A32-7。MS:239.2(M+H) +。
步骤8:(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000216
中间体A32的合成参考中间体A21，通过使用5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A32-7)代替7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A21/步骤3)制备得到中间体A32。MS:634.2(M+H) +。
制备例42中间体A33
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000217
中间体A33的合成参考中间体A32，通过使用2-氯-1-碘-3-甲苯代替2-氯-1-碘-4-甲苯制备得到中间体A33。MS:634.2(M+H) +。
制备例43中间体A34
(2S)-4-(2-氯-6-((5,6-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000218
Figure PCTCN2021138375-appb-000219
步骤1:5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备(中间体A34-4)
中间体A34-4的合成参考中间体A32-4，通过使用1,2-二氟-3-碘苯代替2-氯-1-碘-4-甲苯制备得到中间体A34-4。MS:183.2(M+H) +。
步骤2:(2S)-4-(2-氯-6-((5,6-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A34)
中间体A34的合成参考中间体A23，通过使用5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体A34-4)代替6-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备得到中间体A34。MS:622.2(M+H) +。
制备例44中间体A35
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000220
Figure PCTCN2021138375-appb-000221
步骤1:5-氯-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备(中间体A35-4)
Figure PCTCN2021138375-appb-000222
中间体A35-4的合成参考中间体A32-4，通过使用2-氯-1-氟-3-碘苯代替2-氯-1-碘-4-甲苯制备得到中间体A35-4。MS:199.2(M+H) +。
步骤2:5-氯-6-氟-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘的制备(中间体A35-5)
Figure PCTCN2021138375-appb-000223
将甲基三苯基溴化鏻(27.3g,77mmol)溶于四氢呋喃(180毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入叔丁醇钾(8.59g,77mmol)并在0度搅拌1小时。然后将5-氯-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备(中间体A35-4，7.6g,38.3mmol)的四氢呋喃(50毫升)溶液在0度下加入到上述反应液中。滴完后，将反应混合物在20℃继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物5-氯-6-氟-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(中间体A35-5,6.4g,85％收率)。
步骤3:(5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇的制备(中间体A35-6)
Figure PCTCN2021138375-appb-000224
将5-氯-6-氟-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(中间体A35-5,6.4g,32.5mmol)溶于四氢呋喃(80毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入硼烷四氢呋喃溶液(65.1mmol)并在0度搅拌1小时。然后将NaOH(98mmol)和H 2O 2(521mmol)在0度下加入到上述反应液中。滴完后，将反应混合物在20℃继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇(中间体A35-6,6.0g,86％收率)。
步骤4:5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体A35-7)
Figure PCTCN2021138375-appb-000225
将(5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲醇(中间体A35-6,6.0g,28.0mmol)溶于二氯甲烷(80毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入碳酸氢钠(4.70g,55.9mmol)和dess-martinperiodinane(23.71g,55.9mmol)并在0度搅拌1小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到无色油状物5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体A35-7,6.0g粗品)。
步骤5:5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(中间体A35-8)
Figure PCTCN2021138375-appb-000226
中间体A35-8的合成参考中间体A21/步骤3，通过使用5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体A35-7)代替7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(中间体A21/步骤2)制备得到中间 体A35-8。MS:243.2(M+H) +。
步骤6:(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A35)
Figure PCTCN2021138375-appb-000227
中间体A35的合成参考中间体A32，通过使用5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A35-8)代替5-氯-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A32-7)制备得到中间体A35。MS:638.1(M+H) +。
制备例45中间体A36
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000228
Figure PCTCN2021138375-appb-000229
步骤1:(E)-4-(2-氯-4-氟苯基)丁-3-烯酸的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000230
将(2-羧乙基)三苯基溴化膦(79g,189mmol)溶于四氢呋喃(300毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入叔丁醇钾(53g,473mmol)并在0度搅拌10分钟。然后将2-氯-4-氟苯甲醛(25g,158mmol)的四氢呋喃(50毫升)溶液在0度下加入到上述反应液中。滴完后，将反应混合物在0℃继续搅拌5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(E)-4-(2-氯-4-氟苯基)丁-3-烯酸(20g,59.2％收率)。MS:215.2(M+H) +。
步骤2:4-(2-氯-4-氟苯基)丁酸的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000231
将(E)-4-(2-氯-4-氟苯基)丁-3-烯酸(15g,69.7mmol)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入PtO 2(1克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌12小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物4-(2-氯-4-氟苯基)丁酸(13.6g,90％收率)。MS:217.2(M+H) +。
步骤3:5-氯-7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000232
中间体A36-3的合成参考中间体A32-4，通过使用4-(2-氯-4-氟苯基)丁酸(中间体A36-2)代替4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸(Intermediate A32-3)制备得到中间体A36-3。MS:199.1(M+H) +。
步骤4:(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000233
中间体A36的合成参考中间体A23，通过使用5-氯-7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体A36-3)代替6-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮制备得到中间体A36。MS:638.2(M+H) +。
制备例46中间体A37
(2S)-4-(2-氯-6-((5,7-二氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000234
Figure PCTCN2021138375-appb-000235
中间体A37的合成参考中间体A36，通过使用2,4-二氯苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛得到中间体A37。MS:654.1(M+H) +。
制备例47中间体A38
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000236
中间体A38的合成参考中间体A34，通过使用1-氟-2-碘苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体A38。MS:604.1(M+H) +。
制备例48中间体A39
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000237
中间体A39的合成参考中间体A34，通过使用1-碘-2-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体A39。MS:600.1(M+H) +。
制备例49中间体A40
(2S)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000238
中间体A40的合成参考中间体A34，通过使用1-溴-4-氟-2-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体A40。MS:618.1(M+H) +。
制备例50中间体A41
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000239
中间体A41的合成参考中间体A34，通过使用1-溴-2-氟-3-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体A41。MS:618.1(M+H) +。
制备例51中间体A42
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000240
Figure PCTCN2021138375-appb-000241
步骤1:5-(三氟甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000242
中间体A42-3的合成参考中间体A36-3，通过使用2-三氟甲氧基苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛制备得到中间体A42-3。MS:231.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000243
中间体A42的合成参考中间体A35，通过使用5-(三氟甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体42-3)代替5-氯-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体A35-4)制备得到中间体A42。MS:670.1(M+H) +。
制备例52中间体A43
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000244
中间体A43的合成参考中间体A34，通过使用1-碘-2-(三氟甲基)苯代替1,2-二氟-3-碘苯得到中间体A43。MS:654.1(M+H) +。
制备例53中间体A51
(2S)-4-(2-氯-6-((6-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000245
中间体A51的合成参考中间体A32，通过使用1-氯-2-氟-3-碘苯代替2-氯-1-碘-4-甲苯得到中间体A51。MS:638.2(M+H) +。
制备例54中间体A44
(2S)-4-(2-氯-6-((5,7-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000246
中间体A44的合成参考中间体A35，通过使用2,4-二氟-1-碘苯代替2-氯-1-氟-3-碘苯制备得到中间体A44。MS:622.1(M+H) +。
制备例55中间体A46
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸
Figure PCTCN2021138375-appb-000247
中间体A46的合成参考中间体A35，通过使用2-氟-1-碘-4-甲苯代替2-氯-1-氟-3-碘苯制备得到中间体A46。MS:618.1(M+H) +。
制备例56中间体A47
(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000248
中间体A47的合成参考中间体A34，通过使用4-氯-1-碘-2-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯制备得到中间体A47。MS:634.1(M+H) +。
制备例57中间体A48
(2S)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000249
中间体A48的合成参考中间体A34，通过使用1-氟-3-碘-2-甲苯代替1,2-二氟-3-碘苯制备得到中间体A48。MS:618.1(M+H) +。
制备例58中间体A45
(2S)-4-(6-((5-溴-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000250
中间体A45的合成参考中间体A35，通过使用5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮代替5-氯-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体A35-4)制备得到中间体A45。MS:618.1(M+H) +。
制备例59中间体A49
(2S)-4-(2-氯-6-((4-氯-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000251
中间体A49的合成参考中间体A34，通过使用4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮代替5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体A34-4)制备得到中间体A49。MS:605.4(M+H) +。
制备例60中间体A52
(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000252
步骤1:中间体A52-1的制备
将2-苯乙腈(5.00克,42.7毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入钠氢(1.88克,47.0毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在15℃并搅拌0.5小时，然后将1-溴-3-甲基-丁-2-烯加入到上述反应液中，并将反应混合物在15℃并搅拌16小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物中间体A52-1(7.4克)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42-7.33(m,5H),5.25-5.18(m,1H),3.79 (dd,J＝6.5,8.1Hz,1H),2.66-2.54(m,2H),1.77-1.72(m,3H),1.57(s,3H)。
步骤2:4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸的制备(中间体A52-2)
在60℃时搅拌下，将中间体A52-1(7.4克,39.9毫摩尔)缓慢加入硫酸(22.9克,139.8毫摩尔,12.4毫升,60％purity)溶液中。加完后，将反应混合物在130℃搅拌搅拌反应16小时。然后加入到冰水中淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸(6.6克)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.45(br s,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.03(m,3H),3.79-3.68(m,1H),2.21-1.91(m,2H),1.86-1.72(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.26(s,3H),1.22-1.15(m,3H)。
步骤3:4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备(中间体A52-3)
将4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸(6.6克,32.3毫摩尔)溶于3.0M的盐酸甲醇(30毫升)溶液中。并将反应混合物在70℃搅拌搅拌反应16小时。然后浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(5.9克)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.18-7.11(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.77(s,3H),2.23-2.13(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.36(s,3H),1.30(s,3H)。
步骤4:(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
中间体A52的合成参考中间体A35，通过使用4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A52-3)代替5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A35-8)制备得到中间体A52。MS:614.1(M+H) +。
制备例61中间体C6
(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000253
中间体C6的合成参考中间体C3，通过使用1-(叔丁基)2-甲基(S)-4,4-二氟吡咯 烷-1,2-二羧酸酯代替1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯制备得到中间体C6。MS:152.1(M+H) +。
制备例62中间体A53
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)异色-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000254
步骤1:中间体A53-1的制备
将2-(2-氯苯基)乙烷-1-醇(10克,63.9毫摩尔)溶于TFA(40毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2,2-二羟基乙酸(8.82克,96毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在100℃并搅拌48小时。然后浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物用二氯甲烷重结晶得到白色固体中间体A53-1(3.2克,23.5％)。
步骤2:中间体A53-2的制备
将中间体A53-1(3.5克,16.46毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)溶液中,在0℃时搅拌缓慢加入氯化亚砜(9.79克,82毫摩尔)。滴加完后，将反应混合物在20℃搅拌搅拌反应2小时。然后浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物中间体A53-2(2.6克,69.7％)。MS:227.1(M+H) +。
步骤3:(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)异色-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
中间体A53的合成参考中间体A35，通过使用中间体A53-2代替5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A35-8)制备得到中间体A53。MS:621.1(M+H) +。
制备例63中间体C7
((2S,4R,5S)-4-氟-1,5-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000255
中间体C7的合成参考中间体C3，通过使用1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R,5S)-4-氟-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯代替1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯制备得到中间体C7。MS:148.1(M+H) +。
制备例64中间体A54
(2S)-4-(2-氯-6-((4-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000256
步骤1:4-氯-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备(中间体A54-1)
中间体A54-1的合成参考中间体A32-4，通过使用3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸代替4-(2-氯-4-甲基苯基)丁酸(中间体A32-3)制备得到中间体A54-1。
步骤2:(2S)-4-(2-氯-6-((4-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A54)
中间体A54的合成参考中间体A34，通过使用4-氯-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(中间体A54-1)代替5,6-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(中间体A34-4)制备得到中间体A54。MS:623.4(M+H) +。
制备例65中间体A55
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-7-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000257
步骤1:2-(2-氯-4-氟苯乙氧基)-2-乙氧基乙酸乙酯的制备(中间体A55-1)
将2-(2-氯-4-氟苯基)乙烷-1-醇(25克,143毫摩尔)和2,2-二乙氧基乙酸乙酯(50.5克,286毫摩尔)溶于DCE(300毫升)溶液中,在0℃时搅拌缓慢加入三氟化硼***(4.37克,14.32毫摩尔)。滴加完后，将反应混合物在20℃搅拌搅拌反应13小时。然后浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物中间体A55-1(20克,45.8％)。
步骤2:中间体A55-2的制备
将2-(2-氯-4-氟苯乙氧基)-2-乙氧基乙酸乙酯(中间体A55-1,19克,62.3毫摩尔)溶于DCE(100毫升)溶液中,在0℃时搅拌缓慢加入伊顿试剂(14.84克,62.3毫摩尔)。滴加完后，将反应混合物在20℃搅拌搅拌反应13小时。然后将反应液加入冰水中，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物中间体A55-2(9.6克,59.5％)。MS:259.1(M+H) +。
步骤3:(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-7-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
中间体A55的合成参考中间体A35，通过使用中间体A55-2代替5-氯-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A35-8)制备得到中间体A55。MS:653.4(M+H) +。
制备例66中间体A56
(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-8-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000258
中间体A56的合成参考中间体A53，通过使用2-(2-氯-5-氟苯基)乙烷-1-醇代替2-(2-氯苯基)乙烷-1-醇制备得到中间体A56。MS:639.4(M+H) +。
制备例67中间体A57
5-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000259
中间体A57的合成参考中间体A34-7，通过使用2-溴-1-氯-4-氟苯代替1,2-二氟-3-碘苯制备得到中间体A57。MS:242.4(M+H) +。
制备例68中间体A58
(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000260
步骤1:2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的制备(中间体A58-2)
将2,4-双(苄基氧基)-6-(溴甲基)-5-硝基嘧啶(10克,23.24毫摩尔)溶于DMF(50毫升)中，在0℃时搅拌加入乙酸钾(3.42克,34.9毫摩尔)并在20度搅拌2小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体A58-2,9.0克,95％)。MS:410.2(M+H) +。
步骤2:(2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的制备(中间体A58-3)
将2,6-双(苄氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(9克,21.98毫摩尔)溶于三氟乙酸(50毫升)中。反应混合物在氮气的保护下在50度搅拌反应12小时，然后反应混合液浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体A58-3,4.2克,83％)。MS:230.1(M+H) +。
步骤3:(2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯的制备(中间体A58-4)
将(2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体A58-3,4.2克,18.33毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)中，在0度时搅拌加入三氯氧磷(28.1克,183毫摩尔)和DIEA(7.11克,55.0毫摩尔)。反应混合物在氮气的保护下缓慢升至110℃并搅拌2小时，然后反应混合液浓缩，并用二氯甲烷稀释萃取并将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1小时。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体A58-4,3.1克,63.6％)。MS:266.1(M+H) +。
步骤4:(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A58-5)
将(2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(中间体A58-4,3.1克,11.65毫摩尔)溶于DCM(50毫升)中,在0度搅拌时向反应混合物中加入(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(1.459克,11.65毫摩尔)并在20度搅拌反应1小时，然后在0度时将Boc 2O(5.09克,23.31毫摩尔)和DIEA(1.506克,11.65毫摩尔)加入到上述反应液中并在50度搅拌反应1小时。将反应混合液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-5,3.3克,62.3％)。MS:455.2(M+H) +。
步骤5:(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A58-6)
将(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-5,1.6克,3.52毫摩尔)和CH 3SNa(0.493克,7.04毫摩尔)的THF(10毫升)和水(5毫升)溶液在20度搅拌反应2小时。将反应混合液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-6,1.3克,79％)。MS:467.2(M+H) +。
步骤6:(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A58-7)
将(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-6,1.3克,2.79毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，在0℃时搅拌加入铁粉(0.778克,13.93毫摩尔)和氯化铵水溶(3毫升)。滴完后，将反应混合物在85℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和 盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-7,1.0克,82％)。MS:437.2(M+H) +。
步骤7:(S)-4-(6-(乙酰氧甲基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A58-8)
将(S)-4-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-7,1.0克,2.291毫摩尔),Boc 2O(5毫升)和DIEA(0.592克,4.58毫摩尔)的混合物在80℃继续搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用DCM稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(S)-4-(6-(乙酰氧甲基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-8,950毫克,77％)。MS:537.3(M+H) +。
步骤8:(S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸的制备(中间体A58-9)
将(S)-4-(6-(乙酰氧甲基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-8,950毫克,1.77毫摩尔),和氢氧化锂(212毫克,8.85毫摩尔)的THF(5毫升)和水(5毫升)混合物在20℃搅拌反应2小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸(中间体A58-9,650毫克,74.2％)。MS:495.3(M+H) +。
步骤9:(S)-4-(6-(溴甲基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A58-10)
将(S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸(中间体A58-9,650毫克,1.314毫摩尔)溶于DCM(10毫升)中，在0℃时搅拌加入Ph 3P(517毫克,1.971毫摩尔)和CBr 4(654毫克,1.971毫摩尔)。加完后，将反应混合物在20℃继续搅拌2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用DCM稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(S)-4-(6-(溴甲基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-10,350毫克,47.8％)。MS:557.2&559.2(M+H) +。
步骤10:(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体A58)
将5-氯-8-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(305毫克,1.256毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在-78℃时搅拌缓慢加入LDA(1.25毫摩尔)，并在-20℃继续搅拌60分钟，然后将(S)-4-(6-(溴甲基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58-10,350毫克,0.628毫摩尔)在-78℃加到上述反应液中。加完后，将反应混合物在-78℃继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58,220毫克,48.7％)。MS:719.4(M+H) +。
制备例69中间体A59
(2S)-4-(2-氯-6-((4-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000261
中间体A59的合成参考中间体A54，通过使用3-(2-氯-3-氟苯基)丙酸代替3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸制备得到中间体A59。MS:623.4(M+H) +。
制备例70中间体C8
((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
Figure PCTCN2021138375-appb-000262
Figure PCTCN2021138375-appb-000263
步骤1:中间体C8-1的制备
将1-(叔丁基)2-甲基(2S，4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(20克,81毫摩尔)和HMPA(23.19克,129毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(400毫升)中，在-70℃时搅拌缓慢加入LiHMDS(129毫升)，并在-70℃继续搅拌60分钟，然后将1-溴-3-氯丙烷(63.7克,404毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液在-70℃加到上述反应液中。加完后，将反应混合物在-70℃继续搅拌2小时，并在室温继续搅拌2小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物中间体C8-1(16克,61.1％)。MS:323.1&267.1(M+H) +。
步骤2:中间体C8-2的制备
将中间体C8-1(52克,161毫摩尔)溶于乙腈(100毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入氯化氢的二氧六环溶液(1.0M,200毫升),将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物中间体C8-2(36克,100％)。MS:224.1(M+H) +。
步骤3:中间体C8-3的制备
将中间体C8-2(36克,161毫摩尔)乙腈(50毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入NaHCO 3(67.6克，805毫摩尔)和碘化钾(2.67克，16.09毫摩尔)，然后将反应混合物在50℃继续搅拌12小时。然后冷却到室温，加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物中间体C8-3(21g,69.7％)。188.1(M+H) +。
步骤4:中间体C8的制备
中间体C8的合成参考中间体C3，通过使用中间体C8-3代替1-(叔丁基)2-甲基 (2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯制备得到中间体C8。MS:160.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):d 5.36-5.08(m,1H),3.51-3.29(m,3H),3.25-3.10(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.90-2.73(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.28-2.12(m,1H),1.95-1.73(m,4H),1.65-1.53(m,1H)。
实施例1
化合物I-1：4’-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000264
步骤1:4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000265
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(105毫克,0.916毫摩尔)和4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体 A1,250毫克,0.458毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(448毫克,1.374毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克,70％收率)。MS:625.1(M+H) +。
步骤2:4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺[萘-1,7'-吡啶并[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000266
将4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克,0.480毫摩尔)溶于乙酸乙酯(25毫升)和甲醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(150毫克)。反应混合物在氢气条件下室温搅拌13小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(286毫克,100％收率)。MS:595.1(M+H) +。
将4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150毫克,0.252毫摩尔)溶于乙酸(2毫升)中，反应混合物在70度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺[萘-1,7'-吡啶并[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40毫克,28％收率)。MS:563.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.22–7.09(m,4H),4.70(t,J＝10.0Hz,1H),4.50(dt,J＝13.4,7.2Hz,1H),3.85(s,1H),3.77–3.45(m,8H),3.30(s,3H),3.12–2.92(m,4H),2.82(s,2H),2.37–2.30(m,1H),2.28–1.92(m,4H),1.83(s,3H),1.48(s,9H)。
步骤3:2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4’-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000267
将4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺[萘-1,7'-吡啶并[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50毫克,0.089毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和6N盐酸甲醇(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4’-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(42毫克,100％收率)。MS:463.1(M+H) +。
步骤4:4’-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000268
将2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4’-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(40毫克,0.086毫摩尔)和DIEA(33.5毫克,0.259毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(7.83毫克,0.086毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到白色固体4’-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(16毫克,35.8％收率)。MS:517.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17(dd,J＝20.2,13.2Hz,4H),6.88–6.68(m,1H),6.26(d,J＝16.7Hz,1H),5.79(d,J＝10.6Hz,1H),4.61–4.57(m,3H),3.88(s,3H),3.79–3.47(m,6H),3.34–3.28(m,2H),3.13–2.95(m,4H),2.83(s,2H),2.38(s,1H),2.10–1.96(m,4H),1.84(s,3H)。
实施例2
化合物I-2:4'-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000269
步骤1:4-(5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000270
将4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物I-1/步骤2，100毫克,0.178毫摩尔)DMF(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入钠氢(21.32毫克,0.533毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后将碘甲烷(25.2毫克,0.178毫摩尔)加到反应液中，并继续搅拌1小时。反应完毕后，加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅 胶柱层析纯化得到黄色固体4-(5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80毫克,78％收率)。MS:577.1(M+H) +。
步骤2:5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4'-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000271
将4-(5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60毫克,0.104毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和6N盐酸甲醇(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4'-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(50毫克,100％收率)。MS:477.1(M+H) +。
步骤3:4'-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000272
将5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4'-(哌嗪-1-基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(40毫克,0.084毫摩尔)和DIEA(33.5毫克,0.259毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(7.83毫克,0.086毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固体4'-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-5'-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮 (22毫克,50％收率)。MS:531.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.29–7.07(m,4H),6.81(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.83–4.67(m,1H),4.55–4.50(m,1H),3.89(s,3H),3.74–3.69(m,2H),3.65(m,2H),3.51–3.20(m,10H),3.08(s,2H),2.86–2.76(m,2H),2.40–2.37(m,1H),2.31–1.92(m,4H),1.76–1.68(m,3H)。
实施例3
化合物I-3：4’-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000273
步骤1:(3S)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000274
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.339克,2.95毫摩尔)和(3S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A2,1.1克,1.964毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(1.280克,3.93毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(3S)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800毫克,63.8％收率)。MS:639.1(M+H) +。
步骤2:(3S)-3-甲基-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000275
将(3S)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50毫克,0.078毫摩尔)和锌粉(51.2毫克,0.783毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(3S)-3-甲基-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30毫克,66.5％收率)。MS:577.6(M+H) +。
步骤3:4’-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000276
将(3S)-3-甲基-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢 -2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克,0.173毫摩尔)溶于盐酸的甲醇溶液(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌12小时，然后将反应混合物溶液浓缩，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物4’-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(83毫克,100％收率)。MS:477.6(M+H) +。
步骤4:4’-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000277
将4’-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(100毫克,0.210毫摩尔)和DIEA(81毫克,0.629毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(18.99毫克,0.210毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到白色固体4’-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(40毫克,32.3％收率)。MS:531.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.16–6.97(m,4H),6.92–6.69(m,1H),6.38–6.18(m,1H),5.79(d,J＝10.6Hz,1H),4.43–4.17(m,3H),4.02–3.98(m,1H),3.90–3.70(m,1H),3.65–3.29(m,4H),3.20–2.92(m,3H),2.78–2.65(m,3H),2.49(s,3H),2.36–2.29(m,1H),2.16–1.61(m,8H),1.05–0.98(m,3H)。
化合物I-3a和I-3b
(R)-4’-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮和(S)-4’-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000278
将4’-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(30毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-3a(保留时间为1.21分钟，8毫克)和第二个组分峰化合物I-3b(保留时间为1.99分钟，9毫克)。MS:531.1(M+H) +。
化合物I-3a(保留时间为1.21分钟，8毫克): 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.16–6.96(m,4H),6.92–6.69(m,1H),6.38–6.18(m,1H),5.79(d,J＝10.6Hz,1H),4.43–4.17(m,3H),4.02–3.96(m,1H),3.90–3.70(m,1H),3.65–3.29(m,4H),3.20–2.92(m,3H),2.78–2.64(m,3H),2.49(s,3H),2.36–2.26(m,1H),2.16–1.61(m,8H),1.05–0.98(m,3H)。
化合物I-3b(保留时间为1.99分钟，9毫克): 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.16–6.90(m,4H),6.92–6.69(m,1H),6.38–6.18(m,1H),5.79(d,J＝10.6Hz,1H),4.43–4.17(m,3H),4.02–3.91(m,1H),3.90–3.75(m,1H),3.65–3.29(m,4H),3.20–2.91(m,3H),2.79–2.66(m,3H),2.49(s,3H),2.36–2.28(m,1H),2.16–1.61(m,8H),1.05–0.96(m,3H)。
实施例4
化合物I-4：4’-((S)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000279
将4’-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(100毫克,0.210毫摩尔)和DIEA(81毫克,0.629毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2-氟丙烯酰氯(中间体B1,22.76毫克,0.210毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到白色固体4’-((S)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(50毫克,43.5％收率)。MS:549.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.14–6.90(m,4H),5.44–5.08(m,2H),4.32–4.26(m,2H),4.08–3.97(m,2H),3.84–3.31(m,5H),3.18–2.92(m,2H),2.80–2.71(m,3H),2.50(s,3H),2.37–2.29(m,1H),2.06–1.89(m,2H),1.77–1.69(m,6H),1.29–1.19(m,4H)。
化合物I-4a和I-4b
(R)-4’-((S)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮和(S)-4’-((S)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000280
4’-((S)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧 基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(40毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-4a(保留时间为0.93分钟，12毫克)和第二个组分峰化合物I-4b(保留时间为1.43分钟，10毫克)。MS:549.1(M+H) +。
化合物I-4a(保留时间为0.93分钟，12毫克): 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.14–6.90(m,4H),5.44–5.08(m,2H),4.32–4.26(m,2H),4.08–3.97(m,2H),3.84–3.31(m,5H),3.18–2.92(m,2H),2.80–2.71(m,3H),2.50(s,3H),2.37–2.29(m,1H),2.06–1.89(m,2H),1.77–1.69(m,6H),1.29–1.19(m,4H)。
化合物I-4b(保留时间为1.43分钟，10毫克): 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.14–6.90(m,4H),5.44–5.08(m,2H),4.32–4.26(m,2H),4.08–3.97(m,2H),3.84–3.31(m,5H),3.18–2.92(m,2H),2.80–2.71(m,3H),2.50(s,3H),2.37–2.29(m,1H),2.06–1.89(m,2H),1.77–1.69(m,6H),1.29–1.19(m,4H)。
实施例5
化合物I-5：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000281
Figure PCTCN2021138375-appb-000282
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000283
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(413毫克,3.59毫摩尔)和(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3,700毫克,1.196毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(2毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(780毫克,2.393毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700毫克,88％收率)。MS:664.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000284
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700毫克,1.055毫摩尔)和锌粉(207毫克,3.16毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克,78.7％收率)。MS:602.3(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000285
将(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350毫克,0.582毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和6N盐酸甲醇(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(292毫克,100％收率)。MS:502.3(M+H) +。
步骤4:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000286
将2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(100毫克,0.199毫摩尔)和TEA(60.5毫克,0.598毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(18.04毫克,0.199毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固体2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(55毫克,50％收率)。MS:556.1。(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17–6.99(m,4H),6.79(s,1H),6.27(d,J＝16.7Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),4.39–4.22(m,2H),4.20–3.68(m,3H),3.59–3.32(m,3H),3.15–2.67(m,8H),2.49(s,3H),2.37–2.34(m,1H),2.15–1.60(m,8H),1.29(s,1H)。
化合物I-5a和化合物I-5b
2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000287
Figure PCTCN2021138375-appb-000288
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-5a(保留时间为1.24分钟，11毫克)和第二个组分峰化合物I-5b(保留时间为2.56分钟，8毫克)。MS:556.1(M+H) +。
化合物I-5a(保留时间为1.24分钟，11毫克)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17–6.99(m,4H),6.79(s,1H),6.27(d,J＝16.7Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),4.39–4.22(m,2H),4.20–3.68(m,3H),3.59–3.32(m,3H),3.15–2.67(m,8H),2.49(s,3H),2.37–2.34(m,1H),2.15–1.60(m,8H),1.29(s,1H)。
化合物I-5b(保留时间为2.56分钟，8毫克)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17–6.99(m,4H),6.79(s,1H),6.27(d,J＝16.7Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),4.39–4.22(m,2H),4.20–3.68(m,3H),3.59–3.32(m,3H),3.15–2.67(m,8H),2.49(s,3H),2.37–2.34(m,1H),2.15–1.60(m,8H),1.29(s,1H)。
实施例6
化合物I-6(481)：2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000289
将2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(100毫克,0.199毫摩尔)和TEA(60.5毫克,0.598毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入2-氟丙烯酰氯(中间体B1,21.63毫克,0.199毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固体2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(55毫克,50％yield)。MS:574.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.26–7.06(m,4H),5.30–5.20(m,2H),4.48–4.27(m,2H),3.93–3.69(m,2H),3.52–3.41(m,1H),3.37–3.21(m,1H),3.17–2.67(m,9H),2.49(s,3H),2.35(m,1H),2.18–1.58(m,8H),1.29(s,2H)。
化合物I-6a和化合物I-6b
2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-((R)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-((S)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000290
2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-6a(保留时间为1.01分钟，13毫克)和第二个组分峰化合物I-6b保留时间为2.17分钟，9毫克)。MS:574.1(M+H) +。
化合物I-6a(保留时间为1.01分钟，13毫克)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 7.26–7.06(m,4H),5.30–5.20(m,2H),4.48–4.27(m,2H),3.93–3.69(m,2H),3.52–3.41(m,1H),3.37–3.21(m,1H),3.17–2.67(m,9H),2.49(s,3H),2.35(m,1H),2.18–1.58(m,8H),1.29(s,2H)。
化合物I-6b(保留时间为2.17分钟，9毫克)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.26–7.06(m,4H),5.30–5.20(m,2H),4.48–4.27(m,2H),3.93–3.69(m,2H),3.52–3.41(m,1H),3.37–3.21(m,1H),3.17–2.67(m,9H),2.49(s,3H),2.35(m,1H),2.18–1.58(m,8H),1.29(s,2H)。
实施例7
化合物I-7：4'-((2S，5R)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000291
化合物I-7的合成参考化合物I-5，通过使用(2R，5S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A5)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-7。
化合物I-7(11.6毫克)。MS:545.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.29–7.06(m,4H),6.80(s,1H),6.15–6.98(m,1H),5.71–5.65(m,1H),4.78(s,1H),4.52–4.49(m,1H),4.46–4.28(m,2H),4.00–3.87(m,1H),3.76–3.65(m,2H),3.52-3.41(m,3H),3.21–3.02(m,2H),2.90–2.85(m,2H),2.81(s,1H),2.73(s,1H),2.41(s,3H),2.19(s,1H),2.02(s,1H),1.93–1.77(m,3H),1.74–1.67(m,1H),1.18–1.09(m,3H),1.00–0.89(m,3H)。
实施例8
化合物I-8：4'-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000292
化合物I-8的合成参考化合物I-5，通过使用7-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(中间体A6)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-8。
化合物I-8(10.6毫克)。MS:557.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.13–7.02(m,4H),6.32(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.10(d,J＝17.0Hz,1H),5.66–5.59(m,1H),4.58–4.36(m,2H),4.09–3.83(m,10H),3.68(s,1H),3.57(s,1H),3.43–3.38(m,3H),3.25(s,2H),3.15–3.05(m,1H),2.92–2.71(m,5H),2.21–2.16(m,1H),1.94(s,1H),1.86(s,1H),1.71(s,4H)。
实施例9
化合物I-9：2-((2S)-1-(but-2-炔酰基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000293
将2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,0.100毫摩尔)和TEA(60.5毫克,0.598毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丁-2-炔酰氯(中间体B2,10.63毫克,0.100毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固体2-((2S) -1-(丁-2-炔酰基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(5毫克,10％yield)。MS:568.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17–6.98(m,4H),4.64–4.56(m,3H),4.41–4.30(m,3H),4.19–3.70(m,2H),3.60–3.33(m,1H),3.17–2.74(m,7H),2.54–2.45(m,4H),2.32–1.60(m,9H),1.30–1.15(m,3H)。
实施例10
化合物I-10a和I-10b：2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2'-甲氧基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2'-甲氧基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000294
化合物I-10a和化合物I-10b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-甲氧基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A11)代替(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物I-5/步骤1)制备得到化合物I-10a和化合物I-10b。
化合物I-10a(保留时间为4.74分钟,7.6毫克)。MS:473.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15–6.97(m,4H),6.80(s,1H),6.28–6.01(m,1H),5.83–5.71(m,1H),5.24–4.86(m,1H),4.68–4.30(m,1H),4.03–3.88(m,4H),3.66–3.28(m,6H),3.13–2.88(m,2H),2.83–2.74(m,2H),2.20–1.72(m,4H)。
化合物I-10b(保留时间为5.44分钟,11.6毫克)。MS:473.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15–6.97(m,4H),6.80(s,1H),6.28–6.01(m,1H),5.83–5.71(m,1H),5.24–4.86(m,1H),4.68–4.30(m,1H),4.03–3.88(m,4H),3.66–3.28(m,6H),3.13–2.88(m,2H),2.83–2.74(m,2H),2.20–1.72(m,4H)。
实施例11
化合物I-11：2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-((E)-4,4,4-三氟-2-烯基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000295
化合物I-11的合成参考化合物I-6，通过使用(E)-4,4,4-三氟-2-烯酰氯(中间体B3)代替2-氟丙烯酰氯(中间体B1)制备得到化合物I-11。
化合物I-11(25.4毫克)。MS:625.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.54–7.35(m,1H),7.27–7.02(m,4H),6.84(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),5.05(s,1H),4.80(s,1H),4.58–4.48(m,1H),4.43(s,1H),3.75(s,2H),3.59–3.41(m,4H),3.36–3.20(m,1H),3.13(s,2H),2.99–2.95(m,1H),2.92–2.85(m,5H),2.76–2.53(m,2H),2.23(s,1H),2.04(s,2H),1.74–1.54(m,6H)。
实施例12
化合物I-12：4'-((R)-4-丙烯酰-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000296
化合物I-12的合成参考化合物I-5，通过使用(2R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A9)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-12。
化合物I-12(10.6毫克)。MS:549.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.27– 7.04(m,4H),6.81(dd,J＝16.4,10.6Hz,1H),6.15(d,J＝16.2Hz,1H),5.72–5.54(m,1H),4.92(s,1H),4.63(s,2H),4.40–4.13(m,2H),4.08–3.98(m,1H),3.89–3.66(m,2H),3.58–3.45(m,1H),3.16–3.08(m,2H),2.97–2.92(m,1H),2.89–2.61(m,4H),2.55(s,1H),2.34(s,3H),2.18(s,1H),2.01–1.48(m,8H)。
实施例13
化合物I-13：4'-((3R，5S)-4-丙烯酰-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000297
化合物I-13的合成参考化合物I-5，通过使用(2R，6S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A4)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-13。
化合物I-13(9.1毫克)。MS:545.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.18–7.06(m,4H),6.77(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),6.16(d,J＝16.6Hz,1H),5.73–5.68(m,1H),4.48–4.35(m,4H),4.19–3.99(m,1H),3.86(s,1H),3.42–3.26(m,2H),3.18–3.09(m,2H),2.91–2.85(m,3H),2.83–2.78(m 1H),2.74(s,3H),2.42(s,1H),2.23(s,1H),2.03(s,1H),1.89(s,3H),1.71(s,3H),1.32–1.25(m,3H),1.14–1.10(m,3H)。
实施例14
化合物I-14：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000298
Figure PCTCN2021138375-appb-000299
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000300
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(114毫克,0.992毫摩尔)和(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12,200毫克,0.331毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(215毫克,0.661毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(113毫克,50％收率)。MS:684.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000301
将((2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(226毫克,0.331毫摩尔)和锌粉(103毫克,1.18毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(120毫克,58.4％收率)。MS:622.1(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000302
将(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(210毫克,0.338毫摩尔)溶于乙醇醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(711毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌2小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(160毫克,97％收率)。MS:488.1(M+H) +。
步骤4:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000303
将2-((2S)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(90毫克,0.185毫摩尔)和TEA(56.0毫克,0.554毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(16.7毫克,0.185毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固体2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,50％收率)。MS:542.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.42–6.65(m,5H),6.28–6.15(m,1H),5.82–5.73(m,1H),5.06(s,1H),4.71–4.64(m,1H),4.52(s,1H),4.04–3.95(m,3H),3.78–3.67(m,2H),3.37–3.35(m,1H),3.34–2.69(m,13H),2.43–2.31(m,1H),2.11–1.96(m,5H)。
实施例15
化合物I-15：2-((2S)-4-丙烯酰-1-(2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧基-3,4,5’，8’-四氢-2H，6’H-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000304
化合物I-15的合成参考化合物I-5，通过使用(3S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A10)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-15。
化合物I-15(2.1毫克)。MS:556.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.13–7.02(m,4H),6.81–6.71(m,1H),6.45–6.07(m,1H),5.82–5.45(m,1H),4.57–4.21m,6H), 3.89–3.32(m,6H),3.09–2.58(m,5H),2.34–1.67(m,8H),1.30–1.21(m,4H)。
实施例16
化合物I-16：4'-((1R，5S)-8-丙烯酰-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000305
化合物I-16的合成参考化合物I-5，通过使用(1R，5S)-3-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(中间体A7)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-16。
化合物I-16(11.6毫克)。MS:543.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.14–6.95(m,4H),6.75(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.34(d,J＝16.7Hz,1H),5.80–5.45(m,1H),4.77–4.68(m,1H),4.61(s,1H),4.45–4.38(m,1H),4.32–4.13(m,2H),3.72–3.69(m,1H),3.66–3.50(m,1H),3.44–3.34(m,1H),3.23–3.05(m,2H),2.94–2.87(m,1H),2.81–2.61(m,3H),2.51(s,3H),2.38–2.34(m,1H),2.32–2.15(m,2H),2.13–1.63(m,8H)。
实施例17
化合物I-17：4'-((1R，5S)-3-丙烯酰-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000306
化合物I-17的合成参考化合物I-5，通过使用(1R，5S)-8-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(中间体A8)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-17。
化合物I-17(15.7毫克)。MS:543.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15–6.98(m,4H),6.81–6.63(m,1H),6.23–6.10(m,1H),5.76–5.65(m,1H),4.69(s,1H),4.55–4.49(m,1H),4.32–4.15(m,3H),4.02–3.42(m,3H),3.35–3.19(m,2H),3.11–2.99(m,1H),2.93–2.87(m 1H),2.80–2.75(m,3H),2.51(s,3H),2.39–2.34(m,1H),2.29–1.61(m,9H)。
实施例18
化合物I-18：2-((2S)-1-((E)-4-甲氧基-2-烯基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000307
化合物I-18的合成参考化合物I-6，通过使用(E)-4-甲氧基-2-烯酰氯(中间体B4)代替2-氟丙烯酰氯(中间体B1)制备得到化合物I-18。
化合物I-18(20.4毫克)。MS:600.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.30–7.00(m,4H),6.67–6.45(m,2H),5.06(s,1H),4.62–4.24(m,4H),4.08(s,2H),3.72–3.59(m,6H),3.37(s,1H),3.30–3.27(m,3H),3.10–3.05(m,3H),2.97–2.94(m,1H),2.91(s,3H),2.75–2.69(m,3H),2.22(s,1H),2.04–1.95(m,2H),1.79–1.68(m,5H)。
实施例19
化合物I-19：4’-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000308
步骤1:(R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000309
将(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0克,9.26毫摩尔)和TEA(1.87克,18.52毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(922毫克,10.19毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8克,72％收率)。MS:271.3(M+H) +。
步骤2:(R)-1-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000310
将(R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8克,6.67毫摩尔)溶于二氯甲烷(15毫升)和三氟乙酸(10毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(R)-1-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1.7克,100％收率)。MS:171.3(M+H) +。
步骤3:1-((6-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000311
将(R)-1-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(120毫克,0.51毫摩尔)和1-((2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体A3-5,200毫克,0.51毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入TEA(78毫克,0.76毫摩尔)。滴完后，将反应混合物继续搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物1-((6-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(150毫克,42％收率)。MS:530.2(M+H) +。
步骤4:1-((6-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000312
将(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(54毫克,0.47毫摩尔)和1-((6-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(150毫克,0.28毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(153毫克,0.47毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物1-((6-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(120毫克,70％收率)。MS:609.3(M+H) +。
步骤5:4’-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000313
将1-((6-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸甲酯(120毫克,0.20毫摩尔)和锌粉(30毫克,0.46毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在50度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄白色固体4’-((R)-4-丙烯酰-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2’-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮(20毫克,18.7％收率)。MS:547.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.14–6.95(m,4H),6.81(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.30(d,J＝16.7Hz,1H),5.94–5.79(m,1H),4.79–4.50(m,6H),4.05–3.45(m,8H),3.28–2.65(m,9H),2.49–1.78(m,6H)。
实施例20
化合物I-20a和化合物I-20b：2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000314
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000315
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4- 基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3,200毫克,0.342毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇(55.8毫克,0.342毫摩尔)和氢氧化钠(13.67毫克,0.342毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌4小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(197毫克,91％收率)。MS:712.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000316
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190毫克,0.267毫摩尔)和锌粉(87毫克,1.335毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克,115％收率)。MS:550.1(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000317
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克,0.308毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2S)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(175毫克,103％收率)。MS:550.1(M+H) +。
步骤4:2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000318
将2-((2S)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(175毫克,0.318毫摩尔)和DIEA(82毫克,0.637毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(43.2毫克,0.478毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到均为白色固体的化合物I-20a(保留时间为4.08分钟,3毫克)和化合物I-20b(保留时间为4.22分钟,4毫克)。MS:604.1(M+H) +。
化合物I-20a(保留时间为4.08分钟,3毫克)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.12–6.98(m,5H),6.92–6.89(m,2H),6.81(s,1H),6.15–6.09(m,1H),5.73–5.61(m,1H),4.93(s,1H),4.65(s,1H),4.30(s,1H),3.65(s,2H),3.54-3.51(m,3H),3.41-3.25(m,2H),3.15(s,1H),2.90–2.79(m,3H),2.75–2.68(m,2H),2.32(s,3H),2.04–1.95(m,2H),1.76(s,3H),1.22(s,2H)。
化合物I-20b(保留时间为4.22分钟,4毫克)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.12–6.98(m,5H),6.92–6.89(m,2H),6.81(s,1H),6.15–6.09(m,1H),5.73–5.61(m,1H),4.93(s,1H),4.65(s,1H),4.30(s,1H),3.65(s,2H),3.54-3.51(m,3H),3.41-3.25(m,2H),3.15(s,1H),2.90–2.79(m,3H),2.75–2.68(m,2H),2.32(s,3H),2.04–1.95(m,2H),1.76(s,3H),1.22(s,2H)。
实施例21
化合物I-21:2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000319
化合物I-21的合成参考化合物I-14，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-21。
化合物I-21(46.5毫克)。MS:560.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.34–6.88(m,4H),5.32–5.18(m,2H),4.73–4.61(m,1H),4.53(s,1H),4.08–3.99(m,3H),3.79–3.64(m,2H),3.49–2.90(m,13H),2.43–2.21(m 1H),2.13–2.09(m,6H)。
实施例22
化合物I-22:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5'，8'-二氢-6'H-螺环[色满-4,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000320
化合物I-22的合成参考化合物I-14，通过使用苄基(2S)-4-(2-氯-6-((4-(甲氧 羰基)色满-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A13)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)制备得到化合物I-22。
化合物I-22(4.6毫克)。MS:558.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.20–7.10(m,2H),7.01–6.69(m,2H),6.29–6.11(m,1H),5.83–5.76(m,1H),5.09(s,1H),4.58(s,3H),4.41–3.81(m,6H),3.64–3.51(m,1H),3.48–2.76(m,8H),2.49–1.66(m,6H),1.31–1.20(m,3H)。
实施例23
化合物I-23：2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000321
化合物I-23的合成参考化合物I-20，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-23。
化合物I-23(14.83毫克)。MS:622.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.39–7.19(m,2H),7.11(dq,J＝14.1,8.2,7.6Hz,5H),5.44–5.11(m,2H),4.54(d,J＝14.2Hz,1H),4.45–4.25(m,1H),4.02–3.43(m,6H),3.31–2.53(m,14H),2.14–1.57(m,4H)。
实施例24
化合物I-24：4'-((R)-4-丙烯酰-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000322
化合物I-24的合成参考化合物I-5，通过使用(2R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A15)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-24。
化合物I-24(10.67毫克)。MS:547.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15–6.96(m,4H),6.80(s,1H),6.25–6.01(m,1H),5.94–5.59(m,1H),4.82–4.41(m,3H),4.40–3.97(m,2H),3.95–3.36(m,3H),3.33–2.67(m,10H),2.51–1.77(m,9H),1.31–1.20(m,2H)。
实施例25
化合物I-25：2-((2S)-1-乙酰基-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000323
化合物I-25的合成参考化合物I-14，通过使用乙酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物I-25。
化合物I-25(20毫克)。MS:530.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.34–6.86(m,4H),5.00–4.86(m,1H),4.61–4.43(m,4H),4.21–3.57(m,5H),3.43–2.84(m,11H),2.55–1.93(m,9H)。
实施例26
化合物I-26：2-((2S)-4-(2'-(((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌 嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000324
化合物I-26的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C1)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，和2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-26。
化合物I-26(4.6毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.29–7.02(m,4H),5.42–5.03(m,3H),4.26–4.19(m,1H),4.17–4.02(m,1H),3.81–3.47(m,2H),3.34–2.54(m,17H),2.31(s,4H),2.13–1.57(m,2H)。
实施例27
化合物I-27：2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰)-4-(2'-(((2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000325
化合物I-27的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C2)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，和2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-27。
化合物I-27(14.6毫克)。MS:604.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.31–7.04(m,4H),5.45–5.13(m,2H),4.64–4.38(m,2H),4.09(s,1H),3.89(s,1H),3.82–3.61(m,2H),3.59–2.65(m,19H),2.32(s,1H),2.07–1.59(m,5H)。
实施例28
化合物I-28：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000326
化合物I-28的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C1)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-28。
化合物I-28(14.6毫克)。MS:574.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.32–7.03(m,4H),6.84(s,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.77(d,J＝10.3Hz,1H),5.46(m,1H),5.16–4.68(m,1H),4.65–4.32(m,2H),4.20–3.44(m,9H),3.33–2.61(m,11H),2.21–1.60(m,5H)。
实施例29
化合物I-29：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000327
化合物I-29的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C2)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-29。
化合物I-29(11.6毫克)。MS:586.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.33–7.05(m,4H),6.84(s,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),4.94–4.81(mz,1H),4.67–4.30(m,2H),4.16–3.42(m,9H),3.32–2.60(m,13H),2.39–1.59(m,6H)。
实施例30
化合物I-30：2-((2S)-4-(2'-(((2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-((E)-4-甲氧基-2-烯基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000328
化合物I-30的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C2)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，和(E)- 4-甲氧基-2-烯酰氯(中间体B4)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-30。
化合物I-30(8.4毫克)。MS:630.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.26–7.04(m,4H),6.66–6.21(m,1H),5.06(s,1H),4.43–3.93(m,3H),3.89–3.43(m,9H),3.35–3.19(m,6H),3.16–3.14(m,3H),3.12–2.52(m,5H),2.29–2.21(m,3H),2.19–1.92(m,2H),1.92–1.64(m,5H)。
实施例31
化合物I-31：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000329
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000330
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14,600毫克,0.969毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入2-乙基吡啶-3-醇(239毫克,1.938毫摩尔)和氢氧化钠(116毫克,2.91毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌4小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(580毫克,85％收率)。MS:706.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000331
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(580毫克,0.822毫摩尔)和锌粉(161毫克,2.46毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(280毫克,52.9％收率)。MS:644.1(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000332
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(280毫克,0.435毫摩尔)溶 于乙醇(15毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(231毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌12小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物2-((2S)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(222毫克,100％收率)。MS:510.1(M+H) +。
步骤4:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000333
将2-((2S)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(100毫克,0.196毫摩尔)和TEA(19.86毫克,0.196毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(17.76毫克,0.196毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到白色固体2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(14毫克,7.3％收率)。MS:564.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.36–8.15(m,1H),7.61–7.57(m,1H),7.36–7.21(m,1H),7.17–7.89(m,5H),6.76(s,1H),6.25–6.10(m,1H),5.80–5.54(m,1H),4.69(s,4H),3.69(m,3H),3.24–2.94(m,2H),2.78(m,5H),2.15–1.78(m,4H),1.42–1.15(m,4H)。
实施例32
化合物I-32：2-((2S)-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000334
化合物I-32的合成参考化合物I-31，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-32。
化合物I-32(9.6毫克)。MS:582.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.24–8.16(m,1H),7.75(dd,J＝8.4,5.7Hz,1H),7.26–7.07(m,4H),5.39–5.16(m,2H),4.82–4.58(m,3H),4.21–3.90(m,2H),3.78–3.61(m,1H),3.54–3.39(m,1H),3.23–3.18(m,1H),3.10–2.58(m,7H),2.15–1.76(m,4H),1.44–1.24(m,3H)。
实施例33
化合物I-33：2-((2S)-1-乙酰基-4-(2'-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000335
化合物I-33的合成参考化合物I-31，通过使用乙酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物I-33。
化合物I-33(9.6毫克)。MS:552.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.27–8.10(m,1H),7.85–7.67(m,1H),7.28–7.04(m,4H),4.62–4.31(m,1H),3.88–3.79(m,2H),3.76–3.33(m,3H),3.25–2.47(m,9H),2.33–1.76(m,6H),1.31–1.21(m,4H)。
实施例34
化合物I-34：2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲 氧基)-6'-氧基-5'，8'-二氢-6'H-螺环[色满-4,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000336
化合物I-34的合成参考化合物I-22，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-34。
化合物I-34(14.6毫克)。MS:576.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.28–7.11(m,2H),6.97–6.74(m,2H),5.32–5.09(m,2H),4.82–4.42(m,3H),4.36–3.55(m,9H),3.51–3.22(m,3H),3.15–2.81(m,5H),2.45–1.86(m,7H)。
实施例35
化合物I-35：2-((2S)-1-((E)-4-(二甲胺基)but-2-烯基)-4-(2’-((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6’H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000337
将2-((2S)-4-(2'-(((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物I-28/步骤3,150毫克,0.289毫摩尔)和DIEA(112毫克,0.866毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入(E)-4-溴代-2-烯酸(47.6毫克,0.289毫摩尔)和2-(3H-[1,2,3]***[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基尿铵六氟磷酸盐(V)(110毫克,0.289毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在20℃搅拌1小时，然后二甲胺(0.866毫摩尔)加入到上述反应液中并在室温继续搅拌反应2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固 体2-((2S)-1-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯基)-4-(2’-((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6’H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(7.52毫克,4.3％收率)。MS:576.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.33–7.02(m,4H),6.65(s,2H),5.11–4.98(m,1H),4.42–4.21(m,1H),4.19–4.01(m,2H),3.83–3.42(m,10H),3.23–2.51(m,10H),2.45–2.13(m,10H),2.07–1.60(m,2H)。
实施例36
化合物I-36：2-((2S)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000338
化合物I-36的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，和2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-36。
化合物I-36(33毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.30–7.02(m,4H),5.61–5.21(m,3H),4.75–4.50(m,2H),4.38–3.83(m,3H),3.82–3.24(m,8H),3.24–2.59(m,9H),2.52–1.74(m,5H)。
实施例37
化合物I-37
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000339
化合物I-37的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-37。
化合物I-37(19.6毫克)。MS:574.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17–6.98m,4H),6.81(s,1H),6.30–6.21(m,1H),5.84–5.76(m,1H),5.48–5.38(m,1H),4.72–3.83(m,8H),3.82–3.39(m,5H),3.24–2.59(m,9H),2.52–1.77(m,5H)。
实施例38
化合物I-38：2-((2S)-4-(2'-(((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-((E)-4-氟-2-烯基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000340
化合物I-38的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C1)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，和(E)-4-氟-2-烯酰氯(中间体B5)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-38。
化合物I-38(10.1毫克)。MS:606.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.29–7.01(m,4H),6.80–6.66(m,1H),5.45–5.35(m,1H),5.26–4.90(m,1H),4.46–4.21(m,2H),3.98–3.44(m,8H),3.30–2.61(m,13H),2.31–1.58(m,6H)。
实施例39
化合物II-1：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000341
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000342
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4- 基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3,600毫克,1.026毫摩尔)和DIEA(1.4毫升,8.2毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入N，N-二甲基氮杂环丁胺盐酸盐(355毫克,2.05毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600毫克,90.2％收率)。MS:649.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000343
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600毫克,0.925毫摩尔)和锌粉(181毫克,2.77毫摩尔)加到乙酸(10毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(480毫克,88％收率)。MS:587.1(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000344
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克,0.511毫 摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2S)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(250毫克,100％收率)。MS:487.1(M+H) +。
步骤4:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000345
将2-((2S)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(100毫克,0.205毫摩尔)和TEA(20.79毫克,0.205毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(18.60毫克,0.205毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固体2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(26毫克,24.8％收率)。MS:541.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.21–7.03(m,4H),6.79(s,1H),6.27(d,J＝16.6Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),4.19–3.96(m,3H),3.97–3.68(m,4H),3.35–3.29(m,2H),3.24–2.92(m,7H),2.82–2.65(m,2H),2.21(s,6H),2.12–1.98(m,1H),1.87–1.71(m,3H)。
化合物II-1a和II-1b:2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000346
2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(20毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物II-1a(保留时间为1.42分钟,5毫克)和第二个组分峰化合物II-1b(保留时间为2.71分钟,7毫克)。MS:541.1(M+H) +。
化合物II-1a(保留时间为1.42分钟,毫克)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.21–7.03(m,4H),6.79(s,1H),6.27(d,J＝16.6Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),4.19–3.96(m,3H),3.97–3.68(m,4H),3.35–3.29(m,2H),3.24–2.92(m,7H),2.82–2.65(m,2H),2.21(s,6H),2.12–1.98(m,1H),1.87–1.65(m,3H)。
化合物II-1b(保留时间为2.71分钟,7毫克)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.21–7.03(m,4H),6.79(s,1H),6.27(d,J＝16.6Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),4.19–3.96(m,3H),3.97–3.68(m,4H),3.35–3.29(m,2H),3.24–2.92(m,7H),2.82–2.65(m,2H),2.21(s,6H),2.12–1.98(m,1H),1.87–1.65(m,3H)。
实施例40
化合物II-2：2-((2S)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-甲基丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000347
化合物II-2的合成参考化合物II-1，通过使用2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯 酰氯制备得到化合物II-2。
化合物II-2(34.3毫克)。MS:559.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.12–6.91(m,4H),5.29–5.19(m,2H),4.23–3.96(m,3H),3.96–3.65(m,3H),3.42–2.91(m,11H),2.81(s,2H),2.20–2.15(m,6H),2.10–1.78(m,5H)。
化合物II-2a和II-2b：2-((S)-4-((R)-2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((S)-2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000348
2-((2S)-4-(2'-(3-(二甲胺基)氮杂环丁烷-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-甲基丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈(30毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物II-2a(保留时间为1.11分钟,10毫克)和第二个组分峰化合物II-2b(保留时间为2.21分钟,9毫克)。MS:559.1(M+H) +。
化合物II-2a(保留时间为1.11分钟,10毫克)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.12–6.90(m,4H),5.29–4.99(m,2H),4.23–3.96(m,3H),3.96–3.65(m,3H),3.42–2.91(m,11H),2.81(s,2H),2.20–2.12(m,6H),2.10–1.78(m,5H)。
化合物II-2b(保留时间为2.21分钟,9毫克)。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.12–6.90(m,4H),5.29–4.99(m,2H),4.23–3.96(m,3H),3.96–3.65(m,3H),3.42–2.91(m,11H),2.81(s,2H),2.20–2.12(m,6H),2.10–1.78(m,5H)。
实施例41
化合物II-3：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-氯-6'-氧-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000349
步骤1:(2S)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000350
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3,250毫克,0.427毫摩尔)和锌粉(84毫克,1.28毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130毫克,58.2％收率)。MS:524.1(M+H) +。
步骤2:2-((2S)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000351
将(2S)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130毫克,0.248毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌11小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2S)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(106毫克,100％收率)。MS:424.1(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-氯-6'-氧-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000352
将2-((2S)-4-(2'-氯-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(106毫克,0.205毫摩尔)和TEA(20.79毫克,0.205毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(18.60毫克,0.205毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固体2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-氯-6'-氧-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(29.6毫克,24.8％收率)。MS:477.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17–6.95(m,4H),6.80(s,1H),6.28–6.12(m,1H),5.83–5.69(m,1H),5.09(s,1H),4.81–4.44(m,1H),4.21–3.72(m,3H),3.55–3.49(m,1H),3.42–3.22(m,4H),3.18–2.96(m,1H),2.82–2.67(m,3H),2.13–1.70(m,3H)。
实施例42
化合物II-4：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000353
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000354
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3,250毫克,0.427毫摩尔)和锌粉(84毫克,1.28毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在75度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化 得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60毫克,27.8％收率)。MS:505.1(M+H) +。
步骤2:2-((2S)-4-(2'-羟基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000355
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60毫克,0.119毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2S)-4-(2'-羟基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,100％收率)。MS:405.1(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000356
将2-((2S)-4-(2'-羟基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(48毫克,0.119毫摩尔)和DIEA(33.5毫克,0.259毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(10.74毫克,0.119毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到白色固体2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-羟基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(13.6毫克,25.1％收率)。MS: 459.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15–6.92(m,4H),6.80(s,1H),6.27–6.04(m,1H),5.82–5.65(m,1H),4.13–3.99(m,2H),3.42–3.20(m,4H),3.16–2.69(m,5H),2.17–1.75(m,5H),1.28(s,1H)。
实施例43
化合物II-5a和化合物II-5b：2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000357
步骤1:(2S)-4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000358
将(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3,180毫克,0.308毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(150毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌5小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到无色油状物(2S)-4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130毫克,48.7％收率)。MS:522.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000359
将(2S)-4-(5-氨基-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(113毫克,0.065毫摩尔)和甲醇钠(0.436毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中，反应混合物在50度搅拌1小时。反应完毕后，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克,94％收率)。MS:489.1(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000360
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克,0.205毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和三氟乙酸(5毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-((2S)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(80毫克,100％收率)。MS:389.1(M+H) +。
步骤4:2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000361
将2-((2S)-4-(6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(150毫克,0.193毫摩尔)和DIEA(49.9毫克,0.386毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(26.2毫克,0.290毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备得到均为白色固体的化合物II-5a(保留时间为3.88分钟,5毫克)和化合物II-5b(保留时间为4.42分钟,8毫克)。MS:443.1(M+H) +。
化合物II-5a(保留时间为3.88分钟,5毫克)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.40(s,1H),7.11–6.90(m,4H),6.86(s,1H),6.22–6.13(m,1H),5.76–5.56(m,1H),5.06(s,1H),4.80(s,1H),4.36(s,1H),4.03(s,1H),3.59–3.49(m,2H),3.47–3.23(m,2H),3.06–2.99(m,2H),2.95(s,2H),2.77(s,2H),2.32(s,1H),1.77–1.56(m,2H)。
化合物II-5b(保留时间为4.42分钟,8毫克)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.40(s,1H),7.11–6.90(m,4H),6.86(s,1H),6.22–6.13(m,1H),5.76–5.56(m,1H),5.06(s,1H),4.80(s,1H),4.36(s,1H),4.03(s,1H),3.59–3.49(m,2H),3.47–3.23(m,2H),3.06–2.99(m,2H),2.95(s,2H),2.77(s,2H),2.32(s,1H),1.77–1.56(m,2H)。
实施例44
化合物II-6：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(3-(二乙胺基)壬二酸-1-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000362
化合物II-6的合成参考化合物II-1，通过使用N，N-二乙基氮杂环丁胺盐酸盐代替N，N-二甲基氮杂环丁胺盐酸盐制备得到化合物II-6。
化合物II-6(27.6毫克)。MS:570.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.24–7.01(m,4H),6.18–5.98(m,1H),5.76–5.69(m,1H),5.06(s,1H),4.78(s,1H),4.36–4.07(m,8H),3.69–3.45(m,5H),3.13–3.07(m,4H),2.96–2.86(m,2H),2.74–2.56(m,2H),1.74–1.56(m,3H),1.28–1.11(m,6H)。
实施例45
化合物I-94:2-((2S)-4-(6-氯-5-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000363
化合物I-94的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((6-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A51)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-94。
化合物I-94(35毫克)。MS:626.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.65(s,1H),7.38(s,1H),7.21–7.10(d,J＝8.6Hz,1H),5.43–5.10(m,2H),4.53–4.41(m,3H),3.78–3.65(m,3H),3.61–3.54(m,2H),3.46(s,1H),3.13(d,J＝11.8Hz,2H),3.05–2.93(m,2H),2.91(d,J＝4.7Hz,3H),2.86–2.77(m,1H),2.75–2.69(m,2H),2.28–2.17(m,1H),2.06–2.01(m,1H),1.74–1.57(m,8H)。
实施例46
化合物I-39:4'-(2-丙烯酰-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000364
化合物I-39的合成参考化合物I-5，通过使用6-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体A16)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-39。
化合物I-39(9.6毫克)。MS:543.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.16–6.90(m,4H),6.43–6.17(m,2H),5.75–5.65(m,1H),4.95–4.84(m,3H),4.65–4.50(m,1H),4.31–4.21(m,2H),4.18–3.66(m,7H),3.51–3.41(m,1H),3.23(s,1H),3.04(s,3H),2.94–2.87(m,1H),2.81–2.65(m,2H),2.47–2.28(m,1H),2.26–1.74(m,8H)。
实施例47
化合物I-40:4'-(7-丙烯酰-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-6'-酮
Figure PCTCN2021138375-appb-000365
化合物I-40的合成参考化合物I-5，通过使用7-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(中间体A17)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-40。
化合物I-40(12.1毫克)。MS:557.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.14–6.90(m,4H),6.59–6.41(m,1H),6.27–6.15(m,1H),5.76–5.45(m,1H),4.77–4.51(m,2H),4.10(s,1H),3.99–3.40(m,10H),3.01–2.85(m,4H),2.81–2.64(m,2H),2.47–1.71(m,13H)。
实施例48
化合物I-41:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-((3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000366
化合物I-41的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，(3R，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体C4)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-41。
化合物I-41(14.6毫克)。MS:558.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.28–7.05(m,4H),6.80(s,1H),6.38–6.24(m,1H),5.83(d,J＝10.2Hz,1H),5.19–4.61(m,2H),4.50–4.00(m,3H),3.99–3.43(m,5H),3.41(s,3H),3.37–2.74(m,9H),2.22–1.78(m,4H)。
实施例49
化合物I-42:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(6'-氧基-2'-(吡啶-3-基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000367
化合物I-42的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A18)代替(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12/步骤1)制备得到化合物I-42。
化合物I-42(19.1毫克)。MS:520.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.57(s,1H),9.18(s,1H),8.76(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.05(m,4H),6.83(s,1H),6.30(d,J＝16.6Hz,1H),5.84(d,J＝10.8Hz,1H),5.18–4.51(m,2H),3.94–3.87(m,3H),3.79–3.16(m,4H),3.16–2.73(m,4H),2.14–1.77(m,4H)。
实施例50
化合物I-43:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(2-甲基吡啶-3-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000368
化合物I-43的合成参考化合物I-14，通过使用2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A19)代替(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12/步骤1)制备得到化合物I-43。
化合物I-43(16.1毫克)。MS:534.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.14–8.98(m,1H),8.69(d,J＝4.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.19–6.94(m,4H),6.82(s,1H),6.29–6.15(m,1H),5.84–5.64(m,1H),5.26–4.87(m,2H),4.26–3.35(m,4H),3.27–2.71(m,9H),2.16–1.78(m,5H)。
实施例51
化合物I-44:2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(2-甲基吡啶-3-基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000369
化合物I-44的合成参考化合物I-14，通过使用2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A19)代替(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12/步骤1)和2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-44。
化合物I-44(10.1毫克)。MS:552.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.09(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(t,J＝7.1Hz,1H),7.37–7.11(m,4H),5.32–5.09(m,2H),4.12–4.09(m,1H),4.05–3.35(m,5H),3.30–2.74(m,9H),2.24–1.76(m,5H)。
实施例52
化合物I-45:2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(6'-氧基-2'-(吡啶-3-基)-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000370
化合物I-45的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A18)代替(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12/步骤1)和2-氟丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-45。
化合物I-45(11.1毫克)。MS:538.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.45(s,1H),8.74(d,J＝8.1Hz,1H),8.59(d,J＝4.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.30–7.07(m,4H),5.32–5.12(m,2H),4.41–3.33(m,6H),3.27–2.69(m,6H),2.30–1.74(m,5H)。
实施例53
化合物I-46:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000371
化合物I-46的合成参考化合物I-5，通过使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲硫醇(中间体C5)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-46。
化合物I-46(11.7毫克)。MS:572.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.30–7.11(m,4H),6.81(s,1H),6.28–6.10(m,1H),5.83–5.65(m,1H),5.09(s,1H),4.21–3.43(m,6H),3.28–2.75(m,9H),2.54–2.37(m,1H),2.01–1.69(m,10H),1.29(s,2H)
实施例53
化合物I-47:2-((2S)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-甲基丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000372
化合物I-47的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和甲基丙烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物I-47。
化合物I-47(19.6毫克)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17(s,4H),5.37–5.01(m,3H),4.67–4.51(m,1H),4.35–3.82(m,4H),3.77–3.44(m,1H),2.92–2.57(m,14H),2.51–1.75(m,8H),1.38–1.24(m,2H)。
实施例54
化合物I-48:2-((2S)-1-((E)-but-2-烯基)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000373
化合物I-48的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和(E)-丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物I-48。
化合物I-48(11.6毫克)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.34–7.11(m,4H),6.91(s,1H),6.51(s,1H),5.48–5.31(m,1H),4.82–4.53(m,3H),4.34–3.85(m,3H),3.54(m,3H),3.21–2.76(m,8H),2.65(s,1H),2.50–1.73(m,9H),1.33–1.24(m,2H)。
实施例55
化合物I-49:2-((2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸甲酯
Figure PCTCN2021138375-appb-000374
化合物I-49的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氯-2-氧代乙酸甲酯代替丙烯酰氯制备得到化合物I-49。
化合物I-49(21.6毫克)。MS:606.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.30–7.10(m,4H),5.47–5.31(m,1H),4.94(s,1H),4.77–4.69(m,1H),4.65–4.51(m,1H),4.47–4.17(m,2H),4.06–3.85(m,4H),3.77–3.33(m,3H),3.22–2.76(m,8H),2.65–2.54(m,1H),2.37–2.25(m,1H),2.15(s,3H),2.12–1.73(m,4H),1.29–1.23(m,2H)。
实施例56
化合物I-50:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000375
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000376
将4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14,300毫克,0.485毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入甲硫醇钠(67.9毫克,0.969毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌4小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃 取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(320毫克,105％收率)。MS:631.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000377
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(300毫克,0.476毫摩尔)和锌粉(155毫克,2.378毫摩尔)加到乙酸(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在65度搅拌3小时。反应完毕后，反应溶液过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(180毫克,66.5％收率)。MS:569.1(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000378
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(100毫克,0.176毫摩尔)乙酸(5毫升)和40％氢溴酸的乙酸溶液(1毫升)的混合溶液中，反应混合物在50度搅拌13小时。反应完毕后,反应溶液浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-((2S)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(80毫克,105％收率)。MS:435.1(M+H) +。
步骤4:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000379
将2-((2S)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(80毫克,0.184毫摩尔)和DIEA(23.79毫克,0.184毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(24.99毫克,0.276毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到白色固体2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(10.72毫克,11.9％收率)。MS:489.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.29–6.77(m,6H),6.17–5.98(m,1H),5.75–5.54(m 1H),4.93–4.87(m,1H),4.44–3.92(m,1H),3.76–3.44(m,6H),3.34–2.61(m,7H),1.88–1.64(m,4H)。
实施例57
化合物I-51:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000380
Figure PCTCN2021138375-appb-000381
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000382
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物I-50/步骤2,400毫克,0.703毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入钠氢(16.88毫克,0.703毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌15分钟，将碘甲烷(300毫克,2.110毫摩尔)在0℃加到上述反应液中，并在0℃继续搅拌3小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到黄色油状物(2S)-2-(氰基甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲硫基)-6'- 氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(350毫克,85％收率)。MS:583.1(M+H) +。
步骤2:(2S)-2-(氰甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲基亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000383
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲硫基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(400毫克,0.686毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入m-CPBA(118毫克,0.686毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌15分钟，然后在室温继续搅拌3小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(2S)-2-(氰甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲基亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(411毫克,100％收率)，未经纯化直接用于下一步反应。MS:599.1(M+H) +。
步骤3:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000384
将(2S)-2-(氰甲基)-4-(5'-甲基-2'-(甲基亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(350毫克,0.585毫摩尔)和((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(156毫克,1.17毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(571毫克,1.75毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至50℃并搅拌11小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅 胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(260毫克,66.6％收率)。MS:668.1(M+H) +。
步骤4:2-((2S)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000385
将(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(260毫克,0.389毫摩尔)溶于乙醇醇(5毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(71毫克)。反应混合物在氢气作用下室温搅拌2小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物2-((2S)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(120毫克,57.7％收率)。MS:534.1(M+H) +。
步骤5:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000386
将2-((2S)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(120毫克,0.225毫摩尔)和DIEA(0.12毫升,0.675毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入丙烯酰氯(20.35毫克,0.225毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃并搅拌1小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到黄色固体2- ((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(40毫克,30.3％收率)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.29–7.10(m,4H),6.79(s,1H),6.27–6.11(m,1H),5.82–5.67(m,1H),5.48–5.21(m,1H),4.60(m,2H),4.12(m,2H),3.84–3.32(m,4H),3.22–2.22(m,14H),2.14–2.10(m,1H),2.08–1.63(m,4H),1.29–1.19(m,3H)。
实施例58
化合物I-52:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(6'-氧基-2'-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000387
化合物I-52的合成参考化合物I-14，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A14)代替((2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)，吡啶-2-基甲醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-52。
化合物I-52(20.6毫克)。MS:550.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(t,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝6.7Hz,1H),7.31–7.06(m,5H),6.79(s,1H),6.28–6.15(m,1H),5.82–5.71(m,1H),5.60(s,2H),5.01(s,1H),4.26–3.43(m,2H),3.28–2.61(m,5H),2.26–1.68(m,6H),1.28–1.13(m,2H)。
实施例59
化合物I-53:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000388
步骤1:(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000389
将(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)硫基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物I-46/步骤2,300毫克,0.486毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0度时搅拌缓慢加入m-CPBA(94毫克,0.461毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0度继续搅拌15分钟，然后加入冰水淬灭反应，并用二氯甲烷稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四 氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(210毫克,68.2％收率)。MS:634.1(M+H) +。
步骤2:2-((2S)-4-(2’-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6’-氧代-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000390
将(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(210毫克,0.331毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(4.0M,1毫升)中，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合液浓缩蒸干，并用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和碳酸钠水溶液，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体2-((2S)-4-(2’-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6’-氧代-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(160毫克,90％收率)。MS:543.3(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
Figure PCTCN2021138375-appb-000391
将2-((2S)-4-(2’-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6’-氧代-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’H-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(160毫克,0.300毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在-50℃时搅拌缓慢加入碳酸钠(95毫克,0.899毫摩尔)和丙烯酰氯(27.1毫克,0.300毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在-50℃并搅拌5分钟，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到黄色固体2-((2S) -1-丙烯酰-4-(2'-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)亚磺酰基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈(11.65毫克,5.8％收率)。MS:576.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.27–7.04(m,4H),6.81(s,1H),6.36–6.20(m,1H),5.83–5.69(m,1H),5.19–4.92(m,1H),4.22–3.74(m,3H),3.66–3.45(m,8H),3.11–2.76(m,5H),2.54–2.47(m,1H),2.15(s,9H),1.29(s,2H)。
实施例60
化合物I-54:2-((2S，5R)-1-丙烯酰-5-甲基-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000392
化合物I-54的合成参考化合物I-14，通过使用(2S，5R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A20)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)制备得到化合物I-54。
化合物I-54(14.6毫克)。MS:570.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.28–7.02(m,4H),6.97–6.72(m,1H),6.30(d,J＝16.6Hz,1H),5.83(d,J＝10.7Hz,1H),4.78–4.25(m,2H),4.01–3.35(m,7H),3.24–2.72(m,9H),2.49–1.73(m,10H),1.26–0.89(m,3H)。
实施例61
化合物I-55:2-((2S，5R)-1-(2-氟丙烯酰基)-5-甲基-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000393
化合物I-55的合成参考化合物I-14，通过使用(2S，5R)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A20)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体A12)和2-氟代丙烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物I-55。
化合物I-55(20.6毫克)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.32–6.99(m,4H),5.31–5.21(m,2H),4.74–4.19(m,2H),3.95–3.36(m,7H),3.26–2.76(m,9H),2.45–1.75(m,10H),1.26–0.99(m,3H)。
实施例62
化合物I-56:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-氯-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000394
化合物I-56的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A21)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-56。
化合物I-56(20.6毫克)。MS:608.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.34–7.09(m,3H),6.81(s,1H),6.29–6.09(m,1H),5.83–5.69(m,1H),5.48–5.35(m,1H),4.68 –3.86(m,8H),3.80–3.36(m,6H),3.24–2.76(m,6H),2.64–2.51(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.15(s,1H),2.11–1.96(m,1H),1.96–1.75(m,3H)。
实施例63
化合物I-57:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-氯-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000395
化合物I-57的合成参考化合物I-5，通过使用((2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A22)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-57。
化合物I-57(10.6毫克)。MS:590.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.40–7.14(m,3H),6.82(s,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.84(d,J＝10.9Hz,1H),4.79–4.43(m,1H),4.39–3.38(m,5H),3.28–2.61(m,10H),2.52–1.78(m,11H),1.35–1.30(m,2H)。
实施例63
化合物I-58:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(6-氯-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000396
化合物I-58的合成参考化合物I-5，通过使用((2S)-4-(2-氯-6-((6-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A23)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-58。
化合物I-58(12.6毫克)。MS:608.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.31–7.10(m,3H),6.81(s,1H),6.29(d,J＝16.6Hz,1H),5.83(d,J＝10.5Hz,1H),5.48–5.34(m,1H),4.78–3.40(m,8H),3.22–2.56(m,10H),2.45–2.15(m,5H),2.08–1.68(m,4H)。
实施例64
化合物I-59:2-((2S)-4-(5-氯-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000397
化合物I-59的合成参考化合物I-5，通过使用((2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A22)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物I-59。
化合物I-59(21.6毫克)。MS:608.2(M+H) +. 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.36–7.14(m,3H),5.32–5.21(m,2H),4.78–4.45(m,2H),4.35–3.38(m,7H),3.28–2.64(m,8H),2.56–1.79(m,9H),1.37–1.31(m,3H)。
化合物I-59a和化合物59b:2-((S)-4-((S)-5-氯-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟 丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((R)-5-氯-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000398
将2-((2S)-4-(5-氯-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(180毫克)经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-59a(保留时间为1.254分钟，60毫克)和第二个组分峰化合物I-59b(保留时间为2.267分钟，80毫克)。MS:608.2(M+H) +。
化合物I-59a(保留时间为1.254分钟)MS:608.2(M+H) +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.78(s,1H),7.40–7.18(m,3H),7.05–7.01(m,2H),5.55–5.10(m,2H),4.60–4.36(m,2H),3.84–3.47(m,6H),3.12(d,J＝13.0Hz,3H),3.03–2.83(m,6H),2.80–2.58(m,2H),2.22–2.15(m,1H),2.04–2.01(m,1H),1.95–1.61(m,6H)。
化合物I-59b(保留时间为2.267分钟)MS:608.2(M+H) +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.78(s,1H),7.40–7.18(m,3H),7.05–7.01(m,2H),5.55–5.10(m,2H),4.60–4.36(m,2H),3.84–3.47(m,6H),3.12(d,J＝13.0Hz,3H),3.03–2.83(m,6H),2.80–2.58(m,2H),2.22–2.15(m,1H),2.04–2.01(m,1H),1.95–1.61(m,6H)。
实施例65
化合物I-60:2-((2S)-4-(6-氯-2'-((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000399
化合物I-60的合成参考化合物I-5，通过使用((2S)-4-(2-氯-6-((6-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A23)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯代替丙烯酰氯制备得到化合物I-60。
化合物I-60(50.1毫克)。MS:626.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.32–7.14(m,3H),5.63–5.22(m,3H),4.82–4.54(m,2H),4.38–3.86(m,5H),3.80–3.45(m,5H),3.22–2.58(m,9H),2.53–1.77(m,6H)。
实施例66
化合物I-61:2-((S)-4-((S)-7-氯-2'-((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000400
化合物I-61的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A21)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和((2S，4R)-4-氟 -1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-61。
化合物I-61(51.1毫克)。MS:626.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.28–7.07(m,3H),5.59–5.22(m,3H),4.81–4.76(m,2H),4.57–4.45(m,1H),4.36–3.86(m,5H),3.79–3.33(m,7H),3.24–2.96(m,5H),2.81–2.71(m,2H),2.65–2.51(m,1H),2.38–2.19(m,1H),2.11–1.98(m,1H),1.96–1.78(m,3H)。
实施例67
化合物I-62:2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000401
化合物I-62的合成参考化合物I-5，通过使用(S)-4-(2-氯-6-(((S)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A29)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-62。
化合物I-62(21.1毫克)。MS:574.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.23–7.06(m,4H),6.82(s,1H),6.29(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),5.17–5.01(m,2H),4.57(s,1H),4.36–4.29(m,2H),4.25–4.01(m,2H),3.85–3.70(m,1H),3.65–3.42(m,3H),3.29–2.97(m,5H),2.92–2.79(m,2H),2.67–2.58(m,1H),2.54(s,3H),2.26–2.18(m,1H),2.14–1.82(m,5H)。
实施例68
化合物I-63:2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000402
化合物I-63的合成参考化合物I-5，通过使用(S)-4-(2-氯-6-(((R)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A30)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-63。
化合物I-63(31.1毫克)。MS:574.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.32–7.05(m,4H),6.80(s,1H),6.27(d,J＝16.7Hz,1H),5.82(d,J＝10.6Hz,1H),5.16–4.98(m,2H),4.80–4.28(m,3H),4.15–3.74(m,3H),3.66–3.34(m,4H),3.17–2.58(m,7H),2.52(s,3H),2.25–2.20(m,1H),2.10–1.74(m,5H)。
实施例69
化合物I-64:2-((S)-4-((R)-2'-((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000403
化合物I-64的合成参考化合物I-5，通过使用(S)-4-(2-氯-6-(((R)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (中间体A30)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-64。
化合物I-64(17.1毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17–6.90(m,4H),5.51–5.07(m,3H),4.37–4.24(m,2H),4.12–4.02(m,1H),3.87–3.71(m,1H),3.68–3.52(m,3H),3.40–2.99(m,8H),2.92–2.80(m,2H),2.76–2.61(m,1H),2.51(s,3H),2.26–2.15(m,1H),2.11–1.81(m,5H)。
实施例70
化合物I-65:2-((S)-4-((S)-2'-((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H，6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000404
化合物I-65的合成参考化合物I-5，通过使用(S)-4-(2-氯-6-(((S)-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A29)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-65。
化合物I-65(19.1毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15–6.97(m,4H),5.49–5.05(m,3H),4.36–4.21(m,2H),4.14–4.01(m,1H),3.85–3.75(m,1H),3.61–3.42(m,3H),3.30–2.96(m,8H),2.90–2.83(m,2H),2.78–2.68(m,1H),2.54(s,3H),2.27–2.17(m,1H),2.12–1.80(m,5H)。
实施例71
化合物I-66:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-氟-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000405
化合物I-66的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A24)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇制备得到化合物I-66。
化合物I-66(18.1毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),7.06–6.89(m,2H),6.80(s,1H),6.28(dt,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.83(d,J＝10.7Hz,1H),5.47–5.31(m,1H),4.82–4.74(m,3H),4.60–4.51(m,1H),4.37–3.84(m,4H),3.82–3.34(m,5H),3.22–2.75(m,8H),2.65–2.51(m,1H),2.36–2.21(m,1H),2.09–1.74(m,4H)。
实施例72
化合物I-67:2-((2S)-4-(7-氟-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000406
化合物I-67的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A24)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3),((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-67。
化合物I-67(30.1毫克)。MS:610.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15(s,1H),7.05–6.85(m,2H),5.67–5.14(m,3H),4.81–4.50(m,4H),4.36–3.86(m,5H),3.81–3.32(m,5H),3.22–2.58(m,8H),2.53–2.25(m,1H),2.11–1.73(m,4H)。
实施例73
化合物I-68:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000407
化合物I-68的合成参考化合物I-5，通过使用2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A26)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-68。
化合物I-68(18.1毫克)。MS:570.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80–9.76(m,1H),7.21–6.58(m,4H),6.18–6.09(m,1H),5.96–5.64(m,1H),4.93–4.68(m,1H),4.09–3.98(m,2H),3.81–3.44(m,6H),3.22–2.56(m,9H),2.32(s,3H),2.24(s,1H),2.15(s,3H),2.05–1.49(m,7H)。
实施例74
化合物I-69:2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000408
化合物I-69的合成参考化合物I-5，通过使用2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A26)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-69。
化合物I-69(30.1毫克)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.81–9.75(m,1H),7.25–6.60(m,3H),5.76–5.15(m,2H),4.31–3.46(m,9H),3.20–2.57(m,9H),2.32(s,3H),2.24(s,1H),2.15(s,3H),2.07–1.48(m,7H)。
实施例75
化合物I-70:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(6-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000409
化合物I-70的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A25)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-70。
化合物I-70(18.1毫克)。MS:574.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.84–9.76(m,1H),7.38–6.70(m,4H),6.18–6.06(m,1H),5.87–5.64(m,1H),4.91–4.86(m,1H),4.50–3.44(m,8H),3.24–2.53(m,8H),2.34(s,3H),2.00–1.58(m,9H)。
实施例76
化合物I-71:2-((2S)-4-(6-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000410
化合物I-71的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A25)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-71。
化合物I-71(19毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.81–9.76(m,1H),7.45–6.79(m,4H),5.53–5.07(m,3H),4.31–3.37(m,6H),3.19–2.60(m,8H),2.31(s,3H),2.15–2.10(m,1H),2.03–1.50(m,10H)。
实施例77
化合物I-72:2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(6-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000411
化合物I-72的合成参考化合物I-5，通过使用2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A31)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-72。
化合物I-72(30.9毫克)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90-9.80(m,1H),9.62(s,1H),7.13-6.85(m,3H),5.42-5.35(m,1H),5.32-5.15(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.44-4.36(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.55-3.25(m,6H),3.17-3.07(m,2H),3.05-2.87(m,5H),2.83-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,3H),2.25-2.18(m,3H),2.08-1.98(m,2H),1.92-1.63(m,6H)。
实施例78
化合物I-73:2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000412
化合物I-73的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A39)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基) -5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-73。
化合物I-73(40.1毫克)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.09-7.03(m,3H),5.40-5.32(m,1H),5.30-5.22(m,1H),4.40-4.21(m,3H),4.11-4.08(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.59-3.45(m,2H),3.34-3.30(m,1H),3.27-3.16(m,1H),3.14-3.04(m,2H),3.04-2.95(m,1H),2.89-2.82(m,1H),2.75-2.62(m,4H),2.48(s,3H),2.36-2.32(m,1H),2.26-2.23(m,3H),2.12-1.97(m,2H),1.92-1.77(m,5H),1.75-1.66(m,1H)。
实施例79
化合物I-74:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000413
化合物I-74的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A39)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-74。
化合物I-74(2.1毫克)。MS:570.1(M+H) +。
实施例80
化合物I-75:2-((2S)-4-(5,6-二氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000414
化合物I-75的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5,6-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A34)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-75。
化合物I-75(40毫克)。MS:610.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.34–6.92(m,2H),5.51–5.12(m,2H),4.78–4.40(m,2H),4.31–4.12(m,1H),4.01(dt,J＝11.2,6.2Hz,1H),3.89–3.35(m,5H),3.28–2.55(m,8H),2.31(s,3H),2.15(q,J＝8.6Hz,1H),2.06–1.30(m,8H)。
实施例81
化合物I-76:2-((2S)-4-(5-氯-7-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000415
化合物I-76的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A32)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲 基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-76。
化合物I-76(34毫克)。MS:622.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.33–6.77(m,2H),5.54–5.15(m,2H),4.65–4.35(m,2H),4.14–3.36(m,5H),3.23–2.61(m,11H),2.42–2.31(m,6H),2.23–2.17m,4H),2.09–1.57(m,4H)。
实施例82
化合物I-77:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-氯-7-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000416
化合物I-77的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A36)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-77。
化合物I-77(28毫克)。MS:608.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.11(m,1H),6.82(d,14.3Hz,1H),6.17(d,J＝16.7Hz,1H),5.76(s,1H),5.20–4.68(m,1H),4.44–3.96(m,4H),3.79–3.27(m,4H),3.12–2.54(m,9H),2.44–2.22(m,2H),2.05–1.44(m,9H)。
实施例83
化合物I-78:2-((2S)-4-(5-氯-7-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000417
化合物I-78的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A36)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-78。
化合物I-78(56毫克)。MS:626.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.72(s,1H),7.34(dt,J＝8.4,1.9Hz,2H),7.28(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),7.15(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),5.48–5.11(m,2H),4.12–3.95(m,2H),3.89–3.47(m,2H),3.19–2.60(m,9H),2.33(s,3H),2.18–1.39(m,11H)。
实施例84
化合物I-79:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-氟-5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8’-四氢-2H,6’H-螺旋体[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000418
化合物I-79的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A40)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-79。
化合物I-79(21毫克)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.09–6.63(m,2H),6.29–5.63(m,2H),5.10-4.70(m,1H),4.48–3.95(m,4H),3.92–3.45(m,6H),3.14–2.74(m,6H),2.67–2.52(m,1H),2.32(s,3H),2.27–2.10(m,4H),1.97–1.51(m,8H)。
实施例85
化合物I-80:2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲氧基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000419
化合物I-80的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A42)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-80。
化合物I-80(21毫克)。MS:658.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.79(s,1H),7.39–7.30(m,1H),7.29–7.17(m,2H),5.42–5.18(m,2H),4.59–4.36(m,2H),3.88–3.68(m,5H),3.48–3.40(m,2H),3.23–3.06(m,3H),3.06–2.93(m,2H),2.91–2.80(m,3H),2.78–2.60(m,3H),2.23–2.15(m,1H),2.05(m,1H),1.97–1.64(m,7H)。
实施例86
化合物I-81:2-((2S)-4-(5-氯-6-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000420
化合物I-81的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A33)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-81。
化合物I-81(26毫克)。MS:622.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),7.20(s,1H),7.15–7.03(m,1H),5.42–5.30(m,2H),5.19(s,1H),4.61–4.35(m,4H),3.73(d,J＝10.9Hz,2H),3.42(m,1H),3.13–3.09(m,3H),3.07–2.94(m,2H),2.92–2.90(m,3H),2.82–2.68(m,3H),2.31–2.29(m,3H),2.27–2.18(m,1H),2.09–2.00–1.94(m,1H),1.90(s,1H),1.83–1.79(m,3H),1.77–1.63(m,4H)。
实施例87
化合物I-82:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-氯-6-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000421
化合物I-82的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A33)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲 基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-82。
化合物I-82(23毫克)。MS:604.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.78(s,1H),7.20(s,1H),7.15–7.03(m,1H),6.88(s,1H),6.24–6.11(m,1H),5.83–5.70(m,1H),4.94(s,1H),4.58–4.39(m,3H),3.79–3.38(m,7H),3.10(d,J＝11.5Hz,2H),2.96(s,1H),2.93–2.89(m,3H),2.85–2.64(m,3H),2.31–2.24(m,3H),2.22–2.17(m,1H),2.12–1.99(m,1H),1.95–1.63(m,6H)。
实施例88
化合物I-83:2-((2S)-4-(5-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000422
化合物I-83的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A38)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-83。
化合物I-83(46毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.25-7.16(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.00-6.94(m,1H),5.39-5.34(m,1H),5.33-5.28(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.55-4.36(m,1H),4.09-3.83(m,3H),3.76-3.53(m,3H),3.48-3.32(m,4H),3.27-3.20(m,1H),3.15-3.02(m,6H),3.01-2.90(m,1H),2.87-2.70(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.12-1.98(m,3H),1.96-1.78(m,3H)。
实施例89
化合物I-84:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000423
化合物I-84的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A38)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-84。
化合物I-84(49毫克)。MS:574.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.25-7.15(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.00-6.93(m,1H),6.85-6.75(m,1H),6.29(d,J＝16.6Hz,1H),5.84(d,J＝10.6Hz,1H),4.76-4.68(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.95-3.82(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.64-3.50(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.35-3.30(m,2H),3.27-3.19(m,1H),3.10-3.03(m,4H),3.01-2.88(m,2H),2.82-2.74(m,2H),2.42-2.33(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.12-1.97(m,3H),1.90-1.80(m,3H)。
实施例90
化合物I-85:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5,6-二氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000424
化合物I-85的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5,6-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔 丁酯(中间体A34)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-85。
化合物I-85(30.3毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.32–6.99(m,2H),6.97-6.75(m,1H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.77(d,J＝10.3Hz,1H),5.17–4.26(m,4H),4.12–3.69(m,3H),3.68-3.59(m,3H),3.50–3.26(m,3H),3.23-3.06(m,2H),3.05–2.80(m,4H),2.80–2.52(m,3H),2.30-2.15(m,1H),2.11–1.56(m,6H)。
实施例91
化合物I-86:2-((2S)-4-(7-氟-5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000425
化合物I-86的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A40)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-86。
化合物I-86(21毫克)。MS:606.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.06–6.78(m,2H),5.45–5.15(m,2H),5.05-4.60(m,2H),4.58–4.35(m,2H),3.70–3.43(m,6H),3.20-2.70(m,8H),2.65-2.53(m,2H),2.30-2.15(m,4H),2.13–1.59(m,8H)。
实施例92
化合物I-87:2-((2S)-4-(5-氟-6-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000426
化合物I-87的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A41)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-87。
化合物I-87(91毫克)。MS:606.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.14–6.89(m,3H),5.45–5.21(m,3H),4.79–4.66(m,2H),4.53(t,J＝10.0Hz,1H),4.28(d,J＝13.9Hz,1H),4.07–3.81(m,3H),3.83–3.65(m,1H),3.56–3.49(m,1H),3.44–3.19(m,3H),3.17–2.61(m,9H),2.49–1.95(m,8H),1.92–1.71(m,1H)。
实施例93
化合物I-88:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-氟-6-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000427
化合物I-88的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A41)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-88。
化合物I-88(71毫克)。MS:588.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.19–6.98(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(s,1H),5.77(d,J＝10.7Hz,1H),5.08(s,1H),4.68–4.37(m,2H),4.22–3.88(m,5H),3.74–3.05(m,14H),2.94–1.61(m,10H)。
实施例94
化合物I-89:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5-氯-6-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000428
化合物I-89的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A35)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-89。
化合物I-89(7毫克)。MS:608.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.47–7.17(m,2H),6.97-6.6.75(m,1H),6.18(d,J＝16.6Hz,1H),5.76(t,J＝7.5Hz,1H),5.15–4.27(m,4H),4.12–3.60(m,6H),3.44–3.24(m,3H),3.22-3.05(m,2H),3.05–2.87(m,4H),2.86–2.56(m,3H),2.30-2.12(m,1H),2.11–1.98(m,1H),1.95-1.62(m,5H)。
实施例95
化合物I-90:2-((2S)-4-(5-氯-6-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000429
化合物I-90的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A35)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-90。
化合物I-90(97毫克)。MS:626.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.45–7.14(m,2H),5.50–5.09(m,2H),5.05–4.10(m,4H),3.79(4.05-3.70,4H),3.59–3.31(m,5H),3.25-3.02(m,2H),3.01-2.95(m,1H),2.94–2.82(m,3H),2.81–2.54(m,3H),2.30-2.15(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.95-1.60(m,5H)。
实施例96
化合物I-91:2-((2S)-4-(5,7-二氯-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000430
化合物I-91的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5,7-二氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A37)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲 基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-91。
化合物I-91(91毫克)。MS:642.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.56(s,1H),7.67–7.19(m,2H),5.58–5.16(m,2H),4.62–4.30(m,2H),3.97–3.47(m,5H),3.31–2.83(m,7H),2.79–2.57(m,5H),2.31–1.98(m,2H),1.99–1.62(m,8H)。
实施例97
化合物I-92:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(5,7-二氯-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000431
化合物I-92的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5,7-二氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A37)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-92。
化合物I-92(23毫克)。MS:624.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95(s,1H),7.54–7.33(m,2H),6.86–6.56(m,1H),6.18(dd,J＝16.4,2.5Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),4.94–4.16(m,6H),3.81–3.48(m,5H),3.11(q,J＝9.2,7.9Hz,2H),3.03–2.83(m,4H),2.72–2.56(m,2H),2.14–2.06(m,2H),1.98–1.62(m,8H)。
实施例98
化合物I-93:2-((2S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000432
化合物I-93的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A43)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-93。
化合物I-93(45毫克)。MS:642.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),7.56(dd,J＝31.0,8.1Hz,2H),7.38(dt,J＝16.0,7.8Hz,1H),5.52–5.11(m,2H),4.47–4.15(m,4H),3.95–3.35(m,5H),3.25–2.74(m,10H),2.31–1.64(m,10H)。
实施例99
化合物I-94:2-((2S)-4-(6-氯-5-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000433
化合物I-94的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((6-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A51)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-94。
化合物I-94(35毫克)。MS:626.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.65(s,1H),7.38(s,1H),7.21–7.10(d,J＝8.6Hz,1H),5.43–5.10(m,2H),4.53–4.41(m,3H),3.78–3.65(m,3H),3.61–3.54(m,2H),3.46(s,1H),3.13(d,J＝11.8Hz,2H),3.05–2.93(m,2H),2.91(d,J＝4.7Hz,3H),2.86–2.77(m,1H),2.75–2.69(m,2H),2.28–2.17(m,1H),2.06–2.01(m,1H),1.74–1.57(m,8H)。
实施例100
化合物I-95:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000434
化合物I-95的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A43)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-95。
化合物I-95(35毫克)。MS:624.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.82(s,1H),7.68–7.49(m,2H),7.39(dt,J＝16.4,7.9Hz,1H),7.03–6.73(m,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),4.61–4.38(m,2H),3.99–3.44(m,9H),3.22–2.75(m,9H),2.34–1.66(m,9H)。
实施例101
化合物I-96:2-((2S)-4-(5-氟-7-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000435
化合物I-96的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A46)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-96。
化合物I-96(55毫克)。MS:606.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.71(s,1H),6.87(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),6.78(s,1H),5.37–5.28(m,2H),5.19(s,1H),4.54–4.48(m,1H),4.40(dd,J＝12.4,6.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.57(d,J＝12.9Hz,2H),3.39–3.29(m,1H),3.13–3.01(m,2H),2.99(d,J＝4.9Hz,1H),2.90(d,J＝4.4Hz,4H),2.64–2.58(m,2H),2.26(s,1H),2.19(s,3H),2.09–1.91(m,3H),1.86–1.64(m,7H)。
实施例102
化合物I-97:2-((2S)-4-(5-氟-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲基-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000436
化合物I-97的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氟-1-(甲氧羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A46)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3),((2S，4R)- 4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-97。
化合物I-97(58毫克)。MS:624.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),6.90–6.85(m,1H),6.78(s,1H),5.55–5.16(m,2H),4.61–4.45(m,3H),4.07–3.90(m,4H),3.73(d,J＝13.6Hz,2H),3.53–3.42m,3H),3.12–3.01(m,1H),2.99(d,J＝4.5Hz,4H),2.84–2.76(m,1H),2.61–2.50(m,2H),2.26(s,2H),2.19(s,3H),1.85–1.60(m,6H)。
实施例103
化合物I-98a和化合物I-98b:2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-5,7-二氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-5,7-二氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000437
化合物I-98a和化合物I-98b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5,7-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A44)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，并经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)，制备得到化合物I-98a和化合物I-98b。
化合物I-98a(保留时间4.473分钟,65毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.73(s,1H),7.09(dd,J＝10.4,8.1Hz,1H),6.97(d,J＝10.2Hz,1H),6.93-6.77(m,1H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),5.01–4.78(m,1H),4.21(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.12–3.94(m,2H),3.88-3.69(m,1H),3.67–3.56(m,1H),3.56–3.38(m, 3H),3.31–3.17(m,2H),3.07(d,J＝13.1Hz,1H),3.02-2.85(m,3H),2.84-2.55(m,3H),2.33(s,3H),2.16(d,J＝7.7Hz,1H),1.91–1.87(m,2H),1.81–1.49(m,5H)。
化合物I-98b(保留时间4.688分钟,55毫克)。MS:592.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.98(s,1H),7.18–7.02(m,2H),6.95-6.75(m,1H),6.17(s,J＝16.6Hz,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),5.08–4.86(m,1H),4.33–4.29(m,1H),4.26–4.16(m,1H),4.01(d,J＝11.7Hz,2H),3.74–3.63(m,2H),3.63–3.40(m,2H),3.05(t,J＝16.0Hz,1H),2.98-2.86(m,2H),2.81(d,J＝17.4Hz,1H),2.68-2.56(m,3H),2.32(s,3H),2.15(q,J＝8.8Hz,1H),1.95–1.79(m,2H),1.79–1.49(m,7H)。
实施例104
化合物I-99:2-((2S)-4-(5,7-二氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000438
化合物I-99的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5,7-二氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A44)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯经Pre-HPLC制备得到化合物I-99。
化合物I-99(35毫克)。MS:610.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.73(s,1H),7.15–6.93(m,2H),5.49–5.06(m,2H),4.20–4.16(m,2H),4.11–3.96(m,2H),3.82–3.46(m,4H),3.14–2.76(m,6H),2.61(s,2H),2.32(s,3H),2.23–2.11(m,1H),2.01–1.49(m,9H)。
实施例105
化合物I-100a和化合物I-100b:2-((S)-4-((S)-2'-((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((R)-2'-((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-5-(三氟甲基)-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000439
化合物I-100a和化合物I-100b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A43)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯，并经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物I-100a和化合物I-100b。
化合物I-100a(保留时间7.008分钟,15毫克)。MS:660.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),5.45–5.05(m,3H),4.44–4.28(m,2H),4.00–3.88(m,2H),3.62–3.35(m,5H),3.19–2.84(m,6H),2.65–2.58(m,1H),2.53(s,3H),2.26–2.19(m,1H),2.11–1.74(m,6H)。
化合物I-100b(保留时间7.199分钟,25毫克)。MS:660.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),5.45–5.05(m,3H),4.44–4.28(m,2H),4.00–3.88(m,2H),3.62–3.35(m,5H),3.19–2.84(m,6H),2.65–2.58(m,1H),2.53(s,3H),2.26–2.19(m,1H),2.11–1.74(m,6H)。
实施例106
化合物I-101：2-((2S)-4-(7-氯-5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000440
化合物I-101的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A47)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-101。
化合物I-101(61毫克)。MS:622.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.80(s,1H),7.14(t,J＝2.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.44–5.27(m,2H),5.20(s,1H),4.56–4.39(m,2H),3.86–3.53(m,6H),3.46(s,1H),3.13–3.1(m,2H),3.07–2.93(m,2H),2.91(d,J＝4.6Hz,3H),2.87–2.71(m,1H),2.64–2.52(m,3H),2.20(d,J＝3.5Hz,3H),2.09–1.99(m,1H),1.93–1.65(m,6H)。
实施例107
化合物I-102：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-氯-5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000441
化合物I-102的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A47)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)制备得到化合物I-102。
化合物I-102(13毫克)。MS:604.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.83(s,1H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(t,J＝2.7Hz,1H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),6.19(dd,J＝16.6,2.8Hz,1H),5.77(d,J＝10.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.80(s,1H),4.57–4.27(m,3H),4.03(s,1H),3.69–3.27(m,5H),3.14–3.05(m,2H),2.91(d,J＝4.7Hz,4H),2.87–2.75(m,1H),2.55(s,2H),2.20(d,J＝3.9Hz,4H),2.08–1.62(m,8H)。
实施例108
化合物I-103a和化合物I-103b:2-((S)-4-((S)-6-氟-5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((R)-6-氟-5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000442
化合物I-103a和化合物I-103b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A48)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯，并经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish  Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物I-103a和化合物I-103b。
化合物I-103a(保留时间4.735分钟,41毫克)。MS:606.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.74(s,1H),7.02–6.85(m,2H),5.45–5.15(m,2H),4.77(s,2H),4.19(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),4.00(dd,J＝10.7,6.1Hz,1H),3.68–3.52(m,3H),3.10–3.07(m,1H),3.04–2.77(m,4H),2.74–2.54(m,2H),2.32(s,3H),2.24–1.98(m,4H),1.92–1.88(m,2H),1.80–1.79(s,2H),1.77–1.42(m,7H)。
化合物I-103b(保留时间4.758分钟,50毫克)。MS:606.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.74(s,1H),7.02–6.85(m,2H),5.45–5.15(m,2H),4.77(s,2H),4.19(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),4.00(dd,J＝10.7,6.1Hz,1H),3.68–3.52(m,3H),3.10–3.07(m,1H),3.04–2.77(m,4H),2.74–2.54(m,2H),2.32(s,3H),2.24–1.98(m,4H),1.92–1.88(m,2H),1.80–1.79(s,2H),1.77–1.42(m,7H)。
实施例109
化合物I-104a和化合物I-104b:2-((2S)-4-((1S)-7-氯-2'-((2S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((2S)-4-((1R)-7-氯-2'-((2S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000443
化合物I-104a和化合物I-104b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((7-氯-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A47)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2- 基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯，并经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物I-104a和化合物I-104b。
化合物I-104a(保留时间7.198分钟,11毫克)。MS:640.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.75(s,1H),7.13(s,1H),7.05(s,1H),5.43–5.28(m,2H),5.21–5.18(m,2H),4.24–4.18(m,1H),4.11–4.07(m,1H),3.70–3.58(m,3H),3.44–3.28(m,3H),3.12–3.08(m,2H),3.03–2.79(m,5H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),2.14–1.98(m,2H),1.96–1.67(m,6H)。
化合物I-104b(保留时间7.46分钟,20毫克)。MS:640.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.75(s,1H),7.13(s,1H),7.05(s,1H),5.43–5.28(m,2H),5.21–5.18(m,2H),4.24–4.18(m,1H),4.11–4.07(m,1H),3.70–3.58(m,3H),3.44–3.28(m,3H),3.12–3.08(m,2H),3.03–2.79(m,5H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),2.14–1.98(m,2H),1.96–1.67(m,6H)。
实施例110
化合物I-105a和化合物I-105b:2-((S)-1-丙烯酰-4-((S)-6-氟-5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-1-丙烯酰-4-((R)-6-氟-5-甲基-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧基-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000444
化合物I-105a和化合物I-105b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A48)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)， 并经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物I-105a和化合物I-105b。
化合物I-105a(保留时间4.249分钟,6毫克)。MS:588.5(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),7.15(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),6.99(t,J＝9.0Hz,1H),6.94–6.73(m,1H),6.17(d,J＝16.3Hz,1H),5.75(d,J＝9.9Hz,1H),5.08(s,1H),4.46–4.12(m,2H),4.05–3.98(m,1H),3.86–3.80(m,1H),3.73–3.44(m,4H),3.11–2.85(m,3H),2.79–2.74(m,1H),2.60–2.54(m,2H),2.52(s,1H),2.32(s,3H),2.16–2.14(m,1H),2.10(d,J＝1.9Hz,3H),1.91(m,1H),1.85–1.48(m,7H)。
化合物I-105b(保留时间4.333分钟,9毫克)。MS:588.5(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),7.15(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),6.99(t,J＝9.0Hz,1H),6.94–6.73(m,1H),6.17(d,J＝16.3Hz,1H),5.75(d,J＝9.9Hz,1H),5.08(s,1H),4.46–4.12(m,2H),4.05–3.98(m,1H),3.86–3.80(m,1H),3.73–3.44(m,4H),3.11–2.85(m,3H),2.79–2.74(m,1H),2.60–2.54(m,2H),2.52(s,1H),2.32(s,3H),2.16–2.14(m,1H),2.10(d,J＝1.9Hz,3H),1.91(m,1H),1.85–1.48(m,7H)。
实施例111
化合物I-106a和化合物I-106b：2-((S)-4-((S)-5-溴-2'-((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((R)-5-溴-2'-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000445
Figure PCTCN2021138375-appb-000446
化合物I-106a和化合物I-106b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(6-((5-溴-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A45)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯，并经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物I-106a和化合物I-106b。
化合物I-106a(保留时间6.961分钟,16毫克)。MS:670.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),5.56–5.35(m,2H),5.34-5.17(m,1H),4.97–4.38(m,4H),4.24–3.77(m,5H),3.70–3.57(m,2H),3.44–3.37(m,1H),3.19–3.02(m,2H),3.01-2.87(m,4H),2.86–2.60(m,3H),2.37–2.03(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.86–1.66(m,3H)。
化合物I-106b(保留时间7.133分钟,18毫克)。MS:670.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),5.58–5.23(m,2H),5.21-4.89(m,1H),4.70-4.43(m,2H),4.32–3.80(m,4H),3.77–3.64(m,3H),3.54-3.28(m,3H),3.21–3.08(m,1H),3.07–2.77(m,4H),2.74-2.56(m,2H),2.32-2.11(m,2H),1.90–1.56(m,6H)。
实施例112
化合物I-107：4’-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1-基)-2’-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧代-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-5-碳腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000447
步骤1:(2S)-4-(5-氰基-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体I-107-1)
将(2S)-4-(5-溴-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'-H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I-106-2,300毫克,0.220毫摩尔),氰化锌(129毫克,1.102毫摩尔),Pd 2dba 3(40.4毫克,0.044毫摩尔)和dppf(24.44毫克,0.044毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液在100℃搅拌缓反应1.5小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(2S)-4-(5-氰基-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290毫克,84％收率)。MS:638.2(M+H) +。
步骤2:4’-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1-基)-2’-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧代-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-5-碳腈的制备
化合物I-107的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(5-氰基-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I-107-1)代替(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I-5/步骤2)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-107。
化合物I-107(10毫克).MS:617.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.74–7.49(m,2H),7.44-7.29(m,1H),5.45–5.20(m,2H),5.19-5.05(m,1H),5.03-4.45(m,2H),4.32-4.20(m,1H),4.17-4.07(m,1H),4.05–3.74(m,2H),3.75–3.57(m,3H),3.47-3.43(m,2H),3.16–3.00(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.90-2.79(m,3H),2.42-2.32(m,3H),2.17–2.02(m,1H),1.97–1.64(m,5H)。
实施例113
化合物I-108：2-((2S)-4-(5-环丙基-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000448
步骤1:(2S)-2-(氰甲基)-4-(5-环丙基-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(中间体I-108-1)
将(2S)-4-(5-溴-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I-106-2,200毫克,0.147毫摩尔),Cs 2CO 3(144毫克,0.44毫摩尔),PdCl 2(dppf)(21.50毫克,0.029毫摩尔)和环丙基硼酸(76毫克,0.882毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液在100℃搅拌缓反应1.5小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(2S)-2-(氰甲基)-4-(5-环丙基-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克,85％收率)。MS:638.0(M+H) +。
步骤2:2-((2S)-4-(5-环丙基-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈的制备
化合物I-108的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-2-(氰甲基)-4-(5-环丙基-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I-108-1)代替(2S)-2-(氰甲基)-4-(2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I-5/步骤2)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-108。
化合物I-108(30毫克)。MS:632.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.11-7.03(m,1H),7.03–6.84(m,2H),5.45-5.26(m,2H),5.22-5.08(m,1H),4.96-4.60(m,2H),4.28-4.22(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.71–3.55(m,5H),3.32(m,1H),3.11(m,1H),3.03-2.90(m,2H),2.89-2.69(m,4H),2.43-2.31(m,3H),2.16–1.98(m,2H),1.97-1.78(m,4H),1.77-1.61(m,2H),0.95–0.79(m,2H),0.66–0.48(m,2H)。
实施例114
化合物I-109a和化合物I-109b:2-((S)-4-((S)-5-氯-7-氟-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((R)-5-氯-7-氟-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000449
化合物I-109a和化合物I-109b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A36)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯，并经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物I-109a和化合物I-109b。
化合物I-109a(保留时间4.903分钟,36毫克)。MS:644.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),5.61–5.19(m,4H),4.85–4.48(m,4H),4.43–3.83(m,4H),3.80–3.33(m,3H),3.23–2.95(m,7H),2.89–2.58(m,3H),2.01(q,J＝7.7Hz,1H),1.87(d,J＝7.6Hz,4H)。
化合物I-109b(保留时间5.508分钟,38毫克)。MS:644.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.10(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),5.43–5.19(m,3H),5.17–4.92(m,2H),4.47–4.34(m,2H),3.94–3.84(m,2H),3.66–3.35(m,4H),3.10–3.07(m,1H),3.05–2.57(m,6H),2.53(s,3H),2.26–2.19(m,1H),2.12–1.73(m,6H)。
实施例115
化合物I-110:2-((2S)-4-(2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4,4-二甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000450
化合物I-110的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A52)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-110。
化合物I-110(43毫克)。MS:620.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.10(m,3H),5.60–5.22(m,3H),4.86–4.74(m,3H),4.59–4.49(m,1H),4.37–4.18(m,2H),3.97–3.87(m,2H),3.54–3.42(m,3H),3.22–2.83(m,7H),2.77–2.54(m,1H),2.38(m,1H),2.26–2.02(m,1H),1.98–1.63(m,4H),1.32–1.22(m,6H)。
实施例116
化合物I-111：2-((2S)-4-(4-氯-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000451
化合物I-111的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((4-氯-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A49)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基 吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-111。
化合物I-111(49毫克)。MS:612.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.31–7.18(m,2H),7.18–6.90(m,2H),5.61–5.19(m,4H),4.87–4.73(m,2H),4.59(m,1H),4.35–3.91(m,5H),3.51–3.34(m,2H),3.26–2.91(m,8H),2.82–2.58(m,2H),2.56–2.29(m,2H),2.12(m,1H)。
化合物I-111a和化合物I-111b
2-((S)-4-((S)-4-氯-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((R)-4-氯-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000452
将2-((2S)-4-(4-氯-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克)经SFC手性拆分(CHIRALART Cellulose SB,2cm×25cm,5um column,流动相A:MtBE(0.5％2mM NH3-MEOH),流动相B:MeOH:DCM＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-111a(保留时间为2.174分钟,13毫克)和第二个组分峰化合物I-111b(保留时间为2.95分钟,20毫克)。
化合物I-111a(保留时间为2.174分钟,13毫克):MS:612.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.31–7.18(m,2H),7.18–6.90(m,2H),5.61–5.19(m,4H),4.87–4.73(m,2H),4.59(m,1H),4.35–3.91(m,5H),3.51–3.34(m,2H),3.26–2.91(m,8H),2.82–2.58(m,2H),2.56–2.29(m,2H),2.12(m,1H)。
化合物I-111b(保留时间为2.95分钟,20毫克):MS:612.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.31–7.18(m,2H),7.18–6.90(m,2H),5.61–5.19(m,4H),4.87–4.73 (m,2H),4.59(m,1H),4.35–3.91(m,5H),3.51–3.34(m,2H),3.26–2.91(m,8H),2.82–2.58(m,2H),2.56–2.29(m,2H),2.12(m,1H)。
实施例117
化合物I-112：2-((2S)-4-(5-氯-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000453
化合物I-112的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A22)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-112。
化合物I-112(79毫克)。MS:626.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.96–9.93(m,1H),7.38–7.13(m,3H),5.58–5.13(m,4H),4.68–4.44(m,4H),4.14–3.38(m,6H),3.26–2.62(m,10H),2.32–1.91(m,2H),1.91–1.60(m,4H)。
化合物I-112a和化合物I-112b
2-((S)-4-((R)-5-氯-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((S)-5-氯-2'-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000454
将2-((2S)-4-(5-氯-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(90毫克)经SFC手性拆分(CHIRALPAK IE,2cm×25cm,5um column,流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH),流动相B:MeOH:DCM＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-112a(保留时间为1.986分钟,30毫克)和第二个组分峰化合物I-112b(保留时间为2.919分钟,25毫克)。
化合物I-112a(保留时间为1.986分钟,30毫克):MS:626.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.96–9.93(m,1H),7.38–7.13(m,3H),5.58–5.13(m,4H),4.68–4.44(m,4H),4.14–3.38(m,6H),3.26–2.62(m,10H),2.32–1.91(m,2H),1.91–1.60(m,4H)。
化合物I-112b(保留时间为2.919分钟,25毫克):MS:626.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.96–9.93(m,1H),7.38–7.13(m,3H),5.58–5.13(m,4H),4.68–4.44(m,4H),4.14–3.38(m,6H),3.26–2.62(m,10H),2.32–1.91(m,2H),1.91–1.60(m,4H)。
实施例118
化合物I-113：2-((2S)-4-(6-氟-2'-(((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000455
化合物I-113的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((6-氟-1-(甲氧羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A48)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-113。
化合物I-113(72毫克)。MS:624.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.20–6.86(m,2H),5.57–5.12(m,3H),5.05-4.75(m,1H),4.67–4.45(m,2H),4.13-3.76(m,8H),3.63–3.34(m,5H),3.13–3.09(m,1H),3.04–2.79(m,5H),2.70-2.59(m,2H),2.13-2.06(m,3H),1.86–1.59(m,3H)。
实施例119
化合物I-114:2-((2S)-4-(5-氯-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'H-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000456
化合物I-114的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(甲氧羰基)异色-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A53)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-114。
化合物I-114(7毫克)。MS:628.1(M+H) +。
实施例120
化合物I-115a和化合物I-115b:2-((S)-4-((S)-5-氯-2'-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氟-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((R)-5-氯-2'-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氟-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'H-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000457
化合物I-115a和化合物I-115b的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A36)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C6)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯，并经SFC手性拆分(柱型号：Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250x25mm，10μm色谱柱，流动相：40％甲醇在二氧化碳中)制备得到化合物I-115a和化合物I-115b。
化合物I-115a(保留时间5.137分钟,6毫克)。MS:622.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.79(s,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),5.38–5.31(m,1H),5.25–5.19(m,1H),4.82(s,2H),4.45–4.34(m,2H),3.87–3.74(m,2H),3.66–363(m,2H),3.60-3.54(m,5H),3.13–3.04(m,1H),3.01–2.97(m,2H),2.91–2.89(m,1H),2.84–2.59(m,6H),1.94–1.66(m,4H)。
化合物I-115b(保留时间5.37分钟,2毫克)。MS:622.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.79(s,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),5.38–5.31(m,1H),5.25–5.19(m,1H),4.82(s,2H),4.45–4.34(m,2H),3.87–3.74(m,2H),3.66–363(m,2H),3.60-3.54(m,5H),3.13–3.04(m,1H),3.01–2.97(m,2H),2.91–2.89(m,1H),2.84–2.59(m,6H),1.94–1.66(m,4H)。
实施例121
化合物I-116:2-((2S)-4-(5-氯-7-氟-2’-(((2S,4R,5S)-4-氟-1,5-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧代-3,4,5’，8’-四氢-2H，6’-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4’-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000458
化合物I-116的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A36)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S,4R,5S)-4-氟-1,5-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C7)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-116。
化合物I-116(3.6毫克)。MS:658.3(M+H) +。
实施例122
化合物I-117:2-((2S)-4-(4-氯-6-氟-2'-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000459
化合物I-117的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((4-氯-6-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁 酯(中间体A54)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-117。
化合物I-117(76毫克)。MS:630.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.02(s,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.54–5.28(m,3H),4.66–4.43(m,4H),4.17–3.72(m,7H),3.52–4.38(m,2H),3.27–3.10(m,2H),3.00(s,3H),2.98–2.93(m,2H),2.83–2.78(m,2H),2.73–2.68(m,1H),2.32–2.22(m,1H),2.10–1.98(m,1H)。
实施例123
化合物I-118:2-((2S)-4-(5-氯-7-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5'，8'-二氢-6'H-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000460
化合物I-118的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-7-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A55)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-118。
化合物I-118(22毫克)。MS:646.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.46(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.36(dt,J＝9.8,2.6Hz,1H),5.57–5.15(m,4H),4.61–4.43(m,2H),4.06–3.68(m,7H),3.66-3.53(m,2H),3.18–3.05(m,2H),3.05–2.89(m,5H),2.83–2.59(m,4H),2.21-2.01(m,2H)。
实施例124
化合物I-119:2-((2S)-4-(5-氯-7-氟-2'-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'H-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000461
化合物I-119的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-7-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A55)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-119。
化合物I-119(12毫克)。MS:628.4(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝10.1Hz,1H),5.41–5.24(m,2H),5.17-4.92(m,2H),4.55–4.49(m,1H),4.41-4.17(m,1H),3.96-3.87(m,2H),3.72-3.67(m,3H),3.62-3.47(m,4H),3.15-3.05(m,2H),3.01–2.87(m,4H),2.74–2.58(m,3H),2.26–2.16(m,1H),2.08–1.75(m,4H)。
实施例125
化合物I-120:2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2'-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'H-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000462
化合物I-120的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-8-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A56)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3),((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-120。
化合物I-120(62毫克)。MS:646.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.48(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.08(td,J＝9.5,8.6,1H),5.60–5.17(m,3H),4.90–4.79(m,2H),4.64–4.58(m,1H),4.45–4.16(m,2H),4.11–4.05(mz,3H),3.93–3.79(m,4H),3.76–3.37(m,3H),3.21–3.08(m,5H),3.01–2.77(m,3H),2.70–2.65(m,1H),2.46–2.38(m,1H)。
化合物I-120a和化合物I-120b
2-((S)-4-((S)-5-氯-8-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'H-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-(((R)-5-氯-8-氟-2'-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'H-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000463
将2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2'-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'H-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克)经SFC手性拆分(CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5um column,流动相A:MTBE,流动相B:MeOH:DCM＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-120a(保留时间为0.928分钟,16毫克)和第二个组分峰化合物I-120b(保留时间为1.411分钟,20毫克)。
化合物I-120a(保留时间为0.928分钟,16毫克)。MS:646.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.48(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.08(td,J＝9.5,8.6,1H),5.60–5.17(m, 3H),4.90–4.79(m,2H),4.64–4.58(m,1H),4.45–4.16(m,2H),4.11–4.05(mz,3H),3.93–3.79(m,4H),3.76–3.37(m,3H),3.21–3.08(m,5H),3.01–2.77(m,3H),2.70–2.65(m,1H),2.46–2.38(m,1H)。
化合物I-120b(保留时间为1.411分钟,20毫克)。MS:646.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.48(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.08(td,J＝9.5,8.6,1H),5.60–5.17(m,3H),4.90–4.79(m,2H),4.64–4.58(m,1H),4.45–4.16(m,2H),4.11–4.05(mz,3H),3.93–3.79(m,4H),3.76–3.37(m,3H),3.21–3.08(m,5H),3.01–2.77(m,3H),2.70–2.65(m,1H),2.46–2.38(m,1H)。
实施例126
化合物I-121:2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000464
步骤1:(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲亚砜基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A58,220毫克,0.306毫摩尔)溶于DCM(5毫升)中,在0℃时搅拌缓慢加入mCPBA(63.3毫克,0.367毫摩尔)。滴加完后，将反应混合物在20℃搅拌搅拌反应2小时。然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲亚砜基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(225毫克,98％)。MS:735.4(M+H) +。
步骤2:(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-(甲亚砜基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220毫克,0.299毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入碳酸铯(146毫克,0.449毫摩尔)和((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(80毫克,0.598毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至60℃并搅拌12小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150毫克,62.3％)。MS:804.4(M+H) +。
步骤3:2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2’-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧代-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
将(2S)-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-6-((5-氯-8-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150毫克,0.186毫摩尔)的TFA(2毫升)溶液在20℃并搅拌反应2小时。将反应液浓缩得到粗产物，将粗产物和甲醇钠(30.2毫克,0.559毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液在60度搅拌反应0.5小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2’-(((2S,4R)-4-氟-1- 甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧代-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,46.9％)。MS:572.3(M+H) +。
步骤4:2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
将2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2’-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6’-氧代-3,4,5’,8’-四氢-2H,6’-螺环[萘-1,7’-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4’-基)哌嗪-2-基)乙腈(50毫克,0.087毫摩尔)和2-氟丙烯酸(11.81毫克,0.131毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入HATU(49.9毫克,0.131毫摩尔)和DIEA(22.59毫克,0.175毫摩尔)。滴完后，将反应混合物缓慢升至20℃并搅拌2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC纯化得到白色固体2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(30毫克,35.5％)。MS:644.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.09(s,1H),9.71(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.17-7.07(m,1H),5.53-5.37(m,1H),5.37-5.18(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.12-3.81(m,3H),3.71-3.68(m,1H),3.62-3.55(m,3H),3.35-3.30(m,2H),3.13-3.08(m,1H),3.05-2.95(m,7H),2.87-2.80(m,2H),2.69-2.56(m,2H),2.30-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.77-1.15(m,3H)。
实施例127
化合物I-122：2-((2S)-4-(5-氯-8-氟-2'-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-5',8'-二氢-6'H-螺环[异色烷-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000465
化合物I-122的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-1-(乙氧羰基)-8-氟异色胺-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间 体A56)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-122。
化合物I-122(22毫克).MS:628.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.47(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),7.07(t,J＝9.7Hz,1H),5.48–5.23(m,2H),4.79–4.68(m,1H),4.54–4.48(m,1H),4.33–4.28(m,1H),4.04–3.98(m,2H),3.95–3.65(m,5H),3.41–3.38(m,2H),3.27–3.01(m,7H),2.91–2.88(m,3H),2.50–2.33(m,1H),2.30–1.96(m,4H)。
实施例128
化合物I-123:2-((2S)-4-(4-氯-5-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000466
化合物I-123的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((4-氯-5-氟-1-(甲氧羰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A59)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3),((2S，4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(中间体C3)代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-123。
化合物I-123(112毫克)。MS:630.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95–9.88(m,1H),7.28–7.18(m,2H),7.07–6.98(m,1H),6.82–6.68(m,1H),5.37–5.28(m,2H),5.26–5.06(m,3H),4.23–4.18(m,2H),4.11–4.08(m,2H),4.00–3.37(m,5H),3.24–2.59(m,8H),2.35–2.18(m,2H),2.18–1.98(m,3H),1.96–1.74(m,2H)。
化合物I-123a和化合物I-123b:2-((S)-4-((R)-4-氯-5-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'- 基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-((S)-4-氯-5-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000467
将2-((2S)-4-(4-氯-5-氟-2'-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6'-氧代-2,3,5',8'-四氢-6'H-螺环[茚-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(110毫克)经SFC手性拆分(CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5um column,流动相A:MTBE,流动相B:MeOH:DCM＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-123a(保留时间为1.872分钟,40毫克)和第二个组分峰化合物I-123b(保留时间为2.467分钟,25毫克)。
化合物I-123a(保留时间为1.872分钟,40毫克)。MS:630.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95–9.88(m,1H),7.28–7.18(m,2H),7.07–6.98(m,1H),6.82–6.68(m,1H),5.37–5.28(m,2H),5.26–5.06(m,3H),4.23–4.18(m,2H),4.11–4.08(m,2H),4.00–3.37(m,5H),3.24–2.59(m,8H),2.35–2.18(m,2H),2.18–1.98(m,3H),1.96–1.74(m,2H)。
化合物I-123b(保留时间为2.467分钟,25毫克)。MS:630.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95–9.88(m,1H),7.28–7.18(m,2H),7.07–6.98(m,1H),6.82–6.68(m,1H),5.37–5.28(m,2H),5.26–5.06(m,3H),4.23–4.18(m,2H),4.11–4.08(m,2H),4.00–3.37(m,5H),3.24–2.59(m,8H),2.35–2.18(m,2H),2.18–1.98(m,3H),1.96–1.74(m,2H)。
实施例129
化合物I-124：2-((2S)-4-(5-氯-7-氟-2'-(((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000468
化合物I-124的合成参考化合物I-5，通过使用(2S)-4-(2-氯-6-((5-氯-7-氟-1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A36)代替(2S)-4-(2-氯-6-((1-(甲氧羰基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A3)，中间体C8代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和2-氟代丙烯酰氯(中间体B1)代替丙烯酰氯制备得到化合物I-124。
化合物I-124(36毫克)。MS:670.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.85(s,1H),7.40–7.13(m,2H),5.64–5.14(m,3H),4.55–4.26(m,2H),4.18–3.22(m,14H),3.22–2.82(m,3H),2.79–2.54(m,2H),2.44–1.95(m,5H),1.92–1.59(m,3H)。
化合物I-124a和化合物I-124b:2-((2S)-4-((1R)-5-氯-7-氟-2'-(((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((2S)-4-((1S)-5-氯-7-氟-2'-(((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5'，8'-四氢-2H，6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure PCTCN2021138375-appb-000469
将2-((2S)-4-(5-氯-7-氟-2'-(((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6'-氧代-3,4,5',8'-四氢-2H,6'-螺环[萘-1,7'-吡啶[3,2-d]嘧啶]-4'-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(90毫克)经SFC手性拆分(CHIRALPAK IE,2cm×25cm,5um column,流动 相A:MtBE(0.5％2mM NH3-MEOH),流动相B:MeOH:DCM＝1:1)得到均为白色固体的第一个组分峰化合物I-124a(保留时间为0.993分钟,30毫克)和第二个组分峰化合物I-124b(保留时间为2.596分钟,25毫克)。
化合物I-124a(保留时间为0.993分钟,30毫克)。MS:670.3(M+H) +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.85(s,1H),7.40–7.13(m,2H),5.64–5.14(m,3H),4.55–4.26(m,2H),4.18–3.22(m,14H),3.22–2.82(m,3H),2.79–2.54(m,2H),2.44–1.95(m,5H),1.92–1.59(m,3H)。
化合物I-124b(保留时间为2.596分钟,25毫克)。MS:670.3(M+H) +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.85(s,1H),7.40–7.13(m,2H),5.64–5.14(m,3H),4.55–4.26(m,2H),4.18–3.22(m,14H),3.22–2.82(m,3H),2.79–2.54(m,2H),2.44–1.95(m,5H),1.92–1.59(m,3H)。
效果实施例1 细胞水平药效评价
本实验旨在验证本发明化合物对KRAS G12C突变的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞和KRAS G12C突变的MIA PaCa-2人胰腺癌细胞的增殖抑制效果。
1.主要实验材料和仪器：
DMEM细胞培养基+GlutaMAXTM-I(Invitrogen)，RPMI 1640细胞培养基+L-Glutamine(Invitrogen)，胎牛血清(Corning)，二甲基亚砜DMSO(Sigma)，青霉素链霉素(Gibico)，杜氏磷酸盐缓冲液DPBS(Corning)，胰酶TryPLETM Express(Gibco)，96孔细胞培养板(Corning)，Cell titer
Figure PCTCN2021138375-appb-000470
(Promega)，TC-20细胞计数仪(Bio-rad)，
多功能酶标仪Bio Synergy NEO2(Bio-tek)。
人非小细胞肺癌细胞NCI-H358(ATCC)培养于培养于10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中。
人胰腺癌细胞MIA PaCa-2(ATCC)培养于10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中。
2.实验步骤
将NCI-H358和MIA PaCa-2细胞种到96孔细胞培养板(NCI-H358每孔约800个细胞，MIA PaCa-2每孔约1200个细胞)，将种好细胞的96孔培养板移入37℃，5％CO 2培养箱中过夜培养。将测试化合物用DMSO配制为10mM母液。利用DMSO对待测定化合物按3.16倍进行梯度稀释，共9个浓度梯度，最高浓度为1mM，在第九个浓度之后设置DMSO对照。将梯度稀释的待测化合物和阳性化合物用细胞培养液稀释33.3倍，混 匀，然后转入40μL体积至96孔细胞培养板。将96孔细胞培养板移入到37℃，5％CO 2培养箱中孵育5天。取出细胞培养板，室温平衡30分钟。加入60ul的celltiter Glo试剂到含有120ul细胞培养试剂的96孔细胞培养板。在摇床上350rpm振动20min，使细胞充***解。利用Bio-TeK SYNERGY NEO2读取化合物发光信号值。酶标仪测定不同细胞数量下的化学发光值(Luminescent)，根据DMSO对照和培养基对照计算待测化合物的细胞毒性百分比，以化合物的浓度为横坐标，以化合物细胞毒力的百分比(cytotoxicity％)为纵坐标，利用GraphPad Prism拟合(fit)药物半数抑制浓度IC50，结果如表1所示。
表1：本发明化合物对NCI-H358和MIA PaCa-2细胞毒性的测定IC 50值
化合物编号 NCI-H358 IC 50(μM) MIA PaCa-2 IC 50(μM)
I-1 1.24 1.56
I-3 3.77 4.73
I-3b 1.22 1.28
I-5 0.007 0.01
I-5a 0.186 0.411
I-5b 0.003 0.008
I-6 0.051 0.090
I-6b 0.032 0.062
I-7 2.5 >10
I-9 0.358 1.84
I-10a 9.07 >10
I-10b 0.108 0.346
I-11 0.036 0.069
I-14 0.057 0.172
I-18 0.315 1.04
I-20b 0.945 2.65
I-21 0.388 0.877
I-22 0.344 0.778
I-26 0.083 0.304
I-27 0.043 0.154
I-28 0.006 0.013
I-29 0.003 0.005
I-30 0.29 0.639
I-31 1.75 5.76
I-35 0.461 0.825
I-36 0.035 0.153
I-37 0.003 0.008
I-38 1.085 3.238
II-1 0.052 0.271
II-1a 0.484 1.66
II-1b 0.015 0.04
II-2 1.13 4.23
II-2b 0.504 1.61
II-3 0.55 1.97
II-5b 0.257 1.09
II-6 0.066 0.069
I-46 0.679 1.886
I-47 1.585 8.625
I-48 0.803 2.254
I-50 0.309 1.177
I-51 0.031 0.112
I-52 0.246 1.917
I-54 0.007 0.057
I-55 0.189 1.06
I-56 0.0096 0.0159
I-57 0.0012 0.0007
I-58 0.055 0.063
I-59 0.008 0.012
I-59a 0.575 0.843
I-59b 0.005 0.011
I-60 0.878 >1
I-61 0.2489 0.6414
I-62 0.0588 0.0803
I-63 0.0006 0.0005
I-66 0.0064 0.0148
I-67 0.1243 0.5909
I-68 0.0059 0.0336
I-69 0.9035 0.2099
I-70 0.0332 0.1025
I-71 0.3048 1.209
I-72 2.44 8.23
I-73 0.022 0.074
I-74 0.005 0.011
I-75 0.231 0.746
I-76 0.089 0.157
I-77 0.002 0.008
I-78 0.016 0.062
I-79 0.004 0.014
I-80 1.22 3.95
I-81 0.216 0.984
I-82 0.014 0.098
I-83 0.021 0.108
I-84 0.005 0.012
I-85 0.024 0.062
I-86 0.072 0.103
I-87 1.166 1.987
I-88 0.066 0.178
I-89 0.007 0.013
I-90 0.101 0.161
I-91 0.107 0.113
I-92 0.004 0.005
I-93 0.217 0.445
I-94 0.622 0.742
I-95 0.024 0.041
I-96 0.141 0.537
I-97 0.089 0.44
I-98a 0.264 0.258
I-98b 0.001 0.001
I-99 0.044 0.056
I-100a 5.16 7.14
I-100b 0.052 0.086
I-101 0.153 0.167
I-102 0.009 0.010
I-103a 0.760 0.575
I-103b 0.080 0.101
I-104a 1.513 3.362
I-104b 0.029 0.052
I-105a 0.028 0.026
I-105b 0.003 0.005
I-106a 0.899 0.692
I-106b 0.008 0.004
I-107 0.101 0.086
I-108 0.612 0.694
I-109a 2.092 1.437
I-109b 0.006 0.003
I-110 0.256 0.453
I-111 0.009 0.017
I-111a 0.227 0.748
I-111b 0.004 0.005
I-112 0.009 0.013
I-112a 0.004 0.005
I-112b 0.440 0.591
I-113 0.14 0.27
I-114 0.002 0.009
I-115a 0.014 0.061
I-115b 2.969 4.203
I-116 0.163 0.385
I-117 0.016 0.055
I-118 0.0183 0.097
I-119 0.008 0.010
I-120 0.012 0.016
I-120a 0.005 0.008
I-120b 1.99 3.38
I-121 0.005 0.011
I-122 0.005 0.081
I-123 0.038 0.277
I-123a 0.029 0.054
I-123b 0.376 3.146
I-124 0.0026 0.006
I-124a 0.002 0.006
I-124b 0.883 1.926
结论：本发明化合物对NCI-H358和MIA PaCa-2细胞具有良好的抑制活性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (17)

  1. 一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021138375-appb-100001
    环A为含2-4个N原子的4-12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；
    R 1为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、-C(＝O)-C≡CR c、-C(＝O)-C(＝O)-O-R d或-C(＝O)-R d；
    R a为氢、卤素或C 1-6烷基；
    R b和R c独立地为氢、C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”；
    各R b-1独立地为卤素、C 1-6烷氧基或-NR b-2R b-3；R b-2和R b-3独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R b-2、R b-3及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
    R d为C 1-6烷基；
    n为0、1、2或3；
    各R 4独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基”；
    各R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基或C 1-6烷氧基；
    R 2为-OR 2-1、-SR 2-2、-C(＝O)R 2-3、-S(＝O) 2R 2-4、-S(＝O)R 2-5、-(CR 1-1R 1-2) mR 2-6或NR 1- 3R 2-7；
    R 1-1、R 1-2和R 1-3独立地为氢或C 1-6烷基；
    m为0、1、2或3，当m为0时，表示R 2-6通过单键直接与母体相连；
    R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选 自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3- 10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
    R 2-6为氢、CN、卤素、羟基、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
    R 2-7为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
    各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
    R e-1、R e-2和R e-4独立地为卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)或NR e-5R e-6；R e-5和R e-6独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R e-5、R e-6及与它们相连接的N成共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
    各R e-3独立地为卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R e-7取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个R e-8取代的C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、NR e-5R e-6、-O(C＝O)NR e-13R e-14或-O(C＝O)OR e-15；R e-7和R e-8独立地为卤素、羟基、氰基、-COOH、C 1-6烷氧基或NR e-9R e-10，R e-9和R e-10独立地为氢、C 1-6烷基、-C(＝O)R e-11或-S(＝O) 2R e-12；R e-11和R e-12独立地为C 1-6烷基；
    R e-13和R e-14独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R e-13、R e-14及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；R e-15为氢或C 1-6烷基；
    R 3为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R 3-1取代的C 1-6烷基，其中，各R 3-1独立地为C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、CN、卤素或OH；
    X和Y独立地为O、NR 6或CR 7R 8；各R 6独立地为氢或C 1-6烷基；各R 7和R 8独立地为H或C 1-6烷基；Z为单键、O、NR 6或CR 7R 8；X、Y和Z不同时为O或不同时为NR 6；
    U、V、W和Q独立地为N或CR 5；
    各R 5独立地为H、卤素、羟基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、氰基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基砜基、C 3-6环烷基砜基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型、R构型或它们的混合物。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，环A为含2-4个N原子的4-12元脂杂环；所述的脂杂环为单环、桥环或螺环；
    R 1为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、-C(＝O)-C≡CR c、-C(＝O)-C(＝O)-O-R d或-C(＝O)-R d；
    R a为氢、卤素或C 1-6烷基；
    R b和R c独立地为氢、C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”；
    各R b-1独立地为卤素、C 1-6烷氧基或-NR b-2R b-3；R b-2和R b-3独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R b-2、R b-3及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
    R d为C 1-6烷基；
    n为0、1、2或3；
    各R 4独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基”；
    各R 4-1独立地为卤素、氰基、羟基或C 1-6烷氧基；
    R 2为-OR 2-1、-SR 2-2、-C(＝O)R 2-3、-S(＝O) 2R 2-4、-S(＝O)R 2-5、-(CR 1-1R 1-2) mR 2-6或NR 1- 3R 2-7；
    R 1-1、R 1-2和R 1-3独立地为氢或C 1-6烷基；
    m为0、1、2或3，当m为0时，表示R 2-6通过单键直接与母体相连；
    R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3- 10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
    R 2-6为氢、CN、卤素、羟基、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
    R 2-7为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
    各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、C 6-C 10芳基、被一个或多个R e-2取代的C 6-C 10芳基、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、C 3-10环烷基、或、被一个或多个R e-4取代的C 3-10环烷基；
    R e-1、R e-2和R e-4独立地为卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)或NR e-5R e-6；R e-5和R e-6独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R e-5、R e-6及与它们相连接的N成共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；
    各R e-3独立地为卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、被一个或多个R e-7取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个R e-8取代的C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、NR e-5R e-6、 -O(C＝O)NR e-13R e-14或-O(C＝O)OR e-15；R e-7和R e-8独立地为卤素、羟基、氰基、-COOH、C 1-6烷氧基或NR e-9R e-10，R e-9和R e-10独立地为氢、C 1-6烷基、-C(＝O)R e-11或-S(＝O) 2R e-12；R e-11和R e-12独立地为C 1-6烷基；
    R e-13和R e-14独立地为氢或C 1-6烷基，或者，R e-13、R e-14及与它们相连接的N共同形成“杂原子为N、或者N和O，杂原子数为1个或2个的4-10元杂环烷基”；R e-15为氢或C 1-6烷基；
    R 3为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R 3-1取代的C 1-6烷基，其中，各R 3-1独立地为C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、CN、卤素或OH；
    X和Y独立地为O、NR 6或CH 2；R 6为氢或C 1-6烷基；Z为单键、O、NR 6或CH 2；X、Y和Z不同时为O或不同时为NR 6；
    U、V、W和Q独立地为N或CR 5；
    各R 5独立地为H、卤素、羟基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、氰基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基砜基、C 3-6环烷基砜基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；
    带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型、R构型或它们的混合物。
  3. 如权利要求1-2中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，当环A为含2-4个N原子的4-12元脂杂环时，所述脂杂环为含2个N原子的6-10元脂杂环；
    和/或，当R a为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R a为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当R b和R c独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当各R b-1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当各R b-1独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基；
    和/或，当R b-2和R b-3独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当R d为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当各R 4独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当各R 4-1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R e取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基；
    和/或，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基””时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100002
    和/或，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””时，所述“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100003
    和/或，当R 2-6为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-6为C 1-6烷基或“被一个或多个R e取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当R 2-6为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基；
    和/或，当R 2-6独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基””时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100004
    和/或，当R 2-6为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””时，所述“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100005
    和/或，当各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基””时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100006
    和/或，当各R e独立地为“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””，所述“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100007
    和/或，当R e-1、R e-2和R e-4独立地为C 1-C 6烷基时，为所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，R e-3独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，R e-3独立地为C 1-C 6烷基或“被一个或多个R e-7取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，R e-3独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基；
    和/或，当R e-5和R e-6独立地为C 1-C 6烷基时，为所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当R 3为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当各R 5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当各R 5独立地被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基，所述被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基为被一个或多个卤素取代的C 1-3烷基；
    和/或，当各R 5独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当各R 5独立地被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基，所述被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基为被一个或多个卤素取代的C 1-3烷氧基；
    和/或，当各R 7和R 8独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基。
  4. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2021138375-appb-100008
    为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100009
    Figure PCTCN2021138375-appb-100010
    Figure PCTCN2021138375-appb-100011
    和/或，当R a为卤素时，所述卤素为氟；
    和/或，当R a为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R b和R c独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当各R b-1独立地为卤素时，所述卤素为氟；
    和/或，当各R b-1独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R b-2和R b-3独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R d为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当各R 4独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R 4-1取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当各R 4-1独立地为卤素时，所述卤素为氟；
    和/或，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷基或“被一个或多个R e取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 2-6为卤素时，所述卤素为氯；
    和/或，当R 2-6为C 1-6烷基或“被一个或多个R e取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R 2-6为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R e-1、R e-2和R e-4独立地为C 1-C 6烷基时，为所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，R e-3独立地为卤素时，所述卤素为氟；
    和/或，R e-3独立地为C 1-C 6烷基或“被一个或多个R e-7取代的C 1-6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，R e-3独立地为C 1-6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R e-5和R e-6独立地为C 1-C 6烷基时，为所述C 1-C 6烷基为甲基或乙基；
    和/或，当R 3为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当各R 5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
    和/或，当各R 5独立地被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基，所述被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基为为-CF 3；
    和/或，当各R 5独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当各R 5独立地被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基，所述被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基为-OCF 3；
    和/或，当各R 7和R 8独立地为C 1-6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基。
  5. 如权利要求1-4中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，环A为含2个N原子的6-10元脂杂环，所述的脂杂环为单环；
    和/或，R 1为-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)、-C(＝O)-C≡CCH 3、-C(＝O)-C(＝O)-OCH 3或-C(＝O)-CH 3；当R a为卤素或C 1-6烷基时，R b和R c为氢；当R b或R c为C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”时，R a为氢；
    和/或，R a为氢或卤素；
    和/或，R b和R c独立地为氢、C 1-6烷基或“被一个或多个R b-1取代的C 1-6烷基”，且R b和R c至少有一个为氢；
    和/或，各R b-1独立地为卤素；
    和/或，n为0、1或2；
    和/或，各R 4独立地为甲基、氰基取代的甲基、F取代的甲基或羟基取代的甲基；
    和/或，R 2-1为氢、C 1-6烷基、被一个或多个R e取代的C 1-6烷基或“被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基””；
    和/或，R 2-2为C 1-6烷基或“被一个或多个R e取代的C 1-6烷基”；
    和/或，R 2-5为被一个或多个R e取代的C 1-6烷基；
    和/或，m为0；
    和/或，R 2-6为氢、卤素、被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或羟基；
    和/或，各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R e-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或 多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基””；
    和/或，R e-1独立地为C 1-6烷基；
    和/或，各R e-3独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C(R a)＝C(R b)(R c)或NR e-5R e-6；
    和/或，R 2为-OR 2-1、-SR 2-2、-S(＝O)R 2-5或-(CR 1-1R 1-2) mR 2-6；
    和/或，R 3为氢或C 1-6烷基；
    和/或，X为O或CR 7R 8，Y为CR 7R 8，Z为单键、O或CR 7R 8；
    和/或，U、V、W和Q独立地为CR 5；
    和/或，各R 5独立地为H、卤素、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、氰基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
  6. 如权利要求1-5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，R b和R c独立地为氢或“被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基”，且R b和R c至少有一个为氢；
    和/或，n为1或2；
    和/或，各R 4独立地为氰基取代的甲基；
    和/或，各R e-3独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)-CH＝CH 2或NR e- 5R e-6；
    和/或，各R e独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”；
    和/或，X和Y为CH 2，Z为单键、O或CH 2；
    和/或，各R 5独立地为H、卤素或C 1-6烷基。
  7. 如权利要求1-6中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2021138375-appb-100012
    为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100013
    Figure PCTCN2021138375-appb-100014
    和/或，R 1为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100015
    Figure PCTCN2021138375-appb-100016
    和/或，R 2为-OR 2-1或-(CR 1-1R 1-2) mR 2-6，R 2-1为被一个或多个R e取代的C 1-6烷基，各R e独立地为被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”，R e中，各R e-3独立地为卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；m为0，R 2-6为被一个或多个R e-3取代的“杂原子选自O和N中的一种或多种，杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基”，R 2-6中，各R e-3独立地为NR e-5R e-6。
  8. 如权利要求1-7中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2021138375-appb-100017
    为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100018
    Figure PCTCN2021138375-appb-100019
    Figure PCTCN2021138375-appb-100020
    和/或，R 2为氢、羟基、氯、
    Figure PCTCN2021138375-appb-100021
    -OCH 3、-SCH 3、
    Figure PCTCN2021138375-appb-100022
    Figure PCTCN2021138375-appb-100023
    和/或，
    Figure PCTCN2021138375-appb-100024
    为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100025
    Figure PCTCN2021138375-appb-100026
    Figure PCTCN2021138375-appb-100027
  9. 如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2021138375-appb-100028
    Figure PCTCN2021138375-appb-100029
    Figure PCTCN2021138375-appb-100030
    Figure PCTCN2021138375-appb-100031
    Figure PCTCN2021138375-appb-100032
    Figure PCTCN2021138375-appb-100033
    Figure PCTCN2021138375-appb-100034
    Figure PCTCN2021138375-appb-100035
    Figure PCTCN2021138375-appb-100036
    Figure PCTCN2021138375-appb-100037
    Figure PCTCN2021138375-appb-100038
    Figure PCTCN2021138375-appb-100039
    Figure PCTCN2021138375-appb-100040
    Figure PCTCN2021138375-appb-100041
    Figure PCTCN2021138375-appb-100042
    Figure PCTCN2021138375-appb-100043
  10. 如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
    在下述条件下保留时间为1.21min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100044
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为1.99min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100045
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为0.93min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100046
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为1.43min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100047
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为1.24min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100048
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为2.56min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100049
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为1.01min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100050
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为2.17min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100051
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.74min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100052
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为5.44min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100053
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.08min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100054
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.22min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100055
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为1.42min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100056
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为2.71min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100057
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为1.11min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100058
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为2.21min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100059
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为3.88min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100060
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.42min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100061
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为1.254min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100062
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为2.267min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100063
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.473min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100064
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.688min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100065
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为7.008min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100066
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为7.199min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100067
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.735min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100068
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.758min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100069
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为7.198min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100070
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为7.460min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100071
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.249min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100072
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.333min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100073
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为6.961min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100074
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为7.133min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100075
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为4.903min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100076
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为5.508min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100077
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为2.174min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100078
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALART Cellulose SB,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为2.950min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100079
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALART Cellulose SB,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为1.986min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100080
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IE,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为2.919min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100081
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IE,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为5.137min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100082
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为5.370min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100083
    中的一个立体异构体：色谱柱:Dr.maish Reprosil Chiral-JM，250 x 25mm，10μm；柱温:室温；流动相:CO 2/MeOH＝60/40；
    在下述条件下保留时间为0.928min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100084
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为1.411min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100085
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为1.872min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100086
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为2.467min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100087
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为0.993min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100088
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1；
    在下述条件下保留时间为2.596min的化合物，其为
    Figure PCTCN2021138375-appb-100089
    中的一个立体异构体：色谱柱:CHIRALPAK IF,2cm×25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2mM NH 3-MEOH)，流动相B:MeOH:DCM＝1:1。
  11. 如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
    如式K-X所示的化合物和如式K-XIII所示的化合物进行取代反应，得如式I所示的化合物；
    Figure PCTCN2021138375-appb-100090
    其中，“*”、n、环A、R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y、Z、U、V、W和Q的定义如权利要求1～10任一项所述，L为卤素或羟基；
    较佳地，所述如式I所示的化合物的制备方法中，还包括以下步骤：
    如式K-IX所示的化合物经脱保护反应得如K-X所示的化合物；
    Figure PCTCN2021138375-appb-100091
    其中，“*”、n、环A、R 2、R 3、R 4、X、Y、Z、U、V、W和Q的定义如权利要求1～9任一项所述，PG为氨基保护基。
  12. 一种如式K-X所示的化合物：
    Figure PCTCN2021138375-appb-100092
    其中，“*”、n、环A、R 2、R 3、R 4、X、Y、Z、U、V、W和Q的定义如权利要求1-10中至少一项所述。
  13. 如权利要求12所述的如式K-X所示的化合物，其特征在于，所述如式K-X所 示的化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2021138375-appb-100093
    Figure PCTCN2021138375-appb-100094
    Figure PCTCN2021138375-appb-100095
    Figure PCTCN2021138375-appb-100096
    Figure PCTCN2021138375-appb-100097
    Figure PCTCN2021138375-appb-100098
    Figure PCTCN2021138375-appb-100099
  14. 一种药物组合物，其包括如权利要求1-10中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，以及药用辅料。
  15. 如权利要求1-10中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐、或如权利要求14所述的药物组合物在制备药物中的应用。
  16. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗癌症；较佳地，所述癌症包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、脑胶质瘤、子***、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
  17. 如权利要求1-10中至少一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐、或如权利要求14所述的药物组合物在制备KRAS G12C蛋白突变抑制剂中的应用。
PCT/CN2021/138375 2020-12-17 2021-12-15 Kras g12c蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用 WO2022127827A1 (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011496619 2020-12-17
CN202011496619.8 2020-12-17
CN202110728613 2021-06-29
CN202110728613.7 2021-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022127827A1 true WO2022127827A1 (zh) 2022-06-23

Family

ID=81992453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/138375 WO2022127827A1 (zh) 2020-12-17 2021-12-15 Kras g12c蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN114644631A (zh)
WO (1) WO2022127827A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11912723B2 (en) 2022-02-09 2024-02-27 Quanta Therapeutics, Inc. KRAS modulators and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009082471A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
CN104844601A (zh) * 2015-05-07 2015-08-19 浙江大学 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009082471A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
CN104844601A (zh) * 2015-05-07 2015-08-19 浙江大学 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN LINWEI; LIU YONGXIAN; SONG HONGJIAN; LIU YUXIU; WANG LIZHONG; WANG QINGMIN: "Expanding indole diversity: direct 1-step synthesis of 1,2-fused indoles and spiroindolines from 2-halo anilines for fast SAR antiviral elucidation against tobacco mosaic virus (TMV)", MOLECULAR DIVERSITY, SPRINGER INTERNATIONAL PUBLISHING, CHAM, vol. 21, no. 1, 3 September 2016 (2016-09-03), Cham, pages 61 - 68, XP036153211, ISSN: 1381-1991, DOI: 10.1007/s11030-016-9697-4 *
PIOU TIFFANY, NEUVILLE LUC, ZHU JIEPING: "Spirocyclization by Palladium-Catalyzed Domino Heck–Direct C–H Arylation Reactions: Synthesis of Spirodihydroquinolin-2-ones", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 14, no. 14, 20 July 2012 (2012-07-20), US , pages 3760 - 3763, XP055942383, ISSN: 1523-7060, DOI: 10.1021/ol301616w *
SONG, H. J.: "Self-Induced Stereoselective in Situ Trifluoromethylation:Preparation of Spiro [indoline-3, 3'-quinoline] via Palladium-Catalyzed Cascade Reaction", ORGANIC LETTERS, vol. 16, 1 January 2014 (2014-01-01), XP055942385 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11912723B2 (en) 2022-02-09 2024-02-27 Quanta Therapeutics, Inc. KRAS modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN114644631A (zh) 2022-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016267141B2 (en) Naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors
TWI680970B (zh) 可做為ｓｕｍｏ活化酵素抑制劑之雜芳基化合物
KR102041442B1 (ko) 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물
KR101961500B1 (ko) 세린/트레오닌 키나제 억제제
WO2021088945A1 (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
CN113801114B (zh) 稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6529513B2 (ja) 大環状ピリミジン誘導体
JP2019518059A (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
CN114981268A (zh) 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
TW201728577A (zh) 作為nik抑制劑的新穎的經取代氰基吲哚啉衍生物
CN115710266A (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021115457A9 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
KR20200020888A (ko) 신규 퀴놀리논 화합물
WO2022160931A1 (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN111343988A (zh) 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其衍生物
CN110655520A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
JP7312171B2 (ja) ピラゾロピリジノン化合物
WO2022127827A1 (zh) Kras g12c蛋白突变抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用
ES2761051T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como inhibidores de PI3Kbeta
KR20200090828A (ko) 피라졸로피리디논 화합물
WO2022095909A1 (zh) 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
CN107108633B (zh) 作为PI3Kβ抑制剂的杂环基连接的咪唑并哒嗪衍生物
TW202334139A (zh) 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
WO2023280317A1 (zh) 苄氨基三并环类化合物及其应用
JP2019518032A (ja) Ｐｉ３ｋ ｂｅｔａ阻害薬としての二環式ピリジン、ピラジンおよびピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21905753

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21905753

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1